MXPA04005623A - Inhibidores de integrasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih). - Google Patents

Inhibidores de integrasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih).

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Abstract

La presente invencion se refiere a la inhibicion de la integrasa del VIH, y al tratamiento del SIDA o ARC por la administracion de compuestos de la siguiente formula, o un tautomero del compuesto o una sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable de los mismos:(formula I) en donde R1, R2 y B1 son como se define en la presente.

Description

INHIBIDORES DE INTEGRASA DEL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) Antecedentes de la Invención El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha identificado como el agente etiológico responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , una enfermedad fatal caracterizada por la destrucción del sistema inmune y por la incapacidad de combatir las infecciones oportunistas que amenazan la vida. Las estadísticas recientes (UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, Diciembre 1998), indican que a nivel mundial están infectadas con el virus tanto como 33 millones de personas. Además del gran número de individuos que ya están infectados, el virus continúa distribuyéndose. Los estimados de 1998 señalan cerca de 6 millones de nuevas infecciones solamente en ese año. En el mismo año, hubo aproximadamente 2.5 millones de muertes asociadas con el VIH y el SIDA. Existen actualmente varios fármacos antivirales disponibles para combatir la infección. Estos fármacos se pueden dividir en tres clases con base en la proteína viral que atacan y su modo de acción. En particular, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir y amprenavir son inhibidores competitivos de la aspartil -proteasa expresada por el VIH. La zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitavina y abacavir son inhibidores de la transcriptasa inversa REF : 156513 nucleósidos que se comportan como miméticos del substrato para detener la síntesis del ADNc viral. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, nevaripina, delavaridina y efavirenz, inhiben la síntesis del ADNc viral por medio de un mecanismo no competitivo (o incompetitivo) . Al usarse solos, estos fármacos son efectivos en la reducción de la replicación viral. El efecto es solamente temporal, ya que el virus se desarrolla fácilmente con resistencia para todos los agentes conocidos. Sin embargo, la terapia de combinación ha demostrado ser muy efectiva en la reducción del virus y en suprimir la aparición de la resistencia en diversos pacientes. En los Estados Unidos, en donde está ampliamente disponible la terapia de combinación, ha declinado el número de muertes relacionadas con el VIH (Palella, F. J. ; Delany, K. M. ; Moorman, A. C; Loveless, M.O.; Furher, J. ; Satten, G. A.; Aschman, D. J. ; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853). Desafortunadamente, no todos los pacientes tienen respuesta y un gran número falla con esta terapia. De hecho, aproximadamente 30-50% de los pacientes fallan finalmente a la terapia de combinación. La falla en el tratamiento en la mayoría de los casos es provocada por la aparición de la resistencia viral. La resistencia viral, a su vez, es provocada por un rápido retorno del VIH-1 durante el curso de la infección, combinado con una alta tasa de mutación viral.
Bajo estas circunstancias, la supresión viral incompleta provocada por una potencia insuficiente del fármaco, un pobre apego a un régimen complicado de fármacos, así como barreras farmacológicas intrínsecas a la exposición, proporciona un terreno fértil para que aparezca la resistencia. Son más perturbadores los recientes hallazgos que sugieren que continúa una replicacion de bajo nivel aún cuando los niveles de plasma virales han caído debajo de los niveles detectables (< 50 copias/ml) (Carpenter, C. C. J . ; Cooper, D. A.; Fischl, . A.; Gatell, J. M. ; Gazzard, B. G. Hammer, S. M. ; Hirsch, M. S . ; Jacobsen, D. M. ; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S . ; Richman, D. D.; Saag, . S.; Schecter, M. ; Schoolery, R. T.; Thompson, . A.; Vella, S . ; Yeni, P. G . ; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381). Existe claramente una necesidad de nuevos agentes antivirales, preferiblemente que ataquen a otras enzimas virales para reducir la tasa de resistencia y suprimir la replicacion viral aun adicionalmente . El VIH expresa tres enzimas, la transcriptasa inversa, la aspartil -proteasa y la integrasa, todas las cuales son objetivos antivirales potenciales para el desarrollo de fármacos para el tratamiento del SIDA. Sin embargo, la integrasa se levanta como la única enzima viral que no es atacada por la terapia actual . La enzima integrasa es responsable de la inserción del ADNc viral en el genoma de la célula hospedadora, que es una etapa crítica en ciclo de vida viral. Existen diversas etapas discretas involucradas en este proceso, que incluyen el procesamiento del ADNc viral por la eliminación de dos bases a partir de cada terminación 3' y la unión de las terminaciones rebajadas con el ADN hospedador. Los estudios han demostrado que en ausencia de una enzima funcional integrasa, el VIH no es infeccioso. Por lo tanto, un inhibidor de la integrasa seria útil como u-na terapia para la infección por VIH y el SIDA. Se han reportado diversos inhibidores de la enzima. Estos incluyen inhibidores en base a nucleótidos, enlazadores conocidos del ADN, catecoles y derivados que contienen hidrazida (Nemati, N.; Sunder, S . Pommier, Y., Drug Disc. Today, 1997, 2, 487) . Sin embargo, no ha resultado ningún compuesto clínicamente activo a partir de estas guías. De esta manera, lo que se necesita es un inhibidor clínicamente efectivo de la enzima integrasa del VIH.