CN1050129C - 二环四氢吡唑并吡啶和其作为药物的应用 - Google Patents
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Abstract
式(Ⅰ)的化合物,其中R1、R2、R3和X如说明书中定义。式Ⅰ的化合物和其可药用的盐类可用于抑制磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型和肿瘤坏死因子(TNF)的产生,而且可以用于治疗气喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和其它炎性病症、获得性免疫缺陷综合症、败血症性休克和其它涉及TNF产生的疾病。
Description
本发明涉及一系列的二环四氢吡唑并吡啶(bicyclic tetrahydro pyrazolo-pyridines),它们是磷酸二酯酶(PDE)IV型或产生肿瘤坏死因子(下文称作TNF)的选择性抑制剂,并且就这点而论,它们可以用于治疗气喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎和其它炎性病症以及获得性免疫缺陷综合症、败血症性休克和其它涉及TNF产生的疾病。
本发明还涉及利用该化合物来治疗哺乳动物(尤其是人类)的上述病症的方法,并且涉及这些化合物的有用的药物组合物。
自从认识到环腺苷酸(Cyclic AMP)是细胞内的第二信使[E.W.Sutherland,和T.W.Rall,“药理学评论”(Pharmacol.Rey)1960,12,265],抑制磷酸二酯酶已成为缓和并从而治疗性干涉一些病变的目标。新近,已认识到有不同性质类型的PDE[J.A.Beavo和D.H.Reifsnyder,TiPS,1990,11,150]而且选择性地抑制这些酶已使药物疗法得到改进[C.D.Nicholson,R.A.Challiss和M.Shahid,TiPS.,1991,12,19]。更为详细的是,已认识到抑制PDE IV型会使炎性介质的释放受到抑制[M.W Verghese等人,“分子与细胞心脏病学杂志”(J.Mol.Cell Cardiol,),1989,12(增刊II),S61],并抑制气道平滑肌的松驰[T.J.Torphy,参见“新抗气喘药物指南”,eds S.R.O′Dnnell和C.G.A.Persson,1988,37,Birkhauser-Verlag]。因此,抑制PDEIV型,但对其它类型的PDE作用效果差的化合物,能在不引起心血管或抗血小板的效应的同时,抑制炎性介质释放和气道平滑肌松驰。
公认TNF涉及很多传染性和自体免疫性疾病[W.Friers,“欧洲生物化学学会联合会通讯”(FEBS Letters),1991,285,199)。此外,已证明TNF是脓毒症和败血症性休克中所见的炎性反应的基本介质(C.E.Spooner等人,“临床免疫学与免疫病理学”(Clinical Immunolology and Immunopathology),1992,62,S11)。
其中R1为(C1-C3)烷基;
X为氧或2个氢原子;
R2与R3均分别独立选自如下基团:氢;由氰基任选地取代的(C1-C14)烷基;(C1-C14)烷基磺酰基;萘基;(C2-C7)链烯基;(C3-C7)环烷基;(C1-C4)烷基(C3-C7)环烷基;(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基;(C4-C7)杂环烷基-(W)d,其中(C4-C7)杂环烷基含有一或多个氧原子、硫原子或NR5,其中R5为氢,d为0或1并且W为(C1-C4)烷基、CO或磺酰基;CONR10R11,其中R10与R11均独立为氢或(C1-C4)烷基;(C1-C5)烷基羰基;(C1-C5)烷氧基羰基;(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基;(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基;R12R13N(C1-C5)烷基,其中R12与R13均独立为氢或(C1-C5)烷基;
其中,a为0-5的整数,b与c为0或1,R4独立选自于氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、卤素、或CN;其中Y为(C1-C4)烷基或(C2-C5)亚烷基;并且Z为CO或SO2;
前提是:在R1为乙基并且R2为4-甲基苯基时,R3不能为氢、甲基、苯基、4-氟苯基或2-吡啶基;在R2为4-甲基苯基并且R3为4-氟苯基时,R1不能为甲基或正丙基;在R1为乙基且R2为苯基时,R3不能为4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲苯基;在R1为乙基且R2为4-甲氧苯基时,R3不能为4-氟苯基;并且当W为CO或磺酰基时,d是1;
下列情况也为前提:R2和R3不能都独立选自于氢;(C1-C14)烷基;(C2-C7)链烯基;(C4-C7)杂环基,其中该杂环基含有氧、硫或NR5,其中的R5为氢;
其中a为1-5的整数;b和c为0或1;R4为氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或卤素;并且Y为(C1-C5)亚烷基;
或具有下列结构式的基团:
其中,p为1-3的整数,W为氧代或羟基,R9为(C1-C3)烷基。
将以上限制条件增加进来,就剔除了以前提交的PCT/IB/94/00156中的主题。
在一个实施方案中,本发明涉及一种具有结构式I的化合物,其中R1为(C1-C3)烷基且R3为(C3-C7)环烷基、含有SO2的(C4-C7)杂环基团或具有以下结构式的基团:其中,a为1-5的整数并且R4独立选自于氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或卤素。
在另一实施方案中,本发明涉及具有结构式I的化合物,其中,R1为乙基或异丙基;R2为2-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、环丙基甲基、苄基、异丁基、异丁烯基、2-乙苯基、萘基(naphthalenyl)、2-氯苯基、 3-甲基丁基、二甲基氨基甲酰基、1-甲基苄基、异丙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-甲基-5-氯苯基、2-氯噻吩-5-基-甲基、2-羟基-5-甲基苯基、3、5-二甲基-异噁唑-4-基-甲基、3-氯苄基、噻吩-2-基-甲基、2-羟基-5-氯苯基、噻吩-2-羰基、四氢糠基、3-氰基苄基、吗啉-4-羰基、异丙基磺酰基或4-甲氧苯基磺酰基,并且R3为环丁基、环戊基、环己基、4-氟苯基或3、4-二氯苯基。
