SK27299A3 - Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf) - Google Patents

Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf) Download PDF

Info

Publication number
SK27299A3
SK27299A3 SK272-99A SK27299A SK27299A3 SK 27299 A3 SK27299 A3 SK 27299A3 SK 27299 A SK27299 A SK 27299A SK 27299 A3 SK27299 A3 SK 27299A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
indazole
ethyl
formula
phenyl
Prior art date
Application number
SK272-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK27299A3 publication Critical patent/SK27299A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov indazolu, ktoré sú selektívnymi inhibítormi fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) a ako také sú užitočné pri liečbe astmy, artritídy, bronchitídy, chronickej obštruktívnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, alergickej rinitídy, dermatitídy a iných zápalových chorôb, porúch centrálneho nervového systému, ako je depresia a multiinfarktová demencia, AIDS, septického šoku a iných chorôb zahŕňajúcich produkciu TNF. Vynález sa tiež týka spôsobu používania týchto zlúčenín pri liečbe hore uvedených chorôb u cicavcov, najmä ludí, a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Doterajší stav techniky
Deriváty indazolu, ktoré sú selektívnymi inhibítormi PDE typu IV a produkcie faktoru nekrózy nádorov, sú rovnako opísané a nárokované v nasledujúcich súvisiacich; ešte nevybavených dočasných patentových prihláškach: US dočasná prihláška č. 60/021 072, podaná 27. júna 1996; US dočasná prihláška č. 60/020 385, podaná 25. júna 1996 a US dočasná prihláška č. 60/016 861, podaná 3. mája 1995. Tieto dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Od vtedy, čo sa zistilo, že cyklický adenozínfosfát (AMP) je intracelulárny druhý mediátor (E. W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol Rev., 12, 265, 1960), sa stala inhibícia fosfodiesteráz cielom pre moduláciu, a v dôsledku toho pre terapeutickú intervenciu pri rade
chorobných procesoch. Neskoršie boli zistené určité triedy PDE (J. A. Beavo et al., Trends in Pharm. Sci. (TiPS), 11, 150, 1990) a ich selektívna inhibícia viedla k zlepšenej chemoterapii (C. D. Nicholson a M. S. Hahid, TIPS, 12, 19, 1991). Zistilo sa najmä, že inhibícia PDE typu IV môže viesť k inhibícii uvolňovania mediátoru zápalu (M. W. Verghese et al., J. Mol. Celí Cardiol., 12 (suppl. II) S 61, 1989) a relaxácii hladkého svalstva dýchacích ciest (T. J. Torphy, Directions for New Anti-Astma Drugs, ed. S. R. O'Donnell a
C. G. A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Zlúčeniny, ktoré inhibujú PDE typu IV, ale ktoré majú nízku účinnosť proti iným typom PDE, budú teda inhibovať uvolňovanie mediátorov zápalov a vyvolávať relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest bez toho, že by mali kardiovaskulárne účinky alebo účinky proti krvným doštičkám. Tiež bolo publikované, že inhibítory PDEIV sú užitočné pri liečbe diabetes insipidus (Kidney Int. 37: 362, 1990; Kidney Int. 35: 494) a porúch centrálneho nervového systému, ako je depresia a multiinfarktová demencia (medzinárodná prihláška PCT WO 92/19594, publikovaná 12. novembra 1992).
O TNF je známe, že sa podiela na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (W. Friers, Fed. of Euro. Bio. Soc. (FEBS) Letters, 285, 199, 1991). Ďalej sa ukázalo, že TNF je hlavný mediátor zápalovej odpovedi pozorovanej pri sepsii a septickom šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62 Sll, 1992).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty indazolu všeobecného vzorca I kde
predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, skupinu -(CH2)m~(5- až 10-členný heterocyklyl), kde m predstavuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -(Z1)b(Z2)c-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde b a c predstavuje každý nezávisle číslo 0 alebo 1, Z1 predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a Z2 predstavuje kyslík, síru, skupinu S02 alebo NR12, pričom uvedené skupiny R sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, nitroskupiny, skupiny CO2R12, C(O)NR12R13, NR12R13 a SO2NR12R13;
r1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, pričom alkylové, alkenylové a fenylové zvyšky v R1 sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z metylskupiny, etylskupiny, trifluórmetylskupiny a halogénu;
R2 predstavuje R19 alebo skupinu vzorca
-C(O)NR12(CHR12)mC(O)NR12O(CH2)q(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(=NR32)NH(CH2)p(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12, -C(O)NR12(CHR12)mS(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=NOC(O)R25)R26, -CR17R18CHR28NR9SO2(CH2) A, -CR17R18CHR28NR9P(O)(OR12)C(0)(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CR17R18CHR28NR9P(O)(alkoxy)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí, -Z3-R7 alebo ~(CR17R18)mNR9(C(O) )qR·1·8, kde p predstavuje číslo 0 až 2, m predstavuje číslo 1 až 6 a q predstavuje číslo 1 alebo 2; alebo R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih alebo Ti,
<Ih)
Cli) pričom v hore uvedených vzorcoch la až Ii sú štruktúry všeobecných vzorcov If a Ig k zvyšku molekuly všeobecného vzorca I pripojené cez uhlíkový atóm v polohe 5, 6 alebo 7 všeobecného vzorca If a Ig, prerušovaná čara vo všeobecných vzorcoch Ic a ld predstavuje jednoduchú alebo dvojnú väzbu, s tou výnimkou, že ked prerušovaná čara označuje dvojnú väzbu vo všeobecných vzorcoch Ic a ld R6 chýba, n predstavuje číslo 0 až 2, p predstavuje číslo 0 až 6 a m predstavuje číslo 0 alebo 1;
predstavuje skupinu vzorca -C(O)N(CH3)(OCH3) alebo -(CH2)nOH, kde n predstavuje číslo 0 až 4;
R4 a R5 predstavuje každý nezávisle vodík, etylskupinu alebo skupinu -CO2H alebo -C(O)NHOH;
R6 predstavuje vodík, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -0C(0)(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo OC(O)(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päť- až desaťčlenný heterocyklyl, pričom každá zo skupín vo význame R7 je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, trifluórmetylskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, -CO2R12, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -0C(0)(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR12C(O)(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)O(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)nR12, kde n predstavuje číslo 0 až 2, benzoylskuplny, -NR12R13, -OR12, alkanoylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, -Y1-(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(O)O(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -NH(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(0)NH(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(O)NR12O(CH2)n- (aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde n predstavuje číslo 1 až 3 a skupiny -SO2NH(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -(CH2)n(aryl), kde n predstavuje číslo 0 až 4, s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
predstavuje vodík alebo skupinu -OR12, -(CH2)mA alebo -CH2O(CH2)mA, kde m predstavuje číslo 0 až 2;
predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -OR12, -CR12R13OR12, -CR12R13NR12R13, -CR12(OR13)CR12R13OR12, 2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-
4-ylskupÍnu, -NR12C(O)NR12R13, -S(CR12R13)nCH3, kde n predstavuje číslo 0 až 5, -NR12(CH2)g(pyridyl), kde q predstavuje číslo 0 alebo 1, -P(O)(alkoxy)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí, -NR12R13, -NR12OR13, -nr12nr13ri:1·, -nr12ch2r14, -och2nr12c(o)r14, -OCH2C(O)NR15R16, -OCHR12OC(O)(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OCHR12C(O)(alkoxy) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, -OÍCH^^R11 alebo - NR12 (CH2) mRi:L, kde m predstavuje číslo 0 až 2;
predstavuje vodík alebo A;
R12 a R13 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R14 predstavuje metylskupinu alebo fenylskupinu;
R15 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu alebo skupinu -CH2CH2OH;
R18 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu skupinu -CH2C(O)NH2 alebo -CHjCHjOH;
predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, halogén, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu NR12RX3, -C(O)OR12, -C(O)R12, CH=CR12R13, -OCR12, -ch2nr12r13, -ch2or12, -C(O)NR12R13, -C(Y5)H alebo -CH2NR12C(O)C(O)NR12R13, pričom keď R17 predstavuje hydroxyskupinu, potom R18 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vodík, fluór, kyanoskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená metylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 fluórovými substituentmi; alebo
R17 a R18, brané dohromady, predstavujú oxoskupinu (=0);
R19 predstavuje fenyl-, naftyl-, pyrolyl-, furyl-, tienyl-, oxazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl- alebo 5,6,7,8-tetrahydroizochinolylskupinu, z ktorých každá, s výnimkou
fenylskupiny, je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R a fenylskupina uvedená v definícii R1^ je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z R23 a R24;
predstavuje skupinu -C(O)R21, -C(O)C(O)R21, -C(O)C(Y2)C(O)R21 alebo
predstavuje vodík, skupinu -OR22, -NHR22, -NHOH, -NHNH2, “(CH2)nY3(fenyl) alebo -(CH2)nY3(pyridyl), kde n predstavuje číslo 0 až 4;
predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu -(CH2)nY3(fenyl) alebo -(CH2)nY3(pyridyl), kde n predstavuje číslo 0 až 4;
pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, -NR12R13, nitroskupinu, -C(NR12)NR12R13, -C(O)NR12R13C(O)R12, -c(nor12)r13, -C(NCN)NR12R13, -c(NCN)SR12, (CH2)m(CN), kde m predstavuje číslo 0 až 3, hydroxyskupinu, -C(O)R12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NR12NR12R13, -OC(O)NR12R13, -nr12c(o)r12, -c(o)c(o)nr12r13, -co2r12, -so2r12, -so2nr12r13, -C(O)NR12R13, -NR12SO2R13 alebo -NR12C(O)NR12R13;
r24 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, tiazolyl-, oxazolidinyl-, tiazolidinylalebo imidazolidinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R23;
r25 predstavuje skupinu -NR12R13, -NH(aryl) s s 6 až atómami uhlíka v arylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;
predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -(CH2)mY4(fenyl), kde m predstavuje číslo 0 až 4 a fenylová časť uvedenej skupiny -(CH2)mY4(fenyl) je prípadne substituovaná halogénom, skupinou OR12, alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, skupinou -NR12R13, -NH(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka alebo -NHC(O)(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, skupinu -(CH2)pNR12C(O)CH3, kde p predstavuje číslo 1 až 5, nitroskupinu, kyanoskupinu, -nr12r13, -co2r12, -OR12, -C(Y1)NR12R13, -NR12C(NCN)S(alkyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR12C(NCN)NR12R13, -NR12C(O)NR12R13, -NR12C(O)C(O)NR12R13, —C(=NR12)NR12r13, -S(o)mCH3, kde m predstavuje číslo 0 až 2, -C(=NR12)S(alkyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR12SO2(alkyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(O)R12, -oc(o)nr12r13, -nr12so2cf3, -NR12C(O)C(O)OR12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, imidazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl- alebo tetrazolylskupinu;
R28 predstavuje vodík, fluór, kyanoskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, skupiny -C(O)NR12R13 a -C(O)OR13;
R29 predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú 1
alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa zo skupiny -NR12R13, nitroskupiny, halogénu a skupiny -OR12, -NHR30, -NR30R31 a -C(O)OR12;
R30 a R31 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka;
R32 predstavuje pyridín-4-ylskupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pyridyl-, morfolinyl-, piperidyl-, imidazolyl-, tienyl-, pyrimidinyl-, tiazolyl-, triazolyl, chinolyl-, fenyl- alebo naftylskupinu, pričom každá z hore uvedených skupín vo význame A je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R27, alebo A predstavuje skupinu -(CH2)gS(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde q predstavuje číslo 1 alebo 2;
W predstavuje kyslík, skupinu NOH, NNH2, NOC(O)CH3 alebo NNHC(O)CH3;
predstavuje kyslík alebo síru;
predstavuje kyslík, skupinu NOH alebo dva atómy vodíka;
predstavuje väzbu alebo skupinu -CH=CH-;
Y4 predstavuje väzbu, kyslík, síru alebo skupinu -NH-;
Y5 predstavuje kyslík, skupinu NR12, NOR12, NCN, c(cn)2, cr12no2, CR12C(O)OR12, CR12C(O)NR12R13, C(CN)NO2, C(CN)C(O)OR12 alebo C(CN)C(O)NR12R13; a
Z3 predstavuje skupinu -NR12-, -(CH2)m-, -CH2C(O)NH-,
-NHCH2C(O)-, -CH2C(Y1)CH2-, -CH=CH-, -CsC-, -CH(Y1H)-, -CfY1)-, -CHjCÍY1), -C(Y1)CH2-, -CÍY^JCÍY1)-, -CH2NR12, -C^-Y1-,
-C(Y1)NR8(CHR12)n-, -NR8C(Y1)(CHR12)n-, -NHCH2-, -y1-ch2-, -soch2, -ch2so-, -so2ch2-, -ch2so2-, -OCÍY1)-, -N=N-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(Y1)C(Y1 )NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NH- alebo NHC(O)NH-, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a m predstavuje číslo až 3;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca XXXX
(XXXX) kde R a R1 majú hore uvedený význam a X predstavuje skupinu -C(O)C1. Zlúčeniny hore uvedeného vzorca sú medziprodukty užitočné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Ako príklady konkrétnejšieho uskutočnenia je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -Z3-R7, kde Z3 predstavuje skupinu -C(Y1)NH-, -e(O)CH2-, -NHCÍY1)-, -Y1-CH2-, -0C(0)-, -CH=CH- alebo -C(Y^)C(Y1)- a R7 predstavuje prípadne substituovanú arylskupinu alebo heteroarylskupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, tienyl-, pyrimidinyl-, 2,4-dioxopyrimidín-5-yl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, pyridazinyl- a 1,2,4-triazinylskupiny. Konkrétnejšie R7 predstavuje substituovanou fenylskupinu, 2,6-dihalogénsubstituovanú fenylskupinu alebo 3,5-dihalogénpyrid-4-ylskupinu.
Ako iné príklady konkrétnejšieho uskutočnenia je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -Z3-R7, kde Z3 predstavuje skupinu -C(O)NH(CH2)n· alebo -NHC(O)(CH2)n-, kde n predstavuje číslo 0 alebo 1 a R7 predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, -CO2CH3, metylskupiny, metoxyskupiny a -C(O)NH2.
Ako iné príklady konkrétnejšieho uskutočnenia je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -Z3-R7, kde Z3 predstavuje skupinu -C(O)NHa R7 predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupiny, karboxyskupiny a skupiny -0C(0)(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti.
Ako iné príklady konkrétnejšieho uskutočnenia je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu R19, kde R19 predstavuje prípadne substituovanú pyrimidinylskupinu alebo prípadne substituovanú pyridazinylskupinu.
Ako iné príklady konkrétnejšieho uskutočnenia je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Ih, kde R20 predstavuje skupinu -C(O)R21, -C(O)C(O)R21 alebo
A7 /A kde R21 predstavuje skupinu -OR22, -NHR22 alebo -NHOH a R22 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo pyridylmetylskupinu.
Ako iné príklady konkrétnejšieho uskutočnenia je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje fenylskupinu substituovanú zvyškom R24, kde R24 predstavuje oxadiazolyl-, tiadiazolyl- alebo tetrazolylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, alebo R2 predstavuje fenylskupinu substituovanú kyanometylskupinou, hydroxyskupinou alebo formylskupinou.
Ako iné príklady konkrétnejšieho uskutočnenia je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -Z3-R7, kde Z3 predstavuje skupinu -C(Y1)NHa R7 predstavuje fenyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, izoxa zolyl- alebo pyridylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, metoxykarbony1skupiny, trifluórmetylskupiny, benzoylskupiny, acetylskupiny, dimetylaminoskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, metylskupiny, kyanoskupiny, metylsulfonylskupiny a metyltioskupiny.
Ako iné príklady konkrétnejšieho uskutočnenia je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -C(=NOC(O)R25r26, kde R2^ predstavuje aminoskupinu a R26 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo -(CH2)m(fenyl), kde m predstavuje číslo 1 až 4 a uvedená fenylová časť je prípadne substituovaná halogénom, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, aminoskupinou alebo acetamidoskupinou.
Ako iné príklady konkrétnejšieho uskutočnenia je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -(CR17R18)mNR9(C(O))qR10, kde m predstavuje číslo 2, q predstavuje číslo 2, R17 predstavuje vždy nezávisle vodík, kyanoskupinu alebo metylskupinu a R18 predstavuje vždy nezávisle vodík alebo metylskupinu, R9 predstavuje vodík alebo metylskupinu a R10 predstavuje aminoskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo hydroxyaminosku-
Ako iné príklady konkrétnejšieho uskutočnenia je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -(CR17R18)mNR9(C(O)) R10, kde m predstavuje číslo 2, q predstavuje číslo 1, R17 predstavuje vždy nezávisle vodík, -C(O)NH2, -CsCH, kyanoskupinu, formylskupinu, hydroxymetylskupinu alebo trifluórmetylskupinu a R18 predstavuje vždy nezávisle vodík alebo kyanoskupinu a R^-θ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Ako iné príklady konkrétnejšieho uskutočnenia je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Ic, Id alebo Ie, pričom vo všeobecných vzorcoch Ic a Id R6 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Ako iné príklady konkrétnejšieho uskutočnenia je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12 alebo -C(O)NR12(CHR12)mS(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R8, R12, m a p majú hore uvedený význam.
Ako príklady konkrétnych zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť:
(3,5-dichlórpyridín-4-yl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
(2,6-dichlórfenyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny;
(3,5-dichlórpyridín-4-yl )amid l-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
(3,5-dichlórpyridín-4-yl)amid 3-etyl-l-izopropyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
(3,5-dichlórpyridín-4-yl)amid l-cyklopropylmetyl-3-etyl1H-inda zo1-6-karboxylovej kyse1iny;
(3,5-dichlórpyridín-4-yl)amid l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
(3,5-dichlórpyridín-4-yl)amid 3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-1Hindazol-6-karboxylovej kyseliny;
hydroxykarbamoylmetylamid 1-cyklopenty1-3-ety1-1H-inda zol-
6-karboxylovej kyseliny;
(2-metylsulfanyletyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
hydroxykarbamoylmetylmetylamid l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny;
(l-benzyloxykarbamoyletyl)amid S-l-cyklopentyl-3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
(1-hydroxykarbamoyletyl)amid R-l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazo1-6-karboxylovéj kyse1iny;
l-cyklopentyl-3-etyl-6-tiofén-2-yl-lH-indazol; a l-cyklopentyl-3-etyl-6-fenyl-lH-indazol;
a farmaceutický vhodné soli hore uvedených zlúčenín.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na inhibíciu fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, ktorá zahŕňa účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodné soli a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob inhibície fosfodiesterázy (PDE) typu IV a produkcia faktoru nekrózy nádorov (TNF), ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutická kompozícia na prevenciu alebo liečbu astmy, zápalov kĺbov, reumatoidnej artritídy, dnavej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy a iných artritických stavov; sepse, septického šoku, endotoxického šoku, sepse vyvolanej gram negatívnymi baktériami, syndrómu toxického šoku, syndrómu akútneho respiračného distresu, cerebrálnej malárie, chronickej zápalovej choroby plúc, silikózy, pulmonárnej sarkoidózy, resorpcie kosti, reperfúzneho poranenia, reakcie graft-versus-host, odmietania allo-štepu, horúčky a myalgie vyvolanej infekcií, ako je chrípka, sekundárnej kachexie vyvolanej infekcií alebo malígnym procesom, sekundárnej kachexie vyvolanej syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex), tvorby keloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, pyresis, roztrúsenej sklerózy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitnej diabetes, diabetes insipidus, systemického lupus erythrematosis, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, Bechetovej choroby, anafylaktoidnej purpury, nefritídy, chronickej glomerulonefritídy, zápalovej choroby čriev, leukémie, alergickej rinitídy, depresie, multiinfarktovej demencie alebo dermatitídy, u cicavcov, ktorý zahŕňa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby alebo prevencie hore uvedených chorôb, pri ktorom sa pacientovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Pokial to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom halogén fluór, chlór, bróm alebo jód. Prednostným halogénom je fluór, chlór a bróm.