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Fórmula I En la Fórmula I, R1 es -arilo, -alquil-Ci-C6-arilo -alquil-Ci-C6-S (0) n-arilo, -alquil-Ci-C5~0-arilo; o en donde R1 está substituido o no substituido con 1-3 R3; Cada R3 se selecciona independientemente de -H, -halo, -CN, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -OR4, -alquil-Ci-Cio-O-R4, -C02R5, -alquil-Ci-Ci0-CO2R5, -N(R6) (R7) , -alquil-Cx-Cio-NÍR6) (R7) , -CON (R6) (R7) , -alquil-Ci-do-CON (R6) (R7), -S(0)nR8, -alquil-Cx-Cio-S (O) nR8, -S(0)nN(R9) (R10) , -alquil-Ci-Cio-S (0)nN(R9) (R10) , arilo, O-arilo, heteroarilo, O-heteroarilo, alquil-Ci-Cg-arilo, alquil-Ci-C6-heteroarilo, radical -C (0) -heterociclico, radical alquil-Ci-Cio-C (0) -heterociclico, haloalquilo Ci~C6; H, alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-C5, haloalquilo Ci-Cio, arilo, heteroarilo, alquil-Ci-C6-arilo, alquil-Ci-C5-0-arilo, alquil-Ci-C6-heteroarilo, alquil-Ci-C5-0-heteroarilo, •alquil-Ci-Cio-OR4, ¦alquil-Ci-Cio-C02R5, ¦alquil-Ci-Cio-N (R6) (R7) , ¦alquil-Ci-Cio-CON (R6) (R7) , ¦alquil-Ci-Cio-S (O) nR8, -alquil-Ci-Cio-S (0)nN (R9) (R10) , o -radical alquil-Ci-Cio-C (O) -heterociclico; Cada R4 se selecciona independientemente de -H, -alquilo Ci-C6 -cicloalquilo C3-C6, -alquil-Ci-C9-C02R5, -alquil-Ci-Cg-N (R6) (R7) , -alquil-Ci-Cg-CON (R6) (R7) , -alquil-Ci-C9-S (0)nR8, o -alquil-Ci-Cg-S (0)„N (R9) (R10) ; Cada R5 se selecciona independientemente de - H, -alquilo Ci~C6, -cicloalquilo C3-Cs, o -alquil-Ci-C6-arilo ; Cada R6 se selecciona independientemente de -H, -alquilo Ci-C6, -arilo, -heteroarilo, -alquil-Ci-Ce-arilo, -alquil-Ci-Ce- eteroarilo, -C (O) -alquilo Ci~C6, -C(0)-arilo, -C (O) -alquil-Ci-Ce-arilo, -C (0) -heteroarilo, -C(0)- alquil-Ci-C6-heteroarilo, -C (NH) NH2, -alquil-Ci-C6-C02R5; Cada R7 se selecciona independientemente de -H, -alquilo Ci-Ce, -arilo, o -heteroarilo; Cada R8 se selecciona independientemente de -alquilo Ci-Ce, -arilo, o -heteroarilo; Cada R9 se selecciona independientemente de -H, -alquilo Ci~C6, -alquil-Ci-C6-arilo, -alquil-Ci-C6-heteroarilo, -C (O) -alquilo Ci-C6, -C (O) -arilo, -C (O) -alquil-Ci-C6-arilo, -C (O) -heteroarilo, -C (O) -alquil-Ci-C6-heteroarilo, -arilo, o -heteroarilo; Cada R10 se selecciona independientemente de -H, -alquilo Ci-C6, -alquil-Ci-C6-arilo, -alquil-Ci-C6-heteroarilo, -arilo, o -heteroarilo; R11 es -H, -arilo, -heteroarilo, -cicloalquilo C3-C6, -alquilo Ci-C6, -alquil-Ci-C6-arilo, -alquil-Ci-C6-heteroarilo, -alquil-Ci-C6-C02R5, o -alquil-Ci-C6-N(R6) (R7) ; RL¿ es -H, -alquilo Ci-C6, -arilo, o -heteroarilo; RiJ es -H, -alquilo Ci-Cg, -arilo, o -heteroarilo; B1 se selecciona del grupo que consiste de n es 0, 1 o 2. La presente invención también se refiere a un método para inhibir la integrasa del VIH al administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula Estructural la, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Fórmula la En la Fórmula la, R1, R2, R3, R R5, R6, R7, R8, R9 y. R10 son como se definen para la Fórmula I, mientras que B2 es La presente invención además se refiere a un método de tratamiento en pacientes infectados por el virus VIH, o de tratamiento del SIDA o ARC, por la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula Estructural la, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad incluye una composición farmacéutica, útil para la inhibición de la integrasa del VIH, o para el tratamiento de pacientes infectados con el virus VIH, o que padecen de SIDA o ARC, el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de la Fórmula la, incluyendo sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Descripción Detallada de la Invención En la presente invención, a menos que se especifique de otra manera, aplican las siguientes definiciones . Los números en el subíndice después del símbolo "C" definen el número de átomos de carbono que un grupo particular puede contener. Por ejemplo, "Ci-C6" significa un sustituyente que contiene de uno hasta seis átomos de carbono. Como se usa aquí, el término "alquilo" significa un radical hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada, monovalente que tiene el número establecido de átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y, donde se indica, homólogos e isómeros superiores tales como n-pentilo, n-hexilo, 2-metilpentilo y similares. Haloalquilo se refiere a un radical alquilo que está substituido con uno o más radicales halo, tal como trifluorometilo . Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" significa un anillo de 3-6 miembros, no aromático. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Halo significa cloro, bromo, yodo o flúor. "Arilo" significa un hidrocarburo aromático que tiene desde seis hasta catorce átomos de carbono; los ejemplos incluyen fenilo y naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo. El término "radical heterocíclico" se refiere a radicales derivados de los núcleos heterocíclicos, saturados, monocíclicos que tienen 3-6 átomos que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los radicales heterociclicos incluyen, por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y morfolinilo. "Heteroarilo" significa un anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene al menos uno y hasta cuatro átomos diferentes de carbono seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de heteroarilo incluyen 2-furilo, 3-furilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazinilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, 1 , 3, 5-triazinilo y 1, 3, 5-tritianilo . En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención que son útiles para el tratamiento del SIDA tienen la estructura de la Fórmula II.
