CN1050129C - 二环四氢吡唑并吡啶和其作为药物的应用 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)的化合物，其中R1、R2、R3和X如说明书中定义。式Ⅰ的化合物和其可药用的盐类可用于抑制磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型和肿瘤坏死因子(TNF)的产生，而且可以用于治疗气喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和其它炎性病症、获得性免疫缺陷综合症、败血症性休克和其它涉及TNF产生的疾病。

Description

二环四氢吡唑并吡啶和其作为药物的应用
本发明涉及一系列的二环四氢吡唑并吡啶(bicyclic tetrahydro pyrazolo-pyridines)，它们是磷酸二酯酶(PDE)IV型或产生肿瘤坏死因子(下文称作TNF)的选择性抑制剂，并且就这点而论，它们可以用于治疗气喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎和其它炎性病症以及获得性免疫缺陷综合症、败血症性休克和其它涉及TNF产生的疾病。
本发明还涉及利用该化合物来治疗哺乳动物(尤其是人类)的上述病症的方法，并且涉及这些化合物的有用的药物组合物。
自从认识到环腺苷酸(Cyclic AMP)是细胞内的第二信使[E.W.Sutherland，和T.W.Rall，“药理学评论”(Pharmacol.Rey)1960，12，265]，抑制磷酸二酯酶已成为缓和并从而治疗性干涉一些病变的目标。新近，已认识到有不同性质类型的PDE[J.A.Beavo和D.H.Reifsnyder，TiPS，1990，11，150]而且选择性地抑制这些酶已使药物疗法得到改进[C.D.Nicholson，R.A.Challiss和M.Shahid，TiPS.，1991，12，19]。更为详细的是，已认识到抑制PDE IV型会使炎性介质的释放受到抑制[M.W Verghese等人，“分子与细胞心脏病学杂志”(J.Mol.Cell Cardiol，)，1989，12(增刊II)，S61]，并抑制气道平滑肌的松驰[T.J.Torphy，参见“新抗气喘药物指南”，eds S.R.O′Dnnell和C.G.A.Persson，1988，37，Birkhauser-Verlag]。因此，抑制PDEIV型，但对其它类型的PDE作用效果差的化合物，能在不引起心血管或抗血小板的效应的同时，抑制炎性介质释放和气道平滑肌松驰。
公认TNF涉及很多传染性和自体免疫性疾病[W.Friers，“欧洲生物化学学会联合会通讯”(FEBS Letters)，1991，285，199)。此外，已证明TNF是脓毒症和败血症性休克中所见的炎性反应的基本介质(C.E.Spooner等人，“临床免疫学与免疫病理学”(Clinical Immunolology and Immunopathology)，1992，62，S11)。
本发明涉及具有下式的化合物及其可药用的盐类：
Figure C9519574300071
其中R1为(C1-C3)烷基；
X为氧或2个氢原子；
R2与R3均分别独立选自如下基团：氢；由氰基任选地取代的(C1-C14)烷基；(C1-C14)烷基磺酰基；萘基；(C2-C7)链烯基；(C3-C7)环烷基；(C1-C4)烷基(C3-C7)环烷基；(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基；(C4-C7)杂环烷基-(W)d，其中(C4-C7)杂环烷基含有一或多个氧原子、硫原子或NR5，其中R5为氢，d为0或1并且W为(C1-C4)烷基、CO或磺酰基；CONR10R11，其中R10与R11均独立为氢或(C1-C4)烷基；(C1-C5)烷基羰基；(C1-C5)烷氧基羰基；(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基；R12R13N(C1-C5)烷基，其中R12与R13均独立为氢或(C1-C5)烷基；
或具有以下结构式的基团：
Figure C9519574300072
其中，a为0-5的整数，b与c为0或1，R4独立选自于氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、卤素、或CN；其中Y为(C1-C4)烷基或(C2-C5)亚烷基；并且Z为CO或SO2；
或为具以下结构式的基团：
Figure C9519574300073
其中p为1-3的整数；W为羟基；R9为(C1-C3)烷基；
或具有以下结构式的基团：
Figure C9519574300081
其中m、n和p为1或2；
或具有下列结构式的基团：
Figure C9519574300082
其中Q为羟基或具有以下结构式的基团：
Figure C9519574300083
前提是：在R1为乙基并且R2为4-甲基苯基时，R3不能为氢、甲基、苯基、4-氟苯基或2-吡啶基；在R2为4-甲基苯基并且R3为4-氟苯基时，R1不能为甲基或正丙基；在R1为乙基且R2为苯基时，R3不能为4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲苯基；在R1为乙基且R2为4-甲氧苯基时，R3不能为4-氟苯基；并且当W为CO或磺酰基时，d是1；
下列情况也为前提：R2和R3不能都独立选自于氢；(C1-C14)烷基；(C2-C7)链烯基；(C4-C7)杂环基，其中该杂环基含有氧、硫或NR5，其中的R5为氢；
或具有下列结构式的基团：
Figure C9519574300091
其中a为1-5的整数；b和c为0或1；R4为氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或卤素；并且Y为(C1-C5)亚烷基；
或具有下列结构式的基团：
其中，p为1-3的整数，W为氧代或羟基，R9为(C1-C3)烷基。
将以上限制条件增加进来，就剔除了以前提交的PCT/IB/94/00156中的主题。
在一个实施方案中，本发明涉及一种具有结构式I的化合物，其中R1为(C1-C3)烷基且R3为(C3-C7)环烷基、含有SO2的(C4-C7)杂环基团或具有以下结构式的基团：
Figure C9519574300093
其中，a为1-5的整数并且R4独立选自于氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或卤素。
在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式I的化合物，其中，R1为乙基或异丙基；R2为2-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、环丙基甲基、苄基、异丁基、异丁烯基、2-乙苯基、萘基(naphthalenyl)、2-氯苯基、  3-甲基丁基、二甲基氨基甲酰基、1-甲基苄基、异丙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-甲基-5-氯苯基、2-氯噻吩-5-基-甲基、2-羟基-5-甲基苯基、3、5-二甲基-异噁唑-4-基-甲基、3-氯苄基、噻吩-2-基-甲基、2-羟基-5-氯苯基、噻吩-2-羰基、四氢糠基、3-氰基苄基、吗啉-4-羰基、异丙基磺酰基或4-甲氧苯基磺酰基，并且R3为环丁基、环戊基、环己基、4-氟苯基或3、4-二氯苯基。
