TW434237B - Substituted indazole analogs - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 434237 . A7 ______B7_五、發明説明（1 ) . 本發明是關於新穎之领唑類似物，該化合物爲磷酸二 脂酶（PDE)第四型和腫瘤壤死因子（TNF)產生的 選擇性抑制劑，且如這類的化合物在治療下列疾病上很有 效：氣喘、關節炎、氣管炎、慢性梗塞性的氣管道疾病' 牛皮癬、過敏性鼻炎、皮庙炎、及其它發炎性疾病、中樞 神經系統疾病（如：沮喪和多重梗塞性痴等）、A I D S (愛滋病）、敗血性休克、和其它與TNF產生有關的疾 病》本發明也與一種治療方法有關，該方法爲使用這種化 合物來治療哺乳類（尤其是人類）的上述疾病，且，本發 明還與含有此化合物的藥學組成物有關。 由於環狀磷酸腺苷（AMP )被認定爲一種細胞內的 第二俥訊者（E. W.沙仁蘭和T. W.羅而，藥理學回 顧2 * 265 (1 9 60))，因此，抑制磷酸二脂酶成 爲在一疾病過程範圍中的調節的目標，以及，相對的，爲 一治療上協調的目標。最近，不同種類的P D E已被確認 出（J. A.畢佛等人著，藥物科學的趨勢（TIPS) ，11 ，150 (1990))，且，它們的選擇性抑制 劑導致藥學治療的改進（C. D.尼克森，M. S.哈德 ，TIPS 12 ，19 (1991))。更特別的是， —般已確認，抑制P D E第四型可以導致抑制發炎的促成 因子的釋放（M. W.維吉絲等人著，分子細胞心臟學雜 誌12 (補充I I) S61 (1989))，以及氣管平 滑的鬆弛（T. J.童菲於1新的抗氣喘藥學的方向* S. R.歐戴尼爾和C. G. A.帕森，1988，37 I--------------1T------^ tf (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0><297公釐} _ 4 _ 經濟部t央標準局貝工消费合作社印製 3 423 7 A7 ___B7_五、發明説明（2 ) . 佰高絲_維拉格）*因此，那些會抑制PDE第四型，但 在對抗其它型P D E上活性很差的化合物，可以抑制發炎 促成因子的釋放並鬆弛平滑肌，可是卻不會引發心臟血管 作用或引發抗血小板的作用。PDE第四型抑制劑也被發 現在治療尿崩症（腎臟雜誌37 : 362，1 990 ;腎 臟雜誌35 : 494)和中樞神經系統疾病（如：沮喪和 多重梗塞性痴等）上很有效（P C T國際專利申請WO 92/19594 (1992 年，11 月 12 日發表）） 〇 T N F被認爲與很多感染以及自體免疫疾病有關（ W.佛伊絲，歐洲生物學會會訊（FEBS)，通信， 285，199 (1991))。更進一步的是，TNF 顯現出其爲出現在敗血症和敗血性休克中的發炎反應的主 要促成因子（C . E .絲普能等人著，臨床免疫學和免疫 病理學，62，S11， （1992))。 本發明是關於式I所示之化合物及其藥學上所接受的 ----------装------1T-------^ (請先閱婧背&之注意事項再填寫本瓦)

R 鹽類，其中 R 爲氫，Ci-Ce 烷基，—（CH2) „((：3— C 了環 烷基），一雜環基），其中m爲0 至2，（Ci_Ce院氧基）Cx—Cb垸基，C2 — Ce鏈嫌 本纸張尺度適用中國國家標準（〇阽）八4规格（2丨0><297公釐）-5- 43423?' 經濟部令央標隼局貝工消費合作社印31 A7 ____B7_五、發明説明（3 ) ^ 基，或 ~(Zi)b(Z2)c(Ce— Ci。芳基），其中 b 和c係各自爲〇或1 ，Ζι爲Ci—Ce烷撐或C2— Ce鍵 烯撐’且爲氧，硫，S ◦2或NRl。，而其中該R基團 係隨意地由1至多個各自選自如下群體之取代基所取代， :鹵基，羥基，Ci-Cs烷基，0：2—（：5鏈烯基，Ci — c5烷氧基，c3 — ce環烷氧基，三氟甲基，硝基， —C02Ri〇，_C (0) NRioRii，— NR10R1l和 —S OaNRioRjj； Ri爲氫，Ci_C7烷基，C2— C3鏈烯基，苯基， C3— 環烷基，或（C3 - C7環烷基）Ci— C2烷基， 其中該烷基，鏈烯基和苯基Ri基團，係隨意地由1至3 個各選自如下群體之取代基所取代：甲基，乙基，三氟甲 基和鹵基； 只2爲2 —氧代一 4—肶咯基，吡唑基，2 —氧代— 3 ，4 —二氫一 5 —嘧啶基，2 —氧代一 3，4_二氫一 4 —嘧啶基，2 —氧代—四氫一 4 一嘧啶基，2 —氧代一 四氫一 5 —嘧啶基，2 —氧代一4_嘧啶基，或2_氧代 一 5 —嘧啶基，其中每一個該只2基團係隨意地由1至4 個R β基團所取代； 或R 2爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS>A4規格（210Χ297公釐）_ 6 _ 4 3 42 3 ^ Α7 Β7

ει ϊ (Id) (if)

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS>A4^l格（2i〇X29?公釐）_ 7 - I-----1---參------IT------# * / (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434237 A7 B7 五、發明説明（ R,

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 〇 .

一·; 4 ? 42 3-7 A7 B7 五、發明説明（

Uq)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

(is) (⑴ 其中，在該式（la) — (I t)中*式（‘lb)中的q 爲0或1，式（lc)中的η爲〇至2，且式（lb)， (I d ) ， （ I g ) ， （ I h ) ， （ I j )和（I 〇 )中 出現的虛線代表一雙鍵或一單鍵： X 1爲氧或硫： 式（I k)中的 X2aCR5，CRe，01116或 COC (0) NReR12，且當式（I j )中的虛線代表 —雙鍵時，式（I j )中的X2亦爲CR5，CR6， CRie，或 COC (0) NR9Ri2，或者，當式（I j )中的虛線代表一單鍵時，其中之x2爲cr5r9， C R e R β ’ 或 C R 1 e R 9 · Χ3 爲 C ( = Ζ3) ，（：（S)或 CReRi。； 又4爲一(CH2) m—其中m爲0至2 : X5爲一個鍵或—CH2—;

本紙張尺度遙用中國S家榇準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 9 —A . ΚΊ __Β7_ 五、發明説明（7 ) XSI — CH3-C(0)-; R 3爲氫，羥基，Ci— 0^烷氧基， -CHR7(〇) q(CH2) mA 其中 q 爲 0 或 1 ，且 m 爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0至2 ; 爲氫，羥基，Ci— C4烷基，（；1一（：2烷氧基， —0C (0) CH3，C2_C3 鏈烯基或（苯基）Ci — C 2院基； 經濟部中央標準局貞工消費合作杜印製 R5爲氫*羥基，—（CH2) mA (其中m爲〇至2 ) C 1 ' -I c e 院 基 或 C 2 — C 3 院 醯 基 » 其 中該 焼 基 係隨意 地 由 1 至 3 個 各 白 選 如下 群 體 之 取 代 基 所取 代 ； 鹵基， 硝 基 Ϊ — Ν R 10 R 11 * —C 0 2 R 1 0， 1 - -〇 R 1 0， 一 0 C ( 〇 ) R 1 0 — C ( 0 ) R 1 0 ) 氰 基， — C ( = Υ ) N R 1 Ο R 1 1 τ — N R 1 〇 C ( = Υ ) Ν R 1C ,R 11 — N R 10 C ( = Υ ) R 1 o f — Ν R 10 C ( 0 ) 0 R 1 〇 * — C ( Ν R 1 〇 ) Ν R 10 R αι > — C ( Ν C N ) Ν R 10 R * — C ( N C N ) S R 1 ο τ — N R 1 〇 S 0 2 R 1 0 * -s (C )) m R 1 〇 其 中m 爲 0 至2， — N R 10 S 0 2 c ：F 3 — N R 10 C ( 0 ) C ( 0 ) N R 10 R 11 J N R 10 ( 0 ) C ( 0 )0 R ΙΟ f 咪 唑 基 ，和 1 — ( N Η R 1〇) — 2 — 咪 唑 基； 每 ~. 個 R β係獨立地選自如下之群體： Μ · i i基，氤 基 9 R 13 環 丙 基 ( 此 環丙 基 係 隨 意 地 由 如下 群 體 所取代 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X2S>7公釐）_ 434237 A7 ___B7_ 五、發明说明（8 ) , ：R 9 ' _OR10，一 CH2OR1O’ ~ NRi〇Rx2' -C H2N R10R12* - C ( Ο ) 0 R 10 - -C (Ο) N R 10R α2 * - CH=CR9R9， -C 三 0尺9和一(：( = Z3) H: R7爲氫，—C (0) Re，咪唑基，吡唑基，三唑基 ，四唑基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，瞎二唑基，瞎 唑基，噁唑啉基，睡唑啉基或咪唑啉基； 每一個Re係獨立地爲一 0R1〇，一 NR10R1s^ R 1 3， 每一個Re係獨立地爲氫，鹵基*或隨意地由1至3 個氟所取代之C: — C4烷基； 每一個Ri。和係各自選自氫和C 1一 C4烷基； 每一個R12係獨立地爲一〇 Ri。或R1〇;