Fórmula II En la Fórmula II, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definen para la Fórmula I, mientras que B2 es como se define en la Fórmula la. Todavía en otra modalidad de la presente invención, los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula III, como sigue, son compuestos intermedios, químicos, preferidos a partir de los cuales se forman compuestos, o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, útiles para el tratamiento del SIDA. Aún más preferiblemente, los compuestos de la Fórmula III son útiles, por sí mismos, como profármacos y pueden administrarse como un profármaco a un paciente como un compuesto o en una formulación farmacéutica.
Formula III En la Fórmula III, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R12 y R13 son como se definen para la Fórmula I. En una modalidad más preferida, los compuestos la presente invención tienen la estructura de la Fórmula mostrada a continuación Fórmula IV en donde: Cada R14 se selecciona independientemente de -CN, -H, o -halo; R15 es -CH2C(0)N(CH3)2 o -alquilo Ci-C2; y B2 es como se define para la Fórmula la. En virtud de su porción ácida, donde es aplicable, un compuesto de la fórmula I forma sales por la adición de una base farmacéuticamente aceptable. Tales sales de adición de bases incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas que incluyen, por ejemplo, sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio) , sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio. Además, las sales de adición de bases apropiadas incluyen sales de bases fisiológicamente aceptables, orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil) amina, tri- (2-hidroxietil ) amina, procaina, dibencilpiperidina, N-bencil-fenetilamina, deshidroabietilamina, N, ' -bishidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina, quinolina, etilendiamina, ornitina, colina, N, ' -bencilfenetilamina , cloroprocaina, dietanolamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil ) aminometano e hidróxido de tetrametilamonio y aminoácidos básicos tales como lisina, arginina y N-metilglutamina . Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las sales de un grupo amina también pueden comprender sales de amonio cuaternarias en las cuales el nitrógeno amino porta un grupo orgánico apropiado tal como un radical alquilo, alquenilo, alquinilo o arilalquilo. Los compuestos de la Fórmula I, que son substituidos con un grupo básico, pueden existir como sales formadas a través de la adición de ácidos. Las sales de adición de ácidos se forman a partir de un compuesto de la fórmula I y un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico u orgánico tal como p-toluensulfónico, metansulfónico, acético, benzoico, cítrico, malónico, fumárico, maleico, oxálico, succínico, sulfámico o tartárico. De esta manera, los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, sulfato, fosfato, metansulfonato, citrato, acetato, malonato, fumarato, sulfamato y tartrato. Ciertos compuestos de la Fórmula I y sus sales, también pueden existir en la forma de solvatos con agua, por ejemplo hidratos, o con solventes orgánicos tales como metanol, etanol o acetonitrilo para formar, respectivamente, un metanolato, etanolato o acetonitrilato . La presente invención incluye cada uno de los solvatos y mezclas de los mismos . Esta invención también abarca profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos química o metabólicamente divisibles y se convierten, por su solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Un profármaco de un compuesto de la Fórmula Estructural I puede formarse de manera convencional con un grupo funcional de los compuestos tales como un grupo amino, hidroxi o carboxi. El derivado de profármaco formado frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en un organismo mamífero (ver, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985) . Los profármacos incluyen derivados de ácidos bien conocidos para los practicantes en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por la reacción del compuesto ácido, precursor con un alcohol apropiado, o amidas preparadas por la reacción del compuesto ácido, precursor con una amina apropiada. Los ésteres aromáticos o alifáticos, simples derivados de los grupos ácidos colgantes en los compuestos de esta invención, son profármacos preferidos. En algunos casos, se desea preparar profármacos del tipo éster doble, tales como ásteres de (aciloxi ) alquilo o ésteres de ( alcoxicarbonil ) oxi ) alquilo . Los ejemplos de profármacos de los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos 1-A, 2-A, 3-C, 4-B, 5-B, 6-C, 7-C, 8-C, 9-C, 10-A, 11-C, 12-C, 13-C, 14-C, 15-C, 16-C, 17-C, 18-C, 19-C, 20-C, 21-C, 22-A, 22-B, 23-C, 25-C, 26-C, 27-C, 28-C, 29, 30-C, 31-C, 32-D, 32-E, 33, 34-C, 35-C, 36, 37-D, 38-61. Además, un compuesto de la Fórmula Estructural I, o una sal, solvato o profármaco del mismo, puede exhibir polimorfismo. La presente invención también abarca cualquier forma polimórfica. Ciertos compuestos de la Fórmula Estructural I pueden contener uno o más centros quirales y existir en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los compuestos de la Fórmula Estructural I contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas . La presente invención incluye