WO2004009556A9 - ４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体 - Google Patents

４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体

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Yasuo Takano
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Tsuyoshi Anraku
Kumi Ishikawa
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Takahiro Kanda
Tetsuya Kimura
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Description

曰月 糸田 β
4-置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシイ ソ キノ リ ノ ン誘導体
技術分野
本発明は、 4-置換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロキシィ ソ キノ リ ノ ン誘 導体と その薬理上許容される付加塩およびこれら を有効成分 と して含有するポ リ （ ADP-リ ボース） 合成酵素阻害剤に関す る 背景技術
ポリ (ADP-リボース）合成酵素 (poly(ADP-ribose)polymerase； 以 下、 「PARP」 と略す。 別名 ： poly(ADP- ribose)synthetase) は、 核 内 DNA機能調節夕ンパク質であり、 DNAの損傷を認識することで活 性化を受け、 細胞内必須構成要素である NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) を酵素基質と して、 ポリ（ADP-リボース）を DNA-ポリ メラ一ゼ等のァクセプ夕一夕ンパク質に逐次転移させる酵素である。 従って、 PARPの過剰な活性化は、 電子伝達系に必須な NADの枯渴に 基づく細胞内エネルギー生産能の低下を惹起し、 細胞死を招く と考 えられている（ Szabo, Free Radic. Biol. Med., 21, 855( 1996))t また、 PARPがイ ン夕一ロイキン- 1 ?変換酵素様プロテア一ゼファ ミ リ一の一つであるカスパーゼ -3の基質となって限定分解されること から、 アポ トーシス関連酵素と しても注目を集めている。
更に、 PARP-ノ ックァゥ トマウスを用いた実験で、 このノ ックァゥ トマウスの脳より採取した培養神経細胞が、 一酸化窒素および NMDA (N-methy!-D-aspartat-e) 等の興奮性アミノ酸による障害に対して 抵抗性を示すこと、 またこのノ ックアウ トマウスは脳虚血による梗 塞巣を約 80%以上抑制することが報告されている（M.J.L. Eliasson et al.， Nature Med., 3, 1089( 1997))。 これらのことから PARP阻害剤 は、 脳梗塞や神経変性疾患（アルツハイマー病、 ハンチン トン舞踏病、 パーキンソン病等）に有効であると考えられている。これ以外にも、 糖尿病、心筋梗塞や急性腎不全等の虚血ぁるいは虚血-再灌流による 疾患、 敗血症性ショ ック等の循環器系疾患、 慢性関節リュウマチや 多発性硬化症といった炎症性疾患にも有効であるとの報告がある（ Szabo et al.， Trend Pharmacol Sci. , 19, 287( 1998))。 また PARP 阻害剤は、 HIVを含む抗レ トロウィルス剤（G. A. Coleetal., Biochem. Biophys. Res. Commun., 180, 504(1991 )) ゃ抗癌療法の増感剤 （C. Arundel-Suto, et aし, Radiat. Res., 126, 367( 1991 )； S. Boulton et al.， Br. J. Cancer, 72, 849(1995)) と しても有用であるこ と が報告されている。
以上のことから、 PARP阻害活性を有する化合物は、 PARPの過剰な 活性化に起因する疾患、 例えば、 種々の虚血性疾患 （脳梗塞、 心筋 梗塞、 急性腎不全等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多発性脳硬化 症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神経'変性疾患 （ァルツハイ マ一病、 ハンチン トン舞踏病、 パーキンソン病等） 、 糖尿病、 敗血 症性ショ ック、 頭部外傷等の予防および/または治療剤として有用 であることが期待される。
と こ ろで、現在知られてい る PARP阻害活性を有する化合物 と しては表 1 記載の式 （A) 〜 （P) 1 ]
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
が知 られてい るが、 いずれも イ ソキノ リ ノ ン誘導体ではな く 、 本発明化合物とは構造を異にする。また、開示されてい る PARP 阻害活性も十分とはいえない。
また、 PARP阻害活性を有するィ ソキノ リ ノ ン構造を有する 化合物と しては、 特開平 2-124874号には式 （Q)
Figure imgf000006_0002
(式中、 Rは 0111、 低級アルキル基、 NRiR2、 ノヽ Uゲン原子、 ト リ フルォロ メ チル基、 C00X2、 CN、 または C0X2 (式中 R1 は水 素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 または（CH2)n(CH0H)y (CH2) mA (式中 nは 1〜4の整数を表 し、 yは 0、 または 1 の整数を表 し、 mは 0〜5の整数を表 し、 Aは
OR2, N(CH3)2、 N(CH2CH3)2、 N > O 〈〇〉 または を表す） を表し、 R2 は水素原子、 低級アルキル基、 フ ヱニル 基、 ま たはベンジル基を表 し、 X2 は低級アルキル基、 ァ リ 一 ル基、 またはァラ アルキル基を表す） を表 し、 Xは独立 して、 OR1, Cl〜4の S-アルキル基、 または NR4R5 (式中 R4および R5 は独立 して、 水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基、 低級 アル力 ノ ィ ル基、または（CH2)n(CH0H)y(CH2)mQ (式中 Qは N(CH3)2- または N(CH2CH3)2を表す） を表す） を表 し、 Zは- CHR2CHR3-、 -CR6 = CR3-、 または - CR3 = N- (式中 R3は水素原子、 アルキル基、 フ エニル基、 またはベンジル基を表 し、 R6 は水素原子、 低級 アルキル基、 フ ヱニル基、 ベンジル基、 塩素原子、 臭素原子、 または NR7R8 (式中、 R7および R8 は独立 して、 水素原子また は低級アルキル基を表す） を表す） を表 し、 Zが- CR3 = N-であ る場合、 Zの Nは環 Nに結合する） で表される化合物が、
W09911624号には式 (R)
Figure imgf000007_0001
(式中、 X は二重結合の酸素原子、 または水酸基を表 し、 R7 は水素原子、 または低級アルキル基を表 し、 Y は独立 して、 5-6員環から な る単環式、 二環式または三環式の炭化水素環、 または複素璟であ る縮合環を成すのに必要な原子を表 し、 Z は - CHR2CHR3- (式中 R2および R3は独立 して、 水素原子、 アル キル基、ァ リ ール基、またはァラ アルキル基を表す）、 - R6C = CR3- (式中 R3および R6は独立 して水素原子、 低級アルキル基、 ァ リ ール基、 ァラ アルキル基、 ノヽロ ゲ ン原子、 - N02、 - C 00R7、 または -NR7R8 (式中 R8は水素原子、 または のアルキル基 を表す） を表し、 R6 と R3で独立 して、 5 - 6 員環の芳香環を構 成 して も よい） 、 - R2C二 N -、 -CR2 ( 0H ) - NR7、 ま たは - C ( 0 ) - NR7- を表す） で表される化合物が知ら れてい る。 しか しながら、 これら特許出願明細書中には本発明化合物の特徴である 5 位 に水酸基を有 し、 かつ 4 位にァ リ ール基を有するイ ソキノ リ ノ ンは開示されてお ら ず、 これら において開示されている化 合物の PARP 阻害活性も十分とはいえない。
また、 表 2 に記載の式 （ S )
[表 2 ]
Figure imgf000009_0001
関連特許出願 R l、 R2、 R3、 R4、 R5および R6
Rl、 R2、 R3、 R4 および R5 は水素原子、 またはニ ト ロソ
US5516941 を表し、 R2 および R4 のどち らかはニ ト ロソ基を表し、 R6
は水素原子を表す。
Rl、 R2、 R3、 R4、 R5 および R6 は独立して、 水素原子、 水 Ά ア ミ ノ基 アルキル ァ レコ キシ某 、 ク ロアル
W09218123 キル基、 ハロゲン原 7、 フエニル基、 またはアルキル基、 アルコキシ基、 水酸基またはハロゲン原了-で IB換されても よいフ エ二ル基を表す。
Rl、 R2、 R3、 R4および R5は独立して、 水素原子、 水酸基、 ア ミ ノ基、 ニ ト ロソ基、 ニ ト ロ基、 ハロゲン原子、 （C C , ) アルキル基、 （C i -C, )アルコキシ基、 （C) - C, )シクロアルキル
W09426730
基、 またはフヱニル基を表 し、 Rl、 R2、 R3、 R4 および R5 の内、 少な く とも 2 つは水素原子を表し、 1 つはニ ト ロ基 を表し、 R6は水素原子を表す。
R l、 R2、 R3、 R4および R5は独立して、 水素原了-、 水酸基、 ニ ト ロソ基、 ニ ト ロ基、 ヨウ素原子、 （C -C , )アルキル基、 ( C )アルコキン基、 （03 - 7 )ンクロアルキル基、 またはフ
W09622791
ェニル基を表し、 Rし R2、 R3、 R4 および R5 の内、 少な く とも 2 つは水素原子を表し、 1 つはニ ト ロソ基、 または二 ト ロ基を表し、 R6は水素原子を表す。
R l、 R2、 R3、 R4および R5は独立して、 水素原子、 水酸基、 ア ミ ノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 シク ロアルキル基、 またはアルキル基、 アルコキシ基、 水酸基またはハロゲン
W09851307
原子で置換されてもよいフエノール基を表し、 Rl、 R2、 R3、 R4 および R5 の内、 少な く とも 1 っはァミ ノ基、 ニ ト ロソ 基、 またはニ ト ロ基を表す。
RK R2、 R3、 R4および R5は独立して、 水素原子、 水酸基、 アミ ノ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 シク ロアルキル基、 098S 1308 またはアルキル基、 アルコキシ基、 水酸基、 またはハロゲ ン原子で S換されてもよいフエノール基を表し、 R l、 R2、 R3、 R4および R5の内、 少な く とも 1 つはア ミ ノ基を表す。 で表される化合物が知 られている が、 こ れら特許出願明細書 中において開示されてい るイ ソキノ リ ノ ン誘導体は 5-ニ ト ロ ソイ ソキノ リ ノ ンのみであ り 、 本発明化合物の特徴であ る 5 位に水酸基を有 し、 かつ 4 位にァ リ ール基を有するイ ソギノ リ ノ ン誘導体に関 しては、 記載が無い。
更に、 PARP 阻害活性を有する構造類似化合物 と しては、 W00044726号には式 ( T)
Figure imgf000010_0001
[式中、 R1 は水酸基ま たはア ミ ノ基に よ って置換された C1 〜4 アルキル基、 ま たは - A卜 A2-A3 (式中 A1 は- NR3C(0)-、 - NR4C(S) -、 - NR5S02-等を表 し、 A2 は C 1〜 8 アルキレ ン基'、 C2 〜 8 アルケニ レ ン基、 Cycl 等を表 し、 A3 は水素原子、 - NR17R 18- Cyc2、 -0R19 等を表す） を表す ] (置換基の説明は一部を抜 粋した） で表される化合物が、 W00067734号には式 （ U)
Figure imgf000010_0002
[式中、 R1は水素原子 、ロゲン原子、直鎖および分岐の d-Ce- アルキル基、 水酸基、 ニ ト ロ基、 CF3、 CN、 NRlliU2、 H-CO R13、 または 0- C C4-アルキル基 （式中 R11 および R12 は独立 して、 水素原子、 または C C4-アルキル基を表 し、 R 13 は水 素原子、 （M -C4-アルキル基、 C卜 C4-アルキル-フ エニル基、 ま たはフ ェニル基を表す）を表 し、 は直鎖または分岐の C o-C6 - アルキ レ ン を表 し、 A2 は NR2、 NR2 - C ! -Cs -ァルキル-、 0 等を 表 し、 A3は置換基を有 して も よい 5 - 6 員の単環または二環式 の芳香環またはへテロ芳香環を表す ] (置換基の説明は一部 を抜粋 した） で表される化合物が知 られている が、 これら は いずれも フ タ ラ ジノ ン誘導体であ り 、 イ ソ キノ リ ノ ン誘導体 であ る本発明化合物とは構造を異にする上、 ィ ソキノ リ ノ ン の 5 位に相当する部位、 すなわち フ タ ラ ジノ ンの 5 位に水酸 基を有 してい る化合物は開示されていない。
また、 4-置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロ キシイ ソ キノ リ ノ ン誘導体 の構造類似化合物と しては、 U S4897391 号には抗ア レルギー、 抗炎症および異常増殖抑制作用を有する化合物と して、式（V )
Figure imgf000011_0001
[式中、 R 1 は水素原子、 アルキル基、 ァ リ ールメ チル基等を 表 し、 R2 は水素原子、 アルキル基、 ァ リ ール基等を表 し、 R3 は水素原子、 アルキル基、 ァ リ ールメ チル基、 ァ リ ール基等 を表 し、 R4および R6 は独立 して、 水素原子、 ハロゲン原子、 -0R8 (式中 R8 は独立 して、 水素原子、 またはアルキル基を表 す） 等を表 し、 R4 および R6 の内、 少な く と も一つは - SH、 - 0H、 -NHR8等を表し、 R5 および R7 は独立 して、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 - CF3 等を表す ] (置換基の説明については一部 を抜粋 した） で表される化合物が知 られているが、 こ の特許 出願明細書中に記載の化合物はすべてィ ソ キノ リ ノ ン環の 5 位と 7 位に同一の置換基を有 してお り 、 本発明化合物のよ う に 5 位のみに水酸基を有 した化合物は開示されていない上、 開示されてい る製造法では本発明化合物のよ う な 5 位のみに 水酸基を有 した化合物を製造する こ とは困難であ る。 更に 4 位のァ リ ール基に関 して も フ エニル基のみの開示であ り 、 置 換基を有 したフ エニル基およびへテ ロア リ ール基については 開示されていない。 また、 PARP 阻害活性に関 して も全 く 記載 されていない。
また、 表 3 に記載の式
[表 3 ]
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
で表される化合物が知 られているが、 いずれも 2 位に水素原 子以外の置換基を有 してい る上、 5 位に水酸基を有する化合 物は開示されてお ら ず、 本発明化合物とは構造を異にする。 また、 PARP 阻害活性に関 しては全 く 記載されていない。
本発明は PARPの過剰な活性化に起因する疾患、 例えば、 種々の虚 血性疾患 （脳梗塞、 心筋梗塞、 急性腎不全等） 、 炎症性疾患 （炎症 性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神 経変性疾患 （アルツハイマー病、 ハンチン ト ン舞踏病、 パーキンソ ン病等） 、 糖尿病およびその合併症、 頭部外傷等の予防および/ま たは治療剤として開発が期待される PARP阻害活性を有する新規な化 合物を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、新規な PARP 阻害活性を有する化合物の開発 を 目 的 と して、 鋭意研究を重ねた結果、 4-置換ァ リ ール - 5 - ヒ ド ロ キシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩に優れた PARP 阻害作用のある こ と を見出 した。
すなわち、 本発明によ って、 一般式 （ 1 )
Figure imgf000014_0001
[式中、 環 Arはフヱニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環およびその縮合環を表し、
R1は水素原子、 ハロゲン原子を表し、
R2は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されて もよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい環状アル キル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換 基を有してもよいァラルキルォキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有して もよぃァミ ノ基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 置換基を有 してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表し、 Aは （^〜（4アルキレン、 C2〜 C4アルケニレンを表し、
R3 は水素原子、 ハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキ ル基、 または一般式（ 2 )
一 Q1- R5 ( 2 )
(式中、 Q1は（^〜[；4アルキレンを表し、
R5は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力 ルポキシ基を表す） を表し、 .
R4 はハロゲン原子で置換されて も よ い低級アルキル基、 置換 基を有 して もよい環状アルキル基、置換基を有 してもよいフ エ ニル基、 置換基を有 して も よいナフチル基、 置換基を有しても よい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、または一般式（3 )
— Q2-R6 ( 3 )
(式中、 Q2は ^〜 アルキレンを表し、
R6は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換基を有してもよ い環状アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルケニル基、 置換 基を有してもよいフェニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4 )
R7
/
— N
\
R 8 ( 4 )
(式中、 R7、 R8は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基を表すか、 あるいは R7 と R8 とでともに結合して置換基を有 してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を 表し、
あるいは、 R3と R4とでともに結合して置換基を有してもよい 5員若 しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表される 4-置換 ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許 容される付加塩、 および一般式 （ I d )
Figure imgf000016_0001
[式中、 R1は水素原子、 ハロゲン原子を表 し、
R2 a は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基を表し、 A1は （^〜 アルキレンを表し、
R3aは水素原子、 ハロゲン原子で置換されても よい低級アルキ ル基を表し、
R4bはハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基、 また は一般式（3a ) 一 Q2 - R6a ( 3 a )
(式中、 Q2は （^〜 アルキレンを表し、
R6 aは置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい 環状アルケニル基、 置換基を有してもよいフ エニル基、 置換基を有 してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の 複素環およびその縮合環を表す） を表し、
あるいは、 R3aと R4bとでともに結合して置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表ざれる. 4 -置 換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上 許容される付加塩に優れた PARP 阻害作用.を見出 し、 本発明を 完成する に至った。
本発明化合物の一般式（1 )において、 好ま しくは、 環 Arがフ ヱニ ル基であ り、 R 1が水素原子であ り 、 Αが 〜 アルキレンである 化合物が挙げられる。 これら好ましい化合物と しては、 例えば、 以 下の表 4〜 1 2記載の化合物を挙げることができるが、 本発明はこ れら化合物またはその薬理上許容される付加塩に限定されるもので はない。
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[ 9拏]
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ZCC600/C00Zdf/X3d 9SS600請 OAV [表 6 ]
Figure imgf000020_0001
No position Q2 No. position Q2 R6
1 32 4 H丄 4-
2 4 cyclohexyl 33 4 ** 2— naphthyl
3 4 cyclohexen yl 34 4 cyclohexyl
4 cyclopentyl 35 4 (CH Ph
5 cyclohexyl 36 4 Ph-4-O e
6 (CH cyclohexen—l— yl 37 4 (CH丄 Ph-4-NMe2
7 4 Ph 38 4 (CH丄 Ph-4-NH2
8 4. Ph-4-O e 39 4 Ph-4-N02 g 4 Ph-4-ΟΗ 40 (CH 4— Dvridvl
10 4 (CH Ph-4-N e2 41 4 (CH )' 2 - naphthyl
11 4 (CH ) Ph-4-NH2 42 3 CH2 cyclohexyl
12 4 (CH Ph-4-N02 43 3 CH2 Ph
13 4 Ph- 4- CI 44 3 Ph-4-O e
14 4 (CH,), Ph-4-F 45 3 CH7 Ph-4 - NMe2
15 4 (CH2)2 Ph - 4 - CF3 46 3 CH2 Ph-4-NH2
16 4 (CH2)2 Ph-4-Me 47 3 (CH2)2 cyclohexyl
17 4 (CH2)2 Ph-4-C02H 48 3 (CH2)2 cyclohexen-l-yl
18 4 (CH2)2 4-pyridyl 49 3 (CH2)2 Ph
19 4 (CH2)2 3-pyridyl 50 3 (CHZ)2 Ph-4-O e
20 4 (CH2)2 2-pyridyl 51 3 (CH2)2 Ph-4-N e2
21 4 (CH2)2 l-naphthyl 52 3 (CH2)2 Ph-4-NH2
22 4 (CH2)2 2-naphthyl 53 3 (CH2)3 cyclohexyl
23 4 (CH2)3 cyclohexyl 54 3 (CH2)3 Ph
24 4 (CH2)3 Ph 55 3 (CH2)3 Ph-4-OMe
25 4 (CH2)3 Ph-4-OMe 56 3 (CH2)3 Ph-4-NMe2
26 4 (CH2)3 Ph-4-ΟΗ 57 3 (CH2)3 Ph-4-NH2
27 4 (CH2)3 Ph-4-NMe2 58 3 (CH2)4 cyclohexyl
28 4 (CH2)3 Ph-4-NH2 59 3 (CH2)4 Ph
29 4 (CH,)3 Ph-4-N02 60 3 (CH2)4 Ph-4-O e
30 4 (CH2)3 Ph-4-Cl 61 3 (CH2)4 Ph-4-N e2
31 4 (CH2)3 Ph-4-C02H 62 3 (CH2)4 Ph-4-NH2 [表 7 ]
Figure imgf000021_0001
[表 8 ]
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[ 0 T拏]
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[ i i ]
ZCC600/f00Zdf/X3d 9£S600/tO0i OAV [表 1 2 ]
No. R2 A- ^R4
Figure imgf000026_0001
8 4-OH 3"ίσ¾ΝΗ·2)
9 4-ΌΗ 3-<a-tN( e)F¥)
10 4-OH 3-(CI-½ ( e)CH2-cdohexyl) 11 4-OH S O^ O^CHzP )
12 4-OH 3-(Q¾N(MeXO¾)2Fh)
Figure imgf000026_0002
14 4-F 3-(Q¾NR-2)
15 4-F 3-(a¾ (Me)n-)
16 4-F 3-(Q¾N(MeX:H2-cyclohexyl)
17 4-F 3"(0½ (Me)CH2Ph)
18 4-F 3-(CH ( eXa¾)2F )
19 3-NC¾ 4 (0^)2ΝΚ¾2)
Figure imgf000026_0003
21 3-NQ, H(CY 2 Ms)Pr)
22 3-NC¾ (d :)2N(Me)a cclohe l)
23 3-N¾ 4-((C¾)2N(Me)CH,Ph)
24 3-NQ 4- (CI-¾)2 ( eXCH2)2Ph)
25 3- -½ 4-((a¾)2N ¾)
26 3-N¾ 4~((CI^)2 ¾)
27 4-{(0¾)2N(Me)R-)
28 3-NF½ 4- (O-fc)2N(MeW-cyclohey0
29 3· ¾ 4~((CH2)2 (Me)Chy¾)
30 3-NH, CH^NC eXCH^Ri) 上記表 4〜 1 2において、 更に好ま しい化合物と しては、 表 4記 載の例示番号 1〜12、 14、 16、 18、 37〜39、 42、 44、 表 5記載の例 示番号 1〜3、 表 6記載の例示番号 2、 6〜9、 24、 表 7記載の例示番 号 2、 3、 8、 9、 1 1〜； 18、 20、 22、 24、 32、 34、 36、 39、 40、 48、 表 9記載の例示番号 1〜17、 20〜22、 24、 25、 27〜29、 表 1 0記載の 例示番号 ί〜4、 6、 7、 9、 10、 14〜； 16、 1 9〜21、 24、 表 1 1記載の例 示番号 1、 2、 表 1 2記載の例示番号 2、 8、 19、 25 の化合物を挙げ ることができる。
本発明の一般式（1 )の文中において『ハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基』 、 『ハロゲン原子で置換されてもよい環状ァ ルキル基』 および 『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキ シ基』 における 『ハロゲン原子』 とは、 フ ヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素が挙げられ、 『低級アルキル基』 とは、 メチル、 ェチル、 η-プロ ピル、 i so-プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜 6のもの が挙げられ、 . 『環状アルキル基』 とは、 シクロプロピル、 シクロぺ ンチル、 シクロへキシルなどの炭素数 3〜7のものが挙げられ、 『低 級アルコキシ基』 とは、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロポキシなどの直 鎖若しくは分岐した炭素数 1〜5のものが挙げられる。また文中にお いて、 『置換基を有してもよい環状アルキル基』 、 『置換基を有し てもよい環状アルケニル基』 、 『置換基を有してもよいァラルキル 基』 、 『置換基を有してもよいァラルキルォキシ基』 、 『置換基を 有してもよいフエニル基』 、 『置換基を有してもよいナフチル基』 および 『置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環及びその 縮合環』 における 『置換基』 とは、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲ ン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れてもよい低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 シァ ノ基、 カルボキシル基、 アルデヒ ド基、 ヒ ドロキシ基で置換された 低級アルキル基、 カルボキシ基で置換された低級アルキル基、 ハロ ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有して もよぃァラルキル基で置換されてもよいァミ ノ基で置換された低級 アルキル基、 置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の環状アミノ 基で置換された低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、 ハロゲ ン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有しても よいァラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低級ァ ルコキシ基、 置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の環状アミ ノ 基で置換された低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいァラルキ ル基、 置換基を有してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナ フチル基、 置換基を有しても良い 5員若しくは 6員の複素環式基な どが挙げられ、 『低級アルコキシカルボニル基』 とは、 メ トキシカ ルポニル、 エ トキシカルボニルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜6のものが挙げられ、 『置換基を有してもよいアミノ基』 とは、 ァシル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスル ホニル基、 ァリールスルホニル基、 例えばァセチル、 メタンスルホ ニル、 フエニルスルホニルなどによって置換されてもよく、 またハ ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 置換基を有し てもよぃフヱニル基、 置換基を有してもよいァラルキル基によって 置換されていてもよいアミ ノ基が挙げられ、 『置換基を有しても良 い 5員若しくは 6員の環状アミノ基』 における 『 5員若しくは 6員 の環状アミノ基』 とは、 ピロ リジル、 ピペリジル、 ピペラジル、 モ ルホリル、 チオモルホリルなどが挙げられ、 『置換基を有してもよ い環状アルケニル基』 における 『環状アルケニル基』 とはシクロぺ ンテニル、シク口へキセニルなどの炭素数 5〜7のものが挙げられ、 『置換基を有してもよいァラルキル基』 および 『置換基を有しても よいァラルキルォキシ基』 における 『ァラルキル基』 とは、 ベンジ ル、 ジフエニルメチル、 フエネチル、 フエニルプロピルなどが挙げ られる。 ここで言う置換基とは上記で説明した 『置換基』 を指す。 また 『 5員若しくは 6員の複素環及びその縮合環』 における 『複素 環』 とは、 置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和の単環式又は 多環式の窒素、 酸素、 硫黄原子を 1個以上含有し得る複素環式基で あり、 例えばピ口 リ ジル、 ピぺリジル、 ピペラジル、 モルホリル、 チオモルホリル、. テ トラヒ ドロピリジル、 フラニル、 チェニル、 ピ ラゾリル、 イ ミダゾリル、 ォキサゾリル、 チァゾリル、 ピリジル、 ピリ ミジル、 ピリダジル、 ビラチルなどが挙げられ、 『その縮合環』 とは、 上記 『複素環』 のベンゼン縮合環 （例えば、 イ ン ド リル、 テ トラヒ ドロキノ リル、 ベンズォキサゾリジニル、 ベンゾチアゾリジ ニル、 ベンゾフラ二ル、 ベンゾチェニル、 ベンズイ ミダゾ'リル、 キ ノ リル、 テ ドラヒ ドロキノ リル、 イソキノ リル、 テ トラヒ ドロイ ソ キノ リル、 キナゾリル、 キノキサリル、 シンノ リルなどが挙げられ る） あるいは上記 『複素環』 より任意に選ばれた 2つの環より成る 縮合環 （例えば、 イ ミダゾピリジン、 ビラゾロピリジン、 イ ミダゾ ピリ ミジンなどが挙げられる） を指す。