本发明还涉及用于抑制磷酸二酯酶(PDE)IV型和肿瘤坏死因子(TNF)产生的药物组合物,并且涉及用于治疗气喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎以及其它炎性病症、获得性免疫缺陷综合症、败血症性休克以及其它涉及TNF产生的疾病的药物组合物,该药物组合物由药学有效剂量的权利要求1的化合物和一种可药用的载体组成。
本发明还涉及用来抑制磷酸二酯酶(PDE)IV型以及肿瘤坏死因子(TNF)产生的方法,包括向患者给药有效剂量的具有结构式I的化合物及其可药用的盐。
本发明进一步涉及治疗哺乳动物的炎性病症的方法,该方法包括向所述哺乳动物给药抗炎症剂量的式I化合物和其可药用的盐。
本发明还涉及治疗或预防疾病的方法,所述疾病选自气喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和其它炎性病症、获得性免疫缺陷综合症、败血症性休克以及其它涉及TNF产生的疾病;该方法包括向患者给药有效剂量的式I化合物和其可药用的盐类。
除非另外指出,文中所用的“卤素”一词包括氯、氟和溴。
除非另外指出,文中所提到的烷基、烷氧基和链烯基可以是直链的,或者,在由3或多个碳组成时,可以是直链的、支链的、环状的,或者为环状的与支链的或直链的部分的结合体。
根据本发明,可以治疗的“炎性病症”包括但不限于气喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎和关节炎。
除非另外指出,对文中所用的R1、R2和R3参照结式I定义如上。
流程图1中的反应1中,在有铜粉和碳酸钾存在时,通过与纯净芳基卤化物反应,将具结构式IV的化合物2-吡咯烷酮转化成相应的化合物V即N-(芳基)-2-吡咯烷酮,其中“芳基”为具结构式II的基团。合适的芳基卤化物包括1-碘-或1-溴-4-甲氧苯、3-甲氧苯、2-甲氧苯、3-甲苯、4-甲苯、2-甲苯、3-三氟甲苯、2-三氟甲苯、3、4-二甲氧苯或3-环戊氧基-4-甲氧苯。在惰性反应条件下,反应温度一般在大约110℃-117℃的范围内,优选为大约150℃;反应时间为大约14-22小时,优选大约18小时。
流程图1的反应2中,向镁在无水质子惰性溶剂中形成的悬浮液中加入R1卤化物。加热反应混合物使之回流,直至镁全部被消耗掉,然后把反应混合物冷却至温度为大约-15℃~15℃,优选大约0℃。再加入具结构式V的化合物N-(芳基)-2-吡咯烷酮,在搅拌反应混合物的同时加热至室温,时间为大约1.5-2.5小时,优选大约为2小时。合适的烷基卤化物包括溴甲烷、溴乙烷或溴丙烷。优选的无水质子惰性溶剂为无水乙醚。在反应完成时,可以常规方式分离所需的中间产物,例如先用水和盐水洗涤合并的有机物,再于硫酸钠上干燥、于减压条件下过滤和浓缩,得到容易回收的白色固体沉淀。
通过将以上沉淀分散到非极性质子惰性溶剂和碱的混合物中,将沉淀转化为相应的式VI的1、2、5、6-四氢吡啶化合物。剧烈搅拌时,就加入乙基草酰氯,并将反应混合物加热使之回流,时间为大约1.5-4.5小时,优选大约3.0小时。优选的非极性质子惰性溶剂为苯,优选的碱为氢氧化钠。除去溶剂,并用醇钠在乙醇中形成的溶液处理生成的残余物。回流加热大约1-3小时,优选大约1.5小时后,在减压条件下浓缩混合物,并用盐酸酸化至pH=3。
在流程图1的反应3中,通过将具结构式VI的化合物与3-甲基-1-对-甲苯三氮烯于质子惰性溶剂中形成的反应混合物加热使之回流,把式VI的化合物转化为相应的式VII的化合物3-甲氧基-1、2、5、6-四氢吡啶。反应时间为大约30-120分钟,优选大约45分钟。
在流程图2的反应1中,通过将式VIII的化合物与式R3HNNH2的肼反应,将式VIII的化合物1、2、5、6-四氢吡啶(其中R5为氢或甲基)转化为相应的式IX的化合物即4、5、6、7、-四氢-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。式VIII的化合物的两种衍生物,即3-羟基和3-甲氧基衍生物,可以被用作三组不同条件中的一组条件下的原始材料。
在一组反应条件下,通过在无水极性质子惰性溶剂中使式VIII的化合物与盐酸肼和醇钠反应,将式VIII的化合物即1、2、5、6-四氢吡啶转化为相应的式IX的化合物。优选的醇钠为甲醇钠,优选的无水极性质子惰性溶剂为无水乙醇。加热反应混合物使之回流大约9-15小时,优选大约12小时。
在第二组反应条件下,通过在无水极性质子惰性溶剂(优选为乙醇)中使式VIII的化合物与肼基苯甲酸反应,将式VIII的化合物即1、2、5、6-四氢吡啶转化为相应的式IX的化合物。加热反应混合物使之回流大约16-24小时,优选大约20小时。可以通过将式IX的化合物在极性质子惰性溶剂(优选为乙醇)中与醇钠反应大约15-45分钟(优选30分钟),把按上述方法形成的式IX的化合物进一步反应生成对应的化合物1-(4-苯甲酰胺)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。于减压下除去极性质子惰性溶剂,将固体残余物悬浮于非极性质子惰性溶剂(优选为苯)中,并随后于减压下除去该非极性质子惰性溶剂。把生成的干的固体悬浮于冷的乙醚,用草酰氯和N、N-二甲基甲酰胺处理,并搅拌大约30-90分钟,优选为60分钟。然后除去溶剂,把粗残余物溶于无水的四氢呋喃中。在大约-10℃-10℃(优选0℃)温度下将形成的溶液逐滴加入到已搅拌过的氨水中。
在第三组反应条件下,通过在极性质子惰性溶剂(优选为甲醇)中使式VIII的化合物与盐酸肼反应,把式VIII的化合物1、2、5、6-四氢吡啶转化为相应的式IX的化合物。在有和缓的氮气气流的条件下加热反应混合物至温度为大约70℃-110℃,优选为大约90℃,直至将溶剂全部除去。再将纯净的混合物加热至温度为大约120-180℃,优选为大约150℃,加热时间为大约30-90分钟,优选为60分钟。
通过在大约-15~15℃,优选为大约0℃的温度下,使按以上方法生成的式IX在极性质子惰性溶剂,优选为乙腈中形成的溶液与硝酸铈(IV)铵的水溶液反应,可以把式IX的化合物转化为相应的化合物6-R2-4、5、6、7-四氢-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶,其中R2不是式II的基团,反应时间为大约20-50分钟,优选大约35分钟。在反应结束时,用水并的有机物。用氢化钠处理溶于极性质子惰性溶剂,优选为四氢呋喃中的按以上方法生成的化合物,加热使之回流,并搅拌大约30-60分钟,优选为45分钟。把反应混合物冷却至温度为大约20-30℃,优选为大约25℃。加入一种式R2卤化物的烷基卤化物,其中定义R2参照式I而不是式II的基团。搅拌反应混合物,加热使之回流大约12-20小时,优选为16小时。
在流程图2的反应2中,通过在非极性非质子惰性溶剂,优选为乙醚中使式IX的化合物与还原剂,优选为氢化铝锂反应,将式IX的化合物即2-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶转化为相应的式X的化合物。把反应混合物搅拌大约12-20小时,优选16小时。再加入水和碱,优选为氢氧化钠,把反应混合物搅拌大约1.5-2.5小时,优选2小时,再过滤。浓缩滤液,得到白色固体。
