ES2201299T3 - Derivados sustituidos de indazol y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa (pde) de tipo iv y factor de necrosis tumoral (tnf)`. - Google Patents
Derivados sustituidos de indazol y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa (pde) de tipo iv y factor de necrosis tumoral (tnf)`.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I) Y A SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, EN LA QUE R, R 1 Y R 2 REPRESENTAN LO DEFINIDO EN LA ESPECIFICACION. LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y A PROCEDIMIENTOS DE USO DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) O DE LAS SALES ACEPTABLES DE LOS MISMOS PARA INHIBIR LA FOSFODIESTERASA (PDE) TIPO IV O LA PRODUCCION DE FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) EN MAMIFEROS.
Description
Derivados sustituidos de indazol y su uso como
inhibidores de fosfodiesterasa (pde) de tipo IV y factor de
necrosis tumoral (TNF).
La invención se refiere a nuevos análogos de
indazol. Los compuestos son inhibidores selectivos de la
fosfodiesterasa (PDE) de tipo IV y la producción del factor de
necrosis tumoral (TNF) y, como tales, son útiles en el tratamiento
de asma, artritis, bronquitis, enfermedad respiratoria obstructiva
crónica, psoriasis, rinitis alérgica, dermatitis y otras
enfermedades inflamatorias, trastornos del sistema nervioso central
tales como depresión y demencia multiinfarto, AIDS, choque séptico y
otras enfermedades que implican la producción de TNF. La invención
también se refiere a un método para usar tales compuestos en el
tratamiento de las enfermedades antes mencionadas en mamíferos,
especialmente humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen
tales compuestos.
Desde que se sabe que el fosfato de adenosina
cíclico (AMP) es un segundo mensajero intracelular (E.W. Sutherland
y T.W. Rall, Pharmacol. Rev., 12, 265 (1960)), la inhibición de las
fosfodiestearasas ha sido diana para la modulación y,
consecuentemente, la intervención terapéutica en una gama de
procesos de enfermedad. Más recientemente, se han reconocido clases
distintas de PDE (J.A. Beavo y otros, Trends in Pharm. Sci. (TIPS),
11, 150, (1990)), y su inhinibición selectiva ha conducido a una
terapia mejorada con fármacos (C.D. Nicholson, M.S. Hahid, TIPS, 12,
19 (1991)). Más en particular, se ha reconocido que la inhibición de
PDE de tipo IV puede conducir fácilmente a la inhibición de la
liberación del mediador inflamatorio (M.W. Verghese y otros, J. Mol.
Cell. Cardiol., 12 (suplem. II), pág. 61, (1989)) y la relajación de
músculo liso de vías respiratorias (T.J. Torphy en Directions for
New Anti-Asthma Drugs, eds. S.R. O'Donnell y
C.G.A. Persson, 1988, 37 Birkhauser-Verlag). Así,
los compuestos que inhiben PDE de tipo IV, pero que tienen una
deficiente actividad frente a PDE de otros tipos, inhibirían la
liberación de mediadores inflamatorios y relajarían el músculo liso
de vías respiratorias sin causar efectos cardiovasculares o efectos
antiplaquetarios. También se ha descrito que los inhibidores de PDE
IV son útiles en el tratamiento de la diabetes insipidus (Kidney
Int. 37:362, 1990; Kidney Int. 35:494) y trastornos de sistema
nervioso central tales como depresión y demencia multiinfarto
(solicitud de patente internacional PCT WO 92/19594 (publicada el 12
noviembre de 1992)).
Se reconoce que el TNF está implicado en muchas
enfermedades infecciosas y autoinmunes (W. Friers, Fed. of Euro. Bi.
Soc. (FEBS) Letters, 285, 199, (1991)). Además, se ha demostrado que
el FNF es un mediador principal de la respuesta inflamatoria vista
en sepsis y choque séptico (C.E. Spooner y otros, Clinical
Immunology and Immnunopathology, 62, pág. 11 (1992)).
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I
o a una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, fórmula en la
que
R es ciclopentilo o ciclohexilo,
R_{1} es alquilo C_{1-2}
y
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo
constituido por las fórmulas (1.1) a (1.12):
En las realizaciones específicas de los
compuestos de fórmula I están incluidas aquellas en las que R es
ciclopentilo o ciclohexilo, R_{1} es alquilo
C_{1-2}, preferiblemente etilo, R_{2} es un
sustituyente de fórmula (1.1).
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula I incluyen aquellas en las que R es ciclopentilo o
ciclohexilo, R_{1} es alquilo C_{1-2},
preferiblemente etilo, R_{2} es un sustituyente de fórmula
(1.10).
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula I incluyen aquellas en las que R es ciclopentilo o
ciclohexilo, R_{1} es alquilo C_{1-2},
preferiblemente etilo, R_{2} es un sustituyente de fórmula
(1.6).
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula I incluyen aquellas en las que R es ciclopentilo o
ciclohexilo, R_{1} es alquilo C_{1-2},
preferiblemente etilo, R_{2} es un resto de fórmula (1.5).
Otras realizaciones específicas de los compuestos
de fórmula I incluyen aquellas en las que R es ciclopentilo o
ciclohexilo, R_{1} es alquilo C_{1-2},
preferiblemente etilo, R_{2} es un resto de fórmula (1.3).
Entre los compuestos específicos preferidos están
incluidos los siguientes:
4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona
racémica;
(+)-4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona;
(-)-4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos mencionados.
Entre otros compuestos específicos preferidos
están incluidos los siguientes:
4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona
racémica;
(+)-4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona;
(-)-4-(1-ciclohexil)-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mencionados compuestos.
La presente invención se refiere además a una
composición farmacéutica para la inhibición de la fosfodiesterasa
(PDE) de tipo IV o la producción del factor de necrosis tumoral
(TNF), que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I, según se ha definido antes, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiera además al uso de
un compuesto de acuerdo con la fórmula I, según se ha definido
antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la
preparación de un medicamento para inhibir la fosfodiesterasa (PDE)
de tipo IV o la producción del factor de necrosis tumoral (TNF)
mediante administración a un paciente de una cantidad efectiva del
compuesto.
La presente invención se refiere además a una
composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de
asma, inflamación de articulaciones, artritis reumatoide, artritis
gotosa, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras dolencias
artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram
negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de distensión
respiratoria aguda, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria
pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de
resorción ósea, lesiones por perfusión, reacción de injerto frente a
huésped, rechazos alográficos, fiebre y mialgias debidas a infección
tales como gripe, caquexia secundaria a infección o malignidad,
caquexia secundaria al síndrome de inmunodefiencia humana adquirida
(AIDS), AIDS, HIV, ARC (complejo relacionado con AIDS), formación de
queloides, formación de tejido de escaras, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, piresis, esclerosis múltiple, diabetes mellitus de
tipo 1, diabetes insipidus, diabetes autoinmune, eritematosis
sistémica de lupus, bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de
vías respiratorias, psoriasis, enfermedad de Bechet, nefritis
anafilactoidea purpúrea, glomerulonefritis crónica, enfermedad de
intestino inflamatorio, leucemia, rinitis alérgica, dermatitis,
depresión o demencia multiinfarto, que comprende una cantidad
farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula
I, definida antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere además al uso de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I, según se ha definido antes, o
a una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la preparación de
un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades y dolencias
específicas anteriores mediante administración a un paciente de una
cantidad efectiva del compuesto.
El término "halo", tal como se usa aquí,
significa, a no ser que se indique lo contrario, flúor, cloro, bromo
o yodo. Son grupos halo preferidos, flúor, cloro y bromo.
El término "alcoxi", tal como se usa aquí,
incluye, a no ser que se indique lo contrario, radicales
monovalentes de hidrocarburo que tienen restos lineales o
ramificados.
El término "alcoxi", tal como se usa aquí,
incluye, a no ser que se indique lo contrario, grupos
-C(O)-alquilo, habiéndose definido antes el
término alquilo.
El término "alcanoílo", tal como se usa
aquí, incluye, a no ser que se indique lo contrario, grupos
-C(O)-alquilo, habiéndose definido antes el
término alquilo.