本発明の一般式（1 )で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容 される塩とすることができる。 薬理上許容される塩としては、 例え ば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の無機酸塩、 酢酸、フマル酸、 マレイ ン酸、 シユウ酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 トシル酸等との有 機酸塩、 およびナ ト リ ウム塩、 カ リウム塩、 カルシウム塩、 アンモ 二ゥム塩等の塩基との塩が挙げられる。
また本発明の一般式（1 )で表される化合物とその薬理上許容される塩 は、 その分子内塩、 それらの無水物、 水和物または溶媒和物であつ てもよい。
本発明の PARP 阻害活性を有する、 一般式（1)で表される化合 物は、 以下に示す方法あ るいは公知の方法の組合せに よっ て 製造する こ とがで き る。
[製造法 I]
Figure imgf000030_0001
上記式中、 環 Ar、 A、 l R4は前述 したもの と同意 義を表 し、 R9 はハロゲン原子で置換されても よい低級アルキ ル基または置換基を有 して も よいァラルキル基を表し、 R1Qは ハ ロゲ ン原子で置換されて も よい低級アルキル基、 置換基を 有 して も よいァラルキル基あ る いはァシル基を表 し、 X はハ ロゲン原子を表す。
一般式（5)で表される化合物から一般式 （6) で表される化 合物への変換（工程 I-A)は、 一般式（8)
Figure imgf000031_0001
（8)
(式中、 環 Ar、 A、 R2、 R3、 R4は前述 したもの と同意義を表し . Ru、 R12は同一または異な って、 水酸基、 低級アルキル基、 低 級アルコ キシ基を表すか、 あ るいは R11 と R12 とで と も に結合 して、 低級アルキル基で置換されて も よ い 5 員若 し く は 6 員 の環状 ピナコールエステルを形成 して も よい） で表される化 合物を用い、 適当な溶媒、 例えば、 テ トラヒ ドロフラン、 N，N-ジ メチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエンあ るいはこれらの混液 等中、 適当な触媒、 例えば、 テ トラキス（ト リ フエニルホスフィ ン） パラジゥム（0)、塩化ビス（ 卜 リ フエニルホスフィ ン）パラジウム（II). 塩化（1， 1，-ビス（ジフヱニルホスフイ ノ）フヱロセン）パラジウム（II) 等の存在下、 適当な塩基、 例えば、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ゥム、 炭酸力 リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν,Ν-ジィ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン等を加え、 20〜160°Cで 1〜48 時間反応させることにより行うことができる。
一般式 （6) で表される化合物の内、 R1Q がァシル基であ る 化合物は、 一般式（ 7 )で表される化合物へ変換する こ とがで き る（工程 I-B)。 すなわち、 適当な溶媒、 例えば水、 メ タ ノ ー ル、 エタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 1， 4-ジォキサ ンあ る いはこ れらの混液等中、 適当な塩基、 た とえば水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化カ リ ウ ム、 水酸化 リ チ ウム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭 酸水素ナ ト リ ウ ム、 ア ンモニア等を用い、 0〜100°Cで 0.5〜 24時間反応させることにより行うことができる。
一般式（7)で表される化合物から一般式 （ 1) で表される化 合物への変換（工程 I -C )は、 無溶媒あ る いは適当な溶媒、 例 えば水、 酢酸、 メ タ ノ ール、 ジク ロ ロ メ タ ンあ るいはこれ ら の混液等中、 適当な酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 ト リ フ ルォロ酢酸等を用い るか、 あ る いは適当な脱アルキル化 剤、 例えばヨ ウ化 ト リ メ チルシ リ ル、 三臭化ホ ウ素等を用い て、 20〜 1 20 °Cで 1〜 72 時間反応させる こ と によ り 行う こ とが で き る。
また一般式 （ 6 ) で表される化合物の内、 R1 Q がハ ロゲン原 子で置換されて も よい低級アルキル基ま たは置換基を有 して も よぃァラルキル基であ る化合物は、 直接一般式（ 1 )で表され る化合物へ変換する こ とがで き る（工程 I - D )。 すなわち、 無 溶媒あ るいは適当な溶媒、 例えば水、 酢酸、 メ タ ノ ール、 ジ ク ロ ロ メ タ ンあ る いはこれらの混液等中、 適当な酸、 例えば 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 ト リ フ ルォロ酢酸等を用い るか、 あ る いは適当な脱アルキル化剤、 例えばヨ ウ化 ト リ メ チルシ リ ル、 三臭化ホ ウ素等を用いて、 20〜 1 20 °Cで 1〜 72 時間反応 させる こ と によ り 行う こ とができ る。 ま た、 こ れら適当な酸 および脱アルキル化剤を段階的に 2 度にわた って反応させる こ と によ り 行う こ と もで き る。
[製造法 II]
Figure imgf000033_0001
Il-D II-C
Figure imgf000033_0002
上記式中、 環 Ar、 A、 R R2、 R3、 R\ R1G、 X は前述 し た.もの と同意義を表 し、 Aaは単結合、 〜 アルキレン、 C2〜 C3アルケニレンを表 し、 R1Qaはハロゲン原子で置換されて も よ い低級アルキル基または置換基を有 して も よいァラルキル基 を表す。
一般式（5)で表される化合物から一般式 （9) で表される化 合物への変換（工程 II-A)は、 一般式（11)
Figure imgf000033_0003
(式中、 環 Ar、 Aa、 R2、 Ru、 R12は前述 したも の と 同意義を表 す） で表される化合物を用い、 工程 I- Aと同様の方法によ り行う こ とができる。
一般式 （9) で表される化合物の内、 R1G がハ ロゲ ン原子で置 換されて も よい低級アルキル基または置換基を有 して も よい ァラルキル基であ る化合物は、 一般式（6a)で表される化合物 へ変換する こ とがで き る（工程 II-B)。 すなわち、 一般式（12)
R3
H - N
R4 (12)
(式中、 R3、 R4 は前述 した もの と同意義を表す） で表される 化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルムあ る いは これら の混液等中、 必要に応 じて適当な酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 酢酸等、 ある いは適当なルイ ス酸、 例えば、 塩化アル ミ ニウム、 塩化 亜鉛等の存在下、 適当な還元剤、 例えば、 水素化ホウ素 リ チ ゥム、 水素化ホゥ素ナ ト リ ウム、 シァノ水素化ホ ウ素ナ ト リ ゥム等を加え、 0〜60°Cで 1〜24時間反応させる こ とによ り 行 う こ とがで き る。
一般式（6a)で表される化合物から一般式 （1) で表される化 合物への変換（工程 II- C)は、 工程 I-D と同様の方法によ り行う ことができる。
ま た一般式 （9) で表される化合物の内、 R1Q がァシル基であ る化合物は、 工程 I-B と 同様の方法によ り 、 一般式（10)で表 される化合物へ変換する こ とがで き る（工程 II- D)。
一般式（10)で表される化合物から一般式 （7) で表される化 合物への変換（工程 II-E)は、 一般式（12)
Figure imgf000035_0001
(式中、 R3、 R4 は前述したも の と同意義を表す） で表される 化合物を用い、 工程 11 -B と 同様の方法によ り 行う こ とがで き る o
一般式（7)で表される化合物か ら一般式 （ 1) で表される化合 物への変換（工程 II- F)は、 工程 I-C と同様の方法により行うこ とができる。
[製造法 III]
Figure imgf000036_0001
上記式中、 環 Ar、 A、 Aa、 R R2、 R3、 R4、 R9、 Rlfl、 X は前 述したもの と同意義を表す。
一般式（5)で表される化合物から一般式 （13)で表される化合物へ の変換（工程 ΠΙ-Α)は、 一般式（15)
Figure imgf000036_0002
(15) (式中、 環 Ar、 A、 R2、 R11, R12は前述したものと同意義を表す） で 表される化合物を用い、 工程 I-Aと同様の方法により行うことがで きる。
一般式 （ 13) で表される化合物か ら一般式 （6) で表される化 合物への変換（工程 III-B)は、 無溶媒あ るいは適当な溶媒、 例えばジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロホノレム、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン あ る いはこれら の混液等中、 適当なハロ ゲン化剤、 例えば塩 化チォニル、 ォキシ塩化 リ ン、 臭化チォニル等を用い、 -20 〜 80°Cで 0.5〜 6時間反応させるか、 ある いは適当な溶媒、 例 えばジク ロ ロ メ タ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N, N-ジメチルホル ムアミ ドあ る いはこれらの混液等中、適当なスルホニル化剤、 例えばメ タ ンスルホニルク ロ リ ド、 ト リ フルォ ロ メ 夕 ンスル ホ ン酸無水物等を用い、 -20〜60°Cで 0.5〜3 時間反応させた 後、 一般式（12)
R3
H一 N
(12)
(式中、 R3、 R4 は前述したもの と 同意義を表す） で表される 化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 ジク ロ ロ メ タ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドあ る い はこれらの混液等中、 必要に応 じて適当なヨ ウ化塩、 例えば ヨ ウ化ナ ト リ ウム、 ヨ ウィ匕カ リ ウ ム、 ヨ ウ化テ ト ラ ブチルァ ンモニ ゥム等、 あ る いは適当な塩基、 例えば ト リ ェチルア ミ ン、 ピ リ ジ ン、 Ν , Ν-ジイ ソ プロ ビルェチルアミ ン等の存在下、 0〜 120°Cで 1〜 12 時間反応させる こ とに よ り行う こ とがで き る o
一般式（ 6 )で表される化合物の内、 R1G がハロゲン原子で置換 されて も よい低級アルキル基または置換基を有 して も よいァ ラルキル基であ る化合物は、 工程 I-D と同様の方法によ り、 一 般式（ 1)で表される化合物へ変換することができる（工程 III-C), また一般式 （6) で表される化合物の内、 R1Q がァシル基であ る化合物は、 工程 I-B と 同様の方法によ り 、 一般式（7)で表さ れる化合物へ変換する こ とがで き る（工程 III-D)。
一般式 （ 13) で表される化合物の内、 R1Qがァシル基であ る化 合物は、 工程 I-B と同様の方法によ り 、 一般式（14)で表され る化合物へ変換する こ とがで き る（工程 111 -E )。
また一般式（14)で表される化合物は、 一般式 （10) で表さ れる化合物から変換する こ と もで き る（工程 III-F)。 すなわ ち、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロ パノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンあ るいは これら の混液等中、 適当な還元剤、 例えば、 水素化ホ ウ素 リ チウム、 水素化ホ ウ 素ナ ト リ ウ ム、 シァノ 水素化ホ ウ素ナ ト リ ウ ム等を用 い、 0 〜80°Cで 0.5〜 12 時間反応させる こ とによ り 行う こ とがで き る
一般式 （14) で表される化合物から一般式 （7) で表される 化合物への変換（工程 III-G)は、 無溶媒あ るいは適当な溶媒、 例えばジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルム、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ある いはこれら の混液等中、 適当なハロ ゲン化剤、 例えば塩 化チォニル、 ォキシ塩化 リ ン、 臭化チォニル等を用い、 -20 〜80°Cで 0.5〜6時間反応させた後、 一般式（12)
Figure imgf000039_0001
(式中、 R3、 R4 は前述したもの と 同意義を表す） で表される 化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 ジク ロ ロ メ タ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N，N -ジメチルホルムアミ ドあ る い はこれらの混液等中、 必要に応 じて適当なヨ ウ化塩、 例えば ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム、 ヨ ウ化カ リ ウ ム、 ヨ ウ化テ ト ラ ブチルァ ンモニ ゥム等の存在下、 0〜120°Cで 1〜12 時間反応させる こ とによ り 行う こ とがで き る。
一般式 （7) で表される化合物か ら一般式 （ 1) で表される 化合物への変換（工程 III-H)は、 工程 I- C と 同様の方法によ り行う こ とがで き る。
上記製造法 III において、 一般式（13)で表される化合物の 内、 R1Qがハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキル基ま たは置換基を有 して も よいァラルキル基であ る一般式（13a) で表される化合物、 および一般式（14)で表される化合物は、 以下に示す別途合成法（製造法 IV)を用いて も合成する こ と が でき る。 [製造法
Figure imgf000040_0001
上記式中、 環 Ar、 A、 Aa、 R1, R2、 R9、 R10、 R10a、 X は前述 したもの と 同意義を表 し、 Abは単結合またはメ チ レ ンを表 し、 R13はハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基または 置換基を有 して も よいァラルキル基を表す。
一般式（5)で表される化合物から一般式 （ 16) で表される化 合物への変換（工程 IV- A)は、 一般式（18)
Figure imgf000040_0002
(式中、 環 Ar、 A\ R2、 R"、 R12、 R13 は前述 したもの と 同意 義を表す） で表される化合物を用い、 工程 I-A と同様の方法に より行うことができる。
また一般式（ 16 )で表される化合物の内、 Aaが C2〜 C3 ァルケ 二レンである化合物は、 一般式 （ 10a) で表される化合物から変 換する こ と もで き る（工程 IV- B)。 すなわち、 一般式（19) 0
(R140)2 P— CH2C02R13 (19)
(式中、 R13 は前述 したもの と同意義を表し、 R14 は低級アル キル基を表す）で表される化合物を用い、 適当な溶媒、 例えば メ タ ノ ール、 ベ ンゼ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミ ドあ るいは これらの混液等中、 適当な塩基、 例えば水 素化ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン等の存在下、 - 78〜80°Cで 1〜6 時間反応させる こ と によ り 行う こ とがで き る。
一般式（16)で表される化合物の内、 RiGがハ ロ ゲン原子で置 換されて も よい低級アルキル基ま たは置換基を有 して も よい ァラルキル基であ る化合物は、 工程 IV- Cによ り、 一般式 （13a) で表される化合物へ変換する ことができる。 すなわち、 適当な溶 媒、 例えばジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン等中、 適当な還 元剤、 例えば水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチウム 等を用い、 - 20〜60°Cで 0.5〜6時間反応させる こ と によ り 行う こ とがで き る。
また一般式 （ 16) で表される化合物の内、 Rlflがァシル基で あ る化合物は、 工程 IV- D によ り 、 一般式（17)で表される化合 物へ変換する こ とがで き る。 すなわち、 適当な溶媒、 例えばメ夕 ノール、 エタノール等中、 適当なナ ト リ ゥム低級アルコキシ ド、 例 えばナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド等を用い、 -20 〜20°Cで 0.5〜5時間反応させる こ と によ り 行う こ とがで き る。
一般式（ 17)で表される化合物か ら一般式 ( 14) で表される 化合物への変換（工程 IV- E)は、 工程 IV-C と 同様の方法によ り 行う こ とがで き る。
また一般式 （ 1 ) で表される化合物の内、 Aがエチ レ ン ま た はェテニ レ ンであ り 、 R2 が基 -A-NR3R4 のオル ト位に置換する 二 ト 口基であ る一般式（lh)および一般式（ Π )で表される化合 物は、 以下に示す方法を用いて も合成する こ とがで き る（製造 法 V)。
[製造法 V]
Figure imgf000042_0001
上記式中、 環 Oa
ΑΓ、 Ά R2、 R3、 R4ヽ R1 U. X は前] したもの と 同意義を表す。 一般式（5)で表される化合物から一般式 （20) で表される化 合物への変換（工程 V-A)は、 一般式（25)
Figure imgf000043_0001
(式中、 環 Ar、 RU、 R12 は前述 したもの と 同意義を表 し、 二 ト ロ基はメ チル基のオル ト位に置換する ） で表される化合物 を用い、 工程 I-Aと同様の方法によ り行うことができる。
一般式（20)で表される化合物の内、 R1Qがハロゲン原子で置 換されても よい低級アルキル基ま たは置換基を有 して も よい ァラルキル基であ る化合物は、 工程 V-B に よ り 、 一般式 （21) で表さ れる化合物へ変換する こ と ができ る。 すなわち、 適当 な溶媒、 例えば N，N-ジメチルホルムアミ ド、 Ν,Ν-ジメ チルァセ ト ア ミ ド、 Ν-メ チル -2-ピロ リ ジノ ン等中、 一般式（26)
Figure imgf000043_0002
(式中、 R15は低級アルキル基を表する） で表される化合物を 用い、 必要に応 じて一般式（12)
R3
/
H-N
R4 (12)
(式中、 R3、 R4 は前述した もの と 同意義を表す） で表される 化合物を添加 し、 100〜 180°Cで 1〜24 時間反応させる こ と に よ り 行う こ とがで き る。 一般式（21)で表される化合物から一般式 （ lh) で表される 化合物への変換（工程 V- C )は、 工程 I -D と 同様の方法に よ り 行う こ とがで き る。
一般式（ 20 )で表される化合物の内、 R1 ()がァシル基であ る化合 物は、 工程 I- B と 同様の方法によ り 、 一般式 （22) で表され る化合物へ変換する こ とがで き る。
一般式（22)で表される化合物か ら一般式 （23) で表される 化合物への変換（工程 V-E)は、 溶媒と して N，N-ジメチルホルム アミ ドを用い、 工程 V-B と同様の方法によ り 行う こ とがで き る o
また一般式 （23) で表される化合物は、 工程 V- E と 同様の 方法に よ り 、 一般式 （ 20 ) で表される化合物の内、 R1Qがァシ ル基であ る化合物から直接変換する こ と もで き る（工程 V-F )。
一般式（23)で表される化合物か ら一般式 （ lh) で表される 化合物への変換（工程 V- G)は、 工程 I-D と同様の方法によ り 行う こ とがで き る。
また一般式（23)で表される化合物は、 工程 V-H によ り 、 一 般式 （24) で表される化合物に変換する こ とがで き る。 すな わち、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンある いはこれらの混液等中、 適当な還元剤、 例え ば水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 水素化ホウ素リチウム等を用い、 20〜 80°Cで 0.5〜6時間反応させる こ とによ り行う こ とがで き る。
一般式（24)で表される化合物か ら一般式 （ li) で表される 化合物への変換（工程 V- 1)は、 工程 I- D と 同様の方法によ り 行う こ とがで き る。
また一般式（ 1 i )で表される化合物は、 工程 V-H と同様の方 法によ り 、 一般式 （ lh) で表される化合物から 変換する こ と もで き る（工程 V-J)。
更に一般式 （ Π) で表される化合物は、 一般式 （ 1) で表さ れる化合物の内、 A がエチ レ ンであ り 、 R2 が基- A-NW4 のォ ル ト位に置換する ァ ミ ノ基であ る一般式（ lj )で表される化合 物に変換する こ と も で き る（工程 V- K)。 すなわち、 適当な溶 媒、 例えばメ タ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν, Ν-ジメチルホ ルムアミ ドある いはこれら の混液等中、 適当な触媒、 例えばパ ラ ジ ウ ム -炭素、 白金-炭素等を用い、 常圧または必要に応 じ て加圧下、 20〜80°Cで 1〜12 時間水素添加反応に付すこ と に よ り 行う こ とがで き る。
製造法 I〜Vにおいて、 出発化合物である一般式（5)で表される化 合物は、 下記に示す方法により合成することができる（製造法 VI )。
[製造法 VI]
Figure imgf000045_0001
(30) (31) (5)
上記式中、 、 R1Q、 Xは前述 したもの と 同意義を表す。 一般式 （27) で表される化合物か ら一般式 （28) で表される 化合物への変換（工程 VI- A)は、 一般式（32)
R10-X1 (32) (式中 R1G は前述 したも の と 同意義を表 し、 X1 はハ ロゲン原 子を表す） で表される化合物を用 い、 適当な溶媒、 例えば ト ルェン、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N-ジメチルホル ムアミ ドあ る いは これら の混液等中、 適当な塩基、 例えば水素 化ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ 3リ ウム、 ト リ ェチルァ ミ ン等の存在下、 0〜 140°Cで 2〜48 時間反 3応させる こ とによ り 行う こ とがで き る。
一般式 （28) で表される化合物から一般式 （29) で表され る化合物への変換（工程 VI -B )は、 適当な溶媒、 例えばべンゼ ン、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 酢酸ェチル、 メ タ ノ ール等中、 適当な 過酸化物、 例えば 3-ク ロ 口過安息香酸、 モ ノ ペルォキシフ タ ル酸マグネ シウ ム等を用い、 0〜 80°Cで 4〜72時間反応させる こ と に よ り 行う こ とがで き る。
一般式 （29) で表される化合物から一般式 （30) で表され る化合物への変換（工程 VI-C)は、 無溶媒、 または適当な溶媒. 例えば酢酸、 ト ルエン、 1 , 4-ジォキサンあ るいはこれ らの混 液等中、 適当な酸無水物、 例えば無水酢酸、 無水 ト リ フ ルォ 口酢酸等を用い、 40〜120°Cで 1〜24時間反応させた後、 無溶 媒、 ま たは適当な溶媒、 例えば酢酸、 メ タ ノ ール、 ェタ ノ 一 ル、 ァセ ト ニ ト リ ルあ るいはこれらの混液等中、 水を用い、 60〜； 120°Cで 2〜 48時間反応させる こ とによ り 行う こ とがで き る o
一般式 （30) で表さ れる化合物か ら一般式 （31) で表され る化合物への変換（工程 VI- D)は、 一般式 （33)
Λ t (式中 R9は前述した もの と 同意義を表 し、 X2はハ ロゲン原子 を表す） で表される化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばベン ゼン、 ト ルエ ン、 酢酸ェチルある いはこれらの混液等中、 適 当な銀塩、 例えば酸化銀、 ト リ フ ルォロ酢酸銀等の存在下、 60〜 110°Cで 1〜 24時間反応させるか、 あ るいは無溶媒あ る い は適当な溶媒、 例えばジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等中、 適当なハロゲ ン化剤、 例えば塩化チォ ニル、 臭化チォニル、 ォキシ塩化 リ ン等を用い、 0〜100°Cで 0.5〜12 時間反応させた後、 一般式（34)
R90— M (34)
(式中 R9は前述したもの と同意義を表 し、 M はナ ト リ ウム ま たは力 リ ゥ ムを表す） で表される化合物を用い、 適当な溶媒、 例えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ドあるいはこれら の混液等中、 0〜 100°Cで 0.5〜 12 時間反応させる こ とによ り 行う こ とができ る。
一般式 （ 31) で表される化合物か ら一般式 （ 5) で表される 化合物への変換（工程 VI- E)は、 適当な溶媒、 例えば酢酸、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 Ν,Ν-ジメ チルホルムア ミ ド、 Ν，Ν -ジメ チルァ セ ト ア ミ ドあ る いはこれらの混液等中、適当なハロゲン化剤、 例えば臭素、 Ν -プロモス ク シイ ミ ド、 Ν-ク ロ ロ ス ク シイ ミ ド 等を用いて - 20〜 120°Cで 2〜 72 時間反応させて合成する こ と がで き る。
また製造法 I〜Vにおいて、 一般式（8)、 （11)、 （15)、 （18)および (25)で表される化合物は、 公知の方法、 例えば、 Tetrahedron Lett., 38, 3447(1997)、 J. Org. Chem., 60, 7508(1995)、 Chem. Rev., 95, 2457( 1995)等に記載の方法により、 容易に合成することができる。
一般式（1)で表される化合物、 または製造法 I〜III における合成 中間体である一般式（6 )および一般式（7 )で表される化合物において、 R2を必要に応じて他の置換基に変換することも公知の方法によ り行 うことができる。 例えば、 一般式（1 )で表される化合物の内、 R2 が ハ口ゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基である化合物は、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば水、 酢酸あるいはこれらの混液 等中、 適当な酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸等を用い、 60〜110°Cで 1 〜24時間反応させることによ り、 一般式（1 )で表される化合物の内、 R2が水酸基である化合物に変換することができる。
