JPH10510538A

JPH10510538A - 新規化合物

Info

Publication number: JPH10510538A
Application number: JP8519207A
Authority: JP
Inventors: エリオット，ジョン・ダンカン; レバー，ジャック・デイル; トンプソン，スコット・ケビン; ハルバート，ステイシー・マリー
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-12-11
Publication date: 1998-10-13
Also published as: WO1996018393A1; EP0800389A4; EP0800389A1; AU4514496A

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規カルボン酸インドール化合物、およびケモカインインターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される疾病状態の治療に用いる組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規化合物発明の分野本発明は、インドール化合物の新規グループ、その製造方法、ＩＬ−８により媒介される疾病の治療におけるその使用、およびかかる治療のための医薬組成物に関する。発明の背景好中球誘引／活性化蛋白−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球化学走性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）、およびＴ細胞リンパ球化学走性因子のごとき多くの異なる名称がインターロイキン−８（ＩＬ−８）に付けられている。インターロイキン−８は好中球、好塩基球および一部のＴ細胞に対する化学誘引物質である。インターロイキン−８は、マクロファージ、線維芽細胞、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＬＰＳに曝露されている内皮および上皮細胞を包含する大部分の有核細胞により、ならびにＬＰＳまたはＦＭＬＰのごとき化学走性因子に曝露された場合に好中球自身により産生される。M.Baggiolini e t al,J.Clin.Invest.84,1045(1989)；J.Schroder et al,J.Immunol.139,3474(19 87)およびJ.Immunol.144,2223(1990)；Strieter,et al,Science 243,1467(1989) およびJ.Biol.Chem.264,10621(1989)；Cassatella et al,J.Immunol.148,3216(1 992)。ＩＬ−８はインビトロにおいて多くの機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔリンパ球および好塩基球に対する化学誘引特性を有することが示されている。さらに、それは、正常およびアトピー体質の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出、ならびに好中球からのライソゾーム酵素の放出およびレスピラトリーバーストを誘導する。またＩＬ−８は、好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）のデノボ蛋白合成を伴わない表面発現を増加させることが示されている。このことは、血管内皮細胞への好中球の付着促進に貢献しうる。多くの知られた疾病が、大量の好中球の浸潤により特徴づけられている。ＩＬ−８が好中球の蓄積および活性化を促進するので、ＩＬ−８は乾癬およびリューマチ性関節炎を包含する広範な急性および慢性炎症性疾患に関与している。Baggiolini et al ,FEBS Lett.307,97(1992)；Miller et al,Crit.Rev.Immunol.12,17(1992)；Oppe nheim et al.,Annu.Rev.Immunol.9,617(1991)；Seitz et al.,J.Clin.Invest.87 ,463(1991)；Miller et al.,Am.Rev.Respir.Dis.146,427(1992)；Donnely et al .,Lancet 341,643(1993)。インビトロにおいて、ＩＬ−８は、７種のトランスメンブランＧ−蛋白結合ファミリーに結合してそれらの受容体を活性化することにより、詳細には、ＩＬ− ８受容体に結合することにより、好中球の形態変化、化学走性、顆粒放出およびレスピラトリーバーストを誘導する。Thomas et al.,J.Biol.Chem.266,14839(19 91)；およびHolmes et al.,Science 253,1278(1991)。この受容体ファミリーのメンバーに対する非ペプチド性小型分子アンタゴニストの開発は先例がある。Pr ogress in Drug Research,Vol 40,pp.33-98,Birkhauser Verlag,Basel 1993中の R.Freidinger著の部分参照。ゆえに、ＩＬ−８受容体は、新規抗−炎症剤の開発のための有望な標的を提供する。２種の高親和性ヒト・ＩＬ−８受容体(相同性７７％)が特徴づけられている：それらは、高親和性でＩＬ−８のみに結合するＩＬ−８ＲαおよびＩＬ−８ならびにＧＲＯ−αおよびＮＡＰ−２に対して高親和性を有するＩＬ−８Ｒβである。Holmes et al.,上記文献；Murphy et al.,Science 253,1280(1991)；Lee etal .,J.Biol.Chem.267,16283(1992)；LaRosa et al.,J.Biol.Chem.267,25402(1992) ；およびGayle et al.,J.Biol.Chem.268,7283(1993)参照。この分野において、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合しうる治療用化合物に対する必要性がある。それゆえ、ＩＬ−８産生増加（炎症部位中の好中球の化学走性の原因となる）に関連した症状は、ＩＬ−８受容体結合に対する阻害剤である化合物により恩恵を受けるであろう。発明の概要本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関する。本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するものであるケモカインにより媒介される疾病の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。詳細にはケモカインはＩＬ−８である。また本発明は、ＩＬ−８のその受容体への結合を阻害することが必要な哺乳動物におけるＩＬ−８のその受容体への結合の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法にも関する。本発明において有用な式（Ｉ）の化合物は構造式：［式中、Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基；Ｒは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、またはＯ−(ＣＲ₈Ｒ₉)_n−Ｒ₆；Ｒ₆は所望により置換されていてもよいＣ₃ _〜7シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ₃ _〜7シクロアルケニル、または所望により置換されていてもよいアリール；ｎは０または１、２、３または４の値の整数；Ｒ₁は水素、ハロゲン、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルコキシ、−(ＣＨ₂)_tアリール、Ｏ− (ＣＨ₂)_tアリール、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｏ−(ＣＨ₂)_vＣ(Ｏ)ＯＣ₁ _〜4 アルキル、ＮＯ₂、Ｓ(Ｏ)_mＲ₂、Ｎ(Ｒ₃)₂、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₄、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₅であるか；あるいは２個のＲ₁部分は一緒になってメチレンジオキシ環システムを形成してもよく、あるいは２個のＲ₁部分は一緒になって所望により置換されていてもよい６員の飽和または不飽和環システムを形成してもよく；ｓは１、２または３の値を有する整数；ｖは１、２、３または４の値を有する整数；ｍは０または１または２の値を有する整数；ｔは０または１、２、３または４の値を有する整数；Ｒ₂は所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜8アルキル；Ｒ₃は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって５ないし７員の飽和または不飽和環を形成し；Ｒ₄は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキル；Ｒ₅は水素、所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜8アルキルまたはＣ₁ _〜8アルコキシ；Ｒ₈およびＲ₉は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルを意味する］により示される化合物またはその医薬上許容される塩である。発明の詳細な説明式（Ｉ）の新規化合物を、ＩＬ−８αおよびβ受容体に結合するＩＬ−８または他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して用いてもよい。動物における治療的または予防的に治療すべきケモカインにより媒介される疾病は、本明細書の治療方法のセクションに記載のごとき疾病状態を包含する。式（Ｉ）の新規化合物は、構造式：［式中、Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基；Ｒは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、またはＯ−(ＣＲ₈Ｒ₉)_n−Ｒ₆；Ｒ₆は所望により置換されていてもよいＣ₃ _〜7シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ₃ _〜7シクロアルケニル、または所望により置換されていてもよいアリール；ｎは０または１、２、３または４の値の整数；Ｒ₁は水素、ハロゲン、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルコキシ、−(ＣＨ₂)_tアリール、Ｏ− (ＣＨ₂)_tアリール、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｏ−(ＣＨ₂)_vＣ(Ｏ)ＯＣ₁ _〜4 アルキル、ＮＯ₂、Ｓ(Ｏ)_mＲ₂、Ｎ(Ｒ₃)₂、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₄、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₅であるか；あるいは２個のＲ₁部分は一緒になってメチレンジオキシ環システムを形成してもよく、あるいは２個のＲ₁部分は一緒になって所望により置換されていてもよい６員の飽和または不飽和環システムを形成してもよく；ｔは０または１、２、３または４の値を有する整数；ｓは１、２または３の値を有する整数；ｖは１、２、３または４の値を有する整数；ｍは０または１または２の値を有する整数；Ｒ₂は所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜8アルキル；Ｒ₃は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって５ないし７員の飽和または不飽和環を形成し；Ｒ₄は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキル；Ｒ₅は水素、所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜8アルキルまたはＣ₁ _〜8アルコキシ；Ｒ₈およびＲ₉は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルを意味し；ただし、ａ）Ｒが水素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルである場合、Ｒ₁は（２− クロロ−４,５−メチレンジオキシ）または（４,５−メチレンジオキシ）でなくｂ）Ｒが水素であり、Ａｒが２−ニトロフェニルである場合、Ｒ₁は水素でなく；ｃ）Ｒが水素であり、Ａｒが２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニルである場合、Ｒ₁は（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシ）でない］により示される化合物；またはその医薬上許容される塩である。Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基である。好ましくは、Ａｒは未置換ナフチルまたは所望により置換されていてもよいフェニルである。アリール環は、１箇所またはそれ以上の箇所において、適当には１ないし３箇所において、独立して、塩素またはフッ素のごときハロゲン；メチルのごときＣ₁ _〜8アルキル；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ₁ _〜8アルキル；フェニルのごとき所望により置換されていてもよい−(ＣＨ₂)_nアリール；ヒドロキシ； −ＯＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ₁ _〜8アルコキシ；メトキシのごときＣ₁ _〜8アルコキシ；フェノキシまたはベンジルオキシのごとき所望により置換されていてもよいＯ−(ＣＨ₂)_nアリール；ＮＯ₂；Ｎ(Ｒ₃)₂で示されるようなアミンおよび置換アミン（ここに、Ｒ₃は、独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって５ないし７員の飽和または不飽和環、例えばピロール、ピペリジンまたはピリジンを形成する）；または−Ｃ(Ｏ)Ｒ₅ （ここにＲ₅は水素、所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜8アルキルまたはＣ₁ _〜8アルコキシ）により置換されていてもよく、ｎは０または１ないし４の値を有する整数である。適当には、置換基は２,４−ジ−メトキシまたは３,５− ジＣＦ₃でない。より好ましくは、置換基は塩素、フッ素、メチル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、アミン、Ｃ(Ｏ)Ｈ、フェニル、メトキシ、フェノキシまたはフェニルである。より詳細には、置換基は４−フルオロ、４−クロロのごときクロロ；２,４−ジクロロ、３, ５−ジクロロまたは３−クロロ−４−フルオロのごときジ−クロロ；４−ＣＦ₃ のごときＣＦ₃；４−メトキシのごときメトキシ；４−フェノキシのごときフェノキシ；４−フェニルのごときフェニル；４−メチルのごときアルキル；３−アミノのごときアミノ；または２−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは４−Ｃ(Ｏ)ＨのごときＣ(Ｏ)Ｒ₅ である。