MXPA05004343A - Inhibidores del virus de la inmunodeficiencia humana-integrasa, composiciones farmaceuticas, y metodos para su uso. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de hidroxamatos biciclicos representados por la formula I: (ver formula I) pudiendo ser usados los compuestos de hidroxamato biciclicos y las composiciones que contienen estos compuestos para inhibir o modular una actividad enzimatica de HIV-integrasa y para tratar enfermedades y estados mediados por HIV.

Description

INHIBIDORES DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA-INTEGRASA. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS. Y METODOS PARA SU USO La presente invención se dirige a hidroxamatos bicíclicos y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente aceptables, su síntesis y su uso como moduladores o inhibidores de la enzima HlV-integrasa. Los compuestos de !a presente invención son útiles para modular (por ejemplo, inhibir) una actividad enzimática de la enzima HlV-integrasa y para tratar enfermedades o estados mediados por el virus de la inmunodeficiencia humana ("HIV"), como por ejemplo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), y complejo relacionado con el SIDA ("ARC"). ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El retrovirus denominado "virus de inmunodeficiencia humana" o "HIV es el agente etiológico de una enfermedad compleja que destruye progresivamente el sistema inmune. La enfermedad es conocida como síndrome de inmunodeficiencia adquirida o SIDA. El SIDA y otras enfermedades provocadas por el HIV son difíciles de tratar debido a la capacidad del HIV para replicarse y mutar rápidamente y adquirir resistencia a los fármacos. Para intentar ralentizar la extensión del virus después de la infección, el tratamiento del SIDA y otras enfermedades provocadas por el HIV se ha enfocado en la inhibición de la replicación del HIV. Como el HIV es un retrovirus y, por tanto, codifica una cadena de RNA de sentido positivo, su mecanismo de replicación está basado en la conversión de RNA viral en DNA viral, y la posterior inserción del DNA viral en el genoma de la célula hospedante. La replicación del HIV se basa en tres enzimas codificadas del HIV constitutivo: transcriptasa inversa (RT), proteasa e integrasa. Tras la infección con HIV, las partículas del núcleo retroviral se unen a receptores celulares específicos y consiguen entrar en el citoplasma de la célula hospedante. Una vez dentro del citoplasma, la RT viral cataliza la transcripción inversa del ssRNA viral para formar híbridos de RNA-DNA viral. La cadena de RNA del híbrido seguidamente es parcialmente degradada y una segunda cadena de DNA es sintetizada dando lugar a dsDNA viral. La integrasa, ayudada por las proteínas virales y celulares, transporta seguidamente el dsDNA viral al núcleo de la célula hospedante como un componente del complejo de pre-integración (PIC). Además, la integrasa proporciona la unión permanente, es decir, la integración del dsDNA viral en el genoma de la célula hospedante, lo que a su vez proporciona el acceso viral a la maquinaria celular hospedante para la expresión génica. A continuación de la integración, la transcripción y la traducción producen proteínas precursoras virales. La proteasa se escinde seguidamente de las proteínas precursoras virales en forma de proteínas virales que, después de un tratamiento adicional, son liberadas de la célula hospedante como partículas de HIV nuevamente infecciosas. Una etapa clave en la replicación e inserción del HIV del dsDNA viral en el genoma de la célula hospedante se cree que está mediada por la integrasa en al menos tres y posiblemente cuatro etapas: (1 ) ensamblaje de DNA proviral; (2) tratamiento en el extremo 3' que provoca el ensamblaje del PIC; (3) unión al extremo 3' o transferencia de cadena de DNA, es decir, integración; y (4) relleno de huecos, una función reparadora. Véase, por ejemplo, Goldgur, Y. et al, PNAS 96(23): 13040-13043 (Nov. 1999); Sayasith, K. et al., Expert Opin. Ther Targets 5(4): 443-464 (2001 ); Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. & Devel. 4(4): 402-410 (2001); Wai, J.S. et al., J. Med. Chem. 43(26) : 4923-4926 (2000) ; Debyser, Z. et al., Assays for the Evaluation of HIV-1 Integrase Inhibitors, from Methods in Molecular Biology 160 : 139-155, Schein, C.H. (ed.), Humana Press Inc., Totowa, N.J. (2001); y Hazuda, D. et al., Drug Design and Disc. 13: 17-24 (1997). En la primera etapa, la integrasa forma un complejo estable con las regiones de repetición terminal larga viral (LTR). Una vez que está formado el complejo, la integrasa realiza entonces una etapa de tratamiento endonucleolítico con lo que los dinucleótidos de GT terminales de los extremos 3' (inmediatamente aguas abajo de un dinucleótido CA conservado) de las dos cadenas de DNA son escindidos. El complejo de DNA/integrasa tratado (el PIC) se transloca seguidamente a través de la membrana nuclear. Una vez que está dentro del núcleo de la célula hospedante, la ¡ntegrasa realiza la tercera etapa, unión al extremo 3', con lo que se hace un corte en el DNA de la célula hospedante para unirse covalentemente a los extremos 3' tratados del DNA tratado viral durante dos reacciones de transesterificación. En la cuarta etapa, las enzimas celulares reparan el hueco resultante en el sitio de inserción del DNA viral. Las enzimas, si las hay, empleadas en el procedimiento de reparación no tienen que haber sido exactamente identificadas. Saya sith, K. et al., Expert Opin. Ther. Targets 5(4): 443-464 (2991). Por tanto, la función que desempeña la ¡ntegrasa en la función de relleno de huecos no es conocida. Está claro que la función que desempeña la ¡ntegrasa en la integración del DNA viral en el genoma de la célula hospedante se produce a través de reacciones bien ordenadas dirigidas por diversos factores virales y celulares. Este conocimiento proporciona una diversidad de oportunidades para bloquear la etapa esencial de integración (y la enzima ¡ntegrasa esencial) en el ciclo vital del H IV. Actualmente, el SIDA y otras enfermedades provocadas por el HIV son tratadas con un "cóctel de HIV que contiene múltiples fármacos que incluyen RT e inhibidores de proteasa. Sin embargo, los números efectos secundarios y la rápida aparición de resistencia al fármaco limitan la capacidad de la RT y los inhibidotes de proteasa para tratar de forma segura y eficaz el SIDA y otras enfermedades provocadas por el HIV. En vista de los inconvenientes de la RT y los inhibidores de proteasa, hay una necesidad de otro mecanismo a través del cual se pueda inhibir la replicacion del HIV. La integración, y por tanto la integrasa, una enzima viralmente codificada sin contrapartida de mamífero, es una alternativa lógica. Véase, por ejemplo, Wai, J.S. et al., J. Med. Chem. 43:4923-4926 (2000); Grobler, J. et al., PNAS 99 : 6661-6666 (2002) ; Pais, G.C.G. et al., J. Med. Chem. 45 : 3184-3194 (2002) ; Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. & Devel. 4(4): 402-410 (2001); Godwin, C.G. et al., J. Med. Chem. 45:3184-3194 (2002); Young, SD. et al., "L-870.810: Discovery of a Potent HIV Integrase Inhibitor with Potential Clinical Utility", ponencia presentada en la XIV Conferencia Internacional sobre el SIDA, Barcelona (7-12 de Julio de 2002), y en el documento WO 02/070491. Se ha sugerido que para que funcione un inhibidor de integrasa, debe inhibir la función de la integrasa de transferencia de cadenas. Véase, por ejemplo, Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. & Devel. 4(4): 401-410 (2001). Por tanto, hay una necesidad de inhibidores de HIV, específicamente inhibidores de integrasa y, más específicamente, inhibidores de transferencia de cadenas, para tratar el SIDA y otras enfermedades provocadas por el HIV. Los agentes de la invención descritos en la presente memoria descriptiva son inhibidores de HlV-integrasa nuevos, potentes y selectivos y, más específicamente, inhibidores de transferencia de cadenas, con una elevada actividad antiviral y baja toxicidad. Las referencias que se hacen a documentos publicados a lo largo de esta solicitud describen más en detalle el estado de la técnica al que pertenece esta invención. Las descripciones de estas referencias se incorporan como referencia a la presente memoria descriptiva en sus totalidades. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se dirige a compuestos representados por la Fórmula I: en la cual: Ri , R2 y R3 son cada uno independientemente: hidrógeno; C(0)ORc; o un grupo alquilo, alquenilo, heteroalquilo o haloaiquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -O-; -ORC; NRCRC; C(0)NRcRc; NRcC(0)NRcRc; NRcC(0)Rc; NRCC(NRC)NRCRC; SRC; S(0)Rc; S(0)2Rc; S(0)2NRcRc; y grupos alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y alcoxi-heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -C(RC)3; -OH y grupo alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Rc independientemente seleccionados, en donde Rc es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; hidrógeno; OH; alquilo sin sustituir; alquenilo sin sustituir; alquinilo sin sustituir; arilo sin sustituir; cicloalquilo sin sustituir; heterocicloalquilo sin sustituir; heteroarilo sin sustituir; grupos arilo y heteroarilo sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo; o dos o más grupos Rc se ciclan conjuntamente para formar parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido con un grupo alquilo sin sustituir; R4 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo o haloalquilo, sin sustituir o sustituido con -ORd en donde Rd es un grupo alquilo sin sustituir; R5 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo o haloalquilo; R6 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo o haloalquilo, sin sustituir o sustituido con un grupo arilo; R4 y R6 junto con el átomo de N al que R6 está unido se ciclan para formar el siguiente compuesto representado por la Fórmula Id: en la que Ri2 y R13 son cada uno independientemente: hidrógeno; -C(0)ORc; o un grupo alquilo, alquenilo, heteroalquilo o haloalquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -O-; -ORc; NRCRC; C(0)NRcRc; NRcC(0)NRcRc; NRcC(0)Rc; NRCC(NRC)NRCRC; SRC; S(0)Rc; S(Q)2RC; S(0)2NRcRc; y grupos alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y alcoxi-heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -C(RC)3; -OH; y grupos alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Rc independientemente seleccionados, en donde Rc es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; hidrógeno, alquilo sin sustituir; alquenilo sin sustituir; alquinilo sin sustituir; arilo sin sustituir; cicloalquilo sin sustituir; heterocicloalquilo sin sustituir; heteroarilo sin sustituir; grupos arilo y heteroarilo sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo; o dos o más grupos Rc conjuntamente se ciclan para formar parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido con un grupo alquilo sin sustituir; y n es 1 , 2 ó 3; R7 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; y grupos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos halógenos; X es C o N; Y es C o N; Z es C o N; y hay un enlace doble entre X y el anillo de seis miembros y Z y el anillo de seis miembros; o entre X e Y; o entre Y y Z; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. En otro aspecto, la invención se dirige a compuestos representados por la Fórmula I: en la cual: Ri es hidrógeno o -C(0)ORc, en donde Rc es un grupo alquilo sin sustituir, alquenilo sin sustituir o alquinilo sin sustituir; R2 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o heteroalquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: -O-; -NRdRd; -ORd; halógenos; y un grupo arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -C(Rd)3; alquilo sin sustituir, alquil-Rd; alquenil-Rd y grupos arilo, en donde R<j es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo sin sustituir, alquenilo sin sustituir y grupos arilo sin sustituir; R3 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o heteroalquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: -O-; -ORe; y grupos alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -OH; y grupos arilo o heteroarilo, sustituidos con uno o más sustituyentes Re, en donde Re es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógenos; hidrógeno; OH; alquilo sin sustituir; y arilo sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo; R es hidrógeno o un grupo alquilo, sin sustituir o sustituido con -ORf, en donde Rf es un grupo alquilo sin sustituir; R5 es hidrógeno o un grupo alquilo; R6 es hidrógeno o un grupo alquilo sin sustituir o sustituido con un grupo arilo; R4 y R6, junto con el átomo de N al que R6 está unido se ciclan para formar el siguiente compuesto representado por la Fórmula Id: Formula Id en la que R 2 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno; y n es 1 ; hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o arilo, sin sustituir o sustituido con un grupo arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos; X es C o N; Y es C; Z es C o N; y hay un enlace doble entre X y el anillo de seis miembros y Z y el anillo de seis miembros; o entre X e Y; o entre Y y Z; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo de los mismos. Todavía, en otro aspecto, la invención se dirige a compuestos de en la cual R-i es hidrógeno o -C(0)0-etilo; R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo o bencilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos, -O-, OH, amino y fenilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: metilo, etilo, fenilo, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilalilo y 2-fenilvinilo; R3 es metilo, etilo, butilo o bencilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos, OH, metilo, ciclohexilo, -O-, tiadiazol, tiofenilo y fenoxi, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos, fenilo y etoxi; R4 es hidrógeno, metilo o metoximetilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, metilo o bencilo; R7 es hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo, alilo o tere-butilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más halógenos; y R4 y R6 junto con el átomo de N al que R6 está unido se ciclan para formar una pirrol-2-ona. La invención está dirigida también a compuestos de Fórmula I: en la cual R1 es hidrógeno o -C(O)O-etilo; R2 se selecciona entre hidrógeno; hidroximetilo; metoximetilo; etoximetilo; 2-fenilvinilo; 3-fenilprop-1-enilo; [(2-fenilvinil)oxi]metilo; dimetilaminometiio; benciloximetilo; 4-fluorobencilo; 2-fenilvinilo; 2-feniletilo; 3- fenilpropilo; 2-fen¡letoximetilo; [(fenilprop-2-enil)oxi]metilo; [(3-fenilalil)oxi]metilo; metilo; etilo y alilo; R3 se selecciona entre hidrógeno; 2,4-difluorobencilo; 2,3-difluorobencilo; 4-fluorobencilo; 3-cloro-2,6-difluorobencilo; 3-cloro-5-fluoro-2-hidroxibencilo; 5-cloro-tiofen-2-ilmetilo; 3-cloro-2-fluorobencilo; 2,3-diclorobencilo; 5-etoxi[1 ,2,3]tiadiazol-4-ilmetilo; 3-metil-butilo; 2-ciciohexil-etilo; 2,4-difluoro-fenoximetilo; 3,5-difluoro-2-hidrox¡bencilo; 2-cloro-4-fluoro-fenoximetilo; 3-cloro-5-fluoro-2-hidroxibencilo; 4-fluoro-fenoximetilo; 5-fluoro-2-hidroxibencilo; 2,3,4-trifluoro-fenoximetilo; 3,4,5-trifluoro-2-hidroxibencilo; 2-cloro-fenoximetilo y 5-cloro-2-hidroxi-bencilo; R4 es hidrógeno, metilo o metoximetilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6es hidrógeno, metilo o bencilo; R7 es hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo, pentafluorobencilo, alilo, tere-butilo; y R4 y R6, junto con el átomo de N al que R6 está unido se ciclan para formar una pirrol-2-ona. Los compuestos de la invención representados por la Fórmula I incluyen, pero sin limitación, los siguientes compuestos representados por la Fórmula la, Ib, le y le: Además de los compuestos de Fórmula I /que incluye las Fórmula la, Ib, le y le), la invención se dirige también a sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacéuticamente activos de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos metabolitos. Estos compuestos, sales, profármacos y metabolitos se denominan a veces colectivamente en la presente memoria descriptiva "agentes de HlV-integrasa". La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden cada una una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de HlV-integrasa de la invención en combinación con un vehículo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo. Adicionalmente, la invención se dirige a métodos para inhibir o modular una actividad enzimática de HlV-integrasa, que comprende poner en contacto la enzima con una cantidad eficaz de al menos un agente de HlV-integrasa.

La invención se refiere también a métodos para tratar una enfermedad o estado mediados por HIV, que comprende administrar a un mamífero que necesita este tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente de HlV-integrasa. La enfermedad o estado mediados por HIV pueden ser, por ejemplo, SIDA o ARC. En otro aspecto, la invención se dirige a métodos para evaluar la actividad moduladora de HlV-integrasa de un compuesto del ensayo, que comprende: a) inmovilizar DNA viral sobre una superficie, en donde el DNA viral ha sido modificado para que contenga un par de bases de CA que sobresalen del extremo 5'; b) añadir integrasa al DNA inmovilizado; c) añadir un compuesto del ensayo a la mezcla de DNA viral inmovilizado/integrasa; d) obtener DNA diana radiomarcado en los dos extremos 3' del dsDNA; e) combinar la mezcla de DNA viral inmovilizado/integrasa/compuesto con el DNA diana radiomarcado para iniciar la reacción; f) detener la reacción añadiendo un tampón de terminación a la combinación del apartado e); y g) leer los resultados del ensayo en un contador de escintilación para determinar si el compuesto del ensayo modula la actividad de la integrasa. Otros aspectos, características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención y sus modalidades preferidas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA.INVENCIÓN Y MODALIDADES PREFERIDAS Los compuestos de Fórmula I son útiles para modular o inhibir la enzima HlV-integrasa. Más particularmente, los compuestos de Fórmula I son útiles como moduladores o inhibidores de la actividad de HlV-integrasa y, por tanto, son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o estados mediados por el HIV (por ejemplo, SIDA y ARC), solos o en combinación con otros agentes antivirales conocidos. Definiciones. Como se usa en la presente memoria descriptiva, las expresiones "que comprende" y "que incluye" se usan en su sentido abierto no limitativo. El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, que puede ser también estructuralmente expuesto por 7"), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, neo-pentilo, hexilo, isohexilo y similares. El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos en la cadena, de los que uno o más es un heteroátomo seleccionado entre S, O y N. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen alquil-éteres, alquil-aminas secundarias y terciarias, sulfuras de alquilo y similares. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos ilustrativos de grupos alquenilo incluyen prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo y similares. El término "alquinilo" se refiere a un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo ilustrativos incluyen prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 2-metilbut-2-inilo, hex-2-inilo y similares. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2-12 átomos de carbono en la cadena y en la que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con un halógeno. Los grupos haloalquilo ilustrativos incluyen trifluorometilo, 2-bromopropilo, 3-clorohexilo, 1-yodo-isobutilo y similares. El término "arilo" (Ar) se refiere a un carbociclo (estructura anular que tiene átomos del anillo que son todos carbono) aromático monocíclico, o condensado o .espiro-policíclico que tiene de 3 a 12 átomos del anillo anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos: El término "heteroarilo" (hetero-Ar) se refiere a un heterociclo (estructura anular que tiene átomos del anillo seleccionados entre átomos de carbono así como heteroátomos de nitrógeno, oxígeno y azufre) aromático monocíclico, o condensado o espiro-policíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos: El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo parcialmente saturado, monocíclico o condensado o espiro-policíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos: Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura anular monocíclica, o condensada o espiro-policíclica que está saturada o parcialmente saturada y tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por anillo seleccionados entre átomos de C y heteroátomos de N, O y S. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen: .Ú . Ó .Ú & Ú . Q.O.O.Q.O.ÓA e ? -- ¡lares Ei término "halógeno(s)" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "sustituido" significa que el grupo especificado tiene un resto que porta uno o más sustituyentes. La expresión "sin sustituir" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. Aqentes de HlV-inteqrasa. Los agentes de HlV-integrasa según la invención incluyen las formas activas tautomeras y estereoisómeras de los compuestos de Fórmula I, que pueden ser fácilmente obtenidas usando técnicas conocidas en el estado de la técnica. Por ejemplo, los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden ser preparados a través de una síntesis estereoespecífica, por ejemplo, usando sintones quirales y reactivos quirales, o mezclas racémicas que pueden ser resueltas usando técnicas convencionales. Debe entenderse que aunque un compuesto puede exhibir el fenómeno del tautomerismo, los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva exponen expresamente solamente una de las posibles formas tautomeras. Por lo tanto, debe entenderse que una fórmula está previsto que represente cualquier forma tautómera del compuesto expuesto y no está limitada meramente a una forma específica del compuesto expuesto por la fórmula estructural.

