TW434237B - Substituted indazole analogs - Google Patents

Substituted indazole analogs Download PDF

Info

Publication number
TW434237B
TW434237B TW086108723A TW86108723A TW434237B TW 434237 B TW434237 B TW 434237B TW 086108723 A TW086108723 A TW 086108723A TW 86108723 A TW86108723 A TW 86108723A TW 434237 B TW434237 B TW 434237B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
scope
patent application
ethyl
Prior art date
Application number
TW086108723A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Application granted granted Critical
Publication of TW434237B publication Critical patent/TW434237B/zh

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 434237 . A7 ______B7_五、發明説明(1 ) . 本發明是關於新穎之领唑類似物,該化合物爲磷酸二 脂酶(PDE)第四型和腫瘤壤死因子(TNF)產生的 選擇性抑制劑,且如這類的化合物在治療下列疾病上很有 效:氣喘、關節炎、氣管炎、慢性梗塞性的氣管道疾病' 牛皮癬、過敏性鼻炎、皮庙炎、及其它發炎性疾病、中樞 神經系統疾病(如:沮喪和多重梗塞性痴等)、A I D S (愛滋病)、敗血性休克、和其它與TNF產生有關的疾 病》本發明也與一種治療方法有關,該方法爲使用這種化 合物來治療哺乳類(尤其是人類)的上述疾病,且,本發 明還與含有此化合物的藥學組成物有關。 由於環狀磷酸腺苷(AMP )被認定爲一種細胞內的 第二俥訊者(E. W.沙仁蘭和T. W.羅而,藥理學回 顧2 * 265 (1 9 60)),因此,抑制磷酸二脂酶成 爲在一疾病過程範圍中的調節的目標,以及,相對的,爲 一治療上協調的目標。最近,不同種類的P D E已被確認 出(J. A.畢佛等人著,藥物科學的趨勢(TIPS) ,11 ,150 (1990)),且,它們的選擇性抑制 劑導致藥學治療的改進(C. D.尼克森,M. S.哈德 ,TIPS 12 ,19 (1991))。更特別的是, —般已確認,抑制P D E第四型可以導致抑制發炎的促成 因子的釋放(M. W.維吉絲等人著,分子細胞心臟學雜 誌12 (補充I I) S61 (1989)),以及氣管平 滑的鬆弛(T. J.童菲於1新的抗氣喘藥學的方向* S. R.歐戴尼爾和C. G. A.帕森,1988,37 I--------------1T------^ tf (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(2丨0><297公釐} _ 4 _ 經濟部t央標準局貝工消费合作社印製 3 423 7 A7 ___B7_五、發明説明(2 ) . 佰高絲_維拉格)*因此,那些會抑制PDE第四型,但 在對抗其它型P D E上活性很差的化合物,可以抑制發炎 促成因子的釋放並鬆弛平滑肌,可是卻不會引發心臟血管 作用或引發抗血小板的作用。PDE第四型抑制劑也被發 現在治療尿崩症(腎臟雜誌37 : 362,1 990 ;腎 臟雜誌35 : 494)和中樞神經系統疾病(如:沮喪和 多重梗塞性痴等)上很有效(P C T國際專利申請WO 92/19594 (1992 年,11 月 12 日發表)) 〇 T N F被認爲與很多感染以及自體免疫疾病有關( W.佛伊絲,歐洲生物學會會訊(FEBS),通信, 285,199 (1991))。更進一步的是,TNF 顯現出其爲出現在敗血症和敗血性休克中的發炎反應的主 要促成因子(C . E .絲普能等人著,臨床免疫學和免疫 病理學,62,S11, (1992))。 本發明是關於式I所示之化合物及其藥學上所接受的 ----------装------1T-------^ (請先閱婧背&之注意事項再填寫本瓦)
R 鹽類,其中 R 爲氫,Ci-Ce 烷基,—(CH2) „((:3— C 了環 烷基),一雜環基),其中m爲0 至2,(Ci_Ce院氧基)Cx—Cb垸基,C2 — Ce鏈嫌 本纸張尺度適用中國國家標準(〇阽)八4规格(2丨0><297公釐)-5- 43423?' 經濟部令央標隼局貝工消費合作社印31 A7 ____B7_五、發明説明(3 ) ^ 基,或 ~(Zi)b(Z2)c(Ce— Ci。芳基),其中 b 和c係各自爲〇或1 ,Ζι爲Ci—Ce烷撐或C2— Ce鍵 烯撐’且爲氧,硫,S ◦2或NRl。,而其中該R基團 係隨意地由1至多個各自選自如下群體之取代基所取代, :鹵基,羥基,Ci-Cs烷基,0:2—(:5鏈烯基,Ci — c5烷氧基,c3 — ce環烷氧基,三氟甲基,硝基, —C02Ri〇,_C (0) NRioRii,— NR10R1l和 —S OaNRioRjj; Ri爲氫,Ci_C7烷基,C2— C3鏈烯基,苯基, C3— 環烷基,或(C3 - C7環烷基)Ci— C2烷基, 其中該烷基,鏈烯基和苯基Ri基團,係隨意地由1至3 個各選自如下群體之取代基所取代:甲基,乙基,三氟甲 基和鹵基; 只2爲2 —氧代一 4—肶咯基,吡唑基,2 —氧代— 3 ,4 —二氫一 5 —嘧啶基,2 —氧代一 3,4_二氫一 4 —嘧啶基,2 —氧代—四氫一 4 一嘧啶基,2 —氧代一 四氫一 5 —嘧啶基,2 —氧代一4_嘧啶基,或2_氧代 一 5 —嘧啶基,其中每一個該只2基團係隨意地由1至4 個R β基團所取代; 或R 2爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揉準(CNS>A4規格(210Χ297公釐)_ 6 _ 4 3 42 3 ^ Α7 Β7
ει ϊ (Id) (if)
本紙張尺度適用中國國家標率(CNS>A4^l格(2i〇X29?公釐)_ 7 - I-----1---參------IT------# * / (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434237 A7 B7 五、發明説明( R,
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格( 210X297公釐)_ 〇 .
一·; 4 ? 42 3-7 A7 B7 五、發明説明(
Uq)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(is) (⑴ 其中,在該式(la) — (I t)中*式(‘lb)中的q 爲0或1,式(lc)中的η爲〇至2,且式(lb), (I d ) , ( I g ) , ( I h ) , ( I j )和(I 〇 )中 出現的虛線代表一雙鍵或一單鍵: X 1爲氧或硫: 式(I k)中的 X2aCR5,CRe,01116或 COC (0) NReR12,且當式(I j )中的虛線代表 —雙鍵時,式(I j )中的X2亦爲CR5,CR6, CRie,或 COC (0) NR9Ri2,或者,當式(I j )中的虛線代表一單鍵時,其中之x2爲cr5r9, C R e R β ’ 或 C R 1 e R 9 · Χ3 爲 C ( = Ζ3) ,(:(S)或 CReRi。; 又4爲一(CH2) m—其中m爲0至2 : X5爲一個鍵或—CH2—;
本紙張尺度遙用中國S家榇準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 9 —A . ΚΊ __Β7_ 五、發明説明(7 ) XSI — CH3-C(0)-; R 3爲氫,羥基,Ci— 0^烷氧基, -CHR7(〇) q(CH2) mA 其中 q 爲 0 或 1 ,且 m 爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0至2 ; 爲氫,羥基,Ci— C4烷基,(;1一(:2烷氧基, —0C (0) CH3,C2_C3 鏈烯基或(苯基)Ci — C 2院基; 經濟部中央標準局貞工消費合作杜印製 R5爲氫*羥基,—(CH2) mA (其中m爲〇至2 ) C 1 ' -I c e 院 基 或 C 2 — C 3 院 醯 基 » 其 中該 焼 基 係隨意 地 由 1 至 3 個 各 白 選 如下 群 體 之 取 代 基 所取 代 ; 鹵基, 硝 基 Ϊ — Ν R 10 R 11 * —C 0 2 R 1 0, 1 - -〇 R 1 0, 一 0 C ( 〇 ) R 1 0 — C ( 0 ) R 1 0 ) 氰 基, — C ( = Υ ) N R 1 Ο R 1 1 τ — N R 1 〇 C ( = Υ ) Ν R 1C ,R 11 — N R 10 C ( = Υ ) R 1 o f — Ν R 10 C ( 0 ) 0 R 1 〇 * — C ( Ν R 1 〇 ) Ν R 10 R αι > — C ( Ν C N ) Ν R 10 R * — C ( N C N ) S R 1 ο τ — N R 1 〇 S 0 2 R 1 0 * -s (C )) m R 1 〇 其 中m 爲 0 至2, — N R 10 S 0 2 c :F 3 — N R 10 C ( 0 ) C ( 0 ) N R 10 R 11 J N R 10 ( 0 ) C ( 0 )0 R ΙΟ f 咪 唑 基 ,和 1 — ( N Η R 1〇) — 2 — 咪 唑 基; 每 ~. 個 R β係獨立地選自如下之群體: Μ · i i基,氤 基 9 R 13 環 丙 基 ( 此 環丙 基 係 隨 意 地 由 如下 群 體 所取代 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X2S>7公釐)_ 434237 A7 ___B7_ 五、發明说明(8 ) , :R 9 ' _OR10,一 CH2OR1O’ ~ NRi〇Rx2' -C H2N R10R12* - C ( Ο ) 0 R 10 - -C (Ο) N R 10R α2 * - CH=CR9R9, -C 三 0尺9和一(:( = Z3) H: R7爲氫,—C (0) Re,咪唑基,吡唑基,三唑基 ,四唑基,噁唑基,異噁唑基,噁二唑基,瞎二唑基,瞎 唑基,噁唑啉基,睡唑啉基或咪唑啉基; 每一個Re係獨立地爲一 0R1〇,一 NR10R1s^ R 1 3, 每一個Re係獨立地爲氫,鹵基*或隨意地由1至3 個氟所取代之C: — C4烷基; 每一個Ri。和係各自選自氫和C 1一 C4烷基; 每一個R12係獨立地爲一〇 Ri。或R1〇;
Rl3爲Cl 一 C4院基, 每一個Ri4係獨立地選自如下之群體:鹵基,硝基, 氰基,- NR10Rie,- NRleRi2,- C ( = Z) R8 ’一其中 m 爲 0 至 2) ,— 0Ri2, 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 ----------^------1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -0C (0) NR1QRI2 - - C (NRxa) nr10r12--C (NR10) SR13 - - 〇C (0) CH3' ~C (NCN) NR10R12*-C (S) NR10R12· —NRuCIO) R17,— C (0) Ri7,噁唑基,咪唑 基,唾唑基,吡唑基,三唑基和四唑基; 每一個R15係獨立地爲氫或隨意地由1至3個氟所取 代之C 1— C 4烷基; 本紙張尺度遑用中國因家樣準^⑽^从洗格㈠川乂加公釐)-^- 434237 A7 B7 經濟部中央標準局肩工消費合作社印装 玉、發明説明( 9 ) 1 每 一個 R 1 e係 獨 立地 爲氫, R 1 3 ,-C ( 0 )R 1 3 ^ 1 | -C ( 〇 ) C ( 0 ) R 8 --C (〇 ) N R 10R ! 2 * I 1 —S ( 0 ) m] R 13 (其中m爲0至2 ) * 1 1 1 -C ( N C N ) s R 1 3 f —C ( N C N ) R 13 , 請 先 Μ 1 1 -C ( N R 1 2 ) R 13 9 — C ( Ν R 1 2 )s R 13, 或 阅 讀 背 1 1 面 I —C ( N C N ) N R 1 〇 R 12 * 之 注 1 | 意 I 每 一個 R 1 7係 獨 立地 爲R 1 3 1 一 C ( 〇 ) R 13 ' 噁唑 事 項 1 啉基 « 噁唑 基 * m 哩 基, 吡唑基 f 基,四嗤 基, 咪唑 再 填 寫 本 1 裝 基, 咪 唑啉 基 t 瞎 唑 啉基 •異噁 唑基 1噁二唑基 ,瞎 二唑 頁 1 | 基, 嗎 啉基 m 啶 基 或吡咯基其 中每 〜個該R α τ 雜環 基團 1 1 I 係隨 意 地由 —^ 或 二 個 C α- -C 2院 基團 所取代; 1 1 R 1 8爲 氫 * c 1 一 C 5 燒基* C 2 — C 5鏈烯基 ,苄 基, 1 訂 或苯 乙 基; 1 I R 1 β爲 氫 ·> c 1 一 C 5 烷基, Cl — C 5焼藤基 或 苯甲 1 1 醯: 1 I R 2 Ο爲 氫 c 1 一 C 4 烷基, 羧基 ,胺羰基, 隨意 地由 % I 羧基 1 —( C Η 2) m (1 0 )( Cl — C β院氧基 ), 或 1 I —( C Η 2) m ( c β — c α 。芳基) 其中 m爲〇至2 所? 1代 1 1 之C 1 — C β 院 基 1 1 1 I R 2 1爲 氫 * c 1 — C β 烷基· _ C (=Y ) R - 2 2 * 1 _ C ( =Υ ) N H R , ! 2 * -C ( 0 ) 0 R 22 ,或 1 1 -( C Η 2 ) η X T ( 吡 啶基)其中 η爲 0至5而X 7爲 一個 1 1 鍵或 — C Η — C H — ,且 其中該吡啶基部分係隨意地 由鹵 1 1 基所 取 代: 1 1 本紙張尺度遴用中國國家揉隼<CNS)A4洗格(2丨0X297公釐> ^ _ 434237 A7 B7 經濟部中夬標隼局負工消費合作社印製 五、發明説明(10) * R 2 2爲 C 1 C β 院基’ C 3 _ -C 8環烷基, — ( C Η 2 ) m ( c β 一 -c i。芳基〕 或—( c Η 2 ) n X 7 (吡 淀 基 ) 其 中η 爲 0 至 5而X τ爲- -個鍵或 -C Η = C Η - > 且 其 中 該吡 啶 基 部 分係隨意地 由鹵基所取代: R 2 3 爲氫 y R 15 ,及隨意地 由羥基 ,或(C i —C 3院 氧 基 ) C 1 — C 3 院 基 所取代之C 1 一 C 3院基; R 2 4 爲氫 R 15 ,羧基,( C !- C 3烷氧基) Ci — C 3烷基 ,C 3 — C 7環烷基或由- -N R 10 R ϊ i所取 代之C , 一 C 5烷基: 或 R 2 3和 R 2 Λ 被 放在一起以 形成 — C Η 2 0 C Η 2 0 C Η 2 -; R 2 5 爲氣 > 羥 基 ,或隨意地 由如下之群體所Φ 【代之 C 1 "" ~ C 4 烷基 ; 羥 基 * - C ( 0 )R 1〇, —N R n 0 R 1 1 * 一 ( C Η 2 ) m N Η C (0 ) Rio 一 ( C Η 2 ) m N Η C (0 ) R 13 > — ( C Η 2 ) ro C 0 2r 1 〇 J 一 ( C Η 2 ) m C ( 0 )N R 10R 11* — ( C Η 2 ) m c ( 0 )N ( 0 H )R 10 ' 一 ( C Η 2 ) m s 0 2n R 1 0 R 1 1 ' -(C Η 2 ) ω P 0 3 Η 2 i — ( C H 2 ) m S 〇 2N H C ( 0 )R 13 或 一 ( C Η 2 ) m S 0 2N H C ( 0 ) (苯基 ),其中 m爲〇 至 4 * R 2 β 爲氨 C 1 一 C 4烷基, 笨基,- N R ! 