KR20070114123A - 염증 치료에 유용한 인돌 - Google Patents

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크리스토퍼 올로프손
마틴스 캇케빅스
비타 오졸라
에드가스 수나
이바스 칼빈스
피터리스 트라펜시어리스
다스 캇케비카
웨슬리 슈알
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Abstract

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
Figure 112007057403112-PCT00084
상기 식에서
X1, Q, T, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상세한 설명에 주어진 의미를 가지며, 이 화합물은 MAPEG 과의 멤버의 활성 저해가 바라여지며 그리고/또는 요구되는 질병의 치료에 유용하며, 특히 염증 치료에 유용하다.
염증, MAPEG, 인돌, 치료, 천식

Description

염증 치료에 유용한 인돌{INDOLES USEFUL IN THE TREATMENT OF INFLAMMATION}
본 발명은 새로운 약학적으로 유용한 화합물에 관한 것으로, 이 화합물은 아이코사노이드 및 글루타티온 대사(MAPEG) 과에서 멤브레인 결합 단백질에 속하는 효소의 억제제로 유용한 것이다. MAPEG 과의 멤버는 마이크로솜 프로스타글란딘 신타아제-1(mPGES-1), 5-리폭시게나아제-활성 단백질(FLAP), 루코트리엔 C4 신타아제 및 마이크로솜 글루타티온 S-트랜스퍼라아제(MGST1, MGST2 및 MGST3)를 포함한다. 상기 화합물은 호흡기 질환을 포함하는 염증 질환의 치료에 잠재적 유용성이 있다.본 발명은 또한 이러한 화합물을 의약품으로서 이를 함유하는 약학 조성물에 대한 용도, 및 이의 제조를 위한 합성 경로에 관한 것이다.
질병/질환에는 이의 특성상 염증이 있는 경우가 많다. 현재 염증 컨디션의 치료와 관련되어 주요 문제중 하나는 효과의 부재 및/또는 (실제 또는 인지된) 부작용의 보급이다.
집단에 영향을 주는 염증 질환은 천식, 염증 장 질환, 류마티즘성 관절염, 골 관절염, 비염, 결막염 및 피부염을 포함한다.
염증은 또한 일반적인 통증 원인이다. 염증 통증은 감염, 수술 또는 다른 외상과 같은 다양한 이유로 일어날 수 있다. 더욱이, 악성 종양 및 심장 혈관 질환을 포함하는 여러 질환은 환자의 통증을 부가하는 염증 성분을 갖는 것으로 알려져 있다. 천식은 염증 및 기관지 수축 모두의 요소를 포함하는 기도 질환이다. 천식의 치료 요법은 컨디션의 강도에 따라 달라진다. 가벼운 케이스는 치료되지 않거나 기관지 수축 요소에 영향을 주는 흡입 β-아고니스트로만 치료되며, 보다 심한 천식 환자는 보통 이의 특성상 강한 항염증제인 흡입 코르티코스테로이드로 치료된다.
염증 및 기관지 수축 성분을 갖는 또 다른 일반적인 기도 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이다. 이 질환은 강하게 치사적이며, 그 컨디션으로부터 질병율 및 사망율이 상당하다. 현재 상기 질환의 경로를 변화시킬 수 있는 알려진 약학 치료는 없다.
시클로옥시게나아제(COX) 효소는 두 형태로 존재한다. 하나는 다수의 세포 및 조직에서 구성적으로 발현되는 것이며(COX-1), 하나는 사이토카인과 같이 염증 반응도중에 전염증 자극에 의해 유도되는 것이다(COX-2).
COXs는 아라키돈산을 불안정한 중간물 프로스타글란딘 H2(PGH2)로 물질대사시킨다. PGH2는 PGE2, PGF2 α, PGD2, 프로스타시클린 및 트롬복산 A2를 포함하는 다른 프로스타글란딘으로 물질대사한다. 이러한 아라키돈산 대사물은 전염증 효과를 포함하는 단언된 생리학적 및 병리 생리학적 활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
특히 PGE2는 강한 전염증 매개자인 것으로 알려져 있으며, 또한 발열 및 통증을 유도하는 것으로 알려져 있다. 결국, PGE2의 형성을 억제할 목적으로 "NSAIDs"(비스테로이드성 항염증약) 및 "coxibs"(선택적 COX-2 억제제)를 포함하는 다양한 약물이 개발되었다. 이들 약물은 주로 COX-1 및/또는 COX-2의 억제에 의해 작용하여 PGE2의 형성을 감소시킨다.
그러나, COXs의 억제는 그 일부는 유익한 특성을 갖는 것으로 알려져 있는 아라키돈산의 모든 대사물의 형성을 감소시키는 결과를 초래하는 결점을 갖는다. 이러한 견지로, COXs의 억제에 의해 작용하는 약물은 이에 따라 불리한 생물학적 영향을 일으키는 것으로 알려져있거나 사료된다. 예를 들어, NSAIDs에 의한 COXs의 비선택적 억제는 위장 부작용을 일으킬 수 있으며 혈소판 및 신장 기능에 영향을 줄 수 있다. 이러한 위장 부작용을 감소시키는 동시에 콕시브에 의한 COX-2의 선택적 억제조차도 심혈관 문제를 일으킬 수 있는 것으로 여겨진다.
상기 언급한 부작용을 일으키지 않는 염증 질환의 택일적 치료는 따라서 임상적으로 실제 유익하다. 특히, PGH2의 전염증 매개자 PGE2로의 변형을 (바람직하게 선택적으로) 억제하는 약물이 이에 관련하여 발생하는 다른 유익한 아라키돈산 대사물 형성의 감소없이 염증 반응을 줄이는 것으로 기대된다. 이러한 억제는 따라서 바람직하지않은 상기 언급한 부작용을 경감시키는 것으로 기대될 수 있다.
PGH2는 프로스타글란딘 E 신타아제(PGES)에 의해 PGE2로 변형될 수 있다. 두 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타아제(mPGES-1 및 mPGES-2), 그리고 하나의 사이토졸 프로스타글란딘 E 신타아제(cPGES)가 설명된다.
루코트리엔(LTs)은 COX/PGES 경로가 뚜렷이 다른 일련의 효소에 의해 아라키돈산으로부터 형성된다. 루코트리엔 B4는 강한 전염증 매개자인 것으로 알려져 있으며, 한편 시스테인일-함유 루코트리엔 C4, D4 및 E4(CysLTs)는 주로 매우 강력한 기도수축의 물질들(bronchoconstrictor)이며 따라서 천식의 병리 생물학에 관련된다. CysLTs의 생물학적 활성은 CysLT1 및 CysLT2로 칭하여지는 두 리셉터를 통해 매개된다. 스테로이드에 대한 대체물로서 루코트리엔 리셉터 길항제(LTRas)가 천식 치료에 개발되었다. 이들 약물은 경구투여될 수 있으나 염증을 만족할 만큼 조절하지 못한다. 현재 사용되는 LTRas는 CysLT1에 대해 고 선택적이다. 보다 나은 천식 조절, 아마도 COPD의 조절은 두 가지 모든 CysLT 리셉터의 활성이 감소될 수 있는 경우 획득될 수 있는 것으로 추측된다. 이는 비선택적 LTRas 개발에 의해서 뿐만 아니라 예를 들어, CysLTs의 합성시 관련되는 효소들과 같은 단백질의 활성을 억제시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 단백질중 특히, 5-리폭시게나아제, 5-리폭시게나아제-활성 단백질(FLAP), 및 루코트리엔 C4 신타아제가 언급될 수 있다. FLAP 억제제 또한 전염증 LTB4의 형성을 감소시킨다.
mPGES-1, FLAP 및 루코트리엔 C4 신타아제는 아이코사노이드 및 글루카티온 대사(MAPEG)과에서 멤브레인 결합 단백질에 속한다. 이러한 과의 다른 멤버는 마이크로솜 글루타티온 S-트랜스퍼라아제(MGST1, MGST2 및 MGST3)를 포함한다. 참조: P.-J. Jacobsson et al in Am . J. Respir . Crit . Care Med . 161, S20(2000). MAPEGs중 하나에 대한 길항제로서 제조된 화합물은 또한 다른 과 멤버에 대하여 억제 활성을 나타낼 수 있는 것으로 잘 알려져 있다. 참조: J. H Hutchinson et al in J. Med . Chem . 38, 4538(1995) and D. Claveau et al in J. Immunol . 170, 4738(2003). 전자 논문은 또한 이러한 화합물이 예를 들어, 5-리폭시게나아제와 같은 MAPEG 과에 속하지 않는 아라키돈산 캐스캐이드에서 단백질과 주목할만한 상호 반응을 나타낼 수도 있음을 기술하고 있다.
따라서, mPGES-1의 작용을 억제하여 특정 아라키돈산 대사물 PGE2의 형성을 감소시킬 수 있는 제제는 염증 치료에 유익한 것으로 사료된다. 또한, 루코트리엔 의 합성에 관련된 단백질의 작용을 억제할 수 있는 제제 역시 천식 및 COPD의 치료에 유익한 것으로 사료된다.
종래 기술
인돌계 화합물은 국제 특허 출원 WO 96/03377, WO 01/00197, WO 03/044014 및 WO 03/057670, US 특허 제 5,189,054, 5,294,722 및 4,960,786 및 유럽 특허 출원 EP 429 257, EP 483 881, EP 547 556, EP 639 573 및 EP 1 314 733에 개시되어 있다. 특히 유럽 특허 출원 EP 488 532 및 US 특허 제 5,236,916 및 5,374,615에는 항고혈압성제 및 화학 중간물로서 1(N)-페닐인돌-2-카르복실레이트가 개시되어 있다. 그러나, 이들 문헌 어디에도 염증 치료시 이러한 화합물을 사용이 개시되어 있거나 제시되어 있지 않다.
인돌은 또한 국제 특허 출원 WO 99/43672, WO 98/08818, WO 99/43654, WO 99/43651, WO 99/05104 및 WO 03/029212, 유럽 특허 출원 EP 986 666 및 US 특허 제 6,500,853 및 6,630,496에서 염증 치료에 잠재적 사용에 대해 기술되어 있다. 그러나, 이들 문헌 어디에도 인돌 질소를 통해 방향족기가 직접적으로 결합된 인돌-2-카르복실레이트에 대한 특정 설명은 없다.
국제 특허 출원 WO 01/30343, 및 유럽 특허 출원 EP 186 367에는 또한 각각 인돌을 PPAR-γ 바인딩제로서 그리고 염증 치료시 잠재적 사용에 대해 언급되어 있다. 그러나, 이들 문헌은 인돌의 벤제노이드부가 방향족 고리로 치환된 화합물에 대해 언급 또는 제시하지 않고 있다.
여러 가지 1(N)-벤질인돌-2-카르복실레이트 및 이의 유도체는 국제 특허 출원 WO 99/33800으로부터 팩터 Xa 억제제로 알려져 있으며; WO 99/07678, WO 99/07351, WO 00/46198, WO 00/46197, WO 00/46195 및 WO 00/46199로부터 MCP-1의 억제제로 알려져 있으며; 국제 특허 출원 WO 96/18393으로부터 IL-8의 억제제로 알려져 있으며; 국제 특허 출원 WO 93/25546 및 WO 94/13662, 유럽 특허 출원 EP 535 924 A1 및 US 특허 제 5,081,138로부터 루코트리엔 생합성의 억제제로 알려져 있으며; 국제 특허 출원 WO 02/30895로부터 PPAR-γ 바인딩제로서 알려져 있으며; 그리고 유럽 특허 출원 EP 166 591로부터 프로스타글란딘 길항제로 알려져 있다. 또한, 국제 특허 출원 WO 2005/005415에는 이러한 화합물의 mPGES의 억제제로서의 사용 및 염증 치료에 사용에 대해 기술되어 있다. 그러나, 방향족기가 인돌 질소를 통해 직접 결합된 인돌-2-카르복실레이트에 대해서는 이들 문헌 어디에도 특정한 언급이 없다.
미공개된 국제 특허 출원 PCT/GB2005/002404, PCT/GB2005/002391 및 PCT/GB2005/002396에는 인돌의 mPGES의 억제제로서의 사용 및 이에 따른 염증 치료에 사용에 대해 기술되어 있다. 그러나, 이들 문헌 어디에도 인돌 고리의 3-위치에 카르복실산, 또는 등가 기로 치환된 화합물에 대해서는 특정한 언급이 없다.
마지막으로, 국제 특허 출원 WO 94/14434에는 엔도텔린 리셉터 길항제로서 구조적으로 유사한 인돌이 개시되어 있다. 이러한 문헌에는 방향족기가 인돌 질소를 통해 직접적으로 결합된 인돌-2-카르복실레이트를 갖는 화합물 또는 방향족 및 헤테로방향족부가 인돌의 벤제노이드부에 연결기를 통해 결합된 화합물에 대해 특별한 언급이 없다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
Figure 112007057403112-PCT00001
상기 식에서
기 R2, R3, R4 및 R5 중 하나는 D-E를 나타내며 그리고;
a) 다른 기는 수소, G1, 아릴기, 헤테로아릴기(후자의 두 기는 임의로 A로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), C1 -8 알킬 및 헤테로시클로알킬기(후자의 두 기는 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되며; 그리고/또는
b) 서로 인접한 어느 두개의 다른 기는 임의로 결합되어 화학식 I의 화합물에서 필수 벤젠 고리의 두 원자와 함께 3 내지 8-멤버드 고리를 형성하며, 임의로 1-3 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-멤버드 고리를 형성하며, 그 고리 자체는 임의로 할로, -R6, -OR6 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
D는 단일 결합, -O-, -C(R7)(R8)-, C2 -4 알킬렌, -C(O)- 또는 -S(O)m-이며;
R1 및 E는 독립적으로 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 이 두 가지 모든 기는 임의로 A로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R7 및 R8는 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -6 알킬을 나타내며, 후자 기는 임의로 할로로 치환되며, 또는 R7 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 3 내지 6-멤버드 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 임의로 헤테로원자를 함유하며, 그리고 임의로 할로 및 C1 -3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며, 후자 기는 임의로 하나 이상의 할로 치환체로 치환되며;
Q는 단일 결합, 또는 C1 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알킬렌 사슬을 나타내며, 여기서 후자 기는 임의로 하나 이상의 불포화를 함유하며(예를 들어 이중 또는 삼중 결합), 그리고 임의로 G1 및/또는 Z1으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
X1은
(a) -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d; -C(O)N(H)CN, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2, -C(O)N(H)S(O2)R11 또는 Y가 -C(O)OR9a을 나타내는 경우 T는 단일 결합을 나타내지 않는 것을 조건으로 하는 불포화 테트라졸릴;
(b) 아릴기 또는 헤테로아릴기(여기서 이 둘은 모두 X2로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며, 그리고 A로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 임의의 치환체로 치환됨); 또는
(c) X2로부터 선택된 적어도 하나의 치환체 및 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 임의의 치환체로 치환된 헤테로시클로알킬기;
X2는 -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d; -C(O)N(H)CN, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2, -C(O)N(H)S(O)2R11 또는 불포화 테트라졸릴을 나타내며;
T는
(a) 단일 결합;
(b) C1 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알킬렌 사슬, 이들 모두에서 후자의 두 기는
(i) 임의로 하나 이상의 불포화(예를 들어 이중 또는 삼중 결합)를 함유하며;
(ii) 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며; 그리고/또는
(iii) 그 고리가 임의로 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는 C1 -8 알킬렌 또는 C2-8 헤테로알킬렌 사슬의 어느 하나 이상(예, 하나 또는 둘)의 멤버간에 형성된 부가적인 3 내지 8-멤버드 고리 및/또는 그 고리가 자체로 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 1 내지 3 불포화(예를 들어 이중 또는 삼중 결합)를 포함할 수 있으며;
(c) 아릴렌기 또는 헤테로아릴렌기(두가지 모든 기는 임의로 A로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는
(d) -T1-W1-T2-
를 나타내며 T1 및 T2 중 하나는 C1 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알킬렌 사슬을 나타내며, 이들 모두에서 후자의 두 기는
(i) 임의로 하나 이상의 불포화(예를 들어 이중 또는 삼중 결합)를 함유하며;
(ii) 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며; 그리고/또는
(iii) 그 고리가 임의로 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는 C1 -8 알킬렌 또는 C2-8 헤테로알킬렌 사슬의 어느 하나 이상(예, 하나 또는 둘)의 멤버간에 형성된 부가적인 3 내지 8-멤버드 고리 및/또는 그 고리가 자체로 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 1 내지 3 불포화(예를 들어 이중 또는 삼중 결합)를 포함할 수 있으며;
그리고 나머지는 아릴렌기 또는 헤테로아릴렌기(두가지 모든 기는 임의로 A로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)이며;
W1은 -O- 또는 -S(O)m-을 나타내며;
m은 상기 언급된 각각의 경우에 0, 1 또는 2를 나타내며;
Y는 C(H)(CF3)OH, -C(O)CF3, -C(OH)2CF3, -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2, -C(CF3)2OH, -S(O)2N(R10z)R9z 또는 하기 기중 어느 하나를 나타내며;
Figure 112007057403112-PCT00002
R6, R9a 내지 R9z, R10b, R10h, R10i 및 R10z는 상기 언급된 각각의 경우에 독립적으로
I) 수소;
II) 아릴기 또는 헤테로아릴기(두가지 모두 임의로 B로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는
III) C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기(두가지 모두 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)를 나타내거나; 또는
R9a 내지 R9y, 및 R10b, R10d, R10h, R10i 또는 R10j의 어느 쌍은 함께 연결되어 이들이 결합되는 원자(들)와 함께 3 내지 8-멤버드 고리, 임의로 1-3 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-멤버드 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R11은
I) 아릴기 또는 헤테로아릴기(두가지 모두 임의로 B로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는
II) C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기(두가지 모두 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)를 나타내며;
A는 상기 언급된 각각의 경우에
I) 아릴기 또는 헤테로아릴기(두가지 모두 임의로 B로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨);
II) C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기(두가지 모두 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는
III) G1 기를 나타내며;
G1 기는 상기 언급된 각각의 경우에 할로, 시아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A1-R12a를 나타내며;
여기서 A1은 단일 결합 또는 -C(O)A2-, -S(O)2A3-, -N(R13a)A4- 또는 OA5-로부터 선택된 스페이서 기를 나타내며, 여기서
A2는 단일 결합, -O-, -N(R13b)- 또는 -C(O)-를 나타내며;
A3는 단일 결합, -O- 또는 -N(R13c)-를 나타내며;
A4 및 A5는 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R13d)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R13e)-를 나타내며;
Z1은 상기 언급된 각각의 경우에 =O, =S, =NOR12b, =NS(O)2N(R13f)R12c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
B는 상기 언급된 각각의 경우에
I) 아릴기 또는 헤테로아릴기(두가지 모두 임의로 G2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨);
II) C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기(두가지 모두 임의로 G2 및/또는 Z2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는
III) G2 기를 나타내며;
G2 는 상기 언급된 각각의 경우에 할로, 시아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A6-R14a를 나타내며;
여기서 A6는 단일 결합이거나 -C(O)A7-, -S(O)2A8-, -N(R15a)A9- 또는 -OA10-으로부터 선택된 스페이서 기를 나타내며, 여기서
A7는 단일 결합, -O-, -N(R15b)- 또는 -C(O)-를 나타내며;
A8은 단일 결합, -O- 또는 -N(R15c)-를 나타내며;
A9 및 A10는 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R15d)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R15e)-를 나타내며;
Z2는 상기 언급된 각각의 경우에 =O, =S, =NOR14b, =NS(O)2N(R15f)R14c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
R12a, R12b, R12c, R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R14a, R14b, R14c, R15a, R15b, R15c, R15d, R15e 및 R15f는 독립적으로
i) 수소;
ii) 아릴기 또는 헤테로아릴기(두가지 모두 임의로 G3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는
III) C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기(두가지 모두 임의로 G3 및/또는 Z3으로 치환됨)로부터 선택되거나; 또는
R12a 내지 R12c, 및 R13a 내지 R13f, 및/또는 R14a 내지 R14c 및 R15a 내지 R15f의 어느 쌍은 예를 들어, 동일하거나 인접한 원자에 존재하는 경우 함께 연결되어 이들 또는 다른 관련된 원자와 함께 3 내지 8-멤버드 고리, 임의로 1-3 헤테로원자 및/또는 1 내지 3 이중 결합을 함유하는 3 내지 8-멤버드 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 G3 및/또는 Z3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
G3는 상기 언급된 각각의 경우에 할로, 시아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A11-R16a를 나타내며;
여기서 A11은 단일 결합 또는 -C(O)A12-, -S(O)2A13-, -N(R17a)A14- 또는 -OA15-로부터 선택된 스페이서기를 나타내며, 여기서
A12는 단일 결합, -O-, -N(R17b)- 또는 -C(O)-를 나타내며;
A13은 단일 결합, -O- 또는 -N(R17c)-를 나타내며;
A14 및 A15는 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R17d)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R17e)-를 나타내며;
Z3는 상기 언급된 각각의 경우에 =O, =S, =NOR16b, =NS(O)2N(R17f)R16c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
R16a, R16b, R16c, R17a, R17b, R17c, R17d, R17e 및 R17f는 독립적으로
i) 수소;
ii) C1 -6 알킬 또는 헤테로시클로알킬기(두가지 모든 기는 임의로 할로, C1 -4 알킬, -N(R18a)R19a, -OR18b 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 및
iii) 아릴 또는 헤테로아릴기(두가지 모두 임의로 할로, C1 -4 알킬, -N(R18c)R19b 및 -OR18d로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 선택되거나; 또는 R16a 내지 R16c 및 R17a 내지 R17의 어느 쌍은 예를 들어, 동일하거나 인접한 원자에 존재하는 경우 함께 연결되어 이들 또는 다른 관련된 원자와 함께 3 내지 8-멤버드 고리, 임의로 1-3 헤테로원자 및/또는 1 내지 3 이중 결합을 함유하는 3 내지 8-멤버드 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 할로, C1 -4 알킬, -N(R18e)R19c, -OR18f 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R18a, R18b, R18c, R18d, R18e, R18f, R19a 및 R19c는 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되며, 후자는 임의로 하나 이상의 할로기로 치환되며;
이러한 화합물 및 염은 이후 "본 발명의 화합물"로 칭하여진다.
약학적으로 허용가능한 염은 산 첨가염 및 염기 첨가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단, 예를 들어 유리산 또는 유리염기 형태의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와 임의로 용매내에서, 또는 염이 용해가능한 매체내에서 반응시키고, 상기 용매 또는 매체를 표준 기술(예, 진공내, 동결건조 또는 여과에 의해)을 이용하여 형성될 수 있다. 염은 또한 본 발명의 화합물의 카운터 이온을 예를 들어 적절한 이온 교환 수지를 이용하여 다른 카운터 이온의 형태로 변환시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며 각각의 이중 결합에 대해 E(entgegen) 및 Z(zusammen) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체가 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성 형태 및 이의 혼합이 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 이에 따라 광학 및/또는 부분 입체 이성질체를 나타낼 수 있다. 부분 입체 이성질체는 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분획 결정화와 같은 통상적인 기술을 이용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 예를 들어 분획 결정화 또는 HPLC와 같은 통상적인 기술을 이용하여 화합물의 라세믹 또는 다른 혼합물 분리에 의해 분래될 수 있다. 택일적으로 원하는 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건하에서 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응(즉, '키랄 풀' 방법)에 의해, 적절한 단계에서 후속적으로 제거될 수 있는 '키랄 보조물'과 적절한 출발 물질의 반응에 의해, 예를 들어 호모키랄 산을 이용하여 유도체화한 다음, 부분 입체 이성질체성 유도체를 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의해 분리함으로써(즉, 역학적 분해를 포함하는 분해), 또는 당업자에게 알려진 조건하에서 적절한 키랄 제제 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 모든 입체이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, C1 -q 알킬, 및 C1 -q 알킬렌, 본 명세서에 정의된 기(q는 범위의 상한선임)는 직쇄이거나 또는 충분한 탄소 원자수(즉, 적절히 최소 2 또는 3)가 없는 경우에 분지쇄이며 그리고/또는 시클릭(알킬, C3 -q-시클로알킬기의 경우 또는 알킬렌, C3 -q 시클로알킬렌기의 경우에 형성됨)이다. 또한, 충분한 탄소 원자수(즉, 최소 4)가 존재하는 경우에 이러한 기는 부분 시클릭일 수 있다. 기 R2 내지 R5중 하나가 -D-E를 나타내고 다른 기중 하나가 C1 -8 알킬인 경우, 이러한 알킬기는 시클릭이 아닌 것이 바람직하다. 이러한 알킬 및 알킬렌 기는 또한 포화될 수 있으며, 또는 충분한 탄소 원자수(즉, 최소 2)가 존재하는 경우 불포화될 수 있다(예를 들어, 알킬 C2 -q 알케닐 또는 C2 -q 알키닐 기의 경우에 또는 알킬렌, C2 -q 알킬렌 또는 C2 -q 알키닐렌 기의 경우에 형성됨).
언급될 수 있는 C3 -q 시클로알킬기(여기서 q는 범위의 상한선임)는 모노시클릭 또는 비시클릭 알킬기일 수 있으며, 이 시클로알킬기는 더욱 브릿지될 수 있다(예를 들어, 세 개의 융합 시클로알킬기와 같은 융합 고리 시스템을 형성함). 이러한 시클로알킬기는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 포화 혹은 불포화된 것일 수 있다(예를 들어 C3 -q 시클로알케닐 또는 C8 -q 시클로알키닐기를 형성함). 치환체는 시클로알킬기상의 어느 지점에 결합될 수 있다. 또한 치환체가 또 다른 시클릭 화합물인 경우, 시클릭 치환체는 시클로알킬기상의 단일 원자를 통해 결합되어 소위 "스피로" 화합물을 형성할 수 있다.
C2 -8 헤테로알킬렌 사슬은 -O-, -S- 또는 -N(R20)-으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자기에 의해 방해받는 C2 -8 알킬렌 사슬을 포함하며, 여기서 R20은 C1 -4 알킬, 임의로 하나 이상의 할로(예, 플루오로) 기로 치환된 C1 -4 알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포함한다.
언급될 수 있는 헤테로시클로알킬기는 무방향성 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클로알킬기(이 기는 더욱 브릿지될 수 있음)를 포함하며, 여기서 고리 시스템내의 원자중 적어도 하나는 탄소 이외의 것(즉, 헤테로원자)이며, 그리고 고리 시스템내의 총 원자수는 3 내지 12(예, 5 내지 10)이다. 또한, 이러한 헤테로시클로알킬기는 예를 들어 C2 -q 헤테로시클로알케닐(q는 범위의 상한선임) 또는 C3 -q 헤테로시클로알키닐 기를 형성하는. 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하는 포화되거나 포화되지 않은 것일 수 있다. 언급될 수 있는 C2 -q 헤테로시클로알킬기는 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵트-아닐, 6-아자비시클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리딜, 히히드로피롤릴(2,5-디히드로피롤릴 포함), 디옥솔라닐(1,3-디옥솔라닐 포함), 디옥사닐(1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐 포함), 디티아닐(1,4-디티아닐 포함), 디티올라닐(1,3-디티올라닐 포함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모폴리닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사비시클로[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피퍼라지닐, 피퍼리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 설포라닐, 3-설포레닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리딜(1,2,3,4-테트라히드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딜과 같은), 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 티오모폴리닐, 트리티아닐(1,3,5-트리티아닐 포함), 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬기상의 치환체는 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템내의 어느 원자상에 적절히 위치할 수 있다. 또한, 다른 치환체가 또 다른 시클릭 화합물인 경우에, 고리 화합물은 헤테로시클로알킬기상의 단일 원자를 통해 결합되어 소위 '스피로' 화합물을 형성할 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 결합 지점은 헤테로원자(질소 원자와 같은)를 포함하는 고리 시스템내의 어느 원자 또는 고리 시스템의 일부로 존재할 수 있는 어느 융합 카보시클릭 고리상의 원자를 통해서일 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 또한 N- 또는 S- 산화형일 수 있다.
의심을 회피하기 위해, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기와 관련하여 사용된 용어 "비시클릭"은 제2 고리가 제1 고리의 두 인접 원자사이에 형성되는 것과 같은 기를 가리킨다. 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기와 관련하여 사용된 용어 "브릿지"는 두 비인접 원자가 (적절히 어울리는) 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 사슬에 의해 연결되는 모노시클릭 또는 비시클릭 기를 가리킨다.
언급될 수 있는 아릴기는 C6 -14(C6 -13(예, C6 -10)과 같은) 아릴기를 포함한다. 이러한 기는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며 6 내지 14 고리 탄소 원자를 가지며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6 -14 아릴기는 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸과 같은 나프틸 등, 인다닐, 인데닐 및 플루오레닐을 포함한다. 아릴기의 결합 지점은 고리 시스템의 어느 원자를 통해 존재할 수 있다. 그러나, 아릴기가 비시클릭 또는 트리시클릭인 경우, 이들은 방향족 고리를 통해 그 분자의 나머지에 연결된다.
언급될 수 있는 헤테로아릴기는 5 내지 14(예, 10) 멤버를 갖는 것을 포함한다. 이러한 기는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며, 단 고리의 적어도 하나는 방향족이며, 여기서 고리 시스템내의 원자중 적어도 하나(예, 1-4)는 탄소이외의 것이다(즉, 헤테로원자). 언급될 수 있는 헤테로시클릭기는 벤조티아디아졸릴(2,1,3-벤조티아디아졸릴), 이소티오크로마닐 및, 보다 바람직하게, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴(1,3-벤조디옥솔릴 포함), 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴(2,1,3-벤조옥사디아졸릴 포함), 벤조옥사지닐(3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사지닐 포함), 벤조옥사졸릴, 벤조모폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴(2,1,3-벤조셀레나디아졸릴 포함), 벤조티에닐, 카바졸릴, 크로마닐, 시놀리닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아지올릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐(1,6-나프티리디닐 또는, 바람직하게 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐 포함), 테트라히드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3-티아지아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티에닐, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴 포함) 등을 포함한다. 헤테로아릴기상의 치환체는 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템내의 어느 원자상에 적절한 곳에 위치할 수 있다. 헤테로아릴기의 결합 지점은 (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 (적절한 곳에) 포함하는 고리 시스템내의 어느 원자 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 어느 융합 카보시클릭 고리상의 원자를 통해 존재할 수 있다. 헤테로아릴기는 N- 또는 S- 산화형으로 존재할 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 실리콘, 보론, 텔레륨, 셀레늄 및 바람직하게 산소, 질소 및 황을 포함한다.
의심을 회피하기 위해, 본 명세서에 정의된 "헤테로시클로알킬렌", "아릴렌", "헤테로아릴렌" 및 "시클로알킬렌"기는 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 기(각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)가 본 발명의 화합물의 두 다른 부분을 서로 연결시키는 목적으로 제공되는 "연결"기를 포함하며, 이와 동일한 방식으로 알킬렌기는 "연결"(즉, 2가) 알킬기를 구성하는 것으로 일컬어질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물내의 두 치환체 또는 본 발명의 화합물의 일부를 서로 연결할 목적으로 제공되는 페닐기는 본 발명과 관련하여 "페닐렌"기로 분류될 수 있다.
의심을 회피하기 위해, 본 발명의 화합물에서 둘 이상의 치환체의 아이덴티티가 동일한 경우에 각 치환체의 실제 아이덴티티는 어느 방식으로 상호의존하지 않는다. 예를 들어, R1 및 E가 모두 하나 이상의 C1 -8 알킬기로 치환된 아릴기인 상황에서, 문제의 알킬기는 동일하거나 다를 수 있다. 마찬가지로, 기가 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환되는 경우, 이들 각각 치환체의 아이덴티티는 상호의존적인 것으로 간주되지 않는다. 예를 들어, E 및/또는 R1은 예를 들어, C1 -8 알킬에 부가적으로 G1으로 치환된 아릴기를 나타내며, C1 -8 알킬기는 G1으로 치환되며, 두 G1 기의 아이덴티티는 상호의존적인 것으로 간주되지 않는다.
의심을 회피하기 위해, "R9a 내지 R9z"와 같은 용어가 본 명세서에 사용되는 경우, 이는 R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g, R9h, R9i, R9j, R9k, R9m, R9n, R9p, R9q, R9r, R9s, R9t, R9u, R9v, R9w, R9x, R9y 및 R9z를 포함하여 의미하는 것으로 이해될 것이다.
R9a 내지 R9z 및 R10b, R10d, R10h, R10i, R10j 및 R10z의 어느 쌍은 함께 연결되어 앞서 정의한 바와 같은 고리를 형성할 수 있다. 따라서 R9a 내지 R9z, R10b, R10d, R10i, R10j 및 R10z 기(예, R9d 및 R10d)는 또한 고리의 일부를 형성하는 단일 질소 원자에 결합될 수 있으며, 또는 두 R9a 내지 R9z(예, 두 R9f) 기는 다른 산소 원자(예를 들어, 1,3-관계에 있는)에 결합될 수 있으며, 이 모두 고리의 일부를 형성할 수 있다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은
X1은
(a) -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d; -C(O)N(H)CN, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2 또는 -C(O)N(H)S(O)2R11;
(b) 두가지 모두 X2로부터 선택된 적어도 하나의 치환체, 및 A로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 임의의 치환체로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기; 또는
(c) X2로부터 선택된 적어도 하나의 치환체, 및 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 임의의 치환체로 치환된 헤테로시클로알킬기를 나타내며; 그리고/또는
X2는 C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2 또는 -C(O)N(H)S(O)2R11을 나타내는 것들을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은
Y가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2, -C(CF3)2OH, -S(O)2N(R10z)R9z 또는 하기 기들중 어느 하나를 나타내는 것들을 포함한다.