本发明还涉及用于抑制磷酸二酯酶(PDE)IV型和肿瘤坏死因子(TNF)产生的药物组合物，并且涉及用于治疗气喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎以及其它炎性病症、获得性免疫缺陷综合症、败血症性休克以及其它涉及TNF产生的疾病的药物组合物，该药物组合物由药学有效剂量的权利要求1的化合物和一种可药用的载体组成。
本发明还涉及用来抑制磷酸二酯酶(PDE)IV型以及肿瘤坏死因子(TNF)产生的方法，包括向患者给药有效剂量的具有结构式I的化合物及其可药用的盐。
本发明进一步涉及治疗哺乳动物的炎性病症的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药抗炎症剂量的式I化合物和其可药用的盐。
本发明还涉及治疗或预防疾病的方法，所述疾病选自气喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性气道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎和其它炎性病症、获得性免疫缺陷综合症、败血症性休克以及其它涉及TNF产生的疾病；该方法包括向患者给药有效剂量的式I化合物和其可药用的盐类。
除非另外指出，文中所用的“卤素”一词包括氯、氟和溴。
除非另外指出，文中所提到的烷基、烷氧基和链烯基可以是直链的，或者，在由3或多个碳组成时，可以是直链的、支链的、环状的，或者为环状的与支链的或直链的部分的结合体。
根据本发明，可以治疗的“炎性病症”包括但不限于气喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎和关节炎。
除非另外指出，对文中所用的R1、R2和R3参照结式I定义如上。
以下的反应流程图说明但并不限制制备本发明的化合物。流程图1
Figure C9519574300121
流程图2
Figure C9519574300122
流程图1中的反应1中，在有铜粉和碳酸钾存在时，通过与纯净芳基卤化物反应，将具结构式IV的化合物2-吡咯烷酮转化成相应的化合物V即N-(芳基)-2-吡咯烷酮，其中“芳基”为具结构式II的基团。合适的芳基卤化物包括1-碘-或1-溴-4-甲氧苯、3-甲氧苯、2-甲氧苯、3-甲苯、4-甲苯、2-甲苯、3-三氟甲苯、2-三氟甲苯、3、4-二甲氧苯或3-环戊氧基-4-甲氧苯。在惰性反应条件下，反应温度一般在大约110℃-117℃的范围内，优选为大约150℃；反应时间为大约14-22小时，优选大约18小时。
流程图1的反应2中，向镁在无水质子惰性溶剂中形成的悬浮液中加入R1卤化物。加热反应混合物使之回流，直至镁全部被消耗掉，然后把反应混合物冷却至温度为大约-15℃～15℃，优选大约0℃。再加入具结构式V的化合物N-(芳基)-2-吡咯烷酮，在搅拌反应混合物的同时加热至室温，时间为大约1.5-2.5小时，优选大约为2小时。合适的烷基卤化物包括溴甲烷、溴乙烷或溴丙烷。优选的无水质子惰性溶剂为无水乙醚。在反应完成时，可以常规方式分离所需的中间产物，例如先用水和盐水洗涤合并的有机物，再于硫酸钠上干燥、于减压条件下过滤和浓缩，得到容易回收的白色固体沉淀。
通过将以上沉淀分散到非极性质子惰性溶剂和碱的混合物中，将沉淀转化为相应的式VI的1、2、5、6-四氢吡啶化合物。剧烈搅拌时，就加入乙基草酰氯，并将反应混合物加热使之回流，时间为大约1.5-4.5小时，优选大约3.0小时。优选的非极性质子惰性溶剂为苯，优选的碱为氢氧化钠。除去溶剂，并用醇钠在乙醇中形成的溶液处理生成的残余物。回流加热大约1-3小时，优选大约1.5小时后，在减压条件下浓缩混合物，并用盐酸酸化至pH＝3。
在流程图1的反应3中，通过将具结构式VI的化合物与3-甲基-1-对-甲苯三氮烯于质子惰性溶剂中形成的反应混合物加热使之回流，把式VI的化合物转化为相应的式VII的化合物3-甲氧基-1、2、5、6-四氢吡啶。反应时间为大约30-120分钟，优选大约45分钟。
在流程图2的反应1中，通过将式VIII的化合物与式R3HNNH2的肼反应，将式VIII的化合物1、2、5、6-四氢吡啶(其中R5为氢或甲基)转化为相应的式IX的化合物即4、5、6、7、-四氢-7-氧代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶。式VIII的化合物的两种衍生物，即3-羟基和3-甲氧基衍生物，可以被用作三组不同条件中的一组条件下的原始材料。
在一组反应条件下，通过在无水极性质子惰性溶剂中使式VIII的化合物与盐酸肼和醇钠反应，将式VIII的化合物即1、2、5、6-四氢吡啶转化为相应的式IX的化合物。优选的醇钠为甲醇钠，优选的无水极性质子惰性溶剂为无水乙醇。加热反应混合物使之回流大约9-15小时，优选大约12小时。
在第二组反应条件下，通过在无水极性质子惰性溶剂(优选为乙醇)中使式VIII的化合物与肼基苯甲酸反应，将式VIII的化合物即1、2、5、6-四氢吡啶转化为相应的式IX的化合物。加热反应混合物使之回流大约16-24小时，优选大约20小时。可以通过将式IX的化合物在极性质子惰性溶剂(优选为乙醇)中与醇钠反应大约15-45分钟(优选30分钟)，把按上述方法形成的式IX的化合物进一步反应生成对应的化合物1-(4-苯甲酰胺)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶。于减压下除去极性质子惰性溶剂，将固体残余物悬浮于非极性质子惰性溶剂(优选为苯)中，并随后于减压下除去该非极性质子惰性溶剂。把生成的干的固体悬浮于冷的乙醚，用草酰氯和N、N-二甲基甲酰胺处理，并搅拌大约30-90分钟，优选为60分钟。然后除去溶剂，把粗残余物溶于无水的四氢呋喃中。在大约-10℃-10℃(优选0℃)温度下将形成的溶液逐滴加入到已搅拌过的氨水中。
在第三组反应条件下，通过在极性质子惰性溶剂(优选为甲醇)中使式VIII的化合物与盐酸肼反应，把式VIII的化合物1、2、5、6-四氢吡啶转化为相应的式IX的化合物。在有和缓的氮气气流的条件下加热反应混合物至温度为大约70℃-110℃，优选为大约90℃，直至将溶剂全部除去。再将纯净的混合物加热至温度为大约120-180℃，优选为大约150℃，加热时间为大约30-90分钟，优选为60分钟。
通过在大约-15～15℃，优选为大约0℃的温度下，使按以上方法生成的式IX在极性质子惰性溶剂，优选为乙腈中形成的溶液与硝酸铈(IV)铵的水溶液反应，可以把式IX的化合物转化为相应的化合物6-R2-4、5、6、7-四氢-7-氧代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶，其中R2不是式II的基团，反应时间为大约20-50分钟，优选大约35分钟。在反应结束时，用水并的有机物。用氢化钠处理溶于极性质子惰性溶剂，优选为四氢呋喃中的按以上方法生成的化合物，加热使之回流，并搅拌大约30-60分钟，优选为45分钟。把反应混合物冷却至温度为大约20-30℃，优选为大约25℃。加入一种式R2卤化物的烷基卤化物，其中定义R2参照式I而不是式II的基团。搅拌反应混合物，加热使之回流大约12-20小时，优选为16小时。
