JP2004217668A - インダゾール誘導体、およびホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）タイプｉｖと腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）産生の阻害剤としてのインダゾール誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

【課題】哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）タイプIVの作用を阻害するための、あるいは哺乳動物における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するための、化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含有する医薬用組成物、及び該化合物または該化合物の医薬用として許容しうる塩を使用する方法の提供。また、該化合物を製造する際に有用な中間体の提供。【解決手段】

〔Rは、フェニル基；R1は、C1-C9アルキル；R2は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、または5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む、前記化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規のインダゾール類縁体に関する。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）タイプIVと腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生に対する選択的阻害剤であり、したがって喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、他の炎症性疾患、中枢神経系障害（例えば、鬱病や多重梗塞性痴呆症）、エイズ、敗血症性ショック、およびＴＮＦの産生が関与する他の疾患の治療に有用である。本発明はさらに、哺乳動物（特にヒト）における上記疾患の治療に対してこのような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を含有する医薬用組成物に関する。

同時係属中の下記米国仮特許出願も、ＰＤＥタイプIVとＴＮＦ産生の選択的阻害剤であるインダゾール誘導体を開示および特許請求している: 1996年６月27日付け出願の米国仮特許出願第60/021,072号; 1996年６月25日付け出願の米国仮特許出願第60/020,385号; および1996年５月３日付け出願の米国仮特許出願第60/016,861号。同時係属中の上記米国仮特許出願を全て、参照により本明細書に含める。

環状アデノシンホスフェート（ＡＭＰ）が細胞内の第二メッセンジャーであると認識されて以来〔E.W.Sutherland と T.W.Rall, Pharmacol. Rev., 12, 265（1960)〕、ホスホジエステラーゼの作用を阻害することが、ある範囲の疾患の進行を調節するための、したがってある範囲の疾患の進行において治療上の介入を果たすためのターゲットとなっている。ごく最近では、ＰＤＥの種類が明確に解明され〔J.A.Beavoら, Trends in Pharm. Sci.(TIPS), 11, 150 (1990)〕、それらの作用の選択的な阻害によって薬物療法が改良された〔C.D.Nicholson, M.S. Hahid, TIPS, 12, 19,(1991)〕。さらに詳細に言うと、ＰＤＥタイプIVの作用を阻害することにより、炎症性メディエイタの放出を阻害でき〔M.W.Vergheseら, J. Mol. Cell Cardiol., 12(Suppl.II), S61,(1989)〕、また気道平滑筋を弛緩できる〔T.J.Torphyによる "Directions for New Anti-Asthma Drugs", eds S.R. O'Donnell and C.G.A.Persson, 1988, 37 Birkhauser-Verlag〕ということが明確に見いだされた。したがって、ＰＤＥタイプIVを阻害するが、他のＰＤＥタイプに対しては低い活性を有する化合物は、心臓血管作用や抗血小板作用を引き起こすことなく、炎症性メディエイタの放出を阻害し、および気道平滑筋を弛緩するであろう。さらに、ＰＤＥIV阻害剤は、尿崩症の治療に（Kidney Int. 37:362, 1990; Kidney Int. 35:494）、また鬱病や多重梗塞性痴呆症等の中枢神経系の障害の治療に〔PCT国際出願WO92/19594（1992年11月12日付け公開)〕有用であることが開示されている。

ＴＮＦは、多くの感染症や自己免疫疾患において関与していることがわかっている〔W.Friers, Fed. of Euro. Bio. Soc.(FEBS) Letters, 285, 199,(1991)〕。さらに、ＴＮＦは、敗血症や敗血症性ショックにおいて見られる炎症性反応の主要なメディエイタであることが解明されている〔C.E.Spoonerら,Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S11,(1992)〕。

発明の総括
本発明は、式Ｉ

〔式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、−(ＣＨ_２)_ｍ(５〜10員の複素環基)（式中、ｍは０〜２である）、（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ)Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、または−(Ｚ_１)_ｂ(Ｚ_２)_ｃ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)（式中、ｂとｃは独立的に０または１であり、Ｚ_１はＣ_１−Ｃ_６アルキレンもしくはＣ_２−Ｃ_６アルケニレンであり、そしてＺ_２はＯ、Ｓ、ＳＯ_２、もしくはＮＲ_１２である）であって、このとき前記Ｒ基が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、および−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３からなる群から独立的に選ばれる１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、またはフェニルであって、このとき前記アルキル、アルケニル、およびフェニルのＲ_１基が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、およびハロからなる群から独立的に選ばれる１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ_２は、Ｒ_１９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２(ＣＨＲ_１２)_ｍＣ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｏ(ＣＨ_２)_ｑ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−Ｃ(＝ＮＲ_３２)ＮＨ(ＣＨ_２)_ｐ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８(ＣＨＲ_１２)_ｍＣ(Ｏ)ＮＲ_１２(ＣＨ_２)_ｐＯＲ_１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２(ＣＨＲ_１２)_ｍＳ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ(＝ＮＯＣ(Ｏ)Ｒ_２５)Ｒ_２６、−ＣＲ_１７Ｒ_１８ＣＨＲ_２８ＮＲ_９ＳＯ_２(ＣＨ_２)_ｐＡ、−ＣＲ_１７Ｒ_１８ＣＨＲ_２８ＮＲ_９Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１２)Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＣＲ_１７Ｒ_１８ＣＨＲ_２８ＮＲ_９Ｐ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ)_２、−Ｚ_３−Ｒ_７、または−(ＣＲ_１７Ｒ_１８)_ｍＮＲ_９(Ｃ(Ｏ))_ｑＲ_１０であって、このときｐは０〜２であり、ｍは１〜６であり、そしてｑは１または２であり；
あるいはＲ_２は、

であって、
このとき前記式（Ia）〜（Ii）において、式（If）と（Ig）の構造は前記（If）と（Ig）の炭素５、６、または７位において式Ｉに結合しており、式（Ic）と（Id）における破線は単結合または二重結合を示しており、但し式（IC）と（Id）にＲ_６が存在しない場合は、前記破線は二重結合を示し、ｎは０〜２であり、ｐは０〜６であり、そしてｍは０または１であり；
Ｒ_３は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)(ＯＣＨ_３)または−(ＣＨ_２)_ｎＯＨであって、このときｎは０〜４であり；
Ｒ_４とＲ_５は、Ｈ、エチル、−ＣＯ_２Ｈ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨからなる群から独立的に選ばれ；
Ｒ_６は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、又は−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）であり；
Ｒ_７は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたは５〜10員の複素環基であって、このとき前記Ｒ_７基は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ_２Ｒ_１２、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)、−ＮＲ_１２Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ_１２（式中、ｎは０〜２である）、ベンゾイル、-ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＯＲ_１２、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイル、−Ｙ_１−(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)、−ＮＨ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｏ(ＣＨ_２)_ｎ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール（式中、ｎは１〜３である）、および−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)から独立的に選ばれる１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている；
Ｒ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または−(ＣＨ_２)_ｎ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)（式中、ｎは０〜４である）であり；
Ｒ_９は、Ｈ、−ＯＲ_１２、−(ＣＨ_２)_ｍＡ、または−ＣＨ_２Ｏ(ＣＨ_２)_ｍＡ（式中、
ｍは０〜２である）であり；
Ｒ_１０は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＲ_１２、−ＣＲ_１２Ｒ_１３ＯＲ_１２、−ＣＲ_１２Ｒ_１３ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＣＲ_１２(ＯＲ_１３)ＣＲ_１２Ｒ_１３ＯＲ_１２、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル、−ＮＲ_１２Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｓ(ＣＲ_１２Ｒ_１３)_ｎＣＨ_３（式中、ｎは０〜５である）、−ＮＲ_１２(ＣＨ_２)_ｑ(ピリジル)（式中、ｑは０または１である）、−Ｐ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ)_２、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＯＲ_１３、−ＮＲ_１２ＮＲ_１３Ｒ_１１、−ＮＲ_１２ＣＨ_２Ｒ_１４、−ＯＣＨ_２ＮＲ_１２Ｃ(Ｏ)Ｒ_１４、−ＯＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１５Ｒ_１６、−ＯＣＨＲ_１２ＯＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)、−ＯＣＨＲ_１２Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ)、−Ｏ(ＣＨ_２)_ｍＲ_１１、または−ＮＲ_１２(ＣＨ_２)_ｍＲ_１１（式中、ｍは０〜２である）であり；
Ｒ_１１はＨまたはＡであり；
各Ｒ_１２とＲ_１３は独立的に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_１４はメチルまたはフェニルであり；
Ｒ_１５は、Ｈ、メチル、エチル、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ_１６は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
各Ｒ_１７は独立的に、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_１２、−ＣＨ＝ＣＲ_１２Ｒ_１３、−Ｃ≡ＣＲ_１２、−ＣＨ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＣＨ_２ＯＲ_１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｃ(Ｙ_５)Ｈ、又は−ＣＨ_２ＮＲ_１２Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３であり、但しＲ_１７がヒドロキシであるときは、Ｒ_１８がＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
各Ｒ_１８は独立的に、Ｈ、フルオロ、シアノ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであって、このとき前記メチルは、必要に応じて１〜３個のフルオロ置換基で置換されており；
あるいはＲ_１７とＲ_１８は一緒になってオキソ（＝Ｏ）部分を形成し；
Ｒ_１９は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、または５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリニルであって、このとき前記フェニルを除く前記Ｒ_１９基が、必要に応じて１〜３個のＲ_２３置換基で置換されており、また前記フェニルのＲ_１９基が、Ｒ_２３とＲ_２４から独立的に選ばれる１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ_２０は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_２１、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ_２１、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｙ_２)Ｃ(Ｏ)Ｒ_２１、または

であり；
Ｒ_２１は、Ｈ、−ＯＲ_２２、−ＮＨＲ_２２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ_２、−(ＣＨ_２)_ｎＹ_３(フェニル）、または−(ＣＨ_２)_ｎＹ_３(ピリジル)（式中、ｎは０〜４である）であり；
Ｒ_２２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−(ＣＨ_２)_ｎＹ_３(フェニル)、または−(ＣＨ_２)_ｎＹ_３(ピリジル)（式中、ｎは０〜４である）であり；
各Ｒ_２３は独立的に、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ニトロ、−Ｃ(ＮＲ_１２)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３Ｃ(Ｏ)Ｒ_１２、−Ｃ(ＮＯＲ_１２)Ｒ_１３、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ_１２、−(ＣＨ_２)_ｍ(ＣＮ)（式中、ｍは０〜３である）、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２ＯＲ_１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ(Ｏ)Ｒ_１２、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１３、または−ＮＲ_１２Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３であり；
各Ｒ_２４は独立的に、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、またはイミダゾリジニルであり、このとき前記Ｒ_２４置換基のそれぞれが、必要に応じて１〜３個のＲ_２３置換基で置換されており；
Ｒ_２５は、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＨ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_６−Ｃ_１０アリールオキシであり；
Ｒ_２６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−(ＣＨ_２)_ｍＹ_４(フェニル)（式中、ｍは０〜４であり、前記−(ＣＨ_２)_ｍＹ_４(フェニル)というＲ_２６基のフェニル部分(phenylmoiety）が、ハロ、−ＯＲ_１２、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールオキシ、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＨ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール)、または−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）で必要に応じて置換されている）であり；
各Ｒ_２７は独立的に、ハロ、−(ＣＨ_２)_ｐＮＲ_１２Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３（式中、ｐは１〜５である）、ニトロ、シアノ、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−ＯＲ_１２、−Ｃ(Ｙ_１)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ(ＮＣＮ)Ｓ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、−ＮＲ_１２Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｃ(＝ＮＲ_１２)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｓ(Ｏ)_ｍＣＨ_３（式中、ｍは０〜２である）、−Ｃ(＝ＮＲ_１２)Ｓ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、−ＮＲ_１２ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ_１２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＮＲ_１２Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ_１２、−ＮＲ_１２Ｃ(Ｏ)Ｒ_１２、−ＮＲ_１２Ｃ(Ｏ)ＯＲ_１２、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ_２８は、Ｈ、フルオロ、シアノ、またはＣ_１−Ｃ_２アルキル（式中、アルキルが、ハロ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_１２から独立的に選ばれる１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている）であり；
Ｒ_２９は、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ニトロ、ハロ、−ＯＲ_１２、−ＮＨＲ_３０、−ＮＲ_３０Ｒ_３１、および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ_１２から独立的に選ばれる１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり；
各Ｒ_３０とＲ_３１は独立的にＣ_１−Ｃ_８アルキルまたはＣ_２−Ｃ_８アルケニルであり；
Ｒ_３２は、ハロとＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立的に選ばれる１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたピリジン−４−イルであり；
各Ａは独立的に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジル、チアゾリル、トリアゾリル、キノリニル、フェニル、またはナフチルであって、このとき前記Ａ基は、必要に応じて１〜３個のＲ_２７置換基で置換されているか、あるいはＡは−(ＣＨ_２)_ｑＳ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)（式中、ｑは１または２である）であり；
Ｗは、Ｏ、ＮＯＨ、ＮＮＨ_２、ＮＯＣ(Ｏ)ＣＨ_３、またはＮＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３であり；
Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｙ_２は、Ｏ、ＮＯＨ、またはＨ_２であり；
Ｙ_３は、直接結合（a bond）または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙ_４は、直接結合、Ｏ、Ｓ、または−ＮＨ−であり；
Ｙ_５は、Ｏ、ＮＲ_１２、ＮＯＲ_１２、ＮＣＮ、Ｃ(ＣＮ)_２、ＣＲ_１２ＮＯ_２、ＣＲ_１２Ｃ(Ｏ)ＯＲ_１２、ＣＲ_１２Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ_２、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ_１２、またはＣ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３であり；そして
Ｚ_３は、-ＮＲ_１２-、−(ＣＨ_２)_ｍ−、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ_２Ｃ(Ｙ_１)ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ(Ｙ_１Ｈ)−、−Ｃ(Ｙ_１)−、−ＣＨ_２Ｃ(Ｙ_１)−、−Ｃ(Ｙ_１)ＣＨ_２−、−Ｃ(Ｙ_１)Ｃ(Ｙ_１)−、−ＣＨ_２ＮＲ_１２−、−ＣＨ_２-Ｙ_１−、−Ｃ(Ｙ_１)ＮＲ_８(ＣＨＲ_１２)_ｎ−、−ＮＲ_８Ｃ(Ｙ_１)(ＣＨＲ_１２)_ｎ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｙ_１-ＣＨ_２−、−ＳＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＳＯ−、−ＳＯ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＯＣ(Ｙ_１)−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−Ｃ(Ｙ_１)Ｃ(Ｙ_１)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、または−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−であって、このとき前記Ｚ_３部分において、ｎは０〜４であり、ｍは１〜３である〕
で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩に関する。

本発明はさらに、式

（式中、ＲとＲ_１は前記にて定義したとおりであり、Ｘは−Ｃ(Ｏ)Ｃｌである）で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩に関する。上記式によって包含される化合物は、式Ｉの化合物の製造において有用な中間体である。

式Ｉで示される特定の化合物としては、Ｒ_２が−Ｚ_３−Ｒ_７であって、このときＺ_３が、−Ｃ(Ｙ_１)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−、−ＮＨＣ(Ｙ_１)−、−Ｙ_１−ＣＨ_２−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ(Ｙ_１)Ｃ(Ｙ_１)−、であり、そしてＲ_７が、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チエニル、ピリミジニル、２,４−ジオキソピリミジン−５−イル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、および１,２,４−トリアジニルから選ばれる、必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であるような化合物がある。さらに詳細には、Ｒ_７は、置換フェニル、２,６−ジハロ置換フェニル、または３,５−ジハロ−ピリド−４−イルである。

式Ｉで示される他の特定の化合物としては、Ｒ_２が−Ｚ_３−Ｒ_７であって、このときＺ_３が、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_２)_ｎ−または−ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ_２)_ｎ−（式中、ｎは０または１である）であり、そしてＲ_７が、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、メトキシ、および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２から独立的に選ばれる１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルまたはピリジルであるような化合物がある。

式Ｉで示される他の特定の化合物としては、Ｒ_２が−Ｚ_３−Ｒ_７であって、このときＺ_３が−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり、Ｒ_７が、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、シアノ、カルボキシ、および−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）から独立的に選ばれる１〜３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルまたはピリジルであるような化合物がある。

式Ｉで示される他の特定の化合物としては、Ｒ_２がＲ_１９であって、このときＲ_１９が、必要に応じて置換されたピリミジニルまたは必要に応じて置換されたピリダジニルであるような化合物がある。

式Ｉで示される他の特定の化合物としては、Ｒ_２が式（Ih）で示される置換基であって、このときＲ_２０が、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_２１、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ_２１、または

（式中、Ｒ_２１は、−ＯＲ_２２、−ＮＨＲ_２２、または−ＮＨＯＨであり、Ｒ_２２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ベンジル、またはピリジルメチルである）であるような化合物がある。

式Ｉで示される他の特定の化合物としては、Ｒ_２がＲ_２４で置換されたフェニルであって、このとき前記Ｒ_２４が、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルであり、前記Ｒ_２４基が、必要に応じてＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されているような化合物、あるいはＲ_２が、シアノメチル、ヒドロキシ、またはホルミルで置換されたフェニルであるような化合物がある。

式Ｉで示される他の特定の化合物としては、Ｒ_２が−Ｚ_３−Ｒ_７であって、このときＺ_３が−Ｃ(Ｙ_１)ＮＨ−であり、そしてＲ_７が、フェニル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、またはピリジルであり、前記Ｒ_７基のそれぞれが、ハロ、メトキシカルボニル、トリフルオロメチル、ベンゾイル、アセチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、シアノ、メチルスルホニル、およびメチルチオから独立的に選ばれる１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているような化合物がある。