Debe entenderse también que un compuesto de Fórmula I puede existir como un isómero configuracional ?" o "Z" , o una mezcla de isómeros E y Z. Por lo tanto, debe entenderse que una fórmula está previsto que represente cualquier forma configuracional del compuesto expuesto y no está limitada meramente a una forma específica del compuesto expuesto por los dibujos de la fórmula. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros únicos (es decir, esencialmente exentos de otros estereoisómeros), racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o díastereómeros. Todos estos estereoisómeros únicos, racematos y sus mezclas está previsto que entren dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención que son ópticamente activos son usados en forma ópticamente pura. Como se comprenderá generalmente por los expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral (es decir, un átomo de carbono asimétrico) es uno que consiste esencialmente en uno de los dos enantiómeros posibles (es decir, es enantiómeramente puro) y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es a la vez diastereómeramente puro y enantiómeramente puro. Preferentemente los compuestos de la presente invención son usados en una forma que es al menos 90% ópticamente pura, es decir, una forma que contiene al menos 90% de un único isómero (80% de exceso e antiómero ("e.e.") o exceso diastereómero ("d.e.")), más preferentemente al menos 95% (90% e.e. o d.e.), incluso más preferentemente al menos 97,5% (95% e.e. o d.e.) y lo más preferentemente al menos 99% (98% e.e. o d.e.). Adicionalmente, la Fórmula I está destinada a abarcar, cuando sea aplicable, las formas solvatadas así como las no solvatadas de los compuestos. Por tanto, cada fórmula incluye los compuestos que tiene la estructura indicada, incluidas las formas hidratadas así como las no hidratadas. Además de los compuestos de Fórmula I, los agentes de HIV-integrasa de la invención incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y metabolitos activos de estos compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos metabolitos. Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas o por solvolisis en el compuesto especificado o en una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. Un "metabolito farmacéuticamente activo" es un producto farmacológicamente activo preparado a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o una sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden ser identificados usando técnicas rutinarias conocidas en el estado de la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan et al., J. Pharm. Sci., 86(7), 765-767 (1997); Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Dsign of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al. eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10(8), 601 -605 (1992) ; y Prox et al., Xenobiol., 3(2), 103-112 (1992). La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las formas de sales que son farmacológicamente aceptables y sustancialmente no tóxicas para el sujeto al que se está administrando el agente de HlV-integrasa. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales por adición de ácidos o sales por adición de bases convencionales formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases inorgánicas no tóxicos. Ejemplos de sales por adición de ácidos incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etano-disulfónico, ácido isetiónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acetoxibenzoico, ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido glutámico, ácido salicílico, ácido sulfanílico y ácido fumárico. Ejemplos de sales por adición de bases incluyen las derivadas de hidróxidos de amonio (por ejemplo, hidróxido de amonio cuaternario como hidróxido de tetrametilamonio), las derivadas de bases inorgánicas como hidróxidos de metales alcalinos o alcalino-térreos (por ejemplo, sodio, potasio, litio, calcio o magnesio) y , las derivadas de bases orgánicas como aminas, bencilaminas, piperidinas y pirrolidinas. Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede ser preparada por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o similar, o con un ácido orgánico como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicilíco, un ácido de piranosidilo como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi-ácido como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico o similar. Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser preparada por cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalino-térreo, o similar. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas como piperidina, morfolina y piperazina y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. En el caso de que los agentes sean sólidos, debe entenderse por los expertos en la técnica que los compuestos, agentes y sales de la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, las cuales están todas destinadas a entrar dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas especificadas. Aaentes de HlV-intearasa preferidos. Los agentes de HlV-integrasa preferidos de la invención incluyen compuestos representados por la Fórmula I: en la cual: Ri es hidrógeno o -C(0)ORc, en donde Rc es un grupo alquilo sin sustituir, alquenilo sin sustituir o alquinilo sin sustituir; R2 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o heteroalquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: -0-; -NRdRd; -ORd; halógenos; y un grupo arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -C(Rd)3, alquilo sin sustituir, alquilo-Rd, alquenilo-Rd y grupos arilo, en donde Rd es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno; grupos alquilo sin sustituir, alquenilo sin sustituir y arilo sin sustituir; R3 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o heteroalquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: -O-; -ORe; y grupos alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -OH; y grupos arilo o heteroarilo, sustituidos con uno o más sustituyentes Re, en donde Re es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógenos, hidrógeno; OH; alquilo sin sustituir; y arilo sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y ajquilo; R4 es hidrógeno o un grupo alquilo, sin sustituir o sustituido con -ORf, en donde Rf es un grupo alquilo sin sustituir; R5 es hidrógeno o un grupo alquilo; R6 es hidrógeno o un grupo alquilo sin sustituir o sustituido con un grupo arilo; R4 y R6 junto con el átomo de N al que Reestá unido se ciclan para formar el siguiente compuesto representado por la Fórmula Id: en la que R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno; y n es 1 ; R7 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o arilo, sin sustituir o sustituido con un grupo arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos; X es C o N; Y es C; Z es C o N; y hay un enlace doble entre X y el anillo de seis miembros y Z y el anillo de seis miembros; o entre X e Y; o entre Y y Z; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. Son más preferidos los agentes de HlV-integrasa de Fórmula I en la que F?! es hidrógeno o -C(0)0-etilo; R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo o bencilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos, -O-, OH, amino y fenilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: metilo, etilo, fenilo, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilalilo y 2-fenilvinilo; R3 es metilo, etilo, butilo o bencilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos, OH, metilo, ciclohexilo, -O-, tiadiazol, tiofenilo y fenoxi, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos, fenilo y etoxi; R4 es hidrógeno, metilo o metoximetilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, metilo o bencilo; R7 es hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo, alilo o tere-butilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más halógenos; y R4 y R6, junto con el átomo de N al que R6 está unido se ciclan para formar una pirrol-2-ona. Son incluso más preferidos los agentes de HlV-integrasa de Fórmula I en la cual es hidrógeno o -C(0)0-etilo; R2 se selecciona entre: hidrógeno; hidroximetilo; metoximetilo; etoximetilo; 2- fenilvinilo; 3- fenilprop-1-enilo; [(2-fenilvinil)oxi]metilo; dimetilaminometilo; benciloximetilo; 4- fluorobencilo; 2-fenilvinilo; 2- feniletilo; 3- fenilpropilo; 2-feniletoximetilo; [(fenilprop-2-enil)oxi]metilo; [(3-fenilalil)oxi]metilo; metilo; etilo; y alilo; R3 se selecciona entre: hidrógeno, 2,4-difluorobencilo; 2,3-difluorobencilo; 4- fluorobencilo; 3-cloro-2,6-difluorobencilo; 3-cloro-5-fluoro-2-hidroxibencilo; 5- cloro-tiofen-2-ilmetilo; 3-cloro-2-fluorobencilo; 2.3- diclorobencilo; 5-etoxi-[1 ,2,3]tiadiazol-4-ilmetilo; 3-metil-butilo; 2-ciclohexil-etilo; 2.4- difluoro-fenoximetilo; 3.5- difluoro-2-hidroxibencilo; 2- cloro-4-fluoro-fenoximetilo; 3- cloro-5-fluoro-2-hidroxibencilo; 4- fluoro-fenoximetilo; 5-fluoro-2-hidroxi-bencilo; 2.3.4- trifluoro-fenoximetilo; 3.4.5- tr¡fluoro-2-hidroxibenc¡lo; 2-cloro-fenoximetilo; y 5-cloro-2-hidroxi-bencilo; R4 es hidrógeno, metilo o metoximetilo; R5 es hidrógeno o metilo; . R6 es hidrógeno, metilo o bencilo; R7 és hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo, pentafluorobencilo, alilo o tere-butilo; R4 y R6 junto con el átomo de N al que R6 está unido se ciclan para formar una pirrol-2-ona. Los más preferidos son los compuestos expuestos en los ejemplos posteriores, que incluyen los siguientes compuestos: 1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]pindin-5-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-h¡droxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-bencil-1-(4-fIuorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5- carboxamida; 1 -(3-cloro-2,6-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pindin-5- carboxamida; 1 -(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(3-cloro-2-fluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,3-diclorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(5-etoxi-[1 ,2,3]tiadiazol-4-ilmetil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-4-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-3-etoximetil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-hidroximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-3-dimetilaminometil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-benciloximetil-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-etoximetil-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-hidroximetil-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-3-dimetilaminometil-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-etoximetil-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pindin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-hidroximetil-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-dimetilaminometil-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-benciloxi-1-(2,4-difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-benciloxi-3-(4-fluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(4-fluorobenciI)-N-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(4-fiuorobencil)-N-fenoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(4-fluorobencil)-N-[(pentafluorobencil)oxi]-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; N-(aliloxi)-3-(4-fluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 6-(2,4-difluorobencil)-2-hidroxi-1 ,6-dihidrodipirrolo[3,2-d:3',4'-b]piridin-3(2H)-ona; 3-(2,3-difluorobencil)-N-fenoxi-3H-innidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(2,3-difluorobencil)-N-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; N-aliloxi-3-(2,3-difluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-fenoxi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; N-terc-butoxi-3-(2,3-difluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; N-metoxi-3-(3-metil-butil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(3-metil-butil)-N-fenoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(2-ciclohex¡l-etil)-N-fenox¡-3H-¡midazo[4,5-c]p¡ridin-6-carboxamida; 3-(2-ciclohexil-etil)-N-metoxi-3H-¡midazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; N-aliloxi-3-(2-ciclohex¡l-et¡l)-3H-im¡dazo[4,5-c]pir¡din-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-4-metoximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-dif)uorobencil)-N-hidrox¡-3-(2-fenilv¡n¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamida; 1 -(2,4-d¡fluorobencil)-N-h¡dVoxi-3-(3-fenilprop-1 -enil)-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-dinuorobencil)-N-hidroxi-3-(2-fenilelil)-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxam¡da; 1-(2,4-difluorobenc¡l)-N-hidroxi-3-(3-fenilpropil)-1 H-pirrolo[2>3-c]pirid¡n-5-carboxamida¡ 1-(2,4-difIuorobencil)-N-h¡drox¡-3-{[(2-fen¡letil)ox¡]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡r¡d¡n-5-carboxam¡da; 1-(2,4-difIuorobencil)-N-hidroxi-3-{[(3-fenilal¡l)oxi]met¡l}-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxam¡da; 1-(2,4-difIuorobencil)-N-hidroxi-3-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-alil-1-(2,4-d¡fluorobencil)-N-h¡drox¡-1 H-p¡rrolo[2,3-c]p¡rid¡n-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-7-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-5-hidroxicarbamoil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo; 3-(2,4-difluoro-fenoximetil)-1-etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; 3-(3,5-difluoro-2-hidroxibencil)-1-etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; 3-(2-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-1-etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; 3-(3-cloro-5-fluoro-2-hidroxibencil)-1-etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; 1 -etil-3-(4-fluoro-fenoximetil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; 1 -etil-3-(5-fluoro-2-hidroxibencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; 1 -etil-N-hidroxi-3-(2,3,4-tnfluoro-2-fenoximetil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; 1-etil-N-hidroxi-3-(3,4,5-trifluoro-2-hidroxibencil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; 3-(2-cloro-fenoximetil)-1-etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; 3-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-1 -etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, los compuestos que modulan o inhiben la actividad de la enzima HlV-integrasa son deseables y son una modalidad preferida de la presente invención. La actividad de un agente de HlV-integrasa como un inhibidor de HlV-intégrasa puede ser medida por cualquiera de los métodos disponibles por los expertos en la técnica, incluidos ensayos in vivo e in vitro. Farmacoloaía v utilidad. Están disponibles diversos formatos de ensayos diferentes para medir la integración mediada por integrasa de DNA viral en DNA diana (u hospedante) y, por tanto, identificar los compuestos que modulan (por ejemplo, inhiben) la actividad de integrasa. En general, por ejemplo, pueden ser usados ensayos de unión a ligandos para determinar la interacción con una enzima de interés. Cuando la unión es de interés, puede ser usada una enzima marcada, en la que el marcador es un fluorescente, radioisótopo o similar, que registra un cambio cuantificable tras la unión a la enzima. Alternativamente, el experto en la técnica puede emplear un anticuerpo para la unión a la enzima, en el que el anticuerpo está marcado, permitiendo la amplificación de la señal. Por tanto, la unión puede ser determinada a través de la medición directa de la unión de ligandos a una enzima. Además, la unión puede ser determinada mediante el desplazamiento competitivo de un ligando unido a una enzima, en donde el ligando está marcado con un marcador detectable. Cuando la actividad inhibidora es de interés, puede ser estudiado un organismo o célula intactos, y puede ser medido el cambio en una función orgánica o celular en respuesta a la unión del compuesto inhibidor. Alternativamente, la respuesta celular puede ser determinada microscópicamente verificando la formación de sincicios inducidos virales (ensayos de formación de sincicios de HIV-1 ), por ejemplo. Por tanto, hay diversos ensayos in vitro e in vivo útiles para medir la actividad inhibidora de HlV-integrasa. Véase, por ejemplo, Lewin S.R. et al., Journal of Virology 73(7):6099-6103 (Julio de 1999); Hansen, M.S. et al., Nature Biotechnology 17(6): 578-582 (Junio de 1999); y Butler, S.L et al., Nature Medicine 7(5): 631-634 (Mayo de 2001). Ejemplos de formatos de ensayos específicos usados para medir la integración mediada por integrasa incluyen, pero sin limitación, las tecnologías ELISA, DELFIA® (PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA)) y ORIGEN® (IGEN International, Inc. (Gaithersburg, MD)). Además, la integración basada en gel (detección de la integración midiendo la formación de producto con SDS-PAGE) y el ensayo de proximidad de escintilación (SPA), ensayos de desintegración que usan una única unidad de DNA de doble cadena (ds-DNA) pueden ser usados para verificar la actividad de la integrasa. En una modalidad de la invención, el ensayo preferido es un SPA de transferencia de cadena de integrasa (stINTSPA) que usa SPA para medir específicamente el mecanismo de transferencia de cadenas de integrasa en un ensayo homogéneo ajustable a escala para una miniaturización que permita una selección para grandes producciones. El ensayo está enfocado en la transferencia de cadenas y no en la unión de DNA y/o tratamiento en 3'. Este ensayo sensible y reproducible es capaz de distinguir interacciones no específicas de la verdadera función enzimática formando complejos tratados en 3' de DNA viral/integrasa antes de la adición de DNA diana. Esta formación crea una tendencia hacia compuestos moduladores (por ejemplo, inhibidores) de transferencia de cadenas y no hacia compuestos que inhiben el tratamiento en 3' de integrasa o evitan la asociación de integrasa con DNA viral. Esta tendencia hace que el ensayo sea más específico que los ensayos conocidos. Además, la naturaleza homogénea del ensayo reduce el número de etapas necesarias para realizar el ensayo, ya que no son necesarias las etapas de lavado de un ensayo heterogéneo. El formato de SPA de transferencia de cadenas de integrasa consiste en dos componentes de DNA que modelan DNA viral y DNA diana. El modelo DNA viral (también conocido como DNA donante) es ds-DNA biotinilado previamente tratado en el extremo 3' para proporcionar una base de nucleótidos de CA que sobresale en el extremo 5' del dúplex. El DNA diana (también conocido como DNA hospedante) es una secuencia de nucleótidos al azar de ds-DNA que contiene generalmente nucleótidos de [H3]-timidina en las dos cadenas, preferentemente en los extremos 3', para hacer posible la detección de la reacción de transferencia de cadenas de integrasa que se produce en las dos cadenas de ds-DNA diana. La integrasa (creada por vía recombinante o sintética, y preferentemente purificada) es previamente complejada con el DNA viral unido a una superficie como, por ejemplo, gránulos de SPA revestidos con estreptavidina. Generalmente, la integrasa es previamente complejada en un procedimiento discontinuo combinando e incubando DNA viral diluido con integrasa y separando seguidamente la integrasa no unida. La relación en moles preferida de DNA viral: integrasa es aproximadamente 1 a aproximadamente 5. La incubación de integrasa/DNA viral es opcional, sin embargo, la incubación no proporciona un índice de especifidad aumentado con un tiempo de incubación de integrasa/DNA viral de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente o a aproximadamente 37°C. La incubación preferida es a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. La reacción es iniciada añadiendo DNA diana, en ausencia o presencia de un compuesto modulador potencial de integrasa, a los gránulos de integrasa/DNA viral (por ejemplo) y se permitió que tuviera lugar durante aproximadamente 20 a aproximadamente 50 minutos (dependiendo del tipo de recipiente del ensayo empleado) a aproximadamente temperatura ambiente o aproximadamente 37°C, preferentemente a aproximadamente 37°C. El ensayo se termina añadiendo tampón de terminación a la mezcla de reacción de integrasa. Los componentes del tampón de terminación, añadidos secuencialmente o de una sola vez, funcionan para terminar la actividad enzimática, disociar los complejos de integrasa /DNA, separar las cadenas de DNAS no integradas (agente de desnaturalización) y, opcionalmente, hacer flotar los gránulos de SPA a la superficie de la mezcla de reacción para que estén más cerca en línea conos detectores de, por ejemplo, un contador de escintilación basado en placas, para medir el nivel de DNA viral integrado que es cuantificado como luz emitida (señal radiomarcada) a partir de los gránulos de SPA. La inclusión de un componente adicional en el tampón de terminación, como por ejemplo CsCI o un compuesto funcionalmente equivalente, es opcional y preferentemente usada con un contador de escintilación basado en placas, por ejemplo, con detectores colocados por encima de los pocilios del ensayo como, por ejemplo, un contador TopCoum® (PerkinElmer Life Sciences INc. (Boston, MA)). El CsCI no sería empleado cuando las lecturas de PMT se tomaran a partir de la parte inferior de la placa como, por ejemplo/cuando se usa un contador MicroBeta® (PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA)). La especifidad de la reacción puede ser determinada a partir de la relación de la señal generada a partir de la reacción de DNA diana con el DNA viral/integrasa comparado con la señal generada a partir del di-desoxi- DNA viral/integrasa. Las concentraciones elevadas (por ejemplo, > 50 nM) de DNA diana pueden aumentar la relación de DNA d/dd junto con una concentración aumentada de integrasa en la muestra de integrasa/DNA viral. Los resultados pueden ser usados para evaluar la actividad moduladora, como por ejemplo inhibidora, de la integrasa de los compuestos del ensayo. Por ejemplo, el experto en la técnica puede emplear un método de selección a gran escala para ensayar bibliotecas de compuestos combinatoriales del ensayo o compuestos sintéticos. El porcentaje de inhibición del compuesto puede ser calculado usando una ecuación como, por ejemplo, 1-((CPM demuestra - CPM m/n)/(CPM max - CPM min)))x 100. El valor min es la señal den ensayo en presencia de un modulador conocido, como por ejemplo un inhibidor, a una concentración aproximadamente 100 veces mayor que la IC50 para ese compuesto. La señal min se aproxima al fondo verdadero para el ensayo. El valor max es la señal del ensayo obtenida para la actividad mediada por integrasa en ausencia de compuesto. Además, los valores de IC5o de compuestos combinatoriales sintéticos y purificados pueden ser determinados cuando los compuestos son preparados a concentraciones aproximadamente 10 ó 00 veces mayores que las deseadas para la modalidad de los ensayos, seguidas de dilución de los compuestos para generar una curva de titulación de 8 puntos con intervalos de dilución de ½-log, por ejemplo. La muestra de compuesto es seguidamente transferida a un pocilio de ensayo, por ejemplo. Las diluciones adicionales como, por ejemplo, una dilución de 10 veces, son opcionales. El porcentaje de inhibición para un compuesto inhibidor, por ejemplo, puede ser seguidamente determinado como anteriormente con valores aplicados a una ecuación de regresión no lineal de respuesta sigmoidal a la dosis (pendiente variable) usando un software de ajuste de la curva de GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) o un software funcionalmente equivalente. Las condiciones del ensayo stINTSPA son preferentemente optimizadas para relaciones de integrasa, DNA viral y DNA diana que generen una señal del ensayo ancha y específica. Una señal del ensayo específica es definida como una señal que distinga acontecimientos catalíticos verdaderos de transferencia de cadenas de la formación de complejos de integrasa y DNA que no den lugar a producto. En otros ensayos de integrasa, un componente no específico ancho (fondo) contribuye a menudo a la señal total del ensayo a menos que las condiciones del tampón sean rigurosamente optimizadas y contra-ensayadas usando un oligonucleótido de DNA viral modificado. El fondo no específico es debido a la formación de complejos de integrasa/DNA viral/DNA diana que son altamente estables e independientes de un mecanismo productivo de transferencia de cadenas. El stINTSPA preferido distingue la formación de complejos a partir de reacciones productivas de transferencia de cadenas usando un oligonucleótido de DNA viral modificado que contiene un di-desoxi-nucleósido en el extremo 3' como testigo. Este DNA testigo modificado puede ser incorporado en complejos de integrasa/DNA viral/DNA diana, pero no puede servir como un sustrato para la transferencia de cadenas. Por tanto, puede ser observada una ventana distinta entre reacciones de transferencia de cadenas productivas y no productivas. Adicionalmente, las reacciones con gránulos de di-desoxi-DNA viral proporcionan una señal del ensayo que coincide estrechamente con el fondo verdadero del ensayo usando las condiciones preferidas de optimización del ensayo. El fondo verdadero del ensayo es definido como una reacción con todos los componentes del ensayo (DNA viral y [H3]-DNA diana) en ausencia de integrasa. Los tampones del ensayo usados en el ensayo de integrasa contienen generalmente al menos un agente reductor como, por ejemplo, 2-mercaptoetanol o DTT, en el que se prefiere DTT en forma de polvo de reciente aportación; al menos un catión divalente, como por ejemplo g++, Mn++ o Zn++, preferentemente Mg++; al menos un agente emulsionante/dispersante como, por ejemplo, octosinol (también conocido como IGEPAL-CA o NP-40) o CHAPS; NaCI o un compuesto funcionalmente equivalente; DMSO o un compuesto funcionalmente equivalente; y al menos un tampón como, por ejemplo, MOPS. Las características claves del tampón son la ausencia de PEG; inclusión de una concentración elevada de un detergente como, por ejemplo, CHAPS aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mM y/o aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,15% de IGEPAL-CA o compuesto(s) funcionalmente equivalente(s) al menos capaz de reducir la adherencia no específica de los gránulos del SPA y los pocilios del ensayo y, posiblemente, aumentar el índice de especifidad; inclusión de una concentración elevada de DMSO (aproximadamente 1 a aproximadamente 12%); e inclusión de niveles modestos de NaCI (< 50 mM) y MgC (aproximadamente 3 a aproximadamente 10 mM) o compuestos funcionalmente equivalentes capaces de reducir el fondo de dd-DNA los tampones del ensayo pueden contener opcionalmente un conservante como, por ejemplo, aN3, para reducir los contaminantes fúngicos o bacterianos durante el almacenamiento. El.tampón de terminación contiene preferentemente EDTA o un compuesto funcionalmente equivalente capaz de terminar la actividad enzimática, un agente de desnaturalización que comprende, por ejemplo, NaOH o hidrocloruro de guanidina y, opcionalmente, GsCI o un compuesto funcionalmente equivalente capaz de ayudar a la flotación de los gránulos del SPA hasta la parte superior del recipiente del ensayo para la detección por escintilación en la parte superior del depósito y, posiblemente, minimizar la interferencia de compuestos. Un ejemplo de un SPA de transferencia de cadenas de integrasa se expone en el Ejemplo 64. Alternativamente, el nivel de actividad de compuestos moduladores puede ser determinado en un ensayo antiviral como, por ejemplo, un ensayo que mida cuantitativamente la producción de antígenos virales (por ejemplo, HIV-1 p24) o las actividades de enzimas virales (por ejemplo, transcriptasa inversa de HIV-1) como indicadores de la replicación del virus, o que mida la replicación viral verificando la expresión de un gen reportero exógeno introducido en el genoma viral (ensayos de virus reportero HIV-1) (Chen, B.K. et al., J. Virol. 68(2): 654-660 (1994); Terwilliger, E.F. et al., PNAS 86 :3857-3861 (1989)). Un método preferido para medir la actividad antiviral de un compuesto modulador potencial emplea un ensayo de protección celular de HIV-1 , en el que la replicación del virus es medida indirectamente verificando los efectos citopáticos inducidos de células hospedantes virales usando, por ejemplo, métodos de reducción con colorantes como se expone en el Ejemplo 65. Los agentes de HlV-integrasa preferidos de la invención incluyen los que tienen un valor de EC5o de al menos 10"5 M (o al menos 10 µ?) cuando se miden con un ensayo de protección celular de HIV. Los agentes anti-integrasa especialmente preferidos son los que tienen un valor de EC50 de al menos 1 µ? cuando se miden con un ensayo de protección celular de HIV. Son incluso más preferidos los agentes que tienen un valor de EC50 de al menos 0,1 µ? cuando se mide con un ensayo de protección celular de HIV. Administración v composiciones farmacéuticas. Los agentes de HlV-integrasa de la invención pueden ser formulados en forma de composiciones farmacéuticas como se describe con posterioridad en cualquier forma farmacéutica reconocible por un experto en la técnica en la medida adecuada. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I y un vehículo o diluyente inerte y farmacéuticamente aceptable. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" está previsto que indique la cantidad de un compuesto que, cuando es administrado a un mamífero que necesita este tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define en la presente memoria descriptiva. Por tanto, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, sal, metabolito activo o profármaco del mismo, es una cantidad suficiente para modular o inhibir la actividad de HlV-integrasa de forma que un estado de enfermedad que está mediado por esta actividad es reducido o aliviado. Debe apreciarse que las dosificaciones reales de los agentes de esta invención variará según el agente particular que esté siendo usado, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio particular, hospedante y enfermedad que esté siendo tratada. Las dosificaciones óptimas para un conjunto dado de estados pueden ser determinadas por los expertos en la técnica usando ensayos convencionales de determinación de dosificaciones teniendo en cuenta los datos experimentales para un compuesto dado. Para una administración oral, un ejemplo de dosis diaria generalmente empleada será de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal, con transcursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. La administración dé profármacos puede ser dosificada a niveles en peso que sean químicamente equivalentes a los niveles en peso de los compuestos completamente activos. Para tratar o prevenir enfermedades o estados mediados por HIV, una composición farmacéutica de la invención es administrada en una formulación adecuada preparada mediante la combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz (es decir, una cantidad moduladora, reguladora o inhibidora de HlV-integrasa efectiva para conseguir una eficacia terapéutica) de al menos un agente de HlV-integrasa de la invención (como un ingrediente activo) con uno o más vehículos farmacéuticamente adecuados que pueden ser seleccionados, por ejemplo, entre diluyentes, excipientes y auxiliares que faciliten el tratamiento de los compuestos activos en las preparaciones farmacéuticas finales. Adicionalmente, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente de HlV-integrasa en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales como, por ejemplo, un segundo agente de HlV-integrasa, un agente antiviral de HIV-/SIDA, un agente anti-infeccioso y/o un inmunomodulador. Los vehículos farmacéuticos empleados pueden ser sólidos o líquidos. Ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, sacarosa, taco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Análogamente, las composiciones de la invención pueden incluir un material de tiempo retardado o de liberación con el tiempo conocido en la técnica como monoestearato de glicerílo o díestearato de glicerilo solo o con una cera, etil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, metacrílato de metilo o similar. Pueden ser añadidos aditivos o excipientes adicionales para conseguir las propiedades deseadas de la formulación. Por ejemplo, puede ser añadido un mejorador de la biodisponibilidad como Labrasol, Gelucire o similar, o un formulador como CMC (carboximetil-celulosa), PG (propilenglicol) o PEG (polietilenglicol). Puede ser añadido Gelucire®, un vehículo semi-sólido que protege los ingredientes activos de la luz, humedad y oxidación, por ejemplo, cuando se prepara una formulación de cápsulas. Si se usa un vehículo sólido la preparación puede ser dispuesta en comprimidos, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o granulado, o conformada como un sello o pastilla. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero generalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución o suspensión inyectable esterilizada en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa. Si se usa un vehículo semi-sólido, la preparación puede estar en la forma de formulaciones de cápsulas de gelatina dura y blanda. Las composiciones de la invención son preparadas en una forma de dosificación unitaria apropiada para el modo de administración, por ejemplo, administración parenteral u oral. Para obtener una forma de dosis estable soluble en agua, una sal farmacéuticamente aceptable de un agente de la invención puede ser disuelta en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico,, como una solución 0,3 M de ácido succínico o ácido cítrico. Si no está disponible una forma de sal soluble, el agente puede ser disuelto en un codisolvente adecuado o combinaciones de codisolventes. Ejemplos de codisolventes adecuados incluyen alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían en el intervalo de 0-60% del volumen total. En un ejemplo de modalidad, un compuesto de Fórmula I es disuelto en DMSO y diluido con agua. La composición puede estar también en la forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa. La formulación apropiada depende de la vía de administración escogida. Para una inyección, los agentes de la invención pueden ser formulados en forma de soluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles como solución de Hanks, solución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica. Para una administración transmucosal, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que va a ser penetrada. Estos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para una administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente combinando el compuesto activo con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Estos vehículos hacen posible que los compuestos de la invención sean formulados como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones finas, suspensiones y similares, para una ingestión oral por un paciente que va a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para un uso oral pueden ser obtenidas usando un excipiente sólido mezclado con el ingrediente (agente) activo, triturando opcionalmente la mezcla resultante y tratando la mezcla de gránulos después de añadir adyuvantes adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: materiales de carga como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea pueden ser añadidos agentes disgregantes como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo como alginato de sodio. Los núcleos de grageas están provistos con revestimientos adecuados. Para esta finalidad pueden ser usadas soluciones de azúcares concentrados, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel de Carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezcla de disolventes. Pueden ser añadidos colorantes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de grageas para ser identificados o para caracterizar diferentes combinaciones de agentes activos. Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser usadas por vía oral incluyen cápsulas ajustadas a presión hechas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante como glicerol o sorbitol. Las cápsulas ajustadas a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con materiales de carga como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas los agentes activos pueden ser disueltos o puestos en suspensión en líquidos adecuados como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además pueden ser añadidos estabilizantes. Todas las formulaciones para una administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para esta administración . Para una administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional. Para una administración intranasal o por inhalación, los compuestos para ser usados según la presente invención pueden ser suministrados convenientemente en la forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para ser usados en un inhalador o insuflador y similares pueden ser formuladas para que contengan una mezcla de polvos del compuesto y una base de polvo adecuada como lactosa o almidón. Los compuestos pueden ser formulados para una administración parenteral por inyección, por ejemplo, inyección de bolos o infusión continua. Las formulaciones para una inyección pueden ser presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes de dosis múltiples, con la adición de un conservante. Las composiciones pueden adoptar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para una administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua. Adicionalmente, pueden ser preparadas suspensiones de los agentes activos como suspensiones de inyecciones aceitosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen ácidos grasos como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones para inyecciones acuosas pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión como carboximetil-celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para ser constituido con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada exenta de pirógenos, antes de ser usado. Además de las formulaciones anteriormente descritas, los compuestos pueden ser formulados también como un preparado depot. Estas formulaciones de actuación a largo plazo pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Un vehículo farmacéutico para compuestos hidrófobos es un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible con agua y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede ser un sistema codisolvente de VPD. VPD es una solución de 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del polisorbato 80 tensioactivo no polar y 65% p/v de polietilenglicol 300, constituyendo hasta el volumen en etanol absoluto. El sistema codisolvente VPD (VPD:5W) contiene VPD disuelto 1 :1 con dextrosa al 5% en solución acuosa. Este sistema codisolvente disuelve bien los compuestos hidrófobos, y produce por sí mismo una baja toxicidad tras una administración sistémica. Las proporciones de un sistema codisolvente se pueden hacer variar adecuadamente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además de ello, la identidad de los componentes codisolventes se pueden hacer varias: por ejemplo, se pueden usar otros tensíoactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80; se puede hacer variar el tamaño de la fracción de polietilenglicol; otros polímeros biocompatibles pueden sustituir al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y la dextrosa puede ser sustituida con otros azúcares o polisacáridos.

