BG64447B1 - Indazole derivatives, pharmaceutical compositions and application thereof - Google Patents

Indazole derivatives, pharmaceutical compositions and application thereof Download PDF

Info

Publication number
BG64447B1
BG64447B1 BG103195A BG10319599A BG64447B1 BG 64447 B1 BG64447 B1 BG 64447B1 BG 103195 A BG103195 A BG 103195A BG 10319599 A BG10319599 A BG 10319599A BG 64447 B1 BG64447 B1 BG 64447B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
indazole
ethyl
mmol
carboxylic acid
cyclopentyl
Prior art date
Application number
BG103195A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103195A (bg
Inventor
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of BG103195A publication Critical patent/BG103195A/bg
Publication of BG64447B1 publication Critical patent/BG64447B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54)ИНДАЗОЛОВИ ПРОИЗВОДНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ И
ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ
Област на техниката
Изобретението се отнася до серия нови индазолови аналози. Съединенията са селективни инхибитори на фосфодиестераза (PDE) тип IV и на произвеждането на тумор некрозен фактор (TNF) и като такива са полезни при лечението на астма, артрит, бронхит, хронична обструктивна болест на дихателните пътища, псориазис, алергичен ринит, дерматит и други възпалителни заболявания, смущения в централната нервна система като депресия и мултиинфарктна деменция, СПИН, септичен шок и други болести, включващи произвеждането на TNF. Изобретението се отнася също до метод за използване на такива съединения при лечението на горните заболявания при бозайници, по-специално хора, и до фармацевтични състави, съдържащи такива съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Следните съпътстващи, очакващи решение предварителни американски патентни заявки също разкриват и претендират за имидазолови производни, които са селективни инхибитори на фосфодиестераза (PDE) тип IV и на произвеждането на тумор некрозис фактор (TNF): предварителна патентна заявка на САЩ No. 60/021,072, подадена на 27 юни 1996, предварителна патентна заявка на САЩ No. 60/020,385, подадена на 27 юни 1996; предварителна патентна заявка на САЩ No. 60/016,861, подадена на 3 май 1996. Горните съпътстващи предварителни американски патентни заявки са включени тук в цялост за позоваване.
Поради оценката, че цикличният аденозинфосфат (АМР) е междуклетъчен втори месинджер, (E.W. Sutherland, и Т. W. Rail, Pharmacol. Rev., 12, 265, (1960)), инхибирането на фосфодиестерази стана обект на модулиране и съответно на терапевтична интервенция при редица болестни процеси. По-късно бяха отличени отделни класове от PDE, J. A. Beavo et al., Trends in Pharm. Sei. (TIPS), 11, 150, (1990), и селективното им инхибиране доведе go подобрена лекарствена терапия, С. D. Nicholson, М. S. Hahid, TIPS, 12, 19, (1991). По-точно беше установено, че инхибирането на PDE тип IV може да доведе до инхибиране на освобождаването на възпалителния медиатор, М. W. Verghese et aL, J. Mol. Cell Cardiol., 12 (Suppl. II), S 61, (1989) u go отпускане на гладкия мускул на дихателните пътища (T.J. Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs (Насоки на новите противоасматични лекарства), издание на
S.R. O'Donnell и С. G. A. Persson, 1988, 37 Birkhauser-Verlag). Така, съединения, които инхибират PDE тип IV, но имат слаба активност към други типове PDE, биха инхибирали освобождаването на възпалителни медиатори и отпуснали гладкия мускул на дихателните пътища, без да предизвикат сърдечно-съдови или противосъсирващи ефекти. Разкрива се също, че PDE IV инхибиторите са полезни при лечението на незахарния диабет (Kidney Int. 37:362, 1990; Int. 35:494) и смущения в централната нервна система като депресия и мултиинфарктна деменция (международна РСТ заявка WO 92/19594 (публикувана на 12 ноември 1992)).
Счита се, че TNF се включва в редица инфекциозни и автоимунни болести (W. Friers, Fed. of Euro. Bio. Soc. (FEBS) Letters, 285, 199 (1991)). Освен това беше показано, че TNF е главният медиатор на възпалителната реакция, наблюдавана при сепсиса и септичния шок (С. Е. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62, SI 1, (1992)).
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до индазолови производни с формула I
или тяхни тавтомери или фармацевтично приемливи соли, където:
R означава Н, С1.9 алкил, Сб-ю арил, при което тези R групи могат да са евентуално заместени с 1 до 3 заместителя независимо подбрани от халоген, хидрокси, С1.5 алкил, С2-5 алкенил, Ci_6 алкокси, трифлуорометил, нитро;
Ri е Н или С|_9 алкил;
R-2 e R19, -C(0)NRi2(CHRi2)mC(0)NRi20(CH2)q(C6-io арил), -C(O)NR8(CHRi2)mC(O)NRi2(CH2)pORi2, -C(O)NRi2(CHRi2)mS(CM алкил) или -Z3-R7, къдеторе0до2,ш е 1 до 6 и q е 1 или2;
R7 е Сб-ю арил или 5 до 10 членен хетероцикъл, където тези R7 групи могат евентуално да са заместени с 1 до 3 заместители, независимо подбрани от халоген, трифлуорометил, циано нитро, -CO2R12, См алкокси, -ОС(О)(См алкил), - NRi2C(O)(Cm алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -С(О)О(См алкил), См алкил, -S(O)nRi2 където η означава 0 до 2, бензоил, -NR12R13, -OR12, См алканоил, -Yi-(C6-io арил), -С(О)О(Сб-ю арил), -NH(C6-io арил), -C(0)NH(C6-io арил), -C(0)NRi20(CH2)n(C6-io арил), където η е 1 до 3 и -S02NH(C6-io арил);
Rs е Н, См алкил или -(СНгМСб-ю арил), където η е 0 до 4;
всеки Rn и R13 е независимо Н или См алкил;
R19 е фенил, нафтил, пиролил, фуранил, тиенил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил,пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, 5,6,7,8тетрахидрохинолинил или 5,6,7,8-тетрахидроизохинолинил, където R19 групите могат евентуално да са заместени с 1 до 3 R23 заместители; всеки R23 е независимо халоген, См алкил, С1.7 алкокси, трифлуорометил, -NR12R13, нитро, -(CH2)m(CN) в която m означава 0 до 3 хидрокси групи;
Y1 е О, S;
Z3 е - CH2C(O)NH-, -C(Yi)NR8(CHRi2)n-, -NR8C(Yi)(CHR12)n-, -NHSO2, -SO2NH-, където в Z3 частта η е 0 до 4;
с изключение на 2,3,4-трихидрокси-И-(1Н-индазол-6-ил)-бензамид.
Изобретението се отнася също до индазолово производно с формула:
или негова фармацевтично приемлива сол, където
R означава Н, См алкил, Сб-ю арил, при което тези R групи могат да са евентуално заместени с 1 до 3 заместителя независимо подбрани от халоген, хидрокси, алкил, С2-5 алкенил, Ci_6 алкокси, трифлуорометил, нитро;
Ri е Н или Ci_9 алкил;
всеки R12 и Rb е независимо Н или См алкил и
Хе-С(О)С1.
Специфични съединения с формула I включват тези, при които R2 е Z3-R7 и Z3 е -C(Yi)NH-, -NHC(Yi)- и R7 е евентуално заместена арилова или хетероарилова група подбрана от фенил, пиридил, пиразинил, тиенил, пиримидинил, 2,4-диоксопирияидин-5-ил, изоксазолил, изотиазолил, пиридазинил и 1,2,4-триазинил.
Други специфични индазолови производни с формула I включват тези, при които R2 е -Z3-R7 и Z3 е заместен фенил, 2,6-дихалоген-заместен фенил или 3,5-дихалогено-пирид-4-ил.
Други специфични индазолови производни с формула I включват тези, при които R2 е -Z3-R7 и Z3 е - C(O)NH(CH2-)„ или - NHC(O)(CH2-)n, където η е 0 или 1 и R7 е фенил или пиридил, евентуално заместен с 1 до 3 заместители независимо подбрани от халоген, нитро, трифлуорометил,
-СО2СНз, метил, метокси или -C(O)NH2 група.
Други специфични индазолови производни с формула I включват тези, при които R2 е -Z3-R7 и Z3 е - C(O)NH- и R7 е фенил или пиридил, евентуално заместен с 1 до 3 заместители независимо подбрани от халоген, См алкил, См алкокси, циано, карбокси и -ОС(О)(См алкил).
Други специфични индазолови производни с формула I включват тези, при които R2 е Ri9, където Rj9 е евентуално заместен пиримидинил или
евентуално заместен пиридазинил.
Други специфични индазолови производни с формула I включват тези, при които R2 е -Z3-R7 и Z3 е -C(Yi)NH- и R7 е фенил, пиразинил, пиримидинил, изоксазолил или пиридил, като всяка от тези R7 групи е евантуално заместена с 1 до 3 заместители независимо подбрани от халоген, метоксикарбонил, трифлуорометил, бензоил, ацетил, диметиламино, хидрокси, нитро, метил, циано, метилсулфонил и метилтио.
Други специфични индазолови производни с формула I включват
тези, при които
R2 е -C(O)NR8(CHRi2)mC(O)NRI2(CH2)pORi2, -C(O)NR12(CHRi2)mS(CM алкил), където R8, R12, шир имат значенията посочени по-горе.
Други специфични индазолови производни с формула I включват тези подбрани от групата състояща се от:
(3,5-дихлоро-пиридин-4-ил) амид на 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина;
(2,6-дихлоро-фенил) амид на 1-циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина;
(3,5-дихлоро-пиридин-4-ил) амид на 1-циклобутил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина;
(3,5-дихлоро-пиридин-4-ил) амид на З-етил-1-изопропил-1Н-индазол
6-карбоксилна киселина;
(3,5-дихлоро-пиридин-4-ил) амид на 1-циклопропилметил-З-
етил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина;
(3,5-Дихлоро-пиридин-4-ил)-амид на 1-циклохексил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина;
(3,5-Дихлоро-пиридин-4-ил)-амид на З-етил-1-(4-флуоро-фенил)1Н-индазол-6-карбоксилна киселина;
Хидроксикарбамоилметил-амид на 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина;
(2-Метилсулфанил-етил)-амид на 1-и,иклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина;
Хидроксикарбамоилметил-метиламид на 1-циклопентил-Зетил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина;
(1-Бензилоксикарбамоил-етил)-амид на S-1-циклопентил-Зетил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина;
(1-Хидроксикарбамоил-етил)-амид на R-1-циклопентил-З-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина; 1-Циклопентил-3-етил-6тиофен-2-ил-1Н-индазол; 1-Циклопентил-3-етил-6-фенил-1Н-индазол; и фармацевтично приемливите соли на горните съединения.
Настоящето изобретение освен това се отнася до фармацевтичен състав за инхибиране на фосфодиестераза (PDE) тип IV или произвеждането на тумор некрозис фактор (TNF), който съдържа фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно формула I, според дефинираното по-горе, или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Настоящето изобретение се отнася също и до метод за инхибиране на фосфодиестераза (PDE) тип IV или произвеждането на тумор некрозис фактор (TNF) чрез прилагане на пациента на ефективно количество от съединение съгласно формула I, както е дефинирано по-горе, или негова фармацевтично приемлива сол.
Настоящето изобретение се отнася също и до фармацевтичен състав за профилактика или лечение на астма, възпаление на ставите, ревматоиден артрит, подагричен артрит, ревматоиден спондилозис, остеоартрит и други артритни състояния; сепсис, септичен шок, ендотоксичен шок, грам-отрицателен сепсис, синдром на токсичен шок, синдром на остър задух, церебрална малария, хронична възпалителна болест на белите дробове, силикоза, белодробна саркоидоза, болести на костна резорбция, реперфузно увреждане, реакция на отхвърляне на инплантат, отхвърляне на алотрансплантат, треска и миалгия вследствие инфекция като инфлуенца, вторична кахексия (общо изтощение) до инфекция или злокачествена вторична кахексия при хора със синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН), СПИН, HIV, ARC (комплекс, свързан със СПИН), образуване на келоиди, образуване на цикатриксова тъкан, болест на Crohn, язвен колит, пирозис, множествена склероза, захарен диабет тип 1, незахарен диабет, автоимунен диабет, системен лупус еритематозис, бронхит, хронична обструктивна болест на дихателните пътища, псориазис, болест на Bechet, анафилактоиден хеморагичен нефрит, хроничен гломерулонефрит, възпаление на червата, левкемия, алергичен ринит, дерматит, депресия или мултиинфарктна деменция, съдържащ фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно формула I, както е дефинирано по-горе, или негова фармацевтично приемлива сол заедно с фармацевтично приемлив носител.
Освен това изобретението се отнася до метод за лечение или профилактика на специфицираните по-горе болести и състояния чрез прилагане на пациент на ефективно количество от съединение съгласно формула I, както е дефинирано по-горе, или негова фармацевтично приемлива сол.
Терминът хало, както се използва тук, освен ако не е посочено друго, означава флуоро, хлоро и бромо.
Терминът алкил, както се използва тук, освен ако не е посочено друго, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали, съдържащи прави, циклични или разклонени групи. Очевидно е, че там, където са предвидени циклични групи, в цитираните групи трябва да присъстват най-малко три въглеродни атома. Такива циклични групе включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил.
Терминът алкокси, както се използва тук, освен ако не е посочено друго, включва О-алкилови групи, където алкил е според дефинираното по-горе.
Терминът алканоил, както се използва тук, освен ако не е посочено друго, включва -С(О)-алкилови групи, като алкил е според дефинираното по-горе.
Терминът арил, както се използва тук, освен ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород чрез отделяне на един водород, например като фенил или нафтил.
Терминът 5 до 10-членен хетероциклил, както се използва тук, освен ако не е посочено друго, включва ароматни или неароматни хетероциклени групи, съдържащи един или повече хетероатоми, всеки от които е избран от О, S и N, като всяка хетероциклена група притежава от 5 до 10 атома в пръстенната си система. Хетероциклените групи включват бензо-кондензирани пръстенни системи и пръстенни системи, заместени с една или повече оксогрупи. Пример за 5-членна хетероциклена група е тиазолил, а пример за 10-членна хетероциклена група е хинолинил. Примери за неароматни хетероциклени групи са пиролидинил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино и пиперазинил. Примери за ароматни хетероциклени групи са пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил и тиазолил. Хетероциклените групи, съдържащи кондензиран бензенов пръстен, включват бензимидазолил.
Терминът “хетероарил”, както се използва тук, ако друго не е указано, включва ароматни хетероциклени групи, където хетероциклени е според дефинираното по-горе.
Фразата фармацевтично приемлива сол(и), както се използва тук, освен ако не е посочено друго, включва соли на киселинни или основни групи, които могат да присъстват в съединенията с формула I.
Някои съединения с формула I могат да притежават асиметрични центрове и следователно се явяват в различни енантиомерни форми. Това изобретение се отнася до използването на всички оптични изомери и стереоизомери на съединенията с формула I и техните смеси. Съединенията с формула I могат да съществуват и под формата на тавтомери. Изобретението се отнася до използването на всички такива тавтомери и техните смеси.
Подробно описание на изобретението
Следващите реакционни схеми 1 -8 илюстрират получаването на съединенията отв настоящето изобретение. Освен ако не е посочено друго, в следващите схеми R, Rb R7, R8 и R12 са според дефинираното по-горе. В схемите “Ме” означава метил, a “Ph” означава фенил.
Схема 1
SC(CH3)3
VII
Схема 1 (продължение)
X
Схема 2
XII
X Ri
Br
XIII
----->.
XIV ▼
Схема 3
MeO
MeO
Ο
XXII
XXIII
Схема 4 zx
XXVI
Схема 5
XXX
Схема 6
XXXI
(CHRE)n
(CHRE)n (CHRE)n
XXXIII
XXXIV
Схема 7
XXXV
(CHRE)n
XXXVI
(CHRE)n
XXXVII
Схема 8
XXXVIII
Получаването на съединения с формула I може да бъде осъществено от специалист в тази област съгласно един или повече от методите на синтез, изложени в горните схеми 1-8 и в дадените по-долу примери. В етап 1 от схема 1 карбоксилната киселина с формула II, която може да се достави от известните търговски източници или да се получи по методи, познати на специалиста в тази област, се нитрира в известните условия на нитриране (HNO3/H2SO4, 0°С) и полученото нитропроизводно с формула III се хидрогенира в етап 2 от схема 1, като се използват стандартни условия на хидрогениране (H2-Pd/C под налягане) при температурата на околната среда (20-25°С) в продължение на няколко часа (2-10
часа) go получаване на съединението с формула IV. В етап 3 от схема 1 аминобензоената киселина с формула IV се подлага на взаимодействие с основа, например като натриев карбонат, във водна среда и леко загряване до основното й разтваряне. Реакционната смес се охлажда до по-ниска температура (около 0°С) и се третира с натриев нитрат във вода. След около 15 минути реакционната смес се прехвърля бавно в подходящ съд, съдържащ натрошен лед и силна киселина, например като хидрохлорна киселина. Реакционната смес се разбърква в продължение на 10-20 минути и след това се прибавя при температура на околната среда към разтвор на излишък от трет-бутилтиол в непротонен разтворител, например като етанол. Реакционната смес се подкислява go pH 4-5 чрез прибавяне на неорганична основа, за предпочитане наситен воден разтвор на Na2CO3 и реакционната смес се оставя на разбъркване при температура на околната среда за 1-3 часа. Прибавянето на солна луга към реакционната смес, последвано от филтруване дава сулфида с формула V.
В етап 4 от схема 1 сулфидът с формула V се превръща в съответната индазолкарбоксилна киселина с формула VI чрез взаимодействие на сулфида с формула V със силна основа, за предпочитане калиев трет-бутоксид, в диметилсулфоксид (DMSO) при температурата на околната среда. След разбъркване в продължение на няколко часа (1-4 часа) реакционната смес се подкислява със силна киселина, например като хидрохлорна или сярна киселина и след това се екстрахира като се използват конвенционални методи. В етап 5 от схема 1 индазол-карбоксилната киселина с формула VI се превръща в съответния естер с формула VII по конвенционалните методи, известни на специалиста в тази област. В етап 6 от схема 1 съединението с формула VIII се получава чрез алкилиране на естера с формула VII чрез подлагане на
22·
естера на конвенционалните условия на алкилиране (силна основа/различни алкилиращи средства, евентуално меден катализатор като СиВг2) в полярен непротонен разтворител, например като тетрахидрофуран (THF), N-метилпиролидинон или диметилформамид (DMF), при стайна или по-висока температура (25-200°С) в продължение на около 6-24 часа, за предпочитане около 12 часа. В етап 7 от схема 1 съединението с формула VIII се превръща в съответния алкохол с формула IX, като се следват конвенционални методи, известни на специалиста в тази област за редуциране на естери до алкохоли. За предпочитане редукцията се предизвиква чрез използване на металохидриден редуциращ агент, например като литиевоалуминиев хидрид, в полярен непротонен разтворител при ниска температура (около 0°С). В етап 8 от схема 1 алкохолът с формула IX се окислява до съответния алдехид с формула X по конвенционалните методи, известни на специалиста в тази област. Например, окислението може да бъде предизвикано чрез използване на каталитично количество тетрапропиламониев перрутенат и излишък от М-метилморфолин-Т4-оксид, както е описано в J. Chem. Soc., Chem. Соттип., 1625 (1987), в безводен разтворител, за предпочитане метиленхлорид. В етап 9 от схема 1 естерът с формула VIII се превръща в съответната киселина с формула XI по методи, известни на специалиста в тази област, като третиране на изходното съединение с натриев хидроксид в метанол и загряване на сместа на обратен хладник в продължение на няколко часа (2 часа и повече). Киселината с формула XI, подобно на алдехида с формула X, е полезно междинно съединение за получаването на редица съединения с формула I.