式Ｉで示される他の特定の化合物としては、Ｒ_２が−Ｃ(＝ＮＯＣ(Ｏ)Ｒ_２５)Ｒ_２６であって、このときＲ_２５がアミノであり、そしてＲ_２６が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、または−(ＣＨ_２)_ｍ(フェニル)（式中、ｍは１〜４であり、前記フェニル部分が、ハロ、ヒドロキシ、アセトキシ、アミノ、またはアセトアミドで必要に応じて置換されている）であるような化合物がある。

式Ｉで示される他の特定の化合物としては、Ｒ_２が−(ＣＲ_１７Ｒ_１８)_ｍＮＲ_９(Ｃ(Ｏ))_ｑＲ_１０であって、このときｍが２であり、ｑが２であり、各Ｒ_１７が独立的に、Ｈ、シアノ、またはメチルであり、各Ｒ_１８が独立的に、Ｈまたはメチルであり、Ｒ_９がＨまたはメチルであり、そしてＲ_１０がアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、またはヒドロキシアミノであるような化合物がある。

式Ｉで示される他の特定の化合物としては、Ｒ_２が−(ＣＲ_１７Ｒ_１８)_ｍＮＲ_９(Ｃ(Ｏ))_ｑＲ_１０であって、このときｍが２であり、ｑが１であり、各Ｒ_１７が独立的に、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ≡ＣＨ、シアノ、ホルミル、ヒドロキシメチル、またはトリフルオロメチルであり、各Ｒ_１８が独立的にＨまたはシアノであり、そしてＲ_１０がＣ_１−Ｃ_４アルキルであるような化合物がある。

式Ｉで示される他の特定の化合物としては、Ｒ_２が、式（Ic）、（Id）、または（Ie）で示される置換基であって、このとき式（Ic）と（Id）において、Ｒ_６が、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであるような化合物がある。

式Ｉで示される他の特定の化合物としては、Ｒ_２が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_６(ＣＨＲ_１２)_ｍＣ(Ｏ)ＮＲ_１２(ＣＨ_２)_ｐＯＲ_１２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２(ＣＨＲ_１２)_ｍＳ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であって、このときＲ_６、Ｒ_１２、ｍ、およびｐが前記にて定義したとおりであるような化合物がある。

式Ｉの特定の化合物としては、
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド；
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２,６−ジクロロ−フェニル)−アミド；
１−シクロブチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド；
３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド；
１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド；
３−エチル−１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド；
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ヒドロキシカルバモイルメチル−アミド；
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−メチルスルファニル−エチル)−アミド；
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ヒドロキシカルバモイルメチル−メチルアミド；
Ｓ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ベンジルオキシカルバモイル−エチル)−アミド；
Ｒ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−アミド；
１−シクロペンチル−３−エチル−６−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−シクロペンチル−３−エチル−６−フェニル−１Ｈ−インダゾール；及び
上記化合物の医薬用として許容しうる塩；
からなる群から選ばれる化合物がある。

本発明はさらに、医薬用として有効量の前記式Ｉの化合物もしくは前記式Ｉの化合物の医薬用として許容しうる塩と、医薬用として許容しうるキャリヤーとを含んだ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）タイプIVの作用を阻害するための、あるいは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するための医薬用組成物に関する。

本発明はさらに、有効量の前記式Ｉの化合物もしくは前記式Ｉの化合物の医薬用として許容しうる塩を患者に投与することによって、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）タイプIVの作用を阻害するための、あるいは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するための方法に関する。

本発明はさらに、医薬用として有効量の前記式Ｉの化合物もしくは前記式Ｉの化合物の医薬用として許容しうる塩と、医薬用として許容しうるキャリヤーとを含んだ、喘息、関節炎、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、他の関節炎疾患；敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、急性呼吸障害症候群、脳性マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再かん流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、感染による発熱と筋肉痛（例えばインフルエンザ）、感染もしくは悪性腫瘍が原因の悪液質、ヒト後天性免疫不全症候群（エイズ）が原因の悪液質、エイズ、ＨＩＶ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス（pyresis）、多発性硬化症、タイプ１糖尿病、尿崩症、自己免疫性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、ベーチェット病、アナフィラキシー様紫斑腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、白血病、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、鬱病、または多重梗塞性痴呆症を予防もしくは治療するための医薬用組成物に関する。

本発明はさらに、有効量の前記式Ｉの化合物または前記式Ｉの化合物の医薬用として許容しうる塩を患者に投与することによって上記の特定の疾患や異常を治療もしくは予防する方法に関する。

本明細書で使用している“ハロ”とは、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを含む。好ましいハロ群は、フルオロ、クロロ、およびブロモである。
本明細書で使用している“アルキル”とは、特に明記しない限り、直鎖部分、環状部分、または枝分かれ鎖部分を有する一価の飽和炭化水素基を含む。理解しておかなければならないことは、環状部分を意図する場合は、前記アルキル中に少なくとも３つの炭素が存在しなければならないということである。このような環状部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどがある。

本明細書で使用している“アルコキシ”とは、特に明記しない限り、−Ｏ−アルキル基（式中、アルキルは前記にて定義したとおりである）を含む。
本明細書で使用している“アルカノイル”とは、特に明記しない限り、 −Ｃ(Ｏ)−アルキル基（式中、アルキルは前記にて定義したとおりである）を含む。

本明細書で使用している“アリール”とは、特に明記しない限り、芳香族炭化水素から１つの水素を除去することによって誘導される有機基（例えば、フェニルやナフチル）を含む。

本明細書で使用している“５〜10員の複素環基”とは、特に明記しない限り、Ｏ、Ｓ、およびＮから選ばれる１種以上のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族の複素環基（各複素環基は、その環系中に５〜10個の原子を有する）を含む。複素環基は、ベンゾ縮合環系および１つ以上のオキソ部分で置換された環系を含む。５員複素環基の例としてはチアゾリルがあり、10員複素環基の例としてはキノリニルがある。非芳香族複素環基の例としては、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、およびピペラジニルがある。芳香族複素環基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、およびチアゾリルがある。縮合ベンゼン環を有する複素環基としてはベンゾイミダゾリルがある。

本明細書で使用している“ヘテロアリール”とは、特に明記しない限り、複素環基が前記にて定義したとおりであるような芳香族複素環基を含む。
本明細書で使用している“医薬用として許容しうる塩”とは、特に明記しない限り、式Ｉの化合物中に存在している酸性基または塩基性基の塩を含む。

式Ｉのある特定の化合物は不斉中心を有し、したがって異なったエナンチオマー形にて存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体と立体異性体、ならびにそれらの混合物の使用に関する。式Ｉの化合物は、互変異性体として存在してもよい。本発明は、このような全ての互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。

発明の詳細な説明
以下に記載の反応経路１〜８は本発明の化合物の製造を示している。下記の反応経路においては、特に明記しない限り、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_７、Ｒ_８、およびＲ_１２は前記にて定義したとおりである。下記の反応経路において、“Ｍｅ”はメチルを意味しており、“Ｐｈ”はフェニルを意味している。

式Ｉの化合物の製造は、上記の反応経路１〜８に記載の合成法および後述の実施例の１つ以上にしたがって、当業者により実施することができる。反応経路１の工程１においては、式IIのカルボン酸（公知の市販供給源から入手可能、あるいは当業者に公知の方法にしたがって製造することができる）をニトロ化の標準的な条件下にて（ＨＮＯ_３/Ｈ_２ＳＯ_４,０℃）ニトロ化し、得られた式IIIのニトロ誘導体を、反応経路１の工程２において、標準的な水素化法（加圧状態にてＨ_２-Ｐｄ/Ｃ）を使用して室温（20〜25℃）にて数時間（２〜10時間）水素化して、式IVの化合物を得る。反応経路１の工程３においては、式IVのアミノ安息香酸と塩基（例えば炭酸ナトリウム）とを水性条件下にて反応させ、殆どが溶解するまで穏やかに加熱する。反応混合物を冷却し（約０℃）、硝酸ナトリウム水溶液で処理する。約15分後、砕いた氷と強酸（例えば塩酸）とが入った適当な容器に反応混合物を徐々に移す。反応混合物を10〜20分攪拌し、次いで、過剰のｔ−ブチルチオールを非プロトン性溶媒（例えばエタノール）中に溶解して得た溶液に室温にて加える。無機塩基（好ましくはＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液）を加えることにより反応混合物のｐＨを４〜５にし、次いで反応混合物を室温にて１〜３時間攪拌する。反応混合物にブラインを加え、次いで濾過して式Ｖのスルフィドを得る。

反応経路１の工程４においては、式Ｖのスルフィドと強塩基（好ましくはカリウムｔ−ブトキシド）とをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中にて室温で反応させることによって、式Ｖのスルフィドを式VIの対応するインダゾールカルボン酸に転化させる。数時間（１〜４時間）攪拌した後、反応混合物を強酸（例えば塩酸または硫酸）で酸性化し、次いで従来法を使用して抽出する。反応経路１の工程５においては、当業者に公知の従来法によって、式VIのインダゾールカルボン酸を式VIIの対応するエステルに転化させる。反応経路１の工程６においては、式VIIのエステルを、極性の非プロトン性溶媒〔例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）〕中にて室温以上の温度（25〜200℃）で約６〜24時間（好ましくは約12時間）、従来のアルキル化条件（強塩基/種々のアルキル化剤、および必要に応じてＣｕＢｒ_２等の銅触媒）で処理することによって、式VIIのエステルのアルキル化により式 VIIIの化合物を得る。反応経路１の工程７においては、エステルをアルコールに還元するための、当業者に公知の従来法にしたがって処理することによって、式VIIIの化合物を対応する式IXのアルコールに転化させる。還元は、金属水素化物還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム）を使用して、極性の非プロトン性溶媒中にて低温（約０℃）で行うのが好ましい。反応経路１の工程８においては、当業者の公知の従来法にしたがって、式IXのアルコールを対応する式Ｘのアルデヒドに酸化する。酸化は、例えば、無水溶媒（好ましくは塩化メチレン）中にて、触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムと過剰のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを使用することにより行うことができる〔J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625 (1987)〕。反応経路１の工程９においては、当業者に公知の方法によって〔例えば、出発化合物をメタノール中にて水酸化ナトリウムで処理し、混合物を数時間（２時間以上）加熱還流することによって〕、式VIIIのエステルを対応する式XIの酸に転化させる。式XIの酸は、式Ｘのアルデヒドと同様に、式Ｉの種々の化合物を製造するための有用な中間体である。

反応経路２は、式Ｘのアルデヒドと式XIの酸を製造する代替法、および式XVIIの化合物を製造する方法を示している。反応経路２の工程１においては、従来のニトロ化条件（硝酸と硫酸）を使用して式XIIの化合物をニトロ化して、式XIIIの化合物を得る。反応経路２の工程２においては、当業者に公知の従来法にしたがって、式XIIIのニトロ誘導体を対応する式XIVのアミンに還元する。式XIIIの化合物は、無水の非プロトン性溶媒（例えばエタノール）中にて無水塩化第一錫を使用して式XIVのアミンに還元するのが好ましい。反応経路２の工程３では、対応するジアゾニウムテトラフルオロボレートを製造し（A.Roe, Organic Reactions, Vol.5, Wiley, New York, 1949, pp.198-206）、次いで相間移動触媒による環化によって〔R.A.Bartsch and I.W.Yang, J. Het. Chem. 21, 1063 (1984)〕、式 XIVのアミンを対応する式XVのインダゾールに転化させる。反応経路２の工程４においては、当業者に公知の標準的な方法（すなわち、強塩基、極性非プロトン性溶媒、およびハロゲン化アルキル）を使用して式XVの化合物のアルキル化を行って、式XVIのＮ−アルキル化化合物を得る。反応経路２の工程５においては、アルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチウム）を使用して、極性非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ）中にて低温（−50℃〜−100℃、−78℃が好ましい）で式XVIの化合物を金属ハロゲン交換反応にて処理し、次いで低温にてＤＭＦでクエンチし、周囲温度に加温して式Ｘのアルデヒド中間体を得るか、あるいは式XVIの化合物を含有する混合物をＣＯ_２でクエンチし、周囲温度に加温し、次いで酸（例えば塩酸）でクエンチして式XIの酸を得る。反応経路２の工程６において、式XVIの化合物を式Ｉの化合物に転化させる（このときＲ_２がＲ_１９であり、Ｒ_１９は、前記にて定義したようにアリール、ヘテロアリール、または複素環部分である）。反応経路２の工程６においては、式XVIの化合物と式Ｒ_１９-Ｂ(ＯＨ)_２（式中、Ｒ_１９は前記にて定義したとおりである）の化合物とを、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液中にてＰｄ(ＰＰｈ_３)_４の存在下で約４時間還流して反応させることによって、式XVIIの化合物を製造する。

反応経路３は、式Ｉの化合物〔式中、Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２が−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ_７であって、Ｒ_７が前記にて定義したとおりである〕の製造を示している。反応経路３の工程１においては、式XVIIIの化合物を、エタノール非含有クロロホルム中において約−20℃の温度にてエーテル−三フッ化ホウ素付加物で処理する。短時間（例えば約５分）後、反応混合物にｔ−亜硝酸ブチルを加え、反応混合物を約０℃で約２時間攪拌する。酢酸カリウムを、次いで18-クラウン-６（18-crown-6）を加えて、式XIXの化合物（１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸）を得る。反応経路３の工程２においては、式XIXの化合物を、メタノール中にて濃硫酸を加えて約８時間還流処理し、次いで周囲温度にて約18時間攪拌することによって式XXの化合物を得る。反応経路３の工程３においては、式XXの化合物と式Ｒ-Ｘ〔式中、Ｒは前記にて定義したとおりであり、Ｘは離脱基（例えばクロロ、ブロモ、またはヨードであって、好ましくはブロモである）である〕の化合物とを、ＤＭＦ中にて水素化ナトリウムの存在下で周囲温度で約10〜24時間（好ましくは24時間）反応させて、式XXIのエステルを得る。反応経路３の工程４においては、反応経路１の工程９の手順にしたがって、式XXIのエステルを式XXIIの酸に転化させる。反応経路３の工程５においては、式XXIIの化合物を、無水トルエン中にて塩化チオニルとＤＭＦ（触媒として）で約３時間還流処理して、対応する酸塩化物を得る。これとは別に、式Ｒ_７−ＮＨ_２（式中、Ｒ_７は前記にて定義したとおりである）の化合物を、水素化ナトリウムと無水ＴＨＦとの混合物（約０℃の温度に冷却しておく）に加える。この第２の混合物に上記酸塩化物のＴＨＦ溶液を加え、本混合物を周囲温度で４〜24時間攪拌して、式XXIIIの化合物を得る。

反応経路４は、式Ｉの化合物〔式中、Ｒ_２が−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ_７または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_２)_ｎＲ_７であり、このときｎは１〜４であり、Ｒ_７は前記にて定義したとおりである〕の製造を示している。反応経路４の工程１においては、出発化合物である式XIの酸を、無水トルエン中にて塩化チオニルとＤＭＦ（触媒として）で約３時間還流処理することによって、式XIの酸を対応する式XXIVの酸塩化物に転化させる。出発化合物である式XXIVの酸塩化物と式Ｒ_７−ＮＨ_２（Ｒ_７は前記にて定義したとおりである）の化合物とを、無水ＴＨＦ中にて水素化ナトリウムの存在下で約０℃の温度で反応させ、次いで４〜24時間で周囲温度に加温することによって、式XXIVの酸塩化物を式XXVの化合物に転化させることができる。この方法は、Ｒ_７が置換または非置換のピリジニルである場合に好ましい。これとは別に、出発化合物である式XXIVの化合物と式Ｒ_７−ＮＨ_２（Ｒ_７は前記にて定義したとおりである）の化合物とを、無水ＤＭＦ中にて水素化ナトリウムの存在下で周囲温度で４〜24時間反応させることによって、式XXIVの化合物を式XXVの化合物に転化させることもできる。この方法は、Ｒ_７が置換または非置換のピリミジニルである場合に好ましい。これとは別に、酸塩化物が製造されている反応混合物中に式Ｒ_７−ＮＨ_２（Ｒ_７は前記にて定義したとおりである）の化合物を加え、次いでこの混合物を約200℃の温度にて短時間（例えば約15分）加熱することによって、式XXIVの化合物を式XXVの化合物に転化させることもできる。

反応経路４の工程３においては、出発化合物である式XXIVの化合物と式Ｈ_２Ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_２)_ｎＲ_７（式中、ｎは１〜４であり、Ｒ_７は前記にて定義したとおりである）の化合物とを、塩化メチレン中にてトリエチルアミン〔および必要に応じて、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）〕の存在下で周囲温度で約10〜48時間反応させることによって、式XXIVの化合物を式XXVIの化合物（式中、ｎは１〜４であり、Ｒ_７は前記にて定義したとおりである）に転化させる。これとは別に、出発化合物である式XXIVの化合物と式Ｈ_２Ｎ−(ＣＨ_２)_ｎＲ_７（式中、ｎは１〜４であり、Ｒ_７は前記にて定義したとおりである）の化合物とを、無水ピリジン中にて約40℃で約１時間反応させることによって、式XXIVの化合物を式XXVIの化合物に転化させることもできる。反応経路４の工程３に対するこの代替法は、Ｒ_７が窒素含有複素環部分（例えばピリジニル）である場合に好ましい。