〇 R ",或 N R 10 ( C 1 一 c 4. 烷醯基); 本紙張尺度速用中國國家標準(CNS)A4说格(210X297公釐> _ 13 _ 434237 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明(η) .R27 爲 Ri〇 ’ _ C H2C O2R13 或 -C H 2 C (0) N R !〇 R !!; R28 爲一C (◦) R10,— C (0) (CB-C10# 基),一 C(O) (C3— C9雜芳基),-C02R10, —C (0) NRi〇Ru,氰基,硝基,一 CH2〇H, —NRi〇S〇2Ri〇,—NHS02(C6_C10芳基), -NHC02(Ci-C4烷基),一NR10C (〇)R10 或一 NHCCUiCe-C!。芳基): R29爲R15,氰基,羧基,甲醯基,一 c (◦) R10 ,或C i— C 4烷醯基, R3。爲氛基,- NRwRh,一SOaCCx—C^烷 基),—SOsCCe-Ci。芳基),一C(0)Ri〇, -C ( 0 ) (Ce - Ci〇 芳基),一C(0)R10, -NHC02R1〇,或- nhso2r10; R31和R32係各自獨立地爲氫,氤基I硝基1 -C 0 2 R ! 〇 > - C (0) NR10R",- C Η 2 Ο Η --C (0) R10,- NHC02R1〇,或— NHS02Ri〇 * A爲吡啶基,嗎啉基,哌啶基,咪唑基,«嗯基,嘧 啶基,唾唑基,苯基或棻基,其中每一個該A基團係隨意 地由1或2個R14基團所取代或由1個R15基團所取代; Z3爲氧,NR12,NORi。,N (CN), C (CN)2* CR1oN02> CR10C (0) 0R13' C R 10 C (0) NRi〇R",C (CN) N02, (請先閏讀背面之注意事項再填寫本肓) 本紙張尺度遑用中國國家揉準(CNS)A4規格(2丨0X297公釐)_ 經濟部t央揉準局貝Μ消费合作社印装 4 3^1 · A7 ___B7_ 五、發明说明(12 ) ^ C (CN) C (0) 0R13 ,或 C (CN) C (0) NR10RW:且 Y 爲氧或硫, 式I化合物之特別的體現包含那些:其中R爲環戊基 或環己基,111爲〇1-(;2烷基(以乙基較佳),尺2爲〜 個式(I a )的取代基(其中Χι爲氧,且Re*R3都是 氫)的化合物· 式I化合物另一特別的體現爲包含那些其中R爲環戊 基或環己基,尺1爲(:1一(:2烷基(以乙基較佳),R2爲 —個式(lb)的取代基(其中Χι爲氧,q.:L ,虛線 代表一單鍵*且尺4和115都是氫)的化合物們。 式I化合物另一特別的體現爲包含那些其中R爲環戊 基或環己基,尺1爲(:1一02烷基(以乙基較基),R2爲 一個式(I d )的取代基(其中該虛線代表一單鍵,r2。 爲甲基且R21爲氫或—C (0) NRioR^)的化合物們 〇 式I另外的特殊體現爲包含那些,其中R爲環戊基或 環己基,尺1爲(:1一 C2烷基(以乙基較佳),R2爲式( I 〇 )之一部分(其中該虛線代表一單鍵,X β爲 —C Η2_ ’且Rio和R27均爲氮)的化合物們。 式I另外的特殊體現爲包含那些化合物,其中R爲環 戊基或環己基,只1爲(:1— C2烷基(以乙基較佳),r2 爲式(I P )的一部分(其中尺31和1132均爲氫,r28爲 —C (0) Ri〇’ — C 0 2 R 1 〇 1 一 C (0) ( C β _ C 1 〇 芳基),氰基,硝基,一CCCnNRuRu, 本紙張尺度速用中國國家標準(CNS)A4規格(210X29?公董)-a - I----------^------、玎------^ h (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 434237 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印衷 五、發明説明(13) . 一 NRi〇C (0) Ri〇 或一NR1(JS〇2Ri〇’ R29 爲 R· 1 〇 或一C (0) Ri〇’ Re爲氨且 R3。爲 _ C 0 1。, 氰基或一c (0) RI0) *在此類化合物中之其它特別的 化合物包含那些其中Ra· R31和R32爲氣* R3。爲 —CO2CH3,尺28 爲 ~ C (0) CH3 且 Κ·20 爲一 C Η 3 的化合物9 式I化合物的其它特別的體現爲包含那些其中112爲 一個式(Ic) , (Ie) ,(If) ,(Ig),( I h ) ,( I j ) ,( I k ) · ( I 1 ) - ( I m ),( In) ,(Iq) ,(Ir) ,(Is)或(It)的取 代基e 特別合適的化合物包含下列各項: 外消旋型4 — (1_環戊基一3 —乙基一 1H_吲唑 一 6 —基)一妣格院_2 -酮:(+ ) — 4 -(1—環戊 基一3 -乙基_1H —,哩—6—基)一 Dth格院—_ :(一)一4 一(1—環戊基一3—乙基一 1H — σ引嗤一 6 —基)-社略焼—2 —酮:及該化合物藥學上可接受的 鹽類。 其它特別合適的化合物包含下列各項: 外消旋型4 — (1—環己基—3 -乙基—1 Η -吲唑 一 6 —基)吡咯烷—2 —酮;(+ ) - 4- (1_環己基 —3 —乙基—1Η -蚓唑一6_基)吡咯烷—2 —酮; (―)—4_ (1—環己基一 3 -乙基—1Η — D引哇 一 6 -基)-吡咯烷_ 2 -酮;及該化合物藥學上可接受 ί - - - - i - -i - I --- I I - —J -- --I— . r (請先聞讀背面之注$項再嗔寫本頁) 訂 本纸張尺度遴用中國國家橾準(CNS > A4規格U丨0X297公釐) 16 - 434 Α7 Β7 經濟部t央橾率局員工消费合作杜印製 五、發明説明(Μ) -的鹽類》 本發明進一步的與一種藥學組成物有關,該藥學組成 物可抑制磷酸二脂酶(P D E )第I V型或踵瘤壞死因子 (TNF)的產生。此藥學組成物包含一個製藥上有效量 之如上述所定義之一種式I化合物,或一種其製藥上可接 受的鹽,及一種製藥上可接受的載媒體。 本發明進一步的與一種用於抑制磷酸二脂酶(P D E )第四型或腫瘤壞死因子產生的方法有關·該方法爲給予 病人一個有效量的如上述所定義之一種式I化合物,或一 種其製藥上可接受的鹽。 本發明更進一步與用來預防或治療下列疾病的一種藥 學組成物有關:氣喘、關節炎、風濕性關節炎、痛風性關 節炎、風濕性脊椎炎和其他關節炎狀況;敗血症、敗血性 休克、內毒素性休克、陰性革蘭氏菌敗血症、毒性休克症 狀、急性呼吸困難的症狀,大腦性瘡疾、慢性肺部發炎的 疾病|石末沈著性的肺部結疾病、骨質再吸收的疾病、再 灌注損傷,移植器官與接受器的反應•人體組織的排斥作 用,因感染引起的發燒和肌肉疼痛(如:流行感冒),次 發於感染或惡性腫瘤的惡體質,次發於人類後天免疫不足 症狀(AIDS)的惡體質,愛滋、HIV、ARC (與 愛滋病有關的綜合型疾病)、瘢痕瘡瘩的形成•疤痕組織 的形成,可隆氏疾病、潰瘍性結腸炎、多重硬化,第1型 糖尿病、尿崩症、自動免疫糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、 支氣管炎、慢性阻塞性氣管疾病、牛皮癣、貝奇氏疾病、 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210>< 297公釐)_ _ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 __B7_ 五、發明説明(15 ) ^ 類過敏胃臟炎性紫瘢、慢性血管球性腎炎、發炎性胃腸疾 病、白血球過多症 '過敏性鼻炎、皮0炎、抑鬱或多項梗 塞性痴呆,此藥學組成物含一個製藥上有效量的上述所定 義之式I的一種化合物,或一種其製藥上可接受的鹽類, 以及一種製藥上可接受的載媒Μ。 本發明更進一步的與一種用來治療或預防前述的等特 定疾病和情形的方法有關。此方法是藉著給予病人一個有 效量的上述定義之式I的化合物或與其相關的製藥上可接 受的鹽。 於此,所使用的''鹵基^ —詞(除非另外指出),指 的是氟基、氯基、溴基或碘基,而較佳之鹵基爲氟基、氯 基和溴基。 於此,使用的 '烷基^一詞(除非另外指出)包括含 有直鏈型、環狀或側鏈型部分的飽和單價烴游離基。 於此,使用的'烷氧基'一詞(除非另外指出),包 括氧一烷基團,其中烷基如上述所定義》 於此,使用的·^烷醯基詞(除非另外指出),包 括一C(0)-烷基團,其中烷基如上述所定義》 於此,所使用的%環烷基〃一詞(除非另外指出), 包括飽和單價環狀烴游離基 > 這些游離基包括環丁基、環 戊基和環己基》 於此,使用的I芳基▼一詞(除非另外指出),包括 —個從一個芳族烴藉著除去一個氫原子而衍生出的有機游 離基,例如:苯基或某基· 本紙張尺度逍用中國國家樣率(CNS > Α4規格(210X297公釐)_ 18 _ ' ----------^------,玎------^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁} 434237 經濟部中央標牟局貝工消费合作社印裝 A 7 _B7___五、發明说明(16) * 於此,所使用的·雜環基•一詞(除非^外指出), 包括含有一或多個雜原子的芳族或非芳族的雜環基團,該 雜原子係各自選自如下之基團:氧、硫和氮*此雜環基團 包括苯並-稠合的環系和由一個m氧代^部分所取代的環 系。(:3雜環基的例子爲瞜唑,〇:9的雜環基的例子爲喹啉 基,非芳族雜環基團的例子有:吡咯烷基、哌啶基、嗎啉 基、硫代嗎啉基和哌嗪基•芳族雜環基的例子爲:吡啶基 、咪唑基,嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、 睡嗯基、異噁唑基和睡唑基•含有一個稠合苯基環的雜環 基團包括苯並咪唑基。 於此,使用的i雜芳基〃一詞(除非另外指出),包 括芳族雜環基,其中雜環基如上述所定義》 於此,使用的 ' 製藥上可接受的鹽類* 一詞(除非另 外指出),包括那些可能出現在式I的化合物中的酸或鹸 基團的鹽類· 式I的某些化合物可能有對稱中心,因此,它們以不 同的左右對稱型存在*本發明與所有式I的光學同分異構 物和立體同分異構物以及其混合物的使用有關《式I的化 合物也可能以互變異構體存在,本發明與所有此類互變異 構镫及其混合物的使用有關》 下列圓表1 — 3的反應說明本發明的化合物的製備方 法*除非另外指出,於反應圖表中的R和R1爲如上述所 定義者。 I---------^------iT------^ - (諸先閲讀背*之注意事項鼻填寫本頁) 本紙诛尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格( 210X297公釐)_ _ 4 542 3 7 A7 B7 五、發明説明(17) 圖表
COaH
II
Η-SC(CH3)3
VII I 装 訂 線 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 本紙蒗尺度遴用中國國家揉準(CNS)A4規格( 210X297公釐)_ 2〇 _
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本育) 本紙張尺度適用中國國家揉率(CNS)A4規格(2I0X297公釐)_ 21 裝------訂------t 五、發明説明(19) A7 B7 圖表2
本紙張尺度適用中國困家標率(CNS)A4说格(210X297公釐> _ 22 - 434237 A7 B7 五、發明説明( 圖表
X
Ri
XVI °-Λ
R. Ο
XVII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消资合作社印製
XVIII(±) 本紙浪尺度適用中围闺家標準(CMS ) Α4規格(210X297公釐)_ 23 _ 434237 A7 B7 五、發明説明(U ) 圖表3 # 經濟部中央橾準局具工消费合作社印裝
(請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家揉率(CNS>A4C格(2丨0X297公釐)_ μ - 經濟部中夬標準局員工消f合作社印掣 ! ο ·~ ' 3 / Α7 __Β7_______五、發明説明(22 ) . 式I化合物的製備,可以經由內行內士 •依照一個或 多個上述圖表1 一 3列出的合成方法以及下述的例子來進 行。於圖表1的步驟1中,式II的羧酸可以在硝化反應 的標準情況下(hno3/h2so4,〇ec)硝酸化,其 中式I I的羧酸可以從已知的商業來源得到,或者由內行 人士所知的方法製得*此羧酸在經過硝酸化反應後所產生 的式I I I的硝基衍生物,於圖表1步驟2中,在周圍溫 度(20 — 2 5 °C)下,藉著使用標準的氫化作用(H2 一 Pd/C,在壓力下)而被氫化,以提供式IV化合物 。於圖表1 ,步驟3中,式4的胺基苯甲酸,於含水的情 況下,與一個鹸(如:碳酸鈉)反應,同時加之緩慢的加 熱,直到大部分都溶解。將此反應混合物冷卻至較低的溫 度(大約o°c),然後,於水中,以硝酸鈉處理,大約 1 5分鐘後,將此反應混合物緩緩的移至一個合適的帶有 碎冰和強酸(如:鹽酸)的容器中。將此反應混合物攪拌 1 0至2 0分鐘,然後’在周圍溫度下,將它加至一含有 過剩的特丁基硫赶的非質子性溶劑(如:乙醇)中。此反 應混合物經由加入一個無機鹼(特佳者爲碳酸鈉的飽和水 溶液)而酸化至P Η 4 — 5,然後,將反應混合物於周圍 溫度下,攪拌1至3小時*將鹽水加入反應混合物中,再 過濾後|可產生式V的硫化物· 圚表1 ,步驟4中’式V的硫化物,在周圍溫度下, 於二甲基亞碩(DMSO)中,藉著與一個強鹸(特別合 適的爲丁氧化鉀)產生反應,而轉換成相對的式V I的□弓丨 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS}A4規格( 210X297公釐)_ _ — ~~ - ----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4342 A7 B7 經濟部中央橾率局負工消费合作社印製 五、發明説明(23 ) . 唑羧酸。在攪拌數小時(1 - 4小時)後·將此反應混合 物以一個強酸酸化(強酸如:鹽酸或硫酸),然後,以傳 統方法萃取之•於圖表1 ’步驟5中,式V I的喵唑羧酸 。是藉由內行人士所知的傳統的方法,較變成式V I I的 相對酯。於圖表1 ’步驟6中,式VI I的化合物是經由 將酯暴露於傳統的烷基化條件下(強鹸/不同的烷基化試 劑及隨意的一個銅催化劑,如:CuBr2),將於一個 極性的非質子性試劑中(如:四氫呋喃(THF) - N -甲基吡咯烷酮或二甲基甲醯胺),在周圍溫度或更高的溫 度(25 - 200 °C)下,作用約6至24小時(較佳者 爲12小時)以使式VI I的酯烷基化而提供式VI I I 的化合物。於圖表1 ,步驟7中,式VI 1 I的化合物, 可以藉著內行人士所知的傳統將酯還原成爲醇的方法,來 轉換成式I X的相對的醇。較合適的爲:該還原反應是藉 著使用一個金屬氫化物還原劑(如:氫化鋁鋰)來生效。 此反應是在低溫(約0°C)下,於一個極性非質子溶劑中 進行。在圓表1,步驟8中,式IX的醇是依照內行人士 所知的傳統方法,氧化成相對的式X的醛,舉例而言:本 氧化作用可以經由使用一個催化量的特丙基銨化過釕酸酯 和過量的N -甲基嗎啉氧化物,於一無水溶劑(特 佳者爲二氯甲烷)中進行(如化學學會雜誌,化學通訊, 1625(1987)中所描述的)《 圖表2提供另一種製備式X的醛類的方法。