Ｒは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、またはＯ−(ＣＲ₈Ｒ₉)_n−Ｒ₆である。Ｒ₆は所望により置換されていてもよいＣ₃ _〜7シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ₃ _〜7シクロアルケニル、または所望により置換されていてもよいアリールである。好ましくは、ＲはＣ₁ _〜8アルコキシまたは所望により置換されていてもよいＯ−(ＣＲ₈Ｒ₉)_n−アリール（ここに、アリールはベンジルオキシ基で示されるようなフェニル）である。Ｒが所望により置換されていてもよいＯ−(ＣＲ₈Ｒ₉)_n−Ｒ₆基である場合、Ｒ₆ 環は、所望により、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ₁ _〜10アルキル；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのごときＣ₁ _〜10アルキル；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ₁ _〜10アルキル；メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはプロピルオキシのごときＣ₁ _〜10アルコキシ；メトキシメトキシまたはトリフルオロメトキシのごとき所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜10 アルコキシ；メチルチオのごときＳ−Ｃ₁ _〜10アルキル；例えばＮ(Ｒ₃)₂基で示されるようなアミノ、一置換および二置換アミノ；アセトアミドのごときＮ (Ｒ₃)−Ｃ(Ｏ)Ｃ₁ _〜10アルキル；２,２−ジメチルプロパノイルのごときＣ(Ｏ) Ｃ₁ _〜10アルキル；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ環システム；フェニル、またはベンジルもしくはフェネチルのごとき所望により置換されていてもよいアリールアルキルのごとき所望により置換されていてもよいアリール（ここに、これらのアリール部分は、１箇所または２箇所において、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ₁ _〜10アルコキシ；ｍが０、１または２であるＳ(Ｏ )_mＣ₁ _〜10アルキル；例えばＮ(Ｒ₃)₂基におけるアミノ、一置換および二置換アミノ；Ｃ₁ _〜10アルキル、またはＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ₁ _〜10アルキルにより置換されていてもよい）により、１箇所またはそれ以上の箇所において置換されていてもよい。適当には、２個の置換基がメチレンジオキシ環システムを形成する場合には、好ましくは、Ｒ₆はアリール基、より好ましくは、フェニル環である。適当には、Ｒ₆がＣ₃ _〜7シクロアルキル部分である場合には、それは、シクロヘキシルメトキシで示されるようなシクロヘキシル環である。Ｒ₁は水素、ハロゲン、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルコキシ、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₁ _〜8アルキル、−(ＣＨ₂)_tアリール、Ｏ−(ＣＨ₂)_tアリール、−Ｏ−(ＣＨ₂)_vＣ(Ｏ)ＯＣ₁ _〜4アルキル、ＮＯ₂、Ｓ(Ｏ)_mＲ₂、Ｎ(Ｒ₃)₂、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₄、または−Ｃ( Ｏ)Ｒ₅であるか、あるいは２個のＲ₁部分が一緒になってメチレンジオキシ環システムを形成してもよく、あるいは２個のＲ₁部分は一緒になって所望により置換されていてもよい６員の飽和または不飽和環システムを形成してもよく；ｔは０または１ないし４の値を有する整数である。好ましくは、フェニル環は一置換である場合、Ｒ₁基は４−位にある。フェニル環がメチレンジオキシ基により置換される場合、好ましくは、３,４−位において置換され、より好ましくは、フェニル環は、ハロゲン、好ましくはフッ素または塩素のごとき別のＲ₁によってもさらに置換されてもよい。２個のＲ₁部分が６員の飽和または不飽和環システムを形成する場合、環システムは０個ないし２個の二重結合を含んでいてもよく、好ましくは、ナフチル環システムを形成する芳香族環であり、その環は所望により本明細書定義のごとく置換されていてもよい。Ｒ₁として好ましい置換基はＮＯ₂、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジルオキシ、フェノキシ、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素または塩素、より好ましくは塩素である。Ｒ₂は所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜8アルキルであり、Ｒ₄は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルである。Ｒ₃は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になってピロール、ピペリジンまたはピリジンのごとき５ないし７員の飽和または不飽和環を形成する。式（Ｉ）の例は以下のものを包含する：１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（１−ナフチル）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（３,５− ジクロロフェニル）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− プロピルオキシインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− イソプロピルオキシインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− （４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− （３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（３,４−メチレンジオキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−シクロヘキシルメトキシ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− （２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルチオベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドール− ２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−クロロ− ４,５−メチレンジオキシベンジルオキシ）−３−（３,５−ジクロロフェニル）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（３−フリルメトキシ）−３−（４−メチルフェニル）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−ｔｅｒｔ −ブチルベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（３−メトキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−［４−（２,２− ジメチルプロパノイル）ベンジルオキシ］−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−メトキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−シアノブチルベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−クロロ− ４,５−メチレンジオキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−メチルチオベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（４−ホルミルフェニル）−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（２−ホルミルフェニル）−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（４−フルオロフェニル）インドール−２−カルボン酸３−（３−アミノフェニル）−５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５ −メチレンジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（２,４−ジクロロフェニル）インドール−２−カルボン酸。式（Ｉ）の化合物の好ましい塩の形態はナトリウム塩である。式（Ｉ）に属する化合物の好ましいサブグループは式：［式中、Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基；Ｒは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、または所望により置換されていてもよいＯ−(ＣＨ₂)_n−フェニル；ｎは０または１、２、３または４の値を有する整数；Ｒ₁は水素、ハロゲン、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルコキシ、アリール、アリールＣ₁ _〜4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ₁ _〜4アルキルオキシ、ＮＯ₂、またはＮ(Ｒ₃)₂ ；ｓは１、２または３の値を有する整数；Ｒ₂は所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜8アルキル；Ｒ₃は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって５ないし７員の飽和または不飽和環を形成し；Ｒ₄は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキル；ただしＲが水素でありＡｒが４−メトキシフェニルである場合、Ｒ₁は（４− クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル、（６−クロロ−１,３ −ベンゾジオキソール−５−イル）メチルまたは（１,３−ベンゾジオキソール −５−イル）メチルでない］を有する構造により表される化合物またはその医薬上許容される塩である。さらにＲ₁が塩素である特に典型的な式（Ｉａ）の化合物を下表に示す。本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）に属する化合物の好ましいサブグループであり、式：［式中、Ｒ、Ｒ₁およびＡｒは式（Ｉ）に関する定義に同じ］を有する構造により示される。さらなる典型的な式（Ｉ）の化合物は以下のものを包含する：本発明のもう１つの態様は式（Ｉ）の属する化合物の好ましいサブグループであり、式（Ｉｃ）を有する構造により示される。特に典型的な式（Ｉｃ）の化合物は以下のものを包含する：本発明のもう１つの態様は、構造式：［式中、Ａｒはであり、Ｒはを意味する］により示される式（ＩＩ）の化合物の新規ライブラリーである。本発明の目的からすると、Ｒ基を固定し、１０種のＡｒ基を取り替えることにより定義される式（ＩＩ）の化合物の８種の明確なサブライブラリーが存在し、それぞれ、式（ＩＩａ）から式（ＩＩｈ）により示される。これらのサブライブラリーのそれぞれは、本明細書記載のアッセイによってＩＬ−８を阻害することが示された。式（ＩＩ）の化合物のライブラリーはＧ−蛋白結合受容体への結合に有用である。文献でよく知られているＧ−蛋白結合受容体は、Ｇ−蛋白をそのシグナリング機構の一部として使用する７個のトランスメンブラン受容体であり、ＩＬ−８受容体、ドーパミン受容体、ムスカリン作動性アセチルコリン受容体等を包含するがこれらに限らない。本明細書の用語「所望により置換されていてもよい」は、特に断らないかぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ₁ _〜10アルキル；メトキシまたはエトキシのごときＣ₁ _〜10アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルのごときｍが０、１または２であるＳ(Ｏ)_mＣ₁ _〜10アルキル；Ｎ(Ｒ₃)₂基で示されるようなアミノ、一置換および二置換アミノ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチルのごときＣ₁ _〜10アルキル；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ₁ _〜10アルキル；フェニル、またはベンジルもしくはフェネチルのごとき所望により置換されていてもよいアリールアルキルのごとき所望により置換されていてもよいアリール（ここに、これらのアリール部分は、１箇所または２箇所において、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ₁ _〜10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)_mＣ₁ _〜10アルキル；Ｎ(Ｒ₃)₂基で示されるようなアミノ、一置換および二置換アミノ；Ｃ₁ _〜10アルキル、またはＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ₁ _〜10アルキルにより置換されていてもよい）のような基による置換を意味する。適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデリン酸のごとき無機酸または有機酸の塩基性塩を包含する。さらに、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を、例えば、置換基がカルボキシ部分を含む場合には医薬上許容されるカチオンとともに形成してもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者によく知られており、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよび４級アンモニウムカチオンを包含する。本明細書の下記用語はつぎのようである：・「ハロ」−クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードであるすべてのハロゲン・「Ｃ₁ _〜10アルキル」または「アルキル」−いずれも、鎖長を限定しないかぎり、１個ないし１０個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するが、これらに限らない。・本明細書の用語「シクロアルキル」は、好ましくは３個ないし８個の炭素からなる環状の基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含するが、これらに限らない。