反応経路５は、式Ｉの化合物〔式中、Ｒ_２が−Ｚ_３−Ｒ_７であって、このときＺ_３が−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり、Ｒ_７がアリール（例えば、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨで置換されていてもよいフェニルまたはナフチル）である〕の製造を示している。反応経路５は、式XXVIIの化合物（式中、Ｘはアリール部分である）を出発物質として始める。式XXVIIの化合物は、反応経路４に関して記載の方法にしたがって製造する。反応経路５の工程１においては、式XXVIIの化合物を対応する式XXVIIIの酸に加水分解する。この加水分解は、当業者の公知の方法（例えば、式XXVIIの化合物を、水素化ナトリウムのメタノール水溶液で約30分〜１時間還流処理する方法）にしたがって行うことができる。反応経路５の工程２においては、式XXVIIIの酸を、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩とＯ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩の塩化メチレン溶液で周囲温度にて約４〜24時間処理することによって、式XXVIIIの酸を式XXIXの化合物に転化させる。反応経路５の工程３においては、出発化合物である式XXIXの化合物を、酢酸エチルとメタノール中に10％のＰｄ/Ｃを混合して得られる混合物で、Ｈ_２雰囲気（約30psi）下にて周囲温度で約30分〜１時間処理することによって、式XXIXの化合物を式XXXの化合物に転化させる。

反応経路６は、式Ｉの化合物〔式中、Ｒ_２が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２(ＣＨＲ_１２)_ｍＳＲ"（式XXXIの化合物）であって、このときＲ"がＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが１〜６であり、そしてＲ_１２が前記にて定義したとおりであるか、あるいはＲ_２が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２(ＣＨＲ_１２)_ｍＣ(Ｏ)ＮＨＯＭｅ（式XXXIVの化合物）であって、このときＲ_１２が前記にて定義したとおりであり、ｍが１〜６であり、そしてＭｅがメチルである〕の製造を示している。反応経路６の工程１においては、式XIの化合物を、式Ｈ_２Ｎ−(ＣＨＲ_１２)_ｍＳＲ"（式中、Ｒ"、Ｒ_１２、およびｍは前記にて定義したとおりである）の化合物、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、およびトリエチルアミンの塩化メチレン溶液で周囲温度にて約18時間処理して、式XXXIの化合物を得る。反応経路６の工程２においては、反応経路４に関して記載の方法にしたがって式XXXIIの化合物を製造する。反応経路６の工程３においては、水酸化ナトリウムを含んだエタノールもしくはメタノール中で式XXXIIの化合物を約１時間加熱還流することによって、式XXXIIIの化合物を製造する。反応経路６の工程４においては、式XXXIIIの化合物を、メトキシルアミン塩酸塩、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及びトリエチルアミンの塩化メチレン溶液で周囲温度にて約18時間処理することによって、式XXXIVの化合物を製造する。

反応経路７は、式Ｉの化合物〔式中、Ｒ_２が−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨＲ_１２)_ｍＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ_３)ＯＨ（式XXXVの化合物）であって、このときｍが１〜６であるか、あるいはＲ_２が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_１２(ＣＨＲ_１２)_ｍＣ（Ｏ)ＮＨＯＨ（式XXXVIIの化合物）であって、このときＲ_１２が前記にて定義したとおりであり、ｍが１〜６である〕の製造を示している。反応経路７の工程１においては、式XXXIIの化合物を、ナトリウムとＮ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩のメタノール溶液で周囲温度にて約16時間処理することによって、式XXXVの化合物を製造する。反応経路７の工程２においては、反応経路６の工程３にしたがって式XXXIIIの化合物を製造する。反応経路７の工程３においては、式XXXIIIの化合物を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、及びトリエチルアミンの塩化メチレン溶液で周囲温度にて約18時間処理することによって、式XXXVIの化合物を製造する。反応経路７の工程４においては、式XXXVIの化合物を、酢酸エチルとメタノール中に10％のＰｄ/Ｃを混合して得られる混合物で、Ｈ_２雰囲気（約30psi）下にて周囲温度で約30分〜１時間処理することによって、式XXXVIIの化合物を製造する。

反応経路８は、式XXXVIIIの化合物の製造を示している。反応経路８の工程１においては、式XVIの化合物（反応経路２に関して記載の方法にしたがって製造）を、ｎ−ブチルリチウムの無水ＴＨＦ溶液で低温（例えば約−78℃）にて約30分処理し、次いで本混合物を式Ｒ_７−ＣＮ（式中、Ｒ_７は前記にて定義したとおりである）の化合物でクエンチし、そして本混合物を約30分〜１時間で周囲温度に自然加温して式XXXVIIIの化合物を得る。式XXXVIIIの化合物を製造するこの方法は、Ｒ_７が窒素含有ヘテロアリール部分であるような化合物の場合に好ましい。反応経路８の工程２と３は、式XXXVIIIの化合物を製造する代替法を示しており、Ｒ_７が置換もしくは非置換のアリール部分であるような化合物の場合に好ましい。反応経路８の工程２においては、式XVIの化合物を、反応経路８の工程１に関して記載のように処理するが、但し式Ｒ_７−Ｃ(Ｏ)Ｈの化合物が式Ｒ_７−ＣＮの化合物に置き換わっており、このときＲ_７は前記にて定義したとおりである。反応経路８の工程３においては、当業者に公知の方法（反応経路１の工程８において記載）にしたがって式XXXIXの化合物を酸化して、式XXXVIIIの化合物を得る。

式Ｉの化合物はさらに、権利取得特許や公開特許出願中に開示されている１つ以上の合成法にしたがって製造することもできる。具体的には、上記反応経路１〜８に記載の中間体（特に、式VIII、Ｘ、XI、XVI、およびXXIVの中間体）を使用し、そして式Ｉの化合物中のインダゾール環がフェニル環に置き換わっているような化合物に関して記載されている類似の合成法を使用して、式Ｉの化合物を製造することができる。このような類似の合成法は、下記の権利取得特許や公開特許出願中に開示されている: 米国特許第5,449,676号（1995年９月12日付け取得）; 米国特許第5,459,151号（1995年10月17日付け取得）; 米国特許第5,491,147号（1996年２月13日付け取得）; ヨーロッパ特許出願EP470,805号（1992年２月12日付け公開）; ヨーロッパ特許出願EP497,564号（1992年８月５日付け公開）; ヨーロッパ特許出願EP723,962号（1996年７月15日付け公開）; 国際出願92/00968号（1992年１月23日付け公開）; 国際出願93/15044号（1993年８月５日付け公開）; 国際出願93/15045号（1993年８月５日付け公開）; 国際出願93/18024号（1993年９月16日付け公開）; 国際出願93/25517号（1993年12月23日付け公開）; 国際出願94/02465号（1994年２月３日付け公開）; 国際出願95/01338号（1995年１月12日付け公開）; 国際出願95/04045号（1995年２月９日付け公開）; 国際出願95/04046号（1995年２月９日付け公開）; 国際出願95/05386号（1995年２月23日付け公開）; 国際出願95/20578号（1995年８月３日付け公開）; 国際出願95/22520号（1995年８月24日付け公開）; 国際出願95/27692号（1995年10月19日付け公開）; 国際出願96/00218号（1996年１月４日付け公開）;および国際出願96/21435号（1996年７月18日付け公開）。上記の権利取得特許、公開ヨーロッパ特許出願、および公開ＰＣＴ国際特許出願を全て、参照により本明細書に含める。

具体的には、Ｒ_２が−Ｚ_３−Ｒ_７である場合の式Ｉの化合物は、国際出願94/02465号、国際出願95/01338号、国際出願93/25517号、国際出願95/20578号、国際出願96/00218号、および EP497,564号（いずれも上記にて引用）に開示されている類似の合成法にしたがって製造することができる。Ｒ_２がＲ_１８である場合の式Ｉの化合物は、米国特許第5,491,147号、国際出願95/27692号、及び国際出願95/22520号（いずれも上記にて引用）に開示されている類似の合成法にしたがって製造することができる。Ｒ_２が式（If）または（Ig）の置換基である場合の式Ｉの化合物は、国際出願95/22520号（上記にて引用）に開示されている類似の合成法にしたがって製造することができる。Ｒ_２が式（Ih）の置換基である場合の式Ｉの化合物は、米国特許第5,459,151号（上記にて引用）に開示されている類似の合成法にしたがって製造することができる。Ｒ_２が−Ｃ(＝ＮＯＣ(Ｏ)Ｒ_２５)_２６である場合の式Ｉの化合物は、EP470,805号（上記にて引用）に開示されている類似の合成法にしたがって製造することができる。Ｒ_２が−(ＣＲ_１７Ｒ_１８）_ｍＮＲ_９(Ｃ(Ｏ))_ｑＲ_１０である場合の式Ｉの化合物は、国際出願92/00968号、国際出願95/05386号、国際出願93/15044号、および国際出願93/15045号（いずれも上記にて引用）に開示されている類似の合成法にしたがって製造することができる。Ｒ_２が−ＣＲ_１７Ｒ_１８ＣＨＲ_２６ＮＲ_９ＳＯ_２(ＣＨ_２)_ｐＡ、−ＣＲ_１７Ｒ_１８ＣＨＲ_２６ＮＲ_９Ｐ(Ｏ)(ＯＲ_１２)Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)、または−ＣＲ_１７Ｒ_１８ＣＨＲ_２６ＮＲ_９Ｐ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ)_２である場合の式Ｉの化合物は、国際出願95/05386号（上記にて引用）に開示されている類似の合成法にしたがって製造することができる。Ｒ_２が式（Ic）、（Id）、または（Ie）の置換基である場合の式Ｉの化合物は、国際出願93/18024号（上記にて引用）に開示されている類似の合成法にしたがって製造することができる。Ｒ_２が式（Ii）の置換基である場合の式Ｉの化合物は、EP723,962号（上記にて引用）に開示されている類似の合成法にしたがって製造することができる。Ｒ_２が−Ｃ(＝ＮＲ_３２)ＮＨ(ＣＨ_２)_ｐ(Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）である場合の式Ｉの化合物は、国際出願96/21435号（上記にて引用）に開示されている類似の合成法にしたがって製造することができる。

式Ｉの化合物は、以下の条件にしたがってキラルＬＣ法を使用することによって別々のエナンチオマーに分割することができる： カラム: キラルセル(Chiralcel)(登録商標)ＯＤ(250×4.6mm); 移動相: 50:50:0.1(ヘキサン:２−プロパノール:ジエチルアミン); 流量: 1ml/分; 検出: ＵＶ(230nm); 温度: 周囲温度(20〜25℃); 注入量: 20μl。式Ｉの化合物はさらに、“J.March, Advanced Organic Chemistry,(第４版, J.Wiley & Sons), 1992, pp.118-125”中に記載されている方法を含めて、当業者に公知の他の方法にしたがって別々のエナンチオマーに分割することもできる。

塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸や有機酸との多種多様な塩を形成させることができる。このような塩は、動物に投与するために医薬用として許容しうるものでなければならないが、実際には、最初に反応混合物から式Ｉの化合物を医薬用として許容できない塩として単離し、次いでアルカリ試剤で処理して遊離の塩基化合物に転化させ、引き続きこの遊離塩基を医薬用として許容しうる酸付加塩に転化させることが多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中あるいは適切な有機溶媒（例えば、メタノールやエタノール）中にて、該塩基化合物を実質的に当量の選定された無機酸または有機酸で処理することによって容易に製造することができる。溶媒を蒸発除去すると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸付加塩はさらに、遊離塩基の有機溶媒溶液に適切な無機酸もしくは有機酸を加えることによって溶液から沈澱させることもできる。カルボキシル基と適切なカチオン性塩試剤〔例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミン、トロメタミン（tromethamine）、またはジエタノールアミン〕との反応によるものを除き、式Ｉの化合物のカチオン性塩も同様に製造される。

炎症性疾患の治療処置もしくは予防処置を施す上でヒトに投与する場合、単独用量または分割用量において、経口投与、非経口投与、局所投与、および直腸投与（坐剤）を含めて、従来の種々の投与経路を使用することができる。式Ｉの化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩（“活性化合物"）の経口投与量は、平均的な成人患者（70kg）に対して、単独用量または分割用量において一般には一日当たり0.1〜1000mgの範囲である。個々の錠剤またはカプセルは通常、医薬用として許容しうる適切なビヒクルまたはキャリヤー中に0.1〜100mgの活性化合物を含有していなければならない。静脈投与に対する投与量は通常、必要とされる単独用量当たり0.1〜10mgの範囲内である。鼻腔内投与または吸入器投与の場合、投与量は一般に0.1〜１％（w/v）溶液として処方される。実際には、医師が個々の患者に対して最も適切とされる投与量を決定し、この量は、個々の患者の年齢、体重、および反応によって異なる。上記の投与量は平均的なケースの代表的なものであるが、当然ながら、より高いか又はより低い投与量範囲が有効であるような個々の場合があり、このような全ての投与量も本発明の範囲内に含まれる。

ＴＮＦの阻害のためにヒトに投与する場合、単独用量または分割用量において、経口投与、非経口投与、局所投与、および直腸投与（坐剤）を含めて、従来の種々の投与経路を使用することができる。活性化合物は一般に、単独用量または分割用量において、治療しようとする患者の体重１kg当たり約0.1〜25mg/kg（好ましくは約0.3〜５mg/kg）の投与量にて経口投与もしく非経口投与される。しかしながら、治療しようとする患者の状態に応じて、投与量は必然的にある程度変わる。いずれにしても、投与に対して責任のある人が、個々の患者に対する適切な投与量を決定する。

ヒトに対して使用する場合、本発明の活性化合物は単独にて投与することができるが、一般には、意図する投与経路や標準的な医薬処置法（pharmaceutical practice）に関して選ばれる医薬用の希釈剤もしくはキャリヤーとの混合物の形態で投与される。例えば、活性化合物は、スターチやラクトースのような賦形剤を含有した錠剤の形態でも、カプセル（単独または賦形剤との混合物）の形態でも、あるいは風味剤や着色剤を含有したエリキシルもしくは懸濁液の形態でも経口投与することができる。本発明の活性化合物は、非経口的に注入することもできる（例えば、静脈注射、筋内注射、または皮下注射）。非経口投与の場合、他の物質（例えば、溶液を等張性にするための充分な塩またはグルコース）を含有してもよい無菌水溶液の形態で使用するのが最も良い。

さらに、本発明の活性化合物は、皮膚の炎症性疾患を治療するときに局所的に投与することができ、この投与は、標準的な医薬処置法にしたがって、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、および軟膏の形態で行うことができる。

本発明の治療用化合物はさらに、ヒト以外の哺乳動物に投与することもできる。哺乳動物に投与すべき投与量は、動物種および治療しようとする疾患もしくは障害に依存する。本発明の治療用化合物は、カプセル、丸薬、錠剤、または水薬の形態で動物に投与することができる。本発明の治療用化合物はさらに、注射によっても、あるいはインプラントとしても動物に投与することができる。このような製剤は、標準的な獣医学処置法にしたがって従来の仕方で製造される。これとは別に、本発明の治療用化合物は動物用飼料と一緒に投与することができ、このために、通常の動物用飼料と混合するための濃縮飼料添加物もしくはプレミックスを製造することができる。

式Ｉの化合物または医薬用として許容しうる前記化合物の塩がPDEタイプIVの作用を阻害する能力は、以下のようなアッセイによって決定することができる。
30〜40ｇのヒトの肺組織を50mlのpH7.4のTris/フッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)/スクロース緩衝液中に入れ、テクマー・ティシュマイザー（Tekmar Tissumizer)(登録商標）(テクマー社、7143ケンパー・ロード、シンシナチ、オハイオ州45249）を使用して最高速度で30秒間均質化する。ホモジェネートを、４℃にて48,000xgで70分間遠心分離機にかける。上澄み液を0.22μmのフィルターを通して２回濾過し、pH7.4のTris/PMSF緩衝液であらかじめ平衡化されたMono-Q FPLCカラム（ファーマシア LKB バイオテクノロジー, 800 センテニアルアベニュー,ピスキャタウェイ, ニュージャージー州 08854）に加える。１ml/分の流量にてサンプルをカラム加え、次いで２ml/分の流量にて洗浄と溶離を行う。pH7.4のTris/PMSF緩衝液にて、NaClの勾配を段階的に増大させてサンプルを溶離させる。８mlのフラクションを採取する。[^３H]cAMPの加水分解によって決定される特有のPDE_ＩＶ活性と、既知のPDE_ＩＶ阻害剤〔例えばロリプラム（rolipram)〕がその加水分解を阻害する能力とに関して、フラクションを分析する。適切なフラクションをプールし、エチレングリコールで希釈し（２mlのエチレングリコール/５mlの酵素調製液）、そして使用するまで−20℃で保存する。

化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解し、水にて1:25に希釈する（400μM,４％DMSO）。４％DMSOに対しさらに連続的に希釈を行って、所望の濃度を達成する。アッセイ管中の最終的なDMSO濃度は１％である。12×75mmのガラス管に下記の物質を順次に加え（濃度は全て、アッセイ管中の最終濃度として与えられる）、これを全く同一の状態で二通り行う。