Pokial to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom alkyl, ako sa používa v tomto texte, nasýtený jednomocný uhlovodíkový zvyšok s reťazcom priamym, cyklickým alebo rozvetveným. Pokial ide o alkylskupiny s cyklickým reťazcom, je zrejmé, že v takých alkylskupinách musia byť prítomné aspoň 3 atómy uhlíka. Ako príklady cyklických zvyškov je možné uviesť cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyla cykloheptylskupinu.
Pokial to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom alkoxy, ako sa používa v tomto texte, skupina vzorca O-alkyl, kde alkyl má hore uvedený význam.
Pokial to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom alkanoyl skupina vzorca -C(0)-alkyl, kde alkyl má hore uvedený význam.
Pokial to nie je uvedené inak, pod pojmom aryl sa rozumie organický zvyšok odvodený od aromatického uhľovodíka odstránením jedného vodíkového atómu. Ako príklad arylskupín je možné uviesť fenylskupinu alebo naftylskupinu.
Pokial to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom päť- alebo desaťčlenný heterocyklyl, ako sa používa v tomto texte, aromatická alebo nearomatická heterocyklická skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, síry a dusíka. Do rozsahu heterocyklických skupín spadajú tiež kruhové systémy s anelovanou benzoskupinou a kruhové systémy substituované jednou alebo viacerými oxoskupinami. Ako príklad päťčlennej heterocyklickej skupiny je možné uviesť tiazolylskupinu a ako príklad desaťčlennej heterocyklické skupiny je možné uviesť chinolinylskupiny. Ako nearomatické heterocyklické skupiny je možné uviesť pyrolidinyl-, pyrolidinyl, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- a piperazinylskupinu. Ako príklady aromatických heterocyklických skupín je možné uviesť pyridinyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, tienyl-, izoxazolyl- a tiazolylskupinu. Heterocyklickou skupinou s anelovaným benzénovým kruhom je napríklad benzimidazolylskupina.
Pod pojmom heteroaryl sa rozumejú aromatické heterocyklické skupiny, kde prívlastok heterocyklický má význam uvedený v predchádzajúcom odseku.
Pokial to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom cykloalkyl, ako sa používa v tomto texte, nasýtený jednomocný uhlovodíkový zvyšok s cyklickým reťazcom, ako cyklobutyl, cyklopentyl alebo cykloheptyl.
Pokial to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom aryl, ako sa používa v tomto texte, organický zvyšok odvodený od aromatického uhlovodíka odstránením jedného vodíkového atómu, ako je fenyl alebo naftyl.
Pokial to nie je uvedené inak, pod pojmom farmaceutický vhodné soli sa v tomto texte rozumejú soli, ktoré tvoria kyslé alebo bázické skupiny prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca I.
Určité zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať centrá asymetrie, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu vyskytovať vo forme tautomérov. Predmetom vynálezu je tiež použitie všetkých týchto tautomérov a ich zmesí.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
V nasledujúcich reakčných schémach 1 až 8 je ilustrovaná príprava zlúčenín podľa vynálezu. Pokiaľ to nie je 1 7 ft 19 uvedené inak, R a R , R , R° a R majú v týchto schémach význam uvedený hore. Skratkou Me sa označuje metylskupina a skratkou Ph fenylskupina.
S c h e* m a 1
H
VI
SCCCHj),
VI!
Schéma 1 (pokračovánie)
Xtóo XI
XVII
XXII
XXVI
✓
Schéma
H
O
XXX
I R
Schéma 6
XXXI
XXXII
XXXIII
XXXIV
Schéma 7
XXXVII
Schéma 8
XVI------
XXXVIII
XXXIX
XXXVIII
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore pri použití jedného alebo viacerých postupov znázornených v predchádzajúcich schémach 1 až 8 a nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Pri postupe podlá schémy 1 sa v stupni 1 nitruje karboxylová kyselina všeobecného vzorca II, ktorá je dostupná zo známych obchodných zdrojov alebo je ju možné pripraviť spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore, za štandardných podmienok nitrácie (HNO3/H2SO^/ 0°C). V stupni 2 postupu podlá schémy 1 sa výsledný nitrovaný derivát všeobecného vzorca III hydrogenuje pri použití štandardných postupov hydrogenácie (H2-Pd/C za tlaku) pri teplote okolia (20 až 25’C) počas niekolkých (2 až 10) hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IV. V stupni 3 postupu podlá schémy 1 sa aminobenzoová kyselina všeobecného vzorca IV nechá reagovať s bázou, ako uhličitanom sodným za vodných podmienok. Reakčná zmes sa mierne zahrieva, kým sa nerozpustí väčšina východiskovej látky, potom ochladí na nižšiu teplotu (okolo O’C) a nechá reagovať s dusitanom sodným vo vode. Po asi 15 minútach sa reakčná zmes pomaly premiestni do vhodnej nádoby obsahujúcej drvený lad a silnú kyselinu, ako kyselinu chlorovodíkovú. Reakčná zmes sa 10 až 20 minút mieša a potom pri teplote okolia pridá k roztoku prebytku terc.-butyltiolu vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako etanole. Hodnota pH reakčnej zmesi sa prídavkom anorganickej bázy, prednostne nasýteného vodného uhličitanu sodného, upraví na 4 až 5. Reakčná zmes sa 1 až 3 hodiny mieša pri teplote okolia a pridá sa k nej roztok vodného chloridu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje, čím sa oddelí sulfid všeobecného vzorca V.
V stupni 4 postupu podlá schémy 1 sa sulfid všeobecného vzorca V premení na zodpovedajúci indazolkarboxylovú kyselinu všeobecného vzorca VI tak, že sa sulfid všeobecného vzorca V pri teplote miestnosti nechá reagovať so
silnou bázou, prednostne terc.-butoxidom draselným, v dimetylsulfoxide (DMSO). Reakčná zmes sa niekolko hodín (1 až 4 hodiny) mieša a potom okyslí silnou kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, a potom extrahuje obvyklými postupmi. V stupni 5 postupu podlá schémy 1 sa indazolkarboxylová kyselina všeobecného vzorca VI obvyklými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore premení na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca VII. V stupni 6 postupu podlá schémy 1 sa alkyluje ester všeobecného vzorca VII, tak, že sa podrobí obvyklým alkylačným podmienkam (silná báza/rôzne alkylačné činidlá a prípadne katalyzátor na báze medi, ako bromid medný) v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne (THF), N-metylpyrolidinóne alebo dimetylformamide (DMF) pri teplote okolia alebo vyššej (25 až 200°C) počas 6 až 24, prednostne asi 12 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII. V stupni 7 postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII obvyklými postupmi redukcie esterov na alkoholy známymi odborníkom v tomto odbore premení na zodpovedajúci alkohol všeobecného vzorca IX. Redukcia sa prednostne uskutočňuje pri použití redukčného činidla na báze hydridu kovu, ako lítiumalumíniumhydridu, v polárnom aprotickom rozpúšťadle pri nízkej teplote (asi O’C). V stupni 8 postupu podlá schémy 1 sa alkohol všeobecného vzorca IX obvyklými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore oxiduje na zodpovedajúci aldehyd všeobecného vzorca X. Tak je napríklad oxidáciu možné vykonať pri použití katalytického množstva rutenistanu tetrapropylamónneho a nadbytku N-metylmorfolín-N-oxidu, ako je to opísané v J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625 (1987), v bezvodom rozpúšťadle, prednostne metylénchloride. V stupni 9 postupu podlá schémy 1 sa ester všeobecného vzorca VIII premení na zodpovedajúcu kyselinu všeobecného vzorca XI spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore, ako je postup, pri ktorom sa východisková zlúčenina nechá reagovať s hydroxidom sodným v metanole a reakčná zmes sa počas niekolkých (2 alebo viac) hodín zahrieva k spätnému toku. Kyselina všeobecného vzorca XI je podobne ako aldehyd všeobecného vzorca X užitočná ako medziprodukt na prípravu rôznych zlúčenín všeobecného vzorca I.
V schéme 2 je znázornený alternatívny spôsob výroby aldehydu všeobecného vzorca X a kyseliny všeobecného vzorca XI, ako tiež spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca XVII. V stupni 1 postupu podlá schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca XII nitruje za obvyklých nitračných podmienok (kyselina dusičná a sírová) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIII. Nitroderivát všeobecného vzorca XII sa v stupni 2 postupu podlá schémy 2 redukuje obvyklými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore na zodpovedajúci amín všeobecného vzorca XIV. V prednostnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca XIII redukuje na amín všeobecného vzorca
XIV pri použití bezvodého chloridu cínatého v bezvodom aprotickom rozpúšťadle, ako etanole. V stupni 3 postupu podlá schémy 2 sa amín všeobecného vzorca XIV premení na zodpovedajúci indazol všeobecného vzorca XV tak, že sa pripravia zodpovedajúce diazóniumtetrafluórboráty spôsobom opísaným v A. Roe, Organic Reactions, zv. 5, Wiley, New York, 1949, str. 198 až 206 a následnou cyklizáciou v prítomnosti katalyzátoru fázového prenosu, spôsobom opísaným v R. A. Bartsch a I. W. Yang, J. Het. Chem. 21, 1063 (1984). V stupni 4 postupu podlá schémy 2 sa alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca
XV pri použití štandardných postupov známych odborníkom v tomto odbore (tzn. silná báza, polárne aprotické rozpúšťadlo a alkylhalogenid) za vzniku N-alkylovanej zlúčeniny všeobecného vzorca XVI. v stupni 5 postupu podlá schémy 2 sa v zlúčenine všeobecného vzorca XVI vymení halogén za kov pri použití alkyllítia, ako n-butyllítia, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, pri nízkej teplote (pri -50 až -100°c, prednostne pri -78°C). Po následnom rozložení dimetylformamidom pri nízkej teplote a zahriatí na teplotu
okolia sa získa intermediárny aldehyd všeobecného vzorca X, alebo sa zmes obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca XVI rozloží oxidom uhličitým, zahreje na teplotu okolia a potom rozloží kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, za vzniku kyseliny všeobecného vzorca XI. V stupni 6 postupu podlá schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje zvyšok R19, ktorý, ako je uvedené hore, predstavuje arylskupinu, heteroarylskupinu alebo heterocyklickú skupinu. V stupni 6 postupu podlá schémy 2 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XVII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R19B(OH)2r kde R19 má hore uvedený význam, v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) vo vhodnom uhličitane sodnom pri teplote spätného toku, počas 4 hodín.
V schéme 3 je ilustrovaná príprava zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje vodík a R2 predstavuje skupinu -C(O)NHR7, kde R7 má hore uvedený význam. V stupni 1 postupu podlá schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII nechá reagovať s eterátom fluoridu boritého v etanole neobsahujúcom chloroform pri teplote okolo -20°C. Nedlho potom, asi po 5 minútach, sa k vzniknutej zmesi pridá terc.butylnitrit. Reakčná zmes sa asi 2 hodiny mieša pri asi 0°C a pridá sa k nej octan draselný a potom 18-crown-6. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX. V stupni 2 postupu podlá schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX nechá reagovať s koncentrovanou kyselinou sírovou v metanole pri teplote spätného toku počas asi 8 hodín a výsledná zmes sa mieša asi 18 hodín pri teplote okolia, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XX. V stupni 3 postupu podlá schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XX nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R-X, kde R má hore uvedený význam a X predstavuje odstupujúcu skupinu, ako chlór, bróm alebo jód, prednostne bróm, v prítomnosti hydridu sodného v dimetyl35
formamide počas 10 až 24, prednostne 24 hodín, pri teplote okolia, čím sa získa ester všeobecného vzorca XXI. V stupni 4 postupu podľa schémy 3 sa ester všeobecného vzorca XXI spôsobom opísaným v stupni 9 postupu podľa schémy 1 premení na kyselinu všeobecného vzorca XXII. V stupni 5 postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXII nechá reagovať s tionylchloridom v prítomnosti dimetylformamidu (ako katalyzátoru) v bezvodom toluéne pri teplote spätného toku počas asi 3 hodín, čím sa získa zodpovedajúci chlorid kyseliny. Oddelene sa zlúčenina všeobecného vzorca R7-NH2, kde R7 má hore uvedený význam, pridá do zmesi hydridu sodného v bezvodom tetrahydrofuráne ochladenom na teplotu okolo 0°C. K tejto druhej zmesi sa pridá hore uvedený chlorid kyseliny v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 4 až 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII.
V schéme 4 je ilustrovaná príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -C(0)NHR7 alebo -C(O)NH(CH2)nR7, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R7 má hore uvedený význam. V stupni 1 postupu podľa schémy 4 sa kyselina všeobecného vzorca XI premení na zodpovedajúci chlorid kyseliny všeobecného vzorca XXIV tak, že sa nechá reagovať s tionylchloridom v prítomnosti dimetylformamidu (ako katalyzátoru) v bezvodom toluéne pri teplote spätného toku počas asi 3 hodín. Chlorid kyseliny všeobecného vzorca XVIV je možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca XXV tak, že sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R7-NH2, kde R7 má hore uvedený význam, v prítomnosti hydridu sodného v bezvodom tetrahydrofuráne pri teplote okolo 0eC a vzniknutá zmes sa potom počas 4 až 24 hodín zahreje na teplotu miestnosti. Tento postup má prednosť v prípade, že R7 predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú pyridinylskupinu. Pri inom spôsobe je zlúčeninu všeobecného vzorca XXIV možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca
XXV tak, že sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R7-NH2, kde R7 má hore uvedený význam, v prítomnosti hydridu sodného v bezvodom dimetylformamide pri teplote miestnosti počas 4 až 24 hodín. Tento postup má prednosť v prípade, že R7 predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú pyrimidinylskupinu. Pri ďalšom inom spôsobe je zlúčeninu všeobecného vzorca XXIV možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca XXV tak, že sa k reakčnej zmesi obsahujúcej pripravený chlorid kyseliny pridá zlúčenina všeobecného vzorca R'-NH2, kde R ma hore uvedený význam, a reakčná zmes sa krátko, asi 15 minút, zahrieva na teplotu 200°C.
V stupni 3 postupu podľa schémy 4 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIV premení na zlúčeninu všeobecného vzorca XXVI, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R7 má hore uvedený význam, tak, že sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca H2N-C(O)NH(CH2)nR7, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R7 má hore uvedený význam, v prítomnosti trietylamínu a prípadne dimetylaminopyridínu (DMAP) v metylénchloride pri teplote okolia počas 10 až 48 hodín. Pri alternatívnom postupe je zlúčeninu všeobecného vzorca XXIV možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca XXVI tak, že sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca H2N-(CH2)nR7, kde n pred•y stavuje číslo 1 až 4 a R má hore uvedený význam, v bezvodom pyridine pri asi 40C počas asi 1 hodiny. Tomuto alternatívnemu uskutočnení stupňa 3 postupu podľa schémy 4 sa venuje prednosť, ked R7 predstavuje heterocyklický zvyšok obsahujúci dusík, ako je pyridinylskupina.
V schéme 5 je ilustrovaná príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -Z-R7, kde Z3 predstavuje skupinu -C(O)NH- a R7 predstavuje arylskupinu, ako fenylskupinu alebo naftylskupinu, substituovanú skupinou -c(o)nhoh. Pri postupe podľa schémy 5 sa ako východiskové látky používajú zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII, kde
X predstavuje arylskupinu. Zlúčenina všeobecného vzorca XXVII sa pripraví postupom znázorneným v schéme 4. V stupni 1 postupu podlá schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVII hydrolyzuje na zodpovedajúcu kyselinu všeobecného vzorca XXVIII. Tento stupeň je možné vykonať pri použití spôsobov známych odborníkom v tomto odbore, napríklad tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVII nechá reagovať s hydroxidom sodným v metanole 30 minút až 1 hodinu pri teplote spätného toku. V stupni 2 postupu podlá schémy 5 sa kyselina všeobecného vzorca XXVIII premení na zlúčeninu všeobecného vzorca XXIX tak, že sa nechá reagovať s hydrochloridom l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a hydrochloridom O-benzylhydroxylamínu v metylénchloride počas 4 až 24 hodín pri teplote okolia. V stupni 3 postupu podlá schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIX premení na zlúčeninu všeobecného vzorca XXX tak, že sa východisková zlúčenina nechá reagovať v prítomnosti 10% paládia na uhlíku v etylacetáte a metanole pod atmosférou vodíka (asi 206,1 kPa) počas 30 minút až 1 hodiny pri teplote okolia.
V schéme 6 je znázornená príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -C(O)NR12(CHR12)mSR (zlúčenina všeobecného vzorca XXXI), kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, m predstavuje číslo 1 až 6 a R12 má význam uvedený hore, alebo kde R2 predstavuje skupinu -C(O)NR12(CHR12)mC(O)NHOMe (zlúčenina všeobecného vzorca XXXIV), kde R12 má hore uvedený význam, m predstavuje číslo 1 až 6 a Me predstavuje metylskupinu. V stupni 1 postupu podlá schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca XI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca H2N-(CHR12)mSR, kde R, R12 a m majú hore uvedený význam, hydrochloridom 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a trietylamínom v metylénchloride počas asi 18 hodín pri teplote miestnosti, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXXI. V stupni 2 postupu podlá schémy 6 sa v súlade s postupom znázorneným v schéme 4 pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXXII. V stupni 3 postupu podlá schémy 6 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXXIII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXII v etanole alebo metanole a hydroxide sodnom počas asi 1 hodiny zahrieva k spätnému toku. V stupni 4 postupu podlá schémy 6 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXXIV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXIII nechá reagovať s hydrochloridom metoxylamínu, hydrochloridom l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu a trietylamínom v metylénchloride počas asi 18 hodín pri teplote okolia.
V schéme 7 je znázornená príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -C(O)NH(CHR12)mC(O)N(CH3)0H (zlúčenina všeobecného vzorca XXXV) kde m predstavuje číslo 1 až 6, alebo kde R2 predstavuje skupinu -C(O)NR12(CHR12)mC(O)NHOH (zlúčenina všeobecného vzorca XXXVII), kde R^2 má hore uvedený význam a m predstavuje číslo 1 až 6. V stupni 1 postupu podlá schémy 7 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXXV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXII nechá reagovať so sodíkom a hydrochloridom N-metylhydroxylamínu v metanole počas asi 16 hodín pri teplote okolia. V stupni 2 postupu podlá schémy 7 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXXVI tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXIII nechá reagovať s O-benzylhydroxylamínom, hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu, hydrochloridom 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a trietylamínom v metylénchloride počas asi 18 hodín pri teplote okolia. V stupni 4 postupu podlá schémy 7 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca XXXVII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVI nechá reagovať v prítomnosti 10% paládia na uhlíku v etylacetáte a metanole pod atmosférou vodíka (asi 206,1 kPa) počas 30 minút až 1 hodiny pri teplote okolia.
