KR100338610B1 - 인다졸 유도체 및 포스포디에스터라제 (pde) 유형 iv 및 종양괴사인자 (tnf) 생산의 억제제로서 그의 용도 - Google Patents

인다졸 유도체 및 포스포디에스터라제 (pde) 유형 iv 및 종양괴사인자 (tnf) 생산의 억제제로서 그의 용도 Download PDF

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Abstract

(여기서, R, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같음)
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염이다. 또한, 본 발명은 포유동물에서 포스포디에스터라제 (PDE) 유형 IV 또는 종양 괴사 인자 (TNF) 생산의 억제를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.

Description

인다졸 유도체 및 포스포디에스터라제 (ＰＤＥ) 유형 ＩＶ 및 종양 괴사 인자 (ＴＮＦ) 생산의 억제제로서 그의 용도{Indazole Derivatives and Their Use as Inhibitors of Phosphodiesterase (PDE) type IV and the Production of Tumor Necrosis Factor (TNF)}
본 발명은 신규한 인다졸 유사체에 관한 것이다. 본 화합물은 포스포디에스터라제 (PDE) 유형 IV 및 종양 괴사 인자 (TNF) 생산의 선택적 억제제로서, 천식, 관절염, 기관지염, 만성 기도 폐색 질환, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, 및 기타 염증성 질환, 중추 신경계 질환, 예를 들어, 우울증 및 다경색 치매, AIDS, 패혈성 쇼크, 및 기타 TNF 생산 관련 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 사용하는 포유 동물, 특히 사람에서의 상기 질병의 치료 방법, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 하기 계류중인 미국 가출원은 PDE 유형 IV 및 TNF 생산의 선택적 억제제인 인다졸 유도체를 개시하고 청구하고 있다: 1996년 6월 27일에 출원된 미국 가출원 제60/021,072호, 1996년 6월 25일에 출원된 미국 가출원 제60/020,385호, 1996년 5월 3일에 출원된 미국 가출원 제60/016,861호. 상기 계류중인 미국 가출원은 그 전문이 본 문헌에 참고문헌으로 인용되어 있다.
시클릭 아데노신 포스페이트 (AMP)가 세포내 2차 전령이라는 사실을 인지하였기 때문에[E.W. Sutherland, and T.W. Rall, Pharmacol. Rev., 12, 265 (1960)],포스포디에스터라제의 억제는 조절의 표적이 되어 왔고, 이에 따라 질병 진행 과정에서 치료적으로 개입하게 되었다. 최근에는 상이한 분류의 PDE가 알려졌고(J.A. Beavo et al., Trends in Pharm. Sci.(TIPS), 11, 150(1990)), 그들의 선택적 억제는 개선된 약물 치료를 가능하게 하였다(C.D. Nicholson, M.S. Hahid, TIPS, 12, 19(1991)). 더 구체적으로, PDE 유형 IV의 억제는 염증성 매개자 방출의 억제 (M.W. Verghese et al., J. Mol. Cell Cardiol, 12(Suppl. II), S 61(1989) 및 기도 평활근 이완(T.J. Torphy in "Directions for New Anti-Asthma Drugs", eds S.R. O'Donnell and C.G.A. Persson, 1988, 37 Birkhauser-Verlag)을 가능하게 할 수 있다는 것을 알게되었다. 따라서, PDE 유형 IV를 억제시키나 PDE 유형에 대한 활성이 낮은 화합물은, 심장혈관 작용 또는 항혈소판 작용을 일으키지 않으면서, 염증성 매개 방출을 억제하고, 기도 평활근을 이완시킬 것이다. 또한, PDE IV 억제제는 요붕증 (Kidney Int. 37:362, 1990; Kidney Int. 35:494) 및 중추 신경계 질환, 예를 들어 우울증 및 다경색 치매(PCT 국제 출원 제WO 92/19594호, 1992년 11월 12일에 공개됨)의 치료에 유용함을 개시하고 있다.
TNF는 여러 감염성 및 자가면역성 질병에 관여하는 것으로 알려져있다 (W. Friers, Fed. of Euro. Bio. Soc.(FEBS) Letters, 285, 199, 1991). 또한, TNF는 패혈증 및 패혈성 쇼크에서 나타나는 염증 반응의 주요 매개자이다(C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S11 (1992)).
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염에 관한것이다.
상기 식 중,
R은 H, C1-C9-알킬, -(CH2)m(5원 내지 10원 헤테로시클릴) (여기서, m은 0 내지 2임), (C1-C6-알콕시)C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 또는 -(Z1)b(Z2)c(C6-C10아릴)[여기서, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1이고, Z1은 C1-C6-알킬렌 또는 C1-C6-알케닐렌이고, Z2는 O, S, SO2또는 NR12임]이되,R기는 할로, 히드록시, C1-C5알킬, C2-C5알케닐, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, -CO2R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13및 -SO2NR12R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고,
R1은 H, C1-C9-알킬, C2-C3알케닐, 또는 페닐이되, 여기서 알킬, 알케닐 및 페닐 R1기는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고,
R2는 R19, -C(O)NR12(CHR12)mC(O)NR12O(CH2)q(C6-C10아릴), -C(=NR32)NH(CH2)p(C6-C10아릴), -C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12, -C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4알킬), -C- (=NOC(O)R25)R26, -CR17R18CHR28NR9SO2(CH2)pA, -CR17R18CHR28NR9P(O)(OR12)-C(O)(C1-C4알킬), -CR17R18CHR28NR9P(O)(C1-C4알콕시)2, -Z3-R7또는 -(CR17R18)mNR9(C(O))qR10이되, 여기서 p는 0 내지 2이고, m은 1 내지 6이고, q는 1 또는 2이거나, 또는
R2는
(상기 화학식 Ia-Ii에서, 화학식 If 및 Ig의 구조는 탄소 5, 6 또는 7번 위치에서 화학식 I에 결합하고, 화학식 Ic 및 Id에서의 점선은 단일 결합 또는 이중결합을 나타내는데, 다만 R6이 화학식 Ic 및 Id에 존재하지 않는 경우에 점선은 이중결합을 나타내며, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 6이고, m은 0 또는 1임)이고,
R3은 -C(O)N(CH3)(OCH3) 또는 -(CH2)nOH(여기서, n은 0 내지 4임)이고,
R4및 R5는 H, 에틸, -CO2H 및 -C(O)NHOH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R6은 H, 시아노, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OC(O)(C1-C6알킬), 또는 -OC(O)(C6-C10아릴)이고,
R7은 C6-C10아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로시클릴이되, R7기는 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -CO2R12, C1-C4알콕시, -OC(O)(C1-C4알킬), -NR12C(O)-(C1-C4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)O(C1-C4알킬), C1-C4알킬, -S(O)nR12(여기서, n은 0 내지 2임), 벤조일, -NR12R13, -OR12, C1-C6알카노일, -Y1-(C6-C10아릴), -C(O)O-(C6-C10아릴), -NH-(C6-C10아릴), -C(O)NH(C6-C10아릴), -C(O)NR12O(CH2)n(C6-C10아릴) (여기서, n은 1 내지 3임), 및 -SO2NH(C6-C10아릴)로 부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고,
R8은 H, C1-C6알킬, 또는 -(CH2)n(C6-C10아릴)(여기서, n은 0 내지 4임)이고,
R9는 H, -OR12, -(CH2)mA, 또는 -CH2O(CH2)mA(여기서, m은 0 내지 2임)이고,
R10은 C1-C4알킬, -OR12, -CR12R13OR12, -CR12R13NR12R13, -CR12(OR13)CR12R13OR12, 2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-일, -NR12C(O)NR12R13, -S(CR12R13)nCH3(여기서, n은 0 내지 5임), -NR12(CH2)q(피리딜)(여기서, q는 0 또는 1임), -P(O)(C1-C4알콕시)2, -NR12-R13, -NR12OR13, -NR12NR13R11, -NR12CH2R14, -OCH2NR12C(O)R14, -OCH2C(O)NR15R16, -OCHR12O-C(O)(C1-C4알킬), -OCHR12C(O)(C1-C3알콕시), -O(CH2)mR11, 또는 -NR12(CH2)mR11(여기서, m은 0 내지 2임)이고,
R11은 H 또는 A이고,
각각 R12및 R13은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
R14는 메틸 또는 페닐이고,
R15는 H, 메틸, 에틸, 또는 -CH2CH2OH이고,
R16은 H, 메틸, 에틸, -CH2C(O)NH2, 또는 -CH2CH2OH이고,
각 R17은 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노, 할로, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, -NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)R12, -CH=CR12R13, -C≡CR12, -CH2NR12R13, -CH2OR12, -C(O)-NR12R13, -C(Y5)H, 또는 -CH2NR12C(O)C(O)NR12R13이되, 단 R17이 히드록시인 경우, R18은 H 또는 C1-C4알킬이고,
각 R18은 독립적으로, 수소, 플루오로, 시아노 또는 C1-C4알킬이되, 여기서 메틸은 플루오로 치환체 1 내지 3개로 임의로 치환되거나, 또는
R17및 R18은 함께 옥소(=O) 잔기를 형성하고,
R19는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐이되, R19기는 페닐을 제외하고는 R23치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 R19기는 R23및 R24로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고,
R20은 -C(O)R21, -C(O)C(O)R21, -C(O)C(Y2)C(O)R21, 또는이고,
R21은 H, -OR22, -NHR22, -NHOH, -NHNH2, -(CH2)nY3(페닐) 또는 -(CH2)nY3(피리딜)(여기서, n은 0 내지 4임)이고,
R22는 H, C1-C8알킬, -(CH2)nY3(페닐) 또는 -(CH2)nY3(피리딜) (여기서, n은 0 내지 4임)이고,
각 R23은 독립적으로 할로, C1-C6알킬, C1-C7알콕시, C2-C6알킬렌디옥시, 트리플루오로메틸, -NR12R13, 니트로, -C(NR12)NR12R13, -C(O)NR12R13C(O)R12, -C(NOR12)R13, -C-(NCN)NR12R13, -C(NCN)SR12, -(CH2)m(CN) (여기서, m은 0 내지 3임), 히드록시, -C(O)R12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NR12NR12R13, -OC(O)NR12NR12R13, -NR12C(O)R12, -C(O)-C(O)NR12R13, -CO2R12, -SO2R12, -SO2NR12R13, -C(O)NR12R13, -NR12SO2R13, 또는 -NR12C(O)-NR12R13이고,
각 R24는 독립적으로 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 또는 이미다졸리디닐이되, R24치환체는 R23치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고,
R25는 -NR12R13, -NH(C6-C10아릴), C1-C6알콕시, 또는 C6-C10아릴옥시이고,
R26은 H, C1-C6알킬 또는 -(CH2)mY4(페닐)이되, 여기서 m은 0 내지 4이고, -(CH2)mY4(페닐) R26기의 페닐 잔기는 할로, -OR12, C1-C6알카노일옥시, C6-C10아릴옥시, -NR12R13, -NH(C6-C10아릴), 또는 -NHC(O)(C1-C4알킬)에 의해 임의로 치환되고,
각 R27은 독립적으로 할로, -(CH2)pNR12C(O)CH3(여기서, p는 1 내지 5임), 니트로, 시아노, -NR12R13, -CO2R12, -OR12, -C(Y1)NR12R13, -NR12C(NCN)S(C1-C3알킬), -NR12C-(NCN)NR12R13, -NR12C(O)NR12R13, -NR12C(O)C(O)NR12R13, -C(=NR12)NR12R13, -S-(O)mCH3(여기서, m은 0 내지 2임), -C(=NR12)-S(C1-C3알킬), -NR12SO2(C1-C3알킬), -O-C(O)R12, -OC(O)NR12R13, -NR12SO2CF3, -NR12C(O)C(O)OR12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴이고,
R28은 수소, 플루오로, 시아노, 또는 C1-C2알킬이되, 상기 알킬은 할로, -C-(O)NR12R13및 -C(O)OR12로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고,
R29는 -NR12R13, 니트로, 할로, -OR12, -NHR30, -NR30R31, 및 -C(O)OR12로 부터 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
각 R30및 R31은 독립적으로 C1-C8알킬 또는 C2-C8알케닐이고,
R32는 할로 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 피리딘-4-일이고,
각 A는 독립적으로 C1-C6알킬, 피리딜, 모르폴리닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 피리미딜, 티아졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 페닐 또는 나프틸이되, A기는 R27치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되거나; 또는 A는 -(CH2)qS(C1-C4알킬)(여기서, q는 1 또는 2임)이고,
W는 O, NOH, NNH2, NOC(O)CH3, 또는 NNHC(O)CH3이고,
Y1은 O 또는 S이고,
Y2는 O, NOH 또는 H2이고,
Y3은 결합 또는 -CH=CH-이고,
Y4는 결합, O, S 또는 -NH이고,
Y5는 O, NR12, NOR12, NCN, C(CN)2, CR12NO2, CR12C(O)OR12, CR12C(O)NR12R13, C(CN)NO2, C(CN)C(O)OR12또는 C(CN)C(O)NR12R13이고,
Z3은 -NR12-, -(CH2)m-, -CH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)-, -CH2C(Y1)CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH(Y1H)-, -C(Y1)-, -CH2C(Y1), -C(Y1)CH2-, -C(Y1)C(Y1)-, -CH2NR12-, -CH2-Y1-, -C(Y1)NR8(CHR12)n-, -NR8C(Y1)(CHR12)n-, -NHCH2-, -Y1-CH2-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -OC(Y1)-, -N=N-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(Y1)C(Y1)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)NH-이되, 상기 Z3잔기에서, n은 0 내지 4이고, m은 1 내지 3이다.
또한, 본 발명은 화학식 XXXX의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 염에 관한 것이다.
상기 식 중, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 -C(O)Cl이다.
상기 화학식의 화합물은 화학식 I의 화합물 제조에 유용한 중간체이다.
특정 화학식 I의 화합물에는 R2가 -Z3-R7로서, 여기서, Z3은 -C(Y1)NH-, -C-(O)CH2-, -NHC(Y1)-, -Y1-CH2-, -OC(O)-, -CH=CH-, 또는 -C(Y1)C(Y1)-이고, R7은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티에닐 피리미디닐, 2,4,-디옥소피리미딘-5-일, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 및 1,2,4-트리아지닐로부터 선택된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기인 화합물이 포함된다.
다른 특정 화학식 I의 화합물에는 R2가 -Z3-R7로서, 여기서, Z3은 -C-(O)NH(CH2)n- 또는 -NHC(O)(CH2)n-(여기서, n은 0 또는 1임)이고, R7은 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, -CO2CH3, 메틸, 메톡시, 및 -C(O)NH2-로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜인 화합물이 포함된다.
다른 특정 화학식 I의 화합물에는 R2가 -Z3-R7로서, 여기서, Z3은 -C(O)NH-이고, R7은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노, 카르복시 및 -OC(O)(C1-C4알킬)로 부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜인 화합물이 포함된다.
다른 특정 화학식 I의 화합물에는 R2가 R19로서, 여기서, R19는 임의로 치환된 피리미디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐인 화합물이 포함된다.
다른 특정 화학식 I의 화합물에는 R2가 화학식 Ih의 치환체로서, 여기서, R20은 -C(O)R21, -C(O)C(O)R21, 또는이되, 여기서 R21은 -OR22, -NHR22, 또는 -NHOH이고, R22는 H, C1-C3알킬, 벤질, 또는 피리딜메틸인 화합물이 포함된다.
다른 특정 화학식 I의 화합물에는 R2가 R24에 의해 치환된 페닐로서, 여기서, R24는 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴이되, 상기 R24기는 C1-C2알킬에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R2가 시아노메틸, 히드록시 또는 포르밀에 의해 치환된 페닐인 화합물이 포함된다.
다른 특정 화학식 I의 화합물에는 R2가 -Z3-R7로서, 여기서, Z3은 -C(Y1)NH-이고, R7은 할로, 메톡시카르보닐, 트리플루오로메틸, 벤조일, 아세틸, 디메틸아미노, 히드록시, 니트로, 메틸, 시아노, 메틸술포닐, 및 메틸티오로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환된 페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 또는 피리딜인 화합물이 포함된다.
다른 특정 화학식 I의 화합물에는 R2가 -C(=NOC(O)R25)R26로서, 여기서, R25는 아미노이고, R26은 H, C1-C3알킬 또는 -(CH2)m(페닐)(여기서, m은 1 내지 4이고, 페닐기는 할로, 히드록시, 아세톡시, 아미노 또는 아세트아미도에 의해 임의로 치환됨)인 화합물이 포함된다.
다른 특정 화학식 I의 화합물에는 R2가 -(CR17R18)mNR9(C(O))qR10로서, 여기서, m은 2이고, q는 2이고, 각 R17은 독립적으로 수소, 시아노 또는 메틸이고, 각 R18은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R9는 수소 또는 메틸이고, R10은 아미노, 히드록시, 메톡시 또는 히드록시아미노인 화합물이 포함된다.
다른 특정 화학식 I의 화합물에는 R2가 -(CR17R18)mNR9(C(O))qR10로서, 여기서, m은 2이고, q는 1이고, 각 R17은 독립적으로 수소, -C(O)NH2, -C≡CH, 시아노, 포르밀, 히드록시메틸, 또는 트리플루오로메틸이고, 각 R18은 독립적으로 수소 또는 시아노이고, R10은 C1-C4알킬인 화합물이 포함된다.
다른 특정 화학식 I의 화합물에는 R2가 화학식 Ic, Id 또는 Ie의 치환체로서, 상기 화학식 Ic 및 Id에서, R6은 수소, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시인 화합물이 포함된다.
다른 특정 화학식 I의 화합물에는 R2가 -C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12또는 -C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4알킬)로서, 여기서 R8, R12, m 및 p는 상기 정의된 바와 같은 화합물이 포함된다.