ｉ） 25μlの化合物またはDMSO（１％，対照標準およびブランク用）
ii） 25μlのpH7.5のTris緩衝液
iii） [^３H]cAMP（１μM）
iV） 25μlのPDEIV酵素（ブランク用、酵素を沸騰水中で５分プレインキュベートする）
反応管を振盪して水浴（37℃）に20分静置し、この時点で反応管を沸騰水浴中に４分静置することによって反応を停止させる。洗浄用緩衝液〔0.5ml, 0.1M ４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジン−エタンスルホン酸（HEPES）/0.1M naci, pH8.5〕を、氷浴上の各反応管に加える。各反応管の内容物を、洗浄用緩衝液であらかじめ平衡化されたAFF-Gel601カラム〔バイオラッド・ラボラトリーズ（Biorad Laboratories）, P.O.Box 1229, 85A マーカスドライブ, メルビル, ニューヨーク州 11747〕〔ボロネート親和性ゲル（boronate affinity gel）,１mlの床体積〕にファイルする。[^３H]cAMPを６mlの洗浄用緩衝液で２回洗浄し、次いで４mlの0.25M酢酸で[^３H]5'AMPを溶離させる。渦流攪拌した後、適切なバイアル中の３mlのシンチレーション流体に１mlの溶離液を加え、渦流攪拌し、そして [^３H]に関してカウントする。

IC_５０は、［^３H]cAMPの[^３H]5'AMPへの特異的加水分解の50％を阻害する化合物濃度と定義されている。
本発明の化合物Ｉまたは医薬用として許容しうる前記化合物の塩がTNFの産生を阻害する能力、したがってTNFの産生が関与する疾患を治療するための有効性を発揮する能力は、以下のようなインビトロアッセイによって示される。

ボランティアからの末梢血液（peripheral blood）(100ml）をエチレンジアミク四酢酸（EDTA）中に採取する。単核細胞をFICOLL/Hypaqueによって単離し、不充分なHBSS中で３回洗浄する。あらかじめ加温しておいたRPMI（５％のFCS, グルタミン, pen/step, およびナイスタチンを含有する）中に、１ml当たり１×10^６細胞の最終濃度になるよう細胞を再懸濁する。24−ウェルのプレートにて1.0ml中１×10^６細胞として単核細胞を培養する。細胞を37℃でインキュベートし（５％の二酸化炭素）、２時間にわたってプレートに付着させた後、付着してない細胞を穏やかな洗浄によって除去する。試験化合物をそれぞれ３〜４通りの濃度にて細胞に加え、１時間インキュベートする。適切なウェルにLPS（10μl）を加える。プレートを37℃で一晩（18時間）インキュベートする。インキュベーションの時間が終了したら、サンドイッチELISA（R&D Quantikine kit）によってTNFを分析する。線形回帰分析に基づき、各化合物に対してIC_５０を求める。

以下に実施例を挙げて本発明を説明する。下記の実施例においては、“min."は分を意味し、“psi"はポンド/インチ^２を意味し、“h"は時間を意味し、“equiv"は当量を意味し、そして“conc."は「濃縮された...」を意味している。

製造例１
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
Ａ． ３−ニトロ−４−プロピル−安息香酸
9.44g(57.5ミリモル，1.0当量）の４−プロピル安息香酸を50mlの濃硫酸中にある程度溶解し、氷浴中で冷却した。4.7ml(74.7ミリモル，1.3当量）の濃硝酸を10mlの濃硫酸中に溶解して得た溶液を１〜２分で滴下した。０℃で１時間攪拌した後、氷を半分満たした１リットルビーカー中に反応混合物を注ぎ込んだ。10分攪拌した後、生成した白色固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで１回洗浄し、そして乾燥して12.01g(100%)の表記化合物を得た: mp 106-109℃; IR(KBr) 3200-3400, 2968, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921cm^−１; ^１H-NMR(300MHz,DMSO-d_６) δ 0.90(t,3H,J=7.4Hz), 1.59(m,2H), 2.82(m,2H), 7.63(d,1H,J=8.0Hz), 8.12(dd,1H,J=1.7,8.0Hz), 8.33(d,1H,J=1.7Hz); ^１３C-NMR(75.5MHz,DMSO-d_６) δ 14.2, 23.7, 34.2, 125.4, 130.5, 132.9, 133.6, 141.4, 149.5, 165.9; 元素分析 C_１０H_１１NO_４・1/4H_２Oに対する計算値: C, 56.20; H, 5.42; N, 6.55 実測値: C, 56.12; H, 5.31; N, 6.81。

Ｂ． ３−アミノ−４−プロピル−安息香酸
11.96g(57.2ミリモル）の３−ニトロ−４−プロピル−安息香酸と1.5gの10%Pd/C（50%を水で湿潤）を250mlのメタノール中に混合して得た混合物をParr水素化装置上に配置し、25psiの水素雰囲気下にて周囲温度（20〜25℃）で振盪した。１時間後、反応混合物をセライト（Cerite)(登録商標)(SiO_２をベースとした濾過助剤）を通して濾過し、濾液を濃縮し、そして乾燥して9.80g(96%)の淡黄色結晶質固体を得た: mp 139.5-142.5℃; IR(KBr) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 1260, 916, 864cm^−１; ^１H-NMR(300MHz,DMSO-d_６) δ 0.90(t,3H,J=7.2Hz), 1.52(m,2H), 2.42(m,2H), 5.08(br s,2H), 6.96(d,1H,J=7.8Hz), 7.05(dd,1H,J=1.7, 7.8Hz),7.20(d,1H,J=1.7Hz); MS(Cl,NH_３) m/z 180(M+H^＋, base); 元素分析 C_１０H_１３NO_２・1/3H_２Oに対する計算値: C, 64.85; H, 7.89; N, 7.56 実測値: C, 64.69; H, 7.49; N, 7.86。

Ｃ． ３−カルボキシ−６−プロピル−ベンゼンジアゾｔ−ブチルスルフィド
8.80g(49.1ミリモル, 1.0当量）の３−アミノ−４−プロピル−安息香酸と 2.34g(22.1ミリモル, 0.45当量）の炭酸ナトリウムを55mlの水中に混合して得た混合物を、熱線銃を使用して殆どが溶解するまで穏やかに加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、3.73g(54.0ミリモル, 1.0当量）の亜硝酸ナトリウムを27mlの水中に溶解して得た溶液を滴下した。15分後、反応混合物を滴下漏斗に移し、55gの砕氷と10.6mlの濃塩酸とを含有するビーカーに10分で加えた。10分攪拌した後、ビーカーの内容物を滴下漏斗に移し、5.31ml(47.1ミリモル, 0.96当量）のｔ−ブチルチオールを130mlのエタノール中に溶解して得た室温溶液に５分で加えた。炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによりpHを４〜５に調節し、反応混合物を周囲温度（20〜25℃）で１時間攪拌した。200mlのブラインを加え、混合物を濾過した。得られた固体をH_２Oで１回洗浄し、一晩乾燥して12.25g(89%)の褐色/赤さび色の粉末（悪臭注意）を得た: mp 102℃（分解）; IR(KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, DMSO-d_６) δ 0.84(t,3H,J=7.3Hz), 1.48(m,2H), 1.55(s,9H), 2.42(m,2H), 7.29(d,1H,J=1.6Hz), 7.50(d,1H,J=8.0Hz), 7.86(dd,1H,J=1.7, 7.9Hz), 13.18(br s,1H); MS(サーモスプレー, NH_４OAc) m/z 281(M+H^＋, base); 元素分析 C_１４H_２０N_２O_２Sに対する計算値: C, 59.96; H, 7.19; N, 9.99 実測値: C, 59.71; H, 7.32; N, 10.02。

Ｄ． ３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
12.0g(42.8ミリモル, 1.0当量）の３−カルボキシ−６−プロピル−ベンゼンジアゾｔ−ブチルスルフィドを150mlのジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解して得た溶液を、 44.6g(398ミリモル, 9.3当量）のカリウムｔ−ブトキシドを200mlのDMSO中に溶解して得た周囲温度の溶液に15分で滴下した。周囲温度で２時間攪拌した後、反応混合物を1.5リットルの０℃の１N塩酸中に注ぎ込み、５分攪拌し、次いで350mlの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物（悪臭注意）を合わせて、250mlの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して黄褐色の固体を得た。これを１リットルのEt_２O/ヘキサン(1:3）ですりつぶし、そして乾燥して7.08g(87%)の黄褐色結晶質粉末を得た: mp 248- 251℃; IR(KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, DMSO-d_６) δ 1.31(t,3H,J=7.6Hz), 2.94(q,2H,J=7.6Hz), 7.63(dd,1H,J=1.1, 8.4Hz), 7.81(d,1H,J=8.4Hz), 8.06(d,1H,J=1.1Hz), 12.95(br s,1H); MS(Cl, NH_３)m/z 191(M+H^＋, base); 元素分析 C_１０H_１０N_２O_２に対する計算値: C, 63.14; H, 5.30; N, 14.73 実測値: C, 62.66; H, 5.42; N, 14.80。

Ｅ． ３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
7.92g(41.6ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸、16.9ml(416ミリモル, 10当量）のメタノール、および5.59g(45.8ミリモル, 1.1当量）のジメチルアミノピリジン（DMAP）を250mlの塩化メチレン中に溶解して得た周囲温度の溶液に、8.78g(45.8ミリモル, 1.1当量）の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を一度に全部加えた。室温にて18時間後、反応混合物を150mlに濃縮し、500mlの酢酸エチルで希釈し、100 mlの１M塩酸で２回、100mlの水で１回、100mlのブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して7.8gの褐色固体を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して（30%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン勾配）、6.41g(75%)の黄褐色固体を得た: mp 107-108℃; IR(KBr) 3100-2950, 1723, 1222cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 8.19(m,1H), 7.7-7.8(m,2H), 3.96(s,3H), 3.05(q,2H,J=7.7Hz), 1.43(t,3H,7.7Hz); MS(Cl, NH_２) m/z 205(M+H^＋, base); 元素分析 C_１１H_１２N_２O_２に対する計算値: C, 64.70; H, 5.92; N, 13.72 実測値: C, 64.88; H, 6.01; N, 13.96。

Ｆ． １−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
5.7g(27.9ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを125mlのDMF中に溶解して得た周囲温度の溶液に、1.17g(29.4ミリモル, 1.05当量）の水素化ナトリウム（60%のオイル分散液）を一度に加えた。20分後、3.89ml(36.6ミリモル, 1.3当量）の臭化シクロペンチルを滴下し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１リットルの水中に注ぎ込み、450mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、400mlの水で３回および200mlのブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して琥珀色の油状物を得た。これをシリカゲルカラムで精製して（10%酢酸エチル/ヘキサン、グラビティ）、5.48g(72%）の透明油状物を得た: ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 8.16(d,1H,J=1.0Hz), 7.7(m,2H), 5.00(クインテット,1H,J=7.5Hz), 3.97(s,3H), 3.01(q,2H,J=7.6Hz), 2.2(m,4H), 2.0(m,2H), 1.8(m,2H), 1.39(t,3H,J=7.6Hz); HRMS C_１６H_２０N_２O_２に対する計算値: 272.1526 実測値: 272.15078。

Ｇ． (１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−メタノール
1.02g(7.05ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを50mlの無水THF中に溶解して得た０℃の溶液に、７ml(7.0ミリモル, 1.0当量）の水素化リチウムアルミニウム（THF中1.0M溶液）を加えた。20分後、１mlのメタノールを慎重に加え、反応混合物を500mlの５%硫酸中に注ぎ込み、50mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、40mlの水で２回および40mlのブラインで１回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して1.58gの透明油状物を得た。これをシリカゲルカラムで精製して1.53g(89%)の透明油状物を得た: IR (CHCl_３) 3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 7.65(d,1H,J=8.0Hz), 7.42(s,1H), 7.06(dd,1H,J=1.0, 8.2Hz), 4.92(クインテット,1H,J= 7.7Hz), 4.84(s,2H), 2.98(q,2H,J=7.6Hz), 2.2(m,4H), 2.0(m,2H), 1.7(m,3H), 1.38(t,3H,J=7.6Hz); MS(サーモスプレー, NH_４OAc) m/z 245 (M+H^＋,base); HRMS C_１５H_２０N_２O+H に対する計算値: 245.1654 実測値: 245.1675。

Ｈ． １−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボアルビテド
1.47g(6.02ミリモル, 1.0当量）の（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−メタノール、1.06g(9.03ミリモル, 1.5当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、および3.01gの４Aモレキュラーシーブを12mlの無水塩化メチレン中に懸濁させて得た室温懸濁液に、106mg(0.301ミリモル, 0.05当量）の過ルテニウム(VII)酸テトラプロピルアンモニウムを加えた。20分後、反応混合物をシリカゲルの短いカラムを通して濾過した（塩化メチレンで溶離）。生成物を含有するフラクションを濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理して（15%酢酸エチル/ヘキサン、フラッシュ）924mg(63%)の淡黄色固体を得た: mp 41℃; IR(KBr) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 10.13(s,1H), 7.93(d,1H,J=0.9Hz), 7.77(d,1H,J=8.4Hz), 7.60(dd,1H,J=1.2, 8.4Hz), 5.00(クインテット,1H,J=7.5Hz), 3.01(q,2H,J=7.6 Hz), 2.2(m,4H), 2.0(m,2H), 1.7(m,2H), 1.39(t,3H,J=7.5Hz); MS(Cl, NH_３) m/z 243(M+H^＋,base); 元素分析 C_１６H_１８N_２Oに対する計算値: C, 74.35; H, 7.49; N, 11.56 実測値: C, 74.17; H, 7.58; N, 11.79。

製造例２
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデヒド
Ａ． ４−ブロモ−２−ニトロ−１−プロピル−ベンゼン
600mlの濃硫酸と200mlの水との10℃溶液に、125g(628ミリモル, 1.0当量）の１−ブロモ−４−プロピル−ベンゼンを一度に全部加えた。機械的に激しく攪拌しながら、43.2ml (691ミリモル, 1.1当量）の濃硝酸（69-71%, 16M）と150mlの濃硫酸と50mlの水との周囲温度混合物を30分で滴下した。氷浴を周囲温度に自然加温し、反応混合物を室温で68時間攪拌した。砕氷をざっと詰めた４リットルビーカー中に反応混合物を注ぎ込んだ。１時間攪拌した後、混合物を４リットルの分液漏斗に移し、 800mlのイソプロピルエーテルで４回抽出した。有機抽出物を合わせ、800mlの水で３回および500mlのブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して150mlの黄色液体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（カラム２つ、それぞれ３kgのシリカゲル、２%酢酸エチル/ヘキサン）63.9g(42%)の黄色液体を得た。所望の位置異性体（regioisomer）は２種の生成物（これらは１:１の比で形成される）のうち極性の低いほうである。 bp 108℃; IR(CHCl_３) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352cm^−１;^１H-NMR(300MHz,CDCl_３) δ 8.01(d,1H,J=2.1Hz), 7.62(dd,1H,J=2.1, 8.3Hz),7.23(d,1H,J=8.3Hz), 2.81(m,2H), 1.67(m,2H), 0.98(t,3H,J=7.4 Hz); ^１３C-NMR(75.5MHz,CDCl_３) δ 13.94, 23.74, 34.43, 119.6, 127.4, 133.3, 135.7, 136.4, 149.8; GCMS(EI) m/z 245/243(M+.), 147(base); HRMS C_９H_１０NO_２Br+Hに対する計算値: 243.9973 実測値: 243.9954。

Ｂ． ５−ブロモ−２−プロピル−フェニルアミン
51.9g(213ミリモル, 1.0当量）の４−ブロモ−２−ニトロ−１−プロピル−ベンゼンを1200mlの無水エタノールと12ml(６当量)のH_２O中に溶解して得た室温溶液に、121g(639ミリモル,3.0当量）の塩化第一錫（無水）を一度に全部加えた。室温で24時間後、エタノールの殆どをロータリーエバポレーターにより除去した。砕氷と水を３/４程度入れた４リットルのビーカー中に残留物を注ぎ込んだ。pHが10になり、水酸化錫の殆どが溶解するまで、150gのNaOHペレットを攪拌しながら少量ずつ加えた。混合物を半分に分け、それぞれを750mlの酢酸エチルで２回抽出した。４つの酢酸エチル抽出物を全て合わせ、500mlの１N NaOHで１回、500mlのH_２Oで１回、そして500mlのブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して黄色液体を得た。これを1.2kgのシリカゲルカラムで精製して（1:12 酢酸エチル/ヘキキサン）41.83g(92%)の淡黄色液体を得た: IR(CHCl_３) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 6.8-6.9(m,3H), 3.90(br s,2H), 2.42(m,2H), 1.62(m,2H), 0.99(t,3H,J=7.3Hz); GCMS(EI) m/z 215/213 (M+.), 186/184(base); 元素分析 C_９H_１２NBrに対する計算値: C, 50.49; H, 5.65; N, 6.54 実測値: C, 50.77; H, 5.70; N, 6.50。

Ｃ． ６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール
49.22g(230ミリモル, 1.0当量）の５−ブロモ−２−プロピル−フェニルアミンを３リットルのフラスコ中に入れ、氷浴中で冷却した。57.5ml(690ミリモル, 3.0当量）の濃塩酸を165mlのH_２O中に溶解して得た０℃溶液を加え、生成した固体の塊を、微細な白色懸濁液が得られるようになるまで粉砕した。100mlのH_２Oをさらに加え、15.9g(230ミリモル, 1.0当量）の亜硝酸ナトリウムを75mlのH_２O中に溶解して得た溶液を10分で滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で30分攪拌した。反応混合物を、あらかじめ０℃に冷却しておいたガラス漏斗を通して濾過した。濾液を氷浴中で冷却し、機械的に攪拌しながら、32.8g(313ミリモル, 1.36当量）のテトラフルオロホウ酸アンモニウムを110mlのH_２O中に混合して得た０℃の溶液/懸濁液を10分で滴下した。生成した濃厚白色懸濁液（アリールジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩）を０℃で1.5時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を200mlのNH_４BF_４５%水溶液（０℃に冷却）で１回、150mlのCH_３OH（０℃に冷却）で１回、次いで200mlの Et_２Oで１回洗浄した。高真空にて周囲温度で１時間乾燥して、54.47g(76%)のオフホワイト色固体のジアゾニウム塩を得た。