Схема 2 предоставя алтернативен метод за получаване на алдехида с формула X и на киселината с формула XI. В етап 1 от схема 2 съединението с формула XII се нитрира, като се използват
23'
конвенционалните условия на нитриране (азотна и сярна киселина) до получаване на съединението с формула XIII. В етап 2 от схема 2 нитропроизводното с формула XIII се редуцира до съответния амин с формула XIV по конвенционалните методи, известни на специалиста в тази област. За предпочитане съединението с формула XIII се редуцира до амина с формула XIV като се използва безводен калаен хлорид в безводен непротонен разтворител като етанол. В етап 3 от схема 2 аминът с формула XIV се превръща в съответния индазол с формула XV чрез получаване на съответните диазониеви флуорофорати, както е описано в A. Roe, Organic Reactions, Vol. 5, Wiley, New York, 1949, pp. 198-206, и следваща катализирана циклизация c обръщане на фазите, както е описано в R. A. Bartsch и I. W. Yang, J, Het, Chem. 21, 1063 (1984). В етап 4 от схема 2 алкилирането на съединението с формула XV се извършва при използване на стандартните методи, известни на специалиста в тази област (например силна основа, полярен непротонен разтворител и алкилхалогенид) до получаване на N-алкилирано съединение с формула XVI. В етап 5 от схема 2 съединението с формула XVI се подлага на металохалогенен обмен, като се използва алкиллитий, например н-бутиллитий, ’ в полярен непротонен разтворител, например като THF, при ниска температура (-50 °C до 100°С (за предпочитане -78°С)), последван от гасене с DMF при ниска температура и затопляне до температурата на околната среда, при което се получава алдехидното съединение с формула X, или сместа, съдържаща съединението с формула XVI се гаси с СО2, затопля се до температурата на околната среда и след това се гаси с киселина като хидрохлорна киселина, при което се получава киселината с формула XI. В етап 6 от схема 2 съединението с формула XVI се превръща в съединение с формула I, където R2 е R19 което, както е дефинирано по-горе, представлява арил, хетероарил или хетероциклена група. В етап 6 от схема 2 съединението с формула XVII се получава чрез взаимодействие на съединението с формула XVI със съединение с формула R19-B(OH)2, където R19 е според дефинираното по-горе, в присъствието на Pd(PPh3)4 във воден разтвор на Na2CO3 при кипене на обратен хладник в продължение на около 4 часа.
Схема 3 илюстрира получаването на съединение с формула I, където Rx е Н и R2 е -C(O)NHR7, където R7 е според дефинираното по-горе. В етап 1 от схема 3 съединението с формула XVIII се третира с борен трифлуорид етерат в свободен от етанол хлороформ при температура около -20°С. След кратък период от време, например около 5 минути, към сместа се прибавя третбутилнитрит и реакционната смес се разбърква при около 0°С в продължение на около 2 часа. След това се прибавя калиев ацетат, последван от 18-краун-6, при което се получава съединението с формула XIX (1Н-индазол-6-карбоксилна киселина). В етап 2 от схема 3 съединението с формула XIX се третира с концентрирана сярна киселина в метанол при кипене на обратен хладник в продължение на 8 часа, последвано от около 18 часа разбъркване при температурата на околната среда до получаването на съединението с формула XX. В етап 3 от схема 3 съединението с формула XX се подлага на взаимодействие с съединение с формула R-X, където R е съгласно дефинираното по-горе и X е отцепваща се група като хлоро, бромо или йодо, за предпочитане бромо, в присъствие на натриев хидрид в DMF в продължение на около 10-24 часа, за предпочитане 24 часа, при температурата на околната среда до получаване на естера с формула XXI. В етап 4 от схема 3 естерът с формула XXI се превръща в киселината с формула XXII в съответствие с процедурата от етап 9 от схема 1. В етап 5 от схема 3 съединението с формула XXII се третира с тионилхлорид и
DMF (като катализатор) в безводен толуен при кипене на обратен хладник в продължение на около 3 часа до получаване на съответния киселинен хлорид. Отделно, към смес от натриев хидрид в безводен THF, охладен до температура около 0°С, се прибавя съединение с формула R7-NH2, където R7 е съгласно дефинираното по-горе. Към тази втора смес се прибавя цитирания по-горе киселинен хлорид в THF и сместа се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 4-24 часа, при което се получава съединението с формула XXIII.
Схема 4 илюстрира получаването на съединения с формула I, където R2 е -C(O)NHR7 или -C(O)NH(CH2)nR7, където п е 1 до 4 и R7 е съгласно дефинираното по-горе. В етап 1 от схема 4 киселината с формула XI се превръща в съответния киселинен хлорид с формула XXIV чрез третиране на изходното съединение с тионилхлорид и DMF (като катализатор) в безводен толуен при кипене на обратен хладник в продържение на 3 часа. Киселинният хлорид с формула XXIV може да бъде превърнат в съединението с формула XXV чрез взаимодействие на изходното съединение със съединение с формула R7-NH2, където R7 е съгласно дефинираното по-горе, в присъствие на натриев хидрид в безводен THF при температура около 0°С, последвано от затопляне до температурата на околната среда за време от около 4-24 часа. Този метод се предпочита, когато R7 е заместен или незаместен пиридинил. Като друга възможност, съединението с формула XXIV може да бъде превърнато в съединението с формула XXV чрез взаимодействие на изходното съединение със съединение с формула R7-NH2, където R7 е съгласно дефинираното по-горе, в присъствие на натриев хидрид в безводен DMF при температурата на околната среда в продължение на 4-24 часа. Методът се предпочита, когато R7 е заместен или незаместен пиримидинил. По друг начин съединението с формула XXIV може да бъде превърнато в съединението с формула XXV чрез прибавяне на съединение с формула R7-NH2, където R7 е съгласно дефинираното по-горе, към реакционната смес, в която е получен киселинния хлорид, и следващо загряване на сместа до температура около 200°С за кратко време, например около 15 минути.
В етап 3 от схема 4 съединението с формула XXIV се превръща в съединението с формула XXVI, където п е 1 до 4 и R7 е съгласно дефинираното по-горе, чрез взаимодействие на изходното съединение със съединение с формула H2N-C(O)NH(CH2)nR7, където п е 1 до 4 и R7 е съгласно дефинираното по-горе, в присъствие на триетиламин, и евентуално диетиламинопиридин (DMAP), в метиленхлорид при температурата на околната среда в продължение на около 10-48 часа. Като друга възможност съединението с формула XXIV може да бъде превърнато в съединението с формула XXVI чрез взаимодействие на изходното съединение със съединение с формула H2N-(CH2)nR7, където п е 1 до 4 и R7 е съгласно дефинираното по-горе, в безводен пиридин при около 40°С в продължение на около 1 час. Този алтернативен метод за етап 3 от схема 4 се предпочита, когато R7 е азотсъдържаща хетероциклена група като пиридинилова.
Схема 5 показва получаването на съединения с формула I, при които R2 е -Z3-R7, където Z3 е -C(O)NH- и R7 е арил, като фенил или нафтил, заместен с -C(O)NHOH. Схема 5 започва със съединение с формула XXVII, където X е арилова група, като изходно вещество. Съединението с формула XXVII се получава съгласно метода показан от схема 4. В етап 1 от схема 5 съединението с формула XXVII се хидролизира до съответната киселина с формула XXVIII което може да стане по методи, известни на специалиста в тази област, например чрез третиране на съединението с формула XXVII с натриев хидроксид в метанол при кипене на обратен хладник в
продължение на около 30 минути до 1 час. В етап 2 от схема 5 киселината с формула XXVIII се превръща в съединението с формула XXIX чрез третиране на киселината с 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид и О-бензилхидроксиламин хидрохлорид в метиленхлорид при температурата на околната среда в продължение на около 4-24 часа. В етап 3 от схема 5 съединението с формула XXIX се превръща в съединението с формула XXX чрез третиране на изходното съединение с 10% Pd/C в етилацетат и метанол в атмосфера на Н2 (около 30 psi) при температурата на околната среда в продължение на около 30 минути до 1 час.
Схема 6 илюстрира получаването на съединения с формула I, при които R2 е -C(O)NR12(CHR12)mSR” (съединение с формула XXXI), където R” е СГС4 алкил, т е 1 до 6 и R12 е съгласно дефинираното погоре, или където R2 е -C(O)NR12(CHR12)mC(O)NHOMe (съединение с формула XXXIV), където R12 е съгласно дефинираното по-горе, т е 1 до 6 и Ме е метил. В етап 1 от схема 6 съединението с формула XI се третира със съединение с формула H2N-(CHR12)mSR”, където R”, R12 и т са съгласно дефинираното по-горе, 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и триетиламин в метиленхлорид при температурата на околната среда в продължение на около 18 часа до получаване на съединението с формула XXXI. В етап 2 от схема 6 съединението с формула XXXII се получава в съответствие с метода, илюстриран в схема 4. В етап 3 от схема 6 съединението с формула XXXIII се получава чрез загряване на обратен хладник на съединението с формула XXXII в етанол или метанол и натриев хидроксид в продължение на около 1 час. В етап 4 от схема 6 съединението с формула XXXIV се получава чрез третиране на съединението с формула XXXIII с метоксиламин хидрохлорид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид, 1-хидроксибензотриазол хидрат и триетиламин в метиленхлорид при температурата на околната среда в продължение на около 18 часа.
Схема 7 илюстрира получаването на съединения с формула I, при които R2 е -C(O)NH(CHR12)mC(O)N(CH3)OH (съединение с формула XXXV), където т е 1 до 6, или където R2 е -C(O)NR12(CHR12)mC(O)NHOH (съединение с формула XXXVII), където R12 е съгласно дефинираното по-горе и т е 1 до 6. В етап 1 от схема 7 съединението с формула XXXV се получава чрез третиране на съединението с формула XXXII с натрий и Nметилхидроксиламин хидрохлорид в метанол при температурата на околната среда в продължение на около 16 часа. В етап 2 от схема 7 съединението с формула XXXIII се получава в съответствие с етап 3 от схема 6. В етап 3 от схема 7 съединението с формула XXXVI се получава чрез третиране на съединението с формула XXXIII с Обензилхидроксиламин, 1-хидроксибензотриазол хидрат, 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и триетиламин в метиленхлорид при температурата на околната среда в продължение на около 18 часа. В етап 4 от схема 7 съединението с формула XXXVII се получава чрез третиране на съединението с формула XXXVI с 10% Pd/C в метанол и етилацетат в атмосфера на Н2 (около 30 psi) при температурата на околната среда в продължение на около 30 минути до 1 час.
Схема 8 илюстрира получаването на съединения с формула XXXVIII. В етап 1 от схема 8 съединението с формула XVI, което се получава съгласно метода от схема 2, се третира с н-бутиллитий в безводен THF при ниска температура, например около -78°С, в продължение на около 30 минути, след което сместа се гаси със съединение с формула R7-CN, където R7 е съгласно дефинираното погоре, и сместа се оставя да се затопли до стайна температура за около 30 минути до 1 час, при което се получава съединението с
формула XXXVIII. Този метод за получаване на съединението с формула XXXVIII се предпочита за съединения, в които R7 е азотсъдържаща хетероарилова група. Етапи 2 и 3 от схема 8 показват алтернативен метод за получаване на съединението с формула XXXVIII, който е предпочитан за съединения, в които R7 е заместена или незаместена арилова група. В етап 2 от схема 8 съединението с формула XVI се третира както е описано в етап 1 от схема 8, освен ако съединение с формула R7-C(O)H е заместитено със съединението с формула R7-CN, където R7 е съгласно дефинираното по-горе. В етап 3 от схема 8 съединението с формула XXXIX се окислява до получаване на съединението с формула XXXVIII съгласно методите, известни на специалиста в тази област, описани в етап 8 от схема 1.
Съединенията с формула I могат да бъдат получени като се следват един или повече от методите, разкрити в издадените патенти или в публикуваните патентни заявки. По-точно, като се използват междинните съединения, описани в схеми 1-8, цитирани по-горе, и по-специално междинните съединения с формули VIII, X, XI, XVI, и XXIV, специалистът в тази област може да получи съединенията с формула I, използвайки аналогични методи на синтез на описаните за съединения, в които фениловия пръстен е заместен с индазоловия пръстен в съединенията с формула I. Такива аналогични методи на синтез са разкрити в следните издадени патенти или публикувани патентни заявки: Патент на CAITT 5,449,676 (издаден на 12 септември 1995); Патент на САЩ 5,459,151 (издаден на 17 октомври 1995); Патент на САЩ 5,49,147 (издаден на 13 февруари 1996); Европейска патентна заявка ЕР 470,805 (публикувана на 12 февруари 1992); Европейска патентна заявка ЕР 497,564 (публикувана на 5 август 1992); Европейска патентна заявка ЕР 723,862 (публикувана на 15 юли 1996); WO 92/00968 (публикувана на 23 януари 1992); WO 93/15044 (публикувана на 5 август 1993); WO 93/15045 (публикувана на 5 август 1993); WO 93/18024 (публикувана на 16 септември 1993); WO 93/25517 (публикувана на 23 декември 1993); WO 94/02465 (публикувана на 3 февруари 1994); WO 95/01338 (публикувана на 12 януари 1995); WO 95/04045 (публикувана на 9 февруари 1995); WO 95/04046 (публикувана на 9 февруари 1995); WO 95/05386 (публикувана на 23 февруари 1995); WO 95/20578 (публикувана на 3 август 1995); WO 95/22520 (публикувана на 24 август 1995); WO 95/27692 (публикувана на 19 октомври 1995); WO 96/00218 (публикувана на 4 януари 1996) и WO 96/21435 (публикувана на 18 юли 1996). Горните издадени патенти и публикувани европейски и международни РСТ патентни заявки са включени в цялост за позоваване.
По-специално, съединенията с формула I, където R2 е -Z3-R7, могат да бъдат получени като се следват аналогични методи на синтез на тези, разкрити в WO 94/02465, WO 95/01338, WO 93/25517, WO 95/20578, WO 96/00218 и ЕР 497,564, всеки от които източници е цитиран по-горе. Съединенията с формула I, където R2 е R18 могат да бъдат получени като се следват аналогични методи на синтез на тези, разкрити в Патент на САЩ 5,491,147, WO 95/27692 и WO 95/22520, всеки от които източници е цитиран по-горе. Съединенията с формула I, където R2 е заместител с формула (If) или (Ig), могат да бъдат получени като се следват аналогични методи на синтез на тези, разкрити в WO 95/22520, цитиран погоре. Съединенията с формула I, където R2 е заместител с формула (Ih) могат да бъдат получени като се следват аналогични методи на синтез на тези, разкрити в Патент на САЩ 5,459,151, цитиран погоре. Съединенията с формула I, където R2 е -C(=NOC(O)R25)R26, могат да бъдат получени като се следват аналогични методи на синтез на тези, разкрити в ЕР 470,805, цитиран по-горе.
Съединенията с формула I, където R2 е -(CR17R18)mNR9C(O))qR10, могат да бъдат получени като се следват аналогични методи на синтез на тези, разкрити в WO 92/00968, WO 95/05386, WO 93/15044, и WO 93/15045, всеки от които е цитиран по-горе. Съединенията с формула I, където R2 е -CR17R18CHR28NR9SO2(CH2)pA, -CR17R18CHR28NR9P(O)(OR12)C(O)(C1-C4 алкил) или
-CR17R18CHR28NR9P(O)(C1-C4 алкокси)2, могат да бъдат получени като се следват аналогични методи на синтез на тези, разкрити в WO 95/05386, цитиран по-горе. Съединенията с формула I, където R2 е заместител с формула (Ic), (Id) или (1е) могат да бъдат получени като се следват аналогични методи на синтез на тези, разкрити в WO 93/18024, цитиран по-горе. Съединенията с формула I, където R2 е заместител с формула (Ii) могат да бъдат получени като се следват аналогични методи на синтез на тези, разкрити в ЕР 723,962, цитиран по-горе. Съединенията с формула I, където R2 е -C(=NR32)NH(CH2)p(C6-C10 арил), могат да бъдат получени като се следват аналогични методи на синтез на тези, разкрити в WO 96/21435, цитиран по-горе.
Съединенията с формула I могат да бъдат разделени на отделните енантиомери чрез използване на метода на хирална течна хроматография при следните условия: колона: Chiralcel® OD (250 х 4.6 тт); подвижна фаза: 50:50:0.1 (хексан:2-пропанол: диетиламин); скорост на изтичане: 1 mL/минута; отчитане: UV (230 пт); температура: температурата на околната среда (2025°С): инжекционен обем: 20 pL. Съединенията с формула I могат да бъдат разделени на отделните енантиомери съгласно други методи, известни на специалистите в тази област, в това число тези, описани от J. March, Advanced Organic Chemistry, (4th Edition, J. Wiley & Sons), 1992, 118-125.
Съединенията c формула I, които са основни no природа, могат
да образуват множество различни соли с редица неорганични и органични киселини. Въпреки че за прилагането им на животни тези соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи, на практика често е желателно съединението с формула I да бъде първоначално изолирано от реакционната смес под формата на фармацевтично неприемлива сол и след това последната да бъде просто превърната обратно в свободно основно съединение чрез третиране с алкален реагент и следващо превръщане на свободната основа във фармацевтично приемлива киселинно присъединителна сол. Киселинно присъединителните соли на основните съединения от изобретението се получават лесно чрез третиране на основното съединение с практически еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител, например като метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя лесно се получава желаната сол в твърдо състояние. Желаната киселинно присъединителна сол може също така да бъде утаена от разтвора на свободната база в органичен разтворител чрез прибавяне към разтвора на подходяща минерална или органична киселина. Катионните соли на съединенията с формула I се получават аналогично, освен чрез реакция на карбоксилната група с подходящ реагент от катионна сол като натриева, калиева, калциева, магнезиева, амониева, Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, Nметилглюкамин (меглумин), етаноламин, трометамин или диетаноламин.
За прилагането им на хора при лечебно или профилактично третиране на възпалителни заболявания могат да се използват редица конвенционални начини на прилагане, в това число орално, парентерално и ректално (супозитории), в единични или разделени дози. Оралните дозировки за съединение с формула I или негова
фармацевтично приемлива сол (“активните съединения”) са найобщо в интервала от 0.1-1000 mg на ден за среден възрастен пациент (70 kg) в единични или разделени дози. Отделните таблетки или капсули съдържат основно от 0.1 до 100 mg активно съединение в подходящ фармацевтично приемлив разредител или носител. Дозировките за интравенозно прилагане са обикновено в интервала от 0.1 до 10 mg на единична доза според изискването. За интраназално или инхалаторно прилагане дозировката е формулирана главно като 0.1 до 1% (тегло/обем) разтвор. От компетенцията на лекаря е да определи действителната дозировка, най-подходяща за отделния пациент, и тя варира с възрастта, теглото и реакцията на всеки пациент. Горните дозировки са дадени като пример за средния случай, но естествено могат да съществуват отделни случаи, при които са необходими по-ниски или по-високи граници на дозиране и всичките такива дозировки попадат в обхвата на настоящето изобретение.