tanto enantiómeros como mezclas de enantiómeros , tales como mezclas racémicas. Los enantiómeros pueden volverse a disolver por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas que pueden separarse por cristalización, cromatografía líquida o gas-líquido, reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico del enantiómero. Se apreciará que donde el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por una técnica de separación, entonces se requiere una etapa adicional para crear la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, los enantiómeros específicos pueden sintetizarse por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, substratos, catalizadores o solventes, o al convertir un enantiómero en otro por transformación asimétrica. Ciertos compuestos de la Fórmula Estructural I pueden también existir en diferentes formas conformacionales, estables que pueden separarse. La asimetría torsional debida a la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo, asimétrico, por ejemplo debido a una obstrucción esférica o deformación del anillo, puede permitir la separación de diferentes conformeros. La presente invención incluye cada uno de los isómeros conformacionales. de los compuestos de la Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la Fórmula Estructural I pueden existir en forma zwitteriónica y la presente invención incluye cada forma zwitteriónica de los compuestos de la Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos. Los compuestos de esta invención también pueden existir como tautómeros; por lo tanto, la presente invención también incluye todas las formas tautoméricas . Los compuestos de la Fórmula la son útiles en la inhibición de la integrasa del VIH, la prevención o tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana y el tratamiento de condiciones patológicas, consecuentes tales como SIDA o ARC. El tratamiento involucra administrar a un paciente, que necesite de tal tratamiento, un compuesto de la Fórmula la, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que las referencias en la presente al tratamiento se extienden hasta la profilaxis asi como al tratamiento de infecciones establecidas o síntomas. Esto incluye iniciar un tratamiento previo y posterior a la exposición al virus. Además, la presente invención puede administrarse en conjunto con otros agentes anti-VIH (inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, e inhibidores de la entrada del VIH), inmunomoduladores, antiinfecciosos y/o vacunas. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de separación para compuestos antivirales. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para establecer o determinar el sitio de enlace de otros compuestos antivirales para la integrasa del VIH, por ejemplo, por inhibición competitiva. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión) , par inhalación de atomizado o rectalmente, en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores adyuvantes y vehículos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica para usarse en el método terapéutico arriba descrito. Una composición farmacéutica de la presente invención comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I en asociación con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. El ingrediente activo en tales formulaciones comprende desde el 0.1% hasta el 99.9% en peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente o excipiente será compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicará al receptor del mismo. Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de esta invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente, al emplear procedimientos bien conocidos en la técnica. Al hacer las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo usualmente se mezclará con un portador, o se diluirá por un portador, o se encerrará dentro de un portador que puede estar en forma de una cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semi-sólido o liquido, que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, perletas, pastillas, saquitos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como en un sólido o un medio líquido) , cápsulas de gelatina dura y suave, supositorios, soluciones estériles inyectables, polvos estériles empacados y similares. Los compuestos pueden administrarse por una variedad de rutas que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Cuando se administran oralmente, estas composiciones se preparan de conformidad con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica. Para la administración oral, el compuesto se formula típicamente con excipientes tales como aglutinantes, rellenos, lubricantes, adelgazantes, diluyentes, agentes de desintegración y similares como son conocidos en la técnica. Para la administración parenteral, los compuestos se formulan en diluyentes o solventes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1, 3-butanodiol, agua, dextrosa al 5%, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro de sodio, o agentes de suspensión, dispersantes o humectantes apropiados, tales como aceites fijos, blandos, estériles que incluyen mono o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico . Un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato del mismo, puede formularse en formulaciones de dosis unitaria, que comprenden una dosis entre alrededor de 0.1 mg y alrededor de 1000 mg, o más, de conformidad con el tratamiento particular involucrado. Un ejemplo de una formulación de dosis unitaria comprende 5 mg de un compuesto de la presente invención en una ampolleta de vidrio estéril de 10 mi. Otro ejemplo de una formulación de dosis unitaria comprende alrededor de 10 mg de un compuesto de la presente invención como una sal farmacéuticamente aceptable en 20 mi de solución salina isotónica contenida en una ampolleta estéril . Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse a humanos en un rango de dosis de 1 hasta 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un rango de dosis preferido es de 1 hasta 20 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de dosis para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de tal compuesto, la vía de administración, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular y la terapia que experimenta el hospedador. Los métodos generales útiles para la síntesis de los compuestos abarcados en esta invención se muestran a continuación. Las preparaciones mostradas a continuación se describen para el propósito de ilustración y no se pretende que sean interpretados como limitantes del procedimiento para hacer los compuestos por cualquier otro método. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que están disponibles una variedad de métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, como se proporciona por la Fórmula Estructural I . Un compuesto de la Fórmula Estructural I puede prepararse por los procedimientos que incluyen los procedimientos conocidos en la técnica química para la producción de compuestos estructuralmente análogos o por un procedimiento novedoso descrito en la presente. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula Estructural I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y compuestos intermedios novedosos para la manufactura de un compuesto de la Fórmula I, como se define anteriormente, proporcionan características adicionales de la invención y se ilustran por los siguientes procedimientos, en los cuales los significados de los radicales genéricos son como se define arriba, salvo que se especifique de otra manera. Se reconocerá que puede preferirse o puede ser necesario preparar un compuesto de la Fórmula I, en el cual se protege un grupo funcional usando un grupo protector convencional para remover después el grupo protector para proporcionar el compuesto de la Fórmula I . De esta manera, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en cualesquiera de las descripciones anteriores que se seleccionan de cualesquiera de aquellas descritas en los ejemplos, incluyendo la siguiente. Los Esquemas de Reacción I y II ilustran la síntesis de las hidroxilaminas N- , O-disustituidas no comercialmente disponibles I-C y II-C. En el Esquema de Reacción I, el benzaldehido , I-A, substituido con 1-3 grupos R3, se condensa con hidroxilamina o un derivado de hidroxilamina O-substituida . En el caso en que el grupo hidroxilo no esté substituido (R2 = H) , esta posición puede funcionalizarse por medio del ataque nucleofílico en un electrófilo R2-X apropiadamente substituido (X = Cl, Br, I, -OTs, -OMs o -OTf ) . Se apreciará por aquellos expertos en la técnica, que esta reacción puede conducirse de una variedad de formas diferentes. La oxima I-B resultante puede reducirse fácilmente a la correspondiente hidroxilamina ?-,?-disustituida usando cianoborohidruro de sodio, o un agente reductor relacionado, tal como trietilsilano, bajo condiciones ácidas. En el Esquema de Reacción II, se acila una hidroxilamina O-substituida con anhídrido Boc para formar el compuesto intermedio II-A. Esto puede hacerse reaccionar con un electrófilo R1CH2~X apropiadamente substituido (X = Cl, Br, I, -OTs, -OMs u -OTf) bajo condiciones básicas para producir la hidroxilamina N- , O-disustituida protegida por Boc II-B. El grupo protector Boc se remueve para producir la hidroxilamina N- , O-disustituida II-C. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que pueden usarse otros grupos protectores o agentes acilantes en lugar del grupo Boc para efectuar la misma transformación.
Esquema de Reacción I -B Esquema de Reacción II ll-A Il-B TFA NH ll-C Como se muestra en el Esquema de Reacción III, las hidroxilaminas N- , O-disustituidas se acoplan después al dioxolano III-A o III-B usando la química formadora de enlaces de amida estándar. La síntesis de los dioxolanos III-A y III-B se describe en la sección de e emplificación . Los compuestos intermedios resultantes III-C y III-D se saponifican con NaOH o LiOH para producir los inhibidores de la integrasa III-E y III-F. Esquema de Reacción III ácido L-málico odos A-C lll-A (Y = OH) lll-B (Y = Cl) III-E lll-F Los métodos sintéticos alternativos útiles para la producción de los compuestos descritos en esta invención se ilustran en el Esquema de Reacción IV. La hidroxilamina N, O-disubstituida, acilada IV-A puede sintetizarse iniciando directamente de II-C, sintetizado como se muestra previamente, o por medio de una ruta diferente que comienza con el compuesto IV-C. El compuesto IV-C puede hacerse reaccionar con la N,0-bis-Boc-hidroxilamina para producir el compuesto intermedio IV-D. Después de remover los grupos protectores Boc, esto se acila con cloruro de acetilo o anhídrido de ácido acético bajo condiciones formadoras de enlaces de amida estándar para producir el IV-F. El grupo hidroxilo se funcionaliza después por medio de una substitución nucleofílica de un R2X apropiadamente activado (X = Cl, Br, I, -OTs, -OMs o OTf ) produciendo el IV-A. Este compuesto intermedio se condensa con oxalato de dimetilo en una reacción Claisen llevada a cabo usando bis (trimetilsilil) amida de litio. El éster IV-B se saponifica usando NaOH o LiOH para producir los inhibidores de la integrasa III-F.