Alternativamente, pueden ser empleados otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos o portadores de suministro para fármacos hidrófobos. Pueden ser empleados también ciertos disolventes orgánicos como dimetiisulfóxido, aunque habitualmente a costa de una mayor toxicidad debida a la naturaleza tóxica del DMSO. Adicionalmente, los compuestos pueden ser suministrados usando un sistema de liberación sostenida, como matrices semiimpermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Han sido establecidos diversos materiales de liberación sostenida y son conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden liberar, dependiendo de su naturaleza química, compuestos durante algunas semanas hasta 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden ser empleadas estrategias adicionales para la estabilización de proteínas. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender también vehículos o excipientes adecuados sólidos o de fase gelificada. Estos vehículos y excipientes pueden proporcionar una mejora considerable en la biodisponibilidad de fármacos escasamente solubles. Ejemplos de estos vehículos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros como polietilenglicoles. Además de ello, pueden ser usados aditivos o excipientes como Gelucire®, Capryol®, Labrafil®, Labrasol®, Lauroglycol®, Plurol®, Peceol®, Transcutol® y similares. Adicionalmente, la composición farmacéutica puede ser incorporada en un parche para la piel para un suministro del fármaco directamente sobre la piel. Algunos de los compuestos de la invención pueden ser proporcionados en forma de sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles pueden ser formadas con muchos ácidos que incluyen clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuoso u otros protónicos que las correspondientes formas de bases libres. Métodos de uso. La presente invención se dirige adicionalmente a métodos para modular o inhibir una actividad enzimática de HlV-integrasa, por ejemplo en animales, poniendo en contacto la enzima HlV-integrasa con una cantidad eficaz de uno o más agente(s) de HlV-integrasa o una composición que comprenda un agente de HlV-integrasa como se describió anteriormente. Adicionalmente, la presente invención se dirige a métodos para tratar enfermedades o estados mediados por HIV administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agente(s) de HlV-integrasa o una composición que comprenda un agente de HlV-integrasa a un mamífero que necesite este tratamiento. Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a cualquier tratamiento de una enfermedad o estado mediado por HlV-integrasa en un mamífero, particularmente un ser humano, e incluyen: (i) prevenir que se produzca el estado o enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto al estado, de forma que el tratamiento constituya un tratamiento profiláctico para el estado patológico; (ii) modular o inhibir la enfermedad o estado, es decir, detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad o estado, es decir, provocar una regresión de la enfermedad o estado; o (iv) aliviar y/o paliar la enfermedad o estado o los síntomas que resulten de la enfermedad o estado, por ejemplo, aliviar una respuesta inflamatoria sin abordar la enfermedad o estado subyacente. Las enfermedades o estados mediados por HIV incluyen, pero sin limitación, SIDA y ARC. Síntesis de agentes de HlV-intearasa Los agentes de la invención pueden ser preparados usando las vías de reacción y esquemas de síntesis que se describen con posterioridad, empleando las técnicas disponibles en el estado de la técnica y usando materiales de partida que estén fácilmente disponibles. La preparación de los compuestos preferidos de la presente invención se describe en detalle en los siguientes ejemplos, pero el experto reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden ser fácilmente adaptadas para preparar un cierto número de otros agentes de HlV-integrasa de la invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no recogidos en los ejemplos según la invención puede ser realizada mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, protegiendo apropiadamente grupos que interfieran, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica o haciendo modificaciones rutinarias de las condiciones de las reacciones. Alternativamente, otras reacciones descritas en la presente memoria descriptiva o conocidas en la técnica se reconocerá que pueden ser adaptadas para preparar otros compuestos de la invención. Los reactivos útiles para sintetizar compuestos pueden ser obtenidos o preparados según técnicas conocidas en el estado de la técnica. Por ejemplo, la preparación de aminas libres a partir de formas de sales comunes y soluciones de reactivos madres pueden ser útiles para reacciones a pequeña escala. Véase también la publicación de Abdel-Magid et al., "Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride", J. Org. Chem. 61 :3849(19969. Se pueden preparar soluciones metanólicas de las bases libres a partir de sales de hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro u otras cuando la base libre sea soluble en metanol. En este procedimiento, una vez que se añade el metóxido de sodio, se debe tener cuidado de evitar la exposición al aire, ya que las aminas libres, particularmente las aminas primarias, absorben dióxido de carbono del aire para formar sales. Una cantidad de 10 mi de una solución 0,1 M de una base libre en metanol puede ser preparada como sigue. Se pesa 1 ,0 mmol de una sal de monohidrocloruro en un matraz Erlenmeyer aforado que contiene una barra agitadora y se añaden 7 mi de metanol. A la suspensión agitada se añaden 229 mi (1 ,0 mmol, 1 equiv.) de metóxido de sodio en metanol (25% en peso, 4,37 M), se tapa el matraz y se agita la mezcla vigorosamente durante 2 horas. La suspensión cambiará a veces de apariencia en forma de un precipitado lechoso más fino de cloruro de sodio que se forma. Se filtra la suspensión a través de un embudo de vidrio sinterizado medio de 15 mi, se lava la torta de filtración con 1-2 mi de metanol, se transfiere el filtrado a un vial de 10 mi y se diluye hasta 10 mi con metanol. El rendimiento teórico de cloruro de sodio es casi 59 mg, pero la recuperación habitualmente no es cuantitativa debido a la ligera solubilidad en metanol. Para una sal de dihidrocloruro, se requiere un segundo equivalente de metóxido de sodio (458 mi). Una solución 0,5 M de borohidruro de sodio en etanol puede ser preparada como sigue. Se agita borohidruro de sodio (520 mg, 13,8 mmol) en etanol anhidro puro (no desnaturalizado) (25 mi) durante ~2-3 minutos. La suspensión se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado medio para separar una pequeña cantidad de sólido sin disolver (normalmente de forma aproximada 5% de la masa total de borohidruro, o 25 mg). El filtrado debe aparecer en forma de una solución incolora que desprende solamente un poco de hidrógeno. Esta solución debe ser usada inmediatamente, ya que se descompone significativamente en un período de algunas horas, dando lugar a la formación de un precipitado gelatinoso. El borohidruro de sodio es higroscópico, por lo que debe evitarse la exposición al aire preparando la solución de una vez después de pesar el sólido. El borohidruro de sodio tiene una solubilidad de aproximadamente 4% en etanol a temperatura ambiente. Esto corresponde a poco más de 0,8 M. Sin embargo, a veces un pequeño porcentaje del sólido permanece sin disolver independientemente de la concentración que esté siendo preparada, incluso después de agitar durante > 5 minutos. Las siguientes abreviaturas empleadas en esta solicitud tienen los siguientes significados, salvo que se indique otra cosa: THF: tetrahidrofurano; DMF: ?,?-dimetilformamida; TLC: cromatografía de capa fina; HATU: hexafluprofosfato de 0-(azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio; EDC: N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida. Las abreviaturas adicionales empleadas en la solicitud son conocidas por los expertos en la técnica o bien se explican en los ejemplos siguientes. Ejemplos. La presente invención se ilustrará adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitativos. En los ejemplos descritos a continuación, salvo que se indique otra cosa, todas las temperaturas en la descripción que sigue están en grados celsius y todas las partes y porcentajes están en peso, salvo que se indique otra cosa. Los diversos materiales de partida y otros reactivos fueron adquiridos de proveedores comerciales, como la empresa Aldrich Chemmical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y fueron usados sin purificación adicional, salvo que se indique otra cosa. El tetrahidrofurano (THF) y N,N-dimetilformamida (DMF) fueron adquiridos de la empresa Aldrich en botellas SureSeal® y fueron usados como se recibieron. Todos los disolventes fueron purificado usando métodos estándar de la técnica, salvo que se indique otra cosa. Las reacciones expuestas a continuación se realizaron bajo una presión positiva de nitrógeno, argón o con un tubo secador, a temperatura ambiente (salvo que se establezca otra cosa) en disolventes anhidros, y los matraces de la reacción estaban equipados con compartimentos de caucho para la introducción de los sustratos y reactivos a través de una jeringuilla. Los instrumentos de vidrio fueron secados en estufa y/o secados con calor. Se realizó una cromatografía de capa fina analítica sobre placas 60°F 254 de gel de sílice soportadas en vidrio (Analtech (0,25 mm)) y se eluyó con las relaciones apropiadas de disolvente (v/v). Las reacciones fueron ensayadas por TLC y se terminaron según se estimó por el consumo de material de partida. Las placas de TLC fueron visualizadas por absorción UV o con un reactivo de pulverización de p-anisaldehído o reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical, 20% en peso en etanol) que fue activado con calor. Los tratamientos se hicieron normalmente doblando el volumen de la reacción con el disolvente de la reacción o disolvente de extracción y mezclando seguidamente con las soluciones acuosas indicadas usando un 25% en volumen del volumen de extracción (salvo que se indique otra cosa). Las soluciones de los productos se secaron sobre Na2S04 anhidro antes de la filtración y la evaporación de los disolventes fue bajo presión reducida en un evaporador rotatorio y se indicó como disolventes separados a vacío. Se realizó una cromatografía de columna rápida [Still et al., A.J. Org. Chem. 43:2923(1978)] usando gel de sílice rápida de calidad Baker (47-61 mm) y una relación de gel de sílice: material en bruto de aproximadamente 20:1 a 50:1 , salvo que se indique otra cosa. Se hizo una hídrogenolísis a la presión indicada o a presión ambiente. Los espectros H1-RMN se registraron en un instrumento Bruker que funcionaba a 300 MHz, 500 MHz y los espectros C13-RMN se registraron con un funcionamiento a 75 MHz. Los espectros RMN se obtuvieron en forma de soluciones en CDCI3 (expresada én ppm), usando cloroformo como patrón de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o CD3OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm) o un patrón interno de tetrametilsilano (0,00 ppm) cuando fuera apropiado. Se usaron otros disolventes para RMN en la medida necesaria. Cuando se expresan multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, br = ancho, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes. Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan se expresan en hertzios. Los espectros infrarrojos se registraron en un espectrómetro Perkin-Elmer FT-IR como aceites puros, como granulos de KBr o como soluciones en CDCI3, y cuando se expresaron estaban en números de ondas (cm 1). Los espectros de masas se obtuvieron usando LC/MS o APCI. Todos los puntos de fusión están sin corregir. Todos los productos finales tenían una pureza mayor que 85% (por HPLC a longitudes de onda de 220 nm y 254 nm).