El término "cicloalquilo", tal como se usa
aquí, incluye, a no ser que se indique lo contrario, radicales
cíclicos monovalentes de hidrocarburo saturado, incluidos
ciclobutilo, ciclopentilo y cicloheptilo.
El término "arilo", tal como se usa aquí,
incluye, a no ser que se indique lo contrario, un radical orgánico
derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un
hidrógeno, como fenilo o naftilo.
El término "heterociclo", tal como se usa
aquí, incluye, a no ser que se indique lo contrario, grupos
heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno más
heteroátomos, cada uno seleccionado entre O, S y N. Entre los grupos
heterocíclicos están incluidos sistemas de anillo
benzo-condensado y sistemas de anillo sustituido con
un resto oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico C_{3} es
tiazolilo, y un ejempo de grupo heterocíclico C_{9} es quinolilo.
Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos, pirrolidinilo,
piperidino, morfolino, tiomorfolino y piperazinilo. Son ejemplos de
grupos heterocíclicos aromáticos, piridinilo, imidazolilo,
pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo,
furilo, tienilo, isoxazolilo y tiazolilo. Entre los grupos
heterocíclicos que tienen un anillo de benceno condensado está
benzoimidazolilo.
El término "heteroarilo", tal como se usa
aquí, incluye, a no ser que se indique lo contrario, grupos
heterocíclicos aromáticos en los que heterocíclico es lo definido
antes.
La frase "sal(es) farmacéuticamente
aceptable(s)", tal como se usa aquí, incluye, a no ser que
se indique lo contrario, sales de grupos ácidos o básicos que pueden
estar presentes en los compuestos de fórmula I.
Ciertos compuestos de fórmula I pueden tener
centros asimétricos y pueden existir por tanto en diferentes formas
enantiómeras. La invención se refiere al uso de todos los isómeros
ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y sus
mezclas. Los compuestos de fórmula I pueden existir también como
tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos los tautómeros
y sus mezclas.
Los siguientes Esquemas de reacción
1-3 ilustran la preparación de los compuestos de la
presente invención. A no ser que se indique lo contrario, R y
R_{1} representan en los Esquemas de reacción lo definido
antes.
Esquema
1
Esquema 1
(continuación)
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
\newpage
La preparación de compuestos de fórmula I puede
realizarla un experto en la técnica de acuerdo con uno o varios de
los métodos de síntesis representados en los Esquemas
1-3 y en los ejemplos que se consideran
posteriormente. En la etapa 1 del Esquema 1, el ácido carboxílico de
fórmula II, que es adquirible de fuentes comerciales conocidas o que
se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos
en la técnica, se nitra en condiciones estándar de nitración
(HNO_{3}/H_{2}SO_{4}, 0ºC) y el derivado nitro resultante de
fórmula III se hidrogena en la etapa 2 del Esquema 1 usando métodos
estándar de hidrogenación (H_{2} a presión, Pd/C) a temperatura
ambiente (20-25ºC) durante varias horas
(2-10 horas) para obtener el compuesto de fórmula
IV. En la etapa 3 del Esquema 1, se hace reaccionar el ácido
aminobenzoico de fórmula IV con una base tal como carbonato sódico
en condiciones acuosas y se calienta ligeramente hasta que se
disuelve la mayor parte. La mezcla de reacción se enfría a más baja
temperatura (aproximadamente 0ºC) y se trata con nitrato sódico en
agua. Después de aproximadamente 15 minutos, la mezcla de reacción
se pasa lentamente a un recipiente apropiado que contiene hielo
triturado y un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico. La mezcla de
reacción se agita durante 10-20 min y luego se
añade, a temperatura ambiente, a una solución de
t-butiltiol en exceso en un disolvente aprótico tal
como etanol. La mezcla de reacción se acidifica a pH de
4-5 mediante adición de una base inorgánica,
preferiblemente Na_{2}CO_{3} acuoso saturado, y la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 1-3
horas. La adición de salmuera a la mezcla de reacción, seguida de
filtración, proporciona el sulfuro de fórmula V.
En la etapa 4 del Esquema 1, el sulfuro de
fórmula V se convierte en el correpondiente ácido indazolcarboxílico
de fórmula VI haciendo reaccionar el sulfuro de fórmula V con una
base fuerte, preferiblemente t-butóxido potásico, en
dimetilsulfóxido (DMSO) a temperatura ambiente. Después de agitar
durante varias horas (1-4 h), la mezcla de rteacción
se acidifica con un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico, y luego se somete a extracción usando métodos
convencionales. En la etapa 5 del Esquema 1, el ácido
indazolcarboxílico de fórmula VI se convierte en el correspondiente
éster de fórmula VII por métodos convencionales, conocidos por los
expertos en la técnica. En la etapa 6 del Esquema 1, se obtiene el
compuesto de fórmula VIII mediante alquilación del éster de fórmula
VII sometiendo el éster a condiciones convencionales de alquilación
(base fuerte/varios agentes de alquilación y, opcionalmente, un
catalizador de cobre tal como CuBr_{2}) en un disolvente aprótico
polar tal como tetrahidrofurano (THF),
N-metilpirolidona o dimetil- formamida (DMF) a
temperatura ambiente o más alta (25ºC-200ºC) durante
aproximadamente 8-24 h, preferiblemente durante
aproximadamente 12 h. En la etapa 7 del Esquema 1, el compuesto de
fórmula VIII se convierte en el correspondiente alcohol de fórmula
IX siguiendo métodos convencionales conocidos por los expertos en la
técnica para reducir ésteres a alcoholes. Preferiblemente, la
reducción se efectúa usando un agente reductor hidruro metálico, tal
como hidruro de aluminiolitio, en un disolvente aprótico polar a
baja temperatura (aproximadamente 0ºC). En la etapa 8 del Esquema 1,
el alcohol de fórmula IX se oxida al correspondiente aldehído de
fórmula X de acuerdo con métodos convencionales conocidos por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, la oxidación puede efectuarse
usando una cantidad catalítica de perrutenato de tetrapropilamonio y
exceso de N-metilmorfolina-N-óxido,
como se describe en J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625 (1987), en un
disolvente anhidro, preferiblemente cloruro de metileno.
El Esquema 2 proporciona un método alternativo
para preparar el aldehído de fórmula X. En la etapa 1 del Esquema 2,
el compuesto de fórmula XI se nitra usando condiciones
convencionales de nitración (ácidos nítrico y sulfúrico) para
obtener el compuesto de fórmula XII. En la etapa 2 del Esquema 2, el
derivado nitro de fórmula XII se reduce a la correspondiente amina
de fórmula XIII de acuerdo con métodos convencionales conocidos por
los expertos en la técnica. Preferiblemente, el compuesto de fórmula
XII es reduce a la amina de fórmula XIII usando cloruro estannoso
anhidro en un disolvente aprótico anhidro tal como etanol. En la
etapa 3 del Esquema 2, la amina de fórmula XIII se convierte en el
correspondiente indazol de fórmula XIV preparando los
correspondientes tetrafluoroboratos de diazonio como lo describe A.
Roe en Organic Reactions, vol. 5, Wiley, New York, 1949,
págs. 198-206, a lo que sigue la ciclación
catalizada con transferencia de fase como lo describen R.A. Bartsch
y I.W. Yang, J. Het. Chem., 21, 1063, (1984). En la etapa 4 del
Esquema 2, la alquilación del compuesto de fórmula XIV se realiza
usando métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica
(esto es, una base fuerte, un disolvente aprótico polar y un haluro
de alquilo) para que resulte el compuesto
N-alquilado de fórmula XV. En la etapa 5 del Esquema
2, el compuesto de fórmula XIV se somete a intercambio
halógeno-metal empleando un
alquil-litio tal como n-butil litio,
en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a baja temperatura
(-50ºC a 100ºC; preferiblemente -78ºC), al que sigue el apagado con
DMF a baja temperatura y luego calentamiento a temperatura ambiente,
obteniéndose el intermedio aldehído de fórmula X.