V schéme 8 je znázornená príprava zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII. V stupni 1 postupu podlá schémy 8 sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI, pripravená spôsobom znázorneným v schéme 2, nechá reagovať s n-butyllítiom v bezvodom tetrahydrofuráne pri nízkej teplote, ako je asi -78'C, počas 30 minút, reakčná zmes sa rozloží zlúčeninou všeobecného vzorca R7-CN, kde R7 má hore uvedený význam, a výsledná zmes sa počas asi 30 minút až 1 hodiny zahreje na teplotu okolia, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVIII. Týmto postupom sa prednostne pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII, kde R7 predstavuje heteroarylový zvyšok obsahujúci dusík. V stupňoch 2 a 3 schémy 8 sú znázornené alternatívne spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca XXXVIII, ktoré majú prednosť pri príprave zlúčenín, kde R7 predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú arylskupinu. V stupni 2 postupu podlá schémy 8 sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI nechá reagovať spôsobom opísaným v stupni 1 postupu podlá schémy 8, pričom sa však namiesto zlúčeniny všeobecného vzorca R7-CN použije zlúčenina všeobecného vzorca R7-C(O)H, kde R7 má hore uvedený význam. V stupni 3 postupu podlá schémy 8 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXIX oxiduje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore, ako sú opísané v stupni 8 postupu podlá schémy 1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné pripravovať pri použití jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov, ktoré sú opísané v zverejnených patentových prihláškach alebo patentoch. Konkrétne pri použití medziproduktov opísaných hore v schémach 1 až 8, medziproduktov všeobecných vzorcov VIII, X, XI, XVI a XXIV, bude odborník v tomto odbore schopný pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I pri použití obdobných syntetických postupov, ktoré boli opísané pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých je indazolový kruh nahradený kruhom indazolovým. Tieto obdobné
postupy sú opísané v US patente č. 5 449 676 (vydanom 12. septembra 1995); US patente č. 5 459 151 (vydanom 17. októbra 1995); US patente č. 5 491 147 (vydanom 13. októbra 1996); európskej patentovej prihláške EP 470 805 (zverejnenej 12. októbra 1992); európskej patentovej prihláške EP 497 564 (zverejnenej 5. augusta 1992); európskej patentovej prihláške EP 723 962 (zverejnenej 15. júla 1996); WO 93/00968 (zverejnenej 23. januára 1992); WO 93/15044 (zverejnenej 5. augusta 1993); WO 93/15045 (zverejnenej 5. augusta 1993); WO 93/18024 (zverejnenej 16. septembra 1993); WO 93/25517 (zverejnenej 23. decembra 1993); WO 94/02465 (zverejnenej 3. februára 1994); WO 95/01338 (zverejnenej
12. januára 1995); WO 95/04045 (zverejnenej 9. februára 1995); WO 95/04046 (zverejnenej 9. februára 1995); WO 95/05386 (zverejnenej 23. februára 1995); WO 95/20578 (zverejnenej 3. augusta 1995); WO 95/22520 (zverejnenej
24. augusta 1995); WO 95/27692 (zverejnené 19. októbra 1995); WO 96/00218 (zverejnenej 4. februára 1996); a WO 96/21435 (zverejnenej 18. júla 1996). Všetky hore uvedené dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.
Konkrétne, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 *7 predstavuje skupinu -ZJR , je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané vo WO 93/02465, WO 95/01338, WO 93/25517, WO 95/20578, WO 96/00218 a EP 497 564 uvedených hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu R19, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v US patente 5 491 147, WO 95/27692 a WO 95/22520 uvedených hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje zvyšok všeobecného vzorca If alebo Ig je možné pripravovať podobnými syntetickými postupmi, aké sú opísané v hore uvedenej WO 95/22520. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Ih je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v hore uve41
denom US patente č. 5 459 151. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -C(=NOC(O)R25R26, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v EP 470 805, uvedenej hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -(CR17R18)mNR9(C(0))gR10, je možné pripravovať podobnými postupmi opísanými v hore uvedených WO 92/00968, WO 95/05386, WO 93/15044 a WO 93/15045. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -CR17R18CHR28NR9SO2(CH2)pA, -CR17R18CHR28NR9P(O) (OR12)C(O) (alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo -CR17R18CHR28NR9P(O)(alkoxy)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v hore uvedenej WO 95/05386. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ic, Id alebo Ie, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v hore uvedenej WO 93/18024. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ii je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v hore uvedenej EP 723 962. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -C(=NR32)NH(CH2)p(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v hore uvedenej WO 96/21435.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné štiepiť na jednotlivé enantioméry za chirálne kvapalinovou chromatograf iou za nasledujúcich podmienok: stĺpec: Chiralcel^R^ OD (250 x 4,6 mm), mobilná fáza: zmes hexánu, 2-propanolu a dietylamínu v pomere 50 : 50 : 0,1; rýchlosť prietoku: 1 ml/min; detekcia: UV (230 nm); teplota: teplota okolia (20 až 25*C); vstrekovaný objem: 20 μΐ. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné rovnako štiepiť na jednotlivé enantioméry pri použití iných postupov známych odborníkom v tomto odbore, ako sú napríklad opísané v J. March, Advanced Organic Chemistry (4. vydanie, J. Wiley & Sons), 1992, str. 118 až 125.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť rad rôznych solí s najrôznejšími anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu, že tieto soli musia byť pre podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxe žiadúce izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca I z reakčnej zmesi najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú soľ premeniť na voľnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec premeniť vzniknutú voľnú bázu na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na východiskovú zlúčeninu v podobe bázy pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je potom možné získať po opatrnom odparení rozpúšťadla. Požadovanú soľ s kyselinou je rovnako možné vyzrážať z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle tak, že sa k tomuto roztoku pridá vhodná minerálna alebo organické kyselina. Soli zlúčenín všeobecného vzorca I s katiónmi je možné pripravovať podobným postupom, pričom sa však použije reakcia karboxylovej skupiny s vhodným reakčným činidlom obsahujúcim vhodný katión, ako katión odvodený od sodíka, draslíka, vápnika, horčíka, amóniový katión, katión odvodený od Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínu, N-metylglúkaminu (meglumínu), etanolamínu, trometamínu alebo dietanolamínu.
Pre podávanie človeku pri kuratívnej a profylaktickej liečbe zápalových chorôb prichádzajú zvyčajne do úvahy orálne dávky zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí podľa vynálezu (tieto zlúčeniny sú ďalej označované názvom účinné zlúčeniny podľa vynálezu) ležiace v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg za deň, vztiahnuté na priemerného dospelého pacienta s hmotnosťou 70 kg, pričom táto
dávka sa môže podávať naraz alebo v podobe niekoľkých čiastkových dávok. Jednotlivé tablety a kapsuly by teda zvyčajne mali obsahovať 0,1 až 100 mg účinnej zlúčeniny vo vhodnom farmaceutickom vehikule alebo nosiči. Dávky v prípade intravenózneho podávania zvyčajne ležia v rozmedzí od 0,1 do 10 mg (jedna dávka). Pre intranazálne alebo inhalačné podávanie prichádza do úvahy farmaceutický prostriedok v podobe roztoku obsahujúceho účinnú zlúčeninu v množstve 1 až 10 g/ liter. Skutočnú dávku, ktorá sa bude najlepšie hodiť pre každého jednotlivého pacienta, stanoví v praxe ošetrujúci lekár. Táto dávka sa bude meniť podlá veku, hmotnosti a odpovedi liečeného pacienta. Hore uvedené dávky majú povahu príkladov vhodných pre priemerné prípady, ale v jednotlivých konkrétnych prípadoch je samozrejme možné používať ako vyššie, tak nižšie dávkovanie. Do rozsahu vynálezu spadá použitie zlúčeniny podlá vynálezu v lubovolnom dávkovaní.
Pre podávanie človeku za účelom inhibície TNF sa môžu použiť rôzne konvenčné cesty. Tak sa môže použiť orálne, parenterálne, topické alebo rektálne podávanie (čapíky). Zvyčajne sa bude účinná zlúčenina podlá vynálezu podávať orálne alebo parenterálne v dávke ležiacej v rozmedzí od asi 0,1 do 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň. Prednostná dávka bude ležať v rozmedzí od asi 0,3 do asi 5 mg/kg, v podobe jedinej alebo niekolkých čiastkových dávok. Prirodzene však bude dochádzať k určitým zmenám dávkovania v závislosti od stavu liečeného subjektu. Ošetrujúci lekár v každom jednotlivom prípade stanoví optimálnu dávku pre konkrétneho pacienta.
Pre aplikáciu človeku sa účinné zlúčeniny podlá vynálezu môžu podávať samotné, ale zvyčajne sa podávajú v zmesi s farmaceutickým riedidlom alebo nosičom, ktorý je zvolený s ohladom na zamýšlanú cestu podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou. Tak napríklad, keď sa má
použiť orálne dávkovanie, sú vhodnými farmaceutickými prostriedkami tablety, ktoré ako excipienty obsahujú škrob alebo laktózu, alebo tobolky, obsahujúce účinnú látku buď samotnú alebo v zmesi s excipientmi. Pre orálne podávanie sa môžu použiť tiež elixíry alebo suspenzie, ktoré obsahujú aromatizačné látky alebo farbiace činidlá. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu podávať vo forme parenterálnych injekcií, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Pre parenterálne podávanie sa najlepšie hodia farmaceutické prostriedky v podobe sterilného vodného roztoku, ktorý môže tiež obsahovať iné prísady, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy na izotonizáciu roztoku.
Účinné zlúčeniny je rovnako možné podávať topicky pri liečbe zápalových stavov kože, a to napríklad vo forme krémov, gélov, pást a mastí v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.
Účinné zlúčeniny je možné podávať tiež iným cicavcom ako človeku. V tomto prípade bude dávkovanie závisieť od druhu cicavca a choroby alebo stavu, ktoré majú byť liečené. Živočíchom je účinné zlúčeniny možné podávať vo forme toboliek, bolov, tabliet alebo kvapalných drenčov a ďalej tiež injekčné alebo vo forme implantátov. Také prostriedky sa pripravujú obvyklým postupom v súlade so štandardnou veterinárnou praxou. Alternatívne je zlúčeniny možné podávať spolu s krmivom. Pre tento účel je možné pripraviť koncentrovanú krmivovú prísadu alebo premix, ktoré sa miešajú s normálny krmivom pre zvieratá.
Schopnosť zlúčenín podía vynálezu alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať fosfodiesterázu IV (PDE^V) je možné stanoviť nasledujúcou skúškou.
až 40 g pľúcneho tkaniva človeka sa umiestni do 50 ml tlmivého roztoku Tris/fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF)/sacharóza s pH 7,4 a homogenizuje pri použití zariadenia Tekmar Tissumizer^ (Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) 30 sekúnd pri najvyššej rýchlosti. Homogenát sa odstreďuje 70 minút pri 48 000 x g pri teplote 4’C. Supernatant sa 2 x prefiltruje cez filter s priemermi pórov 0,22 μπι a nanesie na stĺpec Mono-Q FPLC (Pharmacia LKB Biotechnology, 800, Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854), ktorý je vopred ekvilibrovaný v tlmivom roztoku Tris/PMSF s pH 7,4. Pre nanášanie vzorky na stĺpec sa používa prietok 1 ml/min a nasledujúce premývanie a elúcia sa vykonávajú prietokovou rýchlosťou 2 ml/min. Vzorka sa eluuje zo stĺpca pri použití vzostupného stupňovitého gradientu chloridu sodného v tlmivom roztoku Tris/PMSF s pH 7,4. Zoberajú sa frakcie s objemom 8 ml. Frakcie sa skúšajú na špecifickú aktivitu PDEIV, čo sa uskutočňuje hydrolýzou [3H]cAMP, pričom sa využíva schopnosť známeho inhibítoru PDEIV (napríklad rolipramu) inhibovať túto hydrolýzu. Vhodné frakcie sa spoja, zriedia etylénglykolom (2 ml etylénglykolu/5 ml enzymatického prípravku) a zriedený roztok sa skladuje až do použitia pri teplote -20°C.
Zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide na koncentráciu lOmM a roztoky sa zriedia v pomere 1 : 25 vodou (400μΜ koncentrácia zlúčeniny, 4% koncentrácia dimetylsulfoxidu). Požadované koncentrácie sa nastavia nasledujúcim sériovým riedením v 4% roztoku dimetylsulfoxidu. Výsledná koncentrácia dimetylsulfoxidu v skúmavke je 1%. Pokus sa zopakuje pri použití ďalej uvedených látok, ktoré sa v uvedenom poradí pridajú do sklenenej skúmavky s rozmermi 12 x 75 mm (všetky uvádzané koncentrácie sú výsledné koncentrácie v skúmavke):
i) 25 μΐ zlúčeniny alebo dimetylsulfoxidu (1% v prípade kontrolného a slepého pokusu) ii) 25 μΐ Tris tlmivého roztoku s pH 7,5 iii) [3H]cAMP (ΙμΜ) iv) 25 μΐ roztoku enzýmu PDEIV (v prípade slepého pokusu sa enzým predbežne inkubuje 5 minút vo vriacej vode).
Obsah skúmaviek sa pretrepe a potom sa skúmavky umiestnia na 20 minút do vodného kúpeľa s teplotou 37’C a potom sa reakcia zastaví prenesením skúmaviek do kúpeľa s vriacou vodou na 4 minúty. Do každej skúmavky umiestnenej v ľadovom kúpeli sa pridá premývací tlmivý roztok (0,5 ml, O,1M roztok 4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazínetánsulfónovej kyseliny (HEPES)/O,1M roztok chloridu sodného, pH 8,5. Obsah každej skúmavky sa nanesie na stĺpec Aff-gel 601 (Biorad Laboratories, P.O. Box 1229, 85A Marcus Drive, Melville, New York, 11 747) (boronátový afinitný gél, objem lôžka 1 ml), ktorý bol predbežne ekvilibrovaný v premývacom tlmivom roztoku. [3H]cAMP sa vymyje 2 x 6 ml premývacieho tlmivého roztoku a potom sa eluuje [3H]5'AMP pomocou 4 ml 0,25M kyseliny octovej. Po vírivom premiešaní sa 1 ml eluátu pridá k 3 ml scintilačnej kvapaliny umiestnenej vo vhodnej nádobe, zmes sa premieša vírením a potom sa spočíta [3H].
Percentuálna inhibícia sa vyráta z nasledujúceho vzorca:
priemer cpm - priemer cpm (skúš. zlúč.) (slepý pokus) inhibícia (%) = 1 - —--priemer cpm - priemer cpm (kontrol.pokus) (slepý pokus) cpm = počet rádioaktívnych impulzov/min
Hodnota IC50 je definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje z 50 % špecifickú hydrolýzu [3H]cAMP na [3H]5'AMP.
Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF, a teda účinnosť týchto látok pri liečbe chorôb zahŕňajúcich produkciu TNF, je demonštrovaná v nasledujúcom teste in vitro.
Periférna ludská krv (100 ml) od dobrovoľného darcu sa zachytí do etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTA). Izolujú sa jednojadrové bunky (pri použití Ficoll/Hypaque) a premyjú sa trikrát neúplným HBSS. Bunky sa resuspendujú na konečnú koncentráciu 1 x 106 buniek/ml v predhriatom RPMI (obsahujúcom 5% FCS, glutamín, pen/strep a nystatín). Monocyty sa navzorkujú do misiek s 24 jamkami pri koncentrácii 1 x 106 buniek/1,0 ml. Bunky sa inkubujú pri 37’C (v atmosfére 5% oxidu uhličitého), počas 2 hodín sa nechajú prilipnúť k povrchu jamiek a potom sa neprilipnuté bunky odstránia jemným opláchnutím. Potom sa k bunkám pridá skúšobná zlúčenina (objem roztoku 10 μΐ, skúšajú sa vždy 3 až 4 koncentrácie) a nasleduje jednohodinová inkubácia. Do príslušných jamiek sa pridá LPS (10 μΐ). Misky sa inkubujú cez noc (18 hodín) pri 37C. Na konci inkubácie sa analyzuje TNF pomocou metódy sandwich ELISA (súprava R & D Quantikine Kit). Pre každú zlúčeninu sa metódou lineárnej regresnej analýzy stanoví hodnota ΙΟ^θ.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparatívny postup 1
Metylester l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
A. 3-Nitro-4-propylbenzoová kyselina
9,44 g (57,5 mmol, 1,0 ekv.) 4-propylbenzoovej kyseliny sa sčasti rozpustí v 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Vzniknutá zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a počas 1 až 2 minút sa k nej prikvapká roztok 4,7 ml (74,7 mmol,
1,3 ekv.) koncentrovanej kyseliny dusičnej v 10 ml koncentrovanej kyseliny sírové. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0eC a naleje do llitrovej kadičky spola naplnenej ľadom. Po lOminútovom miešaní sa filtráciou oddelí vylúčená biela pevná látka, ktorá sa premyje 1 x vodou a vysuší. Získa sa 12,01 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 106 až 109’C.
IR (KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 6 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,59 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 13C NMR (75,5 MHZ, DMSO-dg): 8 14,2, 23,7,
34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9; Analýza pre ciohhno4 · 1/4H2O: vypočítané: C 56,20, H 5,42, N 6,55, nájdené: C 56,12, H 5,31, N 6,81.
B. 3-Amino-4-propylbenzoová kyselina
Zmes 11,96 g (57,2 mmol) 3-nitro-4-propylbenzoovej kyseliny a 1,5 g 10% paládia na uhlíku (50% vodná vlhkosť) v 250 ml metanolu sa umiestni do Parrovho hydrogenačného zariadenia a trepe za tlaku vodíka 171,75 kPa pri teplote okolia (20 až 25’C). Po 1 hodine sa reakčná zmes prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získa sa 9,80 g (96 %) svetlo žltej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 139,5 až 142,5°C.
IR (KBr) 3200-2300, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 916, 864 cm“1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 5,08 (brs, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz); MS (CL, NH3) m/z 180 (M+H+, báze); Analýza pre Ο10Η^3ΝΟ2.1/3H2O: vypočítané: C 64,85, H 7,89, N 7,56, nájdené: C 64,69, H 7,49, N 7,86.
C. 3-Karboxy-6-propylbenzéndiazoterc.-butylsulfid
Zmes 8,80 g (49,1 mmol, 1,0 ekv.) 3-amino-4-propylbenzoovej kyseliny a 2,34 g (22,1 mmol, 0,45 ekv.) uhličitanu sodného v 55 ml vody sa mierne zahrieva teplometom, kým sa nerozpustí väčšina východiskovej látky. Reakčná zmes sa ochladí v ladovej kúpeli a prikvapká sa k nej 3,73 g (54,0 mmol, 1,0 ekv.) dusitanu sodného v 27 ml vody. Po 15 minútach sa reakčná zmes premiestni do kvapkacieho lieviku a počas 10 minút prikvapká do kadičky obsahujúcej 55 g drveného ladu a 10,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po lOminútovom miešaní sa obsah kadičky premiestni do kvapkacieho lieviku a počas 5 minút pri teplote miestnosti prikvapká k roztoku 5,31 ml (47,1 mmol, 0,96 ekv.) terc.-butyltiolu v 130 ml etanolu. Hodnota pH vzniknutej zmesi sa prídavkom nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného nastaví na 4 až 5. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 200 ml vodného roztoku chloridu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 1 x vodou a cez noc suší. Získa sa 12,25 g (89 %) rezavo hnedého prachu (pozor zapácha) s teplotou topenia 102’C (za rozkladu).
IR (KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428,
1298, 1171 cm“1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): 8 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,7, 7,9 Hz), 13,18 (brs, 1H); MS (termosprej, NH4OAc) m/z (M+H+, báze); Analýza pre C14H2qN2O2S: vypočítané: C 59,96, H 7,19, N 9,99, nájdené: C 59,71, H 7,32, N 10,02.
D. 3-Etyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Roztok 12,0 g (42,8 mmol, 1 ekv.) 3-karboxy-6-propylbenzéndiazoterc.-butylsulfidu v 150 ml dimetylsulfoxidu sa počas 15 minút prikvapká k roztoku 44,6 g (398 mmol, 9,3 ekv.) terc.-butoxidu draselného v 200 ml dimetylsulfoxidu s teplotou izby. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 1,5 litru IM kyseliny chlorovodíkovej s teplotou 0°C. Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša a potom extrahuje 2 x 350 ml etylacetátu. Etylacetátové extrakty (pozor - zápach) sa spoja, premyjú 2 x 250 ml vody, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získaná zlatohnedá pevná látka sa trituruje s 1 litrom zmesi diétyléteru a hexánov v pomere 1:3a vysuší. Získa sa 7,08 g (87 %) zlatohnedého kryštalického prachu s teplotou topenia 248 až 251C.
iR (KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm“1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg)' 8 1,31 (t, 3H, J =
7,6 HZ), 2,94 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 1,1,
8,4 HZ), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 12,95 (brs, 1H); MS (Cl, NH3) m/z 191 (M+H+, báza); Analýza pre C10H10N2O2: vypočítané: C 63,14, H 5,30, N 14,73, nájdené
62,66, H 5,42, N 14,80.