また一般式（1 )で表される化合物の内、 R2 がニ ト ロ基である化合 物は、 適当な溶媒、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テ トラヒ ド 口フラン、 N，N-ジメチルホルムアミ ドあるいはこれらの混液等中、 適当な触媒、 例えば、 パラジウム-炭素、 白金-炭素などを用い、 常 圧または必要に応じて加圧下、 20〜80°Cにて 1〜72時間水素添加反 応に付すことによ り、 一般式（1 )で表される化合物の内、 R2 がアミ ノ基である化合物に変換することができ、 更に適当な溶媒、 例えば、 ク ロ口ホルム、 テ トラヒ ドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ドぁ るいはこれらの混液等中、 適当なァシル化剤、 例えば、 無水酢酸、 塩化ァセチル等、 あるいは適当なスルホニル化剤、 例えばメタンス ルホニルクロ リ ド、 4-トルエンスルホニルクロ リ ド等を用い、 無塩 基あるいは適当な塩基、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 ピリジンなど の存在下、 0〜80°Cにて 1〜24時間反応させることにより、一般式（1 ) で表される化合物の内、 R2が置換基を有してもよいアミノ基である 化合物に変換することができる。
同様にして、 一般式（1 )で表される化合物、 または製造法 I〜I I I における合成中間体である一般式（6 )および一般式（7)で表される化 合物の内、 R4 が一般式（3 )であ り、 Γ が置換基を有してもよいフェ ニル基、 置換基を有してもよいナフチル基または置換基を有しても よい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環であり、 その置換 基がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基または二 ト 口基である化合物も水酸基、 ァミノ基および置換基を有してもよい ァミノ基に変換することができる。
一般式（1 )で表される化合物、 または製造法 Ι〜Π Ι における合成 中間体である一般式（6 )および一般式（7 )で表される化合物における R2, および一般式（1 )で表される化合物、 または製造法 Ι〜Ι Π にお ける合成中間体である一般式（6 )および一般式（7)で表される化合物 の内、 R4 が一般式（3 )であ り、 R6 が置換基を有してもよいフエニル 基、 置換基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環である化合物における 置換基.を必要に応じて他の置換基に変換する方法は、 これらに限定 されるものではない。
本発明の一般式 （ 1 ) で表される 4-置換ァリール- 5-ヒ.ドロキシ イソキノ リン誘導体及びその付加塩は優れた PARP阻害活性を示す。 本発明化合物を治療又は予防剤として使用する場合には、 単独ある いは適時薬理学的に許容される賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤も しくはシロップ剤等によ り経口的に、 あるいは注射剤も しくは経皮吸収剤、 座薬等によ り非経口的に投与 することができる。
また、 本発明化合物は他の薬物と組み合わせて用いることができ る。 この場合併用投与であっても、 配合剤と して用いても良い。 組 み合わせに用いられる薬物と しては、 血栓溶解剤、 抗血小板薬、 脳 保護薬、 抗浮腫薬、 抗凝固薬、 解熱薬、 脳循環代謝改善薬、 抗てん かん薬、 抗うつ薬、 抗炎症薬、 ACE 阻害薬、 消炎鎮痛薬又は血糖調 節薬等が挙げられる。
また、 本発明化合物は外科的療法、 低体温療法や高圧酸素療法等 の際にも併用して用いることができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 参考例、 実施例および試験例を示し、 本発明をさらに詳 細に説明するが、 本発明の範囲は、 これらに限定されるものではな レヽ o く参考例 1> 5-ベンゾィルォキシィ ソキノ リ ン
Figure imgf000050_0001
5-ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ン（15.0g, 103mmol)©ジク ロ ロ メ タ ン (300mL)溶液に ト リ.ェチルァミン（10.9g、 108mmol)を加え、 0°Cに冷 却した。 撹拌下、 塩化ベンゾィル（15.2g, 108mmol)を滴下し、 室温 に昇温させた。 室温にて 6時間撹拌後、 ジクロロメタンを加え、 飽 和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムに て乾燥し、 溶媒を留去することにより、 淡褐色液体の表題化合物を 26.6g得た。 収率定量的。
-纖（DMS0-d6, δ ) ： 7.68(2H, t, J = 7.3Hz), 7.75(1H, d， J = 5.9Hz), 7.79- 7.85(3H, m)， 8.12— 8.16( 1H， m), 8·28(2Η， d, J = 7.3Hz), 8.55(1H, d， J = 5.9Hz), 9.45(1H， s). く参考例 2 > 5-ベンゾィルォキシイ ソキノ リ ン N-ォキシ ド
Figure imgf000051_0001
参考例 1 の化合物（1.92g, 7.70mmol)のジクロロメタン（lOOmL)溶液 に 3_クロ口過安息香酸（2.45g、 9.24mmol)を加え、 室温にて 6 時間 撹拌した。 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 ジクロロメ夕ン にて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去するこ とにより、 淡褐色粉末の表題化合物を 2.35g得た。 収率定量的。 !H-NMRiDMSO-de, ) ： 7.61(1H, d, J = 7.8Hz), 7.67(2H, t， J = 8.3Hz), 7.75(1H, t, J = 7.8Hz), 7.82(1H, t, J = 8.3Hz), 7.86 -7.88(2H, m), 8.14(1H， d, J = 7.3Hz), 8.26(2H, d， J = 8.3Hz), 9.07(1H, s). く参考例 3> 5-ベンゾィルォキシ -1,2-ジヒ ドロ -1_ォキソイソキ ノ リ ン
Figure imgf000051_0002
参考例 2の化合物（29.9g、 123mmol)に無水酢酸（lOOmL)を加え、 4時 間加熱還流した。反応液を臧圧濃縮後、エタノール（lOOmL)、水（50mL) を加え、 30分間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残渣にエタ ノールを加え、 析出晶を濾取し、 エタノールにて洗浄後、 風乾する ことにより、 褐色粉末の表題化合物を 19.0g得た。 収率 64%。
'H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 6.40(1H, d， J = 7.3Hz), 7.21(1H, t, J 二 6.3Hz), 7.57(1H, t, J : 7.8Hz), 7.64- 7.72(3H, m), 7.81(1H, t, J = 7.3Hz), 8.16(1H, d, J = 7.3Hz), 8.23(2H, d, J = 7.8Hz), 11.45(1H， brs). く参考例 4> 5-ベンゾィルォキシ- 1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000052_0001
参考例 3の化合物（22.1g、 83.3mmol)の トルエン（ 300mL)溶液に酸化 銀（I)(57.9g、 250mmol)、 ヨウ化メチル（ 30mL )を加え、 8時間加熱還 流した。 反応液をセライ トを用いて濾過し、 溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン：酢酸ェチル (20:1→10:1)]にて精製することによ り、 無色粉末の表題化合物を 9.83g得た。 収率 42%。
!H- MRiDMSO-de, δ ) ： 4.10(3H, s), 7.29(1H, d, J = 5.8Hz), 7.66 -7.73(3H, m), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.82(1H, t, J = 7.3Hz), 8.05(1H, d, J = 5.8Hz), 8.16(1H, d, J = 7.8Hz)， 8.26(2H, d， J = 7.3Hz). く参考例 5 > 5-ベンゾィルォキシ -4-ブロモ -;ί -メ トキシィソキノ リ ン
OBz Br
参考例 4 の化合物（9.83g、 35.2mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド (200mL)溶液を 0°Cに冷却し、撹拌下、 Ν -プロモスクシンィ ミ ド（6.39g、 35.9mmol)を少量ずつ加えた。 0°Cにて 30分間撹拌した後、 室温に昇 温し、 16時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ [へキサン：酢酸ェチル（20:1 10:1)]にて 精製することにより、無色粉末の表題化合物を 11.6g得た。収率 92°ん 'H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 4,10(3H， s)， 7.66(2H, t, J = 8.3Hz), 7.77 - 7.82(3H, m), 8.22(2H} d， J = 8.3Hz), 8.26(1H, s)， 8.28- 8.32(1H， m). く参考例 6> 5-ベンゾィルォキシ -4- (4-ホルミルフエ二ル）- 1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000053_0001
参考例 5 の化合物（ 20.0g、 55. Smmoi )およ 'ぴ 4-ホルミルフエ二ルホ ゥ酸（12.6g、 83.8mmol)の トルエン（50mL)懸濁液に、 [1， -ビス（ジ フエニルフォスフイ ノ）フエ口セン]ジクロロノ、"ラジウム（II)ジクロ ロメ夕ン（1:1)錯体（1.22g、1.67mmol)および 2mol/L炭酸ナ ト リ ウム 水溶液（55.8mL， 112mmol)を加え、 5時間加熱還流した。 冷後、 有機 層を分取し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得 られた残渣に少量の酢酸ェチルを加え、 結晶を濾取し、 酢酸ェチル にて洗浄後、 風乾することにより、 黄色粉末の表題化合物を 16.6g 得た。 収率 78%。
Figure imgf000054_0001
δ ) ： 4.15(3H, s), 7.30(2H, t, J = 7.8Hz)， 7·42(2Η, d， J = 7.8Hz), 7.51— 7.55(5H, m)， 7.68(1H, d, J = 7.3Hz), 7.78(1H, d， J = 7.8Hz), 7.8K1H, s)， 8.32(1H, d， J = 8.3Hz), 9.59(1H, s). く参考例 Ί> 5-ベンゾィルォキシ -4-(3-ホルミルフエニル） - メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000054_0002
参考例 5 の化合物（3.58g、 lO.Ommol)および 3-ホルミルフヱニルホ ゥ酸（2.55g、 15.0πππο1)を用い、 参考例 6 と同様の方法により、 無色 粉末の表題化合物を 2.91g得た。 収率 76%。
!H-NMRCDMSO-de, δ ) ： 4.14(3H, s)， 7.23 - 7.33(4H, m), 7.46- 7.49(2H, m), 7.53- 7.60(2H} m), 7.67(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.73- 7.80(3H, m), 8·32(1Η, dd， J = 8.3, 1.5Hz), 9.77(1H5 s). く参考例 8> 4- (4-ホルミルフェニル）-5-ヒ ド口キシ- メ トキシ イ ソキノ リ ン
Figure imgf000055_0001
参考例 6の化合物（6.65g、 17.3mmol)のエタノール-水（2:1、 150mL) 懸濁液に、 lniol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液.（17.3mL， 17.3匪 ol)を加 え、 1 時間加熱還流した。 冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルに て抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [.へキサン：酢酸ェチ ル =4:1]にて精製することによ り、 淡黄色粉末の表題化合物を 2.08g 得た。 収率 43 。
^-NMRiDMSO-de, ό" ) ： 4.08(3H, s)， 7.05(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.48(1H, t, J = 7.8Hz), 7.55(2H, d, J = 8.3Hz), 7.70(1H, s), 7.74(1H, dd, J = 8.3, l.OHz), 7.89(2H, d， J二 8.3Hz), 10.04(1H, s), 10.06UH, s). く参考例 9> 4- (3-ホルミルフェニル）-5-ヒ ドロキシ -卜メ トキシ イ ソキノ リ ン
Figure imgf000056_0001
参考例 7の化合物（4.46g、 11.6mmol)を用い、 参考例 8 と同様の方法 により、 淡黄色ァモルファスの表題化合物を 2.43g得た。 収率 75%。
-腿（DMS0- d6, δ ) ： 4.07(3H, s)， 7.04(1H, dd， J = 7.8, l.OHz), 7.47(1H, t, J = 7.8Hz), 7.58(1H, t, J = 7.8Hz), 7.66- 7.70(2H, m)， 7.74(1H, dd, J = 8.3, l.OHz), 7.85- 7.87(2H, m), 10·06(1Η， s) 9.80- 10.20( 1H, br). く参考例 10> 5-ベンゾィルォキシ -4_(3-ホルミル- 4-メ トキシフエ ニル） -1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000056_0002
参考例 5の化合物（1.79g、 5.00mmol)および 3-ホルミル -4-メ トキシ フヱニルホウ酸（1.35g、 7.50mmol) を用い、 参考例 6 と同様の方法 により、 淡褐色粉末の表題化合物を 3i7mg得た。 収率 i5%。
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 3。55(3H, s)s 4。18(3H, s)3 6.54(1H3 d， J = 8.8Hz), 7.29(2H, t， J = 7.8Hz), 7.35- 7.40(2H, m)， 7.53(1H, t5 J = 7.8Hz), 7.60- 7.67(3H, m), 7.74- 7.76(2H, m)， 8.34(1H， dd, J = 8.3, 1.0Hz), 10.20(1H, s). く参考例 11> 4- (3-ホルミル- 4-メ トキシフエ二.ル）- 5-ヒ ドロキシ -1-メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000057_0001
参考例 10の化合物（315mg、 762/ mol)を用い、 参考例.8 と同様の方 法によ り、 淡黄色粉末の表題化合物を 192mg得た。 収率 815L
Figure imgf000057_0002
δ ) ： 3.97(3H} s)， 4.06(3H, s)， 7.03(1H, d, J 二 7.8Hz), 7.22(1H, d， J = 8.3Hz), 7.45(1H, t， J = 7.8Hz), 7.60 -7.65(3H, m), 7.72(1H, d， J = 8.3Hz), 10.42(1H, s). く参考例 12> 5-ベンゾィルォキシ -1-メ トキシ -4-(4-メチル - 3-二 ト ロフ エニル）イ ソキノ リ ン
Figure imgf000058_0001
参考例 5の化合物（2.51g、 7.00mmol)および 4-メチル- 3-二 トロフエ ニルホウ酸（1.90g、 10.5mmol)を用い、 参考例 6 と同様の方法によ り , 無色粉末の表題化合物を 2.51g得た。 収率 87%。
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.04(3H, s), 4.14(3H， s), 7.14(1H, d, J 二 7.8Hz), 7.38(2H, t, J = 7.3Hz), 7.46(1H, dd, J = 7.8, 2.0Hz), 7.57(2H, dd, J = 8.3, l.OHz), 7.62- 7.69(2H, m)， 7.77- 7.81 ( 3H, m), 8.32(1H, dd, J = 8.3, l.OHz). . く参考例 13> 1,5-ジメ トキシ- 4-[4- (2-ジメチルァミ ノ）ェチル 3-ニ ト ロフエニル]イ ソキノ リ ン
Figure imgf000058_0002
参考例 12の化合物（2.07g、 5.00mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド (50mL)溶液に、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセ夕一ル（3.32mL， 25.0匪 ol)を加え、 6時間加熱環流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮し て得られた残渣にエタノール（50mL)次いで水素化ホウ素ナ ト リ ウム (567mg， 15.0mmol)を加え、 5時間加熱環流した。 冷後、 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン一酢酸ェチル（1:1 )→酢酸ェチル—メ夕ノール— ト リエチ ルァミ ン（10 :1:0.1)]にて精製することによ り、褐色粘凋性液体の表 題化合物を 498mg得た。 収率 26%。
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.36(6H, s), 2·68(2Η， t， J = 7.8Hz), 3.14(2H, brs), 3.56(3H, s)， 4.16(3H, s)， 7.02(1H, d， J = 7.3Hz), 7.36(1H, d, J = 7.8Hz), 7.48- 7.53(2H, m), 7.78(1H, s), 7.88(1H， d， J = 2.0Hz), 7.95 1H, dd, J = 8.3, 1.0Hz).
<参考例 14> 2- [4_(4，4,5，5-テ トラメチル -1，3，2-ジォキソボロ ラン- 2-ィル）フヱニル]エタノール
Figure imgf000059_0001
2 -（4-プロモフヱニル）ェタノール（500mg, 2.49mmol)のジメチルスル ホキシ ド（5mL)溶液に、 ビス（ ピナコ ラー ト ）ジボ口 ン（632mg, 2.49mmol)、 酢酸カ リ ウム（733mg, 7.47mmol )および [1， -ビス（ジ フヱニルフォスフ イ ノ ）フエ口セン ]ジクロロパラジウム（II)ジク ロ ロメ夕ン（1:1)錯体（102mg， 124 zmol)を加え、 120°Cにて 5時間撹拌 した。 反応液に氷水およびトルエンを加え、 不溶物を濾去した。 有 機層を分取し、 水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン —酢酸ェチルニ1 ： 1]にて精製することにより、 淡黄色油状物の表題 化合物を 455mg得た。 収率 89%。
- NMR(CDC13, δ ) ： 1.34(12H, s)， 2·89(2Η， t, J = 6.3Ηζ)， 3.87(2H, q, J = 6.3Hz), 7.25(2H, d, J = 7.8Hz), 7.77(2H, d, J = 8.3Hz). く参考例 15> 2-[3-(4,4,5，5-テ トラメチル-1，3，2-ジォキソボロ ラン _2-ィル）フエニル]エタノール
Figure imgf000060_0001
2- (3-ブロモフエニル）エタノール（4.17g, 20.7mmol )を用い、 参考例 14 と同様の方法によ り、 黄色油状物の表題化合物を 3.98g得た。 収 率 。
】H- NMR(CDC13， δ ) ： 1.35(12Η, s), 2.88(2Η， t， J = 6.3Hz), 3.87(2H, q, J = 6.3Hz), 7.32- 7.37(2H, m), 7.67- 7.69(2H, in). く参考例 16> 3-[4-(4,4,5,5-テ トラメチル-1,3,2-ジォキソボロ ラン- 2-ィル）フヱニル]ブロパノール
Figure imgf000061_0001
3- (4-プロモフヱニル）プロパノ一ル（508mg， 2.36mmol )を用い、 参考 例 14 と同様の方法により、黄色油状物の表題化合物を 229mg得た。 収率 37%。
!H-NMRCCDCla, δ ) ： 1.34(12H, s), 1.86 - 1.93(2H, m), 2.70- 2.75(2H, m)， 3.65 - 3.69(2H, m)， 7.22(2H, d, J = 8.3Hz), 7.74(2H, d， J = 7.8Hz). く参考例 17> 5-ベンゾィルォキシ -4- [4-(2-ヒ ドロキシェチル） フエニル] -1-メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000061_0002
参考例 5の化合物（63½g， 1.77mmol)および参考例 14の化合物 (440iag3 1.77inmol)を用い、 参考例 6 と同様の方法により、 淡黄色粉末の表題 化合物を 225mg得た。 収率 32%。
Figure imgf000062_0001
6.3Hz ) , 4.18(3H, s)， 6.89(2H, d, J = 7.8Hz), 7.21(2H, d, J = 7.8Hz), 7.3K2H, t, J = 8.3Hz), 7.38(1H, dd, J = 7.8， 1.0Hz), 7.51- 7.55(1H, m), 7.61(1H, t, J = 7.8Hz), 7.68(2H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 7.77(1H, s), 8.34(1H, dd, J = 8.3, 1.0Hz). く参考例 18> 5-ベンゾィルォキシ - 4-[3-(2-ヒ ドロキシェチル） フェニル ]-1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000062_0002
参考例 5の化合物（5.07g， 14.2mmol)および参考例 15の化合物（ 3.52g: 14.2匪 ol)を用い、 参考例 6 と同様の方法によ り、 黄色油状物の表題 化合物を 4.05g得た。 収率 71%。
^ - NMR(CDC13， （5 ) ： 2.54— 2.64(2H, m), 3.64(2H, q， J = 6.3Hz), 4.18(3H, s), 6.66(1H, d, J = 7.3Hz), 7.02(1H, t， J = 7.8Hz), 7.08(1H, s)， 7.17— 7.19(1H， m)， 7.28- 7.31 (2H, m), 7.39(1H, dd, J = 7.3, 1.0Hz), 7.49— 7.54(1H， m), 7.59- 7.63(3H, m), 7.77(1H, s)， 8.34(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz). く参考例 19> 5-ベンゾィルォキシ -4- [4- (3-ヒ ドロキシプロピル） フエ二ル]- 1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000063_0001
参考例 5の化合物（5.12g， 14.3mmol)および参考例 16の化合物（3.75g， 14.3關 ol)を用い、参考例 6 と同様の方法により、 淡黄色粉末の表題 化合物を 3.03g得た。 収率 51%。
H-画（CDC13, ά ) ： 1.52- 1.59(2H, m)， 2.27(2H, t， J : 7.3Hz), 3.53(2H, q, J = 6.3Hz), 4.18(3H, s), 6.85(2H, d, J = 7.8Hz), 7.18(2H， d, J = 7.8Hz), 7.29(2H, t， J = 7.8Hz)， 7.38(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.50(1H, t, J = 7.3Hz), 7.60(1H, t, J = 8.3Hz), 7.65(2H, dd, J = 8.3, 1.0Hz), 7.78(1H, s), 8.33(1H, dd, J = 8.3, 1.0Hz). く参考例 20> 5-ベンゾィルォキシ -4-(5-ホルミル- 2-チェニル） · メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000063_0002
参考例 5の化合物（1.00g， 2.79mmol)の無水 1,4-ジォキサン（60mL) 溶液に、 5-ホルミル -2-チオフェンホウ酸（1.31g, 8.38mmol)、 ト リエ チルアミ ン（1.17mL, 8.38mmol)、 [1， _ビス（ジフエニルホスフィ ノ） フヱロセン]ジクロロパラジウム tJ) ジクロロメ夕ン（1 : 1)錯体（228mg, 280μπιο1)を加え、 9時間加熱還流した。 冷後、 反応液をセライ 卜に て濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマ トグラフィ [へキサン ：酢酸ェチル 431: 1) ] にて精製する ことによ り、 淡黄色粉末の表題化合物を 990mg得た。 収率 91%。 !H-NMRiCDCla, δ)： 4.19(3H, s)， 6.92(lH, d, J = 3.9Hz), 7.03(lH, d, J = 3.4Hz), 7.34(2H, t, J = 7.8Hz), 7.47(1H， dd, J = 8.3, 1.5Hz), 7.55( 1H, t， J = 7.8Hz), 7.66(1H, t， J = 8.3Hz), 7.82(2H， dd, J = 8.3, 1.5Hz), 7.93(1H, s), 8.35(1H， dd, J = 8.3, 1.5Hz), 9.38(lH, s). く参考例 21 > 4-(5·ホルミル- 2-チェニル） -5-ヒ ドロキシ - 1 -メ トキ シイ ソキノ リ ン
Figure imgf000064_0001
参考例 20の化合物（49.3mg， 127μπιο1)のェ夕ノ一ル（3mL)溶液に、 炭酸水素ナ ト リ ゥム（31.9mg， 380μιηο1)を加え、 8時間加熱還流した 冷後、 水を加え、 lmol/L塩酸を用いて pH l と した。 これを酢酸ェ チルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて 乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン ：酢酸ェチル = 4: 1 ] にて精製することにより 淡黄色粉末の表題化合物を 30.3mg得た。 収率 84%。 Ή-ΝΜΕ(0ϋ013) δ) ： 4·17(3Η， s)， 7.14(1Η， dd， J = 7.8, 1.0Hz), 7.51(1H, t, J = 7.8Hz), 7.81(1H， d, J= 3.4Hz), 7.92(lH, s)， 7.97(1H, dd, J二 8.3, 1.0Hz), 9.96(1H, s). く参考例 22> 5-ベンゾィルォキシ -4-(4-ホルミル- 1-ナフチル） -1- メ トキシイソキノ リ ン
Figure imgf000065_0001
参考例 5の化合物（1.43g, 4.00mmol)および 4-ホルミル- 1-ナフタレ ンホウ酸（l.OOg, 5.00mmol)を用い、 参考例 6と同様の方法により、 淡黄色粉末の表題化合物を 1.23g得た。 収率 71%。
1H-NMR(DMSO-d6， δ) ： 4.19(3H, s)， 6.82— 6·84(2Ή， m), 7.09(2Η, t, J = 7.9Hz), 7.40- 7.52(4H, m), 7.58(lH, dd, J = 6.7, 1.2Hz), 7.65 - 7.69(1H, m), 7.75— 7.82(2H, m), 7.88(1H, s), 8.38(lH, dd, J二 7.3, 1.2Hz), 8.96(1H, d， J = 8.6Hz), 9.95(lH, s). く参考例 23> 4-(4-ホルミル- 1-ナフチル） -5-ヒ ドロキシ -1-メ トキ シイ ソキノ リ ン
Figure imgf000066_0001
参考例 22の化合物（610mg, 1.41mmol)のエタノ一ル（15mL)溶液に、 水酸化カ リ ウム（92. Omg, 1.41mmol)を加え、 1時間加熱還流した。 冷後、 反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ [へキサン ： 酢酸ェチル = 10: 1] にて精製後、 ジイ ソプロ ピルエーテルを加え、 析出晶を濾取することにより、 無色粉末の表 題化合物を 328mg得た。 収率 71%。
'H-NMR(DMSO-d6， δ ) ： 4.14(3H, s)， 6.90( lH, brd, J = 6.7Hz), 7.41 - 7.50(3H, m), 7.64 - 7.70(2H, m)， 7.76 - 7.80(2H, m)' 8.22( 1H， d， J = 6.7Hz), 9.25(1H, d， J = 9.2Hz), 9.74(1H， brs), 10.45(1H, s). く参考例 24 > 5-ベンゾィルォキシ ·4-( 4-フルォ口- 3-ホルミルフェ
- 1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000066_0002
参考例 5の化合物 （ 1.79g， 5.00mmol) の トルエン （50mL) 溶液に 4-フルォ口- 3-ホルミルフエニルホウ酸（ 1.0 lg， 6.00mmol)、 2mol/L 炭酸ナ ト リ ウム水溶液 （5.00mL, lO.Ommol) 、 [1，1，-ビス（ジフエ二 ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロ口パラジウム（II)ジクロロメタン（1: 1) 錯体 （204mg, 250μπιο1) を加え、 5時間加熱還流した。 冷後、 有機 層を分取し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン：酢酸ェチ ル = 4： 1]にて精製することにより、 無色粉末の表題化合物を 1.58g 得た。 収率 79%。
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 4.14 (3Η, s), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 10.4Hz), 7.40 (2H， t， J = 7.9Hz), 7.54- 7.69 (6H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m)， 8.32 (1H, d, J = 8.6Hz), 9.92 (1H, s).