특정 화학식 I의 화합물에는
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(2,6-디클로로-페닐)-아미드,
1-시클로부틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
3-에틸-1-이소프로필-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
1-시클로프로필메틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
1-시클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
3-에틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 히드록시카르바모일메틸아미드,
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (2-메틸술파닐-에틸)아미드,
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 히드록시카르바모일메틸-메틸아미드,
S-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-벤질옥시카르바모일-에틸)아미드,
R-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-히드록시카르바모일-에틸)아미드,
1-시클로펜틸-3-에틸-6-티오펜-2-일-1H-인다졸,
1-시클로펜틸-3-에틸-6-페닐-1H-인다졸, 및
상기 화합물들의 제약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 것이 포함된다.
또한, 본 발명은 제약학적 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그리고 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 포스포디에스터라제 (PDE) 유형 IV 또는 종양 괴사 인자 (TNF) 생산 억제용 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포스포디에스터라제 (PDE) 유형 IV 또는 종양 괴사 인자 (TNF) 생산의 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 제약학적 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그리고 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 천식, 관절 염증, 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 및 기타 관절염 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성균 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 급성 호흡 곤란증, 뇌성 말라리아, 만성 폐렴 질환, 규폐증, 폐 유육종증, 골 재흡수 질환, 재관류 상해, 이식물에 대한 숙주 반응, 동종 이식 거부증, 인플루엔자와 같은 감염에 의한 발열 및 근육통, 감염 또는 악성 종양에 따른 악액질, 사람의 후천성 면역 결핍성 증후군(AIDS), HIV, ARC(AIDS 관련 합병증)에 따른 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직, 크론 질병, 궤양성 대장염, 발열, 다발성 경화증, 유형 1 당뇨병, 요붕증, 자가면역성 당뇨병, 전신 홍반성 루푸스, 기관지염, 만성 기도 폐색 질환, 건선, 베칫(Bechet) 질환, 아나필락시 양자반병, 신장염, 만성 사구체신염, 염증성 장염, 백혈병, 알레르기성 비염, 피부염, 우울증 또는 다경색 치매를 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 환자에게 투여함으로써, 상기 특정 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "할로"는 다른 언급이 없는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 다른 언급이 없는 한, 직쇄, 시클릭 또는 분지된 잔기인 1가의 포화 탄화수소 라디칼을 포함한다. 여기서, 시클릭 잔기가 되려면, 3개 이상의 탄소가 알킬 중에 존재해야 한다. 상기 시클릭 잔기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 다른 언급이 없는 한, O-알킬기(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알카노일"은 다른 언급이 없는 한, -C(O)-알킬기(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 다른 언급이 없는 한, 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소를 제거함으로써 유래된 유기 라디칼, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "5원 내지 10원 헤테로시클릴"은 다른 언급이 없는 한, O, S 및 N로부터 각각 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 및 비방향족 헤테로시클릭기가 포함되고, 여기서 각 헤테로시클릭기는 그 고리계에 5 내지 10개의 원자를 갖는다. 헤테로시클릭기에는 벤조 융합된 고리계 및 1개 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계가 포함된다. 5원 헤테로시클릭기의 예로는 티아졸릴이 있고, 10원 헤테로시클릭기의 예로는 퀴놀리닐이 있다. 비방향족 헤테로시클릭기의 예로는 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페라지닐이 있다. 방향족 헤테로시클릭기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴 및 티아졸릴이 있다. 융합된 벤젠 고리를 갖는 헤테로시클릭기에는 벤지미다졸릴이 포함된다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"은 다른 언급이 없는 한, 상기 정의된 바와 같은 방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
본원에서 사용된 "제약학적으로 허용 가능한 염"이란 다른 언급이 없는 한, 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산 또는 염기기의 염이 포함된다.
특정 화학식 I의 화합물은 비대칭성 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 그의 혼합물의 사용에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변 이성질체 및 그의 혼합물의 사용에 관한 것이다.
하기 반응식 1 내지 8은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 하기 반응식에서, 다른 언급이 없는 한, R, R1, R7, R8및 R12는 상기 정의된 바와 같다. 하기 반응식에서, "Me"는 메틸을, "Ph"는 페닐을 의미한다.
ㅋ
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 반응식 1 내지 8 및 하기 실시예에 개략된 1개 이상의 합성 방법에 따라 당업자에 의해 수행될 수 있다. 반응식 1의 단계 1에서, 공지된 시판 공급원으로 부터 구입하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 화학식 II의 카르복실산을 니트로화 표준 조건(HNO3/H2SO4, 0℃) 하에서 니트로화하고, 생성된 화학식 III의 니트로 유도체를 반응식 1의 단계 2에서 실온(20 내지 25℃)에서 여러 시간(2 내지 10 시간) 동안 표준 수소화 방법(H2-Pd/C 감압)을 사용하여 수소화하여 화학식 IV의 화합물을 얻는다. 반응식 1의 단계 3에서, 화학식 IV의 아미노 벤조산을 수성 조건 하에 탄산나트륨과 같은 염기와 반응시키고, 완전히 용해될 때까지 온화하게 가열한다. 반응 혼합물을 저온(약 0℃)로 냉각시키고, 질산나트륨 수용액으로 처리한다. 약 15분 후에, 반응 혼합물을 부서진 얼음 및 염산과 같은 강산이 보유된 적절한 용기로 천천히 옮긴다. 반응 혼합물을 10 내지 20분 동안 교반한 후, 실온에서 에탄올과 같은 비양자성 용매 중의 과잉의 t-부틸티올 용액에 가한다. 반응 혼합물에 무기 염기, 바람직하게는 Na2CO3포화 수용액을 가하여 pH 4 내지 5로 산성화하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 염수를 가하고, 여과하여, 화학식 V의 황화물을 얻는다.
반응식 1의 단계 4에서, 화학식 V의 황화물은 실온에서 디메틸술폭시드(DMSO) 중에서 강염기, 바람직하게는 t-부톡시화칼륨과 반응시켜 상응하는 화학식 VI의 인다졸 카르복실산으로 전환된다. 수시간(1 내지 4시간) 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 강산, 예를 들어 염산 또는 황산으로 산성화한 후, 통상의 방법을 사용하여 추출한다. 반응식 1의 단계 5에서, 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해 화학식 VI의 인다졸 카르복실산을 상응하는 화학식 VII의 에스테르로 전환시킨다. 반응식 1의 단계 6에서, 화학식 VIII의 화합물은, 실온 또는 고온(25 내지 200℃)에서 극성 비양자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란(THF), N-메틸피롤리디논 또는 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 에스테르를 통상의 알킬화 조건(강염기/다양한 알킬화제, 및 임의의 구리 촉매, 예를 들어 CuBr2)으로 약 6 내지 24시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 처리함으로써, 화학식 VII의 에스테르를 알킬화시켜 얻는다, 반응식 1의 단계 7에서, 에스테르를 알코올로 환원시키는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 화학식 VIII의 화합물을 상응하는 화학식 IX의 알코올로 전환시킨다. 바람직하게는, 환원은 수소화금속 환원제, 예를 들어, 수소화 리튬 알루미늄을 극성 방향족 용매 중에서 저온(약 0℃)에서 사용함으로써 수행된다. 반응식 1의 단계 8에서, 화학식 IX의 알코올은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 상응하는 화학식 X의 알데히드로 산화된다. 예를 들어, 산화는 문헌[J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625(1987)]에 기재된 바와 같이, 촉매량의 테트라프로필암모늄 페루테네이트 및 과잉의 N-메틸모르폴린-N-옥사이드를 무수 용매, 바람직하게는 염화메틸렌 중의 사용함으로써 수행될 수 있다. 반응식 1의 단계 9에서, 화학식 VIII의 에스테르는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 출발물질을 메탄올 중의 수소화나트륨으로 처리하고, 혼합물을 수시간(2시간 이상) 환류되도록 가열함으로써 상응하는 화학식 XI의 산으로 전환된다. 화학식 XI의 산은, 화학식 X의 알데히드와 마찬가지로 다양한 화학식 I의 화합물 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
반응식 2는 또 다른 화학식 X의 알데히드 및 화학식 XI의 산의 제조 방법, 및 화학식 XVII의 화합물의 제조 방법을 설명하고 있다. 반응식 2의 단계 1에서, 화학식 XII의 화합물은 통상의 질산화 조건(질산 및 황산)을 사용하여 질산화되어 화학식 XIII의 화합물을 얻는다. 반응식 2의 단계 2에서, 화학식 XIII의 니트로 유도체를 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 상응하는 화학식 XIV의 아민으로 환원시킨다. 바람직하게는, 화학식 XIII의 화합물은 무수 비양자성 용매, 예를 들어 에탄올 중에서 무수 염화주석을 사용하여 화학식 XIV의 아민으로 환원된다. 반응식 2의 단계3에서, 화학식 XIV의 아민은 문헌[A. Roe, Organic Reactions, Vol5, Wiley, New York, 1949, pp. 198-206]에 기재된 바와 같이 상응하는 디아조늄 테트라플루오로보레이트를 제조하고, 문헌[A. Bartsch and I.W. Yang, J. Het. Chem. 21, 1063(1984)]에 기재된 바와 같이 상 전이 촉매로 인해 고리화되어 화학식 XV의 인다졸로 전환된다. 반응식 2의 단계 4에서, 화학식 XV의 화합물의 알킬화는 당업자에게 공지된 표준 방법(즉, 강염기, 극성 비양자성 용매 및 알킬할라이드)을 사용하여 화학식 XVI의 N-알킬화 화합물을 얻는다. 반응식 2의 단계 5에서, 화학식 XVI의 화합물을 저온(-50 내지 -100℃, 바람직하게는 -78℃)에서 극성 비양자성 용매, 예를 들어 THF 중에서 알킬리튬, 예를 들어 n-부틸리튬을 사용하여 금속 할로겐 교환을 수행하고, 이어서 저온에서 DMF로 퀀칭시키고, 실온으로 가온시켜 화학식 X의 알데히드 중간체를 얻거나, 또는 화학식 XVI의 화합물을 함유하는 혼합물을 CO2로 퀀칭시키고, 실온으로 가온시킨 후, 염산과 같은 산으로 퀀칭시켜 화학식 XI의 산을 얻는다. 반응식 2의 단계 6에서, 화학식 XVI의 화합물을 R2가 R19(상기 정의된 바와 같이, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기임)인 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 반응식 2의 단계 6에서, 화학식 XVII의 화합물은 화학식 XVI의 화합물을 Na2CO3수용액 중에서 Pd(PPh3)4의 존재 하에 환류 하에서 약 4시간 동안 화학식 R19-B(OH)2의 화합물(여기서, R19는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조된다.
반응식 3은 R1은 H이고, R2는 -C(O)NHR7(R7은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물의 제조방법을 설명하고 있다. 반응식 3의 단계 1에서, 화학식 XVIII의 화합물을 -20℃의 온도에서 에탄올이 제거된 클로로포름 중에서 보론 트리플루오라이드 에테레이트로 처리한다. 단기간 동안, 약 5분 동안, 아질산 t-부틸을 혼합물에 가하고, 반응물을 약 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산칼륨, 그리고 18-크라운-6을 가하여 화학식 XIX의 화합물(1H-인다졸-6-카르복실산)을 얻는다. 반응식 3의 단계 2에서, 화학식 XIX의 화합물을 메탄올 중의 진한 황산으로 환류 하에 약 8시간 동안 처리하고, 실온에서 약 18시간 동안 교반하여 화학식 XX의 화합물을 얻는다. 반응식 3의 단계 3에서, 화학식 XX의 화합물을 DMF 중의 수소화나트륨의 존재 하에 화학식 R-X(여기서, R은 상기 정의된 바와 같고, X는 이탈기로서, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 브로모임)의 화합물과 약 10 내지 24시간, 바람직하게는 24시간 동안 반응시켜 화학식 XXI의 에스테르를 얻는다. 반응식 3의 단계 4에서, 반응식 1의 단계 9의 방법에 따라 화학식 XXI의 에스테르를 화학식 XXII의 산으로 전환한다. 반응식 3의 단계 5에서, 화학식 XXII의 화합물을 무수 톨루엔 중의 염화티오닐 및 DMF(촉매로서)로 환류 하에 약 3시간 동안 처리하여 상응하는 산 클로라이드를 얻는다. 별도로, 화학식 R7-NH2의 화합물(여기서, R7은 상기 정의된 바와 같음)을 약 0℃의 온도로 냉각시킨 무수 THF 중의 수소화나트륨 혼합물에 가한다. 두번째 혼합물에, THF 중의 상기 산 클로라이드를 가하고, 혼합물을 실온에서 4 내지 24시간 동안 교반하여 화학식 XXIII의 화합물을 얻는다.
반응식 4는 R2가 -C(0)NHR7또는 -C(0)NH(CH2)nR7(여기서, n은 1 내지 4이고, R7은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 설명하고 있다. 반응식 4의 단계 1에서, 화학식 XI의 산은 환류 하에 3시간 동안 무수 톨루엔 중에서 (촉매로서) 티오닐클로라이드 및 DMF을 사용하여 출발물질을 처리함으로써 상응하는 화학식 XXIV의 산 클로라이드로 전환된다. 화학식 XXIV의 산 클로라이드는 출발 물질을 무수 THF 중의 수소화나트륨의 존재 하에 약 0℃의 온도에서 화학식 R7NH2(여기서, R7은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시킨 후, 4 내지 24시간 동안 실온으로 가온시킴으로써 화학식 XXV의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 방법은 R7이 치환 또는 비치환된 피리디닐인 경우에 바람직하다. 별법으로, 화학식 XXIV의 화합물은 출발 화합물을 무수 DMF 중의 수소화나트륨의 존재 하에 실온에서 4 내지 24시간 동안 화학식 R7-NH2(여기서, R7은 상기 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 화학식 XXV의 화합물로 전환할 수 있다. 상기 방법은 R7이 치환 또는 비치환된 피리미디닐인 경우에 바람직하다. 별법으로, 화학식 XXIV의 화합물은 화학식 R7-NH2(여기서, R7은 상기 정의된 바와 같음)을 산 클로라이드가 제조되는 반응 혼합물에 가한 후, 혼합물을 약 200℃의 온도로 단기간, 약 15분 동안 가열하여 화학식 XXV의 화합물로 전환될 수 있다,
반응식 4의 단계 3에서, 화학식 XXIV의 화합물은 출발 물질을 트리에틸아민 및 임의의 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 메틸렌클로라이드 중에서 실온에서 약 10 내지 48시간 동안 화학식 H2N-C(O)NH(CH2)nR7(여기서, n은 1 내지 4이고, R7은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시킴으로써 n은 1 내지 4이고, R7은 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXVI의 화합물로 전환된다. 별법으로, 화학식 XXIV의 화합물은 출발 물질을 무수 피리딘 중에서 약 40℃에서 약 1시간 동안 화학식 H2N-(CH2)nR7(n은 1 내지 4이고, R7은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜서 화학식 XXVI의 화합물로 전환될 수 있다. 반응식 4의 단계 3의 상기 별법은 R7이 피리디닐과 같은 질소 함유 헤테로시클릭 잔기인 경우에 바람직하다.
반응식 5는 R2가 -Z3R7(여기서, Z3은 -C(O)NH-이고, R7은 -C(O)NHOH에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸과 같은 아릴임)인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 설명하고 있다. 반응식 5는 X가 아릴기인 화학식 XXVII의 화합물을 출발물질로 시작한다. 화학식 XXVII의 화합물은 반응식 4에 도시된 방법에 따라 제조된다. 반응식 5의 단계 1에서, 화학식 XXVII의 화합물은 환류 하에 메탄올 중에서 화학식 XXVII의 화합물을 수산화나트륨으로 약 30분 내지 1시간 동안 처리하는 것과 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 상응하는 화학식 XXVIII의 산으로 가수분해된다. 반응식 5의 단계 2에서, 화학식 XXVIII의 산은 메틸렌클로라이드 중에서 실온에서 약 4 내지 24시간 동안 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드로 처리함으로써 화학식 XXIX의 화합물로 전환된다. 반응식 5의 단계 3에서, 화학식 XXIX의 화합물은 출발 화합물을 실온에서 수소 분위기 하에(약 30 psi) 에틸아세테이트 및 메탄올 중의 10% Pd/C로약 30분 내지 1시간 동안 처리하여 화학식 XXX의 화합물로 전환된다.
반응식 6은 R2가 -C(O)NR12(CHR12)mSR"(화학식 XXXI의 화합물)(여기서, R"는 C1-C4-알킬이고, m은 1 내지 6이고, R12는 상기 정의된 바와 같음)이거나, 또는 R2는 -C(O)NR12(CHR12)mC(O)NHOMe(화학식 XXXIV의 화합물)(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고, m은 1 내지 6이고, Me는 메틸임)인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 설명하고 있다. 반응식 6의 단계 1에서, 화학식 XI의 화합물은 메틸렌클로라이드 중에서 R", R12및 m이 상기 정의된 바와 같은 화학식 H2N-(CHR12)mSR"의 화합물, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드, 및 트리에틸아민으로 실온에서 약 18시간 동안 처리하여 화학식 XXXI의 화합물을 얻는다. 반응식 6의 단계 2에서, 화학식 XXXII의 화합물은 반응식 4에 설명된 방법에 따라 제조된다. 반응식 6의 단계 3에서, 화학식 XXXIII의 화합물은 에탄올 또는 메탄올 중의 화학식 XXXII의 화합물 및 수산화나트륨을 약 1시간 동안 환류되도록 가열함으로써 제조된다. 반응식 6의 단계 4에서, 화학식 XXXIV의 화합물은 화학식 XXXIII의 화합물을 메틸렌클로라이드 중에서 메톡실아민 히드로클로라이드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 및 트리에틸아민으로 실온에서 약 18시간 동안 처리함으로써 제조된다.