Rl3爲Cl 一 C4院基， 每一個Ri4係獨立地選自如下之群體：鹵基，硝基， 氰基，- NR10Rie，- NRleRi2，- C ( = Z) R8 ’一其中 m 爲 0 至 2) ，— 0Ri2， 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 ----------^------1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -0C (0) NR1QRI2 - - C (NRxa) nr10r12--C (NR10) SR13 - - 〇C (0) CH3' ~C (NCN) NR10R12*-C (S) NR10R12· —NRuCIO) R17，— C (0) Ri7，噁唑基，咪唑 基，唾唑基，吡唑基，三唑基和四唑基； 每一個R15係獨立地爲氫或隨意地由1至3個氟所取 代之C 1— C 4烷基； 本紙張尺度遑用中國因家樣準^⑽^从洗格㈠川乂加公釐）-^- 434237 A7 B7 經濟部中央標準局肩工消費合作社印装 玉、發明説明（ 9 ) 1 每 一個 R 1 e係 獨 立地 爲氫， R 1 3 ，-C ( 0 )R 1 3 ^ 1 | -C ( 〇 ) C ( 0 ) R 8 --C (〇 ) N R 10R ! 2 * I 1 —S ( 0 ) m] R 13 (其中m爲0至2 ) * 1 1 1 -C ( N C N ) s R 1 3 f —C ( N C N ) R 13 ， 請 先 Μ 1 1 -C ( N R 1 2 ) R 13 9 — C ( Ν R 1 2 )s R 13， 或 阅 讀 背 1 1 面 I —C ( N C N ) N R 1 〇 R 12 * 之 注 1 | 意 I 每 一個 R 1 7係 獨 立地 爲R 1 3 1 一 C ( 〇 ) R 13 ' 噁唑 事 項 1 啉基 « 噁唑 基 * m 哩 基， 吡唑基 f 基，四嗤 基， 咪唑 再 填 寫 本 1 裝 基， 咪 唑啉 基 t 瞎 唑 啉基 •異噁 唑基 1噁二唑基 ，瞎 二唑 頁 1 | 基， 嗎 啉基 m 啶 基 或吡咯基其 中每 〜個該R α τ 雜環 基團 1 1 I 係隨 意 地由 —^ 或 二 個 C α- -C 2院 基團 所取代； 1 1 R 1 8爲 氫 * c 1 一 C 5 燒基* C 2 — C 5鏈烯基 ，苄 基， 1 訂 或苯 乙 基； 1 I R 1 β爲 氫 ·> c 1 一 C 5 烷基， Cl — C 5焼藤基 或 苯甲 1 1 醯： 1 I R 2 Ο爲 氫 c 1 一 C 4 烷基， 羧基 ，胺羰基， 隨意 地由 % I 羧基 1 —( C Η 2) m (1 0 )( Cl — C β院氧基 )， 或 1 I —( C Η 2) m ( c β — c α 。芳基） 其中 m爲〇至2 所？ 1代 1 1 之C 1 — C β 院 基 1 1 1 I R 2 1爲 氫 * c 1 — C β 烷基· _ C (=Y ) R - 2 2 * 1 _ C ( =Υ ) N H R , ! 2 * -C ( 0 ) 0 R 22 ，或 1 1 -( C Η 2 ) η X T ( 吡 啶基）其中 η爲 0至5而X 7爲 一個 1 1 鍵或 — C Η — C H — ，且 其中該吡啶基部分係隨意地 由鹵 1 1 基所 取 代： 1 1 本紙張尺度遴用中國國家揉隼<CNS)A4洗格（2丨0X297公釐> ^ _ 434237 A7 B7 經濟部中夬標隼局負工消費合作社印製 五、發明説明（10) * R 2 2爲 C 1 C β 院基’ C 3 _ -C 8環烷基， — ( C Η 2 ) m ( c β 一 -c i。芳基〕 或—（ c Η 2 ) n X 7 (吡 淀 基 ) 其 中η 爲 0 至 5而X τ爲- -個鍵或 -C Η = C Η - > 且 其 中 該吡 啶 基 部 分係隨意地 由鹵基所取代： R 2 3 爲氫 y R 15 ，及隨意地 由羥基 ，或（C i —C 3院 氧 基 ) C 1 — C 3 院 基 所取代之C 1 一 C 3院基； R 2 4 爲氫 R 15 ，羧基，（ C !- C 3烷氧基） Ci — C 3烷基 ，C 3 — C 7環烷基或由- -N R 10 R ϊ i所取 代之C , 一 C 5烷基： 或 R 2 3和 R 2 Λ 被 放在一起以 形成 — C Η 2 0 C Η 2 0 C Η 2 -； R 2 5 爲氣 > 羥 基 ，或隨意地 由如下之群體所Φ 【代之 C 1 "" ~ C 4 烷基 ； 羥 基 * - C ( 0 )R 1〇， —N R n 0 R 1 1 * 一 ( C Η 2 ) m N Η C (0 ) Rio 一 ( C Η 2 ) m N Η C (0 ) R 13 > — ( C Η 2 ) ro C 0 2r 1 〇 J 一 ( C Η 2 ) m C ( 0 )N R 10R 11* — ( C Η 2 ) m c ( 0 )N ( 0 H )R 10 ' 一 ( C Η 2 ) m s 0 2n R 1 0 R 1 1 ' -(C Η 2 ) ω P 0 3 Η 2 i — ( C H 2 ) m S 〇 2N H C ( 0 )R 13 或 一 ( C Η 2 ) m S 0 2N H C ( 0 ) (苯基 )，其中 m爲〇 至 4 * R 2 β 爲氨 C 1 一 C 4烷基， 笨基，- N R ! 〇 R "，或 N R 10 ( C 1 一 c 4. 烷醯基）； 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS)A4说格（210X297公釐> _ 13 _ 434237 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（η) .R27 爲 Ri〇 ’ _ C H2C O2R13 或 -C H 2 C (0) N R !〇 R !!； R28 爲一C (◦) R10，— C (0) (CB-C10# 基），一 C(O) (C3— C9雜芳基），-C02R10， —C (0) NRi〇Ru，氰基，硝基，一 CH2〇H， —NRi〇S〇2Ri〇，—NHS02(C6_C10芳基）， -NHC02(Ci-C4烷基），一NR10C (〇）R10 或一 NHCCUiCe-C!。芳基）： R29爲R15，氰基，羧基，甲醯基，一 c (◦) R10 ，或C i— C 4烷醯基， R3。爲氛基，- NRwRh，一SOaCCx—C^烷 基），—SOsCCe-Ci。芳基），一C(0)Ri〇， -C ( 0 ) (Ce - Ci〇 芳基），一C(0)R10， -NHC02R1〇，或- nhso2r10; R31和R32係各自獨立地爲氫，氤基I硝基1 -C 0 2 R ! 〇 > - C (0) NR10R"，- C Η 2 Ο Η --C (0) R10，- NHC02R1〇，或— NHS02Ri〇 * A爲吡啶基，嗎啉基，哌啶基，咪唑基，«嗯基，嘧 啶基，唾唑基，苯基或棻基，其中每一個該A基團係隨意 地由1或2個R14基團所取代或由1個R15基團所取代； Z3爲氧，NR12，NORi。，N (CN)， C (CN)2* CR1oN02> CR10C (0) 0R13' C R 10 C (0) NRi〇R"，C (CN) N02， (請先閏讀背面之注意事項再填寫本肓) 本紙張尺度遑用中國國家揉準（CNS)A4規格（2丨0X297公釐）_ 經濟部t央揉準局貝Μ消费合作社印装 4 3^1 · A7 ___B7_ 五、發明说明（12 ) ^ C (CN) C (0) 0R13 ，或 C (CN) C (0) NR10RW:且 Y 爲氧或硫， 式I化合物之特別的體現包含那些：其中R爲環戊基 或環己基，111爲〇1-(；2烷基（以乙基較佳），尺2爲〜 個式（I a )的取代基（其中Χι爲氧，且Re*R3都是 氫）的化合物· 式I化合物另一特別的體現爲包含那些其中R爲環戊 基或環己基，尺1爲（：1一（：2烷基（以乙基較佳），R2爲 —個式（lb)的取代基（其中Χι爲氧，q.：L ，虛線 代表一單鍵*且尺4和115都是氫）的化合物們。 式I化合物另一特別的體現爲包含那些其中R爲環戊 基或環己基，尺1爲（：1一02烷基（以乙基較基），R2爲 一個式（I d )的取代基（其中該虛線代表一單鍵，r2。 爲甲基且R21爲氫或—C (0) NRioR^)的化合物們 〇 式I另外的特殊體現爲包含那些，其中R爲環戊基或 環己基，尺1爲（：1一 C2烷基（以乙基較佳），R2爲式（ I 〇 )之一部分（其中該虛線代表一單鍵，X β爲 —C Η2_ ’且Rio和R27均爲氮）的化合物們。 式I另外的特殊體現爲包含那些化合物，其中R爲環 戊基或環己基，只1爲（：1— C2烷基（以乙基較佳），r2 爲式（I P )的一部分（其中尺31和1132均爲氫，r28爲 —C (0) Ri〇’ — C 0 2 R 1 〇 1 一 C (0) ( C β _ C 1 〇 芳基），氰基，硝基，一CCCnNRuRu， 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS)A4規格（210X29?公董）-a - I----------^------、玎------^ h (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 434237 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印衷 五、發明説明（13) . 一 NRi〇C (0) Ri〇 或一NR1(JS〇2Ri〇’ R29 爲 R· 1 〇 或一C (0) Ri〇’ Re爲氨且 R3。爲 _ C 0 1。， 氰基或一c (0) RI0) *在此類化合物中之其它特別的 化合物包含那些其中Ra· R31和R32爲氣* R3。爲 —CO2CH3，尺28 爲 ~ C (0) CH3 且 Κ·20 爲一 C Η 3 的化合物9 式I化合物的其它特別的體現爲包含那些其中112爲 一個式（Ic) ， （Ie) ，（If) ，（Ig)，（ I h ) ，（ I j ) ，（ I k ) · ( I 1 ) - ( I m )，（ In) ，（Iq) ，（Ir) ，（Is)或（It)的取 代基e 特別合適的化合物包含下列各項： 外消旋型4 — (1_環戊基一3 —乙基一 1H_吲唑 一 6 —基）一妣格院_2 -酮：（+ ) — 4 -（1—環戊 基一3 -乙基_1H —,哩—6—基）一 Dth格院—_ ：(一）一4 一（1—環戊基一3—乙基一 1H — σ引嗤一 6 —基）-社略焼—2 —酮：及該化合物藥學上可接受的 鹽類。 其它特別合適的化合物包含下列各項： 外消旋型4 — (1—環己基—3 -乙基—1 Η -吲唑 一 6 —基）吡咯烷—2 —酮；（+ ) - 4- (1_環己基 —3 —乙基—1Η -蚓唑一6_基）吡咯烷—2 —酮； (―)—4_ (1—環己基一 3 -乙基—1Η — D引哇 一 6 -基）-吡咯烷_ 2 -酮；及該化合物藥學上可接受 ί - - - - i - -i - I --- I I - —J -- --I— . r (請先聞讀背面之注$項再嗔寫本頁) 訂 本纸張尺度遴用中國國家橾準（CNS > A4規格U丨0X297公釐） 16 - 434 Α7 Β7 經濟部t央橾率局員工消费合作杜印製 五、發明説明（Μ) -的鹽類》 本發明進一步的與一種藥學組成物有關，該藥學組成 物可抑制磷酸二脂酶（P D E )第I V型或踵瘤壞死因子 (TNF)的產生。此藥學組成物包含一個製藥上有效量 之如上述所定義之一種式I化合物，或一種其製藥上可接 受的鹽，及一種製藥上可接受的載媒體。 本發明進一步的與一種用於抑制磷酸二脂酶（P D E )第四型或腫瘤壞死因子產生的方法有關·該方法爲給予 病人一個有效量的如上述所定義之一種式I化合物，或一 種其製藥上可接受的鹽。 本發明更進一步與用來預防或治療下列疾病的一種藥 學組成物有關：氣喘、關節炎、風濕性關節炎、痛風性關 節炎、風濕性脊椎炎和其他關節炎狀況；敗血症、敗血性 休克、內毒素性休克、陰性革蘭氏菌敗血症、毒性休克症 狀、急性呼吸困難的症狀，大腦性瘡疾、慢性肺部發炎的 疾病|石末沈著性的肺部結疾病、骨質再吸收的疾病、再 灌注損傷，移植器官與接受器的反應•人體組織的排斥作 用，因感染引起的發燒和肌肉疼痛（如：流行感冒），次 發於感染或惡性腫瘤的惡體質，次發於人類後天免疫不足 症狀（AIDS)的惡體質，愛滋、HIV、ARC (與 愛滋病有關的綜合型疾病）、瘢痕瘡瘩的形成•疤痕組織 的形成，可隆氏疾病、潰瘍性結腸炎、多重硬化，第1型 糖尿病、尿崩症、自動免疫糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、 支氣管炎、慢性阻塞性氣管疾病、牛皮癣、貝奇氏疾病、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公釐）_ _ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 __B7_ 五、發明説明（15 ) ^ 類過敏胃臟炎性紫瘢、慢性血管球性腎炎、發炎性胃腸疾 病、白血球過多症 '過敏性鼻炎、皮0炎、抑鬱或多項梗 塞性痴呆，此藥學組成物含一個製藥上有效量的上述所定 義之式I的一種化合物，或一種其製藥上可接受的鹽類， 以及一種製藥上可接受的載媒Μ。 本發明更進一步的與一種用來治療或預防前述的等特 定疾病和情形的方法有關。此方法是藉著給予病人一個有 效量的上述定義之式I的化合物或與其相關的製藥上可接 受的鹽。 於此，所使用的''鹵基^ —詞（除非另外指出），指 的是氟基、氯基、溴基或碘基，而較佳之鹵基爲氟基、氯 基和溴基。 於此，使用的 '烷基^一詞（除非另外指出）包括含 有直鏈型、環狀或側鏈型部分的飽和單價烴游離基。 於此，使用的'烷氧基'一詞（除非另外指出），包 括氧一烷基團，其中烷基如上述所定義》 於此，使用的·^烷醯基詞（除非另外指出），包 括一C(0)-烷基團，其中烷基如上述所定義》 於此，所使用的％環烷基〃一詞（除非另外指出）， 包括飽和單價環狀烴游離基 > 這些游離基包括環丁基、環 戊基和環己基》 於此，使用的I芳基▼一詞（除非另外指出），包括 —個從一個芳族烴藉著除去一個氫原子而衍生出的有機游 離基，例如：苯基或某基· 本紙張尺度逍用中國國家樣率（CNS > Α4規格（210X297公釐）_ 18 _ ' ----------^------,玎------^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁} 434237 經濟部中央標牟局貝工消费合作社印裝 A 7 _B7___五、發明说明（16) * 於此，所使用的·雜環基•一詞（除非^外指出）， 包括含有一或多個雜原子的芳族或非芳族的雜環基團，該 雜原子係各自選自如下之基團：氧、硫和氮*此雜環基團 包括苯並-稠合的環系和由一個m氧代^部分所取代的環 系。（：3雜環基的例子爲瞜唑，〇:9的雜環基的例子爲喹啉 基，非芳族雜環基團的例子有：吡咯烷基、哌啶基、嗎啉 基、硫代嗎啉基和哌嗪基•芳族雜環基的例子爲：吡啶基 、咪唑基，嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、 睡嗯基、異噁唑基和睡唑基•含有一個稠合苯基環的雜環 基團包括苯並咪唑基。 於此，使用的i雜芳基〃一詞（除非另外指出），包 括芳族雜環基，其中雜環基如上述所定義》 於此，使用的 ' 製藥上可接受的鹽類* 一詞（除非另 外指出），包括那些可能出現在式I的化合物中的酸或鹸 基團的鹽類· 式I的某些化合物可能有對稱中心，因此，它們以不 同的左右對稱型存在*本發明與所有式I的光學同分異構 物和立體同分異構物以及其混合物的使用有關《式I的化 合物也可能以互變異構體存在，本發明與所有此類互變異 構镫及其混合物的使用有關》 下列圓表1 — 3的反應說明本發明的化合物的製備方 法*除非另外指出，於反應圖表中的R和R1爲如上述所 定義者。 I---------^------iT------^ - (諸先閲讀背*之注意事項鼻填寫本頁) 本紙诛尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ _ 4 542 3 7 A7 B7 五、發明説明（17) 圖表

COaH

II

Η-SC(CH3)3

VII I 装 訂 線 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 本紙蒗尺度遴用中國國家揉準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 2〇 _

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本育) 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS)A4規格（2I0X297公釐）_ 21 裝------訂------t 五、發明説明（19) A7 B7 圖表2

本紙張尺度適用中國困家標率（CNS)A4说格（210X297公釐> _ 22 - 434237 A7 B7 五、發明説明（ 圖表

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XVII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消资合作社印製

XVIII(±) 本紙浪尺度適用中围闺家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐）_ 23 _ 434237 A7 B7 五、發明説明（U ) 圖表3 # 經濟部中央橾準局具工消费合作社印裝