<参考例 25 > 4-(4-フルォ口- 3-ホルミルフェニル）-5-ヒ ドロキシ
- 1-メ トキシィ ソキノ リ ン
Figure imgf000067_0001
参考例 24の化合物 （1.58g， 3.93mmol) のエタノール （80mL) 溶 液に炭酸水素ナ ト リ ウム （991mg, 11.8mmol) を加え、 8時間加熱 還流した。 冷後、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫 酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣にジクロ口 メタンを加え、 濾取し、 乾燥することにより、 淡黄色粉末の表題化 合物を 765mg得た。濾液を濃縮し、 シリ力ゲルカラムクロマ トダラ フィー [へキサン ： 酢酸ェチル二 4： 1]にて精製し、 更に 155mg を 得た。 総収量 920mg。 収率 97%。
1H-NMR(DMSO-d6， δ ) ： 4.07 (3H， s), 7.04- 7.06 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 10.4， 7.9Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.68 - 7.77 (4H, m), 10.05 ( 1H, s)， 10.28 (1H， s). く参考例 26 > 4-(5·ヒ ドロキシ - 1-メ トキシイソキノ リ ン- 4-ィル） ケィ皮酸ェチル
Figure imgf000068_0001
60%水素化ナ ト リ ウム、 油性（301mg, 7.52mmol)のテ トラヒ ドロフ ラン（35mL)懸濁液に、 氷冷下、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル（853 L， 4.30mmol)を滴下し、 15分間撹拌した。 これに参考例 8の化合 物（1.00g， 3.58mmol)のテ トラヒ ドロフラン（15mL)溶液を滴下し、 徐々に室温に戻しながら 4時間撹拌した。 反応液を氷水（lOOmL)に 注ぎ、 室温にて 30 分間撹拌した。 これを酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィ [へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1 ] にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化合物を 947mg得た。 収率 76%。
O-NMRCDMSO-^, 0" ) ： 1.26( H, t, J = 7.3Hz), 4.0δ(3Η, s), 4.19(2H, q, J = 7.3Hz), 6.64(1H, d, J = 15.9Hz), 7.0l(lH, d， J = 7.3Hz), 7.35(2H, d， J = 7.9Hz), 7.44(lH, t, J = 7·9Ηζ), 7.65 7.72(5H, m)， 9.96(lH, brs).
<参考例 27 > 5-ヒ ドロキシ -4-[4-(3-ヒ ドロキシプロペン- 1 -ィル） フェニル ] - 1-メ トキシイ ソキノ リ ン
Figure imgf000069_0001
水素化リチウムアルミニゥム（146mg， 3.07mmol)のテ トラヒ ドロフ ラ ン（lOmL)懸濁液に、 氷冷下、 参考例 26 の化合物（537mg， 1.54mmol)のテ トラヒ ドロフラン（lOmL)溶液を滴下し、 徐々に室温 に戻しながら 3時間撹拌した。 反応液に水（5mL)、 2mol/L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（lmL)を加え 30分間撹拌した。 これをセライ トを用 いて濾過し、 残渣を酢酸ェチル（20mL)にて洗浄した。 濾液の有機層 を分取し、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ
[へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ] にて精製することによ り、 無色粉 末の表題化合物を 173mg得た。 収率 37%。
1H-NMR(CDC13) δ) ： 4.15(3H, s), 4.39(2H, dt, J = 5.5, 1.2Hz), 5.48(1H, s)， 6.48(1H, dt, J = 15.9， 5.5Hz), 6.7 l( lH, d, J = 15.9Hz), 7.10(1H, dd, J = 7.3, 1.2Hz), 7.44- 7. δθ(3Η, m)， 7.54(2H, d, J - 7.9Hz), 7.73( 1H, s)， 7.93 - 7.96(1H, m). く実施例 1> 1，2-ジヒ ドロ- 4- [4- (ジメチルアミ ノメチル）フエ 5-ヒ ドロキシ - ォキソィソキノ リ ン
Figure imgf000070_0001
工程 1 ： 参考例 8 の化合物（300mg, 1.07mmol)のメタノール（15mL) 溶液に、 2mol/Lジメチルァミン-メタノール溶液（3.21mL, 6.42mmol) および塩化亜鉛（73.2mg, 537〃mol)を加え、. 室温にて 1時間撹拌し た。 反応液にシァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム（67.2mg， 1.07mmol.)を 加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメ夕 ンにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に少量のジクロロメタンを加え、 結晶を濾取し、 ジク 口ロメタンにて洗浄後、風乾することにより、淡褐色粉末の 4-[4- (ジ メチルアミノメチル）フェニル ]-5-ヒ ドロキシ -卜メ トキシイソキノ リ ンを 262mg得た。 収率 79%。
!H-N RiDMSO-de, δ ) ： 2.19(6H, s), 3.43(2H, s)， 4.06(3H， s)， 7.0K1H, d, J = 7.8Hz), 7.25(4H, s), 7.44(1H, t, J = 7.8Hz), 7.64(1H, s), 7.7K1H, d, J = 8.3Hz), 9.88(1H, s). 工程 2: 4- [4- (ジメチルアミ ノメチル）フエ二ル]- 5-ヒ ドロキシ -1- メ トキシイ ソキノ リ ン（102mg, 331〃mol)の酢酸（15mL)溶液に、 47% 臭化水素酸（1.5mL)および水（1.5mL)を加え、 1 時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、 飽和炭酸水素ナ 卜 リ ウム水溶液にて塩基性と した。 析出晶を濾取し、 水洗後、 風乾す ることによ り、 褐色粉末の表題化合物を 66.2mg得た。 収率 68%。
Figure imgf000071_0001
δ ) ： 2.17(6H, s), 6.73(1H, d， J二 5.4Ηζ)， 7·00(1Η, d， J = 6.8Hz), 7.20(4Η, s)， 7.31(1Η, t, J = 7.8 Hz), 7.77(1Η, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.67(1H, bs), 11.27(1H, br s).
HR-MS (m/z) ： 294.1383 (+1.5mmu).
<実施例 2〜44> 実施例 1 と同様の方法によ り、 下記表 13記載の 化合物を得た。
[表 1 3 ]
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
《実施例 2の化合物》
NMR(CDC13, ό· ) ： 1.07(6Η, t， J = 7.3Hz), 2.57(4H, q, J = 7.3Hz), 3.64(2H} s), 6.38(1H, brs), 7.13(1H, dd, J = 7.8， 1.5Hz)， 7.40 -7.46(3H, m), 7.49(2H, d, J = 8.3Hz), 8.12(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 9.38(1H， br s).
Anal. Calcd. for C20H22N202 · 1/4H20 ： 73.48 ； H， 6.94 ； N, 8.57(50.
Found ： C, 73.40 ； H, 6.83 ； N, 8.43(%).
HR-MS (ra/z) ： 322.1681 (+0.0mmu).
《実施例 3の化合物》
NMR(DMS0- d6, δ ) ： 0·85(6Η， t， J = 7.3Hz), 1.43 - 1 ·48(4Η， m), 2.36(4H, brs), 3.53(2H， s), 6.73(1H, d, J = 5.9Hz), 7.01(1H, d, J = 8.3Hz), 7.2K4H, s), 7.32(1H, t, J = 8.3Hz), 7.77(1H, d， J = 7.8Hz), 9.6K1H, s)， 11.28(1H} brs).
Anal. Calcd. for C22H26N202 · 3/4H20 ： C, 72.60 ； H, 7.62 ； N, 7.70(%).
Found ： C, 72.48 ； H， 7.25 ； N， 7.67(%).
HR-MS (m/z) ： 350.1965 (- 3.0匪 u).
《実施例 4の化合物》
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 0.86(6H， t, J = 7.3Hz), 1.24- 1.33(4H, m), 1.39- 1.46(4H, m), 2.39(4H， t, J = 7.3Hz), 3.52(2H, s), 6.71(1H, d, J = 5.9Hz), 7.0K1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.20(4H, s), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.58(1H， s), 11.24(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C24H30N202 ° 1/8H20 ： C, 75.71 ； Hs 8.01 ； , 7.36(50.
Found ： C, 75.65 ； H, 8.12 ； N, 7.32(%).
HR- S (m/z) ： 378.2275 (-3.2mrau).
《実施例 5の化合物》
^-NMRCDMSO-de, δ ) ： 0.85(6H, t, J = 7.3Hz), 1.23- 1.26( 6H, m), 1.42- 1.45(4H, m), 2.38(4H, t， J = 7.3Hz), 3.52(2H, s), 6.71(1H, s), 7.0K1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.20(4H, s), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.30— 9.80( 1H， br), 11.10 — 11.40UH, br).
Anal. Calcd. for C26H34N202 · 1/8H20 ： C， 76.39 ； H， 8.44 ； N， 6.85(¾).
Found ： C, 76.36 ； H, 8.70 ； N, 6.80(¾).
HR-MS (m/z) ： 406.2613 (-0.7mmu).
《実施例 6の化合物》
iH-NMlUDMSO- ， δ ) ： 0.88(3Η, t, J = 7.3Hz), 1.45 - 1 · 54( 2H, m), 2.12(3H, s)， 2.3K2H, t， J = 7.3Hz), 3.45(2H, s), 6.73(1H, d， J = 5.9Hz), 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), 7.20(4H, s), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.63(1H， s), 11.26(1H, d， J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C20H22N202 · 1/10H20 ： C, 74.09 ； H, 6.90 ； N, 8.64(%).
Found ： C， 74.17 ； H, 6.97 ； N， 8.69(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 323.1773 (+1.4mmu). 《実施例 7の化合物》
-腿（DMS0-d6， δ ) ： 0.88(3H5 t, J = 7.3Hz), 1.29- 1.34(2H, m),
I.42- 1.48(2H, m), 2.12(3H, s)， 2.34(2H, t， J = 7.3Hz), 3.45(2H， s), 6.72(1H, d, J = 5.4Hz), 7.01(1H, d, J二 7.8Hz), 7.20(4H, s)3 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.62(1H, s):
II.26(1H, d， J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C21H24N202 · 1/10H20 ： C， 74.57 ； H， 7.21 ； N: 8.28(%).
Found ： C, 74.50 ； H, 7.25 ； N， 8.35(50.
HR-MS (m/z) ： 336.1815 (- 2.3mmu).
《実施例 8の化合物》
】H- NMR(DMS0- ， δ ) ： 0.87(3H5 t, J = 6.9Hz), 1.26- 1.30(4H, m)3 1.40- 1.55(2H, m), 2.11(3H, s), 2.34(2H, t, J - 7.3Hz), 3.45(2H3 s)， 6.73(1H, d， J二 5.9Hz), 7.00(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.20(4H, s), 7.32(1H, t， J = 7.8Hz)， 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.63(1H, s)， 11.27(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C22H26N202 ： C， 75.40 ； H， 7.48 ； N, 7.99(¾), Found ： C， 75.21 ； H, 7.51 ； N, 8.07(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 351.2052 (- 2.0匪 u).
《実施例 9の化合物》
-賺（DMS0-d6， δ ) ： 0.86(3H, t, J = 6.9Hz), 1.27- 1.31(6H, m):
I.44— 1.47(2H， m), 2.11(3H, s)， 2.34(2H, t, J = 6.9Hz), 3.45(2H3 s), 6.73(1H, d, J = 5.4Hz), 7.01(1H, d, J二 7.8Hz), 7.20(4H3 s): 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.70(1H, d， J = 7.8Hz), 9.63(1H, s):
II.27(1H, d, J = 4.9Hz)。 Anal. Calcd. for C23H28N202 · 1/10H20 ： C， 75.42 H, 7.76 ； N: 7.65(%).
Found ： C, 75.35 ； H, 7.74 ； N， 7.72(¾).
HR-MS (m/z) ： 364.2126 (- 2.5mmu).
《実施例 10の化合物》
H- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 2.57(4H, t, J = 6.4Hz), 3.46- 3.51(4H, m), 3.66(2H, s), 4.39(2H, t， J = 5.4Hz), 6.73(1H, d， J 二 5.9Hz), 7.00(1H, d， J = 7.8Hz), 7.19- 7.26(4H, m), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz)， 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.65(1H, s), 11.27(1H, d, J = 5.9Hz). Anal. Calcd. for C20H22N204 · 3/10H20 ： C， 66.76 ； H, 6.33 ； N， 7.79(%).
Found ： C， 66.79 ； H， 6.34 ； N, 7.66(%).
HR- FAB+ (m/z) ： 355.1644 (-1.4 mmu).
《実施例 11 の化合物》
-蘭（DMSO- d6, (5 ) ： 3.03(3H, s)， 4.59(2H, s), 6·62(1Η， t， J =
7.3Hz), 6.71-6.76(3H, m), 6.99(1H, dd， J = 7.8, 1.0Hz), 7.11
— 7.22(6H， m), 7.31(1H, t, J : 7.8Hz), 7.76(1H, dd, J = 7.8，
1.0Hz), 9.65(1H, s)， 11.27(1Η, d, J = 5.9Hz).
Anal. Calcd. for C23H20N202 · 4/5H20 ： C, 74.49 ； H， 5.87 ； N,
7.55(¾).
Found ： C， 74.42 ； H, 5.65 ； N, 7.42(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 357.1581 (-2.2mmu).
《実施例 12の化合物》
!H- MRiDMSO-de, δ ) ： 2.12(3H， s), 3。51(2H， s)s 3.53(2HS s) 6.74(1H, d， J = 5.4Hz), 6.99(1H， dd, J = 7.8, l.OHz), 7.22- 7.39(10H, m), 7.77(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.63(1H, s), 11.26(1H: d, J = 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C24H22N202 · 1/3H20 ： C, 76.57 ； H, 6.02 ； N, 7.44(%).
Found ： C， 76.54 ； H, 6.01 ； , 7.44(%).
HR-MS (m/z) ： 370.1671 (-l.Ommu).
《実施例 13の化合物》
-腿（DMSO- d6, (5 ) ： 2.09(3H, s), 3.46(2H, s)， 3.48(2H, s), 3.74(3H, s)， 6.74(1H, d, J = 5.4Hz), 6.91(2H, d, J = 8.3Hz), 7.00(1H, d， J二 7.8Hz)， 7.21 - 7.33(7H, m), 7.75(1H, d, J = 7.8Hz), 9.63(1H, s)， 11.27(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C25H24N203 · 1/10H20 ： C， 74.64 ； H, 6.06 ； N, 6.96 ).
Found ： C， 74.56 ； H， 6.17 ； N, 6.95(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 401.1855 (-l.lmmu).
《実施例 14の化合物》
•H-NMRiD SO-ds, δ ) : 2.08(3H, s)， 2.87(6H, s), 3.41(2H, s), 3.46(2H， s), 6.69-6.7K3H, m), 6.95(1H， d, J = 7.3Hz), 7.16(2H， d, J = 8.3Hz), 7.20 - 7.29(5H, m), 7.72(1H, d, J = 7.3Hz), 11.23(1H, brs).
Anal. Calcd. for C26H27N302 - 1H20 ： C， 72.37； H， 6.77； N, 9.74(50. Found ： C， 72.60 ； H, 6.38 ； N, 9.73(50.
HR-MS (m/z) ： 413.2090 (-1.4 mmu). 《実施例 15の化合物》
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 2·06(3Η, s), 3.44(2H, s)， 4.94(2H, s), 6.53(2H, d, J = 7.8Hz), 6.69(1H, s), 6.92(1H, brs), 7.00(2H, d, J = 8.3)， 7.19-7.27(5H, m), 7.69(1H, brs), 11.21(1H, brs). HR-MS (m/z) ： 385.1805 (+1.5 mmu).
《実施例 16の化合物》
- NMR(DMS0-d6, (5 ) ： 1.04(3H, t, J = 7.3Hz), 3.56(2H, s), 3.57(2H, s), 6.73(1H, d, J = 5.4Hz), 6.99(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.21 - 7.40(10H, m), 7.77(1H, dd, J ： 7.8, 1.0Hz), 9.59(1H, s), 11.25(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C25H24N202 : C, 78.10 ； H, 6.29 ； N, 7.29(¾). Found ： C， 77.88 ； H, 6.47 ； N, 7.28(¾).
HR-MS (m/z) ： 384.1802 (-3.5mmu).
《実施例 17の化合物》
!H-NMRCDMSO-dg, δ ) ： 3.20(2H, s)， 3.76(2H, s), 3.79(2H, s), 6.74(1H, d， J = 5.4Hz), 6.99(1H, d， J = 7.8Hz), 7.22- 7.40( 10H, m), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz)， 9.64(1H, s), 11.28(1H, d， J = 5.4Hz). Anal. Calcd. for C25H22N204 · 1/10H20 ： C， 72.14 ； H, 5.37 ； N， 6.73(%).
Found ： C, 72.13 ； H, 5.49 ； N， 6.71(50.
HR- FAB+ (m/z) ： 415.1630 (-2.8mmu).
《実施例 18の化合物》
NMR(DMS0- d6， ό' ) ： 2.iO(6H, s)， 3.59(2H， s)， 3.60(2H， s), 6.72 - 6.73(1H, m)， 7.00(1H, d， J = 7。8Hz)s 7。 21— 7。 39( 10H, m), 7.77(1H, d, J = 8·3Ηζ), 9.60(1H， s), 11.27(1H, d， J = 5.9Hz). Anal. Calcd. for C27H29N302 · 1/4H20 ： C， 75.06 ； H， 6.88 ； N, 9.73(¾).
Found ： C, 75.04 ； H, 6.92 ； N， 9.71(%).
HR - FAB+ (m/z) ： 428.2350 (+1.2mmu).
《実施例 19の化合物》
麵（DMSO - ，（5 ) ： 2.2K3H, s)， 2.60- 2.64(2H, m), 2.80(2H, t, J = 6.8Hz), 3.54(2H, s), 6.72(1H, s), 7.00(1H, d, J二 6.9Hz)， 7.15 - 7.33(10H, m), 7.77(1H, d, J = 8.3Hz), 9.65(1H, s)， 11.26UH, s).
Anal. Calcd. for C25H24N202 · 1/6H20 ： C， 77.49 ； H, 6.33 ； N， 7.23(¾).
Found ： C, 77.49 ； H, 6.41 ； N, 7.30(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 385.1923 (+0.7mmu).
《実施例 20の化合物》
Figure imgf000079_0001
δ ) ： 2·19(3Η， s)， 2.55 - 2.59(2H, m)， 2.71 - 2.75(2H, m), 3.53(2H, s), 3.71(3HS s), 6.73(1H, s), 6.84(2H, d, J = 8.3Hz), 6.99-7.0K1H, m), 7.10— 7.21(6H, m), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H5 d， J 二 7.8Hz), 9.30 - 9.80( 1H， br), 11.10 - 11.40(1H, br).
HR-FAB+ (m/z) ： 415.2039 (+1.8mmu).
《実施例 21 の化合物》
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 1.76 - 1.81 (2Η, m), 2.ΐ3(3Η, s), 2.3δ(2Η, t, J = 7,3Hz)， 2.62(2H, t， J = 7.3Hz)， 3.46(2H3 s)s 6。 72— 6.74( 1H， °(7ο)Π°ί 'Ν - LZ'L 'Η - LL' L £0 ： puno
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SL
ZCC600/COOZdf/X3d 9SS600請 OAV HR-FAB+ (m/z) ： 377.2219 (-l.Ommu).
《実施例 24の化合物》
'H-NMR(DMSO-d6, δ ) ： 1.48— 1.57(4H, m), 1.90- 1.93(4H, m), 2.10 -2.13(5H, m), 2.42 - 2.46(2H, m), 3.47(2H, s), 5.40(1H, s), 6.68(1H, s)， 6.92(1H, s)， 7.19(4H, s)， 7.26(1H, t, J 二 7.8Hz), 7.69(1H, d, J = 7.3Hz), 10.90 - 11.50( 1H, br).
HR-FAB+ (m/z) ： 415.2039 (+1.8mmu).
《実施例 25の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1.23(3H, t， J = 7.3Hz), 6.73(1H, d, J = 5.9Hz), 7.06(1H, d, J = 7.3Hz), 7.33- 7.42(5H, m)， 7.79(1H, d, J = 7.8Hz), 8.7K1H, brs), 9.67(1H, s), 11.36(1H， d, J = 5.9Hz). HR-MS (m/z) ： 294.1383 (+1.5mmu).
《実施例 26の化合物》
NMR(DMS0- d6， δ ) ： 0.88(3H， t， J = 7.3Hz), 1.41 - 1.50(2H, m)， 3.69(2H, s)， 6.7K1H, s), 7.00(1H, d， J = 6.8Hz), 7.19(2H, d, J二 8.3Hz), 7.23(2H, d, J = 8.3Hz), 7.31(1H, t， J = 7.8Hz), 7.76
-7.78(1H, m), 9.20- 10.00( 1H, br), 10.90- 11.60( 1H, br). HR-MS (m/z) ： 308.1547 (+2.2匪 u).