1500mlのエタノール非含有クロロホルムを三つ口フラスコ中に入れ、34.16g（348ミリモル, 2.0当量）の酢酸カリウム（粉末状の乾燥品）と2.3g(8.7ミリモル, 0.05当量）の18−クラウン−６を加えた。 10分後、ジアゾニウム塩を一度に加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で18時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をクロロホルムで２回洗浄し、濾液を濃縮して47gの粗製物（褐色結晶）を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより（1.2kgのシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン勾配 15%, 20%, 40%）21.6g（２番目の工程に対して55%、全体に対しては42%）の黄褐色結晶が得られた: mp 112-114℃; IR(KBr)3205, 3008, 2969, 2925,1616, 1340, 1037cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 9.86(br s,1H), 7.61(d,1H,J=1.3Hz), 7.57(d,1H,J=8.4Hz), 7.24(dd,1H,J=1.5, 8.6Hz), 2.99(q,2H,J=7.6Hz), 1.41(t,3H,J=7.6Hz); MS(Cl, NH_３) m/z 227/225 (M+H^＋, base); 元素分析 C_９H_９N_２Brに対する計算値: C, 48.02; H, 4.03; N, 12.45 実測値: C, 48.08; H, 3.87; N, 12.45。

Ｄ． ６−ブロモ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール
13.17g(58.5ミリモル, 1.0当量）の６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾールを500mlの無水DMF中に溶解して得た10℃の溶液に、2.46g(61.4ミリモル, 1.05当量）の水素化ナトリウム（60%オイル分散液）を0.5gずつ加えた。混合物を周囲温度で20分攪拌し、8.8ml(81.9ミリモル, 1.4当量）の臭化シクロペンチルを10mlの無水DMF中に溶解して得た溶液を滴下した。18時間後、反応混合物を２リットルの水中に注ぎ込み、１リットルの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、750mlのH_２Oで２回および500mlのブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して20.7gの粗製物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して（1.1kgのシリカゲル、３%酢酸エチル/ヘキサン） 10.6g(62%)の琥珀色液体を得た: IR(CHCl_３) 2972, 2875, 1606, 1501, 1048cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 7.56(d,1H,J=1.3Hz), 7.52(d,1H,J=8.7Hz), 7.17(dd,1H,J=1.5, 8.5Hz), 4.83(クインテット,1H,J=7.6Hz), 2.96(q,2H,J=7.6Hz), 2.15(m,4H), 2.0(m,2H), 1.65(m,2H), 1.36(t,3H,J=7.7Hz); MS(サーモスプレー,NH_４OAc) m/z 295/293 (M+H^＋, base); 元素分析 C_１４H_１７N_２Brに対する計算値: C, 57.35; H, 5.84; N, 9.55 実測値: C, 57.48; H, 5.83; N, 9.90。

Ｅ． １−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデヒド
8.32g(28.4ミリモル, 1.0当量）の６−ブロモ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾールを200mlの無水THF中に溶解して得た−78℃の溶液に、 11.6ml(28.4ミリモル, 1.0当量)のn-BuLi(ヘキサン中2.45M）を加えた。30分後、−78℃にて8.8ml(114ミリモル, 4.0当量)の無水DMFを滴下し、反応混合物を−78℃でさらに30分攪拌した。混合物を１時間で室温に加温し、次いで125mlの１N塩酸を加えた。10分攪拌した後、THFの殆どをロータリーエバポレーターで除去した。残留物を500mlのH_２Oで希釈し、250mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、100mlのH_２Oで１回および100mlのブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して黄色油状物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して（15% 酢酸エチル/ヘキサン、グラビティ） 4.70g(68%)の黄色結晶質固体を得た: ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３)は、製造例１からの表記化合物のスペクトルと同じ。

製造例３
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
Ａ． ３−ニトロ−４−プロピル−安息香酸
9.44g(57.5ミリモル, 1.0当量）の４−プロピル安息香酸を50mlの濃硫酸中にある程度溶解し、氷浴中で冷却した。4.7ml(74.7ミリモル, 1.3当量）の濃硝酸を mlの濃硫酸中に溶解して得た溶液を１〜２分で滴下した。０℃で１時間攪拌した後、氷を半分程度入れた１リットルのビーカー中に反応混合物を注ぎ込んだ。10分攪拌した後、生成した白色固体を濾過し、H_２Oで１回洗浄し、乾燥して12.1g (100%)の表記化合物を得た: mp 106-109℃; IR(KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, DMSO-d_６) δ 0.90(t,3H,J=7.4Hz), 1.59(m,2H), 2.82(m,2H), 7.63(d,1H,J=8.0Hz), 8.12 (dd,1H,J=1.7, 8.0Hz), 8.33(d,1H,J=1.7Hz); ^１３C-NMR(75.5MHz, DMSO-d_６) δ 14.2, 23.7, 34.2, 125.4, 130.5, 132.9, 133.6, 141.4, 149.5, 165.9; 元素分析 C_１０H_１１NO_４・1/4H_２Oに対する計算値: C, 56.20; H, 5.42; N, 6.55 実測値: C, 56.12; H, 5.31; N, 6.81。

Ｂ． ３−アミノ−４−プロピル−安息香酸
11.96g(57.2ミリモル）の３−ニトロ−４−プロピル−安息香酸と1.5gの10%Pd/C（50%を水で湿潤）を250mlのメタノール中に混合して得た混合物をParr水素化装置上に配置し、25psiの水素雰囲気下にて周囲温度で振盪した。１時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、そして乾燥して9.80g(96%)の淡黄色結晶質固体を得た: mp 139.5-142.5℃; IR(KBr) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 1260, 916, 864cm^−１; ^１H-NMR(300MHz,DMSO-d_６) δ 0.90(t,3H,J=7.2Hz), 1.52(m,2H), 2.42(m,2H), 5.08(br s,2H), 6.96(d,1H,J=7.8Hz), 7.05(dd,1H,J=1.7, 7.8Hz),7.20(d,1H,J=1.7Hz); MS(Cl,NH_３) m/z 180 (M+H^＋, base); 元素分析 C_１０H_１３NO_２・1/3H_２Oに対する計算値: C, 64.85; H, 7.89; N, 7.56 実測値: C, 64.69; H, 7.49; N, 7.86。

Ｃ． ３−カルボキシ−６−プロピル−ベンゼンジアゾｔ−ブチルスルフィド
8.80g(49.1ミリモル, 1.0当量）の３−アミノ−４−プロピル−安息香酸と 2.34g(22.1ミリモル, 0.45当量）の炭酸ナトリウムを55mlの水中に混合して得た混合物を、熱線銃を使用して殆どが溶解するまで穏やかに加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、3.73g(54.0ミリモル, 1.0当量）の亜硝酸ナトリウムを27mlの水中に溶解して得た溶液を滴下した。15分後、反応混合物を滴下漏斗に移し、55gの砕氷と10.6mlの濃塩酸とを含有するビーカーに10分で加えた。10分攪拌した後、ビーカーの内容物を滴下漏斗に移し、5.31ml(47.1ミリモル, 0.96当量）のｔ−ブチルチオールを130mlのエタノール中に溶解して得た室温溶液に５分で加えた。炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによりpHを４〜５に調節し、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。200mlのブラインを加え、混合物を濾過した。得られた固体をH_２Oで１回洗浄し、一晩乾燥して12.25g(89%)の褐色/赤さび色の粉末（悪臭注意）を得た: mp 102℃（分解）; IR(KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, DMSO-d_６) δ 0.84(t,3H,J=7.3Hz), 1.48(m,2H), 1.55(s,9H), 2.42(m,2H), 7.29(d,1H,J=1.6Hz), 7.50(d,1H,J=8.0Hz), 7.86(dd,1H,J=1.7, 7.9Hz), 13.18(br s,1H); MS(サーモスプレー, NH_４OAc) m/z 281(M+H^＋, base); 元素分析 C_１４H_２０N_２O_２Sに対する計算値: C, 59.96; H, 7.19; N, 9.99 実測値: C, 59.71; H, 7.32; N, 10.02。

Ｄ． ３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
12.0g(42.8ミリモル, 1.0当量）の３−カルボキシ−６−プロピル−ベンゼンジアゾｔ−ブチルスルフィドを150mlのDMSO中に溶解して得た溶液を、44.6g(398ミリモル, 9.3当量）のカリウムｔ−ブトキシドを200mlのDMSO中に溶解して得た室温溶液に15分で滴下した。周囲温度で２時間攪拌した後、反応混合物を1.5リットルの０℃の１N塩酸中に注ぎ込み、５分攪拌し、次いで350mlの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物（悪臭注意）を合わせて、250mlの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して黄褐色の固体を得た。これを１リットルの Et_２O/ヘキサン(1:3）ですりつぶし、そして乾燥して 7.08g(87%)の黄褐色結晶質粉末を得た: mp 248-251℃; IR(KBr)3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, DMSO-d_６) δ 1.31(t,3H,J=7.6Hz), 2.94(q,2H,J=7.6Hz), 7.63(dd,1H,J=1.1, 8.4Hz), 7.81(d,1H,J=8.4Hz), 8.06(d,1H,J=1.1Hz), 12.95(br s,1H); MS(Cl, NH_３) m/z 191 (M+H^＋, base); 元素分析 C_１０H_１０N_２O_２に対する計算値: C, 63.14; H, 5.30; N, 14.73 実測値: C, 62.66; H, 5.42; N, 14.80。

Ｅ． ３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
7.92g(41.6ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸、16.9ml(416ミリモル, 10当量）のメタノール、および5.59g(45.8ミリモル, 1.1当量）のDMAPを250mlの塩化メチレン中に溶解して得た室温溶液に、8.78g(45.8ミリモル, 1.1当量）の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を一度に全部加えた。室温にて18時間後、反応混合物を約 150mlに濃縮し、500mlの酢酸エチルで希釈し、100 mlの１M塩酸で２回、100mlの水で１回、100mlのブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して7.8gの褐色固体を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して（30%〜50%の酢酸エチル/ヘキサン勾配）、6.41g(75%)の黄褐色固体を得た: mp 107-108℃; IR(KBr) 3100-2950, 1723, 1222cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 8.19(m,1H), 7.7-7.8(m,2H), 3.96(s,3H), 3.05(q,2H,J=7.7Hz), 1.43(t,3H,7.7Hz); MS(Cl, NH_２) m/z 205 (M+H^＋, base); 元素分析 C_１１H_１２N_２O_２に対する計算値: C, 64.70; H, 5.92; N, 13.72 実測値: C, 64.88; H, 6.01; N, 13.96。

Ｆ． １−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
5.7g(27.9ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを125mlのDMF中に溶解して得た室温溶液に、1.17g(29.4ミリモル, 1.05当量）の水素化ナトリウム（60%のオイル分散液）を一度に加えた。20分後、3.89ml(36.6ミリモル, 1.3当量）の臭化シクロペンチルを滴下し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１リットルの水中に注ぎ込み、400 mlのH_２Oで３回および200mlのブラインで１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して琥珀色の油状物を得た。これをシリカゲルカラムで精製して（10% 酢酸エチル/ヘキサン、グラビティ）、5.48g(72%）の透明油状物を得た: ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 8.16(d,1H,J=1.0Hz), 7.7(m,2H), 5.00(クインテット,1H,J=7.5Hz), 3.97(s,3H), 3.01(q,2H,J=7.6Hz), 2.2(m,4H), 2.0(m,2H), 1.8(m,2H), 1.39(t,3H,J=7.6Hz); HRMS C_１６H_２０N_２O_２に対する計算値: 272.1526 実測値: 272.15078。

Ｇ．１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
5.24g(19.2ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを120mlのメタノールと60mlの１N NaOH中に混合して得た混合物を加熱還流した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、75mlに濃縮し、１N塩酸でpH=1に酸性化し、200mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、150mlのH_２Oで１回および150mlのブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して4.79g(96%)の白色固体を得た。少量のサンプルを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して分析データを得た: mp 157-159℃; IR(KBr) 3100-2500, 1683, 1298cm^−１; ¹H-NMR(300MHz, DMSO-d_６) δ 13.0(br s,1H), 8.21(s,1H), 7.79(d,1H,J=7.9Hz),7.62(sdd,1H,J=1.2, 8.4Hz), 5.18(クインテット,1H,J=7.5Hz), 2.92(q,2H,J=7.6Hz), 2.1(m,2H), 2.0(m,2H), 1.85(m,2H), 1.6(m,2H), 1.29(t,3H,J=7.6Hz); MS(Cl, NH_３) m/z 259 (M+H^＋, base); 元素分析 C_１５H_１８N_２O_２に対する計算値: C, 69.74; H, 7.02; N, 10.85 実測値: C, 69.77; H, 7.02; N, 10.85。

実施例１
２−シクロペンチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）アミドおよび１−シクロペンチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）アミド
１.Ａ １Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
18ml(146ミリモル, 1.46当量）のエーテル−三フッ化ホウ素付加物を450mlのエタノール非含有クロロホルム中に溶解して得た−20℃の溶液に、15.1g(100ミリモル, 1.0当量）の３−アミノ−４−メチル安息香酸を150mlの無水THF中にある程度溶解して得た混合物を滴下した。５分後、14ml(106ミリモル, 1.06当量）の90%亜硝酸ｔ−ブチルを滴下し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。49g(500ミリモル, 5.0当量）の酢酸カリウムを少量ずつ加え、次いで2.65g(10ミリモル, 0.1当量）の18−クラウン−６を一度で加える。反応混合物を室温で48時間攪拌してから、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。500mlのアセトン/酢酸エチル(3:7)と150mlの１N塩酸を加え、反応混合物を２時間攪拌した。150mlのブラインを加え、混合物を濾過した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離させ、水層を100mlのアセトン/酢酸エチル(3:7)で２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して固体を得た。この固体に250mlの酢酸を加えた。この懸濁液をスチーム浴上で殆どが溶解するまで加熱し、次いでスチーム浴から取り外し、300mlのエーテル含有HCl〔HClガスを350mlのEt_２O（氷浴中にて冷却）に10分通すことによって調製〕を、まだ高温の酢酸溶液に徐々に加えた。250mlの Et_２Oを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。濾過し、乾燥することにより金色褐色の粉末を得た。この粉末を500mlのアセトン/酢酸エチル(3:7)中に懸濁させ、100mlのブラインを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。層分離を起こさせ、水性層を100mlの酢酸エチルで１回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、そして室温にて高真空で18時間乾燥して7.81g(48%)の褐色粉末を得た: mp >275℃; MS(Cl, NH_３) m/z 180 (M+18^＋, base)。

１.Ｂ １Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
7.59g(46.8ミリモル, 1.0当量）の１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を500mlのメタノールと１mlの濃硫酸中に混合して得た混合物を８時間加熱還流し、次いで室温で18時間攪拌した。混合物を約200mlに濃縮し、１リットルの酢酸エチルで希釈し、250mlのNaHCO_３で１回、250mlのH_２Oで１回、250mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。水性洗浄液を酢酸エチルで２回抽出してさらなる生成物を回収した。有機層を合わせ、濃縮し、そして乾燥して6.75g(82%)の黄橙褐色の固体を得た: ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 10.8(br s,1H), 8.28(dd,1H,J=0.9, 1.9Hz), 8.15(d,1H,J=1.0Hz), 7.8(m,2H), 3.97(s,3H); MS(Cl, NH_３) m/z 177 (M+H^＋, base)。

１.Ｃ １−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルと２−シクロペンチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
6.70g(38.0ミリモル, 1.0当量）の１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを150mlの無水DMF中に溶解して得た室温溶液に、1.60g(39.9ミリモル, 1.05当量）の水素化ナトリウム（60%オイル分散液）を一度に全部加えた。30分後、4.5ml(41.8ミリモル, 1.1当量）の臭化シクロペンチルを滴下し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を1.2リットルの酢酸エチルで希釈し、350mlのH_２Oで３回および250mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して12gの琥珀色油状物を得た。これを700gのシリカゲルカラムにより精製して（20% 酢酸エチル/ヘキサン、フラッシュ）、4.26gの１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（収率46%, 極性の低いほうの異性体）と3.66gの２−シクロペンチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（収率39%, 極性の高いほうの異性体）を得た。どちらの化合物もオレンジ色の油状物であった。１Ｈ−インダゾール位置異性体に対するデータ: IR(CHCl_３) 2996, 2955, 2874, 1717, 1249cm^−１; HRMS C_１４H_１６N_２O_２に対する計算値: 244.1213; 実測値: 244.1209; ２Ｈ−インダゾール位置異性体に対するデータ: IR(CHCl_３) 2972, 2955, 2876, 1714, 1242cm^−１; HRMS C_１４H_１６N_２O_２に対する計算値: 244.1213; 実測値: 244.1220。