在圖表2 ’步驟1中,將式XI的化合物,於傳統的硝化作用條件 (請先閱请背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4说格(2丨0X297公釐> _ 26 43^ A7 B7 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 五、發明説明(24) · (硝酸和硫酸)下硝化,而產生式X I I的化合物。在圖 表2,步驟2中是以內行人士所知的傳統方法.將式 XI I的硝基衍生物還原成式XI I I的相對的胺,特別 合適的爲將式X I I的化合物,以存於無水非質子性溶劑 (如:乙醇)中的無水氯化亞錫來還原成式X I I I的胺 。在圖表2,步驟3中,式VI I I的胺,被轉換成式 X I V的相對吲唑類,這是經由製備該相對的重氮化四氟 硼酸酯(此方法描述於A.羅爾所著,有機反應第5冊, 紐約州威利市,1949,ρρ· 198 — 206中), 再接著進行轉相催化的環化作用而得(此步驟描述於A . 巴士其和I.W.楊所著,海特化學雜誌21. 1063 (1984)中)。在圓表2,步驟4中,式XIV化合 物的烷基化反應,是藉著使用內行人士所知的標準方法( 也就是:強鹸、極性非質子佺溶劑和烷基鹵化物)進行, 以產生式XV的N —烷基化合物。在圖表2步驟5中,利 用烷基鋰(如:正一丁基鋰)於低溫下(―5 0°C至 —1 0 0°C,以一7 8eC較佳)一極性非質子性溶劑中, 使式XV的化合物進行一個金屬鹵素交換反應,接著再於 低溫時•以DMF終止反應,然後加溫至周圍溫度來提供 式X的醛類中間產物。 圖表3說明式I化合物的製備方法。其中R和RiW 上述所定義,R2爲式I a的一個取代基,且X:爲氧。在 圖表3,步驟1中1醛中間物X於一個極性的無水溶劑( 如:甲苯)中,與二乙基丙二酸酯,在一個有機鹼的存在 ----------^------'玎 -· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)_ 27 _ 434237 經濟部中夬揉隼局負工消费合作杜^装 A7 _______B7五、發明説明(25) 下(如:哌啶),產生反應。將此反應混合物加溫至回流 ,而在反應過程中產生的水則以一個丁一史塔克凝氣瓣收 集β此反應進行大約1 2 — 3 0小時而產生丙二酸二乙酯 中間產物X V I · 在圖表3,步驟2中,丙二酸二乙酯中間產物XV I ,在周圍溫度(2 0 — 2 5°C)下,於一無水的極性溶劑 (如:乙醇)中,以一克當量的氣化鈉處理。在酸淅漸形 成後,產生氤的中間產物XVI 1。在圖表3,步驟3中 ,氤中間產物XVI I ,以一4個步驟的程序,經環化作 用,而形成吡咯烷—2 —酮衍生物XVI I I 。首先,使 用一個金靥催化劑,如:鈾,和一個酸性溶劑,如醋酸, 在高壓下(20-50psi),將氰中間物XVII加 以氫化。第二,在第一步驟中產生的中間產物,在一個有 機鹼,(如:三乙胺)的存在下,於一個非質子性有機溶 劑(如:甲苯)中加熱至回流,約1 0〜24小時。第三 ,將第2步驟所得的中間產物,以一個強鹸(例如:氫化 鈉)在一個極性的質子性溶劑(如:第一種醇•較合適的 爲乙醇)中加以處理,然後加熱至回流約3 0分鐘至1小 時。第4 ,將第3步驟的中間產物加熱至高溫(較合適的 爲1 5 0〜2 0 0 °C)在一惰性氣體環境下,加熱1 5至 3 0分鐘,或直到沒有氣泡了 •此粗產物可以使用內行人 士所知的標準色層分析法來加以純化,以形成吡咯烷- 2 —酮衍生物X V I I * 該吡咯烷—2 -酮衍生物XVI I I爲外消旋形,且 ----------^------ΪΤ------^ (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家橾率(CNS)A4規格(210Χ297公釐〉_ 28 - 434237, A7 B7 經濟部中央搮準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明(26 ) * 可以使用內行人士所知的分離技術來分離(或解析)成它 相對的個別鏡像結構物。這些方法描述於.馬區所著 ,載於前進有機化學,第四版,IJ.威利及其子, 1 992,118 - 125頁#中*在圖表3的第四步驟 中,此解析作用是伴隨著使用一個描述於實施例2中的一 個物相不重叠的HP L C解析方法,請參考下述。 式I的化合物可以依照一個或多個掲示於已發表的專 利申請或核准的專利的合成方法來製造。特別是,內行人 士可以使用描述於圖表1 - 3的中間產物(參考上述), 尤其是使用式XI I I ,X ’XV,和XVI I I的中間 產物,以那些已有描述的類似的合成方法來製造式I的化 合物。這些已有描述的方法是用來製備那些以苯環取代吲 唑環的式I化合物,而這些類似的合成方法是揭示於美國 專利5,270,206 (發表於12月14日, 1993),以及下列發表的專利申請中:ΕΡ 428313 (發表於 2 月 2 日,1994) ; E P 511855 (發表於 11 月 4 日,1992) ; E P 671389 (發表於3月30曰*1995);日本發 表的申請書號7215952 (發表於8月16日, 1995):日本發表的申請書號7017952 (發表 於1月20日,1995) : PCT申請書WO 87/ 06576 (發表於 11 月 5 曰,1987) ; PCT 申 請書WO 91/07178 (發表於5月30日, 19 9 1) ;PCT申請書91/15451 (發表於 本紙張尺度適用中國國家樣準(〇邶)八4規格(2丨0><297公釐}_29_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4342ο Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明说明( 21 • 1 1 0 月 1 7 B t 1 9 9 1 ) P P C Τ 串 請 書 W 0 9 1 / 1 1 1 6 3 0 3 ( 發 表 於 1 0 月 3 1 曰 9 1 9 9 1 ) P C T 1 I 串 請 書 W 0 9 2 / 0 7 5 6 7 ( 發 表 於 5 月 1 4 曰 Ύ 1 1 1 1 9 9 2 ) * P C T 串 請 書 9 2 / 1 9 5 4 ( 發 表 於 1 1 請 先 1 i 閲 I 月 1 2 曰 V 1 9 g 2 ) P C T 申 請 書 9 3 / 0 7 1 1 1 讀 背 1 面 I ( 發 表 於 4 月 1 5 曰 » 1 9 9 3 ) • Ρ C Τ 串 請 書 W 0 之 注 1 1 意 E 9 3 / 0 7 1 4 1 ( 發 表 於 5 月 1 5 曰 » 1 9 9 3 ) > 拳 項 I 再 1 1 Ρ C T 中 請 書 9 4 / 1 2 4 6 1 ( 發 表 於 6 月 9 曰 ♦ % % 本 I 1 9 9 4 ) 1 P C T 中 請 書 W 0 9 5 / 0 8 5 3 4 ( 發 1 I 表 於 3 月 3 0 B 1 1 9 9 5 ) P C Τ 串 請 書 W 0 9 5 1 I / 4 6 8 0 ( 發 表 於 6 月 1 曰 » 1 9 9 5 ) 和 Ρ C 丁 串 請 I 1 I 書 W 0 9 5 / 1 4 6 8 1 ( 6 月 1 曰 1 9 9 5 ) 前 1 訂 述 的 美 國 專 利 以 及 ·» *· 刖 述 發 表 的 專 利 串 請 於 此 整 篇 列 作 爲 參 1 1 考 資 料 每 —- 個 上 述 的 發 表 的 P C Τ 串 請 書 均 指 美 國 〇 1 1 特 別 是 式 I 的 化 合 物 們 1 其 中 R 2是2 - -氧代- -4 t 1 — 吡 咯 基 吡 唑 基 2 一 氧 代 — 3 4 — — 氫 — 5 一 嘧 啶 t 1 基 2 — 氧 代 — 3 » 4 — 二 氫 — 4 一 嘧 啶 基 2 — 氧 代 — I I 四 氫 — 4 一 嘧 啶 基 1 2 — 氧 代 — 四 氫 — 5 — 嘧 淀 基 2 — 1 I 氧 代 — 4 一 嘧 啶 基 或 2 一 氧 代 — 5 — 嘧 症 基 者 I 可 以 依 照 1 I 下 列 揭 示 於 W 0 8 7 / 0 6 5 7 6 的 類 似 合 成 方 法 來 製 1 I 備 t 此 W 0 8 7 / 0 6 5 7 6 請 參 考 上 述 式 I 的 化 合 1 1 物 們 其 中 R 2营 1式 I ) J Φ ί代基者, 可以依照揭示 1 1 於 W 0 8 7 / 0 6 5 7 6 » W 0 9 1 / 1 6 3 0 3 ϊ i W 0 9 4 / 1 2 4 6 1 9 W 0 9 2 / 1 9 5 9 4 或 1 1 本紙張尺度逍用中國固家標率(CNS)M規格(21〇χ297公釐)_ 3〇 434 A7 B7 五、發明説明(28 ) - W 0 9 3/0 7 1 4 1的類似的合成方法來製造’所列
之每一篇申請書均請參考上述。式I的化合物們,其中 R2爲式(I b )的取代基者,可以依照揭示於WO 87/06676,美國專利 5,270,206,WO 94/12461,WO 92/17567 - WO 91/07178,或EP 428313中的類似的合 成方法製備,專利申請書請參考上述》式I的化合物們, 其中R2爲式(I c )的取代基者,可以依照揭示於WO 8 7/0 6 5 7 6中的類似的合成方法來製備,專利申請 書請參考上述•式I的化合物們,其中R 2是式(I d) 的取代基者,可以依照揭示於EP 511865中的類 似的合成方法來製備,專利申請書請參考上述。式I的化 合物們,其中R2爲式(I e)或(I f )的一個取代基 者,可以依揭示於WO 87/06576或WO 94 /1 2 4 6 1中的類似的合成方法來製備,專利申請書請 參考上述。式I的化合物們,其中R2爲式(I g)或( Ih)的取代基者,可以依揭示於WO 87/ 經 濟 部 中 央 揉 準· 局 貝 工 消 费 合 作 杜 印 % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 6 5 7 6的類似的合成方法等製備,專利申請書請參考 上述。式I的化合物們,其中R 2爲式(I i )的一個取 代基者,可以依揭示於WO 91/15451或WO 9 3/0 7 1 1 1中的類似的合成方法來製備,專利申請 書請參考上述《式I的化合物們,其中R2爲式(I j ) 或(〗k)的一個取代基者,可以依揭示於WO 93/ 〇 7 1 1 1中的類似的合成方法來製備,專利申請書請參 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS)A4说格(210X297公羞)_ _ 經濟部中央樣準局貝工消资合作社印裝 434237、i A7 ____B7_五、發明説明(29) ♦ 考上述《式.1的化合物們,其中R 2爲式(I I )的一個 取代基者,可以依揭示於W0 9 5/1 4680或W0 9 5/1 4 6 8 1中的類似的合成方法來製備,專利申請 書請參考上述。式1的化合物們,其中R2爲式(Ini) 或(I η )的一個取代基者·可以依揭示於日本出版的申 請書號7 2 1 5 9 5 2中的類似合成方法來製備’申請書 請參考上述*式I的化合物們,其中爲式(I 〇)的 —個取代基者,可以依照揭示於日本出版的申請書案號 7 0 1 7 9 2中的類似的合成方法來製備,申請書請參考 上述。式I的化合物們其中尺2爲式(I P)的一個取代 基者,可以依揭示於WO 95/08534中的類似的 合成方法來製備,申請書請參考上述。式I的化合物們其 中尺2爲式 CIg) , (Ir) , (Is)或(It)的 一個取代基者,可以依掲示於WO 87/06576中 的類似的合成方法來製備|申請書請參考上述。 式I的化合物中,本質爲鹸性的可以與不同的無機酸 和有機酸形成廣泛的不同種類的鹽類*雖然這些可以給予 動物的鹽類必須是藥學上可接受的鹽類,但是,通常在實 用上,需要以藥劑所不能接受的鹽類形態先將式I的化合 物從反應混合物中分離出來,然後再以一個鹼性的試劑處 理之,接著,再將後者轉換爲游離的鹼化合物•然後,將 後者游離鹼轉換成一個製藥上可接受的酸加成鹽•本發明 的鹼化合物的酸加成鹽類可以用下列方法製得:在一個水 溶性溶媒或一個合適的有機溶劑如:甲醇或乙醇中,以一 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度遒用中國國家標準(CNS)A4洗格(210X297公釐)_ 32 - 434 A7 經濟部中夬棣準局貝工消費合作社印製 _____B7五、發明説明(30) 個實質上相等量的所選擇的礦物酸>或有機酸處理此鹼化合 物,在蒸發溶劑後,可以得到所要的固體鹽,而想要的酸 加成鹽也可以藉著將一個合適的礦物酸或有機酸加入一含 有游離鹸於有機溶劑中的溶液裏,使此酸加成鹽沈澱出來 。除了經由將一羧基(如··當R 34爲羧基)與一合適的陽 離子鹽類試劑(如:鈉、鉀、鈣、鎂、銨,N,N#_二 笮基乙二胺* N -甲基還原葡糖胺(膽影葡胺、乙醇胺、 三甲醇胺基甲烷、或二乙醇胺)反應外,式I化合物的陽 離子鹽類可以類似的方法製備。 在做爲治療性或預防性的治療發炎性疾病方面,給予 人類的式I化合物或一種其薬學上可接受的鹽類的口服劑 量(活性成分),對一個平均身材的成人病人(70公斤 )而言,一般的口服劑量範圍爲以~次或分次給予,每天 0.1至1000毫克。此活性成分可以以單一或分次劑 量給予》每一個錠劑或膠束劑一般含有活性化合物0. 1 至1 0 0毫克,而此化合物是存在於一個合適的,藥學上 可接受的賦形劑或載媒體中。靜脈給予所需要的單一劑量 通常的範圍爲0.1至10毫克,經過鼻腔或吸入給予的 劑量通常製成0,1至19(w/v)溶液的劑型a在臨 床上,醫生會決定最適合每一個個別病人的實際劑量,此 劑量隨著年齡,體重和此特定病人的反應而有所不同》上 述的劑量爲一般病人的例子。當然,一些特別的個案可以 有較髙或較低的劑量範圍。這些所有的劑量均包括在本發 明的範圍h · 本紙張尺度遑用中國國家標率(CNS)A4規格(210X297公釐)_ 33 _ <請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 434237 A7 B7 五、發明説明(31) · 給予人類的TN F抑制劑有不同種類的傳統途徑可以 使用,包括:口服、注射、局部給予以及肛門給予(栓劑 )。當每天治療時,其劑量爲介於每公斤體重0.1至 25毫克之間。較合適的爲每公斤0. 3至5毫克,給予 方式爲以單一或多次劑量給予,但是必要時,有些劑置會 因爲接受治療的個體的情況而有變化。在任何情況下,負 貴給予劑量的人會決定那個別的個體所需的合適劑量》 經濟部中夬揉準局貝工消費合作杜印褽 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 在給予人類使用方面,本發明的活性化合物雖可以單 獨給予,但通常會根據所給予的途徑,以及標準藥劑的應 用來選擇一個製藥的稀釋劑或載媒體,使它與此活性化合 物產生一個混合物,再以混合物的方式給予病人。舉例而 言,給予的方式可以以錠劑的劑型口服給予,錠劑中包含 有如:賦形劑(澱粉或乳糖),或者,以膠束形式給予, 膠束中含單一藥品或含與賦形劑混合之藥品,或者以含有 調味或調色劑的酊劑或懸浮劑方式給予。這些化合物也可 以經由腸胃外的注射給予,例如:經由靜脈的、肌肉的或 皮下的方式給予。對腸胃外給予的化合物,最好是使用一 個含有其它物質的無菌水溶液的劑型。例如:有足夠的鹽 或葡萄糖來使溶液形成等張液。 另外’此活性化合物在用於治療皮虜的發炎情況時, 可以局部給予。這種情形可以藉著配合標準的製藥上的應 用而有軟育、凍狀劑、膠質劑、黏糊劑,以及油膏劑。 以治療性化合物也可以用來治療不是人類的晡乳類動 物’給予哺乳類的劑量決定於被治療的動物的種類、疾病 本紙乐尺度適用中國國家標丰(CNS)A4说格( 210X297公釐)_ 34 _ 43423 A7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印11