При прилагането им на хора за инхибиране на TNF могат да бъдат използвани различните конвенционални начини на приемане, включващи орално, парентерално, външно и ректално (супозитории). Най-общо, активното съединение се въвежда орално или парентерално в дозировки между около 0.1 и 25 mg/kg телесно тегло на лекувания индивид на ден, за предпочитане от около 0.3 до 5 mg/kg, в единични или разделени дози. При необходимост обаче могат да настъпят някои промени в дозировката в зависимост от състоянието на лекувания индивид. Подходящата доза за отделния индивид, във всеки случай, се определя от отговарящия за лечението.
При прилагането им на хора активните съединения от настоящето изобретение могат да бъдат давани самостоятелно, но най-общо се прилагат в смес със фармацевтичен разредител или носител, избрани от предвидения начин на въвеждане и
стандартната фармацевтична практика. Например, те могат да бъдат прилагани орално под формата на таблетки, съдържащи такива добавки като нишесте и лактоза, или на капсули - или самостоятелно или в смес с добавки, или под формата на елексири или суспензии, съдържащи подобряващи вкуса или оцветяващи средства. Активните съединения могат да бъдат инжектирани парентерално, например венозно, мускулно или подкожно. За парентералното им прилагане, те се използват най-добре под формата на стерилни водни разтвори, които могат да съдържат други вещества, например достатъчно количество соли или глюкоза, които да направят разтвора изотоничен.
Освен това, активните съединения могат да бъдат прилагани външно, когато се лекуват възпалителни състояния на кожата и това може да стане по пътя на кремове, желета, гелове, пасти и мехлеми в съответствие със стандартната фармацевтична практика.
Терапевтичните съединения могат да бъдат прилагани също така и на бозайници, различни от хора. Въвежданите на бозайниците дози зависят от вида на животното и болестта или смущението, което се лекува. Терапевтичните съединения могат да бъдат прилагани на животни под формата на капсула, голям хап, таблетка или течност. Активните съединения могат да бъдат прилагани на животни също чрез инжекция или под формата на инплантат. Такива лекарствени форми се получават в съответствие със стандартната ветеринарна практика. По друг начин съединенията могат да бъдат въвеждани с животинската храна, като за тази цел може да се приготви концентрирана хранителна добавка или премикс, които се смесват с нормалната животинска храна.
Способността на съединенията с формула I или на техните фармацевтично приемливи соли да инхибират PDE IV може да бъде определена посредством следния анализ.
Тридесет до четиридесет грама човешка белодробна тъкан се поставят в 50 ml Трис/фенилметилсулфонил флуорид (PMSF)/3axapeH буфер и се хомогенизират, като се използва смесител Тектаг Tissumizer® (Тектаг Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) при пълна скорост в продължение на 30 секунди. Хомогенатът се центрофугира при 48.000 х g в продължение на 70 минути при 4°С. Надутайковата течност се филтрува двукратно през филтър 0.22 цт и се нанася в колона FPLC Mono-Q (Pharmacia LKB Biotechnology, 800 Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854), уравносена предварително c буфер Tris/PMSF, pH 7.4. За нанасянето на пробата в колоната се използва скорост на изтичане 1 ml/минута и след това скорост на изтичане 2 ml/минута за следващото промиване и елуиране. Пробата се елуира, като се използва възходящ степенен градиент на NaCl в буфера Tris/PMSF, pH 7.4. Събират се осеммилилитрови фракции. Фракциите се анализират по отношение на специфичната PDEIV активност, определена посредством β [ HJcAMP хидролиза, и способността на известен PDEIV инхибитор (например ролипрам) да инхибира тази хидролиза. Съответстващите фракции се обединяват, разреждат се с етиленгликол (2 ml етиленгликол/5 ml ензимен препарат) и се съхраняват при -20°С до използването им.
Съединенията се разтварят в диметилсулфоксид (DMSO) при концентрация 10 тМ и се разреждат до 1:25 във вода (400 цМ съединение, 4% DMSO). След това се правят серия разреждания в 4% DMSO, така че да се получат желаните концентрации. Крайната концентрация в DMSO в епруветката за анализ е 1%. Към стъклена епруветка 12 х 75 тт (всичките концентрации са дадени като концентрации в епруветката за анализ) двукратно се прибавят в следния ред:
i) 25μΐ съединение или DMSO (1%, като контролна или сляпа проба) ii) 25 μΐ Tris буфер, pH 7.5 iii) [3H]cAMP (1 μΜ) iv) 25 μΐ PDE IV ензим (като сляпа проба, ензимът е инкубиран предварително в кипяща вода в продължение на 5 минути)
Реакционните епруветки се разклащат и поставят във водна баня (37°С) за 20 минути, след което реакцията се спира чрез поставяне на епруветките за 4 минути в баня с кипяща вода. Към всяка епруветка на ледена баня се прибавя измиващ буфер (0.5 ml, 0.1 М 4-(2-хидроксиетил)-1-пиперазин-етансулфонова киселина (HEPES)/ 0.1М NaCl, pH 8.5). Съдържанието на всяка тръбичка се нанася в колона AFF-Gel 601 (Biorad Laboratories, P.O. Box 1229, 85A Marcus Drive, Melvile, New York 11747) (боронат-афинитетен гел, обем на слоя 1 ml), предварително уравновесен с измиващ буфер. [3Н]сАМР се измива с 2 х 6 ml измиващ буфер и след това [ HJ5AMP се елуира с 4 ml 0.25М оцетна киселина. След енергично разбъркване 1 ml от елуата се прибавя към 3 ml сцинтилационна течност в подходящ съд, разбърква се енергично и се прави броене за [3Н].
% инхибиране = 1 - средно срт (тествано съединение) - средно стр (сляпа) средно срт (контрола) - средно срт (сляпа)
1С50 се дефинира като тази концентрация на съединението, която инхибира с 50% специфичната хидролиза на [3Н]сАМР до [3Н]5'АМР.
Способността на съединенията I или на техните фармацевтично приемливи соли да инхибират произвеждането на TNF и следователно показва тяхната ефективност при лечението на болести, включващи произвеждането на TNF, е показана чрез следния анализ в vitro:
Периферна кръв (100 ml), взета от хора доброволци, се смесва с етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA). Изолират се мононуклеарни клетки чрез FICOLL/Hypaque и се промиват трикратно в частичен HBSS. Клетките се суспендират повторно при крайна концентрация 1 х 106 клетки на ml в предварително затоплен RPMI (съдържащ 5% FCS, глутамин, пен/степ и нистатин). Моноцитите се нанасят под формата на 1 х 106 клетки в 1.0 ml в 24-ямкови плочи. Клетките се инкубират при 37°С (5% въглероден диоксид) и се оставят за 2 часа да залепнат за плочките, след което време незалепналите клетки се отстраняват чрез леко измиване. След това тестваните съединения (10 μΐ) се прибавят към клетките - всяко при 3-4 концентрации, и се инкубират в продължение на 1 час. Към съответните ямки се прибавя LPS (10μ1). Плочите се инкубират една нощ (18 часа) при 37°С. В края на инкубационния период се анализира TNF чрез “сандвич” ELISA (R&D Quantikine Kit). Определенията на 1С50 се правят за всяко съединение въз основа на линеен регресионен анализ.
Примери за изпълнение на изобретението
Следните примери илюстрират допълнително изобретението. В следващите примери, min означава минути, psi означава паунда на квадратен инч, h означава час(а), euquiv означава еквивалент(и) и сопс. означава концентриран.
Подготовка 1
Метилов естер на 1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина
А. З-Нитро-4-пропил-бензоена киселина. 9.44 g (57.5 mmol, 1.0 екв.) 4-пропилбензоена киселина се разтварят частично в 50 тТ, концентрирана H2SO4 и се охлаждат в ледена баня. Разтвор на 4.7 mL (74.7 mmol, 1.3 екв.) концентрирана HNO3 в 10 mL концентрирана H2SO4 се прибавя на капки за 1-2 минути. След разбъркване 1 час при 0°С реакционната смес се излива в еднолитрова чаша, до половина пълна с лед. След разбъркване 10 минути образуваното бяло твърдо вещество се филтрува, измива се еднократно с Н2О и се изсушава, давайки 12.01 g (100%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 106109°С: IR (КВг) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm'1; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, ЗН, J=7.4 Hz), 1.59 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 8.12 (dd, 1H, J=1.7, 8.0 Hz), 8.33 (d, 1H, J=1.7 Hz); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 14.2, 23.7, 34.2, 125.4, 130.5, 132.9, 133.6, 141.4, 149.5, 165.9; Анализ: изчислено за СюНиМО^ШНгО: С, 56.20; Η, 5.42; Ν, 6.55. Получено: С, 56.12: Η, 5.31; Ν, 6.81.
B. З-Амино-4-пропил-бензоена киселина. Смес от 11.96 g (57.2 mmol) З-нитро-4-пропил-бензоена киселина и 1.5 g 10% Pd/C, 50% влажност, в 250 mL СН3ОН се поставя върху хидрогенираща установка на Parr и се разклаща при 25 psi налягане на Н2 при температурата на околната среда (20-25°С). След 1 час реакционната смес се филтрува през Celite® (търговска марка) (филтруващо средство на базата на SiO2) и филтратът се концентрира и изсушава, давайки 9.80 g (96%) бледожълто кристално твърдо вещество: температура на топене 139.5-142.5°С: IR (КВг) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 cm’1; гН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, ЗН, J=7.2 Hz), 1.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 5.08 (br s, 2H), 6.96 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=1.7, 7.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J=1.7 Hz), MS (Cl, NH3) m/z 180 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C10H13NO2*l/3H2O: С, 64.85; Ν, 7.89; Ν, 7.56. Получено: С, 64.69; Η, 7.49; Ν; 7.86.
C. З-Карбокси-6-пропил-бензендиазо-трет-бутилсулфид.
39^
Смес om 8.80 g (49.1 mmol, 1.0 екв.) З-амино-4-пропил-бензоена киселина и 2.34 g (22.1 mmol, 0.45 екв.) натриев карбонат в 55 mL Н2О се загрява внимателно с фийон до разтваряне на основната част. Реакционната смес се охлажда в ледена баня и на капки се прибавя разтвор на 3.73 g (54.0 mmol, 1.0 екв.) натриев нитрит в 27 mL Н2О. След 15 минути реакционната смес се прехвърля в изкапваща фуния и се прибавя за 10 минути в чаша, съдържаща 55 g натрошен лед и 10.6 mL концентрирана НС1. След разбъркване 10 минути съдържанието на чашата се прехвърля в изкапваща фуния и се прибавя за 5 минути към разтвор със стайна температура на 5.31 mL (47.1 mmol, 0.96 екв.) трет-бутилтиол в 130 mL етанол. pH се довежда до 4-5 чрез прибавяне на наситен воден разтвор на Na2CO3, и реакционната смес се оставя на разбъркване 1 час при температурата на околната среда (20-25°С). Прибавят се 200 mL солна луга и сместа се филтрува. Твърдата фаза се измива еднократно с Н2О и се суши една нощ, давайки 12.25 g (89%) кафяво/ръждиво оцветен прах (внимание - зловонна миризма): температура на топене 102°С (разлагане); IR (КВг) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm’1; Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 0.84 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.48 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 2.42 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.86 (dd, 1H, J=1.7, 7.9 Hz), 13.18 (br s, 1H); MS (термоспрей, NH4OAc) m/z 281 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C14H2oN202S: С, 59.96; Η, 7.19; Ν, 9.99. Получено: С, 59.71; Η, 7.32; Ν, 10.02.
D. З-Етил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина. Разтвор на 12.0 g (42.8 mmol, 1.0 екв.) З-карбокси-6-пропил-бензендиазо-третбутил сулфид в 150 mL DMSO се прибавя на капки за 15 минути към разтвор с температура на околната среда на 44.6 g (398 mmol, 9.3 екв.) калиев трет-бутоксид в 200 mL диметилсулфоксид (DMSO). След разбъркване 2 часа при температурата на околната среда реакционната смес се излива в 1.5 L IN НС1 с температура 0°С, разбърква се 5 минути, след което се екстрахира с 2 х 350 mL етилацетат. Етилацетатните екстракти (внимание - зловонна миризма) се смесват, измиват се 2 х 250 mL Н2О и се изсушават над MgSO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават жълто-кафяво твърдо вещество, което се разпрашава с 1 L 1:3 Et2O/xekcaHu и се изсушава, давайки 7.08 g (87%) жълто-кафяв кристален прах: температура на топене 248-251°С: IR (КВг) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm'1; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, 3H, J=7.6 Hz), 2.94 (q, 2H, J=7.6 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=l.l, 8.4 Hz), 7.81 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J= 1.1, Hz), 12.95 (br s, 1H); MS (Cl, NH3) m/z 191 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C10H10N2O2: С, 63.14; Η, 5.30; Ν, 14.73. Получено: С. 62.66; Η, 5.42; Ν, 14.80.
Е. Метилов естер на З-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина, 8.78 g (45.8 mmol, 1.1 екв.) 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид се прибавят на една порция към разтвор с температура на околната среда на 7.92 g (41.6 mmol, 1.0 екв.) З-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина, 16.9 mL (416 mmol, 10 екв.) метанол и 5.59g (45.8 mmol, 1.1 екв.) диметиламинопиридин (DMAP) в 250 mL СН2С12. След 18 часа при стайна температура реакционната смес се концентрира до 150 mL, разрежда се с 500 mL етилацетат, измива се с 2 х 100 mL IN НС1, 1 х 100 mL Н2О, 1 х 100 mL солна луга и се изсушава над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 7.8 g кафяво твърдо вещество, което се пречиства в колона със силикагел (градиент 30% до 50% етилацетат/хексан), давайки 6.41 g (75%) жълто-кафяво твърдо вещество: температура на топене 107-108°С: IR (КВг) 3100-2950, 1723, 1222 cm'1: ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (т, 1Н), 7.7-7.8 (т, 2Н), 3.96 (s, ЗН), 3.05 (q, 2Н, J=7.7 Hz), 1.43 (t, ЗН,
7.7 Hz): MS (Cl, NH3) m/z 205 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за CnH^NA: С, 64.70; Η, 5.92; Ν, 13.72. Получено; С, 64.88; Η, 6.01; Ν, 13.96.
F. Метилов естер на 1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина. 1.17 g (29.4 mmol, 1.05 екв.) натриев хидрид, 60% маслена дисперсия, се прибавят на една порция към разтвор с температура на околната среда на 5.7 g (27.9 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина в 125 mL безводен DMF. След 20 минути на капки се прибавят 3.89 ml (36.6 mmol, 1.3 екв.) циклопентилбромид и реакционната смес се оставя на разбъркване една нощ при стайна температура. След това сместа се излива в 1 L Н2О и се екстрахира с 3 х 450 mL етилацетат. Органичните екстракти се смесват, измиват се с 3 х 400 mL Н2О, 1 х 200 mL солна луга и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават кехлибарено масло, което се пречиства в колона със силикагел (10% етилацетат/хексани, гравитачно), давайки 5.48 g (72%) бистро масло: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.7 (m, 2H), 5.00 (квинтет, 1H, J=7.5 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.01 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.39(t, 3H, J=7.6 Hz); HRMS (масспектроскопия c висока разрешаваща способност): изчислено за Ci6H20N2O2: 272.1526. Получено: 272.15078.
G. (1-Циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-ил)-метанол, 7 ml (7.0 mmol, 1.0 екв.) литиевоалуминиев хидрид и 1.0 М разтвор в THF се прибавят към разтвор с температура 0°С на 1.02 g (7.05 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 1-циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина в 50 mL безводен THF. След 20 минути внимателно се прибавя 1 mL метанол, след което реакционната смес се излива в 500 mL 5% H2SO4 и се екстрахира с 3 х 50 mL етилацетат. Органичните екстракти се смесват, измиват се с 2 х mL H2O, 1 x 40 mL солна луга и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 1.58 g бистро масло, което се пречиства в колона със силикагел, давайки 1.53 g (89%) бистро масло: IR (СНС13) 3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 cm'1; Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65 (d, 1H, J=8.0 Hz) 7.42 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H, J=1.0, 8.2 Hz), 4.92 (квинтет, 1H, J=7.7 Hz), 4.84 (s, 2H), 2.98 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.7 (m, 3H), 1.38 (t, 3H, J=7.6 Hz); MS (термоспрей, NH4OAc) m/z 245 (M+H+, основа); HRMS, изчислено за C15H20N2O + H: 245.1654. Получено: 245.1675.
H. 1-Циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбалдехид. 106 mg, 0.301 mmol 0.05 екв.) тетрапропиламониев перрутенат (VII) се прибавят към суспензия със стайна температура от 1.47 g (6.02 mmol, 1.0 екв.) (1-циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-ил)-метанол,
1.06 g (9.03 mmol, 1.5 екв.) N-метилморфолин N-оксид и 3.01 g 4л молекулни сита в 12 mL безводен СН2С12. След 20 минути реакционната смес се филтрува през къса колона със силикагел (елуиран с СН2С12). Фракциите, съдържащи продукта, се концентрират и остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (15% етилацетат/хексани, бърза), давайки 924 mg (63%) бледожьлто твърдо вещество: температура на топене 41°С; IR (КВг) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 cm’1; Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.13 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.60 (dd, 1H, J= 1.2, 8.4 Hz), 5.00 (квинтет, 1H, J=7.5 Hz), 3.01 (q, 2H, J=7.6 Hz),
2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J=7.5 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 243 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C15H18N2O: С, 74.35; Η, 7.49; Ν, 11.56. Получено: С, 74.17; Η, 7.58; Ν, 11.79.
Подготовка 2
-Циклопентил-З-етил- 1Н-индазол-6-карбалдехид
А. 4-Бромо-2-нитро- 1-пропил-бензен. 125 g (628 mmol, 1.0 екв.)
1-бромо-4-пропил-бензен се прибавят на една порция към разтвор с температура 10°С на 600 ml концентрирана H2SO4 и 200 mL Н2О. При енергично механично разбъркване на капки за 30 минути се прибавя смес с температурата на околната среда от 43.2 ml (691 mmol, 1.1 екв.) концентрирана HNO3 (69-71%, 16М) в 150 ml концентрирана H2SO4 и 50 mL Н2О. Ледената баня се оставя да се затопли до температурата на околната среда и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 68 часа. Сместа се излива в 4-литрова чаша, запълнена до половината с натрошен лед. След разбъркване в продължение на 1 час сместа се прехвърля в 4-литрова делителна фуния и се екстрахира с 4 х 800 mL изопропилов етер. Органичните екстракти се смесват, измиват се с 3 х 800 mL Н2О и 1 х 500 mL солна луга и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 150 mL жълта течност, която се пречиства чрез хроматография върху силикагел (2 колони, всяка с по 3 kg силикагел, 2% етилацетат/хексани), давайки 63.9 g (42%) жълта течност. Желаният региоизомер е по-малко полярният от двата, които се получават в съотношение 1:1, температура на кипене 108°С, 2.0 тт; IR (СНС13) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 cm’1; ’Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.01 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=2.1, 8.3 Hz) 7.23 (d, 1H, J=8.3 Hz), 2.81 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J=7.4 Hz); 13C NMR (76.5 MHz, CDC13) δ 13.94, 23.74, 34.43, 119.6, 127.4, 133.3, 135.7, 136.4, 149.8; GCMS (El) m/z 245/243 (M+.), 147 (основа); HRMS, изчислено за C9H10NO2Br + H: 243.9973. Получено: 243.9954.