《実施例 27の化合物》
'H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.60(2Η, t， J = 5·9Ηζ), 3.49(2H, brs), 3.72(2Η, s), 7.00(1Η, d, J = 7.3Hz), 7.19- 7.25(4H, m), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H5 d, J = 7.8Hz), 11.28(ίΗ, brs).
HR-MS (m/z) ： 310.1307 (-1.0画）。 《実施例 28の化合物》
!H- MRiCDClg, δ ) ： 1·03(6Η， t, J = 6.8Hz)， 2.58(4H, q, J = 6.8Hz), 2.63- 2.76(4H, m), 3.83(2H, s)， 6.77(1H, s), 7.12(1H, d, J = 7.3Hz), 7.31-7.42(5H, m), 8.07(1H， d， J = 7.3Hz).
HR-MS (m/z) ： 365.2134 (+3.1mmu).
《実施例 29の化合物》
Figure imgf000082_0001
δ ) ： 3.85(2H, s), 4.18(2H, s), 6.74(1H, d， J二 5.9Hz)， 7.06(1H， d， J二 6.8Hz), 7.33- 7.41(5H, m), 7.79(1H, d, J 二 7·8Ηζ)， 9.69(1H， s)， 11.35(1H, d， J 二 6.3Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 325.1163 (- 2.5匪 u).
《実施例 30の化合物》
Figure imgf000082_0002
δ ) ： 4.30(2Η, s), 6.57(1Η, brs), 6·67(2Η, d, J = 7.3Hz), 6.7K1H, d， J 二 5.9Hz), 7.00(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.08(2H, t, J = 7.8Hz), 7.21 - 7.33(5H, in), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.63(1H, s), 11.28(1H, d， J = 5.9Hz).
HR-MS (m/z) ： 342.1353 (-1.6mmu).
《実施例 31 の化合物》
- NMR(CDC13, ό" ) ： 3.79(4Η, brs), 6.72(1Η, d， J = 5.9Hz), 7·01(1Η， d, J 二 8.8Hz), 7.23- 7.4K10H, m), 7.78(1H, d, J = 7.8Hz), 9.63(1H， s)， 11.29(1H5 d， J = 5.4Hz).
HR-MS (m/z) ： 356.1537 (+1.2mmu).
《実施例 32の化合物》
Figure imgf000082_0003
δ ) ： 1。72(4H， s)， 3'62(2H, s)， 6.73(1HS d， J = 5.9Hz), 6.99-7.0K1H, m)， 7.22(4H, s), 7.32(1H, t， J = 7.8Hz), 7.76- 7.78(lH, m), 9.65(1H, s), 11.28(1H, d, J = 4.9Hz).
HR-MS (m/z) ： 320.1518 (-0.7mmu).
《実施例 33の化合物》
NMR(DMS0- d6, ό" ) ： 1.41(2H, brs), 1.51(4H, brs), 2.35(4H, brs), 6.73(1H, d， J = 5.9Hz)， 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), 7.20(4H, s), 7.3K1H, t, J 二 7.8Hz), 7.77(1H, t, J = 7.3Hz), 9.65(1H， s), 11.27(1H, d, J = 5.9Hz).
HR-MS (m/z) ： 334.1694 (+1.3mmu).
《実施例 34の化合物》
- NMR(CDC13， d ) ： 2·49(4Η, brs), 3.58(2H， s), 3.74(4H, t， J = 4.9Hz), 6.8K1H, d, J = 4.9Hz)， 7.13(1H, dd, J ： 8.3, 1.5Hz), 7.42- 7.52(5H, m)， 8.13(1H， dd, J ： 8.3， 1.5Hz), 9.12(1H, b r s ) .
Anal. Calcd. for C20H20N203 · 2/3H20 ： C, 68.95 ； H， 6.17 ； N, 8.04(%).
Found ： C, 68.90 ； H, 6.15 ； N, 7.99(%).
HR-MS (m/z) ： 336.1468 (-0.6mmu).
《実施例 35の化合物》
-醒（DMSO- ， （Π ： 2.45(4H, brs), 2.91(4H, t, J = 4.8Hz), 3.50(2H, s), 6.72(1H, s), 7.01(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.22(4H, s), 7.32(1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 9.64(1H, brs), 11.28(1H3 brs).
HR-MS (m/z) ： 335.1650 ( + 1.6画）。 《実施例 36の化合物》
NMR(DMS0- d6，（5 ) ： 2.71(2H, t, J = 5.9Hz), 2.84(2H, t， J 二 5.9Hz), 3.58(2H, s), 3.67(2H, s)， 6.75 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.00 -7.02(2H, m), 7.09 - 7.11 (3H, m), 7.23- 7.34(5H, m)， 7.78(1H， d, J = 7.8Hz), 9.65(1H, s), 11.28(1H， d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C25H22N202 - 1/6H20 ： C, 77.90 ； H, 5.84 ； N, 7.27(¾).
Found ： C, 77.88 ； H， 5.93 ； N, 7.31(50.
HR-MS (m/z) ： 382.1693 (+1.2mmu).
《実施例 37の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.55(4H, t， J = 4.9Hz), 3.15(4H, t， J = 4.9Hz), 3.55(2H, s), 6.74- 6.79(2H, m), 6.93(2H, d， J = 7.8Hz), 7.01(1H5 dd, J = 7.8, l.OHz), 7.19- 7.24(6H, m), 7.32(1H, d, J 二 7.8Hz), 7.78(1H, dd, J 二 7.8, l.OHz), 9.67(1H, s), 11.27(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C26H25N302 · 2/3H20 ： C， 73.74 ； H, 6.27 ； N， 9.92(%).
Found ： C, 73.65 ； H， 6.33 ； N， 9.70(¾).
HR- FAB+ (m/z) ： 412.1999 (- 2.6mmu).
《実施例 38の化合物》
!H-NMRCDMSO-dg, δ ) ： 2.40(8H} brs), 3.46(2H, s)， 3.47(2H, s), 6.73(1H, d, J = 5.9Hz) 6.99(1H, d, J = 7.8Hz), 7.20(1H, s), 7.22 -7.34(6H, m), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.64(1H， s), 11.27(1H5 d， J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C27H27N302 ° 1/10H20 ： C5 75.89 ； H, 6。42 ； N, 9.83(50.
Found ： C, 75.84 ； H, 6.44 ； N, 9.77(50.
HR-MS (in/z) ： 425.2122 ( + 1.9 mmu).
《実施例 39の化合物》
Figure imgf000085_0001
δ ) ： 1.34— 1.45(8H， m)， 1.65(2H, d， J = 11.7Hz),
I.88(2H， t, J = 11.7Hz), 2.14(1H, t, J = 11.7Hz), 2.41(4H, brs), 2.86(2H, d, J = 11.2Hz), 6.71(1H, s)， 6.96(1H, d, J = 7.3Hz), 7.17(4H, s), 7.28(1H, t, J = 7.8Hz), 7.72(1H, d, J = 7.8Hz). HR-FAB+ (m/z) ： 418.2523 (+2.8 mmu).
《実施例 40の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.15(6H， s)， 3·38(2Η， s)， 6·72(1Η， d， J = 5.9Hz), 7.02(1H, d, J = 7.8Hz), 7.14- 7.17(3H, m)， 7.22- 7.26( 1H, m), 7.32(1H, t, J = 7.3Hz), 7.78(1H5 d， J = 7.8Hz), 9.62(1H, s),
II.28(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C18H18N202 - 1/8H20 ： C， 72.89 ； H, 6.20 ； N, 9.44(¾).
Found ： C, 72.86 ； H， 6.24 ； N, 9.45(¾).
《実施例 41の化合物》
'H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 0.97(6H, t, J = 6.8Hz), 3.52(2H, s), 6.71(1H, brs), 7.01(1H, d, J = 7.8Hz), 7.12(1H, d, J = 6.8Hz), 7.19- 7.23(3H, m)， 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 11.26(1H, brs).
HR-MS (m/z ： 322.1663 (- ί.8匪 u). 《実施例 42の化合物》
!H-N RiDMSO-de, δ ) ： 0.82(6H, t, J = 6.9Hz), 1.38- 1.47(4H, m), 2.35(4H, t, J = 7.3Hz), 3.52(2H， s), 6.70(1H, d， J = 5.4Hz), 7.0K1H, d， J = 6.9Hz), 7.11(1H, d， J 二 6.9Hz), 7.18— 7.24(3H， m)， 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.57(1H, s)， 11.24(1H, d， J 二 4.4Hz).
Anal. Calcd. for C22H26N202 - 1/5H20 ： C， 74.63 ； H， 7.52 ； N， 7.91(%).
Found ： C， 74.55 ； H， 7.81 ； , 8.05(%).
HR-MS (m/z) ： 350.1974 (- 2.0匪 u).
《実施例 43の化合物》
lH-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.69(4Η， s)， 2.44(4Η, s)， 3.57(2Η, s), 6.72(1Η, d, J = 5.9Ηζ)， 7.01(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz ) , 7.13( 1H, d, J = 7.3Hz), 7.17-7.25(3H, m), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 9.63(1H， s), 11.28(1H, d， J = 5.4Hz). Anal. Calcd. for C17H17N302 · 1/10H20 ： C， 74.56 ； H, 6,32 ； N， 8.69 ).
Found ： C, 74.55 ； H， 6.49 ； N, 8.60(%).
《実施例 44の化合物》
- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 1.37— 1.82(6H, m)， 2.89(2H, brs), 4.29(2H} brs), 6.83(1H, brs), 7.05(1H, d, J = 8.3Hz), 7.33- 7.39( 5H, m), 7.80(1H, d, J = 8.3Hz), 9.17(1H, br s), 9.71(1H， s)， 11.40(1H, brs) .
HR-MS (m/z) ： 334.1700 (+1.9mmu). く実施例 45> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -4-[4-[(4-二 ト口ベン ジル）アミ ノメチル]フエニル 1 -1 -ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000087_0001
参考例 8の化合物（200mg, 716〃mol)のメ夕ノ一ル（ 10mL)溶液に、 塩 化亜鉛（48.8mg, 358〃mol)次いで 4-ニ トロベンジルァミ ン（654mg, 4.30mmol)を加え、 室温にて 1.5時間撹拌した。反応液に水素化ホウ 素ナ ト リ ウム (27.1mg， 716〃mol)を加え、. 室温にて 1時間撹拌後、 水素化ホウ.素ナ ト リ ウム（27. lmg, 716 imol)を追加し、 更に 1時間 撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンにて抽出し、 無水硫 酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に酢酸一 47%臭化水素酸一水（8: 1:1)混液（5ml)を加え、 1時間加熱環流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、 飽和炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液にて pH8 と した後、 酢酸ェチルを加え、 室温に て 15分間撹拌した。 析出晶を濾取し、 水、 酢酸ェチルにて順次洗浄 後、 風乾した。 これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ [酢酸ェチ ル—メタノール一 ト リエチルァミ ン = 10: 1:1]に付し、 黄褐色粉末の 表題化合物を 76.2mg得た。 収率 26%。
!H- MRCDMSO-dg, δ ) ： 3.74(2H, s)， 3.88(2H, s)， 6.72(1H, d, J 二 5.9Hz), 7.01-7.03(1H, m), 7.22(2H, d, J = 7.8Hz), 7.28(2H, d， J = 8.3Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz)5 7。67(2H, d3 J = 8。8Hz)， 7.78(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz)， 8.22(2H, d, J = 8.8Hz), 9.63(1H, s)， 11.28(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C23H19N304 · 4/5H20 ： C， 66.43 ； H, 4.99 ； N, 10.11(%).
Found ： C, 66.44 ； H, 4.75 ； N， 10.39(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 402.1439 (-1.5醒） . く実施例 46〜57> 実施例 45 と同様の方法によ り、 下記表 14記載 の化合物を得た。
[表 1 4 ]
Figure imgf000088_0001
《実施例 46の化合物》
Figure imgf000088_0002
4.9Hz), 7.0K2H, d， J = 7.8Hz), 7.27(2H, d， J = 8.3Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.49(2H, d， J 二 8.3Hz), 7.77(1H, d, J = 8.3Hz), 7.9K2H, d， J = 7.8Hz), 9.66(ifls s), Π.28(1Η, d, J = 4.4Hz). Anal. Calcd. for C24H20N204 ° 2/3H20 ： C, 69.89 ； H, 5.18 ； N, 6.79(%).
Found ： C, 69.90 ； H, 5.02 ； N， 6.77(¾).
HR-FAB+ (m/z) ： 401.1439 (-1.2匪 u).
《実施例 47の化合物》
!H-N RCDMSO-dg, δ ) ： 3.68(2Η, s), 3.71(2Η, s), 7.01(1Η, dd, J 二 7.8, 1.0Hz), 7.2K2H, d, J = 8.3Hz), 7.26(2H, d, J = 8.3Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.39 - 7.42(4H, m), 7.77(1H, dd, J = 7.8，
I.5Hz), 9.40— 9.70(1H， br), 11 · 10— 11.50( 1H, br).
HR-FAB+ (m/z) ： 390.1103 (-3.2mmu).
《実施例 48の化合物》
- NMR(DMS0-d6， δ ) ： 2.86(6H, s), 3.60(2H, s)， 3.67(2H, s), 6.68 -6.70(2H, m)， 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), :7.17(2H, d, J = 8.8Hz), 7.20(2H, d, J = 7.8Hz), 7.24(2H, d, J = 8.3Hz), 7.30(1H, t, J = 7.8Hz), 7.74(1H, d， J = 7.8Hz), 9.50- 10.20( 1H, br), 11.10 -11.50(1H, br).
HR - FAB+ (m/z) ： 400.1999 (-2.6画） .
《実施例 49の化合物》
!H-N RCDMSO-dg, δ ) ： 3.54(2H， s)， 3.67(2H, s), 4.90(2H, s)， 6.52(2H, d， J = 7.8Hz), 6.71(1H, s), 6.99— 7.01(3H, m)， 7.20(2H， d， J = 7.8Hz), 7.25(2H， d, J : 7.8Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz)， 9.60(1H, s)， 11.25(1H, s).
Anal. Calcd. for C23H21N302 · 2/5H20 ： C, 72.96 ； H, 5.80 ； N,
II.10(%).
Found ： C, 73.03 ； H, 5.81 ； N， 10.91(¾)„ HR-FAB+ (m/z) ： 372.1711 (- O.lmmu).
《実施例 50の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 3.65(2H, s), 3.68(2H, s), 3.74(3H, s), 6.72(1H, s), 6.89(2H, d， J = 8.3Hz), 7.01(1H, d， J = 7.8Hz), 7.19 — 7.34(7H, m), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.61(1H, s), 11.26(1H, s).
Anal. Calcd. for C24H22N203 · 1/2H20 ： C, 72.89 ； H, 5.86 ； N, 7.08(¾).
Found ： C, 72.95 ； H, 5.73 ； N, 7.17(50.
HR- S (m/z) ： 386.1607 (-2.3匪 u).
《実施例 51の化合物》
lH-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 3.69(4Η, s), 3.75(3Η, s), 6.72(1Η, s),
6.80(1Η， dd, J = 7.8, 2.0Hz), 6.94(1H, t, J = 7.3Hz), 7, d, J = 7.8Hz), 7.20- 7.27(5H, m), 7.32(1H} t, J = 7.8Hz), 7.77 -7.79(1H, m), 9.50- 9.70( 1H, br), 11.20- 11.40(1H} br).
Anal. Calcd. for C24H22N203 · 1/6H20 ： C， 74.02 ； H, 5.78 ； N, 7.19(%).
Found ： C， 74.05 ； H, 5.83 ； N, 7.18(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 387.1691 (-1.8画） .
《実施例 52の化合物》
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 3.65(2H, s), 3·68(2Η， s)， 3.73(3H， s), 3.75(3H, s), 6.84- 6.90(2H, m), 6.99— 7.02(2H, m), 7.21(2H, d, J = 7.8Hz), 7.26(2H, d, J = 8.3Hz), 7.32(iH, t， J = Τ.δΗ ), 7.78(1H, dd, J 二 7.8, 1.0Hz), 9.61(1H, s)， 11.26(1H, s)。 Anal. Calcd. for C25H24N204 · 1/5H20 ： C, 71.48 ； H, 5.85 ； N, 6.67(50.
Found ： C, 71.49 ； H, 5.82 ； N， 6.63(%).
HR-FAB+(ra/z) ： 417.1834 (+2.0mmu).
《実施例 53の化合物》
Figure imgf000091_0001
δ ) ： 3.63(3H, s)， 3.66(2H, s)， 3.70(2H, s), 3.77(6H, s), 6.69(2H, s), 6.72(1H, s), 7.01(1H, dd, J 二 7.8, l.OHz), 7.2K2H, d, J = 7.8Hz), 7.27(2H, d, J = 8.3Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz)， 7.78(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 9.62(1H， s), 11.27(1H3 s).
Anal. Calcd. for C26H26N205 · 1/5H20 ： C, 69.38 ； H, 5.91 ； N, 6.22(50.
Found ： C, 69.35 ； H， 5.88 ； N, 6.25(50.
HR-FAB+ . (m/z) ： 447.1943 (+2.3ramu).
《実施例 54の化合物》
- NMR(DMSO- ，（5 ) ： 2.62- 2.72(4H, m)， 3.72(2H, s), 6.66(2H, d, J = 8.3Hz), 6.7K1H, s), 6.99- 7.01 (3H, m), 7.22(2H, d, J = 8.3Hz), 7.3K1H, t, J = 7.8Hz), 7.76- 7.78( 1H, m) , 9.13(1H, s)， 9.60(1H， brs), 11.27(1H, brs).
Anal. Calcd. for C24H22N203 · 1/5H20 ： C， 73.90 ； H, 5.79 ； N, 7.18(50.
Found ： C, 73.86 ； H， 5.95 ； N, 7.16(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 387.1698 (-l.Ommu). 《実施例 55の化合物》
-纖（DMSO- d6， 5 ) ： 3.70(2H, s), 3.75(2H, s), 6.72(1H, d, J = 5.4Hz), 7.0K1H, d, J = 7.8Hz), 7.21(2H, d, J = 8.3Hz), 7.27(2H, d, J = 8.3Hz), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.39(2H, d, J = 5.9Hz), 7.77- 7.79(lH, m), 8.50(2H, d, J = 5.9Hz), 9.61(1H， s)， 11.26(1H5 d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H19N302 · 1/3H20 ： C， 72.71 ； H, 5.45 ； N, 11.56(¾).
Found ： C， 72.71 ； H, 5.49 ； N, 11.42(%).
HR-MS (m/z) ： 351.1469 (- 0.8匪 u).
《実施例 56の化合物》
!H-NMRCDMSO-dg, δ ) ： 3.80(2Η, s), 3.83(2Η, s), 6.72(1Η, d, J = 5·4Ηζ)， 7.03(1H, d, J = 7.8Hz), 7.24(2H, d， J = 8.3Hz), 7.29 -7.34(2H, m), 7.39(1H, dd, J = 7.8, 4.9Hz)， 7.77- 7.83(2H, m), 8.49(1H， d， J = 4.4Hz), 8.58(1H, s), 9·63(1Η, s), 11.29(1H, d, J 二 3.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H19N302 · 4/5H20 ： C， 71.07 ； H, 5.58 ； N， 11.30(¾).
Found ： C， 70.95 ； H， 5.46 ； N, 11.24(50.
HR- FAB+ (m/z) ： 358.1588 (+3.3mmu).
《実施例 57の化合物》
-隱（薦 0 - ， δ ) ： 0.80 - 1.00(2H, m), 1.10- 1.30(3H, m)， 1.40 — 1·50(1Η， m), 1.60— 1.80(5H， m), 2.37(2H, d， J 二 6.9Hz), 3.70(2H, s), 6.7K1H, s)， 7·01(1Η， d, J = 7.8Hz), T.i9(2H, d, J = 7.8Hz), 7.24(2H, d, J = 7。8Hz), 7.32(1H, ts J = 7。8Hz), 7.78(1H, d, J = 7.8Hz), 9.40- 9.70( 1H, br), 11.00- 11.50( 1H, br).
Anal. Calcd. for C23H26N202 · 1/3H20 ： C， 74.97 ； H, 7.29 ； N, 7.60(%).
Found ： C, 74.85 ； H, 7.30 ； N， 7.81(¾).
HR-MS (m/z) ： 362.1983 (-l.lmmu). く実施例 58> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -4- [[N- (4-ヒ ドロキシ ベンジル） -N-メチル]アミノメチル]フェニル ]-1-ォキソィソキノ リ ン
Figure imgf000093_0001
実施例 13の化合物（168mg, 420 mol)の酢酸（4mL)溶液に、 47%臭化 水素酸（2mL)を加え、 6時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮 して得られた残渣に水を加え、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液にて pH8 と した。 これを酢酸ェチル -メ夕ノ一ル混液（10:1)にて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に 少量の酢酸ェチルを加え、 結晶を濾取し、 酢酸ェチルにて洗浄後、 風乾することにより、無色粉末の表題化合物を 130mg得た。収率 79ん
Figure imgf000093_0002
δ ) ： 2.08(3H, s), 3.40(2H, s)， 3.47(2H, s)， 6.71 -6.74(3H, m), 6.99(1H} dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.14(2Η, d， J —- 8.3Hz), 7.2K2H, d, J = 8.3Hz)s 7.25(2H, d， J = 8.3Hz)s 7。31(1HS t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd， J = 7.8, 1 ·0Ηζ)， 9.27( 1H， s), 9.63(1H， s)， 11.27(1H, d， J = 5.9Hz).
Anal. Calcd. for C24H22N203 - 1/5H20 ： C, 73.90 ； H, 5.79 ； N: 7.18(%).
Found ： C， 73.93 ； H, 5.75 ； N， 7.13(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 387.1704 (-0.4mmu). く実施例 59> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -4-[4- [(3 -ヒ ドロキシ ベンジル）アミノメチル]フエニル] -1 -ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000094_0001
実施例 51の化合物（100mg、 259 mol)を用い、 実施例 58 と同様の方 法により、 淡褐色粉末の表題化合物を 76.7nig得た。 収率 79%。
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 3.63(2H, s)， 3.68(2H, s)， 6.72 - 6 · 80( 3H， m)， 7.00(1H， d， J 二 7·3Ηζ), 7.08- 7.11 ( 1H, m), 7.21(2H, d, J 二 6.9Hz), 7.26(2H, d, J = 6.9Hz), 7.32(1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.3Hz), 9.26(1H, s), 9.62(1H, s)， 11.27(1H， s).
Anal. Calcd. for C23H20N203 · 1/6H20 ： C, 73.58 ； H, 5.46 ； N， 7.46(%).
Found ： C, 73.56 ； H, 5.47 ； N, 7.41(50.
HR-FAB† (m/z) ： 373.1533 (-i.9mmu). く実施例 60 > 1，2-ジヒ ド口- 5-ヒ ド口キシ- 4-[4-[(4-ヒ ドロキシ ベンジル）アミノメチル]フエ二ル]- 1 -ォキソイ ソキノ リ ン 臭化水 素酸塩
Figure imgf000095_0001
実施例 50の化合物（195mg、 505 /mol)の酢酸（4mL)溶液に、 47%臭化 水素酸（2mL)を加え、 8時間加熱還流した。 冷後、 反応液を減圧濃縮 して得られた残渣に水を加え、 析出晶を濾取し、 水洗後、 風乾する ことにより、 無色粉末の表題化合物を 208mg得た。 収率 91%。
^-NMRiDMSO-d,;, δ ) ： 3.98(2H, s), 4·06(2Η， s), 6.73(1Η, d， J二 5.4Hz), 6.80(2H, d, J = 8.3Hz), 7.06(1H, dd， J = 7.8, 1.0Hz), 7.27- 7.39(7H, m), 7.79(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.61(1H, s), 9.64(1H, s), 11.33(1H， d, J = 5.4Hz).
HR-FAB+ (m/z): 373.1568 (+1.6rarau).
<実施例 61 > 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -卜ォキソ -4- [4- [(4- フェニル -1， 2, 3， 6-テ トラヒ ドロピリジン- 1-ィル）メチル]フエ二 イ ソキノ リ ン
Figure imgf000096_0001
参考例 8の化合物（200mg, 716〃mol)および 4-ヒ ドロキシ -4-フェニ ルピぺリジン（762mg, 4.30mmol)を用い、 実施例 1 と同様の方法によ り、 無色粉末の表題化合物を 126mg得た。 収率 42%。
'H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 2.69(2H, s), 3.10(2H, d， J二 2.9Hz), 3.61(2H: s), 6.17(1H, s), 6.75(1H, d, J = 3.3Hz), 7.01(1H, d, J = 7.8Hz), 7.18 - T.35(8H, m), 7.43 - 7.45(2H, m), 7.76 - 7.78(1H, m), 9.68(1H, s), 11.27(1H, s).