Procedimientos generales. Esauema 1 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar directamente a partir del compuesto 1-1 (preferentemente un éster metílico o etílico) y una hidroxil-amina sustituida o sin sustituir en presencia de una base como, por ejemplo, hidróxido de sodio o alcóxido de sodio en metanol o etanol (Hauser, C.R. et al., Org. Synth. Coll. vol. 2, pag. 67, John Wiley, New York (1943)). Alternativamente el compuesto 1-1 puede ser saponificado al ácido libre 1-2 usando hidróxido de litio o hidróxido de sodio en mezclas de metanol/agua y calentando la mezcla a 100°C en un microondas SmithCreator® durante 1 a 5 minutos. El compuesto 1-2 puede ser acoplado con una hidroxil-amina sustituida o sin sustituir usando un reactivo de acoplamiento. Se pueden usar reactivos y condiciones de acoplamiento normales como, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(azabenzotriazol-l-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio (HATU), N-(3-d¡met¡laminoprop¡l)-N'-et¡lcarbodüm¡da (EDC) en DMF a temperatura ambiente, o muchos otros que son habituales para los expertos en la técnica. Otros métodos adecuados se describen, por ejemplo, por Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 5 th edition, John Wiley & Sons, pag. 508-511 (2001). El uso de las condiciones preferidas descritas en este Esquema permitiría la preparación paralela de bibliotecas combinatoriales de estos hidroxamatos 1 -3. Preparación de intermedios v materiales de partida. Esquema 2 2-7 Los precursores 1 -1 (en los que X = N, Y = C, Z = C, R5 = H y en los que preferentemente R = un grupo alquilo y Re = un grupo alquilo o arilo sin sustituir o sustituido con un grupo alquilo) (compuesto 2-7). Pueden ser preparados a partir de un compuesto 2-2 de pirrol protegido con ariisulfonilo o alquiisulfonilo formado a partir de un compuesto de pirrol 2-1 y un cloruro de ariisulfonilo o cloruro de alquiisulfonilo en presencia de una base como, por ejemplo, trietilamina, usando métodos descritos, por ejemplo, por T.W. Greene, Protective Groups in Organic chemistry, 3 rd edition, John Wiley & Sons, pag. 615-617 (1999). La aminación reductora con un compuesto 2-3 de éster de glicina sustituido adecuado y un agente reductor como, por ejemplo, NaCNBH3 o NaBH(OAc)3 (Abdel-Magid, A.F. et al., Tetrahedron Lett., 31 , 5595-5598 (1990)) puede proporcionar el compuesto de amina 2-4. Existen métodos adicionales para una aminación reductora y son estudiados por D.F. Lañe, Synthesis, pag. 135 (1975). La ciclación mediada por tetracloruro de titanio (Dekhane, M. et al., Tetrahedron, 49, pag. 8139-8146 (1993); y Singh, S.K., Heterocycles, 4y, pag. 379-391 (1997) en un disolvente como, por ejemplo, benceno o tolueno, a la temperatura de ebullición del disolvente, puede proporcionar el compuesto precursor 2-5 protegido con ariisulfonilo o alquiisulfonilo, que puede ser convertido en el compuesto 2-6 de indol sin proteger deseado usando alcóxido de sodio en alcohol (M. Dekhane, P. Potier, R.H. Dodd, Tetrahedron, 49, 8139-8146 (1993)). La alquil ción del compuesto 2-6 con un haluro de alquilo en un disolvente polar como D F o D SO usando hidruro de sodio como base (Eberle, M.K., J. Org. Chem. 41, pag. 633-636 (1976); Sundberg, R.J. et al., J. Org. Chem. 38, pag. 3324-3330 (1973)) puede proporcionar el compuesto precursor 2-7 deseado.

Esquema 3 3-6 3-6 2-5 5 El Esquema 3 expone un método alternativo para obtener un compuesto intermedio 2-5 adaptado de la bibliografía (en el que preferentemente R = un grupo alquilo y Re = un grupo alquilo o arilo sin sustituir o sustituido con un grupo alquilo) (Rousseau, J.F. et al., J. Org. Che., 63, pag. 2731-2737 (1998) y citaciones en el mismo) partiendo del compuesto 3-1 de pirrol sustituido. El nitrógeno del pirrol puede ser protegido en forma de una sulfonamida usando los mismos métodos descritos en el Esquema 2. La adición de anión de un éster de N-Cbz-glicina puede proporcionar el compuesto intermedio 3-4. La separación del grupo protector Cbz se puede conseguir usando hidrogenación catalizada por paladio u otros métodos, como los descritos por T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, pag. 531-537 (1999). Una condensación de Pictet- Spengler seguida de deshidrogenación catalizada por paladio en xileno puede proporcionar el compuesto intermedio 2-5. Esauema 4 El Esquema 4 (en el que preferentemente R = un grupo alquilo) expone una vía para sintetizar compuestos 4-5 de pirrólo [2,3-c]piridina sustituidos en 3 a partir del compuesto precursor 4-1 sin sustituir (en el que preferentemente R = un grupo alquilo). La reacción del compuesto 4-1 con una sal de Eschenmoser (Kozikowski, A.P. et al., Heterocycles, 14, pag. 55-58 (1980)) puede proporcionar el compuesto 4-2 derivado de dimetilaminometilo. Alternativamente, esta etapa se puede realizar usando condiciones clásicas de Mannich (estudio: Brewster, J.H. et al., Org. Reactions, 7, pag. 99 (1953)). Tras el tratamiento del compuesto 4-2 con acetato de sodio y anhídrido acético en acetonitrilo (Cocker, J.N. et al., J. Org. Chem., 28, pag. 589-590 (1963)) se puede obtener el correspondiente compuesto 4-3 de acetato de por hidrólisis con una base como, por ejemplo, carbonato de potasio en metanol, puede proporcionar el compuesto precursor 4-4. La alquílación del compuesto 4-4 de alcohol se puede conseguir usando, por ejemplo, un haluro de alquilo en presencia de una base como, por ejemplo, hidruro de sodio en DMF como disolvente. Esquema 5 El Esquema 5 expone un método para obtener compuestos 1-1 precursores de imidazo[4,5-c]piridina en los que X = N, Y = C, Z = N (compuestos 5-5 y 5-6). El compuesto 5-1 precursor de histidina está disponible en el comercio o se puede preparar según métodos publicados (Kelley, J.L. et al., J. Med. Chem. 20, pag. 721-723 (1977); Trout, G. J. Med. Chem., 15, pag. 1259-1261 (1972)). La reacción de Pictet-Spengler del compuesto 5-1 (Guzman, F. et al., J. Med. Chem., 27, pag. 564-570 (1984); Cain, M. et al., Heterocycles, 19, pag. 1003-1007 (1982)) puede proporcionar el compuesto 5-2 de 1 ,2,3,4-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxilato, que puede ser convertido en el éster metílico a través del correspondiente cloruro de acilo o métodos similares de formación de ésteres conocidos por los expertos en la técnica. La deshidratación al compuesto intermedio 5-3 insaturado se puede conseguir con dióxido de selenio (Lee, J.G. et al., Tetrahedron Lett, 33, pag. 6363-6366 (1992)), o un catalizador como paladio, paladio en un disolvente como, por ejemplo, xileno, a la temperatura de ebullición del disolvente (Soerens, D. et al., J. Org. Chem., 44, pag. 535-545 (1979)). La alquilación del compuesto 5-4 con un haluro de alquilo en presencia de una base, como hidruro de sodio, análoga a los métodos descritos en el Esquema 2, puede proporcionar los precursores deseados en forma de una mezcla de compuestos regioisómeros 5-5 y 5-6 que pueden ser separados por cromatografía de columna u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.

El Esquema 6 expone un método para la formación de compuestos 6-5 y 6-6 de N-hidroxi-lactama (en los que R = H o CC^Et; F¾ = H; R5 = H). La bromación de radicales de un indol 6-1 sustituido con metilo se puede conseguir por medio de diversos reactivos (March, Jerry, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, John Wiley & sons, pag. 911-914 (2001)), siendo el más común N-bromosuccinimida (NBS). Será evidente para los expertos en la técnica que la ejecución satisfactoria de esta reacción puede depender altamente del modelo de sustitución del precursor 6-1. La reacción de un compuesto 6-2 de haluro de alquilo (Doisy, X. et al., Bioorg. Med. Chem., 7, pag. 921 -932 (1999)) con bencil-hidroxilamina en presencia de una base como trietilamina puede proporcionar el compuesto 6-3. Un tratamiento con etóxido de sodio en etanol puede dar lugar a la formación de la lactama y la escisión del grupo protector de fenilsulfonilo. La alquilación del compuesto 6-4 con un haluro de alquilo en presencia de una base como hidruro de sodio en D F, análoga a los métodos descritos en el Esquema 2, puede proporcionar el compuesto 6-5 de N-benciloxi-lactama. El grupo protector de bencilo puede ser separado usando diversos métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Greene, T.W., Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, pag. 76-86 (1999)), como, por ejemplo, hidrogenación catalizada con paladio. Como es evidente para los expertos en la técnica, pueden ser usados grupos protectores diferentes como, por ejemplo, tere-butilo, 4-metoxibencilo, tetrahidropiranilo, metoximetilo, terc-butil-dimetilsililo en lugar del grupo bencilo para formar el producto final, compuesto 6-6. Esauema 7 7-1 7-2 7-3 I Esquema 7 expone un método para producir derivados 1-1 de pirrolo[3,2-c]piridina en los que X = C, Y = C, Z = N y preferentemente R = un grupo alquilo (compuesto 7-3) a través de un compuesto 7-1 de pirrol sustituido y un compuesto 7-3 de 2-azabutadieno (Kantlehner, W. et al., Liebigs Ann. Chem., pag. 344-357 (1980)) bajo catálisis protónica, seguido de los procedimientos descritos por Biere, H. et al., Liebigs Ann. Chem., pag. 491-494 (1987). Esquema 8 El Esquema 8 expone el tratamiento de un compuesto 7-3 en el que R3 = H y preferentemente R = un grupo alquilo (compuesto 8-1) de una forma similar a los métodos indicados en el Esquema 4. La reacción del compuesto 8-1 con una sal de Eschenmoser (Kozikowski, A.P. et al., Heterocycles, 14, pag. 55-58 (1980)) puede proporcionar el compuesto 8-2 derivado de dimetilaminometilo. Alternativamente, esta etapa se puede realizar usando condiciones de la reacción clásica de Mannich (estudio: Brewster, J.H. et al., Org. Reactions, 7, pag. 99 (1953)). Tras un tratamiento del compuesto 8-2 con acetato de sodio y anhídrido acético en acetonitrilo (Cocker, J.N. et al., J. Org. Chem., 28, pag. 589-570 (1963)) se puede obtener el correspondiente acetato 8-3 que tras hidrólisis con una base como, por ejemplo, carbonato de potasio en metanol, puede proporcionar el compuesto precursor 8-4. El tratamiento del alcohol con un compuesto 8-5 de fenol (en el que preferentemente R7 y R8 = un grupo halógeno, nitro, C02R, CN, CF3 o COR) bajo condiciones estándar de Mitsounobu (estudio: Hughes, D., Org. Prep. Proced, Int., 28, pag. 127-164 (1996)) usando trifenilfosfina, azodicarboxilato de diisopropilo y una base como, por ejemplo, trietilamina, puede proporcionar un compuesto 8-6 de éter fenólico y el compuesto 8-7 isómero bencílico formado a través de la C-alquilación del compuesto 8-5 de fenol. Esquema 9 El Esquema 9 expone un método general para la formación dé compuestos de estructura general 1-1 descritos por Gilchrist, T.L. et al., J.C.S. Chem. Comm., pag. 627-628 (1979); Henn, L, J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, pag. 2189-2196 (1984) y Shafiee, A. et al., J. Heterocyclic Chem., 23, pag. 1171-1173 (1986). Se espera que la reacción de un compuesto 9-1 de aldehido o cetona heteroaromático sustituido con un compuesto 9-2 de azodiacetato de etilo o metilo en presencia de una base como, por ejemplo, hidruro de sodio, proporcionará el compuesto 9-3 de azodicinamato, que tras termolisis en tolueno o xileno en ebullición se espera que proporcione el producto 9-4 deseado (en el que preferentemente R = un grupo alquilo). Esauema 0 Alternativamente, se espera que los compuestos de estructura general 1-1 (compuestos 10-6, 9-4 y 10-9 en este Esquema) (en los que preferentemente R = un grupo alquilo) pueden ser obtenidos mediante el método expuesto en el Esquema 10 como se describe por Molina, P. et al., Tetrahedron, 47, pag. 6737-6747 (1991). Se espera que la reacción de un compuesto 10-1 de aldehido o cetona heteroaromático sustituido con un compuesto 10-2 de azidoacetato de etilo o metilo en presencia de una base como, por ejemplo, hidruro de sodio, puede proporcionar el compuesto 10-3 de azidocinamato. Se espera que la reacción de Staudinger usando trifenilfosfina puede generar el compuesto 10-4 de iminofosforano que puede experimentar reacciones de tipo aza-Wittig con isocianatos (Molina, P. et al., Synthesis, pag. 45-48 (1987); Krutosilkova, A. et al., Monatsh, Chem., 123, pag. 807-815 (1992)) para formar el compuesto 10-6 a través del intermedio 10-5. alternativamente, se espera que el compuesto 10-4 de iminofosforano se puede hacer reaccionar con aldehidos o cetonas para proporcionar el compuesto 9-4 o 10-9 a través de los intermedios 10-7 o 10-8, respectivamente.

Esauema 11 11-1 11-2 9-4 114 Otro método general que se espera que proporcione los compuestos 1-1 precursores deseados (compuesto 9-4 en este Esquema) se expone en el Esquema 11. Este método se basa en la condensación de un compuesto 11-1 de dicarbonilo con un compuesto 11-2 de glicinato de etilo ( ataka, S. et al., J. Heterocyclic Chem., 18, pag. 1073-1075 (1981 ); Kreher, R.P. et al., Chemi er-Zeitung, 9, pag. 275 (1984)) para proporcionar una mezcla de compuestos regioisómeros 9-4 y 11-3. Los compuestos 9-4 y 11-3 pueden ser separados por cromatografía de columna o cualquiera de otros métodos conocidos por los expertos en la técnica. Otros compuestos de Fórmula 1 pueden ser preparados de formas análogas a los procedimientos generales anteriormente descritos o procedimientos detallados descritos en los siguientes ejemplos: Eiemplo 1 1-(2,4-Difluorobencil)-N-hidrox¡-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (a) 1-(2,4-Difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carbox¡lato de etilo. A una solución agitada de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo [preparada según M. Dekhane, P. Potier, R.H. Dodd, Tetrahedron, 1993, 49, 8139-8146] (0,50 g, 2,63 mmol) en DMF (10 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro de sodio (0,087 g, 80% en aceite mineral, 2,89 mmol) y bromuro de 2,4-difluorobencilo (0,60 g, 2,89 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se inactivo con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 30 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía rápida. Una elución con hexano:acetato de etilo (1 :1) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo luminoso (0,40 g, 48% de rendimiento). H1 RMN (CD3OD) d: 8,86 (s, 1 H), 7,71 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 7,31 (dd, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,94-7,05 (m, 2H), 6,79 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,46 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1 ,45 (t, 3H, J = 7,3 Hz). LC S (API-ES, M+H+): 317,0. (b) Ácido 1-(2,4-difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico. A 1-(2,4-difluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo (0,30 g, 1 ,58 mmol) en metanol (3 mi) se añadió hidróxido de sodio (0,076 g, 3,16 mmol) en agua (0,5 mi). La reacción se calentó en un dispositivo SmithCreator® (reactor microondas de la empresa Personal Chemistry) a 100°C durante cinco minutos. La solución de la reacción se vertió en agua (30 mi) y el pH se ajustó a 2-3 mediante la adición de ácido cítrico. El precipitado que se formó se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0,15 g, 55% de rendimiento). H1 RMN (DMSO-d6) d: 8,97 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,09 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,76 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 5,67 (s, 2H). LCMS (API-ES, M+H+): 289.1. (c) 1-(2,4-Difluorobencil)-N-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. A ácido 1-(2,4-difluorobenc¡l)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico (0,15 g, 0,52 mmol) en D F (10 mi) se añadieron hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HATU; 0,20 g, 0,52 mmol), trietilamina (0,15 mi, 1 ,05 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,036 g, 0,52 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se inactivo con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 30 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron a vacío y se purificaron por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0,075 g, 48% de rendimiento). H1 RMN (DMSO-d6) d: 11 ,14 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,85 (s, 1H), 8,21 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,08 (t, 1 H, J = 8,3 Hz), 6,71 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,64 (s, 2H). LCMS(API-ES, M+H+): 304.1. HRMS cale, para C5^2^02 (M+H) 304,0898, encontrado 304,0886. HPLC: 98% de pureza. Ejemplo 2 1-(2,4-Difluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida El compuesto del título se preparó por acoplamiento de ácido 1-(2,4-difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico e hidrocloruro de N-metil-hidroxilamina de una manera análoga a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-de) 5: 11 ,10 (br, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,07-7,08 (m, 1 H), 6,72 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,33 (s, 3H). LCMS(API-ES, M+H+): 318,0. HRMS calc. para C16H14F2N302 (M+H) 318,1054, encontrado 318,1037. HPLC: 100% de pureza. EiemDlo 3 1-(4-Fluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (a) 1 -(4-Fluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo. Se preparó el compuesto del título mediante la alquilación de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo con bromuro de 4-fluorobencilo de una forma similar a la Etapa (a) del Ejemplo 1. H1 RMN (CD3OD) d: 8,91 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,90 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,75 (s, 2H), 4,60 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1 ,60 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS(API-ES, M+H+): 299.1. (b) Ácido 1-(4-Fluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico. Se preparó el compuesto del título mediante hidrólisis de 1-(4-fluoro-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]pihdin-5-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (b) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-d6) d: 8,97 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,76 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,67 (s, 2H). LCMS(API-ES, M+H+): 271.1. (c) 1 -(4-Fluorobencil)-N-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1-(4-fluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico con hidrocloruro de hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-d6) d: 11 ,12 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,71 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,59 (s, 2H). LCMS(API-ES, M+H+): 286.1. HRMS cale, para Ci5H13FN302 ( +H) 286,0992, encontrado 286,0978. Anal. (C15H12FN302) C, H, N, HPLC: 96% de pureza. Eiemolo 4 1 -(4-Fluorobencil)-N-h¡droxi-N-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1-(4-fluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico con hidrocloruro de N-metil-hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (D SO-d6) d: 12,00 (br s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,38 (dd, 2H, J = 5,7 Hz), J = 8,5 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,71 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,59 (s, 2H), 3,33 (s, 3H). LCMS(API-ES, M+H+): 301.1. HRMS calc. para C16Hi5FN302 (M+H) 300,1148, encontrado 300,1138. HPLC: 100% de pureza. EiemDlo 5 N-bencil-1 -(4-fluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de -ácido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico con hidrocloruro de N-bencil-hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (D SO-d6) d: 8,92 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,26-7,38 (m, 7H), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,72 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 5,58 (s, 2H), 4,97 (s, 2H). LCMS(API-ES,M+H+): 376.1 , HRMS cale. para C22H19FN302(M+H) 376.1461 , encontrado 376,1448. Anal. H, N. HPLC: 100% de pureza. EiemDlo 6 1 -(3-Cloro-2,6-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamida (a) 1 -(3-Cloro-2,6-difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título mediante alquilación de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo con bromuro de 3-cloro-2,6-difluoro-bencilo de una manera similar a la Etapa (a) del Ejemplo 1. H1 RMN (CD3OD) d: 8,96 (s, 1 H), 7,71 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,55 (m, 1 H), 7,05 (m 1H), 6,75 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,72 (s, 2H), 4,52 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1 ,45 (t, 3H, J = 7,3 Hz). LCMS(API-ES,M+H+): 351.0. (b) Ácido 1 -(3-cloro-2,6-difluorobencil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico Se preparó el compuesto del título mediante hidrólisis de 1-(3-cloro-2,6-difluoro-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-5-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (b) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-d6) d: 8,95 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 7,65-7,73 (m, 1 H), 7,24-7,31 (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 5,75 (s, 2H), LCMS (API-ES,M+H+): 323.0. (c) 1 -(3-Cloro-2,6-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-p¡rrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxamida. Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1-(1-(3-cloro-2,6-difluoro-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico e hidrocloruro de hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H RMN (DMSO-d6) d: 11 ,17 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,18 (s, 1H), 7,69-7,70 (m, 2H), 7,25 (m, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 5,70 (s, 2H). LCMS(APCI, M+H+): 338.0HRMS(M+H) cale, para C15HiiCIF2 302 (M+H) 338,0508, encontrado 338,0511. HPLC: 95% de pureza.