В. 5-Бромо-2-пропил-фениламин, 121 g (639 mmol, 3.0 екв.) калаен хлорид (безводен) се прибавят на една порция към разтвор със стайна температура на 51.9 g (213тто1, 1.0 екв.) 4-бромо-2нитро-1-пропилбензен в 1200 mL абсолютен етанол и 12 ml (6 екв.)
Н2О. След 24 часа при стайна температура по-голямата част от етанола се отстранява на ротационен изпарител. Остатъкът се излива в 4-литрова чаша, 3/4 запълнена с натрошен лед и Н2О. На порции при разбъркване се прибавят 150 g гранулирана NaOH, докато pH стане 10 и по-голямата част от калаения хидроксид се разтвори. Сместа се разделя на две половини и всяка половина се екстрахира с 2 х 750 ml етилацетат. Всичките четири етилацетатни екстракта се смесват, измиват се еднократно с по 500 mL IN NaOH, Н2О и солна луга, след което се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дава жълта течност, която се пречиства в колона с
1.2 kg силикагел (1:12 етилацетат/хексани), давайки 41.83 g (92%) бледожълта течност: IR (СНС13) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 cm’1; *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.8-6.9 (т, ЗН), 3.90 (br s, 2Н), 2.42 (т, 2Н), 1.62 (т, 2Н), 0.99 (t, ЗН, J=7.3 Hz); GCMS (El) m/z 215/213 (M+.), 186/184 (основа); Анализ: изчислено за C9H12NBr: С, 50.49; Н, 5.65: N, 6.54. Получено: С, 50.77; Н, 5.70; N, 6.50.
С. 6-Бромо-3-етил-1Н-индазол, 49.22 g (230 mmol, 1.0 екв.) 5бромо-2-пропил-фениламин се поставят в 3-литрова колба и се охлаждат в ледена баня. Прибавя се разтвор с температура 0°С на 57.5 mL (690 mmol, 3.0 екв.) концентрирана НС1 в 165 mL Н2О и образуваната твърда маса се раздробява до получаването на фина суспензия. Добавят се още 100 mL Н2О, след което на капки за 10 минути се прибавя разтвор на 15.9 g (230 mmol, 1.0 екв.) натриев нитрит в 75 mL Н2О. Ледената баня се отстранява и реакционната смес се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се филтрува през синтерована стъклена фуния, предварително охладена до 0°С. филтратът се охлажда в ледена баня и при механично разбъркване за 10 минути на капки се прибавя разтвор/суспензия с температура
0°C om 32.8 g (313 mmol, 1.36 екв.) амониев тешрафлуоробораш в 110 mL Н2О. Образуваната гъста бяла суспензия (арилдиазониева тетрафлуороборатна сол) се оставя на разбъркване 1.5 часа при 0°С. След това сместа се филтрува и твърдата фаза се измива с 1 х 200 mL 5% воден разтвор на NH4BF4, (охладен до 0°С), 1 х 150 mL СН3ОН (охладен до 0°С) и 1 х 200 mL Et2O. Изсушаването при дълбок вакуум и температурата на околната среда в продължение на 1 час дава 54.47 g (76%) от диазониевата сол - белезникаво твърдо вещество.
1500 mL свободен от етанол хлороформ се поставят в З-гърла колба, след което се прибавят 34.16 g (348 mmol, 2.0 екв.) калиев ацетат (разпратен и изсушен) и 2.3 g (8.7 mmol, 0.05 екв.) 18-краун-6. След 10 минути на една порция се прибавя диазониевата сол и реакционната смес се оставя на разбъркване при стайна температура в азотна атмосфера в продължение на 18 часа. Сместа се филтрува, твърдата фаза се измива двукратно с СНС13 и филтратът се концентрира, давайки 47 g от суровия продукт (кафяви кристали). Хроматографията върху силикагел (1.2 kg силикагел, етилацетат/хексани, градиент 15%, 20%, 40%) дава 21.6 g (55% за втория етап, 42% общ) жълто-кафяви кристали: температура на топене 112-114°С; IR (КВг) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616,1340, 1037cm'1; Ή NMR (300MHz, CDC13) δ 9.86 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H, J= 1.3 Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.24 (dd, 1H J= 1.5. 8.6 Hz), 2.99 (q, 2H, J=7.6 Hz), 1.41 (t, 3H, J=7.6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 227/225 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C9H9N2Br: С, 48.02; Η, 4.03: Ν, 12.45. Получено: С, 48.08; Η, 3.87; Ν, 12.45.
D. 6-Бромо- 1-ииклопентил-З-етил- 1Н-индазол 2.46 g (61.4 mmol, 1.05 екв.) натриев хидрид, 60% маслена дисперсия, се прибавят на порции по 0.5 g към разтвор с температура 10°С на 13.17 g (58.5 mmol, 1.0 екв.) 6-бромо-3-етил-1Н-индазол в 500 mL безводен DMF. Сместа се разбърква при температурата на околната среда в
продължение на 20 минути, след което на капки се прибавя разтвор на 8.8 mL (81.9 mmol, 1.4 екв.) циклопентилбромид в 10 mL безводен DMF. След 18 часа реакционната смес се излива в 2 L Н2О и се екстрахира с 2 x 1 L етилацетат. Органичните екстракти се смесват, измиват се с 2 х 750 mL Н2О и 1 х 500 mL солна луга и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 20.7 g от суровия продукт, който се пречиства в колона със силикагел (1.1 kg силикагел, 3% етилацетат/хексани), давайки 10.6 g (62%) кехлибарена течност: IR (СНС13) 2972, 2875, 1606, 1501, 1048 cm’1; XHNMR (300 MHz, CDC13) δ 7.56 (d, 1H, J= 1.3 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.17 (dd, 1H, J= 1.5, 8.5 Hz), 4.83 (квинтет, 1H, J=7.6 Hz), 2.96 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.15 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.36 (t, 3H, J=7.7 Hz); MS (термоспрей, NH4OAc) m/z 295/293 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C14H17N2Br; С, 57.35; Η, 5.84; Ν, 9.55. Получено: С, 57.48; Η, 5.83; Ν, 9.90.
Е. 1-Циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбалдехид. 11.6 mL (28.4 mmol, 1.0 екв.) н-BuLi, 2.45 M в хексани, се прибавят към разтвор с температура -78°С на 8.32 g (28.4 mmol, 1.0 екв.) 6-бромо1-циклопентил-3-етил-1Н-индазол в 200 mL безводен THF. След 30 минути при -78°С на капки се прибавят 8.8 mL (114 mmol, 4.0 екв.) безводен DMF и реакционната смес се оставя на разбъркване още 30 минути при -78 °C. Сместа се затопля до стайна температура за 1 час, след което се прибавят 125 mL IN НС1. След разбъркване в продължение на 10 минути, по-голямата част от тетрахидрофурана се отстранява на ротационен изпарител. Остатъкът се разрежда с 500 mL Н2О и се екстрахира двукратно с 250 mL етилацетат. Органичните екстракти се смесват, измиват се с 1 х 100 mL Н2О и 1 х 100 mL солна луга и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават жълто масло, което се пречиства в колона със силикагел (15% етилацетат/хексани, гравитачно), давайки 4.70 g (68%) жълто кристално вещество: NMR (300 MHz, CDC13) - идентичен на спектъра на съединението, посочено в заглавието от Подготовка 1.
Подготовка 3
1-Циклопентил-З-етил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
A. З-Нитро-4-пропил-бензоена киселина
9.44 g (57.77 mmol, 1.0 екв.) 4-пропилбензоена киселина се ф разтваря частично в 50 ml конц. H2SO4 и се охлажда на ледена баня.
На капки за 1-2 минути се прибавя разтвор на 4.7 ml (74.7 mmol, 1.3 екв.) конц. HNO3 в ml конц. H2SO4. След разбъркване 1 час при 0°С реакционната смес се излива в еднолитрова чаша наполовина запълнена с лед. След 10 минути разбъркване образуваната бяла твърда фаза се отфилтрува, измива се еднократно с Н2О и се изсушава, давайки 12.01 g (100%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 106-100°С: IR (КВг) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 ст’1; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, ЗН, J=7.4 Hz), 1.59 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 7.63 • (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.12 (dd, 1H, J= 1.7, 8.0 Hz), 8.33 (d, 1H, J= 1.7 Hz);
13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 14.2, 23.7, 34.2, 125.4, 130.5, 132.9, 133.6, 141.4, 149.5, 165.9; Анализ: изчислено за ^οΗηΝ04·1/4Η20: С, 56.20; Η, 5.42: Ν, 6.55, Получено: С, 56.12; Η, 5.31; Ν, 6.81.
B. З-Амино-4-пропил-бензоена киселина
Смес от 11.96 g (57.2 mmol) З-нитро-4-пропил-бензоена киселина и 1.5 g 10% Pd/C, 50% влажност, в 250 mL СН3ОН се поставя в хидрогенираща установка на Parr и се разклаща под Н2 с налягане 25 psi при температурата на околната среда. След 1 час реакционната смес се филтрува през Cefite® и филтратът се концентрира и изсушава до получаването на 9.80 g (96%) бледожълто кристално твърдо вещество: температура на топене 139.5-142.5°С; IR (КВг) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 cm'1; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, ЗН, J=7.2 Hz), 1.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 5.08 (br s, 2H), 6.96 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=1.7, 7.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J=1.7Hz);MS (Cl, NH3) m/z 180 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C10H13NO2· 1/ЗН2О: С, 64.85; N, 7.89; N, 7.56, Получено: С, 64.69; Н, 7.49; N, 7.86.
С. З-Карбокси-6-пропил-бензендиазо-трет-бутилсулфид
Смес от 8.80 g (49.1 mmol, 1.0 екв.) З-амино-4-пропил-бензоена киселина и 2.34 g (22.1 mmol, 0.45 екв.) натриев карбонат в 55 mL Н2О се загрява внимателно с фийон до почти пълно разтваряне. Реакционната смес се охлажда в ледена баня и на капки се прибавя разтвор на 3.73 g (54.0 mmol, 1.0 екв.) натриев нитрит в 27 mL Н2О. След 15 минути реакционната смес се прехвърля в изкапваща фуния и за 10 минути се прибавя в чаша, съдържаща 55 g натрошен лед и 10.6 mL конц. НС1. След разбъркване 10 минути, съдържанието на чашата се прехвърля в изкапваща фуния и за 5 минути се прибавя към разтвор със стайна температура на 5.31 mL (47.1 mmol, 0.96 екв.) трет-бутилтиол в 130 mL етанол. РН се довежда до 4-5 чрез прибавяне на наситен воден разтвор на Na2CO3 и реакционната смес се оставя на разбъркване 1 час при температурата на околната среда. Прибавят се 200 mL солна луга и сместа се филтрува. Твърдата фаза се измива еднократно с Н2О и се суши една нощ, давайки 12.25 g (89%) кафяво/ръждиво оцветен прах (да се внимава зловонна миризма): температура на топене 102°С (разлагане); IR (КВг) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm-1; *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (t, ЗН, J=7.3 Hz), 1.48 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 2.42 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.86 (dd, 1H, J=1.7, 7.9 Hz), 13.18 (br s, 1H): MS (термоспрей, NH4OAc) m/z
281 (М+Н+, основа); Анализ: изчислено за C14H2oN202S: С, 59.96; Н, 7.19; N, 9.99. Получено: С, 59.71; Н, 7.32; N, 10.02.
D. З-Етил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Разтвор на 12.0 g (42.8 mmol, 1.0 екв.) З-карбокси-6-пропилбензендиазо трет-бутилсулфид в 150 mL DMSO на капки се прибавя за 15 минути към разтвор със стайна температура на 44.6 g (398 mmol, 9.3 екв.) калиев трет-бутоксид в 200 mL DMSO. След разбъркване 2 часа при температура на околната среда реакционната смес се излива в 1.5 L IN НС1 с температура О°С, разбърква се 5 минути и след това се екстрахира с 2 х 350 mL етилацетат. Етилацетатните екстракти (да се внимава зловонна среда) се смесват, измиват се 2 х 250 mL Н2О и се изсушават над MgSO4. филтруването, концентрирането и изсушаването дават жълто-кафяво твърдо вещество, което се разпрашава с 1 L смес 1:3 Et2O/xekcaHu и се изсушава, давайки 7.08 g (87%) жълто-кафяв кристален прах, температура на топене 248251°С; IR (КВг) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm4; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, ЗН, J=7.6 Hz), 2.94 (q, 2H, J=7.6 Hz), 7.63 (dd, 1H, J= 1.1, 8.4 Hz), 7.81 (d, 1H, J=6.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J=l.l Hz), 12.95 (br s, 1H); MS (Cl, NH3) m/z 191 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C10H10N2O2: С, 63.14; Η, 5.30; Ν, 14.73. Получено: С, 62.66; Η, 5.42; Ν, 14.80.
E. Метилов естер на 3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
8.78 g (45.8 mmol, 1.1 екв.) 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид се прибавят на една порция към разтвор със стайна температура на 7.92 g (41.6 mmol, 1.0 екв.) 3етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина, 16.9 mL (416 mmol, 10 екв.) метанол и 5.59 g (45.8 mmol, 1.1 екв.) диметиламинопиридин (DMAP)
250 mL CH2C12. След 18 часа при стайна температура реакционната смес се концентрира до —150 mL, разрежда се с 500 mL етилацетат, измива се с 2 х 100 mL IN HCI, 1 х 100 mL Н2О и 1 х 100 mL солна луга, и се изсушава над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 7.8 g кафяво твърдо вещество, което се пречиства в колона със силикагел (градиент 30% до 50% етилацетат/хексани), давайки 6.41 g (75%) жълто-кафяво твърдо вещество: температура на топене 107-108°С; IR (КВг) 3100-2950, 1723, 1222 cm-1; ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (т, 1Н), 7.7-7.8 (т, 2Н), 3.96 (s, ЗН), 3.05 (q, 2Н, J=7.7 Hz), 1.43 (t, ЗН, 7.7 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 205 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за CnH12N2O2: С, 64.70; Η, 5.92; Ν, 13.72. Получено: С, 64.88; Η, 6.01; Ν, 13.96.
F. Метилов естер на 1-циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина
1.17 g (29.4 mmol, 1.05 екв.) натриев хидрид, 60% маслена дисперсия, се прибавят на една порция към разтвор със стайна температура на 5.7 g (27.9 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 3-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина в 125 mL безводен DMF. След 20 минути се прибавят на капки 3.89 mL (36.6 mmol, 1.3 екв.) циклопентилбромид и реакционната смес се оставя на разбъркване една нощ при стайна температура. Сместа след това се излива в 1 L Н2О и се екстрахира с 3 х 400 mL Н2О и 1 х 200 mL солна луга и се изсушава над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават кехлибарено масло, което се пречиства в колона със силикагел (10% етилацетат/хексани, гравитачно), давайки 5.48 g (72%) бистро масло: ХН NMR (300 MHz, CDC3) δ 8.16 (d, 1H, J=1.O Hz), 7.7 (m, 2H), 5.00 (квинтет, 1H, J=7.5 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.01 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J=7.6 Hz); HRMS (масспектроскопия c висока разрешаваща способност), изчислено за C16H2oN202: 272.1526.
G. 1-Циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Получено: 272.15078.
Смес от 5.24 g (19.2 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина в 120 mL метанол и 60 mL IN NaOH се загрява до температурата на кипене. След 1 час реакционната смес се охлажда до стайна температура, концентрира се до 75 mL, подкислява се до pH = 1 с 1 N НС1 и се екстрахира с 2 х 200 mL етилацетат. Органичните екстракти се смесват, измиват се с 1 х 150 mL Н2О и 1 х 150 mL солна луга и се изсушава над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 4.79 g (96%) бяло твърдо вещество. Малка проба се прекристализира в етилацетат/хексани до получаване на следните аналитични данни: температура на топене 157-159°С: IR (КВг) 3100-2500, 1683, 1298 cm-1; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.62 (sdd, 1H, J=1.2, 8.4 Hz), 5.18 (квинтет, 1H, J=7.5 Hz), 2.92 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.1 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J=7.6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 259 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C15H18N2O2: С, 69.74; Η, 7.02; Ν, 10.85. Получено: С, 69.77; Η, 7.02; Ν, 10.85.
Пример 1
2-Циклопентил-2Н-индазол-6-карбоксилна киселина(3,5дихлоро-пиридин-4-ил)амид и 1-Циклопентил-2Н-индазол-6карбоксилна киселина (3.5-дихлоро-пиридин-4-ил)амид
1.А 1Н-Индазол-6-карбоксилна киселина
Частично разтворени 15.1 g (100 mmol, 1.0 екв.) З-амино-4метилбензоена киселина в 150 mL безводен THF се прибавят на капки към разтвор с температура -20°С на 18 mL (146 mmol, 1.46 екв.) борен трифлуорид етерат в 450 mL свободен от етанол
хлороформ. След 5 минути се прибавят на капки 14 mL (106 mmol, 1.06 екв.) 90% трет-бутилнитрит и реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа. На порции се прибавят 49 g (500 mmol, 5.0 екв.) калиев ацетат, последван от 2.65 g (10 mmol, 0.1 екв.) 18-краун-6, прибавен на една порция. Реакционната смес се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 48 часа, след което се концентрира на вакуумен изпарител. Прибавят се 500 mL смес 3:7 ацетон/етилацетат и 150 mL IN НС1 и сместа се разбърква в продължение на 2 часа. Прибавят се 150 mL солна луга и сместа се филтрува. Филтратът се прехвърля в делителна фуния, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с 2 х 100 mL смес ацетон/етилацетат 3:7. Органичните слоеве се смесват и се изсушават над MgSO4. филтруването и концентрирането на филтрата дава твърдо вещество, към което се прибавят 250 mL оцетна киселина. Суспензията се загрява на парна баня до почти пълното й разтваряне, след което се отстранява от парната баня и към все още горещия оцетнокисел разтвор се прибавят бавно 300 mL етерирана НС1 (получена чрез пропускане на НС1 (g) през 350 mL Et2O, охладен в ледена баня в продължение на 10 минути). Добавят се 250 mL Et2O и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. филтруването и изсушаването дават златнокафяв прах. Прахът се суспендира в 500 mL смес 3:7 ацетон/етилацетат, прибавят се 100 mL солна луга и сместа се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Слоевете се разделят, и водният слой се екстрахира с 1 х 100 mL етилацетат. Смесените органични слоеве се изсушават над MgSO4. Филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването в дълбок вакуум при стайна температура в продължение на 18 часа дава 7.81 g (48%) кафяв прах. Температура на топене >275°С; MS (Cl, NH3) m/z 180 (M+18+, основа).