・本明細書の用語「シクロアルケニル」は、１個またはそれ以上の不飽和結合を有する、好ましくは３個ないし８個の炭素からなる環状の基を意味し、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを包含するが、これらに限らない。・本明細書の用語「アルケニル」は、すべての場合において、鎖長を限定しないかぎり、２個ないし１０個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１ −ブテニル、２−ブテニル等を包含するが、これらに限らない。・「アリール」−フェニルおよびナフチル環・「ヘテロアリール」（それ自体、あるいは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のごとき何らかの組み合わせ）−そこに含まれる１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含む、５ないし１０員の芳香族環システムであり、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンゾイミダゾールを包含するが、これらに限らない。・「複素環」（それ自体、または「ヘテロシクリルアルキル」のごとき何らかの組み合わせとなっている）−そこに含まれる１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含む、４ないし１０員の環システムであり、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンを包含するが、これらに限らない。・本明細書の用語「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」またはヘテロサイクリックアルキル」は、特に断らない限り、本明細書で定義するアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合した上記定義のＣ₁ _〜8アルキルを意味する。・「スルフィニル」一対応スルフィドのオキシドＳ(Ｏ)。用語「チオ」はスルフィドをいい、用語「スルホニル」は完全に酸化されたＳ(Ｏ)₂部分をいう。以下のスキームにそのいくつかが示されている合成方法を適用することにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。これらのスキームに示した合成は、種々の異なるＲ、Ｒ₁およびＡｒ基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用でき、スキームに概説された反応に適合するように適切に保護された任意の置換基を用いて反応を行う。それらの場合に引き続き行う脱保護により、一般的に開示された性質の化合物が得られる。インドール核を形成したならば、当該分野でよく知られた官能基相互変換に関する標準的方法を用いることにより、さらなる式（Ｉ）の化合物を製造することができる。下のスキーム１に示す方法と類似の方法により、Ｒ¹＝ＨでありＲ³＝２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチルである式Ｉの化合物を製造する。１−スキーム１を室温でＤＭＦ中で臭素処理して２−スキーム１を得る。非プロトン性溶媒（ＤＭＦまたはＴＨＦのごとき）中の強塩基（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム）および塩化６−クロロピペロニルでの処理によりこの物質をアルキル化する。トルエン、エタノールおよび水の混合物中で、パラジウム( ０)触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、ＡｒＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｉ、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、［（アリル）ＰｄＣｌ₂］₂またはＰｄ₂（ｄｂａ）₃のごとき）、アリールボロニック酸（フェニルボロニック酸、４−メトキシフェニルボロニック酸、２,４−ジメトキシフェニルボロニック酸、３,５−ジクロロフェニルビリニック酸、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロニック酸または１−ナフチルボロニック酸のごとき）および塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化タリウムのごとき）での処理により３−スキーム１をアリール化する。アセトニトリルおよび水の混合物、またはＤＭＥおよび水の混合物をこの溶媒混合物のかわりに用いてもよい。アリール化生成物４−スキーム１を、水酸化物塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのごとき）でケン化してカルボン酸５−スキーム１を得る。別法において、スキーム２記載の方法と類似の方法によりＲ²＝フェニルである式Ｉの化合物を調製する。１−スキーム２を室温のＤＭＦ中で臭素処理して２ −スキーム２を得る。トルエン、エタノールおよび水の混合物中で、パラジウム（Ｏ）触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、ＡｒＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｉ、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、［（アリル）ＰｄＣｌ₂］₂またはＰｄ₂（ｄｂａ）₃のごとき）、フェニルボロニック酸および塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化タリウムのごとき）での処理によりこの物質をアリール化する。アセトニトリルおよび水の混合物、またはＤＭＥおよび水の混合物をこの溶媒混合物のかわりに用いてもよい。アリール化生成物３−スキーム２を、非プロトン性溶媒（ＤＭＦまたはＴＨＦのごとき）中の強塩基（水素化化ナトリウムまたは水素化カリウム）およびハロゲン化アルキル（塩化６−クロロピペロニルまたは塩化４−ベンジルオキシベンジルのごとき）での処理によりアルキル化する。水酸化物塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのごとき）での処理により４−スキーム２をケン化してカルボン酸５−スキーム２を得る。Ｒ¹がＯＣＨ₂Ｐｈ以外である式Ｉの化合物をスキーム３記載の方法と類似の方法により調製する。極性溶媒中（酢酸エチルまたはエタノールのごとき）の水素雰囲気下での適当な水素化触媒（炭素上パラジウムのごとき）での１−スキーム３の処理により２−スキーム３が得られるはずである。非プロトン性溶媒（ＤＭＦまたはＴＨＦのごとき）中での強塩基（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム）およびハロゲン化アルキルでの処理によりこの物質をアルキル化してもよい。別法として、非プロトン性溶媒中（ＴＨＦまたはＮ−メチルモルホリンのごとき）、１級もしくは２級アルコール、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシリックエステル（アゾジカルボン酸ジエチルまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートのごとき）での処理により、３−スキーム３を調製することができる。水酸化物塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのごとき）での処理により３−スキーム３をケン化してカルボン酸４− スキーム３を得ることができる。下記スキーム４記載の手順と類似の合成手順を適用することにより、式（ＩＩ）の化合物のライブラリーを得ることができる。アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムのごとき）での処理により１−スキーム４をケン化してカルボン酸２−スキーム４を得る。２−スキーム４を活性化し、次いで、ＤＭＦのごとき非プロトン性溶媒中で樹脂および４−ジメチルアミノピリジンのごとき塩基とともに撹拌することにより、丸で囲んだＰと命名された適当な樹脂、例においてはWang樹脂に２− スキーム４を結合させる。化合物４−スキーム１について説明したのと類似の方法により、この物質をアリール化する。化合物３−スキーム１について説明したのと類似の方法により、アリール化化合物４−スキーム４をアルキル化する。ＤＭＦのごとき適当な溶媒中でアルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）での処理によりアルキル化生成物５−スキーム４を樹脂から遊離させて、酸性にした後、カルボン酸６−スキーム４を得る。知られた方法、例えば、適当な溶媒の存在下における適量の酸での処理により、式（Ｉ）の化合物の医薬上の酸付加塩を得ることができる。実施例において、温度はすべてセ氏（℃）である。特に断らないかぎり、高速原子衝撃を用いるＶＧＺａｂ質量分析計により質量スペクトルを行った。 Bruker ＡＭ２５０またはＡｍ４００スペクトル計をそれぞれ用いて２５０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚにおいて¹ＨＮＭＲ（以後「ＮＭＲ」という）スペクトルを記録した。示された多重度は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットであり、ｂｒは広がったシグナルを示す。Ｓａｔは飽和溶液を示し、ｅｑは主要反応物質に対する試薬のモル当量の割合を示す。フラッシュクロマトグラフィーをMerckシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）にて行う。合成の実施例単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものではない実施例を参考にして本発明を説明する。温度はすべてセ氏（℃）であり、すべての溶媒は市販の最高純度のものであり、特に断らない限り、すべての反応をアルゴン雰囲気下の無水条件下で行うものとする。実施例１５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製ａ）５−ベンジルオキシ−３−ブロモインドール−２−カルボン酸エチルＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチル（２１.９ｇ,７４.０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の臭素（１１.８３ｇ,７４.０ｍｍｏｌ,３.８ｍｌ）の溶液を１０分かけて滴下した。室温でさらに２０分撹拌後、溶液を３ＮＨＣｌおよび酢酸エチル間に分配した。水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、飽和ブラインで有機層を順次洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。固体を酢酸エチルから再結晶して標記化合物を得た（１９.６ｇ,７１％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ８.９６（ｂｒ,ｓ,１Ｈ）,７.５２−７.３０（ｍ,６Ｈ）,７.１５−７.１０（ｍ,２Ｈ）,５.１４（ｓ,２Ｈ）,４.４６（ｑ,Ｊ＝７. １Ｈｚ,２Ｈ）,１.４６（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）。ｂ）５−ベンジルオキシ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチル実施例１（ａ）の化合物（２.２８ｇ,６.１ｍｍｏｌ）、フェニルボロニック酸（０.９７ｇ,７.９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４１ｍｇ,０.１２ｍｍｏｌ）を混合し、混合物にトルエン（２０ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム（８ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌しながら９０℃で１７時間加熱し、次いで、３ＮＨＣｌおよび酢酸エチル間に分配した。水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、飽和ブラインで順次有機層を洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮してうす黄色固体を得た。固体をエタノール／水から再結晶して標記化合物を得た（１.２１ｇ,５３％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ８.９３（ｂｒ ,ｓ,１Ｈ）,７.５５−７.５３（ｍ,１１Ｈ）,７.１５−７.１１（ｍ,２Ｈ）,５. ０３（ｓ,２Ｈ）,４.２９（ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ）,１.２４（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）。ｃ）５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルＤＭＦ（１.５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３６.３ｍｇ（鉱油中６０％）, ０.９１ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、実施例１（ｂ）（２７０ｍｇ,０ .７３ｍｍｏｌ）の化合物を添加した。１０分後、塩化６−クロロピペロニル（１８６ｍｇ,０.９１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を水および酢酸エチル間に分配した。有機層を水、次いで、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮して油状うす黄色固体を得た。固体をエタノールから再結晶して標記化合物を得た（２５０ｍｇ,６４％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.４８−７.３０（ｍ,１０Ｈ）,７.２０（ｂｒ,ｄ, Ｊ＝９.７Ｈｚ,１Ｈ）,７.１２−７.０８（ｍ,２Ｈ）,６.９０（ｓ,１Ｈ）,６. ０１（ｓ,１Ｈ）,５.８９（ｓ,２Ｈ）,５.７６（ｓ,２Ｈ）,５.０２（ｓ,２Ｈ） ,４.１３（ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ）,１.００（t,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）。ｄ）５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸実施例１（ｃ）の化合物（１２５ｍｇ,０.２３ｍｍｏｌ）を１.５ｍｌのＴＨＦ／エタノールに溶解し、３Ｎ水酸化カリウム（０.８ｍｌ）を添加した。混合物を１.５時間加熱還流し、次いで、酢酸エチルで希釈し、３ＮＨＣｌで酸性にした。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）そ、濾過し、濃縮して標記化合物（１１２ｍｇ,９４％）を得た。