반응식 7은 R2가 -C(O)NH(CHR12)mC(O)N(CH3)OH(화학식 XXXV의 화합물)(여기서, m은 1 내지 6임)이거나, 또는 R2가 -C(O)NR12(CHR12)mC(O)NHOH(화학식 XXXVII의 화합물)(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고, m은 1 내지 6임)인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 설명하고 있다. 반응식 7의 단계 1에서, 화학식 XXXV의 화합물은 실온의 메탄올 중에서 화학식 XXXII의 화합물을 나트륨 및 N-메틸히드록실아민 히드로클로라이드로 약 16시간 동안 처리함으로써 제조된다. 반응식 7의 단계 2에서, 화학식 XXXIII의 화합물은 반응식 6의 단계 3에 따라 제조된다. 반응식 7의 단계 3에서, 화학식 XXXVI의 화합물은 메틸렌 클로라이드 중에서 화학식 XXXIII의 화합물을 O-벤질히드록실아민, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 및 트리에틸아민으로 약 18시간 동안 처리하여 제조된다. 반응식 7의 단계 4에서, 화학식 XXXVII의 화합물은 수소 분위기(약 30 psi) 하에 실온에서 화학식 XXXVI의 화합물을 메탄올 및 에틸아세테이트 중의 10% Pd/C로 약30분 내지 1시간 동안 처리함으로써 제조된다.
반응식 8은 화학식 XXXVIII의 화합물의 제조 방법을 설명하고 있다. 반응식 8의 단계 1에서, 반응식 2의 방법에 따라 제조된 화학식 XVI의 화합물은 무수 THF 중의 n-부틸리튬으로 저온에서, 약 -78℃에서 약 30분 동안 처리한 후, 혼합물을 화학식 R7-CN(여기서, R7은 상기 정의된 바와 같음)로 퀀칭시키고, 혼합물을 약 30분 내지 1시간 동안 실온으로 가온시켜 화학식 XXXVIII의 화합물을 얻는다. 화학식 XXXVIII의 화합물의 상기 제조 방법은 R7이 질소 함유 헤테로아릴기인 화합물에 바람직하다. 반응식 8의 단계 2 및 3은 R7이 치환 또는 비치환된 아릴기인 화합물에 바람직한 화학식 XXXVIII의 화합물의 또 다른 제조 방법을 설명하고 있다. 반응식 8의 단계 2에서, 화학식 XVI의 화합물은, 화학식 R7-C(O)H의 화합물 대신 화학식 R7-CN(여기서, R7은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 사용한 점을 제외하고는, 반응식 8의 단계 1에 기재된 바와 같이 처리한다. 반응식 8의 단계 3에서, 화학식 XXXIX의 화합물은 반응식 1의 단계 8에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 산화되어 화학식 XXXVIII의 화합물을 제공한다,
또한, 화학식 I의 화합물은 허여된 특허 또는 공개된 특허 출원에 개시된 1개 이상의 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 언급된 반응식 1 내지 8에 기재된 중간체를 사용하여, 특히, 화학식 VIII, X, XI, XVI 및 XXIV의 중간체를 사용하여, 당업자는 화학식 I의 화합물에서 페닐 고리 대신 인다졸 고리를 사용하는 화합물에 대해 기재된 유사한 합성 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 상기의 유사한 합성 방법은 하기 허여된 특허 및 공개된 특허 출원에 개시되어 있다: 미국 특허 제5,449,676호(1995년 9월 12일 허여됨), 미국 특허 제5,459,151호(1995년 10월 17일 허여됨), 미국 특허 제5491,147호(1996년 2월 13일 허여됨), 유럽 특허 출원 제EP 470,805호(1992년 2월 12일 공개됨), 유럽 특허 출원 제497564호(1992년 8월 5일 공개됨), 유럽 특허 출원 제EP 723,962호(1996년 7월 15일 공개됨), 제WO 92/00968호(1992년 1월 23일 공개됨), 제WO 93/15044호(1993년 8월 5일 공개됨), 제WO 93/15045(1993년 8월 5일 공개됨), 제WO 93/18024호(1993년 9월 16일 공개됨), 제WO 93/25517호(1993년 12월 23일 공개됨), 제WO 94/02465호(1994년 2월 3일 공개됨), 제WO 95/01338호(1995년 1월 12일 공개됨), 제WO 95/04045호(1995년 2월 9일 공개됨), 제WO 95/04046호(1995년 2월 9일 공개됨), 제WO 95/05386호(1995년 2월 23일 공개됨), 제WO 95/20578호(1995년 8월3일 공개됨), 제WO 95/22520호(1995년 8월 24일 공개됨), 제WO 95/27692호(1995년 10월 19일 공개됨), 제WO 96/00218호(1996년 1월 4일 공개됨) 및 제WO 96/21435호(1996년 7월 18일 공개됨). 상기 허여된 특허 및 공개된 유럽 및 PCT 국제 특허 출원은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다.
구체적으로, R2가 -Z3-R7인 화학식 I의 화합물은 상기에 언급된 제WO 94/02465호, 제WO 95/01338호, 제WO 93/25517호, 제WO 95/20578호, 제WO 96/00218호 및 제EP 497564호에 기재된 유사한 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. R2가 R19인 화학식 I의 화합물은 상기에서 언급된 미국 특허 제5491147호, 제WO 95/27692호 및 제WO 95/22520호에 개시된 유사한 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. R2가 화학식 If 또는 Ig의 치환체인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 제WO 95/22520호에 개시된 유사한 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. R2가 화학식 Ih의 치환체인 화합물은 상기 언급된 미국 특허 제5459151호에 개시된 유사한 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. R2가 -C(=NOC(O)R25)R26인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 제EP 470805호에 개시된 유사한 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. R2가 -(CR17R18)mNR9(C(O))qR10인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 제WO 92/00968호, 제WO 95/05386호, 제WO 93/15044호 및 제WO 93/15045호에 개시된 유사한 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. R2가 -CR17R18CHR28NR9SO2(CH2)pA, -CR17R18CHR28NR9P(O)(OR12)C(O)-(C1-C4알킬), 또는 -CR17R18CHR28NR9P(O)(C1-C4알콕시)2인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 제WO 95/05386호에 개시된 유사한 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. R2가 화학식 Ic, Id 또는 Ie의 치환체인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 제WO 93/18024호에 개시된 유사한 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. R2가 화학식 Ii의 치환체인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 제EP 723,962호에 개시된 유사한 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. R2가 -C(=NR32)NH(CH2)p(C6-C10아릴)인 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 제WO 96/21435호에 개시된 유사한 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 컬럼: 키랄셀(등록상표) OD(250 × 4.6 mm), 이동상: 50:50:0.1(헥산:2-프로판올:디에틸아민), 유속:1 ㎖/분, 검출법: UV(230 nm), 온도: 실온(20 내지 25℃), 주입 부피: 20 ㎕의 조건에 따라 키랄 LC법을 사용하여 각각의 에난티오머로 분리할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry (4th Edition, J. Wiley Sons) 1992, pages 118-125]에 기재된 방법을 비롯한 당업자에게 친숙한 방법에 따라 각각의 에난티오머로 분리할 수 있다.
염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 함께 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염이 동물에게 투여되기 위하여는 제약학적으로 허용 가능해야하지만, 실제로 종종 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 제약학적으로 허용 가능하지 않은 염으로 초기에 단리한 후, 알칼리 시약으로 처리하여 간단히 유리 염기 화합물로 전환하고, 이어서 유리 염기를 제약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로 전환시키는 것도 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수용액 매질 또는 적절한 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올에서 선택된 무기산 또는 유기산을 실질적으로 동일한 양으로 처리하여 쉽게 제조된다. 용매를 증발시키면서, 목적하는 고체염이 쉽게 얻어진다. 또한, 목적하는 산 부가염은 적절한 무기산 또는 유기산을 용액에 가함으로써 유기 용매 중에서 유리 염기의 용액으로부터 침전화될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 양이온 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민(메글루민), 에탄올아민, 트로메타민, 또는 디에탄올아민과 같은 적절한 양이온 시약과 카르복시기가 반응하는 것을 제외하고는, 유사하게 제조된다.
염증성 질환의 치료적 또는 예방적 치료를 위해 사람에게 투여하기 위하여, 1회 또는 다회 투여로, 경구적, 비경구적, 국부적 및 직장(좌약)을 비롯한 다양한 통상적인 경로가 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염(활성 물질)의 경구 제제는 일반적으로 1회 또는 다회 투여로, 1일 평균 성인 환자(70 ㎏) 당 0.1 내지 1000 ㎎의 범위이다. 각 정제 또는 캡슐제는 일반적으로 적절한 제약학적으로 허용 가능한 비히클 또는 담체에 활성 물질 0.1 내지 100 ㎎을 함유해야 한다. 정맥내 투여를 위한 투여량은 통상적으로 목적하는 1회 투여 당 0.1 내지 10 ㎎의 범위이다. 비강 또는 흡입 투여를 위해, 투여량은 일반적으로 0.1 내지 1%(중량/부피) 용액으로 제조된다. 실제로, 주치의는 각 환자에게 가장 적합하고, 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변화될 실제 투여량을 결정할 것이다. 상기 투여량은 전형적인 평균적 경우이나, 고투여량 또는 저투여량이 유리한 각 경우가 존재할 수 있으며, 상기 모든 투여량은 본 발명의 영역 내에 속한다.
TNF의 억제를 위해 사람에게 투여하는데 있어서, 다양한 통상의 경로가 1회 또는 다회 투여로, 경구적, 비경구적, 국부적 및 직장(좌약)을 비롯하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 활성 물질은 1회 또는 다회 투여로, 1일 치료될 대상의 체중 ㎏ 당 약 0.1 및 25 ㎎, 바람직하게는 0.3 내지 5 ㎎이다. 그러나, 치료될 대상의 질환에 따라 투여량 변화는 반드시 일어날 것이다. 투여해주는 사람은 여하튼 각 대상에 대한 적절한 투여량을 결정할 것이다.
사람에 대해 사용하기에, 본 발명의 활성 물질은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 목적하는 투여 경로 및 표준 제약 관행에 따라 선택된 제약학적 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여될 것이다. 예를 들어, 활성 물질은 녹말 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독 또는 부형제와 혼합된 캡슐제 형태로, 또는 방향제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르제 또는 현탁액제의 형태로 투여될 수 있다. 활성물질은 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 또는 피하로 주입될 수 있다. 비경구적 투여를 위해, 활성물질은 멸균 수용액의 형태로 사용되는 것이 가장 최적이고, 이때 다른 물질, 예를 들어 용액을 등장성이 되게하는 염 또는 글루코즈를 함유할 수 잇다.
또한, 활성 물질은 피부의 염증성 질환을 치료할 때 국부적으로 투여될 수 있고, 이는 표준 제약 관행에 따라, 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 및 연고제의 형태로 수행될 수 있다.
또한 치료 물질은 사람을 제외한 포유 동물에 투여될 수 있다. 포유 동물에투여될 제제는 동물의 종 및 치료될 질환에 따라 좌우될 것이다. 치료 물질은 캡슐제, 환약제, 정제 또는 액상제의 형태로 동물에게 투여될 수 있다. 또한, 치료 물질은 주사 또는 이식물로서 동물에게 투여될 수 있다. 상기 제제는 표준 수의학 관행에 따라 통상의 방법으로 제조된다. 또 다른 치료 물질은 동물 사료와 함께 투여될 수 있고, 이러한 목적을 위하여, 농축된 사료 첨가제 또는 예비혼합물이 통상의 동물 사료와 혼합되기 위해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 PDE IV 억제능을 하기 분석법에 따라 측정할 수 있다.
사람의 폐 조직 30 내지 40 g을 pH 7.4 트리스/페닐메틸술포닐 플루오라이드(PMSF)/수크로즈 완충액 50 ㎖에 넣고, 테크마르 티슈마이저(Tekmar Tissumizer)(등록상표)(테크마사, 미국 45249 오하이오주 신씨내티 켐퍼 로드 7143 소재)를 사용하여 최대 속도로 30초 동안 균질화한다. 균질물을 4℃에서 48,000×g에서 70분 동안 원심분리한다. 현탁액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 2회 여과하고, pH 7.4 트리스/PMSF 완충액으로 예비 균질화된 모노-Q FLPC 컬럼(파르마시아 LKB 바이오테크놀로지사, 미국 08854 뉴저지주 피츠캣웨이, 센테니알 애비뉴 800 소재)에 가한다. 1 ㎖/분의 유속으로 컬럼에 시료를 가하고, 2 ㎖/분의 유속으로 세척 및 용출한다. 시료는 pH 7.4, 트리스/PMSF 완충액 중에서 단계적으로 증가되는 NaCl 구배를 사용하여 용출한다. 8 ㎖ 분획물을 수집한다. 분획물을 [3H]cAMP 가수분해 및 상기 가수분해를 억제하는 공지된 PDE IV 억제제(예: 롤리프람(rolipram))의 능력에 의해 측정되는 PDE IV 비활성에 대해 분석한다. 적절한 분획물을 모으고, 에틸렌글리콜(2 ㎖ 에틸렌 글리콜/5 ㎖의 효소 제조물)로 희석하고, 사용하기 전까지 -20℃에서 보관한다.
화합물을 10 mM의 농도로 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시키고, 물로 1:25로 희석한다(400 μM 화합물, 4% DMSO). 또한 4% DMSO로 순차적으로 희석하여 원하는 농도를 얻는다. 분석 튜브 중에서 최종 DMSO 농도는 1%이다. 하기 물질을 순서대로 12 × 75 mm 유리 튜브에 2개씩 가한다(모든 농도는 분석 튜브에서의 최종 농도로 주어짐).
i) 25 ㎕ 화합물 또는 DMSO (1%, 대조구 및 공시험을 위함)
ii) 25 ㎕ pH 7.5 트리스 완충액
iii) [3H]cAMP (1μM)
iv) 25 ㎕ PDE IV 효소(공시험을 위해, 효소는 비등하는 물 중에서 5분 동안 예비 인큐베이션함)
반응 튜브를 진탕시키고, 수조(37℃)에 20분 동안 놓고, 이어서, 튜브를 비등 수조에 4분 동안 놓아서 반응을 중단시킨다. 세척 완충액(0.5 ㎖, 0.1M 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진-에탄술폰산(HEPES)/0.1M naci, pH 8.5)를 빙조 상에서 각 튜브에 가한다. 각 튜브의 내용물을 세척 완충액으로 예비 균등화된 AFF-겔 601 컬럼(바이오라드 레보러터리즈, 미국 11747 뉴욕주 멜빌 85A 마르쿠스 드라이브 피.오. 박스 1229 소재)에 가한다. [3H]cAMP를 2 ×6 ㎖의 세척 완충액으로 세척하고, [3H]5'AMP를 0.25M 아세트산 4 ㎖로 용출한다. 볼텍싱한 후, 용출액 1 ㎖을 적절한 바이알에서 신틸레이션 액체 3 ㎖에 가하고, [3H]을 계수한다.
IC50은 [3H]cAMP에서 [3H]5'AMP로 특정 가수분해를 50% 억제하는 화합물의 농도로 정의된다.
화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 TNF 생산의 억제능은 TNF 생산이 관련된 질환 치료의 효능을 입증하고, 이는 하기 시험관 내 분석에 의해 입증된다.
지원자로부터의 말단 혈액 100 ㎖을 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)로 수거한다. 단핵 세포를 FICOLL/히파크(Hypaque)에 의해 단리하고, 불완전 HBSS로 3회 세척한다. 세포를 예비가온된 RPMI(5% FCS, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신 및 니스타틴 함유)에서 ㎖ 당 1 ×106세포의 최종 농도로 재현탁한다. 단구 세포를 24-웰 플레이트에서 1.0 ㎖, 즉 1 ×106세포로 플레이팅한다. 세포를 37℃(5% 이산화탄소)에서 인큐베이션하고, 2시간 동안 플레이트에 부착시킨 후, 비부착 세포를 약하게 세척하여 제거한다. 시험 화합물 10 ㎕를 세포에 3-4 농도로 각각 가하고, 1시간 동안 인큐베이션한다. LPS 10 ㎕를 적절한 웰에 가한다. 플레이트를 37℃에서 밤새(18시간) 인큐베이션한다. 인큐베이션한 후, TNF를 샌드위치 ELISA(RD 퀀티킨 키트)에 의해 분석하였다. IC50을 회귀 선형 분석을 기재로각 화합물에 대해 측정한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 하기 실시예에서, "min"은 분을, "psi"는 제곱 인치 당 파운드를, "h"는 시간을, "eqiv"는 등가를, "conc"를 농도를 의미한다.
<제조예 1>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스테르
A. 3-니트로-4-프로필-벤조산
4-프로필벤조산 9.44 g(57.5 밀리몰, 1 당량)을 50 ㎖의 진한 황산에 부분 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 10 ㎖의 진한 황산 중의 4.7 ㎖(74.7 밀리몰, 1.3 당량)의 진한 질산 용액을 1 내지 2분 동안 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음이 반 정도 차있는 1 ℓ 비이커에 부어 넣었다, 10분 동안 교반한 후, 형성된 백색 고체를 여과하고, 물로 1회 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 12.01 g(100%)를 얻었다. 융점 106-109℃; IR (KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm-1;1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 0.90 (t, 3H J=7.4 Hz), 1.59 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.12 (dd, 1H, J=1.7, 8.0 Hz), 8.33 (d, 1H, J=1.7 Hz);13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 14.2, 23.7, 34.2, 125.4, 130.5, 132.9, 133.6, 141.4, 149.5, 165.9, C10H11NO4·1/4H2O의 원소 분석: 이론치 C, 56.20; H, 5.42; N, 6.55. 실측치: C, 56.12; H, 5.31; N, 6.81.