Figure 112007057403112-PCT00003
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 Y가
Figure 112007057403112-PCT00004
를 나타내며, 그리고 T는 Y에 인접한 탄소 원자에서 Z1으로 치환된 C1 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알킬렌(여기서 Z1은 =S, =NOR12b, =NS(O)2N(R13f)R12c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타냄)을 나타내는 것들 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 Y가 -C(O)OR9a를 나타내며, T는
(a) C1 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알킬렌 사슬을 나타내거나(이들 후자 두 기는 모두
(i) 임의로 하나 이상의 불포화(예를 들어, 이중 또는 삼중 결합)를 함유하며;
(ii) 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며; 그리고/또는
(iii) C1 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알킬렌 사슬의 어느 하나 이상(예, 하나 또는 둘)의 멤버간에 형성된 부가적인 3 내지 8-멤버 고리를 포함할 수 있으며, 이 고리는 임의로 1-3 헤테로원자 및/또는 1-3 불포화(예, 이중 또는 삼중 결합)를 함유하며 그리고 이 고리는 자체로 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음); 또는
(b) 두가지 모두 임의로 A로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴렌기 또는 헤테로아릴렌기
를 나타내는 것들을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 다른 화합물은
R1이 바람직하게 예를 들어, 4-위치에서 A로 치환된 페닐이며;
A는 G1을 나타내며;
G1은 -A1-R12a를 나타내며;
A1은 -N(R13a)A4-를 나타내며;
A4는 단일 결합을 나타내며;
R12a 및 R13a는 알킬기가 임의로 치환된(예를 들어, 할로 원자로 치환된) 또는 바람직하게는 치환되지 않은 C1 -6 알킬(C1-3 알킬(예, 메틸)과 같은)을 독립적으로 나타내는 것들을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은
T는 단일 결합 또는 선형 또는 분지형 C1 -3 알킬렌을 나타내며(후자의 기는 임의로 하나 이상의 Z1 치환체로 치환됨);
Y는 앞서 정의한 바와 같은 -C(O)OR9a, -B(OR9y)2, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2 또는 테트라졸릴기를 나타내며;
Q는 단일 결합, C1 -8 알킬렌 또는 질소-함유 C2 -6 헤테로알킬렌을 나타내며(후자의 두 기는 임의로 하나 이상의 G1 기로 치환됨);
X1은 -C(O)OR9a, -P(O)(OR9f)2, 또는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내며(후자의 세 기는 앞서 정의한 바와 같이 치환됨);
X2는 -C(O)OR9a 또는 -P(O)(OR9f)2를 나타내며;
A는 임의로 하나 이상의 G1 기로 치환된 G1 또는 C1 -7 알킬을 나타내며;
G1은 시아노, -NO2, 또는 보다 바람직하게 할로 또는 -A1-R12a를 나타내며;
A1은 단일 결합, -C(O)A2-, -N(R13a)A4- 또는 -OA5-를 나타내며;
A4 및 A5는 독립적으로 -C(O)-, -C(O)N(R13d)-, C(O)O- 또는 단일 결합을 나타내며;
R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 수소, 아릴기, 헤테로아릴기(테트라졸릴(예, 5-테트라졸릴), 이미다졸릴(예, 4-이미다졸릴 또는 2-이미다졸릴) 또는 피리딜(예, 3-피리딜, 4-피리딜 또는, 특히 피리드-2-일)과 같은), 헤테로시클로알킬기(그 기가 하나의 산소 또는 바람직하게 질소 원자 및 임의로 추가의 질소 또는 산소를 함유하는 C4 -8 헤테로시클로알킬과 같은) 또는, 보다 바람직하게, C1 -6 알킬(후자의 네 기는 임의로 하나 이상의 G3 기 및/또는(알킬 및 헤테로시클로알킬기의 경우) Z3 기로 치환됨)을 나타내며;
Z1은 =NOR12b, =NCN 또는 바람직하게 =O를 나타내며;
G2는 시아노, -N3 또는 보다 바람직하게 할로, -NO2 또는 -A6-R14a를 나타내며;
A6은 -N(R15a)A9- 또는 -OA10-을 나타내며;
A9는 -C(O)N(R15d)-, -C(O)O- 또는 보다 바람직하게 단일 결합 또는 -C(O)-를 나타내며;
A10은 단일 결합을 나타내며;
Z2는 =NOR14b 또는 =NCN이거나, 보다 바람직하게 =O를 나타내며;
G3는 할로, -NO2 또는 -A11-R16a를 나타내며;
A11은 -N(R17a)- 또는 -O-를 나타내며;
Z3는 =O를 나타내며;
R16a, R16b, R16c, R17a, R17b, R17c, R17d, R17e 및 R17f중 어느 하나가 임의로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내는 경우, 이 임의의 치환체는 하나 이상의 할로기이며;
R18a, R18b, R18c, R18d, R18e, R18f, R19a, R19b 및 R19c중 어느 하나가 임의로 치환된 C1 -4 알킬을 나타내는 경우, 이 임의의 치환체는 하나 이상의 플루오르기이다.
R1, X1(X1이 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 경우) 및 E가 나타낼 수 있는 바람직한 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된 카바졸릴, 또는 바람직하게 페닐, 나프틸, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴(예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴 또는 4-이미다졸릴), 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜(예, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴, 및/또는 벤조디옥사닐 기를 포함한다.
R1의 바람직한 값은 임의로 치환된 카바졸릴(예, 3-카바졸릴), 벤조디옥솔릴 및, 바람직하게 페닐, 피리딜(예, 피리드-2-일) 또는 이미다졸릴을 포함한다.
E의 바람직한 값은 임의로 치환된 나프틸(예, 2-나프틸), 퀴놀리닐(예, 4-퀴놀리닐) 및, 바람직하게 페닐, 피리딜(예, 피리드-2-일) 또는 이미다졸릴을 포함한다.
R1, R2, R3, R4 , R5, X1 및 E 기상의 임의의 치환체는 바람직하게
-C(O)OR21;
-C(O)N(R21)R22;
-S(O)2R21; 또는, 보다 바람직하게
할로(예, 플루오로, 클로로 또는 브로모);
시아노;
-NO2;
C1 -6 알킬(이 알킬기는 선형 또는 분지형(예, C1 -4 알킬(에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는, 바람직하게 메틸 또는 t-부틸), n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 또는 이소헥실), 시클릭(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 부분-시클릭(예, 시클로프로필메틸), 불포화(예, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐 또는 5-헥세닐) 및/또는 임의로 하나 이상의 -C(O)OR21 기 또는, 바람직하게 할로(예, 염소 또는 바람직하게 플루오로)기로 치환된 것(예를 들어, 클로로메틸 또는, 바람직하게 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는, 바람직하게 트리플루오로메틸을 형성함)일 수 있음)
C4 -5 헤테로시클로알킬기와 같은, 바람직하게 질소 원자 및 임의로, 추가의 질소 또는 산소 원자를 함유하여, 예를 들어, 모폴리닐(예, 4-모폴리닐), 피퍼라지닐(예, 4-피퍼라지닐) 또는 피퍼리디닐(예, 1-피퍼리디닐 및 4-피퍼리디닐) 또는 피롤리디닐(예, 1-피롤리디닐)을 형성하는 헤테로시클로알킬(여기서 헤테로시클로알킬기는 임의로 C1 -3 알킬(예, 메틸) 및 =O로부터 선택된 하나 이상의(예, 하나 또는 둘) 치환체로 치환됨);
-OR21; 및
-N(R21)R22로부터 선택되며;
여기서 R21 및 R22는 상기 언급된 각각의 경우에 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 또는, 바람직하게 이소프로필 또는 시클로펜틸과 같은 C1 -6 알킬을 나타낸다(여기서 알킬기는 임의로 하나 이상의 할로(예, 플루오르) 기로 치환됨(예를 들어, 트리플루오로메틸기를 형성)).
R9a 내지 R9z의 바람직한 값은 C1 -4 알킬(예, 에틸) 및, 특히 H를 포함한다.
R10b, R10d, R10h, R10i, R10j 및 R10z의 바람직한 값은 C1 -6(예, C1 -3) 알킬 및 H를 포함한다.
보다 바람직한 화합물은
하나는 또는 R4가 그리고, 보다 바람직하게, R3가 -D-E를 나타내며, 다른 하나는(보다 바람직하게) H를 나타내며;
D는 단일 결합 또는 -O-를 나타내며;
R2 및/또는 R5는 H를 나타내며;
T는 단일 결합, C1 -3 알킬렌(예, 시클로프로필렌(예, 1-시클로프로필렌), 이소프로필렌(예, 1-이소프로필렌), 에틸렌(예, 1-에틸렌) 또는, 바람직하게, 메틸렌) 또는 페닐렌(예, 4-페닐렌)을 나타내며;
Y는 -C(O)OR9a를 나타내며;
Q는 단일 결합, 선형 C1 -4 알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌), 분지형 C2 -4 알킬렌(예, 1,1-디메틸메틸렌) 또는 시클릭 C3 -7 알킬렌(예, 시클로프로필렌 또는 시클로헥실렌)(여기서 모든 알킬렌기는 임의로 하나 이상의 G1 기로 치환됨), 또는 C2 -3(예, C2) 헤테로시클로알킬렌(여기서 C2 -3 알킬렌 사슬을 간섭하는 헤테로원자기는 -N(R20)-이며, 여기서 R20은 C1 -3 알킬(예, 메틸)을 나타냄)을 나타내며;
X1은 비치환된 테트라졸릴(예, 테트라졸-5-일) 또는 바람직하게, -C(O)OR9a, -P(O)(OR9f)2 또는 X2로 치환된 테트라졸릴 기(예, 1H-테트라졸-5-일 기), 페닐 또는 피리딜 기를 나타내며;
X2는 -C(O)OR9a를 나타내며;
A는 상기 정의된 바와 같은 C4 -5 헤테로시클로알킬기 또는 바람직하게 G1 또는 임의로 하나 이상의 G1 기로 치환된 C1 -6 알킬(예, 에틸, 이소프로필 또는, 바람직하게, 메틸 또는 t-부틸)을 나타내며;
G1은 시아노 또는, 바람직하게 플루오로, 클로로 또는 -A1-R12a를 나타내며;
A1은 -S(O)2A3 또는, 바람직하게 -C(O)A2-, -N(R13a)A4- 또는 -OA5-를 나타내며;
A2는 -N(R13b)- 또는, 바람직하게 -O-를 나타내며;
A3는 단일 결합을 나타내며;
A4는 단일 결합 또는, 바람직하게 -C(O)-를 나타내며;
A5는 단일 결합을 나타내며;
R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H 또는 C1 -5 알킬(예, 에틸 또는, 바람직하게, 메틸, 이소프로필 또는 시클로펜틸)을 나타내며;
R13a, R13b, R13d, R13e 및 R13f는 독립적으로 H 또는 C1 -2 알킬(예, 메틸 또는 에틸)을 나타내며;
R12a 내지 R12c 및 R13a 내지 R13f중 어느 쌍은 연결되어 5- 또는 6-멤버 고리를 형성하며, 임의로 예를 들어, 피퍼리디닐 또는 모폴리닐기를 형성하도록 추가의 헤테로원자(예, 산소)를 함유하며;
G3는 할로(예, 플루오로)를 나타내는 것들이다.
-Q-X1의 바람직한 값은 -C(O)OH, -C(O)OC2H5, 테트라졸-5-일, -C(O)OCH3, -CH2CH(N(H)C(O)CH3)C(O)OH, -CH2N(CH3)CH2C(O)OH, -CH2((2-C(O)OH)피퍼리딘-1-일) 및 -C2H4C(O)OH를 포함한다.
T-Y의 바람직한 값은 -C(O)OC2H5, -CH2C(O)OC2H5, (4-C(O)OH)페닐, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -시클로프로필-C(O)OH(예, -C(CH2-CH2)C(O)OH, 즉 필수 인돌 고리에 대해 T기의 결합지점에 있어서 -C(O)OH α로 치환된 시클로프로필기), -C(CH3)2C(O)OH, -CH(CH3)C(O)OH를 포함한다.
R1은 바람직하게 비치환 페닐, 4-시클로프로폭시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-테르트-부틸페닐, 4-디에틸아미노페닐, 클로로페닐(예, 3- 또는 4-클로로페닐), 메톡시페닐(예, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐), 벤조디옥솔릴(예, 비치환 1,3-벤조디옥솔-5-일), 4-카르복시메틸페닐, 4-이소프로필페닐, (9-에틸)카르바졸-3-일, 4-디메틸아미노페닐, 4-(피퍼리딘-1-일페닐, 4-(모폴린-4-일)페닐, 5-메톡시피리드-2-일 및, 바람직하게 4-시클로펜톡시페닐 및 4-이소프로폭시페닐을 나타낸다.
E의 바람직한 값은 트리플루오로메틸페닐(예, 3- 또는 4- 트리플루오로메틸페닐), 4-이소프로폭시페닐, 트리플루오로메톡시페닐(예, 3- 또는 4- 트리플루오로메톡시페닐), 3-시아노-6-메틸피리드-2-일, 3-카복시-6-메틸피리드-2-일, 3-아미노-6-메틸피리드-2-일, 3-아미도피리드-2-일, 5-클로로메틸피리드-2-일, 5-아미노피리드-2-일, 3-카르복시피리드-2-일, 3-카복시페닐, 3-메틸설포닐페닐, 3,5-디트리플루오로메틸페닐, 디클로로페닐(예, 3,4-디클로로페닐), 3-클로로-5-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-나프틸, 7-클로로퀴놀린-4-일, 및 바람직하게 4-테르트-부틸페닐, 클로로페닐(예, 3- 또는 4-클로로페닐), 5-트리플루오로메틸피리드-2-일을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 이하 기술되는 실시예의 것들을 포함한다.
이하 기술되는 실시예에 있어서 본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 견지에 따라, 화학식 I의 화합물의 제조방법이 제공되며, 이 방법은 다음을 포함한다:
(i) 화학식 II의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00005
(상기 식에서 Q, X1, R2, R3, R4, R5, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)
과 화학식 III의 화합물
R1L1 III
(상기 식에서 L1은 클로로, 브로모, 요오드, 설포네이트기(예, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3, -OS(O)2PhMe 또는 노나플레이트) 또는 -B(OH)2와 같은 적절한 이탈기를 나타내며, 그리고 R1은 앞서 정의한 바와 같음)
을 예를 들어, 적절한 용매(예, 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 디메닐 에테르, 물, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로퓨란 또는 이의 혼합물)내에서, 혹은 그 제제 자체가 용매로서 작용하는 경우 부가적인 용매의 부재하에서, NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa 또는 t-BuOK(또는 이의 혼합물)와 같은 적절한 염기의 존재하에서, 임의로 Cu, Cu(OAc)2, CuI(또는 CuI/디아민 착물), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 또는 NiCl2과 같은 적절한 금속 촉매(또는 염 또는 이의 착물) 및 Ph3P, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸, 잔트포스(xantphos), NaI 또는 18-크라운-6-벤젠과 같은 적절한 크라운 에테르의 존재하에서의 반응(이 반응은 실온 또는 그 이상에서(예, 사용되는 용매 시스템의 환류 온도와 같은 고온에서) 수행되거나 마이크로파 조사를 이용하여 수행될 수 있다);
(ii) X1은 앞서 정의한 바와 같으며, 바람직하게 -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d; -C(O)N(H)CN 또는 -C(O)N(H)S(O)2R11이외의 것인 화학식 I의 화합물에 대하여,
화학식 IV의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00006
(상기 식에서 L1, R1, R2, R3, R4, R5, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)
과 화학식 V의 화합물
X1-Q-L2 V
(상기 식에서 L2는 클로로, 브로모, 요오드, -B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일기, 9-보라비시클로[3.3.1]노난(9-BBN), Sn(알킬)3(예, -SnMe3 또는 -SnBu3) 또는 당업자에게 알려진 이와 유사한 기와 같은 이들의 보호 유도체를 나타내며, 그리고 Q 및 X1은 앞서 정의한 바와 같으며(예, X1은 바람직하게 -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d; -C(O)N(H)CN 또는 -C(O)N(H)S(O)2R11이외의 것임), 당업자는 L1 및 L2가 상호간에 호환가능할 것임을 인식할 것이며, 이와 관련하여, Q가 C1 -8 알킬 또는 C2 -8 헤테로시클로알킬렌인 화학식 V의 화합물에 대한 바람직한 이탈기는 클로로 또는 브로모기를 포함하며, 그리고 Q가 단일 결합인 화학식 V의 화합물에 대한 바람직한 이탈기는 할로(예, 클로로 또는 브로모)기, -4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일, 9-보라비시클로[3.3.1]-노난(9-BBN), 또는 -Sn(알킬)3를 포함한다)
의 반응(이 반응은 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메닐 에테르, 물, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로퓨란 또는 이의 혼합물과 같은 적절한 용매내에서, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa 또는 t-BuOK(또는 이의 혼합물)와 같은 적절한 염기와 함께, CuI, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd2(dba)3 또는 NiCl2과 같은 적절한 금속(또는 염 또는 이의 착물) 및 t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 2,2'-비스(디-테르트-부틸포스피노)-1,1'-비페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비-나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스포피노페로센), 1,3-비스(디페닐포스피노)-프로판, 잔트포스(xantphos)와 같은 적절한 리간드의 존재하에서 수행될 수 있으며, 이 반응은 또한, 실온 또는 그 이상에서(예, 사용되는 용매 시스템의 환류 온도와 같은 고온에서) 수행되거나 마이크로파 조사를 이용하여 수행될 수 있다. 당업자는 화학식 IV의 특정 화합물(특히 L1이 -B(OH)2를 나타내는 것들)이 또한 화학식 I의 화합물이며 따라서 본 발명의 화합물인 것을 인식할 것이며, 이러한 경우에,
(I) Q는 C2 -8 알케닐렌 또는 C2 -8 헤테로시클로알케닐렌을 나타내며 X1은 앞서 정의한 바와 같거나, 또는
(II) Q는 단일 결합을 나타내며 X1은 헤테로시클로알케닐을 나타내며,
각각의 경우에, 상기 이중 결합은 L2에 대한 α 및 β인 원자들간에 존재하며, 당업자는 이중 결합이 화학식 I의 화합물 형성시 이동할 수 있어 인돌고리에 대한 β 및 γ인 원자들간에 존재하는 이중 결합을 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다);
(iia) X1은 -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d; -C(O)N(H)CN 또는 -C(O)N(H)S(O)2R11인 화학식 I의 화합물에 대하여, 화학식 I의 화합물에 상응하지만 X1이 H를 나타내는 화합물 또는 L1기가 활성화된 화학식 IV의 화합물(예를 들어, 이후에 기술되는 공정 (vi)에 대해 기술된 바와 같으며, 이에 따라 예를 들어 -Mg-할라이드 또는 -Li기를 형성함)과 화학식 VA의 화합물
Rza-N=C=O VA
(상기 식에서 Rza는 -C(=NR9c)N(R10d)R9d, -CN 또는 -S(O)2R11을 나타냄)
의 반응 후, 그 다음 적절한 프로톤 공급원(예, 물 또는 수성의 포화 NH4Cl 용액)을 이용한 퀀칭(이 반응은 극성 비양성자성 용매(예, 테트라히드로퓨란 또는 디에틸 에테르)와 같은 적절한 용매의 존재하에서 비활성 분위기하에서 대기온도보다 낮은 온도(예, 0 내지 -78℃)에서 수행될 수 있음);
(iii) Q는 알킬렌 사슬을 간섭하는 헤테로원자-함유기가 -N(R20)-인 C2 -8 헤테로알킬렌(임의로 G1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된)을 나타내며 X1은 앞서 정의한 바와 같거나, 혹은 Q는 C1 -8 알킬렌(임의로 G1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된)을 나타내며, X1은 X2로 치환된 질소-함유 헤테로시클로알킬기이며, 이 기는 그 기내의 질소 원자를 통해 결합된 화학식 I의 화합물에 대해,
당업자에게 잘 알려진 조건하에서 화학식 VII의 화합물
R23(R24)NH VII
(상기 식에서 (a) R24는 C1 -7 알킬, 임의로 G1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1 -7 알킬을 나타내며, 단 X1a 및 R24는 합쳐서 총 탄소원자수가 2 내지 8이며, 그리고 R23은 앞서 정의한 바와 같은 R20을 나타내며; 또는 (b) R23 및 R24 및 이들이 서로 결합하는 질소 원자는 X2로부터 선택된 적어도 하나의 치환체 및 앞서 정의한 바와 같은 G1으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 임의의 치환체로 치환된 앞서 정의한 바와 같은 질소-함유 헤테로시클로알킬기를 나타냄)
의 존재하에 환원성 아미노화 조건하에 화학식 VI의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00007
(X1a는 (a) Q는 알킬렌 사슬을 간섭하는 헤테로원자-함유기가 -N(R20)-인 C2 -8 헤테로알킬렌, -CHO기 및 임의로 G1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-7 알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물 형성의 경우; 또는 (b) Q는 C1 -8 알킬렌을 나타내며 X1은 앞서 정의한 바와 같은 질소-함유 헤테로시클로알킬기, Z1이 =O이며 임의로 G1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 Z1으로 치환된 C1 -8 알킬기이며, 그리고 R1, R2, R3, R4, R5, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 형성의 경우를 나타냄)
의 반응
(iv) Q가 임의로 치환된 C2 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알케닐렌을 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해(여기서 불포화 지점은 인돌 고리에 대해 α 및 β인 탄소원자간에 존재함), L1은 할로(예, 요오드)를 나타내는 화학식 IV에 상응하는 화합물과 화학식 VIIIA의 화합물
H2C=C(H)-Qa-X1 VIIIA
의 반응, 또는
이중 결합의 기하학에 따라 X1a가 -CHO를 나타내는 화학식 VI의 화합물과 화학식 VIIIB의 화합물 등
(EtO)2P(O)CH2-Qa-X1 VIIIB
또는 VIIIC의 화합물 등
(Ph)3P=CH-Qa-X1 VIIIC
(상기 식에서, 각 경우에, Qa는 단일 결합을 나타내며, C1 -6 알킬렌 또는 C1 -6 헤테로알킬렌을 나타내며, 여기서 알킬렌 및 헤테로알킬렌 기는 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며, 그리고 X1, G1, 및 Z1은 앞서 정의한 바와 같음)
의 반응(예를 들어, 화학식 IV의 화합물과 화학식 VIIIA의 화합물의 반응의 경우에 적절한 촉매(PdCl2(PPh3)2와 같은), 적절한 염기(예, NaOAc 및/또는 트리에틸아민) 및 유기 용매(예, DMF)의 존재하에서 그리고, 화학식 VI의 화합물과 화학식 VIIIV, 또는 VIIIC의 화합물의 반응의 경우에 각각, 스탠다드 호너-워드스워스-에몬(Horner-Wadsworth-Emmons), 또는 위티그(wittig) 반응 조건하에서와 같이 수행됨);
(v) Q가 임의로 치환된, 포화 C2 -8 알킬렌, 포화 시클로알킬렌, 포화 C2 -8 헤테로알킬렌, 포화 헤테로시클로알킬렌, C2 -8 알케닐렌, 시클로알케닐렌, C2 -8 헤테로알케닐렌 또는 헤테로시클로알케닐렌을 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 당업자에게 알려진 조건하에서(예를 들어, 알키닐기가 알케닐기로 전환되는 경우 적절한 포이즌 촉매(예, 린들러 촉매)의 존재하에서), Q가 임의로 치환된 (적절한) C2 -8 알케닐렌, 시클로알케닐렌, C2 -8 헤테로알케닐렌, 헤테로시클로알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, 시클로알키닐렌, C2 -8 헤테로알키닐렌 또는 헤테로시클로알키닐렌을 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 환원(예, 수소화);
(vi) D가 단일 결합, -C(O)-, -C(R7)(R8)-, C2 -4 알킬렌 또는 -S(O)2-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 IX의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00008
(상기 식에서, L3는 앞서 언급한 바와 같이 L1 또는 L2를 나타내며, 이 기는 인돌의 벤제노이드 고리의 하나 이상의 탄소 원자에 결합되며, R2-R5는 벤제노이드 고리상의 어느 쪽이든 세개의 다른 치환체를 나타내는 것으로, 즉, R2, R3, R4 및 R5는 그 고리내에 이미 존재하고, Q, X1, R2, R3, R4, R5, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)
과 화학식 X의 화합물
E-Da-L4 X
(상기 식에서 Da는 단일 결합을 나타내며, -C(O)-, -C(R7)(R8)-, C2 -4 알킬렌 또는 -S(O)2-를 나타내며, L4는 L1(L3가 L2인 경우) 또는 L2(L3가 L1인 경우)를 나타내며, 그리고 L1, L2, E, R7 및 R8은 앞서 정의한 바와 같음)
의 반응(예를 들어, Da가 단일 결합, -C(O)- 또는 C2 -4 알킬렌을 나타내는 경우, 반응은 상기 공정 단계 (ii)에 대해 앞서 언급한 바와 같은 동일한 조건하에서 수행될 수 있음. 또한, Da가 -C(O)-, -C(R7)(R6)-, C2 -4 알킬렌 또는 -S(O)2-를 나타내는 경우, 반응은 화학식 IX의 화합물을 일차 활성화시킴으로써 수행될 수 있음. 당업자는 L3가 할로를 나타내는 경우, 화학식 IX의 화합물이
(I) 당업자에게 알려진 표준 조건하에서(예, 마그네슘 또는 C1 -6 알킬-Mg-할라이드 및 ZnCl2 또는 LiCl의 혼합물과 같은 적절한 제제를 사용하여) 이에 상응하는 그리그나드(Grignard) 제제를 형성하고, 그 후 임의로 당업자에게 알려진 조건하에서 촉매(예, FeCl3)의 존재하에서 화학식 X의 화합물과 반응하여; 또는
(II) 당업자에게 알려진 할로겐-리튬 교환 반응하에서(예, 적절한 용매(예, THF와 같은 극성 비양자성 용매)의 존재하에 n-BuLi 또는 t-BuLi를 사용하여) 이에 상응하는 리티에이티드 화합물을 형성하고, 그 후 화학식 X의 화합물과 반응하여 활성화될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 숙련자는 또한 그리그나드 제제의 마그네슘 또는 리티에이티드종의 리튬이 예를 들어 아연과 같은(예, ZnCl2를 사용하여) 다른 금속으로 교환될 수 있으며(즉, 금속 교환 반응이 수행될 수 있음), 이와 같이 형성된 중간물은 예를 들어, 상기 공정 (ii)에 대해 앞서 기술한 바와 같이 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 조건하에서 화학식 X의 화합물과 반응될 수 있음을 인식할 것이다);
(vii) D가 -S-, -O- 또는 C2 -4 알키닐렌을 나타내며 삼중 결합이 E에 인접한 화학식 I의 화합물에 대해, L3가 앞서 정의한 바와 같은 L2를 나타내는(예, -B(OH)2) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 화학식 XI의 화합물
E-Db-H XI
(상기 식에서 Db는 -S-, -O- 또는 C2 -4 알키닐렌을 나타내며 삼중결합은 E에 인접하며 E는 앞서 정의한 바와 같음)
의 반응(이러한 반응은 예를 들어, Cu(OAc)2와 같은 적절한 촉매 시스템, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 적절한 염기, 및 DMF 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 유기 용매의 존재하에서와 같이, 상기 공정 단계 (ii)에 대해 앞서 정의한 바와 같은 조건과 동일한 조건하에서 수행될 수 있다);
(viii) D가 -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 적절한 산화 조건하에서 D가 -S-를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 산화;
(ix) D가 -O- 또는 -S-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 XII의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00009
(상기 식에서 Dc-H 기는 인돌의 벤제노이드 고리의 하나 이상의 탄소 원자에 결합하며, Dc는 -O- 또는 -S-를 나타내며, 그리고 Q, X1, R1, R2-R5, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)
과 화학식 XIII의 화합물
E-L2 XIII
(상기 식에서 L2는 앞서 정의한 바와 같으며(예, -B(OH)2, 클로로, 브로모 또는 요오드) E는 앞서 정의한 바와 같음)
의 상기 공정 단계 (ii)에 대해 앞서 정의한 바와 같은 조건하에서의 반응;
(x) T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같으며, 단 Y가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2 또는 -S(O)2N(R10z)R9z를 나타내는 경우, R9a, R9e 내지 R9i, R9y, R9z, R10h, R10i 및 R10z는 H이외의 것인 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 XIV의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00010
(상기 식에서, L5는 적절한 알칼리 금속기(예, 소디움, 포타슘 또는 특히 리튬), Mg-할라이드, 아연계 기 또는 할로 또는 -B(OH)2와 같은 적절한 이탈기, 또는 이의 보호 유도체를 나타내며, 그리고 Q, X1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)
과 화학식 XV의 화합물
L6-T-Ya XV
(상기 식에서 Ya는 Y를 나타내며, 단 Y가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2 또는 -S(O)2N(R10z)R9z를 나타내는 경우, R9a, R9e 내지 R9i, R9y, R9z, R10h, R10i 및 R10z는 H이외의 것이며, L6은 예를 들어, Ya가 -C(O)OR9a 또는 -S(O)3R9e를 나타내는 경우에는 할로(특히, 클로로 또는 브로모), 예를 들어, Ya가 -B(OR9y)2를 나타내는 경우 C1 -3 알콕시와 같이 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 적절한 이탈기를 나타내며, 그리고 T는 앞서 정의한 바와 같음)
의 반응(이 반응은 상기 공정 (vi)에 대해 앞서 기술한 바와 같은 조건하에서 수행될 수 있음)후, 그 다음 (필요에 따라) 표준 조건하에서의 디프로텍션(숙련자는 L5가 -B(OH)2를 나타내는 화학식 XIV의 화합물이 또한 화학식 I의 화합물임을 인식할 것이다. 숙련자는 또한 L5 및 L6(이들 모두 이탈기를 나타내는 경우)가 상기 공정 단계(ii)에서 앞서 기술한 L1 및 L2 기와 유사한 방식으로 상호간에 호환가능함을 인식할 것이다.);
(xi) T가 단일 결합을 나타내고, Y가 -C(O)OR9a를 나타내고 그리고 R9a가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, L5가
(I) 알칼리 금속(예, 상기 공정 단계 (예, 상기 공정 단계(x)에 대해 정의한 바와 같음); 또는
(II) -Mg-할라이드를 나타내는 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물과 이산화탄소의 반응 후, 그 다음 예를 들어, 수성 염산의 존재하에서와 같이 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 표준 조건하에서의 산성화;
(xii) T가 단일 결합을 나타내고 Y가 -C(O)OR9a를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, L5가 당해 기술분야에 알려진 적절한 이탈기(설포네이트기(예, 트리플래이트)이거나, 또는 바람직하게 할로(예, 브로모 또는 요오드) 기인 화학식 XIV에 상응하는 화합물과 화학식 XVA의 화합물
R9aOH XVA
(상기 식에서, R9a는 앞서 정의한 바와 같음)
의 존재하에서 그리고 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 조건하에서 공정 단계 (ii)에 대해 앞서 기술한 바와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 CO(또는 CO의 적절한 공급원(예, Mo(CO)6 또는 CO2(CO)8)인 제제)와의 반응;
(xiii) T가 단일 결합을 나타내고, Y가 -B(OR9y)2를 나타내고, 그리고 R9y가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물과 보론산 또는 이의 보호 유도체(예, 비스(피나콜레이토)디보론 또는 트리에틸 보레이트)의 반응 후, 그 다음 (필요에 따라) 표준 조건하에서의 디프로텍션);
(xiv) T가 단일 결합을 나타내고 Y가 -S(O)3R9e를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물과 모두 표준 조건하에서
(A) R9e가 H를 나타내는 이러한 화합물에 대해, SO3(또는 SO3 *피리딘 또는 SO3 *Et3N 복합체와 같은 SO3의 적절한 공급원) 또는 SO2의 반응 후, N-클로로숙신이미드 처리 후 가수분해(택일적으로, 화학식 XIV의 화합물은 보호 설피드와 반응된 다음 디프로텍션 및 산화될 수 있으며, 또는 화학식 XIV의 화합물은 클로로설폰산(CIS(O)2OH)과 반응 후 가수분해될 수 있음);
(B) R9e가 H 이외의 것인 이러한 화합물에 대해, 클로로설폰산과의 반응 후, R9za가 R9e를 나타내는 이하 정의되는 바와 같은 화학식 XX의 화합물과의 반응;
(xv) T가 단일 결합을 나타내고 Y가
Figure 112007057403112-PCT00011
(상기 식에서, R9j는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해,
T가 Z1에 의해 인돌 고리 시스템에 결합된 탄소 원자에서 치환된 C2 알킬렌기를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물(여기서 Z1은 =O를 나타내며 Y는 -C(O)OR9a를 나타내며, 여기서 R9a는 C1 -6 알킬을 나타냄)과 예를 들어, 그 중에서 J. Med. Chem ., 43, 4930(2000)에 기재된 것과 동일한 반응 조건하에서와 같은 염기(예, NaOH)의 존재하에서, 히드록실아민 또는 이의 산 부가염과의 반응;
(xvi) T가 단일결합을 나타내고 Y가
Figure 112007057403112-PCT00012
(상기 식에서, R9k 및 R9r는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 예를 들어, J. Med. Chem., 44, 1051(2001), 또는 특히 J. Am. Chem. Soc., 58, 1152(1936)에 기재된 바와 같은 유사한 반응 조건하에서, 염기(예, 각각, NaOH, 또는 아닐린) 및 적절한 용매(예, 각각, 메탄올 또는 물)의 존재하에서,
T가 G1으로 치환된 C1 알킬렌기를 화학식 I에 상응하는 화합물(여기서 G1은 -A1-R12a를 나타내며, A1은 -C(O)A2를 나타내며, A2는 단일 결합을 나타내며 R12a는 H를 나타내며, 그리고 Y는 -C(O)OR9a를 나타내며, 여기서 R9a는 메틸 또는 에틸을 나타냄)과
히드록실아민 또는 이의 산 부가염의 반응;
(xvii) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00013
(상기 식에서, R9m 및 R9p는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 예를 들어, 각각 상기 공정 (ii) 및/또는 Heterocycles, 36, 1803(1993), 또는 Bioorg. Med. Chem., 11, 1883(2003)에 기재된 바와 같은 반응 조건하에서,
T가 단일 결합을 나타내며, Y가 -B(OR9y)2를 나타내며 그리고 R9y가 H를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물과
T는 단일 결합을 나타내며, Ya는
Figure 112007057403112-PCT00014
(상기 식에서, R9m 및 R9p는 수소를 나타내며, 냄)를 각각 나타내며 그리고 L6는 바람직하게 예를 들어, 각각 Br 또는 I와 같은 할로기를 나타내는 화학식 XV의 화합물의
반응 후, (필요에 따라) 표준 조건하에서의 디프로텍션;
(xviii) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00015
(상기 식에서, R9n은 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해,
적절한 용매(예, 디클로로메탄)의 존재하에서,
화학식 XVI의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00016
(상기 식에서, Q, X1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)과 에톡시카보닐 이소시아네이트의 반응 후, 예를 들어, J, Het . Chem ., 19, 971(1982)에 기재된 바와 유사한 반응 조건하에서 트리톤 B 및 알코올 용매(예, 메탄올)의 존재하에서의 환류;
(xix) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00017
(상기 식에서, R9s는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, T가 단일 결합을 나타내며 Y가 -C(O)OR9a(R9a는 H를 나타냄)를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물과 예를 들어, 트리메틸실릴 클로라이드 (등)과의 반응 후, 그 결과물인 중간체와 예를 들어, Heterocycles, 20, 2047(1983)에 기재된 바와 같은 유사한 반응 조건하에서 N4S4의 반응;
(xx) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00018
(상기 식에서, R9t는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해,
적절한 용매(예, 테트라히드로퓨란)의 존재하에서,
화학식 XVII의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00019
(상기 식에서, Q, X1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)과 염기(예, NaH) 및 CS2의 반응 후, 그 결과물인 중간체와 예를 들어, 과산화수소의 존재하에서의 산화, 및 마지막으로 그 결과물인 중간체의 예를 들어, 특히 Bioorg . Med . Chem . Lett., 2, 809(1992)에 기재된 바와 같은 유사한 반응 조건하에서 HCl과 같은 강산의 존재하에서의 가열;
(xxi) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00020
(상기 식에서, R9u는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, T가 C1 알킬렌을 나타내고, Y가 -C(O)OR9a를 나타내고 R9a는 H를 나타내거나 이의 활성화(예, 산 할라이드) 유도체를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물과 예를 들어, 염기(예, 트리에틸아민)의 존재하에서 1,1,2,2-테트라에톡시에텐과의 반응 후, J. Am . Chem . Soc ., 100, 8026(1978)에 기재된 바와 같은 반응 조건하에서 산(예, 수성 HCl)과의 반응;
(xxii) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00021
(상기 식에서, R9y 및 R10j는 독립적으로 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XVI의 화합물과 예를 들어, 염기(예, KOH) 및 적절한 용매(예, 메탄올)의 존재하에서 3,4-디메톡시시클로부텐-1,2-디온과의 반응 후, 예를 들어, J. Org . Chem ., 68, 9233(2003)에 기재된 바와 같은 반응 조건하에서 산(예, 수성 HCl)과의 반응;
(xxiii) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00022
(상기 식에서, R9x는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 XVIII의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00023
(상기 식에서, Q, X1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)과 표준 조건하에서 NaN3와의 반응;
(xxiv) T가 임의로 치환된 C2 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알킬렌을 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해(여기서 불포화 지점은 인돌-고리에 대하여 α 및 β가 되는 탄소원자사이임), 화학식 XIX의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00024
(상기 식에서, Q, X1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)과 화학식 XIXA의 화합물
(Ph)3P=CH-Ta-Y XIXA
(상기 식에서, Ta는 단일 결합 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 또는 C2 -6 헤테로알킬렌을 나타내며, Y는 앞서 정의한 바와 같음) 또는 그 유사물(예, 이에 상응하는 호너-워드스워스-에몬(Horner-Wadsworth-Emmons) 제제)의 예를 들어, 적절한 유기 용매(예, DMf)의 존재하에서 표준 위티그(Wittig) 반응 조건하에서의 반응;
(xxv) T가 임의로 치환된, 포화 C2 -8 알킬렌, 포화 시클로알킬렌, 포화 C2 -8 헤테로알킬렌, 포화 헤테로시클로알킬렌, C2 -8 알케닐렌, 시클로알케닐렌, C2 -8 헤테로알케닐렌 또는 헤테로시클로알케닐렌을 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 당해 기술분야에 숙련된 자에게 알려진 조건하에서 (적절히) T가 임의로 치환된 C2-8 알케닐렌, 시클로알케닐렌, C2 -8 헤테로알케닐렌, 헤테로시클로알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, 시클로알키닐렌, C2 -8 헤테로알키닐렌 또는 헤테로시클로알키닐렌을 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 환원(예, 수소화);