通过下列体外分析,来说明这些化合物或其可药用的盐类抑制磷酸二酯酶IV(PDE4),并从而显示其治疗炎性病症的有效性的能力。
生物学分析
(人肺PDEIV)
把30-40克的人肺组织放入50ml的pH7.4的Tris/苯甲磺酰氟(PMSF)/蔗糖缓冲液中,并用Tekmar Tissumizer(Tekmar公司,7143KemperRoad,Cincinati,Ohio 45249)于全速下匀浆30秒。在4℃温度下于48,000xg离心匀浆物70分钟。用0.22μm滤膜把上清液过滤2次,并加到Mono-Q快速蛋白质液相层析(FPLC)柱上(Pharmacia LKB Biotechnology,800Centennial Avenue,Piscataway,New Jersey 08854),FPLC柱用pH7.4的Tris/PMSF缓冲液进行过预平衡。样品上柱的流速为1ml/分钟,接着再以2ml/分钟的流速淋洗和洗脱。用梯度分段增加(浓度的)NaCl和pH7.4 Tris/PMSF缓冲液洗脱样品。收集到8ml组分。分析各组分,以[3H]标记的环腺苷酸([3H]cAMP)水解以及一种已知的PDEIV抑制剂(如rolipram)对该水解作用的抑制能力来测定特异的PDEIV活性。把合适的组分合并,用乙二醇稀释(2ml乙二醇/5ml酶),并于-20℃温度下保存至使用时。
以10mM的浓度将各化合物溶于二甲基亚砜(DMSO),以1∶25的比例于水中稀释(400μM的化合物,4%DMSO)。进一步于4%DMSO中连续稀释,以达到所需的各种浓度。分析管中的DMSO终浓度为1%。在重复实验中,向一个12×75mm的玻璃管中按顺序加入以下成分(所有给定浓度为分析管中的终浓度):
i) 25μl化合物或DMSO(1%,用作对照和空白实验)
ii)25μl的pH7.5Tris缓冲液
iii)[3H]cAMP(1μM)
iv)25μl的PDEIV酶(用于空白实验时,将酶于沸水中预温育5分钟)
摇动反应管,并将其置于水浴中(37℃)20分钟,届时通过把各管放入沸水浴中4分钟来终止反应。向置于冰浴上的各管中加入淋洗缓冲液(0.5ml,0.1M4-(2-羟乙基)-1-哌嗪-乙磺酸(HEPES)/0.1MNaCl,pH8.5)。把每管的内容物加到已事先用淋洗缓冲液预平衡了的亲和胶(Affi-Gel)601柱上(Biorad laboratories,PO.Box 1229,85A Marcus Drive,Melville,New York11747)(硼酸盐亲和胶,1ml柱床体积)。以2×6ml淋洗缓冲液淋洗[3H]cAMP,再用4ml的0.25M乙酸洗脱[3H]5′AMP。在涡旋后,向盛于合适的小管中的3ml闪烁液中加入1ml洗脱液,涡旋并对[3H]计数。IC50定义为使[3H]cAMP特异性水解为[3H]5′AMP的反应被抑制50%时的化合物的浓度。
(TNF)
通过下列体外分析,来说明各化合物或其可药用的盐类抑制TNF产生并从而表明其治疗涉及TNF产生的病症的有效性的能力:
收集人类自愿者的外周血(100ml),把血溶于乙二胺四乙酸(EDTA)中。用菲可(Ficoll,可溶性聚蔗糖)/Hypaque分离单核细胞,并在不完全的平衡盐溶液(HBSS)中洗涤三次。把细胞重悬浮于预热的RPMI(含5%胎牛血清,谷氨酰胺、Pen/Step和制霉菌素)。以1×106个细胞/ml的密度将单核细胞铺于24-孔平板上。于37℃温度下温育(5%二氧化碳)细胞2小时使其附着在平板上,然后慢慢淋洗除去未附着的细胞。再以3-4种浓度把试验化合物(10μl)加到细胞培养物中,并温育1小时。将脂多糖(LPS)(10μl)添加到合适的孔中。把平板于37℃温度下温育过夜(18小时)。在温育期结束时通过夹层式的酶联免疫吸附测定(ELISA)(R&D Quantikine Kit)来分析TNF。根据线性回归分析来对每一化合物进行IC50测定。
本发明的化合物的可药用的酸加成盐类包括,但不限于那些用下列酸形成的盐类:HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸。其中R4为CO2R6并且R6为氢的本发明的式I的化合物的可药用的阳离子盐类包括、但不限于那些以下列阳离子形成的盐类:钠、钾、钙、镁、铵、N、N′-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺(麦格鲁明)、乙醇胺和二乙醇胺。
至于在对炎性病症进行治疗和预防处理中向人给药,对于普通成年患者(70kg),式I的化合物和其可药用的盐类(下文也将它们称为本发明的活性化合物)的口服剂量通常在0.1-100mg/天的范围内。因此对于典型的成年患者,单剂片剂或胶囊在合适的可药用的赋形剂或载体中含有0.1-50mg活性化合物。用于静脉内给药的剂量一般在规定的0.1-10mg/剂的范围内。用于鼻内或吸入给药的剂量一般配成0.1-1%(w/v)溶液。在实践中医生可以决定对于个别患者最合适的实际剂量,该实际剂量可以随特定患者的年龄、体重和反应来变化。以上剂量都是一般情况下的例子,但是,当然可以有应该给予更高或更低剂量范围的个别情况,而且所有这些剂量都是在本发明的范围之内。
对于向人给药来抑制TNF,可以应用种种包括口服、不经肠和局部的常规途径。通常,口服或不经肠给药活性化合物的剂量为每天大约0.1-25mg/每公斤患者体重,优选为大约0.3-5mg/每公斤患者体重。不过,根据正在治疗的受治疗者的健康状况应该作一些剂量变化。在任何情况下,负责给药的人都应确定用于个别受治疗者的合适剂量。
供人用时,本发明的活性化合物可以单独给药,但是考虑到预定的给药途径和标准的药学实践,通常会以与所选择的药用稀释剂或载体配成的混合物来给药。例如,活性化合物可以含有例如淀粉或乳糖的赋形剂的片剂形式,或者单独或与赋形剂一起配成混合物的胶囊或ovales的形式,或者以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式经口服给药。这些活性化合物也可以不经肠注射,如静脉内、肌肉内或皮下。对于不经肠给药,活性化合物最好以无菌水溶液的形式来使用。该无菌水溶液可以含有其它物质,如足够使溶液等张的盐类或葡萄糖。
因此在另一方面,本发明提供了药物组合物,这些药物组合物含有式I的化合物、其可药用的盐类和可药用的稀释剂或载体。
通过下列实施例来对本发明进行说明,但本发明并不限于实施例的具体情况。
实施例1
1-环已基-3-乙基-6-(3-甲氧苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶
在有平缓的氮气气流存在的情况下,把在甲醇(15ml)中配成的3-甲氧基-1-(3-甲氧苯基)-2-氧代-4-丙酰-1、2、5、6-吡啶(0.80g,2.8mmole)和环己基盐酸肼(0.54g,3.6mmole)的溶液加热至90℃,直至除去所有溶剂。然后在有氮气存在的条件下把纯净的混合物加热至大约150℃,时间为1小时。冷却至室温后,把混合物溶于乙醚,用1N盐酸,再用盐水洗涤,并在硫酸钠上干燥,再于减压条件下过滤和浓缩。于硅胶上层析,用1∶1乙酸乙酯/己烷作洗脱液,得到0.47g的黄色油的标题化合物。1H核磁共振(250MHz,CDCl3):1.20-1.52(m,6H,在1.23时包括t,J=7.6Hz,3H),1.64-1.74(m,1H),1.80-2.06(m,6H),2.67(q,J=7.6Hz,2H),2.87(t,J=6.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.97(t,J=6.7Hz,2H),5.13(tt,J=4.3以及11.3Hz,1H),6.79-6.93(m,3H),7.31(t,J=8.1Hz,1H);以高分辩质谱测定法(HRMS)计算C21H27N3O2[M+]为:353.2103,实测:353.2094。
实验例2-16
采取类似于实施例1的方法,合适的盐酸肼与需要的4-链烷醇基-2-甲氧基-2-氧代-1、2、5、6-四氢吡啶反应,生成以下式IX的化合物。
再结晶溶剂:a乙酸乙酯/戊烷,b二乙醚戊烷,异丙基醚/戊烷,d乙酸乙酯/石油醚,e乙酸乙酯,f乙酸乙酯/己烷
实施例# | R1 | R2 | R3 | 熔点℃(M.p℃) | 质谱或分析(计算所得)%C,%H,%N | 质谱或分析(实际测得)%C,%H,%N |
2 | 乙基 | 2-甲氧基-苯基 | 环丁基 | 123-4 | 70.13,7.12,12.91 | 69.93,7.09,12.81 |
3 | 乙基 | 2-甲基-苯基 | 3-甲基-环戊基 | 油 | [M+]337.46 | MS(m/z)338 |
4 | 乙基 | 2-乙基-苯基 | 环丁基 | 油 | [M+]323.44 | MS(m/z)324 |
5 | 乙基 | 2-乙基-苯基 | 环戊基 | 106-7 | [M+]337.46 | MS(m/z)337 |
6 | 乙基 | 1-萘 | 环戊基 | 188-90 | [M+]359.47 | MS(m/z)360 |
7 | 乙基 | 1-萘(1-naph-thalene) | 环己基 | 199-201 | [M+]373.5 | MS(m/z)372 |
8 | 乙基 | 2-氯-苯基 | 环戊基 | 100-3 | 66.37,6.45,12.22 | 66.65,6.61,11.92 |
9 | 乙基 | 2-氯-苯基 | 环己基 | 油 | [M+]357.88 | MS(m/z)358 |
10 | 乙基 | 2-甲基-苯基 | 二环[2.2.1]庚-2-基 | 141-2 | 75.61,7.79,12.02 | 75.74,7.84,11.85 |
11 | 乙基 | 2-甲氧-5-甲基-苯基 | 环戊基 | 94-6 | 71.36,7.70,11.89 | 71.88,7.71,11.43 |
12 | 乙基 | 5-氯-2-甲基-苯基 | 环戊基 | 109-11 | 67.12,6.76,11.74 | 67.30,7.02,11.21 |
13 | 乙基 | 5-氯-2-甲基-苯基 | 4-氟苯基 | 90-2 | [M+]383.85 | MS(m/z)384 |
14 | 乙基 | 5-氯-2-甲基-苯基 | 环丁基 | 135-7 | 66.37,6.45,12.22 | 67.17,6.81,11.78 |
15 | 乙基 | 5-氯-2-甲氧基-苯基 | 4-氟苯基 | 129-30 | 63.08,4.79,10.51 | 63.08,4.86,10.41 |
16 | 乙基 | 2-氯苯基 | 4-四氢吡喃基 | 油 | [M+]359.85 | MS(m/z)360 |
实施例17
3-乙基-6-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苯基)-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在50ml乙醚中配成3-乙基-6-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氧-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.3g,0.82mmole)的溶液,向搅拌过的该溶液中加入氢化铝锂(33mg,0.86mmole)。搅拌16小时后加入水(0.5ml),再加入3N氢氧化钠(1ml)。再搅拌2小时后,通过硅藻土过滤白色沉淀,并于减压条件下浓缩滤液。在硅胶上进行层析,用1∶3乙酸乙酯/己烷作为洗脱液,得到0.12g的黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(250MHz,CDCl3),1.28(t,J=7.6Hz,3H),2.66(q,J=7.6Hz,2H),2.71(t,J=5.7Hz,2H),3.49(t,J=5.7Hz,2H),3.84(S,3H),4.23(S,2H),6.84-6.99(m,6H),7.36(d,J=9.0Hz,2H);MSm/z[m+]352。
实施例18
以类似于实施例17的方法,合适的7-氧代-2、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶与氢化铝锂反应,生成下列式IX的化合物。
实施例# | R1 | R2 | R3 | 熔点℃(M.p.℃) | 分子量(Mol.Weight) | 质谱([M+])(实际测得) |
18 | 乙基 | 异丁基 | 环戊基 | 油 | 275.44 | MS(m/z)276 |
实施例19
1-环戊基-3-乙基-6-苄基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
用60%的氢化钠(32mg,0.77mmoles)(于矿物油中)处理1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.12g,0.51mmoles)溶于二甲基甲酰胺(DMF,5ml)形成的溶液。在室温条件下搅拌1小时后,加入苄基溴(0.22g,1.29mmoles)。4小时后,用水(50ml)稀释混合物,并用乙酸乙酯抽提。用水和盐水洗涤合并的有机层,在硫酸钠上干燥,并于减压条件下浓缩。在硅胶上层析,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱,得到0.13g无色油状的标题化合物。MSm/z[M+]324。
实施例20-68
以类似于实施例19的方法,1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶与氢化钠(于DMF中)反应,再加入必需的亲电子试剂,生成下列式IX的化合物,其中R1=乙基和R3=环戊基。
实施例# | 亲电子试剂 | R2 | 熔点℃(Mp℃) | 质谱/分析(计算值)%C,%H,%N | 质谱/分析(实际测得)%C,%H,%N |