Esquema de Reacción IV NaOH lll-F Partiendo del compuesto intermedio 20-C, el Esquema Reacción V ilustra la síntesis de los compuestos 20, 22-A, -B, 22 y 24.
Esquema de Reacción V En el Esquema de Reacción VI, el compuesto 22-A se convierte al cloruro ácido correspondiente, compuesto 38-A, usando cloruro de oxalilo. Esto se hace reaccionar posteriormente con la amina VI-A usando un catalizador base apropiado para producir el compuesto intermedio VI-B. Este compuesto intermedio se hidroliza bajo condiciones básicas (LiOH) para producir los inhibidores VI-C.
Esquema de Reacción VI H VI-A Ejemplificación . Los ejemplos específicos que siguen ilustran la síntesis de los compuestos de la presente invención y no se deben interpretar como limitantes de la invención en su esfera o alcance. Los métodos pueden adaptarse a variaciones con objeto de producir compuestos abarcados por esta invención, pero no descritos específicamente. Además, las variaciones de los métodos para producir los mismos compuestos de alguna manera diferentes, también serán evidentes para alguien experto en la técnica. En los siguientes procedimientos experimentales, se entenderá que todas las temperaturas están en grados centígrados (C) , aún cuando no se específica. Las características del espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) se refieren a cambios químicos (d) expresados en partes por millón (ppm) contra tetrametilsilano (TMS) como la referencia estándar. El área relativa reportada para varios cambios en los datos de espectro de RMN de protones, corresponde al número de átomos de hidrógeno de un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza de los cambios como una multiplicidad se reporta como singulete amplio (s amplio) , doblete amplio (d amplio) , triplete amplio (t amplio) , cuarteto amplio (q amplio) , singulete (s) , multiplete (m) , doblete (d) , cuarteto (q) , triplete (t), doblete de doblete (dd) , doblete de triplete (dt) y doblete de cuarteto (dq) . Los solventes empleados para tomar los espectros de RMN son acetona-d6 (acetona deuterada) , DMS0-d6 (perdeuterodimetilsulfóxido) , D20 (agua deuterada) , CDCI3 (deuterocloroformo) y otros solventes deuterados, convencionales . Las abreviaturas usadas en la presente son abreviaturas convencionales ampliamente empleadas en la técnica. Algunas de las cuales son: caled (calculado) ; D SO (sulfóxido de dimetilo); EtOAc (acetato de etilo); CLAR (cromatografía liquida de alta resolución) ; CL/EM (cromatografía líquida, espectroscopia de masas) ; LDA (diisopropil-amida de litio); LiHMDS (bis (trimetilsilil) amida de litio) ; S1O2 (gel de sílice) ; TH.F ( tetrahidrofurano) , TFA (ácido trifluoroacético) , Me (metilo), Et (etilo), Ph (fenilo) , tBuOK (ter-butóxido de potasio) , NaOMe (metóxido de sodio) , NaOEt (etóxido de sodio) , Boc (ter-butoxicarbonilo) y DEAD (dicarboxilato de dietilazo) .
Método A Compuesto A-l: Ester ter-butildifenilsilílico del ácido (S)-( + ) -2, 2-dimetil-5-oxo-l , 3-dioxolano-4-acético Una solución de ácido (S) - (+) -2, 2-dimetil-5-oxo- 1, 3-dioxolan-4-acético (2.08 g, 11.9 mmol) en diclorometano seco (20 mi) se trató con trietilamina (1.83 mi, 13.1 mmol) seguido por una solución de t-butilclorodifenilsilano (3.44 g, 12.5 mmol) en diclorometano (5 mi) agregado gota a gota durante 5 minutos. Después de 3 horas a 22°C, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno (250 mi) se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente bajo presión reducida y la cromatografía del residuo en gel de sílice (4 X 12 cm) usando una mezcla de tolueno y acetato de etilo (0 - 2%) como eluyente dieron .4.90 g (99% de rendimiento) del material del título como un aceite claro. RMN XH (400 MHz, CDC13) d: 1.13 (s, 9), 1.58 (s, 3), 3.05 (m, 2), 4.79 (dd, 1, J = 4,7), 7.4- 7.8 (m, 10).