(xxvi) Y가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, 또는 -B(OR9y)2를 나타내며, 여기서 R9a, R9e, R9f 및 R9y가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 모두 표준 조건하에서, R9a, R9e, R9f 또는 R9y가 H를 나타내지 않는 화학식 I에 상응하는 화합물의 가수분해, 또는, Y가 -P(O)(OR9f)2 또는 -S(O)3R9e를 나타내며, 여기서 R9f 및 R9e가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, Y가 -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2 또는 -S(O)2N(R10z)R9z를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 가수분해;
(xxvii) Y가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h 또는 -B(OR9y)2를 나타내고, R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y(즉, 산소 원자에 결합된 R9 기들)이 H를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물에 대해 화학식 XX
R9zaOH XX
(상기 식에서, R9za는 R9a, R9e, R9f, R9g 또는 R9y를 나타내며 단, 이는 H를 나타내지 않음)의 적절한 알코올의 존재하에 표준 조건하에서:
(A) R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y가 H를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 에스테르화; 또는
(B) R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y가 H를 나타내지 않는(그리고 제조하고자 하는 화학식 I의 화합물에서 이에 상응하는 R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y 기의 동일한 값을 나타내지 않는) 화학식 I에 상응하는 화합물의 트랜스-에스테르화
(xxviii) T가 G1으로 치환된 C1 알킬렌기를 나타내며, 여기서 G1은 -A1-R12a를 나타내며, A1은 -C(O)A2-를 나타내며, A2는 단일 결합을 나타내며, R12a는 H를 나타내며, 그리고 Y는 -C(O)OR9a(여기서 R9a는 H이외의 것임)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, T를 나타내는 C1 알킬렌기가 비치환된 화학식 I에 상응하는 화합물과 예를 들어, Bioorg . Med . Chem . Lett., 13, 2709(2003)에 기재된 바와 같은 조건하에서 적절한 염기(예, 소디움 에톡시드)의 존재하에서 C1 -6 알킬(예, 에틸)과의 반응;
(xxix) Q 및 X1은 앞서 정의한 바와 같으며, 단 X1 또는 X2가 (적절히) -C(O)OR9a, -C(O)N(10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2 또는 -B(OR9y)2를 나타내는 경우, R9a 내지 R9i, R9y, R10b, R10d, R10h 및 R10i는 H이외의 것인 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 XXI의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00025
(상기 식에서, L5, T, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)과 화학식 XXII의 화합물
L6-Q-X1b XXII
(상기 식에서, X1b는 X1을 나타내며, 단, X1 또는 X2가 (적절히) -C(O)OR9a, -C(O)N(10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2 또는 -B(OR9y)2를 나타내는 경우, R9a 내지 R9i, R9y, R10b, R10d, R10h 및 R10i는 H이외의 것이거나, 또는 이의 보호 유도체를 나타내며, 그리고 Q 및 L6는 앞서 정의한 바와 같음)의 예를 들어, 상기 공정 (ii)와 관련하여 앞서 기재한 바와 같은 반응 조건하에서의 반응 후, (필요에 따라) 표준 조건하에서의 디프로텍션;
(xxx) Q가 단일 결합을 나타내고, X1이 -C(O)OR9a을 나타내고, R9a가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, L5가
(I) 알칼리 금속(예를 들어, 상기 공정 단계 (x)와 관련하여 정의된 바와 같은); 또는
(II) -Mg-할라이드
를 나타내는 화학식 XXI의 화합물과 이산화탄소의 반응 후, 예를 들어, 수성 염산의 존재하에서와 같이 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 표준 조건하에서의 산성화;
(xxxi) Q가 단일 결합을 나타내고, X1이 -C(O)OR9a 또는 -C(O)N(R10b)R9b를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 조건하에서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XVA에 상응하는 화합물 및 적절한 촉매 시스템(예를 들어, 공정 단계 (ii)와 관련하여 앞서 기술한 바와 같은 팔라듐 촉매)하에서, L5가 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 적절한 이탈기(설포네이트기(예, 트리플래이트), 또는 바람직하게 할로(예, 브로모 또는 요오드)기와 같은)인 화학식 XXI에 상응하는 화합물과 CO (또는 CO의 적절한 공급원(예, Mo(CO)6 또는 Co2(CO)8)이 되는 제제)와의 반응;
(xxxii) Q가 단일 결합을 나타내고, X1이 -B(OR9y)2를 나타내고 그리고 R9y는 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 조건하에서 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXI의 화합물과 보론산 또는 이의 보호 유도체(예, 비스(피나콜레이토)디보론 또는 트리에틸 보레이트) 및 적절한 촉매 시스템(예를 들어, 공정 단계 (ii)와 관련하여 앞서 기술한 바와 같은 팔라듐 촉매)의 반응 후, (필요에 따라) 표준 조건하에서 디프로텍션;
(xxxiii) Q가 단일 결합을 나타내고, X1이 -S(O)3R9e를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXI의 화합물과
(A) R9e가 H를 나타내는 이러한 화합물에 대해, SO3(또는 SO3 *피리딘 또는 SO3*Et3N 복합체와 같은 SO3의 적절한 공급원) 또는 SO2와의 반응 후, N-클로로숙신이미드 처리 후, 표준 조건하에서의 가수분해(택일적으로 화학식 XXI의 화합물은 보호 설피드와 반응된 후, 디프로텍션 및 산화될 수 있으며, 또는 화학식 XXI의 화합물은 클로로설폰산(CIS(O)2OH)와 반응된 후, 가수분해될 수 있음);
(B) R9e가 H이외의 것인 이러한 화합물에 대해, 클로로설폰산과의 반응 후, R9za가 R9e를 나타내는 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XX의 화합물과의 반응;
(xxxiv) X1 또는 X2(적절히)가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2 또는 -B(OR9y)2를 나타내며, 여기서 R9a, R9e, R9f 및 R9y가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, R9a, R9e, R9f 또는 R9y(적절히)가 H를 나타내지 않는 화학식 I에 상응하는 화합물의 가수분해, 또는 X1 또는 X2(적절히)가 -C(O)OR9a 또는 -P(O)(OR9f)2를 나타내며, 여기서 R9a 및 R9f가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, X1 또는 X2(적절히)가 -C(O)N(H)S(O)2R11, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h 또는 -P(O)(N(R10i)R9i)2(적절히)를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 가수분해(모두 표준 조건하에서);
(xxxv) X1 또는 X2(적절히)가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h 또는 -B(OR9y)2를 나타내고 R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y(즉, 이들 R9기가 산소 원자에 결합된 것)가 H를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XX의 적절한 알코올의 존재하에 표준 조건하에서,
(A) R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y가 H를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 에스테르화; 또는
(B) R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y가 H를 나타내지 않는 (그리고 제조하고자 하는 화학식 I의 화합물에서 동일한 값의 이에 상응하는 R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y 기를 나타내지 않는) 화학식 I에 상응하는 화합물의 트랜스-에스테르화;
(xxxvi) Q가 G1으로 치환된 C1 알킬렌기를 나타내며, 여기서 G1은 -A1-R12a를 나타내고, A1은 -C(O)A2-를 나타내고, A2는 단일결합을 나타내며 그리고 R12a는 H를 나타내며, 그리고 X1은 -C(O)OR9a를 나타내며, 여기서 R9a는 H이외의 것인 화학식 I의 화합물에 대해, 예를 들어, Bioorg . Med . Chem . Lett ., 13, 2709(2003)에 기술된 바와 같은 조건하에서, 적절한 염기(예, 소디움 에톡시드)의 존재하에서 Q를 나타내는 C1 알킬렌기가 비치환된 화학식 I에 상응하는 화합물과 C1 -6 알킬(예, 에틸)의 반응;
(xxxvii) X1 또는 X2(적절히)가 -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN 또는 -C(O)N(H)S(O)2R11를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, X1 또는 X2가 -C(O)OR9a를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물과 화학식 XXIII의 화합물
R25(R26)NH XXIII
(상기 식에서, R25 및 R26는 X1 또는 X2(적절히)가 각각
(1) -C(O)N(R10b)R9b, R9b 및 R10b;
(2) -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(=NR9c)N(R10d)R9d 및 H;
(3) -C(O)N(H)CN, -CN 및 H; 또는
(4) -C(O)N(H)S(O)2R11, -S(O)2R11 및 H
를 나타내며, 그리고 R9b 내지 R9d, R10b, R10d 및 R11은 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물인 경우를 나타냄)
의 표준 조건하에서의 반응(예를 들어, 상기 반응은 적절한 커플링제((예, 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(또는 이의 하이드로클로라이드), N,N'-디숙신이미딜 카보네이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로카보네이트, 1-시클로헥실카보디이미드-3-프로필옥시메틸 폴리스티렌, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), 및/또는 적절한 염기(예, 소디움 하이드라이드, 소디움 비카보네이트, 포타슘 카보네이트, 피롤리디노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 소디움 히드록시드, N-에틸디이소프로필아민, N-(메틸폴리스티렌)-4-(메틸아미노)피리딘, 포타슘 비스(트리메틸실릴)-아미드, 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 테르트-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피퍼리딘, 부틸리튬(예, n-, s- 또는 t-부틸리튬) 또는 이의 혼합물) 및 적절한 용매(예, 테트라히드로퓨란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 물, 트리에틸아민 또는 이의 혼합물)의 존재하에서 수행될 수 있다. 택일적으로 아조디카르복실레이트가 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 Mitsunobo 조건하에서 수행될 수 있다. 숙련자는 또한 화학식 XXIII의 화합물과 반응 전에 화학식 I의 산 또는 에스테르 화합물을 이에 상응하는 산 할라이드로 일차 전환시키는 것이 편리하거나 필요하다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 이러한 전환은 적절한 제제(예, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등)의 존재하에서, 임의로 적절한 용매(예, 디클로로메탄, THF, 톨루엔 또는 벤젠) 및 적절한 촉매(예, DMF)의 존재하에서 수행될 수 있으며, 이는 각각의 아실 클로라이드의 형성을 이끈다. 숙련자는 화학식 XXIII의 화합물이 본래 액체인 경우 이들은 이러한 반응에 용매 및 반응물 모두로 제공될 수 있음을 알 수 있을 것이다. X1 또는 X2가 -C(O)N(R10b)R9b를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해 이러한 단계를 수행하는 다른 방법은 예를 들어, 비활성 분위기에서 그리고 적절한 용매(예, 디클로로메탄)의 존재하에서 X1 또는 X2(적절히)가 -C(O)OR9a를 나타내며 R9a가 H 이외의 것(예, 에틸)인 화학식 I의 화합물과 화학식 XXIII의 화합물의 반응을 포함한다.).
화학식 II의 화합물은 다음에 의해 제조될 수 있다:
(a) 화학식 XXIV의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00026
(상기 식에서, L1, R2, R3, R4, R5, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)
과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물의 예를 들어, 상기 (공정 (ii)) 화학식 I의 화합물 제조와 관련하여 앞서 기술한 바와 같은 반응 조건하에서의 반응;
(bi) X1이 -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN 또는 -C(O)N(H)S(O)2R11을 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, X1은 H를 나타내는 화학식 II의 화합물(또는 이의 보호 유도체), 또는 L1 기가 활성화된(예를 들어, 앞서 기술한 바와 같은) 화학식 XXIV의 화합물과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VA의 화합물의 예를 들어, (상기 공정 (iia)) 화학식 I의 화합물의 제조와 관련하여 앞서 기술한 바와 같은 조건하에서의 반응;
(bii) Q는 C2 -8 헤테로알킬렌(임의로 G1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된)을 나타내며, 여기서 알킬렌 사슬을 간섭하는 헤테로원자-함유 기는 -N(R20)- 이며 그리고 X1은 앞서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물에 대해, 또는 Q는 C1 -8 알킬렌(임의로 G1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된)을 나타내며 그리고 X1은 X2로 치환된 질소-함유 헤테로시클로알킬기이며, 여기서 이 기는 그 안의 질소원자를 통해 Q에 결합된 화학식 II의 화합물에 대해, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물의 존재하에서 화학식 XXV의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00027
(상기 식에서, X1a, R2, R3, R4, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)
의 환원 아미노화에 의한 반응;
(c) Q는 임의로 치환된 C2 -8 알케닐렌 또는 C2 -8 헤테로알케닐렌(여기서 불포화지점은 인돌고리에 대하여 α 및 β가 되는 탄소원자들사이임)을 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 제조(상기 공정 (iv))에 대해 앞서 기술한 바와 같은 반응 조건하에서, L1은 할로(예, 요오드)를 나타내는 화학식 XXIV에 상응하는 화합물과 화학식 VIIIA의 화합물과의 반응, 또는 X1a는 -CHO를 나타내는 화학식 XXV의 화합물과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 VIIIB의 화합물 또는 화학식 VIIIC의 화합물과의 반응;
(d) Q는 임의로 치환된, 포화 C2 -8 알킬렌, 포화 시클로알킬렌, 포화 C2 -8 헤테로알킬렌, 포화 헤테로시클로알킬렌, C2 -8 알케닐렌, 시클로알케닐렌, C2 -8 헤테로알케닐렌 또는 헤테로시클로알케닐렌을 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 조건하에서 (적절히), Q는 임의로 치환된 C2 -8 알케닐렌, 시클로알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, 시클로알키닐렌, C2 -8 헤테로알키닐렌 또는 헤테로시클로알키닐렌을 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물의 환원(예, 수소화);
(e) D는 단일 결합, -C(O)-, -C(R7)(R8)-, C2 -8 알킬렌 또는 -S(O)2-를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 제조(상기 공정 (vi))에 대해 앞서 기술한 바와 같은 반응 조건하에서, 화학식 XXVI의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00028
(상기 식에서, Q, X1, L3, R2-R5, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 X의 화합물과의 반응;
(f) D는 -S-, -O- 또는 C2 -4 알키닐렌을 나타내며, 여기서 삼중 결합이 E에 인접한 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 제조(상기 공정 (vii))에 대해 앞서 기술한 바와 같은 반응 조건하에서, L3는 앞서 정의한 바와 같은 L2(예, -B(OH)2)를 나타내는 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXVI의 화합물과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XI의 화합물과의 반응;
(g) D는 -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, D는 -S-를 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물의 산화;
(h) D는 -O- 또는 -S-를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 제조(상기 공정 (ii))에 대해 앞서 기술한 바와 같은 반응 조건하에서, 화학식 XXVII의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00029
(상기 식에서, Dc, Q, X1, R2-R5, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XIII의 화합물과의 반응;
(i) T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같으며, 단 Y가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2 또는 -S(O)2N(R10z)R9z를 나타내는 경우, R9a, R9e 내지 R9i, R9y, R9z, R10h, R10i 및 R10z는 H 이외의 것임을 조건으로 하는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 공정 (x)에 대해 앞서 기술한 바와 같은 반응 조건하에서,화학식 XXVIII의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00030
(상기 식에서, PG는 -S(O)2Ph, -C(O)O-, -C(O)OtBu 또는 -C(O)N(Et)2)와 같은 적절한 보호기를 나타내며, 그리고 L5, Q, X1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XV의 화합물과의 반응 후, 표준 조건하에서 그 결과물인 화합물의 디프로텍션;
(j) T가 단일 결합을 나타내며, Y가 -C(O)OR9a를 나타내며 그리고 R9a가 H를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 (공정 (xi)) 화학식 I의 화합물 제조에 대해 기술한 바와 같은 조건하에서, L5가 알칼리 금속, 또는 -Mg- 할라이드를 나타내는 화학식 XXVIII의 화합물과 이산화탄소의 반응 후, 산성화;
(f) T가 단일 결합을 나타내며 Y가 -C(O)OR9a를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, L5가 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 적절한 이탈기(설포네이트기(예, 트리플래이트) 또는, 바람직하게, 할로(예, 브로모 또는 요오드) 기)인 화학식 XXVIII에 상응하는 화합물과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XVA의 화합물의 존재하에서 CO(또는 적절한 CO의 공급원이 되는 제제), 또는 물, 그리고 앞서 정의한 바와 같은 조건하에 적절한 촉매 시스템과의 반응;
(i) T가 단일 결합을 나타내며, Y가 -B(OR9y)2를 나타내며 그리고 R9y가 H를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXVIII의 화합물과 보론산 또는 이의 보호 유도체(예, 비스(피나콜레이토)디보론 또는 트리에틸 보레이트)와의 반응 후, 표준 조건하에서 그 결과물인 화합물의 디프로텍션;
(m) T가 단일 결합을 나타내며 Y가 -S(O)3R9e를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 화학식 I의 화합물 제조(상기 공정 (xiv))에 대해 앞서 정의한 바와 같은 모두 표준 조건하에서, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXVIII의 화합물과
(A) R9e가 H를 나타내는 이러한 화합물에 대해, SO3(또는 SO3 *피리딘 또는 SO3 *Et3N 복합체와 같은 SO3의 적절한 공급원) 또는 SO2의 반응 후, N-클로로숙신이미드 처리 후 가수분해;
(B) R9e가 H 이외의 것인 이러한 화합물에 대해, 클로로설폰산과의 반응 후, R9za가 R9e를 나타내는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 XX의 화합물과의 반응;
(n) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00031
(상기 식에서, R9j는 수소를 나타냄)
를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조(공정 (xv))에 대해 앞서 정의한 바와 같은 반응 조건하에서, T가 탄소원자에 치환된 C2 알킬렌기를 나타내며 이는 Z1에 의해 인돌 고리 시스템(여기서 Z1은 =O를 나타냄)에 결합되며, Y는 -C(O)OR9a(여기서 R9a는 C1 -6 알킬을 나타냄)를 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물과 히드록실아민 또는 이의 산 부가염의 반응;
(o) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00032
(상기 식에서, R9k 및 R9r은 각각의 경우에 수소를 나타냄)
를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조(공정 (xvi))에 대해 앞서 정의한 바와 같은 반응 조건하에서, T가 G1으로 치환된 C1 알킬렌기를 나타내며(여기서 G1은 -A1-R12a를 나타내며, 여기서 A1은 -C(O)A2-를 나타내며, A2는 단일 결합을 나타내며 R12a는 H를 나타냄), 그리고 Y는 -C(O)OR9a(여기서 R9a는 각각 메틸 또는 에틸을 나타냄)를 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물과 히드록실아민 또는 이의 산 첨가염의 반응;
(p) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00033
(상기 식에서 R9m 및 R9p는 각각의 경우에 수소를 나타냄)
를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조(공정 (xvii))에 대해 앞서 정의한 바와 같은 반응 조건하에서, T가 단일 결합을 나타내며, Y가 -B(OR9y)2를 나타내며 R9y는 H를 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물과, T는 단일 결합을 나타내며, Ya는
Figure 112007057403112-PCT00034
(상기 식에서 R9m 및 R9p는 각각의 경우에 수소를 나타냄)
를 나타내며, 그리고 L6는 바람직하게 각각 Br, 또는 I와 같이 할로기를 나타내는 화학식 XV의 화합물 또는 이 화합물의 (예, 예를 들어 벤질기를 갖는 OH기에서)보호 유도체와의 반응;
(q) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00035
(상기 식에서, R9n은 수소를 나타냄)
를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조(공정 (xviii))에 대해 앞서 정의한 바와 같은 반응 조건하에서,
화학식 XXIX의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00036
(상기 식에서, Q, X1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)과 에톡시카보닐 이소시아네이트의 반응;
(r) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00037
(상기 식에서, R9s는 수소를 나타냄)
를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조(공정 (xix))에 대해 앞서 정의한 바와 같은 반응 조건하에서,
T는 단일 결합을 나타내며 Y는 -C(O)OR9a를 나타내며 R9a는 H를 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물과 예를 들어, 트리메틸실릴 클로라이드(또는 그 유사물)와의 반응 후, 그 결과물인 중간체와 N4S4의 반응;
(s) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00038
(상기 식에서, R9t는 수소를 나타냄)
를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조(공정 (xx))에 대해 앞서 정의한 바와 같은 반응 조건하에서,
화학식 XXX의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00039
(상기 식에서, Q, X1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)과의 적절한 용매(예, 테트라히드로퓨란)의 존재하에서 NaH 및 CS2의 반응, 예를 들어, 과산화수소의 존재하에서 그 결과물인 중간체의 산화, 및 마지막으로 HCl과 같은 강산의 존재하에서 그 결과물인 중간체의 가열;
(t) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00040
(상기 식에서, R9u는 수소를 나타냄)
를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조(공정 (xxi))에 대해 앞서 정의한 바와 같은 반응 조건하에서, T가 C1 알킬렌을 나타내며, Y는 -C(O)OR9a를 나타내며 R9a는 H를 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물 또는, 바람직하게 이의 활성화(예, 산 할라이드) 유도체와 1,1,2,2-테트라에톡시에텐의 반응;
(u) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00041
(상기 식에서, R9v 및 R9j는 독립적으로 수소를 나타냄)
를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조(공정 (xxii))에 대해 앞서 정의한 바와 같은 반응 조건하에서, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXIX의 화합물과 3,4-디메톡시시클로부텐-1,2-디온의 반응;
(v) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
Figure 112007057403112-PCT00042
(상기 식에서, R9x는 수소를 나타냄)
를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 표준 조건하에서, 화학식 XXXI의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00043
(상기 식에서 Q, X1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)과 NaN3의 반응;
(w) T가 임의로 치환된 C2 -8 알케닐렌 또는 C2 -8 헤테로알킬렌(여기서 불포화지점은 인돌고리에 대하여 α 및 β가 되는 탄소원자들사이임)을 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 표준 위티그 반응 조건하에서, 화학식 XXXII에 상응하는 화합물
Figure 112007057403112-PCT00044
(상기 식에서 Q, X1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XIXA 화합물의 반응;
(x) T가 임의로 치환된, 포화 C2 -8 알킬렌, 포화 시클로알킬렌, 포화 C2 -8 헤테로알킬렌, 포화 헤테로시클로알킬렌, C2 -8 알케닐렌, 시클로알케닐렌, C2 -8 헤테로알케닐렌 또는 헤테로시클로알케닐렌을 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, T가 임의로 치환된 (적절히) C2 -8 알케닐렌, 시클로알케닐렌, C2 -8 헤테로알케닐렌, 헤테로시클로알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, 시클로알키닐렌, C2 -8 헤테로알키닐렌 또는 헤테로시클로알키닐렌을 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물의 환원(예, 수소화);
(y) Y가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, 또는 -B(OR9y)2를 나타내며, 여기서 R9a, R9e, R9f 및 R9y는 H를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, R9a, R9e, R9f 또는 R9y가 H를 나타내지 않는 화학식 II에 상응하는 화합물의 가수분해, 또는, Y가 -P(O)(OR9f)2 또는 -S(O)3R9e를 나타내며, 여기서 R9f 및 R9e는 H를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, Y가 -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2 또는 -S(O)2N(R10z)R9z를 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물의 가수분해;
(z) Y가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h 또는 -B(OR9y)2를 나타내며 R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y(즉, 산소원자에 결합된 R9기들)는 H를 나타내지 않는 화학식 II의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XX의 적절한 알코올의 존재하에 표준 조건하에서:
(A) R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y가 H를 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물의 에스테르화; 또는
(B) R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y는 H를 나타내지 않는(그리고 제조되어지는 화학식 II의 화합물에서 이에 상응하는 R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y기와 동일한 값을 나타내지 않는) 화학식 II에 상응하는 화합물의 트랜스-에스테르화;
(aa) T가 G1으로 치환된 C1 알킬렌기를 나타내며, 여기서 G1은 -A1-R12a를 나타내며, A1은 -C(O)A2-를 나타내며, A2는 단일 결합을 나타내며, 그리고 R12a는 H를 나타내며, 그리고 Y는 -C(O)OR9a를 나타내며, 여기서 R9a는 H 이외의 것인 화학식 II의 화합물에 대해, 적절한 염기의 존재하에서 T를 나타내는 C1 알킬렌기는 비치환된 화학식 II에 상응하는 화합물과 C1 -6 알킬 포메이트의 반응; 또는
(ab) Q 및 X1은 앞서 정의한 바와 같으며, 단 X1 또는 X2가 (적절히) -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2 또는 -B(OR9y)2인 경우, R9a 내지 R9i, R9y, R10b, R10d, R10h 및 R10i는 H 이외의 것인 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조에 대해(공정 (ii)), 앞서 기술한 바와 같은 반응 조건하에서, 화학식 XXXIII의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00045
(상기 식에서, L5, T, Y, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXII의 화합물, 또는 이의 보호 유도체의 반응 후, (필요에 따라) 표준 조건하에서 디프로텍션;
(ac) Q는 단일 결합을 나타내고, X1은 -C(O)OR9a를 나타내고 R9a는 H를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, L5는 알칼리 금속 또는 -Mg-할라이드를 나타내는 화학식 XXXIII의 화합물과 이산화탄소의 반응 후, 산성화;
(ad) Q는 단일 결합을 나타내며, X1은 -C(O)OR9a 또는 -C(O)N(R10b)R9b를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 공정 (xxxi)에 대해 기술한 바와 같은 조건하에서, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XVA 또는 XXIII의 화합물의 존재하에서, L5는 적절한 이탈기인 화학식 XXXIII에 상응하는 화합물과 CO의 반응;
(ae) Q는 단일 결합을 나타내며, X1은 -B(OR9y)2를 나타내며, R9y는 H를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 공정 (xxxii)에 대해 기술한 바와 같은 조건하에서, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXXIII의 화합물과 보론산 또는 이의 보호 유도체(예, 비스(피나콜레이토)디보론 또는 트리에틸 보레이트)의 반응 후, (필요에 따라) 표준 조건하에서 디프로텍션);
(af) Q는 단일 결합을 나타내며, X1은 -S(O)3R9e를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, 화학식 I의 화합물 제조(상기 공정 (xxxiii))에 대해 앞서 기술한 바와 같이 모두 표준 조건하에서, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXXIII의 화합물과
(A) SO3(또는 SO3 *피리딘 또는 SO3 *Et3N 복합체와 같은 SO3의 적절한 공급원) 또는 SO2의 반응 후, N-클로로숙신이미드 처리 후 가수분해;
(B) R9e가 H 이외의 것인 이러한 화합물에 대해, 클로로설폰산과의 반응 후, R9za가 R9e를 나타내는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 XX의 화합물과의 반응;
(ag) X1 또는 X2는 (적절히) -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2 또는 -B(OR9y)2를 나타내며, 여기서 R9a, R9e, R9f 및 R9y는 H를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, R9a, R9e, R9f 또는 R9y는 H를 나타내지 않는 화학식 II에 상응하는 화합물의 가수분해, 또는 X1 또는 X2(적절히) 가 -C(O)OR9a 또는 -P(O)(OR9f)2를 나타내며, R9a 및 R9f는 H를 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, X1 또는 X2(적절히) 가 -C(O)N(H)S(O)2R11, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h 또는 -P(O)(N(R10i)R9i)2(적절히)를 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물의 가수분해;
(ah) X1 또는 X2(적절히)가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h 또는 -B(OR9y)2를 나타내며 그리고 R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y(즉, 산소원자에 결합된 R9 기들)은 H를 나타내지 않는 화학식 II의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XX의 적절한 알코올의 존재하에 표준 조건하에서:
(A) R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y는 H를 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물의 에스테르화; 또는
(B) R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y는 H를 나타내지 않는(그리고 제조되어지는 화학식 II의 화합물에서 이에 상응하는 R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y기와 동일한 값을 나타내지 않는) 화학식 II에 상응하는 화합물의 트랜스-에스테르화;
(ai) Q는 G1으로 치환된 C1 알킬렌기를 나타내며, 여기서 G1은 -A1-R12a를 나타내며, A1은 -C(O)A2-를 나타내며, A2는 단일 결합을 나타내며 그리고 R12a는 H를 나타내며, 그리고 X1은 -C(O)OR9a를 나타내며, 여기서 R9a는 H 이외의 것인 화학식 II의 화합물에 대해, 적절한 염기의 존재하에서, Q를 나타내는 C1 알킬렌기는 비치환된 화학식 II에 상응하는 화합물과 C1 -6 알킬 포메이트의 반응;
(aj) X1 또는 X2(적절히)가 -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN 또는 -C(O)N(H)S(O)2R11을 나타내는 화학식 II의 화합물에 대해, X1은 -C(O)OR9a를 나타내는 화학식 II에 상응하는 화합물과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXIII의 화합물의 반응.
화학식 IV의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
(a) 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조(각각 공정 (ii) 및 (i)에 대해 앞서 정의한 바와 같은 반응 조건하에서, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXIV의 화합물과 화학식 XXXIV의 화합물
R1L2 XXXIV
(상기 식에서, R1 및 L2는 앞서 정의한 바와 같음) 또는 화학식 III의 화합물의 반응;
(b) L1은 할로를 나타내는 화학식 IV의 화합물에 대해, 화학식 XXXV의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00046
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)과 할라이드 원자의 공급원인 것으로 알려진 제제 또는 제제들의 혼합물의 반응(예를 들어, 브로마이드 원자에 대해, N-브로모숙신이미드, 브로민 또는 1,2-디브로모테트라클로로에탄이 사용될 수 있으며, 요오드 원자에 대해, 이오딘, 디이오도에탄, 디이오도테트라클로로에탄 또는 NaI 또는 KI과 N-클로로숙신이미드의 혼합물이 사용될 수 있으며, 클로라이드 원자에 대해, N-클로로숙신이미드가 사용될 수 있으며 그리고 플루오라이드 원자에 대해, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라-플루오로보레이트), 1-플루오로피리디늄 트리플래이트, 제논 디플루오라이드, CF3OF 또는 퍼클로릴 플루오라이드가 사용될 수 있다. 이 반응은 숙련자에게 알려진 조건하에서 적절한 용매(예, 아세톤, 벤젠 또는 디옥산)에서 수행될 수 있다.); 또는
(c) L1이 설포네이트기를 나타내는 화학식 IV의 화합물에 대해, 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 조건하에서 화학식 XXXVI의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00047
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)과 히드록식기를 설포네이트기로 전환하기에 적절한 제제의 반응.
화학식 VI의 화합물은 다음에 의해 제조될 수 있다:
(a) D가 단일 결합, -C(O)-, -C(R7)(R8)-, C2 -4 알킬렌 또는 -S(O)2-를 나타내는 화학식 VI의 화합물에 대해, 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조(공정 (vi))에 대해 앞서 기술한 바와 같은 반응 조건하에서, 화학식 XXXVII의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00048
(상기 식에서, X1a, L3, R1, R2-R5, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음, 특히 L3는 브로모와 같은 할로를 나타낼 수 있음)과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 X의 화합물(여기서 L4는 특히 -B(OH2)를 나타낼 수 있음)의 반응;
(b) 예를 들어, 화학식 I의 화합물 제조(상기 공정 (i))에 대해 앞서 기술한 바와 같은 반응 조건하에서, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXV의 화합물과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물의 반응; 또는
(c) X1a는 -CHO를 나타내는 화학식 VI의 화합물에 대해, 적절한 용매 시스템에서(예, DMF 또는 디클로로메탄), 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXXV에 상응하는 화합물과 DMF와 예를 들어, 옥살릴 클로라이드, 포스젠 또는 P(O)Cl3(또는 유사물)의 혼합물의 반응.
화학식 IX의 화합물은 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조(공정 (i))에 대해 앞서 기술한 바와 같은 반응 조건하에서, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 XXVI의 화합물과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
L3가 L2를 나타내는 화학식 IX의 화합물은 L3가 L1을 나타내는 화학식 IX의 화합물과 L1기를 L2기로 전환하기에 적절한 제제의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 전환은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다.