EiemDlo 7 1-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-N-hidroxi-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin- 5-carboxamida (a) 1-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo. Se preparó el compuesto del título mediante alquilación de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carbox¡lato de etilo con 2-cloro-5-(clorometil)-tiofeno de una manera similar a la Etapa (a) del Ejemplo 1 . H1 RMN (CD3OD) d: 8,89 (s, 1 H), 8,48 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 3,8 Hz), 6,87 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 5,73 (s, 2H), 4,46 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1 ,46 (t, 3H, J = 7,2 Hz). LCMS(API-ES,M+H+): 321.0. 1 -(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilico. Se preparó el compuesto del título mediante hidrólisis de 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-5-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (b) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-d6) d: 9,05 (s, 1 H), 8,34 (s, 1H), 7,88 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,12 (d, 1 H, J = 3,8 Hz), 7,01 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 6,75 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 5,78 (s, 2H). LCMS(API-ES,M+H+): 293.0. (c) 1 -(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxamida. Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1 -(1-(5-cloro-tiofen-2-ílmetil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico con hidrocloruro de hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-d6) d: 1 1 ,15 (s, 1 H), 8,93 (s, 2H), 8,21 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 6,99 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 6,70 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,76 (s, 2H). LCMS(API-ES,M+H+): 308.0. HRMS cale, para C13H1i N302SCI(M+H) 308,0261 , encontrado 308,0265. Anal. (Ci3H10CIN3O2S) C, H, N. HPLC: 100% de pureza. EiemDlo 8 1-(3-Cloro-2-fluorobencil)-N-h¡droxi-1 H-pirrolo[2,3-c]píridin-5-carboxamida (a) 1 -(3-Cloro-2-fluorobenc¡l)-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxilato de etilo. Se preparó el compuesto del título medíante alquilación de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo y bromuro de 3-cloro-2-fluoro-bencilo de una manera similar a la Etapa (a) del Ejemplo 1. H1 RMN (CDCI3) d: 9,05 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,55 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,40 (m 1 H), 7,00 (m, 2H), 6,80 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,55 (s, 2H), 4,50 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1 ,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS(API-ES,M+H+): 333.0. (b) 1-(3-Cloro-2-fluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico. Se preparó el compuesto del título mediante hidrólisis de 1-(3-cloro-2-fluoro-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (b) del Ejemplo 1. H RMN (DMSO-d6) d: 8,96 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,56 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,19 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,09 (t, H, J = 7,3 Hz), 5,75 (s, 2H). LCMS(API-ES,M+H+): 305.0. (c) 1 -(3-Cloro-2-fluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1-(3-cloro-2-fluoro-bencil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico con hidrocloruro de hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H RMN (DMSO-d6) d: 1 1 ,16 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,79 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,55 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,19 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,10 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,73 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,74 (s, 2H). LCMS(API-ES,M+H+): 320.0. HRMS cale, para C15H12CIFN302(M+H) 320,0602, encontrado 320,06045. HPLC: 100% de pureza. EiemDlo 9 (1 -(2,3-Diclorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (a) 1 -(2,3-diclorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡dín-5-carboxilato de etilo. Se preparó el compuesto del título mediante alquilación de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-cabpxilato de etilo con cloruro de 2,3-diclorobencilo de una manera similar a la Etapa (a) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-d6) d: 9,15 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,04 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,52 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,91 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 6,01 (s, 2H), 4,56 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1 ,57 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS(API-ES,M+H+): 349.0, 351.0, 353.0 (10:6:1). (b) Ácido 1 -(2,3-diclorobencil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico. Se preparó el compuesto del título mediante hidrólisis de éster etílico de ácido 1-(2,3-dicloro-bencir-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico de una manera similar a la Etapa (b) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-d6) d: 8,92 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,62 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,30 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 6,83 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,68 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 5,79 (s, 2H). LCMS(API-ES,M+H+): 320,9, 323,0, 325,0 (10:6:1 ). (c) (1 -(2,3-Diclorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1-(2,3-dicloro-bencil)-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico con hidrocloruro de hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-d6) d: 11 ,15 (s, 1 H), 8,91 (s, 1H), 8,78 (s, 1 H), 8,24 (s, 1H), 7,76 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,67 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 5,75 (s, 2H). LCMS(API-ES, +H+): 336,0, 338,0, 340,0 (10:6:1). HR S cale. C15H12CI2N302(M+H) 336,0303, encontrado 336,0300. HPLC: 100% de pureza. EiemDlo 10 1-(5-Etoxi-[1,2,3]t¡adiazol-4-¡lmetil)-N-hidrox¡-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (a) I^S-CloroII^^JtiadiazoU-ilmetilJ-IH-plrrolop^-clpiridin-5-carboxilato de etilo. Se preparó el compuesto del título mediante alquilación de 1 H-pirrolo [2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo y 5-cloro-4-clorometil[1,2,3]tiadiazol de una manera similar a la Etapa (a) del Ejemplo 1.

H1 RMN (DMSO-de) d: 8,99 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,75 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,04 (s, 2H), 4,32 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1 ,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS(API-ES,M+H+): 323,0. (b) Ácido 1 -(5-etoxi[1,2,3]tiad¡azol-4-ilmet¡l)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico. Se preparó el compuesto del título mediante hidrólisis de 1-(5-cloro[1 ,2,3]tiadiazol-4-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (b) del Ejemplo 1 usando hidróxido de sodio como base y etanol anhidro como disolvente. H1 RMN (DMSO-d6) d: 9,01 (s, 1 H), 8,35 (s, 1H), 7,85 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,75 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,86 (s, 2H), 4,36 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1 ,42 (t, 3H, J = 6,8 Hz). LCMS(API-ES,M+H+): 305,0. (c) 1-(5-Etoxi[1,2,3]tiadiazol-4-ilmet¡l)-N-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1-(5-etoxi[1 ,2,3]tiadiazol-4-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico e hidrocloruro de hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-d6) d: 1 1 ,15 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,19 (s, 1 H), 7,73 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,66, (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,81 (s, 2H), 4,32 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1 ,39 (t, 3H, J = 6,9 Hz). LCMS(APCI,M+H+): 320,1. HRMS cale, para 320,0817, encontrado 320,0823. HPLC: 100% de pureza. EiemDlo 11 1-(2,4-Difluorobencil)-3-etoximetil-N-hidrox¡-1H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (a) 1-(2,4-DifIuorobenc¡l)-3-dimet¡laminometil-1 H-pirrolo-[2,3-c]píridin-5-carboxílato de etilo. Una solución de 1-(2,4-difluoro-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo (1 ,5 g, 4,74 mmol) y yoduro de N,N-dimetilmetileno-amonio (0,97 g, 5,22 mmol) en acetonitrilo (50 mi) se llevó a reflujo durante 16 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, se inactivo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron por cromatografía rápida con metanol/diclorometano (1 :10) para proporcionar el compuesto del título (1 ,5 g, rendimiento 85%). H1 RMN (D SO-d6) d: 8,92 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,25-7,36 (m, 2H), 6,04-7,07 (m, 1 H), 5,60 (s, 2H), 4,30 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,57 (s, 2H), 2,13 (s, 6H), 1 ,31 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS(APCI,M+H+): 374,2. (b) 3-AcetoximetiM -(2,4-difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo. Una solución de 1-(2,4-difluoro-bencil)-3-dimetilaminometil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato- de etilo (1 ,0 g, 2,68 mmol) en anhídrido acético anhidro (20 mi) que contenía acetato de sodio seco (0,44 g, 5,36 mmol) se llevó a reflujo durante 4 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mi) y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se secaron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (1 ,0 g, 96% de rendimiento). H1 RMN (CDCI3) d: 8,85 (s, 1 H), 8,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1 H), 7,07-7,09 (m, 1 H), 6,08-6,87 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,49 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,03 (s, 3H), 1 ,43-1 ,48 (t, 3H, J = 7,2 Hz). LCMS(APCI,M+H+): 389,1. (c) 1 -(2,4-D»fluorobencil)-3-hidroximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo. A 3-acetoximetil-1-(2,4-difluoro-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo (1 ,0 g, 2,58 mmol) en etanol (50 mi) y agua (0,5 mi) se añadió carbonato de potasio (0,21 g, 1 ,52 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se inactivo con agua (30 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se secaron a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,85 g, cuantitativo). H1 RMN (CD3OD) 6: 8,85 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,05-7,10 (m, 1 H), 6,79-690 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,49-4,53 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1 ,46 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS(APCI,M+H+): 347,1. (d) 1 -(2,4.DifIuorobencil)-3-etox¡met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-c]pirid¡n- 5-carboxílato de etilo. Un matraz de 25 mi de boca única con barra de agitación magnética fue secado a vacío con calor y seguidamente se introdujo gas nitrógeno ene I matraz a temperatura ambiente. A ácido etil-1-(2,4- difluorobenc¡l)-3-hidrox¡metil-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico (0,28 g, 0,81 mmol) en DMF anhidra (5 mi) se añadió hidruro de sodio (0,026 g, 80% en aceite mineral, 0,87 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante cinco minutos y se añadió yodometano (0,07 mi, 1 ,36 g, 0,88 mmol) al matraz. La mezcla se agitó 16 horas a temperatura ambiente, se inactivo con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron por cromatografía rápida. Una elución con acetato de etilo proporcionó el producto del título en forma de un sólido (0,15 g, 50% de rendimiento). H1 RMN (CD3OD) 6: 8,87 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,30-7,36 (m, 1 H), 6,94-7,08 (m, 2H), 6,62 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,46 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,62 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1 ,46 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1 ,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS(API-ES,M+H+): 375,0. (e) 1 -(2,4-Difluorobencil)-3-etoximetil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. A 1-(2,4-difluoro-bencil)-3-etoximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo (0,13 g, 0,35 mmol) en metanol (10 mi) se añadieron hidroxilamina (2,0 mi, 50% en agua, 33,3 mmol) y solución de hidróxido de sodio (1,0 mi, solución acuosa 1 N, 1 ,0 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se concentró hasta que el producto se separó por precipitación. Se recogió por filtración y se lavó sucesivamente con agua (10 mi) y acetato de etilo/hexano 1 :1 (10 mi) y se recristalizó en etanol para proporcionar el compuesto del título puro (0,050 g, 39% de rendimiento). H RMN (DMSO-de) d: 11 ,18 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,10 (m, 1 H), 5,62 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,51 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1 ,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS(API-ES,M+H+): 362,0. HRMS cale, para Ci8HieF2N3O3 (M+H) 362,1316, encontrado 362,1309. Anal. (Ci8H17F2N3O3) C, H, N,. HPLC: 98% de pureza. Ejemplo 12 1 -(2,4-Difluorobencil)-N-hidroxi-4-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (a) 1 -(2,4-Difluorobencil)-4-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo. Se preparó el compuesto del título mediante alquilación de 4-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo [preparado según X. Doisy et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932) con bromuro de 2,4-difluoro-bencilo de una manera similar a la Etapa (a) del Ejemplo 1. H1 RMN (CDCI3) d: 8,75 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,20 (m, 2H), 7,10 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). LCMS(API-ES,M+H+): 317,1. (b) 1 -(2,4-Difluorobencil)-N-hidrox¡-4-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. Se preparó el compuesto del título a partir de éster metílico de ácido 1-(2,4-difluoro-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11. H1 RMN (DMSO-d6) d: 10,82 (s, 1 H), 8,86 (s ancho, 1H), 8,67 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,02-7,09 (m, 1 H), 6,73 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,60 (s, 2H), 2,66 (s, 3H). LCMS(APCI,M+H+): 318,0. HRMS cale, para C^H^^Oz (M+H) 318,1054, encontrado 318,1044. HPLC: 95,1% de pureza. Ejemplo 13 1-(2,4-Difluorobencil)-N-hidroxi-3-hidroximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida.

Se preparó el compuesto del título a partir de 1-(2,4-Difluoro-bencil)-3-hidrox¡metil- H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 1 1. H1 RMN (CD3OD) d: 8,79 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,24-7,32 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,92-6,98 (m, 1 H), 5,58 (s, 2H), 4,84 (s, 2H). LCMS(API-ES,M+H+): 334,1. HRMS cale, para C16H14F2N303 (M+H) 334,1003, encontrado 334,0998. anal. (C16H1 F2 3O3) C, H, N. HPLC: 100% de pureza.

Ejemplo 14 1-(2,4-Diflüorobencil)-3-d¡metilaminomet¡l-N-hidrox¡-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida.

Se preparó el compuesto del título a partir de 1-(2,4-difluoro-benc¡l)-3-dimetilaminometil-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 1 1. H1 RMN (CD3OD) d: 8,81 (s, 1 H), 8,41 (s, 1H), 7,72 (s, 1 H), 7,33 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 5,60 (s, 1 H), 4,06 (s, 2H), 2,52 (s, 6H). LCMS(API-ES,M+H+): 361 ,1 . HRMS cale, para C18H19F2N403 (M+H) 361 ,1474, encontrado 361 ,1483. HPLC: 100% de pureza. Ejemplo 15 3-Benciloximetil-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. (a) 3-Benciloximetil-1 -(2,4-difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡rid¡n-5-carboxilato de etilo. Se preparó el compuesto del título mediante alquilación de 1-(2,4-difluorobencil)-3-hidroximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo y bromuro de bencilo de una manera similar a la Etapa (d) del Ejemplo 1 1. H1 RMN (CD3OD) d: 8,83 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,34 (m, 6H), 7,02 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,44 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1 ,43 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS(API-ES,M+H+): 437,1. (b) 3-Benciloximetil-1-(2,4-difIuorobencil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. Se preparó el compuesto del título a partir de 3-benciloximetil-1-(2,4-difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11 . H RMN (DMSO-d6) d: 11 ,16 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,31 (m, 7H), 7,07 (m, 1 H), 5,61 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,51 (s, 2H). LCMS(API-ES,M+H+): 424,1. HRMS cale. para C23H2oF2N303(M+H) 424,1473, encontrado 424,1472. Anal. (C23H19F2N3O3) C, H, N. HPLC: 100% de pureza.