E. Metylester 3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
8,78 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) hydrochloridu l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu sa v jednej dávke
pridá k roztoku 7,92 g (41,6 mmol, 1,0 ekv.) 3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny, 16,9 ml (416 mmol, 10 ekv.) metanolu a 5,59 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) dimetylaminopyridínu v 250 ml dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje na 150 ml a zriedi 500 ml etylacetátu. Etylacetátová zmes sa premyje 2 x 100 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná hnedá pevná látka (7,8 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití gradientu 30 až 50% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 6,41 g (75 %) zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 107 až 108’C. IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222 cm1; 1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 8,19 (m, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,05 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,43 (t, 3H, 7,7 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 205 (M+H+, báze); Analýza pre cnHi2N2°2: vypočítané: C 64,70, H 5,92, N 13,72, nájdené: C 64,88, H 6,01, N 13,96.
F. Metylester l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
1,17 g (29,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa v jednej dávke pridá k roztoku 5,7 g (27,9 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny v 125 ml bezvodého dimetylformamidu s eplotou miestnosti. Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi prikvapká 3,89 ml (36,6 mmol, 1,3 ekv.) cyklopentylbromidu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do 1 litru vody. Vodná zmes sa extrahuje 3 x 450 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 400 ml vody a 1 x 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný jantárovo zafarbený olej sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexánoch (samospád), ako elučného činidla. Získa sa 5,48 g (72 %) číreho oleje. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,16 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,7 (m, 2H), 5,00 (kvintet, 1H, J = 7,5 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H),2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,6 Hz); HRMS pre C16H20N2O2: vypočítané: 272,1526, nájdené: 272,15078.
G. (l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)metanol
K roztoku 1,02 g (7,05 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu s teplotou 0’C sa pridá 7 ml (7,0 mmol, 1,0 ekv) IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi opatrne pridá 1 ml metanolu. Reakční zmes sa naleje do 500 ml 5% kyseliny sírovej a extrahuje 3 x 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2 x 40 ml vody a 1 x 40 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný číry olej (1,58 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu. Získa sa 1,53 g (89 %) číreho oleja. IR (CHC13) 3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 cm-1; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 1,0, 8,2 Hz), 4,92 (kvintet, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 (S, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H),
1,7 )m, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (termosprej, NH4Ac) m/z 245 (M+H+, báza); HRMS pre C15H20N2O + H: vypočítané: 245,1654, nájdené: 245,1675.
H. l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehyd
106 mg (0,301 mmol, 0,05 ekv.) rutenistanu tetrapropylamónneho sa pridá k suspenzii 1,47 g (6,02 mmol, 1,0 ekv.) (l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)metanolu, 1,06 g
(9,03 mmol, 1,5 ekv.) N-oxidu N-metylmorfolínu a 3,01 g molekulového sita 0,4 nm v 12 ml bezvodého dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 20 minútach sa reakčná zmes nechá prejsť cez krátky stĺpec silikagélu pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa skoncentrujú a zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití 15% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 924 mg (63 %) svetlo žltej pevnej látky s teplotou topenia 41°C.
IR (KBr) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 cm-1; ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 10,13 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Mz), 7,60 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 5,00 (kvintet, 1H, J = 7,5 Hz), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH^) m/z 243 (M+H+, báza); Analýza pre C15H18N2O: vypočítané: C 74,35, H 7,49, N 11,56, nájdené: C 74,17, H 7,58, N 11,79.
Preparatívny postup 2 l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehyd
A. 4-Bróm-2-nitro-l-propylbenzén
125 g (628 mmol, 1,0 ekv.) l-bróm-4-propylbenzénu sa v jednej dávke pridá k roztoku 600 ml koncentrovanej kyseliny sírové a 200 ml vody s teplotou 10’C. K vzniknutej zmesi sa za intenzívneho mechanického miešania počas 30 minút prikvapká zmes 43,2 ml (691 mmol, 1,1 ekv.) koncentrovanej kyseliny dusičnej (69 až 71%, 16M) v 150 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 50 ml vody s teplotou miestnosti. Ľadový kúpeí sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa 68 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje do 4litrovej kadičky, ktorá je naplnená volne sýpaným drveným íadom. Po lhodinovom miešaní sa reakčná zmes pre
miestni do 41itrového deliaceho lieviku a extrahuje 4 x 800 ml izopropyléteru. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 800 ml vody a 1 x 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná žltá kvapalina (150 ml) sa prečistí chromatografiou na silikagélu (2 stĺpce, vždy s náplňou 3 kg silikagélu) pri použití 2% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa
63,9 g (42 %) žltej kvapaliny. Požadovaný regioizomér je menej polárny z dvoch izomérov, ktoré vznikli v pomere 1:1. Teplota varu: 108“C, 267 Pa.
IR (CHC13) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 cm“1; ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,01 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,1, 8,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,81 (m, 2H),
1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz); 13C NMR (75,5 Hz, CDClg): δ 13,94, 23,74, 34,43, 119,6, 127,4, 133,3, 135,7, 135,7, 136,4, 149,8; GCMS (EI) m/z 245/243 (M+), 147 (báze);
HRMS pre C9H10NO2Br + H: 243,9973, nájdené: 243,9954.
B. 5-Bróm-2-propylfenylamín
121 g (639 mmol, 3,0 ekv.) chloridu cínatého (bezvodého) sa v jednej dávke pridá k roztoku 51,9 g (213 mmol, 1,0 ekv.) 4-bróm-2-nitro-l-propylbenzénu v 1200 ml absolútneho etanolu a 12 ml (6 ekv.) vody s teplotou miestnosti. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa v rotačnom odparovači odstráni väčšina etanolu. Zvyšok sa naleje do 41itrovej kadičky z troch štvrtín naplnenej drveným ľadom a vodou. K reakčnej zmesi sa za miešania po častiach pridá 150 g peliet hydroxidu sodného až do pH = 10, kým sa väčšina hydroxidu cíničitého nerozpustí. Reakčná zmes sa rozdelí na poloviny, z ktorých každá sa extrahuje 2 x 750 ml etylacetátu. Všetky štyri etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú 1 x 500 ml vždy IM hydroxidu sodného, vody a vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje, vysuší a žltý kvapalný zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu (1,2 kg) pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 12, ako elučného činidla. Získa sa 41,83 g (92 %) svetložltej kvapaliny.
IR (CHC13) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 cm1; 1H NMR (300 MHz, CDClj): δ 6,8 - 6,9 (m, 3H) , 3,90 (brs, 2H), 2,42 (m, 2H,), 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz); GCMS (EI) m/z 215/213 (M+), 186/184 (báze); Analýza pre CgH12 NBr: vypočítané: C 50,49, H 5,65, N 6,54, nájdené: C 50,77, H 5,70, N 6,50.
C. 6-Bróm-3-etyl-lH-indazol
49,22 g (230 mmol, 1,0 ekv.) 5-bróm-2-propylfenylamínu sa umiestni do 31itrovej nádoby, chladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu roztok 57,5 ml (690 mmol, 3,0 ekv.) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 165 ml vody ochladený na 0eC. Vylúčená pevná látka sa melie, kým nevznikne jemná biela suspenzia. K tejto suspenzii sa pridá ešte 100 ml vody a potom počas 10 minút prikvapká roztok
15,9 g (230 mmol, 1,0 ekv.) dusitanu sodného v 75 ml vody. Éadový kúpe! sa odstaví a reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a prefiltruje cez lievik so sklenenou fritou vopred ochladenou na 0°C. Filtrát sa ochladí a v ľadovom kúpeli sa k nemu za mechanického miešania počas 10 minút prikvapká roztok/suspenzia 32,8 g (313 mmol, 1,36 ekv.) tetrafluórboritanu amónneho v 110 ml vody s teplotou 0°C. Vzniknutá hustá biela suspenzia (aryldiazóniumtetrafluórborát) sa 1,5 hodiny mieša pri 0eC. Reakčná zmes sa prefiltruje a oddelená pevná látka sa premyje 1 x 200 ml 5% vodného tetrafluórboritanu amónneho (ochladeného na 0°C), 1 x 150 ml metanolu (ochladeného na 0°C) a potom 1 x 200 ml dietyléteru a suší za vysokého vákua a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Získa sa 54,47 g (76 %) diazóniovej soli vo forme špinavo bielej pevnej látky.
Do trojhrdlej banky sa umiestni 1500 ml chloroformu neobsahujúceho etanol a potom 34,16 g (348 mmol, 2,0 ekv.) octanu draselného (práškovítého a vysušeného) a 2,3 g (8,7 mmol, 0,05 ekv.) 18-crown-6. Po 10 minútach sa k vniknutej zmesi pridá v jednej dávke diazóniová sol. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti a potom prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 2x chloroformom a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 47 g surového produktu (hnedé kryštály), ktorý sa podrobí chromatografii na silikagéli (1,23 kg) pri použití elučného gradientu 15%, 20% a 40% etylacetát v hexánoch. Získa sa 21,6 g (55% výťažok v druhom stupni, celkový výťažok 42 %) zlatohnedých kryštálov s teplotou topenia 112 až 114C.
IR (KBr) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 cm1; 1H NMR (300 MHZ, CDC13): S 9,86 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 1,3
Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6
Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 227/225 (M+H+, báze); Analýza pre CgHgN2Br:
vypočítané: C 48,02, H 4,03, N 12,45, nájdené: C 48,08,
H 3,87, N 12,45.
D. 6-Bróm-l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol
2,46 g (61,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa po 0,5g dávkach pridá k roztoku
13,17 g (58,5 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-3-etyl-lH-indazolu v 500 ml bezvodého dimetylformamidu s teplotou 10C. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej prikvapká roztok 8,8 ml (81,9 mmol, 1,4 ekv.) cyklopentylbromidu v 10 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes naleje do 2 litrov vody a vodná zmes sa extrahuje 2x1 litrom etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2 x 750 ml vody, 1 x 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Surový produkt (20,7 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu (1,1 kg) pri použití 3% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 10,6 g (62 %) jantárovej kvapaliny.
IR (CHC13) 2875, 1606, 1501, 1048 cm-1; XH NMR (300 MHz, CDC13): S 7,56 )d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 4,83 (kvintet, 1H, J = 7,6 HZ), 2,96 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,7 Hz); MS (termosprej, NH4OAc) m/z 295/293 (M+H+, báze); Analýza pre C14H17N2Br: vypočítané: C 57,35, H 5,84, N 9,55, nájdené: C 57,48, H 5,83, N 9,90.
E. (l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehyd
11,6 ml (28,4 mmol, 1,0 ekv.) n-butyllítia (2,45M v hexánoch) sa pridá k roztoku 8,32 g (28,4 mmol, 1,0 ekv.)
6-bróm-l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazolu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu ochladenému na -78°C. Po 30 minútach pri -78C sa k vzniknutej zmesi prikvapká 8,8 ml (114 mmol, 4,0 ekv.) bezvodého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri -78’C ďalších 30 minút, potom počas 1 hodiny zahreje na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 125 ml IM kyseliny chlorovodíkovej . Po lOminútovom miešaní sa v rotačnom odparovači odstráni väčšina tetrahydrofuránu. Zvyšok sa zriedi 500 ml vody a vodná zmes sa extrahuje 2 x 250 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Výsledný žltý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 15% etylacetátu v hexánoch (samospád), ako elučného činidla. Získa sa 4,70 g (68 %) žltej kryštalickej pevnej látky, ktorej XH NMR (300 MHz, CDC13) je identické so spektrom zlúčeniny z preparatívneho postupu 1.
Preparatívny postup 3
A. 3-Nitro-4-propylbenzoová kyselina
9,44 g (57,5 mmol, 1,0 ekv.) 4-propylbenzoovej kyseliny sa sčasti rozpustí v 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej . Vzniknutá zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a počas 1 až 2 minút sa k nej prikvapká roztok 4,7 ml (74,7 mmol, 1,3 ekv.) koncentrovanej kyseliny dusičnej v 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri O'C a naleje do llitrovej kadičky spola naplnenej ľadom. Po lOminútovom miešaní sa filtráciou oddelí vylúčená biela pevná látka, ktorá sa premyje 1 x vodou a vysuší. Získa sa 12,01 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 106 až 109’C. IR (KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,59 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 13C NMR (75,5 MHz, DMSO-dg): δ 14,2, 23,7,
34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9; Analýza pre C10H11NO4.l/4H2O: vypočítané: C 56,20, H 5,42, N 6,55, nájdené: C 56,12, H 5,31, N 6,81.
B. 3-Amino-4-propylbenzoová kyselina
Zmes 11,96 g (57,2 mmol) 3-nitro-4-propylbenzoovej kyseliny a 1,5 g 10% paládia na uhlíku (50% vodná vlhkosť) v 250 ml metanolu sa umiestni do Parrovho hydrogenačného zariadenia a trepe za tlaku vodíka 171,75 kPa pri teplote okolia. Po 1 hodine sa reakčná zmes prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získa sa 9,80 g (96 %) svetlo žltej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 139,5 až 142,5’C.
IR (KBr) 3200-2300, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 916, 864 cm“1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,90 (t,
3Η, J = 7,2 Hz), 1,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 5,08 (brs, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz); MS (CL, NH3) m/z 180 (M+H+, báze); Analýza pre C10H13NO2.1/3H2O: vypočítané: C 64,85, H 7,89, N 7,56, nájdené: C 64,69, H 7,49, N 7,86.
C. 3-Karboxy-6-propylbenzéndiazoterc.-butylsulfid
Zmes 8,80 g (49,1 mmol, 1,0 ekv.) 3-amino-4-propylbenzoové kyseliny a 2,34 g (22,1 mmol, 0,45 ekv.) uhličitanu sodného v 55 ml vody sa mierne zahrieva teplometom, kým sa nerozpustí väčšina východiskovej látky. Reakčná zmes sa ochladí v ladovom kúpeli a prikvapká sa k nej 3,73 g (54,0 mmol, 1,0 ekv.) dusitanu sodného v 27 ml vody. Po 15 minútach sa reakčná zmes premiestni do kvapkacieho lieviku a počas 10 minút prikvapká do kadičky obsahujúcej 55 g drveného ladu a 10,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej . Po lOminútovom miešaní sa obsah kadičky premiestni do kvapkacieho lieviku a počas 5 minút pri teplote miestnosti prikvapká k roztoku 5,31 ml (47,1 mmol, 0,96 ekv.) terc.butyltiolu v 130 ml etanolu. Hodnota pH vzniknutej zmesi sa prídavkom nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného nastaví na 4 až 5. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 200 ml vodného roztoku chloridu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 1 x vodou a cez noc suší. Získa sa 12,25 g (89 %) rezavo hnedého prachu (pozor zapácha) s teplotou topenia 102“C (za rozkladu).
IR (KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm-1; l-H NMR (300 MHz, DMSO-dg) : δ 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,7, 7,9 Hz), 13,18 (brs, 1H); MS (termosprej, NH4OAc) m/z (M+H+, báze); Analýza pre C14H20N2O2S: vypočítané: C 59,96, H 7,19, N 9,99, nájdené: C 59,71, H 7,32, N 10,02.
D. 3-Etyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Roztok 12,0 g (42,8 mmol, 1 ekv.) 3-karboxy-6-propylbenzéndiazoterc.-butylsulfidu v 150 ml dimetylsulfoxidu sa počas 15 minút prikvapká k roztoku 44,6 g (398 mmol, 9,3 ekv.) terc.-butoxidu draselného v 200 ml dimetylsulfoxidu s teplotou miestnosti. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 1,5 litru IM kyseliny chlorovodíkovej s teplotou 0’C. Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša a potom extrahuje 2 x 350 ml etylacetátu. Etylacetátové extrakty (pozor - zápach) sa spoja, premyjú 2 x 250 ml vody, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skon- centruje a zvyšok sa vysuší. Získaná zlatohnedá pevná látka sa trituruje s 1 litrom zmesi dietyléteru a hexánov v pomere 1:3a vysuší. Získa sa 7,08 g (87 %) zlatohnedého kryštalického prachu s teplotou topenia 248 až 251“C.
IR (KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg)? δ 1,31 (t, 3H, J =
7,6 Hz), 2,94 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 1,1,
8,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 12,95 (brs, 1H); MS (Cl, NH3) m/z 191 (M+H+, báze); Analýza pre cioh1On2°2: vypočítané: C 63,14, H 5,30, N 14,73, nájdené
62,66, H 5,42, N 14,80.
E. Metylester 3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
8,78 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) hydrochloridu l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu sa v jednej dávke pridá k roztoku 7,92 g (41,6 mmol, 1,0 ekv.) 3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny, 16,9 ml (416 mmol, 10 ekv.) metanolu a 5,59 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) dimetylaminopyridínu v 250 ml dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje na 150 ml a zriedi 500 ml etylacetátu. Etylacetátová zmes sa
premyje 2 x 100 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná hnedá pevná látka (7,8 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití gradientu 30 až 50% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 6,41 g (75 %) zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 107 až 108*C.
IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222 cm1; ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,19 (m, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,05 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,43 (t, 3H, 7,7 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 205 (M+H+, báze); Analýza pre vypočítané: C 64,70, H 5,92, N 13,72, nájdené: C 64,88, H 6,01, N 13,96.
F. Metylester l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
1,17 g (29,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa v jednej dávke pridá k roztoku 5,7 g (27,9 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyl-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny v 125 ml bezvodého dimetylformamidu s teplotou miestnosti. Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi prikvapká 3,89 ml (36,6 mmol, 1,3 ekv.) cyklopentylbromidu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do 1 litru vody. Vodná zmes sa extrahuje 3 x 450 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 400 ml vody a 1 x 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný jantárovo zafarbený olej sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexánoch (samospád), ako elučného činidla. Získa sa 5,48 g (72 %) číreho oleja. ^H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,16 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,7 (m, 2H), 5,00 (kvintet, 1H, J = 7,5 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H),2,0 (m, 2H),
1,8 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,6 Hz); HRMS pre C16H20N2O2: vypočítané: 272,1526, nájdené: 272,15078.
G. l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Zmes 5,24 g (19,2 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny v 120 ml metanolu a 60 ml IM hydroxidu sodného sa zahrieva k spätnému toku. Po 1 hodine sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, skoncentruje na objem 75 ml, IM kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 1 a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 150 ml vody a 1 x 150 ml vodného roztoku chloridu sodného a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získa sa 4,79 g (96 %) bielej pevnej látky. Malá vzorka sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov, aby sa získali analytické údaje: teplota topenia 157 až 159’C, IR (KBr) 3100 až 2500, 1683, 1298 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 13,0 (brs, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
7,62 (sdd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 5,18 (kvintet, 1H, J = 7,5 HZ), 2,92 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,1 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,6 (m, 2h), 1,29 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 259 (M+H+, báza); analýza pre ci5HjgN2O2: vypočítané: C 69,79, H 7,02, N 10,85, nájdené: C 69,77, H 7,02, N 10,85.