예를 들어, L3가 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일인 화학식 IX의 화합물은 예를 들어, 화학식 I의 화합물 제조(상기 공정 (ii))에 대해 앞서 기술한 바와 같은 반응 조건하에서, 제제 비스(피나콜레이토)디보론과 L3가 L1을 나타내는 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
L5가 리튬과 같은 적절한 알칼리 금속을 나타내는 화학식 XIV, XXI, XXVIII 및 XXXIII의 화합물은 화학식 XIV 또는 XXVIII의 화합물의 경우에, 화학식 XXXVIII의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00049
또는, 화학식 XXI 또는 XXXIII의 화합물의 경우에, 화학식 XXXIX의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00050
(상기 식에서, 모든 경우에 Rz는 R1(화학식 XIV 및 XXI의 화합물 경우) 또는 PG(화학식 XXVIII 및 XXXIII의 화합물 경우)를 나타내며, 그리고 PG, Q, X1, T, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음)과 리튬 디이소프로필아미드 또는 BuLi와 같은 적절한 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다. L5가 다른 기(아연계 이탈기 또는 할로와 같은)를 나타내는 화학식 XIV, XXI, XXVIII 및 XXXIII의 화합물은 당해 기술분야에 잘 알려진 적절한 교환 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, L5가 -Mg-할라이드를 나타내는 화학식 XIV, XXI, XXVIII의 화합물은 예를 들어, 공정 단계 (vi)에 대해 앞서 기술한 바와 같은 조건하에서 L5가 할로를 나타내는 화학식 XIV, XXI, XXVIII 또는 XXXIII(적절히)에 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다. L5가 아연계 이탈기, 할로 또는 브론산과 같은 기를 나타내는 화학식 XIV, XXI, XXVIII 및 XXXIII의 화합물은 L5가 알칼리 금속을 나타내는 화학식 XIV, XXI, XXVIII 또는 XXXIII에 상응하는 화합물과 관련 기의 도입에 적절한 제제의 반응에 의해, 예를 들어, 금속 교환 반응(예, Zn 금속전이)에 의해, 할로기의 도입(예, 화학식 IV의 화합물 제조(공정 단계 (b))에 대해 앞서 기술한 제제), 브론산기의 도입에 적절한 제제, 예를 들어, 보론산 또는 이의 보호 유도체(예, 비스(피나콜레이토)디보론 또는 트리에틸 보레이트)와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응 모두 (필요에 따라) 표준 조건하에서 디프로텍션이 뒷따를 수 있다.
화학식 XVII과 XXX, 그리고 XIX와 XXXII의 화합물은 T가 단일 결합을 나타내며 Y가 -C(O)OR9a를 나타내는 각각 화학식 I에 상응하는 화합물, 또는 화학식 II에 상응하는 일차 알코올로의 환원(예, LiAlH4 사용), 그 다음 화학식 XVII 또는 XXX 화합물 제조의 경우 관련 결과물인 중간체와 SOCl2, MeSOCl2 또는 브로민의 반응 후 시아나이드 이온(예, NaCN 또는 KCN)의 적절한 공급원과의 반응, 화학식 XIX 또는 XXXII의 화합물 제조의 경우 MnO2와 같은 적절한 산화제의 존재하에서 알데하이드로의 산화에 의해 제조될 수 있으며 모든 경우 당해 기술분야에 잘 알려진 반응 조건하에서 이루어진다. 후자의 경우에, 숙련자는 에스테르기의 알데히드로의 직접적인 환원에 적절한 제제(예, DIBAL)가 사용될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
화학식 XVIII 및 XXXI의 화합물은 화학식 I, 또는 화학식 II에 상응하는 화합물의 각각, T는 단일 결합을 나타내며, Y는 -C(O)OR9a 를 나타내는 그 상응하는 일차 아미드(예, R9a가 H인 경우, SOCl2의 반응 후 암모니아의 반응 또는, R9a가 H 이외의 것인 경우 암모니아와의 반응이 후속한다)로의 전환 후, POCl3와 같은 적절한 탈수제의 존재하에서 그 결과물인 중간체의 탈수에 의해 제조될 수 있으며 모든 경우 당해 기술분야에 잘 알려진 반응 조건하에서 이루어진다.
화학식 XXIV의 화합물은 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, D가 단일 결합, -C(O)-, -C(R7)(R8)-, C2 -4 알킬렌을 나타내는 화학식 XXIV의 화합물은 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 제조(공정 (vi))에 대해 앞서 기술한 바와 같은 반응 조건하에서 화학식 XL의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00051
(상기 식에서, L1, L3, R2-R5, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 X의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III, V, VA, VII, VIIIA, VIIIB, VIIIC, X, XI, XII, XIII, XV, XVA, XVI, XIXA, XX, XXII, XXIII, XXV, XXVI, XXVII, XXIX, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII 및 XL의 화합물은 상업적으로 이용가능하며, 문헌으로 알려져 있으며, 또는 본 명세서에 기술된 공정을 유추하여 또는 통상적인 합성법에 의해, 표준 기술에 따라 적절한 제제 및 반응 조건을 이용하여 이용가능한 출발 물질로부터 획득될 수 있다. 이와 관련하여, 숙련자는 특히 "Comprehecsive Organic Synthesis"(B.M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991.)을 참조할 수 있다.
화학식 II, IV, VI, IX, XII, XIV, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX 및 XL의 인돌이 또한 표준 헤테로시클릭 화학 텍스트북(예, "Heterocyclic Chemistry"(J. A. Joule, K. Mills and G. F. Smith, 3rd edition, published by Chapman & Hall) 또는 "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II"(A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996)을 참고하여 제조될 수 있으며 그리고/또는 하기 일반 공정에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 II, XXVI 및 XXVII의 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 Fisher 인돌 합성 조건하에서 화학식 XLI의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00052
(상기 식에서, SUB는 형성되어지는 관련 화합물(이 경우에 각각 화학식 II, XXVI 또는 XXVII의 화합물)에 존재하는 치환 패턴을 나타내며, Q, X1, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II 및 XXVI의 화합물은 택일적으로 화학식 XLII의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00053
(상기 식에서, V는 -C(O)- 또는 -CH2-를 나타내며, 그리고 Q, SUB, X1, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)의 반응에 의해 제조될 수 있다. V가 -C(O)-를 나타내는 경우, 분자내 고리화는 예를 들어, 극성 비양성자성 용매(THF와 같은)의 존재하에서 실온에서 숙련자에게 알려진 조건하에서 TiCl3/C8K, TiCl4/Zn 또는 SmI2와 같은 환원제에 의해 유도될 수 있다. V가 -CH2-를 나타내는 경우, 반응은 숙련자에게 알려진 분자내 축합하에 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
Dc가 O를 나타내며 -OH기가 5-포지션에 존재하며(즉, R3), R2, R4 및 R5가 모두 H를 나타내고 Q가 단일 결합을 나타내는 화학식 XXVII의 화합물은 당해 기술분야에 알려진 조건하에서, 화학식 XLIII의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00054
또는 이의 호변체(여기서 X1은 앞서 정의한 바와 같으며, 바람직하게 -C(O)OR9a이며, 그리고 T, Y, R1 및 R9a는 앞서 정의한 바와 같음)와 벤조퀴논의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XXXIX의 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 조건하에서(즉, 축합 반응을 유도 후, 열 유도 고리화 조건), 화학식 XLIV의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00055
(상기 식에서, SUB는 앞서 정의한 바와 같음)과 화학식 XLV의 화합물
N3CH2-T-Y
(상기 식에서, T는 앞서 정의한 바와 같으며, 바람직하게 단일 결합이거나 임의로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 그리고 Y는 앞서 정의한 바와 같으며, 그리고 T가 단일 결합을 나타내는 경우, 바람직하게 -C(O)OR9a를 나타내며, R9a는 바람직하게 수소를 나타내지 않음)의 반응 후, 1(N)-포지션에서 프로텍션에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XLI의 화합물은
(a) 숙련자에게 알려진 축합 조건하에서, 화학식 XLVI의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00056
(상기 식에서, SUB는 앞서 정의한 바와 같음)과 화학식 XLVII의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00057
(상기 식에서, Q, X1, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)의 반응;
(b) 예를 들어, 숙련자에게 알려진 Japp-Klingemann 조건하에서, 화학식 XLVIII의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00058
(상기 식에서, SUB는 앞서 정의한 바와 같음)과 화학식 XLIX의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00059
(상기 식에서, Rm은 OH, O-C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알킬을 나타내며, 그리고 Q, X1, T 및 Y는 앞서 정의한 바와 같음)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XLII의 화합물은 표준 커플링 조건하에서, L의 화합물
Figure 112007057403112-PCT00060
(상기 식에서, SUB, Q 및 X1은 앞서 정의한 바와 같음)과 화학식 LI의 화합물
Y-T-V-Cl LI
(상기 식에서, T, Y 및 V는 앞서 정의한 바와 같음)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L 및 LI의 화합물은 상업적으로 이용가능하며 문헌으로 알려져 있으며, 혹은 본 명세서에 기술된 공정 을 유추하여 또는 통상적인 합성법에 의해 적절한 제제 및 반응 조건을 이용하여 이용가능한 출발물질로 부터 획득될 수 있다. 이와 관련하여, 숙련자는 특히 "Comprehecsive Organic Synthesis"(B.M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991.)을 참조할 수 있다.
본 발명의 최종 화합물 또는 관련 중간체에서 치환체 X1, T, Y, R1, R2, R3, R4, R5 및 Q는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법을 통해 상기 공정 후 또는 도중에 한번 이상 변형될 수 있다. 이러한 방법의 예는 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 및 에테르화를 포함한다. 전구체기는 반응 시퀀스 도중 어느 시기에 다른 이러한 기로 바뀌거나 화학식 I로 정의된 기로 바뀔 수 있다. 예를 들어, Y가 -C(O)OR9a를 나타내고 R9a가 수소를 초기에 나타내지 않는 경우(이에 따라 에스테르 작용기를 제공), 숙련자는 합성 도중 어느 단계(예, 최종 단계)에서 관련 치환체가 가수분해되어 카르복실산 작용기를 형성한다는 것을 인식할 것이다(이 경우에 R9a는 수소가 될 것이다). 이와 관련하여, 숙련자는 또한 "Comprehensive Organic Fuctional Group Transformations"(A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995.)를 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 기술을 이용하여 이들의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
상술 및 후술하는 공정에서, 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것은 당해 기술분야의 숙련자에게 인식될 것이다.
작용기의 프로텍션 및 디프로텍션은 상기 언급한 스킴에서 반응 전후에 일어날 수 있다.
보호기는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 기술에 따라 그리고 후술하는 바와 같이 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 보호 화합물/중간체는 표준 디프로텍션 기술을 이용하여 화학적으로 비보호된 화합물로 전환될 수 있다.
관련된 화학 타입은 합성을 수행하는 순서 뿐만 아니라 보호기의 필요성 및 타입을 결정짓는다.
보호기의 사용은 "Protective Groups in Organic Chemistry"(edited by J W F McOmine, Plenum Press(1973)), 및 "Protective Groups in Organic Synthesis"(3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz. Wiley-Interscience(1999))에 자세히 설명되어 있다.
의약 및 약학적 용도
본 발명의 화합물은 약제로 표시된다. 본 발명의 다른 견지에 따라 본 발명의 화합물의 약제로서의 용도가 제공된다.
본 발명의 화합물이 이러한 약학 활성을 가질 수 있음에도 불구하고, 이러한 활성을 갖지 않지만 비경구 또는 경구 투여될 수 있어 이후 체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 특정 약학적으로 허용가능한(예, "보호된") 본 발명의 화합물의 유도체가 존재하거나 제조될 수 있다. 이러한 화합물(일부 약학 활성을 가질 수 있으나, 단 이러한 활성은 이들이 대사되는 "활성" 화합물보다는 상당히 낮은 활성을 갖는 화합물)은 따라서 본 발명 화합물의 "프로드럭"으로 기재될 수 있다.
"본 발명 화합물의 프로드럭"이란, 경구 또는 비경구 투여후 미리결정된 시간안에(예, 1시간) 실험적으로 검출가능한 양으로 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 포함한다. 본 발명 화합물의 모든 프로드럭이 본 발명의 범위내에 포함된다.
또한, 본 발명의 특정 화합물(이에 한정하는 것은 아니나, R9a가 수소이외의 것인 화학식 I의 화합물 포함)은 그것만으로 약학 활성을 갖지 않거나 극소의 약학 활성을 가질 수 있으나, 비경구 또는 경구적으로 투여되어 이후 체내에서 대사되어 그것만으로(이에 한정하는 것은 아니나, R9a가 수소를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물 포함) 약학 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 화합물(일부 약학 활성을 가지나 그 활성은 이들이 대사되는 본 발명의 "활성" 화합물보다 상당히 낮은 화합물을 또한 포함)은 또한 "프로드럭"으로 기재될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약학 활성을 가지며, 그리고/또는 이후에 경구 또는 비경구 투여되어 체내에서 대사되어 약학 활성을 갖는 화합물을 형성하기때문에 유용하다.
본 발명의 화합물은 MAPEG 패밀리 멤버의 활성을 저해할 수 있어 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 (예를 들어, 선택적으로) 프로스타글란딘 E 신타아제의 활성 (및 특히 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타아제-1(mPGES-1))을 저해할 수 있으며, 즉, 이들은 mPGES-1 또는 mPGES-1 효소가 일부를 형성하는 이의 복합체의 작용을 저해할 수 있으며, 그리고/또는 예를 들어, 하기 기술한 시험에서 입증될 수 있는 바와 같이 mPGES-1 조절 효과를 유도할 수 있어 특히 유용하다. 따라서 본 발명의 화합물은 PGES의 저해, 특히 mPGES-1의 저해가 요구되는 컨디션의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, Eur. J. Biochem., 208, 725-734(1992)에 기재된 바와 같은 시험에서 나타날 수 있는 것과 같이 루코트리엔 C4(LTC4)의 활성을 저해할 수 있으며, 이에 따라 LTC4의 저해가 요구되는 컨디션의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, Mol. Pharmacol., 41, 873-879(1992)에 기재된 바와 같은 시험에서 나타날 수 있는 것과 같이 5-리폭시게나아제-활성 단백질(FLAP)의 활성을 저해할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 염증의 치료에 유용한 것으로 기대된다.
용어 "염증"은 당해 기술분야의 숙련자에게 신체적 외상, 감염, 앞서 언급한 바와 같은 만성 질환, 및/또는 외부 자극에 대한 화학적 및/또는 생리적 반응(예, 알러지 반응의 일부와 같은)에 의해 유도될 수 있는 국소화 또는 전신성 보호 반응으로 특성화되는 어느 컨디션을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 해로운 제제 및 손상된 조직 모두를 파괴, 희석 또는 격리할 수 있는 이러한 어느 반응은 예를 들어, 열, 팽창, 통증, 발적, 혈관 확장 및/또는 증가된 혈류, 백혈구 세포에 의해 침범된 구역의 침투, 염증 컨디션과 관련되는 것으로 알려진 기능 및/또는 어느 다른 증상의 소실에 의해 나타날 수 있다.
용어 "염증"은 따라서 어느 염증 질병, 질환 또는 컨디션, 본질적으로 이와 관련된 염증 성분을 갖는 어느 컨디션, 및/또는 증상으로서 염증으로 특성화되는 어느 컨디션을 포함하는 것으로도 이해될 것이며, 특히 급성, 만성, 궤양성, 특정, 알러지 및 괴저성 염증, 및 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 다른 형태의 염증을 포함한다. 상기 용어는 따라서 본 발명의 목적상 염증성 통증, 통증 일반적으로 그리고/또는 발열을 또한 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 천식, 만성 장애 폐 질환, 폐 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 염증성 통증, 발열, 편두통, 두통, 하배통, 섬유 근통, 근막성 질환, 바이러스 감염(예, 인플루엔자, 일반 감기, 헤르페스 조스터, 헤파타이티스 C 및 AIDS), 박테리아 감염, 균류 감염, 월경곤란증, 화상, 외과 또는 치과 공정, 악성종양(예, 유방암, 결장암, 및 전립선암), 하이퍼프로스타글란딘 E 증후군, 클래식 바터(Bartter) 증후군, 아테롬 경화증, 통풍, 관절염, 골 관절염, 유년성 관절염, 류마티성 발열, 강직성 척추염, 호즈킨병, 전신성 홍반성 낭창, 맥관염, 췌장염, 신장염, 점액낭 염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 창상 치유, 피부염, 습진, 건선, 뇌졸증, 당뇨병, 알츠하이머병 및 다발성 경화증과 같은 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환, 알러지 질환, 비염, 궤양, 관상 동맥성 심장 질환, 유육종증 및 염증 성분을 갖는 어느 다른 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 환자에서 뼈 손실의 감소에서와 같은 염증 메카니즘과 관련되지 않은 영향을 나타낼 수 있다. 이와 관련되어 언급될 수 있는 컨디션은 골다공증, 골관절염, 파겟병 및/또는 치주질환을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 또한 환자에서 골 미네랄 밀도 증가에 유용할 뿐만 아니라 골절 발생의 감소 및/또는 골절 치유에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급한 컨디션의 치료적 및/또는 예방적 치료 모두에 지시된다.
본 발명의 다른 견지에 따르면, PGES(예, mPGES-1)와 같은 MAPEG 패밀리의 멤버, LTC4 및/또는 FLAP의 저해와 관련되며, 그리고/또는 이에 의해 조절될 수 있는 질병의 치료 방법, 및/또는 PGES(특히 mPGES-1)과 같은 MAPEG 패밀리의 멤버, LTC4 및/또는 FLAP의 활성 저해가 원하여지며 그리고/또는 요구되는(예, 염증) 질병의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 이러한 컨디션으로 고통받거나 민감한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
"환자"는 (사람을 포함하는) 포유류 환자를 포함한다.
용어 "유효한 양"은 치료받는 환자에 치료학적 효과를 제공하는 화합물의 양을 가리킨다. 이 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능한) 혹은 주관적(즉, 환자가 나타내는 효과에 대한 징후나 느낌)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 투여 형태로 어느 다른 비경구 경로 또는 흡입을 통해, 일반적으로 경구, 정맥주사, 피하주사, 구강, 직장, 피부, 비강, 기관, 기관지, 설하 투여된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 바람직하게 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 엘릭시르, 직장 투여용 좌약, 비경구 또는 근육내 투여용 멸균 용액 또는 서스펜션 등을 포함하는 공지된 약학 배합물로 투여된다.
이러한 배합물은 표준 및/또는 허용된 약학적 수행에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 견지에 따르면, 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 포함하는 약학 배합물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 염증 치료에 유용한 다른 치료제(예, NSAIDs 및 콕시브)와 함께 혼합될 수 있다.
본 발명의 다른 견지에 따르면,
(A) 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물; 및
(B) 염증 치료에 유용한 또 다른 치료제,
를 포함하며, 각 성분 (A) 및 (B)는 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 배합되는 혼합 산물이 제공된다.
이러한 혼합 산물은 본 발명의 화합물을 다른 치료제와 함께 투여하기 위해제공되며, 따라서 이들 배합물중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 포함하며, 적어도 하나는 다른 치료제를 포함하는 분리 배합물로 존재하거나 혼합 제조물로서 존재(즉, 배합)할 수 있다(즉, 본 발명의 화합물과 다른 치료제를 포함하는 단독 배합물로서 존재할 수 있다.).
따라서,
(1) 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물, 염증 치료에 유용한 또 다른 치료제, 및 약학적으로-허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어를 포함하는 약학 배합물; 및
(2) 성분으로서
(a) 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 포함하는 약학 배합물; 및
(b) 염증 치료에 유용한 또 다른 치료제를 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 포함하는 약학 배합물
을 포함하며, 성분 (a) 및 (b)는 서로 함께 투여되기에 적절한 형태로 각각 제공되는 부분으로 이루어진 키트가 또한 제공된다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다. 구강, 폐 및 국부 투여량은 1일당 약 0.01mg/kg 체중(mg/kg/day) 내지 약 100mg/kg/day, 바람직하게 약 0.01 내지 10mg/kg/day, 그리고 보다 바람직하게 약 0.1-5.0mg/kg/day 범위일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위해서, 상기 조성물은 전형적으로 약 0.01-500mg, 그리고 바람직하게 약 1-100mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내 투여시에는 가장 바람직한 투여량은 일정 속도 주입도중 약 0.001 내지 10mg/kg/hour 범위일 것이다. 유익하게, 화합물은 단일 일일 투여(single daily dose)로 투여되거나, 또는 총 일일 투여량을 하루에 2, 3 또는 4회의 분리 투여로 투여할 수 있다.
어느 이벤트에서, 내과의사 또는 숙련자는 각 환자에 가장 적절한 실제 투여량을 정할 수 있을 것이며, 이는 투여 경로, 치료하고자 하는 컨디션의 타입 및 강도, 뿐만 아니라 치료받는 특정 환자의 종, 나이, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 달라지는 경향이 있다. 상기 언급된 투여량은 평균 캐이스의 예시이며; 당연히 보다 높거나 낮은 투여량 범위가 정당한 경우가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 이들이 예를 들어, 프로스타글란딘 E 신타아제(PGES) 및 특히 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타아제-1(mPGES-1)의 저해와 같은 MAPEG 패밀리 멤버의 저해에 효과적이며, 그리고 바람직하게 선택적인 잇점을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 COX 생성 아라키돈산 대사 산물의 형성을 감소시키지 않고 특정 아라키돈산 대사 산물 PGE2의 형성을 감소시켜 이에 따라 상기 언급한 관련 부작용을 일으키지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 언급한 적응증 등에 사용하든지 아니든지 종래 기술에 알려진 화합물에 비해 보다 효율적이며, 덜 독성적이며, 보다 효능이 있으며, 보다 적은 부작용을 나타내며, 보다 쉽게 흡수되며, 그리고/또는 보다 나은 약물동력학 프로필(예, 보다 높은 경구 생물학적 이용 가능성 및/또는 보다 낮은 클리어런스), 그리고/또는 다른 유용한 약학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 갖는 잇점을 갖는다.
생물학적 테스트
어세이에서 mPGES-1은 기질 PGH2가 PGE2로 전환되는 반응을 촉진한다. mPGES-1은 이.콜라이(E. coli)에서 발현되며 멤브레인 분획은 20mM NaPi-버퍼 pH 8.0에 용해되어 -80℃에 보관된다. 어세이에서 mPGES-1은 2.5mM 글루타티온이 함유된 0.1M KPi-버퍼 pH 7.35에 용해된다. 정지 용액은 FeCl2(25mM) 및 HCl(0.15M)을 함유하는 H2O/MeCN(7/3)으로 구성된다. 이 어세이는 96-웰 플래이트에서 실온에서 수행된다. PGE2의 양 분석은 역상 HPLC(3.9×150mm C18 컬럼이 장착된 Waters 2795)를 이용하여 수행된다. 이동상은 TFA(0.056%)를 함유하는 H2O/MeCN(7/3)으로 구성되며, 흡수도는 Waters 2487 UV-검출기를 이용하여 195nm에서 측정된다.
다음을 각 웰에 순서대로 첨가한다:
1. 글루타티온을 함유하는 KPi-버퍼내에 용해된 100μL mPGES-1. 총 단백질 농도: 0.02mg/mL.
2. DMSO내에 용해된 1μL 저해제. 실온에서 25분간 플래이트 배양.
3. 0.25mM PGH2 용액 4μL. 실온에서 60초 배양.
4. 100μL 정지 용액.
시료당 180μL가 HPLC로 분석된다.
본 발명을 하기 실시예를 통해 설명하며, 여기에 다음과 같은 약어가 사용된다:
cy 시클로헥실
dha 디벤질리덴아세톤
DIBAL 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMAP 4,4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
DPEphos 비스-(2-디페닐포스피노페닐)에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
MeCN 아세토니트릴
MS 질량 스펙트럼
NMR 핵 자기 공명
rt 실온
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로퓨란
xantphos 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)-크산텐
이하 기술되는 합성시 명기된 출발 물질 및 화학 제제는 예를 들어, Sigma-Aldrich Fine Chemicals로부터 상업적으로 구입가능하다.
실시예 1
2- 카르복시메틸 -1-(4- 디에틸아미노페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3-카 복실 산
(a) 3-(4- 디에틸아미노페닐아미노 )- 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
N,N-디에틸-1,4-페닐렌디아민(7.1g, 42.8mmol), 1,3-아세톤-디카르복실산 디에틸 에스테르(7.8mL, 42.8mmol), 촉매량의 p-톨루엔설폰산 및 CHCl3(50mL)의 혼합물을 리플럭스에서 가열하거나 또는 그 물이 Dean-Straktrap으로 제거되는 동안 6시간동안 가열하였다. 그 혼합물을 농축하고 상기 부제(sub-title)의 화합물을 추가 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
(b) 1-(4- 디에틸아미노페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시인돌-3- 카르복실 산 에틸 에스테르
3-(4-디에틸아미노페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(11.9g, 34.2mmol, 참조 상기 단계 (a)), 1,4-벤조퀴논(4.62g, 42.8mmol) 및 무수 MeCN(70mL)을 2일간 70℃ 및 1일간 4℃에서 교반하였다. MeCN으로부터 고체를 수집하고 재결정하였다. 수율 4.5g(30%).
(c) 1-(4- 디에틸아미노페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹 시)인돌-3- 카복실산 에틸 에스테르
1-(4-디에틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-인돌-3-카복실산 에틸 에스테르(200mg, 0.46mmol, 참조 상기 단계 (b)), Cu(OAc)2(83mg, 0.46mmol), 4-트리플루오로메틸벤젠보론산(129mg, 0.68mmol), 피리딘(55μL, 0.68mmol), Et3N(94μL, 0.68mmol), 분자 시브 4Å 및 무수 CH2Cl2(10mL)의 혼합물을 2일간 실온에서 교반하고, 여과하고, 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 150mg, 56%.
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 디에틸아미노페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산
1-(4-디에틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(4-트리플루오로-메틸페녹시) 인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.26mmol, 참조 상기 단계(c)), NaOH(aq, 2M, 2mL) 및 디옥산(2mL)의 혼합물을 6시간동안 120℃에서 교반하고, 냉각하고 HCl(aq, 1M)로 pH 4로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 그 혼합 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)하고, 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 회색 분말로서 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 90mg(66%), mp 234-236℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6 ), δ: 1.09-1.29(m, 6H); 3.23-3.61(m, 4H); 3.85(s, 1H); 6.81(d, J=8.3Hz, 2H); 6.95(dd, J=8.8 및 2.1Hz, 1H); 7.02-7.27(m, 5H); 7.69(d, J=8.3Hz, 2H); 7.80(d, 1H).
실시예 2
2- 카르복시메틸 -1-(4- 클로로페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르복실산
(a) 3-(4- 클로로페닐아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물을 4-클로로아닐린으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조하였다.
(b) 1-(4- 클로로페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물을 3-(4-클로로아미노페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(42.8mmol, 참조 실시예 2 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조하였다. 수율 2.8g(16%).
(c) 1-(4- 클로로페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물을 1-(4-클로로페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(185mg, 0.46mmol, 참조 실시예 2 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸-벤젠보론산(129mg, 0.68mmol)로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조하였다.
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 클로로페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-1H-인돌-3- 카르복실산
1-(4-클로로페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(140mg, 0.25mmol, 참조 단계 (c) 실시예 2), NaOH(aq, 2M, 2mL) 및 디옥산(2mL)의 혼합물을 4.5시간동안 120℃로 가열하고, 냉각하고 H2O로 희석하고, HCl(aq, 1M)로 pH 2로 산성화하고 그리고 EtOAc로 추출하였다. 그 혼합 추출물을 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(2mL)로 처리하여 상기 제목의 화합물을 백색 고체로 생성하였으며, 이는 CH2Cl2/EtOH(9:1)로부터 재결정화되었다. 수율 45mg(37%), mp 274-276℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6 ), δ: 4.01(s, 2H); 6.96-7.22(m, 4H); 7.51(d, J=8.2Hz, 2H); 7.63-7.88(m, 5H); 12.3-13.0(br s, 2H).
실시예 3
2- 카르복시메틸 -1- 페닐 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르복실산
(a) 3- 페닐아미노펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 아닐린으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시-1- 페닐인돌 -3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-페닐아미노펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다(30mmol, 참조 실시예 3 단계 (a)). 수율 0.92g(8%).
(c) 2- 에톡시카보닐메틸 -1- 페닐 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르복 실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-페닐인돌-3-카르복 실산 에틸 에스테르(170mg, 0.46mmol, 참조 실시예 3 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산(129mg, 0.68mmol)로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 150mg(64%).
(d) 2- 카르복시메틸 -1- 페닐 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-페닐-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(130mg, 0.25mmol, 참조 실시예 3 단계 (c))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 상기 화합물은 CH2Cl2/EtOH(9:1)로부터 재결정화에 의해 정제되었다. 수율 45mg(39%), mp 255-257℃.
mp200 MHz 1H-NMR(DMSO-d6), δ: 3.99(s, 2H); 6.97-7.0722(m, 2H); 7.11(d, J=8.3Hz, 2H); 7.41-7.52(m, 2H); 7.59-7.75(m, 5H); 7.79(d, J=1.7Hz, 1H); 12.45-12.6(br s, 2H).
실시예 4
2- 카르복시메틸 -1-(4- 메톡시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르복실산
(a) 3-(4- 메톡시페닐아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 p-아니시딘으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되 었다.
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시-1-(4- 메톡시페닐 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(4-메톡시페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(3.00g, 9.8mmol, 참조 실시예 4 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다.
(c) 1-(4- 메톡시페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에토시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(176mg, 0.46mmol, 참조 실시예 4 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸-페닐보론산(129mg, 0.68mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 140mg(56%).
(d) 2- 카복시메틸 -1-(4- 메톡시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 1-(4-메톡시페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(125mg, 0.23mmol, 참조 실시예 4 단계 (c))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 72mg(64%), mp 248-250℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 3.86(s, 3H); 3.97(s, 2H); 6.95-7.06(m, 2H); 7.10(d, J=8.5Hz; 2H); 7.14-7.25(m, 2H); 7.38(d, J=8.7Hz; 2H); 7.69(d, J=8.5Hz; 2H); 7.77(d, 1H); 12.3-12.7(br s, 2H).
실시예 5
2- 카르복시메틸 -1-(3- 메톡시페닐 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르복실산
(a) 3-(3- 메톡시페닐아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 m-아니시딘으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(3- 메톡시페닐 )-5-히드록시인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(3-메톡시-페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(30mmol, 참조 실시예 5 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 875mg(8%).
(c) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(3- 메톡시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(3-메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(183mg, 0.46mmol, 참조 실시예 5 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸-페닐보론산(129mg, 0.68mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 170mg(68%).
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(3- 메톡시페닐 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3-카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(3-메톡시페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(125mg, 0.23mmol, 참조 실시예 5 단계 (c))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 80mg(53%), mp 237-239℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6 ), δ: 3.81(s, 3H); 3.90-4.03(m, 2H); 5.76(s, 1H); 6.96-7.24(m, 7H); 7.56(t, J=8.2Hz; 1H); 7.70(d, J=8.2Hz, 2H); 7.78(d, J=2.0Hz, 1H); 12.3-13.0(br s, 1H).
실시예 6
1-( 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-2- 카르복시메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인 돌-3- 카르복실산 )
(a) 3-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 벤조[1,3]디옥솔-5-일아민으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시인돌-3- 카르복실 산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(30mmol, 참조 실시예 6 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다.
(c) 1-( 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸페 녹시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(189mg, 0.46mmol, 참조 실시예 6 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산(29mg, 0.68mmol)로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 175mg, 68%.
(d) 1-( 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-2- 카복시메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 ) 인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2-에톡시카보닐메틸-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(170mg, 0.3mmol, 참조 실시예 6 단계 (c))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 132mg, 88%.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 4.00(s, 2H); 6.19(s, 2H); 6.92(dd, J=8.2 및 1.9Hz, 1H); 6.97-7.06(m, 2H); 706-7.19(m, 4H); 7.64-7.74(m, 2H); 7.76(d, J=2.0Hz, 1H); 12.40-12.6(br s, 2H).
실시예 7
2- 카르복시메틸 -1-(4- 카르복시메틸페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3-카 르복실 산
(a) 3-(4- 에톡시카보닐메틸페닐아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 제목의 화합물은 에틸-4-아미노페닐아세테이트(3.00g, 16.7mmol)로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 카르복시메틸페닐 )-5-히드록시인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(4-에톡시카보닐메틸페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(16.7mmol, 참조 실시예 7 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 540mg(5.4%).
(c) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 카르복시메틸페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-카르복시메틸-1-(4-카르복시메틸-페닐)-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(235mg, 0.5mmol, 참조 실시예 7 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸-페닐보론산(143mg, 0.75mmol)로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 122mg, 41%.
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 카르복시메틸페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-카르복시메틸-1-(4-카르복시메틸페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(120mg, 0.2mmol, 참조 실시예 7 단계 (c))로부터 실시예 1 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 105mg(98%).
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 3.75(s, 2H); 4.00(s, 2H); 6.88-7.27(m, 4H); 7.29-7.88(m, 7H); 12.2-12.9(br s, 3H).
실시예 8
2- 카르복시메틸 -1-(3- 클로로페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르복실산
(a) 3-(3- 클로로페닐아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-클로로아닐린으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 1-(3- 클로로페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(3-클로로페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(30mmol, 참조 실시예 8 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 425mg(3.5%).
(c) 1-(3- 클로로페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(3-클로로페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(141mg, 0.35mmol, 참조 실시예 8 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산(100mg, 0.53mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 120mg(63%).
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(3- 클로로페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3-카르복실산
상기 제목의 화합물은 1-(3-클로로페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(115mg, 0.21mmol, 참조 실시예 8 단계 (c))로부터 실시예 1 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 78mg(68%), mp 236-238℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 4.02(s, 2H); 7.03(dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H); 7.07-7.18(m, 3H); 7.43-7.54(m, 1H); 7.59-7.74(m, 5H); 7.78(d, J=2.1 Hz, 1H); 12.2-13.0(br s, 2H).
실시예 9
2- 카르복시메틸 -1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산
(a) 3-(4- 트리플루오로메톡시페닐아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 4-트리플루오로메톡시아닐린으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시-1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )인돌-3- 카 르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(4-트리플루오로메톡시페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(8.90g, 24.6mmol)로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 3.1g(31%).
(c) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메 틸페녹시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(158mg, 0.35mmol, 참조 실시예 9 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 135mg(65%).