20 | 环丙基-甲基-溴化物 | 环丙基甲基 | 油 | [M+]287.41 | MS(m/z)288 |
21 | 环戊基溴化物 | 环戊基 | 油 | [M+]301.43 | MS(m/z)302 |
22 | 异丁基溴化物 | 异丁基 | 油 | [M+]289.42 | MS(m/z)290 |
23 | 甲代烯丙基溴化物 | 甲代烯丙基 | 油 | [M+]287.41 | MS(m/z)288 |
24 | 异戊基-溴化物 | 3-甲基丁基 | 油 | [M+]303.45 | MS(m/z)304 |
25 | 乙基-2-溴-丁酸盐 | 1-乙氧基-羰基-丙基 | 油 | [M+]347.46 | MS(m/z)348 |
26 | 二甲基-氨基甲酰基 | 二甲基-氨基甲酰基 | 油 | [M+]304.39 | MS(m/z)305 |
27 | 新戊基溴化物 | 新戊基 | 油 | [M+]303.45 | MS(m/z)304 |
28 | 乙基-4-溴-丁酸盐 | 3-乙氧基-羰基-丙基 | 油 | [M+]347.46 | MS(m/z)348 |
29 | 1-溴-2-苯基乙烷 | 2-苯基-乙基 | 油 | [M+]337.47 | MS(m/z)338 |
30 | 1-溴-1-苯基-乙烷 | 1-苯基-乙基 | 70-1 | 74.74,8.06,12.45 | 74.66,8.22,1247 |
31 | N,N-二甲基亚甲基氯化铵 | N,N-二甲基氨甲基 | 油 | [M+]290.41 | MS(m/z)291 |
32 | 异丙基溴化物 | 异丙基 | 油 | [M+]275.40 | MS(m/z)276 |
33 | 乙酰氯 | 乙酰基 | 油 | M+]275.35 | MS(m/z)276 |
34 | 2-溴甲基-1,3-二氧戊环 | 1,3-二氧戊环-2-基-甲基 | 52-3 | [M+]319.41 | MS(m/z)320 |
35 | 3-吡啶甲基氯化物 | 3-吡啶甲基 | 油 | [M+]324.43 | MS(m/z)325 |
36 | 2-吡啶甲基氯化物 | 2-吡啶甲基 | 油 | [M+]324.43 | MS(m/z)325 |
37 | 4-吡啶甲基氯化物 | 4-吡啶甲基 | 油 | [M+]324.43 | MS(m/z)325 |
38 | 苯磺酰氯 | 苯磺酰基 | 油 | [M+]373.48 | MS(m/z)374 |
39 | 异丙基磺酰氯 | 异丙磺酰基 | 117-9 | 56.61,7.42,12.38 | 56.78,7.43,12.33 |
40 | 2-氯-5-(氯-甲基)噻吩 | 2-氯-噻吩-5-基-甲基 | 油 | [M+]363.91 | MS(m/z)364 |
41 | 3-氯-甲基-苯甲醚 | 3-甲氧苯甲基 | 油 | [M+]353.47 | Ms(m/z)354 |
42 | 4-氯-甲基-3,5-二甲基-异噁唑 | 3,5-二甲基-异噁唑-4基-甲基 | 98-9 | 66.64,7.65,16.36 | 66.46,7.79,16.33 |
43 | 3-氯-苄基-溴化物 | 3-氯苯甲基 | 油 | [M+]357.89 | MS(m/z)358 |
44 | 2-氯-苄基溴 | 2-氯苄基 | 68-9 | 67.12,6.76,11.74 | 67.13,7.03,11.90 |
45 | 噻吩-2-磺酰氯 | 噻吩-2-磺酰基 | 油 | [M+]379.50 | MS(m/z)380 |
46 | 4-氯苯磺酰氯 | 4-甲氧苯磺酰基 | 油 | [M+]407.92 | MS(m/z)408 |
47 | 甲磺酰氯 | 甲磺酰基 | 55-60 | [M+]311.40 | MS(m/z)312 |
48 | 4-甲氧苯磺酰氯 | 4-甲氧苯磺基 | 118-126 | [M+]403.50 | MS(m/z)404 |
49 | 3-氯苯磺酰氯 | 3-氯苯磺酰基 | 89-94 | [M+]407.92 | MS(m/z)408 |
50 | 2-氯甲基噻吩 | 噻吩-2-基-甲基 | 油 | [M+]329.47 | MS(m/z)330 |
51 | 2,5-二氯苯磺酰氯 | 2,5-二氯苯磺酰基 | 油 | [M+]442.37 | MS(m/z)442 |
52 | 噻吩-2-羰酰氯 | 噻吩-2-羰基 | 77-8 | 62.95,6.16,12.23 | 62.87,6.25,12.35 |
53 | 异丁酰氯 | 异丁酰基 | 油 | [M+]303.40 | MS(m/z)303 |
54 | 四氢糠基氯化物 | 四氢糠基 | 油 | [M+]317.43 | MS(m/z)318 |
55 | 苯甲酰氯 | 苯甲酰基 | 72-4 | [M+]337.42 | Ms(m/z)338 |
56 | 异烟酰氯 | 异烟酰基 | 油 | [M+]338.41 | MS(m/z)339 |
57 | 烟酰氯 | 烟酰基 | 103-5 | [M+]338.41 | MS(m/z)339 |
58 | 2-溴-乙基甲基醚 | 2-甲氧乙基 | 油 | [M+]291.39 | MS(m/z)292 |
59 | 3-(溴-甲基)苄腈 | 3-氰基苄基 | 油 | 72.39,6.94,16.08 | 72.19,6.98,15.75 |
60 | 甲基氯甲酸盐 | 甲氧羰基 | 油 | 61.84,7.26,14.42 | 61.34,7.47,14.23 |
61 | 2-(溴甲基)苄腈 | 2-氰基-苄基 | 油 | 72.3,6.9,16.1 | 72.5,7.2,15.3 |
62 | 4-(溴甲基)苄腈 | 4-氰基-苄基 | 油 | 72.3,6.9,16.1 | 70.6,6.9,15.5 |
63 | 3-溴-丙腈 | 2-氰基-乙基 | 油 | 67.09,7.74,19.56 | 66.82,7.55,18.92 |
64 | 3-溴-2-丁酮 | 2-丁-3-酰基 | 59-61 | 67.3,8.31,13.85 | 67.1,8.21,13.50 |
65 | 吗啉-4-羰基氯化物 | 吗啉-4-羰基 | 153-4 | [M+]346.43 | MS(m/z)347 |
66 | 乙基氯甲酸盐 | 乙氧羰基 | 油 | [M+]306.38 | MS(m/z)306 |
67 | 2-(2-溴-乙基)-1,3-二氧戊环 | 2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基 | 油 | [M+]333.43 | MS(m/z)334 |
68 | 2-(氯甲基)四氢吡喃 | 四氢吡喃-2-基-甲基 | 油 | [M+]331.46 | MS(m/z)332 |
实施例69
6-(2-二氯噻吩-5-基)甲基-3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