在流程图2的反应2中，通过在非极性非质子惰性溶剂，优选为乙醚中使式IX的化合物与还原剂，优选为氢化铝锂反应，将式IX的化合物即2-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶转化为相应的式X的化合物。把反应混合物搅拌大约12-20小时，优选16小时。再加入水和碱，优选为氢氧化钠，把反应混合物搅拌大约1.5-2.5小时，优选2小时，再过滤。浓缩滤液，得到白色固体。
通过下列体外分析，来说明这些化合物或其可药用的盐类抑制磷酸二酯酶IV(PDE4)，并从而显示其治疗炎性病症的有效性的能力。
生物学分析
(人肺PDEIV)
把30-40克的人肺组织放入50ml的pH7.4的Tris/苯甲磺酰氟(PMSF)/蔗糖缓冲液中，并用Tekmar Tissumizer(Tekmar公司，7143KemperRoad，Cincinati，Ohio 45249)于全速下匀浆30秒。在4℃温度下于48,000xg离心匀浆物70分钟。用0.22μm滤膜把上清液过滤2次，并加到Mono-Q快速蛋白质液相层析(FPLC)柱上(Pharmacia LKB Biotechnology，800Centennial Avenue，Piscataway，New Jersey 08854)，FPLC柱用pH7.4的Tris/PMSF缓冲液进行过预平衡。样品上柱的流速为1ml/分钟，接着再以2ml/分钟的流速淋洗和洗脱。用梯度分段增加(浓度的)NaCl和pH7.4 Tris/PMSF缓冲液洗脱样品。收集到8ml组分。分析各组分，以[3H]标记的环腺苷酸([3H]cAMP)水解以及一种已知的PDEIV抑制剂(如rolipram)对该水解作用的抑制能力来测定特异的PDEIV活性。把合适的组分合并，用乙二醇稀释(2ml乙二醇/5ml酶)，并于-20℃温度下保存至使用时。
以10mM的浓度将各化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)，以1∶25的比例于水中稀释(400μM的化合物，4％DMSO)。进一步于4％DMSO中连续稀释，以达到所需的各种浓度。分析管中的DMSO终浓度为1％。在重复实验中，向一个12×75mm的玻璃管中按顺序加入以下成分(所有给定浓度为分析管中的终浓度)：
i) 25μl化合物或DMSO(1％，用作对照和空白实验)
ii)25μl的pH7.5Tris缓冲液
iii)[3H]cAMP(1μM)
iv)25μl的PDEIV酶(用于空白实验时，将酶于沸水中预温育5分钟)
摇动反应管，并将其置于水浴中(37℃)20分钟，届时通过把各管放入沸水浴中4分钟来终止反应。向置于冰浴上的各管中加入淋洗缓冲液(0.5ml，0.1M4-(2-羟乙基)-1-哌嗪-乙磺酸(HEPES)/0.1MNaCl，pH8.5)。把每管的内容物加到已事先用淋洗缓冲液预平衡了的亲和胶(Affi-Gel)601柱上(Biorad laboratories，PO.Box 1229，85A Marcus Drive，Melville，New York11747)(硼酸盐亲和胶，1ml柱床体积)。以2×6ml淋洗缓冲液淋洗[3H]cAMP，再用4ml的0.25M乙酸洗脱[3H]5′AMP。在涡旋后，向盛于合适的小管中的3ml闪烁液中加入1ml洗脱液，涡旋并对[3H]计数。IC50定义为使[3H]cAMP特异性水解为[3H]5′AMP的反应被抑制50％时的化合物的浓度。
                              (TNF)
通过下列体外分析，来说明各化合物或其可药用的盐类抑制TNF产生并从而表明其治疗涉及TNF产生的病症的有效性的能力：
收集人类自愿者的外周血(100ml)，把血溶于乙二胺四乙酸(EDTA)中。用菲可(Ficoll，可溶性聚蔗糖)/Hypaque分离单核细胞，并在不完全的平衡盐溶液(HBSS)中洗涤三次。把细胞重悬浮于预热的RPMI(含5％胎牛血清，谷氨酰胺、Pen/Step和制霉菌素)。以1×106个细胞/ml的密度将单核细胞铺于24-孔平板上。于37℃温度下温育(5％二氧化碳)细胞2小时使其附着在平板上，然后慢慢淋洗除去未附着的细胞。再以3-4种浓度把试验化合物(10μl)加到细胞培养物中，并温育1小时。将脂多糖(LPS)(10μl)添加到合适的孔中。把平板于37℃温度下温育过夜(18小时)。在温育期结束时通过夹层式的酶联免疫吸附测定(ELISA)(R&D Quantikine Kit)来分析TNF。根据线性回归分析来对每一化合物进行IC50测定。
本发明的化合物的可药用的酸加成盐类包括，但不限于那些用下列酸形成的盐类：HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸。其中R4为CO2R6并且R6为氢的本发明的式I的化合物的可药用的阳离子盐类包括、但不限于那些以下列阳离子形成的盐类：钠、钾、钙、镁、铵、N、N′-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺(麦格鲁明)、乙醇胺和二乙醇胺。
至于在对炎性病症进行治疗和预防处理中向人给药，对于普通成年患者(70kg)，式I的化合物和其可药用的盐类(下文也将它们称为本发明的活性化合物)的口服剂量通常在0.1-100mg/天的范围内。因此对于典型的成年患者，单剂片剂或胶囊在合适的可药用的赋形剂或载体中含有0.1-50mg活性化合物。用于静脉内给药的剂量一般在规定的0.1-10mg/剂的范围内。用于鼻内或吸入给药的剂量一般配成0.1-1％(w/v)溶液。在实践中医生可以决定对于个别患者最合适的实际剂量，该实际剂量可以随特定患者的年龄、体重和反应来变化。以上剂量都是一般情况下的例子，但是，当然可以有应该给予更高或更低剂量范围的个别情况，而且所有这些剂量都是在本发明的范围之内。
对于向人给药来抑制TNF，可以应用种种包括口服、不经肠和局部的常规途径。通常，口服或不经肠给药活性化合物的剂量为每天大约0.1-25mg/每公斤患者体重，优选为大约0.3-5mg/每公斤患者体重。不过，根据正在治疗的受治疗者的健康状况应该作一些剂量变化。在任何情况下，负责给药的人都应确定用于个别受治疗者的合适剂量。
供人用时，本发明的活性化合物可以单独给药，但是考虑到预定的给药途径和标准的药学实践，通常会以与所选择的药用稀释剂或载体配成的混合物来给药。例如，活性化合物可以含有例如淀粉或乳糖的赋形剂的片剂形式，或者单独或与赋形剂一起配成混合物的胶囊或ovales的形式，或者以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式经口服给药。这些活性化合物也可以不经肠注射，如静脉内、肌肉内或皮下。对于不经肠给药，活性化合物最好以无菌水溶液的形式来使用。该无菌水溶液可以含有其它物质，如足够使溶液等张的盐类或葡萄糖。
因此在另一方面，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物含有式I的化合物、其可药用的盐类和可药用的稀释剂或载体。
通过下列实施例来对本发明进行说明，但本发明并不限于实施例的具体情况。
                  实施例1
1-环已基-3-乙基-6-(3-甲氧苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑[3，4-c]吡啶