五、發明説明(32) . 、或不正常的情況。此治療性化合物可以以膠束、藥丸、 錠劑或液態薬水所形態給予動物,此治療性化合物也可以 以注射或植入的方法給予動物,這類劑型是以與獸醫應用 上一致的傳統方法來製備》另一個變通的方法是將此治療 用的化合物與動物飼料一起給予,爲了達到這個目的,可 以製備一種濃縮的飼料添加劑或事先混合好的飼料*以便 與正常的動物飼料混合· 式I化合物或其藥學上可接受的鹽類在抑制P D E IV的能力上可以經由下列分析來決定: 將30至40克的人類肺組織置於PH7. 4的 T r i s/苯甲基磺醯氟(PMSF) /蔗糖緩衝液5 0 毫升中。利用一塔克馬/體素磨機(Tekmer Tissumizen )(塔克馬公司,7143肯培路•辛辛那提*俄亥俄州 4 5 2 4 9 )在全速下作用3 0秒,將上述二者混合均勻 ,此混合均勻液在4°C,4800〇xg下離心70分鐘 。將上層澄清液用0. 22微米的過濾器過濾二次後置於 一個事先以pH7. 4,Tr i s/PMSF的緩衝液平 衡好的單一 Q FPLC分析柱上(藥學LKB生物技術 ,申特妮爾大道8 0 0號,匹茲開特維,紐澤西 08854),以1毫升/分的流速,將樣品加入管柱中 。接著,再以流速2毫升/分來清洗和洗提樣品|而使用 的洗提液爲一種其中NaC5量逐步增加的PH7. 4 Tr i s/PMSF緩衝液。在將樣品分段洗提出後,可 收集到8個一毫升的樣品,然後,再將這些樣品以〔3H ----------装— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .泉 本紙張尺度逍用中國國家標率(CNS)A4说格(210X297公釐)_ 35 - ^34k37 Μ 經涞部中央搮準局負工消资合作社印装 _B7___ _五、發明説明(33〉 - 〕cAMP水解反應來分析PDEIV的活性及某已知的 P D E IV抑制劑(如:羅利普蘭(rol ipram )其抑制此水 解反應的能力。將適合的分液累聚起來後,以乙二醇(2 毫升乙二醇/ 5毫升酶)稀釋之,並且冷凍於一 2 0 °C中 ,直至需要使用時。 將化合物溶於二甲基亞碩(DMSO)中*形成的濃 度爲10毫莫耳濃度,並以水做1 : 2 5的稀釋(化合物 400微莫耳毫升,4%DMSO),再於4%DMS0 中做進一步的連續稀釋,以獲得所需要的濃度。在分析管 中,最後的DMSO濃度爲1%。將下列各項依序加入 - 1 2 X 7 5毫米玻璃室中且複製之(所有列出的濃度爲 分析室中的最後濃度)* (i) 25毫升化合物或DMS0 (1%,做爲控制 組和空白管) (ii) 25毫升pH7. 5Tris緩衝液 (iii) 〔3H〕cAMP (1 微莫耳濃度) (i v) 2 5微升PDE I V酶(將酶於沸水中事先 保溫,以用在空白管) 將該反應管搖動後置於水浴(3 7°C)中2 0分鐘, 然後將反應管置於一沸水浴中4分鐘,此時反應便終止了 。於一冰浴中,將清洗緩衝液(0 . 5毫升的0. 1莫耳 濃度4 一(2-羥乙基)一1—哌嗪一乙基磺酸( Η E P E S ) / 0 . 1 莫耳濃度 naci ,ρΗ8. 5) 加入每一管中,再將每一管中的內容物加入一 A F F —膠 本紙張尺度適用中國國家棣準( CNS)A4此格( 210-X297公釐)_ 36 _ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 43423 A7 B7 五、發明説明(34 ) , 601分析柱(拜爾雷德實驗室,郵政信箱1229 ’馬 可仕路85A,梅爾維而,紐約11747)(親硼酸酯 膠,墊層體積1毫升)中,此內容物在加入分析柱前先以 清洗緩衝液使其達到平衡。將〔1 2 3H〕cAMP以6毫升 清洗緩衝液清洗一次後,再以0. 25莫耳濃度之醋酸4 毫升洗提之•在震盪混勻之後,將1毫升之洗提液加入一 含閃爍液3毫升的合適的小管中•震盪混合之並計算〔 3H ]。 平均cpm (測試化合物)-平均cpm (空白管) %抑制=1 —--- 平均cpni(控制組)-平均CP1D(空白管) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 1 C 3。的定義爲:可抑制5 0%的特定水解作用的化合物 滇度。此特定水解作用爲使〔3H〕c AMP轉換爲〔3H 〕5 z A Μ P。 2 化合物I或其藥學上可接受的鹽類可抑制T N F的產 生’並可因此而證明它們能有效治療那些與TNF的產生 有關的疾病,化合物I在這方面的能力是以下列玻管內的 分析來表示: 3 將來自人類自願者所提供的周邊血液(1 〇 〇毫升) 收集於含乙二胺四醋酸(EDTA)的管中^以菲可/海 派克(F i c ο 1 1 / H y p a q u e )來分離出單核細胞,並於純 Η B S S中清洗三次*將細胞再度懸浮於事先暖過的 本紙張尺it適用中國國家橾準(CNS) A4^i]H)X297公釐)_ ^ ' " j 7 A7 ___B7_ 五、發明説明(35 ) . RPMI (含5%FCS,谷醯胺,白徽素/鏈徼素和製 真菌素)中,最後濺度爲:每毫升RPMI中含lx 1 0 6個細胞,並將單核細胞以此濃度植於2 4 -凹槽的 盤中。將該細胞於3 7 eC ( 5%的二氧二碳)中培養二小 時,並使細胞可以黏附於盤上,經過此時間,利用溫和的 清洗方式移去未附著的細胞•將所要的測試的每一種化合 物(1 0毫升)以3 - 4種不同濃度分別加入這些細胞中 ,且培養1小時。將LPS (10毫升)加入適當的凹槽 中。培養盤於3 7 °C中培養一整晚,在培養結束後,以一 '三明治#S*ELISA〃 (R和D昆提凱套件)分析 法來分析TNF ·每一化合物的I C s。決定值是以線性迴 分析來做基礎。 下列實施例用來說明本發明 製備方法1 1 一環戊基-3 —乙某一1 Η —吲唑—6 —羧酸甲酯 A · 3 —硝某-4 一丙某一苯甲酸· 將4一丙基苯甲酸9. 44克部分溶解於濃硫酸50 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 ---------.¾------ΐτ * {請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 毫升中,並於一冰浴中冷卻之。將一含濃硝酸4. 7毫升 (74. 7毫莫耳,1, 3克當量)的濃硫酸溶液10毫
升一滴滴加入其中,加入時間超過1-2分鐘》在0乇下 攪拌1小時後•將該反應混合物倒入1升容量的燒杯中, 該燒杯內含半滿冰塊。在攪拌1 0分鐘後,將形成的白色 固體過濾後*以水沖洗一次•並乾燥之,以產生該標題化 合物 12. 01 克(100%):熔點 106 〜109 °C 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS>A4洗格(210X2S7公釐)_ Q0 _ 五、發明説明(36) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 I R ( Κ Β Γ ) 3 2 0 0 — 3 4 0 0 1 2 9 6 6 Τ 2 8 7 5 > 2 6 6 7 t 2 5 5 4 f 1 7 0 6 > 1 6 1 8 ♦ 1 5 3 7 9 1 2 9 9 9 2 1 C m -1 V 1 Η N M R (; 3 0 0 Μ ] Ά : τ 1 D M S 0 - —1 d a ) δ 0 9 0 ( t t 3 Η J = 7 4 Η 2 ) 1 1 5 9 ( m t 2 Η ) * 2 8 2 ( m t 2 Η ) » 7 . 6 3 ( d t 1 Η » J = 8 • 0 Η Z ) 9 8 1 2 ( d d » 1 Η J = 1 7 » 8 0 Η Ζ ) 8 3 3 ( d * 1 Η » J = 1 7 Η Z ) ( 1 3 C N Μ R ( 7 5 5 M Η Ζ I D Μ S 0 — d 6 ) 1 4 2 t 2 3 7 t 3 4 2 » 1 2 5 * 4 , 1 3 0 5 , 1 3 2 - 9 9 1 3 3 * 6 * 1 4 1 4 1 4 9 • 5 1 6 5 * 9 1 C 1 Ο Η 11 N 0 4. • 1 / 4 Η 2 0 的 分 析 計 算 ; 碳 r 5 6 - 2 0 ·, » 5 - 4 2 •· 氮 » 6 • 5 5 ο 結 果 發 現 : 碳 » 5 6 - 1 2 t 氫 ♦ 5 * 3 1 t 氮 Ύ 6 8 1 ο 6 3 胺 華 4 一 丙 華 一 苯 甲 酸 〇 將 一 含 3 — 硝 基 — 4 — 丙 基 — 苯 甲 酸 1 1 9 6 克 ( 5 7 • 2 毫 莫 耳 ) 和 1 0 % 鈀 / 碳 1 5 克 5 0 % 水 濕 度 於 C Η 3〇 Η 2 ! 5 0毫升中的混合物置於- -帕爾氫化儀 器 中 f 並 旦 於 2 5 Ρ S i 的 氫 氣 * 周 圍 溫 度 ( 2 0 2 5 °C ) 下 搖 動 混 合 — 小 時 再 將 該 反 uJjj 應 混 合 物 於 塞 里 特 士 上 過 濾 1 然 後 將 過 濾 液 濃 縮 後 乾 燥 之 » 以 產 生 —^ 淡 黃 色 結 --------^—-/------訂------丨(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4规格(210X297公釐) -39 - 434237 at Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明(37)晶固體9 - 80 (96%):溶點139. έ〜2 4 2 . 5°C;lR(KBr) 3200-2400' 3369,3298,2969,2874 - 2588, 169〇,1426,1260,916,864cm_] 1 H NMR (300MHz,DMSO-de) 5 〇 9〇(t,3H,J = 7. 2 H z ).1 5 2 C m · 2 H ) » 2 . 4 2 ( m > 2 H ), 5 〇 8 C b r s,2H), 6 96(d,lH,J=7. 8 H z )- 7 〇5(dd-lH,J = l. 7,7· 8 H z ), 7 2〇(d,lH,J = l. 7 H z ) · M S ( c 1 ,NH3)m/zl80 (M + H + -鹼); CioHyNOs· 1/3Η20的分析計算:碳’ g 4 85:氫,7· 89;氮,7. 56。 結果發現:碳,64_ 69;氫,7. 49;氮, 7.86° q 3 —竣基—6 —丙某—重氣苯特—二丁硫。 將一含3 -胺基一 4 —丙基一苯甲酸8· 8 0克( 1毫莫耳,1. 0克當量)和碳酸鈉2. 34克( 2 2 1毫莫耳*〇. 45克當量)於水55毫升中的混 合物,以一加熱槍加熱至大部分溶解°將該反應混合物於 冰浴中冷卻,並一漏漏地加入一含3. 7 3克硝酸鈉( 54. 0毫莫耳,1. 〇克當量)的水溶液27毫升。 ----------Λ------.ft------^ί - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) Α4現格(210Χ297公釐) -40 - ^34^3 7 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 38 ) I | 1 5 分鐘 後 9 將 該 反 ntg 應 混 合 物移 至 一 個 點 滴 m 斗 中 , 並 將 1 1 它 加 入一 個 含 碎 冰 5 5 克 和 濃 鹽 酸 1 0 毫 升 的 燒 杯 中 » 加 1 1 入 時 間超 過 1 0 分 鐘 9 再 將 燒 杯 的 內 含 物 移 至 點 滴 漏 斗 1 1 中 S 在室 溫 下 t 將 它 加 入 一 含 七 — 丁 基 硫 酐 5 3 1 毫 升 請 先 閲 1 1 ( 4 7 - 1 毫 莫 耳 » 0 9 6 克 當 量 ) 的 乙 醇 溶液 1 3 0 讀 背 面 ! | 毫 升 中, 加 入 時 間 超 過 5 分 鐘 〇 藉 由 加 入 飽 和 碳 酸 鈉 水 溶 之 注 意 1 1 1 液 來將Ρ Η 調 整 爲 4 — 5 1 且 讓 該 反 應 混 合 物 於 周 圍 溫 度 事 項 再 1 '1 2 0 -2 5 V 下 攪拌 1 小 時 〇 加 入 2 0 0 毫 升 的 鹽 水 > 並 填 寫 本 1 1 I 過 濾 此混 合 物 « 得 到 的 固 體 以 水 清 洗 一 次 且 將 它 乾 燥 一 整 頁 1 1 晚 » 以產 生 種 稼 / 鐵 銹 色 粉 末 1 2 2 5 克 ( 8 9 96 ) 1 1 : 熔 點1 0 2 °c ( d e C ) = I R ( K B r ) 3 2 0 0 — 1 I 2 4 0 0 2 9 6 2 2 8 7 2 * 2 5 5 0 » 1 6 7 8 , 1 訂 i 1 4 8 4 1 4 2 8 1 2 9 8 » 1 1 7 1 C m -1 1 1 1 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz D M S 〇- -C 6) δ 1 I 0 - 8 4 ( t 3 Η J = 7 - 3 Η Z ) t 1 1 1 • 4 8 ( m 2 Η ) j 線 1 • 5 5 ( s 9 Η ) 1 1 | 2 4 2 ( m 2 Η ) Ύ 1 I 7 * 2 9 ( d 1 Η » J = 1 6 Η Z ) t I I 7 - 5 0 ( d 1 Η J = 8 • 0 Η Z ) » 1 1 7 - 8 6 ( d d 1 Η t J = 1 7 > 7 9 Η Z ) 9 1 1 1 3 .1 8 ( b Γ s > 1 Η ) 1 1 Μ S (熱 噴 霧 * N Η 4c A .C ) m / ζ 2 8 1 ( Μ 4· -Η + f 1 1 鹸 ) t 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 4 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 Α7 _____Β7_ _ 五、發明説明(39 ) C14H2ON202 S的分析計算:碳,59· §6;氫’ 7 . 19:氮,9. 99° 結果發現:碳,59. 71:氫,7. 31;氮, 10.02。 D . 3 -乙某-1H —吲啤—R —羧酸。 將一含3 -羧基_ 6 _丙基—重氮苯特—二丁硫 12. 0克(42. 8毫莫耳,1. 0克當量)的 DMS 0溶液1 5 0毫升一滴滴加入一含特一丁氧化鉀 44. 6克(398毫莫耳,9. 3克當量)的二甲基55 碩(DMSO)溶液2 0 0毫升中,此溶液的溫度爲周圍 溫度,加入時間超過1 5分鐘。在周圍溫度下攪拌2小時 後,將反應混合物倒入0°C的1當量濃縮的鹽酸1. 5升 中,攪拌5分鐘,再以乙酸乙酯3 5 0毫升萃取二次。將 該乙酸乙酯萃取液(小心一惡臭)合併在一起,以水 2 50毫升清洗二次,並於硫酸鎂上乾燥之《過濾後,將 過濾液濃縮、乾燥後,產生一種黃褐色固體,將此固體與 1 : 3Et2〇 /己烷1升一起研製,再乾燥後,可產生 一黃褐色結晶粉末7. 08 (87%):熔點248_ 251°C; IR(KBr) 3301 - 3300 〜 2400 - 2973-2504 - 1702 - 1455· 1401,1219 公分-1, 1 H NMR (300MHz · D M S Ο - d β ) <5 1. 31(t,3H,J=7. 6 Η ζ ), 2. 94(q-2H'J = 7. 