El Esquema 3 ilustra la preparación de compuestos
de la fórmula I en la que R y R_{1} son lo definido antes, R_{2}
es un sustituyente de fórmula (Ia), y X es O. En la etapa 1 del
Esquema 3, se hace reaccionar el intermedio aldehído X en un
disolvente aprótico polar, tal como tolueno, con malonato de dietilo
en presencia de una base orgánica, tal como piperidina. La mezcla de
reacción se calienta a reflujo y se recoge el agua que se produce
durante la reacción usando una trampa Dean-Stark. La
reacción transcurre durante aproximadamente 12-30
horas para que resulte el intermedio XVI éster dietílico.
En la etapa 2 del Esquema 3, el intermedio XVI,
éster dietílico del ácido malónico, se trata con un equivalente de
cianuro sódico a temperatura ambiente (20-25ºC) en
un disolvente polar anhidro, tal como etanol, para obtener, después
de tratamiento ácido, el intermedio ciano XVII. En la etapa 3 del
Esquema 3, se cicla el intermedio ciano al derivado
pirrolidin-2-ona XVIII siguiendo un
procedimiento en 4 etapas. Primeramente se hidrogena el intermedio
ciano XVII a alta presión (1,4-3,5 kg/cm^{2})
usando un catalizador metálico tal como platino, en un disolvente
ácido tal como ácido acético. En la segunda etapa, se calienta a
reflujo el intermedio de la primera etapa en presencia de una base
orgánica, tal como trietilamina, en un disolvente orgánico aprótico,
tal como tolueno, durante aproximadamente 10-24 h.
En la tercera etapa, el intermedio de la segunda etapa se trata con
una base fuerte, tal como hidróxido sódico, en un disolvente prótico
polar, tal como un alcohol, preferiblemente etanol, y se calienta a
reflujo durante aproximadamente 30 minutos a 1 hora. En la cuarta
etapa, el intermedio de la tercera etapa se calienta a elevada
temperatura, preferiblemente 150-200ºC, en atmósfera
inerte durante 15-30 min o hasta que cesa totalmente
el burbujeo. El producto en bruto puede purificarse usando métodos
cromatográficos conocidos por los expertos en la técnica, para
obtener el derivado XVIII
pirrolidin-2-ona.
El derivado XVIII
pirrolidin-2-ona es racémico y puede
separarse (o resolverse) en sus correspondientes enantiómeros
individuales usando métodos conocidos por los expertos en la
técnica. Tales métodos se describen por J. March en Advanced
Organic Chemistry, (4ª edición, J. Wiley & Sons), 1992,
págs. 118-125. En la etapa 4 del Esquema 3, la
resolución se realiza usando un método de resolución quiral por HPLC
descrito en el Ejemplo 2 que se considera más adelante.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
también siguiendo uno o más métodos de síntesis que se describen en
solicitudes de patentes publicadas o en patentes expedidas. En
particular, usando los intermedios descritos en los Esquemas
1-3 considerados antes, en particular los
intermedios de fórmulas VIII, X, XV y XVIII, los expertos en la
técnica pueden preparar los compuestos de fórmula I usando métodos
de síntesis análogos que se han descrito para compuestos en los que
un anillo de fenilo sustituye al anillo de indazol en los compuestos
de fórmula I. Tales métodos de síntesis análogos se describen en la
patente U.S. nº. 5.270.206 (expedida el 14 de diciembre de 1993), y
en las siguientes solicitudes publicadas de patentes: EP 428313
(publicada el 2 de febrero de 1994); EP 511865 (publicada el 4 de
noviembre de 1992); EP 671389 (publicada el 30 de marzo de 1995);
solicitud publicada de patente japonesa nº. 7215952 (publicada el 15
de agosto de 1995); solicitud publicada de patente japonesa nº.
7017952 (publicada el 20 de enero de 1995); solicitud de PCT WO
87/06576 (publicada el 5 de noviembre de 1987); solicitud de PCT WO
91/07178 (publicada el 30 de mayo de 1991); solicitud de PCT
91/15451 (publicada el 17 de octubre de 1991); solicitud de PCT WO
91/16303 (publicada el 31 de octubre de 1991); solicitud de PCT WO
92/07567 (publicada el 14 de mayo de 1992); solicitud de PCT
92/19594 (publicada el 12 de noviembre de 1992); solicitud de PCT
93/07111 (publicada el 15 de abril de 1993); solicitud de PCT WO
93/07141 (publicada el 15 de mayo de 1993); solicitud de PCT
94/12461 (publicada el 9 de junio de 1994); solicitud de PCT WO
95/08534 (publicada el 30 de marzo de 1995); solicitud de PCT WO
95/14680 (publicada el 1 de junio de 1995) y solicitud de PCT WO
95/14681 (1 de junio de 195).
Específicamente, los compuestos de la fórmula I
en la que R_{2} es
2-oxo-4-pirrolilo,
pirazolilo,
2-oxo-3,4-dihidro-5-pirimidilo,
2-oxo-3,4-dihidro-4-pirimidilo,
2-oxo-tetrahidro-4-pirimidilo,
2-oxo-tetrahidro-5-pirimidilo,
2-oxo-4-pirimidilo o
2-oxo-5-pirimidilo
se pueden preparar siguiendo métodos de síntesis análogos
descritos en el documento WO 87/06576 al que se ha hecho referencia.
Los compuestos de la fórmula I en la que R_{2} es un sustituyente
de fórmula (1.1) pueden prepararse siguiendo métodos de síntesis
análogos descritos en los documentos WO 87/06576, WO 91/16303, WO
94/12461, WO 92/19594 o WO 93/07141, a los que se ha hecho
referencia antes. Los compuestos de la fórmula I en la que R_{2}
es un sustituyente de fórmula (1.10) pueden prepararse siguiendo
análogos métodos de síntesis, descritos en el documento WO 87/06576,
la patente U.S. nº. 5.270.206, los docuentos WO 94/12461, WO
92/17567, WO 91/07178, o EP 428313, a los que se ha hecho referencia
antes. Los compuestos de la fórmula I en la que R_{2} es un
sustituyente de fórmula (1.6) pueden prepararse siguiendo métodos de
síntesis análogos descritos en el documento EP 511865 al que se ha
hecho referencia antes. Los compuestos de la fórmula I en la que
R_{2} es un sustituyente de fórmula (1.4) pueden prepararse
siguiendo métodos de síntesis análogos descritos en el documento WO
87/06576 o en el documento WO 94/12461, a los que se ha hecho
referencia en lo que antecede. Los compuestos de la fórmula I en la
que R_{2} es un sustituyente de fórmula (1.7) o (1.8) se pueden
preparar siguiendo métodos de síntesis análogos, descritos en el
documento WO 87/06576, al que se ha hecho referencia antes. Los
compuestos de la fórmula I en la que R_{2} es un sustituyente de
fórmula (1.5) pueden prepararse siguiendo métodos de síntesis
análogos, descritos en la solicitud publicada de patente japonesa
nº. 7017952, a la que se ha hecho referencia antes. Los compuestos
de la fórmula I en la que R_{2} es un sustituyente de la fórmula
(1.3) pueden prepararse siguiendo métodos de síntesis análogos,
descritos en los documentos WO 95/08534 o EP 671389, a los que se ha
hecho referencia antes.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza
básica son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales
con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben
ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales,
en la práctica frecuentemente es deseable aislar inicialmente el
compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal
farmacéuticamente inaceptable y convertir luego simplemente la
última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo
alcalino y posteriormente convertir la última base libre en una sal
de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se
preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una
cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico en
un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal
como metanol o etanol. Después de evaporar el disolvente, se obtiene
fácilmente la deseada sal sólida. También puede precipitarse la
deseada sal de adición de ácido de una solución de la base libre en
un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u
orgánico apropiado. Las sales catiónicas de los compuestos de
fórmula I se preparan similarmente, excepto que mediante reacción de
un grupo carboxi, tal como en el caso de que R_{2} sea carboxi,
con un reactivo catiónico apropiado tal como sodio, potasio, calcio,
magnesio, amonio, N,N'-dibenciletilendiamina,
N-metilglucamina (meglumina), etanolamina,
trometamina o dietanolamina.