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(130mg, 0.22mmol, 참조 실시예 9 단계 (c))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 85mg(60%), mp 257-259℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 4.04(s, 2H); 7.03(dd, J=8.9 및 2.1 Hz, 1H); 7.07-7.17(m, 3H); 7.53-7.75(m, 6H); 7.79(d, J=2.1Hz; 1H); 12.4-12.75(br s, 2H).
실시예 10
2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3-카르복실산
(a) 3-(4- 이소프로필페닐아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 큐미딘으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )-5-히드록시인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(4-이소프로필페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(30mmol, 참조 실시예 10 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 3.6g(29%).
(c) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹 시 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로필페닐)-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(143mg, 0.35mmol, 참조 실시예 10 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸페닐브론산(100mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 110mg(57%).
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로필페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(110mg, 0.19mmol, 참조 실시예 10 단계 (c))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 78mg(82%), mp 250-252℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 1.29(d, J=7.0Hz, 6H); 3.04(heptet, J=7.0Hz, 1H); 3.97(s, 2H); 7.00(dd, J=8.9 및 2.0Hz, 1H); 7.04-7.17(m, 3H); 7.32-7.43(m, 2H); 7.47-7.59(m, 2H); 7.64-7.75(m, 2H); 7.78(d, J=2.0Hz; 1H); 12.3-12.7(br s, 2H).
실시예 11
2- 카르복시메틸 -1-(2- 메톡시페닐 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르 복실산
(a) 3-(2- 메톡시페닐아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 o-아니시딘으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(2- 메톡시페닐 )-5-히드록시인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(2-메톡시페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(30mmol, 참조 실시예 11 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 1.4g(12%).
(c) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(2- 메톡시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(2-메톡시페닐)-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(139mg, 0.35mmol, 참조 실시예 11 단계 (b))로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 120mg(63%).
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(2- 메톡시페닐 -5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3-카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(2-메톡시페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(82mg, 0.23mmol, 참조 실시예 11 단계 (c))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 82mg(77%), mp 237-239℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 3.55(d, J=17.2 Hz, 1H); 3.73(s, 3H); 4.21(d, J=17.2 Hz; 1H); 6.92(d, J=8.8 Hz, 1H); 6.99(dd, J=8.8 Hz, 2.1 Hz, 1H); 7.07-7.16(m, 2H); 7.20(dd, J=7.4 Hz, 1H); 7.30-7.40(m, 2H); 7.56-7.74(m, 3H); 7.76(d, J=1.8 Hz, 1H) 12.3-12.7(br s, 2H).
실시예 12
2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3-카 르복실 산 에틸 에스테르
(a) 3-(4- 이소프로폭시페닐아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 4-이소프로폭시아닐린으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실 산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(4-이소프로폭시페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(30mmol, 참조 실시예 12 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 3.8g(33%).
(c) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹 시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(250mg, 0.59mmol) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산(167mg, 0.88mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었으며 정제없이 후속 단계에 사용되었다.
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(265mg, 0.47mmol; 참조 상기 단계 (c) 참조), NaOH(aq, 2M, 2.5mL) 및 EtOH(15mL)로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 176mg(70%), mp 158℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 1.40(t, J=7.1Hz, 3H); 1.41(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.98(s, 2H); 4.46(q, J=7.1 Hz, 2H); 4.64(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.90- 7.11(m, 6H); 7.24-7.32(m, 2H); 7.51-7.61(m, 2H); 7.77(dd, J=2.1 Hz, 1H); 10.5-11.4(br s, 1H).
실시예 13
2- 카르복시메틸 -1-(5- 메톡시피리딘 -2-일)-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3-카 르복실 산
(a) 3-(5- 메톡시피리딘 -2- 일아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-메톡시피리딘-2-일아민으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시-1-(5- 메톡시피리딘 -2-일)인돌-3- 카르복 실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(5-메톡시피리딘-2-일아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(30mmol, 참조 실시예 13 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 560mg(5%).
(c) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(5- 메톡시피리딘 -2-일)-5-(4- 트리플루오로메틸페 녹시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카르보닐메틸-5-히드록시-1-(5-메톡시피리딘- 2-일)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(139mg, 0.35mmol, 참조 실시예 13 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산(100mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 110mg(58%).
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(5- 메톡시피리딘 -2-일)-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(5-메톡시피리딘-2-일)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.18mmol, 참조 실시예 13 단계 (c))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 3.96(s, 3H); 4.04(s, 2H); 7.02(dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H); 7.06-7.17(m, 4H); 7.65-7.75(m, 2H); 7.78(d, J=2.1 Hz; 1H); 7.82(dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H); 8.29(d, J=2.6 Hz, 1H); 12.3-12.8(br s, 2H).
실시예 14
2-카르복시메틸-1-(9-에틸카바졸-3-일)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)인돌-3-카르복실산
(a) 3-(9- 에틸카바졸 -3- 일아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-아미노-9-에틸카바졸로부터 실시예 1 단계 (a)에 따 라 제조되었다.
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(9- 에틸카바졸 -3-일)-5-히드록시인돌-3- 카르복실 산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(9-에틸카바졸-3-일아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 1.52g(16%).
(c) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(9- 에틸카바졸 -3-일)-5-(4- 트리플루오로메틸페녹 시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(9-에틸카바졸-3-일)-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(170mg, 0.35mmol, 참조 실시예 14 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산(100mg, 0.53mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 130mg(60%).
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(9- 에틸카바졸 -3-일)-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(9-에틸카바졸-3-일)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(130mg, 0.21mmol, 참조 실시예 14 단계 (c))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 82mg(68%), mp 243-245℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 1.40(t, J=6.8 Hz, 3H); 3.89-4.15(m, 2H); 4.46-4.64(m, 2H); 6.98(dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H); 7.04-7.18(m, 3H); 7.19-7.34(m, 1H); 7.39-7.61(m, 2H); 7.63-7.77(m, 3H); 7.78-7.99(m, 2H); 8.20(d, J=7.6Hz, 1H); 8.30(d, J=1.8 Hz, 1H); 12.3-13.0(br s, 2H).
실시예 15
2- 카르복시메틸 -1-(4- 모폴린 -4-일- 페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3-카 르복실 산
(a) 3-(4- 모폴린 -4-일- 페닐아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 4-모폴리노아닐린으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시-1-(4- 모폴린 -4-일- 페닐 )인돌-3- 카르복실 산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(4-모폴린-4-일-페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(7.24g, 20mmol, 참조 실시예 15 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 4.50g(50%).
(c) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 모폴린 -4- 일페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )인돌-3- 카르복실신 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-모폴린-4-일-페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(158mg, 0.35mmol, 참조 실시예 15 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산(100mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 120mg(57%).
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 모폴린 -4- 일페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-모폴린-4-일-페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(120mg, 0.2mmol, 참조 실시예 15 단계 (c))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 72mg(67%), mp 257-259℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ:3.18-3.30(m, 4H); 3.71-3.84(m, 4H); 3.97(s, 2H); 6.99(dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H); 7.03-7.21(m, 5H); 7.22-7.34(m, 2H); 7.65-7.74(m, 2H); 7.76(d, J=1.9 Hz, 1H); 12.3-12.6(br s, 2H).
실시예 16
2- 카르복시메틸 -1-(4- 디메틸아미노페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌 -3-카 르복실 산
(a) 3-(4- 디메틸아미노페닐 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 N,N-디메틸-1,4-페닐렌디아민으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 1-(4- 디메틸아미노페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시인돌-3- 카르복실 산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(4-디메틸아미노페닐)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(30mmol, 참조 실시예 16 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 1.21g(9.4%).
(c) 1-(4- 디메틸아미노페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(4-디메틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(144mg, 0.35mmol, 참조 실시예 16 단계 (b)) 및 4-트리플루오로-메틸페닐보론산(100mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 70mg(35%).
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 디메틸아미노페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )- 인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 1-(4-디메틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(70mg, 0.13mmol, 참조 실시예 16 단계 (c))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 42mg(65%), mp 235-237℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 3.01(s, 6H); 3.95(s, 2H); 6.82-6.94(m, 2H); 6.98(dd, J=8.8 Hz, 1H); 7.02-7.15(m, 3H); 7.16-7.26(m, 2H); 7.65-7.73(m, 2H); 7.76(d, 1H); 12.3-12.6(br s, 2H).
실시예 17
2- 카르복시메틸 -1-(4-피페리딘-4- 일페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3-카 르복실 산
(a) 3-(4-피페리딘-4- 일페닐아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 4-피페리디노아닐린으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시-1-(4-피페리딘-4- 일페닐 )인돌-3- 카르복 실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(4-피페리딘-4-일-페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(28.4mmol, 참조 실시예 17 단계 (a))로부터 실시예 1에 따라 제조되었다. 수율 2.43g(15%).
(c) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4-피페리딘-4- 일페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페 녹시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-피페리딘-4-일페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(203mg, 0.45mmol, 참조 실시예 17 단계 (b))로부터 실시예 1에 따라 제조되었다. 수율 160mg(60%).
(d) 2- 카르복시메틸 -1-(4-피페리딘-4- 일페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-피페리딘-4-일페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(160mg, 0.27mmol, 참조 실시예 17 단계 (c))로부터 실시에 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 82mg(56%), mp 256-258℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 1.50-1.74(m, 6H); 3.18-3.38(m, 4H, DMSO와 오버랩됨); 3.96(s, 2H); 6.99(dd, J=8.9 및 2.1 Hz, 1H); 7.03-7.17(m, 5H); 7.18-7.28(m, 2H); 7.65-7.74(m, 2H); 7.76(d, J=1.9 Hz, 1H); 12.3-12.7(br s, 2H).
실시예 18
2- 카르복시메틸 -5-(7- 클로로퀴놀린 -4- 일옥시 )-1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-인돌-3- 카르복실산
(a) 5-(7- 클로로퀴놀린 -4- 일옥시 )-2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 트리플루오로메 톡시페닐)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.22mmol; 참조 실시예 9 단계 (b)), 4,7-디클로로퀴놀린(66mg, 0.33mmol), K2CO3(60mg, 0.43mmol) 및 DMF(2mL)를 100-110℃에서 3시간동안 교반하고, 냉각하고, H2O(20mL)로 희석하고 Et2O(20mL)로 추출하였다. 추출물은 H2O로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 제목의 화합물을 생성하였다. 수율 48mg(36%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(7- 클로로퀴놀린 -4- 일옥시 )-1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-인돌-3- 카르복실산
5-(7-클로로퀴놀린-4-일옥시)-2-에톡시카보닐메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(40mg, 0.065mmol, 참조 상기 단계 (a)), NaOH(50mg), 물(1mL) 및 EtOH(1mL)의 혼합물을 1시간동안 리플럭스에서 가열하였다. EtOH은 진공하에서 제거되고 그 혼합물은 HCl(aq, 1M)을 이용하여 pH 4로 산성화되었다. 그 고체를 여과하여 상기 제목의 화합물을 생성하였다. 수율 33mg(91%).
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 4.08(s, 2H); 6.77(d, J=5.8 Hz, 1H); 7.21(s, 2H); 7.59-7.75(m, 4H); 7.83(dd, J=1.7 Hz, 9.0 Hz, 1H); 7.98(s, 1H); 8.22(d, J=1.7 Hz, 1H); 8.53(d, J=9.0 Hz, 1H); 8.82(d, J=5.8 Hz, 1H); 11.5-14.0(br s, 2H).
실시예 19
1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리딘 -2- 일옥시 )인돌-2,3-디카르복실산
(a) 5-히드록시-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 N-(4-이소프로폭시페닐)아미노퓨마르산 디메틸 에스테르(1.57g, 5.40mmol), p-벤조퀴논(0.60g, 5.6mmol) 및 BF3 에테레이트(0.83mL, 5.8mmol)로부터 제조되었으며, 공정에 대해서는 GDR No. 61800(1967)을 참조바란다. 수율 1.40g(71%).
(b) 1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리딘 -2- 일옥시 )인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-히드록시인돌-1-(4-이소프로폭시페닐)-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(104mg, 0.27mmol, 참조 상기 (a)) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘(74mg, 0.41mmol)으로부터 실시예 18 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(c) 1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)인돌-2,3-디카르복실산
상기 부제의 화합물은 1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(90mg, 0.17mmol, 참조 실시예 19 단계 (a))로부터 실시예 18 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 50mg(59%).
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 1.32(d, J=5.9 Hz, 6H); 3.0-5.0(br s, 2H); 4.70(heptet, J=5.9 Hz, 1H); 7.02-7.17(m, 4H); 7.24(d, J=8.8 Hz, 1H); 7.30-7.40(m, 2H); 7.92(s, 1H); 8.22(dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H); 8.54(s, 1H).
실시예 20
1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(3- 카바모일피리딘 -2- 일옥시 )인돌-2,3-디카르복실산
(a) 5-(3- 카바모일피리딘 -2- 일옥시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)-인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(100mg, 0.26mmol, 참조 실시예 19 (a)) 및 2-클로로-3-카바모일피리딘(100mg, 0.63mmol)으로부터 실시예 18 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 70mg(54%).
(b) 5-(3- 카바모일피리딘 -2- 일옥시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2,3-디카르복실산
상기 제목의 화합물은 5-(3-카바모일피리딘-2-일옥시)-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(70mg, 0.14mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 18 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 49mg(74%), mp 236-238℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 1.32(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.0-4.5(br s, 2H); 4.71(m, 1H), 7.05-7.15(m, 4H); 7.19(dd, J=7.2, 5.1 Hz, 1H); 7.32-7.44(m, 2H); 7.78(d, 1H); 7.89(br s, 2H); 8.11-8.14(m, 1H); 8.16(dd, J=5.2, 1.8 Hz, 1H).
실시예 21
2- 카르복시메틸 -5-(5- 클로로메틸피리딘 -2- 일옥시 )-1-(4- 트리플루오로메톡시 페닐)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
(a) 5-(5- 클로로메틸피리딘 -2- 일옥시 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
K2CO3(138mg, 1.0mmol), 2-클로로-5-클로로메틸피리딘(32mg, 0.2mmol) 및 18-크라운-6(5mg)을 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(90mg, 0.2mmol, 참조 실시예 9 단계 (b)) 및 DMF(5mL)의 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 48시간동안 70℃에서 교반하고, 냉각하고, EtOAc로 희석하고, Celite®로 여과하고, 농축하고 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 60mg(52%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(5- 클로로메틸피리딘 -2- 일옥시 )-1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
물(5mL)에 용해된 NaOH(17mg, 0.43mmol)를 EtOH(15mL)에 용해된 5-(5-클로로메틸피리딘-2-일옥시)-2-에톡시카보닐메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(50mg, 0.086mmol, 참조 상기 단계 (a))에 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 48시간동안 교반하고, HCl(aq) 첨가로 중화하고, 농축하고 제조용 TLC에 의해 정제하였다. 수율 35mg(74%), mp 168-170℃.
1H-NMR 스펙트럼: (200 MHz, CDCl3), δ: 1.46(t, J=7.1 Hz, 3H); 3.96(s, 2H); 4.48(q, J=7.1 Hz, 2H); 5.15(s, 2H); 6.86-7.00(m, 2H); 7.36(d, J=8.3 Hz, 1H); 7.37-7.52(m, 5H); 7.65(d, 1H); 7.79(dd, J=8.3 Hz, 1H); 8.50(s, 1H).
실시예 22
2- 카르복시메틸 -5-(5- 클로로메틸피리딘 -2- 일옥시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
(a) 5-(5- 클로로메틸피리딘 -2- 일옥시 )-2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로폭 시페닐)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(106mg, 0.25mmol, 참조 실시예 12 단계 (b)) 및 2-클로로-5-클로로메틸피리딘(41mg, 0.25mmol)로부터 실시예 21 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 90mg(66%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(5- 클로로메틸피리딘 -2- 일옥시 )-1-(4- 이소프로폭시페 닐)-인돌-3- 카르보고실산 에틸 에스테르
상기 제목의 화합물은 5-(5-클로로메틸피리딘-2-일옥시)-2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(90mg, 0.16mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 21 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 61mg(71%), mp 153-155℃.
1H-NMR 스펙트럼: (200 MHz, CDCl3), δ: 1.40(d, J=6.0 Hz, 6H); 1.45(t, J=7.0 Hz, 3H); 3.96(s, 2H); 4.46(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.62(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 5.14(s, 2H); 6.88(dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H); 6.96(d, J=8.9 Hz, 1H); 6.92-7.07(m, 2H); 7.20-7.30(m, 2H, CHCl3와 오버랩됨); 7.36(d, J=8.1 Hz, 1H); 7.65(d, J=1.9 Hz, 1H); 7.80(dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H); 8.50(s, 1H); 9.8-11.4(br s, 1H).
실시예 23
2- 카르복시메틸 -5-(5- 클로로메틸피리딘 -2- 일옥시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-인돌-3- 카르복실산
H2O(10mL)에 용해된 NaOH(400mg, 10mmol)를 EtOH(10mL)에 용해된 2-카르복시메틸-5-(5-클로로메틸피리딘-2-일옥시)-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(40mg, 0.076mmol, 참조 실시예 22 단계 (b))에 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 48시간동안 50℃에서 교반하고, HCl(aq)로 중화하고, 농축하고 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 26mg(69%), mp 167-169℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 1.33(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.82(s, 2H); 4.71(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 5.19(s, 2H); 6.88(d, 2H); 7.06-7.17(m, 2H); 7.23-7.34(m, 2H); 7.55(d, J=8.2 Hz, 1H); 7.70(s, 1H); 7.98(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H); 8.55(d, J=1.9 Hz, 1H); 12.2-13.8(br s, 2H).
실시예 24
2- 카르복시메틸 -1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸 -2- 피리디닐옥시 )인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸 -2- 피리디닐옥시 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-에톡시카르보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(140mg, 0.31mmol, 참조 실시예 9 단계 (b)) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(112mg, 0.62mmol)으로부터 실시예 21 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 87mg(47%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸 -2-피 리디닐옥 시)인돌-3- 카르복실산
1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(5-트리플루오로메틸-2-피리디닐옥시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(80mg, 0.13mmol, 참조 상기 단계 (a)), NaOH(aq, 1M, 1.1mL), EtOH(0.5mL) 및 THF(0.5mL)의 혼합물을 100℃에서 9시간동안 교반하고, 냉각하고, H2O로 희석하고 시트르산(aq, 1M)으로 pH 5로 산성화하 였다. 침전물을 수집하고, H2O 및 Et2O로 세정하여 상기 제목의 화합물, 30mg(42%)을 생성하였다. mp 203℃.
200 MHz 1H-NMR(DMSO-d 6), δ: 3.81(s, 2H); 6.95-7.11(m, 2H); 7.22(d, J=9.2 Hz, 1H); 7.56-7.73(m, 4H); 7.82(d, J=2.1 Hz, 1H); 8.21(dd, J=2.1 Hz 및 8.7 Hz; 1H); 8.50-8.58(m, 1H).
실시예 25
2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸 -2- 피리디닐 옥시)-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
(a) 1-(4- 이소프로폭시페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(5- 트리플루오로메틸 -2-피리디닐옥시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(4-이소프로폭시페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(250mg, 0.59mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-피리딘(160mg, 0.88mmol)로부터 실시예 21 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 269mg(80%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸 -2- 피리 디닐옥시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
1-(4-이소프로폭시페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(5-트리플루오로메틸-2-피리디닐옥시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(260mg, 0.46mmol, 참조 상기 단계 (a)), NaOH(aq, 1M, 1.4mL) 및 EtOH(2mL)의 혼합물을 2.5시간동안 50℃에서 교반하고, 냉각하고, H2O(4mL)로 희석하고, EtOAc로 세정하고 시트르산(aq, 1M)으로 pH 5로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층은 염수로 세정되고, 건조되고(Na2SO4), 농축되고 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 144mg(58%).
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(CDCl3), δ: 1.40(d, J=6.0 Hz, 6H); 1.42(t, J=7.1 Hz, 3H); 3.99(s, 2H); 4.45(q, J=7.1 Hz, 2H); 4.63(heptet, J=6.1 Hz, 1H); 6.94-7.13(m, 5H); 7.20-7.32(m, 2H); 7.83-7.93(m, 2H); 8.44(s, 1H).
실시예 26
2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸 -2- 피리디닐옥시 )-인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-카르복시메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-트리플루오로메틸-2-피리디닐옥시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(140mg, 0.26mmol, 참조 실시예 25 단계 (b)), NaOH(aq, 2M, 0.6mL) 및 EtOH(1mL)을 90℃에서 7시간동안 가열하여 제조되었다. 수율 124mg(92%), mp 202℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(CDCl3), δ: 1.33(d, J=5.9 Hz, 6H); 3.98(s, 2H); 4.73(heptet, J=5.9 Hz, 1H); 7.02(s, 2H); 7.10-7.19(m, 2H); 7.22(d, J=8.9 Hz, 1H); 7.29-7.40(m, 2H); 7.79(s, 1H); 8.20(dd, J=8.8 Hz 및 2.0 Hz, 1H); 8.53(s, 1H); 12.50(s, 2H).
실시예 27
2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸 -2- 피리디닐옥시 )인돌-3- 카르복실산
2-카르복시메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-트리플루오로메틸-2-피리디닐옥시)인돌-3-카르복실산(85mg, 0.16mmol, 참조 실시예 26), EtOH(0.8mL) 및 HCl(EtOH내에 1M, 0.1mL)의 혼합물을 리플럭스에서 20분간 가열하고, 농축하고, 물로 희석하고, NaHCO3(aq, sat)로 중화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 염수로 세정되고, 건조되고(Na2SO4), 농축되고 크로마토그래피로 정제되어 상기 제목의 화합물을 생성하였다. 수율 45mg(52%), mp 202℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.19(t, J=7.1 Hz, 3H); 1.40(d, J=6.1 Hz, 6H); 4.07(s, 2H); 4.11(q, J=7.1 Hz, 2H); 4.62(heptet, J=6.1 Hz, 1H); 6.94-7.12(m, 5H); 7.21-7.32(m, 2H); 7.88(dd, J=8.8 Hz 및 2.4 Hz, 1H); 8.01(d, J=2.0 Hz, 1H); 8.45(d, 1H).
실시예 28
2- 카르복시메틸 -5-(3- 시아노 -6- 메틸 -2- 피리디닐옥시 )-1-(4- 이소프로폭시페 닐)-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-(3- 시아노 -6- 메틸 -2- 피리디닐옥시 )-1-(4- 이소프로 폭시페닐)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(250mg, 0.59mmol, 참조 실시예 12 (b)) 및 2-클로로-6-메틸니코틴로니트릴(135mg, 0.88mmol)로부터 실시예 24 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 280mg(88%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(3- 시아노 -6- 메틸 -2- 피리디닐옥시 )-1-(4- 이소프로폭시 페닐)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
2-에톡시카보닐메틸-5-(3-시아노-6-메틸-2-피리딘닐옥시)-1-(4-이소프로폭시페닐)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(275mg, 0.51mmol, 참조 상기 단계 (a)), 1M NaOH(aq, 1M, 1.52mL) 및 EtOH(3mL)을 50℃에서 1시간 가열하였다. 상기 제목의 화합물을 상기한 바와 같이 분리하였다. 수율 203mg(77%), mp 179℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.31(t, J=7.2 Hz, 3H); 1.33(d, J=6.0 Hz, 6H); 2.31(s, 3H); 3.95(s, 2H); 4.30(q, J=7.2 Hz, 2H); 4.73(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 7.04(d, 2H); 7.10-7.20(m, 3H); 7.30-7.40(m, 2H); 7.82(t, 1H); 8.27(d, J=7.8 Hz, 1H); 12.2-13.2(br s, 1H).
실시예 29
2- 카르복시메틸 -5-(3- 카르복시 -6- 메틸 -2- 피리디닐 - 옥시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(3- 메톡시카보닐 -6- 메틸 -2-피 리디닐옥 시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(250mg, 0.59mmol, 참조 실시예 12 (b)), K2CO3(244mg, 1.77mmol), 2-클로로-6-메틸니코틴산 메틸 에스테르(163mg, 0.88mmol), 18-크라운-6(16mg, 0.06mmol) 및 DMF(2mL)로부터 실시에 24 단계 (a)에 따라 제조되었다. 반응 혼합물을 90℃에서 4일간 가열하고 상기한 바와 같이 수행되었다. 수율 80mg(32%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(3- 카르복시 -6- 메틸 -2- 피리디닐 - 옥시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(3-메톡시카보닐-6-메틸-2-피리디닐옥시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(60mg, 0.10mmol, 실시예 29 단계 (a))로부터 실시예 3에 따라 제조되었다. 수율 20mg(40%), mp 179℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.33(d, J=5.9 Hz, 6H); 2.26(s, 3H); 3.87(s, 2H); 4.73(heptet, J=5.9 Hz, 1H); 6.90(dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H); 6.97(d, J=8.9 Hz, 1H); 7.04(d, J=7.7 Hz, 1H); 7.10-7.19(m, 2H); 7.30-7.39(m, 2H); 7.71(d, J=2.0 Hz, 1H); 8.12(d, J=7.7 Hz, 1H); 12.3-13.5(br s, 3H).
실시예 30
5-(3- 아미노카보닐 -6- 메틸 -2- 피리디닐 - 옥시 )-2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 (2-카르복시메틸-5-(시아노-6-메틸-2-피리디닐옥시)-1-(4-이소프로폭시페닐)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(184mg, 0.36mmol, 참조 실시예 28 단계 (b)), NaOH(aq, 2M, 0.9mL) 및 EtOH(1.5mL)로부터 실시예 24 단계 (b)에 따라 제조되었다. 그 혼합물은 80℃에서 4시간동안 가열되었으며 상기 제목의 화합물은 상기한 바와 같이 분리되었다. 수율 40mg(22%), mp 196℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.34(d, J=5.9 Hz, 6H); 2.24(s, 3H); 3.72(s, 2H); 4.73(heptet, J=5.9 Hz, 1H); 6.95(s, 2H); 7.094(d, J=7.8 Hz, 1H); 7.09-7.20(m, 2H); 7.29-7.40(m, 2H); 7.66-7.80(m, 2H); 7.82(s, 1H); 8.10(d, J=7.8 Hz, 1H).
실시예 31
2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메톡시페 녹시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(212mg, 0.50mmol, 참조 실시예 12 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메톡시페닐보론산(154mg, 0.75mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 156mg(53%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )-인돌-3- 카르복실산
2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(4-트리플루오로메톡시페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.26mmol, 참조 상기 단계 (a)), NaOH(aq, 2M, 1.0mL) 및 디옥산(0.5mL)의 혼합물을 리플럭스에서 6시간 가열하였다. 상기 제목의 화합물은 실시예 1 단계 (d)에 따라 분리되었다. 수율 87mg(63%), mp 210℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.33(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.96(s, 2H); 4.73(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.96(dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H); 7.00-7.09(m, 3H); 7.10-7.20(m, 2H); 7.28-7.40(m, 4H); 7.72(d, J=2.0 Hz, 1H); 12.2-12.8(br s, 2H).
실시예 32
2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(3- 트리플루오로메톡시페녹시 )인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(3- 트리플루오로메톡시페 녹시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(4-이소프로폭시페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(212mg, 0.50mmol, 참조 실시예 12 (b)) 및 3-트리플루오로메톡시페닐보론산으로부터 실시예 24 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 142mg(48%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(3- 트리플루오로메톡시페녹시 )-인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(3-트 리플루오로메톡시페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(140mg, 0.24mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 24 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 38mg(30%), mp 197℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.33(d, J=5.9 Hz, 6H); 3.85(s, 2H); 4.72(heptet, J=5.9 Hz, 1H); 6.90-7.10(m, 5H); 7.10-7.19(m, 2H); 7.28-7.39(m, 2H); 7.40-7.52(m, 1H); 7.75(d, J=1.9 Hz, 1H); 11.7-14.6(br s, 2H).
실시예 33
카르복시메틸 -5-(3- 카르복시페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(3- 에톡시카보닐페녹시 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(212mg, 0.50mmol, 참조 실시예 12 (b)) 및 3-(에톡시카보닐)페닐보론산(145mg, 0.75mmol)으로부터 실시예 24 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 162mg, 56%.
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(3- 카르복시페녹시 )인돌-3- 카 르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(3-에톡시카보닐페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(160mg, 0.28mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 24 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 90mg(66%), mp 236℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.33(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.97(s, 2H); 4.72(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.97(dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H); 7.04(d, J=8.9 Hz, 1H); 7.08-7.19(m, 2H); 7.27(ddd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H); 7.31-7.41(m, 3H); 7.48(t, J=7.9 Hz, 1H); 7.60-7.68(m, 1H); 7.72(d, J=2.0 Hz, 1H); 12.4-12.8(br s, 3H).
실시예 34
2- 카르복시메틸 -1-(4- 메톡시페닐 )-5-(3- 트리플루오로메틸페녹시)인돌-3-카르 복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 메톡시페닐 )-5-(3- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-메톡시페닐)-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(153mg, 0.40mmol, 참조 실시예 4 (b)) 및 3-트리플루 오로메틸페닐보론산(114mg, 0.60mmol)으로부터 실시예 24 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 166mg(77%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 메톡시페닐 )-5-(3- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3-카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-메톡시페닐)-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(160mg, 0.30mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 24에 따라 제조되었다. 수율 96mg(66%), mp 210℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 3.86(s, 3H); 3.97(s, 2H); 6.96-7.08(m, 2H); 7.14-7.30(m, 4H); 7.34-7.47(m, 3H); 7.53-7.64(m, 1H); 7.75(d, J=1.6 Hz, 1H); 12.1-12.7(br s, 2H).
실시예 35
2- 카르복시메틸 -5-(4- 이소프로폭시페녹시 )-1-(4- 메톡시페닐 )-인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 이소프로폭시페녹시 )-1-(4- 메톡시페닐 )-인돌-3-카 르복실 산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-메톡시페닐)인돌 -3-카르복실산 에틸 에스테르(153mg, 0.40mmol) 및 4-이소프로폭시페닐보론산(108mg, 0.60mmol)으로부터 실시예 24 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 111mg, 52%.
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(4- 이소프로폭시페녹시 )-1-(4- 메톡시페닐 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-(4-이소프로폭시페녹시)-1-(4-메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.19mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 24 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 70mg(77%), mp 226℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.25(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.86(s, 3H); 3.93(s, 2H); 4.52(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.84-6.99(m, 6H); 7.11-7.22(m, 2H); 7.29-7.40(m, 2H); 7.61(d, J=1.8 Hz, 1H); 11.9-12.7(br s, 2H).
실시예 36
2- 카르복시메틸 -1-(4- 메톡시페닐 )-5-(4- 메틸설포닐페녹시 )인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 메톡시페닐 )-5-(4- 메틸설포닐페녹시 )-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-메톡시페닐)인돌 -3-카르복실산 에틸 에스테르(153mg, 0.40mmol, 참조 실시예 4 (b)), Cu(OAc)2(73mg, 0.40mmol) 및 4-(메틸설포닐)페닐보론산(120mg, 0.60mmol)으로부터 실시예 24 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 171mg(77%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 메톡시페닐 )-5-(4- 메틸설포닐페녹시 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸설포닐페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(165mg, 0.30mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 24 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 100mg(67%), mp 222℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 3.18(s, 3H); 3.86(s, 3H); 3.98(s, 2H); 6.97-7.06(m, 2H); 7.08-7.24(m, 4H); 7.33-7.42(m, 2H); 7.78(d, J=1.8 Hz, 1H); 7.83-7.92(m, 2H); 12.1-12.8(br s, 2H).
실시예 37
5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]-2- 카르복시메틸 -1-(4- 메톡시페닐 )-인돌-3- 카르복실산
(a) 5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]-2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 메톡시 페닐)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(153mg, 0.40mmol, 참조 실시예 4 (b)) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산(155mg, 0.60mmol)으로부터 실시예 24 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 106mg, 43%.
(b) 5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]-2- 카르복시메틸 -1-(4- 메톡시페닐 )-인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-2-에톡시카보닐메틸-1-(4-메톡시페닐)인돌-3-카르복시산 에틸 에스테르(100mg, 0.16mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 24 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 80mg(90%), mp 232℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 3.86(s, 3H); 3.99(s, 2H); 7.07(s, 2H); 7.13-7.24(m, 2H); 7.34-7.45(m, 2H); 7.59(s, 2H); 7.76-7.86(m, 2H); 12.1-12.9(br s, 2H).
실시예 38
1-(4- 테르트 - 부틸페닐 )-2- 카르복시메틸 -5-(5- 카르복시피리딘 -2- 일옥시 )-6- 클로로인돌 -3- 카르복실산
(a) 3-(4- 테르트 - 부틸페닐아미노 ) 펜트 -2- 에네디오익산 디에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 4-테르트-부틸아닐린으로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 1-(4- 테르트 - 부틸페닐 )-6- 클로로 -2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(4-테르트-부틸페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(6.2g, 18.6mmol, 참조 상기 단계 (a)) 및 2-클로로-1,4-벤조퀴논(3.1g, 22mmol)으로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 266mg(3%).
(c) 1-(4- 테르트 - 부틸페닐 )-6- 클로로 -5-(5- 디메틸카바모일 -피리딘-2- 일옥 시)-2- 에톡시카보닐메틸인돌 -3- 카르복실산 에틸 에스테르
1-(4-테르트-부틸페닐)-6-클로로-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(120mg, 0.26mmol, 참조 상기 단계 (b)), 6-클로로-N,N-디메틸니코틴아미드(72mg, 0.39mmol), K2CO3(181mg, 1.31mmol) 및 DMF(3mL)를 115℃에서 96시간 가열하고 Celite®로 여과하였다. 그 고체를 EtOAc로 세척하고 화합된 추출물을 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 48mg(78%).
(d) 1-(4-테르트-부틸페닐)-2-카르복시메틸-5-(5-카르복시피리딘-2-일옥시)-6-클 로로인 돌-3- 카르복실산
1-(4-테르트-부틸페닐)-6-클로로-5-(5-디메틸카바모일-피리딘-2-일옥시)-2-에톡시카보닐메틸인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(124mg, 4.07mmol; 참조 상기 단계 (c)), NaOH(aq, 2M, 1.0mL) 및 디옥산(2.0mL)의 혼합물을 리플럭스에서 48시간동안 가열하고, 냉각하고, HCl(aq, 1M)로 pH 2로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 화합된 추출물을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 제목의 화합물을 생성하였다. 수율 40mg(36%), mp 223-235℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.38(s, 9H); 3.63(br s, 2H); 7.07(s, 1H); 7.15(d, J=8.8 Hz, 1H); 7.37-7.46(m, 2H); 7.62-7.71(m, 2H); 7.94(s, 1H); 8.28(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H); 8.60(d, J=2.2 Hz, 1H).