以类似于实施例19的方法,3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氧-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶与2-氯-5-(氯甲基)噻吩反应,生成标题化合物,MS(m/z)390。
实施例70
3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-氧代-6-(噻吩-2-基)-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
以类似于实施例19的方法,3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和2-氯甲基噻吩反应,生成标题化合物,溶点(mp)为106-70℃;MS(m/z)356。
实施例71
1-环戊基-3-乙基-6-(2-羟基-5-甲苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将1-环戊基-3-乙基-6-(2-甲氧基-5-甲苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.32g,0.91mmoles)溶于30%的HBr(溶于乙酸)的溶液(10ml)配成溶液,并将溶液于95℃温度条件下搅拌。24小时后,于减压条件下浓缩混合物,再将其溶于乙酸乙酯,用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,再在减压条件下浓缩。从异丙基醚中再结晶得到0.15g的标题化合物。溶点(MP)181-2℃;MS(m/z)340;对C20H25N3O2进行分析计算:C(70.77),H(7.42),N(12.38),测得C(71.03),H(7.49),N(12.60)。
实施例72-78
以类似于实施例71的方法,使必需的甲氧苯基取代的4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和溶于冰乙酸的30%HBr反应,生成以下式IX的化合物。
实施例# | R1 | R2 | R3 | 熔点℃(Mp℃) | 质谱/分析(计算所得)%C,%H,%N | 质谱/分析(实际测得)%C,%H,%N |
72 | 乙基 | 2-羟基-苯基 | 环戊基 | 164-5 | [M+]325.41 | MS(m/z)326 |
73 | 乙基 | 3-羟基苯基 | 环己基 | 178-9 | [M+]339.44 | MS(m/z)340 |
74 | 乙基 | 4-羟基苯基 | 环戊基 | 228-9 | 70.13,7.12,12.91 | 69.02,7.05,12.79 |
75 | 乙基 | 5-氯-2-羟基-苯基 | 环戊基 | 124-5 | 63.41,6.16,11.68 | 63.60,6.24,11.56 |
76 | 乙基 | 5-氯-2-羟基-苯基 | 4-氟苯基 | 173-4 | 62.26,4.44,10.89 | 62.41,4.61,10.86 |
77 | 乙基 | 3-羟基苯基 | 环戊基 | 161-2 | 70.13,7.12,12.91 | 70.18,7.25,12.86 |
78 | 乙基 | 3-羟基苄基 | 环戊基 | 134-9 | [M+]339.44 | MS(m/z)340 |
实施例79
6-丙酮基-1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
把1-环戊基-3-乙基-6-甲代烯丙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.12g,0.41mmoles)溶于二噁烷(25ml)和水(60ml)配成的溶液用碳酸钾(0.035g)处理,然后用33毫升的NaIO4(2.1g)和KMnO4(0.026g)在水(100ml)中形成的溶液处理。一小时后用乙醚抽提混合物。用盐水洗涤合并的乙醚层,于硫酸钠上干燥,并在减压条件下浓缩。在硅胶柱上层析,用1∶3乙酸乙酯/己烷作洗脱液,得到0.042g的无色油的标题化合物。MS(m/z)290。
实施例80
1-环戊基-3-乙基-6-(2-羟基丙基)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在0℃,把6-丙酮基-1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(30mg,0.10 mmoles)溶于二毫升无水甲醇配成的溶液用氢硼化钠(38mg)处理。15分钟后,加入饱和的氯化铵水溶液,用乙醚抽提混合物。用盐水洗涤合并的乙醚层,于硫酸钠上干燥,并在减压条件下浓缩。在硅胶柱上层析,用1∶2乙酸乙酯/己烷作洗脱液,得到20g的无色油的标题化合物。MS(m/z)292。
实施例81
6-(丙酮-1-基肟)-1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
在室温条件下,用盐酸羟胺(0.040g)处理6-丙酮基-1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.15g)于无水吡啶(5ml)中形成的溶液。20小时后,于减压条件下浓缩混合物,再悬浮于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤悬浮液,于MgSO4上干燥,并于减压条件下浓缩。从异丙基醚中再结晶,得到0.1g白色固体的标题化合物。熔点(MP)147-9℃;MS(m/z)305;对C16H24N4O2分析计算:C(63.13),H(7.94),N(18.41),测得:C(62.80),H(8.20),N(18.55)。
实施例82
6-(O-氨基羰基肟丙酮基)-1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在0℃,用氯磺酰基异氰酸盐(70mg)处理6-(肟丙酮基)-1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(0.10g)溶于四氢呋喃(THF,5ml)形成的溶液。于25℃温度条件下搅拌1小时后,在减压条件下浓缩混合物,将混合物溶于乙酸乙酯,用水和盐水洗涤,在MgSO4上干燥,并再于减压条件下浓缩。在硅胶柱上层析,用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱,得到浅黄色油的标题化合物。MS(m/z)348。
实施例83-86
类似于实施例19的方法,l-环戊基-3-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶与DMF中的氢化钠反应,再加入必需的亲电子试剂,生成式X的化合物,其中R1=乙基且R3=环戊基。