融点２１３−２１４℃。実施例２５−ベンジルオキシ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ｃ）において塩化６−クロロピペロニルのかわりに塩化４−ベンジルオキシベンジルを用いること以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の手順に従って、標記化合物を調製した（全体として収率２４％）。融点（酢酸エチル／ヘキサン）１８１−１８２℃。実施例３１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ａ）において５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチルのかわりにインドール−２−カルボン酸エチルを用いること以外は実施例１（ａ） −１（ｄ）の手順に従って、標記化合物を調製した（全体として収率４２％）。融点（酢酸エチル／ヘキサン）２２６−２２７℃。実施例４１−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ａ）において５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチルのかわりにインドール−２−カルボン酸エチルを用い、工程（ｃ）において塩化６ −クロロピペロニルのかわりに塩化４−ベンジルオキシベンジルを用いること以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の手順に従って、標記化合物を調製した（全体として収率４２％）。融点１９３−１９４℃。実施例５１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸の調製工程（ａ）において５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチルのかわりにインドール−２−カルボン酸エチルを用い、工程（ｂ）においてフェニルボロニック酸のかわりに４−メトキシフェニルボロニック酸を用いること以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の手順に従って、標記化合物を調製した（全体として収率９２％）。融点１８９−１９０℃。実施例６１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（１−ナフチル）インドール−２−カルボン酸の調製ａ）３−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチルのかわりにインドール −２−カルボン酸エチルを用いること以外は実施例１（ａ）の手順に従って、標記化合物を調製した（９４％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９ .０７（ｂｒｓ,１Ｈ）,７.６９（ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ）,７.４３−７.３７（ｍ,２Ｈ）,７.２６−７.２３（ｍ,１Ｈ）,４.４８（ｑ,Ｊ＝７.２Ｈｚ, ２Ｈ）,１.４７（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ）。ｂ）３−ブロモ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸エチル５−ベンジルオキシ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルのかわりに３−ブロモインドール−２−カルボン酸エチルを用いること以外は実施例１（ｃ）の手順に従って、標記化合物を調製した（７１％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.７４（ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ）,７.３９−７.３６（ｍ,１Ｈ）,７.２９−７.２４（ｍ,２Ｈ）,６.８９（ｓ,１Ｈ）,５.８８（ｓ, ２Ｈ）,５.８７（ｓ,１Ｈ）,５.７５（ｓ,２Ｈ）,４.４０（ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ, ２Ｈ）,１.３９（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）。ｃ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（１ −ナフチル）インドール−２−カルボン酸エチル５−ベンジルオキシ−３−ブロモインドール−２−カルボン酸エチルのかわりに３−ブロモ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸エチルを用い、フェニルボロニック酸のかわりに１−ナフチルボロニック酸を用いること以外は実施例１（ｂ）の手順に従って、標記化合物を調製した（７７％）。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７.９２（ｄ,Ｊ＝１０.０Ｈｚ,２Ｈ）,７.６７−７.４５（ｍ,４Ｈ）,７.４０−７.３２（ｍ,４Ｈ）,７.１６−７.０９（ｍ,１Ｈ）,６.１２（ｓ,１Ｈ）,５.９６（ｄ, Ｊ＝１７.５Ｈｚ,１Ｈ）,５.９２（ｓ,２Ｈ）,５.８７（ｄ,Ｊ＝１７.５Ｈｚ）, ３.８２（ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,２Ｈ）,０.４３（ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ）。ｄ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（１ −ナフチル）インドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルのかわりに１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（１−ナフチル）インドール− ２−カルボン酸エチルを用いること以外は実施例１（ｄ）の手順に従って、標記化合物（９４％）を得た。融点２４１−２４２℃。実施例７１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（３,５− ジクロロフェニル）インドール−２−カルボン酸の調製工程（ｃ）において１−ナフチルボロニック酸のかわりに３,５−ジクロロフェニルボロニック酸を用いること以外は実施例６（ａ）−６（ｄ）の手順に従って、標記化合物を調製した（全体として収率５１％）。融点２２１−２２２℃。実施例８３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）インドール−２−カルボン酸の調製工程（ｃ）において１−ナフチルボロニック酸のかわりに３−クロロ−４−フルオロフェニルボロニック酸を用いること以外は実施例６（ａ）−６（ｄ）の手順に従って、標記化合物を調製した（全体として収率２５％）。融点２１０−２１１℃。実施例９１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− プロピルオキシインドール−２−カルボン酸の調製ａ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−ヒドロキシ −３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルの調製実施例６（ｃ）の化合物（３.６ｇ,６.６７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、その溶液に炭素上１０％パラジウム（１.８ｇ,５０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物をParrシェーカー上に置き、６０ｐ.ｓ.ｉ.で１６時間振盪し、次いで、セライトで濾過した。溶液を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル,酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を白色固体として得た（２.４７ｇ,８２％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.４６（ｍ,４Ｈ）,７.１５（ｍ,２Ｈ）,６.９２（ｍ,３Ｈ） , ６.００（ｓ,１Ｈ）,５.８９（ｓ,２Ｈ）,５.７３（ｓ,２Ｈ）,４.６９（ｓ,１Ｈ）,４.１１（ｑ,２Ｈ）,０.９９（ｔ,３Ｈ）。ｂ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル− ５−プロピルオキシインドール−２−カルボン酸エチルの調製ＤＭＦ（１.５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０.０１０ｇ,（鉱油中６０％）, ０.２５０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、実施例９（ａ）の化合物（０.０７５ｇ,０.１６７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、３−ブロモプロパン（０. ０２３ｇ,０.１８４ｍｍｏｌ）を添加した。１.５時間後、混合物を水および酢酸エチル間に分配した。有機層を水、次いで飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮して残渣を得て、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を白色固体として得た（０.０６４ｇ,７８％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.４５（ｍ,５Ｈ）, ７.１９（ｍ,１Ｈ）,７.０４（ｍ,２Ｈ）,６.９０（ｓ,１Ｈ）,６.００（ｓ,１Ｈ）,５.８８（ｓ,２Ｈ）,５.７５（ｓ,２Ｈ）,４.１２（ｑ,２Ｈ）,３.８８（ｔ,２Ｈ）,１.８０（ｍ,２Ｈ）,１.０３（ｍ,６Ｈ）。ｃ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル− ５−プロピルオキシインドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルのかわりに１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５−プロピルオキシインドール−２−カルボン酸エチルを用いること以外は実施例１（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（０.０５３ｇ,８８％）。エタノール中の１.０ｅｑの０.１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて標記化合物をナトリウム塩に変換した。ＭＳ（ＭＨ⁺）：４６４.０。実施例１０１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−アリールインドール−２−カルボン酸の１０個のメンバーのサブライブラリーの調製ａ）３−ブロモインドール−２−カルボン酸ＮａＯＨ（２０.２０ｇ,５０５ｍｍｏｌ）を入れたＥｔＯＨ（６００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の３−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル（５４. ４０ｇ,２０３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流した。混合物を冷却し、標記化合物のナトリウム塩を濾過により取った。これを酸性にし（３ＮＨＣｌ水溶液で）、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した。酢酸エチルからの再結晶により生成物（４７.１ｇ,８８％）を得た。融点２０１−２０３℃。ｂ）Ｗａｎｇ樹脂に支持された３−ブロモインドール−２−カルボキシレート１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８.１ｇ,２.８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７００ｍｌ）中の３−ブロモインドール−２−カルボン酸（５０.０ｇ,２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（２６.２３ｇ, ２.８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分撹拌後、混合物を濾過し、濾液にＷａｎｇ樹脂（０.７２ｍｅｑ／ｇ）（７２ｇ,５１.８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、４−ジメチルアミノピリジン（２５.４ｇ,２０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌を７日間継続した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３ｘ１リットル）、メタノール（３ｘ１リットル）、水（３ｘ１リットル）、メタノール（３ｘ１リットル）で順次洗浄し、５０℃にて減圧乾燥した。ｃ）Ｗａｎｇ樹脂に支持された３−フェニルインドール−２−カルボキシレート実施例１０（ｂ）の樹脂結合化合物（２.０ｇ,０.９６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０.７０ｇ,５.７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ,０.１３ｍｍｏｌ）を混合し、混合物にトルエン（２５ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム（５ｍｌ）を添加した。混合物を９０℃で撹拌しながら１７時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。樹脂をＤＭＦ（３ｘ７５ｍｌ）、メタノール（３ｘ５ｍｌ）、水（３ｘ７５ｍｌ）、メタノール（３ｘ７５ｍｌ）で順次洗浄し、次いで、５０℃にて減圧乾燥した。ｄ）１０成分のＷａｎｇ樹脂に支持された３−アリールインドール−２−カルボキシレート混合物フェニルボロン酸を下記アリールボロン酸の１つと置き換えて実施例１０（ｃ）の手順を９回繰り返した：４−クロロフェニルボロン酸、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、４−ビフェニルボロン酸、４−フェノキシフェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸、１−ナフチルボロン酸、３,５−ジクロロフェニルボロン酸、２,４−ジメトキシフェニルボロン酸。樹脂を混合し、メタノールに添加し、得られたスラリーを２０分撹拌した。溶媒を除去し、樹脂を減圧乾燥した。ｅ）１０成分のＷａｎｇ樹脂に支持された１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−アリールインドール−２−カルボキシレート混合物実施例１０（ｄ）の混合物（１.２５ｇ,約０.６ｍｍｏｌ）を室温にて乾ＤＭＦ（３０ｍｌ）中でスラリー化した。これにＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％油懸濁液１４０ｍｇ,３.５ｍｍｏｌ）のスラリーを添加し、撹拌を１８時間継続した。これにＤＭＦ（５ｍｌ）中の塩化６−クロロピペロニル（７１８ｍｇ ,３.５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を２０時間継続した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３ｘ５０ｍｌ）、メタノール（３ｘ５０ｍｌ）、水（３ｘ５０ｍｌ）、メタノール（３ｘ５０ｍｌ）で順次洗浄し、５０℃で減圧乾燥した。ｆ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−アリールインドール−２−カルボン酸の１０個のメンバーのサブライブラリー実施例１０（ｅ）の混合物（４１４ｍｇ,約０.２ｍｍｏｌ）を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍｌ）中で室温で２０分撹拌した。混合物を濾過し、濾液を３ＮＨＣｌおよび酢酸エチル間に分配した。有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧除去してサブライブラリー（３７ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）^-：４０４. ０,４３４.０,４３８.０,４５４.０,４５５.８,４６３.８,４７１.８,４７９.８ ,４９５.８。実施例１１３−アリール−１−（３,５−ジメトキシフェニルメチル）インドール−２−カルボン酸の１０個のメンバーのサブライブラリーの調製工程（ｅ）において塩化６−クロロピペロニルのかわりに塩化３,５−ジメトキシベンジルを用いること以外は実施例１０（ａ）−１０（ｆ）の手順に従って、標記サブライブラリーを調製した（３０ｍｇ）。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）^-：３８６.０,４１６.０,４２０.０,４３６.０,４３８.０,４４６.０,４５４.０,４６２.０,４７８.０。実施例１２３−アリール−１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニルメチル）インドール− ２−カルボン酸の１０個のメンバーのサブライブラリーの調製工程（ｅ）において塩化６−クロロピペロニルのかわりに臭化２−メトキシ− ５−ニトロベンジルを用いること以外は実施例１０（ａ）−１０（ｆ）の手順に従って標記サブライブラリーを調製した（４０ｍｇ）。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）^- ：４０１.０,４３１.０,４３５.０,４５１.０,４５３.０,４６１.０,４６９.０ ,４７７.０,４９３.０。実施例１３３−アリール−１−フェニルメチルインドール−２−カルボン酸の１０個のメンバーのサブライブラリーの調製工程（ｅ）において塩化６−クロロピペロニルのかわりに塩化ベンジルを用いること以外は実施例１０（ａ）−１０（ｆ）の手順に従って標記サブライブラリーを調製した（３１ｍｇ）。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）^-：３２６.０,３５６.０, ３６０.０,３７６.０,３７７.８,３８６.０,３９４.０,４０２.０,４１８.０。実施例１４３−アリール−１−（４−メチルフェニルメチル）インドール−２−カルボン酸の１０個のメンバーのサブライブラリーの調製工程（ｅ）において塩化６−クロロピペロニルのかわりに臭化４−メチルベンジルを用いること以外は実施例１０（ａ）−１０（ｆ）の手順に従って標記サブライブラリーを調製した（４８ｍｇ）。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）^-：３４０.０, ３７０.０,３７４.０,３９０.０,３９１.８,４００.０,４０８.０,４１６.０,４３２.２。実施例１５３−アリール−１−（４−ベンジルオキシフェニルメチル）インドール−２−カルボン酸の１０個のメンバーのサブライブラリーの調製工程（ｅ）において塩化６−クロロピペロニルのかわりに塩化４−ベンジルオキシベンジルを用いること以外は実施例１０（ａ）−１０（ｆ）の手順に従って標記サブライブラリーを調製した（３５ｍｇ）。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）^-：４３２.０,４６２.０,４６６.２,４８２.０,４８４.０,４９２.０,５００.０,５０８.０,５２４.０。実施例１６３−アリール−１−（４−メトキシフェニルメチル）インドール−２−カルボン酸の１０個のメンバーのサブライブラリーの調製工程（ｅ）において塩化６−クロロピペロニルのかわりに塩化４−メトキシベンジルを用いること以外は実施例１０（ａ）−１０（ｆ）の手順に従って標記サブライブラリーを調製した（３５ｍｇ）。ＭＳｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）^-：３５６.０ ,３８６.０,３９０.０,４０６.０,４０８.０,４１６.０,４２４.０,４３２.０, ４４８.２。実施例１７３−アリール−１−（４−トリフルオロメトキシフェニルメチル）インドール− ２−カルボン酸の１０個のメンバーのサブライブラリーの調製工程（ｅ）において塩化６−クロロピペロニルのかわりに臭化４−トリフルオロメトキシベンジルを用いること以外は実施例１０（ａ）−１０（ｆ）の手順に従って標記サブライブラリーを調製した（３１ｍｇ）。ＭＳｍ／ｅ(Ｍ−Ｈ)^- ：４１０.０,４４０.０,４４４.０,４６０.０,４７０.０,４７８.０,４８６.０, ５０２.０。実施例１８１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−イソプロピルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製ａ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−イソプロピルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチル実施例９（ａ）の化合物（０.１００ｇ,０.２２２ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（０.０１６ｇ,０.２７６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０. ０７０ｇ,０.２６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、０℃としてからジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０.０５４ｇ,０.２６７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を放置して室温まで暖め、１６時間撹拌してから濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）に供して標記化合物を白色固体として得た（０.０７８ｇ,７１％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.６５（ｄ,２Ｈ）,７.５５（ｄ,２Ｈ）,７.４７（ｍ,５Ｈ）,７.２１（ｍ,１Ｈ）,７.１１−７.０５（ｍ,２Ｈ）,６.９０（ｓ,１Ｈ）, ６.０２（ｓ,１Ｈ）,５.８９（ｓ,２Ｈ）,５.７７（ｓ,２Ｈ）,５.０５（ｓ,２Ｈ）,４.１８（ｑ,２Ｈ）,１.０８（ｔ,３Ｈ）。ｂ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（イソプロピルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルのかわりに１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−イソプロピルオキシ）− ３ −フェニルインドール−２−カルボン酸エチルを用いること以外は実施例１（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（０.０７０ｇ,９５％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：４６２.０。実施例１９１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− （４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸の調製工程（ａ）においてイソプロパノールのかわりに４−トリフルオロメチルベンジルアルコールを用いること以外は実施例１８（ａ）−１８（ｂ）の手順に従って、標記化合物を調製した（０.０６４ｇ,全体としての収率５２％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５７８.０。実施例２０１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− （３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸の調製工程（ａ）においてイソプロパノールのかわりに３−トリフルオロメチルベンジルアルコールを用いること以外は実施例１８（ａ）−１８（ｂ）の手順に従って、標記化合物を調製した（０.０５８ｇ,全体としての収率３３％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５７８.０。実施例２１１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（３,４−メチレンジオキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ａ）においてイソプロパノールのかわりにピペロニルアルコールを用いること以外は実施例１８（ａ）−１８（ｂ）の手順に従って、標記化合物を調製した（０.０４２ｇ,全体としての収率５２％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５５４.０。実施例２２１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ａ）においてイソプロパノールのかわりに４−メトキシベンジルアルコールを用いること以外は実施例１８（ａ）−１８（ｂ）の手順に従って、標記化合物を調製した（０.０６０ｇ,全体としての収率５０％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５４０.０。実施例２３１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−シクロヘキシルメトキシ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ａ）においてイソプロパノールのかわりにシクロヘキシルメタノールを用いること以外は実施例１８（ａ）−１８（ｂ）の手順に従って、標記化合物を調製した（０.０２０ｇ,全体としての収率１７％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５１８.０。実施例２４１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− （２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸の調製工程（ａ）においてイソプロパノールのかわりに２−トリフルオロメチルベンジルアルコールを用いること以外は実施例１８（ａ）−１８（ｂ）の手順に従って、標記化合物を調製した（０.０３１ｇ,全体としての収率２４％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５７８.０。実施例２５１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルチオベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸の調製ａ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−ヒドロキシ −３−（４−メチルフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル工程（ｂ）においてフェニルボロン酸のかわりに４−メチルフェニルボロン酸を用いること以外は実施例１（ａ）−１（ｃ）の手順に従って、そして５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルのかわりに５−ベンジルオキシ−１− （２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メチルフェニル）インドール−２−カルボン酸エチルを用いること以外は実施例９（ａ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（０.３０４ｇ,８１％）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.３７（ｍ,２Ｈ）,７.２４（ｓ,１Ｈ）,７.１５（ｄ,１Ｈ）,６.９７（ｍ,３Ｈ）,６.００（ｓ,１Ｈ）,５.８９（ｓ,２Ｈ）,５.７１（ｓ,２Ｈ）,４.５６（ｓ,１Ｈ）,４.１３（ｑ,２Ｈ）,２.４３（ｓ,３Ｈ）,１.０３（ｔ,３Ｈ）。ｂ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルチオベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸工程（ａ）において１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −５−ヒドロキシ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルのかわりに１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３ −（４−メチルフェニル）インドール−２−カルボン酸エチルを用い、イソプロパノールのかわりに４−メチルチオベンジルアルコールを用いる以外は実施例１８（ａ）−１８（ｂ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体として収率３８％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５７０.０。実施例２６１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドール− ２−カルボン酸の調製ａ）５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（３,５−ジクロロフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル工程（ｂ）においてフェニルボロン酸のかわりに３,５−ジクロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例１（ａ）−１（ｃ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（７.