Para administración a personas en el tratamiento
curativo o profiláctico de enfermedades inflamatorias, por lo
general la dosificación oral de un compuesto de fórmula I o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable (los compuestos activos) es de
la franja de 0,1 a 1000 mg por día para un paciente medio adulto (70
kg), en una o varias dosis. Los compuestos activos se pueden
administrar en una sola dosis o en varias. Por lo general, los
comprimidos o cápsulas individuales deben contener de 0,1 a 100 mg
de compuesto activo en un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable. Las dosificacione para administración intravenosa
típicamente están en la franja de 0,1 a 10 mg por dosis individual
según se requiera. Para administración nasal o por inhalación, la
dosificación generalmente se formula como solución al
0,1-1% (p/v). En la práctica, el médico determinará
la dosis que sea más adecuada para un paciente individual y variará
con la edad, peso y respuesta del paciente individual. Las
dosificaciones indicadas tienen carácter de ejemplos para un caso
medio, pero, obviamente, puede haber casos individuales en los que
sean adecuados intervalos de dosificación más altos o más bajos, y
tales dosificaciones están dentro del ámbito de la presente
invención.
Para administración a personas con el fin de
inhibir el TNF, se pueden usar varias vías convencionales, incluidas
la oral, parenteral, tópica y rectal (supositorios). Por lo general,
el compuesto activo se administrará oral o parenteralmente a dosis
entre aproximadamenet 0,1 y 25 mg/kg de peso corporal del sujeto a
tratar por día, preferiblemente de aproximadamente 0,3 a 5 mg/kg, en
dosis única o en varias dosis divididas. Sin embargo, puede ser
necesaria una variación de la dosificación dependiendo del estado
del paciente que se está tratando. En cualquier caso, la persona
responsable de la administración determinará la dosis apropiada para
un sujeto particular.
Para uso humano, los compuestos activos de la
presente invención pueden administrarse solos, pero generalmente se
administrarán mezclados con un diluyente o vehículo apropiado
seleccionado habiéndose tenido en cuenta la vía de administración
prevista y la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, se pueden
administrar oralmente en forma de comprimidos que contienen
excipientes tales como almidón o lactosa, o de cápsulas, solos o
mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que
contienen agentes saboreadores y colorantes. Se pueden inyectar
parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, intramuscularmente o
subcutáneamente. Para administración parenteral, se usan de la mejor
forma como solución acuosa estéril que puede contener otras
sustancias, por ejemplo, sales o glucosa bastante para hacer que la
solución sea isotónica.
Además, los compuestos activos pueden
administrarse tópicamente cuando se tratan dolencias inflamatorias
de la piel, y esto se puede hacer mediante cremas, jaleas, geles,
pastas y ungüentos, de acuerdo con prácticas farmacéuticas
estándar.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar también a mamíferos no humanos. La dosis a administrar a
un mamífero dependerá de la especie animal y de la enfermedad o
trastorno que se está tratando. Los compuestos terapéuticos pueden
administrarse a animales en forma de una cápsula, un bolo,
comprimido o una masa líquida. Los compuestos terapéuticos también
pueden administrarse a los animales mediante inyección o como
implante. Tales formulaciones se preparan de manera convencional de
acuerdo con la práctica veterinaria estándar. Como alternativa, los
compuestos terapéuticos pueden administrarse con el pienso del
animal y, para este fin, se puede preparar un aditivo o premezcla
alimentaria concentrada que se mezcla con el alimento normal del
animal.
La capacidad de los compuestos de fórmula I, o
sus sales farmacéuticamente aceptables, de inhibir PDE IV puede
determinarse mediante el ensayo siguiente.
Se ponen de 30 a 40 g de tejido humano de pulmón
en 50 ml de un tampón de Tris/fluororo de fenilmetilsulfonilo
(PMSF)/sacarosa, pH 7,4, y se homogeneiza usando un aparato Tekmar
Tissumizer (Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinatti, Ohio 45249) a
velocidad máxima durante 30 s. El homogeneizado se centrifuga a
48.000 x g durante 70 min a 4ºC. El material sobrenadante se filtra
2 veces a través de un filtro de 0,22 \mum y se aplica a una
columna Mono-Q-FPLC (Pharmacia LKB
Biotechnology, 800 Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854)
preequilibrada con tampón Tris/PMSF de pH 7,4. Se usa un caudal de 1
ml/min para aplicar la muestra a la columna y seguidamente un caudal
de 2 ml/min para lavado y elución. La muestra se eluye usando un
gradiente creciente, a modo escalonado, de NaCl en el tampón de
Tris/PMSF de pH 7,4. Se recogen fracciones de 8 ml. Las fracciones
se analizan en cuanto a la actividad específica de PDE_{IV}
determinada por hidrólisis de [^{3}H]cAMP y la capacidad de
un inhibidor de PDE_{IV} conocido (por ejemplo rolipram) para
inhibir esa hidrólisis. Se reunen fracciones apropiadas, se diluyen
con etilenglicol (2 ml de etilenglicol/5 ml de preparado de enzima)
y se almacenan a -20ºC hasta su uso.
Los compuestos de disuelven en dimetilsulfóxido
(DMSO) a una concentración 10 mM y se diluyen a 1:25 en agua (400
\muM de compuesto, 4% de DMSO). Se hacen más diluciones seriales
en DMSO al 4% con el fin de conseguir las concentraciones deseadas.
La concentración final de DMSO en el tubo de ensayo es de 1%. Se
añaden por duplicado los siguientes materiales, en el orden
indicado, a un tubo de vidrio de 12 x 75 mm (todas las
concentraciones se dan como concentraciones finales en el tubo de
ensayo).
(i) 25 \mul de compuesto o DMSO (1%, para
control y blanco
(ii) 25 \mul de tampón Tris, pH 7,5
(iii) [^{3}H]cAMP (1 \muM)
(iv) 25 \mul de enzima PDE IV (para el blanco,
la enzima se preincuba en agua hirviendo durante 5 min).
Se sacuden los tubos de reacción y se ponen en un
baño de agua (37ºC) durante 20 min, al cabo de los cuales se para la
reacción poniendo los tubos en baño de agua a ebullición durante 4
min. A cada tubo en baño de hielo, se añade tampón de lavado (0,5
ml, ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
(HEPES) /naci 0,1 M, pH 8,5). El contenido de cada tubo se pasa a
una columna AFF-Gel 601 (Biorad Laboratories, P.O.
Box 1229, 85A Marcus Drive, Melvile, New York 11747) (gel de
afinidad boronado, 1 ml de volumen de lecho) previamente equilibrada
con tampón de lavado. Se lava [^{3}H]cAMP con 2 x 6 ml de
tampón de lavado y luego se eluye [^{3}H]5'AMP con 4 ml de
ácido acético 0,25 M. Después de agitar por rotación, se añade 1 ml
de la elución a 3 ml de líquido de centelleo en un vial adecuado, se
agita y se hace el recuento de [^{3}H].
inhibición porcentual = 1
-\frac{cpm \ medio \ (compuesto \ a \ ensayar \ - cmp \ medio \
(blanco)}{cpm \ medio \ (control) \ - \ cpm \ medio \ (blanco) \
}
IC_{50} se define como la concentración de
compuesto que inhibe 50% de la hidrólisis específica de
[^{3}H]cAMP en [^{3}H]5'AMP.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus
sales farmacéuticamente efectivas de inhibir la producción de TNF y,
consecuentemente, demostrar su eficacia para tratar una enfermedad
que implica la producción de TNF se demuestra por el siguiente
ensayo in vitro.