실시예 39
2- 카르복시메틸 -5-(5- 카르복시피리딘 -2-일) 옥시 -1-(4- 디에틸아미노페닐 )인돌-3-카 르복실 산
(a) 1-(4- 디에틸아미노페닐 )-5-(5- 디메틸카바모일피리딘 -2- 일옥시 )-2- 에톡시 카보닐메틸인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 제목의 화합물은 1-(4-디에틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(120mg, 0.28mmol, 참조 실시예 1 단계 (b)) 및 6-클로로-N,N-디메틸-니코틴아미드(78mg, 0.42mmol)로부터 실시예 38 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 79mg(48%).
(b) 2-카르복시메틸-5-(5-카르복시피리딘-2-일)옥시-1-(4-디에틸아미노페닐)-인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 1-(4-디에틸아미노페닐)-5-(5-디메틸카바모일피리딘-2-일옥시)-2-에톡시카보닐메틸인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(79mg, 0.135mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 38 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 16mg(23%).
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.15(t, J=6.9 Hz, 6H); 3.42(q, J=6.9 Hz, 4H); 3.92(s, 2H); 6.82(d, J=8.8 Hz, 2H); 6.96-7.11(m, 3H); 7.12-7.22(m, 2H); 7.76(d, J=2.0 Hz, 1H); 8.25(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H); 8.64(d, J=2.4 Hz, 1H).
실시예 40
5-(5- 아미노피리딘 -2- 일옥시 )-2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3-카 르복실 산 에틸 에스테르
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 니트로피리딘 -2- 일옥시 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.35mmol, 참조 실시예 12 (b)) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(67mg, 0.42mmol)으로부터 실시예 38 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 187mg(98%).
(b) 5-(5- 아미노피리딘 -2- 일옥시 )-2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
MeOH(10mL)에 용해된 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-니트로피리딘-2-일옥시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(175mg, 0.32mmol, 상기 단계 (a))를 Pd-d(10%, 60mg)를 통해 주위온도 및 압력에서 0.5시간동안 수소화하였다. 그 혼합물을 Celite®로 여과하고, 그 고체를 EtOAc로 세척하였다. 화합된 액체를 농축하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 157mg(95%).
(c) 5-(5- 아미노피리딘 -2- 일옥시 )-2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
5-(5-아미노피리딘-2-일옥시)-2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)인 돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(185mg, 0.36mmol; 참조 상기 단계 (b)), NaOH(aq, 2M, 2mL) 및 EtOH(15mL)의 혼합물을 20시간동안 실온에서 교반하고, HCl(aq, 1M)로 pH 2로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 화합된 추출물을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 130mg(74%).
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.28(t, J=7.1 Hz, 3H); 1.33(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.92(s, 2H); 4.26(q, J=7.1 Hz, 2H); 4.72(septet, J=6.0 Hz, 1H); 6.76(d, J=8.6 Hz, 1H); 6.87(dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H) 6.95(d, J=8.8 Hz, 1H); 7.05-7.20(m, 3H); 7.26-7.36(m, 2H); 7.54(d, J=2.8 Hz, 1H); 7.60(d, J=2.1 Hz, 1H).
실시예 41
5-(5- 아미노피리딘 -2- 일옥시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2,3-디카르복실산 3-메틸 에스테르
(a) 1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 니트로피리딘 -2- 일옥시 )인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르
상기 제목의 화합물은 5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(150mg, 0.39mmol, 참조 실시예 12 (b)) 및 2-클로로-5-니트 로피리딘(75mg, 0.47mmol)으로부터 실시예 38 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 169mg(86%).
(b) 5-(5- 아미노피리딘 -2- 일옥시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르
상기 화합물은 1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-니트로피리딘-2-일옥시)인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(169mg, 0.33mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 40에 따라 제조되었다. 수율 140mg(87%).
(c) 5-(5-아미노-피리딘-2- 일옥시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2,3-디카르복실산-3- 메틸 에스테르
상기 제목의 화합물은 5-(5-아미노피리딘-2-일옥시)-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(140mg, 0.29mmol, 참조 단계 (c))로부터 실시예 38 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 40mg(30%), mp 178-218℃(dec).
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.31(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.68(s, 3H); 4.6-5.4(br s, 2H); 4.66(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.70(d, J=8.7 Hz, 1H); 6.74-6.83(m, 1H); 6.96-7.09(m, 4H); 7.0-7.2(br s, 1H), 7.34-7.44(m, 2H); 7.50(d, J=2.8 Hz, 1H); 7.55(d, J=2.3 Hz, 1H).
실시예 42
2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(3- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3-카 르복실 산
(a) 2- 에톡시카르보닐메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(3- 트리플루오로메틸페 녹시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카르보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(80mg, 0.19mmol, 참조 실시예 12 (b)) 및 3-트리플루오로메틸페닐보론산(54mg, 0.28mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 53mg(50%).
(b) 2-카르복시메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(53mg, 0.093mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (b)에 따라 제조되었다. EtOH로부터 재결정화 후 수율 30mg(63%), mp 203℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H); 3.95(s, 2H); 4.72(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.93-7.05(m, 2H); 7.06-7.18(m, 2H); 7.19- 7.47(m, 5H); 7.57(t, J=7.8 Hz, 1H); 7.75(d, J=1.8 Hz, 1H); 12.3-12.6(br s, 2H).
실시예 43
2-(4-카르복시페닐)-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산
(a) 1-(4- 이소프로폭시페닐아미노 )-2- 메톡시카보닐비닐벤조산 메틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 p-이소프로폭시아닐린 및 4-메톡시카보닐벤조일 아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 1 단계 (a)에 따라 제조되었다.
(b) 5-히드록시-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-2-(4- 메톡시카보닐페닐 )인돌-3- 카르 복실산 메틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(4-이소프로폭시페닐아미노)-2-메톡시카보닐비닐벤조산 메틸 에스테르(9.1mmol, 참조 실시예 43 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 0.92g(22%).
(c) 1-(4- 이소프로폭시페닐 )-2-(4- 메톡시카보닐페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸 페녹시)인돌-3- 카르복실산 메틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)-2-(4-메톡시카보 닐페닐)인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르(161mg, 0.35mmol, 참조 실시예 43 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산(100mg, 0.53mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 130mg(62%).
(d) 2-(4- 카르복시페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 1-(4-이소프로폭시페닐)-2-(4-메톡시카보닐페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르(100mg, 0.16mmol, 참조 실시예 43 단계 (c))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 89mg(72%), mp 268-270℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.24(d, J=6.0 Hz, 6H); 4.61(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.87-6.99(m, 2H); 7.04-7.29(m, 6H); 7.43-7.56(m, 2H); 7.68-7.78(m, 2H); 7.79-7.86(m, 2H); 7.88(d, J=2.1 Hz; 1H); 12.0-13.2(br s, 2H).
실시예 44
1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-2,3-디카르복실산-3- 메틸 에스테르
(a) 1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(250mg, 0.65mmol, 참조 실시예 19 단계 (a)) 및 4-트리플루오로메틸페닐-보론산으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 230mg(67%).
(b) 1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-2,3-디카르복실산 3- 메틸 에스테르
상기 제목의 화합물은 1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(230mg, 0.44mmol; 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 38 단계 (d)에 따라 제조되었다. EtOH로부터 재결정화 후, 수율 170mg(76%), mp 191℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼: (DMSO-d 6, HMDSO), δ: 1.32(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.56(s, 3H); 4.70(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 7.05-7.23(m, 6H); 7.32-7.41(m, 2H); 7.67-7.76(m, 2H); 7.80(dd, J=1.8 Hz, 1H).
실시예 45
5-(4- 테르트 - 부틸페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2,3-디카르복실산
(a) 5-(4- 테르트 - 부틸페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(250mg, 0.65mmol, 참조 실시예 19 단계 (a)) 및 4-테르트-부틸페닐보론산(175mg, 0.98mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 240mg(72%).
(b) 5-(4- 테르트 - 부틸페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2,3-디카르복실산
상기 제목의 화합물은 5-(4-테르트-부틸페녹시)-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(95mg, 0.18mmol; 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 38 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 35mg(39%).
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.26(s, 9H); 1.32(d, J=6.0 Hz, 6H); 4.66(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.82-7.03(m, 6H); 7.10-7.19(m, 2H); 7.30-7.39(m, 2H); 8.07(d, J=2.3 Hz, 1H).
실시예 46
5-(4- 테르트 - 부틸페녹시 )-2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실산
(a) 5-(4- 테르트 - 부틸페녹시 )-2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(250mg, 0.59mmol) 및 4-테르트-부틸페닐보론산(157mg, 0.88mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 293mg(90%).
(b) 5-(4- 테르트 - 부틸페녹시 )-2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3-카 르복실 산
상기 제목의 화합물은 5-(4-테르트-부틸페녹시)-2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(115mg, 0.22mmol; 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 38 단계 (d)에 따라 제조되었다. EtOH로부터 재결정화 후, 수율 97mg(89%).
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ: 1.26(s, 9H); 1.32(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.91(s, 2H); 4.72(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.83-7.02(m, 4H); 7.12(d, J=8.9 Hz, 2H); 7.26-7.42(m, 5H); 7.68(d, J=2.0 Hz, 1H); 12.0-12.9(br s, 1H).
실시예 47
2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3-카 르복실 산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(80mg, 0.14mmol; 참조 실시예 12 단계 (c))로부터 실시예 1 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 40mg(56%).
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ:1.33(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.4-3.5(br s, 1H); 3.56(s, 2H); 4.71(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.80-7.19(m, 6H); 7.29-7.47(m, 2H); 7.66(d, J=8.8 Hz, 2H); 7.78-7.86(m, 1H); 8.31(s, 1H).
실시예 48
1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-2,3-디카르복실산
상기 제목의 화합물은 1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페녹시)인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(80mg, 0.15mmol; 참조 실시예 44 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 50mg(67%).
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ:1.33(d, J=6.0 Hz, 6H); 4.67(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.86-7.25(m, 8H); 7.69(d, J=8.7 Hz, 2H); 8.18(d, 1H); 19.77(s, 2H).
실시예 49
2- 카르복시메틸 -5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 디에틸아미노페닐 )인돌-3- 카르복실산
(a) 5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 디에틸아미노페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -인돌-3-카 르복실 산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(4-디에틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.34mmol, 참조 실시예 1 단계 (b)) 및 3-클로로페닐보론산(110mg, 0.68mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 100mg(53%).
(b) 2-카르복시메틸-5-(3-클로로페녹시)-1-(4-디에틸아미노페닐)인돌-3-카르복실산
5-(3-클로로페녹시)-1-(4-디에틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.18mmol, 참조 상기 단계 (a)), NaOH(메탄올내 1M, 2mL, 2.0mmol), NaOH(aq, 1M, 2mL, 2.0mmol) 및 디옥산(2mL)의 혼합물을 리플럭스에서 4시간동안 교반하고, 냉각하고, HCl(aq, 1M)로 pH 4로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합 추출물을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하 고 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 50mg(56%), mp 186-191℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ:1.15(t, J=6.8 Hz, 6H); 3.41(q, J=7.2 Hz, 4H, DMSO 및 물과 오버랩됨); 3.88(s, 2H); 6.76-6.87(m, 2H); 6.88-7.23(m, 7H); 7.36(t, J=8.2 Hz, 1H); 7.71(d, J=1.8 Hz, 1H); 11.7-13.5(br s, 2H).
실시예 50
5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2,3-디카르복실산
(a) 5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-히드록시인돌-1-(4-이소프로폭시페닐)-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(150mg, 0.39mmol, 참조 실시예 19 단계 (a)) 및 3-클로로페닐보론산(120mg, 0.78mmol)로부터 실시예 18 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 93mg(49%).
(b) 5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2,3-디카르복실산
상기 제목의 화합물은 5-(3-클로로페녹시)-1-(4-이소프로폭시페닐)-인돌-2,3-디카르복실산 디메틸 에스테르(92mg, 0.19mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실 시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 50mg(57%), mp 182-190℃.
200 MHz 1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d 6), δ:1.32(d, J=6.0 Hz, 6H); 4.70(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.90-6.98(m, 1H); 6.99-7.03(m, 1H); 7.30-7.44(m, 3H); 7.73-7.80(m, 1H).
실시예 51
2- 카르복시메틸 -5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )인돌-3-카르복실산
(a) 2- 카르복시메틸 -5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.39mmol, 참조 실시예 9 단계 (b)) 및 4-클로로페닐보론산(110mg, 0.68mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 140mg(74%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )인돌-3-카 르복실 산
상기 제목의 화합물은 2-카르복시메틸-5-(4-클로로페녹시)-1-(4-트리플루오로메톡시)페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(140mg, 0.25mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 57mg(45%), mp 198-202℃.
200 MHz 1H-NMR (CDCl3), δ:3.88(s, 2H); 6.90-7.02(m, 3H); 7.06(d, J=8.9 Hz, 1H); 7.34-7.43(m, 2H); 7.57-7.70(m, 4H); 7.72(d, J=2.0 Hz, 1H); 12.2-14.3(br s, 2H).
실시예 52
2- 카르복시메틸 -5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )인돌-3- 카르복실산
(a) 5-(3- 클로로페녹시 )-2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.34mmol, 참조 실시예 9 단계 (b)) 및 3-클로로페닐보론산(110 mg, 0.68mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 180mg(95%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )인돌-3-카 르복실 산
상기 제목의 화합물은 5-(3-클로로페녹시)-2-에톡시카보닐메틸-1-(4-트리플 루오로메톡시페닐)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(180mg, 0.32mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 66mg(41%), mp 190-195℃.
200 MHz 1H-NMR (CDCl3), δ:3.86(s, 2H); 6.93(dd, J=8.0 및 2.2 Hz, 1H); 6.97-7.17(m, 4H); 7.31-7.42(m, 1H); 7.61-7.71(m, 4H); 7.75(d, J=2.2 Hz, 1H); 11.6-13.8(br s, 2H).
실시예 53
2-카르복시메틸-5-(3-트리플루오로메톡시페녹시)-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-인돌-3-카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-(3- 트리플루오로메톡시 )-1-(4- 트리플루오로메톡시 페닐)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.34mmol, 참조 실시예 9 단계 (b)) 및 3-트리플루오로메톡시페닐보론산으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 165mg(82%).
(b) 2-카르복시메틸-5-(3-트리플루오로메톡시페녹시)-1-(4-트리플루오로메톡 시페닐)인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-(3-트리플루오로메톡시)-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(165mg, 0.28mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 92mg(61%), mp 188-193℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:3.95(s, 2H); 7.01(dd, J=8.9 및 2.2 Hz, 1H); 7.10(d, J=8.9 Hz, 1H); 7.20-7.30(m, 2H); 7.43(d, J=7.7 Hz, 1H); 7.56(d, J=8.2 Hz, 1H); 7.60-7.72(m, 4H); 7.77(d, J=2.2 Hz, 1H); 12.0-14.1(br s, 2H).
실시예 54
2- 카르복시메틸 -5-(3,4- 디클로로페녹시 )-1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )인돌-3-카 르복실 산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-(3,4- 디클로로페녹시 )-1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.34mmol, 참조 실시예 9 단계 (b)) 및 3,4-디클로로페닐보론산(130mg, 0.68mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 100mg(50%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(3,4- 디클로로페녹시 )-1-(4- 트리플루오로에톡시페닐 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-(3,4-디클로로페녹시)-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.17mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 55mg(60%), mp 205-210℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:3.83(s, 2H); 6.91-7.01(m, 2H); 7.08(d, J=8.9 Hz, 1H); 7.22(d, J=2.4 Hz, 1H); 7.58(d, J=8.9 Hz, 1H); 7.61-7.68(m, 4H); 7.77(d, J=2.2 Hz, 1H); 11.2=15.2(br s, 2H).
실시예 55
2- 카르복시메틸 -5-(3,5- 디클로로페녹시 )-1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )인돌-3-카 르복실 산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-(3,5- 디클로로페녹시 )-1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(160mg, 0.36mmol, 참조 실시예 9 단계 (b)) 및 3,5-디클로로벤젠보론산(140mg, 0.72mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 100mg(45%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(3,5- 디클로로페녹시 )-1-(4- 트리플루오로에톡시페닐 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-(3,5-디클로로페녹시)-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.17mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 35mg(38%), mp 219-223℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:3.95(s, 2H); 6.94-7.16(m, 4H); 7.31(s, 1H); 7.59-7.74(m, 4H); 7.78(s, 1H); 12.0-14.4(br s, 2H).
실시예 56
2- 카르복시메틸 -5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로필페닐 )인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로필페닐 )인돌-3- 카 르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.37mmol, 참조 실시예 10 단계 (b)) 및 4-클로로페닐보론산(116mg, 0.74mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 150mg(79%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로필페닐 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-(4-클로로페녹시)-1-(4-이소프로필페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.29mmol, 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 78mg(60%), mp 174-180℃.
200 MHz 1H-NMR (CDCl3), δ: 1.28(d, J=6.8 Hz, 6H); 3.03(heptet, J=6.8 Hz, 1H); 3.90(s, 2H); 6.87-7.11(m, 4H); 7.29-7.44(m, 4H); 7.46-7.58(m, 2H); 7.70(s, 1H); 11.9-14.0(br s, 2H).
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로필페닐 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.37mmol, 참조 실시예 10 단계 (b)) 및 3-클로로페닐보론산(116mg, 0.74mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 130mg(68%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로필페닐 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-(3-클로로페녹시)-1-(4-이소프로필페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(130mg, 0.25mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2에 따라 제조되었다. 수율 67mg(58%), mp 176-182℃.
200 MHz 1H-NMR (CDCl3), δ: 1.29(d, J=6.6 Hz, 6H); 3.04(heptet, J=6.6 Hz, 1H); 3.88(s, 2H); 6.84-7.08(m, 4H); 7.13(d, J=7.8 Hz, 1H); 7.28-7.44(m, 3H); 7.45-7.59(m, 2H); 7.74(s, 1H); 11.7-14.2(br s, 2H).
실시예 58
2- 카르복시메틸 -5-(3,4- 디클로로페녹시 )-1-(4-이소프로필- 페닐 )인돌-3- 카르복실산
(a) 5-(3,4- 디클로로페녹시 )-2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )인돌-3-카 르복실 산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.37mmol, 참조 실시예 10 단계 (b)) 및 3,4-디클로로페닐보론산(140 mg, 0.74mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 110mg(55%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(3,4- 디클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로필페닐 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 5-(3,4-디클로로페녹시)-2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로필페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(110mg, 0.20mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 1 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 73mg(74%), mp 174-180℃.
200 MHz 1H-NMR (CDCl3), δ: 1.29(d, J=6.8 Hz, 6H); 3.04(heptet, J=6.8 Hz, 1H); 3.81(s, 2H); 6.95(dd, J=9.0 Hz, 2H); 7.04(d, J=8.8 Hz, 1H); 7.22(d, 1H); 7.33-7.44(m, 2H); 7.46-7.64(m, 3H); 7.76(d, 1H); 11.6-14.2(br s, 2H).
실시예 59
2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )-5-(3- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3-카 르복실 산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )-5-(3- 트리플루오로메틸페녹시 )-인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.37mmol, 참조 실시예 10 단계 (b)) 및 3-트리플루오로메틸페닐보론산(140mg, 0.74mmol), 피리딘으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 130mg(65%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )-5-(3- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로필페닐)-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(130mg, 0.23mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 60mg(67%), mp 185-190℃.
200 MHz 1H-NMR (CDCl3), δ: 1.29(d, J=6.8 Hz, 6H); 3.04(heptet, J=6.8 Hz, 1H); 3.84(s, 2H); 6.97(dd, J=8.8 및 2.2 Hz, 1H); 7.05(d, J=8.8 Hz, 1H); 7.19-7.29(m, 2H); 7.34-7.46(m, 3H); 7.47-7.63(m, 3H); 7.77(d, J=2.0 Hz, 1H); 12.0-14.0(br s, 2H).
실시예 60
2-카르복시메틸-5-(4-이소프로폭시페녹시)-1-(4-이소프로필페닐)인돌-3-카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )-5-(4- 이소프로폭시페녹시 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.37mmol, 참조 실시예 10 단계 (b)) 및 4-이소프로폭시페닐보론산(130mg, 0.74mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 100mg(50%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(4- 이소프로폭시페녹시 )-1-(4- 이소프로필페닐 )인돌-3-카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로필페닐)-5-(4-이소프로폭시페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.18mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 51mg(56%), mp 205-210℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: (DMSO-D6, HMDSO), δ: 1.25(d, J=6.0 Hz, 6H); 1.28(d, J=6.9 Hz, 6H); 3.03(heptet, J=6.9 Hz, 1H); 3.93(s, 2H); 4.52(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.84-6.94(m, 5H); 6.98(d, J=8.7 Hz, 1H); 7.30-7.40(m, 2H); 7.46-7.56(m, 2H); 7.61(d, J=1.9 Hz, 1H); 11.8-13.2(br s, 2H).
실시예 61
2-(4-카르복시페닐)-5-(3-클로로페녹시)-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산
(a) 5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-2-(4- 메톡시카보닐페닐 )-인돌-3- 카르복실산 메틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)-2-(4-메톡시카보닐페닐)인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르(150mg, 0.32mmol, 참조 실시예 43 단계 (b)) 및 3-클로로-페닐보론산(100mg, 0.64mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 97mg(54%).
(b) 2-(4- 카르복시페닐 )-5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3-카르복실산
상기 제목의 화합물은 5-(3-클로로페녹시)-1-(4-이소프로폭시페닐)-2-(4-메톡시카보닐페닐)-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르(97mg, 0.17mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 61mg(66%), mp 211-217℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:1.24(d, J=5.8 Hz, 6H); 4.60(heptet, J=5.8 Hz, 1H); 6.86-7.09(m, 5H); 7.09-7.28(m, 4H); 7.37(d, J=8.0 Hz, 1H); 7.41-7.52(m, 2H); 7.76-7.90(m, 3H).
실시예 62
2-(4- 카르복시페닐 )-5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실산
(a) 5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-2-(4- 메톡시카보닐페닐 )인돌-3- 카르복실산 메틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)-2-(4-메톡시카보닐페닐)인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르(150mg, 0.32mmol, 참조 실시예 43 단계 (b)) 및 4-클로로페닐보론산(100mg, 0.64mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 97mg(54%).
(b) 2-(4- 카르복시페닐 )-5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3-카르복실산
상기 제목의 화합물은 5-(4-클로로페녹시)-1-(4-이소프로폭시페닐)-2-(4-메톡시카보닐페닐)인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르(97mg, 0.17mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 73mg(79%), mp 217-222℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:1.24(d, J=5.8 Hz, 6H); 4.60(heptet, J=5.8 Hz, 1H); 6.83-7.07(m, 5H); 7.08-7.28(m, 3H); 7.34-7.55(m, 4H); 7.74-7.92(m, 3H).
실시예 63
2-(4- 카르복시페닐 )-5-(3,4- 디클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3-카르복실산
(a) 5-(3,4- 디클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-2-(4- 메톡시카보닐페 닐)인돌-3- 카르복실산 메틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)-2-(4-메톡시카보닐페닐)인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르(150mg, 0.32mmol, 참조 실시예 43 단계 (b)) 및 3,4-디클로로페닐보론산(120mg, 0.64mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 60mg(32%).
(b) 2-(4- 카르복시페닐 )-5-(3,4- 디클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 5-(3,4-디클로로페녹시)-1-(4-이소프로폭시페닐)-2-(4-메톡시카보닐페닐)-인돌-3-카르복실산 메틸 에스테르(60mg, 0.10mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 45mg(79%), mp 199-203℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:1.24(d, J=5.8 Hz, 6H); 4.60(heptet, J=5.8 Hz, 1H); 6.85-7.17(m, 5H); 7.18-7.30(m, 3H); 7.39-7.51(m, 2H); 7.61(d, J=8.9 Hz, 1H); 7.77-7.91(m, 3H).
실시예 64
5-(3- 카보닐피리딘 -2-일- 옥시 )-2- 카르복시메틸 -1-(4- 트리플루오로메톡시페 닐)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
(a) 5-(3- 카바모일피리디닐 -2-일- 옥시 )-2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(95mg, 0.21mmol, 참조 실시예 9 (b)) 및 2-클로로니코틴아미드(34mg, 0.22mmol)로부터 실시예 21 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 102mg(85%).
(b) 5-(3- 카바모일피리딘 -2- 일옥시 )-2- 카르복시메틸 -1-(4- 트리플루오로메톡 시페닐)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
5-(3-카바모일피리딘-2-일-옥시)-2-에톡시카보닐메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(86mg, 0.15mmol, 참조 상기 단계 (a)), NaOH(aq, 1M, 0.45mL), EtoH(1mL) 및 H2O(1mL)의 혼합물을 3시간동안 55℃에서 교반하고, 냉각하고, Celite®로 여과하고 HCl(aq, 2M)로 pH 4로 산성화하였다. 그 고체 를 여과하고 H2O로 세정하고, 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc로 재결정화하였다. 수율 36mg(46%), mp 128-130℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:1.42(t, J=7.1 Hz, 3H); 4.02(s, 2H); 4.46(q, J=7.1 Hz, 2H); 6.82(br s, 1H); 7.01(dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H); 7.09(d, J=9.0 Hz, 1H); 7.14(dd, J=7.6 및 4.8 Hz, 1H); 7.39-7.53(m, 4H); 7.93(d, J=2.1 Hz, 1H); 7.90(br s, 1H); 8.23(dd, J=4.8, 1.9 Hz, 1H); 8.62(dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H).
실시예 65
5-(3- 카바모일피리딘 -2- 일옥시 )-2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3-카 르복실 산 에틸 에스테르
a) 5-(3- 카바모일피리딘 -2- 일옥시 )-2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(86mg, 0.20mmol, 참조 실시예 12 (b)) 및 2-클로로니코틴아미드(47mg, 0.30mmol)로부터 실시예 21 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 63mg(58%).
(b) 5-(3- 카바모일피리딘 -2- 일옥시 )-2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 제목의 화합물은 5-(3-카바모일피리딘-2-일옥시)-2-카르복시메틸-1-(4-이소프로폭시-페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(86mg, 0.15mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 64 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 36mg(46%), mp 210-212℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:1.29(s, 3H); 1.33(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.89(s, 2H); 4.27(q, J=7.1 Hz, 2H); 4.72(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 7.00(s, 2H); 7.09-7.18(m, 2H); 7.19(dd, J=7.1, 5.1 Hz, 1H); 7.30-7.40(m, 2H); 7.76-7.83(m, 2H); 7.89(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.17(d, J=4.6, 1.9 Hz, 1H).
실시예 66
2- 카르복시메틸 -5-(3- 카르복시피리딘 -2- 일옥시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3-카 르복실 산
5-(3-카바모일피리딘-2-일옥시)-2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(63mg, 0.12mmol, 참조 실시예 65 단계 (a)), NaOH(aq, 2M, 0.35mL) 및 EtOH(2mL)의 혼합물을 90℃에서 8시간동안 교반하고, 농축하고, MeOH로 희석하고 Celite®로 여과하였다. EtOAc를 여과물에 첨가하고 4시간 동안 5℃에서 냉각하였다. 그 고체를 수집하고 H2O에 용해하였다. 그 혼합물을 HCl(aq, 2M)로 pH 4로 산성화하였다. 그 고체를 여과하고 4시간동안 60℃에서 건조하여 상기 제목의 화합물을 생성하였다. EtOAc/MeOH로부터 재결정화 후, 수율 34mg(60%), mp 212-214℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:1.33(d, J=6.0 Hz, 6H); 3.92(s, 2H); 4.73(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 6.88-7.03(m, 2H); 7.09-7.23(m, 3H); 7.29-7.38(m, 2H); 7.72(d, J=1.7 Hz, 1H); 8.18-8.26(m, 2H); 12.0-13.6(br s, 3H).
실시예 67
1-(4- 시클로펜틸옥시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )인돌-2,3-디카르복실산 2-에틸 에스테르
(a) 5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
5-브로모인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(4.22g, 16mmol), 4-트리플루오로메틸페닐보론산(4.50g, 24mmol), K3PO4(11.7g, 55mmol), Pd(OAc)2(176mg, 0.78mmol), 트리-o-톨일포스핀(478mg, 1.6mmol), EtOH(20mL) 및 톨루엔(90mL)의 혼합물을 20분동안 실온에서 아르곤하에서 교반하고, 100℃에서 2시간동안 가열하고, 냉각하고 NaHCO3(aq, sat)내로 부었다. 그 혼합물을 EtOAc로 추출하고 혼합 추출물 은 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 3.91g(75%).
(b) 3-인돌-5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
아세톤(10mL)내에 담긴 NaI(2.04g, 14mmol)을 빛으로부터 보호된 아세톤(10mL)내에 담긴 N-클로로숙신이미드(1.83g, 14mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 15분 후, 아세톤(60mL)내에 담긴 5-(4-트리플루오로메틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(3.80g, 11mmol; 참조 상기 단계 (a))의 용액을 적가하고, 2시간동안 실온에서 교반하였다. 그 혼합물을 Na2S2O3(aq, 10%, 250mL)내로 붓고, EtOAc(200mL)로 추출하였다. 그 혼합 추출물을 NaHCO3(aq, sat), 물 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4) 농축하였다. 그 잔류물을 석유에테르로 처리하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 4.88g(93%).
(c) 1-(4- 시클로펜틸옥시페닐 )-3-요오드-5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
무수 CH2Cl2(110mL), Et3N(2.45mL, 17.4mmol) 및 피리딘(1.42mL, 17.4mmol)을 3-요오드-5-(4-트리플루오로메틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(4.00g, 8.72mmol; 참조 상기 단계 (b)), Cu(OAc)2(3.16g, 17.4mmol), 3Å 분자 시브(ca. 8g) 및 4-시클로펜틸옥시페닐보론산(3.59g, 17.48mmol)에 첨가하였다. 그 혼합물을 120시간동안 실온에서 격렬히 교반하고 Celite®로 여과하였다. 그 고체를 EtOAc로 세정하고, 혼합된 여과물을 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다(3.83g, 71%).
(d) 1-(4- 시클로펜틸옥시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )인돌-2,3-디카르복실산 2-에틸 에스테르
THF(2mL)에 담긴 1-(4-시클로펜틸옥시페닐)-3-요오드-5-(4-트리플루오로메틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(310mg, 0.5mmol; 참조 상기 단계 (c))를 -40℃에서 i-PrMgCl*LiCl(THF내에 1.0M, 500 μL, 0.5mmol)에 적가하였다. -40℃에서 15분 후, 드라이 CO2의 스트림을 5분간 그 혼합물에 통과시키고, 그 혼합물을 실온에서 데웠다. 그 혼합물을 EtOAc(10mL)와 NH4Cl(aq, sat)로 나누었다. 상 분리되고, 수성층은 EtOAc로 추출되었다. 혼합 유기상은 H2O 및 염수로 세정되고, 건조되고(Na2SO4), 농축되고 크로마토그래피로 정제된 후, EtOAc/석유 에테르로부터 재결정화되어 상기 제목의 화합물을 생성하였다. 수율 70mg(26%).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 1.04(t, J=7.0 Hz, 3H); 1.56-1.98(m, 8H); 4.17(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.84-4.92(m, 1H); 7.05-7.13(m, 2H); 7.28(d, J=8.8 Hz, 1H); 7.34-7.42(m, 2H); 7.67(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H); 7.79-7.84(m, 2H); 7.87-7.92(m, 2H); 8.38(d, J=1.4 Hz, 1H); 12.7-13.0(br s, 1H).
실시예 68
1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일)인돌-2,3-디카르복실산
(a) 5- 브로모 -3-요오드인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-브로모인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(10.0g, 37.3mmol)로부터 실시예 67 단계 (b)에 따라 제조된 후 EtOAc/석유 에테르로부터 재결정화되었다. 수율 13.5g(92%).
(b) 5- 브로모 -3-요오드-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-브로모-3-요오드인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(참조 상기 단계 (a)) 및 4-이소프로폭시페닐보론산으로부터 실시예 1 단계 (b)에 다라 제조되었다.
(c) 5- 브로모 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2,3-디카르복실산 디에틸 에스테르
무수 DMPU(4mL)에 담긴 5-브로모-3-요오드-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.0g, 1.89mmol; 참조 상기 단계 (b))를 신속히 -65℃에서 i-PrMgCl*LiCl(THF내에 1.0M, 4.2mmol, 4.2mL)에 첨가하였다. -65℃에서 30분 후, 에틸 클로로포르메이트(720mL, 7.56mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 데우고 NH4Cl(aq, sat, 200mL)내로 부었다. 그 혼합물을 EtOAc(3×50mL)로 추출하고, 그 혼합 추출물은 염수로 세정되고, 건조되고(Na2SO4), 농축되고 크로마토그래피로 정제되어 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 650mg(72%).
(d) 1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일)인돌-2,3-디카르복실산 디에틸 에스테르 히드로클로릭염
t-BuLi(펜탄내에 1.5M, 4.5 mL, 3mmol)을 -78℃에서 Et2O(15mL)에 적가하였다. Et2O(5mL)내에 담긴 2-브로모-5-트리플루오로메틸피리딘(762mg, 3.37mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. -78℃에서 20분 후, 차가워진 혼합물을 냉각(-78℃) ZnCl2(Et2O내에 1M, 7.4 mL, 7.4 mmol)에 캐뉼래이트하였다. 그 혼합물을 실온으로 데우고 3시간동안 실온에서 교반하였다. 그 혼합물을 THF(15mL)로 희석하고, 5-브로모-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2,3-디카르복실산 디에틸 에스테르(800mg, 1.69mmol, 참조 상기 단계 (c)), Pd(dppf)Cl2(165mg, 0.20mmol), CuI(77mg, 0.40mmol) 및 N-메틸피롤리딘-2-온(5.3mL)의 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 80 ℃에서 6시간동안 가열하고, NH4Cl(aq, sat, 50mL)내로 붓고, t-BuOMe(3×30mL)으로 추출하였다. 그 혼합 추출물은 염수로 세정되고, 건조되고(Na2SO4), Celite®로 여과되었다. 그 고체를 t-BuOMe로 세정하고, 혼합 여과물은 농축되었다. 잔류물은 무수 Et2O에 용해되고 HCl(디옥산내에 4M, 500μL, 2.0 mmol)이 첨가되었다. 10분 후, 그 혼합물은 농축되고 잔류물은 무수 Et2O로 처리되어 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 900mg(92%).