在有平缓的氮气气流存在的情况下，把在甲醇(15ml)中配成的3-甲氧基-1-(3-甲氧苯基)-2-氧代-4-丙酰-1、2、5、6-吡啶(0.80g，2.8mmole)和环己基盐酸肼(0.54g，3.6mmole)的溶液加热至90℃，直至除去所有溶剂。然后在有氮气存在的条件下把纯净的混合物加热至大约150℃，时间为1小时。冷却至室温后，把混合物溶于乙醚，用1N盐酸，再用盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥，再于减压条件下过滤和浓缩。于硅胶上层析，用1∶1乙酸乙酯/己烷作洗脱液，得到0.47g的黄色油的标题化合物。1H核磁共振(250MHz，CDCl3)：1.20-1.52(m，6H，在1.23时包括t，J＝7.6Hz，3H)，1.64-1.74(m，1H)，1.80-2.06(m，6H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.87(t，J＝6.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.97(t，J＝6.7Hz，2H)，5.13(tt，J＝4.3以及11.3Hz，1H)，6.79-6.93(m，3H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)；以高分辩质谱测定法(HRMS)计算C21H27N3O2[M+]为：353.2103，实测：353.2094。
                  实验例2-16
采取类似于实施例1的方法，合适的盐酸肼与需要的4-链烷醇基-2-甲氧基-2-氧代-1、2、5、6-四氢吡啶反应，生成以下式IX的化合物。
实施例# R1     R2     R3   熔点℃(M.p℃)   质谱或分析(计算所得)％C，％H，％N   质谱或分析(实际测得)％C，％H，％N
  2   乙基   2-甲氧基-苯基   环丁基   123-4   70.13，7.12，12.91   69.93，7.09，12.81
  3   乙基   2-甲基-苯基   3-甲基-环戊基   油   [M+]337.46   MS(m/z)338
  4   乙基   2-乙基-苯基   环丁基   油   [M+]323.44   MS(m/z)324
  5   乙基   2-乙基-苯基   环戊基   106-7   [M+]337.46   MS(m/z)337
  6   乙基   1-萘   环戊基   188-90   [M+]359.47   MS(m/z)360
  7   乙基   1-萘(1-naph-thalene)   环己基   199-201   [M+]373.5   MS(m/z)372
  8   乙基   2-氯-苯基   环戊基   100-3   66.37，6.45，12.22   66.65，6.61，11.92
  9   乙基   2-氯-苯基   环己基   油   [M+]357.88   MS(m/z)358
  10   乙基   2-甲基-苯基   二环[2.2.1]庚-2-基   141-2   75.61，7.79，12.02   75.74，7.84，11.85
  11   乙基   2-甲氧-5-甲基-苯基   环戊基   94-6   71.36，7.70，11.89   71.88，7.71，11.43
  12   乙基   5-氯-2-甲基-苯基   环戊基   109-11   67.12，6.76，11.74   67.30，7.02，11.21
  13   乙基   5-氯-2-甲基-苯基   4-氟苯基   90-2   [M+]383.85   MS(m/z)384
  14   乙基   5-氯-2-甲基-苯基   环丁基   135-7   66.37，6.45，12.22   67.17，6.81，11.78
  15   乙基   5-氯-2-甲氧基-苯基   4-氟苯基   129-30   63.08，4.79，10.51   63.08，4.86，10.41
  16   乙基   2-氯苯基   4-四氢吡喃基   油   [M+]359.85   MS(m/z)360
再结晶溶剂：a乙酸乙酯/戊烷，b二乙醚戊烷，异丙基醚/戊烷，d乙酸乙酯/石油醚，e乙酸乙酯，f乙酸乙酯/己烷
                  实施例17
3-乙基-6-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苯基)-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
在50ml乙醚中配成3-乙基-6-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氧-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0.3g，0.82mmole)的溶液，向搅拌过的该溶液中加入氢化铝锂(33mg，0.86mmole)。搅拌16小时后加入水(0.5ml)，再加入3N氢氧化钠(1ml)。再搅拌2小时后，通过硅藻土过滤白色沉淀，并于减压条件下浓缩滤液。在硅胶上进行层析，用1∶3乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到0.12g的黄色粉末的标题化合物。
1HNMR(250MHz，CDCl3)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，2.71(t，J＝5.7Hz，2H)，3.49(t，J＝5.7Hz，2H)，3.84(S，3H)，4.23(S，2H)，6.84-6.99(m，6H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)；MSm/z[m+]352。
                    实施例18
以类似于实施例17的方法，合适的7-氧代-2、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶与氢化铝锂反应，生成下列式IX的化合物。
实施例#   R1     R2     R3 熔点℃(M.p.℃)   分子量(Mol.Weight)   质谱([M+])(实际测得)
  18 乙基 异丁基 环戊基   油     275.44     MS(m/z)276
                   实施例19
1-环戊基-3-乙基-6-苄基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
用60％的氢化钠(32mg，0.77mmoles)(于矿物油中)处理1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0.12g，0.51mmoles)溶于二甲基甲酰胺(DMF，5ml)形成的溶液。在室温条件下搅拌1小时后，加入苄基溴(0.22g，1.29mmoles)。4小时后，用水(50ml)稀释混合物，并用乙酸乙酯抽提。用水和盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，并于减压条件下浓缩。在硅胶上层析，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.13g无色油状的标题化合物。MSm/z[M+]324。
                  实施例20-68
以类似于实施例19的方法，1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶与氢化钠(于DMF中)反应，再加入必需的亲电子试剂，生成下列式IX的化合物，其中R1＝乙基和R3＝环戊基。