实施例# | 亲电子试剂 | R2 | 熔点℃(MP℃) | 质谱或分析(计算所得)%C,%H,%N | 质谱或分析(实际测得)%C,%H,%N |
83 | 异丙基-磺酰氯 | 异丙基-磺酰基 | 108-113 | 59.05,8.37,112.91 | 58.79,8.38,12.51 |
84 | 噻吩-2-羰基-氯化物 | 噻吩-2-羰基 | 油 | 65.62,7.04,12.75 | 62.60,6.74,11.84 |
85 | 二甲基-氨基甲酰基 | 二甲基-氨基甲酰基 | 油 | [M+]290.41 | 质谱(m/z)291 |
86 | 2-氯-5-(氯-甲基)-噻吩 | 2-氯-噻吩-5-基-甲基 | 油 | [M+]349.93 | 质谱(m/z)350 |
制备1
4-异丁酰基-3-甲氧基-1-苯基-2-氧代-1、2、5、6四氢吡啶
把搅拌过了的新蒸馏的二异丙胺(0.16ml,2.21mmole)溶于无水四氢呋喃(4ml)的溶液冷却至0℃,用2.5M正-丁基锂(0.85ml,2.11mmole)处理。15分钟后,把混合物冷却至-78℃,用管逐滴加入预冷的4-丙酰基-3-甲氧基-1-苯基-2-氧代-1、2、5、6-四氢吡啶(0.52g,2.0mmole)溶于四氢呋喃(4ml)得到的溶液。大约20分钟后,向该亮橙红色溶液加入碘代甲烷(0.20ml,3.0mmole),使混合物达到室温2.5小时以上。把反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液,用盐水洗涤有机层,在硫酸钠上干燥,在减压条件下,过滤并浓缩有机层。在硅胶柱上层析,用1∶4乙酸乙酯/己烷作为洗脱液,得到0.12g的黄色油的标题化合物和0.1g回收的原材料。1HNMR(250MHz,CDCl3),1.15(d,6H),2.72(t,2H),3.47(七重峰,1H),3.82(t,2H),3.97(S,3H),7.21-7.45(m,5H);MSm/z[M+]274。
制备2-3
类似于制备1的方法,合适的3-甲氧基-2-氧代-4-丙酰基-1、2、5、6-四氢吡啶与二异丙胺锂和碘代甲烷反应,生成下列式VII的化合物。
制备# | R2 | 熔点℃(m.p.℃) | 分子量(M.W) | 质谱([M+]) |
2 | 4-甲氧苯基 | 油 | 303.36 | 304 |
3 | 3-甲氧苯基 | 油 | 303.36 | 304 |
制备4
3-甲氧基-1-(4-甲苯基)-2-氧代-4-丙酰基-1、2、5、6-四氢吡啶
把3-羟基-1-(4-甲苯基)-2-氧代-4-丙酰基-1、2、5、6-四氢吡啶(5.9g,23mmole)和3-甲基-1-对-甲苯基三嗪(5.1g,34mmole)溶于1、2-二氯乙烷中形成的溶液加热回流45分钟。把反应混合物冷却至室温,倒入水中,并用6N盐酸酸化。用二氯甲烷三次抽提水层,并用1N盐酸洗涤合并的有机层,再用水和盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,在减压条件下过滤并浓缩。用薄层层析提纯所得定量的褐色油,在未精制情况下进行1HNMR。1HNMR(300MHz,CDCl3),1.12(t,J=7.2Hz,3H),2.34(S,3H),2.71(t,J=6.7Hz,2H),2.93(q,J=7.2Hz,2H),3.77(t,J=6.8Hz,2H),3.94(S,3H),7.20(S,4H);MS[M+]273。
制备5-14
类似于制备4的方法,合适的3-羟基-1-芳基-2-氧代-链烷醇基-1、2、5、6-四氢吡啶和3-甲基-1-对-甲苯基三嗪反应,生成下列式VI的化合物。
制备# | R1 | R2 | 熔点℃(m.p.℃) | 分子量(M.W) | 质谱([M+]) |
5 | 乙基 | 苯基 | 油 | 259.31 | 260 |
6 | 甲基 | 4-甲氧苯基 | 油 | 275.30 | 275 |
7 | 乙基 | 4-甲氧苯基 | 81-82 | 289.33 | 289 |
8 | 正丙基 | 4-甲氧苯基 | 油 | 303.36 | 303 |
9 | 乙基 | 3-甲氧苯基 | 59-60 | 289.33 | 289,290 |
10 | 乙基 | 2-甲氧苯基 | 油 | 289.33 | 289 |
11 | 乙基 | 3,4-二甲氧苯基 | 油 | 319.26 | 319 |
12 | 乙基 | 3-环戊氧基-4-甲氧苯基 | 油 | 373.45 | 373 |
13 | 乙基 | 3-甲基苯基 | 油 | 273.33 | 273 |
14 | 乙基 | 3-三氟甲基苯基 | 油 | 327.30 | 327 |
制备15
3-羟基-1-(3-甲苯基)-2-氧代-4-丙酰基-1、2、5、6-四氢吡啶
把溴乙烷(5.9ml,79mmole)逐滴加入到搅拌过的镁屑(1.9g,79mmole)在30ml无水乙醚中形成的悬浮液中。在加入大约1ml后,开始轻度回流。镁全部被消耗后,把反应混合物冷却至0℃,并立即加入N-(3-甲基苯基)-2-吡咯烷酮(8.7g,50mmole)。加热至室温并搅拌2小时后,把反应混合物倒到冰上,并用乙酸乙酯抽提。用水和盐水洗涤混合的有机物,在硫酸镁上干燥,于减压条件下过滤和浓缩,得到8.8g白色固体。
把以上固体分散到40ml苯和86ml 1N的氢氧化钠的混合物中,并在剧烈机械搅拌的同时,加入乙基草酰氯(7.2ml,64mmole)。回流搅拌1.5小时以上后,分层,并用乙酸乙酯抽提水层。用水和盐水洗涤合并的有机物,在硫酸镁上干燥,在减压条件下过滤并浓缩,得到一种琥珀油。气质联用[M+]305。
把以上中间产物溶于20ml无水乙醇,并用甲醇钠溶液[由向10ml无水甲醇细心加入钠(1.0g)制得]来处理。在回流时搅拌1.5小时以上后,在减压条件下浓缩混合物,并加入100ml水。用6N盐酸把混合物酸化至pH3,并过滤暗黄色沉淀,用水洗涤。用75ml异丙基醚再结晶,得到6.8g浅黄色晶体。M.P.115-116℃;1HNMR(300MHz,CDCl3),1.16(t,J=7.2Hz,3H),2.37(s,3H),2.74-2.82(m,4H),3.85(t,J=6.8Hz,2H),7.08-7.14(m,3H),7.30(t,J=7.7Hz,1H);MSm/z[M+]259。
制备16-29
类似于制备15中所述的方法,合适的2-吡咯烷酮和必需的烷基镁溴化物反应,再用乙基草酰氯和碱处理,生成下列式VI的化合物。
制备# | R1 | R2 | 熔点℃(m.p.℃) | 分子量(M.W) | 质谱([M+]) |
16 | 甲基 | 苯基 | 油 | 231.25 | 231 |
17 | 乙基 | 苯基 | 140-142 | 245.28 | 245 |
18 | 乙基 | 4-氟苯基 | 133-135 | 263.27 | 263 |
19 | 甲基 | 4-甲氧苯基 | 油 | 261.28 | 262 |
20 | 乙基 | 4-甲氧苯基 | 121-122 | 275.30 | 276 |