Se recoge en ácido etilendiaminatetraacético
(EDTA) sangre periférica de voluntarios humanos. Se aislan por
FICOLL/Hypaque células mononucleares y se lavan 3 veces en HBSS
incompleta. Las células se vuelven a poner en suspensión a una
concentración final de 1 x 10^{6} células por ml en RPMI
precalentado (que contiene 5% de FCS, glutamina, pen/step y
nistatina). Se cultivan monocitos como 1 x 10^{6} células en 1,0
ml en placas de 24 pocillos. Las células se incuban a 37ºC (5% de
dióxido de carbono) y se deja que se adhieran a las placas durante 2
horas y, después de este tiempo, se eliminan las células no
adheridas mediante un lavado suave. Sa añaden luego los compuestos a
ensayar (10 \mul) a las células a 3-4
concentraciones cada uno y se incuban durante 1 h. Se añade LPS (10
\mul) a los pacillos apropiados. Se incuban las placas durante la
noche (18 h) a 37ºC. Al final del período de incubación se analiza
el TNF por un ELISA sandwich (R&D Quantikine Kit). Las
determinaciones de IC_{50} se hacen para cada compuesto basándose
en análisis de regresión lineal.
Los Ejemplos siguientes ilustran la
invención.
Se disolvieron parcialmente 9,44 g (57,5 mmol,
1,0 equiv) de ácido 4-propilbenzoico en 50 ml de
H_{2}SO_{4} concentrado y se enfrió en baño de hielo. Se añadió
a gotas a lo largo de 1-2 min una solución de 4,7 ml
de HNO_{3} concentrado (74,4 mmol, 1,3 equiv) en 10 ml de
H_{2}SO_{4} concentrado. Después de agitar durante 1 h a 0ºC, la
mezcla de reacción se vertió en un vaso de precipitados de 1 L medio
lleno con hielo. Después de agitar durante 10 min, se filtró el
sólido blanco que se formó, se lavó una vez con H_{2}O y se secó,
obteniéndose 12,01 g (100%) del compuesto del título: p.f.
106-109ºC. IR (KBr) 3200-3400, 2966,
2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz),
1,59 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), ,12 (dd, 1H, J
= 1,7, 8,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 1,7 Hz). RMN ^{13}C (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 14,2, 23,7, 34,2, 125,4,
130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9.
Análisis:
Calculado para C_{10}H_{11}NO_{3} \cdot
1/4H_{2}=: C 56,20; H 5,42; N 6,55
Hallado: C56,12; H 5,31; N 6,81.
Una mezcla de 11,96 g (57,2 mmol) de ácido
3-nitro-4-propilbenzoico
y 1,5 g de Pd al 10%/C, con 50% de agua, en 250 ml de CH_{3}OH se
puso de un aparato de hidrogenación de Parr y se sacudió a una
presión de hidrógeno de 1,75 kg/cm^{2} a temperatura ambiente
(20-25ºC). Después de 1 h, la mezcla de reacción
se filtró a través de Celita®; el filtrado se lavó, se concentró y
se secó, obteniéndose 9,80 g (96%) de un sólido cristalino amarillo
pálido: p.f. 139,5-142,5ºC.
IR (KBr) 3200-2400, 3369, 3298,
2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz),
1,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 5,08 (s anc, 2H), 6,96 (d, 1H, J 7,8
Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz).
MS (Cl, NH_{3}) m/z 180 (M+H^{+}, base).
Análisis:
Calculado para C_{10}H_{13}NO_{2} \cdot
1/3H_{2}O: C 64,85; N 7,89; H 7,56
Hallado: C 64,69; N 7,49; H 7,86.
Una mezcla de 8,80 g (49,1 mmol, 1,0, equiv) de
ácido
3-amino-4-propilbenzoico
y 2,34 g (22,1 mmol, 0,45 equiv) de carbonato sódico en 55 ml de
agua se calentó suavemente con un cañón de calor hasta que se
disolvió la mayor parte. La mezcla de reacción se enfrió en baño de
hielo y se añadió por goteo una solución de 3,73 g (54,0 mmol, 1
equiv) de nitrito sódico en 27 ml de agua. Después de 15 min, la
mezcla de reacción se pasó a un embudo de adición y se añadió a lo
largo de 10 min a un vaso de precipitados que contenía 55 g de hielo
triturado y 10,6 ml de HCl concentrado. Después de agitar durante 10
min, el contenido del vaso de precipitados se pasó a un embudo de
adición y se añadió a lo largo de 5 min a una solución de 5,31 ml
(47,1 mmol, 0,96 equiv) de t-butiltiol en 130 ml de
etanol a temperatura ambiente. Se ajustó el pH a 4-5
añadiendo una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y la
mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h a temperatura
ambiente (20-25ºC). Se añadieron 200 ml de salmuera
y se filtró la mezcla. El sólido se lavó una vez con agua y se secó
durante la noche, obteniéndose 12,25 g (89%) de un polvo de color
pardo/herrumbre (cuidado: pestilente): p.f. 102ºC (descomp.).
IR (KBr) 3200-2400, 2962, 2872,
2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz),
1,48 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 1,6 Hz),
7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,7, 7,9 Hz), 13,8 (s
anc, 1H).
MS (termoproyección, NH_{4}OAc) m/z 281
(M+H^{+}, base).
Análisis:
Calculado para C_{14}H_{20}N_{2}O_{2}S: C
59,96; N 7,19; H 9,99
Hallado: C 59,71; N 7,32; H 10,02.
Una solución de 12,0 g (42,8 mmol, 1,0 equiv) de
sulfuro de
3-carboxi-6-propilbencenodiazo
t-butilo en 150 ml de DMSO se añadio a gotas a lo
largo de 15 min a una solución a temperatura ambiente de 44,6 g (398
mmol, 9,3 equiv) de t-butóxido potásico en 200 ml de
dimetilsulfóxido (DMSO). Después de agitar durante 2 h a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 1,5 l de HCl 1N a 0ºC,
se agitó durante 5 min y luego se sometió a extracción con 2 x 350
ml de acetato de etilo. Se combinaron los extractos en acetato de
etilo (cuidado: pestilente), la combinación se lavó 2 veces con 250
ml de agua cada vez y se secó sobre MgSO_{4}. Después de
filtración, concentración del filtrado y secado se obtuvieron 7,08 g
(87%) de un sólido de color canela, que se trituró con 1 l de
Et_{2}O/hexanos 1/3 y se secó, obteniéndose 7,08 g (87%) de un
polvo cristalino de color canela: p.f. 248-251ºC
IR (KBr) 3301, 3300-2400, 2973,
2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (t, 3H, J = 7,6 Hz),
2,94 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz), 7,81 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 12,95 (s anc, 1H).
MS (Cl, NH_{3}), m/z 191 (M+H^{+}, base).
Análisis:
Calculado para C_{10}H_{10}N_{2}O_{2}: C
63,14; H 5,30; N 14,73
Hallado: C 62,66; N 5,42; H 14,80.
Se añadieron en una porción 8,78 g (45,8 mmol,
1,1 equiv) de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
a una solución a temperatura ambiente de 7,92 g (41,6 mmol, 1,0
equiv) de ácido
3-etil-1H-indazol-6-carboxílico,
16,9 ml (416 mmol, 10 equiv) de metanol y 5,59 g (45,8 mmol, 1,1
equiv) de dimetilaminopiridina (DMAP) en 250 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Después de 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
concentró a 150 ml, se diluyó con 500 ml de acetetato de etilo, se
lavó 2 veces con 100 de HCl 1 N cada vez, una vez con 100 ml de
H_{2}O y una vez con 100 ml de salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de filtración, concentración del filtrado
y secado se obtuvieron 7,8 g de un sólido pardo que se purificó en
columna de gel de sílice (gradiente de 30% a 50% de acetato de
etilo/hexano) resultando 6,41 g (75%) de un sólido color canela:
p.f. 107-108ºC.
IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19
(m, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,05 (q, 2H,
J = 7,7 Hz), 1,43 (t, 3H, 7,7 Hz).
MS (Cl, NH_{3}) m/z 205 (M+H^{+}, base).
Análisis:
Calculado para C_{11}H_{12}N_{2}O_{2}: C
64,70; H 5,92; N 13,72
Hallado: C 64,88; H 6,01; N 13,96.