１.Ｄ １−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
3.93g(16.1ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルと、100mlのCH_３OHと、50mlの１N NaOHとの混合物を30分加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、CH_３OHの殆どをロータリーエバポレーターにより除去した。残留物を325mlのH_２Oで希釈し、２N塩酸でpH=1に酸性化した。５分攪拌した後、混合物を濾過し、固体をH_２Oで２回洗浄し、一晩乾燥して3.42g(92%)の黄色粉末を得た: mp 172-175℃; 元素分析 C_１３H_１４N_２O_２に対する計算値: C, 67.79; H, 6.13; N, 12.16 実測値: C, 67.62; H, 5.82; N, 12.19。

１.Ｅ ２−シクロペンチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
本化合物は、3.28g(13.4ミリモル）の２−シクロペンチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル、100mlのCH_３OH、および40mlの１N NaOHからスタートして実施例1.Dに記載の方法にしたがって製造し、2.71g(88%)の淡黄色粉末として得た: mp 190-193 ℃; 元素分析 C_１３H_１４N_２O_２に対する計算値: C, 67.79; H, 6.13; N, 12.16 実測値: C, 67.40; H, 6.04; N, 12.38。

１.Ｆ １−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）アミド
495mg(2.15ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸、204μl(2.79ミリモル, 1.3当量）の塩化チオニル、および10μlのDMFを10mlの無水トルエン中に懸濁させて得た懸濁液を３時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、ロータリーエバポレーターにより濃縮・乾燥した。別のフラスコにおいて、198mg(4.95ミリモル, 2.3当量）の水素化ナトリウム（60%オイル分散液）を10mlの無水THF中に懸濁させて得た０℃の懸濁液に、333mg(2.04ミリモル, 0.95当量）の３,５−ジクロロ−４−アミノピリジンを10mlの無水THF中に溶解して得た溶液を滴下した。混合物を室温で15分攪拌し、次いで再び０℃に冷却した。酸塩化物（上記にて製造）を10mlの無水THF中に溶解して得た溶液を滴下し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に4.5mlの１N塩酸を滴下し、混合物を200mlのCH_２Cl_２で希釈し、30mlのH_２Oで１回および10%Na_２CO_３水溶液で１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。シリカゲルカラムにより精製して（2% CH_３OH/CH_２Cl_２, フラッシュ）0.76g(94%)の黄色非晶質泡状物を得た: ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 8.58(s,2H), 8.19(d,1H,J=0.9Hz), 8.09(d,1H,J=0.7Hz), 7.93(br s,1H), 7.84(dd,1H,J=0.7, 8.4Hz), 7.63(dd,1H,J=1.4, 8.4Hz), 5.08(クインテット,1H), 2.2(m,4H), 2.0(m,2H), 1.75(m,2H); MS(Cl, NH_３) m/z 375 (M+H^＋, base); 元素分析 C_１８H_１６N_４OCl_２に対する計算値: C, 57.62; H, 4.30; N, 14.93 実測値: C,57.68; H, 4.55; N, 14.55。

１.Ｇ ２−シクロペンチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）アミド
本化合物は、424mgの２−シクロペンチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を出発物質として使用して実施例1.Fに記載の手順にしたがって製造し、406mg(59%)の白色非晶質泡状物として得た: ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 8.57(s,2H), 8.36(d,1H,J=1.4Hz), 8.06(d,1H,J=0.7Hz), 7.84(br s,1H), 7.78(dd,1H,J=0.7, 8.6Hz), 7.64(dd,1H,J=1.5, 8.7Hz), 5.00(クインテット,1H), 2.35(m,2H), 2.25(m,2H), 2.0(m,2H), 1.8(m,2H); MS(Cl, NH_３) m/z 375 (M+H^＋, base); 元素分析 C_１８H_１６N_４OCl_２に対する計算値: C, 57.62; H, 4.30; N, 14.93 実測値: C,57.39; H, 4.59; N, 14.56。

実施例２
３−ニトロ−４−プロピル−安息香酸
9.44g(57.5ミリモル, 1.0当量）の４−プロピル安息香酸を50mlの濃硫酸中にある程度溶解し、氷浴中で冷却した。4.7ml(74.7ミリモル, 1.3当量）の濃硝酸を 10mlの濃硫酸中に溶解して得た溶液を１〜２分で滴下した。０℃で１時間攪拌した後、氷を半分程度入れた１リットルのビーカー中に反応混合物を注ぎ込んだ。10分攪拌した後、生成した白色固体を濾過し、H_２Oで１回洗浄し、そして乾燥して12.01g(100%)の表記化合物を得た: mp 106-109℃; IR(KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921cm^−１; 1H-NMR(300MHz,DMSO-d_６) δ 0.90(t,3H,J=7.4Hz), 1.59(m,2H), 2.82(m,2H), 7.63(d,1H,J=8.0Hz), 8.12(dd,1H,J=1.7, 8.0Hz), 8.33(d,1H,J=1.7Hz); ^１３C-NMR(75.5MHz, DMSO-d_６) δ 14.2, 23.7, 34.2, 125.4, 130.5, 132.9, 133.6, 141.4, 149.5, 165.9; 元素分析 C_１０H_１１NO_４・1/4H_２Oに対する計算値: C, 56.20; H, 5.42; N, 6.55 実測値: C,56.12; H, 5.31; N, 6.81。

実施例３
３−アミノ−４−プロピル−安息香酸
11.96g(57.2ミリモル）の３−ニトロ−４−プロピル−安息香酸と1.5gの10%Pd/C（50%を水で湿潤）を250mlのCH_３OH中に混合して得た混合物をParr水素化装置上に配置し、25psiのH_２雰囲気下にて周囲温度で振盪した。１時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して9.80g(96%)の淡黄色結晶質固体を得た: mp 139.5-142.5℃; IR(KBr) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 25588, 1690, 1426, 1260, 916, 864cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, DMSO-D_６) δ 0.90(t,3H,J=7.2Hz), 1.52(m,2H), 2.42(m,2H), 5.08(br s,2H), 6.96(d,1H,J= 7.8Hz), 7.05(dd,1H,J=1.7, 7.8Hz), 7.20(d,1H,J=1.7Hz); MS(Cl,NH_３) m/z 180(M+H^＋, base); 元素分析 C_１０H_１３NO_２・1/3H_２Oに対する計算値: C, 64.85; H, 7.89; N, 7.56 実測値: C,64.69; H, 7.49; N, 7.86。

実施例４
３−カルボキシ−６−プロピル−ベンゼンジアゾｔ−ブチルスルフィド
8.80g(49.1ミリモル, 1.0当量）の３−アミノ−４−プロピル−安息香酸と 2.34g(22.1ミリモル, 0.45当量）の炭酸ナトリウムを55mlのH_２O中に混合して得た混合物を、大部分が溶解するまで熱線銃で穏やかに加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、3.73g(54.0ミリモル, 1.0当量）の亜硝酸ナトリウムを27mlのH_２O中に溶解して得た溶液を滴下した。15分後、反応混合物を滴下漏斗に移し、55gの砕氷と10.6mlの濃塩酸を含有するビーカーに10分で加えた。10分攪拌した後、ビーカーの内容物を滴下漏斗に移し、5.31ml(47.1ミリモル, 0.96当量）のｔ−ブチルチオールを130mlのエタノール中に溶解して得た室温溶液に５分で加えた。炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることによってpHを４〜５に調節し、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。200mlのブラインを加え、混合物を濾過した。得られた固体をH_２Oで１回洗浄し、一晩乾燥して12.25g(89%)の褐色/赤さび色の粉末（悪臭注意）を得た: mp 102℃(分解); IR(KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, DMSO-d_６) δ 0.84(t,3H,J=7.3Hz), 1.48(m,2H), 1.55(s,9H), 2.42(m,2H), 7.29(d,1H,J=1.6Hz), 7.50(d,1H,J=8.0Hz), 7.86(dd,1H,J=1.7, 7.9Hz), 13.18(br s,1H); MS(サーモスプレー, NH_４OAc) m/z 281 (M+H^＋, base); 元素分析 C_１４H_２０N_２O_２Sに対する計算値: C, 59.96; H, 7.19; N, 9.99 実測値: C, 59.71; H, 7.32; N, 10.02。

実施例５
３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
44.6g(398ミリモル, 9.3当量）のカリウムｔ−ブトキシドを200mlのDMSO中に溶解して得た室温溶液に、12.0g(42.8ミリモル, 1.0当量）の３−カルボキシ−６−プロピル−ベンゼンジアゾｔ−ブチルスルフィドを150mlのDMSO中に溶解して得た溶液を15分で滴下した。周囲温度で２時間攪拌した後、反応混合物を1.5リットルの０℃の１N塩酸中に注ぎ込み、５分攪拌し、次いで350mlの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物（悪臭注意）を合わせ、250mlのH_２Oで２回洗浄し、 MgSO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して黄褐色固体を得た。これを１リットルのEt_２O/ヘキサン(1:3)ですりつぶし、乾燥して7.08g(87%)の黄褐色結晶質粉末を得た: mp 248-251℃; IR(KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504,1702, 1455, 1401, 1219cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, DMSO-d_６) δ 1.31(t,3H,J=7.6Hz),2.94(q,2H,J=7.6Hz), 7.63(dd,1H,J=1.1, 8.4Hz), 7.81(d,1H,J=8.4Hz),8.06(d,1H,J=1.1Hz), 12.95(br s,1H); MS(Cl, NH_３) m/z 191 (M+H^＋, base); 元素分析 C_１０H_１０N_２O_２に対する計算値: C, 63.14; H, 5.30; N, 14.73 実測値: C, 62.66; H, 5.42; N, 14.80。

実施例６
３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
7.92g(41.6ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸、16.9ml(416ミリモル, 1.0当量）のメタノール、および5.59g(45.8ミリモル, 1.1当量）のDMAPを250mlのCH_２Cl_２中に溶解して得た室温溶液に、8.78g(45.8ミリモル, 1.1当量）の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を一度に全部加えた。室温で18時間後、反応混合物を約150mlに濃縮し、500mlの酢酸エチルで希釈し、100mlの１N塩酸で２回、100mlのH_２Oで１回、そして100mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物を乾燥して7.8gの褐色固体を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して（30%〜50% 酢酸エチル/ヘキサン勾配）、6.41g(75%)の黄褐色固体を得た: mp 107-108℃; IR(KBr) 3100-2950, 1723, 1222cm^−１; ^１H-NMR(300MHz,CDCl_３) δ 8.19(m,1H),7.7-7.8(m,2H), 3.96(s,3H), 3.05(q,2H,J=7.7Hz), 1.43(t,3H, 7.7Hz); MS(Cl, NH_３) m/z 205 (M+H^＋, base); 元素分析 C_１１H_１２N_２O_２に対する計算値: C, 64.70; H, 5.92; N, 13.72 実測値: C, 64.88; H, 6.01; N, 13.96。

実施例７
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
5.7g(27.9ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを125mlの無水DMF中に溶解して得た室温溶液に、1.17g (29.4ミリモル, 1.05当量）の水素化ナトリウム（60%オイル分散液）を一度に全部加えた。20分後、3.89ml(36.6ミリモル, 1.3当量）の臭化シクロペンチルを滴下し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで混合物を１リットルの水中に注ぎ込み、450mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、400mlのH_２Oで３回および200mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して琥珀色油状物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して（10% 酢酸エチル/ヘキサン、グラビティ）、5.48g(72%)の透明な油状物を得た: 1H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 8.16(d,1H,J=1.0Hz), 7.7(m,2H), 5.00(クインテット,1H,J=7.5Hz), 3.97(s,3H), 3.01(q,2H,J=7.6Hz), 2.2(m,4H), 2.0(m,2H), 1.8(m,2H), 1.39(t,3H,J=7.6Hz); HRMS C_１６H_２０N_２O_２に対する計算値: 272.1526 実測値:272.15078。

実施例８
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
5.24g(19.2ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルと、120mlのメタノールと、60mlの１N NaOHとの混合物を加熱還流した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、75mlに濃縮し、１N塩酸でpH=1に酸性化し、200mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、150mlのH_２Oで１回および150mlのブラインで１回洗浄し、そしてNa_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して4.79g(96%)の白色固体を得た。少量のサンプルを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して分析データを得た: mp 157-159℃; IR(KBr) 3100-2500, 1683, 1298cm^−１; ^１H-NMR(300MHz, DMSO-d_６) δ 13.0(br s,1H), 8.21(s,1H), 7.79(d,1H,J=7.9Hz), 7.62(sdd,1H,J=1.2, 8.4Hz), 5.18(クインテット,1H,J=7.5Hz), 2.92(q,2H,J=7.6Hz), 2.1(m,2H), 2.0(m,2H), 1.85(m,2H), 1.6(m,2H), 1.29(t,3H,J=7.6Hz); MS(Cl, NH_３) m/z 259 (M+H^＋, base); 元素分析 C_１５H_１６N_２O_２に対する計算値: C, 69.74; H, 7.02; N, 10.85 実測値: C, 69.77; H, 7.02; N, 10.85。

実施例９
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド
９.Ａ １-シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６-カルボン酸
5.55g(18.9ミリモル, 1.0当量）の６−ブロモ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾールを100mlの無水THF中に溶解して得た−78℃の溶液に、 7.73ml(18.9ミリモル，1.0当量）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.45M）を滴下した。30分後、反応混合物中にCO_２を15分吹き込んだ。反応混合物を数時間で室温に加温し、600mlのH_２O中に注ぎ込み、pH=1に酸性化し、そして250mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、150mlのH_２Oで１回および100mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して4.90g(100%)のオフホワイト色の結晶を得た。 mp 153-155℃。 ^１H-NMR(300MHz, DMSO-d_６)は、実施例12からの生成物のスペクトルと同じであった。

９.Ｂ １−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニルクロライド
2.00g(7.74ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と100μlのDMFを100mlの無水トルエン中に溶解して得た室温溶液に、791μl(10.8ミリモル, 1.4当量）の塩化チオニルを加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、高真空にて室温で乾燥して2.16g(100%)の褐色結晶を得た: mp 46-48℃; MS(Cl, NH_３) m/z 279(M+H^＋, ^３７Cl), 277(M+H^＋, ^３６Cl)。

９.Ｃ １−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド
本化合物は、1.08g(3.87ミリモル）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニルクロライドを出発物質として使用して、実施例1.Fに記載の方法にしたがって製造し、1.327g(85%)の淡黄色固体として得られた: mp 174-176℃; MS(Cl, NH_３) m/z 405(M+H^＋, ^３７Cl), 403(M+H^＋, ^３５Cl); 元素分析 C_２０H_２０N_４OCl_２ に対する計算値: C, 59.56; H, 5.00; N, 13.89 実測値: C, 60.23; H, 5.42; N, 14.09。

実施例10
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−アミド
135mg(0.523ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と10μlのDMFを５mlの無水トルエン中に溶解して得た室温溶液に、50μl(0.680ミリモル, 1.3当量）の塩化チオニルを加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、高真空にて室温で数時間乾燥した。86mg(0.523ミリモル, 1.0当量）の５−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジンを５mlの無水DMF中に溶解して得た室温溶液を含有する別個のフラスコに、21mg(0.523ミリモル, 1.0当量）の水素化ナトリウム（60%オイル分散液）を加えた。10分後、酸塩化物（上記にて製造）を５mlの無水DMF中に溶解して得た溶液を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を70℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、75mlの酢酸エチルで希釈し、15mlのH_２Oで２回および16mlのブラインで１回洗浄し、MgSO_４で乾燥した。この粗製物をシリカゲルカラムにより精製し（20% 酢酸エチル/ヘキサン）、31mg(15%)の白色結晶質固体を得た: mp 171-172℃; 元素分析 C_１９H_１９N_５OCl_２に対する計算値: C,56.44; H, 4.74; N, 17.32 実測値: C, 56.38; H, 4.76; N, 17.33。

実施例11
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸フェニルアミド
125mg(0.484ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と５μlのDMFを５mlの無水トルエン中に溶解して得た室温溶液に、46μl(0.629ミリモル, 1.3当量）の塩化チオニルを加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空にて室温で数時間乾燥した。この粗製酸塩化物を５mlのCH_２Cl_２中に溶解し、49μl(0.532ミリモル, 1.1当量）のアニリンと67μl(0.484ミリモル, 1.0当量）のトリエチルアミンを５mlのCH_２Cl_２中に溶解して得た室温溶液に加えた。室温にて18時間後、反応混合物を75mlの酢酸エチルで希釈し、15mlの１N塩酸で１回、15 mlのH_２Oで１回、および15mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して180mgの琥珀色油状物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して、160mgのオフホワイト色の固体を得た。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して130mg(81%)の白色結晶質固体を得た: mp 146-147℃; 元素分析 C_２１H_２３N_３Oに対する計算値: C, 75.65; H, 6.95; N, 12.60 実測値:C, 75.65; H, 7.02; N, 12.55。

実施例12
４−[(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル
本化合物は、300mg(1.16ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と193mg(1.28ミリモル, 1.1当量）のメチル−４−アミノ−ベンゾエートを出発物質として使用して実施例11に記載の方法にしたがって製造し、415mg(91%)の白色結晶として得られた: mp 129-132℃; 元素分析 C_２３H_２５N_３O_３に対する計算値: C, 70.56; H, 6.44; N, 10.73 実測値: C, 70.36; H, 6.43; N, 10.61。

実施例13
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド
本化合物は、150mg(0.581ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と68μl(0.639ミリモル, 1.1当量）の３−クロロ−アニリンを出発物質として使用して実施例11に記載の方法にしたがって製造し、211mg(99%)の透明油状物として得られた: HRMS C_２１H_２２N_３OCl+H に対する計算値: 368.1532 実測値: 368.1567。