B. 3-아미노-4-프로필-벤조산
CH3OH 250 ㎖ 중의 3-니트로-4-프로필벤조산 11.96 g(57.2 밀리몰) 및 10% Pd/C 1.5 g, 50% 수분의 혼합물을 파르 수소화 장치 상에 놓고, 실온(20 내지 25℃)에서 25 psi H2하에 진탕시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀리트 (등록상표) (SiO2기재 여과제)를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 연황색 결정성 고체 9.80 g(96%)를 얻었다. 융점 139.5-142.5℃; IR (KBr) 3200-3400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 cm-1;1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 0.90 (t, 3H J=7.2 Hz), 1.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 5.08 (br s, 2H), 6.96 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=1.7, 7.8 Hz),7.20 (d, 1H, J=1.7 Hz), MS (Cl, NH3) m/z 180 (M+H+, 염기); C10H13NO2·1/3H2O의 원소 분석: 이론치 C, 64.85; N, 7.89; N, 7.56. 실측치: C, 64.69; H, 7.49; N, 7.86.
C. 3-카르복시-6-프로필-벤젠디아조 t-부틸 술피드
물 55 ㎖ 중 3-아미노-4-프로필-벤조산 8.80 g(49.1 밀리몰, 1.0 당량) 및 탄산나트륨 2.34 g(22.1 밀리몰, 0.45 당량)의 혼합물을 가열 건(gun)으로 완전히 녹을 때까지 약하게 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 27 ㎖ 중의 아질산나트륨 3.73 g(54.0 밀리몰, 1.0 당량)을 적가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 적가 깔대기로 옮기고, 10분 동안 부서진 얼음 55 g 및 진한 염산 10.6㎖이 채워진 비이커에 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 비이커의 내용물을 적가 깔대기로 옮기고, 5분 동안 에탄올 130 ㎖ 중의 t-부틸티올 5.31 ㎖(47.1 밀리몰, 0.96 당량)의 실온 용액에 적가하였다. Na2CO3포화 수용액을 가하여 pH를 4 내지 5로 조정하고, 반응 혼합물을 실온(20 내지 25℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 염수 200 ㎖을 가하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 물로 1회 세척하고, 밤새 건조시켜 갈색의 분말 12.25 g(89%)를 얻었다 (악취 주의). 융점 102℃(분해점); IR (KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm-1,1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.48 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 2.42 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.86 (dd, 1H, J=1.7, 7.9 Hz), 13.18 (br s, 1H); MS (열분사법, NH4OAc) m/z 281 (M+H+, 염기); C14H20N2O2S의 원소분석 이론치: C, 59.96; H, 7.19; N, 9.99. 실측치: C, 59.71; H, 7.32; N, 10.02.
D. 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산
디메틸술폭시드(DMSO) 150 ㎖ 중의 3-카르복시-6-프로필-벤젠디아조-t-부틸술피드 12.0 g(42.8 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 15분 동안 DMSO 200 ㎖ 중의 t-부톡시화칼륨 44.6 g(398 밀리몰, 9.3 당량)의 실온 용액에 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃의 1N HCl 1.5 ℓ에 부어넣고, 5분 동안 교반하고, 2×350 ㎖ 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물(악취 주의)를 합하고, 물 2×250 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 황갈색 고체를 얻고, 이를 Et2O/헥산(1:3) 1 ℓ로 연마하고 건조시켜 황갈색의 결정성 분말 7.08 g(87%)를 얻었다. 융점 248-251℃; IR (KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm-1,1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, 3H, J=7.6 Hz), 2.94 (q, 2H, J=7.6 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=1.1, 8.4 Hz), 7.81 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J=1.1 Hz), 12.95 (br s, 1H); MS (Cl, NH3) m/z 191 (M+H+, 염기); C10H10N2O2의 원소 분석: 이론치 C, 63.14; H, 5.30; N, 14.73. 실측치: C, 62.66; H, 5.42; N, 14.80.
E. 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스테르
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 8.78 g(45.8 밀리몰, 1.1 당량)을 CH2Cl2250 ㎖ 중의 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 7.92 g(41.6 밀리몰, 1.0 당량), 메탄올 16.9 ㎖(416 밀리몰, 10 당량) 및 디메틸아미노피리딘(DMAP) 5.59 g(45.8 밀리몰, 1.1 당량)의 실온 용액에 한번에 가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 150 ㎖로 농축하고, 에틸아세테이트 500 ㎖로 희석하고, 1N HCl 100 ㎖로 2회, 물 100 ㎖로 1회, 염수 100 ㎖로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 갈색 고체 7.8 g을 얻고, 실리카겔 컬럼 (30% 내지 50% 에틸아세테이트/헥산 구배) 상에서 정제하여 황갈색 고체 6.41 g(75%)를 얻었다. 융점 107-108℃; IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222 cm-1,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.05 (q, 2H, J=7.7 Hz), 1.43 (t, 3H, 7.7 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 205 (M+H+, 염기); C11H12N2O2의 원소 분석 이론치 C, 64.70; H, 5.92; N, 13.72. 실측치: C, 64.88; H, 6.01; N, 13.96.
F. 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스테르
수소화나트륨 1.17 g(29.4 밀리몰, 1.05 당량), 60% 오일 분산제를 무수 DMF 125 ㎖ 중의 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스테르 5.7 g(27.9 밀리몰, 1.0 당량)의 실온의 용액에 한번에 가하였다. 20분 후, 3.89 ㎖(38.6 밀리몰, 1.3 당량)의 시클로펜틸브로마이드를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 ℓ의 물에 가하고, 3 × 450 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 3 × 400 ㎖의 물, 1 × 200 ㎖의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 호박색 오일을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼(10% 에틸아세테이트/헥산, 그래비티) 상에서 정제하여 투명한 오일 5.48 g(72%)를 얻었다.1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.7 (m, 2H), 5.00 (quintet, 1H, J=7.5 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.01 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J=7.6 Hz); C10H20N2O2의 HRMS 분석: 이론치 272.1526. 실측치: 272.15078.
G. (1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올
1.0 M 테트라히드로푸란(THF) 중의 수소화 리튬 알루미늄 7 ㎖(7.0 밀리몰, 1.0 당량) 용액을 무수 THF 50 ㎖ 중의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 1.02 g(7.05 밀리몰, 1.0 당량)의 0℃ 용액에 가하였다. 20분 후, 메탄올 1 ㎖을 조심스럽게 가하고, 반응 혼합물을 5% H2SO4500 ㎖에 가하고, 3×50 ㎖ 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모으고, 2×40 ㎖의 물, 1×40 ㎖의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 투명한 오일 1.58 g을 얻어, 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 투명한 오일 1.53 g(89%)를 얻었다. IR (CHCl3) 3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 cm-1,1H NMR (300 Mhz, CDCl3) δ 7.65 (d, 1H, J=8.0 Hz) 7.42 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H, J=1.0, 8.2 Hz), 4.92 (quintet, 1H, J=7.7 Hz), 4.84 (s, 2H), 2.98 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.7 (m, 3H), 1.38 (t, 3H, J=7.6 Hz); MS (열분사법, NH4OAc) m/z 245 (M+H+ .염기); C15H20N2O + H의 HRMS 분석: 이론치 245.1654. 실측치: 245.1675.
H. 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르브알데히드
테트라프로필암모늄 페루테네이트(VII) 106 ㎎(0.301 밀리몰, 0.5 당량)을 실온의 무수 CH2Cl212 ㎖ 중의 (1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올 1.47 g(6.02 밀리몰, 1.0 당량), N-메틸모르폴린-N-옥사이드 1.06 g(9.03 밀리몰, 1.5당량) 및 4A 분자체 3.01 g의 현탁액에 가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하였다(CH2Cl2로 용출). 생성물을 함유하는 분획물을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(15% 에틸아세테이트/헥산, 플래쉬)하여 연황색 고체 924 ㎎(63%)를 얻었다. 융점 41℃; IR (KBr) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 cm-1,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.60 (dd, 1H, J=1.2, 8.4 Hz), 5.00 (quintet, 1H, J=7.5 Hz), 3.01 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J=7.5 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 243 (M+H+, 염기); C16H18N2O + H의 HRMS 분석: 이론치 C, 74.35; H, 7.49; N, 11.56. 실측치: C, 74.17; H, 7.58; N, 11.79.
<제조예 2>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르브알데히드
A. 4-브로모-2-니트로-1-프로필-벤젠
1-브로모-4-프로필-벤젠 125 g(628 밀리몰, 1.0 당량)을 진한 황산 600 ㎖ 및 물 200 ㎖의 10℃ 용액에 한번에 가하였다. 격렬하게 기계적으로 교반하면서, 진한 황산 150 ㎖ 및 물 50 ㎖ 중의 69-91%(16M) 진한 질산의 실온 혼합물 43.2 ㎖(691 밀리몰, 1.1 당량)을 30분 동안 적가하였다. 빙조를 실온으로 가온되도록 방치하고, 반응물을 실온에서 68시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 ℓ비이커에 부어넣고, 부서진 얼음으로 느슨하게 완전히 채웠다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 4 ℓ 분별 깔대기로 옮기고, 4×800 ㎖의 이소프로필에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 한데모으고, 3×800 ㎖의 물, 1×500 ㎖의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 150 ㎖의 황색 액체를 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(2 컬럼, 각각 3 ㎏ 실리카겔, 2% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 액체 63.9 g(42%)를 얻었다. 목적하는 위치 이성질체는 1:1 비율로 형성되는 2개 중 덜 극성인 것이다. 비점 108℃, 2.0 분; IR (CHCl3) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 cm-1;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=2.1, 8.3 Hz) 7.23 (d, 1H, J=8.3 Hz), 2.81 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J=7.4 Hz);13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 13.94, 23.74, 34.43, 119.6, 127.4, 133.3, 135.7, 136.4, 149.8; GCMS (EI) m/z 245/243 (M+.), 147 (염기); C9H10NO2Br+H의 HRMS 분석: 이론치 243.9973. 실측치: 243.9954.
B. 5-브로모-2-프로필-페닐아민
염화주석(무수물) 121 g(639 밀리몰, 3.0 당량)을 무수 에탄올 1200 ㎖ 및 물 12 ㎖ 중의 4-브로모-2-니트로-1-프로필-벤젠 51.9 g(213 밀리몰, 1.0 당량)의 실온의 용액에 한번에 가하였다. 실온에서 24시간 후에, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔사를 부서진 얼음과 물로 3/4가 채워진 4 ℓ의 비이커에 부었다. NaOH 펠릿 150 g을 교반하면서, pH 10이 될때까지 나누어 가하여, 대부분의 수산화물이 용해되었다. 혼합물을 절반으로 나누어, 각 반을 2×750 ㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 모든 4개의 에틸아세테이트 추출물을 한데 모으고, 각 1×500 ㎖의 1N NaOH, H2O, 및 염수로 세척하였다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 황색 액체를 얻어, 1.2 ㎏의 실리카겔 컬럼(1:12 에틸아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 연황색 액체 41.83 g(92%)를 얻었다. IR (CHCl3) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 cm-1,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.8-6.9 (m, 3H), 3.90 (br s, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J=7.3 Hz); GCMS (EI) m/z 215/213 (M+), 186/184 (염기); C9H12NBr의 원소 분석: 이론치 C, 50.49; H, 5.65; N, 6.54. 실측치: C, 50.77; H, 5.70; N, 6.50.
C. 6-브로모-3-에틸-1H-인다졸
5-브로모-2-프로필페닐아민 49.22 g(230 밀리몰, 1.0 당량)을 3 ℓ 플라스크에 넣고, 빙조에서 냉각하였다. 물 165 ㎖ 중의 진한 염산 57.5 ㎖(690 밀리몰, 3.0 당량)의 0℃의 용액을 가하고, 생성된 고체를 미세 백색 현탁액이 얻어질 때까지 미분시켰다. 추가의 물 100 ㎖을 가한 후, 물 75 ㎖ 중의 아질산나트륨 15.9 g(230 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 10분 동안 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하고, 0℃로 예비 냉각하였다. 여액을 빙조에서 냉각시키고, 기계적으로 교반하면서, 물 110 ㎖ 중의 암모늄 테트라플루오로보레이트 32.8 g(313 밀리몰, 1.36 당량)의 0℃의 용액/현탁액을 10분 동안 적가하였다. 아릴 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염으로 형성된 진한 백색 현탁액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 5% NH4BF4수용액 1×200 ㎖(0℃로 냉각됨), CH3OH 1×150 ㎖(0℃로 냉각됨), 이어서 Et2O 1×200 ㎖로 세척하였다. 실온에서 1시간 동안 높은 진공 하에 건조시켜 디아조늄염 54.57 g(76%)를 회백색 고체로 얻었다.
에탄올이 제거된 클로로포름 1500 ㎖을 3구 플라스크에 넣고, 아세트산칼륨(분말화 및 건조화됨) 34.16 g(348 밀리몰, 2.0 당량) 및 18-크라운-6 2.3 g(8.7 밀리몰, 0.05 당량)을 가하였다. 10분 후, 디아조늄 염을 한번에 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 CHCl3로 2회 세척하고, 여액을 농축하여 조생성물 47 g(갈색 결정)을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(1.2 ㎏ 실리카겔, 에틸아세테이트/헥산 구배 15%, 20%, 40%)하여 황갈색 결정 21.6 g을 얻었다(제2 단계에서 55%, 총 42%). 융점 112-114℃; IR (KBr) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 cm-1,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.86 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.24 (dd, 1H, J=1.5, 8.6 Hz), 2.99 (q, 2H, J=7.6 Hz), 1.41 (t, 3H, J=7.6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 227/225 (M+H+, 염기); C9H9N2Br의 원소 분석: 이론치 C, 48.02; H, 4.03; N, 1245. 실측치: C, 48.08; H, 3.87; N, 12.45.
D. 6-브로모-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸
수소화나트륨 2.46 g(61.4 밀리몰, 1.05 당량), 60% 오일 분산제를 무수 DMF 500 ㎖ 중의 6-브로모-3-에틸-1H-인다졸 13.17 g(585. 밀리몰, 1.0 당량)의 10℃의 용액에 0.5 g 만큼 가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 10 ㎖ 무수 DMF 중의 시클로펜틸브로마이드 8.8 ㎖(81.9 밀리몰, 1.4 당량)의 용액을 적가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 2 ℓ의 물에 넣고, 1 ℓ 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 한데모으고, 물 2×750 ㎖, 염수 1×500 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 조생성물 20.7 g을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼(1.1 ㎏ 실리카겔, 3% 에틸아세테이트/헥산) 상에서 건조시켜 호박색 액체 10.6 g(62%)를 얻었다. IR (CHCl3) 2972, 2875, 1606, 1501, 1048 cm-1;1H NMR(300 mHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz), 4.83 (quintet, 1H, J=7.6 Hz), 2.96 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.15 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J=7.7 Hz); MS (열분사법, NH4OAc) m/z 295/293 (M+H+, 염기); C14H17N2Br의 원소 분석. 이론치: C, 57.35; H, 5.84; N, 9.55. 실측치: C, 57.48; H, 5.83; N, 9.90.
E. 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르브알데히드
헥산 중 2.45 M n-BuLi 11.6 ㎖(28.4 밀리몰, 1.0 당량)를 200 ㎖의 무수 THF 중 6-브로모-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸 8.32 g(28.4 밀리몰, 1.0 당량)의-78℃의 용액에 가하였다. 30분 후, -78℃에서, 8.8 ㎖(114 밀리몰, 4.0 당량)의 무수 DMF를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온시킨 후, 1N HCl 125 ㎖을 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 대부분의 THF를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔사를 물 500 ㎖로 희석하고, 에틸아세테이트 2×250 ㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 한데모으고, 물 1×100 ㎖, 염수 1×100 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 황색 오일을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼(15% 에틸아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 황색 결정성 고체 4.70 g(68%)를 얻었다.1H NMR(300 MHz, CDCl3)은 제조예 1로부터 제조된 표제 화합물의 스펙트럼과 동일하였다.
<제조예 3>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산
A. 3-니트로-4-프로필-벤조산
4-프로필벤조산 9.44 g(57.5 밀리몰, 1 당량)을 50 ㎖의 진한 황산에 부분 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 10 ㎖의 진한 황산 중의 4.7 ㎖(74.7 밀리몰, 1.3 당량)의 진한 질산의 용액을 1 내지 2분 동안 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음이 반 정도 차있는 1 ℓ 비이커에 부어 넣었다, 10분 동안 교반한 후, 형성된 백색 고체를 여과하고, 물로 1회 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 12.01 g(100%)를 얻었다. 융점 106-109℃; IR (KBr) 3200-3400,2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm-1;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.59 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.12 (dd, 1H, J=1.7, 8.0 Hz), 8.33 (d, 1H, J=1.7 Hz);13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 14.2, 23.7, 34.2, 125.4, 130.5, 132.9, 133.6, 141.4, 149.5, 165.9; C10H11NO4·1/4H2O의 원소 분석. 이론치: C, 56.20; H, 5.42; N, 6.55. 실측치: C, 56.12; H, 5.31; N, 6.81.
B. 3-아미노-4-프로필-벤조산
CH3OH 250 ㎖ 중의 3-니트로-4-프로필벤조산 11.96 g(57.2 밀리몰) 및 10% Pd/C 1.5 g, 50% 수분의 혼합물을 파르 수소화 장치 상에 놓고, 실온(20 내지 25℃)에서 25 psi H2하에 진탕시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀리트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 연황색 결정성 고체 9.80 g(96%)를 얻었다. 융점 139.5-142.5℃; IR (KBr) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 cm-1;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 5.08 (br s, 2H), 6.96 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=1.7, 7.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J=1.7 Hz); MS (Cl, NH2) m/z 180 M+H+, 염기); C10H13NO2·1/3H2O의 원소 분석. 이론치: C, 64.85; N, 7.89; N, 7.56.실측치: C, 64.69; H, 7.49; N, 7.86.