Príklad 1 (3,5-Dichlórpyridín-4-yl)amid 2-cyklopentyl-2H-indazol6-karboxylovej kyseliny a (3,5-dichlórpyridín-4-ylamid l-cyklopentyl-2H-indazol-6-karboxylovej kyseliny
l.A lH-Indazol-6-karboxylová kyselina
15,1 g (100 mmol, 1,0 ekv.) 3-amino-4-metylbenzoovej kyseliny čiastočne rozpustenej v 150 ml bezvodého
tetrahydrofuránu sa prikvapká k roztoku 18 ml (146 mmol, 1,46 ekv.) eterátu fluoridu boritého v 450 ml etanolu neobsahujúceho chloroform s teplotou -20°C. Po 5 minútach sa k vzniknutej zmesi prikvapká 14 ml (106 mmol, 1,06 ekv.) 90% terc.-butylnitritu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri 0’C a po častiach sa k nej pridá 49 g (500 mmol, 5,0 ekv.) octanu draselného a potom v jednej dávke 2,65 g (10 mmol, 0,1 ekv.) 18-crown-6. Reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje v rotačnom odparovači. K zvyšku sa pridá 500 ml zmesi acetónu a etylacetátu v pomere 3 : 7 a IM kyselina chlorovodíková. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša a pridá sa k nej vodný roztok chloridu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa premiestni do deliaceho lieviku. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje 2 x 100 ml zmesou acetónu a etylacetátu v pomere 3:7. Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje. K pevnému zvyšku sa pridá 250 ml kyseliny octovej. Reakčná suspenzia sa zahrieva v parnom kúpeli,kým z väčšej časti neprejde do roztoku. Potom sa parný kúpeľ odstaví a k dosiaľ horúcemu roztoku kyseliny octovej sa pomaly pridá 300 ml roztoku chlorovodíka v étere (ktorý sa pripraví tak, že sa 350 ml dietyléteru za chladenia v ľadovom kúpeli počas 10 minút nechá prebublávať plynný chlorovodík). K vzniknutej zmesi sa pridá 250 ml dietyléteru a éterová zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, prefiltruje a filtrát sa vysuší. Získaný zlatohnedý prášok sa suspenduje v 500 ml zmesi acetónu a etylacetátu v pomere 3 : 7, k suspenzii sa pridá 100 ml vodného roztoku chloridu sodného a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje 1 x 100 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa suší 18 hodín za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Získa sa 7,81 g (48 %) hnedého prášku s teplotou topenia 275’C, MS (Cl, NH3) m/z 180 (M+18+, báza).
l.B Metylester lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Zmes 7,59 g (46,8 mmol,, 1,0 ekv.) lH-indazol-6karboxylovej kyseliny v 500 ml metanolu a 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa 8 hodín zahrieva k spätnému toku, potom 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje na 200 ml. Skoncentrovaná zmes sa zriedi 1 litrom etylacetátu a premyje 1 x 250 ml nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného, 1 x 250 ml vody a 1 x 250 ml vodného roztoku chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Vodné premývacie lúhy sa extrahujú dvoma dávkami etylacetátu, čím sa získa ďalší produkt. Organické vrstvy sa spoja, skoncentrujú a zvyšok sa vysuší. Získa sa 6,75 g (82 %) žltooranžovej zlatohnedej pevnej látky. NMR (300 MHz, CDC13): δ 10,8 (brs, 1H), 8,28 (dd, 1H, J = 0,9, 1,9 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,8 (m, 2H), 3,97 (s, 3H); MS (Cl, NH3) m/z 177 (M+H+, báza).
l.C Metylester l-cyklopentyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a metylester 2-cyklopentyl-2H-indazol-6karboxylovej kyseliny
1,60 g (39,9 mmol), 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá k roztoku 6,70 g (38,0 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny v 150 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 30 minútach sa k vzniknutej zmesi prikvapká 4,5 ml (41,8 mmol, 1,1 ekv.) cyklopentylbromidu. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, zriedi
1,2 litru etylacetátu, premyje 3 x 350 ml vody, 1 x 250 ml vodného roztoku sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 12 g jantárového oleja.
Tento zvyšok sa prečistí rýchlou chromátografiou na stĺpci 700 g silikagélu pri použití 20% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 4,26 g metylesteru 1-cyklopentyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny (výťažok 46 %, menej polárny izomér) a 3,66 g metylesteru 2-cyklopentyl-2H-indazol-6-karboxylovej kyseliny (výťažok 39 %, polárnejší izomér). Obidve zlúčeniny sa získajú vo forme oranžového oleja. Údaje pre ΙΗ-indazolový regioizomér: IR (CHC13) 2996, 2955, 2874, 1717, 1249 cm-1; HRMS vypočítané pre C14H16N2O2: 244,1213, nájdené: 244,1220.
l.D l-Cyklopentyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Zmes 3,93 g (16,1 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 1cyklopentyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, 100 ml metanolu a 50 ml IM hydroxidu sodného sa 30 minút zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a väčšina metanolu sa odstráni v rotačnom odparovači. Zvyšok sa zriedi 325 ml vody a vodná zmes sa 2M kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 1. Výsledná zmes sa 5 minút mieša, prefiltruje a pevná látka sa premyje dvakrát vodou a cez noc suší. Získa sa 3,42 g (92 %) žltého prášku s teplotou topenia 172 až 175eC. Analýza pre ci3Hi4N2°2: vypočítané: C 67,79, H 6,13, N 12,16, nájdené: C 67,62, H 5,82, N 12,19.
l.E 2-Cyklopentyl-2H-indazol-6-karboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v príklade l.D sa pri použití 3,28 g (lš,4 mmol) metylesteru 2-cyklopentyl-2H-indazol-6karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky a 100 ml metanolu a 40 ml IM hydroxidu sodného získa 2,71 g (88 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltého prášku s teplotou topenia 190 až 193’C. Analýza pre ci3Hi4N2°2: vypočítané: C 67,79, H 6,+3, N 12,16, nájdené: C 67,40, H 6,04, N 12,38.
l.F (3,5-Dichlórpyridín-4-yl)amid 1-cyklopentyl-lH-indazol-
6-karboxylovéj kyseliny
Suspenzia 495 mg (2,15 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklopentyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, 204 μΐ (2,79 mmol,
1,3 ekv.) tionylchloridu a 10 μΐ dimetylformamidu v 10 ml bezvodého toluénu sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu okolia a v rotačnom odparovači skoncentruje do sucha. V oddelenej nádobe sa k suspenzii 198 mg (4,95 mmol, 2,3 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu s teplotou 0’C prikvapká roztok 333 mg (2,04 mmol, 0,95 ekv.) 3,5-dichlór-4-aminopyridínu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Výsledná zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a opäť ochladí na 0°C. Potom sa k nej prikvapká skôr pripravený roztok chloridu kyseliny v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 4,5 ml IM kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa zriedi 200 ml dichlórmetánu premyje vodou, 10% vodným uhličitanom sodným a vodou (vždy 1 x 30 ml), potom vysuší síranom sodným a prečistí rýchlou chromátografiou na stĺpci silikagélu pri použití 2% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 0,76 g (94 %) produktu vo forme žltej amorfnej peny. NMR (300 MHZ, CDC13): δ 8,58 (s, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 0,9 HZ), 8,09 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 7,93 (brs, 1H), 7,84 (dd, 1H, J = 0,7, 8,4 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4 Hz), 5,08 (kvintet, 1H), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); MS (Cl, NH3) m/z 375 (M+H+, báze); Analýza pre ci3Hi6N40C12: C 57,62, H 4,30, N 14,93, nájdené: C 57,68, H 4,55, N 14,55.
l.G (3,5-Dichlórpyridín-4-yl)amid 2-cyklopentyl-2H-indazol6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade l.F sa pri použití
424 mg 2-cyklopentyl-2H-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, získa 406 mg (59 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej amorfnej peny. 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,57 (s, 2H), 8,36 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 7,84 (brs, 1H), 7,78 (dd, 1H, J = 0,7, 8,6 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 1,5, 8,7 Hz), 5,00 (kvintet, 1H) ,
2,35 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H); MS (Cl, NH3) m/z 375 (M+H+, báze); Analýza pre C18H16N4OC12: vypočítané: C 57,62, H 4,30, N 14,93, nájdené: C 57,39, H 4,59, N 14,56.
Príklad 2
3-Nitro-4-propylbenzoová kyse1ina
9,44 g (57,5 mmol, 1,0 ekv.) 4-propylbenzoovej kyseliny sa sčasti rozpustí v 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Vzniknutý roztok sa ochladí v ladovom kúpeli a počas 1 až 2 minút sa k nemu prikvapká roztok 4,7 ml (74,7 mmol, 1,3 ekv.) koncentrovanej kyseliny dusičnej v 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0’C a potom naleje do llitrovej kadičky spola naplnenej ladom. Po lOminútovom miešaní sa vzniknutá biela pevná látka odfiltruje, premyje 1 x vodou a vysuší. Získa sa 12,01 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 106 až 109’C. IR (KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm“1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,59 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 1,59 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J - 1,7 Hz); 13C NMR (75,5 MHz, DMSO-dg): δ 14,2, 23,7,
34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9; Analýza pre C1QH11NO4.1/4 H2O: vypočítané: C 56,20, H 5,42, N 6,55, nájdené: C 56,le, H 5,31, N 6,81.
Príklad 3
3-Amino-4-propylbenzoová kyselina
Zmes 11,96 g (57,2 mmol) 3-nitro-4-propylbenzoovej kyseliny a 1,5 g 10% paládia na uhlíku (50% vodná vlhkosť) v 250 ml metanolu sa umiestni do Parrovho hydrogenačného zariadenia a trepe pri teplote okolia za tlaku vodíka 171,75 kPa. Po 1 hodine sa reakčná zmes prefiltruje cez celit, filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získa sa 9,80 g (96 %) svetložltej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 139,5 až 142,5C; IR (KBr): 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 25588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 cm“1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 5,08 (brs, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 180 (M+H+, báze); Analýza pre C10H13NO2,1/3H2O: vypočítané: C 64,85, H 7,89, N 7,56, nájdené: C 64,69, H 7,49, N 7,86.
Príklad 4
3-Karboxy-6-propylbenzéndiazoterc.-butylsulfid
Zmes 8,80 g (49,1 mmol, 1,0 ekv.) 3-amino-4-propylbenzoovej kyseliny a 2,34 g (22,1 mmol, 0,45 ekv.) uhličitanu sodného v 55 ml vody sa mierne zahrieva teplometom, kým sa nerozpustí väčšina východiskovej látky. Reakčná zmes sa ochladí v ladovom kúpeli a prikvapká sa k nej 3,73 g (54,0 mmol, 1,0 ekv.) dusitanu sodného v 27 ml vody. Po 15 minútach sa reakčná zmes premiesti do kvapkacieho lieviku a počas 10 minút prikvapká do kadičky obsahujúcej 55 g drveného ladu a 10,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po lOminútovom miešaní sa obsah kadičky prevedie do kvapkacieho lieviku a počas 5 minút pri teplote miestnosti prikvapká
k roztoku 5z31 ml (47,1 mmol, 0,96 ekv.) terc.-butyltiolu v 130 ml etanolu. Hodnota pH vzniknutej zmesi sa prídavkom nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného nastaví na 4 až 5. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 200 ml vodného roztoku chloridu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 1 x vodou a cez noc suší. Získa sa 12,25 g (89 %) rezavo hnedého prachu (pozor zapácha) s teplotou topenia 102eC (za rozkladu).
IR (KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm“1; XH NMR (300 MHz, DMS0-d6): 8 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,7, 7,9 Hz), 13,18 (brs, 1H); MS (termosprej, NH40Ac) m/z (M+H+, báze); Analýza pre ci4H2oN2°2S: vypočítané: C 59,96, H 7,19, N 9,99, nájdené: C 59,71, H 7,32, N 10,02.
Príklad 5
3-Etyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Roztok 12,0 g (42,8 mmol, 1 ekv.) 3-karboxy-6-propylbenzéndiazoterc.-butylsulfidu v 150 ml dimetylsulfoxidu sa počas 15 minút prikvapká k roztoku 44,6 g (398 mmol, 9,3 ekv.) terc.-butoxidu draselného v 200 ml dimetylsulfoxidu s teplotou miestnosti. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 1,5 litru IM kyseliny chlorovodíkovej s teplotou 0“C. Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša a potom extrahuje 2 x 350 ml etylacetátu. Etylacetátové extrakty (pozor - zápach) sa spoja, premyjú 2 x 250 ml vody, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získaná zlatohnedá pevná látka sa trituruje s 1 litrom zmesi diétyléteru a hexánov v pomere 1:3a vysuší. Získa sa 7,08 g (87 %) zlatohnedého kryštalického prachu s teplotou topenia 248 až 251’C.
IR (KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm-1; l-H NMR (300 MHZ, DMSO-dg)? δ 1,31 (t, 3H, J = 7,6 Hz),
2,94 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 12,95 (brs, 1H); MS (Cl, NH3) m/z 191 (M+H+, báze); Analýza pro c10H10N2°2: vypočítané: C 63,14, H 5,30, N 14,73, nájdené
62,66, H 5,42, N 14,80.
Príklad 6
Metylester 3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
8,78 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) hydrochloridu l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu sa v jednej dávke pridá k roztoku 7,92 g (41,6 mmol, 1,0 ekv.) 3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny, 16,9 ml (416 mmol, 10 ekv.) metanolu a 5,59 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) dimetylaminopyridínu v 250 ml dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje na 150 ml a zriedi 500 ml etylacetátu. Etylacetátová zmes sa premyje 2 x 100 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná hnedá pevná látka (7,8 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití gradientu 30 až 50% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 6,41 g (75 %) zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 107 až 108’C.
IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222 cm“1; 1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ 8,19 (m, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,05 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,43 (t, 3H, 7,7 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 205 (M+H+, báze); Analýza pre cnHi2N2°2: νΥΡ°” čítané: C 64,70, H 5,92, N 13,72, nájdené: C 64,88, H 6,01, N 13,96.
Príklad 7
Metylester l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
1,17 g (29,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa v jednej dávke pridá k roztoku 5,7 g (27,9 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyl-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny v 125 ml bezvodého dimetylformamidu s teplotou miestnosti. Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi prikvapká 3,89 ml (36,6 mmol, 1,3 ekv.) cyklopentylbromidu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do 1 litru vody. Vodná zmes sa extrahuje 3 x 450 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 400 ml vody a 1 x 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný jantárovo zafarbený olej sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexánoch (samospád), ako elučného činidla. Získa sa 5,48 g (72 %) číreho oleja. 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,16 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,7 (m, 2H), 5,00 (kvintet, 1H, J = 7,5 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J - 7,6 Hz); HRMS pre ci6H20N2°2: vypočítané: 272,1526, nájdené: 272,15078.
Príklad 8 l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Zmes 5,24 g (19,2 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny v 120 ml metanolu a 60 ml IM hydroxidu sodného sa zahrieva k spätnému toku. Po 1 hodine sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, skoncentruje na objem 75 ml, IM kyseli nou chlorovodíkovou okyslí na pH 1 a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 150 ml vody a 1 x 150 ml vodného roztoku chloridu sodného a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získa sa 4,79 g (96 %) bielej pevnej látky. Malá vzorka sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov, aby sa získali analytické údaje: teplota topenia 157 až 159’C, IR (KBr) 3100 až 2500, 1683, 1298 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,0 (brs, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 7,62 (sdd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 5,18 (kvintet, 1H, J = 7,5 Hz), 2,92 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,1 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,6 (m, 2h), 1,29 (t, 3H, J =
7,6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 259 (M+H+, báze); analýza pre C15H18N2°2: vypočítané: C 69,79, H 7,02, N 10,85, nájdené: C 69,77, H 7,02, N 10,85.
Príklad 9 (3,5-Dichlórpyridín-4-yl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny
9.A l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
7,73 ml (18,9 mmol, 1,0 ekv.) n-butyllítia v hexánoch (2,45M) sa prikvapká k roztoku 5,55 g (18,9 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazolu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu s teplotou -78”C. Reakčná zmes sa počas niekoľkých hodín zahreje na teplotu miestnosti a potom naleje do 600 ml vody. Vodná zmes sa okyslí na pH 1 a extrahuje 2 x 230 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 150 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Získa sa 4,9 g (100 %) špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 153 až 155’C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ je zhodné so spektrom produktu získaného podľa príkladu 12.
9.B l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonylchlorid
791 μΐ (10,8 mmol, 1,4 ekv.) tionylchloridu sa pridá k roztoku 2,00 g (7,74 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklopentyl-
3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 100 μΐ dimetylformamidu v 100 ml bezvodého toluénu s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa vysuší za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Získa sa 2,16 g (100 %) hnedých kryštálov s teplotou topenia 46 až 48“C; MS (Cl, NH3) m/z 279 (M+H+, 37C1), 277 (M+H+, 36C1).
9.C (3,5-dichlórpyridín-4-yl)amid l-cyklopentyl-3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade lf sa pri použití
1,08 g (3,87 mmol) l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonylchloridu, ako východiskovej látky, získa 1,327 g (85 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 174 až 176“C; MS (Cl, NH3) m/z 405 (M+H+, 37C1), 403 (M+H+, 35C1); Analýza pre C20H20N4OC12: vYPočítan®: c 59,56, H 5,00, N 13,89, nájdené: C 60,23, H 5,42, N 14,09.
Príklad 10 (4,6-Dichlórpyrimidín-5-yl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny μΐ (0,680 mmol, 1,3 ekv.) tionylchloridu sa pridá k roztoku 135 mg (0,523 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 10 μΐ dimetylformamidu v 5 ml bezvodého toluénu s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku,
potom ochladí na teplotu miestnosti a v rotačnom odparovači skoncentruje do sucha. Zvyšok sa niekoľko hodín suší za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Do oddelenej nádoby obsahujúcej roztok 86 mg (0,523 mmol, 1,0 ekv.) 5-amino-
4,6-dichlórpyrimidínu v 5 ml bezvodého dimetylformamidu s teplotou miestnosti sa pridá 21 mg (0,523 mmol, 1,0 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia). Po 10 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá skôr pripravený roztok chloridu kyseliny v 5 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom 1,5 hodiny zahrieva na 70°C, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 75 ml etylacetátu. Zriedená zmes sa premyje 2 x 15 ml vody a 1 x 16 ml vodného roztoku chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Surový produkt sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 20% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 31 mg (15 %) bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 171 až 172’C. Analýza pre C19H19N5OC12: C 56'44' H 4r74r N 17,32, nájdené: C 56,38, H 4,76, N 17,33.
Príklad 11
Fenylamid l-cyklopentl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
μΐ (0,629 mmol, 1,3 ekv.) tionylchloridu sa pridá k roztoku 125 mg (0,484 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 5 μΐ dimetylformamidu v 5 ml bezvodého toluénu s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a v rotačnom odparovači skoncentruje do sucha. Zvyšok sa suší niekoľko hodín za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Surový chlorid kyseliny sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa pridá k roztoku 49 μΐ (0,532 mmol, 1,1 ekv.) anilínu
Ί5
a 67 μΐ (0,484 mmol, 1,0 ekv.) trietylamínu v 5 ml dichlórmetánu. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi 75 ml etylacetátu, premyje vždy 1 x 15 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, vody a vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Získa sa 180 mg jantárovo zafarbeného oleja, ktorý sa prečistí na stĺpci silikagélu. Získa sa 160 mg špinavo bielej pevnej látky, ktorá sa prekryštalizuje z etylacetátu v hexánoch za vzniku 130 mg (81 %) bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 146 až 147’C. Analýza pre C21H23N3O: C 75,65, H 6,95, N 12,60, nájdené: C 75,65, H 7,02, N 12,55.
Príklad 12
Metylester 4-[(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl)amino]benzoovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 11 sa pri použití
300 mg (1,16 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol6-karboxylovej kyseliny a 193 mg (1,28 mmol, 1,1 ekv.) metyl-
4-aminobenzoátu, ako východiskových látok, získa 415 mg (91 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 129 až 132eC. Analýza pre C23H25N3O3: C 70,56, H 6,44, N 10,73, nájdené: C 70, 36, H 6,43, N 10,61.
Príklad 13 (3-Chlórfenyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 11 sa pri použití
150 mg (0,581 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 68 μg (0,639 mmol, 1,1 ekv.)
3-chlóranilínu, ako východiskových látok, získa 211 mg (99 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme číreho oleja; HRMS pre C21H22N3OC1+H: vypočítané: 368,1532, nájdené: 368,1567.