Anal. Calcd. for C27H24N202 · 3/5H20 ： C， 77.34 ； H, 6.06 ； N， 6.68(¾).
Found ： C, 77.31 ； H, 5.91 ； N, 6.69(50.
HR-MS (ra/z) ： 408.1829 (- 0.9mmu). く実施例 62 > 4- [4-[ (4-ベンジル- 1,2, 3， 6 -テ トラヒ ドロピリジン -卜ィル）メチル]フエニル] -1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ-卜ォキソィ ソキノ リン および 4- [4- [(4-ベンジル- 4-ヒ ドロキシピペリジノ） メチル]フェニル ]-1， 2-ジヒ ド口- 5-ヒ ドロキシ -：! -ォキソィソキノ リ ン
Figure imgf000097_0001
参考例 8の化合物（200mg， 716〃mol)および 4-ベンジル -4-ヒ ドロキ シピペリジン（822mg， 4.30mmol)を用い、 実施例 1 と同様の方法によ り、 無色粉末の 4- [4- [(4-ベンジル- 1,2, 3， 6-テ トラヒ ドロピリジン - 1-ィル）メチル]フエ二ル]- 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ - ォキソィ ソキノ リ ンを 51.9mg (収率 17%)、 および 4- [4- [(4-ベンジル -4-ヒ ド 口キシピペリジノ）メチル]フエニル] -1， 2-ジヒ ドロ- 5 -ヒ ドロキシ - 1 -ォキソイソキノ リ ンを 164mg (収率 52%)得た。
4— [4- [(4-ベンジル- 1,2,3,6-テ トラヒ ドロピリジン- 1-ィル）メチル] フエ二ル]- 1，2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -1-ォキソィ ソキノ リ ン ^-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1.95(2H, s), 2.89(2H, s)， 3·26(2Η, s)， 3.52(2H, s)， 5.40(1H, s), 6.72(1H, d, J = 5.9Hz), 6.98- 7.00( 1H, m), 7.16-7.23(7H, m), 7.27— 7.33( 3H, m), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.63(1H， s), 11.27(1H5 d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C28H26N202 · 1/2H20 ： C， 77.93 ； H, 6.31 ； N, 6.49(50.
Found ： C， 78.07 ； H， 6.32 ； N, 6.44(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 423.2076 (+0.½mu).
4- [4- [(4-ベンジル -4-ヒ ドロキシビペリジノ）メチル]フヱニル]- 1,2- ジヒ ド口- 5-ヒ ドロキシ - ォキソィソキノ リ ン
W -匪（DMS0-d6, ό、） ： Ϊ.35 - 1.38(2H, m)， ί .47- ί . δ4(2Η, in), 2.27 -2.32(2Η, m), 2.67(2Η} s)， 3。43(2HS s)s 4。14(1H， s)， 6。72(1H， d, J = 5.9Hz), 6.99- 7.00(lH} m), 7.16- 7.27(9H, m), 7.31(1H, t， J= 7.8Hz), 7.77(1H, dd， J = 7.8, 1.0Hz), 9.62(1H, s), 11.26(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C28H28N203 · 1/5H20 ： C, 75.72 ； H， 6.45 ； N， 6.31(¾).
Found ： C, 75.71 ； H, 6.52 ； N, 6.31(%). '
H -MS (m/z) ： 441.2159 (-1.9mmu). く実施例 63 > 1，2-ジヒ ドロ- 4- [3- (ジブ口ピルァミ ノ）メチル -4- メ トキシフエ二ル]- 5-ヒ ドロキシ-卜ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000098_0001
参考例 11の化合物（190mg， 614〃11101)およびジプロビルアミ ン（506 j , 3.69匪 ol)を用い、 実施例 1 と同様の方法によ り、 無色粉末の 表題化合物を 148mg得た。 収率
- NMR(DMS0- d6， δ ) ： 0.80(6H, t， J二 7.3Hz), 1.36- 1.43(4H, m)， 2.35(4H, t， J = 7.3Hz), 3.51(2H, s), 3.78(2H, s)， 6.67(1H, d, J = 5.9Hz), 6.87UH, d, J = 8.3Hz), 7.01(1H, dd， J = 7.8, 1.0Hz), 7.08(1H, dd， J = 8.3, 2.4Hz), 7.25(1H, d, J 二 2.4Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz)， 7.75- 7.77(lH, m), 9.49(1H, s), 11.20(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C23H28N203 - 1/5H20 ： C, 71.92 ； H, 7 = 45 ； Ns 7.29(50.
Found ： C, 71.86 ； H， 7.46 ； N， 7.14(50.
HR-MS (m/z) ： 380.2090 (-l.Ommu). く実施例 64> 1，2 -ジヒ ドロ- 4-[3- (ジプロピルアミ ノ）メチル - 4- ヒ ドロキシフエニル] -5-ヒ ドロキシ -1 -ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000099_0001
実施例 63の化合物（84.6mg, 222〃mol)のジク口ロメ夕ン（5mL)溶液 に、 lmol/L三臭化ホウ素ージクロロメタン溶液（1.1 lml, l.llmmol) を加え、 24時間加熱還流した。 冷後、 反応液を氷水に注ぎ、 炭酸ナ ト リ ウムを用いて、 pH8 と した。 これをジクロロメタンを用いて抽 出し、 無水硫酸ナ ト リウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた 残渣をクロマ ト レックス NHカラムクロマ トグラフィ [酢酸ェチルー メ夕ノール =20:1]にて精製することにより、 無色粉末の表題化合物 を 69.8mg得た。 収率 86%。
- NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.85(6H, t， J = 7.3Hz), 1.47- 1.53(4H, m)， 2.42— 2.46(4H, m), 3.70(2H， s)， 6.62(1H, d, J = 7.8Hz), 6.67(1H， d, J = 5.9Hz), 6.95-7.0K3H, m), 7.30(1H, t, J = 7.8Hz), 7.76(1H, d, J = 8.3Hz), 9.20— 9.80( 1H， br), 11.19(1H, d, J = 4.9Hz). HR-MS (m/z) ： 366.1954 (-l.Ommu). く実施例 65> 1，2-ジヒ ドロ- 4-[4-(2-ジメチルァミノ）ェチル- 3- ニ トロフェニル ]-5-ヒ ドロキシ -卜ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000100_0001
参考例 13の化合物（574mg, 1.50匪 ol)を用い、 実施例 64 と同様の方 法によ り、 黄色粉末の表題化合物を 61.5mg得た。 収率 11%。
- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 2·20(6Η， s), 2.98(2H， t, J = 7.8Hz), 6.89(1H; d, J = 5.4Hz), 7.04(1H, d, J = 7.8Hz), 7.35(1H, t， J = 7.8Hz),
7.45(1H, d, J = 8.3Hz), 7.55(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.77-
7.79(2H, m), 9.90(1H, s), 11.42(1H, d， J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C19H19N304 · 1/3H20 ： C, 63.50 ； H, 5.52 ； N，
11.69(¾).
Found ： C， 63.51 ； H， 5.64 ； N， 11.53(%).
HR- S (m/z) ： 353.1413 (-l.Ommu). く実施例 66> 4-[3-ァミ ノ - 4- (2-ジメチルァミ ノ ）ェチルフエ二 -1,2-ジヒ ド口- 5-ヒ ドロキシ - ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000101_0001
実施例 65の化合物（46.0mg， 130〃mol )のメタノール一 Ν,Ν-ジメチル ホルムアミ ド（3:1、 4mL)溶液に、 10%パラジウム—炭素（水分 51.1%、 5.00mg)を加え、 水素気流（常圧）下、 室温にて 2時間撹拌した。 セラ ィ トを用いて触媒を濾去し、 溶媒を留去した。 得られた残渣にァセ トンを加え、 結晶を濾取し、 アセ トンを用いて洗浄後、 風乾するこ とによ り、 淡褐色粉末の.表題化合物を 35.4mg得た。 収率 84%。
-纖（DMS0-d6, ό1 ) ： 2.2Κ6Η, s)， 2.42 2H, t, J = 7.8Hz), 2.57(2H, t， J = 7.8Hz), 4.77(2H, s)， 6.42(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 6.54(1H, d, J = 2.0Hz), 6.65(1H, s), 6.84(1H, d, J = 7.8Hz), 6.95(1H, d, J = 7.3Hz), 7.28(1H, t, J = 7.8Hz), 7.71(1H, d, J = 7.3Hz), 9.10 -10.10(1H, br), 10.80— 11.30(1H, br).
HR-MS (m/z): 323.1647 (+1.4mmu). く実施例 67> 1，2-ジヒ ドロ- 4-[[4-(2-ジメチルァミ ノ）ェチル] フェニル ]-5-ヒ ドロキシ -1-ォキソィソキノ リ ン
Figure imgf000102_0001
工程 1： 参考例 17の化合物（200mg, 501〃mol)のテ トラヒ ドロフラ ン（5 mL)溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミ ン（100〃L， 720〃mol)お よびメタンスルホニルク口 リ ド（60.0〃L, 780 zmol)を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 無 水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を Ν,Ν- ジメチルホルムアミ ド（10mL)に溶解し、 2mol/Lジメチルァミ ン—テ ト ラ ヒ ド ロフラン溶液（5.00mL, lO.Ommol)およびョゥ化カ リ ウム (83.2mg, 501 imol)を加え、 封管中 100°Cにて 7時間撹拌した。 冷 後、 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、 炭酸ナ ト リ ウ ムを用いて pH 9とした。 これをジクロロメタンにて抽出し、 無水硫 酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をェ夕ノー ル（20mL)に溶解し、 lmol/L水酸化力リゥム水溶液（5.00mL, 5.00mmol) を加え、 1 時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣 に水を加え、 ジクロロメタンにて抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ [酢酸ェチル一メ夕ノール = 1:1]にて精製することによ り、 淡黄色粉末の 4- [4-[2- (ジメチルァミ ノ）ェチル]フェニル ]-5-ヒ ド 口キシ- メ トキシイ ソキノ リ ンを 98.7mgを得た。 収率 61 。 -飄（CDC13, d ) ： 2.34(6H, s)， 2.59— 2.63(2H, m), 2.83— 2.88(2H, m), 4.15(3H, s), 7.07(1H, dd, J = 7.8, l.OHz), 7.36(2H, d, J = 8.3Hz), 7.4K2H, d, J = 8.3Hz), 7.47(1H, t, J = 7.8Hz), 7.72(1H, s), 7.93(1H, dd, J = 8.3， l.OHz). 工程 2: 4-[4-[2- (ジメチルァミ ノ ）ェチル]フヱ二ル]- 5-ヒ ドロキシ -1-メ トキシイ ソキノ リ ン（91.3mg, 283 mol)の酢酸（5mい溶液に、 47°臭化水素酸（0.5mL)および水（0.5mL)を加え、 100°Cにて 1時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、 飽和炭酸 水素ナ ト リ ゥム水溶液にて pH8 とし、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ [酢酸ェチル一メタノール =1 ： 1]にて精製し、 酢酸ェチル、 水にて順次洗浄後、 風乾するこ によ り、 淡黄色粉末の表題化合物を 37.2mg得た。 収率 43%。
- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 2.20(6H, s)， 2.72(2H, t, J = 7.3Hz), 6.71(1H， d, J = 5.9Hz), 6.99(1H, d, J = 7.8Hz), 7.13(2H, d， J = 7.8Hz), 7.17(2H, d， J二 8.3Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.76 - 7.78( 1H, m)， 9.64(1H, s)， 11.26(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C19H20N202 · 1/4H20 ： C, 72.94 ； H, 6.60 ； N， 8.95(%).
Found ： C， 72.87 ； H, 6.49 ； N, 8.92(50.
HR - FAB+ (m/z) ： 309.1579 (- 2.4匪） . く実施例 68〜92> 実施例 67 と同様の方法により、 下記表 15記載 の化合物を得た。 [表 1 5 ]
Figure imgf000104_0001
76 4 2 N(Me)CH2Ph-4-NH2
77 4 2 N(Me)CHzPh-4-NMe2
78 4 2 N(Me)(CH2)2— cyclohexenyl
79 4 2 N(Me)(CH2)2Ph
80 4 2 N(Me)(CH2)2Ph-4-OMe
81 4 2 1,2,3, 4-tetrahy droisoquinolin-2-yl
82 4 2 4-Ph-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl
83 4 2 4-Bn-piperazin-l-yl
84 3 2 NMe2
85 3 2 NPr2
86 4 3 NMe2
87 4 3 NPr2
88 4 3 N(Me)(CH2)zNMez
89 4 3 N( e)CH2Ph-4-OMe
90 4 3 N(Me)CH2Ph-4-NMe2
91 4 3 N(Me)(CH2)2Ph-4-OMe
92 4 3 4-Bn-piperazin-l-yl
《実施例 68の化合物》
Figure imgf000104_0002
δ ) ： 0.92(6H， brs), 1 · 30— 1.90(4H, br), 2.80
3.30(4H, br) , 6.70( IK, d, J U
二 5·9Πζ π no 1
yj -一 · υιι u、 I
7.22(4H, brs)， 7。33(1H, t3 J = 7。8Hz), 7.78(1H, d, J = 7.8Hz), 9.6K1H, s), 11.29UH, d， J = 5.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 365.2246 (+1.7mmu).
《実施例 69の化合物》
!H- MRCDMSO-dg, δ ) ： 0.85(3H, t， J = 7.3Hz), 1.39- 1.48(2H, m)， 2.22(3H, s)， 2.32(2H, t, J = 7.3Hz), 2.52- 2.56(2H, m)， 2.69 -2.73(2H, m), 6.71(1H, d, J = 5.4Hz), 6.99(1H, dd， J = 7.8,
I.5Hz), 7.13(2H, d， J = 8.3Hz)， 7.17(2H, d， J = 8.3Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.62(1H, brs),
II.26UH, d, J = 5.9Hz).
Anal. Calcd. for C21H24N202 ： C， 74.97 ； H, 7.19 ； N， 8.33(¾). Found ： C, 74.86 ； H， 7.24 ； N, 8.39(50.
HR-FAB+ (m/z) ： 337.1938 (+2.2mmu).
《実施例 70の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 0.87(3H, t， J = 7.3Hz), 1.23- 1.32(4H} m), 1.39- 1.46(2H, m), 2.23(3H, s)， 2.36(2H, brs), 2.56(2H, brs), 2.72(2H, t, J = 7.8Hz), 6.71(1H, d, J = 5.9Hz), 6.99(1H， d, J = 7.8Hz), 7.13(2H, d， J = 8.3Hz), 7.17(2H, d, J = 7.8Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.76- 7.78(lH, m), 9.62(1H， brs), 11.26(1H， d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C23H28N202 · 1/5H20 ： C, 75.05 ； H, 7.78 ； N， 7.61(%).
Found ： C， 75.00 ； H, 7.84 ； N, 7.77(%).
HR- FAB+ (m/z) ： 365.2197 (-3.2mmu). 《実施例 71の化合物》
-賺（DMS0-d6, (5 ) ： 2.14(6H, s)， 2.24(3H， s), 2.30- 2.34(2H: m)， 2.45- 2.48(2H, m), 2.56 - 2.60(2H, m) , 2.70- 2.73(2H, m); 6.7K1H, d, J = 5.4Hz), 6.99(1H, dd, J 二 7.8， 1.0Hz), 7.13(2H: d， J = 8.3Hz), 7.17(2H, d, J = 8.3Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz)3 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.50— 9.80( 1H, br), 11.25(1H, d5 J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C22H27N302 · 1/5H20 ： C, 71.59 ； H, 7.48 ； N: 11.39(50.
Found ： C, 71.57 ； H， 7.50 ； N, 11.29(50.
HR-MS (m/z) ： 365.2078 (-2.6mmu).
《実施例 72の化合物》
Figure imgf000106_0001
δ ) ： 0.70 - 1.00(2H, br), 1.10- 1.30(4H, m):
I.50 - 1.80(6H, m), 2.00 - 2.40(4H, br), 2.60 - 2·90(2Η, br): 6.70(1H, d， J = 6.1Hz), 7.00(1H, d, J = 6.7Hz), 7.10— 7.25(4H， m), 7.32(1H, t, J = 7.9Hz), 7.77(1H, d, J = 7.9Hz), 9.61(1H, s),
II.20- 11.30( 1H, m).
HR-FAB+ (m/z) ： 391.2389 (+0.3mmu).
《実施例 73の化合物》
'H-NMR(DMS0-d6J δ ) ： 2.20(3H, s)， 2.59(2H, t， J = 7.8Hz), 2.79(2H, t, J = 7.8Hz), 3.55(2H, s), 6.71(1H5 d, J = 5.9Hz), 6.98— 7.00( 1H, m), 7.1K2H, d， J = 8.3Hz), 7.16(2H, d, J = 8.3Hz), 7.22- 7.33(6H, m), 7.77(1H5 dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.61(1H， s)， 11.26(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C25H24N202 · 2/5H20 ： C， 76.66 ； H， 6.38 ； N, 7.15(50.
Found ： C, 76.73 ； H, 6.28 ； , 7.10(%).
HR-MS (m/z) ： 384.1803 (-3.5mmu).
《実施例 74の化合物》
Figure imgf000107_0001
δ ) ： 2.20(3H, brs), 2.54- 2.58(2H, m), 2.70- 2.85(2H, m)， 3.48(2H, brs), 3.73(3H, s), 6.71(1H, d, J = 5.5Hz)， 6.87(2H, d， J = 7.3Hz), 6.99(1H, d, J = 7.9Hz), 7.11(2H, d, J = 7.9Hz), 7.16(2H, d， J = 7.9Hz), 7.20(2H, d, J = 6.7Hz), 7.31(1H， t, J = 7.9Hz), 7.77(1H, d， J = 7.3Hz), 9.61(1H, s), 11.26(1H, d, J = 6.1Hz).
Anal. Calcd. for C26H26N203 - 1/2H20 ： C， 73.74 ； H, 6.43 ； N, 6.61(50.
Found : C， 73.52. ； H， 6.28 ； N, 6.50(50.
HR-MS (m/z) ： 414.1957 (+1.4mmu).
《実施例 75の化合物》
!H- MRiDMSO-de, δ ) ： 2.22(3H, s), 2.57- 2.61(2H5 m), 2.77— 2.8K2H, m), 3.52(2H, s), 3.72(3H, s)， 6.72(1H, d, J = 5.9Hz), 6.79— 6.81UH, m), 6.85 - 6.87(2H, m)， 6.99(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.1K2H, d, J - 8.3Hz), 7.16(2H, d， J = 8.3Hz), 7.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.3K1H, t, J = 7.8Hz)， 7.76- 7.78( 1H} m)， 9.61(1H, s)， 11.26(lH，d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C26H26N203 · 1/6H20 ： C， 74.80 ； H， 6.36 ； N, 6.71(¾).
Found ： C， 74.81 ； H, 6.35 ； N， 6.75(¾).
HR-MS (m/z) ： 414.1977 (+3.3腿 u). 《実施例 76の化合物》
lH-NMR(DMSO-d6> δ ) ： 2.19(3H, brs), 2.76(2H, brs), 4.93(2H, brs), 6.50(2H， d, J = 8.3Hz), 6.71(1H, d， J = 5.9Hz), 6.93(2H， d, J = 8.3Hz), 6.98(1H, d, J = 7.8Hz)， 7.09(2H, d, J = 8.3Hz), 7.16(2H, d， J = 8.3Hz), 7.3K1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.6K1H, s), 11.25(1H, d， J = 6.3Hz).
Anal. Calcd. for C25H25N302 · 1/5H20 ： C， 74.49 ； H， 6.35 ； N, 10.42(%).
Found ： C， 74.47 ； H, 6.37 ； N, 10.32(%).
HR- FAB+ (m/z) ： 400.2002 (-2.3mmu).
《実施例 77の化合物》
^-NMR D SO-de, δ ) ： 2.20(3H, brs), 2.78(2H, brs), 2.87(6H, s), 3.45(2H, s), 6.67(2H, d， J = 8.8Hz), 6.71(1H， d, J = 5.9Hz), 6.99(1H, d， J = 7.8Hz), 7.10(4H, d, J = 8.8Hz), 7.16(2H, d, J = 8.3Hz), 7.3K1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.62(1H, s), 11.26(1H, d, J = 5.9Hz).
HR-MS (m/z) ： 427.2286 (+2.7mrau).
《実施例 78の化合物》
'H-NMRiD SO-dg, δ ) ： 1.47 - 1.57(4H5m), 1.90 - 2.00(4H, m), 2·06(2Η, t， J = 7.3Hz), 2.24(3H, s)， 2.45(2H, t， J = 7.3Hz), 2.57(2H, t， J = 7.8Hz), 2·72(2Η, t, J = 7.8Hz), 5.40(1H, s)， 6.70(1H, d, J = 5.9Hz), 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), 7.13(2H, d， J = 8.3Hz)， 7.17(2H, d， J = 7.8Hz), 7.31(1H5 t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, u, J - ( . onz ) , y . ϋώ^ in, sノ, i丄 ·ώυ、丄 π, u, ϋ - ο . ynz； .
HR-FAB+ (m/z) ： 403.2401 ( + 1。6画）。 《実施例 79の化合物》
!H- MRCDMSO-dg, δ ) ： 2.32(3H, s), 2.63- 2.73(8H, m), 6.71(1H, d, J = 5.4Hz), 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), 7.12 - 7.33( 10H, m)， 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.62(1H, s), 11.26(1H, d, J 二 5.4Hz). Anal. Calcd. for C26H26N202 · 1/5H20 ： C, 77.66 ； H， 6.62 ； N, 6.97(¾).
Found ： C, 77.57 ； H, 6.65 ； N, 6.94(%).
HR- FAB+ (m/z) ： 399.2053 (-2.0ramu).
《実施例 80の化合物》
^-NMRCD SO-de, δ ) ： 2.74(8H, brs), 3.72(3H, s), 6.71(1H, d, J = 5.9Hz)， 6.87(2H, d， J = 8.3Hz), 7.01(1H, d, J = 7.8Hz), 7.17 -7.19(6H, m), 7.32(1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J 二 7.8, 1.5Hz), 9.63(1H, s), 11.28(1H, d, J = 5.4Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 429.2146 (-3.2mmu).
《実施例 81 の化合物》
!H-N RiD SO-de, δ ) ： 2.70 - 2.77(4H, m), 2.82 - 2.88(4H, in),
3.66(2H, s), 6.72(1H, d, J = 5.9Hz), 6.99(1H， d, J = 6.8Hz), 7.07
-7.13(4H} m), 7.18(4H, s)， 7.31(1H, t, J - 7.8Hz), 7.77(1H, t,
J 二 6.8Hz), 9.63(1H, s), 11.26(1H， d， J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C26H24N202 · 1/5H20 ： C, 78.05 ； H, 6.15 ； N,
7.00(¾).
Found ： C， 78.03 ； H, 6.16 ； N, 6.86(%).
HR-MS (m/z) ： 396.1801 (-3.7mmu). 《実施例 82の化合物》
- NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.65- 2.69(2H, m), 2.74-2.77(2H, m)， 2.80 — 2.84(2H, m), 3.19(2H, d, J = 2.4Hz), 6.19(1H, s), 6.72(1H, d, J 二 5.9Hz), 6.99(1H， d, J = 7.8Hz), 7.18(4H, s), 7.24(1H, t, J 二 7.8Hz), 7.29- 7.36(3H, in), 7.44(2H, d, J = 7.3Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.63(1H, s)， 11.26(1H, d, J = 5.9Hz).
Anal. Calcd. for C28H26N202 · 2/3H20 ： C, 77.40 ； H, 6.34 ； N, 6.45(¾).
Found ： C， 77.42 ； H, 6.23 ； N， 6.54(%).
HR- S (m/z) ： 422.1951 (-4.3mmu).