C. 3-카르복시-6-프로필-벤젠디아조 t-부틸 술피드
물 55 ㎖ 중 3-아미노-4-프로필-벤조산 8.80 g(49.1 밀리몰, 1.0 당량) 및 탄산나트륨 2.34 g(22.1 밀리몰, 0.45 당량)의 혼합물을 가열 건으로 완전히 녹을 때까지 약하게 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 27 ㎖ 중의 아질산나트륨 3.73 g(54.0 밀리몰, 1.0 당량)을 적가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 적가 깔대기로 옮기고, 부서진 얼음 55 g 및 진한 염산 10.6 ㎖이 채워진 비이커에 10분 동안 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 비이커의 내용물을 적가 깔대기로 옮기고, 에탄올 130 ㎖ 중의 t-부틸티올 5.31 ㎖(47.1 밀리몰, 0.96 당량)의 실온 용액에 5분 동안 적가하였다. Na2CO3포화 수용액을 가하여 pH를 4 내지 5로 조정하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염수 200 ㎖을 가하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 물로 1회 세척하고, 밤새 건조시켜 갈색의 분말 12.25 g(89%)를 얻었다 (악취 주의). 융점 102℃(분해점); IR (KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm-1;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.48 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 2.42 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.86 (dd, 1H, J=1.7, 7.9 Hz), 13.18 (br s, 1H); MS (열분사법, NH4OAc) m/z 281 (M+H+, 염기); C14H20N2O2S의 원소 분석. 이론치: C, 59.96; H, 7.19; N, 9.99. 실측치: C, 59.71; H, 7.32; N, 10.02.
D. 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산
DMSO 150 ㎖ 중의 3-카르복시-6-프로필-벤젠디아조-t-부틸술피드 12.0 g(42.8 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 15분 동안 DMSO 200 ㎖ 중의 t-부톡시화칼륨 44.6 g(398 밀리몰, 9.3 당량)의 실온 용액에 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃의 1N HCl 1.5 ℓ에 부어넣고, 5분 동안 교반하고, 2×350 ㎖ 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물(악취 주의)를 합하고, 물 2×250 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 황갈색 고체를 얻고, 이를 1:3의 Et2O/헥산 1 ℓ로 연마하고, 건조시켜 결정성 분말 7.08 g(87%)를 얻었다. 융점 248-251℃; IR (KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm-1;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, 3H, J=7.6 Hz), 2.94 (q, 2H, J=7.6 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=1.1, 8.4 Hz), 7.81 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J=1.1 Hz), 12.95 (br s, 1H); MS (Cl, NH2) m/z 191 (M+H+, 염기); C10H10N2O2의 원소 분석. 이론치: C, 63.14; H, 5.30; N, 14.73. 실측치: C, 62.66; H, 5.42; N, 14.80.
E. 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스테르
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 8.78 g(45.8 밀리몰, 1.1 당량)을 CH2Cl2250 ㎖ 중의 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 7.92 g(41.6 밀리몰, 1.0 당량), 메탄올 16.9 ㎖(416 밀리몰, 10 당량) 및 DMAP 5.59 g(45.8 밀리몰, 1.1 당량)의 실온 용액에 한번에 가하였다. 실온에서 18시간후, 반응 혼합물을 150 ㎖로 농축하고, 에틸아세테이트 500 ㎖로 희석하고, 1N HCl 100 ㎖로 2회, 물 100 ㎖로 1회, 염수 100 ㎖로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 갈색 고체 7.8 g을 얻고, 실리카겔 컬럼 (30% 내지 50% 에틸아세테이트/헥산 구배) 상에서 정제하여 황갈색 고체 6.41 g(75%)를 얻었다. 융점 107-108℃; IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222 cm-1;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.05 (q, 2H, J=7.7 Hz), 1.43 (t, 3H, 7.7 Hz); MS (Cl, NH2) m/z 205 (M+H+, 염기); C11H12N2O2의 원소 분석. 이론치: C, 64.70; H, 5.92; N, 13.72. 실측치: C, 64.88; H, 6.01; N, 13.96.
F. 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스테르
수소화나트륨 1.17 g(29.4 밀리몰, 1.05 당량), 60% 오일 분산제를 무수 DMF 125 ㎖ 중의 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스테르 5.7 g(27.9 밀리몰, 1.0 당량)의 실온의 용액에 한번에 가하였다. 20분 후, 3.89 ㎖(38.6 밀리몰, 1.3 당량)의 시클로펜틸브로마이드를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 ℓ의 물에 가하고, 3 × 400 ㎖의 물, 1 × 200 ㎖의 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 호박색 오일을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼(10% 에틸아세테이트/헥산, 중량) 상에서 정제하여 투명한 오일 5.48 g(72%)를 얻었다.1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H,J=1.0 Hz), 7.7 (m, 2H), 5.00 (quintet, 1H, J=7.5 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.01 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J=7.6 Hz); C16H20N2O2의 HRMS 분석. 이론치: 272.1526. 실측치: 272.15078.
G. 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산
메탄올 120 ㎖ 및 1N NaOH 60 ㎖중의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산메틸에스테르 5.24 g(19.2 밀리몰, 1.0 당량)의 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 75 ㎖로 농축하고, 1N HCl로 pH 1로 산성화하고, 에틸아세테이트 2×200 ㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모으고, 1×150 ㎖의 물, 1×150 ㎖의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 백색 고체 4.79 g(96%)을 얻었다. 소량의 시료를 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 분석 데이타를 얻었다. 융점 157-159℃; IR (KBr) 3100-2500, 1683, 1298 cm-1;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.62 (sdd, 1H, J=1.2, 8.4 Hz), 5.18 (quintet, 1H, J=7.5 Hz), 2.92 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.1 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J=7.6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 259 (M+H+, 염기); C15H18N2O2의 원소 분석. 이론치: C, 69.74; H, 7.02; N, 10.85. 실측치: C, 69.77; H, 7.02; N, 10.85.
<실시예 1>
2-시클로펜틸-2-H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)아미드 및 1-시클로펜틸-2H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드
1.A. 1H-인다졸-6-카르복실산
150 ㎖의 무수 THF 중 3-아미노-4-메틸벤조산 15.1 g(100 밀리몰, 1.0 당량)의 부분 용액을 -20℃에서 에탄올이 제거된 클로로포름 450 ㎖ 중의 보론 트리플루오라이드 에테레이트 18 ㎖ (146 밀리몰, 1.46 당량)의 용액에 적가하였다. 5분 후, 90% 아질산화t-부틸 14 ㎖(106 밀리몰, 1.06 당량)을 적가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산칼륨 49 g(500 밀리몰, 5.0 당량)을 적가하고, 이어서 18-크라운-6 2.65 g(10 밀리몰, 0.1 당량)을 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 살온애서 48시간 동안 교반한 후, 회전 증발기 상에서 농축하였다. 3:7의 아세톤/에틸아세테이트 500 ㎖ 및 1N HCl 150 ㎖을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 염수 150 ㎖을 가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 분별 깔대기로 옮기고, 층을 분리하고, 수층을 3:7 아세톤/에틸아세테이트 2×100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 한데 모으고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하여 고채를 얻고, 아세트산 250 ㎖을 가하였다. 현탁액을 대부분이 용해될 때까지 스팀조 상에서 가열한 후, 스팀조로부터 제거하고, 에테르성 HCl 300 ㎖(Et2O 350 ㎖을 통해 HCl(g)를 통과시켜 제조함, 빙조에서 10분 동안 냉각시킴)을 뜨거운 아세트산 용액에 천천히 가하였다. Et2O 250 ㎖을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고, 건조시켜 황갈색 분말을 얻었다. 분말을3:7 아세톤/에틸아세테이트 500 ㎖에 현탁시키고, 염수 100 ㎖을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 1×100 ㎖ 에틸아세테이트로 추출하였다. 한데모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 고진공 하에, 실온에서 18시간 동안 건조시켜 갈색 분말 7.81 g(48%)을 얻었다. 융점 〉275℃; MS(Cl, NH2) m/z 180(M+18+, 염기).
1.B. 1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
CH3OH 500 ㎖ 및 진한 황산 1 ㎖ 중의 1H-인다졸-6-카르복실산 7.59 g(46.8 밀리몰, 1.0 당량)의 혼합물을 8시간 동안 환류되도록 가열한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 200 ㎖이 되도록 농축하고, 1 ℓ의 에틸아세테이트로 희석하고, NaHCO3포화 수용액 1×250 ㎖, 물 1×250 ㎖, 염수 1×250 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 수성 세척액을 에틸아세테이트로 2회 추출하여 추가의 생성물을 얻었다. 유기층을 한데 모으고, 농축하고, 건조시켜 황색-오렌지색-황갈색 고체 6.75 g(82%)를 얻었다.1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.8 (br s, 1H), 8.28 (dd, 1H, J=0.9, 1.9 Hz), 8.15 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.8 (m, 2H), 3.97 (s, 3H); MS (Cl, NH3) m/z 177 (M+H+, 염기).
1.C. 1-시클로펜틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 및 2-시클로펜틸-2H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
수소화나트륨 1.60 g(39.9 밀리몰, 1.05 당량), 60% 오일 분산제를 무수 DMF 150 ㎖ 중의 1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스테르 6.70 g(38.0 밀리몰, 1.0 당량)의 실온 용액에 한번에 가하였다. 30분 후, 시클로펜틸브로마이드 4.5 ㎖(41.8 밀리몰, 1.1 당량)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.2 ℓ의 에틸아세테이트로 희석하고, 물 3×350 ㎖, 염수 1×250 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 호박색 오일 12 g을 얻고, 이를 700 g의 실리카겔 컬럼(20% 에틸아세테이트/헥산, 플래쉬) 상에서 정제하여 1-시클로펜틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르(46% 수율, 보다 덜 극성인 이성질체) 4.26 g 및 2-시클로펜틸-2H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스테르(39% 수율, 보다 극성인 이성질체) 3.66 g을 얻었다. 상기 두 화합물은 오렌지색 오일이었다. 1H-인다졸 위치 이성질체에 대한 데이타: IR (CHCl3) 2996, 2955, 2874, 1717, 1249 cm-1; C14H16N2O2의 HRMS 분석; 이론치: 244.1213; 실측치: 244.1209. 2H-인다졸 위치 이성질체에 대한 데이타: IR(CHCl3) 2972, 2955, 2876, 1714, 1242 cm-1; C14H16N2O2의 HMRS 분석: 이론치: 244.1213. 실측치: 244.1220.
1.D. 1-시클로펜틸-1H-인다졸-6-카르복실산
1-시클로펜틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스테르 3.93 g(16.1 밀리몰, 1.0 당량), CH3OH 100 ㎖ 및 1N NaOH 50 ㎖의 혼합물을 환류되도록 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 대부분의 CH3OH는 회전 증발기 상에서 제거되었다. 잔사를 물 325 ㎖로 희석하고, 2N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 2회 세척하고, 밤새 건조시켜 3.42 g(92%)의 황색 분말을 얻었다. 융점 172-75℃; C13H14N2O2의 분석: 이론치: C, 67.79; H, 6.13; N, 12.16. 실측치: C, 67.62; H, 5.82; N, 12.19.
1.E. 2-시클로펜틸-2H-인다졸-6-카르복실산
본 화합물은 2-시클로펜틸-2H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스테르 3.28 g(13.4 밀리몰), CH3OH 100 ㎖ 및 1N NaOH 40 ㎖로부터 출발하여 실시예 1.D의 방법에 따라 제조하였다. 융점 190-193℃; C13H14N2O2의 원소 분석: 이론치: C, 67.79; H, 6.13; N, 12.16. 실측치: C, 67.40; H, 6.04; N, 12.38.
1.F. 1-시클로펜틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)아미드
10 ㎖의 무수 톨루엔 중에 1-시클로펜틸-1H-인다졸-6-카르복실산 495 ㎎(2.15 밀리몰, 1.0 당량), 염화티오닐 204 ㎕(2.79 밀리몰, 1.3 당량) 및 DMF 10 ㎕의 현탁액을 환류되도록 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 건조되도록 농축하였다. 별개의 플라스크에서, 무수 THF 10 ㎖ 중의 3,5-디클로로-4-아미노피리딘 333 ㎖(2.04 밀리몰, 0.95 당량)을 수소화나트륨 198 ㎎(4.95 밀리몰, 2.3 당량), 60% 오일 분산제의 0℃ 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 0℃로 재냉각하였다. 무수 THF 10 ㎖ 중의 산 클로라이드(상기 제조됨)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl 4.5 ㎖을 반응 혼합물에 적가하고, 200 ㎖의 CH2Cl2로 희석하고, 각각 1×30 ㎖의 물, 10% Na2CO3, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카겔 컬럼(2% CH3OH/CH2Cl2, 플래쉬) 상에서 정제하여 황색 무정형 포말체인 생성물 0.76 g(94%)를 얻었다.1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 2H), 8.19 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.09 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.93 (br s, 1H), 7.84 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=1.4, 8.4 Hz), 5.08 (quintet, 1H), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); MS (Cl, NH3) m/z 375 (M+H+, 염기); C18H16N4OCl2의 원소 분석: 이론치: C, 57.62; H, 4.30; N, 14.93; 실측치: C, 57.68; H, 4.55; N, 14.55.
1.G. 2-시클로펜틸-2H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)아미드
본 화합물은 2-시클로펜틸-2H-인다졸-6-카르복실산 424 ㎎을 출발 물질로 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하여 백색 무정형 포말체 406 ㎎(59%)을 얻었다.1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 8.36 (d, 1H, J=1.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.84 (br s, 1H), 7.78 (dd, 1H, J=0.7, 8.6 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=1.5, 8.7 Hz), 5.00 (quintet, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.0 (m,2H),1.8(m, 2H); MS(Cl, NH2) m/z 375(M+H+, 염기);
C18H16N4OCl2의 원소 분석: 이론치: C, 57.62; H, 4.30; N, 14.93, 실측치: C, 57.39; H, 4.59; N, 14.56
<실시예 2>
3-니트로-4-프로필-벤조산
4-프로필벤조산 9.44 g(57.5 밀리몰)을 50 ㎖의 진한 황산에 부분적으로 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 진한 황산 용액 10 ㎖ 중의 진한 질산 4.6 ㎖(74.7 밀리몰, 1.3 당량)의 용액을 1 내지 2분 동안 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음이 반정도 채워진 1ℓ 비이커에 부어넣었다. 10분 동안 교반한 후, 형성된 백색 고체를 여과하고, 물로 1회 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 12.01 g(100%)를 얻었다. 융점 106-109 ℃: IR(KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 ㎝-1;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ0.90(t, 3H, J=7.4 Hz), 1.59(m, 2H), 2.82(m, 2H), 7.63(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.12(dd, 1H, J=1.7, 8.0 Hz), 8.33(d, 1H, J=1.7 Hz);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-D6) δ14.2, 23.7, 34.2, 125.4, 130.5, 132.9, 133.6, 141.4, 149.5, 165.9; C10H11NO4·1/4H2O의 원소 분석: 이론치 C, 56.20; H, 5.42; N, 6.55. 실측치: C, 56.12; H, 5.31; N, 6.81.
<실시예 3>
3-아미노-4-프로필-벤조산
CH3OH 250 ㎖ 중의 3-니트로-4-프로필-벤조산 11.96 g(57.2 밀리몰) 및 10% PD/C 1.5 g, 50% 수분의 혼합물을 파르 수소화 장치 상에 놓고, 실온에서 25 psi 수소 하에 진탕시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 셀리트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 연황색 결정성 고체 9.80(96%)를 얻었다. 융점 139.5-142.5 ℃; IR(KBr) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 25588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 ㎝-1;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ0.90(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.52(m, 2H), 2.42(m, 2H), 5.08(br s, 2H), 6.96(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.05(dd, 1H, J=1.7, 7.8 Hz), 7.20(d, 1H, J=1.7 Hz); MS(Cl, NH3) m/z 180 (M+H+, 염기); C10H13NO2·1/3H2O의 원소 분석: 이론치 C, 64.85; N, 7.89; N, 7.56. 실측치: C, 64.69; H, 7.49; N, 7.86.
<실시예 4>
3-카르복시-6-프로필-벤젠디아조 t-부틸 술피드
물 55 ㎖ 중의 3-아미노-4-프로필-벤조산 8.80 g(49.1 밀리몰, 1.0 당량) 및 탄산나트륨 2.34 g(22.1 밀리몰, 0.45 당량)의 혼합물을 가열 건으로 대부분 용해될 때까지 온화하게 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 27 ㎖ 중의 아질산나트륨 3.73 g(54.0 밀리몰, 1.0 당량) 용액을 적가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 적가 깔대기로 옮기고, 10분 동안 부서진 얼음 55 g 및 진한 HCl10.6 ㎖을 함유하는 비이커에 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 비이커의 내용물을 적가 깔대기로 옮기고, 5분 동안 130 ㎖의 에탄올 중의 t-부틸 티올 5.31 ㎖(47.1 밀리몰, 0.96 당량)의 실온 용액에 가하였다. Na2CO3포화 수용액을 가하여 pH를 4 내지 5로 조절하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 도안 교반하였다. 염수 200 ㎖을 가하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 물로 1회 세척하고, 밤새 건조시켜 갈색의 분말 12.25 g(89%)를 얻었다 (악취 주의). 융점 102 ℃(분해점); IR(KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 ㎝-1;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ0.84(t, 3H, J=7.3 Hz), 1.48(m, 2H), 1.55(s, 9H), 2.42(m, 2H), 7.29(d, 1H, J=1.6 Hz), 7.50(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.86(dd, 1H, J=1.7, 7.9 Hz), 13.18(br s, 1H); MS(열분사법, NH4OAc) m/z 281(M+H+, 염기); C14H20N2O2S의 원소 분석: 이론치 C, 59.96; H, 7.19; N, 9.99. 실측치: C, 59.71; H, 7.32; N, 10.02.