３７ｇ,７３％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.４０（ｍ,８Ｈ）,７.２３（ｍ,１Ｈ）,７.１２（ｍ,１Ｈ）,７. ０１（ｍ,１Ｈ）,６.９１（ｓ,１Ｈ）,５.９５（ｓ,１Ｈ）,５.９０（ｓ,２Ｈ） ,５.７７（ｓ,２Ｈ）,５.０５（ｓ,２Ｈ）,４.１８（ｑ,２Ｈ）,１.０８（ｔ,３Ｈ）。ｂ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチル５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルのかわりに５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（３,５− ジクロロフェニル）インドール−２−カルボン酸エチルを用いること以外は実施例９（ａ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（３.４７ｇ, ６４％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.３６（ｍ,３Ｈ）,７. １７（ｄ,１Ｈ）,６.９６（ｍ,２Ｈ）,６.９０（ｓ,１Ｈ）,５.９５（ｓ,１Ｈ） ,５.９０（ｓ,２Ｈ）,５.７４（ｓ,２Ｈ）,４.７１（ｓ,１Ｈ）,４.１８（ｑ,２Ｈ）,１.０８（ｔ,３Ｈ）。ｃ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチルＴＨＦ（２ｍｌ）中の実施例２６（ｂ）の化合物（０.１１０ｇ,０.２１２ｍｍｏｌ）にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０.６３６ｍｌ（トルエン中０.５Ｍ）,０.３６１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、臭化４−トリフルオロメトキシベンジル（０.０６５ｇ,０.２５４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４時間継続した。溶液を酢酸エチルおよび水間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を白色固体として得た(０.０７３ｇ,５０％)。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.４８（ｍ,２Ｈ）,７ .４１（ｍ,１Ｈ）,７.３７（ｍ,２Ｈ）,７.２７−７.２１（ｍ,３Ｈ）,７.１１（ｍ,１Ｈ）,７.０９（ｍ,１Ｈ）,６.９０（ｓ,１Ｈ）,５.９４（ｓ,１Ｈ）,５. ９０（ｓ,２Ｈ）,５.７７（ｓ,２Ｈ）,５.０５（ｓ,２Ｈ）,４.１７（ｑ,２Ｈ） ,１.０９（ｔ,３Ｈ）。ｄ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルのかわりに１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（３,５−ジクロロフェニル）− ５−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチルを用いる以外は実施例１（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体として収率４２％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：６６２.０。実施例２７１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−クロロ− ４,５−メチレンジオキシベンジルオキシ）−３−（３,５−ジクロロフェニル）インドール−２−カルボン酸の調製工程（ｃ）において臭化４−トリフルオロメトキシベンジルのかわりに塩化６ −クロロピペロニルを用いること以外は実施例２６（ａ）−２６（ｄ）の手順を用いて、標記化合物を白色固体として調製した（全体として収率４９％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：６５６.０。実施例２８５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ｃ）において１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（３,５−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチルのかわりに１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −５−ヒドロキシ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルを用い、臭化４−トリフルオロメトキシベンジルのかわりに臭化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルを用いること以外は実施例２６（ｃ）−２６（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体として収率８２％）。ＭＳ（ＭＨ⁺）：５６８.２。実施例２９１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（３−メトキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ｃ）において１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（３,５−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレートのかわりに１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −５−ヒドロキシ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルを用い、臭化４−トリフルオロベンジルのかわりに塩化３−メトキシベンジルを用いる以外は実施例２６（ｃ）−２６（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体として収率６４％）。ＭＳ（ＭＨ⁺）：５４２.４。実施例３０１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−［４−（２,２− ジメチルプロパノイル）−ベンジルオキシ］−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ｂ）において３−ブロモプロパンのかわりに臭化（２,２−ジメチルプロパノイル）ベンジルを用いること以外は実施例９（ｂ）−９（ｃ）の手順に従って、標記化合物を調製した（全体として収率５８％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５９４.０。実施例３１１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−メトキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ａ）においてイソプロパノールのかわりに２−メトキシベンジルアルコールを用いる以外は実施例１８（ａ）−１８（ｂ）の手順に従って、標記化合物を調製した（全体として収率３０％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５４０.０。実施例３２１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−５−（４−シアノフェニルメトキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ｃ）において１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（３,５−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレートのかわりに１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−５−ヒドロキシ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチルを用い、臭化４−トリフルオロメトキシベンジルのかわりに臭化４−シアノベンジルを用いること以外は実施例２６（ｃ）−２６（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体として収率４１％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５３５. ０。実施例３３１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−クロロ− ４,５−メチレンジオキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ｂ）において３−ブロモプロパンのかわりに塩化６−クロロピペロニルを用いる以外は実施例９（ｂ）−９（ｃ）の手順に従って、標記化合物を調製した（全体として収率６５％）。ＭＳ（ＭＨ⁺）：５８７.０。実施例３４１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−５−（４−メチルチオフェニルメトキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸の調製工程（ｂ）において３−ブロモプロパンのかわりに臭化４−メチルチオベンジルを用いる以外は実施例９（ｂ）−９（ｃ）の手順に従って標記化合物を調製した（全体として収率７０％）。ＭＳ（ＭＨ⁺）：５５８.０。実施例３５１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（４−ホルミルフェニル）−５−フェニルメトキシインドール−２−カルボン酸の調製工程（ｂ）においてフェニルボロン酸のかわりに４−ホルミルフェニルボロン酸を用いる以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体として収率７６％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５３８.０。実施例３６５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（２−ホルミルフェニル）インドール−２−カルボン酸の調製工程（ｂ）においてフェニルボロン酸のかわりに２−ホルミルフェニルボロン酸を用いる以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体として収率５４％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５３８.２。実施例３７５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（４−フルオロフェニル）インドール−２−カルボン酸の調製工程（ｂ）においてフェニルボロン酸のかわりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体として収率７７％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：４２８.０。実施例３８３−（３−アミノフェニル）−５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５ −メチレンジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸の調製工程（ｂ）においてフェニルボロン酸のかわりに３−アミノフェニルボロン酸を用いる以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の手順に従って、標記化合物を黄色固体として調製した（全体として収率６５％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５２５.０。実施例３９５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（２,４−ジクロロフェニル）インドール−２−カルボン酸の調製工程（ｂ）においてフェニルボロン酸のかわりに２,４−ジクロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として調製した（全体として収率６３％）。ＭＳ（ＭＨ^-）：５７８.２。治療方法式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトまたは他の哺乳動物における疾病状態の予防的または治療的処置のための医薬の製造において用いることができ、該疾病はかかる哺乳動物細胞により産生される過剰または調節されないＩＬ−８サイトカイン産生により悪化または引き起こされるものであり、該哺乳動物細胞は単球および／またはマクロファージに限るものではなく、また該疾病は、タイプＩまたはタイプＩＩ受容体とも呼ばれるＩＬ−８αまたはβ受容体に結合する他のケモカインによっても悪化または引き起こされるものである。したがって、本発明は、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカインにより媒介される疾病の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。詳細には、ケモカインはＩＬ−８である。サイトカイン機能、詳細にはＩＬ−８を阻害するに十分量の式（Ｉ）の化合物を投与して、生物学的にその生理学的機能を調節して低下させて正常レベルとし、あるいはいくつかの場合には正常レベル以下とし、疾病状態を改善する。例えば本発明によればＩＬ−８の異常なレベルとは、（ｉ）１ｍｌあたり１ピコグラムよりも高いかまたはそれと同じ遊離ＩＬ−８レベル；（ｉｉ）細胞に関連していて正常な生理学的レベルよりも高いＩＬ−８；または（ｉｉｉ）それぞれＩＬ −８が産生されている細胞または組織における基底レベルよりも高いＩＬ−８の存在を包含する。過剰または調節されないＩＬ−８産生が疾病の悪化および／または発生に関与している多くの疾病状態がある。ケモカインにより媒介される疾病は、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節炎、喘息、慢性狭窄性肺疾患、成人の呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、Crohn病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血病、毒素ショック症候群、心臓および腎臓のリパーフュージョン（reperfusion）障害、糸球体腎炎、血栓症、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶反応、およびマラリアを包含する。これらの疾病は、主として塊状の好中球浸潤により特徴づけられ、炎症部位への好中球の化学走性の原因となる増加したＩＬ−８産生に関連している。他の炎症ケモカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好中球化学走性および活性化というユニークな特性を有している。それゆえ、ＩＬ−８により誘導される化学走性または活性化に対する阻害は好中球浸潤の直接的減少を引き起こすであろう。