実施例14
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸(３−メトキシ−フェニル)−アミド
196mg(0.708ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニルクロライド、99μl(0.708ミリモル, 1.0当量）のトリエチルアミン、および80μl(0.708ミリモル, 1.0当量）のｍ−アニシジンを５ mlのCH_２Cl_２中に溶解して得た室温溶液に、87mg(0.708ミリモル, 1.0当量)のDMAPを加えた。48時間後、反応混合物を75mlの酢酸エチルで希釈し、15mlの１N塩酸で２回、15mlのH_２Oで１回、および15mlのブラインで１回洗浄し、MgSO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して0.27gの琥珀色固体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル/ヘキサン勾配 10%, 20%）118mgの透明油状物を得た。これを石油エーテルから再結晶して75mg(29%)の白色粉末を得た: mp 91-93℃; 元素分析 C_２２H_２５N_３O_２に対する計算値: C, 72.71; H, 6.95; N, 11.56 実測値: C, 72.35; H, 7.15; N, 11.47。

実施例15
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
125mg(0.484ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と５μlのDMFを５mlの無水トルエン中に溶解して得た室温溶液に、46μl(0.629ミリモル, 1.3当量)の塩化チオニルを加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、そして高真空にて室温で数時間乾燥した。この粗製の酸塩化物を５mlの無水ピリジン中に溶解し、50mg(0.532ミリモル, 1.1当量）の４−アミノピリジンを加え、混合物を40℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、一晩静置した。10mlのH_２Oを加え、混合物をロータリーエバポレーターによって濃縮した。残留物を50mlのH_２Oと25mlのCH_２Cl_２中に混合し、層分離を起こさせた。水性層を25mlの CH_２Cl_２で１回抽出した。有機抽出物を合わせ、10mlのH_２Oで１回及び10mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して133mgの白色泡状物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して（25% CH_３OH/CH_２Cl_２）122mgの白色針状結晶を得た。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して101mg(62%)の光沢のある白色板状結晶を得た: mp 144-146℃; 元素分析 C_２０H_２２N_４O に対する計算値: C, 71.83; H, 6.63; N, 16.75 実測値: C, 72.00; H, 7.03; N, 16.16。

実施例16
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
本化合物は、58mg(0.210ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニルクロライドと22mg(0.231ミリモル, 1.1当量）の３−アミノピリジンを出発物質として使用して実施例15に記載の方法にしたがって製造し、24mg(34%)の白色結晶として得られた: mp 133-135℃; HRMS C_２０H_２２N_４O+H に対する計算値: 335.1872 実測値: 335.1900。

実施例17
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
本化合物は、49mg(0.177ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニルクロライドと18mg(0.195ミリモル, 1.1当量）の２−アミノピリジンを出発物質として使用して実施例15に記載の方法にしたがって製造し、17mg(34%)の黄色非晶質泡状物として得られた: HRMS C_２０H_２２N_４O+H に対する計算値: 335.1872 実測値: 335.1874。

実施例18
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル)−アミド
本化合物は、51mg(0.184ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニルクロライドと20μl(0.193ミリモル, 1.05当量）の４−(アミノメチル）ピリジンを出発物質として使用して実施例15に記載の方法にしたがって製造し、13mg(20%)の白色結晶として得られた: mp 147-149℃; HRMS C_２１H_２４N_４O+H に対する計算値: 349.2028 実測値: 349.2031。

実施例19
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド
本化合物は、78mg(0.282ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニルクロライドと36μl(0.295ミリモル, 1.05当量）の４−(２−アミノエチル）ピリジンを出発物質として使用して実施例15に記載の方法にしたがって製造し、35mg(35%)の白色結晶として得られた: mp 123-126℃; 元素分析 C_２２H_２６N_４O・1/4H_２O に対する計算値: C, 72.01; H, 7.28; N, 15.27 実測値: C, 71.77; H, 7.45; N, 15.23。

実施例20
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸キノリン−５−イルアミド
本化合物は、91mg(0.329ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニルクロライドと52mg(0.362ミリモル, 1.1当量）の５−アミノ−キノリンを出発物質として使用して実施例15に記載の方法にしたがって製造し、38mg(30%)の淡黄色粉末として得られた: mp 176-178℃; 元素分析 C_２４H_２４N_４O に対する計算値: C, 74.96; H, 6.29; N, 14.57 実測値: C, 74.33; H, 6.53; N, 14.31。

実施例21
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２,６−ジクロロ−フェニル)−アミド
3.00g(11.6ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と150μlのDMFを60mlの無水トルエン中に溶解して得た室温溶液に、1.1ml(15.1ミリモル, 1.3当量）の塩化チオニルを加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そして高真空にて室温で乾燥して3.40gの黄褐色結晶を得た。1.88g(11.6ミリモル, 1.0当量）の２,６−ジクロロアニリンを加え、混合物を、窒素雰囲気下にて200℃の油浴中で加熱した。15分後、反応混合物を室温に冷却した。75mlの酢酸エチルと50mlのNaHCO_３飽和水溶液を加え、混合物を10分攪拌した。層分離を起こさせ、有機層を20mlのNaHCO_３飽和水溶液で１回、20mlのH_２Oで１回、および20mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して褐色固体を得た。これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して3.78g(81%)の黄褐色結晶質固体を得た: mp 177-179℃; 元素分析 C_２１H_２１N_３OCl_２ に対する計算値: C, 62.69; H, 5.26; N, 10.45 実測値: C, 62.67; H, 5.20; N, 10.43。

実施例22
４−[(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−安息香酸
380mg(0.971ミリモル, 1.0当量）の４−[(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル、４mlの１N NaOH、および20mlのメタノールの混合物を40分加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を150mlの水で希釈し、pH=1に酸性化し、そして50mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、25mlのH_２Oで１回および25mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、高真空にて室温で乾燥して298mg(81%)の白色結晶質固体を得た: mp 249-251℃; 元素分析 C_２２H_２３N_３O_３ に対する計算値: C, 70.00; H, 6.14; N, 11.13 実測値: C, 69.66; H, 6.13; N, 11.08。

実施例23
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（４−ベンジルオキシカルバモイル−フェニル)−アミド
250mg(0.662ミリモル, 1.0当量）の４−[(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−安息香酸、106mg(0.662ミリモル, 1.0当量）のＯ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩、101mg(0.662ミリモル, 1.0当量）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、および194μl(1.39ミリモル, 2.1当量）のトリエチルアミンを25mlのCH_２Cl_２中に溶解して得た室温溶液に、140mg(0.728ミリモル, 1.1当量）の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を一度に全部加えた。18時間後、反応混合物を150mlの酢酸エチルで希釈し、25mlの１N塩酸で１回、25mlのH_２Oで１回、および25mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。この粗製物をシリカゲルカラムにより精製して（２% CH_３OH/CH_２Cl_２, フラッシュ）、212mg(66%)の白色結晶質固体を得た: mp 194-198℃; 元素分析 C_２８H_３０N_４O_３ に対する計算値: C, 72.17; H, 7.10; N, 11.61 実測値: C, 71.62; H, 6.47; N, 11.85。

実施例24
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル)−アミド
187mg(0.387ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（４−ベンジルオキシカルバモイル−フェニル)−アミドと200mgの10%Pd/Cを10mlの酢酸エチルと10mlのメタノール中に混合して得た混合物をParr（登録商標）水素化装置上に配置し、30psiのH_２雰囲気にて室温で１時間振盪した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して黄褐色固体を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して（CH_３OH/CH_２Cl_２勾配 4%, 10%, 20%, フラッシュ）74mg(49%)の黄褐色固体を得た: mp 175℃(分解); HRMS C_２２H_２４N_４O_３+H に対する計算値: 393.1928 実測値: 393.1949。

実施例25
25.Ａ １−シクロブチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、750mg(3.67ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルと0.38ml(4.04ミリモル, 1.1当量）の臭化シクロブチルを出発物質として使用して製造例３に記載の方法にしたがって製造し、307mg(32%)の透明油状物として得られた: HRMS C_１５H_１８N_２O_２+H に対する計算値: 259.1447 実測値: 259.14550。

25.Ｂ ３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、750mg(3.67ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルと0.38ml(4.04ミリモル, 1.1当量）の２−ブロモプロパンを出発物質として使用して製造例３に記載の方法にしたがって製造し、359mg(40%)の透明油状物として得られた: HRMS C_１４H_１８N_２O_２+H に対する計算値: 247.1448 実測値: 247.14530。

25.Ｃ １−シクロプロピルメチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、750mg(3.67ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルと0.39ml(4.04ミリモル, 1.1当量）の臭化シクロプロピルメチルを出発物質として使用して製造例３に記載の方法にしたがって製造し、338mg(36%)の透明油状物として得られた: HRMS C_１５H_１８N_２O_２+H に対する計算値: 259.1447 実測値: 259.1435。

25.Ｄ １−シクロヘクス−２−エニル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、750mg(3.67ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルと0.46ml(4.04ミリモル, 1.1当量）の３−ブロモシクロヘキセンを出発物質として使用して製造例３に記載の方法にしたがって製造し、467mg(45%)の透明油状物として得られた: HRMS C_１７H_２０N_２O_２ に対する計算値: 284.1525 実測値: 284.1512。

25.Ｅ ３−エチル−１−[６−(４−フェニル−ブトキシ)−ヘキシル]−１Ｈインダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、137mg(0.671ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルと273mg(0.872ミリモル, 1.3当量）の臭化６−(４−フェニル−ブトキシ)−ヘキシルを出発物質として使用して製造例３に記載の方法にしたがって製造し、163mg(56%)の黄色油状物として得られた: HRMS C_２７H_３６N_２O_３+H に対する計算値: 437.2804 実測値: 437.2833。

実施例26
26.Ａ １−シクロブチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
本化合物は、225mg(0.906ミリモル, 1.0当量）の１−シクロブチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用して製造例３に記載の方法にしたがって製造し、168mg(76%)のオフホワイト色の結晶質固体として得られた: mp 148-150℃; HRMS C_１４H_１６N_２O_２+H に対する計算値: 245.1290 実測値: 245.1302。

26.Ｂ ３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
本化合物は、300mg(1.22ミリモル, 1.0当量）の３−エチル１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用して製造例３に記載の方法にしたがって製造し、260mg(92%)の淡黄色結晶質固体として得られた: mp 160-163℃; 元素分析 C_１３H_１６N_２O_２ に対する計算値: C, 67.21; H, 6.94; N, 12.05 実測値: C, 67.07; H, 7.04; N, 12.16。

26.Ｃ １−シクロプロピルメチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
本化合物は、294mg(1.14ミリモル, 1.0当量）の１−シクロプロピルメチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用して製造例３に記載の方法にしたがって製造し、261mg(94%)の淡黄色結晶質固体として得られた: mp 126-130℃; 元素分析 C_１４H_１６N_２O_２ に対する計算値: C, 68.83; H, 6.60; N, 11.46 実測値: C, 68.39; H, 6.67; N, 11.41
26.Ｄ ３−エチル−１−[６−(４−フェニル−ブトキシ)−ヘキシル]−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
本化合物は、147mg(0.337ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１−[６−(４−フェニル−ブトキシ)−ヘキシル]−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用して製造例３に記載の方法にしたがって製造し、137mg(96%)の淡黄色油状物として得られた: HRMS C_２６H_３４N_２O_３+H に対する計算値: 423.2648 実測値: 423.26795。

実施例27
27.Ａ １−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
417mg(1.47ミリモル, 1.0当量）の１−シクロヘクス−２−エニル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルと50mgの10%Pd/C（50%を水で湿潤）を20mlの酢酸エチル中に混合して得た混合物をParr水素化装置上に配置し、45psiのH_２雰囲気にて45分振盪した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、残留物を高真空にて室温で乾燥して399mg(95%)の透明油状物を得た: HRMS C_１７H_２２N_２O_２+H に対する計算値: 287.1759、 実測値: 287.1783。

27.Ｂ １−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
本化合物は、366mg(1.28ミリモル, 1.0当量）の１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用して製造例３に記載の方法にしたがって製造し、325mg(93%)の淡黄色固体として得られた: mp 196-197℃; HRMS C_１６H_２０N_２O_２+H に対する計算値: 273.1603、 実測値: 273.1596
実施例28
28.Ａ ３−エチル−１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
0.23g(1.12ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル、0.23g(1.67ミリモル, 1.5当量）の炭酸カリウム、および約100mg(0.348ミリモル, 0.3当量）のCu_２Br_２を６mlのＮ−メチルピロリジノン中に懸濁させて得た室温懸濁液に、0.245ml(2.24ミリモル, 2.0当量）の１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを加えた。反応混合物を175℃で28時間加熱し、室温に冷却し、100mlのH_２O中に注ぎ込み、50mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、50mlのH_２Oで２回および50mlのブラインで１回洗浄した。水性洗浄液を75mlの酢酸エチルで逆抽出した。全ての酢酸エチル抽出物を合わせ、Na_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して0.6gの褐色油状物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して（10% 酢酸エチル/ヘキサン）、96mg(29%)の白色結晶質固体を得た: mp 72-74℃; MS(Cl, NH_３) m/z 299 (M+H^＋, base)。

28.Ｂ ３−エチル−１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
本化合物は、96mg(0.322ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用して製造例３に記載の方法にしたがって製造し、84mg(92%)の白色固体として得られた: mp 204-205℃; HRMS C_１６H_１３N_２O_２F+Hに対する計算値: 285.1040 実測値: 285.10257。

実施例29
１−シクロブチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド
本化合物は、144mg(0.589ミリモル, 1.0当量）の１−シクロブチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を出発物質として使用して実施例10に記載の方法にしたがって製造し、44mg(18%)の白色結晶質固体として得られた: mp 166-168℃; HRMS C_１９H_１８N_４OCl_２+H に対する計算値: 389.0936。

実施例30
３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド
本化合物は、232g(1.00ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を出発物質として使用して実施例10に記載の方法にしたがって製造し、73mg(20%)の白色結晶質固体として得られた: mp 145-148℃; HRMS C_１８H_１８N_４OCl_２+Hに対する計算値: 377.0936 実測値: 377.0938。

実施例31
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド
本化合物は、224mg(0.917ミリモル, 1.0当量）の１−シクロプロピルメチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を出発物質として使用して実施例10に記載の方法にしたがって製造し、51mg(14%)の白色結晶質固体として得られた: mp 148-150℃; HRMS C_１９H_１８N_４OCl_２+H に対する計算値: 389.0936 実測値: 389.091。

実施例32
１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド
本化合物は、300mg(1.10ミリモル, 1.0当量）の１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を出発物質として使用して実施例10に記載の方法にしたがって製造し、83mg(18%)の白色結晶質固体として得られた: mp 124-127℃; HRMS(Cl,NH_３) m/z 421(M+H^＋, ^３７Cl+^３７Cl), 419(M+H^＋, ^３６Cl+^３７Cl, base), 417(M+H^＋, ^３６Cl+^３６Cl)。

実施例33
３−エチル−１−[６−(４−フェニル−ブトキシ)−ヘキシル]−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド
本化合物は、127mg(0.301ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１−[６−(４−フェニル−ブトキシ)−ヘキシル]−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を出発物質として使用して実施例１に記載の方法にしたがって製造し、119mg(70%)の透明油状物として得られた。これをエーテル/ヘキサンから再結晶して72mg(42%)の白色結晶を得た: mp 76-79℃; HRMS C_３１H_３６N_４O_２Cl_２+Hに対する計算値: 567.2294 実測値: 567.2288。

実施例34
３−エチル−１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミド
本化合物は、80mg(0.281ミリモル, 1.0当量）の３−エチル−１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を出発物質として使用して実施例10に記載の方法にしたがって製造し、22mg(18%)の白色結晶質固体として得られた: mp 197-199℃; HRMS C_２１H_１５N_４OCl_２F+H に対する計算値: 429.0688 実測値: 429.0704。

実施例35
[(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
180mg(0.697ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸、87.5mg(0.697ミリモル, 1.0当量）のグリシンメチルエステル、107mg(0.697ミリモル, 1.0当量）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び194μl(1.39ミリモル, 2.0当量）のトリエチルアミンを５mlのCH_２Cl_２中に溶解して得た室温溶液に、134mg(0.697ミリモル, 1.0当量）の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を一度に全部加えた。18時間後、反応混合物を150mlの酢酸エチルで希釈し、25mlの１N塩酸、25mlのH_２O、および25mlのブラインで洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。この粗製物をシリカゲルカラムにより精製して（40% 酢酸エチル/ヘキサン、フラッシュ）187mg(66%)の白色ワックス状固体を得た: mp 89-93℃; 元素分析 C_１８H_２３N_３O_３に対する計算値: C, 65.63; H, 7.04; N, 12.76 実測値: C, 65.74; H, 7.02; N, 12.74。

実施例36
[(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−酢酸
本化合物は、170mg(0.516ミリモル, 1.0当量）の[(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−酢酸メチルエステルを出発物質として使用して製造例３に記載の方法にしたがって製造し、155mg(95%)の白色結晶質として得られた: mp 182-184℃; 元素分析 C_１７H_２１N_３O_３ に対する計算値: C, 64.73; H, 6.71; N, 13.32 実測値: C, 64.73; H, 6.80; N, 12.81。

実施例37
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ベンジルオキシカルバモイル−メチル)−アミド
本化合物は、144mg(0.457ミリモル, 1.0当量）の[(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−酢酸を出発物質として使用して実施例23に記載の方法にしたがって製造し、125mg(65%)の白色非晶質固体として得られた: ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３,部分的) δ 4.93(s,2H), 3.00(q,2H,J=7.6Hz), 2.2(m,4H), 2.0(m,2H), 1.7(m,2H), 1.39(t,3H,J=7.6Hz); MS(Cl,NH_３) m/z 421(M+H^＋, base)。