实施例#     亲电子试剂     R2 熔点℃(Mp℃)   质谱/分析(计算值)％C，％H，％N   质谱/分析(实际测得)％C，％H，％N
    20 环丙基-甲基-溴化物 环丙基甲基   油 [M+]287.41 MS(m/z)288
    21 环戊基溴化物 环戊基   油 [M+]301.43 MS(m/z)302
    22 异丁基溴化物 异丁基   油 [M+]289.42 MS(m/z)290
    23 甲代烯丙基溴化物 甲代烯丙基   油 [M+]287.41 MS(m/z)288
    24 异戊基-溴化物 3-甲基丁基   油 [M+]303.45 MS(m/z)304
    25 乙基-2-溴-丁酸盐 1-乙氧基-羰基-丙基   油 [M+]347.46 MS(m/z)348
    26 二甲基-氨基甲酰基 二甲基-氨基甲酰基   油 [M+]304.39 MS(m/z)305
    27 新戊基溴化物 新戊基   油 [M+]303.45 MS(m/z)304
    28 乙基-4-溴-丁酸盐 3-乙氧基-羰基-丙基   油 [M+]347.46 MS(m/z)348
    29 1-溴-2-苯基乙烷 2-苯基-乙基   油 [M+]337.47 MS(m/z)338
    30 1-溴-1-苯基-乙烷 1-苯基-乙基   70-1 74.74，8.06，12.45 74.66，8.22，1247
    31 N，N-二甲基亚甲基氯化铵 N，N-二甲基氨甲基   油 [M+]290.41 MS(m/z)291
    32 异丙基溴化物 异丙基   油 [M+]275.40 MS(m/z)276
    33 乙酰氯 乙酰基   油 M+]275.35 MS(m/z)276
    34 2-溴甲基-1，3-二氧戊环 1，3-二氧戊环-2-基-甲基   52-3 [M+]319.41 MS(m/z)320
    35 3-吡啶甲基氯化物 3-吡啶甲基   油 [M+]324.43 MS(m/z)325
    36 2-吡啶甲基氯化物 2-吡啶甲基   油 [M+]324.43 MS(m/z)325
    37 4-吡啶甲基氯化物 4-吡啶甲基   油 [M+]324.43 MS(m/z)325
    38 苯磺酰氯 苯磺酰基   油 [M+]373.48 MS(m/z)374
    39 异丙基磺酰氯 异丙磺酰基   117-9  56.61，7.42，12.38 56.78，7.43，12.33
    40 2-氯-5-(氯-甲基)噻吩 2-氯-噻吩-5-基-甲基   油 [M+]363.91 MS(m/z)364
    41 3-氯-甲基-苯甲醚 3-甲氧苯甲基   油 [M+]353.47 Ms(m/z)354
    42 4-氯-甲基-3，5-二甲基-异噁唑 3，5-二甲基-异噁唑-4基-甲基 98-9 66.64，7.65，16.36 66.46，7.79，16.33
    43 3-氯-苄基-溴化物 3-氯苯甲基   油 [M+]357.89  MS(m/z)358
  44 2-氯-苄基溴 2-氯苄基   68-9 67.12，6.76，11.74 67.13，7.03，11.90
  45 噻吩-2-磺酰氯 噻吩-2-磺酰基   油 [M+]379.50 MS(m/z)380
  46 4-氯苯磺酰氯 4-甲氧苯磺酰基   油 [M+]407.92 MS(m/z)408
  47 甲磺酰氯 甲磺酰基   55-60 [M+]311.40 MS(m/z)312
  48 4-甲氧苯磺酰氯 4-甲氧苯磺基  118-126 [M+]403.50 MS(m/z)404
  49 3-氯苯磺酰氯 3-氯苯磺酰基   89-94 [M+]407.92 MS(m/z)408
  50 2-氯甲基噻吩 噻吩-2-基-甲基   油 [M+]329.47 MS(m/z)330
  51 2，5-二氯苯磺酰氯 2，5-二氯苯磺酰基   油 [M+]442.37 MS(m/z)442
  52 噻吩-2-羰酰氯 噻吩-2-羰基   77-8 62.95，6.16，12.23 62.87，6.25，12.35
  53 异丁酰氯 异丁酰基   油 [M+]303.40 MS(m/z)303
  54 四氢糠基氯化物 四氢糠基   油 [M+]317.43 MS(m/z)318
  55 苯甲酰氯 苯甲酰基   72-4 [M+]337.42 Ms(m/z)338
  56 异烟酰氯 异烟酰基   油 [M+]338.41 MS(m/z)339
  57 烟酰氯 烟酰基   103-5 [M+]338.41 MS(m/z)339
  58 2-溴-乙基甲基醚 2-甲氧乙基   油 [M+]291.39 MS(m/z)292
  59 3-(溴-甲基)苄腈 3-氰基苄基   油 72.39，6.94，16.08 72.19，6.98，15.75
  60 甲基氯甲酸盐 甲氧羰基   油 61.84，7.26，14.42 61.34，7.47，14.23
  61 2-(溴甲基)苄腈 2-氰基-苄基   油 72.3，6.9，16.1 72.5，7.2，15.3
  62 4-(溴甲基)苄腈 4-氰基-苄基   油 72.3，6.9，16.1 70.6，6.9，15.5
  63 3-溴-丙腈 2-氰基-乙基   油 67.09，7.74，19.56 66.82，7.55，18.92
  64 3-溴-2-丁酮 2-丁-3-酰基   59-61 67.3，8.31，13.85 67.1，8.21，13.50
  65 吗啉-4-羰基氯化物 吗啉-4-羰基   153-4 [M+]346.43 MS(m/z)347
  66 乙基氯甲酸盐 乙氧羰基   油 [M+]306.38 MS(m/z)306
  67 2-(2-溴-乙基)-1，3-二氧戊环 2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基 油 [M+]333.43 MS(m/z)334
  68 2-(氯甲基)四氢吡喃 四氢吡喃-2-基-甲基   油 [M+]331.46 MS(m/z)332
                    实施例69
6-(2-二氯噻吩-5-基)甲基-3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
以类似于实施例19的方法，3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氧-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶与2-氯-5-(氯甲基)噻吩反应，生成标题化合物，MS(m/z)390。
                 实施例70
3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-氧代-6-(噻吩-2-基)-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
以类似于实施例19的方法，3-乙基-1-(4-氟苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶和2-氯甲基噻吩反应，生成标题化合物，溶点(mp)为106-70℃；MS(m/z)356。