1.В Метилов естер на 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Смес от 7.59 g (46.8 mmol, 1.0 екв.) 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина в 500 mL СН3ОН и 1 mL конц. H2SO4 се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 8 часа, след което се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира до —200 mL, разрежда се с 1 L етилацетат и се измива с 1 х 250 mL наситен воден разтвор на NaHCO3, 1 х 250 mL Н2О и 1 х 250 mL солна луга и се изсушава над Na2SO4. Промивните води се екстрахират с две порции етилацетат за възстановяване на допълнително количество от продукта. Органичните слоеве се смесват, концентрират и изсушават, давайки 6.75 g (82%) жълтооранжево-кафяво твърдо вещество: ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.8 (br s, 1H), 8.28 (dd, 1H, J=0.9, 1.9 Hz), 8.15 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.8 (m, 2H), 3.97 (s, 3H); MS (Cl, NH3) m/z 177 (M+H+, основа).
l.C Метилов естер на 1-ииклопентил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина и метилов естер на 2-ииклопентил-2Ниндазол-6-карбоксилна киселина
1.60 g (39.9 mmol, 1.05 екв.) натриев хидрид, 60% маслена дисперсия, се прибавят на една порция към разтвор със стайна температура на 6.70 g (38.0 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 1Ниндазол-6-карбоксилна киселина в 150 mL безводен DMF. След 30 минути 4.5 mL се прибавя на капки (41.8 mmol, 1.1 екв.) циклопентилбромид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционната смес се разрежда с 1.2 L етилацетат, измива се с 3 х 350 mL Н2О и 1 х 250 mL солна луга и се изсушава над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 12 g кехлибарено масло, което се пречиства в колона със 700 g силикагел (20% етилацетат/хексани. бърза), при което се получават 4.26 g метилов естер на 154
циклопентил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина (46% добив, послабо полярния изомер) и 3.66 g метилов естер на 2-циклопентил-2Ниндазол-6-карбоксилна киселина (39% добив, по-силно полярния изомер). И двете съединения представляват оранжеви масла. Данни за 1Н-индазоловия региоизомер: IR (СНС13) 2996, 2955, 2874, 1717, 1249 cm-1; HRMS, изчислено за C14H16N2O2: 244.1213; Получено: 244.1209; данни за 2Н-индазоловия региоизомер: IR (СНС13) 2972, 2955, 2876, 1714, 1242 cm-1; HMRS, изчислено за C14H16N2O2: 244.1213. Получено: 244.1220.
1.D 1-Циклопентил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Смес от 3.93 g (16.1 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 1циклопентил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина, 100 mL СН3ОН и 50 mL IN NaOH се загрява при температурата на кипене в продължение на 30 минути. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и по-голямата част от СН3ОН се отстранява на вакуумен изпарител. Остатъкът се разрежда с 325 mL Н2О и се подкислява до pH = 1 с 2N НС1. След 5 минути разбъркване сместа се филтрува и твърдата фаза се измива с 2 х Н2О и се суши една нощ, давайки 3.42 g (92%) жълт прах: температура на топене 172-175°С; Анализ: изчислено за C13H14N2O2: С, 67.79; Н, 6.13; N, 12.16. Получено: С, 67.62; Н, 5.82; N, 12.19.
1.Е 2-Циклопентил-2Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 1.D, като се излезе от 3.28 g (13.4 mmol) метилов естер на 2циклопентил-2Н-индазол-6-карбоксилна киселина, 100 mL СН3ОН и 40 mL 1 N NaOH, като се получават 2.71 g (88%) светложълт прах: температура на топене 190-193°С; Анализ: изчислено за Ci3H14N2O2: С, 67.79; Н, 6.13; N, 12.16. Получено: С, 67.40; Н, 6.04; N, 12.38.
1.F (3,5-Дихлоро-пиридин-4-ил) амид на 1-циклопентил-1Н55 индазол-6-карбоксилна киселина
Суспензия от 495 mg (2.15 mmol, 1.0 екв.) 1-циклопентил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина, 204 mL (2.79 mmol, 1.3 екв.) тионилхлорид и 10 mL DMF в 10 mL безводен толуен се загрява при температурата на кипене в продължение на 3 часа, след което се охлажда до температурата на околната среда и се концентрира до сухо на вакуумен изпарител. В отделна колба към суспензия с температура 0°С от 198 mg (4.95 mmol, 2.3 екв.) натриев хидрид, 60% маслена дисперсия, в 10 mL безводен THF се прибавя на капки разтвор на 333 mg (2.04 mmol, 0.95 екв.) 3,5-дихлоро-4-аминопиридин в 10 mL безводен THF. Сместа се разбърква в продължение на 15 минути при стайна температура, след което се охлажда отново до 0°С. На капки се прибавя разтвор на киселинен хлорид (получен, както е описано по-горе) в 10 mL безводен THF и реакционната смес се оставя на разбъркване една нощ при стайна температура. Към реакционната смес на капки се добавят 4.5 mL IN НС1, след което се разрежда с 200 mL СН2С12, измива се еднократно с по 30 mL Н2О, 10% воден разтвор на Na2CO3 и Н2О и се изсушава над Na2SO4. Пречистването в колона със силикагел (2% СН3ОН/СН2С12, бърза) дава 0.76 g (94%) вещество под формата на жълта аморфна пяна: Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.58 (s, 2H), 8.19 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.09 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.93 (br s, 1H), 7.84 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.63 (dd, 1H, J= 1.4, 8.4 Hz), 5.08 (квинтет, 1H). 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); MS (Cl, NH3) m/z 375 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за С18Н16ОС12: С, 57.62; Н, 4.30; N, 14.93. Получено: С, 57.68; Н, 4.55; N, 14.55.
1.G (3,5-Дихлоро-пиридин-4-ил)амид на 2-ииклопентил-2Ниндазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 1.F с използване на 424 mg 2-циклопентил-2Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 406 mg (59%) бяла аморфна пяна: ХН NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.57 (s, 2H), 8.36 (d, 1H, J=1.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.84 (br s, 1H), 7.78 (dd, 1H, J=0.7, 8.6 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=1.5, 8.7 Hz), 5.00 (квинтет, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H); MS (Cl, NH3) m/z 375 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C18H16N4OC12: С, 57.62; Η, 4.30; Ν, 14.93. Получено: С, 57.39; Η, 4.59; Ν, 14.56.
Пример 2
З-Нитро-4-пропил-бензоена киселина
9.44 g (57.5 mmol, 1.0 екв.) 4-пропилбензоена киселина се разтварят частично в 50 mL конц. H2SO4 и се охлаждат в ледена баня. На капки за 1-2 минути се прибавя разтвор на 4.7 mL (74.7 mmol, 1.3 екв.) конц. HNO3 в 10 mL конц. H2SO4. След разбъркване 1 час при 0°С реакционната смес се излива в еднолитрова чаша, наполовина запълнена с лед. След разбъркване в продължение на 10 минути, получената твърда бяла фаза се отфилтрува, измива се с 1 х Н2О и се изсушава, давайки 12.01 g (100%) от съединението, посочено в заглавието: температура на топене 106-109°С: IR (КВг) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm'1; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, ЗН, J=7.4 Hz), 1.59 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.12 (dd, 1H, J-1.7, 8.0 Hz), 8.33 (d, 1H, J=1.7 Hz); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-D6) δ 14.2, 23.7, 34.2, 125.4, 130.5, 132.9, 133.6, 141.4, 149.5, 165.9; Анализ: изчислено за
C10HnNO4.l/4H2O: С, 56.20; Η, 5.42; Ν, 6.55. Получено: С, 56.12; Η, 5.31; Ν, 6.81.
Пример 3
З-Амино-4-пропил-бензоена киселина
Смес от 11.96 g (57.2 mmol) З-нитро-4-пропил-бензоена киселина и 1.5 g 10% Pd/C, 50% влажност, в 250 mL СН3ОН се поставя в хидрогенираща установка на Parr и се разклаща под Н2 с налягане 25 psi при температурата на околната среда. След 1 час реакционната смес се филтрува през Celite® и филтратът се концентрира и изсушава, давайки 9.80 g (96%) бледожълто кристално твърдо вещество: температура на топене 139.5-142.5°С; IR (КВг) 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 25588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 cm'1: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, ЗН, J=7.2 Hz), 1.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 5.08 (br s, 2H), 6.96 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=1.7, 7.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J=1.7 Hz); MS (C1,NH3) m/z 180 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C10H13NO2*l/3H2O: С, 64.85; Ν, 7.89; Ν, 7.56. Получено: С, 64.69; Η, 7.49; Ν, 7.86.
Пример 4
З-Карбокси-6-пропил-бензендиазо-трет-бутилсулфид
Смес от 8.80 g (49.1 mmol, 1.0 екв.) З-амино-4-пропил-бензоена киселина и 2.34 g (22.1 mmol, 0.45 екв.) натриев карбонат в 55 mL Н2О се загрява внимателно с фийон до почти пълно разтваряне. Реакционната смес се охлажда в ледена баня и на капки се прибавя разтвор на 3.73 g (54.0 mmol, 1.0 екв.) натриев нитрит в 27 mL Н2О. След 15 минути реакционната смес се прехвърля в изкапваща фуния и се прехвърля за 10 минути в чаша, съдържаща 55 g натрошен лед и 10.6 mL конц. НС1. След разбъркване 10 минути, съдържанието на чашата се прехвърля в изкапваща фуния и се прибавя за 5 минути към разтвор със стайна температура на 5.31 mL (47.1 mmol, 0.96 екв.) трет-бутилтиол в 130 mL етанол. РН се довежда до 4-5 чрез прибавяне на наситен воден разтвор на Na2CO3 и реакционната смес се оставя на разбъркване 1 час при температурата на околната среда. Прибавят се 200 mL солна луга и сместа се филтрува. Твърдата фаза де измива с 1 х Н2О и се суши една нощ, давайки 12.25 g (89%) кафяво/ръждиво оцветен прах (да се внимава - зловонна миризма): температура на топене 102°С (разлагане); IR (КВг) 32002400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm’1; !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (t, ЗН, J=7.3 Hz), 1.48 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 2.42 (т, 2H), 7.29 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.86 (dd, 1H, J=1.7, 7.9 Hz), 13.18 (br s, 1H); MS (термоспрей, NH4OAc) m/z 281 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C14H2oN202S: С, 59.96; Η, 7.19; Ν, 9.99, Получено: С, 59.71; Η, 7.32; Ν, 10.02.
Пример 5
З-Етил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Разтвор на 12.0 g (42.8 mmol, 1.0 екв.) З-карбокси-6-пропилбензендиазо-трет-бутилсулфид в 150 mL DMSO се прибавя на капки за 15 минути към разтвор със стайна температура на 44.6 g (398 mmol, 9.3 екв.) калиев трет-бутоксид в 200 mL DMSO. След разбъркване 2 часа при температурата на околната среда реакционната смес се излива в 1.5 L IN НС1 с температура 0°С, разбърква се 5 минути и след това се екстрахира с 2 х 350 mL етилацетат. Етилацетатните екстракти (да се внимава зловонна миризма) се смесват, измиват се с 2 х 250 mL Н2О и се изсушава над MgSO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават жълто-кафяво твърдо вещество, което се разпрашава с 1 L 1:3 Et2O/xekcaHu и се изсушава, давайки 7.08 g (87%) жълто-кафяв кристален прах: температура на топене 248-251°С; IR (КВг) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm’1; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, ЗН, J=7.6 Hz), 2.94 (q, 2H), J=7.6 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=l.l, 8.4 Hz), 7.81 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J=l.l Hz), 12.95 (br s, 1H); MS (Cl, NH3) m/z 191 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C10H10N2O2: С, 63.14; Η, 5.30; Ν, 14.73. Получено: С, 62.66; Η, 5.42; Ν, 14.80.
Пример 6
Метилов естер на З-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
8.78 g (45.8 mmol. 1.1 екв.) 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид се прибавят на една порция към разтвор със стайна температура на 7.92 g (41.6 mmol, 1.0 екв.) 3етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина, 16.9 mL (416 mmol, 10 екв.) метанол и 5.59 g (45.8 mmol, 1.1 екв.) диметиламинопиридин в 250 mL СН2С12. След 18 часа при стайна температура реакционната смес се концентрира до ~150 mL, разрежда се с 500 mL етилацетат, измива ф се с 2 х 100 mL IN НС1, 1 х 100 mL Н2О и 1 х 100 mL солна луга и се изсушава над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 7.8 g кафяво твърдо вещество, което се пречиства в колона със силикагел (етилацетат/хексани градиент 30% до 50%), при което се получават 6.41 g (75%) жълтокафяво твърдо вещество: температура на топене 107-108°С; IR (КВг) 3100-2950, 1723, 1222 cm’1; М NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (т, 1Н), 7.7-7.8 (т, 2Н), 3.96 (s, ЗН), 3.05 (q, 2Н, J=7.7 Hz), 1.43 (t, ЗН, 7.7 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 205 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за CnH12N2O2: С, 64.70; Η, 5.92; Ν, 13.72. Получено: С, 64.88; Η, 6.01; Ν, • 13.96.
Пример 7
Метилов естер на 1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина
1.17 g (29.4 mmol, 1.05 екв.) натриев хидрид, 60% маслена дисперсия, се прибавят на една порция към разтвор със стайна температура на 5.7 g (27.9 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 3-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина в 125 mL безводен DMF. След 20 минути се прибавят на капки 3.89 mL (36.6 mmol, 1.3 екв.) циклопентил бромид и реакционната смес се оставя на разбъркване една нощ при стайна температура. След това сместа се излива в 1 L Н2О и се екстрахира с 3 х 450 mL етилацетат. Органичните екстракти се смесват, измиват се с 3 х 400 mL Н2О и 1 х 200 mL солна луга и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават кехлибарено масло, което се пречиства в колона със силикагел (10% етилацетат/хексани, гравитачно), давайки 5.48 g (72%) бистро масло: *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.7 (m, 2H), 5.00 (квинтет, 1H, J=7.5 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.01 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J=7.6 Hz); HRMS, изчислено за C16H20N2O2: 272.1526. Получено: 272.15078.
Пример 8
1-Циклопентил-З-етил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Смес от 5.24 g (19.2 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина в 120 mL метанол и 60 mL IN NaOH се загрява на обратен хладник до кипене. След 1 час реакционната смес се охлажда до стайна температура, концентрира се до 75 mL, подкислява се до рН=1 с IN НС1 и се екстрахира с 2 х 200 mL етилацетат. Органичните екстракти се смесват, измиват се с 1 х 150 mL Н2О и 1 х 150 mL солна луга и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 4.79 g (96%) бяло твърдо вещество. Малка проба се прекристализира в етилацетат/хексани, като се получават следните аналитични данни: температура на топене 157-159°С; IR (КВг) 3100-2500, 1683, 1298 cm’1; ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.62 (sdd, 1H, J=1.2, 8.4 Hz), 5.18 (квинтет, 1H, J=7.5 Hz), 2.92 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.1 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J=7.6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 259 (M+H+, основа); Анализ: изчислено за C15H16N2O2: С, 69.74; Η, 7.02; Ν, 10.85. Получено: С, 69.77; Η, 7.02; Ν,
10.85.
Пример 9 (ЗЛ-Дихлоро-пиридин-4-ил)-амид на 1-ииклопентил-3-ешил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина
9.А 1-Циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
7.73 mL (18.9 mmol, 1.0 екв.) н-бутиллитий, 2.45 М в хексани, се прибавят на капки към разтвор с температура 78°С на 5.55 g (18.9 mmol, 1.0 екв.) 6-бромо-1-циклопентил-3-етил-1Н-индазол в 100 mL безводен THF. След 30 минути през реакционната смес се пропуска СО2 (g) в продължение на 15 минути. Реакционната смес се затопля до стайна температура за няколко часа, след което се излива в 600 mL Н2О, подкислява се до pH = 1 и се екстрахира с 2 X 250 mL етилацетат. Органичните екстракти се смесват, измиват се с 1 х 150 mL Н2О и 1 х 100 mL солна луга и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 4.90 g (100%) белезникави кристали: температура на топене 153-155°С; *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) идентичен със спектъра на реакционния продукт от Пример 12.
9.В 1-Циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбонилхлорид
791 pL (10.8 mmol, 1.4 екв.) тионилхлорид се прибавят към разтвор със стайна температура на 2.00 g (7.74 mmol, 1.0 екв.) 1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 100 pL DMF в 100 mL безводен толуен. Реакционната смес се загрява на обратен хладник при кипене в продължение на два часа, след което се охлажда до стайна температура, концентрира се на вакуумен изпарител и се изсушава в дълбок вакуум при стайна температура, давайки 2.16 g (100%) кафяви кристали: температура на топене 4662
48°C; MS (Cl, NH3) m/z 279 (M+H+, 37C1), 277 (M+H+, 36C1).
9.C (3,5-Дихлоро-пиридин-4-ил)-амиа на 1-ииклопентил-З-етилШ-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 1.F с използване на 1.08 g (3.87 mmol), 1-циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбонилхлорид като изходно съединение, което дава 1.327 g (85%) бледожълто кристално твърдо вещество: температура на топене 174-176°С; MS (Cl, NH3) m/z 405 (M+H+, 37C1), 403 (M+H+, 35C1); Анализ: изчислено за C20H20N4OCI2: С, 59.56; Н, 5.00; N, 13.89. Получено: С, 60.23: Н, 5.42; N, 14.09.
Пример 10 (4,6-Дихлоро-пиримидин-5-ил)-амид на 1-ииклопентил-З-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина pL (0.680 mmol, 1.3 екв.) тионилхлорид се прибавят към разтвор със стайна температура на 135 mg (0.523 mmol, 1.0 екв.) 1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 10 pL DMF в 5 mL безводен толуен. Реакционната смес се загрява при температурата на кипене в продължение на 2 часа, след което се охлажда до стайна температура, концентрира се до сухо на вакуумен изпарител и се изсушава в дълбок вакуум при стайна температура в продължение на няколко часа. В делителна фуния, съдържаща разтвор със стайна температура на 86 mg (0.523 mmol, 1.0 екв.) 5-амино-4,6-дихлоро-пиримидин в 5 mL безводен DMF се прибавят 21 mg (0.523 mmol, 1.0 екв.) натриев хидрид, 60% маслена дисперсия. След 10 минути се добавя разтвор на киселинен хлорид (получен както по-горе) в 5 mL безводен DMF и сместа се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура. Реакционната смес след това се загрява до 70°С в продължение на 1.5 часа, охлажда се до стайна температура, разрежда се с 75 mL етилацетат, измива се с 2 х 15 mL Н2О u 1 х 16 mL солна луга и се изсушава над MgSO4. Суровият продукт се пречиства в колона със силикагел (20% етилацетат/хексани), давайки 31 mg (15%) бяло кристално твърдо вещество: температура на топене 171-172°С; Анализ: изчислено за C19H19N5OC12: С, 56.44; Н, 4.74; N, 17.32. Получено: С, 56.38; Н, 4.76; N, 17.33.
Пример 11
Фениламид на 1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина pL (0.629 mmol, 1.3 екв.) тионилхлорид се прибавят към разтвор със стайна температура на 125 mg (0.484 mmol, 1.0 екв.) 1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 5 pL DMF в 5 mL безводен толуен. Реакционната смес се загрява при температурата на кипене в продължение на 2 часа, след което се охлажда до стайна температура, концентрира се до сухо на вакуумен изпарител и се изсушава в дълбок вакуум при стайна температура в продължение на няколко часа. Суровият киселинен хлорид се разтваря в 5 mL СН2С12 и се прибавя към разтвор със стайна температура на 49 pL (0.532 mmol, 1.1 екв.) анилин и 67 pL (0.484 mmol, 1.0 екв.) триетиламин в 5 mL СН2С12. След 18 часа при стайна температура реакционната смес се разрежда със 75 mL етилацетат, измива се с по 1 х 15 mL 1 N НС1, Н2О и солна луга и се изсушава над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 180 mg кехлибарено масло, което се пречиства в колона със силикагел, давайки 160 mg белезникаво твърдо вещество. След прекристализация в етилацетат/хексани се получават 130 mg (81%) бяло кристално твърдо вещество: температура на топене 146-147°С. Анализ: изчислено за C21H23N3O: С, 75.65; Н, 6.95; N, 12.60. Получено: С, 75.65; Н, 7.02; N, 12.55.