《実施例 83の化合物》
-賺（DMSO- d6, ό1 ) ： 2.20— 2·50(8Η, m)， 2.73(2Η, t， J = 7·8Ηζ)， 3.46(2H, s), 6.7K1H, d, J = 5.9Hz), 6.99(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.13(2H， d, J = 7.8Hz), 7.17(2H, d, J = 7.8Hz), 7.22-7.34(6H, m)， 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.61(1H， s)， 11.25(1H, d， J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C28H29N302 · 1/4H20 ： C, 75.73 ； H， 6.70 ； N， 9.46(50·
Found ： C, 75.70 ； H, 6.74 ； N, 9.32(¾).
HR-MS (m/z) ： 439.2274 (+1.5mmu).
《実施例 84の化合物》
!H-NMRiD SO-dg, δ ) ： 2·18(6Η, s), 2.46(2H， t， J = 7.3Hz), 2.70(2H, t, J = 7.3Hz), 6.72(1H, d， J = 5.4Hz), 7.01(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.07- 7. ίί(3Η, m)， 7.19(1Η, t, J = Ϋ.δΗζ), 7.32(iH, t, J = 7.8Hz), 7。77(1HS dd, J = 7。8, l。0Hz)， 9.64(1H, brs)s 11。26(1H, d， J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C19H20N202 - 1/3H20 ： C， 72.59 ； H， 6.63 ； N， 8.91(¾).
Found ： C, 72.70 ； H, 6.63 ； N, 8.83(%).
HR-MS (m/z) ： 308.1517 (-0.7mmu).
《実施例 85の化合物》.
!H-NMRiDMSO-dg, δ ) ： 0.85(6H, t， J 二 7.3Hz), 1.46(4H, brs), 2.67(8H, brs), 6.72(1H, d， J = 5.9Hz), 7.02(1H, d， J = 7.8Hz), 7.11— 7.21 (4H， m), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz), 7.78(1H, d, J = 7.8Hz), 9.60(1H, brs), 11.29(1H, brs).
HR-MS (m/z) ： 364.2132 (-1.9mmu).
《実施例 86の化合物》
Figure imgf000111_0001
δ ) ： 1.67- 1.75(2H, m), 2.14(6H, s), 2.24(2H, t, J ： 7.3Hz), 2.59(2H, t, J = 7.8Hz), 6.71(1H, d， J ： 5.9Hz), 6.99(1H， dd, J = 7.8, l.OHz), 7.11(2H, d, J = 8.3Hz), 7.17(2H, d, J = 7.8Hz), 7.31UH, t, J = 7.8Hz)， 7.77(1H, dd, J = 8.3, 1.0Hz): 9.62(1H， s)， 11.25(1H, d, J = 4.9Hz).
Anal. Calcd. for C20H22N202 · 1/8H20 ： C, 73.99 ； H, 6.91 ； N, 8.63(50.
Found ： C, 73.94 ； H, 6.99 ； N, 8.59(50.
HR-MS (m/z) ： 322.1707 (+2.6mmu).
《実施例 87の化合物》
ri-腿（腦 0 - ， όつ ： 0.86(6H， t， J = Ί.Μζ), 1.34- 1.43(4Η, m), 1.65— 1.73(2Η, m)s 2.33(4Η, t, J = 7。3Hz)s 2.41(2Η， t， J = 6.8Ηζ), 2.59(2H, t， J = 7.3Hz), 6.71(1H， d, J = 5.9Hz), 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), 7.1 2H, d， J = 7.8Hz), 7.17(2H， d， J = 8.3Hz)， 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.76- 7.78(lH, m), 9.61(1H， s)， 11.25(1H, d， J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C24H30N202 - 4/5H20 ： C, 73.36 ； H， 8.11 ； N, 7.13(%).
Found ： C， 73.10 ； H, 8.06 ； N, 7.00(%).
HR-MS (m/z) ： 378.2341 (+3.3mmu).
《実施例 88の化合物》
Figure imgf000112_0001
δ ) ： 1.67- 1.75(2H, m), 2·13(6Η, s), 2.16(3H, s)， 2.29- 2.40(6H, m), 2.59(2H, t， J = 7.3Hz), .6.71(1H, d， J 二 5.4Hz), 6.99(1H, d, J = 7.8Hz), 7.11(2H, d, J = 7.8Hz), 7.17(2H} d, J = 8.3Hz), 7.3K1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.63(1H, brs), 11.25(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C23H29N302 - 1/4H20 ： C, 71.94 ； H， 7.74 ； N, 10.94(%).
Found ： C, 71.98 ； H, 7.81 ； N， 10.95(50.
HR-MS (m/z) ： 379.2263 (+0.3mmu).
《実施例 89の化合物》
!H-NMRCD SO-dg, δ ) ： 1.78(2H, brs), 2.13(3H, brs), 2.38(2H, brs), 2.60(2H, t， J = 7.8Hz), 3.73(3H, s)， 6.71(1H, d, J = 5.9Hz), 6.89(2H, d, J = 8.8Hz)， 7.00(1H, d， J = 7.8Hz), 7.10(2H, d， J = 8.3Hz)， 7.16(2H, d, J = 7.8Hz), 7.22(2H, d, J = 8.3Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(iH, d， J = 7.8Hz), 9.62(ΪΗ, s), 11.26(1H， d, J = 5。9Hz)。 Anal. Calcd. for C27H28N203 · 11/10H20 ： C， 72.33 ； H， 6.79 ； N, 6.25(%).
Found ： C, 72.29 ； H, 6.57 ； N, 6.33(50.
HR-MS (m/z) ： 428.2100 ( + 0.0画） .
《実施例 90の化合物》
!H-NMRCDMSO-dg, δ ) ： 1.74- 1.78(2H, m), 2.09(3H, s), 2.34(2H, t, J = 7.3Hz), 2.59(2H, t, J = 7.3Hz), 2.86(6H, s), 6.68(2H, d, J = 8.8Hz), 6.7K1H, d, J = 4.4Hz), 7.00(1H, d， J : 7.8Hz), 7.08 -7.1K4H, m), 7.15(2H, d， J = 7.8Hz), 7.31(1H, t， J 二 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 8.3Hz), 9.61(1H, brs), 11.26(1H, brs).
Anal. Calcd. for C28H31N302 · H20 ： C, 73.18 ; H, 7.24 ； N， 9.14(%). Found ： C， 73.35 ； H, 7.11 ； N， 8.88(50.
HR-MS (m/z) .： 441.2381 (-3.6mmu).
《実施例 91の化合物》
-纖（DMS0-d6， （5 ) ： 1.75(2H, brs), 2.33(3H, brs), 2.55 - 2.68(8H, m), 3.71(3H, s), 6.71(1H, d, J = 5.4Hz), 6.85(2H, d, J = 8.8Hz)， 7.00(1H, d, J = 7.8Hz), 7.10(2H, d, J = 8.8Hz), 7.14 — 7.18(4H， m), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.60(1H， s)， 11.26(1H, d, J = 5.4Hz).
HR-MS (m/z) ： 442.2234 (- 2.3匪 u).
《実施例 92の化合物》
!H-NMRCDMSO-de, δ ) ： 1.69- 1.76(2Η, m), 2.30(2Η， t， J = 7.8Hz), 2.38(8H, brs), 2.59(2H, t, J = 7.8Hz), 3.45(2H, s)， 6.71(1H, s), 6.99(1H， d, J = 7.8Hz), 7.10(2H, d, J = 7.8Hz), 7.16(2H, d， J = 7·8Ηζ), 7.22 - 7.33(6H, m), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.59(1H, brs), 11.24(1H， brs).
Anal. Calcd. for C29H31N302 · 1/3H20 ： C, 75.79 ； H, 6.95 ； N, 9.14(¾).
Found ： C， 75.75 ； H， 7.03 ； N， 9.09(¾).
HR- S (m/z) ： 453.2405 (-l.lmmu). く実施例 93 > 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -4- [4- [2-[N-(4-ヒ ドロ キシベンジル） -N-メチル]アミ ノエチル]フェニル ]-1-ォキソィ ソキ ノ リ ン
Figure imgf000114_0001
実施例 74の化合物（94.6mg， 228〃mol)を用い、 実施例 58 と同様の 方法によ り、 淡褐色粉末の表題化合物を 61.5mg得た。 収率 67%。 !H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.94(4H, brs), 6.71(1H， d, J = 5.9Hz), 6.8K2H, brs), 7.01(1H, d, J = 6.8Hz), 7.16 - 7.21(6H, m), 7.32(1H, t, J = 7.8Hz)} 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.62(1H， s), 11.29(1H, d， J = 5.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 401.1826 (- 3.9mmu). く実施例 94> 1 -ジヒ ド口- 5-ヒ ドロキシ -4-[4-[2-[N-[2-(4-ヒ ドロキシフヱニル）ェチル]- N-メチル]アミ ノエチル]フエニル] -1-
Figure imgf000115_0001
実施例 80の化合物（129mg， 301 /mol)を用い、 実施例 58 と同様の方 法によ り、 淡褐色粉末の表題化合物を 106mg得た。 収率 83%。
!H- MRiDMSO-de, ό" ) ： 2.31(3H, brs), 2.60- 2.73(8H, m)， 6.66(2H, d， J = 8.3Hz), 6.71(1H, d, J = 5.4Hz)， 6 · 99— 7.02(3H， m), 7.13(2H, d， J = 8.3Hz), 7.17(2H, d, J = 8.3Hz), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.14(1H, s), 9.64(1H， brs), 11.26(1H, d, J = 5.4Hz).
Anal. Calcd. for C26H26N203 - 1/2H20 ： C， 73.74 ； H, 6.44 ； N, 6.61(50.
Found ： C, 73.55 ； H, 6.27 ； N, 6.62(%).
HR-FAB+ (m/z) ： 415.2044 (+2.3mmu). く実施例 95 > 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -4- [4-[3- [N-(4-ヒ ドロ キシベンジル） -N-メチル]アミ ノブ口ピル]フヱニル] -1-ォキソィ ソ キノ リ ン
Figure imgf000116_0001
実施例 89の化合物（231mg, 539〃mol)を用い、 実施例 58 と同様の方 法によ り、 無色粉末の表題化合物を 175mg得た。 収率 78%。
!H-NMRiD SO-de, δ ) ： 1.81(2H, brs), 2.13(3H, brs), 2.60(2H， t, J = 7.8Hz), 6.70 - 6.74(3H, m), 7.00(1H, d， J = 7.3Hz), 7.11 一 7·18(6Η， m), 7.31(1H, t, J = 7.8Hz), 7.77(1H, d, J = 7.8Hz), 9.29(1H, brs), 9.60(1H, brs), 11.26(1H， d, J = 5.9Hz).
HR-MS (m/z) ： 414.1945 (+0.1mmu). く実施例 96> 1,2-ジヒ ドロ _5-ヒ ドロキシ -4-.[4-[3-[N-[2- (4-ヒ ドロキシフエニル）ェチル] -N-メチル]ァミノプロピル]フヱニル] -1- ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000116_0002
実施例 91 の化合物（361mg， 816 mol)を用い、 実施例 58 と同様の方 法により、 淡黄色粉末の表題化合物を 312mg得た。 収率 89%。
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1.65 - 1.80( 2Η, m), 2.24(3H, brs), 2.33(2H, brs), 2.54- 2.60(6H, m), 6.66(2H, d， J = 8.3Hz), 6.71(1H, d, J = 5.9Hz), 6.99(1H， d, J = 7.8Hz), 7.00(2H, d， J = 8.3Hz), 7.09(2H, d, J = 7.8Hz), 7.16(2H, d， J = 8.3Hz), 7.31(1H, t， J = 7.8Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 9.12(1H, brs), 9.66(1H， brs), 11.25(1H, d, J = 5.4Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 428.2122 (+2.3匪 u).
<実施例 97〜103> 参考例 8 の化合物または参考例 9 の化合物を 用い、 実施例 45 と同様の方法により、 下記表 16記載の化合物を得
1 o
[表 1 6 ]
Figure imgf000117_0001
《実施例 97の化合物》
-隱（DMSO- d6, δ ) ： 1.35- 1.43(2H, m), 1.65(4H, brs), 1.80(2H， d, J = 11.0Hz), 1.93- 1.99(2H, m), 2.46(4H, brs), 2.80(2H， d， J = 11.0Hz), 3.44(2H, s), 6.73(1H, d, J = 4.9Hz), 7.01(1H, d, J： 6.7Hz)， 7.20(4H, s)， 7.31(1H, t, J = 7.9Hz), 7.77(1H, d, J = 7.3Hz), 9.75(1H, brs), 11.27(1H, d, J = 5.5Hz).
HR-MS (M/z) ： 403.2234 (- 2.6mmu).
《実施例 98の化合物》
!H- MRiDMSO-dfi, δ ) ： 1.57- 1.63(2Η, m), 2·58(2Η, t， J = 6.7Ηζ)， 3.48(2H, t， J = 6.1Hz), 3.68(2H, s)， 6.7K1H, s), 7.00(1H, d， J = 7.9Hz), 7.18-7.24(4H, m), 7.31(1H, t, J = 7.9Hz), 7.77(1H, d， J = 7.9Hz), 11.25(1H, brs).
HR-MS (M/z) ： 324.1457 (-1.7mrau).
《実施例 99の化合物》
'H-N RiDMSO-de, δ ) ： 2.11(3H, s)， 3.50(2H, s), 3.51(2H, s)， 6.73(1H, d， J = 5.5Hz), 7.01(1H, d， J二 7.9Hz)， 7.14- 7.33( 10H5 m), 7.78(1H, d, J = 7.9Hz), 9.61(1H, s)， 11.27(1H, brd, J 二 5.5Hz).
Anal. Calcd. for C24H22N202 · 1 /雇 20 ： C, 77.44； H, 6.01 ； N, 7.53. Found ： C, 77.20 ； H, 6.13 ； N, 7.31.
HR-MS (M/z) ： 370.1674 (-0.7匪 u).
《実施例 100の化合物》
iH-NMiUDMSO - , d ) ： 2.20(3H, s), .59(2H, t， J = 6.7Hz)， 2.77(2HS t， J = 7。3Hz)s 3。53(2H， s)s 6.70(1H, d, J = 5.5Hz), 7.02(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 7.10- 7.23( 9H, m), 7.32(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.78(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 9.60(1H, brs), 11.28(1H, brd, J = 5.5Hz).
Anal. Calcd. for C25H24N202 · 1/10H20 ： C， 77.73 ； H, 6.31 ； N, 7.25. Found ： C, 77.64 ； H， 6.51 ； N， 7.04.
HR-MS (M/z) ： 384.1867 (+3.0mrau).
《実施例 101 の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1.75(2H, quin, J = 7.3Hz), 2.12(3H, s), 2.36(2H, t, J = 7.3Hz), 2.58(2H, t, J = 7.3Hz), 3.45(2H, s)， 6.7K1H, d, J = 5.5Hz), 7.01(1H, d， J = 7.3Hz), 7.12- 7.19(6H, m), 7.22— 7.26(3H, m)， 7.32(1H, t， J = 7.9Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 9.62(1H， brs), 11.27(1H, brd, J = 5.5Hz).
Anal. Calcd. for C26H26N202 ： C, 78.36 ； H， 6.58 ； N, 7.03.. Found ： C, 78.19 ； H, 6.75 ； N, 6.96.
HR-MS (M/z) ： 398.2013 (+1.9匪 u).
《実施例 102の化合物》
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.85(3H， t， J = 7.3Hz), 1.47(2H, quin, J = 7.3Hz), 2.12(3H, s), 2.31(2H, br), 3.45(2H， brs), 6.72(1H, d, J = 5.5Hz), 7.0K1H, dd, J = 6.7, 1.2Hz), 7.13- 7.26(4H, m), 7.32(1H, t， J = 7.9Hz), 7.77(1H, dd, J = 6.7， 1.2Hz), 9.61(1H， brs), 11.26(1H, brd, J = 5.5Hz).
Anal. Calcd. for C20H22N202 · 3/10H20 ： C， 73.28； H， 6.95 ； N, 8.55. Found ： C， 73.05 ； H, 6.97 ； N, 8.30.
HR - FAB÷ (m/z) ： 323.1731 (- 2.8ramu). 《実施例 103の化合物》
^-NMIUDMSO- d6, δ ) ： 2.09(3Η, s)， 3.44(2Η, s), 3.47(2Η, s): 3.73(3Η, s), 6.73(1Η, d, J = 5.5Hz), 6.88(2H， d， J = 8.6Hz): 7.01(1H, dd, J = 6.7, 1.2Hz), 7.14- 7.16( 1H, m), 7.21 - 7.28( 5H3 m)， 7.32(1H, t, J = 7.9Hz), 7.78(1H, dd, J = 6.7, 1.2Hz), 9.61(1H, s), 11.27(1H, brd, J = 5.5Hz).
HR- FAB+ (m/z) ： 401.1833 (-3.2 mmu). く実施例 104> 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ -1-ォキソ -4- [3-[(4- フェニル -1,2, 3, 6-テ トラヒ ドロピリ ジン- 1-ィル）メチル]フエ二 イ ソキノ リ ン
Figure imgf000120_0001
参考例 9の化合物（200mg, 716〃mol)および 4-ヒ ドロキシ -4-フェニ ルビペリジン（762mg, 4.30mmol)を用い、 実施例 45 と同様の方法に よ り、 褐色粉末の表題化合物を 208mg得た。 収率 71%。
!H-NMRCD SO-dg, δ ) ： 2.46(2H， brs), 2.66(2H， t, J = 5.5Hz), 3.08(2H, d, J = 2.4Hz), 3.58(2H, s), 6.13(1H, s)， 6.73(1H, s), 7.0K1H, dd, J = 6.7, 1.2Hz), 7.15- 7.17( 1H, m), 7.21 - 7.33( 8H, m), 7.39-7.4K2H, m), 9.64(1H, brs), 11.26(1H, br).
HR- FAB+ (ra/z) ： 409.1915 (-O.lmmu).
<実施例 105〜108> 参考例 21 の化合 iを用い、 実施例 45 と同様 の方法によ り、 下記表 17記載の化合物を得た。
Figure imgf000121_0001
《実施例 105の化合物》
lH-蘭（DMSO- d6, δ ) ： 2.19(6H, s)， 3.56(2H, s)， 6.73(1H, d, J 二 3.7Hz), 6.77(1H, d， J = 3.7Hz), 6.89(1H, s), 7.00(1H, d， J = 7.3Hz), 7.30(1H, t, J = 7.3Hz), 7.71(1H, d， J 二 7.3Hz).
HR-MS (M/z) ： 300.0923(-0.9 mmu).
《実施例 106の化合物》
Figure imgf000121_0002
7.3Hz), 1.23 - 1.34(2H, m), 1.40— 1.47(2H， m), 2.17(3H, s ) , 2.36(2H, t , J = 7.3Hz )， 3.63(2H, s)， 6.73(1H, d， J = 3.7Hz), 6.77(1H, d, J = 3.1Hz ) , 6.90( 1H， s)， 7.03(1H, d, J = 7.3Hz), 7.32(1H, t, J = 7.9Hz), 7.75(1H, d, J = 7.9Hz), 9.74(1H, s), 11.34(1H, s).
HR-MS (M/z) ： 342.1385 (-1.7mmu).
《実施例 107の化合物》
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 1·71(4Η, s), 3.74(2H, s), 6.72(1H, d, J = 3.1Hz), 6S?8(1H, d, J = 3.1Hz), 6.91(iH, s), 7.03(iH, d, J二 7.9Hz), 7.32(1H, t, J = 7.9Hz)， 7。74(1H， d, J = 7。9Hz)， 9.75(1H, s)， 11.34(1H, s).
HR-MS (M/z) ： 326.1107 (+1.8關 u).
《実施例 108の化合物》
-赚（DMSO- d6， δ ) ： 2.17(3H, s)， 3.55(2H, s), 3.70(2H， s)， 6.75(1H, d, J = 3.0Hz), 6.82(1H, d, J = 3.0Hz), 6.92(1H, s), 7.03(1H, d, J = 7.9Hz), 7.25 - 7.35(7H, m), 7.75(1H, d， J = 7.9Hz) 9.75(1H, brs), 11.35(1H， brs).
HR-MS (M/z) ： 376.1257 (+l.lmmu). く実施例 109> 1，2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4-[4- [(N-メチル - N- プロピル）アミソメチル] - 1-ナフチル ]-1-ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000122_0001
参考例 23の化合物（100mg， 304〃mol)および N-メチルプロピルァミ ン（187 L， 1.82mmol)を用い、 実施例 45 と同様の方法によ り、 灰白 色粉末の表題化合物を 25.5mg得た。 収率 26%。
!H-N RCDMSO-dg, δ ) ： 0.88(3H, t, J = 7.3Hz), 1.55(2H, quin, J = 7.3Hz), 2.15(3H, s), 2.43(2H, t， J = 7.3Hz), 3.86(2H， s)， 6.81 — 6.84(2H， m), 7.27- 7.35(3H, m), 7.38- 7.50(3H, m), 7.81(1H, dd, J = 6.7, 1.2Hz), 8.29(1H5 d, J = 7.9Hz), 9.31(1H, s), 11.34(1H, brd, J = 5.5Hz). HR-FAB+ (m/z) ： 373.1930 (+1.4mmu). く実施例 110> 4-[4- [(N-ベンジル -N-メチル）ァミノメチル ]-卜ナ フチル ]-1,2-ジヒ ドロ- 5 -ヒ ドロキシ -卜ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000123_0001
参考例 23の化合物（100mg， 304〃mol)および N-メチルベンジルァミ ン（235 L， 1.82mmol)を用い、 実施例 45 と同様の方法によ り、 無色 粉末の表題化合物を 44.4mg得た。 収率 35%。
!H-NMRiDMSO-de, δ ) ： 2.12(3H, s), 3.63(2H, s), 3.91 - 3.99(2H, m), 6.81— 6.83(2H， m), 7.21- 7.36(8H, m)， 7.44- 7.53(3H, m), 7.80(1H, d, J = 7.9Hz), 8.27(1H, d, J = 8.6Hz), 9.28(1H, s)， 11.34(1H, brd, J = 5.5Hz).
HR-MS (M/z) ： 421.1895 (-2.1mmu). く実施例 111> 1,2-ジヒ ドロ-5-ヒ ドロキシ-1-ォキソ-4-[4-[(4- フェニル -1,2, 3, 6-テ トラヒ ドロピリジン- 1-ィル）メチル ]-1-ナフチ ソキノ リ ン
CO^1
参考例 23 の化合物（100mg， 304〃mol)および 4-ヒ ドロキシ -4-フェ 二ルビペリジン（323mg, 1.82mmol)を用い、 実施例 45 と同様の方法 により、 無色粉末の表題化合物を 76.4mg得た。 収率 55%。
Figure imgf000124_0001
δ ) ： 2.74- .84( 3Η, m), 3.19(3H, br), 4.03(2Η, s), 6.18(1Η， brs), 6.83- 6.84(2Η, m), 7.22— 7.52( 11Η, m)， 7.15 -7.17(1H, m), 7.8K1H, d， J = 7.9Hz), 8.31(1H， d， J ： 8.6Hz), 9.34(1H, s)， 11.35(1H, brd, J = 4.9Hz).
HR-FAB+ (m/z) ： 459.2072 (- 0.1匪 u).
<実施例 112〜116> 参考例 25の化合物を用い、 実施例 45 と同様 の方法により、 下記表 18記載の化合物を得た。
Figure imgf000125_0001
112の化合物》
SO- d6, δ ) : 2.32(6H, s)， 3.63- 3.65(2H, m)， 6.76(1H, 1Hz), 7.03— 7·05(1Η, m)， 7.11(1H} t, J二 8.6Hz), 7.23 I, in), 7.29- 7.34(2H, m), 7.78(1H, dd， J = 7.9, 1.2Hz), s), 11.32UH, d, J = 4.9Hz). .
cd. for C18H17FN202 · 3/4H20 ： C, 66.35 ； H, 5.72 ； N， 8.60. , 66.34 ； H, 5.54 ； N, 8.43.
'τ) ： 312.1261 (-1.3mmu).
113の化合物》
iSO - d6， δ ) ： 0.8Κ3Η, t, J = 6.7Hz), 1.21 - 1.25(4H, ra)， 45(2H, m), 2.13(3H, s)， 2.33(2H, t, J = 7.3Hz), 3.49(2H, :1H， d， J : 5.5Hz), 7.00- 7.08(2H, m)， 7.15 - 7.19( 1H, 1H, dd, J = 7.3， 2.4Hz), 7.32(1H, t, J = 7.9Hz), 7.77(1H, .9Hz), 9.64(1H, s)， 11.28(1H， d, J = 5.5Hz).