実施例38
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ヒドロキシカルバモイルメチルアミド
120mg(0.285ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ベンジルオキシカルバモイル−メチル)−アミドと0.08gの10%Pd/C（50%を水で湿潤）を10mlのメタノールと10mlの酢酸エチル中に混合して得た混合物をParr水素化装置上に配置し、30psiの水素雰囲気下にて室温で40分振盪した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、そして乾燥して104mgの黄褐色固体を得た。これをヘキサンですりつぶして69mg(73%)の黄褐色結晶質粉末を得た: mp 105℃(分解); HRMS C_１７H_２２N_４O_３+H に対する計算値: 331.1772 実測値: 331.1769。

実施例39
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−メチルスルファニル−エチル)−アミド
本化合物は、57mg(0.221ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と20mg(0.221ミリモル, 1.0当量）の２−(メチルチオ）エチルアミンを出発物質として使用して実施例35に記載の方法にしたがって製造した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（30% 酢酸エチル/ヘキサン）、53mg(73%)の白色結晶を得た: mp 81-83℃; 元素分析 C_１８H_２５N_３O_８に対する計算値: C, 65.21; H, 7.60; N, 12.68 実測値: C, 65.26; H, 7.49; N, 12.81。

実施例40
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（メトキシカルバモイル−メチル)−アミド
本化合物は、222mg(0.704ミリモル, 1.0当量）の［(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−酢酸と59mg(0.704ミリモル, 1.0当量）のメトキシルアミン塩酸塩を出発物質として使用して実施例 37に記載の方法にしたがって製造し、39mgの透明油状物として得られた。これをエーテル/ヘキサンから再結晶して34mg(14%)の白色結晶を得た: mp 135-136℃; 元素分析 C_１８H_２４N_４O_３に対する計算値: C, 62.77; H, 7.02; N, 16.27 実測値: C, 62.64; H, 6.87; N, 16.47。

実施例41
３−[(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル
本化合物は、297mg(1.15ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と177mg(1.15ミリモル, 1.0当量）のβ−アラニンエチルエステル塩酸塩を出発物質として使用して実施例35に記載の方法にしたがって製造し、372mg(90%)の白色結晶として得られた: mp 74-76℃; 元素分析 C_２０H_２７N_３O_３に対する計算値: C, 67.21; H, 7.61; N, 11.76 実測値: C, 67.40; H, 7.56; N, 11.99。

実施例42
３−[(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
330mg(0.923ミリモル, 1.0当量）の３−[(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸エチルエステルを10mlのエタノールと４mlの１N NaOH中に混合して得た混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、75mlのH_２Oで希釈し、pH１に酸性化し、35mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、25mlのH_２Oで１回および25mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空にて室温で乾燥して297mg(98%)の白色固体を得た: mp 151-153℃; 元素分析 C_１８H_２３N_３O_３ に対する計算値: C, 65.63; H, 7.04; N, 12.76 実測値: C, 65.75; H, 7.12; N, 12.91。

実施例43
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ベンジルオキシカルバモイル−エチル)−アミド
本化合物は、250mg(0.759ミリモル, 1.0当量）の３−[(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸と121mg(0.759ミリモル, 1.0当量）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を出発物質として使用して実施例37に記載の方法にしたがって製造し、237mg(72%)の白色固体として得られた: mp 134-136℃; 元素分析 C_２５H_３０N_４O_３ に対する計算値: C, 69.10; H, 6.96; N, 12.89 実測値: C, 69.36; H, 6.75; N, 12.85。

実施例44
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−アミド
本化合物は、203mg(0.467ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ベンジルオキシカルバモイル−エチル)−アミドを出発物質として、そして50mgのPd(OH)_２/C〔パールマン触媒(Pearlman's catalyst)〕を触媒として使用して、実施例38に記載の方法にしたがって製造し、147mg(91%)の白色粉末として得られた: mp 166-169℃; 元素分析 C_１６H_２４N_４O_３に対する計算値: C, 62.77; H, 7.02; N, 16.27 実測値: C, 62.58; H, 7.12; N, 16.27。

実施例45
［(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−メチル−アミノ]−酢酸エチルエステル
本化合物は、284mg(1.10ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と169mg(1.10ミリモル, 1.0当量）のサルコシンエチルエステル塩酸塩を出発物質として使用して実施例35に記載の方法にしたがって製造し、220mg(56%)の透明油状物として得られた: 元素分析 C_２０H_２７N_３O_３ に対する計算値: C, 67.21; H, 7.61; N, 11.76 実測値: C, 66.93; H, 7.73; N, 11.77。

実施例46
［(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−メチル−アミノ]−酢酸
本化合物は、201mg(0.562ミリモル, 1.0当量）の［(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−メチル−アミノ]−酢酸エチルエステルを出発物質として使用して実施例42に記載の方法にしたがって製造し、185mg(100%)の白色非晶質固体として得られた: 元素分析 C_１８H_２３N_３O_３・1/4H_２Oに対する計算値: C, 64.74; H, 7.09; N, 12.58 実測値: C, 64.73; H, 7.55; N, 12.47。

実施例47
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ベンジルオキシカルバモイル−メチル)−メチルアミド
本化合物は、160mg(0.486ミリモル, 1.0当量）の［(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−メチル−アミノ]−酢酸を出発物質として使用して実施例37に記載の方法にしたがって製造し、134mg(64%)の透明油状物として得られた: HRMS C_２５H_３０N_４O_３+H に対する計算値: 435.2398 実測値: 435.2376。

実施例48
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ヒドロキシカルバモイルメチル−メチルアミド
本化合物は、126mg(0.290ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ベンジルオキシカルバモイル−メチル)−メチルアミドを出発物質として、そして40mgのPd(OH)_２/C（パールマン触媒）を触媒として使用して、実施例38に記載の方法にしたがって製造し、78mg (78%)の淡褐色粉末として得られた: mp 63℃(分解); HRMS C_１８H_２４N_４O_３+H に対する計算値: 345.19285 実測値: 345.1912。

実施例49
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸［(ヒドロキシ−メチル−カルバモイル)−メチル]−アミド
10mlのメタノールに390mg(16.9ミリモル, 20当量）のナトリウム（3〜8mmの球状）を30分で少量ずつ加えた。707mg(8.47ミリモル, 10当量）のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を10mlのメタノール中に溶解して得た溶液を滴下し、反応混合物を10分攪拌した。279mg(0.847ミリモル, 1.0当量）の［(１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル)−アミノ]−酢酸メチルエステルを10mlのメタノール中に溶解して得た溶液を滴下し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を初期体積の半分に濃縮し、150mlのH_２Oで希釈し、pH２に酸性化し、50mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、20mlのH_２Oで２回および20mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して0.33gの透明油状物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して（10%CH_３OH/CH_２Cl_２,フラッシュ）、236mgの白色泡状物を得た。ペンタンですりつぶすことにより、150mg(51%)の白色非晶質固体が得られた: mp60℃(分解); 元素分析 C_１８H_２４N_４O_３・H_２Oに対する計算値: C, 59.65 H, 7.23; N, 15.46 実測値: C, 62.04; H, 7.39; N, 15.86。

実施例50
50.Ａ Ｓ−(１−ベンジルオキシカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
本化合物は、500mg(2.64ミリモル, 1.0当量）のＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニンと422mg(2.64ミリモル, 1.0当量）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して実施例44に記載の方法にしたがって製造し、583mg(75%)の白色油状固体として得られた: ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 9.02(br s,1H), 7.37(m,5H), 4.95(m,1H), 4.90(s,2H), 4.03(m,1H), 1.41(s,9H), 1.33(d,3H,J=7.0Hz); MS(Cl, NH_３) m/z 295 (M+H^＋, base)。

50.Ｂ Ｓ−２−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−プロピオンアミド塩酸塩
561mg(1.91ミリモル, 1.0当量）のＳ−(１−ベンジルオキシカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを10mlの無水1,4−ジオキサン中に溶解して得た０℃の溶液に、HCl(g)を１〜２分吹き込んだ。反応混合物を室温で45分攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空にて室温で乾燥して492 mg(>100%)の白色吸湿性の非晶質固体を得た: ^１H-NMR(300MHz, DMSO-d_６) δ 11.8(s,1H), 8.38(br s,3H), 7.38(m,5H), 4.82(m,2H), 3.68(m,1H), 1.29(d,3H,J= 6.9Hz)。

実施例51
Ｓ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ベンジルオキシカルバモイル−エチル)−アミド
本化合物は、200mg(0.774ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と180mg(0.774ミリモル, 1.0当量）のＳ−２−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−プロピオンアミド塩酸塩を出発物質として使用して実施例37に記載の方法にしたがって製造し、322mg(96%)の透明油状物として得られた: HRMS C_２５H_３０N_４O_３+H に対する計算値: 435.2396 実測値: 435.2424。

実施例52
Ｓ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−アミド
本化合物は、288mg(0.663ミリモル, 1.0当量）のＳ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ベンジルオキシカルバモイル−エチル)−アミドを出発物質として、そして90mgのPd(OH)_２/Cを触媒として使用して実施例38に記載の方法にしたがって製造し、170mg(75%)の黄褐色粉末として得られた: mp 106℃(分解); HRMS C_１８H_２４N_４O_３+H に対する計算値: 345.1927実測値: 345.1923。

実施例53
Ｒ−(１−ベンジルオキシカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
本化合物は、500mg(2.64ミリモル, 1.0当量）のＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−アラニンと422mg(2.64ミリモル, 1.0当量）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して実施例37に記載の方法にしたがって製造し、592mg(76%)の白色油状固体として得られた: ^１H-NMR(300MHz, CDCl_３) δ 9.02(br s,1H), 7.37(m,5H), 4.95(m,1H), 4.90(s,2H), 4.03(m,1H), 1.41(s,9H), 1.33(d,3H,J= 7.0Hz); MS(Cl, NH_３) m/z 295 (M+H^＋, base)。

実施例54
Ｒ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−アミド
54.Ａ Ｒ−２−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−プロピオンアミド塩酸塩
570mg(1.94ミリモル, 1.0当量）のＲ−(１−ベンジルオキシカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを10mlの無水1,4−ジオキサン中に溶解して得た０℃の溶液に、HCl(g)を１〜２分吹き込んだ。反応混合物を室温で45分攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空にて室温で乾燥して512 mg(>100%)の白色吸湿性の非晶質固体を得た: ^１H-NMR(300MHz, DMSO-d_６) δ 11.8(s,1H), 8.38(br s,3H), 7.38(m,5H), 4.82(m,2H), 3.68(m,1H), 1.29(d,3H,J= 6.9Hz)。

54.Ｂ Ｒ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ベンジルオキシカルバモイル−エチル)−アミド
本化合物は、200mg(0.774ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸と180mg(0.774ミリモル, 1.0当量）のＲ−２−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−プロピオンアミド塩酸塩を出発物質として使用して実施例37に記載の方法にしたがって製造し、330mg(98%)の透明油状物として得られた: HRMS C_２５H_３０N_４O_３+H に対する計算値: 435.2396 実測値: 435.2414。

54.Ｃ Ｒ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ヒドロキシカルバモイル−エチル)−アミド
本化合物は、295mg(0.679ミリモル, 1.0当量）のＲ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１−ベンジルオキシカルバモイル−エチル)−アミドを出発物質として、そして90mgのPd(OH)_２/Cを触媒として使用して実施例30に記載の方法に従って製造し、201mg(86%)の黄褐色粉末として得られた: mp 102℃(分解); HRMS C_１８H_２４N_４O_３+H に対する計算値: 345.1927 実測値: 345.1927。

実施例55
１−シクロペンチル−３−エチル−６−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール
146mg(0.498ミリモル, 1.0当量）の６−ブロモ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾールと17mg(0.0149ミリモル, 0.03当量）のPd(PPh_３)_４を２mlのトルエン及び0.5mlの２M Na_２CO_３水溶液中に懸濁して得た室温懸濁液に、76 mg(0.598ミリモル, 1.2当量）のチオフェン−２−ボロン酸（thiophene-boronic acid）を0.5mｌのメタノール中に溶解して得た溶液を加えた。混合物を４時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を50mlの酢酸エチルで希釈し、10mlのH_２Oで１回および10mlのブラインで１回洗浄し、MgSO_４で乾燥した。得られた粗製物をシリカゲルカラムで精製して（3%酢酸エチル/ヘキサン、フラッシュ） 81mg(55%)の透明油状物を得た。本物質は、静置すると結晶化した: mp 60-64℃;HRMS C_１８H_２０N_２S+H に対する計算値: 297.1427 実測値: 297.1484。

実施例56
１−シクロペンチル−３−エチル−６−フェニル−１Ｈ−インダゾール
本化合物は、128mg(0.437ミリモル, 1.0当量）の６−ブロモ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾールと75mg(0.612ミリモル, 1.4当量）のフェニルボロン酸を出発物質として使用して実施例55に記載の方法に従って製造し、98mg(77%)の白色結晶として得られた: mp 72-74℃; 元素分析 C_２０H_２２N_２に対する計算値: C, 82.77; H, 7.64; N, 9.65 実測値: C, 81.95; H, 7.82; N, 9.75。

実施例57
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−メチル−アミド
50mg(0.124ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル)−アミドを３mlの無水DMF中に溶解して得た室温溶液に、5.2mg(0.130ミリモル, 1.05当量）の水素化ナトリウム（60%オイル分散液）を加えた。30分後、7.7μl(0.124ミリモル, 1.0当量）のヨードメタンを加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を50mlのH_２Oで希釈し、20mlの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、５mlのH_２Oで２回および５mlのブラインで１回洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物を乾燥して黄色油状物を得た。これをシリカゲルカラムにより精製して（25%酢酸エチル/ヘキサン、フラッシュ）27mg(52%)の白色結晶質固体を得た: mp 118-119℃; HRMS C_２１H_２２N_４OCl_３+H に対する計算値: 417.12519 実測値: 417.12270。

実施例58
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−カルボン酸ジメチルアミド
57.8mg(0.224ミリモル, 1.0当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸、18mg(0.224ミリモル, 1.0当量）のジメチルアミン塩酸塩、34mg(0.224ミリモル, 1.0当量）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、および66μl(0.470ミリモル, 2.1当量）のトリエチルアミンを5.0mlの無水塩化メチレン中に溶解して得た室温溶液に、47mg(0.246ミリモル, 1.1当量）の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を一度に全部加えた。反応混合物をN_２雰囲気下にて18時間攪拌した後、反応混合物を40mlの酢酸エチルで希釈し、10mlの１N塩酸、10mlの水、および10mlのブラインで洗浄し、Na_２SO_４で乾燥した。この粗製物をシリカゲルカラムにより精製して（50%EtOAc/ 50%CH_２Cl_２）55mg(86%)の透明油状物を得た: HRMS C_１７H_２３N_３O+H に対する計算値:285.1843 実測値: 285.1841。

Claims (4)

1. 式I：
   

   

   〔式中、
   Rは、H、C₁−C₉アルキル、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり；
   R₁は、H、またはトリフルオロメチル、およびハロからなる群から独立的に選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC₁−C₉アルキルであり；
   R₂は、R₁₉であり：
   R₁₉は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニル、または5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニルであって、このとき：
   前記フェニルを除く前記R₁₉基が、1〜3個のR₂₃置換基で置換されていてもよく、また前記フェニルが、R₂₃とR₂₄から独立的に選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
   各R₂₃はハロ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₇アルコキシ、C₂−C₆アルキレンジオキシ、トリフルオロメチル、−NR₁₂R₁₃、ニトロ、−C（NR₁₂）NR₁₂R₁₃、−C（O）NR₁₂R₁₃C（O）R₁₂、−C（NOR₁₂）R₁₃、−C（NCN）NR₁₂R₁₃、−C（NCN）SR₁₂、−（CH₂）_m（CN）（式中、mは0〜3である）、ヒドロキシ、−C（O）R₁₂、−C（O）NR₁₂OR₁₃、−C（O）NR₁₂NR₁₂R₁₃、−OC（O）NR₁₂R₁₃、−NR₁₂C（O）R₁₂、−C（O）C（O）NR₁₂R₁₃、−CO₂R₁₂、−SO₂R₁₂、−SO₂NR₁₂R₁₃、−C（O）NR₁₂R₁₃、−NR₁₂SO₂R₁₃、および−NR₁₂C（O）NR₁₂R₁₃からなる群から独立的に選ばれ；
   各R₁₂とR₁₃は独立的に、HまたはC₁−C₄アルキルであり；そして
   各R₂₄はイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、およびイミダゾリジニルからなる群から独立的に選ばれ、このとき前記R₂₄置換基のそれぞれが、1〜3個のR₂₃置換基で置換されていてもよい〕
   で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む、前記化合物。
2. R₁₉が、置換されていてもよいチエニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである、請求項1記載の化合物。
3. R₂がR₂₄で置換されたフェニルであって、このとき前記R₂₄が、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルであり、前記R₂₄基が、C₁−C₂アルキルで置換されていてもよく、あるいはR₂が、シアノメチル、ヒドロキシ、またはホルミルで置換されたフェニルである、請求項1記載の化合物。
4. 1−シクロペンチル−3−エチル−6−チオフェン−2−イル−1H−インダゾール；および
   1−シクロペンチル−3−エチル−6−フェニル−1H−インダゾール；
   からなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物。