Пример 12
Метилов естер на 4-[(1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбонил)амино-]-бензоена киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 11, при използване на 300 mg (L16mmol, 1.0 екв.) 1-циклопентил-З-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 193 mg (1.28 mmol, 1.1 екв.) метил-4-амино-бензоат като изходни съединения, които дават 415 mg (91%) бели кристали: температура на топене 129-132°С; Анализ: изчислено за C23H25N3O3; С, 70.56; Н, 6.44; N, 10.73. Получено: С, 70.36;
Φ Н, 6.43; N, 10.61.
Пример 13 (З-Хлоро-фенил)-амид на 1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 11 с използване на 150 mg (0.581 mmol, 1.0 екв.) 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина и 68 pL (0.639 mmol, 1.1 екв.) 3-хлороанилин като изходни съединения, които дават 211 mg (99%) бистро масло: HRMS, изчислено за C2iH22N3OCl+H: 368.1532. Получено: ф 368.1567.
Пример 14 (З-Метокси-фенил)-амид на 1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол6-карбоксилна киселина mg (0.708 mmol, 1.0 екв.) DMAP се прибавят към разтвор със стайна температура на 196 mg (0.708 mmol, 1.0 екв.) 1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбонилхлорид, 99 pL (0.708 mmol, 1.0 екв.) триетиламин и 80 pL (0.708 mmol, 1.0 екв.) танизидин в 5 mL СН2С12. След 48 часа реакционната смес се разрежда с 75 mL етилацетат, измива се с 2 х 15 mL IN HCI, 1 х 15 mL H2O u 1 x 15 mL солна луга u се изсушава над MgSO4. Филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 0.27 g кехлибарено твърдо вещество, което се пречиства чрез хроматография върху силикагел (етилацетат/хексани градиент 10%, 20%), давайки 118 mg бистро масло. След прекристализация в петролев етер се получават 75 mg (29%) бял прах: температура на топене 91-93°С; Анализ: изчислено за C22H25N3O2: С, 72.71; Н, 6.95; N, 11.56. Получено: С, 72.35; Н, 7.15; N, 11.47.
Пример 15
Пиридин-4-иламид на 1-ииклопентил-З-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина pL (0.629 mmol, 1.3 екв.) тионилхлорид се прибавят към разтвор със стайна температура на 125 mg (0.484 mmol, 1.0 екв.) 1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 5 pL DMF в 5 mL безводен толуен. Реакционната смес се загрява при температурата на кипене в продължение на 2 часа, след което се охлажда до стайна температура, концентрира се до сухо на вакуумен изпарител и се изсушава в дълбок вакуум при стайна температура в продължение на няколко часа. Суровият киселинен хлорид се разтваря в 5 mL безводен пиридин. Прибавят се 50 mg (0.532 mmol, 1.1 екв.) 4-аминопиридин и сместа се загрява до 40°С в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се оставя да отстои една нощ. Прибавят се 10 mL Н2О и сместа се концентрира до сухо на вакуумен изпарител. Остатъкът се разтваря в 50 mL Н2О и 25 mL СН2С12 и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с 1 х 25 mL СН2С12. Органичните екстракти се смесват, измиват се с по 10 mL Н2О и солна луга и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 133 mg бяла пяна, която се пречиства в колона със силикагел (25% СН3ОН/СН2С12), при което се получават 122 mg бели игли. Прекристализацията в етилацетат/хексани дава 101 mg (62%) бели лъскави плочки: температура на топене 144-146°С; Анализ: изчислено за C20H22N4O: С, 71.83; Н, 6.63; N, 16.75. Получено: С, 72.00; Н, 7.03; N, 16.16.
Пример 16
Пиридин-З-иламид на 1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 15 с използване на 58 mg (0.210 mmol, 1.0 екв.) 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбонилхлорид и 22 mg (0.231 mmol, 1.1 екв.) 3-аминопиридин като изходни съединения, които дават 24 mg (34%) бели кристали: температура на топене 133-135°С; HRMS, изчислено за C20H22N4O + Н: 335.1872. Получено: 335.1900.
Пример 17
Пиридин-2-иламид на 1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 15 с използване на 49 mg (0.177 mmol, 1.0 екв.) 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбонилхлорид и 18 mg (0.195 mmol, 1.1 екв.) 2-аминопиридин като изходни съединения, които дават 17 mg (34%) жълта аморфна пяна: HRMS, изчислено за C20H22N4O+H; 335.1872.
Получено: 335.1874.
Пример 18 (Пиридин-4-илметил)-амид на 1-ииклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина
6Ί
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 15 с използване на 51 mg (0.184 mmol, 1.0 екв.) 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбонилхлорид и 20 pL (0.193 mmol, 1.05 екв.) 4(аминометил)пиридин като изходни съединения, които дават 13 mg (20%) бели кристали: температура на топене 147-149°С: HRMS, изчислено за C21H24N4O + Н: 349.2028. Получено: 349.2031.
Пример 19 (2-Пиридин-4-ил-етил)-амид на 1-ииклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 15 с използване на 78 mg (0.282 mmol, 1.0 екв.) 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбонилхлорид и 36 pL (0.295 mmol, 1.05 екв.) 4-(2-аминоетил)пиридин като изходни съединения, които дават 35 mg (35%) бели кристали: температура на топене 123-126°С; Анализ: изчислено за 022Η26Ν4Ο·1/4Η2Ο: С, 72.01; Н, 7.28; Ν, 15.27. Получено: С, 71.77; Н, 7.45; Ν, 15.23.
Пример 20
Хинолин-5-иламид на 1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 15 с използване на 91 mg (0.329 mmol, 1.0 екв.) 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбонилхлорид и 52 mg (0.362 mmol, 1.1 екв.) 5-аминохинолин като изходни съединения, които дават 38 mg (30%) бледожълт прах: температура на топене 176-178°С; Анализ: изчислено за C24H24N4O: С, 74.96; Н, 6.29; N, 14.57. Получено: С, 74.33; Н, 6.53: N, 14.31.
Пример 21 (2,6-Дихлоро-фенил)-амид на 1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол68
6-карбоксилна киселина
1.1 mL (15.1 mmol, 1.3 екв.) тионилхлорид се прибавят към разтвор със стайна температура на 3.00 g (11.6 mmol, 1.0 екв.) 1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 150 pL DMF в 60 mL безводен толуен. Реакционната смес се загрява при температурата на кипене в продължение на два часа, след което се охлажда до стайна температура, концентрира се на вакуумен изпарител и се изсушава в дълбок вакуум при стайна температура, давайки 3.40 g жълто-кафяви кристали. Прибавят се 1.88 g (11.6 mmol, 1.0 екв.) 2,6-дихлороанилин и сместа се загрява в азотна атмосфера в маслена баня с температура 200°С. След 15 минути реакционната смес се охлажда до стайна температура. Прибавят се 75 mL етилацетат и 50 mL наситен воден разтвор на NaHCO3 и сместа се разбърква в продължение на 10 минути. Слоевете се разделят и органичният слой се измива с 1 х 20 mL наситен разтвор на NaHCO3, 1 х 20 mL Н2О и 1 х 20 mL солна луга и се изсушава над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават кафяво твърдо вещество, което се прекристализира в етилацетат/хексани, давайки 3.78 g (81%) жълтокафяво кристално твърдо вещество: температура на топене 177179°С; Анализ: изчислено за C2iH21N3OCl2: С, 62.69; Н, 5.26: N, 10.45. Получено: С, 62.67; Н, 5.20; N, 10.43.
Пример 22
4-[(1-Циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбонил)-амино]бензоена киселина
Смес от 380 mg (0.971 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 4-[(1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбонил)амино]-бензоена киселина, 4 mL IN NaOH и 20 mL метанол се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 40 минути. След охлаждане до
стайна температура реакционната смес се концентрира на вакуумен изпарител и остатъкът се разрежда със 150 тТ, Н2О, подкислява се go pH = 1 и се екстрахира с 2 х 50 mL етилацетат. Органичните екстракти се смесват, измиват се с по 25 mL Н2О и солна луга и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването в дълбок вакуум при стайна температура дават 298 mg (81%) бяло кристално твърдо вещество: температура на топене 249-251°С; Анализ: изчислено за C22H23N3O3: С, 70.00; Н, 6.14; N, 11.13. Получено: С, 69.66; Н, 6.13; N, 11.08.
Пример 23 (4-Бензилоксикарбамоил-фенил)-амид на 1-ииклопентил-З-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
140 mg (0.726 mmol, 1.1 екв.) 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид се прибавят на една порция към разтвор със стайна температура на 250 mg (0.662 mmol, 1.0 екв.) 4[ (1 -циклопентил-3-етил- 1Н-инд азол-6-карбонил) амино] -бензоена киселина, 106 mg (0.662 mmol, 1.0 екв.) О-бензилхидроксиламин хидрохлорид, 101 mg (0.662 mmol, 1.0 екв.) 1-хидроксибензотриазол хидрат и 194 pL (1.39 mmol, 2.1 екв.) триетиламин в 25 mL СН2С12. След 18 часа реакционната смес се разрежда със 150 mL етилацетат измива се с по 25 mL IN НС1, Н2О и солна луга и се изсушава над Na2SO4. Суровият продукт се пречиства в колона със силикагел (2% СН3ОН/СН2С12, бърза), при което се получават 212 mg (66%) бяло кристално твърдо вещество: температура на топене 194-198°С; Анализ: изчислено за ^Η30Ν4Ο3: С, 72.17; Н, 7.10; Ν, 11.61. Получено: С, 71.62; Н, 6.47; Ν, 11.85.
Пример 24 £4-Хидроксикарбамоил-фенил)-амид на 1-ииклопентил-З-етил70
1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Смес от 187 mg (0.387 mmol, 1.0 екв.) (4-бензилоксикарбамоилфенил)-амид на 1-циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 200 mg 10% Pd/C в 10 mL етилацетат и 10 mL метанол се поставя в хидрогенираща установка на Parr® и се разклаща при налягане на Н2 30 psi при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се филтрува през Celite® и филтратът се концентрира и изсушава, давайки жълто-кафяво твърдо вещество. След пречистването в колона със силикагел (СН3ОН/СН2С12 градиент 4%, 10%, 20%, бърза) се получават 74 mg (49%) жълтокафяво твърдо вещество: температура на топене 175°С (разлагане); HRMS, изчислено за C22H24N4O3 + Н: 393.1928. Получено: 393.1949.
Пример 25
25.А Метилов естер на 1-ииклобутил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Подготовка 3 с използване на 750 mg (3.67 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 3-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 0.38 mL (4.04 mmol, 1.1 екв.) циклобутилбромид като изходни съединения, които дават 307 mg (32%) бистро масло: HRMS, изчислено за C15H18N2O2+H: 259.1447. Получено: 259.14550.
25.В Метилов естер на З-етил-1-изопропил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Подготовка 3 с използване на 750 mg (3.67 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 3етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 0.38 mL (4.04 mmol, 1.1 екв.) 2-бромопропан като изходни съединения, които дават 359 mg (40%) бистро масло: HRMS, изчислено за C14H18N2O2+H: 247.1448. Получено: 247.14530.
25.С Метилов естер на 1-ииклопропилметил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Подготовка 3 с използване на 750 mg 0.67 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 3-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 0.39 mL (4.04 mmol, 1.1 екв.) циклопропилметил бромид като изходни съединения, които дават 338 mg (36%) бистро масло: HRMS, изчислено за C15H18N2O2 + Н: 259.1447. Получено: 259.1435.
25.D Метилов естер на 1-ииклохекс-2-енил-3-етил-1Н-индазол6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Подготовка 3 с използване на 750 mg (3.67 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 3-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 0.46 mL (4.04 mmol, 1.1 екв.) 3бромоциклохексен като изходни съединения, които дават 467 mg (45%) бистро масло: HRMS, изчислено за C17H20N2O2: 284.1525. Получено: 284. 1512.
25.Е Метилов естер на 3-етил-1-[6-(4-фенил-бутокси)-хексил]1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Подготовка 3 с използване на 137 mg (0.671 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 3етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 273 mg (0.872 mmol, 1.3 екв.) 6-(4-фенил-бутокси)-хексилбромид като изходни съединения, които дават 163 mg (56%) жълто масло: HRMS, изчислено за C27H36N2O3+H: 437.2804. Получено: 437.2833.
Пример 26
26.А 1-Циклобутил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Подготовка 3 с използване на 225 mg (0.906 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 1 и,иклобутил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 168 mg (76%) белезникаво кристално твърдо вещество: температура на топене 148-150°С; HRMS, изчислено за C14H16N2O2+H: 245.1290. Получено: 245.1302.
26.В З-Етил- 1-изопропил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Подготовка 3 с използване на 300 mg (1.22 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 3-етил1-изопропил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 260 mg (92%) бледожълто кристално твърдо вещество: температура на топене 160-163°С; Анализ: изчислено за C13H16N2O2: С, 67.21; Н, 6.94; N, 12.05. Получено: С, 67.07; Н, 7.04; N, 12.16.
26. С 1-Циклопропилметил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Подготовка 3 с използване на 294 mg (1.14 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 1и,иклопропилметил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 261 mg (94%) бледожълто кристално твърдо вещество: температура на топене 126-130°С; Анализ: изчислено за C14H16N2O2: С, 68.83; Н, 6.60; N, 11.46. Получено: С, 68.39; Н, 6.67; N, 11.41.
26.D З-Етил-1-[6-(4-фенил-бутокси)-хексил]-1Н-индазол-6карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Подготовка 3 с използване на 147 mg (0.337 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 3етил-1-[6-(4-фенил-бутокси)-хексил]-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 137 mg (96%) бледожълто масло: HRMS, изчислено за C26H34N2O3+H: 423.2648. Получено: 423.26795.
Пример 27
27.А Метилов естер на 1-ииклохексил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина
Смес от 417 mg (1.47 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 1циклохекс-2енил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 50 mg 10% Pd/C, 50% влажност, в 20 mL етилацетат се поставя в хидрогенираща установка на Parr® и се разклаща при налягане на Н2 45 psi в продължение на 45 минути. Реакционната смес се филтрува през Celite® и филтратът се концентрира на вакуумен изпарител и се изсушава в дълбок вакуум при стайна температура, давайки 399 mg (95%) бистро масло: HRMS, изчислено за C17H22N2O2 + Н: 287.1759. Получено: 287.1783.
27. В 1-Циклохексил-З-етил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Подготовка 3 с използване на 366 mg (1.28 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 1циклохексил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 325 mg (93%) бледожълто твърдо вещество: температура на топене 196-197°С; HRMS, изчислено за Ci6H2oN202 + Н: 273.1603. Получено: 273.1596.
Пример 28
28. А Метилов естер на З-етил-1-(4-флуоро-фенил)-1Н-индазол6-карбоксилна киселина
0.245 mL (2.24 mmol, 2.0 екв.) 1-бромо-4-флуоробензен се прибавят към суспензия със стайна температура от 0.23 g (1.12 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на З-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина, 0.23 g (1.67 mmol, 1.5 екв.) калиев карбонат и —100 mg (0.348 mmol, 0.3 екв.) Си2Вг2 в 6 mL N-метилпиролидинон. Реакционната смес се загрява до 175°С в продължение на 28 часа, след което се охлажда до стайна температура, излива се в 100 mL Н2О и се екстрахира с 3 х 50 mL етилацетат. Органичните екстракти се смесват и се измиват с 2 х 50 mL Н2О и 1 х 50 тТ, солна луга. Промивните води се екстрахират с 1 х 75 mL етилацетат. След това всичките етилацетатни екстракти се смесват и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 0.6 g кафяво масло, което се пречиства в колона със силикагел (10% етилацетат/хексани), при което се получават 96 mg (29%) бяло кристално твърдо вещество: температура на топене 72-74°С; MS (Cl, NH3) m/z 299 (M+H+, основа).
28.В 3-Етил-1-(4-флуоро-фенил)-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Подготовка 3 с използване на 96 mg (0.322 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на 3-етил1-(4-флуоро-фенил)-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 84 mg (92%) бяло твърдо вещество: температура на топене 204-205°С: HRMS, изчислено за C16H13N2O2F + Н: 285.1040. Получено: 285.10257.
Пример 29 (3,5-Дихлоро-пиридин-4-ил)-амид на 1-ииклобутил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 10 с използване на 144 mg (0.589 mmol, 1.0 екв.) 1-циклобутил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 44 mg (18%) белезникаво кристално твърдо вещество: температура на топене 166-168°С; HRMS, изчислено за C19H18N4OC12 + Н: 389.0936.
Пример 30 (3,5-Дихлоро-пиридин-4-ил)-амид на З-етил-1-изопропил-1Н75 индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 10 с използване на 232 mg (1.00 mmol, 1.0 екв.) З-етил-1-изопропил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 73 mg (20%) белезникаво кристално твърдо вещество: температура на топене 145-148°С; HRMS, изчислено за C18H18N4OC12+H: 377.0936. Получено: 377.0938.
Пример 31 (3,5-Дихлоро-пиридин-4-ил)-амид на 1-ииклопропилметил-Зетил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 10 с използване на 224 mg (0.917 mmol, 1.0 екв.) 1-циклопропилметил-Зетцл-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 51 mg (14%) белезникаво кристално твърдо вещество: температура на топене 148-150°С; HRMS, изчислено за C19H18N4OC12+H:389.0936. Получено: 389.091.
Пример 32 (3,5-Дихлоро-пиридин-4-ил)-амид на 1-ииклохексил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 10 с използване на 300 mg (1.10 mmol, 1.0 екв.) 1-и,иклохексил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 83 mg (18%) белезникаво кристално твърдо вещество: температура на топене 124-127°С; MS(C1, NH3) m/z 421 (М+Н+, 37С1+37С1), 419(М+Н+, 35С1+37С1, основа), 417 (М+Н+, 36С1+35С1).
Пример 33 (3,5-Дихлоро-пиридин-4-ил)-амид на 3-етил-1-[6-(4-фенилбутокси)-хексил]-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Ί6
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 1 с използване на 127 mg (0.301 mmol, 1.0 екв.) 3-етил-1-[6-(4-фенилбутокси)-хексил]-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 119 mg (70%) бистро масло, което се прекристализира в етер/хексани, давайки 72 mg (42%) бели кристали: температура на топене 76-79°С; HRMS, изчислено за C31H36N4O2C12+H:567.2294. Получено: 567.2288
Пример 34
(3,5-Дихлоро-пиридин-4-ил)-амид на З-етил-1-(4-флуоро-фенил)1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 10 с използване на 80 mg (0.281 mmol, 1.0 екв.) З-етил-1-(4-флуоро-фенил)1Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение, което дава 22 mg (18%) бяло кристално твърдо вещество: температура на топене 197-199°С; HRMS, изчислено за C2iH15N4OCl2F+H: 429.0688. Получено: 429.0704.