Compuesto ?-2 : Ester ter-butildifenilsilílico del ácido 4- bromo-2 , 2-dimetil-5-oxo-l, 3-dioxolan-4 -acético Una solución del éster ter-butildifenilsilílico del ácido (S) - (+) -2, 2-dimetil-5-oxo-l, 3-dioxolan-4-acético (21.65 g, 52.4 mmol) en tetracloruro de carbono (160 mi) se trató con N-bromosuccinimida (9.35 g, 52.4 mmol) y 2,2'- azobisisobutironitrilo (200 mg) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo (temperatura del baño 85°C) mientras se irradió con una lámpara de 500 vatios. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrío y la succinimida se filtró.
El solvente se evaporó bajo vacío para dar el bromuro del título como un aceite amarillo claro (~26 g) que se usó inmediatamente para la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d: 1.12 (s, 9), 1.41 (s, 3), 1.80 (s, 3), 3.80 (m, 2), 7.3-7.7 (m, 10) .
Compuesto A-3: ( Z ) -2 , 2-Dimetil-5- (ter-butildifenilsililoxi-carbonilmetilen) -1, 3-dioxolan-4-ona Una solución de éster ter-butildifenilsilílico del ácido 4-bromo-2, 2-dimetil-5-oxo-l, 3-dioxolan-4-acético (~26 g, 52.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (160 mi) se enfrío a 0°C y se trató gota a gota durante 5 minutos con 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno (12.7 g, 78.8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 5°C por 1.5 horas. El sólido formado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de tetrahidrofurano . El filtrado se usó como tal para la siguiente etapa. Alternativamente, la mezcla de reacción puede diluirse con tolueno, lavarse con agua, saturarse con bicarbonato de sodio, salmuera y secarse (sulfato de magnesio) . La evaporación del solvente dio un aceite que se procesó por cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de tolueno y acetato de etilo (0-2%) como eluyente. El éster del título se obtuvo como un aceite en un rendimiento del 30-50%. RMN :H (400 MHz , CDC13) d: 1.16 (s, 9), 1.76 (s, 6), 5.97 (s, 1) , 7.4-7.8 (m, 10) .
Compuesto III-A: Ácido (2 , 2-dimetil-5-oxo- [ 1 , 3] dioxolan-4-iliden) -acético Una solución de ( Z ) -2 , 2-dimetil-5- (t-butildifenilsililoxi-carbonilmetilen) -1, 3-dioxolan-4-ona pura (2.80 g, 6.82 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) se trató a 22 °C con ácido acético (2 mi) seguido por 6.8 mi de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano . Después de 15 minutos a 22°C, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y se secó (sulfato de magnesio) . El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con tolueno para dar 1.00 g (85% de rendimiento) del compuesto del título como un material cristalino, blanco: p.f. 203-204°C (desc). IR (KBr) v maxfcrrf1): 1805, 1707 y 1662. RMN 1ti (400 MHz, CDC13) 8: 1.78 (s, 6), 5.89 (s, 1). Análisis calculado para C7H805: C, 48.84; H, 4.68; Encontrado: C, 48.84; H, 4.65.
Preparación del Ácido (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acético a partir de ?-3 cruda Una solución de la ( Z ) -2 , 2-dimetil-5- (ter-butildifenilsililoxicarbonilmetilen) -1, 3-dioxolan-4-ona cruda (52.4 mmol) en tetrahidrofurano (200 mi) se trató con ácido acético (13 mi) seguido con 50 mi de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. Después de 15 minutos a 22°C, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. La trituración del residuo con tolueno dio 6.3 g (70% de rendimiento para las 3 etapas) del material del titulo como un sólido blanco (>95% de pureza por RMN XH) .
Método B Compuesto B-l: Ester ter-butildimetilsilílico del ácido (+)-2, 2-dimetil-5-oxo-l, 3-dioxolan-4-acético Una solución del ácido (S) - (+) -2, 2-dimetil-5-oxo-1 , 3-dioxolan-4-acético (13.20 gr 75.8 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mi) se trató a 22°C con imidazol (10.56 g, 0.155 mmol) seguido por cloruro de ter-butildimetilsililo (12.0 g, 79.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 22°C por 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con tolueno (500 mi), se lavó con agua (3 veces), bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Después de secar (sulfato de magnesio) , el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite. La destilación bajo vacio dio 20.9 g (96% e rendimiento) del material del titulo como un aceite claro: P.e. 80-90°C / 0.1 torr (destilación bulbo a bulbo, temperatura del baño de aire) . RMN XH (400 MHz , CDC13) d: 0.33 (s, 3), 0.36 (s, 3), 1.00 (s, 9), 1.11 (s, 3), 1.37 (s, 3), 2.72 (m, 2), 4.35 (dd, 1, J = 4,6).