Se añadieron en una porción 1,17 g (29,4 mmol,
1,05 equiv) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite) a una
solución a temperatura ambiente de 5,7 g (27,9 mmol, 1,0 equiv) del
éster metílico del ácido
3-etil-1H-indazol-6-carboxílico
en 125 ml de DMF anhidra. Después de 20 min, se añadieron a gotas
3,89 ml (36,6 mmol, 1,3 equiv) de bromuro de ciclopentilo y la
mezcla de reacción se dejó sometida a agitación durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en 1 l de H_{2}O y
se sometió a extracción 3 veces con 450 ml de acetato de etilo cada
vez. Se combinaron los extractos orgánicos y la combinación se lavó
3 veces con 400 ml de agua cada vez y 1 vez con 200 ml de salmuera,
y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtración,
concentración del filtrado y secado se obtuvo un aceite ambarino que
se purificó en columna de gel de sílice (10% de acetato de
etilo/hexanos, por gravedad), resultando 5,48 g (72%) de un aceite
transparente.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16
(d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,7 (m, 2H), 5,00 (quintete, 1H, J = 7,6 Hz),
3,97 (s, 3H), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H),
1,8 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
HRMS:
Calculado para C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}:
272,1526. Hallado: 72,15078.
Se añadieron 7 ml (7,0 mmol, 1,0 equiv) de una
solución 1,0 M de hidruro de aluminiolitio en THF, a una solución a
0ºC de 1,02 g del éster metílico del ácido
1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-carboxílico
en 50 ml de THF anhidro. Después de 20 min, se añadió
cuidadosamente 1 ml de metanol, luego se vertió la mezcla de
reacción en 500 ml de H_{2}SO_{4} al 5% y se sometió a
extracción 3 veces con 50 ml de acetato de etilo. Se combinaron los
extractos orgánicos, la combinación se lavó 2 veces con 40 ml de
agua y 1 vez con 40 ml de salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de filtración, concentración del filtrado y secado se
obtuvieron 1,68 g de un aceite claro que se purificó en columna de
gel de sílice resultando 1,53 g (89%) de un aceite claro:
IR (CHCl_{3}) 3605, 3411, 3009, 2972, 2875,
1621, 1490 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 1,0, 8,2 Hz),
4,92 (quintete, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 (s, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6
Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,6
Hz).
MS (termoproyección, NH_{4}OAc) m/z 245
(M+H^{+}, base).
HRMS: Calculado para C_{15}H_{20}N_{2}O:
245,1654. Hallado: 245,1675.
Se añadieron 106 mg (0,301 mmol, 0,05 equiv) de
perrutenato de tetrapropilamonio (VII) a una suspensión a
temperatura ambiente de 1,47 g (6,02 mmol, 1,0 equiv) de
(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)metano,
106 g (9,03 mmol, 1,5 equiv) de N-metilmorfolina
N-óxido y 3,01 g de tamices moleculares 4A en 12 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro. Después de 12 min, la mezcla de reacción
se filtró a través de una columna corta de gel de sílice (eluyendo
con CH_{2}Cl_{2}). Se concentraron las fracciones que contenían
el producto y el residuo se cromatografió en columna de gel de
sílice (cromatografía rápida, eluyendo con acetato de etilo al
15%/hexanos), obteniéndose 924 mg (63%) de un sólido amarillo
pálido: p.f. 41ºC.
IR (KBr) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,13
(s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,60
(dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 5,00 (quintete, 1H, J = 7,5 Hz), 3,01 (q,
2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,39 (t, 3H,
J = 7,5 Hz).
MS (Cl, NH_{3}) m/z 243 (M+H^{+}, base).
Análisis:
Calculado para C_{15}H_{18}N_{2}O: C 74,35;
H 7,49; N 11,56
Hallado: C 74,17; H 7,58; N 11,79.
Se añadieron en una porción 125 g (628 mmol, 1,0
equibv) de
1-bromo-4-propilbenceno
a una solución a 10ºC de 600 ml de H_{2}SO_{4} conc. y 200 ml
de H_{2}O. Mientras que se agitaba mecánicamente vigorosamente, se
añadió a gotas, a lo largo de 30 min, una mezcla a temperatura
ambiente de 43,2 ml (691 mmol, 1,1 equiv) de HNO_{3} conc.
(69-71%, 16 M) en 150 ml de H_{2}SO_{4} conc. y
50 ml de H_{2}O. Se dejó que el baño de hielo se calentara a
temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 68 h. La mezcla de reacción se vertió en un vaso de
precipitados de 4 l, holgadamente lleno de hielo triturado. Después
de agitar durante 1 h, la mezcla se pasó a un embudo separador de 4
l y se sometió a extracción 4 veces con 800 ml de isopropil éter. Se
combinaron los extractos orgánicos y la combinación se lavó 3 veces
con 800 ml de H_{2}O y 1 vez con 500 ml de salmuera y se secó
sobre Na_{2}SO_{2}. Después de filtración, concentración del
filtrado y secado se obtuvieron 150 ml de un líquido amarillo que se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2 columnas con 3 kg
de gel de sílice cada una, 2% de acetato de etilo/hexanos),
resultando 63,9 g (42%) de un líquido amarillo. El deseado
regioisómero es el menos polar de los dos, que se forman en una
proporción 1:1. p.e. 108ºC, 2,0 mm.
IR (CHCl_{3}) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531,
1352 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01
(d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,1, 8,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J
= 8,3 Hz), 2,81 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
RMN ^{13}C (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta
13,94, 23,74, 34,43, 119,6, 127,4, 133,3, 135,7, 136,4, 149,8.
GCMS (El) m/z 245/243 (M^{+}), 147 (base).
HRMS: calculado para C_{9}H_{10}NO_{2}Br +
H: 243,9973. Hallado: 243,9954.
Se añadieron en una porción 121 g (639 mmol, 3,0
equiv) de cloruro estannoso (anhidro) a una solución a temperatura
ambiente de 51,9 g (213 mmol, 1,0 equiv) de
4-bromo-2-nitro-1-propilbenceno
en 1200 ml de etanol absoluto y 12 ml (6 equiv) de H_{2}O. Después
de 24 horas a temperatura ambiente, se eliminó la mayor parte de
etanol en un evaporador rotatorio. El residuo se vertió en un vaso
de precipitados de 4 l, lleno en ¾ partes con hielo triturado y
agua. Se añadieron en porciones 150 g de pelets de NaOH, mientras
que se agitaba, hasta que el pH alcanzó el valor de 10 y se había
disuelto la mayor parte del hidróxido de estaño. La mezcla se
dividió en dos partes y cada parte se sometió a extracción 2 veces
con 750 ml de acetato de etilo cada vez. Se combinaron los 4
extractos de acetato de etilo, la combinación se lavó sucesivamente
con 500 ml de NaOH 1 N, 500 ml de agua y 500 ml de salmuera y luego
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Por filtración, concentración del
filtrado y secado se obtuvo un líquido amarillo pálido, que se
purificó en columna con 1,2 kg de gel de sílice (acetato de
etilo/hexanos 1/12) y se obtuvieron 41,83 g (92%) de un líquido
amarillo pálido:
IR (CHCl_{3}) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933,
2873, 1620, 1491 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,8-6,9 (m, 3H), 3,90 (s anc, 2H), 2,42 (m, 2H),
1,62 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
GCMS (El) m/z 215/213 (M^{+}), 186/184
(base).
Análisis:
Calculado para C_{9}H_{12}NBr: C 50,49; H
5,65; N 6,54
Hallado: C 50,77; H 5,70; N 6,50.