6 Η ζ ), 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) Α4規格(21 Οχ 297公釐) ~ ' -42 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 ( 40 ) 1 1 7 * 6 3 ( d d r 1 Η 1 J = 1 • 1 i 8 4 Η 2 )- 1 1 7 - 8 1 ( d ♦ 1 Η 1 J = 8 4 Η 2 ) 1 | 8 0 6 C d t 1 Η 1 J = 1 • 1 Η 2 ) » ! I 1 2 9 5 ( b r S 1 Η ) 1 請 先 \ 1 I Μ S C 氯 Ν Η 3〕 m / Ζ . L 9 L (Μ + Η + 鹸 ) t 讀 背 [ I C 10 Η I 0 Ν 2 〇 2 的 分 析 計 算 碳 1 6 3 1 4 氫 t 之 注 \ 1 意 I 5 3 0 ; 氮 * 1 4 7 3 〇 事 項 I 再 1 [ 結 果 發 現 : 碳 6 2 6 6 : 氫 9 5 - 4 2 1 氮 1 填 寫 本 1 Λ- 1 4 8 0 0 頁 1 1 Ε 3 一 乙 棊 一 1 Η 一 吲唑 一 a 一 η 酸 甲 酯 〇 [ 將 1 — ( 3 — 二 甲 胺 基 丙 基 ) — 3 乙 碳 基 二 醯亞胺 1 1 I 氫 氯 酸 鹽 8 7 8 克 ( 4 5 - 8 毫 耳 * 1 * 1 克 當量) 1 訂 j ~ 整 份加 入 *~· 於 周 圔 溫 度 的 C Η 2 C j? 2 溶 液 2 5 0 毫升中 1 1 該 C Η 2 C H 2 溶液 含 3 — 乙 基 — 1 Η — 吲唑 — 6 -羧酸 1 1 7 9 2 克 ( 4 1 6 毫 莫 耳 1 - 0 克 當 量 ) 甲醇 1 1 1 6 * 9 毫 升 ( 4 1 6 毫 莫 耳 t 1 0 克 當 量 ) 和 二 甲胺基 嗥 1 吡 陡 ( D Μ S 0 ) 5 * 5 9 ( 4 5 * 8 毫 莫 耳 1 1克 1 | 當 量 ) 〇 在 室 溫 下 置 於 1 8 小 時 後 y 將 該 反 應 混 合 物濃縮 1 | 至 1 5 0 毫 升 以 乙 酸 乙 酯 5 0 0 毫 升 稀 釋 之 > 再 以1產 1 | 物 濃 度 的 鹽 酸 1 0 0 毫 升 X 2 水 1 0 0 毫 升 X 1 鹽水 I 1 1 0 0 毫 升 X 1 清 洗 之 於硫酸鈉 上 乾 攝 後 再 過 濾之β 1 I { 將 過 濾 液 濃 縮 、 乾 燥 9 可 產 生 一 棕 色 固 體 7 8 克 •將該 1 1 固 體 於 矽 膠 分 析 柱 ( 3 0 % 至 5 0 % 乙 酸 乙 酯 / 己 烷梯度 1 1 ) 上 加 以 純 化 * 以 產 生 一 種 褐 色 固 體 6 4 1 克 溶點 1 1 本紙張尺度適用中國國家榇準{CNS)A4規格(2丨0·乂297公釐) -43 " 7 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 41 ) I | 1 0 7 1 0 8 °c - I R ( Κ Β Γ ) 3 1 0 0 — 2 9 5 0 1 1 , 1 7 2 3 t 1 2 2 2 公 分 1 1 1 1 Η N M R ( 3 0 ( 〕Μ Η 2 C D =ί 3) δ 1 | 8 請 I 1 1 9 ( in 1 1 Η ) > 先 1 閲 1 7 7 7 8 ( m » 2 Η ) 块 背 1 面 1 3 之 1 9 6 ( s 3 Η ) t 注 意 1 1 3 0 5 ( Q » 2 Η 1 J = 7 7 Η Ζ ) 事 項 再 | 1 * 4 3 ( t y 3 Η 9 7 7 Η Ζ ) • 填 寫 本 I X I Μ S ( C 1 > N Η 3 > > 頁 1 ί m / Ζ 2 0 5 ( Μ + Η + 鹸) 1 1 1 c 11 Η 1 2 N 2 〇 2 的 分 析 計 算 碳 > 6 4 - 7 0 氫 y 1 I 5 9 2 氮 1 3 7 2 1 訂 I 結 果 發 現 ; 碳 > 6 4 - 8 8 氫 » 6 - 0 1 氮 > 1 1 | 1 3 - 9 6 0 1 1 F 1 _ 環 戊 棊 一 3 一 乙 華 _ 1 Η ____ 吲 哗 _ 6 _ 羧酸 1 I 甲 盟 〇 1 缘 1 將 氫 化 鈉 1 * 1 7 克 ( 2 9 - 4 毫 莫 耳 1 0 5 克 1 | 當 量 * 6 0 % 分 佈 於 油 中 ) 一 整 份 加 入 — 周 圍 溫 度 下 的 無 i [ 水 D Μ F 溶 液 1 2 5 毫 升 中 該 D Μ F 溶 液 含 有 3 一 乙 基 1 I — 1 Η — 吲 唑 — 6 一 羧 酸 甲 醋 5 7 克 ( 2 7 * 9 毫 莫 耳 1 1 1 1 * 0 克 當 置 ) ο 2 0 分 鐘 後 — >dc m 滴 地 加 入 環 戊 基 溴 1 1 3 • 8 9 毫 升 ( 3 6 6 毫 莫 耳 1 • 3 克 .\r'. 當 量 ) 中 並 1 1 使 該 反 n*tf 應 混合物 於 室 溫 下 攪 拌 一 整 晚 然 後 » 將 該 混 合 物 1 1 倒 入 水 1 升 中 並 以 乙 酸 乙 酯 3 X 4 5 0 毫 升 萃 取 之 〇 將 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS)A4規格(210X297公釐)_ 44 43^237 五、發明説明(42) 經潦部中央揉準局員工消費合作杜印装 A7 B7 該: 有機萃取液合 併後 1 以 水 4 0 0 毫 升 X 3 τ 鹽 水 2 0 0 毫: 升 X 1 〇 清洗 之 * 並 於硫 酸 鈉 上乾燥 之 0 過 濾 後 * 將 過 濾' 液 加 以 濃 縮並 乾 燥 以 產 生 — 琥 珀 色 油 f 在 矽 膠 分 析 柱 上: 加 以 純 化 (分 析 柱 內 容 : 1 0 % 乙 酸 乙 醋 / 己 烷 > 重 力 ) * 以 得 一 無色 油 5 4 8 克 ( 7 2 % ) ; 1 Η N M R (3 0 0 Μ Η ; 1 ,C D C ] [3 ;) δ 8 - 1 6 ( d , 1 Η > J = 1 * 0 Η Ζ ) 9 7 - 7 ( m ,2 Η ) » 5 • 0 0 ( 五重 線 « 1 Η * J 7 - 5 Η 2 ) f 3 9 7 ( s » 3 Η ) > 3 0 1 ( Q , 2 Η » J 二 7 • 6 Η Ζ ) 2 2 ( m ,4 Η ) I 2 * 0 ( τη 9 2 Η ) , 1 8 ( m ,2 Η ) » 1 3 9 c t , 3 Η t J = 7 6 Η Ζ ) 1 C ; L 6 Η 2 0 N 2 〇 2 的 Η R Μ S 計 算 2 7 2 - 1 5 2 6 9 結: 果 發 現 ; 2 7 2 1 5 0 7 8 9 G c 1 _ ψ 戊 棊 _ 3 _ 華 _ 1 Η _ _ — 6 — 華 ) — 甲 醇 o 將 含 氫化 鋁 鋰 ( 7 0 毫 莫 耳 * 1 0 克 當 量 ) 的 1莫 耳 濃 度 ΤΗ F 溶 液 7 毫 升 加 入 一 於 0 V 下 的 無 水 Τ Η F 溶 液 5 0 毫 升 中 ( 該 T Η F 溶 液 含 1 一 m 戊 基 一 3 —乙 基 — 1 Η _ 口引 唑 — 6 — 羧 酸 甲 酯 1 0 2 克 ( 7 0 5 毫 莫耳 9 1 0 克 當 量 ) ) 2 0 分 m 後 小 心 地加 入 1 毫 升甲 醇 1 然 後 將 該 反 應 混 合 物 倒 入 5 % 硫 酸 -------^--^------ΐτ------^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2ίΟΧ:297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(43 ) 5 0 0毫升中,並以乙酸乙酯5 0毫升X 3窣取之。將該 有機萃取液合併在一起,以水4 0毫升X 2 *鹽水4 0毫 升X 1清洗之•並於硫酸鈉上乾燥之。過濾後,將過濾液 濃縮、乾燥後產生一透明油1. 58克,再於矽膠分析柱 上加以純化以產生1· 53克(89%)之透明油: IR(CHCJ?3)3606,3411,3009, 2972,2875,1621 ’ 1490 公分―1: 1 H NMR (300MHz *CDC13) δ ;娜 5 6 7 Η ζ Η ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 1- S /V 2 4 J r Η 1 d d ✓tv 6 ο 7 Η 1Χ 線 &ιι j 五 Γν 2 9 4 S Γν 4 8 4 \ly Η Η 2 Q yfv 8 9 \—/ Η 4m yf\ 2 2
χϊ/ Η 2m ✓IV m /IV 7 8 3 ζ Η 2 8 ζ Η 7 7 ζ Η 6 7 訂 線 Λ/ Η ζ Η 6 7 = J Η + Η + Μ 5 4 2 ζ \m Λι/ C A ο 4 Η Ν 霧 噴 熱 κί\ s Μ 鹼
算 計 S Μ R Η 的 Η + ο 2 Ν ο 2 Η 5 1 C 4 4 5 現 發 果 結 6 3 I 基 戊 環 1 1Χ Η 類 醛 ι 6 I 唑 準 |標 家 |國 -國 I中 用 適 一釐 公 97 2 434237 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 ____B7 __五、發明説明(44 ) 將過釕酸四丙銨酯106毫克(0. 301毫莫耳· 0. 0 5克當量)加入一室溫下的無水CH2CJ?2懸浮液 1 2毫升中(該懸浮液含1 —環丙基-3—乙基一 1H — 蚓唑-6 —基)一甲醇1. 47克(6. 02毫莫耳, 1. 0克當量)和N —甲基嗎啉N —氧化物1. 0 6克( 9. 03毫莫耳,1. 5克當量),以及4A分子節 3- 01克)*20分鐘後,將該反應混合物於一短矽膠 分析柱(以CH2CJ?2爲洗提液)上過濾後,將含產物之 分液加以濃縮,並將剩餘物於一矽膠分析柱(1 5 %乙酸 乙酯/己烷,閃蒸法)上進行色層分析,可產生9 2 4毫 克(63%)的淡黃色固體:熔點41°C: IR(KBr )3053,2966,2872,2819,1695 公分―1 : 1 H NMR (300MHz *CDC13) <5 1 0 . 3 ( s,1 Η ), 7,93(d,lH,J = 〇.9Hz), 7 . 77(d-lH-J=8. 4 H z ), 7 . 60(dd,lH,J = l. 2,8. 4Hz), 5.00(五重線,1只,1 = 7-51^2), 3. 01(q,2H,J = 7. 6 H z ), 2 . 2(m,4H) * 2 . 0 ( m * 2 H ). 1 . 7 ( m · 2 H ) * 1. 39(t,3H,J = 7. 5 H z ); MS CCi - NH3) m/z 243 (M 十 H +,鹼); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) -47 - Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明(45) CisHi8N2〇的分析計算:碳,7 4 · 3 5 :氣, 7 . 49;氣,11. 5 6 · 結果發現:碳,74.17;氫,7. 58;氮, 11. 7 9· 製備方法9 1 —環戊基一 3 -乙基~ 1 H — 丨啤一 6 -薛類 A . 4 —溴基_ 2 -硝某_ 1 一丙基一茏 將1 —溴基一 4 一丙基—苯1 2 5克(6 2 8毫莫耳 ’ 1 . 0克當量)一整份加入一含濃硫酸溶液6 0 0毫升 和水2 0 0毫升的1 〇1溶液中》用機器劇烈搜拌後,將 它一滴滴地加入一室溫下的濃硝酸混合物中(該混合物爲 濃硝酸(69 — 71%,16毫莫濃度)43. 2毫升( 691毫莫耳,1_ 1克當量)溶於150毫升的濃硫酸 和50毫升的水中),加入時間超過30分鐘。使此冰浴 回暖至周圍溫度,並將該反應物於室溫下攪拌6 8小時。 將該反應混合物倒入一 4升的燒杯中,以碎冰填滿(鬆鬆 的)。在攪拌一小時後,再把該混合物移至一4升的分離 漏斗中並以異丙醚8 0 0毫升萃取四次。將有萃取液合併 在一起,以水800毫升x3,鹽水500毫升XI清洗 ,並於硫酸鈉上乾燥之》過濾後,將過濾液濃縮並乾燥之 ,產生一黃色液體1 5 0毫升,再以矽膠色層分析法(2 個分析柱,每一根含3公斤矽膠· 2%乙酸乙酯/己烷) 加以純化,以產生一黃色液體(42%) 63. 9克。該 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 48 — -.37 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 __B7五、發明説明(46 ) 所需的特定同分異構物爲二者中極性較低者’(此二者的形 成比例爲 1 : 1 )。熔點 1 0 8 °C ’ 2 0 m m ; I R ( CHCJ? 3) 3031,2966,2935 - 2875 ,1531,1352 公分 1 H NMR (30 0 MHz - CDC13) 6 8. 01(d,lH,J=2. 1Hz)- 7. 62(dd,lH,J = 2. 1,8. 3 H z ), 7. 23(d-lH-J = 8. 3 H z ), 2. 8 1 ( m - 2 H ) ,1. 67(m,2H), 0 . 98(t,3H,J=7. 4 H z ); 13 C NMR (75. 5MHz,CDC13) 5 13. 9 4-2 3. 74,34. 4 3-1 1 9. 6 · 12 7. 4,133. 3-1 3 5. 7,136. 4, 14 9. 8 ; GCMS (El)m/z245/243 (M+), 1 4 7 (鹸); c 9 Η ! 〇 N 0 2 B r + H 的 HRMS 計算: 2 4 3.9 9 7 3 · 結果發現:243. 9954。 B . 5 —溴基—2 -丙基—苯胺將無水氯化亞鍚121克(639毫莫耳,3. 0克當量)一整份加入一含4 ~溴基_ 2 —硝基—1 一丙基-苯51. 9克(214毫莫耳,1. 0克當量)於純乙醇1 2 0 0毫升和水1 2毫升(6克當量)中的室溫溶液於 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線! 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) 規格(2i〇X297公釐) -49 - 8^. 8^. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(47) 室溫下處理2 4小時後,將大部分的乙醇以二旋轉蒸發器 移去後,剰餘物倒入一 4升的燒瓶中,填入碎冰和水至 3/4滿,再將N a 0H小丸1 5 0克一部分一部分加入 其中,並一邊攪拌至pH值等於1 0且大部分的氫氧化鍚 均溶解。將該混合物平分成二部分,每一半均以乙酸乙酯 7 5 0毫升萃取二次,合併此四份乙酸乙酯後,以1 N N a Ο Η,水,和鹽水各5 0 0毫升清洗一次,然後於 N a 2S 0 4上乾燥之。過濾後,將過濾液濃縮並乾燥以產 生一黃色液體,再將此液體於-1. 2公斤的矽膠分析柱 (1 : 1 2乙酸乙酯/己烷)上純化,以產生一淡黃色液 體 41. 83 克(92%) : IR(CHCi23) 3490,3404,3008,2962,2933’ 2873, 1620, 1491cm-1: 1 H NMR(300MHz,CDC13) 5 6 . 8 - 6 . 9 ( m - 3 H ), 3. 9 0 ( b r s ' 2 H ) ’ 2 . 4 2 ( m - 2 H ) · 1 . 6 2 ( m - 2 H ), 0. 99(t-3H-J = 7. 3 H z ); GCMS(El)m/z 215/213 (M+) ’ 1 8 6 / 1 8 4 (鹼): C9H12NBr的分析計算:碳,50. 49 ;氫, 5 . 65;氣,6. 54。 