/z) ： 368.1884 (-1.6mmu). 《実施例 114の化合物》
!H-NMRCDMSO-de, δ ) ： 2.11(3H， s)， 3.54(2H, s)， 3.56(2H， s), 6.75(1H, d, J = 5.5Hz), 7.02(1H, d, J = 7.3Hz), 7.08(1H, dd, J 二 9.8， 8.6Hz), 7.17-7.25(2H, ra)， 7.28- 7.34(6H, m), 7.78(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 9.66(1H， s)， 11.29(1H, d, J = 5.5Hz). Anal. Calcd. for C24H21FN202 ： C, 74.21 ； H, 5.45 ； N, 7.21. Found ： C， 74.09 ； H, 5.46 ； N, 7.23.
HR-MS (M/z) ： 388.1583 (-0.4mmu).
《実施例 115の化合物》
iH- NMR(DMS0_d6, δ ) ： 1·68(4Η, brs), 3.63(2Η, brs), 6.74(1Η, d，
J = 5.5Hz), 7.01-7.08(2H, m), 7.16- 7.19( 1H5 m)， 7.26(1H, d,
J = 7.3Hz), 7.32(1H, t, J = 7.9Hz), 7.77(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz),
9.67(1H, s), 11.28(1H, dd, J = 4.3, 1.2Hz).
Anal. Calcd. for C2。H19FN202 · 1/5H20： C, 70.24； H, 5.72； N, 8.19.
Found ： C， 70.21 ； H， 5.54 ； N， 8.18.
HR-MS (M/z) ： 338.1429 (- 0.1匪 u).
《実施例 116の化合物》
!H-NMRiD SO-dg, δ ) ： 1.63(2Η, t, J = 6.7Hz), 2.55(2H, t, J = 6.7Hz), 3.16(3H， s), 3.71(2H, s), 6.74(1H, s), 7.00- 7.06(2H, m), 7.12-7.16(1H, m), 7.30- 7.34(2H, m), 7.77(1H, d, J = 7.9Hz), 9.50— 9.90(1H， br), 11.29(1H, d， J = 1.8Hz).
HR-MS (M/z) ： 356.1568 (+3.2mmu). く実施例 117> 4-[4-(3-ジメチルアミ ノブ口ペン- 1-ィル）フエ二 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ-； I-ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000127_0001
工程 1 ： 参考例 27 の化合物（26. lmg, 84.9 /mol )のジクロロメ タン（3mL)溶液に、 塩化チォニル（7.44 zl, 102〃mol )を加え、 徐々 に室温に戻しながら 1時間撹拌した。 反応.液に水を加え、 酢酸ェチ ルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾 燥し、溶媒留去した。これをテトラヒドロフラン（3mL)に溶解後、 2mol/L ジメチルァミ ン一テ トラヒ ドロフラン溶液（255〃 1, 510〃mol )をカロ え、 封管中 100°Cにて 6時間撹拌した。 冷後、 反応液を減圧濃縮し、 クロマ ト レックス NHカラムクロマ トグラフィ [酢酸ェチル：メタノー ル =10： 1]にて精製することにより、 無色粉末の 4- [4-(3-ジメチル ァミノプロペン-； I-ィル）フェニル ]-5-ヒ ドロキシ -1-メ トキシイソキ ノ リ ンを 17.1mg得た。 収率 60%。
^- RCCDCls, δ ) ： 2.3Κ6Η, s)， 3.13(2H, d, J = 6.7Hz), 4.15(3H, s), 6·35(1Η, dt, J = 15.9, 6.7Hz), 6.59(1H, d, J = 16.5Hz), 7.08(1H, dd， J = 7.3, 1.2Hz), 7.43- 7.53(5H, m)， 7.72(1H， s), 7.93(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz). 工程 2 ： 4-[4-(3-ジメチルァミノプロペン- 1-ィル）フエニル] - 5-ヒ ドロキシ- 1-メ トキシイソキノ リン（15.0mg， 44·9〃πιο1)を用い、 実施例 1 の工程 2 と同様の方法により、 淡褐色粉末の表題化合物を 12.7mg得た。 収率 88%。
!H-NMRCDMSO-dg, δ ) ： 2·18(6Η, s), 3.03(2H, d, J = 6.7Hz), 6.27(1H, dt, J = 16.5, 6.7Hz)， 6.54(1H， d, J = 15.9Hz), 6.74(1H, d, J = 6.1Hz), 7.02(1H, d, J = 7.3Hz), 7.21(2H， J = 8.6Hz), 7.30 -7.36(3H, m), 7.77(1H, d， J = 7.3Hz), 9.67(1H, s), 11.29(1H, d， J = 5.5Hz).
HR- S ( /z) ： 320.1501 (-2.4mmu). く実施例 118> 4-[4-[3- (ピロ リ ジン-卜ィル）プロペン-: l-ィル] フエ二ル]- 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ド口キシ-卜ォキソィソキノ リ ン
Figure imgf000128_0001
参考例 27の化合物（50.0mg， 163〃mol)およびピロ リジン（81.6〃1， 978;amol)を用い、 実施例 117 と同様の方法により、 無色粉末の表題 化合物を 17.1mg得た。 収率 30%。
^-NMRCD SO-de, δ ) ： 1.70(4H, brs), 2.47(4H, brs), 3.20(2Η, d, J = 6.7Hz), 6.32(1Η， dt， J= 15.9, 6.7Hz), 6.55(1H, d, J= 15.9Hz), 6.74(1H, s), 7.02(1H， d， J = 7.3Hz), 7.21(2H, J = 7.9Hz), 7.30 -7.36(3H, m), 7.77(1H, d, J = 7.9Hz), 9.64(1H, brs), 11.29(1H, brs)。 HR-MS (M/z) ： 346.1670 (-l.lmmu) ル -N-メチル）ァミノ ]プロペン ヒ ドロキシ - ォキソィ ソキノ
Figure imgf000129_0001
参考例 27の化合物（50.0mg, 163〃mol)および N-メチルベンジルァ ミ ン（126〃 1, 978〃mol)を用い、 実施例 117 と同様の方法により、 無色粉末の表題化合物を 3. lmg得た。 収率 5%。
iH- NMR(DMS0-d6, ό" ) ： 2.15(3H, s), 3.17(2H, d， J = 6.7Hz),
3.53(2H, s), 6.34(1H, dt, J = 15.9, 6.7Hz), 6.55— 6 · 60( 1H， m),
6.74(1H, s)， 7.0K1H, d, J = 7.9Hz), 7.21(2H, d, J = 7.9Hz), 7.24
-7.34(6H, m), 7.37(2H, d, J = 7.9Hz), 7.77(1H, d, J = 7.9Hz),
9.68(1H, s)， 11.29(1H, s).
HR-MS (M/z) ： 396.1853 (+1.5mmu). く実施例 120> 4- [4-[3- (4-フヱニル -1,2，3,6-テ トラヒ ドロピリ ジン- 1-ィル）プロペン- 1-ィル]フエ二ル]- 1， 2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキ シ -1-ォキソイ ソキノ リ ン
Figure imgf000130_0001
参考例 27の化合物（50.0mg, 163〃mol)および 4-ヒ ド口キシ- 4-フェ 二ルビペリジン（173mg， 978〃mol)を用い、 実施例 117 と同様の方法 によ り、 無色粉末の表題化合物を 28.5mg得た。 収率 40%。 .
- NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.68- 2.71(2H, m), 3.14(2H, s), 3.24(2H, d, J二 6.1Hz), 6.18(1H, s ) , 6.35( 1H， dt, J = 15.9， 6.7Hz ) , 6.51 ( 1H， d， J = 15.9Hz), 6.75(1H, d, J = 4.3Hz), 7.02(1H, d, J二 7.9Hz), 7.21-7.35(3H, m), 7.38(2H} d, J = 7.9Hz), 7.44(2H, d, J = 7.9Hz), 7.78(1H, d， J = 7.9Hz), 9.68(1H, s), 11.30(1H5 d, J = 4.9Hz). HR-MS (M/z) ： 434.1966 (- 2.8mmu). く実施例 121> 1，2-ジヒ ドロ- 4-[4- (ジメチルアミノメチル）フエ ニル] -5-ヒ ドロキシ -1-ォキソィ ソキノ リ ン メタンスルホン酸塩
Figure imgf000131_0001
実施例 1の化合物（414mg， 1.41匪01)のメ夕ノ ル（ 15mL )懸濁液に、 メタンスルホン酸（101〃 L, 1.55ramol)を加え、 室温にて 30分間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣にアセ トンを加え、 析出 晶を濾取し、 アセ トンにて洗浄後、 乾燥することによ り、 淡褐色粉 末の表題化合物を 492mg得た。 収率 88%。
- NMR(DMS0- d6, δ ) ： 2.32(3H, s), 2.77(6H} d, J = 4.9Hz), 4.32(2H, d, J = 4.9Hz), 6.77(1H, d, J = 6.1Hz), 7.05(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 7.32- 7.43(5H, m), 7.79(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 9.58(1H, brs), 9.70(1H, s)， 11.36(1H, d， J = 6.1Hz).
Anal. Calcd. for C18H18N202 · CH403S . 1/3H20 ： C， 57.56 ； H, 5.76 ； N, 7.07.
Found ： C, 57.49 ； H, 5.56 ； N, 6.85. く実施例 122> 1,2-ジヒ ドロ- 4- [4- (ジメチルアミノメチル）フエ ニル] -5-ヒ ドロキシ -；!-ォキソイ ソキノ リ ン 塩酸塩
Figure imgf000132_0001
実施例 1の化合物（200mg, 679 /mol)のメ夕ノ一ル（ 10mL )懸濁液に、 lmol/L塩酸（679 zL, 679〃mol)を用い、 実施例 121 と同様の方法に よ り、 淡褐色粉末の表題化合物を 237mg得た。 収率定量的。
Figure imgf000132_0002
δ ) ： 2.71(6H, d, J = 4.9Hz), 4.29(2H, d, J = 5.5Hz), 6.77(1H, d, J = 5.5Hz), 7.08(1H, dd, J = 7.9, 1.2Hz), 7.34(1H, t, J = 7.9Hz), 7.36(2H, d， J = 7.9Hz), 7.48(2H, d， J 二 7.9Hz), 7.78(1H, dd, J = 7.9， 1.2Hz)， 9.79(1H, s), 10.63(1H, brs), 11.37(1H, d, J = 5.5Hz).
Anal. Calcd. for C18H18N202 · HCI · H20 ： C, 61.98 ·; H, 6.07 ； N， 8.03.
Found ： C, 61.94 ； H， 5.75 ； N， 7.77. く実施例 123> 1，2-ジヒ ドロ- 4- [4- (ジメチルアミ ノメチル）フエ ニル] -5-ヒ ド口キシ- 1-ォキソィ ソキノ リ ン 臭化水素酸塩
Figure imgf000133_0001
実施例 1の化合物（200mg, 679/zmol)のメ夕ノール（ lOmL )懸濁液に、 lmol/L臭化水素酸（679 /L, 679 / mol )を用い、 実施例 121 と同様の 方法によ り、 淡褐色粉末の表題化合物を 250mg得た。 収率 97%。
- NMR(DMS0- ， δ ) ： 2.69(6H, s), 4·21(2Η, s), 6.77(1H, d, J = 5.5Hz), 7.04- 7.06(lH, m)， 7.32— 7.41(5H, m), 7.79(1H, d, J 二 6.7Hz), 9.69(1H, s)， 9.40- 10.00(1H, br), 11.35(1H, d， J 二 5.5Hz).
Anal. Calcd. for C18H18N202 · HBr · 1/5H20 ： C, 57.07 ； H, 5.16 ； N， 7.39.
Found ： C， 57.07 ； H， 5.32 ； N， 7.05.
<試験例 > PARP活性に対する阻害実験
PARP(Trevigen 4667-050-01 ) ¾ 50態 ol/L ト リ ス - HC1 (pH7.8)、 100mmol/L KCl および lmmol/L ジチオスレィ トールより成る緩衝液 にて 35倍希釈して実験に用いた。 117.6匪 ol/L ト リス- HC1 (pH8.0)、 11.8inraol/L MgCl2, 5.9mMジチオスレィ トールおよび 0.4匪 ol/L NAD より成る緩衝液 76.5//Lヽ [ C]NAD(NEN Life Science Products, Inc. NEC743、 370kBq/mL) 2.5 zLヽ 活性化 DNA(Trevigen 4667-50-06) 1 j L, 被験化合物または被験化合物溶剤 10 Lおよび 35倍希釈した PARP溶液 lO^Lをプラスティ ヅク試験管に入れ、 よく混合した後、 水浴中にて 25°Cに加温した。 10分後、 氷冷 20%ト リ クロ口酢酸 lmL の添加により反応を中止し、 試験管を氷上に一夜静置した。 吸引濾 過により、 沈殿をガラス繊維フィルター上に集め、 5%ト リ クロ口酢 酸で 5回洗浄した。 フィルター上の放射活性を液体シンチレ一ショ ンカウンターで測定した。 被験化合物非存在下における酵素活性を 100%とし、 これを 50%に低下させる被験化合物の濃度（I C5。値）を算 出した。
[表 1 9 ]
Figure imgf000134_0001
本試験結果を表 19 に示した。 この結果から、 本発明の新規な 4 - 置換ァリール- 5-ヒ ドロキシイソキノ リノン誘導体及びその塩は優れ た PARP阻害活性を有することが確認された。 産業上利用可能性
上記のことから、 本発明化合物は新規な 4-置換ァリール- 5-ヒ ド 口キシィ ソキノ リノン誘導体及びその塩であり、優れた PARP阻害活 性を有する。 PARP阻害活性を有する本発明化合物は、 PARPの過剰な活性化に起因 する疾患、 例えば、 種々の虚血性疾患 （脳梗塞、 心筋梗塞、 急性腎 不全等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） 、 神経変性疾患 （アルツハイ マー病、 ハン チン ト ン舞踏病、 パーキンソン病等） 、 糖尿病、 敗血症性ショ ック、 頭部外傷等の予防および/または治療剤と して有用である。

Claims

言青求の範囲
1 . 一般式 （ 1 )
Figure imgf000136_0001
[式中、 環 Arはフエニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環およびその縮合環を表し、
R1は水素原子、 ハロゲン原子を表 し.、
R2は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されて もよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい環状アル キル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換 基を有してもよいァラルキルォキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有して もよぃァミ ノ基、 置換基を有してもよいァラルキル基、 置換基を有 してもよいフエニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基 を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表し、 Aは （^〜（4アルキレン、 C 2〜 C4アルケニレンを表し、
R3 は水素原子、 ハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキ ル基、 または一般式（ 2 ) 一 Q1— R5 ( 2 )
(式中、 Q1は 〜 アルキレンを表し、
R&は水酸基、 ハ uゲン原子で置換されてもよい低級 ルコキシ基、 置換基を有してもよいアミノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力 ルポキシ基を表す） を表し、
R4 はハロゲン原子で置換されても よ い低級アルキル基、 置換 基を有 して もよい環状アルキル基、置換基を有 してもよいフ エ ニル基、 置換基を有 して も よいナ フ チル基、 置換基を有しても よい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、または一般式（3 ) 一 Q2-R6 ( 3 )
(式中、 Q2は ^〜 アルキレンを表し、
R6は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換基を有してもよ い環状アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルケニル基、 置換 基を有してもよいフヱニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4 )
R7
— N
R8 ( 4 )
(式中、 R7、 R8は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基を表すか、 あるいは R7 と R8 とでともに結合して置換基を有 してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を 表し、
あるいは、 R3と R4とでともに結合して置換基を有してもよい 5員若 しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表される 4 -置換 ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許 容される付加塩
2 一般式 （ l a )
Figure imgf000138_0001
[式中、 環 Arはフエニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環およびその縮合環を表し、
R1は水素原子、 ハロゲン原子を表し、
R2 a は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミ ノ基を表し、 Aは C i〜 C4アルキレン、 C2〜C4アルケニレンを表し、
R3 は水素原子、 ハロ ゲン原子で置換されても よい低級アルキ ル基、 または一般式（ 2 )
一 Q1 - R5 ( 2 )
(式中、 Q1は （^〜 アルキレンを表し、
R5は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 置換基を有してもよいアミ ノ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力 ルポキシ基を表す） を表し、
はハ ロゲン原子で置換されても よ い低級 Ύルキル基、 置換 基を有 してもよい環状アルキル基、置換基を有 してもよいフ エ ニル基、 置換基を有 して も よいナフチル基、 置換基を有しても よい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、または一般式（3 ) 一 Q2- R6 ( 3 )
(式中、 Q2は 〜 アルキレンを表し、
R6は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換基を有してもよ い環状アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルケニル基、 置換 基を有してもよいフェニル基、 置換基を有してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4 )
Figure imgf000139_0001
(式中、 R7、 R8は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基を表すか、 あるいは R7 と R8 とでともに結合して置換基を有 してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を 表し、
あるいは、 R3と R4とでともに結合して置換基を有してもよい 5員若 しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表される請求項 1 記載の 4 -置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体と その薬理上許容される付加塩。 3 般式 （ l b )
Figure imgf000140_0001
[式中、 環 Arはフエニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環およびその縮合環を表し、
R1は水素原子、 ハロゲン原子を表し、
R2 a は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基、 ニ ト ロ基、 置換基を有してもよいアミノ基を表し、 A1は 〜 C4アルキレンを表し、
R3aは水素原子、 ハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキ ル基を表し、
R4aはハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキル基、 置換 基を有 して も よい環状アルキル基、 または一般式（3 )
一 Q2 - R6 ( 3 )
(式中、 Q2は ^〜 アルキレンを表し、
R6は水酸基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 置換基を有してもよ い環状アルキル基、 置換基を有してもよい環状アルケニル基、 置換 基を有してもよいフェニル基、 置換基を有してもよいナソチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環、 または一般式 （4 )
Figure imgf000141_0001
(式中、 R7、 R8は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子 で置換されてもよい低級アルキル基、 置換基を有してもよいァラル キル基を表すか、 あるいは R7 と R8 とでともに結合して置換基を有 してもよい 5員若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す） を 表し、
あるいは.、 R3aと R4aとでともに結合して置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表される請求項 1記載の 4 -置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロ キシイ ソキノ リ ノ ン誘導体 とその薬理上許容される付加塩。
4 . 一般式 （ l c )
Figure imgf000141_0002
[式中、 環 Ar はフエニル基、 ナフチル基、 5員若しくは 6員の複 素環およびその縮合環を表し、
R1は水素原子、 ハロゲン原子を表し、
R2 a は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミ ノ基を表し、 A1は ^〜 アルキレンを表し、
R3aは水素原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されて も よい低級アルキ ル基を表し、
R4bはハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基、 また は一般式（3a ) 一 Q2— R6a ( 3 a
(式中、 Q2は 〜 アルキレンを表し、
R6 aは置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい 環状アルケニル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換基を有 してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の 複素環およびその縮合環を表す） を表し、
あるいは、 R3aと R4¾とでともに結合して置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表される請求項 1記載の 4-置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体 とその薬理上許容される付加塩。
5 . 一般式 （ I d )
Figure imgf000142_0001
[式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子を表 し R2a は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され てもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されてもよい低級ァ ルコキシ基、 ニ トロ基、 置換基を有してもよいアミノ基を表し、 A1は 〜 アルキレンを表し、
R3aは水素原子、 ハロ ゲン原子で置換されて も よい低級アルキ ル基を表し、
R4bはハロゲン原子で置換されて も よい低級アルキル基、 また は一般式（3a) 一 O2— R6a (3a)
(式中、 Q2は 〜 アルキレンを表し、
R6aは置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい 環状アルケニル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換基を有 してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の 複素環およびその縮合環を表す） を表し、
あるいは、 R3aと R4bとでともに結合して置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の複素環およびその縮合環を表す] で表される請求項 1記載の 4-置換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロ キシイ ソキノ リ ノ ン誘導体 とその薬理上許容される付加塩。
6 . 一般式 （ le)
( le)
Figure imgf000143_0001
[式中、 Rl aは水素原子を表 し、
R2 bは水素原子を表し、
A1は 〜 アルキレンを表し、
R3bと R4cはともに結合して置換基を有してもよい 5員若しくは 6員 の複素環およびその縮合環を表す] で表される請求項 1記載の 4- 置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理 上許容される付加塩。
Figure imgf000144_0001
[式中、 Rl aは水素原子を表 し、
R2 bは水素原子を表し、
A1は （^〜 4アルキレンを表し、
R3(:はハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基を表し、 R4dはハロゲン原子で置換されても よい低級アルキル基を表す] で表される請求項 1記載の 4-置換ァ リ ール- 5 -ヒ ド ロキシイ ソキ ノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
8 . —般式 （ 1 g )
Figure imgf000145_0001
[式中、 Rlaは水素原子を表 し、
R2bは水素原子を表し、
A1は （^〜 アルキレンを表し、
R3dは水素原子、 ハロゲン原子で置換されても よい低級アルキ ル基を表し、
R4eは一般式（3a)
Q2一 R6a
(3a)
(式中、 Q2は （^〜(4アルキレンを表し、
R6aは置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい 環状アルケニル基、 置換基を有してもよいフエニル基、 置換基を有 してもよいナフチル基、 置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の 複素環およびその縮合環を表す] で表される請求項 1記載の ·4-置 換ァ リ ール- 5-ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上 許容される付加塩。
9 . 前記一般式 （ 1 ) で表される化合物が 1,2-ジヒ ドロ- 4-[4- (ジ メチルアミノメチル）フェニル ]-5-ヒ ドロキシ-卜ォキソイ ソキノ リ ン、 1， 2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ド口キシ- 4- [ 4- [ ( Ν-メチルベンジルァミ ノ ) メチル]フェニル ]-1-ォキソィ ソキノ リ ン、 ls2-ジヒ ド口- 5-ヒ ド口 キシ -4- [4- [(N-メチル -2-フ ェニルェチルァ ミ ノ ）メチル ]フ ヱ二 ル]-：!-ォキソイ ソキノ リ ン、 1，2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4- [4- [(N- メチル -3-フェニルプロピルァミノ）メチル]フエ二ル]- 1-ォキソイソ キノ リ ン、 1,2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 4- [4- [(N-メチルシクロへキ シルメチルァミノ）メチル]フエニル] -1-ォキソイ ソキノ リ ン、 1,2- ジヒ ド口- 5-ヒ ド口キシ-卜ォキソ - 4-[4- [ (ピロ リジン-卜ィル） メ チル]フエニル]イ ソキノ リ ンおよび 1， 2-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 1 - ォキソ -4- [4- [(4-フヱニル- 1,2， 3， 6-テ トラヒ ドロピリジン- 1-ィル） メチル]フヱニル]イ ソキノ リ ンである請求項 1記載の化合物。
1 0 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換ァ リ 一ル -5-ヒ ド ロキシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩の一種以上を有効成分と して含有するこ とを特徴とするポリ (ADP-リボース）合成酵素阻害剤。
1 1 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換ァ リ ール -5-ヒ ド 口キシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付 加塩の一種以上を有効成分と して含有することを特徴とする医薬。
1 2 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換- 5-ヒ ド ロ キシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種 以上を有効成分として含有することを特徴とする、 虚血性疾患 （脳 梗塞、 心筋梗塞、 急性腎不全等） の予防および/または治療剤。
1 3 . 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換- 5-ヒ ド 口 キシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種 以上を有効成分として含有することを特徴とする、 炎症性疾患 （炎 症性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 慢性関節リュウマチ等） の 予防および/または治療剤。
1 4 . 請求項 1 から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換- 5 -ヒ ド 口 キシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種 以上を有効成分と して含有することを特徴とする、神経変性疾患（ァ ルツハイマー病、 ハンチン トン舞踏病、 パーキンソン病等） の予防 および/または治療剤。
1 5 . 請求項 1 から 9のいずれか 1項に記載の 4_置換- 5 -ヒ ド ロ キシイ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種 以上を有効成分と して含有することを特徴とする、 糖尿病およびそ の合併症の予防およびノまたは治療剤。
1 6 . 請求項 1 から 9のいずれか 1項に記載の 4-置換- 5 -ヒ ド ロ キシィ ソキノ リ ノ ン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種 以上を有効成分と して含有することを特徴とする、 頭部外傷の治療 剤。
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