                   实施例71
1-环戊基-3-乙基-6-(2-羟基-5-甲苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
将1-环戊基-3-乙基-6-(2-甲氧基-5-甲苯基)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0.32g，0.91mmoles)溶于30％的HBr(溶于乙酸)的溶液(10ml)配成溶液，并将溶液于95℃温度条件下搅拌。24小时后，于减压条件下浓缩混合物，再将其溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，再在减压条件下浓缩。从异丙基醚中再结晶得到0.15g的标题化合物。溶点(MP)181-2℃；MS(m/z)340；对C20H25N3O2进行分析计算：C(70.77)，H(7.42)，N(12.38)，测得C(71.03)，H(7.49)，N(12.60)。
                 实施例72-78
以类似于实施例71的方法，使必需的甲氧苯基取代的4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶和溶于冰乙酸的30％HBr反应，生成以下式IX的化合物。
实施例# R1     R2   R3 熔点℃(Mp℃)     质谱/分析(计算所得)％C，％H，％N 质谱/分析(实际测得)％C，％H，％N
    72 乙基 2-羟基-苯基   环戊基 164-5 [M+]325.41 MS(m/z)326
    73 乙基 3-羟基苯基   环己基 178-9 [M+]339.44 MS(m/z)340
    74 乙基 4-羟基苯基   环戊基 228-9 70.13，7.12，12.91 69.02，7.05，12.79
    75 乙基 5-氯-2-羟基-苯基   环戊基 124-5 63.41，6.16，11.68 63.60，6.24，11.56
    76 乙基 5-氯-2-羟基-苯基   4-氟苯基 173-4 62.26，4.44，10.89 62.41，4.61，10.86
    77 乙基 3-羟基苯基   环戊基 161-2 70.13，7.12，12.91 70.18，7.25，12.86
    78 乙基 3-羟基苄基   环戊基 134-9 [M+]339.44 MS(m/z)340
                  实施例79
6-丙酮基-1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
把1-环戊基-3-乙基-6-甲代烯丙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0.12g，0.41mmoles)溶于二噁烷(25ml)和水(60ml)配成的溶液用碳酸钾(0.035g)处理，然后用33毫升的NaIO4(2.1g)和KMnO4(0.026g)在水(100ml)中形成的溶液处理。一小时后用乙醚抽提混合物。用盐水洗涤合并的乙醚层，于硫酸钠上干燥，并在减压条件下浓缩。在硅胶柱上层析，用1∶3乙酸乙酯/己烷作洗脱液，得到0.042g的无色油的标题化合物。MS(m/z)290。
                  实施例80
1-环戊基-3-乙基-6-(2-羟基丙基)-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
在0℃，把6-丙酮基-1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(30mg，0.10 mmoles)溶于二毫升无水甲醇配成的溶液用氢硼化钠(38mg)处理。15分钟后，加入饱和的氯化铵水溶液，用乙醚抽提混合物。用盐水洗涤合并的乙醚层，于硫酸钠上干燥，并在减压条件下浓缩。在硅胶柱上层析，用1∶2乙酸乙酯/己烷作洗脱液，得到20g的无色油的标题化合物。MS(m/z)292。
                 实施例81
6-(丙酮-1-基肟)-1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶。
在室温条件下，用盐酸羟胺(0.040g)处理6-丙酮基-1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0.15g)于无水吡啶(5ml)中形成的溶液。20小时后，于减压条件下浓缩混合物，再悬浮于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤悬浮液，于MgSO4上干燥，并于减压条件下浓缩。从异丙基醚中再结晶，得到0.1g白色固体的标题化合物。熔点(MP)147-9℃；MS(m/z)305；对C16H24N4O2分析计算：C(63.13)，H(7.94)，N(18.41)，测得：C(62.80)，H(8.20)，N(18.55)。
                   实施例82
6-(O-氨基羰基肟丙酮基)-1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
在0℃，用氯磺酰基异氰酸盐(70mg)处理6-(肟丙酮基)-1-环戊基-3-乙基-7-氧代-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0.10g)溶于四氢呋喃(THF，5ml)形成的溶液。于25℃温度条件下搅拌1小时后，在减压条件下浓缩混合物，将混合物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并再于减压条件下浓缩。在硅胶柱上层析，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅黄色油的标题化合物。MS(m/z)348。
                  实施例83-86
类似于实施例19的方法，l-环戊基-3-4、5、6、7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶与DMF中的氢化钠反应，再加入必需的亲电子试剂，生成式X的化合物，其中R1＝乙基且R3＝环戊基。
实施例#     亲电子试剂     R2 熔点℃(MP℃)   质谱或分析(计算所得)％C，％H，％N 质谱或分析(实际测得)％C，％H，％N
    83 异丙基-磺酰氯 异丙基-磺酰基 108-113   59.05，8.37，112.91  58.79，8.38，12.51
    84 噻吩-2-羰基-氯化物 噻吩-2-羰基   油   65.62，7.04，12.75  62.60，6.74，11.84
    85 二甲基-氨基甲酰基 二甲基-氨基甲酰基   油   [M+]290.41  质谱(m/z)291
    86 2-氯-5-(氯-甲基)-噻吩 2-氯-噻吩-5-基-甲基   油   [M+]349.93  质谱(m/z)350
                     制备1
4-异丁酰基-3-甲氧基-1-苯基-2-氧代-1、2、5、6四氢吡啶