(請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS>A4C格（2丨0X297公釐）_ μ - 經濟部中夬標準局員工消f合作社印掣 ! ο ·~ ' 3 / Α7 __Β7_______五、發明説明（22 ) . 式I化合物的製備，可以經由內行內士 •依照一個或 多個上述圖表1 一 3列出的合成方法以及下述的例子來進 行。於圖表1的步驟1中，式II的羧酸可以在硝化反應 的標準情況下（hno3/h2so4，〇ec)硝酸化，其 中式I I的羧酸可以從已知的商業來源得到，或者由內行 人士所知的方法製得*此羧酸在經過硝酸化反應後所產生 的式I I I的硝基衍生物，於圖表1步驟2中，在周圍溫 度（20 — 2 5 °C)下，藉著使用標準的氫化作用（H2 一 Pd/C，在壓力下）而被氫化，以提供式IV化合物 。於圖表1 ，步驟3中，式4的胺基苯甲酸，於含水的情 況下，與一個鹸（如：碳酸鈉）反應，同時加之緩慢的加 熱，直到大部分都溶解。將此反應混合物冷卻至較低的溫 度（大約o°c)，然後，於水中，以硝酸鈉處理，大約 1 5分鐘後，將此反應混合物緩緩的移至一個合適的帶有 碎冰和強酸（如：鹽酸）的容器中。將此反應混合物攪拌 1 0至2 0分鐘，然後’在周圍溫度下，將它加至一含有 過剩的特丁基硫赶的非質子性溶劑（如：乙醇）中。此反 應混合物經由加入一個無機鹼（特佳者爲碳酸鈉的飽和水 溶液）而酸化至P Η 4 — 5，然後，將反應混合物於周圍 溫度下，攪拌1至3小時*將鹽水加入反應混合物中，再 過濾後|可產生式V的硫化物· 圚表1 ，步驟4中’式V的硫化物，在周圍溫度下， 於二甲基亞碩（DMSO)中，藉著與一個強鹸（特別合 適的爲丁氧化鉀）產生反應，而轉換成相對的式V I的□弓丨 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS}A4規格（ 210X297公釐）_ _ — ~~ - ----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4342 A7 B7 經濟部中央橾率局負工消费合作社印製 五、發明説明（23 ) . 唑羧酸。在攪拌數小時（1 - 4小時）後·將此反應混合 物以一個強酸酸化（強酸如：鹽酸或硫酸），然後，以傳 統方法萃取之•於圖表1 ’步驟5中，式V I的喵唑羧酸 。是藉由內行人士所知的傳統的方法，較變成式V I I的 相對酯。於圖表1 ’步驟6中，式VI I的化合物是經由 將酯暴露於傳統的烷基化條件下（強鹸/不同的烷基化試 劑及隨意的一個銅催化劑，如：CuBr2)，將於一個 極性的非質子性試劑中（如：四氫呋喃（THF) - N -甲基吡咯烷酮或二甲基甲醯胺），在周圍溫度或更高的溫 度（25 - 200 °C)下，作用約6至24小時（較佳者 爲12小時）以使式VI I的酯烷基化而提供式VI I I 的化合物。於圖表1 ，步驟7中，式VI 1 I的化合物， 可以藉著內行人士所知的傳統將酯還原成爲醇的方法，來 轉換成式I X的相對的醇。較合適的爲：該還原反應是藉 著使用一個金屬氫化物還原劑（如：氫化鋁鋰）來生效。 此反應是在低溫（約0°C)下，於一個極性非質子溶劑中 進行。在圓表1，步驟8中，式IX的醇是依照內行人士 所知的傳統方法，氧化成相對的式X的醛，舉例而言：本 氧化作用可以經由使用一個催化量的特丙基銨化過釕酸酯 和過量的N -甲基嗎啉氧化物，於一無水溶劑（特 佳者爲二氯甲烷）中進行（如化學學會雜誌，化學通訊， 1625(1987)中所描述的）《 圖表2提供另一種製備式X的醛類的方法。在圖表2 ’步驟1中，將式XI的化合物，於傳統的硝化作用條件 (請先閱请背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4说格（2丨0X297公釐> _ 26 43^ A7 B7 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 五、發明説明（24) · (硝酸和硫酸）下硝化，而產生式X I I的化合物。在圖 表2，步驟2中是以內行人士所知的傳統方法.將式 XI I的硝基衍生物還原成式XI I I的相對的胺，特別 合適的爲將式X I I的化合物，以存於無水非質子性溶劑 (如：乙醇）中的無水氯化亞錫來還原成式X I I I的胺 。在圖表2，步驟3中，式VI I I的胺，被轉換成式 X I V的相對吲唑類，這是經由製備該相對的重氮化四氟 硼酸酯（此方法描述於A.羅爾所著，有機反應第5冊， 紐約州威利市，1949，ρρ· 198 — 206中）， 再接著進行轉相催化的環化作用而得（此步驟描述於A . 巴士其和I.W.楊所著，海特化學雜誌21. 1063 (1984)中）。在圓表2，步驟4中，式XIV化合 物的烷基化反應，是藉著使用內行人士所知的標準方法（ 也就是：強鹸、極性非質子佺溶劑和烷基鹵化物）進行， 以產生式XV的N —烷基化合物。在圖表2步驟5中，利 用烷基鋰（如：正一丁基鋰）於低溫下（―5 0°C至 —1 0 0°C，以一7 8eC較佳）一極性非質子性溶劑中， 使式XV的化合物進行一個金屬鹵素交換反應，接著再於 低溫時•以DMF終止反應，然後加溫至周圍溫度來提供 式X的醛類中間產物。 圖表3說明式I化合物的製備方法。其中R和RiW 上述所定義，R2爲式I a的一個取代基，且X:爲氧。在 圖表3，步驟1中1醛中間物X於一個極性的無水溶劑（ 如：甲苯）中，與二乙基丙二酸酯，在一個有機鹼的存在 ----------^------'玎 -· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 27 _ 434237 經濟部中夬揉隼局負工消费合作杜^装 A7 _______B7五、發明説明（25) 下（如：哌啶），產生反應。將此反應混合物加溫至回流 ，而在反應過程中產生的水則以一個丁一史塔克凝氣瓣收 集β此反應進行大約1 2 — 3 0小時而產生丙二酸二乙酯 中間產物X V I · 在圖表3，步驟2中，丙二酸二乙酯中間產物XV I ，在周圍溫度（2 0 — 2 5°C)下，於一無水的極性溶劑 (如：乙醇）中，以一克當量的氣化鈉處理。在酸淅漸形 成後，產生氤的中間產物XVI 1。在圖表3，步驟3中 ，氤中間產物XVI I ，以一4個步驟的程序，經環化作 用，而形成吡咯烷—2 —酮衍生物XVI I I 。首先，使 用一個金靥催化劑，如：鈾，和一個酸性溶劑，如醋酸， 在高壓下（20-50psi)，將氰中間物XVII加 以氫化。第二，在第一步驟中產生的中間產物，在一個有 機鹼，（如：三乙胺）的存在下，於一個非質子性有機溶 劑（如：甲苯）中加熱至回流，約1 0〜24小時。第三 ，將第2步驟所得的中間產物，以一個強鹸（例如：氫化 鈉）在一個極性的質子性溶劑（如：第一種醇•較合適的 爲乙醇）中加以處理，然後加熱至回流約3 0分鐘至1小 時。第4 ，將第3步驟的中間產物加熱至高溫（較合適的 爲1 5 0〜2 0 0 °C)在一惰性氣體環境下，加熱1 5至 3 0分鐘，或直到沒有氣泡了 •此粗產物可以使用內行人 士所知的標準色層分析法來加以純化，以形成吡咯烷- 2 —酮衍生物X V I I * 該吡咯烷—2 -酮衍生物XVI I I爲外消旋形，且 ----------^------ΪΤ------^ (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家橾率（CNS)A4規格（210Χ297公釐〉_ 28 - 434237, A7 B7 經濟部中央搮準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（26 ) * 可以使用內行人士所知的分離技術來分離（或解析）成它 相對的個別鏡像結構物。這些方法描述於.馬區所著 ，載於前進有機化學，第四版，IJ.威利及其子， 1 992，118 - 125頁#中*在圖表3的第四步驟 中，此解析作用是伴隨著使用一個描述於實施例2中的一 個物相不重叠的HP L C解析方法，請參考下述。 式I的化合物可以依照一個或多個掲示於已發表的專 利申請或核准的專利的合成方法來製造。特別是，內行人 士可以使用描述於圖表1 - 3的中間產物（參考上述）， 尤其是使用式XI I I ，X ’XV，和XVI I I的中間 產物，以那些已有描述的類似的合成方法來製造式I的化 合物。這些已有描述的方法是用來製備那些以苯環取代吲 唑環的式I化合物，而這些類似的合成方法是揭示於美國 專利5，270，206 (發表於12月14日， 1993)，以及下列發表的專利申請中：ΕΡ 428313 (發表於 2 月 2 日，1994) ； E P 511855 (發表於 11 月 4 日，1992) ; E P 671389 (發表於3月30曰*1995);日本發 表的申請書號7215952 (發表於8月16日， 1995):日本發表的申請書號7017952 (發表 於1月20日，1995) : PCT申請書WO 87/ 06576 (發表於 11 月 5 曰，1987) ; PCT 申 請書WO 91/07178 (發表於5月30日， 19 9 1) ;PCT申請書91/15451 (發表於 本紙張尺度適用中國國家樣準（〇邶）八4規格（2丨0><297公釐}_29_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4342ο Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明说明（ 21 • 1 1 0 月 1 7 B t 1 9 9 1 ) P P C Τ 串 請 書 W 0 9 1 / 1 1 1 6 3 0 3 ( 發 表 於 1 0 月 3 1 曰 9 1 9 9 1 ) P C T 1 I 串 請 書 W 0 9 2 / 0 7 5 6 7 ( 發 表 於 5 月 1 4 曰 Ύ 1 1 1 1 9 9 2 ) * P C T 串 請 書 9 2 / 1 9 5 4 ( 發 表 於 1 1 請 先 1 i 閲 I 月 1 2 曰 V 1 9 g 2 ) P C T 申 請 書 9 3 / 0 7 1 1 1 讀 背 1 面 I ( 發 表 於 4 月 1 5 曰 » 1 9 9 3 ) • Ρ C Τ 串 請 書 W 0 之 注 1 1 意 E 9 3 / 0 7 1 4 1 ( 發 表 於 5 月 1 5 曰 » 1 9 9 3 ) > 拳 項 I 再 1 1 Ρ C T 中 請 書 9 4 / 1 2 4 6 1 ( 發 表 於 6 月 9 曰 ♦ % % 本 I 1 9 9 4 ) 1 P C T 中 請 書 W 0 9 5 / 0 8 5 3 4 ( 發 1 I 表 於 3 月 3 0 B 1 1 9 9 5 ) P C Τ 串 請 書 W 0 9 5 1 I / 4 6 8 0 ( 發 表 於 6 月 1 曰 » 1 9 9 5 ) 和 Ρ C 丁 串 請 I 1 I 書 W 0 9 5 / 1 4 6 8 1 ( 6 月 1 曰 1 9 9 5 ) 前 1 訂 述 的 美 國 專 利 以 及 ·» *· 刖 述 發 表 的 專 利 串 請 於 此 整 篇 列 作 爲 參 1 1 考 資 料 每 —- 個 上 述 的 發 表 的 P C Τ 串 請 書 均 指 美 國 〇 1 1 特 別 是 式 I 的 化 合 物 們 1 其 中 R 2是2 - -氧代- -4 t 1 — 吡 咯 基 吡 唑 基 2 一 氧 代 — 3 4 — — 氫 — 5 一 嘧 啶 t 1 基 2 — 氧 代 — 3 » 4 — 二 氫 — 4 一 嘧 啶 基 2 — 氧 代 — I I 四 氫 — 4 一 嘧 啶 基 1 2 — 氧 代 — 四 氫 — 5 — 嘧 淀 基 2 — 1 I 氧 代 — 4 一 嘧 啶 基 或 2 一 氧 代 — 5 — 嘧 症 基 者 I 可 以 依 照 1 I 下 列 揭 示 於 W 0 8 7 / 0 6 5 7 6 的 類 似 合 成 方 法 來 製 1 I 備 t 此 W 0 8 7 / 0 6 5 7 6 請 參 考 上 述 式 I 的 化 合 1 1 物 們 其 中 R 2营 1式 I ) J Φ ί代基者， 可以依照揭示 1 1 於 W 0 8 7 / 0 6 5 7 6 » W 0 9 1 / 1 6 3 0 3 ϊ i W 0 9 4 / 1 2 4 6 1 9 W 0 9 2 / 1 9 5 9 4 或 1 1 本紙張尺度逍用中國固家標率（CNS)M規格（21〇χ297公釐）_ 3〇 434 A7 B7 五、發明説明（28 ) - W 0 9 3/0 7 1 4 1的類似的合成方法來製造’所列

之每一篇申請書均請參考上述。式I的化合物們，其中 R2爲式（I b )的取代基者，可以依照揭示於WO 87/06676，美國專利 5，270，206，WO 94/12461，WO 92/17567 - WO 91/07178，或EP 428313中的類似的合 成方法製備，專利申請書請參考上述》式I的化合物們， 其中R2爲式（I c )的取代基者，可以依照揭示於WO 8 7/0 6 5 7 6中的類似的合成方法來製備，專利申請 書請參考上述•式I的化合物們，其中R 2是式（I d) 的取代基者，可以依照揭示於EP 511865中的類 似的合成方法來製備，專利申請書請參考上述。式I的化 合物們，其中R2爲式（I e)或（I f )的一個取代基 者，可以依揭示於WO 87/06576或WO 94 /1 2 4 6 1中的類似的合成方法來製備，專利申請書請 參考上述。式I的化合物們，其中R2爲式（I g)或（ Ih)的取代基者，可以依揭示於WO 87/ 經 濟 部 中 央 揉 準· 局 貝 工 消 费 合 作 杜 印 % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇 6 5 7 6的類似的合成方法等製備，專利申請書請參考 上述。式I的化合物們，其中R 2爲式（I i )的一個取 代基者，可以依揭示於WO 91/15451或WO 9 3/0 7 1 1 1中的類似的合成方法來製備，專利申請 書請參考上述《式I的化合物們，其中R2爲式（I j ) 或（〗k)的一個取代基者，可以依揭示於WO 93/ 〇 7 1 1 1中的類似的合成方法來製備，專利申請書請參 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)A4说格（210X297公羞）_ _ 經濟部中央樣準局貝工消资合作社印裝 434237、i A7 ____B7_五、發明説明（29) ♦ 考上述《式.1的化合物們，其中R 2爲式（I I )的一個 取代基者，可以依揭示於W0 9 5/1 4680或W0 9 5/1 4 6 8 1中的類似的合成方法來製備，專利申請 書請參考上述。式1的化合物們，其中R2爲式（Ini) 或（I η )的一個取代基者·可以依揭示於日本出版的申 請書號7 2 1 5 9 5 2中的類似合成方法來製備’申請書 請參考上述*式I的化合物們，其中爲式（I 〇)的 —個取代基者，可以依照揭示於日本出版的申請書案號 7 0 1 7 9 2中的類似的合成方法來製備，申請書請參考 上述。式I的化合物們其中尺2爲式（I P)的一個取代 基者，可以依揭示於WO 95/08534中的類似的 合成方法來製備，申請書請參考上述。式I的化合物們其 中尺2爲式 CIg) ， （Ir) ， （Is)或（It)的 一個取代基者，可以依掲示於WO 87/06576中 的類似的合成方法來製備|申請書請參考上述。 式I的化合物中，本質爲鹸性的可以與不同的無機酸 和有機酸形成廣泛的不同種類的鹽類*雖然這些可以給予 動物的鹽類必須是藥學上可接受的鹽類，但是，通常在實 用上，需要以藥劑所不能接受的鹽類形態先將式I的化合 物從反應混合物中分離出來，然後再以一個鹼性的試劑處 理之，接著，再將後者轉換爲游離的鹼化合物•然後，將 後者游離鹼轉換成一個製藥上可接受的酸加成鹽•本發明 的鹼化合物的酸加成鹽類可以用下列方法製得：在一個水 溶性溶媒或一個合適的有機溶劑如：甲醇或乙醇中，以一 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度遒用中國國家標準（CNS)A4洗格（210X297公釐）_ 32 - 434 A7 經濟部中夬棣準局貝工消費合作社印製 _____B7五、發明説明（30) 個實質上相等量的所選擇的礦物酸>或有機酸處理此鹼化合 物，在蒸發溶劑後，可以得到所要的固體鹽，而想要的酸 加成鹽也可以藉著將一個合適的礦物酸或有機酸加入一含 有游離鹸於有機溶劑中的溶液裏，使此酸加成鹽沈澱出來 。除了經由將一羧基（如··當R 34爲羧基）與一合適的陽 離子鹽類試劑（如：鈉、鉀、鈣、鎂、銨，N，N#_二 笮基乙二胺* N -甲基還原葡糖胺（膽影葡胺、乙醇胺、 三甲醇胺基甲烷、或二乙醇胺）反應外，式I化合物的陽 離子鹽類可以類似的方法製備。 在做爲治療性或預防性的治療發炎性疾病方面，給予 人類的式I化合物或一種其薬學上可接受的鹽類的口服劑 量（活性成分），對一個平均身材的成人病人（70公斤 )而言，一般的口服劑量範圍爲以~次或分次給予，每天 0.1至1000毫克。此活性成分可以以單一或分次劑 量給予》每一個錠劑或膠束劑一般含有活性化合物0. 1 至1 0 0毫克，而此化合物是存在於一個合適的，藥學上 可接受的賦形劑或載媒體中。靜脈給予所需要的單一劑量 通常的範圍爲0.1至10毫克，經過鼻腔或吸入給予的 劑量通常製成0,1至19(w/v)溶液的劑型a在臨 床上，醫生會決定最適合每一個個別病人的實際劑量，此 劑量隨著年齡，體重和此特定病人的反應而有所不同》上 述的劑量爲一般病人的例子。當然，一些特別的個案可以 有較髙或較低的劑量範圍。這些所有的劑量均包括在本發 明的範圍h · 本紙張尺度遑用中國國家標率（CNS)A4規格（210X297公釐）_ 33 _ <請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 434237 A7 B7 五、發明説明（31) · 給予人類的TN F抑制劑有不同種類的傳統途徑可以 使用，包括：口服、注射、局部給予以及肛門給予（栓劑 )。當每天治療時，其劑量爲介於每公斤體重0.1至 25毫克之間。較合適的爲每公斤0. 3至5毫克，給予 方式爲以單一或多次劑量給予，但是必要時，有些劑置會 因爲接受治療的個體的情況而有變化。在任何情況下，負 貴給予劑量的人會決定那個別的個體所需的合適劑量》 經濟部中夬揉準局貝工消費合作杜印褽 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 在給予人類使用方面，本發明的活性化合物雖可以單 獨給予，但通常會根據所給予的途徑，以及標準藥劑的應 用來選擇一個製藥的稀釋劑或載媒體，使它與此活性化合 物產生一個混合物，再以混合物的方式給予病人。舉例而 言，給予的方式可以以錠劑的劑型口服給予，錠劑中包含 有如：賦形劑（澱粉或乳糖），或者，以膠束形式給予， 膠束中含單一藥品或含與賦形劑混合之藥品，或者以含有 調味或調色劑的酊劑或懸浮劑方式給予。這些化合物也可 以經由腸胃外的注射給予，例如：經由靜脈的、肌肉的或 皮下的方式給予。對腸胃外給予的化合物，最好是使用一 個含有其它物質的無菌水溶液的劑型。例如：有足夠的鹽 或葡萄糖來使溶液形成等張液。 另外’此活性化合物在用於治療皮虜的發炎情況時， 可以局部給予。這種情形可以藉著配合標準的製藥上的應 用而有軟育、凍狀劑、膠質劑、黏糊劑，以及油膏劑。 以治療性化合物也可以用來治療不是人類的晡乳類動 物’給予哺乳類的劑量決定於被治療的動物的種類、疾病 本紙乐尺度適用中國國家標丰（CNS)A4说格（ 210X297公釐）_ 34 _ 43423 A7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印11

五、發明説明（32) . 、或不正常的情況。此治療性化合物可以以膠束、藥丸、 錠劑或液態薬水所形態給予動物，此治療性化合物也可以 以注射或植入的方法給予動物，這類劑型是以與獸醫應用 上一致的傳統方法來製備》另一個變通的方法是將此治療 用的化合物與動物飼料一起給予，爲了達到這個目的，可 以製備一種濃縮的飼料添加劑或事先混合好的飼料*以便 與正常的動物飼料混合· 式I化合物或其藥學上可接受的鹽類在抑制P D E IV的能力上可以經由下列分析來決定： 將30至40克的人類肺組織置於PH7. 4的 T r i s/苯甲基磺醯氟（PMSF) /蔗糖緩衝液5 0 毫升中。利用一塔克馬/體素磨機（Tekmer Tissumizen )(塔克馬公司，7143肯培路•辛辛那提*俄亥俄州 4 5 2 4 9 )在全速下作用3 0秒，將上述二者混合均勻 ，此混合均勻液在4°C，4800〇xg下離心70分鐘 。將上層澄清液用0. 22微米的過濾器過濾二次後置於 一個事先以pH7. 4，Tr i s/PMSF的緩衝液平 衡好的單一 Q FPLC分析柱上（藥學LKB生物技術 ，申特妮爾大道8 0 0號，匹茲開特維，紐澤西 08854)，以1毫升/分的流速，將樣品加入管柱中 。接著，再以流速2毫升/分來清洗和洗提樣品|而使用 的洗提液爲一種其中NaC5量逐步增加的PH7. 4 Tr i s/PMSF緩衝液。在將樣品分段洗提出後，可 收集到8個一毫升的樣品，然後，再將這些樣品以〔3H ----------装— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .泉 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS)A4说格（210X297公釐）_ 35 - ^34k37 Μ 經涞部中央搮準局負工消资合作社印装 _B7___ _五、發明説明（33〉 - 〕cAMP水解反應來分析PDEIV的活性及某已知的 P D E IV抑制劑（如：羅利普蘭（rol ipram )其抑制此水 解反應的能力。將適合的分液累聚起來後，以乙二醇（2 毫升乙二醇/ 5毫升酶）稀釋之，並且冷凍於一 2 0 °C中 ，直至需要使用時。 將化合物溶於二甲基亞碩（DMSO)中*形成的濃 度爲10毫莫耳濃度，並以水做1 : 2 5的稀釋（化合物 400微莫耳毫升，4%DMSO)，再於4%DMS0 中做進一步的連續稀釋，以獲得所需要的濃度。在分析管 中，最後的DMSO濃度爲1%。將下列各項依序加入 - 1 2 X 7 5毫米玻璃室中且複製之（所有列出的濃度爲 分析室中的最後濃度）* (i) 25毫升化合物或DMS0 (1%，做爲控制 組和空白管） (ii) 25毫升pH7. 5Tris緩衝液 (iii) 〔3H〕cAMP (1 微莫耳濃度） (i v) 2 5微升PDE I V酶（將酶於沸水中事先 保溫，以用在空白管） 將該反應管搖動後置於水浴（3 7°C)中2 0分鐘， 然後將反應管置於一沸水浴中4分鐘，此時反應便終止了 。於一冰浴中，將清洗緩衝液（0 . 5毫升的0. 1莫耳 濃度4 一（2-羥乙基）一1—哌嗪一乙基磺酸（ Η E P E S ) / 0 . 1 莫耳濃度 naci ，ρΗ8. 5) 加入每一管中，再將每一管中的內容物加入一 A F F —膠 本紙張尺度適用中國國家棣準（ CNS)A4此格（ 210-X297公釐）_ 36 _ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 43423 A7 B7 五、發明説明（34 ) , 601分析柱（拜爾雷德實驗室，郵政信箱1229 ’馬 可仕路85A，梅爾維而，紐約11747)(親硼酸酯 膠，墊層體積1毫升）中，此內容物在加入分析柱前先以 清洗緩衝液使其達到平衡。將〔1 2 3H〕cAMP以6毫升 清洗緩衝液清洗一次後，再以0. 25莫耳濃度之醋酸4 毫升洗提之•在震盪混勻之後，將1毫升之洗提液加入一 含閃爍液3毫升的合適的小管中•震盪混合之並計算〔 3H ]。 平均cpm (測試化合物）-平均cpm (空白管） %抑制=1 —--- 平均cpni(控制組）-平均CP1D(空白管） 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 1 C 3。的定義爲：可抑制5 0%的特定水解作用的化合物 滇度。此特定水解作用爲使〔3H〕c AMP轉換爲〔3H 〕5 z A Μ P。 2 化合物I或其藥學上可接受的鹽類可抑制T N F的產 生’並可因此而證明它們能有效治療那些與TNF的產生 有關的疾病，化合物I在這方面的能力是以下列玻管內的 分析來表示： 3 將來自人類自願者所提供的周邊血液（1 〇 〇毫升） 收集於含乙二胺四醋酸（EDTA)的管中^以菲可/海 派克（F i c ο 1 1 / H y p a q u e )來分離出單核細胞，並於純 Η B S S中清洗三次*將細胞再度懸浮於事先暖過的 本紙張尺it適用中國國家橾準（CNS) A4^i]H)X297公釐）_ ^ ' " j 7 A7 ___B7_ 五、發明説明（35 ) . RPMI (含5%FCS，谷醯胺，白徽素/鏈徼素和製 真菌素）中，最後濺度爲：每毫升RPMI中含lx 1 0 6個細胞，並將單核細胞以此濃度植於2 4 -凹槽的 盤中。將該細胞於3 7 eC ( 5%的二氧二碳）中培養二小 時，並使細胞可以黏附於盤上，經過此時間，利用溫和的 清洗方式移去未附著的細胞•將所要的測試的每一種化合 物（1 0毫升）以3 - 4種不同濃度分別加入這些細胞中 ，且培養1小時。將LPS (10毫升）加入適當的凹槽 中。培養盤於3 7 °C中培養一整晚，在培養結束後，以一 '三明治#S*ELISA〃 （R和D昆提凱套件）分析 法來分析TNF ·每一化合物的I C s。決定值是以線性迴 分析來做基礎。 下列實施例用來說明本發明 製備方法1 1 一環戊基-3 —乙某一1 Η —吲唑—6 —羧酸甲酯 A · 3 —硝某-4 一丙某一苯甲酸· 將4一丙基苯甲酸9. 44克部分溶解於濃硫酸50 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 ---------.¾------ΐτ * {請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 毫升中，並於一冰浴中冷卻之。將一含濃硝酸4. 7毫升 (74. 7毫莫耳，1, 3克當量）的濃硫酸溶液10毫

升一滴滴加入其中，加入時間超過1-2分鐘》在0乇下 攪拌1小時後•將該反應混合物倒入1升容量的燒杯中， 該燒杯內含半滿冰塊。在攪拌1 0分鐘後，將形成的白色 固體過濾後*以水沖洗一次•並乾燥之，以產生該標題化 合物 12. 01 克（100%):熔點 106 〜109 °C 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS>A4洗格（210X2S7公釐）_ Q0 _ 五、發明説明（36) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 I R ( Κ Β Γ ) 3 2 0 0 — 3 4 0 0 1 2 9 6 6 Τ 2 8 7 5 > 2 6 6 7 t 2 5 5 4 f 1 7 0 6 > 1 6 1 8 ♦ 1 5 3 7 9 1 2 9 9 9 2 1 C m -1 V 1 Η N M R (； 3 0 0 Μ ] Ά : τ 1 D M S 0 - —1 d a ) δ 0 9 0 ( t t 3 Η J = 7 4 Η 2 ) 1 1 5 9 ( m t 2 Η ) * 2 8 2 ( m t 2 Η ) » 7 . 6 3 ( d t 1 Η » J = 8 • 0 Η Z ) 9 8 1 2 ( d d » 1 Η J = 1 7 » 8 0 Η Ζ ) 8 3 3 ( d * 1 Η » J = 1 7 Η Z ) ( 1 3 C N Μ R ( 7 5 5 M Η Ζ I D Μ S 0 — d 6 ) 1 4 2 t 2 3 7 t 3 4 2 » 1 2 5 * 4 ， 1 3 0 5 ， 1 3 2 - 9 9 1 3 3 * 6 * 1 4 1 4 1 4 9 • 5 1 6 5 * 9 1 C 1 Ο Η 11 N 0 4. • 1 / 4 Η 2 0 的 分 析 計 算 ; 碳 r 5 6 - 2 0 ·, » 5 - 4 2 •· 氮 » 6 • 5 5 ο 結 果 發 現 ： 碳 » 5 6 - 1 2 t 氫 ♦ 5 * 3 1 t 氮 Ύ 6 8 1 ο 6 3 胺 華 4 一 丙 華 一 苯 甲 酸 〇 將 一 含 3 — 硝 基 — 4 — 丙 基 — 苯 甲 酸 1 1 9 6 克 ( 5 7 • 2 毫 莫 耳 ) 和 1 0 % 鈀 / 碳 1 5 克 5 0 % 水 濕 度 於 C Η 3〇 Η 2 ! 5 0毫升中的混合物置於- -帕爾氫化儀 器 中 f 並 旦 於 2 5 Ρ S i 的 氫 氣 * 周 圍 溫 度 ( 2 0 2 5 °C ) 下 搖 動 混 合 — 小 時 再 將 該 反 uJjj 應 混 合 物 於 塞 里 特 士 上 過 濾 1 然 後 將 過 濾 液 濃 縮 後 乾 燥 之 » 以 產 生 —^ 淡 黃 色 結 --------^—-/------訂------丨(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） -39 - 434237 at Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（37)晶固體9 - 80 (96%):溶點139. έ〜2 4 2 . 5°C；lR(KBr) 3200-2400' 3369，3298，2969，2874 - 2588, 169〇，1426，1260，916，864cm_] 1 H NMR (300MHz，DMSO-de) 5 〇 9〇(t，3H，J = 7. 2 H z ).1 5 2 C m · 2 H ) » 2 . 4 2 ( m > 2 H )， 5 〇 8 C b r s，2H)， 6 96(d，lH，J=7. 8 H z )- 7 〇5(dd-lH，J = l. 7，7· 8 H z )， 7 2〇(d，lH，J = l. 7 H z ) · M S ( c 1 ，NH3)m/zl80 (M + H + -鹼）； CioHyNOs· 1/3Η20的分析計算：碳’ g 4 85:氫，7· 89;氮，7. 56。 結果發現：碳，64_ 69;氫，7. 49;氮， 7.86° q 3 —竣基—6 —丙某—重氣苯特—二丁硫。 將一含3 -胺基一 4 —丙基一苯甲酸8· 8 0克（ 1毫莫耳，1. 0克當量）和碳酸鈉2. 34克（ 2 2 1毫莫耳*〇. 45克當量）於水55毫升中的混 合物，以一加熱槍加熱至大部分溶解°將該反應混合物於 冰浴中冷卻，並一漏漏地加入一含3. 7 3克硝酸鈉（ 54. 0毫莫耳，1. 〇克當量）的水溶液27毫升。 ----------Λ------.ft------^ί - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） -40 - ^34^3 7 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 38 ) I | 1 5 分鐘 後 9 將 該 反 ntg 應 混 合 物移 至 一 個 點 滴 m 斗 中 ， 並 將 1 1 它 加 入一 個 含 碎 冰 5 5 克 和 濃 鹽 酸 1 0 毫 升 的 燒 杯 中 » 加 1 1 入 時 間超 過 1 0 分 鐘 9 再 將 燒 杯 的 內 含 物 移 至 點 滴 漏 斗 1 1 中 S 在室 溫 下 t 將 它 加 入 一 含 七 — 丁 基 硫 酐 5 3 1 毫 升 請 先 閲 1 1 ( 4 7 - 1 毫 莫 耳 » 0 9 6 克 當 量 ) 的 乙 醇 溶液 1 3 0 讀 背 面 ! | 毫 升 中， 加 入 時 間 超 過 5 分 鐘 〇 藉 由 加 入 飽 和 碳 酸 鈉 水 溶 之 注 意 1 1 1 液 來將Ρ Η 調 整 爲 4 — 5 1 且 讓 該 反 應 混 合 物 於 周 圍 溫 度 事 項 再 1 '1 2 0 -2 5 V 下 攪拌 1 小 時 〇 加 入 2 0 0 毫 升 的 鹽 水 > 並 填 寫 本 1 1 I 過 濾 此混 合 物 « 得 到 的 固 體 以 水 清 洗 一 次 且 將 它 乾 燥 一 整 頁 1 1 晚 » 以產 生 種 稼 / 鐵 銹 色 粉 末 1 2 2 5 克 ( 8 9 96 ) 1 1 ： 熔 點1 0 2 °c ( d e C ) = I R ( K B r ) 3 2 0 0 — 1 I 2 4 0 0 2 9 6 2 2 8 7 2 * 2 5 5 0 » 1 6 7 8 ， 1 訂 i 1 4 8 4 1 4 2 8 1 2 9 8 » 1 1 7 1 C m -1 1 1 1 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz D M S 〇- -C 6) δ 1 I 0 - 8 4 ( t 3 Η J = 7 - 3 Η Z ) t 1 1 1 • 4 8 ( m 2 Η ) j 線 1 • 5 5 ( s 9 Η ) 1 1 | 2 4 2 ( m 2 Η ) Ύ 1 I 7 * 2 9 ( d 1 Η » J = 1 6 Η Z ) t I I 7 - 5 0 ( d 1 Η J = 8 • 0 Η Z ) » 1 1 7 - 8 6 ( d d 1 Η t J = 1 7 > 7 9 Η Z ) 9 1 1 1 3 .1 8 ( b Γ s > 1 Η ) 1 1 Μ S (熱 噴 霧 * N Η 4c A .C ) m / ζ 2 8 1 ( Μ 4· -Η + f 1 1 鹸 ) t 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 4 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 Α7 _____Β7_ _ 五、發明説明（39 ) C14H2ON202 S的分析計算：碳，59· §6;氫’ 7 . 19:氮，9. 99° 結果發現：碳，59. 71:氫，7. 31;氮， 10.02。 D . 3 -乙某-1H —吲啤—R —羧酸。 將一含3 -羧基_ 6 _丙基—重氮苯特—二丁硫 12. 0克（42. 8毫莫耳，1. 0克當量）的 DMS 0溶液1 5 0毫升一滴滴加入一含特一丁氧化鉀 44. 6克（398毫莫耳，9. 3克當量）的二甲基55 碩（DMSO)溶液2 0 0毫升中，此溶液的溫度爲周圍 溫度，加入時間超過1 5分鐘。在周圍溫度下攪拌2小時 後，將反應混合物倒入0°C的1當量濃縮的鹽酸1. 5升 中，攪拌5分鐘，再以乙酸乙酯3 5 0毫升萃取二次。將 該乙酸乙酯萃取液（小心一惡臭）合併在一起，以水 2 50毫升清洗二次，並於硫酸鎂上乾燥之《過濾後，將 過濾液濃縮、乾燥後，產生一種黃褐色固體，將此固體與 1 : 3Et2〇 /己烷1升一起研製，再乾燥後，可產生 一黃褐色結晶粉末7. 08 (87%):熔點248_ 251°C; IR(KBr) 3301 - 3300 〜 2400 - 2973-2504 - 1702 - 1455· 1401，1219 公分-1， 1 H NMR (300MHz · D M S Ο - d β ) <5 1. 31(t，3H，J=7. 6 Η ζ )， 2. 94(q-2H'J = 7. 6 Η ζ )， 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（21 Οχ 297公釐） ~ ' -42 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 ( 40 ) 1 1 7 * 6 3 ( d d r 1 Η 1 J = 1 • 1 i 8 4 Η 2 )- 1 1 7 - 8 1 ( d ♦ 1 Η 1 J = 8 4 Η 2 ) 1 | 8 0 6 C d t 1 Η 1 J = 1 • 1 Η 2 ) » ! I 1 2 9 5 ( b r S 1 Η ) 1 請 先 \ 1 I Μ S C 氯 Ν Η 3〕 m / Ζ . L 9 L (Μ + Η + 鹸 ) t 讀 背 [ I C 10 Η I 0 Ν 2 〇 2 的 分 析 計 算 碳 1 6 3 1 4 氫 t 之 注 \ 1 意 I 5 3 0 ; 氮 * 1 4 7 3 〇 事 項 I 再 1 [ 結 果 發 現 : 碳 6 2 6 6 ： 氫 9 5 - 4 2 1 氮 1 填 寫 本 1 Λ- 1 4 8 0 0 頁 1 1 Ε 3 一 乙 棊 一 1 Η 一 吲唑 一 a 一 η 酸 甲 酯 〇 [ 將 1 — ( 3 — 二 甲 胺 基 丙 基 ) — 3 乙 碳 基 二 醯亞胺 1 1 I 氫 氯 酸 鹽 8 7 8 克 ( 4 5 - 8 毫 耳 * 1 * 1 克 當量） 1 訂 j ~ 整 份加 入 *~· 於 周 圔 溫 度 的 C Η 2 C j? 2 溶 液 2 5 0 毫升中 1 1 該 C Η 2 C H 2 溶液 含 3 — 乙 基 — 1 Η — 吲唑 — 6 -羧酸 1 1 7 9 2 克 ( 4 1 6 毫 莫 耳 1 - 0 克 當 量 ) 甲醇 1 1 1 6 * 9 毫 升 ( 4 1 6 毫 莫 耳 t 1 0 克 當 量 ) 和 二 甲胺基 嗥 1 吡 陡 ( D Μ S 0 ) 5 * 5 9 ( 4 5 * 8 毫 莫 耳 1 1克 1 | 當 量 ) 〇 在 室 溫 下 置 於 1 8 小 時 後 y 將 該 反 應 混 合 物濃縮 1 | 至 1 5 0 毫 升 以 乙 酸 乙 酯 5 0 0 毫 升 稀 釋 之 > 再 以1產 1 | 物 濃 度 的 鹽 酸 1 0 0 毫 升 X 2 水 1 0 0 毫 升 X 1 鹽水 I 1 1 0 0 毫 升 X 1 清 洗 之 於硫酸鈉 上 乾 攝 後 再 過 濾之β 1 I { 將 過 濾 液 濃 縮 、 乾 燥 9 可 產 生 一 棕 色 固 體 7 8 克 •將該 1 1 固 體 於 矽 膠 分 析 柱 ( 3 0 % 至 5 0 % 乙 酸 乙 酯 / 己 烷梯度 1 1 ) 上 加 以 純 化 * 以 產 生 一 種 褐 色 固 體 6 4 1 克 溶點 1 1 本紙張尺度適用中國國家榇準{CNS)A4規格（2丨0·乂297公釐） -43 " 7 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 41 ) I | 1 0 7 1 0 8 °c - I R ( Κ Β Γ ) 3 1 0 0 — 2 9 5 0 1 1 ， 1 7 2 3 t 1 2 2 2 公 分 1 1 1 1 Η N M R ( 3 0 ( 〕Μ Η 2 C D =ί 3) δ 1 | 8 請 I 1 1 9 ( in 1 1 Η ) > 先 1 閲 1 7 7 7 8 ( m » 2 Η ) 块 背 1 面 1 3 之 1 9 6 ( s 3 Η ) t 注 意 1 1 3 0 5 ( Q » 2 Η 1 J = 7 7 Η Ζ ) 事 項 再 | 1 * 4 3 ( t y 3 Η 9 7 7 Η Ζ ) • 填 寫 本 I X I Μ S ( C 1 > N Η 3 > > 頁 1 ί m / Ζ 2 0 5 ( Μ + Η + 鹸) 1 1 1 c 11 Η 1 2 N 2 〇 2 的 分 析 計 算 碳 > 6 4 - 7 0 氫 y 1 I 5 9 2 氮 1 3 7 2 1 訂 I 結 果 發 現 ; 碳 > 6 4 - 8 8 氫 » 6 - 0 1 氮 > 1 1 | 1 3 - 9 6 0 1 1 F 1 _ 環 戊 棊 一 3 一 乙 華 _ 1 Η ____ 吲 哗 _ 6 _ 羧酸 1 I 甲 盟 〇 1 缘 1 將 氫 化 鈉 1 * 1 7 克 ( 2 9 - 4 毫 莫 耳 1 0 5 克 1 | 當 量 * 6 0 % 分 佈 於 油 中 ) 一 整 份 加 入 — 周 圍 溫 度 下 的 無 i [ 水 D Μ F 溶 液 1 2 5 毫 升 中 該 D Μ F 溶 液 含 有 3 一 乙 基 1 I — 1 Η — 吲 唑 — 6 一 羧 酸 甲 醋 5 7 克 ( 2 7 * 9 毫 莫 耳 1 1 1 1 * 0 克 當 置 ) ο 2 0 分 鐘 後 — >dc m 滴 地 加 入 環 戊 基 溴 1 1 3 • 8 9 毫 升 ( 3 6 6 毫 莫 耳 1 • 3 克 .\r'. 當 量 ) 中 並 1 1 使 該 反 n*tf 應 混合物 於 室 溫 下 攪 拌 一 整 晚 然 後 » 將 該 混 合 物 1 1 倒 入 水 1 升 中 並 以 乙 酸 乙 酯 3 X 4 5 0 毫 升 萃 取 之 〇 將 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ 44 43^237 五、發明説明（42) 經潦部中央揉準局員工消費合作杜印装 A7 B7 該: 有機萃取液合 併後 1 以 水 4 0 0 毫 升 X 3 τ 鹽 水 2 0 0 毫: 升 X 1 〇 清洗 之 * 並 於硫 酸 鈉 上乾燥 之 0 過 濾 後 * 將 過 濾' 液 加 以 濃 縮並 乾 燥 以 產 生 — 琥 珀 色 油 f 在 矽 膠 分 析 柱 上: 加 以 純 化 (分 析 柱 內 容 : 1 0 % 乙 酸 乙 醋 / 己 烷 > 重 力 ) * 以 得 一 無色 油 5 4 8 克 ( 7 2 % ) ; 1 Η N M R (3 0 0 Μ Η ; 1 ，C D C ] [3 ；) δ 8 - 1 6 ( d ， 1 Η > J = 1 * 0 Η Ζ ) 9 7 - 7 ( m ，2 Η ) » 5 • 0 0 ( 五重 線 « 1 Η * J 7 - 5 Η 2 ) f 3 9 7 ( s » 3 Η ) > 3 0 1 ( Q ， 2 Η » J 二 7 • 6 Η Ζ ) 2 2 ( m ，4 Η ) I 2 * 0 ( τη 9 2 Η ) ， 1 8 ( m ，2 Η ) » 1 3 9 c t ， 3 Η t J = 7 6 Η Ζ ) 1 C ； L 6 Η 2 0 N 2 〇 2 的 Η R Μ S 計 算 2 7 2 - 1 5 2 6 9 結: 果 發 現 ; 2 7 2 1 5 0 7 8 9 G c 1 _ ψ 戊 棊 _ 3 _ 華 _ 1 Η _ _ — 6 — 華 ) — 甲 醇 o 將 含 氫化 鋁 鋰 ( 7 0 毫 莫 耳 * 1 0 克 當 量 ) 的 1莫 耳 濃 度 ΤΗ F 溶 液 7 毫 升 加 入 一 於 0 V 下 的 無 水 Τ Η F 溶 液 5 0 毫 升 中 ( 該 T Η F 溶 液 含 1 一 m 戊 基 一 3 —乙 基 — 1 Η _ 口引 唑 — 6 — 羧 酸 甲 酯 1 0 2 克 ( 7 0 5 毫 莫耳 9 1 0 克 當 量 ) ) 2 0 分 m 後 小 心 地加 入 1 毫 升甲 醇 1 然 後 將 該 反 應 混 合 物 倒 入 5 % 硫 酸 -------^--^------ΐτ------^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ίΟΧ：297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43 ) 5 0 0毫升中，並以乙酸乙酯5 0毫升X 3窣取之。將該 有機萃取液合併在一起，以水4 0毫升X 2 *鹽水4 0毫 升X 1清洗之•並於硫酸鈉上乾燥之。過濾後，將過濾液 濃縮、乾燥後產生一透明油1. 58克，再於矽膠分析柱 上加以純化以產生1· 53克（89%)之透明油： IR(CHCJ?3)3606，3411，3009， 2972，2875，1621 ’ 1490 公分―1: 1 H NMR (300MHz *CDC13) δ ;娜 5 6 7 Η ζ Η ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η 1- S /V 2 4 J r Η 1 d d ✓tv 6 ο 7 Η 1Χ 線 &ιι j 五 Γν 2 9 4 S Γν 4 8 4 \ly Η Η 2 Q yfv 8 9 \—/ Η 4m yf\ 2 2

χϊ/ Η 2m ✓IV m /IV 7 8 3 ζ Η 2 8 ζ Η 7 7 ζ Η 6 7 訂 線 Λ/ Η ζ Η 6 7 = J Η + Η + Μ 5 4 2 ζ \m Λι/ C A ο 4 Η Ν 霧 噴 熱 κί\ s Μ 鹼

算 計 S Μ R Η 的 Η + ο 2 Ν ο 2 Η 5 1 C 4 4 5 現 發 果 結 6 3 I 基 戊 環 1 1Χ Η 類 醛 ι 6 I 唑 準 |標 家 |國 -國 I中 用 適 一釐 公 97 2 434237 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 ____B7 __五、發明説明（44 ) 將過釕酸四丙銨酯106毫克（0. 301毫莫耳· 0. 0 5克當量）加入一室溫下的無水CH2CJ?2懸浮液 1 2毫升中（該懸浮液含1 —環丙基-3—乙基一 1H — 蚓唑-6 —基）一甲醇1. 47克（6. 02毫莫耳， 1. 0克當量）和N —甲基嗎啉N —氧化物1. 0 6克（ 9. 03毫莫耳，1. 5克當量），以及4A分子節 3- 01克）*20分鐘後，將該反應混合物於一短矽膠 分析柱（以CH2CJ?2爲洗提液）上過濾後，將含產物之 分液加以濃縮，並將剩餘物於一矽膠分析柱（1 5 %乙酸 乙酯/己烷，閃蒸法）上進行色層分析，可產生9 2 4毫 克（63%)的淡黃色固體：熔點41°C: IR(KBr )3053，2966，2872，2819，1695 公分―1 : 1 H NMR (300MHz *CDC13) <5 1 0 . 3 ( s，1 Η )， 7,93(d，lH，J = 〇.9Hz)， 7 . 77(d-lH-J=8. 4 H z )， 7 . 60(dd，lH，J = l. 2，8. 4Hz)， 5.00(五重線，1只，1 = 7-51^2)， 3. 01(q，2H，J = 7. 6 H z )， 2 . 2(m，4H) * 2 . 0 ( m * 2 H ). 1 . 7 ( m · 2 H ) * 1. 39(t，3H，J = 7. 5 H z ); MS CCi - NH3) m/z 243 (M 十 H +，鹼）； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -47 - Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（45) CisHi8N2〇的分析計算：碳，7 4 · 3 5 :氣， 7 . 49;氣，11. 5 6 · 結果發現：碳，74.17;氫，7. 58;氮， 11. 7 9· 製備方法9 1 —環戊基一 3 -乙基~ 1 H — 丨啤一 6 -薛類 A . 4 —溴基_ 2 -硝某_ 1 一丙基一茏 將1 —溴基一 4 一丙基—苯1 2 5克（6 2 8毫莫耳 ’ 1 . 0克當量）一整份加入一含濃硫酸溶液6 0 0毫升 和水2 0 0毫升的1 〇1溶液中》用機器劇烈搜拌後，將 它一滴滴地加入一室溫下的濃硝酸混合物中（該混合物爲 濃硝酸（69 — 71%，16毫莫濃度）43. 2毫升（ 691毫莫耳，1_ 1克當量）溶於150毫升的濃硫酸 和50毫升的水中），加入時間超過30分鐘。使此冰浴 回暖至周圍溫度，並將該反應物於室溫下攪拌6 8小時。 將該反應混合物倒入一 4升的燒杯中，以碎冰填滿（鬆鬆 的）。在攪拌一小時後，再把該混合物移至一4升的分離 漏斗中並以異丙醚8 0 0毫升萃取四次。將有萃取液合併 在一起，以水800毫升x3，鹽水500毫升XI清洗 ，並於硫酸鈉上乾燥之》過濾後，將過濾液濃縮並乾燥之 ，產生一黃色液體1 5 0毫升，再以矽膠色層分析法（2 個分析柱，每一根含3公斤矽膠· 2%乙酸乙酯/己烷） 加以純化，以產生一黃色液體（42%) 63. 9克。該 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 48 — -.37 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 __B7五、發明説明（46 ) 所需的特定同分異構物爲二者中極性較低者’（此二者的形 成比例爲 1 : 1 )。熔點 1 0 8 °C ’ 2 0 m m ; I R ( CHCJ? 3) 3031，2966，2935 - 2875 ，1531，1352 公分 1 H NMR (30 0 MHz - CDC13) 6 8. 01(d，lH，J=2. 1Hz)- 7. 62(dd，lH，J = 2. 1，8. 3 H z )， 7. 23(d-lH-J = 8. 3 H z )， 2. 8 1 ( m - 2 H ) ，1. 67(m，2H)， 0 . 98(t，3H，J=7. 4 H z )； 13 C NMR (75. 5MHz，CDC13) 5 13. 9 4-2 3. 74，34. 4 3-1 1 9. 6 · 12 7. 4，133. 3-1 3 5. 7，136. 4， 14 9. 8 ; GCMS (El)m/z245/243 (M+)， 1 4 7 (鹸）； c 9 Η ! 〇 N 0 2 B r + H 的 HRMS 計算： 2 4 3.9 9 7 3 · 結果發現：243. 9954。 B . 5 —溴基—2 -丙基—苯胺將無水氯化亞鍚121克（639毫莫耳，3. 0克當量）一整份加入一含4 ~溴基_ 2 —硝基—1 一丙基-苯51. 9克（214毫莫耳，1. 0克當量）於純乙醇1 2 0 0毫升和水1 2毫升（6克當量）中的室溫溶液於 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線！ 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) 規格（2i〇X297公釐） -49 - 8^. 8^. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47) 室溫下處理2 4小時後，將大部分的乙醇以二旋轉蒸發器 移去後，剰餘物倒入一 4升的燒瓶中，填入碎冰和水至 3/4滿，再將N a 0H小丸1 5 0克一部分一部分加入 其中，並一邊攪拌至pH值等於1 0且大部分的氫氧化鍚 均溶解。將該混合物平分成二部分，每一半均以乙酸乙酯 7 5 0毫升萃取二次，合併此四份乙酸乙酯後，以1 N N a Ο Η，水，和鹽水各5 0 0毫升清洗一次，然後於 N a 2S 0 4上乾燥之。過濾後，將過濾液濃縮並乾燥以產 生一黃色液體，再將此液體於-1. 2公斤的矽膠分析柱 (1 : 1 2乙酸乙酯/己烷）上純化，以產生一淡黃色液 體 41. 83 克（92%) : IR(CHCi23) 3490，3404，3008，2962，2933’ 2873， 1620， 1491cm-1: 1 H NMR(300MHz，CDC13) 5 6 . 8 - 6 . 9 ( m - 3 H )， 3. 9 0 ( b r s ' 2 H ) ’ 2 . 4 2 ( m - 2 H ) · 1 . 6 2 ( m - 2 H )， 0. 99(t-3H-J = 7. 3 H z )； GCMS(El)m/z 215/213 (M+) ’ 1 8 6 / 1 8 4 (鹼）： C9H12NBr的分析計算：碳，50. 49 ;氫， 5 . 65;氣，6. 54。 結果發現：碳，50_ 77;氫，5， 70:氮’ 6.50° 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） ---------^------1T------^ 一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 434237 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 五、發明説明（ 48 ) I C .6 — 溴華 一 3 — 7、 棊 一 1 Η — 吲 唑 * 1 I 將 5 — 溴 基— 2 — 丙 基 — 苯 胺 4 9 2 2 克 ( 2 3 0 1 1 1 毫 莫 耳 ，1 0克 當 量 )放 置 於 一 3 升 的 錐瓶 內 並 於 冰 1 1 浴 中 冷 卻之 將一 含 濃 鹽 酸 5 7 5 毫 升 ( 6 9 0 毫 莫 耳 請 先 1 1 3 0克 當 量） 的 0 °C 水 溶 液 1 6 5 毫 升 加 入 其 中 並 閲 背 1 1 將 所 產 生的 固 體塊 磨 至 形 成 一 細 細 的 白 色 的 懸 浮 液 然 後 面 之 注 1 I 將 1 0 0毫 升 過量 的 水 加 入 其 中 » 再 一 滴 滴 地 加 入 — 含 1 意 事 1 克（ 2 3 0 1 5 - 9 毫 莫 耳 1 0 克 當 童 ) 硝 酸 鈉 的 水 溶 ά 寫 本 1 装 液 7 5 毫升 加入 時 間 超 trjg. 過 1 0 分 鐘 移 開 冰 浴 後 在 室 頁 1 1 溫 下 攪 拌該 反 應物 3 0 分 鐘 再 將 反 應 混 合 物 於 — 事 先 冷 I 1 1 卻 至 0 。(：的 燒 結玻 璃 漏 斗 上 過 濾 過 濾 後 將 過 濾 液 於 — 1 1 I 冰 浴 中 冷卻 並 以機 器 攪 拌 之 1 並 將 — 含 四 氟 硼 酸 錢 1 訂 3 2 8克 ( 3 1 3 毫 莫 耳 1 * 3 6 克 當 量 ) 的 0 °G 水 1 ! 溶 液 / 懸浮 液 11 0 毫 升 — 滴 摘 加 入 其 中 加 入 時 間 超 1® 1 1 1 0 /X 7T 鐘。 然 後將 形成 的 濃 Μ 浮 液 ( 芳 基 重 氮 化 四 氟 硼 酸 1 1 鹽 ) 於 0 °C 下 攪拌 1 - 5 小 時 9 把 混 合 物 過 濾 後 以 5 % 線 1 的 N Η 4 B F 4 水溶 液 2 0 0 毫 升 ( 冷 卻 至 0 °C ) 沖 洗 該 固 1 I 體 一 次 ，甲 醇 (冷 卻 至 0 ec ) 1 5 0 毫 升 沖 洗 一 次 最 後 1 1 I 以 E t 2〇 2 0 0毫升沖洗- -次 在周圍溫度和高度真 1 1 空 下 乾 燥1 小 時， 可 產 生 重 氮 鹽 5 4 4 7 克 ( 7 6 % ) 1 1 1 爲 一 蒼白 色 固體 〇 i 將 15 0 0毫 升 不 含 乙 醇 的 氯 仿 放 置 於 一 3 頸 錐 瓶 ， 1 I 然 後 加 入乙 酸 鉀（ 乾燥 粉 末 ) 3 4 - 1 6 克 ( 3 4 8 毫 莫 1 I 耳 2 .0 克 當量 ) 和 1 8 — 冕 — 6 一 2 3 克 ( 8 7 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4現格（2f〇X297公釐） 43m A7 ____B7 五、發明説明（49 ) 毫莫耳，0 05克當量）·10分鐘後，蔣該重氮鹽一 經濟部中央標準局負工消費合作社印— 整 份 加 入 其 中 9 並 將 該 反應混合物 於室 溫 、氮氣下攪拌 1 8 小 時 0 將 混 合 物 過 濾後 以 C H C Si 3清洗固體二次 ， 再 把 過 濾 液 濃 縮 後 9 產生 粗 產 物 (棕 色 結晶）4 7 克。 經 過 矽 膠 分 析 法 ( 1 2公 斤矽 膠 ，乙 酸 乙酯/己烷 梯度 1 5 % 1 2 0 % 9 4 0 % ) 後 產 生 黃褐 色 結晶2 1 . 6克 ( 第 二 步 驟 5 5 % 全 部過 程 4 2 % ) :熔點：1 1 2 - 1 1 4 °C ， I R ( Κ B r ) 3 2 0 5， 3 0 0 8， 2 9 6 9 t 2 9 2 5 * 16 1 6 * 13 4 0，1 0 3 7 公 分 -1 * 1 Η N M R (3 0 C 1 Μ Η z -C :D C : 1 3) <5 9 8 6 ( b r S > 1 Η ) » 7 * 6 1 ( d 9 1 Η » J = 1 * 3 Η ζ ) » 7 - 5 7 ( d > 1 Η 9 J = 8 4 Hz ) t 7 • 2 4 ( d d » 1 Η -J =5 1 5， 8 .6 Η ζ ) 1 2 * 9 9 ( Q t 2 Η t J = 7 6 Hz ) I 1 - 4 1 ( t 1 3 Η I J = 7 • 6 Hz ) t Μ S ( C 1 » N Η 3 ) m / z 2 2 ! 7 κ 2 2 5 ( Μ Η h Η + 鹸 ) t C 9 Η 9 N 2 B ] 「的分析計算： 碳， 4 ί 8 . 0 2 ;氫， 4 0 3 氮 i 1 2 4 5 0 結 果 發 現 • 碳 τ 4 8 0 8 ; 氫 3 .8 7 :氮， 1 2 4 5 ο ---------^------、訂------漆、 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦) 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（2]Ox297公釐} -52 - ^ Μ· Α7 Β7 五、發明説明（5〇) D . 6 —濞某一 1 一環戊某一 3 -乙莘二Ί H —吲 將氫化鈉2. 46克（61. 4毫莫耳，10. 5克 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 當 量 * 6 0 % 分 佈 於 油 中 ) 9 以 0 5 克 爲 部 分 —"1 部 分 的 加 入 — 分 1 3 1 7 克 ( 5 8 * 5 毫 莫 耳 9 1 - 0 克 當 量 ) 6 一 溴 基 — 3 — 乙 基 — 1 Η — D3I 丨唑 的 1 0 "C ΛτΤ 挑 水 D Μ F 溶 液 5 0 0 毫 升 中 此 混 合 物 '於 周 圔 溫 度 下 攪拌 2 0 分 鐘 » 然 後 — 滴 滴 地 加 入 — 含 8 8 毫 升 ( 8 1 9 毫 莫 耳 t 1 4 克 當 量 ) 環 戊 基 溴 的 Arr 水 D Μ F 溶 液 1 0 毫 升 0 1 8 小 時 後 將 該 反 trhc 應 混 合 物 倒 入 2 升 水 中 } 並 以 1 升 乙 酸 乙 酯 萃 取 二 次 再 於 Ν a 2 s〇4 〖上 乾 燥 〇 過 濾 後 將 iiH. 過 瀘 液 濃 縮 並 乾 燥 之 可 產 生 粗 產 物 2 0 • 7 克 > 再 於 矽 膠 分 析 柱 上 ( 1 < 1 公 斤 矽 膠 » 3 % 乙 酸 乙 酯 / 己 院 ) 加 以 純 化 j 以 產 生 一 琥 珀 色 液 體 1 0 6 克 ( 6 2 % ) ; I R ( C Η C 1 3 ) '2 9 7 2 ，2 ：8 1 7 5 -] L 6 0 6 _ ] 5 0 1 9 1 0 4 8 公 分 -1 Ύ 1 Η N M R 1 〔3 ( )0 m Η z * C ；D | C ] 3 ：) «5 7 * 5 6 ( d » 1 Η * J = 1 3 Η Z ) r 7 5 2 ( d » 1 Η ♦ J = 8 - 7 Η Z ) > 7 1 7 ( d d ， 1 Η » J = 1 5 > 8 5 Η Ζ ) I 4 8 3 C 五 重 線 ， 1 Η J = 7 6 Η Z ) 1 2 9 6 C q 9 2 Η » J = 7 • 6 Η 2 ) i 2- 1 5 ( τη y 4 Η ) 2 0 ( m 2 Η ) * 1 6 5 ( m * 2 Η ) » 1 . 36(t，3H，J=7. 7 Η z ) 茛------訂------線 (诗先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53 - 43423 A7 B7 五、發明説明（51) MS (熱分佈，NH4OAc) m/z 29*5/29 3 (Μ + Η +，鹼）； C14HiT"N2Br的分析計算：碳’57· 35:氫’ 5 84;氮，9 - 55。 結果發現：碳，57. 48 ;氫’ 5. 83 :氮， 9.90° Ε 1 一璟戊基一 3 —乙基一 1Η —蚓唑一 6 -醛類 將溶於己烷中之2. 45莫耳濃度的正-丁基鋰 11. 6毫升（28. 4毫莫耳，1· 0克當量）一滴滴 地加入一含6 —溴基_ 1 _環戊基一 3 _乙基—1 Η — 口引 唑8. 32克（28. 4毫莫耳’1. 0克當量）的 經濟部中央標準局頁工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 7 8°C無水THF溶液2 0 0毫升中’並將此反應混合 物於_ 7 8 °C下，繼續攪拌3 0分鐘。將混合物回暖至室 溫超過1小時後，加入1當量濃度鹽酸1 2 5毫升’再攪 拌1 0分鐘後，以一旋轉蒸發器移去大部分的TH F »剩 餘物以水5 0 0毫升稀釋之’並以乙酸乙酯2 5 0毫升萃 取二次。將有機層合併後，以水1 0 〇毫升x 1 *鹽水 1 0 0毫升X 1清洗之’並於硫酸鈉上乾燥之。過濾後’ 將過濾液加以濃縮、乾燥’以產生—黃色油’此黃色油於 矽膠分析柱（1 5%乙酸乙酯/己烷，梯度）上加以純化 ，以產生一黃色結晶固體4. 70克（68%): 1 H NMR (300MHz - CDCJ23)，此與由製備 方法1得到之標題化合物的光譜相吻合* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） -54 - 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —___B7_ 五、發明説明（52 ) 官施例1 外消旋形4 一（ 1 —環戊某_ 3 —乙某一 1 吨11 二_6_二基）—姬格院_2 -嗣 A _ 2 — (1—環戊基—3 - 乙基—1H — a 引 一基甲撐）一丙二酸二乙酯 將一含1 —環戊基—3 —乙基—1 Η — α3丨哩~ 6 —酸 類3. 74(15. 4毫莫耳，1. 0克當量）和丙二酸 二乙酯2. 33毫升（15. 4毫莫耳，1. 0克當量） ，和哌啶1. 52毫升（15. 4毫莫耳，1. 0克當量 )於無水甲苯6 0毫升中的混合物加熱至回流。利用一丁 史達克汽水閥使本反應趨於完全。2 4小時後，將反應混 合物冷卻至室溫並於一旋轉蒸發器上移去該甲苯。剩餘物 以乙酸乙酯5 0 0毫升加以稀釋後，再以飽和氯化銨 150毫升Χ2，水150毫升XI ，鹽水150毫升X 1清洗之，並於硫酸鈉上乾燥之。過濾後|將過濾液濃縮 並乾燥之，以產生粗產物6. 8 7克，再於矽膠分析柱（ 1 0%乙酸乙酯/己烷，閃蒸法）上加以純化，以產生一 黃色油 3. 01 克（51%) : IR(CHC13) 2974，2940，2874 >1724，1257 公 分-1， 1 H NMR (300MHz，CDC I3) 5 7 . 8 7 ( s · 1 Η )， 7. 63(d，lH，J = 8. 4 H z )， 本纸張尺度通用中國國家標車（CNS) A4規格（21 OX 297公釐） I------；--^------1Γ------綵 (請先閲讀背面之：注意事項再填寫本頁) 434237 A7 B7 經濟部中失標準扃員工消費合作社印裝 五、發明説明（ 53 ) I 7 5 2 ( S » 1 Η ) 9 0 i 1 7 1 5 ( d d » 1 Η > J 1 4 t 8 4 Η Ζ ) 1 i 4 8 8 ( 五 重 線 » 1 Η * J = 7 6 Η Ζ ) » 1 1 4 3 ( m 1 4 Η ) 請 先 1 i 閎 1 2 9 6 ( q » 2 Η f J 7 • 6 Η Z ) » 讀 背 1 面 I 2 1 5 ( m * 4 Η ) » 之 1 I 意 t I 2 0 ( m » 2 Η ) 1 • 7 ( m * 2 Η ) 事 項 1 I 再 1 1 1 • 3 ( m * 9 Η ) • 填 寫 本 I 装 Μ S ( C 1 N Η 3) m / Z 3 8 5 (Μ + Η + 鹼 ) 頁 1 1 C 2 2 Η Ζ 8 N 2 〇 4 的 分 析 計 算 ： 碳 ♦ 6 8 - 7 4 ; 氫 1 I 7 3 4 氮 7 * 2 7 9 I i | 結 果 發 現 碳 6 8 5 0 ♦ 氣 7 - 1 5 ; 氮 1 訂 I 7 2 3 0 1 1 Β 2 — Γ 氟 荸 一 f 1 一 環 戊 華 — 3 _ 乙 棊 — 1 Η 1 i 哗 d 荸 ) 甲 華 η 二 酸 二 乙 酯 1 1 將 氰 化 鈉 3 7 5 毫 克 ( 7 6 5 毫 莫 耳 1 0 克 當 1 線 量 ) ~· 整 份 加 入 —* 於 室 溫 下 含 2 — ( 1 一 環 戊 基 — 3 一 1 1 乙 基 — 1 Η — 吲 哩 — 6 — 基 甲 撐 ) — 丙 二 酸 二 乙 酯 1 ! I 2 * 9 4 克 ( 7 6 5 毫 莫 耳 1 1 0 克 當 量 ) 的 純 乙 醇 溶 1 液 5 0 毫 升 中 〇 在 室 溫 下 置 放 1 4 小 時 後 將 該 反 應 混 合 1 1 物 於 一 旋 轉 蒸 發 器 上 濃 縮 並 以 乙 酸 乙 酯 5 0 0 毫 升 稀 釋 ! 該 剩 餘 物 加 入 水 2 0 0 毫 升 後 I 以 1 當 量 濃 度 之 鹽 酸 將 1 1 混 合 物 酸 化 至 P Η 值 爲 3 Q 將 有 機 層 和 水 溶 液 層 分 開 該 1 I 有 機 層 以 水 1 0 0 毫 升 X 1 鹽 水 1 0 0 毫 升 X 1 清 洗 後 1 1 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4現格（2丨0X297公缝） 4. 7 A7 B7 五、發明説明（54 ) ，於硫酸鈉上乾燥》過濾後，將過濾液濃縮並乾燥之，以 產生一橘色油，再於矽膠分析柱（1 5% — 2 5%乙酸乙 酯/己烷梯度）上加以純化，以產生2. 84克之透明油 ：I R ( C H C 1 3 ) 3032，2974 *2941， 2875，225 0，1752，1736，1244 公

分— 1 · » 1 Η Ν I νί ] R ( 3 0 0 1 Μ H z -C ； D i 7 . 6 7 ( d t 1 H » J = 8 .4 H 7 . 4 1 ( s t 1 H ) y 7 . 0 4 ( d d 1 H ，J ； 1 . 4 4 . 8 9 ( 五 重 ，線 5 1 H， J =7 4 . 6 6 ( d j 1 H 9 J 9 .5 H 4 . 3 ( m 2 H ) J 4 . 1 (m 1 3 . 9 6 ( d » 1 H > J = 9 .5 H 2 . 9 7 ( Q * 2 H J = 7 6 H 8.4Hz