Príklad 14 (3-Metoxyfenyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6karboxylová kyselina
mg (0,708 mmol, 1,0 ekv.) dimetylaminopyridínu sa pridá k roztoku 196 mg (0,708 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonylchloridu, 99 μΐ (0,708, 1,0 ekv.) trietylamínu a 80 μΐ (0,708 mmol, 1,0 ekv.) manizidínu v 5 ml dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 48 hodinách sa reakčná zmes zriedi 75 ml etylacetátu, premyje 2 x 15 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 1 x 15 ml vody a 1 x 15 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 0,27 g jantárovo zafarbenej pevnej látky, ktorá sa prečistí chromátografiou na silikagéli pri použití gradientu 10% až 20% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 118 mg číreho oleja. Tento olejovitý produkt sa nechá vykryštalizovať z petroléteru, čím sa získa 75 mg (29 %) bieleho prášku s teplotou topenia 91 až 93’C. Analýza pre C22H25N3O2: vypočítané: C 72,71, H 6,95, N 11,56, nájdené: C 7e,35, H 7,15, N 11,47.
Príklad 15
Pyridín-4-ylamid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny μΐ (0,629 mmol, 1,3 ekv.) tionylchloridu sa pridá k roztoku 125 mg (0,484 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 5 μΐ dimetylformamidu v 5 ml bezvodého toluénu s teplotou miest77
nosti. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a v rotačnom odparovači skoncentruje do sucha. Zvyšok sa suší niekoíko hodín za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Surový chlorid kyseliny sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a k vzniknutému roztoku sa pridá 50 mg (0,532 mmol, 1,1 ekv.) 4-aminopyridínu. Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva pri 40C, ochladí na teplotu miestnosti, cez noc nechá stáť a pridá sa k nej 10 ml vody. Vodná zmes sa v rotačnom odparovači skoncentruje do sucha. Zvyšok sa vyberie do 50 ml vody a 25 ml dichlórmetánu. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje 1 x 25 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja, premyjú vždy 1 x 10 ml vody a vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Získa sa 133 mg bielej peny, ktorá sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 25% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 122 mg bielych ihličiek, ktorý sa prekryštalizujú zo zmesi etylacetátu a hexánov, za vzniku 101 mg (62 %) bielych lesklých doštičiek s teplotou topenia 144 až 146C. Analýza pre c20H22N4O: vypočítané: C 71,83, H 6,63, N 16,75, nájdené: C 72,00, H 7,03, N 16,16.
Príklad 16
Pyridín-3-ylamid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 15 sa pri použití mg (0,210 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonylchloridu a 22 mg (0,231 mmol, 1,1 ekv.) 3aminopyridínu, ako východiskových látok, vyrobí 24 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise (34 %) vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 133 až 135°C. HRMS pre c20^22N4®+^: vypočítané: 335,1872, nájdené: 335,1900.
Príklad 17
Pyridín-2-ylamid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 15 sa pri použití mg (0,177 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol6-karbonylchloridu a 18 mg (0,195 mmol, 1,1 ekv.) 2-aminopyridínu, ako východiskových látok, vyrobí 17 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise (34 %) vo forme žltej amorfnej peny. HRMS pre C20H22N40+H: vypočítané: 335,1872, nájdené: 335,1874.
Príklad 18 (Pyridín-4-ylmetyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 15 sa pri použití mg (0,184 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonylchloridu a 20 μΐ (0,193 mmol, 1,05 ekv.) 4(aminometyl)pyridínu, ako východiskových látok, vyrobí 13 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise (20 %) vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 147 až 149’C. HRMS pre C21H24N4O+H: vypočítané: 349,2028 nájdené: 349,2031.
Príklad 19 (2-Pyridín-4-yleetyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 15 sa pri použití mg (0,282 mmol, 1,0 ekv.) l-cykIopentyl-3-etyl-lH-indazol6-karbonylchloridu a 36 μΐ (0,295 mmol, 1,05 ekv.) 4-(2-aminoetyl)pyridínu, ako východiskových látok, vyrobí 35 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise (35 %) vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 123 až 126’C. Analýza pre C22H26N4O.1/4H2O: C 72,01, H
7,28, N 15,27, nájdené: 71,77, H 7,45, N 15,23.
Príklad 20
Spôsobom opísaným v príklade 15 sa pri použití mg (0,329 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol6-karbonylchloridu a 52 mg (0,362 mmol, 1,1 ekv.) 5-aminochonolínu, ako východiskových látok, vyrobí 38 mg (30 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltého prášku s teplotou topenia 176 a 178C. Analýza pre c24h24n40: vypočítané: c 74,96, H 6,29, N 14,57, nájdené: C 74,33, H 6,53, N 14,31.
Príklad 21 (2,6-Dichlórfenyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny
1,1 ml (15,1 mmol, 1,3 ekv.) tionylchloridu sa pridá k roztoku 3,00 g (11,6 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklopentyl-
3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 150 μΐ dimetylformamidu v 60 ml bezvodého toluénu s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa vysuší za vysokého vákua pri teplote miestnosti, čím sa získa 3,40 g žltohnedých kryštálov. K tomuto zvyšku sa pridá 1,88 g (11,6 mmol, 1,0 ekv.) 2,6dichlóranilínu. Reakčná zmes sa pod atmosférou dusíka zahrieva na 200C. Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 75 ml etylacetátu a 50 ml nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša a oddelia sa vrstvy. Organická vrstva sa premyje 1 x 20 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, 1 x 20 ml vody a 1 x 20 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Hnedá pevná látka sa prekry š ta 1 i žuje z etylacetátu v hexánoch, čím sa získa
3,78 g (81 %) zlatohnedej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 177 až 179’C. Analýza pre C21H21N3OC^·· vypočítané: C 52,69, H 5,26, N 10,45, nájdené: C 62,67, H 5,20, N 10,43.
Príklad 22
4- [ (l-cyklopentyl-3-etyl-l-indazol-6-karbonyl)amino] benzoová kyselina
Zmes 380 mg (0,971 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru
4- [ (l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl) amino J benzoovej kyseliny, 4 ml IM hydroxidu sodného a 20 ml metanolu sa 40 minút zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa zriedi 150 ml vody, vodný roztok sa okyslí na pH 1 a extrahuje 2 x 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú vždy 1 x 25 ml vody a vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Získa sa 298 mg (81 %) bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 249 až 251’C. Analýza pre C22H23N3°3: C 70»°°r H 6/14, N 11,13, nájdené: C 69,66, H 6,13, N 11,08.
Príklad 23 (4-Benzyloxykarbamoylfenyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny
140 mg (0,728 mmol, 1,1 ekv.) hydrochloridu l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu sa v jednej dávke pridá k roztoku 250 mg (0,662 mmol, 1,0 ekv.) 4-[(l-cyklo81
pentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl)amino]benzoovej kyseliny, 106 mg (0,662 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu O-benzylhydroxylamínu, 101 mg (0,662 mmol, 1,0 ekv.) hydrátu 1hydroxybenzotriazolu a 194 μΐ (1,39 mmol, 2,1 ekv.) trietylamínu v 25 ml dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 18 hodinách sa reakčná zmes zriedi 150 ml etylacetátu, etylacetátová zmes sa premyje vždy 1 x 25 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, vody a vodného roztoku chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromátografiou na stĺpci silikagélu pri použití 2% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 212 mg (66 %) bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 194 až 198’C. Analýza pre C2gH30N4O3: C 72,17, H 7,10, N 11,61, nájdené: C 71,62, H 6,47, N 11,85.
Príklad 24 (4-Hydroxykarbamoylfenyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazo1-6-karboxylovéj kyseliny
Zmes 187 mg (0,387 mmol, 1,0 ekv.) (4-benzyloxykarbamoylfenyl)amidu l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny a 200 mg 10% paládia na uhlíku v 10 ml etylacetátu a 10 ml metanolu sa umiestni do Parrovho hydrogenačného zariadenia a 1 hodinu trepe za tlaku vodíka 206,1 kPa pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získaná zlatohnedá pevná látka sa prečistí rýchlou chromátografiou na stĺpci silikagélu pri použití gradientu 4%, 10% a 20% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 74 mg (49 %) zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 175eC (za rozkladu). HRMS pre C22H24N4O3+H: vypočítané: 393,1928, nájdené: 393,1949.
Príklad 25
25.A Metylester l-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa pri použití 750 mg (3,67 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 0,38 ml (4,04 mmol,
1,1 ekv.) cyklobutylbromidu, ako východiskových látok, získa 307 mg (32 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme číreho oleja. HRMS pre C15H18N2O2+H: vypočítané 259,1447, nájdené:
25.B Metylester 3-etyl-l-izopropyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa pri použití 750 mg (3,67 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 0,38 ml (4,04 mmol, 1,1 ekv.) 2-brómpropánu, ako východiskových látok, získa 359 mg (40 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme číreho oleja. HRMS pre C14H18N2O2+H: vypočítané 247,1448, nájdené: 247,14530.
25.C Metylester l-cyklopropylmetyl-3-etyl-lH-indazol6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa pri použití 750 mg (3,67 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 0,39 ml (4,04 mmol, 1,1 ekv.) cyklopropylmetylbromidu, ako východiskových látok, získa 338 mg (36 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme číreho oleja. HRMS pre C15H18N202+H: vypočítané 259,1447, nájdené: 259,1435.
25.D Metylester l-cyklohex-2-enyl-3-etyl-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa pri použití 750 mg (3,67 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 0,46 ml (4,04 mmol,
1,1 ekv.) 3-brómcyklohexánu, ako východiskových látok, získa 467 mg (45 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme číreho oleja. HRMS pre ci7H20N2°2+H: vypočítané 284,1525, nájdené: 284,1512.
25.E Metylester 3-etyl-l-[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa pri použití 137 mg (0,671 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 273 mg (0,872 mmol,
1,3 ekv.) 6-(4-fenylbutoxy)hexylbromidu, ako východiskových látok, získa 163 mg (56 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltého oleja. HRMS pre C27H36N2°3+H: vYP°čítané 437,2804, nájdené: 437,2833.
Príklad 26
26.A l-Cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa pri použití 225 mg (0,906 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 1-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 168 mg (76 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 148 až 150°C. HRMS pre C14H16N2O2+H: vypočítané: 245,1290, nájdené: 245,1302.
26.B 3-Etyl-l-izopropyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa pri použití 300 mg (1,22 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 1-etyll-izopropyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 260 mg (92 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 160 až 163“C. Analýza pre C13H16N2°2* vypočítané: C 67,21, H 6,94, N 12,05, nájdené: C 67,07, H 7,04, N 12,16.
26.C l-Cyklopropylmetyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa pri použití 294 mg (1,14 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 1-cyklopropylmetyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 261 mg (94 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 126 až 130*C. Analýza pre ci4H16N2O2: vypočítané: C 68,83, H 6,60, N 11,46, nájdené: C 68,39, H 6,67, N 11,41.
26.D 3-Etyl-l-[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]-lH-indazol-6karboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa pri použití 147 mg (0,337 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 1-etyl-l-[(6-(4-fenylbutoxy)hexyl]-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 137 mg (96 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltého oleja. HRMS pre C26H34N2O3+H: vypočítané: 423,2648, nájdené: 423,26795.
Príklad 27
27.A Metylester l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Zmes 417 mg (1,47 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 1cyklohex-2-enyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 50 mg 10% paládia na uhlíku (50% vodná vlhkosť) v 20 ml etylacetátu sa umiestni do Parrovho hydrogenačného zariadenia a trepe 45 minút za tlaku vodíka 309,15 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje v rotačnom odparovači a zvyšok sa vysuší za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Získa sa 399 mg (95 %) číreho oleje. HRMS pre C17H22n2°2+H: vypočítané: 287,1759, nájdené: 287,1783.
27.B l-Cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa pri použití 366 mg (1,28 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 1-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 325 mg (93 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 196 až 197°C. HRMS pre C16H20N2O2+H: vypočítané: 273,1603, nájdené: 273,1596.
Príklad 28
28.A Metylester 3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny
0,245 ml (2,24 mmol, 2,0 ekv.) l-bróm-4-fluórbenzzénu sa pridá k suspenzii 0,23 g (1,12 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, 0,23 g (1,67 mmol, 1,5 ekv.) uhličitanu draselného a pri86
blížne 100 mg (0,348 mmol, 0,3 ekv.) bromidu meďného v 6 ml N-metylpyrolidinónu s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa 28 hodín zahrieva na 175’C, potom ochladí na teplotu miestnosti a naleje do 100 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 3 x 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2 x 50 ml vody a 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného. Vodné premývacie roztoky sa opäť extrahujú 1 x 75 ml etylacetátu. Etylacetátové extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Získa sa 0,6 g hnedého oleja, ktorý sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 96 mg (29 %) bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 72 až 74’C, MS (Cl, NH3) m/z 299 (M+H+, báza).
28.B 3-Etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa pri použití 96 mg (0,322 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyll-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 84 mg (92 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 204 až 205’C. HRMS pre C16H13N2O2F+H: vypočítané: 285,1040, nájdené: 285,10257.
Príklad 29 (3,5-Dichlórpyridín-4-yl)amid l-cyklobutyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 10 sa pri použití
144 mg (0,589 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí mg (18 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 166 až 168’C. HRMS pre CigH18N4OCl2+H: vypočítané: 389,0936.
Príklad 30 (3,5-Dichlórpyridín-4-yl)amid 3-etyl-l-izopropyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 10 sa pri použití
232 mg (1,00 mmol, 1,0 ekv.) 3-etyl-l-izopropyl-lH-indazol6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 73 mg (20 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme špinavo bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 145 až 148’C. HRMS pre ci8H18N40C12+H: vypočítané: 377,0936, nájdené: 377,0938.
Príklad 31 (3,5-Dichlórpyridín-4-yl)amid l-cyklopropylmetyl-3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 10 sa pri použití
224 mg (0,917 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopropylmetyl-3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 51 mg (14 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme špinavo bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 148 až 150’C. HRMS pre C^gH18N4OCl2+H: vypočítané: 389,0936, nájdené: 389,091.
Príklad 32 (3,5-Dichlórpyridín-4-yl)amid l-cyklohexyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 10 sa pri použití
300 mg (1,10 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol
6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí mg (18 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme špinavo bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 124 až 127°C. MS (Cl, NH3) m/z 421 (M+H+, 37C1+37C1), 419 (M+H+, 35C1+37C1, báze), 4167 (M+H+, 36C1+36C1).
Príklad 33 (3,5-Dichlórpyridín-4-yl)amid 3-etyl-l-[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa pri použití
127 mg (0,301 mmol, 1,0 ekv.) 3-etyl-l-[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 119 mg (70 %) číreho oleja, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánov. Získa sa 72 mg (42 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 76 až 79*C. HRMS pre C31H36N4O2C12+H: vypočítané 567,2294, nájdené: 567,2288.
Príklad 34 (3,5-Dichlórpyridín-4-yl)amid 3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-1Hindazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 10 sa pri použití 80 mg (0,281 mmol, 1,0 ekv.) 3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 22 mg (18 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 197 až 199’C. HRMS pre C21H15N4OC12F+H: 429/068θ» nájdené: 429,0704.
Príklad 35
Metylester [(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl) amino]octovej kyseliny
134 mg (0,697 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu sa v jednej dávke pridá k roztoku 180 mg (0,697 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklopentyl-
3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, 87,5 mg (0,697 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu metylesteru glycínu, 107 mg (0,697 mmol, 1,0 ekv.) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a 194 μΐ (1 ,39 mmol, 2,0 ekv.) trietylamínu v 5 ml dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 18 hodinách sa reakčná zmes zriedi 150 ml etylacetátu, premyje vždy 1 x 25 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, vody a vodného roztoku chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití 40% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 187 mg (66 %) voskovitej pevnej látky s teplotou topenia 89 až 93’C. Analýza pre C18H23N3O3: vypočítané: C 65,63, H 7,04, N 12,76, nájdené: C 65,74, H 7,02, N 12,74.
Príklad 36
[ (l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl)amino]octová kyselina
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 3 sa pri použití 170 mg (0,516 mg, 1,0 ekv.) metylesteru [(1-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl)amino]octovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 155 mg (95 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 182 až 184’C. Analýza pre Ci7H21N3O3: C 64,73, H 6,71, N 13,32, nájdené: C 64,73, H 6,80, N 12,81.
Príklad 37 (Benzyloxykarbamoylmetyl) amid 1-cyklopenty1-3-etyl-1Hindazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 23 sa pri použití
144 mg (0,457 mmol, 1,0 ekv.) [(l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboynl)amino]octové kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej amorfnej pevnej látky. 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,93 (s, 2H), 3,00 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H),
1,7 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 421 (M+H+, báza).
Príklad 38
Hydroxykarbamoylmetylamid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol
6-karboxylovej kyseliny
Zmes 120 mg (0,285 mmol, 1,0 ekv.) (benzyloxykarbamoylmetyl ) amidu l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 0,08 g 10% paládia na uhlíku (50% vodná vlhkosť) v 10 ml metanolu a 10 ml etylacetátu sa umiestni do Parrovho hydrogenačného zariadenia a trepe za tlaku 206,1 kPa počas 40 minút. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje a vysuší. Získa sa 104 mg zlatohnedej pevnej látky, ktorá sa trituruje s hexánmi. Získa sa 69 mg (73 %) zlatohnedého kryštalického prášku s teplotou topenia 105’C (za rozkladu). HRMS pre C17H22N4°3+H: vypočítané: 331,1772, nájdené: 331,1769.
Príklad 39 (2-Metylsulfanyletyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 35 sa pri použití 57 mg (0,221 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 20 mg (0,221 mmol, 1,0 ekv.) 2-(metyltio)etylamínu, ako východiskových látok, vyrobí mg (73 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 81 až 83’C. Analýza pre C18H25N3°8: vypočítané: C 65,21, H 7,60, N 12,68, nájdené: C 65,26, H 7,49, N 12,81.
Príklad 40
(Metoxykarbamoylmetyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 37 sa pri použití
222 mg (0,704 mmol, 1,0 ekv.) [(l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karbonyl)amino]octovej kyseliny a 59 mg (0,704 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu metoxylamínu, ako východisko vých látok, vyrobí 39 mg číreho oleja. Tento olej sa nechá vykryštalizovať z éteru v hexánoch, čím sa získa 34 mg (14 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 135 až 136’C. Analýza pre C18H24N4°3* vypočítané: C 62,77, H 7,02, N 16,27, nájdené: C 62,64, H 6,87, N 16,47.
Príklad 41
Etylester 3-[(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl)aminoJpropiónovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 35 sa pri použití
297 mg (1,15 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny a 177 mg (1,15 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu etylesteru beta-alanínu, ako východiskových látok, vyrobí 372 mg (90 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 74 až 76“C. Analýza pre c20H27N3°3: vypočítané: C 67,21, H 7,61, N 11,76, nájdené: C 67,40, H 7,56, N 11,99.
Príklad 42
3- [ (l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl)amino] propiónová kyselina
Zmes 330 mg (0,923 mmol, 1,0 ekv.) etylesteru
3-[ (l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl)amino]propiónovej kyseliny v 10 ml etanolu a 4 ml IM hydroxidu sodného sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi 75 ml vody a vodná zmes sa okyslí na pH 1 a extrahuje 3 x 35 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 25 ml vody, 1 x 25 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje v rotačnom odparovači a zvyšok sa vysuší za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Získa sa 297 mg (98 %) bielej pevnej látky s teplotou topenia 151 až 153’C. Analýza pre ClgH23N3O3: vypočítané: C 65,63, H 7,04, N 12,76, nájdené: C 65,75, H 7,12, N 12,91.