<실시예 5>
3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산
DMSO 150 ㎖ 중의 3-카르복시-6-프로필-벤젠디아조 t-부틸 술피드 12.0 g(42.8 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 DMSO 200 ㎖ 중의 t-부톡시화칼륨 44.6 g(398 밀리몰, 9.3 당량)의 실온의 용액에 15분 동안 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃의 1N HCl 1.5 ℓ에 부어넣고, 5분 동안 교반한 후, 에틸아세테이트 2×350 ㎖로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물(악취주의)를 합하고, 물 250 ㎖로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜, 황갈색 고체를 얻고, 이를 1:3 Et2O/헥산 1 ℓ로 연마시키고, 건조시켜 황갈색 결정성 분말 7.08 g(87%)를 얻었다. 융점 248-251 ℃; IR(KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 ㎝-1;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ1.31(t, 3H, J=7.6 Hz), 2.94(q, 2H), J=7.6 Hz), 7.63(dd, 1H, J=1.1, 8.4 Hz), 7.81(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.06(d, 1H, J=1.1 Hz), 12.95(br s, 1H); MS(Cl, NH3) m/z 191(M+H+, 염기); C10H10N2O2의 원소 분석: 이론치 C, 63.14, H, 5.30; N, 14.73. 실측치: C, 62.66; H, 5.42; N, 14.80.
<실시예 6>
3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
8.78 g(45.8 밀리몰, 1.1 당량)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 실온에서 7.92 g(41.6 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산, 16.9 ㎖(416 밀리몰, 10 당량)의 메탄올 및 5.59 g(45.8 밀리몰, 1.1 당량)의 DMAP가 250 ㎖의 CH2Cl2중에 용해된 용액에 한번에 첨가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응 혼합물을 약150 ㎖까지 농축시켰고, 500 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 2 x 100 ㎖의 1N HCl, 1 x 100 ㎖의 H2O, 1 x 100 ㎖의 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하여 여액을 농축시켰고 건조시켜 7.8 g의 갈색 고체를 수득하였고, 이것을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜(30 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배), 6.41 g(75%)의 황갈색 고체를수득하였다: 융점 107 내지 108 ℃; IR(KBr) 3100-2950, 1723, 1222 ㎝-1;1H NMR(300 NHz, CDCl3)δ 8.19(m, 1H, 7.7-7.8(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.05(q, 2H, J=7.7 Hz), 1.43(t, 3H, 7.7 Hz); MS(Cl, NH3)m/z 205(M+H+, 염기);
C11H12N2O2에 대한 원소 분석: 이론치: C, 64.70; H, 5.92; N, 13.72. 실측치: C, 64.88; H, 6.01; N, 13.96.
<실시예 7>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
1.17 g(29.4 밀리몰, 1.05 당량)의 수소화나트륨(60% 오일 분산액)을 실온에서 5.7 g(27.9 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르가 125 ㎖의 무수 DMF 중에 용해된 용액에 한번에 첨가하였다. 20분 후에 3.89 ㎖(36.6 밀리몰, 1.3 당량)의 시클로펜틸 브로마이드를 적가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1ℓ의 H2O에 부어 넣었고, 3 x 450 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하였고, 3 x 400 ㎖의 H2O, 1 x 200 ㎖의 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하여 여액을 농축시켰고, 건조시켜 호박색 오일을 수득하였고, 이것을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜(10% 에틸 아세테이트/헥산, 그래비티) 5.48 g(72%)의 투명한 오일을 수득하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl2) δ8.16(d, 1H, J=1.0 Hz), 7.7(m, 2H),5.00(quintet, 1H, J=7.5 Hz), 3.97(s, 3H), 3.01(q, 2H, J=7.6 Hz), 2.2(m, 4H), 2.0(m, 2H), 1.8(m, 2H), 1.39(t, 3H, J=7.6 Hz);
C16H20N2O2에 대한 HRMS: 이론치: 272.1526. 실측치: 272.15078.
<실시예 8>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산
120 ㎖의 메탄올 및 60 ㎖의 1N NaOH 중에 용해된 5.24 g(19.2 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 혼합물을 환류되도록 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 75 ㎖로 농축시켰고, 1N HCl로 pH 1로 산성화시켰고, 2 x 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하였고, 1 x 150 ㎖의 H2O, 1 x 150 ㎖의 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하여 여액을 농축시켰고, 견조시켜 4.79 g(96%)의 백색 고체를 수득하였다. 소량의 시료를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 분석용 데이터를 수득하였다: 융점 157 내지 159℃; IR(KBr) 3100-2500, 1683, 1298 ㎝-1;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ13.0(br s, 1H, 8.21(s, 1H), 7.79(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.62(sdd, 1H, J=1.2, 8.4 Hz), 5.18(5중선, 1H, J=7.5 Hz), 2.92(q, 2H, J=7.6 Hz), 2.1(m, 2H), 2.0(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.6(m, 2H), 1.29(t, 3H, J=7.6 Hz); MS(Cl, NH3) m/z 259(M+H+, 염기); C15H18N2O2에 대한 원소 분석: 이론치: C, 69.74; H, 7.02; N, 10.85. 실측치: C, 69.77; H, 7.02; N,10.85.
<실시예 9>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)아미드
9.A 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산
7.73 ㎖(18.9 밀리몰, 1.0 당량)의 n-부틸 리튬(헥산중 2.45 M)을 -78℃에서 100 ㎖의 무수 THF 중에 용해된 5.55 g(18.9 밀리몰, 1.0 당량)의 6-브로모-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸 용액에 적가하였다. 30분 후에 CO2(가스)를 반응 혼합물로 15분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 수시간에 걸쳐 가온한 다음, 600 ㎖의 H2O로 부어 넣었고, pH 1까지 산성화시켜, 2 x 250 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하였고, 1 x 150 ㎖의 H2O, 1 x 100 ㎖의 염수로 세척하였고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하여 여액을 농축시켰고 건조시켜 4.90 g(100%)의 회백색 결정을 수득하였다: 융점 153 내지 155℃;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)은 실시예 12로부터 수득한 생성물의 스펙트럼과 동일하였다.
9.B 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐 클로라이드
791 ㎕(10.8 밀리몰, 1.4 당량)의 티오닐 클로라이드를 실온에서 100 ㎖의 무수 톨루엔 중에 용해된 2.00 g(7.74 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 및 100 ㎕의 DMF의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류되도록 2시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켜, 회전 증발기 상에서 농축시켰고, 고 진공 실온에서 건조시켜 2.16 g(100%)의 갈색 결정을 수득하였다: 융점 46 내지 48℃; MS(Cl, NH3) m/z 279(M+H+,37Cl), 277(M+H+,36Cl).
9.C 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)아미드
1.08 g(3.87 밀리몰)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 1.327 g(85%)의 연황색 결정성 고체를 수득함으로써 본 화합물을 실시예 1.F의 방법에 따라 제조하였다: 융점 174 내지 176℃; MS(Cl, NH3) m/z 405(M+H+,37Cl),403(M+H+,35Cl); C20H20N4OCl2에 대한 원소 분석: 이론치：C, 59.56; H, 5.00; N, 13.89. 실측치：C, 60.23; H, 5.42; N, 14.09.　
<실시예　10>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-６-카르복실산（4.6-디클로로-피리미딘-5-일) 아미드
50 ㎕(0.680 밀리몰, 1.3 당량)의 티오닐 클로라이드를 실온에서 5 ㎖의 무수 톨루엔 중에 용해된 135 ㎎(0.523 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 및 10 ㎕의 DMF의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류되도록 2시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켜 회전 증발기 상에서 건조　농축시켰고, 고 진공 실온에서 수시간　동안　건조시켰다．　21 ㎎(0.523　밀리몰，1.0 당량)의 수소화나트륨（60％의　오일　분산액)을　실온에서 5 ㎖의 무수 DMF 중에 용해된 86 ㎎(0.523 밀리몰, 1.0 당량)의 5-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 용액을　함유하는 별도의 플라스크에 첨가하였다. 10분 후에 5 ㎖의 무수 DMF 중의　산 클로라이드(상기에서 제조됨) 용액을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서，　반응 혼합물을　70℃까지　1.5 시간　동안　가열하였고,　실온까지 냉각시켜,　75　㎖의　에틸아세테이트로　희석시켰고, 2×15 ㎖의 물，1×16 ㎖의　염수로　세척하여　황산마그네슘 상에서　건조시켰다． 조 생성물을　실리카　겔　컬럼　상에서　정제시켜（20％　에틸아세테이트／헥산）31　㎎(15%)의　백색　결정성　고체를　수득하였다：　융점　171　내지 172℃；　
C19H19N6OCl2에　대한　원소　분석：이론치：C，56.44；H，4.74: N，17.32． 실측치：C，56.38；H，4.76；N，17.33．
<실시예 11>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 페닐아미드
46 ㎕(0.629 밀리몰, 1.3 당량)의 티오닐 클로라이드를 실온에서 5 ㎖의 무수 톨루엔 중에 용해된 125 ㎎(0.484 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 및 5 ㎕의 DMF의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류되도록 2시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켜, 회전 증발기 상에서 건고 농축시켰고, 고 진공 실온에서 수시간 동안 건조시켰다. 조 산 클로라이드를 5 ㎖의CH2Cl2중에 용해시켰고, 실온에서 5 ㎖의 CH2Cl2중에 용해된 49 ㎕(0.532 밀리몰, 1.1 당량)의 아닐린 및 67 ㎕(0.484 밀리몰, 1.0 당량)의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 후에 반응 혼합물을 75 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 각각 1 x 15 ㎖의 1N HCl, H2O, 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하여 여액을 농축시켰고, 건조시켜 180 ㎎의 호박색 오일을 수득하였고, 이것을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜 160 ㎎의 회백색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 130 ㎎(81%)의 백색 결정성 고체를 수득하였다: 융점 146 내지 147℃;
C21H23N3O에 대한 원소 분석: 이론치: C, 75.65; H, 6.95; N, 12.60. 실측치: C, 75.65; H, 7.02; N, 12.55.
<실시예 12>
4-[(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)아미노]벤조산 메틸 에스테르
300 ㎎(1.16 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 및 193 ㎎(1.28 밀리몰, 1.1 당량)의 메틸-4-아미노-벤조에이트를 출발 물질로 사용하여 415 ㎎(91%)의 백색 결정을 수득함으로써 실시예 11의 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다: 융점 129 내지 132℃;
C23H25N3O3에 대한 원소 분석: 이론치: C, 70.56; H, 6.44; N, 10.73. 실측치: C, 70.36; H, 6.43; N, 10.61.
<실시예 13>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3-클로로-페닐)아미드
150 ㎎(0.581 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 및 68 ㎕(0.639 밀리몰, 1.1 당량)의 3-클로로-아닐린을 출발 물질로 사용하여 211 ㎎(99%)의 투명한 오일을 수득함으로써 본 화합물을 실시예 11의 방법에 따라 제조하였다:
C21H22N3OCl + H에 대한 HRMS 분석: 이론치: 368.1532. 실측치: 368.1567.
<실시예 14>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3-메톡시-페닐)아미드
87 ㎎(0.708 밀리몰, 1.0 당량)의 DMAP를 실온에서 5 ㎖의 CH2Cl2중에 용해된 196 ㎎(0.708 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐 클로라이드, 99 ㎕(0.708 밀리몰, 1.0 당량)의 트리에틸아민 및 80 ㎕(0.708 밀리몰, 1.0 당량)의 m-아니시딘의 용액에 첨가하였다. 48시간 후에 반응 혼합물을 75 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 2 x 15 ㎖의 1N HCl, 1 x 15 ㎖의 H2O, 1 x 15 ㎖의 염수로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하여 여액을 농축시켰고, 건조시켜 0.27 g의 호박색 고체를 수득하였고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜(에틸 아세테이트/헥산 구배 10%, 20%) 118 ㎎의 투명한 오일을 수득하였다. 석유 에테르로부터 결정화시켜 75 ㎎(29%)의 백색 분말을 수득하였다: 융점 91 내지 93℃; C22H25N3O2에 대한 원소 분석: 이론치: C, 72.71; H, 6.95; N,11.56. 실측치: C, 72.35; H, 7.15; N, 11.47.
<실시예 15>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 피리딘-4-일아미드
46 ㎕(0.629 밀리몰, 1.3 당량)의 티오닐 클로라이드를 실온에서 5 ㎖의 무수 톨루엔 중에 용해된 125 ㎎(0.484 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 및 5 ㎕의 DMF의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류되도록 2시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰고, 회전 증발기 상에서 건조 농축시켜, 고진공 실온에서 수시간 동안 건조시켰다. 조 산 클로라이드를 5 ㎖의 무수 피리딘 중에 용해시켰고, 50 ㎎(0.532 밀리몰, 1.1 당량)의 4-아미노피리딘을 첨가하였고, 혼합물을 40℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고 밤새 정치시켰다. 10 ㎖의 H2O를 첨가하였고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 50 ㎖의 H2O 및 25 ㎖의 CH2Cl2중에서 용해시켰고 층을 분리시켰다. 수성층을 1 x 25 ㎖의 CH2Cl2로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하였고, 각각 1 x 10 ㎖의 H2O, 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하여 여액을 농축시켰고, 건조시켜 133 ㎎의 백색 포말체를 수득하였고, 이것을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜(25% CH3O/CH2Cl2) 122 ㎎의 백색 침상물을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 101 ㎎(62%)의 백색 광택 플레이트를 수득하였다: 융점 144 내지 146℃; C20H22N4O에 대한 원소 분석: 이론치: C, 71.83; H, 6.63; N, 16.75. 실측치: C, 72.00; H, 7.03; N, 16.16.
<실시예 16>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 피리딘-3-일아미드
본 화합물은 58 ㎎(0.210 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐 클로라이드 및 22 ㎎(0.231 밀리몰, 1.1 당량)의 3-아미노피리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 15의 방법에 따라 제조함으로써, 24 ㎎(34%)의 백색 결정을 수득하였다: 융점 133 내지 135℃; C20H22N4O + H에 대한 HRMS: 이론치: 335.1872. 실측치: 335.1900.
<실시예 17>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 피리딘-2-일아미드
본 화합물은 49 ㎎(0.177 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐 클로라이드 및 18 ㎎(0.195 밀리몰, 1.1 당량)의 2-아미노피리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 15의 방법에 따라 제조함으로써, 17 ㎎(34%)의 황색 무정형 포말체를 수득하였다: C20H22N4O + H에 대한 HRMS: 이론치: 335.1872. 실측치: 335.1874.
<실시예 18>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(피리딘-4-일메틸)아미드
본 화합물은 51 ㎎(0.184 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐 클로라이드 및 20 ㎕(0.193 밀리몰, 1.05 당량)의 4-(아미노메틸)피리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 15의 방법에 따라 제조함으로써, 13 ㎎(20%)의 백색 결정을 수득하였다: 융점 147 내지 149℃; C21H24N4O + H에 대한 HRMS: 이론치: 349.2028. 실측치: 349.2031.
<실시예 19>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(2-피리딘-4-일-에틸)아미드
본 화합물은 78 ㎎(0.282 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐 클로라이드 및 36 ㎕(0.295 밀리몰, 1.05 당량)의 4-(2-아미노에틸)피리딘을 출발 물질로 사용하여 실시예 15의 방법에 따라 제조함으로써, 35 ㎎(35%)의 백색 결정을 수득하였다: 융점 123 내지 126℃; C22H26N4O·¼H2O에 대한 원소 분석: 이론치: C, 72.01; H, 7.28; N, 15.27. 실측치: C, 71.77; H, 7.45; N, 15.23.
<실시예 20>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 퀴놀린-5-일아미드
본 화합물은 91 ㎎(0.329 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐 클로라이드 및 52 ㎎(0.362 밀리몰, 1.1 당량)의 5-아미노-퀴놀린을 출발 물질로 사용하여 실시예 15의 방법에 따라 제조함으로써 38 ㎎(30%)의 연황색 분말을 수득하였다: 융점 176 내지 178℃; C24H24N4O에 대한 원소 분석: 이론치: C, 74.96; H, 6.29; N, 14.57. 실측치: C, 74.33; H, 6.53; N, 14.31.
<실시예 21>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(2,6-디클로로-페닐)아미드
1.1 ㎖(15.1 밀리몰, 1.3 당량)의 티오닐 클로라이드를 실온에서 60 ㎖의 무수 톨루엔 중에 용해된 3.00 g(11.6 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 및 150 ㎕의 DMF의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류되도록 2시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰고 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공 실온에서 건조시켜, 3.40 g의 황갈색 결정을 수득하였다. 1.88 g(11.6 밀리몰, 1.0 당량)의 2,6-디클로로아닐린을 첨가하였고, 혼합물을 질소 대기하에서 200℃의 오일 조에서 가열하였다. 15분 후에 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 75 ㎖의 에틸 아세테이트 및 50 ㎖의 NaHCO3포화 수용액을 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하였고 유기층을 1 x 20 ㎖의 포화 NaHCO3, 1 x 20 ㎖의 H2O, 1 x 20 ㎖의 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하여 여액을 농축시켰고, 건조시켜 갈색 고체를 수득하였고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 3.78 g(81%)의 황갈색 결정성 고체를 수득하였다: 융점 177 내지 179℃; C21H21N3OCl2에 대한 원소 분석: 이론치: C, 62.69; H, 5.26; N, 10.45. 실측치: C, 62.67; H, 5.20; N, 10.43.