結果發現:碳,50_ 77;氫,5, 70:氮’ 6.50° 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(2丨〇><297公釐) ---------^------1T------^ 一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 434237 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 五、發明説明( 48 ) I C .6 — 溴華 一 3 — 7、 棊 一 1 Η — 吲 唑 * 1 I 將 5 — 溴 基— 2 — 丙 基 — 苯 胺 4 9 2 2 克 ( 2 3 0 1 1 1 毫 莫 耳 ,1 0克 當 量 )放 置 於 一 3 升 的 錐瓶 內 並 於 冰 1 1 浴 中 冷 卻之 將一 含 濃 鹽 酸 5 7 5 毫 升 ( 6 9 0 毫 莫 耳 請 先 1 1 3 0克 當 量) 的 0 °C 水 溶 液 1 6 5 毫 升 加 入 其 中 並 閲 背 1 1 將 所 產 生的 固 體塊 磨 至 形 成 一 細 細 的 白 色 的 懸 浮 液 然 後 面 之 注 1 I 將 1 0 0毫 升 過量 的 水 加 入 其 中 » 再 一 滴 滴 地 加 入 — 含 1 意 事 1 克( 2 3 0 1 5 - 9 毫 莫 耳 1 0 克 當 童 ) 硝 酸 鈉 的 水 溶 ά 寫 本 1 装 液 7 5 毫升 加入 時 間 超 trjg. 過 1 0 分 鐘 移 開 冰 浴 後 在 室 頁 1 1 溫 下 攪 拌該 反 應物 3 0 分 鐘 再 將 反 應 混 合 物 於 — 事 先 冷 I 1 1 卻 至 0 。(:的 燒 結玻 璃 漏 斗 上 過 濾 過 濾 後 將 過 濾 液 於 — 1 1 I 冰 浴 中 冷卻 並 以機 器 攪 拌 之 1 並 將 — 含 四 氟 硼 酸 錢 1 訂 3 2 8克 ( 3 1 3 毫 莫 耳 1 * 3 6 克 當 量 ) 的 0 °G 水 1 ! 溶 液 / 懸浮 液 11 0 毫 升 — 滴 摘 加 入 其 中 加 入 時 間 超 1® 1 1 1 0 /X 7T 鐘。 然 後將 形成 的 濃 Μ 浮 液 ( 芳 基 重 氮 化 四 氟 硼 酸 1 1 鹽 ) 於 0 °C 下 攪拌 1 - 5 小 時 9 把 混 合 物 過 濾 後 以 5 % 線 1 的 N Η 4 B F 4 水溶 液 2 0 0 毫 升 ( 冷 卻 至 0 °C ) 沖 洗 該 固 1 I 體 一 次 ,甲 醇 (冷 卻 至 0 ec ) 1 5 0 毫 升 沖 洗 一 次 最 後 1 1 I 以 E t 2〇 2 0 0毫升沖洗- -次 在周圍溫度和高度真 1 1 空 下 乾 燥1 小 時, 可 產 生 重 氮 鹽 5 4 4 7 克 ( 7 6 % ) 1 1 1 爲 一 蒼白 色 固體 〇 i 將 15 0 0毫 升 不 含 乙 醇 的 氯 仿 放 置 於 一 3 頸 錐 瓶 , 1 I 然 後 加 入乙 酸 鉀( 乾燥 粉 末 ) 3 4 - 1 6 克 ( 3 4 8 毫 莫 1 I 耳 2 .0 克 當量 ) 和 1 8 — 冕 — 6 一 2 3 克 ( 8 7 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4現格(2f〇X297公釐) 43m A7 ____B7 五、發明説明(49 ) 毫莫耳,0 05克當量)·10分鐘後,蔣該重氮鹽一 經濟部中央標準局負工消費合作社印— 整 份 加 入 其 中 9 並 將 該 反應混合物 於室 溫 、氮氣下攪拌 1 8 小 時 0 將 混 合 物 過 濾後 以 C H C Si 3清洗固體二次 , 再 把 過 濾 液 濃 縮 後 9 產生 粗 產 物 (棕 色 結晶)4 7 克。 經 過 矽 膠 分 析 法 ( 1 2公 斤矽 膠 ,乙 酸 乙酯/己烷 梯度 1 5 % 1 2 0 % 9 4 0 % ) 後 產 生 黃褐 色 結晶2 1 . 6克 ( 第 二 步 驟 5 5 % 全 部過 程 4 2 % ) :熔點:1 1 2 - 1 1 4 °C , I R ( Κ B r ) 3 2 0 5, 3 0 0 8, 2 9 6 9 t 2 9 2 5 * 16 1 6 * 13 4 0,1 0 3 7 公 分 -1 * 1 Η N M R (3 0 C 1 Μ Η z -C :D C : 1 3) <5 9 8 6 ( b r S > 1 Η ) » 7 * 6 1 ( d 9 1 Η » J = 1 * 3 Η ζ ) » 7 - 5 7 ( d > 1 Η 9 J = 8 4 Hz ) t 7 • 2 4 ( d d » 1 Η -J =5 1 5, 8 .6 Η ζ ) 1 2 * 9 9 ( Q t 2 Η t J = 7 6 Hz ) I 1 - 4 1 ( t 1 3 Η I J = 7 • 6 Hz ) t Μ S ( C 1 » N Η 3 ) m / z 2 2 ! 7 κ 2 2 5 ( Μ Η h Η + 鹸 ) t C 9 Η 9 N 2 B ] 「的分析計算: 碳, 4 ί 8 . 0 2 ;氫, 4 0 3 氮 i 1 2 4 5 0 結 果 發 現 • 碳 τ 4 8 0 8 ; 氫 3 .8 7 :氮, 1 2 4 5 ο ---------^------、訂------漆、 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦) 本紙浪尺度適用中國國家標隼(CNS ) Μ規格(2]Ox297公釐} -52 - ^ Μ· Α7 Β7 五、發明説明(5〇) D . 6 —濞某一 1 一環戊某一 3 -乙莘二Ί H —吲 將氫化鈉2. 46克(61. 4毫莫耳,10. 5克 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 當 量 * 6 0 % 分 佈 於 油 中 ) 9 以 0 5 克 爲 部 分 —"1 部 分 的 加 入 — 分 1 3 1 7 克 ( 5 8 * 5 毫 莫 耳 9 1 - 0 克 當 量 ) 6 一 溴 基 — 3 — 乙 基 — 1 Η — D3I 丨唑 的 1 0 "C ΛτΤ 挑 水 D Μ F 溶 液 5 0 0 毫 升 中 此 混 合 物 '於 周 圔 溫 度 下 攪拌 2 0 分 鐘 » 然 後 — 滴 滴 地 加 入 — 含 8 8 毫 升 ( 8 1 9 毫 莫 耳 t 1 4 克 當 量 ) 環 戊 基 溴 的 Arr 水 D Μ F 溶 液 1 0 毫 升 0 1 8 小 時 後 將 該 反 trhc 應 混 合 物 倒 入 2 升 水 中 } 並 以 1 升 乙 酸 乙 酯 萃 取 二 次 再 於 Ν a 2 s〇4 〖上 乾 燥 〇 過 濾 後 將 iiH. 過 瀘 液 濃 縮 並 乾 燥 之 可 產 生 粗 產 物 2 0 • 7 克 > 再 於 矽 膠 分 析 柱 上 ( 1 < 1 公 斤 矽 膠 » 3 % 乙 酸 乙 酯 / 己 院 ) 加 以 純 化 j 以 產 生 一 琥 珀 色 液 體 1 0 6 克 ( 6 2 % ) ; I R ( C Η C 1 3 ) '2 9 7 2 ,2 :8 1 7 5 -] L 6 0 6 _ ] 5 0 1 9 1 0 4 8 公 分 -1 Ύ 1 Η N M R 1 〔3 ( )0 m Η z * C ;D | C ] 3 :) «5 7 * 5 6 ( d » 1 Η * J = 1 3 Η Z ) r 7 5 2 ( d » 1 Η ♦ J = 8 - 7 Η Z ) > 7 1 7 ( d d , 1 Η » J = 1 5 > 8 5 Η Ζ ) I 4 8 3 C 五 重 線 , 1 Η J = 7 6 Η Z ) 1 2 9 6 C q 9 2 Η » J = 7 • 6 Η 2 ) i 2- 1 5 ( τη y 4 Η ) 2 0 ( m 2 Η ) * 1 6 5 ( m * 2 Η ) » 1 . 36(t,3H,J=7. 7 Η z ) 茛------訂------線 (诗先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -53 - 43423 A7 B7 五、發明説明(51) MS (熱分佈,NH4OAc) m/z 29*5/29 3 (Μ + Η +,鹼); C14HiT"N2Br的分析計算:碳’57· 35:氫’ 5 84;氮,9 - 55。 結果發現:碳,57. 48 ;氫’ 5. 83 :氮, 9.90° Ε 1 一璟戊基一 3 —乙基一 1Η —蚓唑一 6 -醛類 將溶於己烷中之2. 45莫耳濃度的正-丁基鋰 11. 6毫升(28. 4毫莫耳,1· 0克當量)一滴滴 地加入一含6 —溴基_ 1 _環戊基一 3 _乙基—1 Η — 口引 唑8. 32克(28. 4毫莫耳’1. 0克當量)的 經濟部中央標準局頁工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 7 8°C無水THF溶液2 0 0毫升中’並將此反應混合 物於_ 7 8 °C下,繼續攪拌3 0分鐘。將混合物回暖至室 溫超過1小時後,加入1當量濃度鹽酸1 2 5毫升’再攪 拌1 0分鐘後,以一旋轉蒸發器移去大部分的TH F »剩 餘物以水5 0 0毫升稀釋之’並以乙酸乙酯2 5 0毫升萃 取二次。將有機層合併後,以水1 0 〇毫升x 1 *鹽水 1 0 0毫升X 1清洗之’並於硫酸鈉上乾燥之。過濾後’ 將過濾液加以濃縮、乾燥’以產生—黃色油’此黃色油於 矽膠分析柱(1 5%乙酸乙酯/己烷,梯度)上加以純化 ,以產生一黃色結晶固體4. 70克(68%): 1 H NMR (300MHz - CDCJ23),此與由製備 方法1得到之標題化合物的光譜相吻合* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4現格(210X297公釐) -54 - 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —___B7_ 五、發明説明(52 ) 官施例1 外消旋形4 一( 1 —環戊某_ 3 —乙某一 1 吨11 二_6_二基)—姬格院_2 -嗣 A _ 2 — (1—環戊基—3 - 乙基—1H — a 引 一基甲撐)一丙二酸二乙酯 將一含1 —環戊基—3 —乙基—1 Η — α3丨哩~ 6 —酸 類3. 74(15. 4毫莫耳,1. 0克當量)和丙二酸 二乙酯2. 33毫升(15. 4毫莫耳,1. 0克當量) ,和哌啶1. 52毫升(15. 4毫莫耳,1. 0克當量 )於無水甲苯6 0毫升中的混合物加熱至回流。利用一丁 史達克汽水閥使本反應趨於完全。2 4小時後,將反應混 合物冷卻至室溫並於一旋轉蒸發器上移去該甲苯。剩餘物 以乙酸乙酯5 0 0毫升加以稀釋後,再以飽和氯化銨 150毫升Χ2,水150毫升XI ,鹽水150毫升X 1清洗之,並於硫酸鈉上乾燥之。過濾後|將過濾液濃縮 並乾燥之,以產生粗產物6. 8 7克,再於矽膠分析柱( 1 0%乙酸乙酯/己烷,閃蒸法)上加以純化,以產生一 黃色油 3. 01 克(51%) : IR(CHC13) 2974,2940,2874 >1724,1257 公 分-1, 1 H NMR (300MHz,CDC I3) 5 7 . 8 7 ( s · 1 Η ), 7. 63(d,lH,J = 8. 4 H z ), 本纸張尺度通用中國國家標車(CNS) A4規格(21 OX 297公釐) I------;--^------1Γ------綵 (請先閲讀背面之:注意事項再填寫本頁) 434237 A7 B7 經濟部中失標準扃員工消費合作社印裝 五、發明説明( 53 ) I 7 5 2 ( S » 1 Η ) 9 0 i 1 7 1 5 ( d d » 1 Η > J 1 4 t 8 4 Η Ζ ) 1 i 4 8 8 ( 五 重 線 » 1 Η * J = 7 6 Η Ζ ) » 1 1 4 3 ( m 1 4 Η ) 請 先 1 i 閎 1 2 9 6 ( q » 2 Η f J 7 • 6 Η Z ) » 讀 背 1 面 I 2 1 5 ( m * 4 Η ) » 之 1 I 意 t I 2 0 ( m » 2 Η ) 1 • 7 ( m * 2 Η ) 事 項 1 I 再 1 1 1 • 3 ( m * 9 Η ) • 填 寫 本 I 装 Μ S ( C 1 N Η 3) m / Z 3 8 5 (Μ + Η + 鹼 ) 頁 1 1 C 2 2 Η Ζ 8 N 2 〇 4 的 分 析 計 算 : 碳 ♦ 6 8 - 7 4 ; 氫 1 I 7 3 4 氮 7 * 2 7 9 I i | 結 果 發 現 碳 6 8 5 0 ♦ 氣 7 - 1 5 ; 氮 1 訂 I 7 2 3 0 1 1 Β 2 — Γ 氟 荸 一 f 1 一 環 戊 華 — 3 _ 乙 棊 — 1 Η 1 i 哗 d 荸 ) 甲 華 η 二 酸 二 乙 酯 1 1 將 氰 化 鈉 3 7 5 毫 克 ( 7 6 5 毫 莫 耳 1 0 克 當 1 線 量 ) ~· 整 份 加 入 —* 於 室 溫 下 含 2 — ( 1 一 環 戊 基 — 3 一 1 1 乙 基 — 1 Η — 吲 哩 — 6 — 基 甲 撐 ) — 丙 二 酸 二 乙 酯 1 ! I 2 * 9 4 克 ( 7 6 5 毫 莫 耳 1 1 0 克 當 量 ) 的 純 乙 醇 溶 1 液 5 0 毫 升 中 〇 在 室 溫 下 置 放 1 4 小 時 後 將 該 反 應 混 合 1 1 物 於 一 旋 轉 蒸 發 器 上 濃 縮 並 以 乙 酸 乙 酯 5 0 0 毫 升 稀 釋 ! 該 剩 餘 物 加 入 水 2 0 0 毫 升 後 I 以 1 當 量 濃 度 之 鹽 酸 將 1 1 混 合 物 酸 化 至 P Η 值 爲 3 Q 將 有 機 層 和 水 溶 液 層 分 開 該 1 I 有 機 層 以 水 1 0 0 毫 升 X 1 鹽 水 1 0 0 毫 升 X 1 清 洗 後 1 1 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS > A4現格(2丨0X297公缝) 4. 7 A7 B7 五、發明説明(54 ) ,於硫酸鈉上乾燥》過濾後,將過濾液濃縮並乾燥之,以 產生一橘色油,再於矽膠分析柱(1 5% — 2 5%乙酸乙 酯/己烷梯度)上加以純化,以產生2. 84克之透明油 :I R ( C H C 1 3 ) 3032,2974 *2941, 2875,225 0,1752,1736,1244 公
分— 1 · » 1 Η Ν I νί ] R ( 3 0 0 1 Μ H z -C ; D i 7 . 6 7 ( d t 1 H » J = 8 .4 H 7 . 4 1 ( s t 1 H ) y 7 . 0 4 ( d d 1 H ,J ; 1 . 4 4 . 8 9 ( 五 重 ,線 5 1 H, J =7 4 . 6 6 ( d j 1 H 9 J 9 .5 H 4 . 3 ( m 2 H ) J 4 . 1 (m 1 3 . 9 6 ( d » 1 H > J = 9 .5 H 2 . 9 7 ( Q * 2 H J = 7 6 H 8.4Hz