EiemDlo 16 3-(2,4-Difluorobencil)-N-hidroxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida. (a) Dihidrocloruro de ácido (6S)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo-[4,5-c]piridin-6-carboxílico. Se añadió L-histidina (204,8 g, 1 ,32 moles) a agua (1 ,2 I) y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado (116,0 mi, 1 ,39 moles, 1 ,05 equiv. moles). Se añadió en una porción formaldehído, 37% p/p en agua (1 2,5 g, 1 ,39 moles, 1 ,05 equiv. moles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos tras enfriar en un baño de hielo/agua y seguidamente se llevó a reflujo durante 75 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se separó bajo presión reducida. El residuo se puso en suspensión en isopropanol (2 I) y HCI (400 mi de una solución 4 M en dioxano) durante 30 minutos. El sólido blanco se filtró y se lavó con éter. Después de secar en una estufa a vacío (40°C) se obtuvo el compuesto del título (313,0 g, 99% de rendimiento, 95% puro). H1 RMN (DMSO-d6) d: 3,05-3,33 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,54 (m, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 12,60 (br s, 3H). LC-MS:Rf = 0,59 min., y M + 1 = 168,1 m/z ( + 1 de base libre). (b) Dihidrocloruro de (6S)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (200 mi, 2,74 moles, 3,0 equiv. moles) a metanol (3,5 I) que se enfrió a 0-5°C. Se añadió dihidrocloruro de ácido (6S)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico (210,0 g, 0,87 moles) y la suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente y se llevó a reflujo durante 3,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se separó bajo presión reducida. El residuo blanco se puso en suspensión en éter (3 I). El sólido se filtró y se lavó con éter. Después de secar en una estufa a vacío (40°C) se obtuvo el compuesto del título (225,0 g, 100% de rendimiento, 95% puro). H1 RMN (DMSO-d6) d: 12,65 (br s, 2H), 9,04 (s, 1 H), 4,71 (m, 1 H), 4,33 (t, J = 16,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,10-3,33 (m, 2H), LC-MS: Rt = 0,61 min. y M + 1 = 182,1 m/z (M+1 de base libre). (c) 3H-lmidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo. Se añadieron dihidrocloruro de (6S)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo (156,5 g, 0,62 moles), trietilamina (445,0 g, 4,4 moles, 7,0 equiv. moles), dióxido de selenio (158,2 g, 1 ,43 moles, 2,3 equiv, moles) y éter de polifosfatesilo (PPSE) (15,0 g) a CCL, (1 ,5 I). La mezcla se llevó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se separó bajo presión reducida. El residuo se puso en suspensión en metanol (1 ,5 I) y se añadió trietilamina para ajustar a pH 8. El sólido marrón se filtró y se lavó bien con metanol, Este sólido marrón (1 17,0 g) se recristalizó en DMF caliente (2 l)/140°C. La solución se filtró caliente para separa el subproducto negro de sal de selenio. Tras enfriar a temperatura ambiente, el producto deseado se separó por cristalización en forma de un sólido amarillo (51 ,3 g, 47% de rendimiento, 95% puro). H1 RMN (D SO-d6) d: 13,20 (br s, 1 h), 9,02 (s, 1H), 8,58 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 3,89 (s, 3H). LCMS: R( = 1 ,33 min., y + 1 = 178,1 m/z. (d) 3-(2,4-Difluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]p¡ridin-6-carboxilato de metilo y 1-(2,4-difluorobenc¡l)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo. Se prepararon los compuestos del título por alquilación de 1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo con bromuro de 2,4-difluorobencilo de una manera similar a la Etapa (a) del Ejemplo 1. Los dos regioisómeros se separaron por cromatografía de columna usando acetato de etilo como eluyente y se caracterizaron por H1 RMN de Roesy. 3-(2,4-Difluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo. Rf: 0,29 (acetato de etilo); H1 RMN (CD3OD) d: 9,02 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,34 (s, 1H), 7,53-7,59 (m, 1 H), 7,30-7,33 (m, 1 H), 7,09-7,12 (m, 1 H), 5,71 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). LCMS(API-ES,M+H+): 304,0. 1 -(2,4-Difluorobencil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo:Rf: 0,18 (acetato de etilo), H1 RMN (CD3OD) d: 9,03 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,45-7,51 (m, 1 H), 7,29-7,31 (m, 1 H), 7,09-7,11 (m, 1 H), 5,69 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). LCMS(API-ES,M+H+): 304,1. (e) 3-(2,4-Difluorobencil)-N-hidroxi-3H-imldazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida. Se preparó el compuesto del título a partir de 3-(2,4-difluorobencil)-3H-im¡dazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11. H RMN (DMSO-d6) d: 11 ,27 (s, 1H), 9,00 (s, 1 H), 8,88 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,19 (s, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 5,70 (s, 2H). LCMS(API-ES,M+H+): 305,0. HRMS cale, para C14HH F2N4O2 (M+H) 305,0850, encontrado 305,0837, HPLC: 100% de pureza. Ejemplo 17 1 -(2,4-Difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-lm¡dazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida Se preparó el compuesto del título a partir de 1-(2,4-difluoro-bencil)-1 H-imidazo[4,5-c]p¡ridin-6-carboxilato de metilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11. H1 RMN (DMSO-d6) d: 11 ,36 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 h), 8,61 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (m, 1 H), 7,1 1 (m, 1 H), 5,68 (s, 2H). LCMS(API-ES,M+H+): 305,0. HRMS cale, para Ci4HiiF2N402 (M+H) 305,0850, encontrado 305,0838. HPLC: 100% pureza. Ejemplo 18 1 -(Z^-Difluorobenci -S-etoximetil-N-hldroxi-N-metil-l H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida Acido 1-(2,4-difIuorobencil)-3-etoximetil-1H-pirrolo[2,3-c]píridin-5-carboxílico. Se preparó el compuesto del título mediante hidrólisis de 1-(2,4-difluorobencil)-3-etoximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (b) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-de) d: 8,96 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,78 (s, 1H), 7,08-7,40 (m, 2H), 7,07 (m, 1 H), 5,62 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,48 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1 ,11 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS(API-ES,M+H+): 347,0. (b) 1 -(2,4-Difluorobencil)-3-etoximetil-N-hidroxi-N-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1-(2,4-difluorobencil)-3-etoximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico e hidrocloruro de N-metil-hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (CD3OD) d: 8,81 (s, 1H), 8,27 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,29-7,30 (m, 1 H), 6,98-7,30 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,59 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,43 (s, 3H), 1 ,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS(APCI,M+H+): 376,1. HRMS cale, para (M+H) 376,1473, encontrado 376,1454. Anal. (C19H19F2N3O3 x 0,2 H20) C. H, N. HPLC: 100% de pureza. . Ejemplo 19 1-(2,4-D¡fluorobencil)-N-hidrox¡-3-hidroximetil-N-metil- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (a) Ácido 1-(2,4-difIuorobencil)-3-hidroximetil- H-p¡rrolo[2,3- c]piridin-5-carboxílico. Se preparó el compuesto del título mediante hidrólisis de 1-(2,4-difluoro-bencil)-3-hidroximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (b) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-d6) d: 8,96 (s, 1H), 8,41 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,08 (m, 1 H), 5,61 (s, 2H), 5,09 (s, 1 H), 4,66 (s, 2H). LCMS(API-ES,M+H+): 319,1. (b) 1 -(2,4-Difluorobencil)-N-hidroxi-3- idroximetil-N-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1 -(2,4-difluoro-bencil)-3-hidrox¡metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico e hidrocloruro de N-metil-hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (CD3OD) d 8,80 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,29-7,32 (m, 1 H), 6,93-7,04 (m, 2H), 5,57 (s, 2H). 4,81 (s, 2H), 3,43 (s, 3H). LCMS(APCI,M+H+): 348,0. HRMS (M+H): 348,1175; cale: 348,1160 con C17Hi6F2N303. HPLC: 96,15% de pureza. EiemDlo 20 1-(2,4-Difluorobencil)-3-dimetilaminometil-N-hidroxi-N-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida (a) Ácido 1 -(2,4-difluorobencil)-3-dimetilamínometil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico. Se preparó el compuesto del título mediante hidrólisis de 1-(2,4-difluorobencil)-3-dimetilaminometil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (b) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-d6) d: 8,91 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,74 (s, 1H), 7,29- 7,37 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 1 H), 5,62 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,22 (s, 6H). LCMS(API-ES,M+H+): 346,3. (b) 1-(2,4-Difluorobencil)-3-dimetilaminometil-N-hidroxi-N-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida. Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1-(2,4-difluorobencil)-3-dimetilaminometil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico e hidrocloruro de N-metil-hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (DMSO-de) d: 9,44 (s ancho, 1 H), 8,96 (s, 1H), 8,26 (s, 1 H), 7,93 (s, 1H), 7,44 (m, 1 H), 7,28-7,35 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 5,66 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,72 (s, 6H). LCMS(APCI,N+H+): 375,0. HR S cale, para C19H2iF2N402. (M+H) 375,1633, encontrado 375,1632. HPLC: 97,62% de pureza. Ejemplo 21 1-(2,4-difluorobencil)-N-metoxi- H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxamida Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1-(2,4-difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico e hidrocloruro de O-metil-hidroxilamina análogamente a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (CD3OD) d: 8,80 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,64 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,24-7,27 (m, 1 H), 6,96-7,08 (m, 2H), 6,74 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,62 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). LCMS(API-ES,M+H+): 318,0. HRMS cale, para Ci6H 4F2 302. ( +H) 318,1054, encontrado 318,1045. Anal. (C^H^NaOs) C, H, N. HPLC: 99,6% de pureza. EiemDlo 22 1 -(2,4-Difluorobencil)-3-etoximetil-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3- c]piridin-5-carboxamida Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1-(2,4-difluoro-bencil)-3-etoximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico e hidrocloruro de O-metil-hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (CD3OD) d: 8,75 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,21- 7,28 (m, 1 H), 6,88-7,00 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,59 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1 ,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS(APCI,M+H+): 376,1. HRMS cale, para C19H2oF2N303 (M+H) 376,1473, encontrado 376,1485. HPLC: 99,24% de pureza.

Ejemplo 23 1 -(2,4-Difluorobenc¡l)-3-hidrox¡metil-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxam¡da Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1-(2,4-difluoro-bencil)-3-hidroximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico e hidrocloruro de O-metil-hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (CD3OD) d: 8,76 (s, 1 h), 8,41 (s, 1 H), 7,58 (s, 1H), 7,23-7,29 (m, 1 H), 6,88-7,00 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,82 (s. 3H). LCMS(APCI,M+H+): 348,0. HRMS cale, para C^H^NsOs (M+H) 348,1160, encontrado 348,1148. HPLC: 100% de pureza. Ejemplo 24 1-(2,4-Difluorobencil)-3-dimetilaminometil-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 1 -(2,4-difluoro-bencil)-3-dimetilaminomet¡l-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico e hidrocioruro de O-metil-hidroxilamina de una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (CD3OD) d: 8,90 (s, 1 H), 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,00-7,07 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (s, 6H). LCMS(APCI,M+H+): 375,0. HRMS cale, para C19H21F2N402 (M+H) 375,1633, encontrado 375,1644. HPLC: 100% de pureza. EiemDlo 25 N-Benciloxi-1-(2,4-difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida Se añadieron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (EDC, 126 mg, 0,67 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 56 mg, 0,56 mmol) a la solución agitada de ácido 1-(2,4-difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico (70 mg, 0,24 mmol) en DMF (8 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y seguidamente se añadieron trietiiamina (0,33 ml, 2,37 mmol) y O-bencilhidroxilamina (231 mg, 1 ,80 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y seguidamente se añadió agua (50 ml). Los precipitados se recogieron y se secaron para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 63%). H1 RMN (DMSO-d6) d: 11 ,71 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,15-7,45 (m, 7H), 7,02 (m, 1 H), 6,68 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,88 (s, 2H). HRMS cale, para C22H18F2 302 (M+H) 394,1367, encontrado 394,1388. Ejemplo 26 N-Benciloxi-3-(4-fluorobencil)-3H-imídazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-6-carboxamida (a) 3-(4-Fluorobenc¡l)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo y 1-(4-fluorobencil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo. Se prepararon los compuestos del título mediante alquilación de 1 H- imidazo[4,5-c]pir¡din-6-carbox¡lato de metilo con bromuro de 4-fluorobencilo bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (a) del Ejemplo 1. Los dos isómeros se separaron por cromatografía de columna usando acetato de etilo como eluyente y se caracterizaron por NOESY H1 RMN. 3-(4-Fluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo: H1 RMN (DMSO-d6) d: 8,95 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,12-7,09 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). LCMS(API-ES,M+H+): 286,1. 1-(4-Fluorobencil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo: H RMN (DMSO-d6) d: 8,96 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,31 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 3,79 (s, 3h). LCMS(API-ES,M+H+): 286,1. (b) Ácido 3-(4-fluorobencil)-3H-¡midazo[4,5-c]p¡ridin-6-carboxílico. El 3-(4-fluorpbencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo (1 ,30 g, 4,56 mmol) en 30 mi de LiOH 1 M en solución de MeOH se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a 1/3 de su volumen a vacío y el pH de la solución concentrada se ajustó a 4-5 usando ácido clorhídrico 0,5 M. El precipitado que se formó se recogió por filtración y se secó a vacío para suministrar el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco (1 ,10 g, 88% de rendimiento). H1 RMN (300 MHz, MeOH-d4) d: 8,73 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,57 (s, 2H). LCMS(API-ES, M+H+): 272,1. (c) N-Benciloxi-3-(4-fluorobencil)-3H-¡midazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida. Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 3-(4-fluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico e hidrocloruro de N-benciloxiamina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (300 MHz MeOH-d4) d: 8,70 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,46-7,28 (m, 7H), 7,07-7,05 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,92 (s, 2H). LCMS(API-ES, M+H+): 377,1. HRMS cale, para C2iH18FN402 (M+H) 377,1444, encontrado 377,1424. HPLC: >91% de pureza. Eiemplo 27 3-(4-Fluorobencil)-N-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 3-(4-fluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico e hidrocloruro de N-metoxiamina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (300 MHz MeOH-d4) d: 8,71 (s, 1 H), 8,53 (s, 1h), 8,32 (s, 1 H), 7,36-7,35 (m, 2H), 7,07-7,05 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). LCMS(API-ES, M+H+): 301 ,1. HRMS cale, para C15H14FN402 (M+H) 301 ,1101 , encontrado 301 ,1105. HPLC: >84% de pureza.

Ejemplo 28 3-(4-Fluorobencil)-N-fenoxi-3H-¡midazo[4,5-c]pirid¡n-6-carboxamida Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 3-(4-fluoro-bencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico e hidrocloruro de N-fenoxiamina bajo las mismas condiciones que en la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (300 MHz MeOH-d4) d: 8,82 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,24 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,88-6,74 (m, 3H), 5,57 (s, 2H). LCMS(API-ES, M+H+): 363,1. HRMS cale, para C20H16FN4O2 (M+H) 363,1257, encontrado 363,1256. HPLC: >85% de pureza. Ejemplo 29 3-(4-Fluorobencil)-N-[(pentafluorobencil)oxi]-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida Se preparó el compuesto del titulo mediante acoplamiento de ácido 3-(4-fluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico e hidrocloruro de N-[(2,3,4,5,6-pentafluorobencil)oxi]amina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo 1 . H1 RMN (300 MHz MeOH-d4) d: 8,69 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,33-7,32 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 5,09 (s, 2H). LCMS(API-ES, M+H+): 467,0. HRMS calc. para C21H13F6N4O2 (M+H) 467,0943, encontrado 467,0942. HPLC: >80% de pureza. Ejemplo 30 N-(aliloxi)-3-(4-fluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]pir¡din-6-carboxamida.

Se preparó el compuesto del título mediante acoplamiento de ácido 3-(4-fluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico e hidrocloruro de N-aliloxiamina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo 1. H1 RMN (300 MHz MeOH-d4) d: 8,71 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,01-5,99 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,40-5,20 (m, 2H), 4,41 (d, 2H, J = 6,0 Hz). LCMS(API-ES, M+H+): 327,0,1. HRMS calc. para C17H16FN402 (M+H) 327,1257, encontrado 327,1248. HPLC: 100% de pureza.

Ejemplo 31 6-(2,4-Difluorobencil)-2-hidroxi-1 ,6-dihidropirrolo[3,2-d:3,,4'-b]piridin-3(2H)-ona (a) 1 -{[4-(Benciloxi)amino]metil}-1 -fenilsulfonil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo. A una solución agitada de 4-bromometil-1-fenilsulfonil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo (0,30 g, 0,73 mmol) [preparada según X. Doisy et al., Bioorg ed. Chem. 1999, 7, 921-932] en DMF (20 mi) se añadieron benciloxiamina (0,45 g, 3,65 mmol) y trietilamina (0,51 mi, 3,65 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se inactivo con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 30 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía rápida. Una elución con hexano:acetato de etilo (1 :1) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (0,1 1 g, 33% de rendimiento). H1 RMN (CD3OD) d: 9,14 (s, 1 H), 8,04 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,98 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,53-7,68 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J = 4,3 Hz), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,05-7,07 (m, 2H), 6,98 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 4,47 (s, 2H), 4,46 (s, 2H, 3,90 (s, 3H). LC S(API-ES, M+H+): 452,1. (b) 2-Bencilox!-1,6-dihidropirrolo[3,2-d:3,,4'-b]piridin-3(2H-ona. A una solución agitada de 1-{[4-(benciloxi)amino]metil)}-1-fenilsulfonil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo (0,11 g, 0,24 mmol) en metanol anhidro (10 mi) se añadió etóxido de sodio (0,18 mi, 21% p en metanol, 0,48 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se neutralizó con ácido acético en exceso (0,1 mi). Tras añadir agua, el producto se separó por precipitación. Se recogió por filtración, se lavó con agua y hexano y se secó a vacío para proporcionar un sólido amarillo luminoso (0,062 g, 91% de rendimiento). H RMN (D SO-d6) d: 12,16 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 h), 7,80 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,40-7,42 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,75 (s, 2H). LCMS(API-ES, M+H+): 280,1. (c) 2-Benciloxi-6-(2,4-difluoro-bencil)-1 ,6-dihidrodipirrolo[3,2-d:3',4'-b]piridin-3(2H)-ona. Se preparó el compuesto del título mediante alquilación de 2-benciloxi-1 ,6-dihidropirrolo[3,2-d:3',4'-b]piridin-3(2H)-ona con bromuro de 2,4-difluorobencilo de una manera similar a la Etapa (a) del Ejemplo 1. H1 RMN (CD3OD) d: 8,91 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,51-7,54 (m, 2H), 7,38-7,40 (m, 3H), 7,27-7,29 (m, 1 H), 7,02-7,05 (m, 1 H), 6,93-7,01 (m, H), 6,71 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,64 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,65 (s, 2H). LCMS(API-ES, M+H+): 406,1. (d) 6-(2,4-Difluorobenc¡l)-2-hidrox¡-1 ,6-dihidropirrolo[3,2-d:3',4'-b]piridin-3(2H)-ona. A una solución agitada de 2-benciloxi-6-(2,4-difluorobencil)-1 ,6-dihidrodipirrolo[3,2-d:3',4'-b]piridin-3(2H)-ona (0,050 g, 0,12 mmol) en etanol anhidro (15 mi) se añadió hidróxido de paladio (5 mg, 20% p sobre carbono). La solución se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. El catalizador se separó por filtración y la solución se concentró hasta que precipitó un producto. El producto se recogió por filtración y se lavó con agua y hexano. Una. recristalización repetida en metanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo luminoso (0,002 g, 5,1 % ' de rendimiento). H RMN (CD3OD) d: 8,90 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,25-7,29 (m, 1 H), 6,99-7,02 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 6,77 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 5,64 (s, 2H, 5,18 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). LCMS(API-ES, M+H+): 316,0. HRMS cale para C16H12F2N3O2 (M+H) 316,0898, encontrado 316,0897. HPLC: 100% de pureza. Ejemplo 32 3-(2,3-Difluorobencil)-N-fenoxi-3H-imidazo[4,5-c]pirid¡n-6-carboxamida El compuesto del título se puede preparar mediante acoplamiento de ácido 3-(2,3-difluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6- carboxílico y N-fenoxiamina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo 1. Ejemplo 33 3-(2,3-Difluorobencil)-N-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]p¡ridin-6- carboxamida El compuesto del título se puede preparar mediante acoplamiento de ácido 3-(2,3-difluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6- carboxílico y N-metoxiamina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo . EiemDlo 34 N-Aliloxi-3-(2,3-difluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6- carboxamida El compuesto del título se puede preparar mediante acoplamiento de ácido 3-(2,3-difluorobenc¡l)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilico y N-aliloxiamina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo 1. EiemDlo 35 1-(4-Fluorobencil)-N-fenoxí-1H-ímidazo[4,5-c]pír¡d¡n-6-carboxamida El compuesto del título se puede preparar a partir de ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico y N-fenoxiamina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo 1.

EiemDlo 36 N-terc-Butoxi-3-(2,3-dífluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida El compuesto del título se puede preparar mediante acoplamiento de ácido 3-(2,3-difluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]pirid¡n-6-carboxílico y N-(terc-butoxi)amina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo 1. EiemDlo 37 N-Metoxi-3-(3-metil-butil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida El compuesto del título se puede preparar mediante acoplamiento de ácido 3-(3-metil-butil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico [preparado mediante alquilación de 1 H-im¡dazo[4,5-c]piridin-6-carbox¡lato de metilo con 1-bromo-3-metil-butano de una manera similar a la Etapa (d) del Ejemplo 16] y N-metoxiamina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo . EiemDlo 38 3-(3-Metil-butil)-N-fenoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida El compuesto del titulo se puede preparar mediante acoplamiento de ácido 3-(3-metil-butil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico (preparado mediante alquilación de 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo con 1-bromo-3-butano de una manera similar a la Etapa (d) del Ejemplo 16) y N-fenoxiamina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo 1. ÉiemDlo 39 3-(2-Ciclohexil-et¡l)-N-fenoxi-3H-¡midazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida El compuesto del título se puede preparar mediante acoplamiento de ácido 3-(2-ciclohexjl-etil)-3H-imidazoí4,5-c]piridin-6-carboxílico (preparado mediante alquilación de 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo con 1-bromo-3-ciclohexil-etano de una manera similar a la Etapa (d) del Ejemplo 16) y N-fenoxiamina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo 1 . EiemDlo 40 3-(2-Ciclohexil-etil)-N-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]pirid¡n-6-carboxamida El compuesto del título se puede preparar mediante acoplamiento de ácido 3-(2-ciclohexil-etil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico (preparado mediante alquilación de 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo con 1-bromo-3-ciclohexil-etano de una manera similar a la Etapa (d) del Ejemplo 16) y N-metoxiamina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo 1. Ejemplo 41 N-aliloxi-3-(2-ciclohexil-etil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida El compuesto del título se puede preparar mediante acoplamiento de ácido 3-(2-ciclohexil-etil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico (preparado mediante alquilación de 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilato de metilo con 1-bromo-3-ciclohexil-etano de una manera similar a la de la Etapa (d) del Ejemplo 16) y N-aliloxiamina bajo las mismas condiciones que las de la Etapa (c) del Ejemplo 1.

Ejemplo 42 1 -(2,4-Difluorobencil)-N-hidroxi-4-metoximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamida El compuesto del título se puede preparar a partir de 4-metoximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo (preparado según X. Doisy et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932) y bromuro de 2,4-difluorobencilo siguiendo las etapas descritas en el Ejemplo 1. Ejemplo 43 1-(2,4-D¡fluorobencil)-N-h¡droxi-3-(2-fenilvinil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-(2-fenilvinil)-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-5-carboxilato de etilo (preparado según X. Soisy et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921 -932) y bromuro de 2,4-difluoro-bencilo siguiendo las etapas descritas en el Ejemplo 1. Ejemplo 44 1 -(2,4-Difluorobencil)-N-hidroxi-3-(3-feni!prop-1 -enil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-(3-fenilprop-1-enil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo (preparado según X. Doisy et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932) y bromuro de 2,4-difluoro-bencilo siguiendo las etapas descritas en el Ejemplo 1. Ejemplo 45 1-(2,4-Difluorobencil)-N-hidroxi-3-(2-feniletíl)-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida.