(e) 1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(트리플루오로메틸피리딘-2-일)인돌-2,3-디카르복실산
1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)인돌-2,3-디카르복실산 디에틸 에스테르 히드로클로릭 염(150mg, 0.26mmol, 참조 상기 단계 (d)), NaOH(aq, 2M, 2mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 80℃에서 4시간동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 HCl(aq, 1M)로 pH 5로 산성화하였다. 그 고체는 EtOAc/석유 에테르로부터 재결정화되어 상기 제목의 화합물을 생성하였다. 수율 96mg(76%).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 1.31(d, J=6.0 Hz, 6H); 4.69(heptet, J=6.0 Hz, 1H); 7.05-7.14(m, 2H); 7.22(d, J=8.9 Hz, 1H); 7.32-7.41(m, 2H); 8.08(dd, J=8.9 및 1.6 Hz, 1H); 8.16(d, J=8.6 Hz, 1H); 8.25(dd, J=8.6 및 2.0 Hz, 1H); 8.98(d, J=1.1 Hz, 1H); 9.04(s, 1H).
실시예 69
2- 카르복시메틸 -5-(3- 클로로페녹시 )-1- 페닐인돌 -3- 카르복실산
(a) 5-(3- 클로로페녹시 )-2- 에톡시카보닐메틸 -1- 페닐인돌 -3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-페닐인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(140mg, 0.38mmol, 참조 실시예 3 단계 (b)) 및 3-클로로페닐보론산(119mg, 0.76mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 53mg(29%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(3- 클로로페녹시 )-1- 페닐인돌 -3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 5-(3-클로로페녹시)-2-에톡시카보닐메틸-1-페닐인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(45mg, 0.094mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 29mg(73%), mp 192-194℃(CHCl3로부터 재결정화됨).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 3.98(s, 2H); 6.88-7.18(m, 5H); 7.31-7.53(m, 3H); 7.56-7.70(m, 3H); 7.73(d, J=1.8 Hz, 1H); 11.5-13.5(br s, 2H).
실시예 70
2- 카르복시메틸 -5-(4- 클로로페녹시 )-1- 페닐인돌 -3- 카르복실산
(a) 5-(4- 클로로페녹시 )-2- 에톡시카보닐메틸 -1- 페닐인돌 -3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-페닐인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(140mg, 0.38mmol, 참조 실시예 3 단계 (b)) 및 4-클로로페닐보론산(119mg, 0.76mmol)로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 100mg, 55%.
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(4- 클로로페녹시 )-1- 페닐인돌 -3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 5-(4-클로로페녹시)-2-에톡시카보닐메틸-1-페닐인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(45mg, 0.094mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 22mg(56%), mp 202-204℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 3.96(s, 2H); 6.92-7.07(m, 4H); 7.33-7.49(m, 4H); 7.56-7.69(m, 3H); 7.71(d, J=2.2 Hz, 1H); 11.0-14.0(br s, 2H).
실시예 71
2- 카르복시메틸 -5-(3- 클로로 -4- 플루오로페녹시 )-1- 페닐인돌 -3- 카르복실산
(a) 5-(3- 플루오로 -4- 클로로페녹시 )-2- 에톡시카보닐메틸 -1- 페닐인돌 -3- 카르 복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-페닐인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(140mg, 0.38mmol, 참조 실시예 3 단계 (b)) 및 3-플루오로-4-클로로페닐보론산(133mg, 0.76mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 103mg(54%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(3- 플루오로 -4- 클로로페녹시 )-1- 페닐인돌 -3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 5-(3-플루오로-4-클로로페녹시)-2-에톡시카보닐메틸-1-페닐인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(103mg, 0.208mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 28mg(31%), mp 174-176℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 3.78(s, 2H); 6.89-7.06(m, 3H); 7.19(dd, J=6.1, 2.9 Hz, 1H); 7.32-7.51(m, 3H); 7.54-7.71(m, 3H); 7.73(d, J=2.0 Hz, 1H).
실시예 72
2- 카르복시메틸 -1-(3- 클로로페닐 )-5-(3- 트리플루오로메톡시페녹시 )인돌-3- 카 르복실산
(a) 1-(3- 클로로페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸페녹시 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(3-클로로페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(135mg, 0.34mmol, 참조 실시예 8 단계 (b)) 및 3-트리플루오로메틸페닐보론산(96mg, 0.50mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 110mg(60%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸페녹시 )-1-(3- 클로로페닐 )-인돌-3-카 르복실 산
상기 제목의 화합물은 1-(3-클로로페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.18mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 40 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 62mg(69%), mp 210-212℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 3.88-4.17(m, 2H); 6.95(dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H); 7.00-7.18(m, 3H); 7.26-7.61(m, 6H); 7.93(d, J=1.9 Hz, 1H).
실시예 73
2- 카르복시메틸 -5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4- 디에틸아미노페닐 )인돌-3- 카르복실산
(a) 5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4- 디에틸아미노페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸인돌 -3-카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(4-디에틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.35 mmol, 참조 실시예 1 단계 (b)) 및 4-클로로페닐보론산(83mg, 0.53mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 107mg(57%).
(b) 2-카르복시메틸-5-(4-클로로페녹시)-1-(4-디에틸아미노페닐)인돌-3-카르복실산
상기 제목의 화합물은 5-(4-클로로페녹시)-1-(4-디에틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(107mg, 0.20mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 90mg(89%), mp 210℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:1.14(t, J=6.7 Hz, 6H); 3.41(q, J=6.7 Hz, 4H, DMSO 및 물과 오버랩됨); 3.93(s, 2H); 6.75-6.87(m, 2H); 6.88-7.07(m, 4H); 7.09-7.21(m, 2H); 7.32-7.43(m, 2H); 7.68(d, J=2.0 Hz, 1H); 12.1-12.6(br s, 2H).
실시예 74
2- 카르복시메틸 -1-(4- 디에틸아미노페닐 )-5-(2- 나프틸옥시 )인돌-3- 카르복실산
(a) 1-(4- 디에틸아미노페닐 )-5-(2- 나프틸옥시 )-2- 에톡시카보닐메틸인돌 -3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(4-디에틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.35mmol, 참조 실시예 1 단계 (b)) 및 2-나프틸보론산(91mg, 0.53mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 66mg(34%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 디에틸아미노페닐 )-5-(2- 나프틸옥시 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 1-(4-디에틸아미노페닐)-5-(2-나프틸옥시)-2-에톡시카보닐메틸인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(107mg, 0.20mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 50mg(79%), mp 210℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:1.14(t, J=6.7 Hz, 6H); 3.41(q, J=6.7 Hz, 4H, DMSO 및 물과 오버랩됨); 3.93(s, 2H); 6.75-6.87(m, 2H); 6.88-7.07(m, 4H); 7.09-7.21(m, 2H); 7.32-7.43(m, 2H); 7.68(d, J=2.0 Hz, 1H); 12.1-12.6(br s, 2H).
실시예 75
1-(4- 디에틸아미노페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 트리플루오로메톡시페녹 시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
(a) 1-(4- 디에틸아미노페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 트리플루오로메톡시페 녹시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(4-디에틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(438mg, 1mmol, 참조 실시예 1 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메톡시벤젠보론산(347mg, 1.3mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 400mg(67%).
200 MHz 1H-NMR (CDCl3; TMS), δ: 1.16-1.29(m, 9H); 1.35(t, J=7.1 Hz, 3H); 3.43(q, J=7.1 Hz, 4H); 4.06(s, 2H); 4.13(q; J=7.1 Hz, 2H); 4.35(q, J=7.0 Hz, 2H); 6.66-6.80(m, 2H); 6.90(dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H); 6.94-7.09(m, 3H); 7.10-7.21(m, 4H); 7.83(d, J=2.2 Hz, 1H).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 디에틸아미노페닐 )-5-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 1-(4-디에틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(4-틀플루오로-메톡시페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(210mg, 0.35mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 101mg(53%).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:1.15(t, J=6.8 Hz, 6H); 3.42(q, J=6.8 Hz, 4H, DMSO 및 물과 오버랩됨); 3.93(s, 2H); 6.76-6.88(m, 2H); 6.95(dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H); 6.99-7.10(m, 3H); 7.11-7.21(m, 2H); 7.28-7.40(m, 2H); 7.71(d, J=2.2 Hz); 12.0-12.8(br s, 2H).
실시예 76
2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )-5- 트리플루오로메탄설포닐옥시인돌 -3- 카르복실산 에틸 에스테르
피리딘(0.6mL)을 CH2Cl2(10mL)내에 담긴 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-이소프로필페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(400mg, 1.01mmol, 참조 실시예 10 단계 (b))의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 0℃로 냉각하고 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 26시간동안 교반하였다. H2O(50mL)을 첨가하고 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 477mg(87%).
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로필페닐)-5-트리플루오로메탄설포닐옥시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(133mg, 0.25mmol, 참조 상기 단계 (a)), 4-트리플루오로메틸페닐보론산(142mg, 0.75mmol), K2CO3(276mg, 2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(78mg, 0.067mmol) 및 무수 디옥산(10mL)의 혼합물을 90℃에서 4시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 EtOAc(30mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq, sat)로 포화시키고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 102mg(76%).
(c) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 이소프로필페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )인돌-3-카 르복실 산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-이소프로필페닐)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.19mmol, 참조 상기 단계 (b))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 75mg(81%).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:1.30(d, J=6.9 Hz, 6H); 3.05(heptet, J=6.9 Hz, 1H); 3.98(s, 2H); 7.10(d, J=8.6 Hz, 1H); 7.33-7.43(m, 2H); 7.49-7.61(m, 3H); 7.78-7.94(m, 4H); 8.41(d, 1H); 12.3-12.7(br s, 2H).
실시예 77
2- 카르복시메틸 -1-(4- 디에틸아미노페닐 )-5-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
1-(4-디에틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(4-트리플루오로메톡시페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.25mmol, 참조 실시예 75 단계 (a))를 55℃에서 NaOH(aq, 2M, 2mL) 및 디옥산(2mL)로 3시간동안 가수분해하였다. 실시예 1 단계 (d)에 기재된 바와 같이 수행하여 상기 제목의 화합물을 생성하였다. 수율 110mg(77%).
200 MHz 1H-NMR (CDCl3), δ: 1.24(t, J=7.0 Hz, 6H); 1.37(t, J=7.1 Hz, 3H); 3.43(q, J=7.0 Hz, 4H); 4.02(s, 2H); 4.41(q, J=7.1 Hz, 2H); 6.68-6.83(m, 2H); 6.92(dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H); 6.96-7.23(m, 7H); 7.75(d, J=2.2 Hz, 1H).
실시예 78
1-(4- 디에틸아미노페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 트리플루오로메톡시페녹 시 )인돌-3- 카르복실산
1-(4-디에틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(4-트리플루오로메톡시페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(63mg, 0.12mmol, 참조 실시예 75 단계 (a)), HCl(aq, 1M, 0.2mL) 및 EtOH(1mL)의 혼합물을 2시간동안 리플럭스에서 가열하고 냉각하였다. NaOH(aq, 1M)로 pH를 4로 적정하고 그 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 제목의 화합물을 생성하였다. 수율 61mg(89%).
200 MHz 1H-NMR (CDCl3), δ: 1.07-1.99(m, 9H); 3.36(q, J=7.0 Hz, 4H); 4.02(s, 2H); 4.07(q, J=7.3 Hz, 2H); 6.59-6.76(m, 2H); 6.78-6.95(m, 3H); 6.97-7.17(m, 5H); 7.87(d, 1H)
실시예 79
2- 카르복시메틸 -1-(9- 에틸카바졸 -일)-5-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )인돌-3-카 르복실 산
(a) 1-(1- 에틸카바졸 -4-일)-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 트리플루오로메톡시페 녹시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(9-에틸카바졸-3-일)-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.31mmol, 참조 실시예 14 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메톡시페닐보론산(130mg, 0.62mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 100mg(50%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(9- 에틸카바졸 -일)-5-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-카르복시메틸-1-(9-에틸카바졸-일)-5-(4-트리플루오로메톡시페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(100mg, 0.155mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 62mg(68%).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ:1.40(d, J=6.9 Hz, 3H); 3.86(s, 2H); 4.55(q, J=6.9 Hz, 2H); 6.92(dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H); 6.99-7.11(m, 3H); 7.19-7.40(m, 3H); 7.42-7.59(m, 2H); 7.71(d, J=8.3 Hz, 1H); 7.79(d, 1H); 7.85(d, J=8.7 Hz, 1H); 8.19(d, J=7.Hz, 1H); 8.27(d, 1H).
실시예 80
2- 카르복시메틸 -1-(4- 모폴린 -1-일- 페닐 )-5-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )-인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 모폴린 -1-일- 페닐 )-5-(4- 트리플루오로메톡시페 녹시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-모폴린-1-일-페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(300mg, 0.66mmol, 참조 실시예 15 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메톡시페닐보론산(270mg, 1.32mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 238mg(59%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 모폴린 -1-일- 페닐 )-5-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-모폴린-1-일-페닐)-5-(4-트리플루오로메톡시페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(230mg, 0.375mmol, 참조 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 30mg(14%), mp 185-190℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 3.08-3.30(m, 4H, DMSO 및 물과 오버랩됨); 3.65-3.86(m, 6H); 6.84-7.08(m, 4H); 7.08-7.19(m, 2H); 7.21-7.39(m, 4H); 7.76(d, 1H).
실시예 81
2-카르복시메틸-1-(4-디메틸아미노페닐)-5-(4-트리플루오로메톡시페녹시)인돌-3-카르복실산
(a) 1-(4- 디메틸아미노페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 트리플루오로메톡시페 녹시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 1-(4-디메틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.37mmol, 참조 실시예 16 단계(b)) 및 4-트리플루오로메톡시페닐보론산(50mg, 0.74mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 120mg(57%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 디메틸아미노페닐 )-5-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 1-(4-디메틸아미노페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(4-트리플루오로메톡시페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(120mg, 0.21mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 40mg(37%), mp 188-192℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 3.00(m, 6H); 3.79(s, 2H); 6.82-7.10(m, 6H); 7.14-7.26(m, 2H); 7.28-7.39(m, 2H); 7.74(d, 1H).
실시예 82
2- 카르복시메틸 -1-(3- 클로로페닐 )-5-(4- 이소프로폭시페녹시 )인돌-3- 카르복실산
(a) 1-(3- 클로로페닐 )-2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 이소프로폭시페녹시 )인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
상기 제목의 화합물은 1-(3-클로로페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(135mg, 0.34mmol, 실시예 8 단계 (b)) 및 4-이소프로폭시페닐보론산(91mg, 0.50mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 70mg(39%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(3- 클로로페닐 )-5-(4- 이소프로폭시페녹시 )인돌-3- 카르복실산
1-(3-클로로페닐)-2-에톡시카보닐메틸-5-(4-이소프로폭시페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(65mg, 0.12mmol, 상기 단계 (a)), NaOH(aq, 1M, 15mL), 및 EtOH(20mL)의 혼합물을 50℃에서 48시간동안 가열하고 밤새 실온에서 교반하고 HCl(aq, 1M)로 pH 4로 산성화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층은 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 45mg(78%), mp 188-190℃.
200 MHz 1H-NMR (CDCl3), δ: 1.29(d, J=6.1 Hz, 6H); 3.82-4.16(m, 2H); 4.44(heptet, J=6.1 Hz, 1H); 6.76-7.02(m, 6H); 7.28-7.59(m, 4H); 7.81(s, 1H).
실시예 83
2- 카르복시메틸 -1-(4- 피퍼리딘 -1- 일페닐 )-5-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -1-(4- 피퍼리딘 -1- 일페닐 )-5-(4- 트리플루오로메톡시 페녹시)인돌-3- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-히드록시-1-(4-피퍼리딘-1-일-페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(300mg, 0.66mmol, 참조 실시예 17 단계 (b)) 및 4-트리플루오로메톡시페닐보론산(270mg, 1.32mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 257mg(63%).
(b) 2- 카르복시메틸 -1-(4- 피퍼리딘 -1- 일페닐 )-5-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-1-(4-피퍼리딘-1-일페닐)-5-(4-트리플루오로메톡시페녹시)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(250mg, 0.41mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 30mg, (13%), mp>200℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 1.50-2.01(m, 4H); 2.07-2.37(m, 2H); 3.88-4.09(m, 2H); 4.02(s, 2H); 4.16-4.38(m, 2H), 6.96-7.15(m, 4H); 7.28-7.42(m, 2H); 7.68-7.87(m, 3H); 8.25-8.40(m, 2H).
실시예 84
2- 카르복시메틸 -5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4- 피퍼리딘 -1-일- 페닐 )인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4- 피퍼리딘 -1- 일페닐 )인돌-3-카 르복실 산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보니렘틸-5-히드록시-1-(4-피퍼리딘-1-일-페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.33mmol, 참조 실시예 17 단계 (b)) 및 4-클로로페닐보론산(100mg, 0.66mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 120mg(63%).
(b) 2- 카르복시메틸 -5-(4- 클로로페녹시 )-1-(4- 피퍼리딘 -1-일- 페닐 )인돌-3- 카르복실산
상기 제목의 화합물은 2-에톡시카보닐메틸-5-(4-클로로페녹시)-1-(4-피퍼리딘-1-일페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(120mg, 0.21mmol, 참조 상기 단계 (a))로부터 실시예 2 단계 (d)에 따라 제조되었다. 수율 50mg(46%), mp 183-187℃.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 1.50-1.77(m, 6H); 3.19-3.54(m, 4H); 3.76(s, 2H); 6.89(dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.93-7.04(m, 3H); 7.05-7.15(m, 2H); 7.17-7.27(m, 2H); 7.32-7.43(m, 2H); 7.71(d, J=2.2 Hz, 1H).
실시예 85
3-(2- 아세틸아미노 -2- 카르복시에틸 )-1-(4- 시클로펜틸옥시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )인돌-2- 카르복실산
(a) 3-(2- 아세티라미노 -1-(4- 시클로펜틸옥시페닐 )-2- 에톡시카보닐비닐 )-5-(4-트 리플루오로메틸페 닐)인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
1-(4-시클로펜틸옥시페닐)-3-요오드-5-(4-트리플루오로메틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(700mg, 1.13mmol; 참조 상기 실시예 67 단계 (c)), 2-아세틸아미노아크릴산 에틸 에스테르(324mg, 2.26mmol), PdCl2(PPh3)(39.6mg, 0.056mmol), NaOAc(370mg, 4.52mmol), Et3N(0.22ml, 1.6mmol) 및 DMF(2.1mL)의 혼합물을 100℃에서 21시간동안 교반하고 냉각하고 EtOAc로 희석하였다. 그 혼합물은 NaHCO3(aq, 5%), HCl(aq, 0.5M), H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물이 생성되었다. 수율 375mg(52%).
(b) 3-(2- 아세틸아미노 -1-(4- 시클로펜틸옥시페닐 )-2- 에톡시카보닐에틸 )-5-(4-트 리플루오로메틸페 닐)인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
MeOH(15mL) 및 THF(15mL)내에 담긴 3-(2-아세틸아미노-1-(4-시클로펜틸옥시 페닐)-2-에톡시카보닐비닐)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(370mg, 0.58mmol; 참조 상기 단계(b))를 Pd-C(10%, 300mg)에 걸쳐 6.5시간동안 수소화(rt, 7 bar)하였다. 그 혼합물은 Celite®를 통해 여과하고 농축하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 378mg(100%).
(c) 3-(2- 아세틸아미노 -2- 카르복시에틸 )-1-(4- 시클로펜틸옥시페닐 )-5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )인돌-2- 카르복실산
3-(2-아세틸아미노-1-(4-시클로펜틸옥시페닐)-2-에톡시카보닐에틸)-5-(4-트리플루오로메틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(373mg, 0.60mmol; 참조 상기 단계 (b)), NaOH(240mg, 6mmol) H2O(10mL) 및 EtOH(14mL)을 3시간동안 리플럭스에서 가열하고, 냉각하고, HCl(aq, 1M)로 pH 2로 산성화하였다. 고체를 수집하고 톨루엔/EtOH로부터 재결정화하여 상기 제목의 화합물을 생성하였다. 수율 218mg(62%).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 13.0-12.4(2H, br s) 8.33(1H, d, J=8.2 Hz) 8.19(1H, d, J=1.5 Hz) 8.00-7.90(2H, m) 7.85-7.75(2H, m) 7.62(1H, dd, J=8.8 1.5 Hz) 7.24-7.15(2H, m) 7.07(1H, d, J=8.8 Hz) 7.07-6.96(2H, m) 4.92-4.80(1H, m) 4.68-4.50(1H, m) 3.67(1H, dd, J=13.9, 6.2 Hz) 3.41-3.27(1H, m) 2.06-1.50(8H, m) 1.65(3H, s).
실시예 86
[5-(4- 테르트 - 부틸페닐 )-2- 카르복시 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 일메틸 ]-카르복시메틸메틸암모늄 클로라이드
(a) 5- 브로모 -3- 포르밀인돌 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
옥살릴 클로라이드(3.43mL, 39.9mmol)를 DMF(30mL) 및 CH2Cl2(80mL)에 0℃에 교반하면서 첨가하였다. 그 혼합물은 실온에서 24시간동안 교반되어 NaHCO3(aq, sat)내로 부어지고 CH2Cl2로 추출되었다. 혼합 추출물은 H2O 및 염수로 세정되고, 건조되고(Na2SO4) 농축되었다. EtOH로부터 재결정화하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 8.9g(81%).
(b) 5- 브로모 -3- 포르밀 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-브로모-3-포르밀인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(4g, 13.51mmol; 참조 상기 단계 (a)) 및 4-이소프로폭시페닐브론산(4.86g, 27.02mmol)으로부터 상기 부제의 화합물을 제조하였다. 수율 4.1g(71%).
(c) 5-(4- 테르트 - 부틸페닐 )-3- 포르밀 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2- 카르복 실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 5-브로모-3-포르밀-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(4.07g, 9.46mmol; 참조 상기 단계 (b)) 및 4-테르트-부틸페닐보론산(2.53g, 14.19mmol)으로부터 실시예 67 단계 (a)에 따라 제조되었다. 수율 4.16g(91%).
(d) 5-(4- 테르트 - 부틸페닐 )-3-[( 에톡시카보닐메틸메틸아미노 ) 메틸 ]-1-(4- 이 소프로폭시페닐)인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
N-메틸 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드(255mg, 1.66mmol)를 MeOH(20mL)내에 담긴 5-(4-테르트-부틸페닐)-3-포르밀-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(400mg, 0.83mmol; 참조 상기 단계 (c))의 서스펜션에 첨가하고 그 pH를 글래시얼 아세트산을 수 방울 적가하여 6으로 적정하였다. 실온에서 1시간 후, NaCNBH3(75mg, 1.18mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, H2O내로 붓고 EtOAc로 추출하였다. 혼합 추출물을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 400mg(87%).
(e) 5-(4- 테르트 - 부틸페닐 )-3-[( 에톡시카보닐메틸메틸아미노 ) 메틸 ]-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2- 카르복실산
5-(4-테르트-부틸페닐)-3-[(에톡시카보닐메틸메틸아미노)-메틸]-1-(4-이소프 로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(198mg, 0.36mmol, 참조 상기 단계 (d)), NaOH(aq, 1M, 2mL) 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 120℃에서 30분간 가열하고, 냉각하고, HCl(aq, 1M)로 pH 5로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합 추출물을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 184mg(98%).
(f) [5-(4- 테르트 - 부틸페닐 )-2- 카르복시 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 일메틸 ]- 카르복시메틸메틸암모늄 클로라이드
과량의 HCl(디옥산내에 4M)을 디옥산(4mL)내에 담긴 5-(4-테르트-부틸페닐)-3-[(에톡시카보닐메틸메틸-아미노)메틸]-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(189mg, 0.35mmol; 참조 상기 단계 (e))의 서스펜션을 첨가하였다. 10분 후, 그 혼합물을 농축하고 그 잔류물을 Et2O로 처리하고 여과하여 상기 제목의 화합물을 생성하였다.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 8.28-8.23 (1H, m) 7.69-7.59(3H, m) 7.54-7.46(2H, m) 7.35-7.26(2H, m) 7.14-7.03(3H, m) 4.83(2H, s) 4.71(1H, mz) 4.12(2H, s) 2.84(3H, s) 1.34(6H, d, J=6.0 Hz) 1.33(9H, s).
실시예 87
1-[5-(4- 테르트 - 부틸페닐 )-2- 카르복시 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 일메 틸]-2- 카르복시피롤리디늄 클로라이드
상기 제목의 화합물은 5-(4-테르트-부틸페닐)-3-포르밀-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드로부터 실시예 86에 따라 제조되었다.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 14.0-11.0(2H, br s) 8.33(1H, s) 7.72-7.60(3H, m) 7.54-7.45(2H, m) 7.33-7.25(2H, m) 4.45(1H, dd, J=9.0, 6.5 Hz) 3.67-3.52(1H, m) 3.44-3.25(1H, m) 2.53-2.47(1H, m) 2.18-1.80(3H, m) 1.35(6H, d, J=6.0 Hz) 1.33(9H, s).
실시예 88
3-(2- 카르복시에틸 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일)인돌-2- 카르복실산
(a) 3- 포르밀 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
디옥산(3.4mL)내에 담긴 Pd2(dba)3(0.31g, 0.034mmol) 및 트리시클로헥실포스핀(57mg, 0.20mmol)을 아르곤하에 80℃에서 5-브로모-3-포르밀-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(581mg, 1.35mmol, 참조 실시예 86 단계(b)), KOAc(198mg, 2.02mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(375mg, 1.46mmol) 및 디옥산(10mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 24시간동안 교반하고, 냉각하고 Celite®를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세정하고, 혼합 여과물을 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 600g(93%).
(b) 3- 포르밀 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일)인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
3-포르밀-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(600mg, 1.26mmol; 참조 상기 단계 (a)), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(426mg, 1.86mmol), Na2CO3(aq, 2M, 1.89mL, 3.78mmol), Pd(PPh3)4(70mg, 0.06mmol), EtOH(5mL) 및 톨루엔(20mL)의 혼합물을 80℃에서 24시간 가열하고, 냉각하고, H2O내로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 그 혼합 추출물을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 500mg(80%).
(c) 3-(2- 에톡시카보닐비닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸 피리딘-2-일)인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
(카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(330mg, 0.95mmol)을 DMF(15mL)내에 담긴 3-포르밀-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-인돌- 2-카르복실산 에틸 에스테르(427mg, 0.95mmol; 참조 상기 단계 (b))에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 또 다른 부의 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(165mg, 0.47mmol)을 첨가하고 교반을 12시간 계속하였다. 그 혼합물을 H2O내로 붓고 EtOAc로 추출하였다. 혼합 추출물을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 386mg(80%).
(d) 3-(2- 에톡시카보닐에틸 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일)인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
순수 EtOH내에 담긴 3-(2-에톡시카보닐비닐)-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.26mmol, 참조 상기 단계 (c)), Pd-C(10%), 시클로헥센(1.2mL)의 혼합물을 극초단파 조사하에 135℃에서 1시간동안 가열하였다. 그 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 그 고체를 EtOAc로 세정하였다. 혼합 여과물을 농축하여 상기 부제의 화합물을 생성하였다. 수율 150mg(100%).
(e) 3-(2- 카르복시에틸 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일)-인돌-2- 카르복실산
3-(2-에톡시카보닐에틸)-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-트리플루오로메틸피리 딘-2-일)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(150mg, 0.26mmol; 참조 상기 단계 (d)), NaOH(aq, 1M, 2.5mL) 및 디옥산(4mL)의 혼합물을 90℃에서 1시간동안 가열하고, 냉각하고 HCl(aq, 1M)로 pH 2로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합 추출물을 H2O 및 염수로 세정하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 상기 제목의 화합물을 생성하였다. 수율 50mg(38%).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 15.0-14.0(2H, br s) 9.06-8.97(1H, m) 8.57-8.49(1H, m) 8.32-8.18(2H, m) 8.03(1H, dd, J=8.8, 1.2 Hz) 7.27-7.16(2H, m) 7.14(1H, d, J=8.8 Hz) 7.04-6.91(2H, m) 4.74-4.51(1H, m) 3.40-3.24(2H, m) 2.77-2.63(2H, m) 1.30(6H, d, J=5.9 Hz).
실시예 89
2- 카르복시메틸 -5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실산
(a) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-히드록시-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3- 카르복실 산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 3-(4-이소프로폭시페닐아미노)펜트-2-에네디오익산 디에틸 에스테르(2.76g, 10.5mmol; J, Org. Chem. 1951, 16, 896에 기재된 방법에 따라 제조됨)로부터 실시예 1 단계 (b)에 따라 제조되었다. 수율 1.40g(40%).
(b) 2- 에톡시카보닐메틸 -5-(3- 클로로페녹시 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
상기 부제의 화합물은 2-에톡시카보니렘틸-5-히드록시-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.96g, 2.26mmol; 참조 상기 단계 (a)) 및 3-클로로페닐보론산(0.70g, 4.52mmol)으로부터 실시예 1 단계 (c)에 따라 제조되었다. 수율 100mg(39%)
(c) 2-카르복시메틸-(3-클로로페녹시)-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산
2-에톡시카보닐메틸-5-(3-클로로페녹시)-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.10g, 0.19mmol; 참조 상기 단계 (b)), NaOH(0.10g, 2.50mmol), H2O(2.5mL) 및 EtOH(2.5mL)의 혼합물을 리플럭스에서 2시간동안 가열하고, 냉각하고 HCl(aq, conc)로 산성화하였다. 그 고체를 수집하고 건조하여 상기 제목의 화합물을 생성하였다. 수율 0.06g(66%).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d 6), δ: 13.0-12.0(2H, br s) 7.72(1H, d, J=1.9 Hz) 7.42-7.30(3H, m) 7.21-7.08(3H, m) 7.04(1H, d, J=8.8 Hz) 7.02-6.96(2H, m) 6.92(1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz) 4.73(1H, m) 3.95(2H, s) 1.33(6H, d, J=5.9 Hz).