ＩＬ−８のＩＬ−８αまたはβ受容体結合を阻害するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を投与し、阻害は、例えば好中球の化学走性または活性化の低下により明らかとなる。式（Ｉ）の化合物はＩＬ−８結合に対する阻害剤であるという知見は、本明細書記載のインビトロ受容体結合アッセイにおける式（Ｉ）の化合物の効果に基づく。式（Ｉ）の化合物は、組み換えタイプＩおよびタイプＩＩ双方のＩＬ−８受容体に対する二面的阻害剤であることが示されている。本明細書の用語「ＩＬ−８により媒介される疾病または疾病状態」は、ＩＬ− ８自体の産生またはＩＬ−８が引き起こす別のモノカイン（例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦであるがこれらに限らない）の放出のいずれかによってＩＬ−８が役割を果たしている何らかの疾病状態およびすべての疾病をいう。例えば、ＩＬ−１が主要因であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される疾病状態は、それゆえ、ＩＬ−８により媒介される疾病状態と考えられる。本明細書の用語「ケモカインにより媒介される疾病または疾病状態」は、ＩＬ −８αまたはβ受容体に結合するケモカイン（例えばＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γまたはＮＡＰ−２であるがこれらに限らない）が役割を果たしている何らかの疾病状態およびすべての疾病状態をいう。ＩＬ−８自体の産生またはＩＬ−８が引き起こす別のモノカイン（例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦであるがこれらに限らない）の放出のいずれかによってＩＬ−８が役割を果たしている疾病状態がこれに包含されるであろう。例えば、ＩＬ−１が主要因であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される疾病状態は、それゆえ、ＩＬ−８により媒介される疾病状態と考えられる。本明細書の用語「サイトカイン」は、細胞機能に影響し、免疫、炎症または造血応答において細胞間相互作用を転調させる分子であるすべての分泌ポリペプチドをいう。サイトカインは、どの細胞が産生するのかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するがこれらに限らない。例えば、一般的にはモノカインは、マクロファージおよび／または単球のごとき単核細胞により産生され分泌されるといわれている。しかしながら、天然キラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳の星状細胞、骨髄幹細胞、皮膚のケラチノサイトおよびＢ−リンパ球のような多くの他の細胞もモノカインを産生する。一般的には、リンホカインはリンパ球により産生されるといわれている。サイトカインの例は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦβ）を包含するがこれらに限らない。本明細書の用語「ケモカイン」は、上記用語「サイトカイン」と同様に、細胞機能に影響し、免疫、炎症または造血応答において細胞間相互作用を転調させる分子であるすべての分泌ポリペプチドをいう。ケモカインは主として細胞トランスメンブランを通して分泌され、特定の白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の化学走性および活性化を引き起こす。ケモカインの例は、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＰＦ４ならびにＭＣＰ１、２および３を包含するがこれらに限らない。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するために、通常には、標準的製薬慣習に従って医薬組成物中にそれを処方する。それゆえ、本発明は、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物にも関する。便利には、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれを含んでなる医薬組成物を、薬剤投与に慣用的に用いられる経路、例えば、経口的、局所的、非経口的経路により、または吸入により投与することができる。式（Ｉ）の化合物を、慣用的な方法によって式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と混合することにより製造される慣用的な剤型として投与することができる。式（Ｉ）の化合物を、既知の第２の治療活性化合物と混合して慣用的な用量で投与してもよい。これらの方法は、所望調合品を得るのに適した成分の混合、顆粒化および打錠または溶解を包含する。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は混合される有効成分量、投与経路および他のよく知られた変数により決定されることが理解されるであろう。担体は、処方の他の成分に適合し、その受容者に有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。医薬担体は、例えば、固体または液体であってよい。固体担体の典型例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の典型例は糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤は当該分野でよく知られた時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのみ、あるいはそれとロウとの混合物を包含しうる。種々の医薬形態を用いることができる。よって、固体担体を用いる場合には、調合品を錠剤化し、硬ゼラチンカプセル中に入れ、粉末もしくはペレット形態、またはトローチもしくは甘味入り錠剤の形態とすることができる。固体担体量を広範に変化させることができるが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１ｇであろう。液体担体を用いる場合には、調合品はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルのごとき滅菌注射可能液剤または非水性液体懸濁液の形態であろう。式（Ｉ）の化合物を局所的に投与してもよく、すなわち、全身的でない投与を行ってもよい。これには式（Ｉ）の化合物の皮膚外部からの投与またはほほ粘膜からの適用、ならびにかかる化合物の耳、目および鼻からの滴下が包含されるが、結果的に、化合物は有意には血流に入らないものである。対照的に、全身投与は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与をいう。局部的投与に適する処方は、皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半固体調合品、例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはパスタ剤、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。局部的投与には、有効成分は処方の０.００１重量％ないし１０重量％、例えば、１重量％ないし２重量％を占める。しかしながら、処方の１０重量％程度であってもよいが、好ましくは処方の５重量％未満、より好ましくは処方の０.１重量％ないし１重量％である。本発明ローション剤は、皮膚または目への適用に適したものを包含する。アイローションは、所望により殺細菌剤を含んでいてもよい滅菌水溶液からなっていてもよく、滴剤の製造と同様の方法により製造することができる。皮膚に適用されるローション剤またはリニメント剤は、アルコールまたはアセトンのごとき乾燥を促進し皮膚を冷却する剤、および／またはグリセロールのごとき保湿剤、あるいはヒマシ油もしくは落花生油のごとき油を含有していてもよい。本発明クリーム剤、軟膏またはパスタ剤は外部からの適用のための半固体処方である。細かく粉砕された形態または粉末形態の有効成分をそのまま、あるいは水性または非水性液体中の溶液または懸濁液中に入れて、適当な機械によってグリース状または非グリース状基材と混合することによりそれらを製造することができる。基材は、硬、軟または液体パラフィンのごとき炭化水素、グリセロール、蜜ロウ、金属石鹸；ゴムのり；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油のごとき天然油脂；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールもしくはマクロゲルと混合されたステアリン酸もしくはオレイン酸のごとき脂肪酸からなる。処方は、アニオン性、カチオン性またはソルビタンエステルもしくはそのポリオキシエチレン誘導体のごとき非イオン性界面活性剤のごとき適当な界面活性剤を含有していてもよい。天然ゴム、セルロース誘導体または珪酸含有シリカのごとき無機材料のごとき懸濁剤、ならびにラノリンのごとき他の成分を含有していてもよい。本発明滴剤は、滅菌水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液からなっていてもよく、殺細菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存料の適当な水溶液、好ましくは界面活性剤含有水溶液に活性成分を溶解することにより製造することができる。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、後で密封される適当な容器に移し、オートクレーブまたは９８−１００℃に半時間維持することにより滅菌することができる。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌的方法により容器に移してもよい。滴剤に含ませるのに適した殺細菌剤および殺真菌剤の例は硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適する溶媒は、グリセロール、希釈されたアルコールおよびプロピレングリコールを包含する。式（Ｉ）の化合物を非経口的に、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与してもよい。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般的に好ましい。かかる投与に適する剤型を慣用的方法により製造することができる。式（Ｉ）の化合物を吸入によって、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与によって投与してもよい。かかる投与に適する剤型、例えばエアロゾル処方または目盛り付き吸入器を慣用的方法により製造することができる。式（Ｉ）に関して本明細書に開示したすべての使用方法に関して、１日の経口投与規則は、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０.０１ｍｇないし８０ｍｇであろう。１日の非経口投与規則は、好ましくは、０.１ｍｇないし１５０ｍｇを１日１ないし４回、好ましくは２回または３回投与であろう。１日の吸入投与規則は、好ましくは約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇであろう。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および投与間隔は治療すべき症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療すべき個々の患者により決定され、かかる最適値を慣用的方法により決定できることが当業者により認識されるであろう。治療の最適コース、すなわち、一定の日数の間に投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の用量は、治療決定試験の慣用的コースを用いて当業者により確認されうる。単に説明的であり本発明の範囲を何ら限定しない下記生物学的実施例を参考にして本発明を説明する。生物学的実施例本発明化合物のＩＬ−８サイトカイン阻害効果を下記インビトロアッセイにより調べた：受容体結合アッセイ：比活性２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌの［¹²⁵Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組み換え型）をAme rsham Corp.,Arlington Heights,ILから得た。たのすべての化学試薬は分析グレードのものであった。高レベルの組み換え型ヒト・ＩＬ−８タイプαおよびβ受容体を、以前記載されているようにして（Holmes,et al.,Science,1991,253,127 8）チャイニーズハムスター卵巣細胞において個々に発現させた。以前記載されているプロトコール（Kraft，et al.,Nature,1983,301,621）に従ってチャイニーズハムスター卵巣膜をホモジナイズした。ウシ・血清アルブミンを標準物質として用いるPierce Co.のマイクロアッセイキットを用いて膜蛋白濃度を決定した。すべてのアッセイを９６ウェルマイクロプレートフォーマットにて行った。各反応混合物は、¹²⁵ＩＩＬ−８（０.２５ｎＭ）、２０ｍＭビス−トリスプロパン中０.５μｇ／ｍｌのＩＬ−８Ｒαまたは１.０μｇ／ｍｌのＩＬ−８Ｒβ膜、および１.２ｍＭＭｇＳＯ₄、０.１ｍＭＥＤＴＡ、２５ｍＭＮａＣｌおよび０ .０３％ＣＨＡＰＳおよび適当濃度のペプチドを含有する０.４ｍＭトリスＨＣｌバッファー,ｐＨ８.０を含有していた。¹²⁵Ｉ−ＩＬ−８を添加することによりアッセイを開始した。室温で１時間後、１％ポリエチレンイミン／０.５％ＢＳＡでブロックされたガラス繊維フィルターマット上のTomtec ９６ウェルハーベスターを用いてプレートを収穫し、２５ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭＭｇＳＯ₄、０.５ｍＭＥＤＴＡ、０.０３％ＣＨＡＰＳ,ｐＨ７.４で３回洗浄した。次いで、フィルターを乾燥し、Beteplate液体シンチレーションカウンターでカウントした。組み換え型ＩＬ−８受容体αまたはタイプＩ受容体を本明細書において非許容性受容体ともいい、組み換え型ＩＬ−８受容体βまたはタイプＩＩ受容体を本明細書において許容性受容体ともいう。サブライブラリー（ＩＩａ）から（ＩＩｈ）までの試験された式（ＩＩ）の化合物、ならびに実施例１ないし９および実施例１８ないし３９により本明細書において記載された代表的な式（Ｉ）の化合物はすべて、ＩＬ−８受容体阻害についての非許容性および許容性モデルにおいて約２ないし約７１μＭのＩＣ₅₀を示した。しかしながら、ＲがＨであり、Ａｒが未置換フェニルである本明細書記載の式（Ｉｂ）の化合物は上記アッセイにおいて活性が見いだされなかった。Ｒがベンジルオキシであり、Ｒ₁部分が２−クロロ、４,５−メチレンジオキシまたはベンジルオキシ基であり、Ａｒが３,５−ジクロロフェニルである式（Ｉ）の化合物；あるいはＲがベンジルオキシであり、Ｒ₁が２−クロロ、４,５−メチレンジオキシであり、Ａｒが３,５−ジ−トリフルオロフェニルである式（Ｉ）の化合物はこのアッセイにおいて本質的に不活性であることがわかった。