Hz), 2 . 1 5 ( m,4 Η 2 . 0 ( m 2 Η ) ---------R------1T------線 1 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準扃員工消費合作社印繁 1 . 3 6 ( t ,3 H,J = 了 .5 Η ζ ) ' 1 . 3 0 ( t,3 H,J = 7 .1 Η Ζ ), 1 . 0 6 ( t - 3 H,J = 7 .1 Η ζ ); MS ( C 1 -N H 3 ) m / z 4 12 (Μ C 2 3 H 2 9 N 3 0 4的 分析計算 ; 碳,6 7 . 1 :氫 7 . 1 0 ;氮,1 0 結果發現:碳I 6 7 2 9 ;氣,6 . - - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2!〇Χ297公釐)_ cj _ 4 3 4237 Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明(55) 10. 06* . c 外消旋形4 - (1 -環戊某-3 —乙某一1H — 吨嗤一 6 —基)一Pit瞎综一 2 -丽 將氫化鉑(I V) 3. 0克和醋酸3 5毫升放置於一 帕爾氫化作用器上,並於4 5 p s ί氫氣下,室溫中,搖 動一小時。加入2 —〔氰基—(1 一環戊基—3 —乙基— 1Η-蚓唑一6 —基)甲基〕—丙二酸二乙酯2. 7 9克 (6. 78毫莫耳’1. 0克當量),並將此溶於醋酸 4 0毫升中'然後’再將該混合物於4 5 P s i氫氣下, 室溫中’搖動3小時。將該反應混合物於塞里特墊上過濾 ,並將過濾液於一旋轉蒸發器上加以溴縮*再與甲苯共沸 3次。此反應物於高度真空中,室溫下乾燥後產生一黃色 油3. 37克β將此油溶於甲苯1〇〇毫升中,再加入三 乙胺1 0毫升,並將該混合物於氮氣下加熱至回流。1 7 小時後,將反應混合物冷卻至室溫,並於旋轉蒸發器上移 去該甲苯·該剩餘物溶於2 5 0毫升乙酸乙酯中,並以1 當量濃度鹽酸50毫升Χ3,水50毫升XI,鹽水50 毫升X 1清洗,再於硫酸鈉上乾燥之*過濾後,將過濾液 加以濃縮並乾燥之,以產生一琥珀色油2. 84克。 將此第二種油溶於乙酯6 0毫升中,再加入1當量濃 度之氫氧化鈉2 0毫升《在回流下處理3 0分鐘後’使反 應物冷卻至室溫並於一旋轉蒸發器上加以濃縮•將該剩餘 物以水200毫升稀釋之,以IN HCi酸化至ρΗ= 2 ,再以乙酸乙酯1 0 0毫升萃取二次。將該有機萃取液 ΙΪ n I i - m n I 1- -- I (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙浪尺度適用中國國家梯準(CNS ) Α4現格(210Χ297公釐) 43 4 2 3 7 A7 _B7五、發明説明(那) 合併在一起,以水50毫升xl,鹽水50½升xl清洗 後,於硫酸鈉上乾燥之。過濾後*將過濾液加以濃縮並乾 燥之,以產生一黃褐色無定形固體2. 45克。將此固體 於氮氣下,一油浴中加熱至180 °C(外面的於 1 8 0°C的溫度下20分鐘後,所有的氣泡均釋出,而將 形成的棕色液體冷卻至室溫,當它冷卻後,可結晶形成一 黃褐色固體,經過矽膠分析柱(5%CH3〇H/ CH2Ci^2,閃蒸法)後,產生一白色固體1. 41克, 此固體可由乙酸乙酯/己烷中再結晶而出,產生銀白色薄 片 1. 21 克:熔點 197—198 °C;IR(KBr) 3197,3093,2967,2874,2818, 1705,1682 公分-1: 1 H NMR (300MHz *CDC13) δ 7 7 5 6 Η ζ Η 2 經濟部中央揉準扃負工消費合作社印製 張 纸 本 ζ Η Η 1 ^1/ > 2 7— , zm, m Η ( m 7(65( 1 li 5 5 ο ^ ) J τ . J Η , 3==2 2τ , τχ , TJ , , ΝΗ’ 1 \J. I \ly ) , Η 1 S , Η Η Η Η ) 1 線 2214η , dr 重- , , *2 sdb 五mQmrn, /i\ 'W /l\ /rv /cv /tN /(V m 39995754( 290889817 4 Η 2 Η 3 Η ---------Λ------,玎------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 3 Η z H 5 7 I华 橾 家 一國 -國 I中 用 適 43423 A7 B7 五、發明説明(57 ) MS(C1 - NH3)m/2 2 9 8 ( Μ Η 鹼) Η 8 8 現 3 發 果 4 C 7 結 1 3 2 Ν 氮碳 碳 算 計 析 分 的 ο 7 4 3 氫 2 例 施 奮 6 8 氫 氮 Λ 3 一 某 戊 環 唑- Η - 某 乙 基 ..和J 酮 I 2 I 烷 咯 吡 戊 環 (诗先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本X ) 哩 I Hi 1 I 某 乙- 3 - 基 基 酮- 2 I 焼 咯 LL Λ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 將外消旋形4~ ( 1 一環戊基一3 —乙基一 1 Η —吲 唑—6 -基)—吡咯烷_2 —酮於一 5公分直徑X 5 0公 分長之^開若塞爾^ (chiracel) OD分析柱上以色層分 析法解析。其流動相爲88:12庚烷/異丙醇,並以 〇 05%二乙胺爲添加劑》每一循環之供應物爲外消旋 物6 0毫克(溶於異丙醇4毫升中),流速爲7 0毫升/ 分且該分離點則控制於2 3 0毫微米處。二個尖峰於5 0 分和5 5分時洗提出,收集此二者之流出物》將5 0分尖 峰處的流出物累積起並於9 6% e e做分析。將此分物( 8 L )濃縮後,該剩餘物於一矽膠分析柱(5% CH3OH/CH2C又2,閃蒸法)上加以純化,以產生 —白色固體3 7 1毫克,此固體再由乙酸乙酯/己烷中再 結晶而出,可產生銀白色薄片295毫克:熔點1 32 — 1 3 5 °C ; IR(KBr) 3204,3097, 本紙張尺度適用中國國家榇隼(CNS) A4規格(210X297公釐)_ 6{} _ ~ 434 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明( 58 ) 1 2 9 6 7 * 2 8 7 3 ,1 7 0 2 公分 -1 ; 1 1 1 Η N M R ( 3 ( 3 0MHz ,C D C 1 3) δ 1 j 7 6 5 ( d · 1 Η ,J = 8 - 4 Η Z ) * 1 I 7 2 3 ( S τ 1 Η ), 請 先 1 1 | 6 9 9 ( d d ♦ 1 Η,J = 1 .2 » 8 .3 Η Ζ ) > 讀 背 I 1 5 9 4 ( b r s > 1 Η ) » 之 注 1 I 意 1 1 4 8 9 ( 五重 線 1 Η, J = 7 . 6 Η ζ ) ♦ 事 項 事1 I 再 1 1 3 * 8 5 ( m , 2 Η ),3 - 4 9( m > 1 Η ) > 填 寫 本 1 2 9 8 ( q , 2 Η ,J = 7 • 7 Η z ) ψ 頁 •-W1· 1 I 2 8 ( m ,1 Η ) ,2 6 ( m , 1 Η ), 1 I 2 2 ( m ,4 Η ) ,2 0 ( m > 2 Η ), 1 [ | 1 7 ( m ,2 Η ) I 1 訂 I 1 3 7 c t , 3 Η ,J = 7 4 H z ) 1 1 1 Μ S ( C 1 ,N Η 3 ) m / z 2 9 8 (M + H + 絵 PW ) ; 1 1 C 18 Η 2 3 N 30之分析計算: 碳, 7 2 . 6 9 氫, [ 1 7 8 0 ; 氮, 1 4 .13 a 咪 結 果 發 現 礙, 7 2 .4 1 • 氫 7 . 8 7 ,凰 1 I 1 4 1 7 :( a ] d =— 3 4 .3 °C ( C = 1 • 1 5, 1 1 | C Η C 1 3) ο 1 % \ 於 5 5 分 尖峰 處 的 流出物 收 集 起來 後 於9 4 % e e處 ! I 做 分 析 0 將 此分 液 ( 1 3 L ) 濃 縮後 使 該剩 餘 物 於 一砂 1 膠 分 析 柱 ( 5 % C Η 3〇 H / C H 2 C 2 ’閃蒸法) 上加 1 1 以 純 化 以 產生 — 白 色固體 4 0 0毫 克 此固 體 再 由 乙酸 1 I 乙 酯 / 己 院 中再 結 晶 ,以產 生 白 色結 晶 2 5 6 毫 克 熔點 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準ΐ CNS ) A4現格(210X 297公釐) 61 - 43423 Α7 Β7 五、發明説明(59 ) 13 2. 5 〜135. 5eC: IR(KBr) 3203-3097,2967,2872,1703 公分-1; 1 Η Ν Μ R ¢3 ( 〕0 MHz ' 'C D C 1 a ) δ 7 . 6 5 (d ,1 H ,J = 8 .4 H z ), Τ . 2 3 (s ,1 H ), 6 . 9 9 (d d , 1 H * J = 1 . 2,8 - 3 H 5 . 9 4 (b r s ,1 H ) » 4 . 8 9 (五 重線 1 1 H,J =7 . 6 H z ), 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 3. 8 5 ( m * 2 Η ) *3. 49(m,lH) ’ 2. 98(q,2H,J=7. 7 Hz), 2. 8(m,lH) ,2. 6(m,lH) ’ 2. 2(m,4H) ,2. 0 ( m > 2 H ) ’ 1 . 7 ( m,2 H ), 1. 37(t-3H-J=7. 4 H z ); MS (Cl ,NH3)m/z298(M 十 H +,鹼); C18H23N30的分析計算:碳,72. 69 ;氫, 7. 8 0 ; Μ * 1 4 . 13。 結果發現:碳,72. 76;氫,7. 94:氮, 1 4. 2 0 4: 〔a〕D = +32. 9 a ( c = 1 . 1 9 > C H C 1 3) I - η----------- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -62 -

Claims (1)

  1. -4 3 4 8 8 8 8 ABCD
    鹽 其中= 申請專利乾圍 第86108723號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年1月修正 所示之化合物或一種其藥學上可接受的
    R 爲氨 ’ Ci—Ce 烧基或 _ (CH2)m(C3 — Ct 環 烷基),其中m爲0至2; Ri爲氫或C: — Ct·院基; R2爲2 -氧代一 4 _卩比格基。 2. 如申請專利範圍第1項的化合物,其中R爲環戊 基或環己基,Ri-Ci - C2烷基。 3. 如申請專利範圍第1項的化合物及其藥學上可接 受之鹽,其係選自下列任一者: 外消旋型4 一(1一環戊基-3 —乙基-1H-吲唑 —6 _基)_紕格院_ 2 -酮; (+ ) — 4— (1—環戊基一3 -乙基一1H-吲唑 —6 -基)_紕略焼_ 2 -酮; (―)-4— (1_環戊基一 3 -乙基-1H —吲唑 —6 —基)—D比格院_2_酮。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R:爲乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) ---------g------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 經濟部智慧財4局員工消費合作社印製 434237 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 4. 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1爲乙 基。 5. —種用於抑制晡乳動物體內磷酸二脂酶(PDE )第I V型或腫瘤壤死因子(TNF)之產生的藥學組成 物,其係包含一個治療上有效量的申請專利範圍第1項的 化合物和一種藥學上可接受的載體。 6. 如申請專利範圍第5項之薬學組成物,其係用於 預防或治療於哺乳動物體內的下列疾病:氣喘、關節炎、 風濕性關節炎、痛風性關節炎、風濕性脊椎炎和其他關節 炎狀況;敗血症、敗血性休克、內毒素性休克、陰性革蘭 氏菌敗血症、毒性休克症狀、急性呼吸困難的症狀、大腦 性瘧疾、慢性肺部發炎的疾病、石末沈著性的肺部結節疾 病,骨質再吸收的疾病、再灌注損傷、移植器官與接受者 的反應、人體組織的排斥作用、因感染引起的發燒和肌肉 疼痛、次發於人類後天免疫不足症狀(A I DS)的惡體 質,次發感染或惡性腫瘤的惡體質、愛滋病、Η I V、 ARC (與愛滋病有關的綜合型疾病)、瘢痕瘡瘩的形成 、疤痕組織的形成,可隆氏疾病、潰瘍性結腸炎、多重硬 化 '第1型糖尿病、尿崩症、自體免疫糖尿病、全身性紅 斑性狼瘡、支氣管炎、慢性阻塞性氣管疾病、牛皮癣、貝 奇氏疾病、類過敏胃臟炎性紫瘢、慢性血管球性腎炎、發 炎性胃腸道疾病、白血球過多症、過敏性鼻炎、皮虜炎、 抑鬱、或多項梗塞性痴呆。 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS >A4規格(210X297公嫠) ----------^------1T------S. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本贾) -2 - -4 3 4 8 8 8 8 ABCD
    鹽 其中= 申請專利乾圍 第86108723號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年1月修正 所示之化合物或一種其藥學上可接受的
    R 爲氨 ’ Ci—Ce 烧基或 _ (CH2)m(C3 — Ct 環 烷基),其中m爲0至2; Ri爲氫或C: — Ct·院基; R2爲2 -氧代一 4 _卩比格基。 2. 如申請專利範圍第1項的化合物,其中R爲環戊 基或環己基,Ri-Ci - C2烷基。 3. 如申請專利範圍第1項的化合物及其藥學上可接 受之鹽,其係選自下列任一者: 外消旋型4 一(1一環戊基-3 —乙基-1H-吲唑 —6 _基)_紕格院_ 2 -酮; (+ ) — 4— (1—環戊基一3 -乙基一1H-吲唑 —6 -基)_紕略焼_ 2 -酮; (―)-4— (1_環戊基一 3 -乙基-1H —吲唑 —6 —基)—D比格院_2_酮。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R:爲乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) ---------g------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1
TW086108723A 1996-06-25 1997-06-20 Substituted indazole analogs TW434237B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2038596P 1996-06-25 1996-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW434237B true TW434237B (en) 2001-05-16

Family

ID=21798354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW086108723A TW434237B (en) 1996-06-25 1997-06-20 Substituted indazole analogs

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6040329A (zh)
EP (1) EP0912558B1 (zh)
JP (1) JP3152940B2 (zh)
KR (1) KR20000022516A (zh)
CN (1) CN1080260C (zh)
AP (1) AP1025A (zh)
AR (1) AR007456A1 (zh)
AT (1) ATE244713T1 (zh)
AU (1) AU716376B2 (zh)
BG (1) BG64052B1 (zh)
BR (1) BR9712782A (zh)
CA (1) CA2258285C (zh)
CO (1) CO4900056A1 (zh)
CZ (1) CZ423398A3 (zh)
DE (1) DE69723447T2 (zh)
DK (1) DK0912558T3 (zh)
DZ (1) DZ2254A1 (zh)