21 | 正丙基 | 4-甲氧苯基 | 125-126 | 289.33 | 289 |
22 | 乙基 | 3-甲氧苯基 | 129-130 | 275.30 | 275 |
23 | 乙基 | 2-甲氧苯基 | 119-120 | 275.30 | 275 |
24 | 乙基 | 4-甲氧苯基 | 110-112 | 259.30 | 260 |
25 | 乙基 | 2-甲氧苯基 | 油 | 259.30 | 259 |
26 | 乙基 | 3-三氟甲基苯基 | 117-118 | 313.28 | 313 |
27 | 乙基 | 2-三氟甲基苯基 | 油 | 313.28 | 313 |
28 | 乙基 | 3,4-二甲氧苯基 | 179-180 | 305.33 | 306 |
29 | 乙基 | 3-环戊氧基-4-甲氧苯基 | 133-134 | 359.42 | 360 |
制备30
N-(2-甲氧苯基)-2-吡咯烷酮
在有氮气存在时,于150℃温度条件下,搅拌2-吡咯烷酮(15.0g,176mmol)、2-碘代苯甲醚(7.6ml,59mmoles)、铜粉(7.5g,117mmoles)和碳酸钾(8.1g,59mmol)的混合物。18小时后,把反应混合物通过一块6×15cm的硅胶板来过滤,并用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱,得到浅黄色油。通过真空蒸馏(0.6mm,80-100℃)除去未反应的试剂,留下9.2g蜜状油的标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3),2.20(五重峰,2H),2.55(t,2H),3.75(t,2H),3.82(S,3H),6.93-7.02(m,2H),7.25-7.30(m,2H);MSm/z[M+]191。
制备31-39
类似于制备30的方法,合适的碘代或溴代苯和2-吡咯烷酮反应,生成以下式V的化合物。
制备# | R | 分子量(M.W) | 质谱([M+]) |
31 | 4-甲氧苯基 | 191.22 | 191 |
32 | 3-甲氧苯基 | 191.22 | 191 |
33 | 3-甲苯基 | 175.23 | 175 |
34 | 4-甲苯基 | 175.23 | 175 |
35 | 2-甲苯基 | 175.23 | 175 |
36 | 3-三氟甲基苯基 | 229.20 | 229 |
37 | 2-三氟甲基苯基 | 229.20 | 229 |
38 | 3,4-二甲氧苯基 | 221.26 | 221 |
39 | 3-环戊氧基-4-甲氧苯基 | 275.35 | 275 |
Claims (5)
其中R1为(C1-C3)烷基;
X为氧或2个氢原子;
R2与R3均独立地选自如下基团:氢;由氰基任选地取代的(C1-C14)烷基;(C1-C14)烷基磺酰基;萘基;(C2-C7)链烯基;(C3-C7)环烷基;(C1-C4)烷基(C3-C7)环烷基;(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基;(C4-C7)杂环烷基-(W)d,其中(C4-C7)杂环烷基含有一个或多个氧原子、硫原子或NR5,其中R5为氢,d为0或1并且W为(C1-C4)烷基、CO或磺酰基;CONR10R11,其中R10与R11均独立为氢或(C1-C4)烷基;(C1-C5)烷基羰基;(C1-C5)烷氧基羰基;(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基;(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基;R12R13N(C1-C5)烷基,其中R12与R13均独立为氢或(C1-C5)烷基;或具有以下结构式的基团:
其中,a为0-5的整数,b与c为0或1,R4独立地选自于氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、卤素或CN;其中Y为(C1-C4)烷基或(C2-C5)亚烷基;并且Z为CO或SO2;或为具以下结构式的基团:
其中m、n和p为1或2;或具有以下结构式的基团:
前提是:在R1为乙基并且R2为4-甲基苯基时,R3不能为氢、甲基、苯基、4-氟苯基或2-吡啶基;在R2为4-甲基苯基并且R3为4-氟苯基时,R1不能为甲基或正丙基;在R1为乙基且R2为苯基时,R3不能为4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲基苯基;在R1为乙基且R2为4-甲氧基苯基时,R3不能为4-氟苯基;并且当W为CO或磺酰基时,d是1;
下列情况也为前提:R2和R3不能都独立地选自氢;(C1-C14)烷基;(C2-C7)链烯基;(C4-C7)杂环基,其中该杂环基含有氧、硫或NR5,其中的R5为氢;或具有以下结构式的基团:
其中a为1-5的整数;b和c为0或1;R4为氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、卤素;并且Y为(C1-C5)亚烷基;或具有下列结构式的基团:
其中,p为1-3的整数,W为氧代或羟基,R9为(C1-C3)烷基。
3、权利要求1的化合物,其中R1为乙基;R2为2-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、环丙基甲基、苄基、异丁基、异丁烯基、2-乙苯基、萘基、2-氯苯基、3-甲基丁基、二甲基氨基甲酰基、异丙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-甲基-5-氯苯基、2-氯噻吩-5-基-甲基、2-羟基-5-甲基苯基、3、5-二甲基-异噁唑-4-基-甲基、3-氯苄基、噻吩-2-基-甲基、2-羟基-5-氯苯基、噻吩-2-羰基、四氢糠基、3-氰基苄基、吗啉-4-碳基、异丙基磺酰基或4-甲氧苯基磺酰基,并且R3为环丁基、环戊基、环己基、4-氟苯基或3、4-二氯苯基。
4、一种用于抑制磷酸二酯酶IV型和肿瘤坏死因子的产生、治疗或预防气喘、关节炎、支气管炎、慢性障碍性气管疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎以及其它炎性疾病、艾滋病、败血性休克以及其它涉及肿瘤坏死因子产生的疾病的药物组合物,该药物组合物含有药学有效剂量的权利要求1-3之一的化合物和一种药用载体。
5、权利要求1-3之一的化合物在制备抑制磷酸二酯酶IV型和肿瘤坏死因子的生成、治疗或预防气喘、关节炎、支气管炎、慢性障碍性气管疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎以及其它炎性疾病、艾滋病、败血性休克以及其它涉及肿瘤坏死因子产生的疾病的药物中的应用。
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