El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-(2- Feniletil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo (preparado según X. Doisy et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932) y bromuro de 2,4- difluorobencilo siguiendo las etapas descritas en el Ejemplo 1. Ejemplo 46 1 -(2,4-Difluorobencil)-N-hidroxi-3-(3-fenilprop¡l)-1 H- pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida.

El compuesto se puede preparar a partir de 3-(3-fenil-propil)-1 H- pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo (preparado según X. Doisy et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932) y bromuro de 2,4-difluorobencilo siguiendo las etapas descritas en el Ejemplo 1.

EiemDlo 47 1 -(2,4-Difluorobenc¡l)-N-hidrox¡-3-{[(2-feniletil)oxi]metil}-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida.

El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-[(2-feniletoxi)met¡l]-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carbox¡lato de etilo (preparado según X. Doisy et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921 -932) y bromuro de 2,4-difluorobencilo siguiendo las etapas descritas en el Ejemplo 1. EiemDlo 48 1-(2,4-Difluorobencil)-N-hidrox¡-3-{[(3-fenilalil)ox¡]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida.

El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-{[(3- fenilalil)oxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo (preparado según X. Doisy et al., Bioorg. Meó. Chem. 1999, 7, 921-932) y bromuro de 2,4-difluorobencilo siguiendo las etapas descritas en el Ejemplo 1. Ejemplo 49 1 -(2,4-Difluorobencil)-N-hidrox¡-3-met¡l-1 H-pirrolo[2,3- c]p¡ridin-5-carboxamida.

El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-metil-1 H- pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo (preparado según S.K. Singh et al., Heterocycles, 1997, 44, 379-391) y bromuro de 2,4-difluorobencilo siguiendo las etapas descritas en el Ejemplo 1. Ejemplo 50 1-(2,4-Difluorobencil)-3-etil-N-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 5-carboxamida.

El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-etil-1 H- pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de etilo (preparado según S.K. Síngh et al., Heterocycles, 1997, 44, 379-391) y bromuro de 2,4-difluorobencilo siguiendo las etapas descritas en el Ejemplo 1. EiemDlo 51 3-Alil-1-(2,4-d¡fluorobencil)-N-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 5-carboxamida.

El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-alil-1 H- pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílato de etilo (preparado según S.K. Singh et al., Heterocycles, 1997, 44, 379-391) y bromuro de 2,4-difluorobencilo siguiendo las etapas descritas en el Ejemplo 1.

Ejemplo 52 1 -(2,4-Difluorobencil)-N-7-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida.

El compuesto del título se puede preparar a partir de 7-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-5-carboxilato de etilo (preparado según J.F. Rousseau, R.H. Dodd. J. Org. Chem. 1998, 63, 2731-2737) y bromuro de 2,4-difluorobencilo siguiendo las etapas descritas en el Ejemplo 1. EiemDlo 53 1-(2,4-Difluorobencil)-5-hidrox¡carbamoil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo. (a) 1 -(2,4-Difluorobencil)-5-formil-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-2-carboxilato de etilo.

El compuesto del título se puede preparar mediante alquilación de 5-formil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (preparado según J.F. Rousseau, R.H. Dodd, X. Doisy, P. Potier, Heterocycles 1989, 28, 1101-11 13) y bromuro de 2,4-difluorobencilo de una manera similar a la Etapa (a) del Ejemplo 1. (b) Ácido 1-(2,4-difluorobencil)-(2-etoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico. El compuesto del título se puede preparar mediante oxidación de 1-(2,4-difluoro-bencil)-5-formil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo según el procedimiento de R.H. Dodd, M. LeHyaric, Synthesis 1993 , 295-287. (c) 1 -(2,4-Difluorobencil)-5-hidroxicarbamoil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo. El compuesto del título se puede preparar a partir de ácido 1-(2,4-difluorobencil)-(2-etoxicarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico siguiendo una manera similar a la Etapa (c) del Ejemplo 1. Eiemplo 54 3-(2,4-Difluoro-fenoximet¡l)-1-etil-N-hidroxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. (a) 1-Et¡l-1H-pirrolo[3,2-c]pirídin-6-carbox¡lato de etilo. Una solución de 1-etilpirrol (1 ,20 g, 12,62 mmol), 3-dimetilamino-2-(dimetilaminometilenamino)-acrilato de etilo (3,2 g, 15,15 mmol) (preparada según W. Kantiehner, F. Wagner, H. Bredereck, Liebigs Ann. Chem. 1980, 344-357) y ácido trifluoroacético (4,0 mi, 50,48 mmol) en ácido acético (20 mi) se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Seguidamente la solución se calentó en un dispositivo SmithCreator® (reactor microondas de la empresa Personal Chemistry) a 180°C durante 2 minutos. La solución de la reacción se vertió en solución saturada de carbonato de potasio (600 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 200 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Una purificación mediante cromatografía de columna con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (1 ,90 g, 70% de rendimiento). H1 RMN (CD3OD) d: 8,85 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,76 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 4,30-4,48 (m, 4H), 1 ,41-1 ,50 (m, 6H). LCMS(API-ES, M+H+): 219,1. (b) 3-Dimetilaminometil-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo. Se preparó el compuesto del título a partir de 1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y yoduro de N,N-dimetilmet¡leno-amonio de una manera similar á la Etapa (a) del Ejemplo 12. H1 RMN (DMSO-d6) 6: 8,95 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 4,27^,38 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 2,17 (s, 6h), 1,33-1 ,40 (m, 6H). MS(API-ES, M+H+): 276,0. (c) 3-Acetoximetil-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo. El compuesto del título se preparó a partir de 3-dimetilaminometiM-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (b) del Ejemplo 12. H RMN (CD3OD) d: 8,96 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 h), 7,70 (s, 1 H), 5,37 (s, 2H), 4,45 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,33 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,03 (s, 3H), 1 ,33-1 ,40 (m, 6H). S(API-ES, M+H+): 291 ,0. (d) 3-Hidroximetil-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-€-carboxilato de etilo. El compuesto del título se preparó a partir de 3-acetoximetil-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (b) del Ejemplo 12. H1 RMN (CD3OD) d: 8,97 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 4,85 (s, 2H), 4,45 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,32 (q, 2H, J = 7 Hz), 1 ,33-1 ,40 (m, 6h). MS(API-ES, M+H+): 249,2. (e) 3-(2,4-DifIuoro-fenoximetil)-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 3-(3,5-difluoro-2-hidroxi-bencil)-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo. Una solución de 3-hidroximetil-1-etíl-1 H-pirrolo[3,2-c]pir¡din-6-carboxilato de etilo (0,31 g, 1 ,25 mmol), 2,4-difluorofenol (0,12 mi, 1 ,25 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (0,25 mi, 1 ,25 mol) y difenilfosfina (0,33 g, 1 ,25 mmol) en THF (10 mi) se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía para proporcionar los compuestos del título en forma de una mezcla que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa 80,25 g, 55% de rendimiento). LCMS(API-ES, M+H+): 361 ,1. (f) 3-(2,4-D¡fluoro-fenox¡metil)-1 -etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. El compuesto del título se preparó a partir de la mezcla de 3-(2,4-difluoro-fenoximetil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 3-(3,5-difluoro-2-hidroxi-bencil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11. Una purificación por HPLC proporcionó el compuesto del título puro. H1 RMN (DMSO-de) d: 1 1 ,18 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,29-7,31 (m, 1 H), 7,14-7,18 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 5,31 (s, 2h), 4,24 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1 ,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS(API-ES, M+H+): 348,0. HR S cale, para C17H16F2N303 ( +H) 348,1160, encontrado 348,1164. HPLC: 100% de pureza. Ejemplo 55 3-(3,5-Difluoro-2-hidroxibencil)-1 -etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida.

El compuesto del título se preparó siguiendo las Etapas (a)-(f) del Ejemplo 54. El compuesto del título se preparó a partir de la mezcla de 3-(2,4-d¡fluoro-fenoximetil)-1-etil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 3-(3,5-difluoro-2-hidroxi-bencil)-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11. Una purificación por HPLC proporcionó el compuesto del título puro. H1 RMN (DMSO-d6): 1 ,19 (s, 1 H), 9,60 (s, 1 h), 8,94 (s,- 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 h), 7,03-7,04 (m, 1 h), 6,83-6,86 (m, 1 H), 4,30 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,10 (s, 2H), 1 ,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS(API-ES, M+H+): 348,0. HRMS cale, para C17H16F2 3O3 (M+H) 348,1160, encontrado 348,1162. HPLC: 95% de pureza. Ejemplo 56 3-(2-Cloro-4-fIuoro-fenoximetil)-1 -etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. (a) 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenoximetil)-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 3-(3-cloro-5-fluoro-2-hidroxi-bencil)-1-etil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo. El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-hidroximetil-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 2-cloro-4-fIuorofenol usando métodos similares a la Etapa (e) del Ejemplo 54. (b) 3-(2-Cloro-4-nuoro-fenoximetil)-1-etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. El compuesto del título se puede preparar a partir de una mezcla de 3-(2-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 3-(3-cloro-5-fluoro-2-hidroxi-bencil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11. Una purificación por HPLC puede proporcionar el compuesto del título puro. EiemDlo 57 3-(3-Cloro-5-fluoro-2-hidroxibenc¡l)-1 -etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. (a) 3-(3-Cloro-5-fluoro-2-hidroxibencil)-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo. El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-hidroximetil-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 2-cloro-4-fluorofenol usando métodos similares al expuesto en el Ejemplo 55. (b) 3-(3-Cloro-5-fluoro-2-hidrox¡bencil)-1 -etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. El compuesto del título se puede preparar a partir de una mezcla de 3-(2-cloro-4-fluoro-fenoximetil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 3-(3-cloro-5-fluoro-2-hidroxi-bencil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo de una manera similar, a la Etapa (e) del Ejemplo 11. Una purificación por HPLC puede proporcionar el compuesto del título puro. Ejemplo 58 3-(4-Fluoro-fenoxímetíl)-1 -etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. (a) 3-(4-fluoro-fenoxímetil)-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6 carboxilato de etilo. El compuesto del título se puede preparar a partir de 3 h¡drox¡metil-1-et¡l-1 H-pirrolo[3,2-c]pirid¡n-6-carboxilato de etilo y 4-fluorofenol usando métodos similares a la Etapa (e) del Ejemplo 54. (b) 3-(4-Fluoro-fenoximetil)-1 -et¡l-N-hidroxi-1 H-p¡rrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. El compuesto del título se puede preparar a partir de la mezcla de 3-(4-fluoro-fenoximetil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 3-(5-fluoro-2-hidroxi-bencil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11. Una purificación por HPLC puede proporcionar el compuesto del título puro. Ejemplo 59 3-(5-Fluoro-2-hidroxibencil)-1-etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. (a) 3-(5-Fluoro-2-hidroxibencil)-1-et¡l-1 H-pirrolo-[3,2-c]pirid¡n-6-carboxilato de etilo. El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-hidroximetil-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carbox¡lato de etilo y 4-fluorofenol usando métodos similares al expuesto en el Ejemplo 55. (b) 3-(5-Fluoro-2-hidrox¡benc¡l)-1 -etil-N-hídroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. El compuesto del título se puede preparar a partir de la mezcla de 3-(4-fluorofenoximetil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 3-(5-fluoro-2-hidroxi-bencil)-1-etil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11. Una purificación por HPLC puede proporcionar el compuesto del título puro. EiemDlo 60 1-Etil-N-hidroxi-3-(2,3,4-trifluoro-2-fenoximetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. (a) 3-(2,3,4-Tr¡fluoro-fenoximetil)-1-etil-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo. El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-hidroximetil-1-etil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 2,3,4-trifluorofenol usando métodos similares a la Etapa (E) del Ejemplo 54. (b) 1-????-?^??G???-3-(2,3,4-?p???G?-2-????????ß??)-1?-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. Los compuestos del título se pueden preparar a partir de la mezcla de 3-(3,3,4-trifluoro-fenoximetil)-1-etil-1H- pirrolo[3,2-c]p¡ridin-6-carboxilato de etilo y 3-(3,4,5-trifluoro-2-hidroxi-bencil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]p¡ridin-6-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11. Una purificación por HPLC puede proporcionar el compuesto del título puro. Ejemplo 61 1-Etil-N-hidroxi-3-(3,4,5-trifluoro-2-h¡droxibencM)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. (a) 3-(3,4,5-Tr¡fluoro-2-hidroxibencil)-1 -etil-1 H-p¡rrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo. El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-hidroximetil-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 2,3,4-trifluorofenol usando métodos similares al expuesto en el Ejemplo 55. (b) 1 -Etil-N-hidroxi-3-(3,4,5-trifluoro-2-hidroxibencil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. El compuesto del título se puede preparar a partir de una mezcla de 3-(3,3,4-trifluoro-fenoximetil)-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 3-(3,4,5-thfluoro-2-hidroxi-bencil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11. Una purificación por HPLC puede proporcionar el compuesto del título puro. Eiemolo 62 3-(2-Cloro-fenoximetil)-1 -et¡l-N-h¡drox¡-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. (a) 3-(2-Cloro-fenoximetil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]p¡ridin-6-carboxilato de etilo. El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-hidroximetil-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 4-clorofenol usando métodos similares a la Etapa (e) del Ejemplo 54. (b) 3-{2-Cloro-fenoximetil)-1 -etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-€-carboxamida. El compuesto del título se puede preparar a partir de la mezcla de 3-(4-cloro-fenoximetil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 3-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-1-etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11. Una purificación por HPLC puede proporcionar el compuesto del título puro.