EA (1) EA002274B1 (zh)
ES (1) ES2201299T3 (zh)
GT (1) GT199700075A (zh)
HK (1) HK1018700A1 (zh)
HN (1) HN1997000079A (zh)
HR (1) HRP970350B1 (zh)
HU (1) HUP9903009A3 (zh)
ID (1) ID18579A (zh)
IL (1) IL127036A (zh)
IS (1) IS4910A (zh)
MA (1) MA24225A1 (zh)
MY (1) MY116915A (zh)
NO (1) NO986103L (zh)
NZ (1) NZ332752A (zh)
OA (1) OA10934A (zh)
PA (1) PA8432301A1 (zh)
PL (1) PL330974A1 (zh)
PT (1) PT912558E (zh)
SI (1) SI0912558T1 (zh)
SK (1) SK176598A3 (zh)
TN (1) TNSN97108A1 (zh)
TR (1) TR199802685T2 (zh)
TW (1) TW434237B (zh)
WO (1) WO1997049702A1 (zh)
YU (1) YU60198A (zh)
ZA (1) ZA975581B (zh)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2223920A3 (en) * 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
BR9712005A (pt) * 1996-09-04 1999-08-24 Pfizer Derivados de indazol e seus usos como inibidores de fosfodiesterase (pde) tipo IV e produ-Æo do fator de necrose de tumor (tnf)
US6248746B1 (en) 1998-01-07 2001-06-19 Euro-Celtique S.A. 3-(arylalkyl) xanthines
ID24942A (id) * 1997-11-04 2000-08-31 Pfizer Prod Inc Senyawa terapi aktif yang berdasarkan penggantian bioisoster katekol dengan indazole pada inhibitor pde4
US6362213B1 (en) 1999-12-23 2002-03-26 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1244649B1 (en) * 1999-12-23 2005-03-02 Icos Corporation Cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
US6953774B2 (en) 2000-08-11 2005-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of inducing ovulation
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
CN1300116C (zh) * 2001-04-16 2007-02-14 卫材株式会社 1h-吲唑化合物
BRPI0117198B1 (pt) 2001-12-14 2018-03-13 Merck Serono S.A. Usos de composição compreendendo um inibidor seletivo de uma isoforma 4 de fosfodiesterase
CN100381425C (zh) * 2002-07-19 2008-04-16 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑及其药物组合物和用途
MXPA05000827A (es) 2002-07-19 2005-08-29 Memory Pharm Corp Inhibidores de fosfodiesterasa 4, incluyendo analogos de anilina y difenilamina n-sustituidos.
CN100513397C (zh) 2002-11-19 2009-07-15 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
RU2379292C2 (ru) * 2003-04-18 2010-01-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Производные пиразола в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4
US20090048255A1 (en) * 2003-07-21 2009-02-19 Schumacher Richard A Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
CN101166733A (zh) 2004-10-15 2008-04-23 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
WO2006129158A2 (en) * 2005-05-30 2006-12-07 Ranbaxy Laboratories Limited 3 - indazolyl - isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type - i
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス,インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US7781460B2 (en) 2005-09-05 2010-08-24 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-IV
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2493889B1 (en) * 2009-10-30 2017-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US20150125438A1 (en) * 2012-07-20 2015-05-07 Sang Jae Kim Anti-Inflammatory Peptides and Composition Comprising the Same
EP3137454A1 (en) 2014-04-28 2017-03-08 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
KR20220167441A (ko) * 2021-06-11 2022-12-21 주식회사 메타센테라퓨틱스 신규한 인돌 유도체 및 이의 최종당화산물 관련 질환의 치료 용도
KR20220167804A (ko) * 2021-06-11 2022-12-22 주식회사 메타센테라퓨틱스 인돌 유도체를 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 치료용 조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB753573A (en) * 1953-06-17 1956-07-25 Ici Ltd New dyestuffs intermediates
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
TW223004B (zh) * 1991-11-25 1994-05-01 Sumitomo Chemical Co
US5444038A (en) * 1992-03-09 1995-08-22 Zeneca Limited Arylindazoles and their use as herbicides
SK279958B6 (sk) * 1992-04-02 1999-06-11 Smithkline Beecham Corporation Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5554620A (en) * 1993-09-14 1996-09-10 Sterling Winthrop Inc. Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts and compositions and methods of use thereof
JPH07215952A (ja) * 1993-12-06 1995-08-15 Otsuka Pharmaceut Factory Inc カテコール誘導体
CN1050129C (zh) * 1994-10-20 2000-03-08 美国辉瑞有限公司 二环四氢吡唑并吡啶和其作为药物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2201299T3 (es) 2004-03-16
DZ2254A1 (fr) 2002-12-18
EA199801047A1 (ru) 1999-06-24
SK176598A3 (en) 2000-06-12
BG103056A (en) 1999-10-29
DK0912558T3 (da) 2003-08-18
EA002274B1 (ru) 2002-02-28
HRP970350B1 (en) 2003-04-30
NZ332752A (en) 2001-04-27
HRP970350A2 (en) 1998-06-30
HN1997000079A (es) 1997-12-26
ID18579A (id) 1998-04-23
YU60198A (sh) 1999-09-27
NO986103D0 (no) 1998-12-23
JPH11514668A (ja) 1999-12-14
EP0912558A1 (en) 1999-05-06
PT912558E (pt) 2003-11-28
JP3152940B2 (ja) 2001-04-03
IS4910A (is) 1998-11-27
TR199802685T2 (xx) 1999-03-22
ZA975581B (en) 1998-12-24
NO986103L (no) 1998-12-23
CN1080260C (zh) 2002-03-06
AU716376B2 (en) 2000-02-24
CA2258285A1 (en) 1997-12-31
CA2258285C (en) 2002-11-26
OA10934A (en) 2002-02-18
HK1018700A1 (en) 1999-12-30
MA24225A1 (fr) 1997-12-31
HUP9903009A2 (hu) 2000-05-28
PA8432301A1 (es) 1999-12-27
DE69723447D1 (de) 2003-08-14
EP0912558B1 (en) 2003-07-09
WO1997049702A1 (en) 1997-12-31
PL330974A1 (en) 1999-06-21
BR9712782A (pt) 1999-12-07
KR20000022516A (ko) 2000-04-25
DE69723447T2 (de) 2003-12-24
SI0912558T1 (en) 2003-10-31
IL127036A0 (en) 1999-09-22
TNSN97108A1 (fr) 2005-03-15
ATE244713T1 (de) 2003-07-15
AP1025A (en) 2001-11-19
IL127036A (en) 2001-06-14
CO4900056A1 (es) 2000-03-27
HUP9903009A3 (en) 2002-01-28
CZ423398A3 (cs) 1999-12-15
CN1223651A (zh) 1999-07-21
GT199700075A (es) 1998-12-04
MY116915A (en) 2004-04-30
AR007456A1 (es) 1999-10-27
BG64052B1 (bg) 2003-11-28
AU2785797A (en) 1998-01-14
US6040329A (en) 2000-03-21
AP9701020A0 (en) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW434237B (en) Substituted indazole analogs
JP4555684B2 (ja) Pde4阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
JP3270830B2 (ja) 化合物
KR100708783B1 (ko) Nos 억제제로서의 n-헤테로시클릭 유도체
AU698028B2 (en) Phenyldihydrobenzofurans
JP2005537312A (ja) 新規のフェナントリジン
JPH02243689A (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造法
WO2007055418A1 (ja) アザ置換スピロ誘導体
CZ253399A3 (cs) Ftalazinonové deriváty
JP2005538137A (ja) ピペリジン−n−オキシド誘導体
JPH11501923A (ja) 6−置換ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン−4−オン並びにそれらを含有する組成物および使用方法
TW200815431A (en) Azabenzimidazolyl compounds
JPH04253978A (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造法
JP3032840B2 (ja) 置換インダゾール誘導体
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
JPH01316363A (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
JP2001510825A (ja) 新規テトラゾール誘導体
AU705723B2 (en) Cyclohexyl dihydrobenzofuranes
JP2003516989A (ja) Gaba受容体リガンドとしてのピラゾロ−ピリジン誘導体
JP2001526270A (ja) フタラジン誘導体ホスホジエステラーゼ4阻害剤
JP2002534506A (ja) Pde−iv抑制作用を有する多重に置換された6−フェニルフェナントリジン
JP2007507466A (ja) 誘導性noシンターゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
CA2438717C (en) 6-phenylbenzonaphthyridines
JP3020281B2 (ja) 新規なトリアゾロプリン類、その調製方法及び医薬組成物としての使用
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees