SK176598A3 - Indazole derivatives, pharmaceutical composition on their base and methods of treatment - Google Patents

Description

Deriváty indazolu, farmaceutické kompozície na ich báze a spôsoby liečby

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov indazolu, ktoré sú selektívne inhibítory fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) a ako také sú užitočné pri liečbe astmy, artritídy, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, alergickej rinitídy, dermatitídy a iných zápalových chorôb, porúch centrálneho nervového systému, ako je depresia a multiinfarktová demencia, AIDS, septického šoku a iných chorôb zahŕňajúcich produkciu TNF. Vynález sa tiež týka spôsobu používania týchto zlúčenín pri liečbe hore uvedených chorôb u cicavcov, najmä ludí, a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.

I

Doterajší stav techniky

Od vtedy, čo sa zistilo, že cyklický adenozínfosfát (AMP) je intracelulárnym druhým mediátorom (E. W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol Rev., 12, 265, 1960), sa stala inhibícia fosfodiesteráz cieíom pre moduláciu, a v dôsledku toho pre terapeutickú intervenciu pri rade chorobných procesov. V neskoršom období boli zistené určité triedy PDE (J. A. Beavo et al., Trends in Pharm. Sci. (TiPS), 11, 150, 1990) a ich selektívna inhibícia viedla k zlepšenej chemoterapii (C. D. <

> I

Nicholson a M. S. Hahid, TIPS, 12, 19, 1991). Osobitne sa zistilo, že inhibícia PDE typu IV môže viesť k inhibícii uvolňovania mediátoru zápalu (M. W. Verghese et al., J. Mol. Celí Cardiol., 12 (suppl. II) S 61, 1989) a relaxácii hladkého svalstva dýchacích ciest (T. J. Torphy, Directions for New Anti-Asthma Drugs, ed. S. R. O'Donnell a C. G. A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Zlúčeniny, ktoré inhibujú PDE typu IV, ale ktoré majú špatnú účinnosť proti iným typom PDE, budú čiže inhibovat uvoľňovanie mediátorov zápalov a vyvolávať relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest bez toho, že by mali kardiovaskulárne účinky alebo účinky proti krvným doštičkám. Tiež bolo publikované, že inhibítory PDE_IV sú užitočné pri liečbe diabetes insipidus (Kidney Int. 37: 362,

1990; Kidney Int. 35: 494) a porúch centrálneho nervového systému, ako je depresia a multiinfarktová demencia (medzinárodná prihláška PCT WO 92/19594, publikovaná 12. novembra 1992).

O TNF je známe, že sa podieľa na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (W. Friers, Fed. of Euro. Bio. Soc. (FEBS) Letters, 285, 199, 1991). Ďalej sa ukázalo, že TNF je hlavným mediátorom zápalovej odpovedi pozorovanej pri sepse a septickom šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62 511, 1992).

Podstata vynálezu

Predmetem vynálezu sú deriváty indazolu všeobecného vzorca I kde

r predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu ”(^CH2)m cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde m predstavuje číslo 0 až 2, skupinu -(CH₂)_ni heterocyklyl s 3 až 9 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde m predstavuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -(Z¹)j3(Z²)c-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde b a c predstavuje každý nezávisle číslo 0 alebo 1,

Z¹ predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a Z² predstavuje kyslík, síru, skupinu SO2 alebo NR¹⁰, pričom uvedené skupiny R sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, nitroskupiny, skupiny CO2R¹⁰, C(O)NR^1OR¹³·, NR^1OR^1:L a SO₂NR¹⁰R^1:L;

R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, fenylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovéj časti, pričom alkylové, alkenylové a fenylové zvyšky v R¹ sú prípadne substiI tuované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z metylskupiny, etylskupiny, trifluórmetylskupiny a halogénu;

r² predstavuje 2-oxo-4-pyrolyl-, pyrazolyl-, 2-oxo3,4-dihydro-5-pyrimidinyl-, 2-oxo-3,4-dihydro-4pyrimidinyl-, 2-oxotetrahydro-4-pyrimidinyl-, 2oxotetrahydro-5-pyrimidinyl-, 2-oxo-4-pyrimidinylalebo 2-oxo-5-pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 4 skupinami ; alebo R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca la, Ib,

Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, II, Im, In, Io, Ip, Ig, Ir, Is alebo It

(Ie) (If)

(I k)

(In)

kde g vo všeobecnom vzorci Ib predstavuje číslo 0 alebo 1;

n vo všeobecném vzorci Ic predstavuje číslo 0 až 2;

prerušovaná čara vo všeobecných vzorcoch Ib, Id, Ig, Ih, Ii,

Ij a Io predstavuje dvojnú väzbu alebo jednoduchú väzbu;

X¹ predstavuje kyslík alebo síru;

X² vo všeobecnom vzorci Ik a vo všeobecnom vzorci I j , ked vo všeobecnom vzorci Ij prerušovaná čara predstavuje dvojnú väzbu, predstavuje skupinu CR⁵, CR⁶, CR¹⁶ alebo COC(O)NR⁹R·*·², alebo ked prerušovaná čara vo všeobecnom vzorci Ij predstavuje jednoduchú väzbu, X² predstavuje skupinu CR⁵R⁹, CR⁶R⁹ alebo CR¹⁶R⁹;

X³ predstavuje skupinu C(=Z³), C(S) alebo CR⁶R¹⁰;

X⁴ predstavuje skupinu ^-(CH₂)_m, kde m predstavuje číslo 0 až 2;

X⁵ predstavuje väzbu alebo skupinu -CH₂-;

X predstavuje skupinu -CH₂- alebo -C(O)-;

R³ predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -CHR⁷(O)q(CH₂)_mA, kde g predstavuje číslo 0 alebo 1 a m predstavuje číslo 0 až 2;

R⁴ predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, skupinu -OC(O)CH₃, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka alebo fenylalky1skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;

r5 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu -(CH₂)_mA, kde m predstavuje číslo 0 až 2, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkanoylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, kde uvedená alkylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, nitroskupiny, skupiny -NR¹⁰R¹¹, -CO2R¹⁰, -OR¹⁰, -OC(O)R¹⁰, -C(O)R¹⁰, kyanoskupiny, -C(«¥)NR¹⁰R^U, -NR¹⁰C(=Y)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰C(=Y)R¹⁰, NR¹⁰C(O)OR¹⁰, -c(nr¹⁰)nr¹⁰r^i:l, -C(NCN)NR¹⁰R¹¹, -C(NCN)SR¹⁰, -NR¹⁰SO2R¹⁰, -S(O)mR¹⁰, kde m predstavuje číslo 0 až 2, -nr¹⁰so2cf₃, -NR¹⁰C(O)C(O)NR¹⁰R¹¹,

-NR¹⁰C(O)C(O)OR¹⁰, imidazoylskupiny a 1-(NHR¹⁰)2-imidazoylskupiny;

R⁶ pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle vodík, halogén, kyanoskupinu, R¹³, cyklopropylskupinu prípadne substituovanú R®, -OR¹⁰, -CHjOR¹⁰, -NR¹⁰R¹², -CH₂NR¹⁰R¹², -C(O)OR¹⁰, -C(O)NR¹⁰R¹², -CH=CR⁹R⁹, -OCR⁹ a -C(=Z³)H;

R⁷ predstavuje vodík, skupinu -C(O)R⁸, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, tiazolyl-, oxazolidinyl-, tiazolidinyl- alebo imidazolidinylskupinu;

R® pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle skupinu -OR¹⁰, -NR¹⁰R¹² alebo R¹³;

r9 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 3 atómami fluóru;

R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

r¹² pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje skupinu -OR¹⁰ alebo R¹⁰;

r¹³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

r¹⁴ predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -NR¹⁰R¹⁶, -NR¹⁶R¹², -C(=Z³)R®, -S(O)_mR¹³, kde m predstavuje číslo 0 až 2; -OR¹², -OC(O)NR¹⁰R¹², c(nr¹²)nr¹⁰r¹², -c(nr¹⁰)sr¹³, -oc(o)ch₃,

-C(NCN)NR¹⁰R¹², -C(S)NR¹⁰R¹², -NR¹²C(O)R¹⁷, -C(O)R¹⁷, oxazolyl-, imidazolyl-, tiazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl- alebo tetrazolylskupinu;

R^5 predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 3 atómami fluóru;

R¹⁶ predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle vodík, skupinu R¹³, -C(O)R¹³, -C(O)C(O)R⁸, -C(O)NR¹⁰R¹², -S(O)_mR¹³, kde m predstavuje číslo 0 až 2, -C(NCN)SR¹³, -C(NCN)R¹³, -C(NR¹²)R¹³, -C(NR¹²)SR¹³ alebo -C(NCN)NR¹⁰R¹²;

R¹⁷ predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle R¹³

-C(O)R¹³, oxazolidinyl-, oxazolyl, tiazolyl-, pyra zolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, imidazolyl-, imidazolidinyl-, tiazolidinyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl, tiadiazolyl, morfolinyl-, piperidinyl-, piperazinyl- alebo pyrolylskupinu, pričom každá z uvedených heterocyklických skupín v R¹⁷ je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma alkylskupinami s 1 až 2 atómami uhlíka;

r¹⁸ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo fenetylskupinu;

r¹⁹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo benzoylskupinu;

r²⁰ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú karboxyskupinou, -(CH₂)_mC(O)-(alkoxy) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo -(CH₂)_m(aryl) s 8 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde m predstavuje číslo 0 až 2;

R²¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -C(=Y)R²², -C(=Y)NHR²²,

-C(O)OR²² alebo -(CH₂)_nX⁷(pyridyl), kde n predsta*7 vuje číslo 0 až 5 a X predstavuje väzbu alebo -CH=CH- a kde uvedená pyridylová časť je prípadne substituovaná halogénom;

R²² predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu -(CH^mfaryl) alebo -(CH₂)_nX⁷(pyridyl), kde n predstavuje číslo 0 až 5 a X⁷ predstavuje väzbu alebo -CH=CH- a kde uvedená pyridylová časť je prípadne substituovaná halogénom;

R²³ predstavuje vodík, R¹⁵, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou alebo alkoxyalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R²⁴ predstavuje vodík, R¹⁵, karboxyskupinu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovéj časti, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka substituovanú ;

alebo

R²³ a R²⁴, brané dohromady, tvoria skupinu -CH₂OCH₂OCH₂-;

R²⁵ predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou, -C(O)R¹⁰, -NR^1OR^1X, -(CH₂)_mNHC(O)R¹⁰,

-(CH₂)_mNHC(O)R¹³, -(CH2)mCO2R¹⁰, -(CH2)_mC(O)NR¹⁰R¹¹, -(CH2)mC(O)N(OH)R¹⁰, -(CH2^SC^NR¹⁰»¹¹, -(CH2)mPO3H2, -(CH2)mSO2NHC(O)R¹³ alebo -(CH2)_mSO₂NHC(O)(fenyl), kde m predstavuje číslo 0 až 4;

R²⁶ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu, skupinu -NR^1OR^1:1- alebo -NR¹⁰(alkanoyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;

R²⁷ predstavuje R¹⁰, -CH₂CO₂R¹³ alebo -0^0(0)101¹¾¹¼

R²⁸ predstavuje -C(O)R¹⁰, -C(O)(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(0)(heteroaryl) s 3 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, -CO₂R¹⁰, —C(O)NR¹⁸R¹¹, kyanoskupinu, nitroskupinu, -CH2OH, -NR¹⁰SO2R¹⁰, -NHSO2(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -NHCO2(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR¹⁰C(o)R¹⁰ alebo NHCO2(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;

r²⁹ predstavuje R¹⁵, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylskupinu, -C(O)R¹⁰ alebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

r³⁰ predstavuje kyanoskupinu, skupinu -NR¹⁰R¹¹, SO₂alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -SO₂aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(O)R¹⁰, -C(0)aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti,

-C(0)heteroaryl s 3 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, -0(0)101¹¾¹¹ alebo -CO₂R¹⁰;

R³¹ a R³² predstavuje každý nezávisle vodík, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -CO₂R¹⁰, -0(0)101¹¾¹¹,

-CH₂OH, -C(O)R¹⁰, -NHCO2R¹⁰ alebo -NHSO2R¹⁰;

A predstavuje pyridyl-, morfolinyl-, piperidinyl-, imidazolyl-, tienyl-, pyrimidinyl-, tiazolyl-, fenyl- alebo naftylskupinu, pričom každá zo skupín uvedených vo význame A je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami R¹⁴ alebo jednou skupinou R¹⁵;

Z³ predstavuje kyslík, skupinu NR¹², NOR¹⁰, N(CN),

C(CN)₂, CR¹⁰NO2, CR¹⁰C(O)OR¹³, 01^0(0)1111¹¾¹¹, C(CN)NO2, C(CN)C(O)OR¹³ alebo 0(0^0(0)101¹¾¹¹ a y prestavuje kyslík alebo síru;

a ich farmaceutický vhodné soli.

Prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R predstavuje cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu, R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, prednostne etylskupinu, R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca la kde X¹ predstavuje kyslík a R⁶ a R³ predstavuje vždy vodík.

Inú skupinu prednostných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu, R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, prednostne etylskupinu, R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ib, kde X¹ predstavuje kyslík, q pred14 stavuje číslo 1, prerušovaná čara predstavuje jednoduchú väzbu a a r5 predstavuje vždy vodík.

Inú skupinu prednostných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu, R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, prednostne etylskupinu, R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Id, kde prerušovaná čara predstavuje jednoduchú väzbu, R²⁰ predstavuje metylskupinu a R²¹ predstavuje vodík alebo skupinu -C(O)NR¹⁰R¹¹.

Inú skupinu prednostných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu, R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, prednostne etylskupinu, R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Io, kde prerušovaná čara predstavuje jednoduchú väzbu, X⁶ predstavuje skupinu -CH₂- a R¹⁰ a R²⁷ predstavuje každý vodík.

Inú skupinu prednostných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R predstavuje cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu, R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, prednostne etylskupinu, R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ip, kde R³¹ a R³² predstavuje každý vodík, R²⁸ predstavuje skupinu -C(O)R¹⁰, -CO2R¹⁰, -C(O)aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kyanoskupinu, nitroskupinu, -C(O)NR¹⁰R^i:L, -NR¹⁰C(O)R¹⁰ alebo -NR¹⁰SO2R¹⁰, R²⁹ predstavuje R¹⁰ alebo -C(O)R¹⁸, R⁶ predstavuje vodík a R³⁰ predstavuje -CO2R¹⁰, kyanoskupinu alebo -C(O)R¹⁰. Z tejto skupiny sa väčšia prednost venuje zlúčeninám, kde R⁶, R³¹ a R³² predstavuje vždy vodík, R predstavuje skupinu -CO2CH₃, R^£O predstavuje skupinu -C(O)CH3 a R²⁹ predstavuje skupinu -CH3.

Ďalšiu skupinu prednostných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ic, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, II, Im, In, Iq, Ir, Is alebo It.

Ako osobitne prednostné zlúčeniny podlá vynálezu ji možné uviesť racemický 4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín2-on;

(+)-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín-2-on; (-)-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín-2-on a ich farmaceutický vhodné soli.

Ako ďalšie osobitne prednostné zlúčeniny podlá vynálezu je možné uviesť racemický 4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín2-on;

(+)-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín-2-on; (-)-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín-2-on a ich farmaceutický vhodné soli.

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia pre inhibíciu fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, ktorá zahŕňa účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jéj farmaceutický vhodné soli a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob inhibície fosfodiesterázy (PDE) typu IV a produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF), ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.

Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutická kompozícia na prevenciu alebo liečbu astmy, zápalov kĺbov, reumatoidnej artritídy, dnavej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy a iných artritických stavov; sepse, septického šoku, endotoxického šoku, sepse vyvolanej gram negatívnymi baktériami, syndrómu toxického šoku, syndrómu akútneho respiračného distresu, cerebrálnej malárie, chronickej zápalovej choroby píúc, silikózy, pulmonárnej sarkoidózy, resorpcie kosti, reperfúzneho poranenia, reakcie graft-versus-host, odmietania alloštepu, horúčky a myalgie vyvolanej infekciou, ako je chrípka, sekundárnej kachexie vyvolanej infekciou alebo malígnym procesom, sekundárnej kachexie vyvolanej syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex), tvorby keloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, ulcerativnej kolitídy, pyresis, roztrúsenej sklerózy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitnej diabetes, diabetes insipidus, systemického lupus erythrematosis, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, Bechetovej choroby, anafylaktoidnej purpury, nefritídy, chronickej glomerulonefritídy, zápalovej choroby čriev, leukémie, alergické rinitídy, depresie, multiinfarktovej demencie alebo dermatitídy, u cicavcov, ktorá zahŕňa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli spolu s farmaceutický vhodným nosičom.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby alebo prevencie hore uvedených chorôb, pri ktorom sa pacientovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.

Pokiaí to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom halogén fluór, chlór, bróm alebo jód. Prednostným halogénom je fluór, chlór a bróm.

Pokiaľ to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom alkyl”, ak sa používa v tomto texte, nasýtený jednomocný uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym, cyklickým alebo rozvetveným.

Pokiaľ to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom alkoxy, ako sa používa v tomto texte, skupina vzorca O-alkyl, kde alkyl má hore uvedený význam.

Pokiaľ to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom alkanoyl skupina vzorca -C(O)-alkyl, kde alkyl má hore uvedený význam.

Pokiaľ to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom cykloalkyl, ako sa používa v tomto texte, nasýtený jednomocný uhľovodíkový zvyšok s cyklickým reťazcom, ako cyklobutyl, cyklopentyl alebo cykloheptyl.

Pokiaľ to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom aryl, ak sa používa v tomto texte, organický zvyšok odvodený od aromatického uhľovodíka odstránením jedného vodíkového atómu, ako je fenyl alebo naftyl.

Pokiaľ to nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom heterocyklyl, ako sa používa v tomto texte, aromatická alebo nearomatická heterocyklická skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov zvolených zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, síry a dusíka. Do rozsahu heterocyklických skupín spadajú tiež kruhové systémy s anelovanou benzoskupinou a kruhové systémy substituované oxoskupinou. Ako príklad heterocyklickej skupiny s 3 atómami uhlíka je možné uviesť tiazolylskupinu a ako príklad heterocyklickej skupiny s 9 atómami uhlíka je možné uviesť chinolinylskupinu. Ako nearomatické heterocyklické skupiny je možné uviesť pyrolidinyl-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- a piperazinylskupinu. Ako príklady aromatických heterocyklických skupín je možné uviesť pyridinyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, pyräzolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, tienyl-, izoxazolyl- a tiazolylskupinu. Heterocyklickou skupinou s anelovaným benzénovým kruhom je napríklad benzimidazolylskupina.

Pod pojmom heteroaryl sa rozumejú aromatické heterocyklické skupiny, kde prívlastok heterocyklický má význam uvedený v predchádzajúcom odseku.

Pokial to nie je uvedené inak, pod pojmom farmaceutický vhodné soli sa v tomto texte rozumejú soli, ktoré tvoria kyslé alebo bázické skupiny prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca 1.

Určité zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať centrá asymetrie, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu vyskytovať vo forme tautomérov. Predmetom vynálezu je tiež použitie všetkých týchto tautomérov a ich zmesí.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

I

V nasledujúcich reakčných schémach 1 až 3 je ilustrovaná príprava zlúčenín podlá vynálezu. Pokial to nie je uvedené inak, R a R¹ majú v týchto schémach význam uvedený hore.

z

Schéma l

vi vi i

- 20 Schém (pokračovanie)

IX

X

- 22 s

Schéma 3

XVI

XVII

XVII I (í)

Schéma 3 (pokračovanie)

XIX < + )

XIX <->

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať: spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore pri použití jedného alebo viacerých postupov znázornených v predchádzajúcich schémach 1 až 3 a nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Pri postupu podlá schémy 1 sa v stupni 1 nitruje karboxylová kyselina všeobecného vzorca II, ktorá je dostupná zo známych obchodných zdrojov alebo je možné ju pripraviť spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore, za štandardných podmienok nitrácie (HNO₃/H₂Co₄/ O’C). V stupni 2 postupu podlá schémy 1 sa výsledný nitrovaný derivát všeobecného vzorca III hydrogenuje pri použití štandardných postupov hydrogenácie (H₂-Pd/C za tlaku) pri teplote okolia (20 až 25°C) počas niekolkých (2 až 10) hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IV. V stupni 3 postupu podlá schémy 1 sa aminobenzoová kyselina všeobecného vzorca IV nechá reagovať s bázou, ako uhličitanom sodným za vodných podmienok. Reakčná zmes sa mierne zahrieva, kým sa nerozpustí väčšina východiskovej látky, potom ochladí na nižšiu teplotu (okolo O’C) a nechá reagovať s dusitanom sodným vo vode. Po asi 15 minútach sa reakčná zmes pomaly premiestni do vhodnej nádoby obsahujúcej drvený lad a silnú kyselinu, ako kyselinu chlorovodíkovú. Reakčná zmes sa 10 až 20 minút mieša a potom pri teplote okolia pridá k roztoku prebytku terc.butyltiolu vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako etanole. Hodnota pH reakčnej zmesi sa prídavkom anorganickej bázy, prednostne nasýteného vodného uhličitanu sodného, upraví na 4 až 5. Reakčná zmes sa 1 až 3 hodiny mieša pri teplote okolia a pridá sa k nej roztok vodného chloridu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje, čím sa oddelí sulfid všeobecného vzorca V.

V stupni 4 postupu podlá schémy 1 sa sulfid všeobecného vzorca V premení na zodpovedajúcu indazolkarboxylovú kyselinu všeobecného vzorca VI tak, že sa sulfid všeobecného vzorca V pri teplote miestnosti nechá reagovať so silnou bázou, prednostne terc.butoxidom draselným, v dimetylsulfoxide (DMSO).

Reakčná zmes sa niekoľko hodín (1 až 4 hodiny) mieša a potom okyslí silnou kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, a potom extrahuje obvyklými postupmi. V stupni 5 postupu podía schémy 1 sa indazolkarboxylová kyselina všeobecného vzorca VI obvyklými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore premení na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca VII.

V stupni 6 postupu podía schémy 1 sa alkyluje ester všeobecného vzorca VII, tak, že sa podrobí obvyklým alkylačným podmienkam (silná báza/rôzne alkylačné činidlá a prípadne katalyzátor na báze medi, ako bromid meďný) v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne (THF), N-metylpyrolidinóne alebo dimetylformamide (DMF) pri teplote okolia alebo vyššej (25 až 200”C) počas 6 až 24, prednostne asi 12 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII. V stupni 7 postupu podía schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII obvyklými postupmi redukcie esterov na alkoholy známymi odborníkom v tomto odbore premení na zodpovedajúci alkohol všeobecného vzorca IX. Redukcia sa prednostne vykonáva pri použití redukčného činidla na báze hydridu kovu, ako lítiumalumíniumhydridu, v polárnom aprotickom rozpúšťadle pri nízkej teplote (asi O'C). V stupni 8 postupu podía schémy 1 sa alkohol všeobecného vzorca IX obvyklými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore oxiduje na zodpovedajúci aldehyd všeobecného vzorca X. Tak je napríklad oxidáciu možné vykonať pri použití katalytického množstva rutenistanu tetrapropylamónneho a nadbytku N-metylmorfolín-Noxidu, ako je to opísané v J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625 (1987), v bezvodom rozpúšťadle, prednostne metylénchloride.

V schéme 2 je znázornený alternatívny spôsob výroby aldehydu všeobecného vzorca X. V stupni 1 postupu podía schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca XI nitruje za obvyklých nitračných podmienok (kyselina dusičná a sírová) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII. Nitroderivát všeobecného vzorca XII sa v stupni 2 postupu podía schémy 2 redukuje obvyklými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore na zodpovedajúci amín všeobecného vzorca XIII. v prednostnom rozpracovaní sa zlúčenina všeobecného vzorca XII redukuje na amín všeobecného vzorca XIII pri použití bezvodého chloridu cínatého v bezvodom aprotickom rozpúšťadle, ako etanole. V stupni 3 postupu podía schémy 2 sa amín všeobecného vzorca XIII premení na zodpovedajúci indazol všeobecného vzorca XIV tak, že sa pripravia zodpovedajúce diazóniumtetrafluórboráty spôsobom opísaným v A. Roe, Organic Reactions, zv. 5, Wiley, New York, 1949, str.

198 až 206 a následnou cyklizáciou v prítomnosti katalyzátoru fázového prenosu, spôsobom opísaným v R. A. Bartsch a I. W. Yang, J. Het. Chem. 21, 1063 (1984). V stupni 4 postupu podía schémy 2 sa alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca XIV pri použití štandardných postupov známych odborníkom v tomto odbore (tzn. silná báza, polárne aprotické rozpúšťadlo a alkylhalogenid) za vzniku N-alkylovanej zlúčeniny všeobecného vzorca XV. V stupni ,5 postupu podía schémy 2 sa v zlúčenine všeobecného vzorca XV vymení halogén za kov pri použití alkyllítia, ako n-butyllítia, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, pri nízkej teplote (pri -50 až -100“C, prednostné pri -78°C). Po následnom rozložení dimetylformamidom pri nízkej teplote a zahriatí na teplotu okolia sa získa intermediárny aldehyd všeobecného vzorca X.

V schéme 3 je ilustrovaná príprava zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje zvyšok všeobecného vzorca la, X¹ predstavuje kyslík a R a R¹ majú hore uvedený význam. V stupni 1 postupu podía schémy 3 sa intermediárny aldehyd všeobecného vzorca X nechá reagovať v polárnom bezvodom rozpúšťadle, ako toluéne, s diétylmalonáťom v prítomnosti organickej bázy, ako piperidínu. Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku a voda vznikajúca počas reakcie sa zhromaždí pri použití Dean-Starkovho odlučovača. Reakcia sa

- 27 vykonáva počas 12 až 30 hodín, čím sa získa intermediárny dietylester kyseliny malónovej všeobecného vzorca XVI.

V stupni 2 pri postupu podlá schémy 3 sa intermediárny dietylester kyseliny malónovej všeobecného vzorca XVI pri teplote okolia (20 až 25*C) nechá reagovať s jedným ekvivalentom kyanidu sodného v bezvodom polárnom rozpúšťadle, ako etanole. Po spracovaní kyselinou sa získa intermediárna kyanozlúčenina všeobecného vzorca XVII. V stupni 3 postupu podlá schémy 3 sa intermediárna kyanozlúčenina všeobecného vzorca

XVII cyklizuje na pyrolidín-2-onový derivát všeobecného vzorca

XVIII nasledujúcim štvorstupňovým postupom. Najskôr sa intermediárna kyanozlúčenina všeobecného vzorca XVII hydrogenuje za zvýšeného tlaku (137,4 až 171,75 kPa) v prítomnosti kovového katalyzátoru, ako platiny, a kyslého rozpúšťadla, ako kyseliny octovej. V druhom stupni sa medziprodukt získaný v prvom stupni zahrieva k spätnému toku v prítomnosti organickej bázy, ako trietylamínu, v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako toluéne, počas asi 10 až 24 hodín. V treťom stupni sa medziprodukt z druhého stupňa nechá reagovať so silnou bázou, ako hydroxidom sodným, v polárnom protickém rozpúšťadle, ako alkohole, prednostne etanole a 30 minút až 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. V štvrtom stupni sa medziprodukt získaný v treťom stupni pod inertnou atmosférou zahrieva na vysokú teplotu, prednostne na 150 až 200*C, počas 15 až 30 minút alebo do odznení vývoja plynu. Surový produkt je možné prečistiť. Pri použití štandardných chromatografickýčh postupov známych odborníkom v tomto odbore sa získa pyrolidín-2-onový derivát všeobecného vzorca XVIII.

Pyrolidín-2-onový derivát všeobecného vzorca XVIII je racemický a pri použití separačných techník známych odborníkom v tomto odbore je možné ho rozdeliť (alebo opticky rozštiepiť) na zodpovedajúce jednotlivé enentioméry. Tieto te28 chniky sú opísané v J. March, Advanced Organic Chemistry (4. vydanie, J. Wiley & Sons), 1992, str. 118 až 125. V stupni 4 pri postupu podlá schémy 3 sa optické štiepenie vykonáva pri použití chirálnej vysokotlakovej kvapalinové chromatografie, ako je to opísané ďalej v príklade 2.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné pripravoval pri použití jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov, ktoré sú opísané v zverejnených patentových prihláškach alebo patentoch. Konkrétne pri použití medziproduktov opísaných hore v schémach 1 až 3, medziproduktov všeobecných vzorcov VIII, X, XV a XVIII, bude odborník v tomto odbore schopný pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I pri použití obdobných syntetických postupov, ktoré boli opísané pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých je indazolový kruh nahradený kruhom fenylovým. Tieto obdobné postupy sú opísané v US patente č. 5 270 206 (vydanom 14. decembra 1993) a nasledujúcich patentových prihláškach: EP 428313 (zverejnenej 2. februára 1994); EP 511865 (zverejnenej 4. novembra 1992);

EP 671 389 (zverejnenej 30. marca 1995); japonskej zverejnenej prihláške č. 7215952 (zverejnenej 15. augusta 1995); japonskej zverejnenej prihláške č. 7017952 (zverejnenej 20. januára 1995); PCT prihláške WO 87/06576 (zverejnenej 5. novembra 1987); PCT prihláške WO 91/07178 (zverejnenej 30. mája 1991); PCT prihláške WO 91/15451 (zverejnenej 17. októbra 1991); PCT prihláške WO 91/16303 (zverejnenej 31. októbra 1991); PCT prihláške WO 92/07567 (zverejnenej 14. mája 1992); PCT prihláške WO 92/

19594 (zverejnenej 12. novembra 1992); PCT prihláške 93/07111 (zverejnenej 15. apríla 1993); PCT prihláške WO 93/07141 (zverejnenej 15. mája 1993); PCT prihláške WO 94/12461 (zverejnenej 9. júna 1994); PCT prihláške WO 95/08534 (zverejnenej 30. marca 1995); PCT prihláške WO 95/14680 (zverejnenej 1. júna 1995); a PCT prihláške WO 95/14681 (zverejnenej 1. júna

1995). Všetky hore uvedené dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.

Konkrétne, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje 2-oxo-4-pyrolyl-, pyrazolyl-, 2-oxo-3,4-dihydro-5pyrimidinyl-, 2-oxo-3,4-dihydro-4-pyrimidinyl-, 2-oxotetrahydro4-pyrimidinyl-, 2-oxotetrahydro-5-pyrimidinyl-, 2-oxo-4-pyrimidinyl- alebo 2-oxo-5-pyrimidinylskupinu, je možné pripravovať podobnými spôsobmi syntézy, aké sú opísané v hore uvedenej WO 87/06576. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca la, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v WO 87/06576, WO 91/16303, WO 94/ 12461, WO 92/19594 alebo WO 93/07141 uvedených hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ib, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v WO 87/06576, US patente 5 270 206, WO 94/12461,

WO 92/17567, WO 91/07178 alebo EP 428313 uvedených hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ic, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v WO 87/06576 uvedenej hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Id, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v EP 511865 uvedenom hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ie alebo If, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v WO 87/06576 alebo WO 94/12461 uvedených hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ig alebo Ih, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v WO 87/06576 uvedenej hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ii, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v WO 91/15451 alebo WO 93/07111 uvedených hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ij alebo Ik, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v WO 93/

7111 uvedenej hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, je nožné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v WO 95/14680 alebo WO 95/14681 uvedených hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Im alebo In, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v zverejnenej japonskej prihláške č. 7215952 uvedenej hore. Zlúčeniny všeO obecného vzorca I, kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca Io, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v zverejnenej japonskej prihláške č. 7017952 uvedenej hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ip, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v WO 95/08534 alebo EP 671389 uvedených hore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Iq, Ir, Is alebo It, je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané v WO 87/06576 uvedenej hore.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť rad rôznych solí s najrôznejšími anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu, že tieto soli musia byť pre podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiadúce izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca I z reakčnej zmesi najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú sol premeniť na νοϊηύ bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec premeniť vzniknutú νοϊηύ bázu na farmaceutický vhodnú adičnú sol s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami sa lahko vyrábajú tak, že sa na východiskovú zlúčeninu v podobe bázy pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú sol je potom možné získať po šetrnom odparení rozpúšťadla. Požadovanú sol s kyselinou je rovnako možné vyzrážať z roztoku volnej bázy v organickom rozpúšťadle tak, že sa k tomuto roztoku pridá vhodná minerálna alebo organické kyselina. Soli zlúčenín všeobecného vzorca 1 s katiónmi je možné pripravovať podobným postupom, pričom sa však použije reakcia karboxylovej skupiny, ako napríklad v tom prípade, že R²⁴ predstavuje karboxyskupinu, s vhodným reakčným činidlom obsahujúcim vhodný katión, ako katión odvodený od sodíka, draslíka, vápnika, horčíka, amóniový katión, katión odvodený od Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínu, N-metylglukamínu (meglumínu), etanolamínu, trometamínu alebo dietanolamínu.

Pre podávanie človeku pri kuratívnej a profylaktickej liečbe zápalových chorôb prichádzajú zvyčajne do úvahy orálne dávky zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí podlá vynálezu (tieto zlúčeniny sú ďalej označované názvom účinné zlúčeniny podlá vynálezu) ležiace v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg za deň, vztiahnuté na priemerného dospelého pacienta s hmotnosťou 70 kg, pričom táto dávka sa môže podávať naraz alebo v podobe niekolkých čiastkových dávok. Jednotlivé tablety a kapsuly by teda zvyčajne mali obsahovať 0,1 až 100 mg účinnej zlúčeniny vo vhodnom farmaceutickom vehikule alebo nosiči. Dávky v prípade intravenózneho podávania zvyčajne ležia v rozmedzí od 0,1 do 10 mg (jedna dávka). Pre intranazálne alebo inhalačné podávanie prichádza do úvahy farmaceutický prostriedok v podobe roztoku obsahujúceho účinnú zlúčeninu v množstve 1 až 10 g/liter. Skutočnú dávku, ktorá sa bude najlepšie hodiť pre každého jednotlivého pacienta, stanoví v praxi ošetrujúci lekár. Táto dávka sa bude meniť podlá veku, hmotnosti a odpovedi liečeného pacienta. Hore uvedené dávky majú povahu príkladov vhodných pre priemerné prípady, ale v jednotlivých konkrétnych prípadoch je samozrejme možné používať ak vyššie, tak nižšie dávkovanie. Do rozsahu vynálezu spadá použitie zlúčeniny podlá vynálezu v lubovolnom dávkovaní.

Pre podávanie človeku za účelom inhibícle TNF sa môžu použiť rôzne konvenčné cesty. Tak sa môže použiť orálne, parenterálne, topické alebo rektálne podávanie (čapíky). Zvyčajne sa bude účinná zlúčenina podľa vynálezu podávať orálne alebo parenterálne v dávke ležiacej v rozmedzí od asi 0,1 do 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň. Prednostná dávka bude ležať v rozmedzí od asi 0,3 do asi 5 mg/kg, v podobe jedinej alebo niekoľkých čiastkových dávok. Prirodzene však bude dochádzať k určitým zmenám dávkovania v závislosti od stavu liečeného subjektu. Ošetrujúci lekár v každom jednotlivom prípade stanoví optimálnu dávku pre konkrétneho pacienta.

Pre aplikáciu človeku sa účinné zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať samotné, ale zvyčajne sa podávajú v zmesi s farmaceutickým riedidlom alebo nosičom, ktorý je zvolený s ohľadom na zamýšľanú cestu podávania v súlade s štandardnou farmaceutickou praxou. Tak napríklad, keď sa má použiť orálne dávkovanie, sú vhodnými farmaceutickými prostriedkami tablety, ktoré ako excipienty obsahujú škrob alebo laktózu, alebo tobolky, obsahujúce účinnú látku bud samotnú alebo v zmesi s excipientmi. Pre orálne podávanie sa môžu použiť tiež elixíry alebo suspenzie, ktoré obsahujú aromatizačné látky alebo farbiace činidlá. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu podávať vo forme parenteráIných injekcií, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Pre parenterálne podávanie sa najlepšie hodia farmaceutické prostriedky v podobe sterilného vodného roztoku, ktorý môže tiež obsahovať iné prísady, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy na izotonizáciu roztoku.

Účinné zlúčeniny je rovnako možné podávať topicky pri liečbe zápalových stavov kože, a to napríklad vo forme krémov, gélov, pást a mastí v súlade s štandardnou farmaceutickou praxou

Účinné zlúčeniny je možné podávať tiež iným cicavcom ako človeku. V tomto prípade bude dávkovanie závisieť od druhu cicavca a choroby alebo stavu, ktoré majú byt liečené. Živočíchom je účinné zlúčeniny možné podávať vo forme toboliek, bolov, tabliet alebo kvapalných drenčov a ďalej tiež injekčné alebo vo forme implantátov. Také prostriedky sa pripravujú obvyklým postupom v súlade s štandardnou veterinárnou praxou. Alternatívne je zlúčeniny možné podávať spolu s krmivom. Za týmto účelom je možné pripraviť koncentrovanú krmivovú prísadu alebo premix, ktoré sa miešajú s normálnym krmivom pre zvieratá.

Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať fosfodiesterázu IV (PDE_IV) je možné stanoviť nasledujúcou skúškou.

až 40 g pľúcneho tkaniva človeka sa umiestni do 50 ml tlmivého roztoku Tris/fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF)/ sacharóza s pH 7,4 a homogenizuje pri použití zariadenia Tekmar Tissumizer^ (Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) počas 30 sekúnd pri najvyššej rýchlosti. Homogenát sa odstreďuje 70 minút pri 48 000 x g pri teplote 4^ec. Supernatant sa 2 x prefiltruje cez filter s priemerom pórov 0,22 gm a nanesie na stĺpec Mono-Q FPLC (Pharmacia LKB Biotechnology, 800, Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854), ktorý je vopred ekvilibrovaný v tlmivom roztoku Tris/PMSF s pH 7,4. Pre nanášanie vzorky na stĺpec sa používa prietoku 1 ml/min a nasledujúce premývanie a elúcia sa vykonáva prietokovou rýchlosťou 2 ml/min. Vzorka sa eluuje zo stĺpca pri použití vzostupného stupňovitého gradientu chloridu sodného v tlmivom roztoku Tris/PMSF s pH 7,4. Zbierajú sa frakcie s objemom 8 ml. Frakcie sa skúšajú na špecifickú aktivitu PDE_IV, čo sa vykonáva hydrolýzou [ H]cAMP, pričom sa využíva schopnosť známeho inhibítoru PDE_IV (napríklad rolipramu) in34 hibovat túto hydrolýzu. Vhodné frakcie sa spoja, zriedia etylénglykolom (2 ml etylénglykolu/5 ml enzymatického prípravku) a zriedený roztok sa skladuje až do použitia pri teplote -20*C.

Zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide na koncentráciu lOmM a roztoky sa zriedia v pomere 1 : 25 vodou (400μΜ koncentrácia zlúčeniny, 4% koncentrácia dimetylsulfoxidu). Požadované koncentrácie sa nastavia nasledujúcim sériovým riedením v 4% roztoku dimetylsulfoxidu. Výsledná koncentrácia dimetylsulfoxidu v skúmavke je 1%. Pokus sa zopakuje pri použití ďalej uvedených látok, ktoré sa v uvedenom poradí pridajú do sklenenej skúmavky s rozmermi 12 x 75 mm (všetky uvádzané koncentrácie sú výsledné koncentrácie v skúmavke):

i) 25 μΐ zlúčeniny alebo dimetylsulfoxidu (1% v prípade kontrolného a slepého pokusu) ii) 25 μΐ Tris tlmivého roztoku s pH 7,5 iii) [³H]cAMP (ΙμΜ) iv) 25 μΐ roztoku enzýmu PDE_IV (v prípade slepého pokusu sa enzým predbežne inkubuje 5 minút vo vriacej vode).

Obsah skúmaviek sa pretrepe a potom sa skúmavky umiestnia na 20 minút do vodného kúpela s teplotou 37°C a reakcia sa zastaví prenesením skúmaviek do kúpela s vriacou vodou na 4 minúty. Do každej skúmavky umiestnenej v ladovom kúpeli sa pridá premývací tlmivý roztok (0,5 ml, O,1M roztok 4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazínetánsulfónovej kyseliny (HEPES)/ O,1M roztok chloridu sodného), pH 8,5. Obsah každej skúmavky sa nanesie na stĺpec Aff-gel 601 (Biorad Laboratories, P.O.

Box 1229, 85A Marcus Drive, Melville, New York, 11 747) (boronátový afinitný gél, objem lôžka 1 ml), ktorý bol predbežne ekvilibrovaný v premývacom tlmivom roztoku. [³H]cAMP sa vymyje 2 x 6 ml premývacieho tlmivého roztoku a potom sa eluuje [³H]5'AMP pomocou 4 ml 0,25M kyseliny octovej. Po vírivom premiešaní sa 1 ml eluátu pridá k 3 ml scintilačnej kvapaliny umiestnenej vo vhodnej nádobe, zmes sa premieša vírením a potom sa spočíta [³H].

Percentuálna inhibícia sa vyráta z nasledujúceho vzorca:

priemer cpm - priemer cpm (skús. zlúč.) (slepý pokus) inhibícia (%) = 1 - priemer cpm - priemer cpm (kontrol.pokus) (slepý pokus) cpm = počet rádioaktívnych impulzov/min

Hodnota IC₅₀ je definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje z 50 % špecifickú hydrolýzu [³H]cAMP na [³H]5'AMP.

Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovat produkciu TNF, a teda účinnosť týchto látok pri liečbe chorôb zahŕňajúcich produkciu TNF, je demonštrovaná v nasledujúcom teste in vitro.

Periférna ludská krv (100 ml) od dobrovolného darcu sa zachytí do etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTA). Izolujú sa jednojadrové bunky (pri použití Ficoll/Hypaque) a premyjú sa trikrát neúplným HBSS. Bunky sa resuspendujú na konečnú koncentráciu 1 x 10⁶ buniek/ml v predhriatom RPMI (obsahujúcom 5% FCS, glutamín, pen/strep a nystatin). Monocyty sa navzorkujú do misiek s 24 jamkami pri koncentrácii 1 x 10⁶ buniek/1,0 ml. Bunky sa inkubujú pri 37’C (v atmosfére 5% oxidu uhličitého), počas 2 hodín sa nechajú prilnúť k povrchu jamiek a potom sa neprilnuté bunky odstránia jemným opláchnutím. Potom sa k bun36 kám pridá skúšobná zlúčenina (objem roztoku 10 μΐ, skúšajú sa vždy 3 až 4 koncentrácie) a nasleduje jednohodinová inkubácia. Do príslušných jamiek sa pridá LPS (10 μΐ). Misky sa inkubujú cez noc (18 hodín) pri 37’C. Na konci inkubácie sa analyzuje TNF pomocou metódy sendwich ELISA (súprava R & D Quantikine Kit). Pre každú zlúčeninu sa metódou lineárnej regresnej analýzy stanoví hodnota IC₅₀.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú

Príklady rozpracovania vynálezu

Preparatívny postup 1

Metylester l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny

A. 3-Nitro-4-propylbenzoová kyselina

9,44 g (57,5 mmol, 1,0 ekv.) 4-propylbenzoovej kyseliny sa sčasti rozpustí v 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej . Vzniknutá zmes sa ochladí v ladovom kúpeli a počas 1 až 2 minút sa k nej prikvapká roztok 4,7 ml (74,7 mmol, 1,3 ekv.) koncentrovanej kyseliny dusičnej v 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri O’C a naleje do llitrovej kadičky spola naplnenej ladom. Po lOminútovom miešaní sa filtráciou oddelí vylúčená biela pevná látka, ktorá sa premyje 1 x vodou a vysuší. Získa sa 12,01 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 106 až 109^eC.

IR (KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537,

1299, 921 cm^-1; ^ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg); δ 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,59 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,0Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 1,7 Hz);

¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-dg); S 14,2, 23,7, 34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9; Analýza pre C₁₀H₁₁N0₄.1/4H₂O: vypočítané: C 56,20, H 5,42, N 6,55, nájdené: C 56,12, H 5,31,

N 6,81.

B. 3-Amino-4-propylbenzoová kyselina

Zmes 11,96 g (57,2 mmol) 3-nitro-4-propylbenzoovej kyseliny a 1,5 g 10% paládia na uhlíku (50% vodná vlhkosť) v 250 ml metanolu sa umiestni do Parrovho hydrogenačného zariadenia a trepe za tlaku vodíka 171,75 kPa pri teplote okolia (20 až 25C). Po 1 hodine sa reakčná zmes prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získa sa 9,80 g (96 %) svetle žltej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 139,5 až 142,5°C.

IR (KBr) 3200-2300, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 916, 864 cm“¹; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,90 (t, 3H, J =

7,2 Hz), 1,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 5,08 (brs, 2H), 6,96 (d,

1H, J = 7,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,20 (d, 1H,

J = 1,7 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 180 (M+H⁺, báza); Analýza pre ^c10^H13^NO2^,1/^3H2^O: vypočítané: C 64,85, H 7,89, N 7,56, nájdené: C 64,69, H 7,49, N 7,86.

Č. 3-Karboxy-6-propylbenzéndiazoterc.butylsulfid

Zmes 8,80 g (49,1 mmol, 1,0 ekv.) 3-amino-4-propylbenzoovej kyseliny a 2,34 g (22,1 mmol, 0,45 ekv.) uhličitanu sodného v 55 ml vody sa mierne zahrieva teplometom, kým sa nerozpustí väčšina východiskovej látky. Reakčná zmes sa ochladí v íadovom kúpeli a prikvapká sa k nej 3,73 g (54,0 mmol, 1,0 ekv.) dusitanu sodného v 27 ml vody. Po 15 minútach sa reakčná zmes premiestni do kvapkacieho lievika a počas 10 minút prikvapká do kadičky obsahujúcej 55 g drveného ladu a 10,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkové. Po lOminútovom miešaní sa obsah kadičky premiestni do kvapkacieho lievika a počas 5 minút pri teplote miestnosti prikvapká k roztoku 5,31 ml (47,1 mmol, 0,96 ekv.) terc.butyltiolu v 130 ml etanolu. Hodnota pH vzniknutej zmesi sa prídavkom nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného nastaví na 4 až 5. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 200 ml vodného roztoku chloridu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 1 x vodou a cez noc suší. Získa sa 12,25 g (89 %) rezavo hnedého prachu (pozor zapácha) s teplotou topenia 102C (za rozkladu).

IR (KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm¹; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,84 (t, 3H, J = 7,3 HZ), 1,48 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 7,29 (d, 1H,

J = 1,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,7,

7,9 Hz), 13,18 (brs, 1H); MS (termosprej, NH₄OAc) m/z (M+H⁺, báza); Analýza pre Ci4^H20^N2°2^{s v}yP°čítané; C 59,96, H 7,19,

N 9,99, nájdené; C 59,71, H 7,32, N 10,02.

D. 3-Etyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina

Roztok 12,0 g (42,8 mmol, 1 ekv.) 3-karboxy-6propylbenzéndiazoterc.butylsulfidu v 150 ml dimetylsulfoxidu sa počas 15 minút prikvapká k roztoku 44,6 g (398 mmol, 9,3

I ¹ ekv.) terc.butoxidu draselného v 200 ml dimetylsulfoxidu s teplotou miestnosti. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 1,5 litru IM kyseliny chlorovodíkovej s teplotou 0’C. Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša a potom extrahuje 2 x 350 ml etylacetátu. Etylacetátové extrakty (pozor - zápach) sa spoja, premyjú 2 x 250 ml vody, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získaná zlatohnedá pevná látka sa trituruje s 1 litrom zmesi dietyléteru a hexánov v pomere 1:3a vysuší. Získa sa 7,08 g (87 %) zlatohnedého kryštalického prachu s teplotou topenia 248 až 251“C.

IR (KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): S 1,31 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,94 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz),

7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 12,95 (brs, 1H); MS (Cl, NH₃) m/z 191 (M+H⁺, báza); Analýza pre ^c10^H10^N2°2^: vypočítané: ^c 63,14, H 5,30, N 14,73, nájdené: 62,66, H 5,42, N 14,80.

E. Metylester 3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny

8,78 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) hydrochloridu l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu sa v jednej dávke pridá k roztoku 7,92 g (41,6 mmol, 1,0 ekv.) 3-etyl-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny, 16,9 ml (416 mmol, 10 ekv.) metanolu a 5,59 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) dimetylaminopyridínu v 250 ml dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje na 150 ml a zriedi 500 ml etylacetátu. Etylacetátová zmes sa premyje 2 x 100 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná hnedá pevná látka (7,8 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití gradientu 30 až 50% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 6,41 g (75 %) zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 107 až 108’C.

IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222 cm¹; ÍH NMR (300 MHz, CDC1₃):

S 8,19 (m, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H), 3,05 (q, 2H,

J = 7,7 Hz), 1,43 (t, 3H, 7,7 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 205 (M+H⁺, báza); Analýza pre ^cn^Hi2^N2°2^: vypočítané: C 64,70,

H 5,92, N 13,72, nájdené: C 64,88, H 6,01, N 13,96.

F. Metylester l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny

1,17 g (29,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa v jednej dávke pridá k roztoku 5,7 g (27,9 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny v 125 ml bezvodého dimetylformamidu s teplotou miestnosti. Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi prikvapká 3,89 ml (36,6 mmol, 1,3 ekv.) cyklopentylbromidu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do 1 litru vody. Vodná zmes sa extrahuje 3 x 450 ml etyiacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 400 ml vody a 1 x 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný jantárovo zafarbený olej sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 10% etyiacetátu v hexánoch (samospád), ako elučného činidla. Získa sa 5,48 g (72 %) číreho oleje.

¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ 8,16 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,7 (m, 2H), 5,00 (kvintet, 1H, J = 7,5 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,01 (q,

2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H),2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,6 Hz); HRMS pre ^ci6^H20^N2°2^: vypočítané:

272,1526, nájdené: 272,15078.

G. (l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)metanol

K roztoku 1,02 g (7,05 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu s teplotou 0’C sa pridá 7 ml (7,0 mmol, 1,0 ekv) IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi opatrne pridá 1 ml metanolu. Reakčná zmes sa naleje do 500 ml 5% kyseliny sírovej a extrahuje 3 x 50 ml etyiacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2 x 40 ml vody a 1 x 40 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný číry olej (1,58 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu. Získa sa 1,53 g (89 %) číreho oleja.

IR (CHC1₃) 3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 cm^-1;

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 1,0, 8,2 Hz), 4,92 (kvintet, 1H, J =

7,7 Hz), 4,84 (s, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 )m, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (termo sprej, NH₄Ac) m/z 245 (M+H⁺, báza); HRMS pre C₁₅H₂qN₂O + H: vypočítané: 245,1654, nájdené: 245,1675.

H. l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehyd

106 mg (0,301 mmol, 0,05 ekv.) rutenistanu tetrapropylamónneho sa pridá k suspenzii 1,47 g (6,02 mmol, 1,0 ekv.) (l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)metanolu, 1,06 g (9,03 mmol, 1,5 ekv.) N-oxidu N-metylmorfolínu a 3,01 g molekulového sita 0,4 nm v 12 ml bezvodého dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 20 minútach sa reakčná zmes nechá prejsť cez krátky stĺpec silikagélu pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa skoncentrujú a zvyšok sa podrobí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití 15% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 924 mg (63 %) svetle žltej pevnej látky s teplotou topenia 41 ’C.

IR (KBr) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDC13): δ 10,13 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Mz), 7,60 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 5,00 (kvintet, 1H, J = 7,5 Hz), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 243 (M+H⁺, báza); Analýza pre C15H_lgN₂O: vypočítané: C 74,35, H 7,49, N 11,56, nájdené: C 74,17, H 7,58, N 11,79.

Preparatívny postup 2 l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehyd

A. 4-Bróm-2-nitro-l-propylbenzén

125 g (628 mmol, 1,0 ekv.) l-bróm-4-propylbenzénu sa v jednej dávke pridá k roztoku 600 ml koncentrovanej kyseliny sírové a 200 ml vody s teplotou 10^eC. K vzniknutej zmesi sa za intenzívneho mechanického miešania počas 30 minút prikvapká zmes 43,2 ml (691 mmol, 1,1 ekv.) koncentrovanej kyseliny dusičnej (69 až 71%, 16M) v 150 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 50 ml vody s teplotou miestnosti. Éadový kúpe! sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa 68 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje do 41itrovej kadičky, ktorá je naplnená volne sypaným drveným íadom. Po lhodinovom miešaní sa reakčná zmes premiestni do 41itrového deliaceho lieviku a extrahuje 4 x 800 ml izopropyléteru. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 800 ml vody a 1 x 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná žltá kvapalina (150 ml) sa prečistí chromatografiou na silikagéli (2 stĺpce, vždy s náplňou 3 kg silikagélu) pri použití 2% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 63,9 g (42 %) žltej kvapaliny. Požadovaný regioizomér je menej polárny zo dvoch izomérov, ktoré vznikli v pomere 1 : 1.

Teplota varu: 108’C, 267 Pa IR (CHC1₃) 3031, 2966, 2935,

2875, 1531, 1352 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,01 (d,

1H, J = 2,1 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,1, 8,3 Hz), 7,23 (d, 1H,

J = 8,3 Hz), 2,81 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz); ¹³C NMR (75,5 Hz, CDC1₃): δ 13,94, 23,74, 34,43, 119,6, 127,4, 133,3, 135,7, 135,7, 136,4, 149,8; GCMS (EI) m/z

245/243 (Μ⁺), 147 (báza); HRMS pre CgH₁₍₎NO₂Br + H; 243,9973, nájdené: 243,9954

B. 5-Bróm-2-propylfenylamín

121 g (639 mmol, 3,0 ekv.) chloridu cínatého (bezvodého) sa v jednej dávke pridá k roztoku 51,9 g (213 mmol,

1,0 ekv.) 4-bróm-2-nitro-l-propylbenzénu v 1200 ml absolútneho etanolu a 12 ml (6 ekv.) vody s teplotou miestnosti. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa v rotačnom odparovači odstráni väčšina etanolu. Zvyšok sa naleje do 41itrovej kadičky z troch štvrtí n naplnenej drveným íadom a vodou. K reakčnej zmesi sa za miešania po častiach pridá 150 g peliet hydroxidu sodného až do pH = 10, kým sa väčšina hydroxidu ciničitého nerozpustí. Reakčná zmes sa rozdelí na poloviny, z ktorých každá sa extrahuje 2 x 750 ml etylacetátu. Všetky štyri etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú 1 x 500 ml vždy IM hydroxidu sodného, vody a vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje, vysuší a žltý kvapalný zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu (1,2 kg) pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 ž 12, ako elučného činidla. Získa sa 41,83 g (92 %) svetle ‘ žltej kvapaliny.

IR (CHC1₃) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 cm“¹; ¹H NMR (300 MHZ, CDCl3): δ 6,8 - 6,9 (m, 3H), 3,90 (brs, 2H), 2,42 (m, 2H,), 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz)? GCMS (EI) m/z 215/213 (M⁺), 186/184 (báze); Analýza pre CgH₁₂NBr: vypočítané: C 50,49, H 5,65, N 6,54, nájdené: C 50,77, H 5,70, N 6,50.

C. 6-Bróm-3-etyl-lH-indazol

49,22 g (230 mmol, 1,0 ekv.) 5-bróm-2-propylfenylamínu sa umiestni do 31itrovej nádoby, chladí v íadovom kúpeli a pridá sa k nemu roztok 57,5 ml (690 mmol, 3,0 ekv.) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 165 ml vody ochladený na 0*C. Vylúčená pevná látka sa melie, kým nevznikne jemná biela suspenzia. K tejto suspenzii sa pridá ešte 100 ml vody a potom počas 10 minút prikvapká roztok 15,9 g (230 mmol, 1,0 ekv.) dusitanu sodného v 75 ml vody. radový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a prefiltruje cez lievik so sklenenou fritou vopred ochladenou na 0’C. Filtrát sa ochladí a v ľadovom kúpeli sa k nemu za mechanického miešania počas 10 minút prikvapká roztok/suspenzie 32,8 g (313 mmol, 1,36 ekv.) tetrafluórboritanu amónneho v 110 ml vody s teplotou 0’C. Vzniknutá hustá biela suspenzia (aryldiazóniumtetrafluórborát) sa 1,5 hodiny mieša pri 0’C. Reakčná zmes sa prefiltruje a oddelená pevná látka sa premyje 1 x 200 ml 5% vodného tetrafluórboritanu amónneho (ochladeného na 0’C), 1 x 150 ml metanolu (ochladeného na 0’C) a potom 1 x 200 ml dietyléteru a suší za vysokého vákua a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Získa sa 54,47 g (76 %) diazóniovej soli vo forme špinavo bielej pevnej látky.

Do trojhrdlej banky sa umiestni 1500 ml chloroformu neobsahujúceho etanol a potom 34,16 g (348 mmol, 2,0 ekv.) octanu draselného (práškovitého a vysušeného) a 2,3 g (8,7 mmol, 0,05 ekv.) 18-crown-6. Po 10 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá v jednej dávke diazóniová soľ. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti a potom prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 2x chloroformom a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 47 g surového produktu (hnedé kryštály), ktorý sa podrobí chromatografii na silikagéli (1,23 kg) pri použití elučného gradientu 15%, 20% a 40% etylacetát v hexánoch. Získa sa 21,6 g (55% výťažok v druhom stupni, celkový výťažok 42 %) zlatohnedých kryštálov s teplotou topenia 112 až 114’C.

IR (KBr) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 cm¹;

NMR (300 MHz, CDC1₃): S 9,86 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H, J =

1,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 1,5,

8,6 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 227/225 (M+H⁺, báza); Analýza pre C_gH_gN₂Br: vypočítané: C 48,02, H 4,03, N 12,45, nájdené: C 48,08,

H 3,87, N 12,45.

D. 6-Bróm-l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol

2,46 g (61,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa po 0,5g dávkach pridá k roztoku 13,17 g (58,5 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-3-etyl-lH-indazolu v 500 ml bezvodého dimetylformamidu s teplotou 10*C. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej prikvapká roztok 8,8 ml (81,9 mmol, 1,4 ekv.) cyklopentylbromidu v 10 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes naleje do 2 litrov vody a vodná zmes sa extrahuje 2x1 litrom etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2 x 750 ml vody, 1 x 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Surový produkt (20,7 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu (1,1 kg) pri použití 3% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 10,6 g (62 %) jantárovej kvapaliny IR (CHC1₃) 2875, 1606, 1501, 1048 cm^-1; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,56)d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 4,83 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H),

1,65 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,7 Hz); MS (termosprej, NH₄0Ac) m/z 295/293 (M+H⁺, báza); Analýza pre C₁₄H₁₇N₂Br: vypočítané: C 57,35, H 5,84, N 9,55, nájdené: C 57,48,

H 5,83, N 9,90.

E. l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehyd

11,6 ml (28,4 mmol, 1,0 ekv.) n-butyllítia (2,45M v hexánoch) sa pridá k roztoku 8,32 g (28,4 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazolu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu ochladenému na -78’C. Po 30 minútach pri -78’C sa k vzniknutej zmesi prikvapká 8,8 ml (114 mmol, 4,0 ekv.) bezvodého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri -78’C ďalších 30 minút, potom počas 1 hodiny zahreje na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 125 ml IM kyseliny chlorovodíkovej . Po lOminútovom miešaní sa v rotačnom odparovači odstráni väčšina tetrahydrofuránu. Zvyšok sa zriedi 500 ml vody a vodná zmes sa extrahuje 2 x 250 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Výsledný žltý olej sä prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 15% etylacetátu v hexánoch (samospád), ako elučného činidla. Získa sa 4,70 g (68 %) žltej kryštalickej pevnej látky, ktorej ^-H NMR (300 MHz, CDC1₃) je identické so spektrom zlúčeniny z preparatívneho postupu 1.

Príklad 1

Racemický 4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín2-on

A. Dietylester 2-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-ylmetylén)malónovej kyseliny

Zmes 3,74 g (15,4 mmol, 1,0 ekv.) l-cyklopentyl-3etyl-lH-indazol-6-karbaldehydu, 2,33 ml (15,4 mmol, 1,0 ekv.) diétylmalonátu a 1,52 ml (15,4 mmol, 1,0 ekv.) piperidínu v 60 ml bezvodého toluénu sa zahrieva k spätnému toku. Na dokon

- 47 čenie reakcie sa použije Dean-Starkov odlučovač. Po 24 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a v rotačnom odparovači sa z nej odstráni toluén. Zvyšok sa zriedi 500 ml etylacetátu a vzniknutý roztok sa premyje 2 x 150 ml nasýteného vodného chloridu amónneho, 1 x 150 ml vody a 1 x 150 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získa sa 6,87 g surového produktu, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 3,01 g (51 %) produktu vo forme žltého oleja.

IR (CHC1₃) 2974, 2940, 2874, 1724, 1257 cm“¹; ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,87 (S, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (s,

1H), 7,15 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4 Hz), 4,88 (kvintet, 1H, J =

7,6 Hz), 4,3 (m, 4H), 2,96 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,3 (m, 9H); MS (Cl, NH₃) m/z 385 (M+H⁺, báza); Analýza pre C₂₂H28^N2^O4^: C 68,74, H 7,34,

N 7,27, nájdené: C 68,50, H 7,15, N 7,23.

B. Dietylester 2-[kyano-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)metyl]malónovej kyseliny

375 mg (7,65 mmol, 1,0 ekv.) kyanidu sodného sa v jednej dávke pridá k roztoku 2,94 g (7,65 mmol, 1,0 ekv.) dietylesteru 2-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-ylmetylén)malónovej kyseliny v 50 ml absolútneho etanolu s teplotou miestnosti. Po 14 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje v rotačnom odparovači a zvyšok sa zriedi 500 ml etylacetátu. K etylacetátovej zmesi sa pridá 200 ml vody a výsledná zmes sa IM kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 3. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa vysuší a výsledný oranžový olej sa prečistí na stĺpci šili48 kagélu pri použití gradientu 15% až 25% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 2,84 g (90 %) číreho oleja.

IR (CHC1₃): 3032, 2974, 2941, 2875, 2250, 1752, 1736, 1244 cm“¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): £ 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4 Hz), 4,89 (kvintet, 1H, J =

7,6 Hz), 4,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,3 (m, 2H), 4,1 (m, 2H),

3,96 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m,

4H), 2,0 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,30 (t, 3H, J =

7,1 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 412 (M+H⁺, báza); Analýza pre ^C23^H29^N3°4^{: C 67}f¹³» ^{H 7}/10/

N 10,21, nájdené; C 67,29, H 6,97, N 10,06.

C. Racemický 4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín-2-on

3,0 g oxidu platičitého a 35 ml kyseliny octovej sa umiestnia do Parrovho hydrogenačného zariadenia a za tlaku vodíka 309,15 kPa pri teplote miestnosti trepú počas 1 hodiny.

K vzniknutej zmesi sa pridá 2,79 g (6,78 mmol, 1,0 ekv.) dietylesteru 2-[kyano-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)metyl]malónovej kyseliny rozpusteného v 40 ml kyseliny octovej. Výsledná zmes sa trepe za tlaku vodíka 309,15 kPa pri teplote miestnosti 3 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje v rotačnom odparovači a 3 x azeotropicky odparí s toluénom. Zvyšok sa vysuší za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Získa sa 3,37 g žltého oleja, ktorý sa rozpustí v 100 ml toluénu. K toluénovému roztoku sa pridá 10 ml trietylamínu a reakčná zmes sa pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku, po 17 hodinách ochladí na teplotu miestnosti a v rotačnom odparovači sa z nej odstráni toluén. Zvyšok sa rozpustí v 250 ml etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje 3 x 50 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, x 50 ml vody a 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získa sa 2,84 g jantárovo zafarbeného oleja. Tento druhý olej sa rozpustí v 60 ml etanolu a k etanolickému roztoku sa pridá 20 ml IM hydroxidu sodného. Po 30 minútach pri teplote spätného toku sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje v rotačnom odparovači. Zvyšok sa zriedi 200 ml vody, vodná zmes sa IM kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 2 a extrahuje 2 x 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 50 ml vody a 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa vysuší vodným roztokom chloridu sodného a síranom sodným. Po prefiltrovaní, skoncentrovaní a vysušení filtrátu sa získa 2,45 g zlatohnedej amorfnej pevnej látky. Táto látka sa pod atmosférou dusíka zahrieva v olejovom kúpeli na teplotu 180^eC (na plášti). Po 20 minútach pri 180^eC, po úplnom ukončení vývoja plynu, sa vzniknutá hnedá kvapalina ochladí na teplotu miestnosti. Zlatohnedá pevná látka vykryštalizovaná počas chladenia sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa 1,41 g bielej pevnej látky, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov. Získa sa 1,21 g (celkový výťažok 60 %) bielych striebristých vločiek s teplotou topenia 197 až 198'C.

IR (KBr) 3197, 3093, 2967, 2874, 2828, 1705, 1682 cm^-1; ¹H NMR (300 MHZ, CDCIg): S 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,23 (s, 1H) , 6,99 (dd, 1H, J = 1,4, 8,3 Hz), 6,09 (brs, 1H), 4,89 (kvintet, 1H, J = 7,7 Hz), 3,85 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J =

7,6 Hz), 2,85 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,14 (m, 4H), 2,0 (m,

2H), 1,7 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NHg) m/z 298 (M+H⁺, báze); Analýza pre C₁₈H₂₃N₃O: vypočítané: C 72,69,

H 7,80, N 14,13, nájdené: C 72,39, H 7,84, N 14,33.

Príklad 2 (+)-4-(l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín-2-on a (-)-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín-2-on

958 mg racemického 4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-yl)pyrolidín-2-onu sa chromatograficky rozštiepi na stĺpci Chiracel OD 5 cm (vnútorný priemer) x 50 cm (dĺžka). Ako mobilná fáza sa použije zmes 88 : 12 heptánu a izopropylalkoholu s prídavným obsahom 0,05 % dietylamínu. Do kolóny sa v každom cykle nastriekne 60 mg racemátu v 4 ml izopropylalkoholu. Elúcia sa vykonáva rýchlosťou 70 ml/min a separácia sa monitoruje pri 230 nm. Dva piky sú zaznamenané pri elúcii pri 50 a 55 minútach. Získajú sa frakcie s úzkym rozmedzím teploty varu eluované pri 50 a 55 minútach. Frakcia s úzkym rozmedzím teploty varu eluovaná pri 50 minútach sa zhromaždí a skúša pri 96 % ee. Táto frakcia (8 ml) sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu pre rýchlu chromatografiu pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 371 mg bielej pevnej látky, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov za vzniku 295 mg striebristo bielych vločiek s teplotou topenia 132 až 135*C.

IR (KBr) 3204, 3097, 2967, 2873, 1702 cm¹; ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (s, 1H), 6,99 (dd,

1H, J = 1,2, 8,3 Hz), 5,94 (brs, 1H), 4,89 (kvintet, 1H, J =

7,6 Hz), 3,85 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,98 (q, 2H, J = 7,7 Hz),

2,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 298 (M+H⁺, báza); Analýza pre C₁₈H₂₃N₃O; vypočítané; c 72,69, H 7,80,

N 14,13, nájdené: C 72,41, H 7,87, N 14,17; [a]D = -34,3’ (C = 1,15, CHClg).

Frakcia s úzkym rozmedzím teploty varu eluovaná pri 55 minútach sa zhromaždí a skúša pri 94 % ee. Táto frakcia (13 litrov) sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu pre rýchlu chromátografiu pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 400 mg bielej pevnej látky, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov za vzniku 256 mg bielych kryštálov s teplotou topenia 132,5 až 135,5*C.

IR (KBr) 3203, 3097, 2967, 2872, 1703 cm“¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,65 (d, 1H, J - 8,4 Hz), 7,23 (s, 1H), 6,99 (dd,

1H, J = 1,2, 8,3 Hz), 5,94 (brs, 1H), 4,89 (kvintet, 1H, J =

7,6 Hz), 3,85 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,98 (q, 2H, J = 7,7 Hz),

2,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 298 (M+H⁺, báza); Analýza pre C₁₈H₂₃N₃O; vypočítané: C 72,69, H 7,80,

N 14,13, nájdené: C 72,76, H 7,94, N 14,20; [a]D = +32,9* (c = 1,19, CHC1₃).

v - wr

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty indazolu všeobecného vzorca I kde

   R predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -(CH₂)_m ^cY^loalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde m predstavuje číslo 0 až 2, skupinu ^-(CH2)m heterocyklyl s 3 až 9 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde m predstavuje číslo 0 až 2, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -(Z¹)j3(Z²)_c-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde b a c predstavuje každý nezávisle číslo 0 alebo 1,

   Z¹ predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a Z² predstavuje kyslík, síru, skupinu SO2 alebo NR¹⁰, pričom uvedené skupiny R sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, nitroskupiny, skupiny CO2R¹⁰, C(O)NR^1ORⁿ, NR¹⁰R¹¹ a SO₂NR¹⁰R^i:L?

   R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, fenylskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové, alkenylové a fenylové zvyšky v R¹ sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z metylskupiny, etylskupiny, trifluórmetylskupiny a halogénu;

   R² predstavuje 2-oxo-4-pyrolyl-, pyrazolyl-, 2-oxo3,4-dihydro-5-pyrimidinyl-, 2-oxo-3,4-dihydro-4pyrimidinyl-, 2-oxotetrahydro-4-pyrimidinyl-, 2oxotetrahydro-5-pyrimidinyl-, 2-oxo-4-pyrimidinylalebo 2-oxo-5-pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je é

   pripadne substituovaná 1 až 4 skupinami R -; alebo R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca la, Ib,

   Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, II, Im, In, Io, Ip, Ig, Ir, Is alebo It (Ie) ^<If) ( I 1 )

   b ( I k) (In) (Ip) ( Iq) kde q vo všeobecnom vzorci lb predstavuje číslo 0 alebo 1?

   n vo všeobecném vzorci Ic predstavuje číslo 0 až 2;

   prerušovaná čara vo všeobecných vzorcoch lb, Id, Ig, Ih, Ii,

   Ij a Io predstavuje dvojnú väzbu alebo jednoduchú väzbu;

   X¹ predstavuje kyslík alebo síru;

   X² vo všeobecnom vzorci lk a vo všeobecnom vzorci I j , keď vo všeobecnom vzorci Ij prerušovaná čara predstavuje dvojnú väzbu, predstavuje skupinu CR⁵, CR⁶, CR¹⁶ alebo COC(O)NR⁹R¹², alebo keď prerušovaná čara vo všeobecnom vzorci Ij predstavuje jednoduchú väzbu, X² predstavuje skupinu CR⁵R⁹, CR⁶R⁹ alebo CR¹⁶R⁹;

   X³ predstavuje skupinu C(=Z³), C(S) alebo CR⁶R¹⁰;

   X⁴ predstavuje skupinu ^-(CH₂)_ni, kde m predstavuje číslo 0 až 2;

   X⁵ predstavuje väzbu alebo skupinu -CH₂-;

   X predstavuje skupinu -CH₂- alebo -C(0)-;

   R³ predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s

   1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -CHR⁷(O)g(CH₂)_mA, kde g predstavuje číslo 0 alebo 1 a m predstavuje číslo 0 až 2;

   R⁴ predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, skupinu -OC(O)CH₃, alkenylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka alebo fenylalkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;

   R⁵ predstavuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu -(CH₂)_mA kde m predstavuje číslo 0 až 2, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkanoylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, kde uvedená alkylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, nitroskupiny, skupiny -NR¹¹^¹¹, -CO₂R¹⁰, -OR¹⁰, -OC(O)R¹⁰, -C(O)R¹⁰, kyanoskupiny, -C(=Y)NR¹⁰R¹¹, -nr¹⁰c(=y)nr¹⁰r^i:l, -nr¹⁰c(=y)r¹⁰, nr¹⁰c(o)or¹⁰,

   -C(NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹, -C(NCN)NR¹⁰R¹¹, -C(NCN)SR¹⁰, -NR¹⁰SO2R¹⁰, -S(O)mR¹⁰, kde m predstavuje číslo 0 až 2, -NR¹⁰SO₂CF₃, -^1^0(0)0(0)^1¹¾¹¹, -NR¹⁰C(O)C(O)OR¹⁰, imidazoylskupiny a 1-(NHR¹⁰)2-imidazoylskupiny;

   r⁶ pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle vodík, halogén, kyanoskupinu, R¹³, cyklopropylskupinu prípadne substituovanú R⁹, -OR¹⁰, -CH20R¹⁰, -NR¹⁰R¹², -CH2NR¹⁰R¹², -C(O)OR¹⁰, -C(O)NR¹⁰R¹², -CH=CR⁹R⁹, -C=CR⁹ a -C(=Z³)H;

   r⁷ predstavuje vodík, skupinu -C(0)R⁸, imidazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, tiazolyl-, oxazolidinyl-, tiazolidinyl- alebo imidazolidinylskupinu;

   pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle skupinu -OR¹⁰, -NR¹⁰R¹² alebo R¹³;

   R⁹ pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle vodík, halogén alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 3 atómami fluóru;

   R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   R¹² pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje skupinu -OR¹⁰ alebo R¹⁰;

   R¹³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   R¹⁴ predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -NR¹⁰R¹⁶, -nr¹⁶r¹², -c(=z³)r⁸, -s(o)mR¹³, kde m predstavuje číslo 0 až 2; -OR¹², -OC(O)NR¹⁰R¹², c(nr¹²)nr¹⁰r¹², -c(nr¹⁰)sr¹³, -oc(o)ch3, -C(NCN)NR¹⁰R¹², -C(S)NR¹⁰R¹², -NR¹²C(O)R¹⁷,

   -C(O)R¹⁷, oxazolyl-, imidazolyl-, tiazolyl-, pyrazolyl-, triazolyl- alebo tetrazolylskupinu;

   R¹⁵ predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 3 atómami fluóru;

   R¹⁶ predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle vodík, skupinu R¹³, -C(O)R¹³, -C(O)C(O)R⁸, -C(O)NR¹⁰R¹², -S(O)_mR¹³, kde m predstavuje číslo 0 až 2, -C(NCN)SR¹³, -C(NCN)R¹³, -C(NR¹²)R¹³,

   -C(NR¹²)SR¹³ alebo -C(NCN)NR¹⁰R¹²;

   R¹⁷ predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle R¹³

   -C(O)R¹³, oxazolidinyl-, oxazolyl, tiazolyl-, pyra zolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, imidazolyl-, imidazolidinyl-, tiazolidinyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl, tiadiazolyl, morfolinyl-, piperidinyl-, piperazinyl- alebo pyrolylskupinu, pričom každá z uvedených heterocyklických skupín v R¹⁷ je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma alkylskupinami s 1 až 2 atómami uhlíka;

   R¹⁸ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo fenetylskupinu;

   R¹⁹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkanoylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo benzoylskupinu;

   R²⁰ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú karboxyskupinou, -(CH₂)_mC(0)-(alkoxy) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo -(CH₂)_m(aryl) s 8 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde m predstavuje číslo 0 až 2;

   r²¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu -C(=Y)R²², -C(=Y)NHR²², -C(O)OR²² alebo -(CH₂)_nX⁷(pyridyl), kde n predsta•7 vuje číslo 0 až 5 a X predstavuje väzbu alebo -CH=CH- a kde uvedená pyridylová časť je prípadne substituovaná halogénom;

   R²² predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu -(CH₂)_m(aryl) alebo -(CH₂)_nX⁷(pyridyl), kde n predstavuje číslo 0 až 5 a X⁷ predstavuje väzbu alebo -CH=CH- a kde uvedená pyridylová časť je prípadne substituovaná halogénom;

   R²³ predstavuje vodík, R¹⁵, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou alebo alkoxyalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;

   R²⁴ predstavuje vodík, R¹⁵, karboxyskupinu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka substituovanú -NR^R¹¹; alebo

   R²³ a R²⁴, brané dohromady, tvoria skupinu -CH₂OCH₂OCH₂-;

   R²⁵ predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s

   1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou, -C(O)R¹⁰, -NR^1OR^1:L, -(CH2)mNHC(O)R¹⁰, -(CH2 )_mNHC(O)R¹³ , -(CH2)mCO2R¹⁰, -(CH2)_mC(O)NR¹⁰R¹¹, -(CH2 )mC(O)N(OH)R¹⁰, -(Cai2)„_lSO₂NR¹⁰R¹¹, -(CH2)mPO3H2, -(CH2)mSO2NHC(O)R¹³ alebo -(CH2)_mSO₂NHC(O)(fenyl), kde m predstavuje číslo 0 až 4;

   R²⁶ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupinu, skupinu -NR¹⁰R^1:1· alebo -NR¹®(alkanoyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;

   R²⁷ predstavuje R¹⁰, -CH2CO2R¹³ alebo -CH₂C(0)101¹¾¹-¹·;

   R²⁸ predstavuje -C(O)R¹⁰, -C(O)(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(0)(heteroaryl) s 3 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, -C0₂R¹⁰, -0(0)10¾¹¾¹¹, kyanoskupinu, nitroskupinu, -CH20H, -NR¹⁰SO2R¹⁰, -NHS02(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -NHC02(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -NR¹⁰C(O)R¹⁰ alebo NHC02(aryl) s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;

   R²⁹ predstavuje R¹⁵, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylskupinu, -C(0)R¹⁰ alebo alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   R²⁰ predstavuje kyanoskupinu, skupinu -10¾¹¾¹^ S0₂alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -S0₂aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(O)R¹⁰, -C(0)aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, -C(0)heteroaryl s 3 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, -0(0)10¾¹¾¹¹ alebo -CO₂R¹⁰;

   R³¹ a R³² predstavuje každý nezávisle vodík, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -CO₂R¹⁰, -0(0)10¾¹¾¹¹,

   -CH₂OH, -C(O)R¹⁰, -NHC02R¹⁰ alebo -NHS02R¹⁰;

   I ' I

   A predstavuje pyridyl-, morfolinyl-, piperidinyl-, imidazolyl-, tienyl-, pyrimidinyl-, tiazolyl-, fenyl- alebo naftylskupinu, pričom každá zo skupín uvedených vo význame A je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami R¹⁴ alebo jednou skupinou R¹⁵;

   Z³ predstavuje kyslík, skupinu NR¹², NOR¹⁰, N(CN),

   C(CN)₂, CR¹⁰NO₂, CR¹⁰C(O)OR¹³, ΟΗ^-θΟζΟΪΝΗ¹^¹¹,

   C(CN)NO₂, C(CN)C(O)OR¹³ alebo C(CN)C(O)NR¹⁰R¹¹ a

   Y prestavuje kyslík alebo síru;

   a ich farmaceutický vhodné soli.
2. 2. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R predstavuje cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu, R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca la, kde X¹ predstavuje kyslík a R⁶ a R³ predstavuje vždy vodík; a ich farmaceutický vhodné soli.
3. 3. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R predstavuje cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu, R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca lb, kde X¹ predstavuje kyslík, q predstavuje číslo 1, prerušovaná čara predstavuje jednoduchou väzbu a R⁴ a R^{5 * *} predstavuje vždy vodík; a ich farmaceutický vhodné soli.
4. 4. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R predstavuje cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu, R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Id, kde prerušovaná čara predstavuje jednoduchú väzbu, R²⁰ predstavuje metylskupinu a R²¹ predstavuje vodík alebo skupinu -ΟζΟΪΝΗ¹^¹¹ a ich farmaceutický vhodné soli.
5. 5. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R predstavuje cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu, R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Io, kde prerušovaná čara predstavuje jednoduchú väzbu, X⁶ predstavuje skupinu -CH₂ ^— a R¹® a R²⁷ predstavuje každý vodík; a ich farmaceutický vhodné soli.
6. 6. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R predstavuje cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu, R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ip, kde R³¹ a R³² predstavuje každý vodík, R²⁸ predstavuje skupinu -C(O)R¹⁰, -CO2R¹⁰, -C(O)aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kyanoskupinu, nitroskupinu, -C(O)NR¹⁰R^i:l, NR¹⁰C(O)R¹⁰ alebo NR¹⁰SO2R¹⁰, R²⁹ predstavuje R¹⁰ alebo -C(O)R¹⁰, R⁶ predstavuje vodík a R³⁰ predstavuje -CO₂R¹⁰, kyanoskupinu alebo -C(O)R¹⁰; a ich farmaceutický vhodné soli.
7. 7. Deriváty indazolu podlá nároku 6 všeobecného vzorca I, kde R⁶, R³¹ a R³² predstavuje vždy vodík, R³⁰ predstavuje skupinu -CO2CH3, R²⁸ predstavuje skupinu -C(O)CH3 a R²⁹ predstavuje skupinu -CH₃; a ich farmaceutický vhodné soli.
8. 8. Deriváty indazolu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ic, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, II, Im, In, Iq, Ir, Is alebo It; a ich farmaceutický vhodné soli.
9. 9. Deriváty indazolu podlá nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z racemického 4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín 2-onu;

   ( + )-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín-2-onu;

   (-)-4- (l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl )pyrolidín-2-onu a ich farmaceutický vhodných solí.

   I
10. 10. Deriváty indazolu podía nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z racemického 4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín2-onu;

    ( + )-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)pyrolidín-2-onu;

    (-) -4- (l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl )pyrolidín-2-onu a ich farmaceutický vhodných solí.
11. 11. Deriváty indazolu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R² predstavuje substituent všeobecného vzorca la, kde X predstavuje kyslík; a ich farmaceutický vhodné soli
12. 12. Deriváty indazolu podía nároku 11 všeobecného vzorca I, kde R predstavuje cyklohexylskupinu alebo cyklopentylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
13. 13. Deriváty indazolu podía nároku 12 všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka prípadne substituovanú 1 až 3 atómami fluóru; a ich farmaceutický vhodné soli.
14. 14. Deriváty indazolu podía nároku 13 všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje etylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
15. 15. Farmaceutická kompozícia pre inhibíciu fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa terapeuticky účinné množstvo derivátu indazolu vše66 obecného vzorca I podía nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
16. 16. Spôsob inhibície fosfodiesterázy (PDE) typu IV a produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podá terapeuticky účinné množstvo derivátu indazolu všeobecného vzorca I podía nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli.
17. 17. Farmaceutická kompozícia na prevenciu alebo liečbu astmy, zápalov kĺbov, reumatoidnej artritídy, dnavej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy a iných artritických stavov; sepse, septického šoku, endotoxického šoku, sepse vyvolanej gram negatívnymi baktériami, syndrómu toxického šoku, syndrómu akútneho respiračného distresu, cerebrálnej malárie, chronickej zápalovej choroby píúc, silikózy, pulmonárnej sarkoidózy, resorpcie kosti, reperfúzneho poranenia, reakcie graft-versus-host, odmietania alloštepu, horúčky a myalgie vyvolanej infekciou, sekundárnej kachexie vyvolanej infekciou alebo malígnym procesom, sekundárnej kachexie vyvolanej syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex”), tvorby keloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, pyresis, roztrúsenej sklerózy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitnej diabetes, diabetes insipidus, systemického lupus erythrematosis, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, Bechetovej choroby, anafylaktoidnej purpúry, nefritídy, chronickej glomerulonefritídy, zápalovej choroby čriev, leukémie, alergickej rinitídy, depresie, multiinfarktovej demencie alebo dermatitídy, u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu indazolu všeobecného vzorca I podía nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
18. 18. Spôsob liečby astmy, zápalov kĺbov, reumatoidnej artritídy, dnavej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy a iných artritických stavov; sepse, septického šoku, endotoxického šoku, sepse vyvolanej gram negatívnymi baktériami, syndrómu toxického šoku, syndrómu akútneho respiračného distresu, cerebrálnej malárie, chronickej zápalovej choroby píúc, silikózy, pulmonárnej sarkoidózy, resorpcie kosti, reperfúzneho poranenia, reakcie graft-versus-host, odmietania alloštepu, horúčky a myalgie vyvolanej infekciou, sekundárnej kachexie vyvolanej infekciou alebo malígnym procesom, sekundárnej kachexie vyvolanej syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex), tvorby keloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, pyresis, roztrúsenej sklerózy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitnej diabetes, diabetes insipidus, systemického lupus erythrematosis, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, Bechetovej choroby, anafylaktoidnej purpury, nefritídy, chronickej glomerulonefritídy, zápalovej choroby čriev, leukémie, alergickej rinitídy, depresie, multiinfarktovej demencie alebo dermatitídy u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podá terapeuticky účinné množstvo derivátu indazolu všeobecného vzorca I podía nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodné soli.