把搅拌过了的新蒸馏的二异丙胺(0.16ml，2.21mmole)溶于无水四氢呋喃(4ml)的溶液冷却至0℃，用2.5M正-丁基锂(0.85ml，2.11mmole)处理。15分钟后，把混合物冷却至-78℃，用管逐滴加入预冷的4-丙酰基-3-甲氧基-1-苯基-2-氧代-1、2、5、6-四氢吡啶(0.52g，2.0mmole)溶于四氢呋喃(4ml)得到的溶液。大约20分钟后，向该亮橙红色溶液加入碘代甲烷(0.20ml，3.0mmole)，使混合物达到室温2.5小时以上。把反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液，用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，在减压条件下，过滤并浓缩有机层。在硅胶柱上层析，用1∶4乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到0.12g的黄色油的标题化合物和0.1g回收的原材料。1HNMR(250MHz，CDCl3)，1.15(d，6H)，2.72(t，2H)，3.47(七重峰，1H)，3.82(t，2H)，3.97(S，3H)，7.21-7.45(m，5H)；MSm/z[M+]274。
                     制备2-3
类似于制备1的方法，合适的3-甲氧基-2-氧代-4-丙酰基-1、2、5、6-四氢吡啶与二异丙胺锂和碘代甲烷反应，生成下列式VII的化合物。
制备#     R2     熔点℃(m.p.℃)     分子量(M.W)     质谱([M+])
    2     4-甲氧苯基     油     303.36     304
    3     3-甲氧苯基     油     303.36     304
                  制备4
3-甲氧基-1-(4-甲苯基)-2-氧代-4-丙酰基-1、2、5、6-四氢吡啶
把3-羟基-1-(4-甲苯基)-2-氧代-4-丙酰基-1、2、5、6-四氢吡啶(5.9g，23mmole)和3-甲基-1-对-甲苯基三嗪(5.1g，34mmole)溶于1、2-二氯乙烷中形成的溶液加热回流45分钟。把反应混合物冷却至室温，倒入水中，并用6N盐酸酸化。用二氯甲烷三次抽提水层，并用1N盐酸洗涤合并的有机层，再用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用薄层层析提纯所得定量的褐色油，在未精制情况下进行1HNMR。1HNMR(300MHz，CDCl3)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，2.34(S，3H)，2.71(t，J＝6.7Hz，2H)，2.93(q，J＝7.2Hz，2H)，3.77(t，J＝6.8Hz，2H)，3.94(S，3H)，7.20(S，4H)；MS[M+]273。
                      制备5-14
类似于制备4的方法，合适的3-羟基-1-芳基-2-氧代-链烷醇基-1、2、5、6-四氢吡啶和3-甲基-1-对-甲苯基三嗪反应，生成下列式VI的化合物。
制备#     R1     R2   熔点℃(m.p.℃)   分子量(M.W)   质谱([M+])
    5     乙基 苯基     油   259.31   260
    6     甲基 4-甲氧苯基     油   275.30   275
    7     乙基 4-甲氧苯基     81-82   289.33   289
    8     正丙基 4-甲氧苯基     油   303.36   303
    9     乙基 3-甲氧苯基     59-60   289.33   289，290
    10     乙基 2-甲氧苯基     油   289.33   289
    11     乙基 3，4-二甲氧苯基     油   319.26   319
    12     乙基 3-环戊氧基-4-甲氧苯基     油   373.45   373
    13     乙基 3-甲基苯基     油   273.33   273
    14     乙基 3-三氟甲基苯基     油   327.30   327
                    制备15
3-羟基-1-(3-甲苯基)-2-氧代-4-丙酰基-1、2、5、6-四氢吡啶
把溴乙烷(5.9ml，79mmole)逐滴加入到搅拌过的镁屑(1.9g，79mmole)在30ml无水乙醚中形成的悬浮液中。在加入大约1ml后，开始轻度回流。镁全部被消耗后，把反应混合物冷却至0℃，并立即加入N-(3-甲基苯基)-2-吡咯烷酮(8.7g，50mmole)。加热至室温并搅拌2小时后，把反应混合物倒到冰上，并用乙酸乙酯抽提。用水和盐水洗涤混合的有机物，在硫酸镁上干燥，于减压条件下过滤和浓缩，得到8.8g白色固体。
把以上固体分散到40ml苯和86ml 1N的氢氧化钠的混合物中，并在剧烈机械搅拌的同时，加入乙基草酰氯(7.2ml，64mmole)。回流搅拌1.5小时以上后，分层，并用乙酸乙酯抽提水层。用水和盐水洗涤合并的有机物，在硫酸镁上干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到一种琥珀油。气质联用[M+]305。
把以上中间产物溶于20ml无水乙醇，并用甲醇钠溶液[由向10ml无水甲醇细心加入钠(1.0g)制得]来处理。在回流时搅拌1.5小时以上后，在减压条件下浓缩混合物，并加入100ml水。用6N盐酸把混合物酸化至pH3，并过滤暗黄色沉淀，用水洗涤。用75ml异丙基醚再结晶，得到6.8g浅黄色晶体。M.P.115-116℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.74-2.82(m，4H)，3.85(t，J＝6.8Hz，2H)，7.08-7.14(m，3H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)；MSm/z[M+]259。
                      制备16-29
类似于制备15中所述的方法，合适的2-吡咯烷酮和必需的烷基镁溴化物反应，再用乙基草酰氯和碱处理，生成下列式VI的化合物。
制备#   R1     R2   熔点℃(m.p.℃)   分子量(M.W)   质谱([M+])
  16   甲基     苯基    油    231.25     231
  17   乙基     苯基    140-142    245.28     245
  18   乙基     4-氟苯基    133-135    263.27     263
  19   甲基     4-甲氧苯基    油    261.28     262
  20   乙基     4-甲氧苯基    121-122    275.30     276
  21   正丙基     4-甲氧苯基    125-126    289.33     289
  22   乙基     3-甲氧苯基    129-130    275.30     275
  23   乙基     2-甲氧苯基    119-120    275.30     275
  24   乙基     4-甲氧苯基    110-112    259.30     260
  25   乙基     2-甲氧苯基    油    259.30     259
  26   乙基     3-三氟甲基苯基    117-118    313.28     313
  27   乙基     2-三氟甲基苯基    油    313.28     313
28 乙基 3，4-二甲氧苯基 179-180 305.33 306
  29   乙基     3-环戊氧基-4-甲氧苯基    133-134    359.42     360
                   制备30
             N-(2-甲氧苯基)-2-吡咯烷酮
在有氮气存在时，于150℃温度条件下，搅拌2-吡咯烷酮(15.0g，176mmol)、2-碘代苯甲醚(7.6ml，59mmoles)、铜粉(7.5g，117mmoles)和碳酸钾(8.1g，59mmol)的混合物。18小时后，把反应混合物通过一块6×15cm的硅胶板来过滤，并用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅黄色油。通过真空蒸馏(0.6mm，80-100℃)除去未反应的试剂，留下9.2g蜜状油的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)，2.20(五重峰，2H)，2.55(t，2H)，3.75(t，2H)，3.82(S，3H)，6.93-7.02(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)；MSm/z[M+]191。
                     制备31-39
类似于制备30的方法，合适的碘代或溴代苯和2-吡咯烷酮反应，生成以下式V的化合物。
    制备#     R     分子量(M.W)     质谱([M+])
    31   4-甲氧苯基     191.22     191
    32   3-甲氧苯基     191.22     191
    33   3-甲苯基     175.23     175
    34   4-甲苯基     175.23     175
    35   2-甲苯基     175.23     175
    36   3-三氟甲基苯基     229.20     229
    37   2-三氟甲基苯基     229.20     229
    38   3，4-二甲氧苯基     221.26     221
    39   3-环戊氧基-4-甲氧苯基     275.35     275

Claims (5)

1、一种具有下式的化合物及其可药用的盐类：
Figure C9519574300021
其中R1为(C1-C3)烷基；
X为氧或2个氢原子；
R2与R3均独立地选自如下基团：氢；由氰基任选地取代的(C1-C14)烷基；(C1-C14)烷基磺酰基；萘基；(C2-C7)链烯基；(C3-C7)环烷基；(C1-C4)烷基(C3-C7)环烷基；(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基；(C4-C7)杂环烷基-(W)d，其中(C4-C7)杂环烷基含有一个或多个氧原子、硫原子或NR5，其中R5为氢，d为0或1并且W为(C1-C4)烷基、CO或磺酰基；CONR10R11，其中R10与R11均独立为氢或(C1-C4)烷基；(C1-C5)烷基羰基；(C1-C5)烷氧基羰基；(C1-C5)烷基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基；(C1-C5)烷氧基(C1-C5)烷基；R12R13N(C1-C5)烷基，其中R12与R13均独立为氢或(C1-C5)烷基；或具有以下结构式的基团：
其中，a为0-5的整数，b与c为0或1，R4独立地选自于氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、卤素或CN；其中Y为(C1-C4)烷基或(C2-C5)亚烷基；并且Z为CO或SO2；或为具以下结构式的基团：
其中p为1-3的整数；W为羟基；R9为(C1-C3)烷基；或具有以下结构式的基团：
Figure C9519574300031
其中m、n和p为1或2；或具有以下结构式的基团：
其中Q为羟基或具有以下结构式的基团：
Figure C9519574300033
前提是：在R1为乙基并且R2为4-甲基苯基时，R3不能为氢、甲基、苯基、4-氟苯基或2-吡啶基；在R2为4-甲基苯基并且R3为4-氟苯基时，R1不能为甲基或正丙基；在R1为乙基且R2为苯基时，R3不能为4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲基苯基；在R1为乙基且R2为4-甲氧基苯基时，R3不能为4-氟苯基；并且当W为CO或磺酰基时，d是1；
下列情况也为前提：R2和R3不能都独立地选自氢；(C1-C14)烷基；(C2-C7)链烯基；(C4-C7)杂环基，其中该杂环基含有氧、硫或NR5，其中的R5为氢；或具有以下结构式的基团：
其中a为1-5的整数；b和c为0或1；R4为氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、卤素；并且Y为(C1-C5)亚烷基；或具有下列结构式的基团：
其中，p为1-3的整数，W为氧代或羟基，R9为(C1-C3)烷基。
2、权利要求1的化合物，其中R1为(C1-C3)烷基且R3为(C3-C7)环烷基、含有SO2的(C4-C7)杂环基团或具有以下结构式的基团：
Figure C9519574300042
其中，a为1-5的整数并且R4独立选自于氢、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或卤素。
3、权利要求1的化合物，其中R1为乙基；R2为2-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、环丙基甲基、苄基、异丁基、异丁烯基、2-乙苯基、萘基、2-氯苯基、3-甲基丁基、二甲基氨基甲酰基、异丙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-甲基-5-氯苯基、2-氯噻吩-5-基-甲基、2-羟基-5-甲基苯基、3、5-二甲基-异噁唑-4-基-甲基、3-氯苄基、噻吩-2-基-甲基、2-羟基-5-氯苯基、噻吩-2-羰基、四氢糠基、3-氰基苄基、吗啉-4-碳基、异丙基磺酰基或4-甲氧苯基磺酰基，并且R3为环丁基、环戊基、环己基、4-氟苯基或3、4-二氯苯基。
4、一种用于抑制磷酸二酯酶IV型和肿瘤坏死因子的产生、治疗或预防气喘、关节炎、支气管炎、慢性障碍性气管疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎以及其它炎性疾病、艾滋病、败血性休克以及其它涉及肿瘤坏死因子产生的疾病的药物组合物，该药物组合物含有药学有效剂量的权利要求1-3之一的化合物和一种药用载体。
5、权利要求1-3之一的化合物在制备抑制磷酸二酯酶IV型和肿瘤坏死因子的生成、治疗或预防气喘、关节炎、支气管炎、慢性障碍性气管疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎以及其它炎性疾病、艾滋病、败血性休克以及其它涉及肿瘤坏死因子产生的疾病的药物中的应用。
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