Hz)， 2 . 1 5 ( m，4 Η 2 . 0 ( m 2 Η ) ---------R------1T------線 1 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準扃員工消費合作社印繁 1 . 3 6 ( t ，3 H，J = 了 .5 Η ζ ) ' 1 . 3 0 ( t，3 H，J = 7 .1 Η Ζ )， 1 . 0 6 ( t - 3 H，J = 7 .1 Η ζ )； MS ( C 1 -N H 3 ) m / z 4 12 (Μ C 2 3 H 2 9 N 3 0 4的 分析計算 ； 碳，6 7 . 1 :氫 7 . 1 0 ;氮，1 0 結果發現：碳I 6 7 2 9 ;氣，6 . - - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇Χ297公釐）_ cj _ 4 3 4237 Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（55) 10. 06* . c 外消旋形4 - (1 -環戊某-3 —乙某一1H — 吨嗤一 6 —基）一Pit瞎综一 2 -丽 將氫化鉑（I V) 3. 0克和醋酸3 5毫升放置於一 帕爾氫化作用器上，並於4 5 p s ί氫氣下，室溫中，搖 動一小時。加入2 —〔氰基—（1 一環戊基—3 —乙基— 1Η-蚓唑一6 —基）甲基〕—丙二酸二乙酯2. 7 9克 (6. 78毫莫耳’1. 0克當量），並將此溶於醋酸 4 0毫升中'然後’再將該混合物於4 5 P s i氫氣下， 室溫中’搖動3小時。將該反應混合物於塞里特墊上過濾 ，並將過濾液於一旋轉蒸發器上加以溴縮*再與甲苯共沸 3次。此反應物於高度真空中，室溫下乾燥後產生一黃色 油3. 37克β將此油溶於甲苯1〇〇毫升中，再加入三 乙胺1 0毫升，並將該混合物於氮氣下加熱至回流。1 7 小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並於旋轉蒸發器上移 去該甲苯·該剩餘物溶於2 5 0毫升乙酸乙酯中，並以1 當量濃度鹽酸50毫升Χ3，水50毫升XI，鹽水50 毫升X 1清洗，再於硫酸鈉上乾燥之*過濾後，將過濾液 加以濃縮並乾燥之，以產生一琥珀色油2. 84克。 將此第二種油溶於乙酯6 0毫升中，再加入1當量濃 度之氫氧化鈉2 0毫升《在回流下處理3 0分鐘後’使反 應物冷卻至室溫並於一旋轉蒸發器上加以濃縮•將該剩餘 物以水200毫升稀釋之，以IN HCi酸化至ρΗ= 2 ，再以乙酸乙酯1 0 0毫升萃取二次。將該有機萃取液 ΙΪ n I i - m n I 1- -- I (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙浪尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 43 4 2 3 7 A7 _B7五、發明説明（那） 合併在一起，以水50毫升xl，鹽水50½升xl清洗 後，於硫酸鈉上乾燥之。過濾後*將過濾液加以濃縮並乾 燥之，以產生一黃褐色無定形固體2. 45克。將此固體 於氮氣下，一油浴中加熱至180 °C(外面的於 1 8 0°C的溫度下20分鐘後，所有的氣泡均釋出，而將 形成的棕色液體冷卻至室溫，當它冷卻後，可結晶形成一 黃褐色固體，經過矽膠分析柱（5%CH3〇H/ CH2Ci^2，閃蒸法）後，產生一白色固體1. 41克， 此固體可由乙酸乙酯/己烷中再結晶而出，產生銀白色薄 片 1. 21 克：熔點 197—198 °C;IR(KBr) 3197，3093，2967，2874，2818, 1705，1682 公分-1: 1 H NMR (300MHz *CDC13) δ 7 7 5 6 Η ζ Η 2 經濟部中央揉準扃負工消費合作社印製 張 纸 本 ζ Η Η 1 ^1/ > 2 7— ， zm， m Η ( m 7(65( 1 li 5 5 ο ^ ) J τ . J Η ， 3==2 2τ , τχ , TJ ， ， ΝΗ’ 1 \J. I \ly ) , Η 1 S ， Η Η Η Η ) 1 線 2214η , dr 重- ， ， *2 sdb 五mQmrn， /i\ 'W /l\ /rv /cv /tN /(V m 39995754( 290889817 4 Η 2 Η 3 Η ---------Λ------,玎------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 3 Η z H 5 7 I华 橾 家 一國 -國 I中 用 適 43423 A7 B7 五、發明説明（57 ) MS(C1 - NH3)m/2 2 9 8 ( Μ Η 鹼） Η 8 8 現 3 發 果 4 C 7 結 1 3 2 Ν 氮碳 碳 算 計 析 分 的 ο 7 4 3 氫 2 例 施 奮 6 8 氫 氮 Λ 3 一 某 戊 環 唑- Η - 某 乙 基 ..和J 酮 I 2 I 烷 咯 吡 戊 環 (诗先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本X ) 哩 I Hi 1 I 某 乙- 3 - 基 基 酮- 2 I 焼 咯 LL Λ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 將外消旋形4~ ( 1 一環戊基一3 —乙基一 1 Η —吲 唑—6 -基）—吡咯烷_2 —酮於一 5公分直徑X 5 0公 分長之^開若塞爾^ (chiracel) OD分析柱上以色層分 析法解析。其流動相爲88:12庚烷/異丙醇，並以 〇 05%二乙胺爲添加劑》每一循環之供應物爲外消旋 物6 0毫克（溶於異丙醇4毫升中），流速爲7 0毫升/ 分且該分離點則控制於2 3 0毫微米處。二個尖峰於5 0 分和5 5分時洗提出，收集此二者之流出物》將5 0分尖 峰處的流出物累積起並於9 6% e e做分析。將此分物（ 8 L )濃縮後，該剩餘物於一矽膠分析柱（5% CH3OH/CH2C又2，閃蒸法）上加以純化，以產生 —白色固體3 7 1毫克，此固體再由乙酸乙酯/己烷中再 結晶而出，可產生銀白色薄片295毫克：熔點1 32 — 1 3 5 °C ； IR(KBr) 3204，3097， 本紙張尺度適用中國國家榇隼（CNS) A4規格（210X297公釐）_ 6{} _ ~ 434 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明（ 58 ) 1 2 9 6 7 * 2 8 7 3 ，1 7 0 2 公分 -1 ； 1 1 1 Η N M R ( 3 ( 3 0MHz ，C D C 1 3) δ 1 j 7 6 5 ( d · 1 Η ，J = 8 - 4 Η Z ) * 1 I 7 2 3 ( S τ 1 Η )， 請 先 1 1 | 6 9 9 ( d d ♦ 1 Η，J = 1 .2 » 8 .3 Η Ζ ) > 讀 背 I 1 5 9 4 ( b r s > 1 Η ) » 之 注 1 I 意 1 1 4 8 9 ( 五重 線 1 Η， J = 7 . 6 Η ζ ) ♦ 事 項 事1 I 再 1 1 3 * 8 5 ( m , 2 Η )，3 - 4 9( m > 1 Η ) > 填 寫 本 1 2 9 8 ( q ， 2 Η ，J = 7 • 7 Η z ) ψ 頁 •-W1· 1 I 2 8 ( m ，1 Η ) ，2 6 ( m , 1 Η )， 1 I 2 2 ( m ，4 Η ) ，2 0 ( m > 2 Η )， 1 [ | 1 7 ( m ，2 Η ) I 1 訂 I 1 3 7 c t ， 3 Η ，J = 7 4 H z ) 1 1 1 Μ S ( C 1 ，N Η 3 ) m / z 2 9 8 (M + H + 絵 PW ) ; 1 1 C 18 Η 2 3 N 30之分析計算： 碳， 7 2 . 6 9 氫， [ 1 7 8 0 ; 氮， 1 4 .13 a 咪 結 果 發 現 礙， 7 2 .4 1 • 氫 7 . 8 7 ，凰 1 I 1 4 1 7 ：( a ] d =— 3 4 .3 °C ( C = 1 • 1 5， 1 1 | C Η C 1 3) ο 1 % \ 於 5 5 分 尖峰 處 的 流出物 收 集 起來 後 於9 4 % e e處 ! I 做 分 析 0 將 此分 液 ( 1 3 L ) 濃 縮後 使 該剩 餘 物 於 一砂 1 膠 分 析 柱 ( 5 % C Η 3〇 H / C H 2 C 2 ’閃蒸法） 上加 1 1 以 純 化 以 產生 — 白 色固體 4 0 0毫 克 此固 體 再 由 乙酸 1 I 乙 酯 / 己 院 中再 結 晶 ，以產 生 白 色結 晶 2 5 6 毫 克 熔點 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準ΐ CNS ) A4現格（210X 297公釐） 61 - 43423 Α7 Β7 五、發明説明（59 ) 13 2. 5 〜135. 5eC： IR(KBr) 3203-3097，2967，2872，1703 公分-1; 1 Η Ν Μ R ¢3 ( 〕0 MHz ' 'C D C 1 a ) δ 7 . 6 5 (d ，1 H ，J = 8 .4 H z )， Τ . 2 3 (s ，1 H )， 6 . 9 9 (d d ， 1 H * J = 1 . 2，8 - 3 H 5 . 9 4 (b r s ，1 H ) » 4 . 8 9 (五 重線 1 1 H，J =7 . 6 H z )， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 3. 8 5 ( m * 2 Η ) *3. 49(m，lH) ’ 2. 98(q，2H，J=7. 7 Hz)， 2. 8(m，lH) ，2. 6(m，lH) ’ 2. 2(m，4H) ，2. 0 ( m > 2 H ) ’ 1 . 7 ( m，2 H )， 1. 37(t-3H-J=7. 4 H z )； MS (Cl ，NH3)m/z298(M 十 H +，鹼）； C18H23N30的分析計算：碳，72. 69 ;氫， 7. 8 0 ； Μ * 1 4 . 13。 結果發現：碳，72. 76;氫，7. 94:氮， 1 4. 2 0 4： 〔a〕D = +32. 9 a ( c = 1 . 1 9 > C H C 1 3) I - η----------- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62 -

Claims (1)

1. -4 3 4 8 8 8 8 ABCD

   鹽 其中= 申請專利乾圍 第86108723號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年1月修正 所示之化合物或一種其藥學上可接受的

   R 爲氨 ’ Ci—Ce 烧基或 _ (CH2)m(C3 — Ct 環 烷基），其中m爲0至2; Ri爲氫或C: — Ct·院基； R2爲2 -氧代一 4 _卩比格基。 2. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R爲環戊 基或環己基，Ri-Ci - C2烷基。 3. 如申請專利範圍第1項的化合物及其藥學上可接 受之鹽，其係選自下列任一者： 外消旋型4 一（1一環戊基-3 —乙基-1H-吲唑 —6 _基）_紕格院_ 2 -酮； (+ ) — 4— (1—環戊基一3 -乙基一1H-吲唑 —6 -基）_紕略焼_ 2 -酮； (―)-4— (1_環戊基一 3 -乙基-1H —吲唑 —6 —基）—D比格院_2_酮。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R:爲乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ---------g------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 經濟部智慧財4局員工消費合作社印製 434237 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲乙 基。 5. —種用於抑制晡乳動物體內磷酸二脂酶（PDE )第I V型或腫瘤壤死因子（TNF)之產生的藥學組成 物，其係包含一個治療上有效量的申請專利範圍第1項的 化合物和一種藥學上可接受的載體。 6. 如申請專利範圍第5項之薬學組成物，其係用於 預防或治療於哺乳動物體內的下列疾病：氣喘、關節炎、 風濕性關節炎、痛風性關節炎、風濕性脊椎炎和其他關節 炎狀況；敗血症、敗血性休克、內毒素性休克、陰性革蘭 氏菌敗血症、毒性休克症狀、急性呼吸困難的症狀、大腦 性瘧疾、慢性肺部發炎的疾病、石末沈著性的肺部結節疾 病，骨質再吸收的疾病、再灌注損傷、移植器官與接受者 的反應、人體組織的排斥作用、因感染引起的發燒和肌肉 疼痛、次發於人類後天免疫不足症狀（A I DS)的惡體 質，次發感染或惡性腫瘤的惡體質、愛滋病、Η I V、 ARC (與愛滋病有關的綜合型疾病）、瘢痕瘡瘩的形成 、疤痕組織的形成，可隆氏疾病、潰瘍性結腸炎、多重硬 化 '第1型糖尿病、尿崩症、自體免疫糖尿病、全身性紅 斑性狼瘡、支氣管炎、慢性阻塞性氣管疾病、牛皮癣、貝 奇氏疾病、類過敏胃臟炎性紫瘢、慢性血管球性腎炎、發 炎性胃腸道疾病、白血球過多症、過敏性鼻炎、皮虜炎、 抑鬱、或多項梗塞性痴呆。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS >A4規格（210X297公嫠） ----------^------1T------S. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本贾) -2 - -4 3 4 8 8 8 8 ABCD

   鹽 其中= 申請專利乾圍 第86108723號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年1月修正 所示之化合物或一種其藥學上可接受的

   R 爲氨 ’ Ci—Ce 烧基或 _ (CH2)m(C3 — Ct 環 烷基），其中m爲0至2; Ri爲氫或C: — Ct·院基； R2爲2 -氧代一 4 _卩比格基。 2. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R爲環戊 基或環己基，Ri-Ci - C2烷基。 3. 如申請專利範圍第1項的化合物及其藥學上可接 受之鹽，其係選自下列任一者： 外消旋型4 一（1一環戊基-3 —乙基-1H-吲唑 —6 _基）_紕格院_ 2 -酮； (+ ) — 4— (1—環戊基一3 -乙基一1H-吲唑 —6 -基）_紕略焼_ 2 -酮； (―)-4— (1_環戊基一 3 -乙基-1H —吲唑 —6 —基）—D比格院_2_酮。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R:爲乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ---------g------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1