실시예 90
하기 화합물이 본 명세서에 기재된 기술에 따라 제조되었다:
3-(2-카르복시에틸)-1-(4-(시클로펜틸옥시)페닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-인돌-2-카르복실산;
1-(4-(시클로펜틸옥시)페닐)-3-(2,2-디카르복시에틸)-5-(4-(트리플루오로-메틸)-페닐)인돌-2-카르복실산;
3-(3-카르복시프로필)-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-인돌-2-카르복실산;
3-((1R,2R)-2-카르복시시클로헥실)-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)인돌-2-카르복실산;
3-(2-카르복시프로판-2-일)-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘2-일)인돌-2-카르복실산;
3-(1R,2R)-2-카르복시시클로프로필)-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-(트리프르루오로메틸)피리딘-2-일)인돌-2-카르복실산;
2-(카르복시메틸)-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-인돌-3-카르복실산;
2-(4-카르복시페닐)-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-인돌-3-카르복실산;
1-(4-(시클로펜틸옥시)페닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)인돌-2,3-디카르복실산;
1-(4-(시클로펜틸옥시)페닐)-3-포스포노-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)인돌-2-카르복실산;
3-(3-카르복시페닐)-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-인돌-2-카르복실산; 및
3-(5-카르복시피리딘-3-일)-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘2-일)인돌-2-카르복실산
실시예 91
실시예의 화합물들은 상기 기재된 생물학적 시험에 따라 시험되었으며 10μM의 농도에서 50% mPGES-1 저해율을 나타내는 것으로 발견되었다. 예를 들어, 실시예의 하기 대표적 화합물들은 다음과 같은 IC50 값을 나타내었다:
실시예 19: 4300 nM
실시예 67: 1900 nM
실시예 85: 6900 nM
실시예 87: 2300 nM
실시예 88: 5400 nM

Claims (45)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007057403112-PCT00061
    상기 식에서
    기 R2, R3, R4 및 R5 중 하나는 D-E를 나타내며 그리고;
    a) 다른 기는 수소, G1, 아릴기, 헤테로아릴기(후자의 두 기는 임의로 A로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨), C1 -8 알킬 및 헤테로시클로알킬기(후자의 두 기는 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되며; 그리고/또는
    b) 서로 인접한 어느 두개의 다른 기는 임의로 결합되어 화학식 I의 화합물에서 필수 벤젠 고리의 두 원자와 함께 3 내지 8-멤버드 고리를 형성하며, 임의로 1-3 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-멤버드 고리를 형성하며, 그 고리 자체는 임의로 할로, -R6, -OR6 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    D는 단일 결합, -O-, -C(R7)(R8)-, C2 -4 알킬렌, -C(O)- 또는 -S(O)m-이며;
    R1 및 E는 독립적으로 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며, 이 두 가지 모든 기는 임의로 A로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R7 및 R8는 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -6 알킬을 나타내며, 후자 기는 임의로 할로로 치환되며, 또는 R7 및 R8은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 3 내지 6-멤버드 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 임의로 헤테로원자를 함유하며, 그리고 임의로 할로 및 C1 -3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며, 후자 기는 임의로 하나 이상의 할로 치환체로 치환되며;
    Q는 단일 결합, 또는 C1 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알킬렌 사슬을 나타내며, 여기서 후자 기는 임의로 하나 이상의 불포화를 함유하며(예를 들어 이중 또는 삼중 결합), 그리고 임의로 G1 및/또는 Z1으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    X1은
    (a) -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d; -C(O)N(H)CN, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2, -C(O)N(H)S(O2)R11 또는 Y가 -C(O)OR9a을 나타내는 경우 T는 단일 결합을 나타내지 않는 것을 조건으로 하는 불포화 테트라졸릴;
    (b) 아릴기 또는 헤테로아릴기(여기서 이 둘은 모두 X2로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며, 그리고 A로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 임의의 치환체로 치환됨); 또는
    (c) X2로부터 선택된 적어도 하나의 치환체 및 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 임의의 치환체로 치환된 헤테로시클로알킬기;
    X2는 -C(O)OR9a, -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d; -C(O)N(H)CN, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2, -C(O)N(H)S(O)2R11 또는 불포화 테트라졸릴을 나타내며;
    T는
    (a) 단일 결합;
    (b) C1 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알킬렌 사슬, 이들 모두에서 후자의 두 기는
    (i) 임의로 하나 이상의 불포화를 함유하며;
    (ii) 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며; 그리고/또는
    (iii) 그 고리가 임의로 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는 C1 -8 알킬렌 또는 C2-8 헤테로알킬렌 사슬의 어느 하나 이상의 멤버간에 형성된 부가적인 3 내지 8-멤버드 고리 및/또는 그 고리가 자체로 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 1 내지 3 불포화를 포함할 수 있으며;
    (c) 아릴렌기 또는 헤테로아릴렌기(두가지 모든 기는 임의로 A로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는
    (d) -T1-W1-T2-
    를 나타내며 T1 및 T2 중 하나는 C1 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알킬렌 사슬을 나타내며, 이들 모두에서 후자의 두 기는
    (i) 임의로 하나 이상의 불포화(예를 들어 이중 또는 삼중 결합)를 함유하며;
    (ii) 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며; 그리고/또는
    (iii) 그 고리가 임의로 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는 C1 -8 알킬렌 또는 C2-8 헤테로알킬렌 사슬의 어느 하나 이상(예, 하나 또는 둘)의 멤버간에 형성된 부가적인 3 내지 8-멤버드 고리 및/또는 그 고리가 자체로 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 1 내지 3 불포화(예를 들어 이중 또는 삼중 결합)를 포함할 수 있으며;
    그리고 나머지는 아릴렌기 또는 헤테로아릴렌기(두가지 모든 기는 임의로 A로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)이며;
    W1은 -O- 또는 -S(O)m-을 나타내며;
    m은 상기 언급된 각각의 경우에 0, 1 또는 2를 나타내며;
    Y는 C(H)(CF3)OH, -C(O)CF3, -C(OH)2CF3, -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2, -C(CF3)2OH, -S(O)2N(R10z)R9z 또는 하기 기중 어느 하나를 나타내며;
    Figure 112007057403112-PCT00062
    R6, R9a 내지 R9z, R10b, R10h, R10i 및 R10z는 상기 언급된 각각의 경우에 독립적으로
    I) 수소;
    II) 아릴기 또는 헤테로아릴기(두가지 모두 임의로 B로부터 선택된 하나 이 상의 치환체로 치환됨); 또는
    III) C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기(두가지 모두 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)를 나타내거나; 또는
    R9a 내지 R9y, 및 R10b, R10d, R10h, R10i 또는 R10j의 어느 쌍은 함께 연결되어 이들이 결합되는 원자(들)와 함께 3 내지 8-멤버드 고리, 임의로 1-3 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-멤버드 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R11은
    I) 아릴기 또는 헤테로아릴기(두가지 모두 임의로 B로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는
    II) C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기(두가지 모두 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)를 나타내며;
    A는 상기 언급된 각각의 경우에
    I) 아릴기 또는 헤테로아릴기(두가지 모두 임의로 B로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨);
    II) C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기(두가지 모두 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는
    III) G1 기를 나타내며;
    G1 기는 상기 언급된 각각의 경우에 할로, 시아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A1-R12a를 나타내며;
    여기서 A1은 단일 결합 또는 -C(O)A2-, -S(O)2A3-, -N(R13a)A4- 또는 OA5-로부터 선택된 스페이서 기를 나타내며, 여기서
    A2는 단일 결합, -O-, -N(R13b)- 또는 -C(O)-를 나타내며;
    A3는 단일 결합, -O- 또는 -N(R13c)-를 나타내며;
    A4 및 A5는 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R13d)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R13e)-를 나타내며;
    Z1은 상기 언급된 각각의 경우에 =O, =S, =NOR12b, =NS(O)2N(R13f)R12c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
    B는 상기 언급된 각각의 경우에
    I) 아릴기 또는 헤테로아릴기(두가지 모두 임의로 G2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨);
    II) C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기(두가지 모두 임의로 G2 및/또는 Z2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는
    III) G2 기를 나타내며;
    G2 는 상기 언급된 각각의 경우에 할로, 시아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A6-R14a를 나타내며;
    여기서 A6는 단일 결합이거나 -C(O)A7-, -S(O)2A8-, -N(R15a)A9- 또는 -OA10-으로부터 선택된 스페이서 기를 나타내며, 여기서
    A7는 단일 결합, -O-, -N(R15b)- 또는 -C(O)-를 나타내며;
    A8은 단일 결합, -O- 또는 -N(R15c)-를 나타내며;
    A9 및 A10는 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R15d)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R15e)-를 나타내며;
    Z2는 상기 언급된 각각의 경우에 =O, =S, =NOR14b, =NS(O)2N(R15f)R14c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
    R12a, R12b, R12c, R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R14a, R14b, R14c, R15a, R15b, R15c, R15d, R15e 및 R15f는 독립적으로
    i) 수소;
    ii) 아릴기 또는 헤테로아릴기(두가지 모두 임의로 G3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 또는
    III) C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기(두가지 모두 임의로 G3 및/또는 Z3으로 치환됨)로부터 선택되거나; 또는
    R12a 내지 R12c, 및 R13a 내지 R13f, 및/또는 R14a 내지 R14c 및 R15a 내지 R15f의 어느 쌍은 예를 들어, 동일하거나 인접한 원자에 존재하는 경우 함께 연결되어 이들 또는 다른 관련된 원자와 함께 3 내지 8-멤버드 고리, 임의로 1-3 헤테로원자 및/또는 1 내지 3 이중 결합을 함유하는 3 내지 8-멤버드 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 G3 및/또는 Z3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    G3는 상기 언급된 각각의 경우에 할로, 시아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A11-R16a를 나타내며;
    여기서 A11은 단일 결합 또는 -C(O)A12-, -S(O)2A13-, -N(R17a)A14- 또는 -OA15-로부터 선택된 스페이서기를 나타내며, 여기서
    A12는 단일 결합, -O-, -N(R17b)- 또는 -C(O)-를 나타내며;
    A13은 단일 결합, -O- 또는 -N(R17c)-를 나타내며;
    A14 및 A15는 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R17d)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R17e)-를 나타내며;
    Z3는 상기 언급된 각각의 경우에 =O, =S, =NOR16b, =NS(O)2N(R17f)R16c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
    R16a, R16b, R16c, R17a, R17b, R17c, R17d, R17e 및 R17f는 독립적으로
    i) 수소;
    ii) C1 -6 알킬 또는 헤테로시클로알킬기(두가지 모든 기는 임의로 할로, C1 -4 알킬, -N(R18a)R19a, -OR18b 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨); 및
    iii) 아릴 또는 헤테로아릴기(두가지 모두 임의로 할로, C1 -4 알킬, -N(R18c)R19b 및 -OR18d로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨)로부터 선택되거나; 또는 R16a 내지 R16c 및 R17a 내지 R17의 어느 쌍은 예를 들어, 동일하거나 인접한 원자에 존재하는 경우 함께 연결되어 이들 또는 다른 관련된 원자와 함께 3 내지 8-멤버드 고리, 임의로 1-3 헤테로원자 및/또는 1 내지 3 이중 결합을 함유하는 3 내지 8-멤버드 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 할로, C1 -4 알킬, -N(R18e)R19c, -OR18f 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R18a, R18b, R18c, R18d, R18e, R18f, R19a 및 R19c는 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되며, 후자는 임의로 하나 이상의 할로기로 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, A가 C4 -5 헤테로시클로알킬기를 나타내는 경우, G1 또는 C1-6 알킬은 임의로 하나 이상의 G1 기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, A가 G1 또는 C1 -6 알킬을 나타내는 경우 임의로 하나 이상의 G1 기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 시아노, 플루오로, 클로 로 또는 -A1-R12a를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, G1은 플루오로, 클로로 또는 -A1-R12a를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 -S(O)2-, -C(O)A2-, -N(R13a)A4- 또는 -OA5-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, A1은 -C(O)A2-, -N(R13a)A4- 또는 -OA5-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 -N(R13a)- 또는 -O-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, A2는 -O-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, A4는 단일 결합 또는 -C(O)-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, A4는 -C(O)-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, A5는 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, T는 단일 결합, C1 -3 알킬렌 또는 페닐렌을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -C(O)OR9a를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 단일 결합, 선형 C1 -4 알킬렌, 분지형 C2 -4 알킬렌 또는 시클릭 C3 -7 알킬렌을 나타내며, 이의 모든 알킬렌기는 임의로 하나 이상의 G1 기 또는 C2 -3 헤테로시클로알킬렌으로 치환되며, 여기서 C2-3 알킬렌 사슬을 간섭하는 헤테로원자기는 -N(R20)-이며, 여기서 R20은 C1 -3 알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, D는 단일 결합 또는 -O-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, R1, X1(X1이 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 경우) 및/또는 E는 임의로 치환된 카바졸릴, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴, 및/또는 벤조디옥사닐 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, R1, X1 및/또는 E는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴, 및/또는 벤조디옥사닐 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 17항 또는 제 18항에 있어서, R1은 임의로 치환된 카바졸릴, 벤조디옥솔릴, 페닐, 피리딜 또는 이미다졸릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 17항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, E는 임의로 치환된 나프틸, 퀴놀리닐, 페닐, 피리딜 또는 이미다졸릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 19항 또는 제 20항에 있어서, R1 및 E는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 이미다졸릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 17항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 치환체는 -C(O)OR21, -C(O)N(R21)R22, -S(O)2R21, 할로, 시아노, -NO2, C1 -6 알킬(이 알킬기는 선형 또는 분지형, 시클릭, 부분-시클릭, 불포화 및/또는 임의로 하나 이상의 할로기로 치환된 것일 수 있음), 헤테로시클로알킬(여기서 헤테로시클로알킬기는 임의로 C1 -3 알킬 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨), -OR21, 및 -N(R21)R22로부터 선택되며, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬(여기서 알킬기는 임의로 하나 이상의 할로기로 치환됨)을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, 임의의 치환체는 할로, 시아노, -NO2, C1 -6 알킬(이 알킬기는 선형 또는 분지형, 시클릭, 부분-시클릭, 불포화 및/또는 임의로 하나 이상의 할로기로 치환된 것일 수 있음), 헤테로시클로알킬(여기서 헤테로시클로알킬기는 임의로 C1 -3 알킬 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨), -OR21, 및 -N(R21)R22로부터 선택되며, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬(여기서 알킬기는 임의로 하나 이상의 할로기로 치환됨)을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 비치환된 테트라졸릴, -C(O)OR9a, -P(O)(OR9f) 또는 X2로 치환된 테트라졸릴 기, 페닐 또는 피리딜 기를 나 타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R3 중 하나는 -D-E를 나타내며 다른 하나는 H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, R3는 -D-E를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및/또는 R5는 H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 -C(O)OR9a를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, R9a 내지 R9z는 H 또는 C1 -4 알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, R12a, R12b 및 R12c는 독립적으로 H 또는 C1 -5 알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R13a, R13b, R13c, R13d, R13e 및 R13f는 독립적으로 H 또는 C1 -2 알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  33. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 포함하는 약학 배합물.
  34. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, MAPEG 과의 멤버의 활성 억제가 바라여지며 그리고/또는 요구되는 질병의 치료에 사용되는 약제.
  35. 제 34항에 있어서, 상기 MAPEG 과의 멤버는 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타아제-1, 루코트리엔 C4 및/또는 5-리폭시게나아제-활성 단백질인 것을 특징으로 하는 약제.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 MAPEG 과의 멤버는 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타아제-1인 것을 특징으로 하는 약제.
  37. 제 34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 염증인 것을 특 징으로 하는 약제.
  38. 제 34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 천식, 만성 장애 폐 질환, 폐 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 염증성 통증, 발열, 편두통, 두통, 하배통, 섬유 근통, 근막성 질환, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 균류 감염, 월경곤란증, 화상, 외과 또는 치과 공정, 악성종양, 하이퍼프로스타글란딘 E 증후군, 클래식 바터(Bartter) 증후군, 아테롬 경화증, 통풍, 관절염, 골 관절염, 유년성 관절염, 류마티성 발열, 강직성 척추염, 호즈킨병, 전신성 홍반성 낭창, 맥관염, 췌장염, 신장염, 점액낭 염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 창상 치유, 피부염, 습진, 건선, 뇌졸증, 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환, 알러지 질환, 비염, 궤양, 관상 동맥성 심장 질환, 유육종증 및 염증 성분을 갖는 어느 다른 질환, 골다공증, 골관절염, 파겟병 또는 치주질환인 것을 특징으로 하는 약제.
  39. MAPEG 과의 멤버의 활성 억제가 바라여지며 그리고/또는 요구되는 질병으로부터 고통받거나, 이러한 컨디션에 민감한 환자에게 제 1항 내지 제 31항 주 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 MAPEG 과의 멤버의 활성 억제가 바라여지며 그리고/또는 요구되는 질병의 치료 방법.
  40. 제 39항에 있어서, MAPEG 과의 멤버는 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타아제-1, 루코트리엔 C4 및/또는 5-리폭시게나아제-활성 단백질인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 MAPEG 과의 멤버는 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타아제-1인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. (A) 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (B) 염증 치료에 유용한 다른 치료제
    를 포함하며, 각 성분 (A) 및 (B)는 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 배합되는 혼합 산물.
  43. 제 42항에 있어서, 제 1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 염증 치료에 유용한 다른 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합 산물.
  44. 제 42항에 있어서,
    (a) 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 포함하는 약학 배합물; 및
    (b) 염증 치료에 유용한 다른 치료제를 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 포함하는 약학 배합물
    을 성분으로 포함하며, 성분 (a) 및 (b)는 서로 함께 투여되기에 적절한 형태로 각각 제공되는 부분으로 이루어진 키트를 포함하는 것을 특징으로 하는 혼합 산물.
  45. (i) 화학식 II의 화합물
    (상기 식에서 Q, X1, R2, R3, R4, R5, T 및 Y는 제 1항에서 정의한 바와 같음)
    과 화학식 III의 화합물
    R1L1 III
    (상기 식에서 L1은 적절한 이탈기를 나타내며, 그리고 R1은 제 1항에서 정의한 바와 같음)
    의 반응;
    (ii) 화학식 IV의 화합물
    Figure 112007057403112-PCT00064
    (상기 식에서 L1, R1, R2, R3, R4, R5, T 및 Y는 제 1항에서 정의한 바와 같음)
    과 화학식 V의 화합물
    X1-Q-L2 V
    (상기 식에서 L2는 적절한 이탈기를 나타내며, 그리고 Q 및 X1은 제 1항에서 정의한 바와 같음)의 반응;
    (iia) X1은 -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d; -C(O)N(H)CN 또는 -C(O)N(H)S(O)2R11인 화학식 I의 화합물에 대하여, 화학식 I의 화합물에 상응하지만 X1이 H를 나타내는 화합물 또는 L1기가 활성화된 화학식 IV의 화합물과 화학식 VA의 화합물
    Rza-N=C=O VA
    (상기 식에서 Rza는 -C(=NR9c)N(R10d)R9d, -CN 또는 -S(O)2R11을 나타냄)
    의 반응 후, 그 다음 적절한 프로톤 공급원을 이용한 퀀칭;
    (iii) Q는 알킬렌 사슬을 간섭하는 헤테로원자-함유기가 -N(R20)-인 C2 -8 헤테로알킬렌(임의로 G1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된)을 나타내며, R20은 하나 이상의 할로기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬을 나타내며, 그리고 X1은 제 1항 에서 정의한 바와 같거나, 혹은 Q는 C1 -8 알킬렌(임의로 G1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된)을 나타내며, 그리고 X1은 X2로 치환된 질소-함유 헤테로시클로알킬기이며, 이 기는 그 기내의 질소 원자를 통해 결합된 화학식 I의 화합물에 대해,
    화학식 VI의 화합물
    Figure 112007057403112-PCT00065
    (X1a는 (a) Q는 알킬렌 사슬을 간섭하는 헤테로원자-함유기가 -N(R20)-인 C2 -8 헤테로알킬렌, -CHO기 및 임의로 G1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-7 알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물 형성의 경우; 또는 (b) Q는 C1 -8 알킬렌을 나타내며 X1은 제 1항에서 정의한 바와 같은 질소-함유 헤테로시클로알킬기, Z1이 =O이며 임의로 G1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 Z1으로 치환된 C1 -8 알킬기이며, 그리고 R1, R2, R3, R4, R5, T 및 Y는 제 1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 형성의 경우를 나타냄)
    과 화학식 VII의 화합물
    R23(R24)NH VII
    (상기 식에서 (a) R24는 C1 -7 알킬, 임의로 G1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1 -7 알킬을 나타내며, 단 X1a 및 R24는 합쳐서 총 탄소원자수가 2 내지 8이며, 그리고 R23은 제 1항에서 정의한 바와 같은 R20을 나타내며; 또는 (b) R23 및 R24 및 이들이 서로 결합하는 질소 원자는 X2로부터 선택된 적어도 하나의 치환체 및 제 1항에서 정의한 바와 같은 G1으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 임의의 치환체로 치환된 질소-함유 헤테로시클로알킬기를 나타냄)
    의 반응
    (iv) Q가 임의로 치환된 C2 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알케닐렌을 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해(여기서 불포화 지점은 인돌 고리에 대해 α 및 β인 탄소원자간에 존재함), L1은 할로를 나타내는 화학식 IV에 상응하는 화합물과 화학식 VIIIA의 화합물
    H2C=C(H)-Qa-X1 VIIIA
    의 반응, 또는
    X1a가 -CHO를 나타내는 화학식 VI의 화합물과 화학식 VIIIB의 화합물 등
    (EtO)2P(O)CH2-Qa-X1 VIIIB
    또는 VIIIC의 화합물 등
    (Ph)3P=CH-Qa-X1 VIIIC
    (상기 식에서, 각 경우에, Qa는 단일 결합을 나타내며, C1 -6 알킬렌 또는 C1 -6 헤테로알킬렌을 나타내며, 여기서 알킬렌 및 헤테로알킬렌 기는 임의로 G1 및/또는 Z1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며, 그리고 X1, G1, 및 Z1은 제 1항에서 정의한 바와 같음)
    의 반응;
    (v) Q가 임의로 치환된, 포화 C2 -8 알킬렌, 포화 시클로알킬렌, 포화 C2 -8 헤테로알킬렌, 포화 헤테로시클로알킬렌, C2 -8 알케닐렌, 시클로알케닐렌, C2 -8 헤테로알케닐렌 또는 헤테로시클로알케닐렌을 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, Q가 임의로 치환된 (적절한) C2 -8 알케닐렌, 시클로알케닐렌, C2 -8 헤테로알케닐렌, 헤테로시클로알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, 시클로알키닐렌, C2 -8 헤테로알키닐렌 또는 헤테로시클로알키닐렌을 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 환원;
    (vi) D가 단일 결합, -C(O)-, -C(R7)(R8)-, C2 -4 알킬렌 또는 -S(O)2-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 IX의 화합물
    Figure 112007057403112-PCT00066
    (상기 식에서, L3는 앞서 언급한 바와 같이 L1 또는 L2를 나타내며, 이 기는 인돌의 벤제노이드 고리의 하나 이상의 탄소 원자에 결합되며, R2-R5는 벤제노이드 고리상의 어느 쪽이든 세개의 다른 치환체를 나타내는 것으로, 즉, R2, R3, R4 및 R5는 그 고리내에 이미 존재하고, Q, X1, R2, R3, R4, R5, T 및 Y는 제 1항에서 정의한 바와 같음)
    과 화학식 X의 화합물
    E-Da-L4 X
    (상기 식에서 Da는 단일 결합, -C(O)-, -C(R7)(R8)-, C2 -4 알킬렌 또는 -S(O)2-를 나타내며, L4는 L1(L3가 L2인 경우) 또는 L2(L3가 L1인 경우)를 나타내며, 그리고 E, R7 및 R8은 제 1항에서 정의한 바와 같음)
    의 반응;
    (vii) D가 -S-, -O- 또는 C2 -4 알키닐렌을 나타내며 삼중 결합이 E에 인접한 화학식 I의 화합물에 대해, L3가 상기 정의한 바와 같은 L2를 나타내는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 화학식 XI의 화합물
    E-Db-H XI
    (상기 식에서 Db는 -S-, -O- 또는 C2 -4 알키닐렌을 나타내며 삼중결합은 E에 인접하며 E는 제 1항에서 정의한 바와 같음)
    의 반응;
    (viii) D가 -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, D가 -S-를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 산화;
    (ix) D가 -O- 또는 -S-를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 XII의 화합물
    Figure 112007057403112-PCT00067
    (상기 식에서 Dc-H 기는 인돌의 벤제노이드 고리의 하나 이상의 탄소 원자에 결합하며, Dc는 -O- 또는 -S-를 나타내며, 그리고 Q, X1, R1, R2-R5, T 및 Y는 상기 정의한 바와 같음)
    과 화학식 XIII의 화합물
    E-L2 XIII
    (상기 식에서 L2는 상기 정의한 바와 같음)
    의 반응;
    (x) T 및 Y는 제 1항에서 정의한 바와 같으며, 단 Y가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2 또는 -S(O)2N(R10z)R9z를 나타내는 경우, R9a, R9e 내지 R9i, R9y, R9z, R10h, R10i 및 R10z는 H이외의 것인 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 XIV의 화합물
    Figure 112007057403112-PCT00068
    (상기 식에서, L5는 적절한 기를 나타내며, 그리고 Q, X1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같음)
    과 화학식 XV의 화합물
    L6-T-Ya XV
    (상기 식에서 Ya는 Y를 나타내며, 단 Y가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2, -B(OR9y)2 또는 -S(O)2N(R10z)R9z를 나타내는 경우, R9a, R9e 내지 R9i, R9y, R9z, R10h, R10i 및 R10z는 H이외의 것이며, L6은 적절한 이탈기를 나타내며, 그리고 T는 제 1항에서 정의한 바와 같음)
    의 반응;
    (xi) T가 단일 결합을 나타내고, Y가 -C(O)OR9a를 나타내고 그리고 R9a가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, L5가
    (I) 알칼리 금속; 또는
    (II) -Mg-할라이드를 나타내는 상기 정의한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물과 이산화탄소의 반응 후, 그 다음 산성화;
    (xii) T가 단일 결합을 나타내고 Y가 -C(O)OR9a를 나타내는 화학식 I의 화합 물에 대해, L5가 적절한 이탈기인 화학식 XIV에 상응하는 화합물과 화학식 XVA의 화합물
    R9aOH XVA
    (상기 식에서, R9a는 제 1하에서 정의한 바와 같음)
    의 존재하에서 그리고 적절한 촉매 시스템의 존재하에서 CO(또는 CO의 적절한 공급원인 제제)와의 반응;
    (xiii) T가 단일 결합을 나타내고, Y가 -B(OR9y)2를 나타내고, 그리고 R9y가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물과 보론산 또는 이의 보호 유도체의 반응 후, 그 다음 (필요에 따라) 디프로텍션;
    (xiv) T가 단일 결합을 나타내고 Y가 -S(O)3R9e를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물과
    (A) R9e가 H를 나타내는 이러한 화합물에 대해, SO3 또는 SO2의 반응 후, N-클로로숙신이미드 처리 후 가수분해;
    (B) R9e가 H 이외의 것인 이러한 화합물에 대해, 클로로설폰산과의 반응 후, R9za가 R9e를 나타내는 이하 정의되는 바와 같은 화학식 XX의 화합물과의 반응;
    (xv) T가 단일 결합을 나타내고 Y가
    Figure 112007057403112-PCT00069
    (상기 식에서, R9j는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해,
    T가 Z1에 의해 인돌 고리 시스템에 결합된 탄소 원자에서 치환된 C2 알킬렌기를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물(여기서 Z1은 =O를 나타내며 Y는 -C(O)OR9a를 나타내며, 여기서 R9a는 C1 -6 알킬을 나타냄)과 히드록실아민 또는 이의 산 부가염과의 반응;
    (xvi) T가 단일결합을 나타내고 Y가
    Figure 112007057403112-PCT00070
    (상기 식에서, R9k 및 R9r는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해,
    T가 G1으로 치환된 C1 알킬렌기를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물(여기서 G1은 -A1-R12a를 나타내며, A1은 -C(O)A2를 나타내며, A2는 단일 결합을 나타내며 R12a는 H를 나타내며, 그리고 Y는 -C(O)OR9a를 나타내며, 여기서 R9a는 메틸 또는 에틸을 나타냄)과
    히드록실아민 또는 이의 산 부가염의 반응;
    (xvii) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
    Figure 112007057403112-PCT00071
    (상기 식에서, R9m 및 R9p는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해,
    T가 단일 결합을 나타내며, Y가 -B(OR9y)2를 나타내며 그리고 R9y가 H를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물과
    T는 단일 결합을 나타내며, Ya는
    Figure 112007057403112-PCT00072
    (상기 식에서, R9m 및 R9p는 수소를 나타내며, 냄)를 각각 나타내는 화학식 XV의 화합물 또는 이러한 화합물의 보호 유도체의 반응;
    (xviii) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
    Figure 112007057403112-PCT00073
    (상기 식에서, R9n은 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해,
    적절한 용매의 존재하에서,
    화학식 XVI의 화합물
    Figure 112007057403112-PCT00074
    (상기 식에서, Q, X1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같음)과 에톡시카보닐 이소시아네이트의 반응 후, 트리톤 B 및 알코올 용매의 존재하에서의 환류;
    (xix) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
    Figure 112007057403112-PCT00075
    (상기 식에서, R9s는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, T가 단일 결합을 나타내며 Y가 -C(O)OR9a(R9a는 H를 나타냄)를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물과 트리메틸실릴 클로라이드 (등)과의 반응 후, 그 결과물인 중간체와 N4S4의 반응;
    (xx) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
    Figure 112007057403112-PCT00076
    (상기 식에서, R9t는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해,
    적절한 용매의 존재하에서,
    화학식 XVII의 화합물
    Figure 112007057403112-PCT00077
    (상기 식에서, Q, X1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같음)과 염기 및 CS2의 반응 후, 그 결과물인 중간체의 산화 및 최종적으로 강산의 존재하에서의 가열;
    (xxi) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
    Figure 112007057403112-PCT00078
    (상기 식에서, R9u는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, T가 C1 알킬렌을 나타내고, Y가 -C(O)OR9a를 나타내고 R9a는 H를 나타내거나 이의 활성화 유도체를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물과 1,1,2,2-테트라에톡시에텐과의 반응;
    (xxii) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
    Figure 112007057403112-PCT00079
    (상기 식에서, R9y 및 R10j는 독립적으로 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I 의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 XVI의 화합물과 3,4-디메톡시시클로부텐-1,2-디온과의 반응 후, 산과의 반응;
    (xxiii) T가 단일 결합을 나타내며 Y가
    Figure 112007057403112-PCT00080
    (상기 식에서, R9x는 수소를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 XVIII의 화합물
    Figure 112007057403112-PCT00081
    (상기 식에서, Q, X1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)과 NaN3와의 반응;
    (xxiv) T가 임의로 치환된 C2 -8 알킬렌 또는 C2 -8 헤테로알킬렌을 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해(여기서 불포화 지점은 인돌-고리에 대하여 α 및 β가 되는 탄소원자 사이임), 화학식 XIX의 화합물
    Figure 112007057403112-PCT00082
    (상기 식에서, Q, X1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같음)과 화학식 XIXA의 화합물
    (Ph)3P=CH-Ta-Y XIXA
    (상기 식에서, Ta는 단일 결합 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 또는 C2 -6 헤테로알킬렌을 나타내며, Y는 제 1항에서 정의한 바와 같음) 또는 그 유사물의 반응;
    (xxv) T가 임의로 치환된, 포화 C2 -8 알킬렌, 포화 시클로알킬렌, 포화 C2 -8 헤테로알킬렌, 포화 헤테로시클로알킬렌, C2 -8 알케닐렌, 시클로알케닐렌, C2 -8 헤테로알케닐렌 또는 헤테로시클로알케닐렌을 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 당해 기술분야에 숙련된 자에게 알려진 조건하에서 (적절히) T가 임의로 치환된 C2 -8 알케닐렌, 시클로알케닐렌, C2 -8 헤테로알케닐렌, 헤테로시클로알케닐렌, C2 -8 알키닐렌, 시클로알키닐렌, C2 -8 헤테로알키닐렌 또는 헤테로시클로알키닐렌을 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 환원;
    (xxvi) Y가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, 또는 -B(OR9y)2를 나타내며, 여기서 R9a, R9e, R9f 및 R9y가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 모두 표준 조건하에서, R9a, R9e, R9f 또는 R9y가 H를 나타내지 않는 화학식 I에 상응하는 화합물의 가수분해, 또는, Y가 -P(O)(OR9f)2 또는 -S(O)3R9e를 나타내며, 여기서 R9f 및 R9e가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, Y가 -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2 또는 -S(O)2N(R10z)R9z를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 가수분해;
    (xxvii) Y가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h 또는 -B(OR9y)2를 나타내고, R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y(즉, 산소 원자에 결합된 R9 기들)이 H를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물에 대해 화학식 XX
    R9zaOH XX
    (상기 식에서, R9za는 R9a, R9e, R9f, R9g 또는 R9y를 나타내며 단, 이는 H를 나타내지 않음)의 화합물의 존재하에서:
    (A) R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y가 H를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 에스테르화; 또는
    (B) R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y가 H를 나타내지 않는(그리고 제조하고자 하는 화학식 I의 화합물에서 이에 상응하는 R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y 기의 동일한 값을 나타내지 않는) 화학식 I에 상응하는 화합물의 트랜스-에스테르화;
    (xxviii) T가 G1으로 치환된 C1 알킬렌기를 나타내며, 여기서 G1은 -A1-R12a를 나타내며, A1은 -C(O)A2-를 나타내며, A2는 단일 결합을 나타내며, R12a는 H를 나타내며, 그리고 Y는 -C(O)OR9a(여기서 R9a는 H이외의 것임)를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, T를 나타내는 C1 알킬렌기가 비치환된 화학식 I에 상응하는 화합물과 적절한 염기의 존재하에서 C1 -6 알킬과의 반응;
    (xxix) Q 및 X1은 제 1항에서 정의한 바와 같으며, 단 X1 또는 X2가 (적절히) -C(O)OR9a, -C(O)N(10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2 또는 -B(OR9y)2를 나타내는 경우, R9a 내지 R9i, R9y, R10b, R10d, R10h 및 R10i는 H이외의 것인 화학식 I의 화합물에 대해, 화학식 XXI의 화합물
    Figure 112007057403112-PCT00083
    (상기 식에서, T, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에서 정의한 바와 같으며, L5는 상기 정의한 바와 같음)과 화학식 XXII의 화합물
    L6-Q-X1b XXII
    (상기 식에서, X1b는 X1을 나타내며, 단, X1 또는 X2가 (적절히) -C(O)OR9a, -C(O)N(10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h, -P(O)(N(R10i)R9i)2 또는 -B(OR9y)2를 나타내는 경우, R9a 내지 R9i, R9y, R10b, R10d, R10h 및 R10i는 H이외의 것이거나, 또는 이의 보호 유도체를 나타내며, 그리고 Q 는 제 1항에서 정의한 바와 같으며 L6는 상기 정의한 바와 같음)의 반응;
    (xxx) Q가 단일 결합을 나타내고, X1이 -C(O)OR9a을 나타내고, R9a가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, L5가
    (I) 알칼리 금속; 또는
    (II) -Mg-할라이드
    를 나타내는 화학식 XXI의 화합물과 이산화탄소의 반응 후, 산성화;
    (xxxi) Q가 단일 결합을 나타내고, X1이 -C(O)OR9a 또는 -C(O)N(R10b)R9b를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 XVA의 화합물 및 적절한 촉매 시스템의 존재하에서, L5가 적절한 이탈기인 화학식 XXI에 상응하는 화합물과 CO (또는 CO의 적절한 공급원이 되는 제제)와의 반응;
    (xxxii) Q가 단일 결합을 나타내고, X1이 -B(OR9y)2를 나타내고 그리고 R9y는 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 XXI의 화합물과 보론산 또는 이의 보호 유도체 및 적절한 촉매 시스템의 반응 후, (필요에 따라) 디프로텍션;
    (xxxiii) Q가 단일 결합을 나타내고, X1이 -S(O)3R9e를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 XXI의 화합물과
    (A) R9e가 H를 나타내는 이러한 화합물에 대해, SO3(또는 SO3 *피리딘 또는 SO3*Et3N 복합체와 같은 SO3의 적절한 공급원) 또는 SO2와의 반응 후, N-클로로숙신이미드 처리 후, 가수분해;
    (B) R9e가 H이외의 것인 이러한 화합물에 대해, 클로로설폰산과의 반응 후, R9za가 R9e를 나타내는 상기 정의한 바와 같은 화학식 XX의 화합물과의 반응;
    (xxxiv) X1 또는 X2 가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2 또는 -B(OR9y)2를 나타내며, 여기서 R9a, R9e, R9f 및 R9y가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, R9a, R9e, R9f 또는 R9y가 H를 나타내지 않는 화학식 I에 상응하는 화합물의 가수분해, 또는 X1 또는 X2가 -C(O)OR9a 또는 -P(O)(OR9f)2를 나타내며, 여기서 R9a 및 R9f가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, X1 또는 X2가 -C(O)N(H)S(O)2R11, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h 또는 -P(O)(N(R10i)R9i)2를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 가수분해;
    (xxxv) X1 또는 X2가 -C(O)OR9a, -S(O)3R9e, -P(O)(OR9f)2, -P(O)(OR9g)N(R10h)R9h 또는 -B(OR9y)2를 나타내고 R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y가 H를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 화학식 XX의 적절한 알코올의 존재하에서,
    (A) R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y가 H를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 에스테르화; 또는
    (B) R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y가 H를 나타내지 않는 (그리고 제조하고자 하는 화학식 I의 화합물에서 동일한 값의 이에 상응하는 R9a, R9e, R9f, R9g 및 R9y 기를 나타내지 않는) 화학식 I에 상응하는 화합물의 트랜스-에스테르화;
    (xxxvi) Q가 G1으로 치환된 C1 알킬렌기를 나타내며, 여기서 G1은 -A1-R12a를 나타내고, A1은 -C(O)A2-를 나타내고, A2는 단일결합을 나타내며 그리고 R12a는 H를 나타내며, 그리고 X1은 -C(O)OR9a를 나타내며, 여기서 R9a는 H이외의 것인 화학식 I의 화합물에 대해, 적절한 염기의 존재하에서 Q를 나타내는 C1 알킬렌기가 비치환된 화학식 I에 상응하는 화합물과 C1 -6 알킬의 반응;
    (xxxvii) X1 또는 X2가 -C(O)N(R10b)R9b, -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(O)N(H)CN 또는 -C(O)N(H)S(O)2R11를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해, X1 또는 X2가 -C(O)OR9a를 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물과 화학식 XXIII의 화합물
    R25(R26)NH XXIII
    (상기 식에서, R25 및 R26는 X1 또는 X2가 각각
    (1) -C(O)N(R10b)R9b, R9b 및 R10b;
    (2) -C(O)N(H)C(=NR9c)N(R10d)R9d, -C(=NR9c)N(R10d)R9d 및 H;
    (3) -C(O)N(H)CN, -CN 및 H; 또는
    (4) -C(O)N(H)S(O)2R11, -S(O)2R11 및 H
    를 나타내며, 그리고 R9b 내지 R9d, R10b, R10d 및 R11은 제 1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물인 경우를 나타냄)
    의 반응
    을 포함하는 제 1항에 정의된 화합물의 제조방법.
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