上記説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に特に開示した具体例の修飾または改良は下記請求の範囲内である。さらに苦労することなく、上記説明を用いて当業者は本発明を最大限に利用することができると考えられる。それゆえ、本明細書記載の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を何ら限定しないものである。排他的権利または特権が請求されている本発明の具体例を以下に定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/40 ＡＣＪＡ６１Ｋ 31/40 ＡＣＪＡＤＡＡＤＡＡＤＹＡＤＹＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｄ 405/06 ２０９Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０９ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者レバー，ジャック・デイルアメリカ合衆国18901ペンシルベニア州ドイルズタウン、パインラン・ロード403 番 (72)発明者トンプソン，スコット・ケビンアメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フェニックスビル、ギルフォード・サークル75番 (72)発明者ハルバート，ステイシー・マリーアメリカ合衆国19438ペンシルベニア州ハーレーズビル、モンゴメリー・ドライブ 149番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基：Ｒは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、またはＯ−(ＣＲ₈Ｒ₉)_n−Ｒ₆；Ｒ₆は所望により置換されていてもよいＣ₃ _〜7シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ₃ _〜7シクロアルケニル、または所望により置換されていてもよいアリール；ｎは０または１、２、３または４の値の整数；Ｒ₁は水素、ハロゲン、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルコキシ、−(ＣＨ₂)_tアリール、Ｏ− (ＣＨ₂)_tアリール、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｏ−(ＣＨ₂)_vＣ(Ｏ)ＯＣ₁ _〜4 アルキル、ＮＯ₂、Ｓ(Ｏ)_mＲ₂、Ｎ(Ｒ₃)₂、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₄、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₅であるか；あるいは２個のＲ₁部分は一緒になってメチレンジオキシ環システムを形成してもよく、あるいは２個のＲ₁部分は一緒になって所望により置換されていてもよい６員の飽和または不飽和環システムを形成してもよく；ｔは０または１、２、３または４の値を有する整数；ｓは１、２または３の値を有する整数；ｖは１、２、３または４の値を有する整数；ｍは０または１または２の値を有する整数；Ｒ₂は所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜8アルキル；Ｒ₃は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって５ないし７員の飽和または不飽和環を形成し；Ｒ₄は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキル；Ｒ₅は水素、所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜8アルキルまたはＣ₁ _〜8アルコキシ；Ｒ₈およびＲ₉は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルを意味し；ただし、ａ）Ｒが水素であり、Ａｒが４−メトキシフェニルである場合、Ｒ₁は(２−クロロ−４,５−メチレンジオキシ)または(４,５−メチレンジオキシ)でなく；ｂ）Ｒが水素であり、Ａｒが２−ニトロフェニルである場合、Ｒ₁は水素でなく；ｃ）Ｒが水素であり、Ａｒが２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニルである場合、Ｒ₁は（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシ）でない］により示される化合物；またはその医薬上許容される塩。２．Ａｒが所望により置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。３．置換基が独立して塩素、フッ素、ＣＦ₃、フェニル、メチル、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、アミノ、メトキシ、フェノキシ、またはフェニルである請求項２記載の化合物。４．Ｒが所望により置換されていてもよいＯ−(ＣＲ₈Ｒ₉)_n−Ｒ₆である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。５．Ｒ₆が所望により置換されていてもよいアリール環である請求項４記載の化合物。６．アリール環が１箇所またはそれ以上の箇所において独立してハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ₁ _〜10アルキル；Ｃ₁ _〜10アルキル；ハロ置換Ｃ₁ _〜1 ₀ アルキル；Ｃ₁ _〜10アルコキシ；所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜10アルコキシ；Ｓ−Ｃ₁ _〜10アルキル；Ｎ(Ｒ₃)₂；Ｎ(Ｒ₃)−Ｃ(Ｏ)Ｃ₁ _〜10アルキル；Ｃ(Ｏ)Ｃ₁ _〜10アルキル；シアノ、ニトロ；メチレンジオキシ環；所望により置換されていてもよいアリール；または所望により置換されていてもよいアリールアルキルにより置換されている請求項５記載の化合物。７．Ｒ₁が水素、ハロゲン、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルコキシ、−(ＣＨ₂)_tアリール、Ｏ−(ＣＨ₂)_tアリール、ＮＯ₂であるか；あるいは２個のＲ₁部分が一緒になってメチレンジオキシ環システムを形成してもよい請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。８．Ｒ₁が水素、２−メトキシ、５−ニトロ、４−メチル；３,５−ジ−メトキシ、４−ベンジルオキシ、４−メトキシ、２−クロロ−４,５−メチレンジオキシ、または４−ＯＣＦ₃である請求項７記載の化合物。９．化合物が下記のもの：５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−フェニル−５−フェニルメチルインドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（１−ナフチル）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（３,５− ジクロロフェニル）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル）−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− プロピルオキシインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− イソプロピルオキシインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− （４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− （３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（３,４−メチレンジオキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−シクロヘキシルメトキシ−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−フェニル−５− （２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルチオベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドール− ２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−クロロ− ４,５−メチレンジオキシベンジルオキシ）−３−（３,５−ジクロロフェニル）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（３−フリルメトキシ）−３−（４−メチルフェニル）インドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−ｔｅｒｔ −ブチルベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（３−メトキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−［４−（２,２− ジメチルプロパノイル）ベンジルオキシ］−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−メトキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−シアノブチルベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−クロロ− ４,５−メチレンジオキシベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−メチルチオベンジルオキシ）−３−フェニルインドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（４−ホルミルフェニル）−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（２−ホルミルフェニル）−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（４−フルオロフェニル）インドール−２−カルボン酸３−（３−アミノフェニル）−５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５ −メチレンジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル） −３−（２,４−ジクロロフェニル）インドール−２−カルボン酸であるである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。１０．請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。１１．請求項１０記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。１２．哺乳動物におけるＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカインにより媒介される疾病状態の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式：［式中、Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基；Ｒは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、またはＯ−(ＣＲ₈Ｒ₉)_n−Ｒ₆；Ｒ₆は所望により置換されていてもよいＣ₃ _〜7シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ₃ _〜7シクロアルケニル、または所望により置換されていてもよいアリール；ｎは０または１、２、３または４の値の整数；Ｒ₁は水素、ハロゲン、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜8アルコキシ、ハロ置換Ｃ₁ _〜8アルコキシ、−(ＣＨ₂)_tアリール、Ｏ− (ＣＨ₂)_tアリール、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｏ−(ＣＨ₂)_vＣ(Ｏ)ＯＣ₁ _〜4 アルキル、ＮＯ₂、Ｓ(Ｏ)_mＲ₂、Ｎ(Ｒ₃)₂、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₄、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₅であるか；あるいは２個のＲ₁部分は一緒になってメチレンジオキシ環システムを形成してもよく、あるいは２個のＲ₁部分は一緒になって所望により置換されていてもよい６員の飽和または不飽和環システムを形成してもよく；ｔは０または１、２、３または４の値を有する整数；ｓは１、２または３の値を有する整数；ｖは１、２、３または４の値を有する整数；ｍは０または１または２の値を有する整数；Ｒ₂は所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜8アルキル；Ｒ₃は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって５ないし７員の飽和または不飽和環を形成し；Ｒ₄は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキル；Ｒ₅は水素、所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜8アルキルまたはＣ₁ _〜8アルコキシ；Ｒ₈およびＲ₉は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。１３．ケモカインがＩＬ−８である請求項１２記載の方法。１４．哺乳動物が、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節炎、喘息、慢性狭窄性肺疾患、成人の呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、Ｃｒｏｈｎ病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、心臓および腎臓のリパーフュージョン障害、糸球体腎炎、血栓症、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶反応、およびマラリアから選択されるＩＬ−８により媒介される疾病にかかっているものである請求項１３記載の方法。１５．有効量の請求項１ないし９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、炎症の治療を必要とする哺乳動物における炎症の治療方法。１６．有効量の請求項１ないし９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、喘息の治療を必要とする哺乳動物における喘息の治療方法。１７．式：［式中、Ａｒはであり、Ｒはを意味する］で示される化合物のライブラリー。１８．式：［式中、Ａｒはを意味する］で示される化合物のライブラリー。