<실시예 22>
4-[(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)아미노]-벤조산
380 ㎎(0.971 밀리몰, 1.0 당량)의 4-[(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르, 4 ㎖의 1N NaOH 및 20 ㎖의 메탄올의 혼합물을 환류되도록 40분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켜, 잔류물을 150 ㎖의 H2O로 희석시켰고, pH 1까지 산성화시켰고, 2 x 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하였고, 각각 1 x 25 ㎖의 H2O, 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하여 여액을 농축시켰고, 건조시켜 고진공 실온에서 건조시켜, 298 ㎎(81%)의 백색 결정성 고체를 수득하였다: 융점 249 내지 251℃; C22H23N303에 대한 원소 분석: 이론치: C, 70.00; H, 6.14; N, 11.13. 실측치: C, 69.66; H, 6.13; N, 11.08.
<실시예 23>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(4-벤질옥시카르바모일페닐)-아미드
140 ㎎(0.728 밀리몰, 1.1 당량)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 실온에서 25 ㎖의 CH2Cl2중에 용해된 250 ㎎(0.662 밀리몰, 1.0 당량)의 4-[(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)아미노]-벤조산, 106 ㎎(0.662 밀리몰, 1.0 당량)의 O-벤질히드록시아민 히드로클로라이드, 101 ㎎(0.662 밀리몰, 1.0 당량)의 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 및 194 ㎕(1.39 밀리몰, 2.1 당량)의 트리에틸아민의 용액에 한번에 첨가하였다. 18시간 후에 반응 혼합물을 150 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 각각 1 x 25 ㎖의 1N HCl, H2O, 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼상에서 정제시켜(2% CH3OH/CH2Cl2, 플래쉬) 212 ㎎(66%)의 백색 결정성 고체를 수득하였다: 융점 194 내지 198℃; C29H30N4O3에 대한 원소 분석: 이론치: C, 72.17; H, 7.10; N, 11.61. 실측치: C, 71.62; H, 6.47; N, 11.85.
<실시예 24>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(4-히드록시카르바모일-페닐)아미드
10 ㎖의 에틸 아세테이트 및 10 ㎖의 메탄올 중에 용해된 187 ㎎(0.387 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(4-벤질옥시카르바모일-페닐)아미드 및 200 ㎎의 10% Pd/C의 혼합물을 파르(등록상표) 수소화 장치 상에 배치시켜, 실온에서 1시간 동안 30 psi H2하에 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여, 여액을 회전 증발기 상에서 농축시켰고, 건조시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜(CH3OH/CH2Cl2구배 4%, 10%, 20%, 플래쉬) 74 ㎎(49%)의 황갈색 고체를 수득하였다: 융점 175℃(분해);
C22H24N4O3+ H에 대한 HRMS: 이론치: 393.1928. 실측치: 393.1949.
<실시예 25>
25.A 1-시클로부틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
본 화합물은 750 ㎎(3.67 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 및 0.38 ㎖(4.04 밀리몰, 1.1 당량)의 시클로부틸 브로마이드를출발 물질로 사용하여 제조예 3의 방법에 따라 제조함으로써 307 ㎎(32%)의 투명한 오일을 수득하였다:
C15H18N2O2+ H에 대한 HRMS: 이론치: 259.1447. 실측치: 259.14550.
25.B 3-에틸-1-이소프로필-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
본 화합물은 750 ㎎(3.67 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 및 0.38 ㎖(4.04 밀리몰, 1.1 당량)의 2-브로모프로판을 출발 물질로 사용하여 제조예 3의 방법에 따라 제조함으로써 359 ㎎(40%)의 투명한 오일을 수득하였다: C14H18N2O2+ H에 대한 HRMS: 이론치: 247.1448. 실측치: 247.14530.
25.C 1-시클로프로필메틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
본 화합물은 750 ㎎(3.67 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 및 0.39 ㎖(4.04 밀리몰, 1.1 당량)의 시클로프로필메틸 브로마이드를 출발 물질로 사용하여 제조예 3의 방법에 따라 제조함으로써 338 ㎎(36%)의 투명한 오일을 수득하였다. C15H18N2O2+ H에 대한 HRMS: 이론치: 259.1447. 실측치: 259.1435.
25.D 1-시클로헥스-2-에닐-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
본 화합물은 750 ㎎(3.67 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 및 0.46 ㎖(4.04 밀리몰, 1.1 당량)의 3-브로모시클로헥센을 출발 물질로 사용하여 제조예 3의 방법에 따라 제조함으로써, 467 ㎎(45%)의 투명한 오일을 수득하였다. C17H20N2O2에 대한 HRMS: 이론치: 284.1525. 실측치: 284.1512.
25.E 3-에틸-1-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실]-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
본 화합물은 137 ㎎(0.671 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 및 273 ㎎(0.872 밀리몰, 1.3 당량)의 6-(4-페닐-부톡시)-헥실 브로마이드를 출발 물질로 사용하여 제조예 3의 방법에 따라 제조함으로써 163 ㎎(56%)의 황색 오일을 수득하였다:
C27H36N2O3+ H에 대한 HRMS: 이론치: 437.2804. 실측치: 437.2833.
<실시예 26>
26.A 1-시클로부틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산
본 화합물은 225 ㎎(0.906 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로부틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 본 화합물을 제조예 3의 방법에 따라 제조함으로써, 168 ㎎(76%)의 회백색 고체를 수득하였다: 융점 148 내지 150℃;
C14H16N2O2+ H에 대한 HRMS: 이론치: 245.1290. 실측치: 245.1302.
26.B 3-에틸-1-이소프로필-1H-인다졸-6-카르복실산
본 화합물은 300 ㎎(1.22 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1-이소프로필-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 본 화합물을 제조예 3의 방법에 따라 제조함으로써 260 ㎎(92%)의 연황색 결정성 고체를 수득하였다: 융점 160 내지 163℃; C13H16N2O2에 대한 원소 분석: 이론치: C, 67.21; H, 6.94; N,12.05. 실측치: C, 67.07; H, 7.04; N, 12.16.
26.C 1-시클로프로필메틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산
본 화합물은 294 ㎎(1.14 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로프로필메틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 제조예 3의 방법에 따라 제조함으로써 261 ㎎(94%)의 연황색 결정성 고체를 수득하였다: 융점 126 내지 130℃; C14H16N2O2에 대한 원소 분석: 이론치: C, 68.83; H, 6.60; N, 11.46. 실측치: C, 68.39; H, 6.67; N, 11.41.
26.D 3-에틸-1-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실]-1H-인다졸-6-카르복실산
본 화합물은 147 ㎎(0.337 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실]-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 제조예 3의 방법에 따라 제조함으로써 137 ㎎(96%)의 연황색 오일을 수득하였다:
C26H34N2O3+ H에 대한 HRMS: 이론치: 423.2648. 실측치: 423.26795.
<실시예 27>
27.A 1-시클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
20 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 417 ㎎(1.47 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로헥스-2-에닐-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르 및 50 ㎎의 10% Pd/C(50% 물), 50% 습윤 혼합물을 파르(등록상표) 수소 첨가 장치 상에 배치시켜 실온에서 45 분 동안 45 psi H2하에 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공하의 실온에서 건조시켜 투명한 오일 399 mg (95 %)을 수득하였다:
C17H22N2O2+ H에 대한 HRMS: 이론치: 287.1759. 실측치: 287.1783.
27.B 1-시클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산
본 화합물은 366 ㎎(1.28 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 제조예 3의 방법에 따라 제조함으로써 325 ㎎(93%)의 연황색 고체를 수득하였다: 융점 196 내지 197℃;
C16H20N2O2+ H에 대한 HRMS: 이론치: 273.1603. 실측치: 273.1596.
<실시예 28>
28A. 3-에틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르
0.245 ㎖(2.24 밀리몰, 2.0 당량)의 1-브로모-4-플루오로벤젠을 실온에서 6 ㎖의 N-메틸피롤리디논 중에 용해된 0.23 g(1.12 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1에-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르, 0.23 g(.167 밀리몰, 1.5 당량)의 탄산칼륨 및 약100 ㎎(0.348 밀리몰, 0.3 당량)의 Cu2Br2의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 175℃까지 28시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰고, 100 ㎖의 H2O에 부어 넣었고, 3 x 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하였고, 2 x 50 ㎖의 H2O, 1 x 50 ㎖의 염수로 세척하였다. 수성 세척액을 다시 1 x 75 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이어서, 모든 에틸 아세테이트 추출물을 합하였고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하여 여액을 농축시켰고 건조시켜 0.6 g의 갈색 오일을 수득하였고, 이것을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜(10% 에틸 아세테이트/헥산) 96 ㎎(29%)의 백색 결정성 고체를 수득하였다: 융점 72 내지 74℃; MS(Cl, NH3) m/z 299(M+H+, 염기).
28.B. 3-에틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산
본 화합물은 96 ㎎(0.322 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 제조예 3의 방법에 따라 제조함으로써, 84 ㎎(92%)의 백색 고체를 수득하였다: 융점 204 내지 205℃;
C16H13N2O2F + H에 대한 HRMS: 이론치: 285.1040. 실측치: 285.10257.
<실시예 29>
1-시클로부틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)아미드
본 화합물은 144 ㎎(0.589 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로부틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 10의 방법에 따라 제조함으로써, 44 ㎎(18%)의 회백색 결정성 고체를 수득하였다: 융점 166 내지 168℃;
C19H18N4OCl2+ H에 대한 HRMS 이론치: 389.0936.
<실시예 30>
3-에틸-1-이소프로필-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)아미드
232 ㎎(1.00 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1-이소프로필-1H-인다졸-6-카르복실산을 출발 물질로 사용하여 73 ㎎(20%)의 백색 결정성 고체를 수득함으로써 본화합물을 실시예 10의 방법에 따라 제조하였다: 융점 145 내지 148℃;
C18H18N4OCl2+ H에 대한 HRMS: 이론치: 377.0936. 실측치: 377.0938.
<실시예 31>
1-시클로프로필메틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)아미드
본 화합물은 224 ㎎(0.917 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로프로필메틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 10의 방법에 따라 제조함으로써, 51 ㎎(14%)의 회백색 결정성 고체를 수득하였다: 융점 148 내지 150℃;
C19H18N4OCl2+ H에 대한 HRMS: 이론치: 389.0936. 실측치: 389.091.
<실시예 32>
1-시클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)아미드
본 화합물은 300 ㎎(1.10 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 10의 방법에 따라 제조함으로써 83 ㎎(18%)의 회백색 결정성 고체를 수득하였다: 융점 124 내지 127℃; MS(Cl, NH3) m/z 421(M+H+,37Cl+37Cl), 419(M+H+,35Cl+37Cl), 염기), 417(M+H+,36Cl+36Cl).
<실시예 33>
3-에틸-1-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실]-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)아미드
127 ㎎(0.301 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실]-1H-인다졸-6-카르복실산을 출발 물질로 사용하여 119 ㎎(70%)의 투명한 오일을 수득하였고, 이것을 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 72 ㎎(42%)의 백색 결정을 수득함으로써 본 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다: 융점 76 내지 79℃;
C31H36N4O2Cl2+ H에 대한 HRMS: 이론치: 567.2294. 실측치: 567.2288.
<실시예 34>
3-에틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)아미드
본 화합물은 80 ㎎(0.281 밀리몰, 1.0 당량)의 3-에틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산을 출발 물질로 사용하여 실시예 10의 방법에 따라 제조함으로써 22 ㎎(18%)의 백색 결정성 고체를 수득하였다: 융점 197 내지 199℃;
C21H15N4OCl2F + H에 대한 HRMS: 이론치: 429.0688. 실측치: 429.0704.
<실시예 35>
[(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)아미노]-아세트산 메틸 에스테르
134 ㎎(0.697 밀리몰, 1.0 당량)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 실온에서 5 ㎖의 CH2Cl2중에 용해된 180 ㎎(0.67 밀리몰, 1.0 당량)의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산, 87.5 ㎎(0.697 밀리몰, 1.0 당량)의 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 107 ㎎(0.697 밀리몰, 1.0 당량)의 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 및 194 ㎕(1.39 밀리몰, 2.0 당량)의 트리에틸아민의 용액에 한번에 첨가하였다. 18시간 후에 반응 혼합물을 150 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 각각 1 x 25 ㎖의 1N HCl, H2O, 염수로 세척하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제시켜(40% 에틸 아세테이트/헥산, 플래쉬) 187 ㎎(66%)의 백색 왁스상 고체를 수득하였다: 융점 89 내지 93℃;
C18H23N3O3에 대한 원소 분석: 이론치: C, 65.63; H, 7.04; N, 12.76. 실측치: C, 65.74; H, 7.02; N, 12.74.
<실시예 36>
[(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)아미노]-아세트산
본 화합물은 170 ㎎(0.516 밀리몰, 1.0 당량)의 [(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)아미노]-아세트산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 제조예 3의 방법에 따라 제조함으로써, 155 ㎎(95%)의 백색 결정을 수득하였다: 융점 182 내지 184 ℃; C17H21N3O3에 대한 원소 분석: 이론치: C, 64.73; H, 6.71; N, 13.32. 실측치: C, 64.73; H, 6.80; N, 12.81.
<실시예 37>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (벤질옥시카르바모일메틸)-아미드
본 화합물은 실시예 23의 방법에 따라 [(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-아미노]-아세트산 144 mg (0.457 밀리몰, 1.0 당량)을 출발 물질로 사용하여 백색 무정형 고체 125 mg (65 %)을 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3, 부분) δ 4.93 (s, 2H), 3.00 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J=7.6 Hz); MS(Cl, NH3) m/z 421 (M+H+, 염기).
<실시예 38>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 히드록시카르바모일메틸-아미드
메탄올 10 ml 및 에틸 아세테이트 10 ml 중의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (벤질옥시카르바모일메틸)-아미드 120 mg (0.285 밀리몰, 1.0 당량) 및 50 %의 물로 습윤된 10 % Pd/C 0.08 g 혼합물을 파르(등록상표) 수소화 장치에 넣고, 30 psi H2하의 실온에서 40 분간 진탕하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 농축시키고, 건조시켜 황갈색 고체 104 mg을 수득하였다. 헥산으로 처리하여 황갈색 결정성 분말 69 mg (73 %)을 수득하였다: 융점 105 ℃ (분해점); C17H22N4O3+ H에 대한 HRMS: 이론치: 331.1772. 실측치: 331.1769.
<실시예 39>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (2-메틸술파닐-에틸)-아미드
본 화합물은 실시예 35의 방법에 따라 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 57 mg (0.221 밀리몰, 1.0 당량) 및 2-(메틸티오)에틸아민 20 mg (0.221 밀리몰, 1.0 당량)을 출발 물질로 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (30 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 결정 53 mg (73 %)을 수득하였다: 융점 81 내지 83 ℃; C18H25N3O3에 대한 원소 분석: 이론치: C, 65.21; H, 7.60; N, 12.68. 실측치: C, 65.26; H, 7.49; N, 12.81.
<실시예 40>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (메톡시카르바모일-메틸)-아미드
본 화합물은 실시예 37의 방법에 따라 [(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-아미노]-아세트산 222 mg (0.704 밀리몰, 1.0 당량) 및 메톡실아민 히드로클로라이드 59 mg (0.704 밀리몰, 1.0 당량)을 출발 물질로 사용하여 제조하여 투명한 오일 39 mg을 수득하고, 에테르/헥산으로부터 결정화하여 백색 결정 34 mg (14 %)을 수득하였다: 융점 135 내지 136 ℃;
C18H24N4O3에 대한 원소 분석: 이론치: C, 62.77; H, 7.02; N, 16.27. 실측치: C, 62.64; H, 6.87; N, 16.47
<실시예 41>
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르
본 화합물은 실시예 35의 방법에 따라 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 297 mg (1.15 밀리몰, 1.0 당량) 및 베타-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 177 mg (1.15 밀리몰, 1.0 당량)을 출발 물질로 사용하여 백색 결정 372 mg (90 %)을 수득하였다: 융점 74 내지 76 ℃;
C20H27N3O8에 대한 원소 분석: 이론치: C, 67.21; H, 7.61; N, 11.76. 실측치: C, 67.40; H, 7.56; N, 11.99.
<실시예 42>
3-[(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-아미노]-프로피온산
에탄올 10 ml 중의 3-[(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-아미노] -프로피온산 에틸 에스테르 330 mg (0.923 밀리몰, 1.0 당량) 및 1N NaOH 4 ml의 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 75 ml로 희석하고, pH 1로 산성화하고, 3×35 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 35 ml). 유기 추출물을 합하고, 1 x 25 ml의 물, 1 x 25 ml의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 회전 증발기에서 농축시키고, 고진공 하의 실온에서 건조시켜 백색 고체 297 mg을 수득하였다: 융점 151 내지 153 ℃;
C18H23N3O3에 대한 원소 분석: 이론치: C, 65.63; H, 7.04; N, 12.76. 실측치: C, 65.75; H, 7.12; N, 12.91.
<실시예 43>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (2-벤질옥시카르바모일-에틸)-아미드
본 화합물은 실시예 37의 방법에 따라 3-[(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-아미노]-프로피온산 250 mg (0.759 밀리몰, 1.0 당량) 및 O-벤질히드록시아민 히드로클로라이드 121 mg (0.759 밀리몰, 1.0 당량)을 출발 물질로 사용하여 백색 고체 237 mg (72 %)을 수득하였다: 융점 134 내지 136 ℃;
C25H30N4O3에 대한 원소 분석: 이론치: C, 69.10; H, 6.96; N, 12.89. 실측치: C, 69.36; H, 6.75; N, 12.85
<실시예 44>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (2-히드록시카르바모일-에틸)-아미드
본 화합물은 실시예 38의 방법에 따라 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (2-벤질옥시카르바모일-에틸)-아미드 203 mg (0.467 밀리몰, 1.0 당량) 을 출발 물질로, Pd(OH)2/C (피어리만(Peariman) 촉매) 50 mg을 촉매로 사용하여 백색 분말 147 mg (91 %)을 수득하였다: 융점 166 내지 169 ℃;
C18H24N4O3에 대한 원소 분석: 이론치: C, 62.77; H, 7.02; N, 16.27. 실측치: C, 62.58; H, 7.12; N, 16.27.