\newpage
Se cargaron 49,22 g (230 mmol, 1,0 equiv) de
5-bromo-2-propilfenilamina
en un matraz de 3 l que se enfrió en baño de hielo. Se añadió una
solución a 0ºC de 57,5 ml (690 mmol, 3,0 equiv) de HCl conc., se
añadió agua y se molió la masa sólida resultante hasta que que se
formó una fina suspensión blanca. Se añadieron 100 ml más de agua y
luego se añadió a gotas, a lo largo de 10 min, una solución de 15,9
g (230 mmol, 1,0 equiv) de nitrito sódico en 75 ml de agua. Se quitó
el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró luego a
través de un embudo de filtración con placa de vidrio sinterizado,
previamente enfriado a 0ºC. El filtrado se enfrió en baño de hielo
y, mientras que se agitaba mecánicamente, se añadió a gotas, a lo
largo de 10 min, una solución a 0ºC de 32,8 g (313 mmol, 1,36 equiv)
de tetrafluoborato amónico en 110 ml de H_{2}O. La suspensión
blanca, espesa, que se formó (sal tetrafluoborato de arildiazonio)
se dejó sometida a agitación durante 1,5 h a 0ºC. La mezcla se
filtró luego y el sólido se lavó una vez con 200 ml de solución
acuosa al 5% de NH_{4}BF_{4} (enfriada a 0ºC), una vez con 150
ml de CH_{3}OH (enfriado a 0ºC) y luego dos veces con 200 ml de
Et_{2}O cada vez. El secado a alto vacío a temperatura ambiente
durante 1 h dió 54,47 g (76%) de la sal de diazonio, un sólido
blancuzco.
Se cargaron 1500 ml de cloroformo exento de
etanol en un matraz de 3 bocas y luego se añadieron 34,16 g (348
mmol, 2,0 equiv) de acetato potásico (seco y en polvo) y 2,3 g (8,7
mmol, 0,05 equiv) de 18-corona-6.
Después de 10 min se añadió de una vez la sal de diazonio y la
mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente bajo
atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró luego, el
sólido retenido se lavó 2 veces con CHCl_{3} y se concentró el
filtrado, obteniéndose 47 g de producto en bruto (cristales pardos).
La cromatografía sobre gel de sílice (1,2 kg de gel de sílice,
gradiente de acetato de etilo/hexanos de 15%, 20%, 40%) dió 21,6 g
(65% para la segunda etapa, 42% en conjunto) de cristales color
canela: p.f. 112-114ºC.
IR (KBr) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,86
(s anc, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
7,24 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,41 (t,
3H, J = 7,6 Hz).
MS (Cl, NH_{3}) m/z 227/225 (M+H^{+},
base).
Análisis:
Calculado para C_{9}H_{9}N_{2}Br: C 48,02;
H 4,03; N 12,45
Hallado: C 48,08; H 3,87; N 12,45.
Se añadieron 2,46 g (61,4 mmol, 1,05 equiv) de
hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite), en porciones de 0,5 g,
a una solución a 10ºC de 13,17 g (58,5 mmol, 1,0 equiv) de
6-bromo-3-etil-1H-indazol
en 500 ml de DMF anhidra. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 20 min, luego se añadió a gotas una solución de 8,8 ml
(81,9 mmol, 1,4 equiv) de bromuro de ciclopentilo en 10 ml de DMF
anhidra. Después de 18 h, la mezcla de reación se vertió en 2 l de
H_{2}O y se sometió a extracción 2 veces con 1 l de acetato de
etilo cada vez. Se combinaron los extractos orgánicos y la
combinación se lavó 2 veces con 750 ml de agua y una vez con 500 ml
de salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar,
concentrar y secar se obtuvieron 20,7 g de producto en bruto, que se
purificó en columna de gel de sílice (1,1 kg de gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo al 3%/hexanos), obteniéndose 10,6 g
(62%) de un líquido de color ambarino.
IR (CHCl_{3}) 2972, 2875, 1606, 1501, 1048
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 Mhz, CDCl_{3}) \delta 7,56
(d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (dd, 1H, J =
1,5, 8,5 Hz), 4,83 (quintete, 1H, J = 7,6 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 7,6
Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,7
Hz).
MS (termoproyección, NH_{4}OAc) m/z 295/293
(M+H^{+}, base).
Análisis:
Calculado para C_{14}H_{17}N_{2}Br: C
57,35; H 5,84; N 9,55
Hallado: C 57,48; H 5,83; N 9,90.
Se añadieron 11,6 ml (28,4 mmol, 1,0 equiv) de
n-BuLi, 2,45 M en hexanos, a una solución a -78ºC de
8,32 g (28,4 mmol, 1,0 equiv) de
6-bromo-1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol
en 200 ml de THF anhidro. Después de 30 min a -78ºC, se añadieron a
gotas 8,8 ml (114 mmol, 4,0 equiv) de DMF anhidra y la mezcla de
reacción se agitó durante 30 min más a -78ºC. Esta mezcla se calentó
a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora y luego se añadieron 125
ml de HCl 1 N. Después de agitar durante 10 min, se eliminó la mayor
parte del THF en un evaporador rotatorio. El residuo se diluyó con
500 ml de H_{2}O y se sometió 2 veces a extracción con 250 ml de
acetato de etilo cada vez. Se combinaron los extractos orgánicos, la
combinación se lavó una vez con 100 ml de agua y luego con 100 ml de
salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtración,
concentración del filtrado y secado se obtuvo un aceite amarillo que
se purificó en columna de gel de sílice (15% de acetato de
etilo/hexanos, por gravedad), resultando 4,70 g (68%) de un sólido
cristalino amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) idéntico al
espectro del compuesto del título de la Preparación 1.
Se calentó a reflujo una mezcla de 3,74 g (15,4
mmol, 1,0 equiv) de
1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-carbaldehído,
2,33 ml (15,4 mmol, 1,0 equiv) de malonato de dietilo y 1,25 ml
(15,4 mmol, 1,0 equiv) de piperidina en 60 ml de tolueno anhidro. Se
usó una trampa Dean-Stark para hacer que la reacción
fuera completa. Después de 24 h, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y el tolueno se eliminó en un evaporador
rotatorio. El residuo se diluyó con 500 ml de acetato de etilo y se
lavó 2 veces con 150 ml de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl,
una vez con 150 ml de H_{2}O y una vez con 150 ml de salmuera;
luego se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtración,
concentración del filtrado y secado se obtuvieron 6,87 g del
producto en bruto, que se purificó en columna de gel de sílice
(cromatografía rápida, acetato de etilo al 10%/hexanos) obteniéndose
3,01 g (51%) de un aceite amarillo.
IR (CHCl_{3}) 2974, 2940, 2874, 1724, 1257
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87
(s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J =
1,4, 8,4 Hz), 4,88 (quintete, 1H, J = 7,6 Hz), 4,3 (m, 4H), 2,96 (q,
2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,3 (m,
9H).
MS (Cl, NH_{3}) m/z 385 (M+H^{+}, base).
Análisis:
Calculado para C_{22}H_{28}N_{2}O_{4}: C
68,74; H 7,34; N 7,27
Hallado: C 68,50; H 7,15; N 7,23.
Se añadieron de una vez 375 mg (7,65 mmol, 1,0
equiv) de cianuro sódico a una solución a temperatura ambiente de
2,94 g (7,65 mmol, 1,0 equiv) del éster dietílico del ácido
2-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-metilen)malónico
en 50 ml de etanol absoluto. Después de 14 h a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se concentró en un evaporador
rotatorio y el residuo se diluyó con 500 ml de acetato de etilo. Se
añadieron 200 ml de H_{2}O y la mezcla se acidificó a pH 3 con HCl
1 N. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con 100 ml de
agua y luego con 100 ml de salmuera, luego se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de filtración, concentración del filtrado
y secado se obtuvo un aceite de color naranja que se purificó en
columna de gel de sílice (gradiente 15%-25% de acetato de
etilo/hexanos), resultando 2,84 g (90%) de un aceite
transparente.
IR (CHCl_{3}) 3032, 2974, 2941, 2875, 2250,
1752, 1736, 1244 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67
(d,. 1H, J = 8,4 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4 Hz),
4,89 (quintete, 1H, J = 7,6 Hz), 4,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,3 (m,
2H), 4,1 (m, 2H), 3,96 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,6
Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,30 (t,
3H, J = 7,1 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
MS (Cl, NH_{3}) m/z 412 (M+H^{+}, base).
Análisis:
Calculado para C_{23}H_{29}N_{3}O_{4}: C
67,13; H 7,10; N 10,21
Hallado: C 67,29; H 6,97; N 10,06.