EiemDlo 63 3-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-1 -etM-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. (a) 3-(3-Cloro-2-hidroxibencil)-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo. El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-hidroximetil-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo y 4-clorofenol usando métodos similares al expuesto en el Ejemplo 55. (b) 3-(5-Cloro-2-hidroxibencil)-1 -etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida. El compuesto del título se puede preparar a partir de la mezcla de 3-(4-cloro-fenoximetil)-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]pir¡din-6-carboxilato de etilo y 3-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-1 -etil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxilato de etilo de una manera similar a la Etapa (e) del Ejemplo 11. Una purificación por HPLC puede proporcionar el compuesto del título puro. EiemDlo 64 Ensayo de proximidad por escintilación de transferencia de cadenas de integrasa. Olígonucleótidos: Oligonucleótido n° 1. 5'-(Biotina)CCCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3' (SEQ ID n° 1) y oligonucleótido n° 2 5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAG-S' (SEQ ID n° 2), fueron sintetizados por la empresa TriLink Bio Technologies, Inc. (San diego, CA). El producto reasociado representa ds-DNA viral derivado de la secuencia LTR U5 del genoma viral. Se preparó un testigo de ds-DNA para ensayar las interacciones no específicas usando un derivado de 3'-desox¡ del oligonucleótido n° 1 reasociado al oligonucleótido n° 2. El CA que sobresalía del extremo 5' de la cadena no biotinilada del ds-DNA fue creado artificialmente usando un oligonucleótido de DNA complementario acortado en dos pares de bases. Esta configuración elimina el requisito de la etapa de tratamiento en 3' de la enzima integrasa antes del mecanismo de transferencia de cadenas. Se prepararon ds-DNA hospedantes en forma de un producto sin marcar y marcado con [H]-timidina a partir de oligonucleótido n° 3 reasociado 5-AAAAAATGACCAAGGGCTAATTCACT-3' (SEQ ID n° 3), y oligonucleótido n° 4-5'-AAAAAAAGTGAATTAGCCCTTGGTCA-3' (SEQ ID n° 4), sintetizados ambos por la empresa TriLink Bio Technologies, Ins. (San Diego, CA). El producto reasociado tenía extremos en 3' que sobresalían de poli(dA). El DNA hospedante fue radiomarcado de forma rutinaria por la empresa PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA) usando un método enzimático con una relación 12/1 de (metil-H)dTTP/ds-DNA frío para producir ds-DNA de extremos romos en 5' con una actividad específica de >900 Ci/mmol. El producto radiomarcado fue purificado usando un cartucho NENSORB y se almacenó en una solución acuosa estabilizada (PerkinElmer). El producto radiomarcado final tenía seis nucleótidos de [H3]-timidina en los dos extremos 5' del ds-DNA hospedante. Reactivos: Se adquirieron gránulos de SPA de poliviniltolueno (PVT) revestidos con estreptavidina de la empresa Amersham Pharmacia (Piscataway, NJ). Se adquirió cloruro de cesio de la empresa Shelton Scientific, Inc. (Shelton, CT). Las placas de 384 pocilios de superficie no enlazante, de fondo liso de poliestireno blanco se adquirieron de la empresa Corning. Todos los demás compuestos tamponantes se adquirieron de la empresa Sigma (St. Louis, MO) salvo que se indique otra cosa. Construcción enzimática: La secuencia de integrasa (SF1 ) de HIV-1 de longitud completa (aminoácidos 1-288) (SEQ ID n° 5) se construyó en un vector pET 15b (Novagen, Madison, Wl) con mutaciones indicadas por Chen et al. (CHen, C-H.J. et al., PNAS 97 : 8233-8238 (2000)) que facilitan la solubilidad de la enzima y disminuyen la oxidación. El vector contenía un promotor T7, una etiqueta de 6-histidina en el grupo amino terminal y un sitio de escisión de trombina. Se introdujeron las mutaciones C56S, W131 D, F139D, F185K y C280S usando un estuche de ensayo QuickChange (Stratagene, San Diego, CA). La construcción se confirmó a través de secuenciado de DNA. Purificación enzimática: El penta-mutante fue expresado en células de E. coli BL21 (DE3) e inducido con isopropil-1 -tio-p-D-galactopiranosida (IPTG) 1 mM cuando las células alcanzaron una densidad óptica de 0,8-1 ,0 a 600 nm. Las células fueron lisadas en HEPES 20 mM (pH 7,5), NaCI 1 ,5 M, imidazol 5 mM y 2-mercaptoetanol 2 mM. La enzima fue purificada según métodos estándar para proteínas etiquetadas con histidina (Jenkins, T.M. et al., Journal of Ciological Chemistry 271: 7712-7718 (1996)). Específicamente, el lisado celular se hizo pasar a través de una columna Ni-Nta (Qiagen, Chatsworth, CA) con la proteína de integrasa etiquetada con 6-His eluida añadiendo imidazol 250 mM. SE usó una columna G-25 Sepharose® (Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ) para someter a intercambio el tampón antes de la escisión con trombina de la proteína de integrasa y la posterior separación de trombina usando una columna de benzamidina-Sepharose® 6B. La etiqueta de 6-His escindida fue separada de la integrasa usando una segunda columna NiNta. La integrasa fue adicionalmente purificada con una columna de heparina-Sepharose® y un gradiente de NaCI (0,4 a 1 M) en HEPES 20 mM (pH 7,5), NaCI 400 mM y tampón de DTT 1 mM. La proteína purificada fue dializada frente a HEPES 20 mM (pH 7,5), NaCI 800 mM y DTT 1 mM y concentrada por ultrafiltración celular agitada (Millipore, Bedford, MA) o concentradores giratorios Ultra-free (Millipore, Bedford, MA) cuando fue necesario. Preparación de gránulos de DNA viral: Se pusieron en suspensión gránulos de SPA revestidos con estreptavidina a 20 mg/ml en ácido 3-morfolinopropanosulfónico (MOPS) 25 mM (pH 7,2) y NaN3 al 0,1 %. Se unió DNA viral biotinilado a os gránulos de SPA hidratados en un procedimiento discontinuo combinando 25 pmoles de ds-DNA con 1 mg de gránulos de SPA en suspensión (10 µ? de DNA viral 50 µ? para 1 mi de gránulos de SPA a 20 mg/ml). La mezcla fue incubada a 22°C durante 20 minutos con mezcladura ocasional seguida de centrifugación a aproximadamente 2.500 rpm durante aproximadamente 10 minutos. Sin embargo, la velocidad de centrifugación y el tiempo pueden variar dependiendo de la centrifugadora particular y las condiciones. La materia sobrenadante se separó y los gránulos se pusieron en suspensión a 20 mg/ml en MOPS 25 mM (pH 7,2) y NaN3 al 0,1%. Los gránulos de DNA viral fueron estables durante más de 2 semanas cuando se almacenaron a 4°C. Se preparó di-desoxi-DNA viral de una forma idéntica para producir gránulos testigos de di-desoxi-DNA viral. Preparación de complejo de integrasa-DNA. Se preparó tampón del ensayo en forma de una solución madre 10x de MOPS 250 mM (pH 7,2), NaCI 250 mM, 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato (CHAPS) 50 mM, 0,5% de (octilfenoxi)polietoxietanol (NP40) (IGEPAL-CA) y 0,05% de NaN3. Los gránulos de DNA viral fueron diluidos hasta 2,67 mg/ml en tampón del ensayo 1x más MgCI2 3 mM, 1% de DMSO y DTT 10 mM de nueva aportación. La integrasa (IN) fue previamente complejada con gránulos de DNA viral en un procedimiento discontinuo (complejo DIN/DNA viral/gránulo) combinando gránulos de DNA viral diluidos con integrasa a una concentración de 385 nM seguido de un tiempo de incubación mínimo de 15 minutos a 22°C. La muestra se mantuvo a 22°C hasta que fue transferida a los pocilios del ensayo. Fue posible un almacenamiento a largo plazo a 4°C, pero no fue rutinariamente aplicado. Preparación de DNA hospedante: Se preparó DNA hospedante a 200 nM en forma de una mezcla de DNA hospedante sin marcar y marcado con [H3]T diluido en tampón del ensayo 1 x más MgCI2 8,5 mM y DTT 15 mM. Las concentraciones típicas fueron de DNA hospedante marcado con [H^]l aproximadamente 10 nM a aproximadamente 12 nM y DNA hospedante sin marcar aproximadamente 188 nM a aproximadamente 190 nM. La relación fue ajustada con relación a la actividad enzimática y la actividad específica del DNA hospedante marcado con [H3]T para generar una señal del ensayo de SPA de 2000-3000 CPM en ausencia de moduladores como inhibidores. Ensayo de proximidad por escintilación de transferencia de cadenas: La reacción de transferencia de cadenas se llevó a cabo en placas de microtitulación de 384 pocilios, aunque se puede usar un protocolo idéntico para un formato con placa de 96 pocilios con un volumen de reacción enzimática final de 50 µ?. Se añadieron 5 microlitros de compuestos o reactivos del ensayo diluidos en DMSO al 10% para ensayar los pocilios y seguidamente se añadieron 32,5 µ? del complejo de IN/DNA viral/gránulo. La reacción de transferencia de cadenas se inició añadiendo 12,5 µ? de DNA hospedante con centrifugación vigorosa de las placas y transfiriéndolas a un incubador a 37°C humidificado. Un tiempo de incubación de 50 minutos se mostró que estaba dentro del intervalo lineal de la reacción enzimática en una placa de 384 pocilios. La cinética de la reacción es rápida en formato de 96 pocilios. Se usó un tiempo de incubación de 20 ó 50 minutos como el valor del tiempo para evaluar inhibidores de los compuestos para ensayos realizados en el formato de placa de 96 o 384 pocilios, respectivamente. Las concentraciones finales de integrasa y DNA hospedante en los pocilios del ensayo fueron 246 nM y 50 nM, respectivamente. La reacción de transferencia de cadenas de integrasa se terminó añadiendo 35 µ? de tampón de terminación (EDTA 50 mM, NaOH 90 mM y CsCI 6 M) a los pocilios. Los componentes del tampón de terminación funcionan para terminar la actividad enzimática (EDTA), disociar los complejos de integrasa/DNA además de separar las cadenas de DNA no integradas (NaOH) y hacer frotar los granulos dé SPA a la superficie de los pocilios para que estén en un intervalo más próximo a los detectores de PMT del contador de escintilación basado en placas TopCount® (PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA)). Después de la adición del tampón de terminación, las placas fueron vigorosamente centrifugadas, selladas con cinta transparente y se les dejó que incubaran un mínimo de 60 minutos a 22°C. La señal del ensayo se midió usando un contador de escintilación basado en placas TopCount® con ajustes óptimos para gránulos de [H3]-PVT SPA. El programa de TopCount® incorporaba una curva de estandarización de inactivación para normalizar los datos para la absorción de color de los compuestos (programa de corrección de inactivación de colores (QstINT file). LOs valores de los datos para los recuentos corregidos de la inactivación por minuto (QCPM) se usaron para cuantificar la actividad de integrasa. El tiempo de recuento fue de 30 s-pocillo para placas tratadas en el modo HTS y hasta 2 minutos/pocilio para placas que contenían compuesto purificado. Los gránulos de di-desoxi-DNA viral fueron usados para optimizar la reacción de transferencia de cadenas de integrasa. La terminación di-desoxi de la secuencia de ds-DNA viral evitó la integración productiva de DNA viral en el DNA hospedante por la integrasa. Por lo tanto, la señal del ensayo en presencia de di-desoxi-DNA viral fue una medida de las interacciones no específicas. Los parámetros del ensayo fueron optimizados para cuando las reacciones con gránulos de di-desoxi-DNA viral produjeran una señal del ensayo que coincidiera estrechamente con el fondo verdadero del ensayo. El fondo verdadero del ensayo se definió como una reacción con todos los componentes del ensayo (DNA viral y [H3]-DNA hospedante) en ausencia de integrasa. Determinación de la actividad del compuesto: Los compuestos fueron ensayados en cuanto a la actividad inhibidora de integrasa usando dos métodos diferentes. Se empleó un método de selección para producción elevada para ensayar bibliotecas del compuesto combinatorial del ensayo o compuestos sintéticos que fueron solvatados y transferidos a placas de microtitulación. El porcentaje de inhibición del compuesto se calculó usando la ecuación (1 -((muestra de QCPM - QCPM min)IQCPM max - QCP min)))x 100. El valor min es la señal del ensayo en presencia de un inhibidor conocido a una concentración 100 veces superior a la IC50 para ese compuesto. La señal min se aproxima al fondo verdadero del ensayo. El valor max es la señal del ensayo obtenida para la actividad mediada por integrasa en ausencia de compuesto. Se determinaron también los valores de IC50 de compuestos combinatoriales sintéticos y purificados. Los compuestos se prepararon en DMSO al 100% a concentraciones 100 veces superiores a las deseadas para realizar los ensayos, y seguidamente se diluyeron los compuestos en DMSO al 100% para generar una curva de titulación de 8 puntos con intervalos de dilución de ½-log. La muestra del compuesto fue adicionalmente diluida 10 veces con agua y transferida a los pocilios del ensayo. El porcentaje de inhibición para un compuesto inhibidor se determinó como anteriormente con valores aplicados a una ecuación de respuesta a la dosis sigmoidal, de regresión no lineal (pendiente variable) usando un software de ajuste de curvas de GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Ejemplo 65 Ensayo de protección celular de HIV-1. Las actividades antivirales de compuestos moduladores potenciales (compuestos del ensayo) se determinaron en ensayos de protección celular de HIV-1 usando la cepa RF de HIV- , células CEM-SS y el método de reducción con colorante XTT (Weislow, O.S. et al., J. Nati. Cáncer Inst. 81577-586(1989)). Las células objeto fueron infectadas con virus HIV-1 RF a una moi de 0,025 a 0,819 de infección simulada con medio solamente y añadidas a 2 x 104 células por pocilio en placas de 96 pocilios que contenían diluciones semilogarítmicas de compuestos del ensayo. Seis días después, se añadieron 50 µ? de XTT (1 mg/ml de XTT-tetrazolio y metosulfato de fenazina 0,02 nM) a los pocilios y las placas se volvieron a incubar durante cuatro horas. La viabilidad, determinada por a cantidad de XTT-formazano producido, fue cuantificada espectrofotométricamente mediante la absorbancia a 450 nm. Los datos de los ensayos de CPE fueron expresados como el porcentaje de formazano producido en células tratadas con compuestos en comparación con el fonnazano producido en pocilios de células sin infectar exentas de compuesto. La concentración eficaz al cincuenta por ciento (EC5o) se calculó como la concentración de compuesto que efectuó un aumento en el porcentaje de producción de formazano en células infectadas tratadas con compuesto hasta un 50% de la de células no infectadas exentas de compuesto. La concentración de citotoxicidad al 50% (CC5o) se calculó como la concentración de compuesto que disminuyó el porcentaje de formazano producido en células sin infectar tratadas con compuesto hasta un 50% de las células sin infectar exentas de compuesto. El índice terapéutico se calculó dividiendo la citotoxicidad (CC5o) por la actividad antiviral (EC50).

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto, representado por la fórmula I: en la cual: Ri, R? y R3 son cada uno independientemente: hidrógeno; C(0)ORc; o un grupo alquilo, alquenilo, heteroalquilo o haloalquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -O-; -ORc; NRCRC; C(0)NRcRc; NRcC(0)NRcRc; NRcC(0)Rc; NRCC(NRC)NRCRC; SRC; S(0)Rc; S(0)2Rc; S(0)2NRcRc; y grupos alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y alcoxi-heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -C(Rc)a; -OH y grupos alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Rc independientemente seleccionados, en donde Rc es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; hidrógeno; OH; alquilo sin sustituir; alquenilo sin sustituir; alquinilo sin sustituir; arilo sin sustituir; cicloalquilo sin sustituir; heterocicloalquilo sin sustituir; heteroarilo sin sustituir; grupos arilo y heteroarilo sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo; o dos o más grupos Rc se ciclan conjuntamente para formar parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido con un grupo alquilo sin sustituir; R4 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo o haloalquilo, sin sustituir o sustituido con -ORd en donde Rd es un grupo alquilo sin sustituir; R5 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo o haloalquilo; R6 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo o haloalquilo, sin sustituir o sustituido con un grupo arilo; R4 y R6 junto con el átomo de N al que R6 está unido se ciclan para formar el siguiente compuesto representado por la Fórmula Id: Formula Id en la que R12 y R13 son cada uno independientemente: hidrógeno; -C(0)ORc; o un grupo alquilo, alquenilo, heteroalquilo o haloalquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -O-; -ORc; NRCRC; C(O)NR0Rc; NRcC(0)NRcRc; NRcC(0)Rc; NRCC(NRC)NRCRC; SRC; S(0)Rc; S(0)2Rc; S(0)2NRcRc; y grupos alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y alcoxi-heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -C(RC)3; -OH; y grupos alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Rc independientemente seleccionados, en donde Rc es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; hidrógeno, alquilo sin sustituir; alquenilo sin sustituir; alquinilo sin sustituir; arilo sin sustituir; cicloalquilo sin sustituir; heterocicloalquilo sin sustituir; heteroarilo sin sustituir; grupos arilo y heteroarilo sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo; o dos o más grupos Rc conjuntamente se ciclan para formar parte de un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido con un grupo alquilo sin sustituir; y n es 1, 2 ó 3; R7 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; y grupos ariio, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos halógenos; X es C o N; Y es C o N; Z es C o N; y hay un enlace doble entre X y el anillo de seis miembros y Z y el anillo de seis miembros; o entre X e Y; o entre Y y Z; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. 2.- Un compuesto, representado por la fórmula I: en la cual: Ri es hidrógeno o -C(0)ORc, en donde Rc es un grupo alquilo sin sustituir, alquenilo sin sustituir o alquinilo sin sustituir; R2 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o heteroalquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: -O-; -NRd cj; -ORd¡ halógenos; y un grupo arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -C(Rd)3; alquilo sin sustituir, alquil-Rd; alquenil-Rd y grupos arilo, en donde Rd es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno; grupos alquilo sin sustituir, alquenilo sin sustituir y arilo sin sustituir; R3 es hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o heteroalquilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: -O-; -ORe; y grupos alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -OH; y grupos arilo o heteroarilo, sustituidos con uno o más sustituyentes Re, en donde Re es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógenos; hidrógeno; OH; alquilo sin sustituir; y arilo sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo; R4 es hidrógeno o un grupo alquilo, sin sustituir o sustituido con -ORf, en donde Rf es un grupo alquilo sin sustituir; R5 es hidrógeno o un grupo alquilo; R6 es hidrógeno o un grupo alquilo sin sustituir o sustituido con un grupo arilo; R4 y R6, junto con el átomo de N al que R6 está unido se ciclan para formar el siguiente compuesto representado por la Fórmula Id: Formula Id en la que Ri2 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno; y n es 1 ; hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo o arilo, sin sustituir o sustituido con un grupo arilo, sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos; X es C o N; Y es C; Z es C o N; y hay un enlace doble entre X y el anillo de seis miembros y Z y el anillo de seis miembros; o entre X e Y; o entre Y y Z; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. 3.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el cual: es hidrógeno o -C(0)0-etilo; R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo o bencilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos, -O-, OH, amino y fenilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: metilo, etilo, fenilo, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilalilo y

2-fenilvinilo; R3 es metilo, etilo, butilo o bencilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos, OH, metilo, ciclohexilo, -O-, tiadiazol, tiofenilo y fenoxi, sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos, fenilo y etoxi; R4 es hidrógeno, metilo o metoximetilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, metilo o bencilo; R7 es hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo, alilo o tere-butilo, sin sustituir o sustituidos con uno o más halógenos; y R4 y R6 junto con el átomo de N al que R6 está unido se ciclan para formar una pirrol-2-ona. 4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el cual: Ri es hidrógeno o -C(0)0-etilo; R2 se selecciona entre: hidrógeno; hidroximetilo; metoximetilo; etoximetilo; 2- fenilvinilo; 3- fenilprop-1-enilo; [(2-fenilvinil)oxi]metilo; dimetilaminometilo; benciloximetilo; 4- fluorobencilo; 2-fenilvinilo; 2- feniletilo; 3- fenilpropilo; 2-feniletoximetilo; [(fenilprop-2-enil)oxi]metilo; [(3-fenilalil)oxi]metilo; metilo; etilo; y alilo; R3 se selecciona entre: hidrógeno; 2,4-difluorobencilo; 2,3-difluorobencilo; 4- fluorobencilo; 3-cloro-2,6-difluorobencilo; 3-cloro-5-fluoro-2-hidroxibencilo; 5- cloro-tiofen-2-ilmetilo; 3-cloro-2-fluorobencilo; 2.3- diclorobencilo; 5-etoxi-[1 ,2,3]tiadiazol-4-ilmetilo; 3-metil-butilo; 2-ciclohexil-etilo; 2.4- difluoro-fenoximetilo; 3.5- difIuoro-2-hidroxibencilo; 2- cloro-4-fluoro-fenoximetilo; 3- cloro-5-fluoro-2-hidroxibencilo; 4- fluoro-fenoximet¡lo; 5- fluoro-2-hidroxi-bencilo; 2.3.4- trifluoro-fenoximetilo; 3.4.5- trifluoro-2-hidroxibenc¡lo; 2-cloro-fenoximetilo; y 5-cloro-2-hidroxi-bencilo; R4 es hidrógeno, metilo o metoximetilo; Rs es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, metilo o bencilo; R7 es hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo, pentafluorobencilo, alilo o tere-butilo; R4 y R6 junto con el átomo de N al que R6 está unido se ciclan para formar una pirrol-2-ona. 5.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, representado por la fórmula la: en la cual: X es N; Y es C; Z es C; y el enlace doble está entre Y y Z; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. 6.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones -4, representado por la fórmula Ib: en la cual: X es N; Y es C; Z es N; y el enlace doble está entre Y y Z; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. 7.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones -4, representado por la fórmula le: en la cual: X es C; Y es C; Z es N; y el enlace doble está entre X e Y; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. 8.- Un compuesto según una cualquiera da las reivindicaciones 1-4, representado por la fórmula le: en la cual: - X es N; Y es C; Z es N; y el enlace doble está entre X e Y; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. 9. - Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8. 10. - Un compuesto, seleccionado entre el grupo que consiste en: 1-(2,4-difluorpbencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5- carboxamida; 1-(2>4-difluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3- c]piridin-5-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5- carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin- 5-carboxamida; N-bencil-1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3- c]piridin-5-carboxamida; 1-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3- c]piridin-5-carboxamida; 1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin- 5-carboxamida; 1-(3-cloro-2-fluorobencil)-N-h¡droxi-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin- 5-carboxamida; 1-(2,3-diclorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ndin-5- carboxamida; 1-(5-etoxi-[1 ,2,3]tiadiazol-4-ilmetil)-N-hidroxi-1 H- pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-d¡fluorobencil)-N-h¡droxi-4-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-etoximetil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-h¡droxi-3-h¡droximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-dimetilaminometil-N-hidroxi- H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-benciloximet¡l-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-etoximetil-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-hidroximetil-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-dimetilaminometil-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difIuorobencil)-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-etoximetil-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-hidroximetil-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2l4-difluorobencil)-3-dimetilaminometil-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-benciloxi-1 -(2,4-difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-benciloxi-3-(4-fluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(4-fluorobencil)-N-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(4-fluorobencil)-N-fenoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(4-fluorobéncil)-N-[(pentafluorobenc¡l)ox¡]-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; N-(aliloxi)-3-(4-fluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 6-(2,4-difluorobencil)-2-hidroxi-1 ,6-dihidrodipirrolo[3,2-d:3',4,-b]piridin-3(2H)-ona; 3-(2,3-difluorobencil)-N-fenoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(2,3-difluorobencil)-N-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]pindin-6-carboxamida; N-aliloxi-3-(2,3-difluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-fenoxi-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; N-terc-butoxi-3-(2,3-difluorobencil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; N-metoxi-3-(3-metil-butil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(3-metil-butil)-N-fenoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(2-ciclohexil-etil)-N-fenoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; 3-(2-ciclohexil-etil)-N-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamida; N-aliloxi-3-(2-ciclohexil-etil)-3H-imidazo[4,5-c]pindin-6-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-4-metoximetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-(2-fenilvinil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-(3-fenilprop-1-enil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-(2-feniletil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-(3-fenilpropil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-{[(2-feniletil)oxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-{[(3-fenilalil)oxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-etil-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-alil-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-7-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-5-hidroxicarbamoil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo; 3-(2,4-difluoro-fenoximetil)-1-etil-N-hidroxi-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carboxamida;

3-(3,5 lffluoro-2-hk-roxibencil)-1 -etil-N-hidroxi-1 ?-pirrolo[3,2-clpiiidin-6-cartX)xarriida; pirrok>{3^^]piridin-6 art)OxaíT)kla; 3-(3-d<xo-5-íkK)fo-2- klroxibenci -l -etfl- -fiidroxí-1 H-pinolo[3,2-c]píridin-6-cartx>xamk-ba; 1 ^tB-3-(

4-fluoro efioxinraül)^-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-c]pirídin-6-cart)oxafTiida; c]oirídin-6-cart)oxamida; 1 -etil-N-h¡droxi-3-(2,3, -triíluoro-2-fenox¡met¡l)-1 H-pirrok^3,2^iridln-6-carboxarri¡da; 1-etil-hWwirox¡^(3A

5-ti1fluo^ H-pJn (o[3,2-c]piríd¡n-

6-caft>oxamída; 3-(2-clorchfenox¡met¡l)-1 -etil-N-hidroxi-1 ?-??GG???[3,2-c]p¿rid¡n-6-carboxarnida; 3-(5-cloro-2-hldroxí-benciJ)-1 -etll-N-hldroxi-1 H-pirrolo(3,2-clplrK.in-6-carrjoxamlda; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 11.- Una composición, que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4; y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 12 - Un método para inhibir o modular una actividad enzimática de HlV-integrasa, que comprende poner en contacto dicha enzima con una cantidad eficaz de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o metabolito farmacéuticamente activo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4. 13. - Un método para tratar una enfermedad o estado mediada por HIV, que comprende administrar a un mamífero que necesita este tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o metabolito farmacéuticamente activo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4. 14. - Un método para evaluar la actividad moduladora de HIV-integrasa de al menos un compuesto del ensayo, que comprende: a) inmovilizar DNA viral en una superficie, en donde el DNA viral ha sido modificado para que contenga un par de bases de CA que sobresale en el extremo 5'; b) añadir integrasa al DNA inmovilizado; c) añadir un compuesto del ensayo a la mezcla de DNA viral inmovilizado/integrasa; d) obtener ds-DNA diana radiomarcado en los dos extremos 3'; e) combinar la mezcla de DNA viral inmovilizado/integrasa/compuesto con el DNA diana radiomarcado para iniciar una reacción; f) terminar la reacción añadiendo un tampón de terminación a la combinación del apartado e); y g) leer los resultados de la reacción en un contador de escintilación para determinar si el compuesto del ensayo modula la actividad de la integrasa. 15.- El método de la reivindicación 5, en el que la superficie es al menos un gránulo de ensayo de proximidad por escintilación.