<실시예 45>
[(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산 에틸 에스테르
본 화합물은 실시예 35의 방법에 따라 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 284 mg (1.10 밀리몰, 1.0 당량) 및 사르코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 169 mg (1.10 밀리몰, 1.0 당량)을 출발 물질로 사용하여 투명한 오일 220 mg (56 %)을 수득하였다:
C20H27N3O3에 대한 원소 분석: 이론치: C, 67.21; H, 7.61; N, 11.76. 실측치: C, 66.93; H, 7.73; N, 11.77.
<실시예 46>
[(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산
본 화합물은 실시예 42의 방법에 따라 [(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 201 mg (0.562 밀리몰, 1.0 당량) 을 출발 물질로 사용하여 백색 무정형 고체 185 mg (100 %)을 수득하였다:
C18H23N3O3ㆍ1/4H2O에 대한 원소 분석: 이론치: C, 64.74; H, 7.09; N, 12.58. 실측치: C, 64.73; H, 7.55; N, 12.47.
<실시예 47>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (벤질옥시카르바모일-메틸)-메틸 아미드
본 화합물은 실시예 37의 방법에 따라 [(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보닐)-메틸-아미드]-아세트산 160 mg (0.486 밀리몰, 1.0 당량)을 출발 물질로 사용하여 투명한 오일 134 mg (64 %)을 수득하였다:
C25H30N4O3+ H에 대한 HRMS: 이론치: 435.2398. 실측치: 435.2376.
<실시예 48>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 히드록시카르바모일메틸-메틸 아미드
본 화합물은 실시예 38의 방법에 따라 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (벤질옥시카르바모일-메틸)-메틸 아미드 126 mg (0.290 밀리몰, 1.0 당량)을 출발 물질로, Pd(OH)2/C (피어리만(Peariman) 촉매) 40 mg을 촉매로 사용하여 황갈색 분말 78 mg (78 %)을 수득하였다: 융점 63 ℃ (분해점);
C18H24N4O3+ H에 대한 HRMS: 이론치: 345.19285. 실측치: 345.1912.
<실시예 49>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 [(히드록시-메틸-카르바모일)-메틸]-아미드
3 내지 8 mm 구형의 나트륨 390 mg (16.9 밀리몰, 20 당량)을 메탄올 10 ml에 30 분 동안 나누어 첨가하였다. 메탄올 10 ml 중의 N-메틸히드록시아민 히드로클로라이드 707 mg (8.47 밀리몰, 10 당량)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 10 분간 교반하였다. 메탄올 10 ml 중의 [(1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르보 닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 279 mg (0.847 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 초기 용량의 1/2로 농축시키고, 물 150 ml로 희석하고, pH = 2로 산성화시키고, 2 x 50ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 2 x 20 ml의 물, 1 x 20 ml의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축하고, 건조시켜 투명한 오일 0.33 g을 수득하고, 실리카 겔 칼럼 (10 % CH3OH/CH2Cl2, 플래쉬) 상에서 정제하여 백색 포말체 236 mg을 수득하였다. 펜탄으로 처리하여 무정형 고체 150 mg (51 %)을 수득하였다: 융점 60 ℃ (분해점).
C18H24N4O3ㆍH2O에 대한 원소 분석: 이론치: C, 59.65; H, 7.23; N, 15.46. 실측치: C, 62.04; H, 7.39; N, 15.86.
<실시예 50>
50.A S-(1-벤질옥시카르바모일-에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르
본 화합물은 실시예 44의 방법에 따라 N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌 500 mg (2.64 밀리몰, 1.0 당량) 및 O-벤질히드록시아민 히드로클로라이드 422 mg (2.64 밀리몰, 1.0 당량)을 사용하여 백색 오일상 고체 583 mg (75 %)을 수득하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.02 (br s, 1H), 7.37 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (d, 3H, J=7.0 Hz); MS(Cl, NH3) m/z 295 (M+H+, 염기).
50. B S-2-아미노-N-벤질옥시-프로프리온아미드 히드로클로라이드
HCl(g)을 무수 1,4-디옥산 10 ml 중의 S-(1-벤질옥시카르바모일-에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르 561 mg (1.91 밀리몰, 1.0 당량)의 0 ℃ 용액에 1 내지 2 분간 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분간 교반시키고, 회전 증발기에서 농축시키고, 고진공하의 실온에서 건조시켜 흡습성 무정형 백색 고체 492 mg (>100 %)을 수득하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 8.38 (br s, 3H), 7.38 (m, 5H), 4.82 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
<실시예 51>
S-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-벤질옥시카르바모일-에 틸)-아미드
본 화합물은 실시예 37의 방법에 따라 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 200 mg (0.774 밀리몰, 1.0 당량) 및 S-2-아미노-N-벤질옥시-프로피온아미드 히드로클로라이드 180 mg (0.774 밀리몰, 1.0 당량)을 출발 물질로 사용하여 투명한 오일 322 mg (96 %)을 수득하였다:
C25H30N4O3+ H에 대한 HRMS: 이론치: 435.2396. 실측치: 435.2424.
<실시예 52>
S-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-히드록시카르바모일-에 틸)-아미드
본 화합물은 실시예 38의 방법에 따라 S-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-벤질옥시카르바모일-에틸)-아미드 288 mg (0.663 밀리몰, 1.0 당량) 을 출발 물질로, Pd(OH)2/C 90 ㎎을 촉매로 사용하여 황갈색 분말 170 mg (75 %)을 수득하였다: 융점 106 ℃ (분해).
C18H24N4O3+ H에 대한 HRMS: 이론치: 345.1927. 실측치: 345.1923.
<실시예 53>
R-(1-벤질옥시카르바모일-에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르
본화합물은 실시예 37의 방법에 따라 N-(t-부톡시카르보닐)-D-알라닌 500 mg (2.64 밀리몰, 1.0 당량) 및 O-벤질히드록시아민 히드로클로라이드 (2.64 밀리몰, 1.0 당량)을 출발 물질로 사용하여 오일상 백색 고체 592 mg (76 %)을 수득하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.02 (br s, 1H), 7.37 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (d, 3H, J=7.0 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 295 (M+H, 염기).
<실시예 50>
R-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-히드록시카르바모일-에틸)-아미드
54.A R-2-아미노-N-벤질옥시-프로피온아미드 히드로클로라이드
HCl(g)을 무수 1,4-디옥산 10 ml 중의 R-(1-벤질옥시카르바모일-에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르 570 mg (1.94 밀리몰, 1.0 당량)의 0 ℃ 용액에 1 내지 2 분간 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분간 교반시키고, 회전 증발기에서 농축시키고, 고진공하의 실온에서 건조시켜, 흡습성 무정형 백색 고체 512 mg (>100 %)을 수득하였다:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 8.38 (br s,3H), 7.38 (m, 5H), 4.82 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
54.B R-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-벤질옥시카르바모일-에틸)-아미드
본화합물은 실시예 37의 방법에 따라 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 200 mg (0.774 밀리몰, 1.0 당량) 및 R-2-아미노-N-벤질옥시-프로피온아미드 히드로클로라이드 180 mg (0.774 밀리몰, 1.0 당량)을 출발 물질로 사용하여 투명한 오일 330 mg (98 %)을 수득하였다:
C25H30N4O3+ H에 대한 HRMS: 이론치: 435.2396. 실측치: 435.2414.
54.C R-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-히드록시카르바모일-에틸)-아미드
본화합물은 실시예 30의 방법에 따라 R-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-벤질옥시카르바모일-에틸)-아미드 295 mg (0.679 밀리몰, 1.0 당량)을 출발 물질로, Pd(OH)2/C 90 ㎎을 사용하여 황갈색 분말 201 mg (86 %)을 수득하였다: 융점 102 ℃ (분해점).
C18H24N4O3+ H에 대한 HRMS: 이론치: 345.1927. 실측치: 345.1927.
<실시예 55>
1-시클로펜틸-3-에틸-6-티오펜-2-일-1H-인다졸
메탄올 0.5 ml 중의 티오펜-2-보론산 76 mg (0.598 밀리몰, 1.2 당량)의 용액을 실온에서 톨루엔 2 ml 및 2 M Na2CO3수용액 0.5 ml 중의 6-브로모-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸 146 mg (0.498 밀리몰, 1.0 당량) 및 17 ㎎(0.0149 밀리몰, 0.03 당량)의 Pd(PPh3)4의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml로 희석하고, 각각 물, 1 x 10 ml의 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (3 % 에틸아세테이트/헥산, 플래쉬) 상에서 정제하여 투명한 오일 81 mg (55 %)을 수득하고, 결정화하였다: 융점 60 내지 64 ℃.
C18H20N2S+ H에 대한 HRMS: 이론치: 297.1427. 실측치: 297.1484.
<실시예 56>
1-시클로펜틸-3-에틸-6-페닐-1H-인다졸
본 화합물은 실시예 55의 방법에 따라 6-브로모-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸 128 mg (0.437 밀리몰, 1.0 당량) 및 페닐 보론산 75 mg (0.612 밀리몰, 1.4 당량)을 출발 물질로 사용하여 백색 결정 98 mg (77 %)을 수득하였다: 융점 72 내지 74 ℃.
C20H22N2에 대한 원소 분석: 이론치: C, 82.77; H, 7.64; N, 9.65. 실측치: C, 81.95; H, 7.82; N, 9.75.
<실시예 57>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (3,5-디클로로-피리딘-4-일)-메틸-아미드
수소화나트륨 5.2 mg (0.130 밀리몰, 1.05 당량), 60 % 오일 현탁액을 실온에서 무수 DMF 3 ml 중의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드 50 mg (0.124 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 요오도메탄 7.7 μL (0.124 밀리몰, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 2 x 20 ml로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 1 x 5 ml의 물, 1 x 5 ml의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축시키고, 건조시켜 황색 오일을 수득하고, 실리카 겔 칼럼 (25 % 에틸아세테이트/헥산, 플래쉬) 상에서 정제하여 백색 결정성 고체 27 mg (52 %)을 수득하였다. 융점 118 내지 119 ℃.
C21H22N4OCl3+ H에 대한 HRMS: 이론치: 417.12519. 실측치: 417.12270.
<실시예 58>
1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-카르복실산 디메틸 아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 47 mg (0.246 밀리몰, 1.1 당량)을 실온에서 무수 메틸렌 클로라이드 5.0 ml 중의 1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 57.8 mg (0.224 밀리몰, 1.0 당량), 디메틸아민 히드로클로라이드 18 mg (0.224 밀리몰, 1.0 당량), 히드록시벤조트리아졸 수화물 34 mg (0.224 밀리몰, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 66 ㎕ (0.470 밀리몰, 2.1 당량)의 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2분위기 하에 18 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 40 ml로 희석하고, 1 N HCl 10 ml, 물및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (50 % EtOAc/50 % CH2Cl2) 상에서 건조시켜 투명한 오일 55 mg (86 %)을 수득하였다: C17H23N3O+ H에 대한 HRMS: 이론치: 285.1843. 실측치: 285.1841.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R은 H, C1-C9알킬, -(CH2)m(5원 내지 10원 헤테로시클릴) (여기서, m은 0 내지 2임), 또는 -(Z1)b(Z2)c(C6-C10아릴)[여기서, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1이고, Z1은 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이고, Z2는 O, S, SO2또는 NR12임]이되,R기는 할로, 히드록시, C1-C5알킬, C2-C5알케닐, C1-C6알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, -CO2R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13및 -SO2NR12R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고,
    R1은 H, 또는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환된 C1-C9알킬이고,
    R2는 R19, -C(O)NR12(CHR12)mC(O)NR12O(CH2)q(C6-C10아릴), -C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12, -C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4알킬), 또는 -Z3-R7이되,여기서 p는 0 내지 2이고, m은 1 내지 6이고, q는 1 또는 2이고,
    R7은 C6-C10아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로시클릴이되, R7기는 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -CO2R12, C1-C4알콕시, -OC(O)(C1-C4알킬), -NR12C-(O)(C1-C4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)O(C1-C4알킬), C1-C4알킬, -S(O)nR12(여기서, n은 0 내지 2임), 벤조일, -NR12R13, -OR12, C1-C6알카노일, -Y1-(C6-C10아릴), -C-(O)O(C6-C10아릴), -NH-(C6-C10아릴), -C(O)NH(C6-C10아릴), -C(O)NR12O(CH2)n(C6-C10아릴)(여기서, n은 1 내지 3임), 및 -SO2NH(C6-C10아릴)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고,
    R8은 H 또는 C1-C6알킬이고,
    각각 R12및 R13은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
    R19는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 또는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐이되, R19기는 페닐을 제외하고는 R23치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되며, 상기 페닐 R19기는 R23및 R24로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고,
    각 R23은 할로, C1-C6알킬, C1-C7알콕시, C2-C6알킬렌디옥시, 트리플루오로메틸, -NR12R13, 니트로, -C(NR12)NR12R13, -C(O)NR12R13C(O)R12, -C(NOR12)R13, -C(NCN)NR12R13, -C(NCN)SR12, -(CH2)m(CN)(여기서, m은 0 내지 3임), 히드록시, -C-(O)R12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NR12NR12R13, -OC(O)NR12R13, -NR12C(O)R12, -C(O)C(O)NR12R13, -CO2R12, -SO2R12, -SO2NR12R13, -C(O)NR12R13, -NR12SO2R13, 또는 -NR12C-(O)NR12R13로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    각 R24는 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 또는 이미다졸리디닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각 R24치환체는 R23치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환되고,
    Y1은 O 또는 S이고,
    Z3은 -NR12-, -(CH2)m-, -CH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)-, -CH2C(Y1)CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH(Y1H)-, -C(Y1)-, -CH2C(Y1), -C(Y1)CH2-, -C(Y1)C(Y1)-, -CH2NR12-, -CH2-Y1-, -C(Y1)NR8(CHR12)n-, -NR8C(Y1)(CHR12)n-, -NHCH2-, -Y1-CH2-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -OC(Y1)-, -N=N-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(Y1)C(Y1)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)NH-로 실질적으로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 Z3잔기에서, n은 0 내지 4이고, m은 1 내지 3이고,
    단, R1이 수소일 때, R은 수소, 또는 할로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 또는 피리딜이 아니고,
    R2가 -Z3-R7로서, 여기서 Z3가 -NHC(O)-이고, R7이 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 이속사졸릴이거나 비치환 벤즈이미다졸릴일 때, R1은 에틸이어야 하고,
    R2가 -Z3-R7로서, 여기서 Z3가 -C(O)NH(CH2)n- (여기서 n은 0 내지 4임) 또는 -NHC(O)O-이고, R7이 임의로 치환된 페닐일 때, R은 -(CH2)2-테트라졸릴 이외의 것이고, R 상의 임의적인 치환체는 -CO2R12이외의 것이며,
    R2가 -Z3-R7로서, 여기서 Z3가 -NHSO2-이고, R7이 임의로 치환된 페닐일 때, R은 -SO2-페닐 (여기서, 페닐은 임의로 치환됨)이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 -Z3-R7로서, 여기서, Z3은 -C(Y1)NH-, -C(O)CH2-, -NH-C(Y1)-, -Y1-CH2-, -OC(O)-, -CH=CH-, 또는 -C(Y1)C(Y1)-이고, R7은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 티에닐, 피리미디닐, 2,4,-디옥소피리미딘-5-일, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 및 1,2,4-트리아지닐로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R7은 치환된 페닐, 2,6-디할로 치환된 페닐, 또는 3,5-디할로-피리드-4-일인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 -Z3-R7로서, 여기서, Z3은 -C(O)NH(CH2)n-, 또는 -NH-C(O)(CH2)n-(여기서, n은 0 또는 1임)이고, R7은 할로, 니트로, 트리플루오로메틸, -CO2CH3, 메틸, 메톡시, 및 -C(O)NH2-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 -Z3-R7로서, 여기서, Z3은 -C(O)NH-이고, R7은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노, 카르복시 및 -OC(O)(C1-C4알킬)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R2가 R19이며, 여기서 R19는 임의로 치환된 티에닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐인 화합물.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, R2가 R24에 의해 치환된 페닐로서, 여기서, R24는 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴이되, 상기 R24기는 C1-C2알킬에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R2가 시아노메틸, 히드록시 또는 포르밀에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2가 -Z3-R7로서, 여기서, Z3은 -C(Y1)NH-이고, R7은 할로, 메톡시카르보닐, 트리플루오로메틸, 벤조일, 아세틸, 디메틸아미노, 히드록시, 니트로, 메틸, 시아노, 메틸술포닐, 및 메틸티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 피라지닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 또는 피리딜인 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, R2가 -C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12또는 -C(O)-NR12(CHR12)mS(C1-C4알킬)로서, 여기서 R8, R12, m 및 p는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
    1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(2,6-디클로로-페닐)-아미드,
    1-시클로부틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
    3-에틸-1-이소프로필-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
    1-시클로프로필메틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
    1-시클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
    3-에틸-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-아미드,
    1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 히드록시카르바모일메틸아미드,
    1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (2-메틸술파닐-에틸)아미드,
    1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 히드록시카르바모일메틸-메틸아미드,
    S-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-벤질옥시카르바모일-에틸)아미드,
    R-1-시클로펜틸-3-에틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (1-히드록시카르바모일-에틸)아미드,
    1-시클로펜틸-3-에틸-6-티오펜-2-일-1H-인다졸,
    1-시클로펜틸-3-에틸-6-페닐-1H-인다졸,
    및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
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