Se cargaron en un aparato de hidrogenación Parr®
3,0 g de óxido de platino (IV) y 35 ml de ácido acético y la mezcla
se sometió a sacudidas durante 1 h a temperatura ambiente a una
presión de H_{2} de 3,16 kg/cm^{2}. Se añadieron 2,79 g (6,78
mmol, 1,0 equiv) de éster dietílico del ácido
2-[ciano-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)metil]-
malónico, disueltos en 40 ml de ácido acético, y luego la mezcla se
sacudió durante 3 h a temperatura ambiente bajo hidrógeno a 3,16
kg/cm^{2}. La mezcla de reacción se filtró a través de celita®, el
filtrado se concentró en un evaporador rotatorio y se formó el
azeótropo con 3 x tolueno. El secado a alto vacío a temperatura
ambiente dió 3,37 g de un aceite amarillo. Este aceite se disolvió
en 100 ml de tolueno y se añadieron 10 ml de trietilamina, y la
mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Después de 17
h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el
tolueno se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo se
disolvió en 250 ml de acetato de etilo y se lavó 3 veces con 500 ml
de HCl 1 N, una vez con 50 ml de H_{2}O y una vez con 50 ml de
salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtración,
concentración del filtrado y secado se obtuvieron 2,84 g de un
aceite de color ambarino.
El segundo aceite se disolvió en 60 ml de etanol
y se añadieron 20 ml de NaOH 1 N. Después de 30 min de reflujo, la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró
en un evaporador rotatorio. El residuo se diluyó con 200 ml de
H_{2}O, se acidificó a pH 2 con HCl 1 N y se sometió a extracción
dos veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Se combinaron los
extractos orgánicos, la combinación se lavó con 50 ml de H_{2}O y
50 ml de salmuera y luego se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de
filtración, concentración del filtrado y secado se obtuvieron 2,45 g
de un sólido amorfo. Este sólido se calentó en baño de aceite a
180ºC (temperatura externa) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de
20 min a 180ºC había cesado el desprendimiento de gas y el líquido
pardo que se formó se enfrió a temperatura ambiente. A medida que se
enfriaba, cristalizaba como un sólido color canela. La cromatografía
sobre gel de sílice (CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2},
cromatografía rápida) dió 1,41 g de un sólido blanco que se
recristalizó de acetato de etilo/hexanos, obteniéndose 1,21 g
(global de 60%) de escamas blancas plateadas: p.f.
197-198ºC.
IR (KBr) 3197, 3093, 2967, 2874, 2818, 1705, 1682
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65
(d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,23 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 1,4, 8,3 Hz),
6,09 (s anc, 1H), 4,89 (quintete, 1H, J = 7,7 Hz), 3,85 (m, 2H), 3,5
(m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,14
(m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
MS (Cl, NH_{3}) m/z 298 (M+H^{+}, base).
Análisis:
Calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O: C 72,69;
H 7,80; N 14,13
Hallado: C 72,39; H 7,84; N 14,33.
Se resolvieron cromatográficamente 958 mg de
4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona
racémica en una columna Chiracel OD de 5 cm de diámetro interior y
50 cm de longitud. La fase móvil era heptano/ispropanol 88/12 con
0,05% de dietilamina como aditivo. La alimentación para cada ciclo
era 60 mg de la modificación racémica en 4 ml de isopropanol. El
caudal era de 70 ml/min y la separación se controló a 230 nm. Los
dos picos eluyeron a 50 y 55 min. Los cortes centrales eran a los 50
y 55 min. Se combinaros los cortes centrales del pico de los 50 min
y se analizaron a 96% de exceso enantiomérico. Se concentró esta
fracción (8 l) y el residuo se purificó en columna de gel de sílice
(cromatografía rápida, 5% de CH_{3}OH/CH_{3}Cl_{2}),
obteniéndose 371 mg de un sólido blanco que se recristalizó de
acetato de etilo/hexanos; se obtuvieron 295 mg de escamas
blanco-plateadas: p.f.
132-135ºC.
IR (KBr) 3204, 3097, 2967, 23N2873, 1702
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 1,2, 8,3 Hz),
5,94 (s anc, 1H), 4,89 (quintete, 1H, J = 7,6 Hz), 3,85 (m, 2H),
3,49 (m, 1H), 2,98 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 2,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H),
2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS (Cl, NH_{3}) m/z 298 (M+H^{+}, base).
Análisis:
Calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O: C 72,69;
H 7,80; N 14,13
Hallado: C 72,41; H 7,87; N 14,17.
[a]_{D} = 34,3º (c = 1,15,
CHCl_{3}).
Se combinaron los cortes centrales del pico a los
55 min y se ensayaron a 94% de exceso enantiomérico. Se concentró la
fracción (13 l) y el residuo se purificó en columna sobre gel de
sílice (cromatografía rápida, 5% de CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}),
obteniéndose 400 mg de un sólido blanco que se recristlizó de
acetato de etilo/hexanos; se obtuvieron 256 mg de cristales blancos:
p.f. 132,5-135,5ºC.
IR (KBr) 3203, 3097, 2967, 2872, 1703
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 1,2, 8,3 Hz),
5,94 (s anc, 1H), 4,89 (quintete, 1H, J = 7,6 Hz), 3,85 (m, 2H),
3,49 (m, 1H), 2,98 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 2,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H),
2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS (Cl, NH_{3}) 298 (M+H^{+}, base).
Análisis calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O:
C 72,69; H 7,80; N 14,13
Hallado: C 72,76; H 7,94; N 14,20
[a] _{D} = +32,9º (c = 1,19, CHCl_{3}).
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula I:
o a una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la
que
R es ciclopentilo o ciclohexilo,
R_{1} es alquilo C_{1-2}
y
R_{2} es un miembro seleccionado entre el grupo
constituido por las fórmulas (1.1) a (1.12):
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{2} es un resto de fórmula (1.1).
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{2} es un resto de fórmula (1.10).
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{2} es un resto de fórmula (1.6).
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{2} es un resto de fórmula (1.5).
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{2} es un resto de fórmula (1.3).
7. Un compuesto de la reivindicación 1, que es un
miembro seleccionado entre el grupo constituido por:
4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona
racémica;
(+)-4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona;
(-)-4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona;
y una sal farmacéuticamente aceptable del
mencionado compuesto.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, que es un
miembro seleccionado entre el grupo constituido por:
4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona
racémica;
(+)-4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona;
(-)-4-(1-ciclohexil)-3-etil-1H-indazol-6-il)-pirrolidin-2-ona;
y una sal farmacéuticamente aceptable del
mencionado compuesto.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es ciclopentilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R es ciclohexilo.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es etilo.
12. Una composición farmacéutica para inhibir la
fosofodiesterasa (PDE) de tipo IV o la producción del factor de
necrosis tumoral (TNF) en un mamífero, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11 para la manufactura de un medicamento
para la inhibición de fosfodiesterasa (PDE) de tipo IV o la
producción del factor de necrosis tumoral (TNF) en un mamífero.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11 para la manufactura de un medicamento
para el tratamiento de asma, inflamación de articulaciones, artritis
reumatoide, artritis gotosa, espondilitis reumatoide, osteoartritis
y otras dolencias artríticas; sepsis, choque séptico, choque
endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico,
síndrome de distensión respiratoria aguda, malaria cerebral,
enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis
pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesiones por perfusión,
reacción de injerto frente a huésped, rechazos alográficos, fiebre y
mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a infección o
malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodefiencia
humana adquirida (AIDS), AIDS, HIV, ARC (complejo relacionado con
AIDS), formación de queloides, formación de tejido de escaras,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, piresis, esclerosis múltiple,
diabetes mellitus de tipo 1, diabetes autoinmune, diabetes mellitus,
eritematosis sistémica de lupus, bronquitis, enfermedad obstructiva
crónica de vías respiratorias, psoriasis, enfermedad de Bechet,
nefritis anafilactoidea purpúrea, glomerulonefritis crónica,
enfermedad de intestino inflamatorio, leucemia, rinitis alérgica,
depresión, demencia multiinfarto o dermatitis en un mamífero.
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