Príklad 43 (2-Benzyloxykarbamoyletyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 37 sa pri použití
250 mg (0,759 mmol, 1,0 ekv.) 3-[(l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karbonyl)amino]propiónovej kyseliny a 121 mg (0,759 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu O-benzylhydroxylamínu, ako východiskových látok, vyrobí 237 mg (72 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 134 až 136’C. Analýza pre ^25Η30Ν4°3: vypočítané: C 69,10, H 6,9ž, N 12,89, nájdené: C 69,36, H 6,75, N 12,85.
Príklad 44 (2-Hydroxykarbamoyletyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 38 sa pri použití
203 mg (0,467 mmol, 1,0 ekv.) (2-benzyloxykarbamoyletyl)amidu l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, a 50 mg hydroxidu paladnatého na uhlíku (Pearlmanovho katalyzátoru), vyrobí 174 mg (91 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 166 až 169’C. Analýza pre cigH24N4O3: vypočítané: C 62,77, H 7,02, N 16,27, nájdené: c 62,58, H 7,12, N 16,27.
Príklad 45
Etylester [(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl) metylamino]octovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 35 sa pri použití
284 mg (1,10 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol6-karboxylovej kyseliny a 169 mg (1,10 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu etylesteru sarkozínu, ako východiskových látok, vyrobí 220 mg (56 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme číreho oleja. Analýza pre C20H27N3O3: C 67,21, H 7,61, N 11,76, nájdené: C 66,93, H 7,73, N 11,77.
Príklad 46 [l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl)metylamino]octová kyselina
Spôsobom opísaným v príklade 42 sa pri použití 201 mg (0,562 mmol, 1,0 ekv.) etylesteru [(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl)metylamino]octovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 185 mg (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej amorfnej pevnej látky. Analýza pre C18H23N3O3.1/4H2O: vypočítané: C 64,74, H 7,09, N 12,58, nájdené: C 64,73, H 7,55, N 12,47.
Príklad 47
(BenzyloxykarbamoylmetylJmetylamid l-cyklopentyl-3-etyl lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 37 sa pri použití
160 mg (0,486 mmol, 1,0 ekv.) [(l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karbonyl)metylamino]octovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 134 mg (64 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme číreho oleja. HRMS pre c25H30N4°3+H: vypočítané: 435,2398, nájdené: 435,2376.
Príklad 48
Hydroxykarbamoylmetylmetylamid l-cyklopentyl-3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 38 sa pri použití
126 mg (0,290 mmol, 1,0 ekv.) (benzyloxykarbamoylmetyl)metylamidu l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky a 40 mg hydroxidu paladnatého na uhlíku (Pearlmanovho katalyzátoru) vyrobí 78 mg (78 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetle zlatohnedého prášku s teplotou topenia 63’C (za rozkladu). HRMS pre C18H24N4O3+H: vypočítané: 345,19285, nájdené: 345,1912.
Príklad 49 [(Hydroxymetylkarbamoyl)metyljamid l-cyklopentyl-3etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
390 mg (16,9 mmol, 20 ekv.) sodíka vo forme 3 až 8mm guľôčok sa počas 30 minút po častiach pridá do 10 ml metanolu. K vzniknutej zmesi sa prikvapká roztok 707 mg (8,47 mmol, 10 ekv.) hydrochloridu N-metylhydroxylamínu v 10 ml metanolu. Reakčná zmes sa 10 minút mieša a prikvapká sa k nej roztok 297 mg (0,847 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru [(1- cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbonyl)amino]octovej kyseliny v 10 ml metanolu. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje na polovinu počiatočného objemu a zriedi 150 ml vody. Vodná zmes sa okyslí na pH 2 a extrahuje 2 x 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2 x 20 ml vody a 1 x 20 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získa sa 0,33 g číreho oleja, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití 10% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 236 mg bielej peny, z ktorej sa trituráciou s pentánom vyrobí 150 mg (51 %) bielej amorfnej pevnej látky s teplotou topenia 60°C (za rozkladu). Analýza pre C18H24N4O3.H20: vypočítané: C 59,65, H 7,23, N 15,46, nájdené: C 62,04, H 7,39, N 15,86.
Príklad 50
50.A terc.-Butylester S-(1-benzyloxykarbamoyletyl)karbámovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 44 sa pri použití
500 mg (2,64 mmol, 1,0 ekv.) N-(terc.-butoxykarbonyl)-Lalanínu a 422 mg (2,64 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu O benzylhydroxylamínu vyrobí 583 mg (75 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej olejovitej pevnej látky. 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,02 (brs, 1H), 7,37 (m, 5H), 4,95 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,33 (d, 3H, J = 7,0 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 295 (M+H+, báza).
50.B Hydrochlorid S-2-amino-N-benzyloxypropiónamidu
Plynný chlorovodík sa 1 až 2 minúty nechá prebublávať roztokom 561 mg (1,91 mmol, 1,0 ekv.) terc.-butylesteru
S-(l-benzyloxykarbamoyletyl)karbámovej kyseliny v 10 ml bezvodého 1,4-dioxánu s teplotou 0°C. Reakčná zmes sa 45 minút mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa vysuší za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Získa sa 492 mg (>100%) bielej hygroskopickej amorfnej pevnej látky. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 11,8 (s, 1H), 8,38 (brs, 3H), 7,38 (m, 5H), 4,82 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 1,29 (d, 3H, J « 6,9 Hz).
Príklad 51 (1-Benzyloxykarbamoyletyl)amid S-l-cyklopentyl-3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 37 sa pri použití
200 mg (0,774 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-
6-karboxylovej kyseliny 180 mg (0,774 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu S-2-amino-N-benzyloxypropiónamidu, ako východiskových látok, vyrobí 322 mg (96 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme číreho oleja. HRMS pre c25H30N4°3+H: vypočítané: 435,2396, nájdené: 435,2424.
Príklad 52 (1-Hydroxykarbamoyletyl)amid S-l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 38 sa pri použití
288 mg (0,663 mmol, 1,0 ekv.) (1-benzyloxykarbamoylety1)amidu
S-i-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky a 90 mg hydroxidu paladnatého na uhlíku, ako katalyzátoru, vyrobí 170 mg (75 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme zlatohnedého prášku s teplotou topenia 106’C (za rozkladu). HRMS pre ci8H24N4°3+H: vypočítané: 345,1927, nájdené: 345,1923.
Príklad 53 terc.-Butylester R-(1-benzyloxykarbamoyletyl)karbámovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 37 sa pri použití 500 mg (2,64 mmol, 1,0 ekv.) N-(terc.-butoxykarbonyl)-Dalanínu a 422 mg (2,64 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu 0benzylhydroxylamínu vyrobí 592 mg (76 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej olej ovitej pevnej látky. •’-H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,02 (brs, 1H), 7,37 (m, 5H), 4,95 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,33 (d, 3H, J = 7,0 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 295 (M+H+, báza).
Príklad 54 (1-Hydroxykarbamoyletyl)amid R-l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny
54.A Hydrochlorid R-2-amino-N-benzyloxypropiónamid
Plynný chlorovodík sa 1 až 2 minúty nechá prebublávat roztokom 570 mg (1,94 mmol, 1,0 ekv.) terc.-butylesteru R-(l-benzyloxykarbamoyletyl)karbámovej kyseliny v 10 ml bezvodého 1,4-dioxánu s teplotou O'C. Reakčná zmes sa 45 minút mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa vysuší za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Získa sa 512 mg (>100%) bielej hygroskopickej amorfnej pevnej látky. NMR (300 MHz, DMSO-dg): S 11,8 (s, 1H), 8,38 (brs, 3H), 7,38 (m, 5H), 4,82 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 1,29 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
54.B (1-Benzyloxykarbamoyletyl)amid R-l-cyklopentyl-3etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 37 sa pri použití 200 mg (0,774 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny a 180 mg (0,774 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu R-2-amino-N-benzyloxypropiónamidu, ako východiskových látok, vyrobí 330 mg (98 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme číreho oleja: HRMS pre H25N30N4°3+H: vypočítané: 435,2396, nájdené: 435,2414.
54.C (1-Hydroxykarbamoyletyl)amid R-l-cyklopentyl-3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 30 sa pri použití 295 mg (0,679 mmol, 1,0 ekv.) (1-benzyloxykarbamoyletyl)amidu R-l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky a 90 mg hydroxidu paladnatého na uhlíku, ako katalyzátoru, vyrobí 201 mg (86 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme zlatohnedého prášku s teplotou topenia 102°C (za rozkladu). HRMS pre C18H24N4°3+H: vypočítané: 345,1927, nájdené: 345,1927.
Príklad 55 l-Cyklopentyl-3-etyl-6-tiofén-2-yl-lH-indazol
Roztok 76 mg (0,598 mmol, 1,2 ekv.) tiofén-2-borónovej kyseliny v 0,5 ml metanolu sa pridá k suspenzii 146 mg (0,498 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-l-cyklopentyl-3-etylΙΗ-indazolu a 17 mg (0,0149 mmol, 0,03 ekv.) tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) v 2 ml toluénu a 0,5 ml 2M vodného uhličitanu sodného s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 50 ml etylacetátu. Zriedená zmes sa premyje vždy 1 x 10 ml vody a vodného roztoku chloridu sodného a vysuší síranom horečnatým. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromátografiou na stĺpci silikagélu pri použití 3% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 81 mg (55 %) číreho oleja, ktorý počas státia vykryštalizuje: teplota topenia 60 až 64’C. HRMS pre C18H20N2S: vypočítané: 297,1427, nájdené: 297,1484.
Príklad 56 l-Cyklopentyl-3-etyl-6-fenyl-lH-indazol
Spôsobom opísaným v príklade 55 sa pri použití
128 mg (0,437 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-l-cyklopentyl-3-etylΙΗ-indazolu a 75 mg (0,612 mmol, 1,4 ekv.) fenylborónovej kyseliny, ako východiskových látok, vyrobí 98 mg (77 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 72 až 74C. Analýza pre c3oH22N2: vypočítané: C 82,77, H 7,64, N 9,65, nájdené: C 81,95, H 7,82, N 9,75.
100
Príklad 57 (3,5-Dichlórpyridín-4-yl)metylamid l-cyklopentyl-3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
5,2 mg (0,130 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa pridá k roztoku 50 mg (0,124 mmol, 1,0 ekv.) (3,5-dichlórpyridín-4-yl)amidu l-cyklopentyl-3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny v 3 ml bezvodého dimetylformamidu s teplotou miestnosti. Po 30 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá 7,7 μΐ (0,124 mmol, 1,0 ekv.) jódmetánu. Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, zriedi 50 ml vody a extrahuje 2 x 20 ml etylacetátu. Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú 2 x 5 ml vody a 1 x 5 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Získaný žltý olej sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití 25% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 27 mg (52 %) bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 118 až 119·C. HRMS pre C21H22N4OC13+H: vypočítané: 417,12519, nájdené: 417,12270.
Príklad 58
Dimetylamid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazolkarboxylovej kyseliny mg (0,246 mmol, 1,1 ekv.) hydrochloridu l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu sa v jednej dávke pridá k roztoku 57,8 mg (0,224 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny, 18 mg (0,224 mmol, 1,0 ekv.) hydrochloridu dimetylamínu, 34 mg (0,224 mmol, 1,0 ekv.) hydrátu hydroxybenzotriazolu a 66 μΐ (0,470 mmol, 2,1 ekv.) trietylamínu v 5,0 ml bezvodého
101 metylénchloridu s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka a zriedi 40 ml etylacetátu. Výsledná zmes sa premyje 10 ml IM kyseliny chlorovodíkovej a vysuší síranom sodným. Surový produkt sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 50 : 50, ako elučného činidla. Získa sa 55 mg (86 %) číreho oleja. HRMS pre ci7H23N30+H: vypočítané: 285,1843, nájdené: 285,1841.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty indazolu všeobecného vzorca I kde predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, skupinu -(CH2)m-(5- až 10-členný heterocyklyl), kde m predstavuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -(Z1)b(Z2)c-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde b a c predstavuje každý nezávisle číslo 0 alebo 1, Z1 predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a Z2 predstavuje kyslík, síru, skupinu S02 alebo NR12, pričom uvedené skupiny R sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, nitroskupiny, skupiny CO2R12, C(O)NR12R13, NR12R13 a SO2NR12R13;
    predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, pričom alkylové, alkenylové
    103 a fenylové zvyšky v R1 sú prípadne substituované
    1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z metylskupiny, etylskupiny, trifluórmetylskupiny a halogénu;
    predstavuje R19 alebo skupinu vzorca -C(O)NR12(CHR12)mC(O)NR12O(CH2)q(aryl) S 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(=NR32)NH(CH2)p(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti,
    -C(O) NR8(CHR12)mC(0)NR12(CH2)p0R12, -C(o)NR12(CHR12)mS(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=NOC(O)R25)R26,
    -CR17R18CHR -CR17R18CHR nr9so2(ch2) nr9p(o)(OR12
    A, )C(O)(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CR17R18CHR28NR9P(O)(alkoxy)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí, -Z3-R7 alebo -(CR17R18)mNR9(C(O))gR10, kde p predstavuje číslo 0 až 2, m predstavuje číslo 1 až 6 a q predstavuje číslo 1 alebo 2; alebo R2 predstavuje skupinu vše obecného vzorca la, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih alebo Ii,
    104 <Ic) ι
    (IF) (Ii) (Ih)
    105 pričom v hore uvedených vzorcoch la až Ii sú štruktúry všeobecných vzorcov If a Ig k zvyšku molekuly všeobecného vzorca I pripojené cez uhlíkový atóm v polohe 5, 6 alebo 7 všeobecného vzorca If a Ig, prerušovaná čara vo všeobecných vzorcoch Ic a Id predstavuje jednoduchú alebo dvojnú väzbu, s tou výnimkou, že keď prerušovaná čara označuje dvojnú väzbu vo všeobecných vzorcoch Ic a Id R6 chýba, n predstavuje číslo 0 až 2, p predstavuje číslo 0 až 6 a m predstavuje číslo 0 alebo 1;
    predstavuje skupinu vzorca -C(O)N(CH3)(OCH3) alebo -(CH2)nOH, kde n predstavuje číslo 0 až 4;
    R4 a R5 predstavuje každý nezávisle vodík, etylskupinu alebo skupinu -C02H alebo -C(O)NHOH;
    R6 predstavuje vodík, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -0C(0)(alkyl) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo OC(O)(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
    predstavuje arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päť- až desaťčlenný heterocyklyl, pričom každá zo skupín vo význame R^ je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, trifluórmetylskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, -CO2R12, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -0C(0)(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR12C(O)(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -C(O)O(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl106 skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -S(O)nR12, kde n predstavuje číslo 0 až 2, benzoylskupiny,-NR12R13, -OR12, alkanoylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, -Y1-(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(O)O(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -NH(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(0)NH(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(O)NR12O(CH2)n~ (aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde n predstavuje číslo 1 až 3 a skupiny -SO2NH(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
    predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -(CH2)n(aryl), kde n predstavuje číslo 0 až 4, s 6 až 10 atómami uhlíka v ary lovej časti;
    R9 predstavuje vodík alebo skupinu -OR12, -(CH2)mA alebo -CH2O(CH2)mA, kde m predstavuje číslo 0 až 2;
    predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -OR12, -CR12R13OR12, -CR12R13NR12R13, -CR12(OR13)CR12R13OR12, 2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-
    4-ylskupinu, -NR12C(O)NR12R13, -S(CR12R13)nCH3, kde n predstavuje číslo 0 až 5, -NR12(CH2)g(pyridyl), kde q predstavuje číslo 0 alebo 1, -P(O)(alkoxy)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí, -NR12R13, -NR12OR13, -nr12nr13ri:l, -nr12ch2r14, -OCH2NR12C(O)R14, -OCH2C(O)NR15R16, -OCHR12OC(O)(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OCHR12C(O)(alkoxy) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, -O(CH2)mRi:L alebo -NR12(CH2)mR11, kde m predstavuje číslo 0 až 2;
    107
    R11 predstavuje vodík alebo A;
    R12 a R13 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R14 predstavuje metylskupinu alebo fenylskupinu;
    R15 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu alebo skupinu -CH2CH2OH;
    predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu skupinu -CH2C(O)NH2 alebo -CH2CH2OH;
    predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte vodík, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, halogén, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)R12, CH=CR12R13, -CsCR12, -CH2NR12R13, -CH2OR12, -C(O)NR12R13, -C(Y5)H alebo -CH2NR12C(O)C(O)NR12R13, pričom keď R17 predstavuje hydroxyskupinu, potom R18 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje vodík, fluór, kyanoskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená metylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 fluórovými substituentmi; alebo
    R17 a R18, brané dohromady, predstavujú oxoskupinu (=0);
    R19 predstavuje fenyl-, naftyl-, pyrolyl-, furyl-, tienyl-, oxazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl- alebo 5,6,7,8-tetrahydroizo
    108 chinolylskupinu, z ktorých každá, s výnimkou fenylskupiny, je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R23 a fenylskupina uvedená v definícii R19 je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z R23 a R24;
    predstavuje skupinu -C(O)R21, -C(O)C(O)R21, -C(O)C(Y2)C(O)R21 alebo predstavuje vodík, skupinu -OR22, -NHR22, -NHOH, -NHNH2, -(CH2)nY3(fenyl) alebo -(CH2)nY3(pyridyl), kde n predstavuje číslo 0 až 4;
    r22 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu -(CH2)nY3(fenyl) alebo -(CH2)nY3(pyridyl), kde n predstavuje číslo 0 až 4;
    pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami hlíka, alkyléndioxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, -NR12R13, nitroskupinu, -C(NR12)NR12R13, -C(O)NR12R13C(O)R12, -c(nor12)r13, -c(ncn)nr12r13, -C(NCN)SR12, -(CH2)m(CN), kde m predstavuje číslo 0 až 3, hydroxyskupinu, -C(O)R12, -C(O)NR12OR13, -c(o)nr12nr12r13, -oc(o)nr12r13, -nr12c(o)r12, -c(o)c(o)nr12r13, -co2r12, -so2r12, -so2nr12r13, -C(O)NR12R13, -NR12SO2R13 alebo -NR12C(O)NR12R13;
    109 r24 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, tiazolyl-, oxazolidinyl-, tiazolidinylalebo imidazolidinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R23;
    predstavuje skupinu -NR12R13, -NH(aryl) s 6 až
    10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;
    predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -(CH2)mY4(fenyl), kde m predstavuje číslo o až 4 a fenylová časť uvedenej skupiny -(CH2)mY4(fenyl) je prípadne substituovaná halogénom, skupinou OR12, alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka, skupinou -NR12R13, -NH(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka alebo -NHC(O)(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, skupinu -(CH2)pNR12C(O)CH3, kde p predstavuje číslo 1 až 5, nitroskupinu, kyanoskupinu, -nr12r13, -co2r12, -OR12, -ΟίΥ1)^1^13, -NR12C(NCN)S(alkyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR12C(NCN)NR12R13, -NR12C(O)NR12R13, -NR12C(O)C(O)NR12R13, -C(=NR12)NR12R13, -S(O)mCH3, kde m predstavuje číslo 0 až 2, -C(=NR12)S(alkyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR12SO2(alkyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(O)R12, -oc(o)nr12r13, -nr12so2cf3, -nr12c(o)c(o)or12,
    110
    -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, imidazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl- alebo tetrazolylskupinu;
    R28 predstavuje vodík, fluór, kyanoskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, skupiny -C(O)NR12R13 a -C(O)OR12;
    predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa zo skupiny -NR12R13, nitroskupiny, halogénu a skupiny -OR12, -NHR30, -NR30R31 a -C(O)OR12;
    R30 a R31 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka;
    R32 predstavuje pyridín-4-ylskupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    A pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pyridyl-, morfolinyl-, piperidyl-, imidazolyl-, tienyl-, pyrimidinyl-, tiazolyl-, triazolyl, chinolyl-, fenyl- alebo naftylskupinu, pričom každá z hore uvedených skupín vo význame A je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi R27, alebo A predstavuje skupinu -(CH2)gS(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde q predstavuje číslo 1 alebo 2;
    111
    W predstavuje kyslík, skupinu NOH, NNH2, NOC(O)CH3 alebo NNHC(O)CH3;
    predstavuje
    Y2 predstavuje vodíka;
    Y3 predstavuje
    Y4 predstavuje
    Y5 predstavuje kyslík alebo síru;
    kyslík, skupinu NOH alebo dva atómy väzbu alebo skupinu -CH=CH-;
    väzbu, kyslík, síru alebo skupinu -NH-;
    kyslík, skupinu NR12, NOR12, NCN, c(cn)2, cr12no2, cr12c(o)or12, cr12c(o)nr12r13, C(CN)NO2, C(CN)C(O)OR12 alebo C(CN)C(O)NR12R13; a
    Z3 predstavuje skupinu -NR12-, -(CH2)m-, -CH2C(O)NH-,
    -NHCH2C(O)-, -CH2C(Y1)CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -ΟΗίΥ^Ή)-, -CÍY1)-, -CH2C(Y1), -C(Y1)CH2-, -C(Y1)C(Y1)-, -CH2NR12, -CH^Y1-, -C(Y1)NR8(CHR12)n-, -NR8C(Y1)(CHR12)n-, -NHCH2“, —y1—ch2—, -soch2, -ch2so-, -so2ch2-, -ch2so2-, -OCÍY1)-, -N=N-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(Y1)C(Y1)NH-, -NHC(O)O~, -OC(O)NH- alebo NHC(O)NH-, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a m predstavuje číslo 1 až 3;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -Z3-R7, kde Z3 predstavuje skupinu -C(Y1)NH-, -C(O)CH2-, -NHCfY1)-, -Y1-CH2-, -OC(O)-, -CH=CH- alebo -C(Y1)C(Y1)- a R7 predstavuje prípadne substituovanú arylskupinu alebo heteroarylskupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, pyridyl-, pyrazi
    112 nyl-, tienyl-, pyrimidinyl-, 2,4-dioxopyrimidín-5-yl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, pyridazinyl- a 1,2,4-triazinylskupiny; a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Deriváty indazolu podía nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R7 predstavuje substituovanú fenylskupinu,
    2,6-dihalogénsubstituovanú fenylskupinu alebo 3,5-dihalogénpyrid-4-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  4. 4. Deriváty indazolu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -Z3-R7, kde Z3 predstavuje skupinu -C(O)NH(CH2)n~ alebo -NHC(O)(CH2)n-, kde n predstavuje číslo 0 alebo 1 a R7 predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, nitroskupiny, trifluormetylskupiny, -CO2CH3, metylskupiny, metoxyskupiny a -C(O)NH2; a ich farmaceutický vhodné soli.