Пример 35
Метилестер на [(1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбонил)амино-]-оцетна киселина
134 mg (0.697 mmol, 1.0 екв.) 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид се прибавят на една порция към разтвор със стайна температура на 180 mg (0.697 mmol, 1.0 екв.) 1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина, 87.5 mg (0.697 mmol, 1.0 екв.) глицинметилестер хидрохлорид, 107 mg (0.697 mmol, 1.0 екв.) 1-хидроксибензотриазол хидрат и 194 pL (1.39 mmol, 2.0 екв.) триетиламин в 5 mL СН2С12. След 18 часа реакционната смес се разрежда със 150 mL етилацетат, измива се с по 25 mL 1 N НС1, Н2О и солна луга и се изсушава над Na2SO4. Суровият продукт се пречиства в колона със силикагел (40% етилацетат/хексани, бърза), давайки 187 mg (66%) бяло восъкоподобно вещество: температура на топене 89-93°С; Анализ: изчислено за C18H23N3O3; С, 65.63; Н, 7.04; N, 12.76. Получено: С, 65.74; Н, 7.02; N, 12.74.
Пример 36 [(1-Циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбонил)-амино]оцетна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Подготовка 3 с използване на 170 mg (0.516 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на [(1циклопентил-З-етил- 1Н-индазол-6-карбонил)-амино]-ои,етна киселина като изходно съединение, което дава 155 mg (95%) бели кристали: температура на топене 182-184°С; Анализ: изчислено за C17H21N3O3: С, 64.73; Н, 6.71; N, 13.32. Получено: С, 64.73;Н, 6.80; N, 12.81.
Пример 37 (Бензилоксикарбамоил-метил)-амид на 1-ииклопентил-З-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 23 с използване на 144 mg (0.457 mmol, 1.0 екв.) [(1-циклопентил-З-етил1Н-индазол-6-карбонил)амино]-ои,етна киселина като изходно съединение, което дава 125 mg (65%) бяло аморфно твърдо вещество: LH NMR (300 MHz, CDC13, частичен) δ 4.93 (s, 2Н), 3.00 (q, 2Н, J=7.6 Hz), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J=7.6 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 421 (M+H+, основа).
Пример 38
Хидроксикарбамоилметил-амид на 1-ииклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина
Смес от 120 mg (0.285 mmol, 1.0 екв.) (бензилоксикарбамоилметил)-амид на 1-циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина и 0.08 g 10% Pd/C, 50% влажност, в 10 mL метанол и 10 mL етилацетат се поставя в хидрогенираща установка на Рап® и се разклаща при налягане на Н2 30 psi при стайна температура в продължение на 40 минути. Реакционната смес се филтрува през Celite® и филтратът се концентрира и изсушава, давайки 104 mg жълто-кафяво твърдо вещество. След разпрашаване с хексани се получават 69 mg (73%) жълто-кафяв кристален прах: температура на топене 105°С (разлагане); HRMS, изчислено за Ci7H22N4O3+H: 331.1772. Получено: 331.1769.
Пример 39 (2-Метилсулфанил-етил)-амид на 1-ииклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 35 с използване на 57 mg (0.221 mmol, 1.0 екв.) 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина и 20 mg (0.221 mmol, 1.0 екв.) 2(метилтио)етиламин като изходни съединения. Хроматографията върху силикагел (30% етилацетат/хексани) дава 53 mg (73%) бели кристали: температура на топене 81-83°С; Анализ: изчислено за C18H25N3O8: С, 65.21; Н, 7.60; N, 12.68. Получено: С, 65.26; Н, 7.49; N, 12.81.
Пример 40 (Метоксикарбамоил-метил)-амид на 1-ииклопентил-З-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 37 с използване на 222 mg (0.704 mmol, 1.0 екв.) [(1 -циклопентил-3-етил1Н-индазол-6-карбонил)-амино]-оцетна киселина и 59 mg (0.704 mmol, 1.0 екв.) метоксиламин хидрохлорид като изходни съединения, даващи 39 mg бистро масло, което изкристализира в етер/хексани и се получават 34 mg (14%) бели кристали: температура на топене 135-136°С; Анализ: изчислено за C18H24N4O3: С, 62.77; Н, 7.02; N, 16.27.
Получено:С, 62.64; Η, 6.87; Ν, 16.47.
Пример 41
Етилесшер на 3-[(1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбонил)-амино]-пропионова киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 35 с използване на 297 mg (1.15 mmol, 1.0 екв.) 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина и 177 mg (1.15 mmol, 1.0 екв.) етилестер хидрохлорид на β-аланин като изходни съединения, които дават 372 mg (90%) бели кристали: температура на топене 74-76°С; Анализ: изчислено за C20H27N3O3: С, 67.21; Н, 7.61; N, 11.76. Получено: С, 67.40; Н, 7.56; N, 11.99.
Пример 42
3-[(1-Циклопентил-3-етил-1 Н-индазол-6-карбонил)-амино]пропионова киселина
Смес от 330 mg (0.923 mmol, 1.0 екв.) етилестер на 3-[(1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбонил)-амино]-пропионова киселина в 10 mL етанол и 4 mL IN NaOH се загрява при температурата на кипене в продължение на 1 час. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се концентрира, разрежда се с 75 mL Н2О, подкислява се до pH 1 и се екстрахира с 3 х 35 mL етилацетат. Органичните екстракти се смесват, измиват се с 1 х 25 mL Н2О и 1 х 25 mL солна луга и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата на вакуумен изпарител и изсушаването в дълбок вакуум при стайна температура дават 297 mg (98%) бяло твърдо вещество: температура на топене 151-153°С; Анализ: изчислено за С18Н2з^О3: С, 65.63; Н, 7.04; N, 12.76. Получено: С, 65.75; Н, 7.12; N, 12.91.
Пример 43 (2-Бензилоксикарбамоил-етил)-амид на 1-и,иклопентил-3-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 37 с използване на 250 mg (0.759 mmol, 1.0 екв.) 3-[(1-циклопентил-3-етил1Н-индазол-6-карбонил)-амино]-пропионова киселина и 121 mg (0.759 mmol, 1.0 екв.) О-бензилхидроксиламин хидрохлорид като изходни съединения, които дават 237 mg (72%) бяло твърдо вещество: температура на топене 134-136°С; Анализ: изчислено за C25H30N4O3: • С, 69.10; Н, 6.96; N, 12.89. Получено: С, 69.36; Н, 6.75; N, 12.85.
Пример 44 (2-Хидроксикарбамоил-етил)-амид на 1-ииклопентил-З-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 38 с използване на 203 mg (0.467 mmol, 1.0 екв.) (2-бензилоксикарбамоилетил)-амид на 1-циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение и 50 mg Pd(OH)2/C (катализатор на Peariman) като катализатор, при което се получават 147 mg (91 %) бял прах: температура на топене 166-169°С; Анализ: изчислено за C18H24N4O3: С, 62.77; Н, 7.02; N, 16.27. Получено: С, 62.58; .Н, 7.12; N, 16.27.
Пример 45
Етилестер на [(1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбонил)метиламино-]-оиетна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 35 с използване на 284 mg (1.10 mmol, 1.0 екв.) 1-и,иклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина и 169mg (1.10 mmol, 1.0 екв.) саркозил-етилестер хидрохлорид като изходни съединения, които даваш 220 mg (56%) бистро масло; Анализ: изчислено за C20H27N3O3: С, 67.21; Н, 7.61; N, 11.76. Получено: С, 66.93; Н, 7.73; N,11.77.
Пример 46
[(1-Циклопентил-З-етил- 1Н-индазол-6-карбонил)-метиламино]-оиетна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 42 с използване на 201 mg (0.562 mmol, 1.0 екв.) етилестер на [(1циклопентил- 3 -етил- 1Н-инд азол- 6-карбонил) -метил- амино] -оцетна киселина като изходно съединение, което дава 185 mg (100%) бяло аморфно твърдо вещество; Анализ: изчислено за C18H23N3O3.1/4H2O: С, 64.74; Н, 7.09; N, 12.58. Получено: С, 64.73; Н, 7.55; N, 12.47.
Пример 47 (Бензилоксикарбамоил-метил)-метиламид на 1-ииклопентил-Зетил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 37 с използване на 160 mg (0.486 mmol, 1.0 екв.) [(1-циклопентил-З-етил1Н-индазол-6-карбонил)-метил-амино]-оцетна киселина като изходно съединение, което дава 134 mg (64%) бистро масло: HRMS, изчислено за C25H30N4O3+H: 435.2398. Получено: 435.2376.
Пример 48
Хидроксикарбамоилметил-метиламид на 1-ииклопентил-Зетил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 38 с използване на 126 mg (0.290 mmol, 1.0 екв.) (бензилоксикарбамоилметил)-метиламид на 1-циклопентил-З-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина като изходно съединение и 40 mg Pd(OH)2/C (катализатор на Pearliman) като катализатор, при което се получават 78 mg (78%) светло жълто-кафяв прах с температура на топене 63°С (разлагане); HRMS, изчислено за C18H24N4O3+H;
345.19285. Получено: 345.1912.
Пример 49 [(Хидрокси-метил-карбамоил)-метил]-амид на 1-ииклопентил3-етил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
390 mg (16.9 mmol, 20 екв.) натрий, 3 до 8 милиметрови сфери, се прибавят на порции към 10 mL метанол в продължение на 30 минути. На капки се прибавя разтвор на 707 mg (8.47 mmol, 10 екв.) N-метилхидроксиламин хидрохлорид в 10 mL метанол и реакционната смес се оставя на разбъркване 10 минути. Добавя се на капки разтвор на 279 mg (0.847 mmol, 1.0 екв.) метилов естер на [(1-циклопентил-З-етил- 1Н-индазол-6-карбонил)-амино]-оцетна киселина в 10 mL метанол и реакционната смес се оставя на разбъркване 16 часа при стайна температура. След това сместа се концентрира до 1/2 от началния й обем, разрежда се с 150 mL Н2О, подкислява се до pH = 2 и се екстрахира с 2 х 50 mL етилацетат. Органичните екстракти се смесват, измиват се с 2 х 20 mL Н2О и 1 х 20 mL солна луга и се изсушават над Na2SO4. филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават 0.33 g бистро масло, което се пречиства в колона със силикагел (10% СН3ОН/СН2С12, бърза), давайки 236 mg бяла пяна. След разпрашаване в пентан се получават 150 mg (51%) бяло аморфно твърдо вещество: температура на топене 60°С (разлагане); Анализ: изчислено за C18H24N4O3*H2O: С, 59.65; Н, 7.23; N, 15.46. Получено: С, 62.04; Н, 7.39; N, 15.86.
Пример 50
50.А. трет-Бутилестер на 5-(1-бензилоксикарбамоил-етил)карбаминова киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 44 с използване на 500 mg (2.64 mmol, 1.0 екв.) N-(mpemбутоксикарбонил)-Ь-аланин и 422 mg (2.64 mmol, 1.0 екв.) Обензилхидроксиламин хидрохлорид, при което се получават 583 mg (75%) бяло маслообразно вещество: *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.02 (br s, 1H), 7.37 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (d, 3H, J=7.0 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 295 (M+H+, основа).
50.B. S-2-AMiiHO-N-6eH3iM.okcu-nponuoHaMiig хидрохлорид
HC1 (g) се пропуска 1-2 минути в разтвор с температура 0°С на 561 mg (1.91 mmol, 1.0 екв.) трет-бутилестер на S-(lбензилоксикарбамоил-етил)-карбаминова киселина в 10 mL безводен 1,4-диоксан. Реакционната смес се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 45 минути, след което се концентрира на вакуумен изпарител и се изсушава в дълбок вакуум при стайна температура, давайки 492 mg (>100%) бяло хигроскопично аморфно твърдо вещество: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 8.38 (br s, 3H), 7.38 (m, 5H), 4.82(m, 2H), 3.68 (m, 1H), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
Пример 51 (1-Бензилоксикарбамоил-етил)-амид на S-1-ииклопентил-Зетил- 1Н-инд азол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 37 с използване на 200 mg (0.774 mmol, 1.0 екв.) 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина и 180 mg (0.774 mmol, 1.0 екв.) S-2амино-М-бензилокси-пропионамид хидрохлорид като изходни съединения, които дават 322 mg (96%) бистро масло: HRMS, изчислено за C25H30N4O3 +Н: 435.2396. Получено: 435:2424.
Пример 52 (1-Хидроксикарбамоил-етил)-амид на S-1-ииклопентил-З-етил84
1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 38 с използване на 288 mg (0.663 mmol, 1.0 екв.) (1-бензилоксикарбамоилетил)-амид на 8-1-идклопеншил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение и 90 mg Pd(OH)2/C като катализатор, които дават 170 mg (75%) жълто-кафяв прах: температура на топене 106°С (разлагане); HRMS, изчислено за C18H24N4O3 + Н: 345.1927. Получено: 345.1923.
Пример 53 трет-Бутилестер на R-(l-6eH3UAokcukap6aMOUA-emuA)карбаминова киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 37 с използване на 500 mg (2.64 mmol, 1.0 екв.) N-(mpemбутоксикарбонил)-П-аланин и 422 mg (2.64 mmol, 1.0 екв.) Обензилхидроксиламин хидрохлорид, които дават 592 mg (76%) бяло маслообразно вещество: !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.02 (br s, 1H), 7.37 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (d, 3H, J=7.0 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 295 (M+H+, основа).
Пример 54 (1-Хидроксикарбамоил-етил)-амид на R-1-ииклопентил-З-етил1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
54. А. К-2-амино-М-бензилокси-пропионамид хидрохлорид
НС1 (g) се пропуска за 1-2 минути в разтвор с температура 0°С на 570 mg (1.94 mmol, 1.0 екв.) трет-бутилестер на R-(lбензилоксикарбамоил-етил)-карбаминова киселина в 10 mL безводен 1,4-диоксан. Реакционната смес се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 45 минути, след което се концентрира на вакуумен изпарител и се изсушава в дълбок вакуум при стайна температура, давайки 512 mg (>100%) бяло хигроскопично аморфно твърдо вещество: *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 8.38 (br s, 3H), 7.38 (m, 5H), 4.82 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz).
54.B. (1-Бензилоксикарбамоил-етил)-амид на R-1-ииклопентил3-етил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 37 с използване на 200 mg (0.774 mmol, 1.0 екв.) 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина и 180 mg (0.774 mmol, 1.0 екв.) R-2амино-М-бензилокси-пропионамид хидрохлорид като изходни съединения, които дават 330 mg (98%) бистро масло: HRMS, изчислено за С25Н30 N4O3+H: 435.2396. Получено: 435.2414.
54.С. (1-Хидроксикарбамоил-етил)-амид на R-1-ииклопентил-Зетил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 30 с използване на 295 mg (0.679 mmol, 1.0 екв.) (1-бензилоксикарбамоилетил)-амид на И-1-щ1клопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина като изходно съединение и 90 mg Pd(OH)2/C като катализатор, които дават 201 mg (86%) жълто-кафяв прах: температура на топене 102°С (разлагане); HRMS, изчислено за C18H24N4O3+ Н: 345.1927. Получено: 345.1927.
Пример 55
-Циклопентил-3-етил-6-тиофен-2-ил-1Н-индазол
Разтвор на 76 mg (0.598 mmol, 1.2 екв.) тиофен-2-борна киселина в 0.5 mL метанол се прибавя към суспензия със стайна температура от 146 mg (0.498 mmol, 1.0 екв.) 6-бромо-1щ1клопентил-3-етил-1Н-индазол и 17 mg (0.0149 mmol, 0.03 екв.) Pd(PPh3)4 в 2 mL толуен и 0.5 mL 2М воден разтвор на Na2CO3.
Сместа се загрява при температурата на кипене в продължение на 4 часа, след което се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 50 mL етилацетат, измива се с по 1 х 10 mL Н2О и солна луга и се изсушава над MgSO4. Суровият продукт се пречиства в колона със силикагел (3% етилацетат/хексани, бърза), давайки 81 mg (55%) бистро масло, което изкристализира при отстояване: температура на топене 60-64°С; HRMS, изчислено за C18H20N2S+H: 297.1427. Получено:297.1484.
Пример 56
1-Циклопентил-3-етил-6-фенил-1Н-индазол
Това съединение се получава съгласно метода от Пример 55 с използване на 128 mg (0.437 mmol, 1.0 екв.) 6-бромо-1-циклопентил-3етил-1Н-индазол и 75 mg (0.612 mmol, 1.4 екв.) фенилборна киселина като изходни съединения, които дават 98 mg (77%) бели кристали: температура на топене 72-74°С; Анализ: изчислено за C2oH22N2: С, 82.77; Н, 7.64; N, 9.65. Получено: С.81.95; Н, 7.82; N, 9.75.
Пример 57 (3?5-Дихлоро-пиридин-4-ил)-метил-амид на 1-ииклопентил-Зетил- 1Н-индазол-6-карбоксилна киселина
5.2 mg (0.130 mmol, 1.05 екв.) натриев хидрид, 60% маслена дисперсия, се прибавят към разтвор със стайна температура на 50 mg (0.124 mmol, 1.0 екв.) (3.5-дихлоро-пиридин-4-ил)-амид на 1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина в 3 mL безводен DMF. След 30 минути се прибавят 7.7 pL (0.124 mmol, 1.0 екв.) йодометан и сместа разбърква 4 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 50 mL Н2О и се екстрахира с 2 х 20 mL етилацетат. Етилацетатните екстракти се смесват, измиват се с 2 х 5 mL Н2О и 1 х 5 mL солна луга и се изсушават над Na2SO4 Филтруването, концентрирането на филтрата и изсушаването дават жълто масло, което се пречиства в колона със силикагел (25% етилацетат/хексани, бърза), давайки 27 mg (52%) бяло кристално твърдо вещество: температура на топене 118-119°Ο. HRMS, изчислено за C21H22OCI3+ Н: 417.12519. Получено: 417.12270.
Пример 58
Диметиламид на 1-ииклопентил-3-етил-1Н-индазолкарбоксилна киселина
mg (0.246 mmol, 1.1. екв.) 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид се прибавят на една порция към разтвор със стайна температура на 57.8 mg (0.224 mmol, 1.0 екв.) 1циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6-карбоксилна киселина, 18 mg (0.224 mmol, 1.0 екв.) диметиламин хидрохлорид, 34 mg (0.224 mmol, 1.0 екв.) хидроксибензотриазол хидрат и 66 pL (0.470 mmol, 2.1 екв.) триетиламин в 5.0 mL безводен метиленхлорид. След разбъркване на реакционната смес в продължение на 18 часа в азотна атмосфера сместа се разрежда с 40 mL етилацетат, измива се с 10 mL IN HCI, вода и солна луга и се изсушава над Na2SO4. Суровият продукт се пречиства в колона със силикагел (50% EtOAc/50% СН2С12), давайки 55 mg (86%) бистро масло: HRMS, изчислено за C17H23N3O+H: 285.1843. Получено: 285.1841.

Claims (14)

  1. Патентни претенции
    1. Индазолови производни с формула I или тяхни тавтомери или фармацевтично приемлива сол, където:
    R означава Н, Сь9 алкил, Сб-ю арил, при което тези R групи могат да са евентуално заместени с 1 до 3 заместителя независимо подбрани от халоген, хидрокси, С1.5 алкил, С2.5 алкенил, См алкокси, трифлуорометил, нитро;
    Ri е Н или Ci.9 алкил;
    R2 е R19, -C(0)NR12(CHRi2)mC(0)NRi20(CH2)q(C6.io арил),
    -C(O)NR8(CHRi2)mC(O)NRi2(CH2)pORi2, -C(O)NRi2(CHRi2)mS(Ci-4 алкил) или -Z3-R7, където ре0до2, m е 1 до 6 и q е 1 или 2;
    R7 е Сб-ю арил или 5 до 10 членен хетероцикъл, където тези R7 групи могат евентуално да са заместени с 1 до 3 заместители, независимо подбрани от халоген, трифлуорометил, циано,нитро, -CO2R12, См алкокси, -ОС(О)(См алкил), - NRi2C(O)(CM алкил), -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -С(О)О(СМ алкил), См алкил, -S(O)„Ri2 където η означава 0 до 2, бензоил, -NR12R13, -OR12, См алканоил, -Yr(C6-io арил), -C(0)0(C6.io арил), -NH(C6.i0 арил), -C(0)NH(C6.io арил), -C(0)NRi20(CH2)n(C6.io арил), където η е 1 до 3 и -S02NH(C6.io арил);
    R8 е Н, См алкил или -(CH2)n(C6-io арил), където и е 0 до 4;
    всеки R12 и Rk3 е независимо Н или См алкил;
    Ri9 е фенил, нафтил, пиролил, фуранил, тиенил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил,пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, 5,6,7,8тетрахидрохинолинил или 5,6,7,8-тетрахидроизохинолинил, където Rj9 групите могат евентуално да са заместени с 1 до 3 R23 заместители; всеки R23 е независимо халоген, С].б алкил, Сь7 алкокси, трифлуорометил, -NR12R13, нитро, -(CH2)m(CN) в която m означава 0 до 3 хидрокси групи;
    YieO7S;
    Z3 е - CH2C(O)NH-, -C(Yi)NR8(CHRi2)n-, -NR8C(Yi)(CHRi2)n-, -NHSO2, -SO2NH-, където в Z3 частта η е 0 до 4;
    с изключение на 2,3,4-трихидрокси-И-(1Н-индазол-6-ил)-бензамид.
  2. 2. Индазолово производно съгласно претенция 1, където R2 е -Z3-R7 и Z3 е -C(Yi)NH-, - NHC(Yi) - и R7 е евентуално заместен арилова или хетероарилова група подбрана от фенил, пиридил, пиразинил, тиенил, пиримидинил, 2,4-диоксопиридидин-5-ил, изоксазолил, изотиазолил, пиридазинил и 1,2,4-триазинил.
  3. 3. Индазолово производно съгласно претенция 2, където R7 е заместен фенил, 2,6-дихалоген-заместен фенил или 3,5-дихалогено-пирид-4-ил.
  4. 4. Индазолово производно съгласно претенция 1, където R2 е -Z3-R7 и Z3 е - C(O)NH(CH2-)n или - NHC(O)(CH2-)n, където η е 0 или 1 и R7 е фенил или пиридил, евентуално заместен с 1 до 3 заместители независимо подбрани от халоген, нитро, трифлуорометил, -СО2СН3, метил, метокси или C(O)NH2 група.
  5. 5. Индазолово производно съгласно претенция 1, където R2 е -Z3-R7 и
    Z3 е - C(O)NH- и R-7 е фенил или пиридил, евентуално заместен с 1 до 3 заместители независимо подбрани от халоген, См алкил, См алкокси, циано, карбокси и -ОС(О)(См алкил).
  6. 6. Индазолово производно съгласно претенция 1, където R2 е и R!9 означава евентуално заместен пиримидинил или евентуално заместен пиридазинил.
  7. 7. Индазолово производно съгласно претенция 1, където R2 е -Z3-R7 и Z3 е -C(Yi)NH- и R7 означава фенил, пиразинил, пиримидинил, изоксазолил или пиридил, като всяка от тези R7 групи е евантуално заместена с 1 до 3 заместители независимо подбрани от халоген, метоксикарбонил, трифлуорометил, бензоил, ацетил, диметиламино, хидрокси, нитро, метил, циано, метилсулфонил и метилтио.
  8. 8. Индазолово производно съгласно претенция 1, където R2 е C(O)NR8(CHRi2)mC(O)NRi2(CH2)pORi2, -C(O)NRi2(CHRi2)mS(CM алкил) и R8, R12, тир имат значенията посочени в претенция 1.
  9. 9. Индазолово производно съгласно претенция 1, подбрано от групата състояща се от:
    (3,5-дихлоро-пиридин-4-ил) амид на 1-циклопентил-3 -етил-1 Ниндазол-6-карбоксилна киселина;
    (2,6-дихлоро-фенил) амид на 1-циклопентил-3-етил-1Н-индазол-6карбоксилна киселина;
    (3,5-дихлоро-пиридин-4-ил) амид на 1-циклобутил-3 -етил-1 Ниндазол-6-карбоксилна киселина;
    (3,5-дихлоро-пиридин-4-ил) амид на 3-етил-1 -изопропил-1 Н-индазол6-карбоксилна киселина;
    (3,5-дихлоро-пиридин-4-ил) амид на 1-циклопропилметил-3-етил-1 Ниндазол-6-карбоксилна киселина;
    (3,5-дихлоро-пиридин-4-ил) амид на 1-циклохексил-З -етил-1 Ниндазол-6-карбоксилна киселина;
    (3,5-дихлоро-пиридин-4-ил) амид на 3-етил-1 -(4-флуоро-фенил)-1 Ниндазол-6-карбоксилна киселина;
    хидроксикарбамоилметил-амид на 1-циклопентил-3-етил-1 Н-индазол6-карбоксилна киселина;
    2-метилсулфанил-етил)-амид на 1 -циклопентил-3-етил-1 Н-индазол-6карбоксилна киселина;
    хидроксикарбамоилметил-метиламид на 1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина;
    (1-бензилоксикарбамоил-етил)-амид на 8-1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина;
    (1-хидроксикарбамоил-етил)-амид на R-1-циклопентил-3-етил-1Ниндазол-6-карбоксилна киселина; 1 -циклопентил-3-етил-6-тиофен-2-ил-1Ниндазол; 1-циклопентил-3-етил-6-фенил-1Н-индазол и фармацевтично приемливи соли на горните съединения.
  10. 10. Индазолово производно с формула:
    Ri хххх
    X или негова фармацевтично приемлива сол, където
    R означава Н, См алкил, Сб-ю арил, при което тези R групи могат да са евентуално заместени с 1 до 3 заместителя независимо подбрани от халоген, хидрокси, С]_5 алкил, С2.5 алкенил, См алкокси, трифлуорометил, нитро;
    Ri е Н или См алкил;
    всеки R12 и R13 е независимо Н или См алкил и
    X е -С(О)С1.
  11. 11. Фармацевтичен състав за инхибиране на фосфодиестераза (PDE) тип IV или произвеждането на тумор некрозисен фактор (TNF) в бозайник, характеризиращ се с това, че съдържа лечебно ефективно количество от индазолово производно съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  12. 12. Използване на индазолово производно съгласно претенция 1 за получаване на лекарство за инхибиране на фосфодиестераза (PDE) тип IV или произвеждането на тумор некрозисен фактор (TNF) в бозайник.
  13. 13. Фармацевтичен състав за профилактика или лечение на астма, възпаление на ставите, ревматоиден артрит, подагричен артрит, ревматоиден спондилозис, остеоартрит и други артритни състояния; сепсис, септичен шок, ендотоксичен шок, грам-отрицателен сепсис, синдром на токсичен шок, синдром на остър задух, церебрална малария, хронична възпалителна болест на белите дробове, силикоза, белодробна саркоидоза, болести на костната резорбция, реперфузно увреждане, реакция на отхвърляне на инплантат, отхвърляне на алотрансплантат, треска и миалгия вследствие инфекция/ вторична кахексия (общо изтощение) до инфекция или злокачествена вторична кахексия при хора със синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН), СПИН, HIV, ARC (комплекс свързан със СПИН), образуване на келоиди, образване на цикатриксова тъкан, болест на Crohn, язвен колит, пирозис, множествена склероза, захарен диабет тип 1, автоимунен диабет, незахарен диабет, системен лупус еритоматозис, бронхит, хронична обструктивна болест на диханелните пътища, псориазис, болестта на Bechet, анафилактоиден хеморагичен нефрит, хроничен гломерулонефрит, възпаление на червата, левкемия, алергичен ринит, депресия, мултиинфарктна деменция или дерматит, съдържащ лечебно ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  14. 14. Използване на индазолово производно съгласно претенция 1 за получаване на лекарство за лечение на астма, възпаление на ставите, ревматоиден артрит, подагричен артрит, ревматоиден спондилозис, остеоартрит и други артритни състояния; сепсис, септичен шок, ендотоксичен шок, грам-отрицателен сепсис, синдром на токсичен шок, синдром на остър задух, церебрална малария, хронична възпалителна болест на белите дробове, силикоза, белодробна саркоидоза, болести на костната резорбция, реперфузно увреждане, реакция на отхвърляне на инплантат, отхвърляне на алотрансплантат, треска и миалгия вследствие инфекция като инфлуенца, вторична кахексия (общо изтощение) до инфекция или злокачествена вторична кахексия при хора със синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН), СПИН, HIV, ARC (комплекс свързан със СПИН), образуване на келоиди, образване на цикатриксова тъкан, болест на Crohn, язвен колит, пирозис, множествена склероза, захарен диабет тип 1, автоимунен диабет, незахарен диабет, системен лупус еритоматозис, бронхит, хронична обструктивна болест на диханелните пътища, псориазис, болестта на Bechet, анафилактоиден хеморагичен нефрит, хроничен гломерулонефрит, възпаление на червата, левкемия, алергичен ринит, депресия, мултиинфарктна деменция или дерматит при бозайник.
BG103195A 1996-09-04 1999-02-22 Indazole derivatives, pharmaceutical compositions and application thereof BG64447B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2544696P 1996-09-04 1996-09-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103195A BG103195A (bg) 1999-09-30
BG64447B1 true BG64447B1 (en) 2005-02-28

Family

ID=21826124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103195A BG64447B1 (en) 1996-09-04 1999-02-22 Indazole derivatives, pharmaceutical compositions and application thereof

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6262040B1 (bg)
EP (1) EP0931075A1 (bg)
JP (2) JP3554337B2 (bg)
KR (1) KR100338610B1 (bg)
CN (1) CN1234031A (bg)
AP (1) AP795A (bg)
AR (1) AR008162A1 (bg)
AU (1) AU724549B2 (bg)
BG (1) BG64447B1 (bg)
BR (1) BR9712005A (bg)
CA (1) CA2264798A1 (bg)
CO (1) CO4600636A1 (bg)
DZ (1) DZ2303A1 (bg)
EA (1) EA002113B1 (bg)
GT (1) GT199700102A (bg)
HN (1) HN1997000126A (bg)
HR (1) HRP970478B1 (bg)
HU (1) HUP9903248A3 (bg)
ID (1) ID18157A (bg)
IL (1) IL128642A0 (bg)
IS (1) IS4979A (bg)
MA (1) MA26439A1 (bg)
NO (1) NO991048L (bg)
NZ (1) NZ334213A (bg)
OA (1) OA10985A (bg)
PA (1) PA8437301A1 (bg)
PE (1) PE107998A1 (bg)
PL (1) PL332187A1 (bg)
SK (1) SK27299A3 (bg)
TN (1) TNSN97148A1 (bg)
TR (1) TR199900481T2 (bg)
TW (1) TW402595B (bg)
WO (1) WO1998009961A1 (bg)
YU (1) YU11299A (bg)
ZA (1) ZA977903B (bg)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4373497B2 (ja) 1996-06-19 2009-11-25 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用
SK6262000A3 (en) * 1997-11-04 2002-03-05 Pfizer Prod Inc Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
BR9813926A (pt) * 1997-11-04 2000-09-19 Pfizer Prod Inc Substituição de bioisóstero de catecol por indazol em compostos terapeuticamente ativos
JP2000198734A (ja) * 1998-12-30 2000-07-18 Pfizer Inc 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬
US6191300B1 (en) 1999-04-16 2001-02-20 Eastman Chemical Company Process for the preparation of cyclopropylacetonitrile
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
KR100701904B1 (ko) 1999-08-21 2007-04-02 알타나 파마 아게 Ｐｄｅ 억제제 및 베타 2 아드레날린수용체 작동제의상승적 조합
JP2003519139A (ja) * 1999-12-23 2003-06-17 アイコス コーポレイション 環状ａｍｐ−特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤
US6362213B1 (en) 1999-12-23 2002-03-26 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
US7153871B2 (en) * 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP4510383B2 (ja) 2001-05-23 2010-07-21 田辺三菱製薬株式会社 軟骨疾患修復治療用組成物
KR20040007596A (ko) * 2001-05-23 2004-01-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 골절 치료 촉진용 조성물
TWI221838B (en) 2001-08-09 2004-10-11 Tanabe Seiyaku Co Pyrazinoisoquinoline compound or naphthalene compound
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
CA2481385A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
JP2005528105A (ja) * 2002-05-30 2005-09-22 セルジーン・コーポレーション 細胞分化をモジュレートするため、並びに骨髄増殖性疾患及び骨髄異形成症候群を治療するためのｊｎｋ又はｍｋｋ阻害剤の使用方法
WO2004009552A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
CN101423497A (zh) * 2002-07-19 2009-05-06 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑和4-氨基苯并呋喃化合物
WO2004046113A2 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
DK1625121T3 (da) 2002-12-20 2010-05-10 Pfizer Prod Inc Pyrimidinderivater til behandling af abnorm cellevækst
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US20090048255A1 (en) * 2003-07-21 2009-02-19 Schumacher Richard A Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
JP2005089457A (ja) 2003-09-03 2005-04-07 Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
CN1926139A (zh) 2004-02-27 2007-03-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 稠合吡唑衍生物
EP1747202A1 (en) 2004-02-27 2007-01-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Indazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1720878A1 (en) 2004-02-27 2006-11-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives
CA2566477A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
BRPI0510980A (pt) 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
CA2564199A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN1997626A (zh) * 2004-07-12 2007-07-11 默克公司 组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
TW200621237A (en) 2004-11-01 2006-07-01 Wyeth Corp [(1-h-indazol-3-yl)methyl]phenols and (hydroxyphenyl)(1h-indazol-3-yl)methanones
WO2006129158A2 (en) * 2005-05-30 2006-12-07 Ranbaxy Laboratories Limited 3 - indazolyl - isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type - i
CA2620105A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffman-La Roche Ag P38 map kinase inhibitors and methods for using the same
WO2007029077A1 (en) 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-iv
EP1934219A1 (en) 2005-09-16 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
RS52298B (en) 2006-01-31 2012-12-31 Array Biopharma Inc. KINASE INHIBITORS AND PROCEDURE FOR THEIR USE
EP2058310A4 (en) 2006-09-01 2010-11-17 Kyorin Seiyaku Kk PYRAZOLOPYRIDINCARBOXYL ACID AMID DERIVATIVE AND THE DERIVATIVELY PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITOR
CA2671543A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Chung-Ming Sun Indazole compounds
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
WO2010003084A2 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
EP2411001B1 (en) * 2009-03-23 2018-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
US8822447B2 (en) 2010-04-22 2014-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
ES2951688T3 (es) 2011-02-28 2023-10-24 Epizyme Inc Compuestos de heteroarilo biciclico fusionados en 6,5 sustituidos
EP3137454A1 (en) 2014-04-28 2017-03-08 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
AU2017360939B2 (en) * 2016-11-18 2022-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride O-acyltransferase 2
TW202116754A (zh) 2019-07-11 2021-05-01 美商Ｅ 斯蓋普生物股份有限公司 作為ｌｒｒｋ２抑制劑之吲唑及氮雜吲唑
CN112694474B (zh) * 2019-10-23 2022-03-18 四川大学 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
EP4347110A1 (en) * 2021-05-31 2024-04-10 Genscript USA Inc. Electrografted films for dna synthesis

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE531433A (bg) * 1953-06-17
US4665397A (en) 1983-11-01 1987-05-12 Universal Photonics, Inc. Apparatus and method for a universal electronic locking system
GB8524157D0 (en) * 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPH061350B2 (ja) * 1985-07-26 1994-01-05 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
JPS6250751A (ja) * 1985-08-29 1987-03-05 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
GB8609175D0 (en) * 1986-04-15 1986-05-21 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
EP0381422B1 (en) 1989-02-02 1996-10-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Tetrahydrobenzimidazole derivatives
AU649421B2 (en) 1990-05-18 1994-05-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and use of such drugs
US5444038A (en) 1992-03-09 1995-08-22 Zeneca Limited Arylindazoles and their use as herbicides
BR9406946A (pt) * 1993-07-06 1996-08-06 Pfizer Tetra-hidro-pirazolpiridinas bicíclicas
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
HUT74611A (en) 1994-02-17 1997-01-28 American Home Prod Biphenyl derivatives with phosphodiesterase inhibitor activity and pharmaceutical compns. contg. them
WO1995027692A1 (en) 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
JPH08143525A (ja) * 1994-11-21 1996-06-04 Banyu Pharmaceut Co Ltd ヒドロキシ安息香酸アミド誘導体を有効成分とする骨疾患の予防・治療剤
ES2201299T3 (es) * 1996-06-25 2004-03-16 Pfizer Inc. Derivados sustituidos de indazol y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa (pde) de tipo iv y factor de necrosis tumoral (tnf)`.
DE69709493T2 (de) * 1996-06-27 2002-10-31 Pfizer Substituierte Indazolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
HRP970478A2 (en) 1998-08-31
EA199900183A1 (ru) 1999-08-26
AU3781397A (en) 1998-03-26
BG103195A (bg) 1999-09-30
ZA977903B (en) 1999-03-03
JP2004217668A (ja) 2004-08-05
BR9712005A (pt) 1999-08-24
TNSN97148A1 (fr) 2005-03-15
PL332187A1 (en) 1999-08-30
HUP9903248A2 (hu) 2000-04-28
TR199900481T2 (xx) 1999-06-21
OA10985A (en) 2001-11-01
US6262040B1 (en) 2001-07-17
JP3554337B2 (ja) 2004-08-18
AP795A (en) 1999-12-28
YU11299A (sh) 2001-07-10
GT199700102A (es) 1999-02-25
JP2000502724A (ja) 2000-03-07
AP9701080A0 (en) 1997-10-31
AU724549B2 (en) 2000-09-28
CA2264798A1 (en) 1998-03-12
KR100338610B1 (ko) 2002-05-27
NO991048L (no) 1999-05-03
IS4979A (is) 1999-02-16
CO4600636A1 (es) 1998-05-08
PE107998A1 (es) 1999-01-30
PA8437301A1 (es) 1999-12-27
HUP9903248A3 (en) 2000-07-28
TW402595B (en) 2000-08-21
WO1998009961A1 (en) 1998-03-12
HN1997000126A (es) 1997-12-26
NZ334213A (en) 2000-08-25
ID18157A (id) 1998-03-05
IL128642A0 (en) 2000-01-31
EA002113B1 (ru) 2001-12-24
NO991048D0 (no) 1999-03-03
AR008162A1 (es) 1999-12-09
CN1234031A (zh) 1999-11-03
HRP970478B1 (en) 2002-10-31
EP0931075A1 (en) 1999-07-28
KR20000068421A (ko) 2000-11-25
DZ2303A1 (fr) 2002-12-28
SK27299A3 (en) 2000-10-09
MA26439A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64447B1 (en) Indazole derivatives, pharmaceutical compositions and application thereof
AP1025A (en) The invention relates to compounds of the formula
EP0672031B1 (en) Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
AP1146A (en) Substituted Indazole derivatives and related compounds.
CA2166721C (en) Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines
EP0816357B1 (en) Substituted indazole derivatives
WO2004032861A2 (en) Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
CZ71099A3 (cs) Deriváty indazolu, farmaceutické kompozice na jejich bázi, meziprodukty a způsob léčení chorob