  5. 5. Deriváty indazolu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -Z3-R7, kde Z3 predstavuje skupinu -C(O)NH- a R7 predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupiny, karboxyskupiny a skupiny -0C(0)(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti; a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. Deriváty indazolu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu R19, kde R19 predstavuje prípadne substituovanú pyrimidinylskupinu alebo prípadne substituovanú pyridazinylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
    113
  7. 7. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného n vzorca I, kde R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Ih, kde R20 predstavuje skupinu -C(O)R21, -C(O)C(O)R21 alebo kde R21 alebo -NHOH a R22 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo pyridylmetylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  8. 8. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje fenylskupinu substituovanú zvyškom R24, kde R24 predstavuje oxadiazolyl-, tiadiazolylalebo tetrazolylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, alebo R2 predstavuje fenylskupinu substituovanú kyanometylskupinou, hydroxyskupinou alebo formylskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli.
  9. 9. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -Z3-R7, kde Z3 predstavuje skupinu -cCY'Hnh- a R7 predstavuje fenyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, izoxazolyl- alebo pyridylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, metoxykarbonylskupiny, trifluórmetylskupiny, benzoylskupiny, acetylskupiny, dimetylaminoskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, metylskupiny, kyanoskupiny, metylsulfonylskupiny a metyltioskupiny; a ich farmaceutický vhodné soli.
    114
  10. 10. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -C(=NOC(O)R25R26, kde R25 predstavuje aminoskupinu a R26 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo -(CH2)m(fenyl), kde m predstavuje číslo 1 až 4 a uvedená fenylová časť je prípadne substituovaná halogénom, hydroxyskupinou, acetoxyskupinou, aminoskupinou alebo acetamidoskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli.
  11. 11. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -(CR17R18)mNR9(C(O))gR10, kde m predstavuje číslo 2, q predstavuje číslo 2, R13 * * * 17 predstavuje vždy nezávisle vodík, kyanoskupinu alebo metylskupinu a R18 predstavuje vždy nezávisle vodík alebo metylskupinu, R9 predstavuje vodík alebo metylskupinu a R10 predstavuje aminoskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo hydroxyaminoskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  12. 12. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -(CR17R18)mNR9(C(O))gR10, kde m predstavuje číslo 2, q predstavuje číslo 1, R17 predstavuje vždy nezávisle vodík, -C(O)NH2, -CsCH, kyanoskupinu, formylskupinu, hydroxymetylskupinu alebo trifluórmetylskupinu a R18 predstavuje vždy nezávisle vodík alebo kyanoskupinu a R10 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
  13. 13. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného o
    vzorca I, kde R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Ic, ld alebo Ie, pričom v všeobecných vzorcoch Ic a ld R6 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
    115
  14. 14. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje skupinu -c(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12 alebo -C(O)NR12(CHR12)mS(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R8, R12, m a p majú význam uvedený v nároku 1; a ich farmaceutický vhodné soli.
  15. 15. Deriváty indazolu podlá nároku 1, ktorými sú (3,5-dichlórpyridín-4-yl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
    (2,6-dichlórfenyl)amid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny;
    (3,5-dichlórpyridín-4-yl)amid l-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
    (3,5-dichlórpyridín-4-yl)amid 3-etyl-l-izopropyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
    (3,5-dichlórpyridín-4-yl)amid l-cyklopropylmetyl-3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
    (3,5-dichlórpyridín-4-yl)amid l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
    (3,5-dichlórpyridín-4-yl)amid 3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-1Hindazo1-6-karboxylovéj kyse1iny;
    hydroxykarbamoylmetylamid 1 -cyklopenty1-3-etyl-1H-inda zo1-
    6-karboxylovej kyseliny;
    (2-metylsulfanyletyl) amid l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
    116 hydroxykarbamoylmetylmetylamid l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny;
    (1-benzyloxykarbamoyletyl )amid S-l-cyklopentyl-3-etyllH-indazol-6-karboxylovej kyseliny;
    (1-hydroxykarbamoyletyl )amid R-l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-karboxylovej kyseliny;
    l-cyklopentyl-3-etyl-6-tiofén-2-yl-lH-indazol; a l-cyklopentyl-3-etyl-6-fenyl-lH-indazol;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  16. 16. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXX (XXXX) predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, skupinu “(CH2)m-(5- až 10-členný heterocyklyl), kde m predstavuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -(Z1)b(Z2)c-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde b a c predstavuje každý nezávisle číslo 0 alebo 1, Z1 predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu
    117 s 2 až 6 atómami uhlíka a Z2 predstavuje kyslík, síru, skupinu S02 alebo NR12, pričom uvedené skupiny R sú prípadne substituované jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, nitroskupiny, skupiny co2r12, C(O)NR12R13, NR12R13 a SO2NR12R13;
    predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, pričom alkylové, alkenylové a fenylové zvyšky v R1 sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z metylskupiny, etylskupiny, trifluórmetylskupiny a halogénu;
    Ί 7 Ί
    RXÄ a RXJ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a predstavuje skupinu vzorca -C(O)C1.
  17. 17. Farmaceutická kompozícia na inhibíciu fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu indazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
  18. 18. Deriváty indazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie pri inhibícii fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF).
    118
  19. 19. Farmaceutická kompozícia na prevenciu alebo liečbu astmy, zápalov kĺbov, reumatoidnej artritídy, dnavej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy a iných artritických stavov; sepse, septického šoku, endotoxického šoku, sepse vyvolanej gram negatívnymi baktériami, syndrómu toxického šoku, syndrómu akútneho respiračného distresu, cerebrálnej malárie, chronickej zápalovej choroby píúc, silikózy, pulmonárnej sarkoidózy, resorpcie kosti, reperfúzneho poranenia, reakcie graft-versus-host, odmietania allo-štepu, horúčky a myalgie vyvolanej infekciou, sekundárnej kachexie vyvolanej infekciou alebo malígnym procesom, sekundárnej kachexie vyvolanej syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex), tvorby keloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, pyresis, roztrúsenej sklerózy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitnej diabetes, diabetes insipidus, systemického lupus erytrematosis, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, Bechetovej choroby, anafylaktoidnej purpury, nefritídy, chronickej glomerulonefritídy, zápalovej choroby čriev, leukémie, alergické rinitídy, depresie, multiinfarktovej demencie alebo dermatitídy u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
  20. 20. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie pre liečbu astmy, zápalov kĺbov, reumatoidnej artritídy, dnavej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy a iných artritických stavov; sepse, septického šoku, endotoxického šoku, sepse vyvolanej gram negatívnymi baktériami, syndrómu toxického šoku, syndrómu akútneho respiračného distresu, cerebrálnej malárie, chronickej zápalovej choroby plúc, si119 likózy, pulmonárnej sarkoidózy, resorpcie kosti, reperfúzneho poranenia, reakcie graft-versus-host, odmietania allo-štepu, horúčky a myalgie vyvolanej infekciou, sekundárnej kachexie vyvolanej infekciou alebo malígnym procesom, sekundárnej kachexie vyvolanej syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex), tvorby keloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, pyresis, roztrúsenej sklerózy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitnej diabetes, diabetes insipidus, systemického lupus erytrematosis, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, Bechetovej choroby, anafylaktoidnej purpury, nefritídy, chronickej glomerulonefritídy, zápalovej choroby čriev, leukémie, alergickej rinitídy, depresie, multiinfarktovej demencie alebo dermatitídy u cicavcov.
SK272-99A 1996-09-04 1997-08-25 Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf) SK27299A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2544696P 1996-09-04 1996-09-04
PCT/IB1997/001023 WO1998009961A1 (en) 1996-09-04 1997-08-25 Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK27299A3 true SK27299A3 (en) 2000-10-09

Family

ID=21826124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK272-99A SK27299A3 (en) 1996-09-04 1997-08-25 Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf)

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6262040B1 (sk)
EP (1) EP0931075A1 (sk)
JP (2) JP3554337B2 (sk)
KR (1) KR100338610B1 (sk)
CN (1) CN1234031A (sk)
AP (1) AP795A (sk)
AR (1) AR008162A1 (sk)
AU (1) AU724549B2 (sk)
BG (1) BG64447B1 (sk)
BR (1) BR9712005A (sk)
CA (1) CA2264798A1 (sk)
CO (1) CO4600636A1 (sk)
DZ (1) DZ2303A1 (sk)
EA (1) EA002113B1 (sk)
GT (1) GT199700102A (sk)
HN (1) HN1997000126A (sk)
HR (1) HRP970478B1 (sk)
HU (1) HUP9903248A3 (sk)
ID (1) ID18157A (sk)
IL (1) IL128642A0 (sk)
IS (1) IS4979A (sk)
MA (1) MA26439A1 (sk)
NO (1) NO991048L (sk)
NZ (1) NZ334213A (sk)
OA (1) OA10985A (sk)
PA (1) PA8437301A1 (sk)
PE (1) PE107998A1 (sk)
PL (1) PL332187A1 (sk)
SK (1) SK27299A3 (sk)
TN (1) TNSN97148A1 (sk)
TR (1) TR199900481T2 (sk)
TW (1) TW402595B (sk)
WO (1) WO1998009961A1 (sk)
YU (1) YU11299A (sk)
ZA (1) ZA977903B (sk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
CA2309175A1 (en) * 1997-11-04 1999-05-14 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
IL135900A0 (en) * 1997-11-04 2001-05-20 Pfizer Prod Inc Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeuticaly active compounds
JP2000198734A (ja) * 1998-12-30 2000-07-18 Pfizer Inc 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬
US6191300B1 (en) 1999-04-16 2001-02-20 Eastman Chemical Company Process for the preparation of cyclopropylacetonitrile
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
SI1212089T1 (sl) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Sinergisticna kombinacija roflumilasta in salmeterola
US6362213B1 (en) 1999-12-23 2002-03-26 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
CA2395196C (en) * 1999-12-23 2006-02-21 Icos Corporation Cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US20040146561A1 (en) * 2001-05-23 2004-07-29 Naoki Sakurai Compositions for promoting healing of bone fracture
EP1389467B1 (en) * 2001-05-23 2013-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic composition for the regenerative treatment of cartilage diseases
TWI221838B (en) 2001-08-09 2004-10-11 Tanabe Seiyaku Co Pyrazinoisoquinoline compound or naphthalene compound
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
AU2003262187A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-27 Celgene Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
CN1668733A (zh) * 2002-05-30 2005-09-14 细胞基因公司 利用jnk或mkk抑制剂调节细胞分化并治疗骨髓增生异常和脊髓发育不良综合症的方法
CN101423497A (zh) * 2002-07-19 2009-05-06 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑和4-氨基苯并呋喃化合物
AU2003256616B2 (en) 2002-07-19 2009-08-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
WO2004046113A2 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06002608A (es) 2002-12-20 2007-01-23 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US20090048255A1 (en) * 2003-07-21 2009-02-19 Schumacher Richard A Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
JP2005089457A (ja) 2003-09-03 2005-04-07 Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
KR20060114022A (ko) 2004-02-27 2006-11-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 인다졸 유도체 및 그들을 함유하는 약학 조성물
MXPA06009462A (es) 2004-02-27 2007-03-15 Hoffmann La Roche Derivados pirazolo heteroaril fusionados.
CA2557575A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
CA2564199A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1756090A1 (en) 2004-05-14 2007-02-28 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1751142A1 (en) 2004-05-14 2007-02-14 Pfizer Products Incorporated Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2573369A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
TW200621237A (en) 2004-11-01 2006-07-01 Wyeth Corp [(1-h-indazol-3-yl)methyl]phenols and (hydroxyphenyl)(1h-indazol-3-yl)methanones
EP1891060A2 (en) * 2005-05-30 2008-02-27 Ranbaxy Laboratories Limited 3-indazolyl-isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type-iv
BRPI0615442A2 (pt) 2005-08-25 2011-05-17 Hoffmann La Roche inibidores de p38 map cinase e métodos para uso dos mesmos
US7781460B2 (en) 2005-09-05 2010-08-24 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-IV
EP1934219A1 (en) 2005-09-16 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
DK1981851T3 (da) 2006-01-31 2012-03-19 Array Biopharma Inc Kinaseinhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2008026687A1 (fr) 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazolopyridine carboxamide et inhibiteur de phosphodiestérase (pde) comprenant le dérivé
CN101616587A (zh) * 2006-12-05 2009-12-30 孙仲铭 吲唑化合物
AU2008224541B2 (en) 2007-03-14 2013-08-22 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2010003084A2 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP2012521429A (ja) * 2009-03-23 2012-09-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
ES2545811T3 (es) 2010-04-22 2015-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de indazol útiles como inhibidores de quetohexoquinasa
EP3323820B1 (en) 2011-02-28 2023-05-10 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
WO2015166370A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
RU2019117556A (ru) * 2016-11-18 2020-12-18 Мерк Шарп И Доум Корп. Индазольные производные, пригодные в качестве ингибиторов диацилглицерид o-ацилтрансферазы 2
JP2022540200A (ja) 2019-07-11 2022-09-14 エスケイプ・バイオ・インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２阻害剤としてのインダゾールおよびアザインダゾール
CN112694474B (zh) * 2019-10-23 2022-03-18 四川大学 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
US20240279828A1 (en) * 2021-05-31 2024-08-22 Genscript Usa Inc. Electrografted films for dna synthesis

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE531433A (sk) 1953-06-17
US4665397A (en) 1983-11-01 1987-05-12 Universal Photonics, Inc. Apparatus and method for a universal electronic locking system
GB8524157D0 (en) * 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPH061350B2 (ja) * 1985-07-26 1994-01-05 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
JPS6250751A (ja) * 1985-08-29 1987-03-05 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
GB8609175D0 (en) * 1986-04-15 1986-05-21 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
AU626980B2 (en) 1989-02-02 1992-08-13 Astellas Pharma Inc. Tetrahydrobenzimidazole derivatives
DK0527736T3 (da) 1990-05-18 1997-10-20 Hoechst Ag Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler.
US5444038A (en) * 1992-03-09 1995-08-22 Zeneca Limited Arylindazoles and their use as herbicides
CA2166721C (en) * 1993-07-06 1999-07-27 Allen Jacob Duplantier Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines
GB9401460D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
AU692839B2 (en) 1994-02-17 1998-06-18 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO1995027692A1 (en) 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
JPH08143525A (ja) * 1994-11-21 1996-06-04 Banyu Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシ安息香酸アミド誘導体を有効成分とする骨疾患の予防・治療剤
ATE244713T1 (de) * 1996-06-25 2003-07-15 Pfizer Substituierte indazolderivate und ihre verwendung als inhibitoren des phosphodiesterase (pde) typs 4 und des tumor-necrosin-factors (tnf)
ATE211740T1 (de) * 1996-06-27 2002-01-15 Pfizer Substituierte indazolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CA2264798A1 (en) 1998-03-12
MA26439A1 (fr) 2004-12-20
NO991048L (no) 1999-05-03
ZA977903B (en) 1999-03-03
WO1998009961A1 (en) 1998-03-12
BR9712005A (pt) 1999-08-24
ID18157A (id) 1998-03-05
KR100338610B1 (ko) 2002-05-27
EP0931075A1 (en) 1999-07-28
GT199700102A (es) 1999-02-25
PL332187A1 (en) 1999-08-30
JP2000502724A (ja) 2000-03-07
TW402595B (en) 2000-08-21
EA199900183A1 (ru) 1999-08-26
AU3781397A (en) 1998-03-26
PA8437301A1 (es) 1999-12-27
HUP9903248A2 (hu) 2000-04-28
HN1997000126A (es) 1997-12-26
AP795A (en) 1999-12-28
NO991048D0 (no) 1999-03-03
IL128642A0 (en) 2000-01-31
IS4979A (is) 1999-02-16
CN1234031A (zh) 1999-11-03
JP2004217668A (ja) 2004-08-05
HRP970478B1 (en) 2002-10-31
BG103195A (en) 1999-09-30
KR20000068421A (ko) 2000-11-25
DZ2303A1 (fr) 2002-12-28
NZ334213A (en) 2000-08-25
BG64447B1 (en) 2005-02-28
AP9701080A0 (en) 1997-10-31
YU11299A (sh) 2001-07-10
HRP970478A2 (en) 1998-08-31
JP3554337B2 (ja) 2004-08-18
EA002113B1 (ru) 2001-12-24
AR008162A1 (es) 1999-12-09
US6262040B1 (en) 2001-07-17
AU724549B2 (en) 2000-09-28
HUP9903248A3 (en) 2000-07-28
PE107998A1 (es) 1999-01-30
TNSN97148A1 (fr) 2005-03-15
OA10985A (en) 2001-11-01
TR199900481T2 (xx) 1999-06-21
CO4600636A1 (es) 1998-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK27299A3 (en) Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf)
AP1025A (en) The invention relates to compounds of the formula
US6211222B1 (en) Substituted indazole derivatives and related compounds
US5958953A (en) Substituted indazole derivatives
CZ20001623A3 (cs) Terapeuticky účinné látky na bázi nahrazení katecholu indazolovým bioisosterem v inhibitorech PDE4
CZ71099A3 (cs) Deriváty indazolu, farmaceutické kompozice na jejich bázi, meziprodukty a způsob léčení chorob
CA2201728A1 (en) Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines and their use as medicaments