Compuesto B-2 : Ester ter-butildimetilsilílico del ácido 4-bromo-2 , 2-dimetil-5-oxo-l, 3-dioxolan-4 -acético Una solución del éster ter-butildimetilsilílico del ácido (S) - (+) -2, 2-dimetil-5-oxo-l, 3-dioxolan-4-acético (20.9 g, 72.4 mmol) en tetracloruro de carbono (200 mi) se trató con N-bromosuccinimida (14.18 g, 79.6 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0.30 g) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo mientras se irradió con una lámpara de 500 vatios. Después de ~5 minutos, se observó una reacción exotérmica suave y la mezcla se calentó durante 5 minutos adicionales. La mezcla de reacción se enfrio después en un baño de hielo y la succinimida flotante se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de tetracloruro de carbono. El filtrado se usó inmediatamente como tal en la siguiente etapa. RMN XH (400 MHz, CDC13) d: 0.27 (s, 3), 0.28 (s, 3), 0.94 (s, 9), 1.66 (s, 3), 1.84 (s, 3), 3.62 (m, 2).
Compuesto B-3: ( Z ) -2 , 2-Dimetil-5- (ter-butildimetilsililoxi-carbonilmetilen) -1, 3-dioxolano La solución del éster ter-butildimetilsilílico del ácido 4-bromo-2, 2-dimetil-5-oxo-l,3-dioxolan-4-acético (72.4 mmol) en tetracloruro de carbono (~220 mi) se enfrio a 0-5°C y se trató gota a gota durante 10 minutos y bajo buena agitación con una solución de 1, 8-diazabiciclo [5, 4 , 0] undec-7-eno (12.1 g, 79.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (125 mi). Se formó un precipitado pesado que se volvió gradualmente un sólido granular. Después de 1 hora, el sólido obtenido se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de tetrahidrofurano . El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite naranja claro, el cual se usó como tal en la siguiente etapa.
Compuesto III-A: Ácido (2 , 2-dimetil-5-oxo- [ 1 , 3] dioxolan-4-iliden) -acético La (Z) -2, 2-dimetil-5- (ter-butildimetilsililoxi-carbonilmetilen) -1 , 3-dioxolan-4-ona cruda (72.4 mmol) en tet rahidrofurano (50 mi) se trató a 22°C con ácido acético (13 mi, 0.227 mmol) seguido por 73 mi (73.0 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano . Después de 1 hora a 22°C, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 mi), se lavó con agua, salmuera y se secó (sulfato de magnesio anhidro). La evaporación del solvente bajo presión reducida y la trituración del sólido residual con tolueno (50 mi) dio 7.70 g (62% de rendimiento para 3 etapas) del isómero Z del titulo como un sólido cristalino blanco. La concentración de los licores madre proporcionó otros 0.2 g de una mezcla 75:25 de los isómeros Z y E. Isómero Z; R N XH (400 MHz, CDC13) d: 1.78 (s, 3), 5.89 (s, 1). Isómero E: RMN 1H (400 MHz, CDC13) 6:1.80 (s, 3), 6.03 (s, 1) · Método C Compuesto III-B Cloruro de (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo Una mezcla de ácido (2, 2-dimetil-5-oxo-[ 1 , 3 ] dioxolan-4-ilideno) -acético (0.50 g, 2.9 mmol) en diclorometano seco (10 mi) se trató a 22°C con cloruro de oxalilo (0.5 mi, 5.8 mmol) seguido por una traza (capilar) de N, N-dimetilformamida . Después de 1 hora a 22°C, la solución clara se concentró in vacuo para dar 0.55 g (cuantitativa) del cloruro ácido del titulo como un sólido cristalino blanco .
EJEMPLO 1 Compuesto 1-A: N-Bencil-2- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [ 1 , 3 ] -dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida Una solución de cloruro de ( 2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-ilideno) -acetilo (0.33 g, 1.74 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó gota a gota a una mezcla fría (0-5°C) de N-bencil-O-metil-hidroxilamina (0.288 g, 2.1 mmol) (Keck, G.E. ager, T. T . ; McHardy, S. F. Tetrahedron, 55, 1999, 11755-11772) y piridina (0.21 ml, 2.6 mmol) en diclorometano (10 ml). El baño de enfriamiento se removió ¦>· 5 después y la solución se agitó a 22°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente después por la adición de agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0.1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó (sulfato de magnesio) . La 10 evaporación del solvente y la cromatografía del residuo en gel de sílice (tolueno-acetato de etilo, 75:25) dio 0.482 g (94% de rendimiento) de la amida del título como cristales blancos: p.f. 109-110°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 Hz (CDC13) d (ppm) : 1.80 (6H, s), 3.67 (3H, s) , 4.84 (2H, 15 s), 6.41 (1H, s), 7.29-7.37 (5H, m) .. Análisis calculado para C15Hi7NOs: C 61.84, H 5.88, N 4.80; Encontrado: C 61.74, H 5.94, N 4.76.
Compuesto 1: Ácido 3- (bencil-metoxi-carbamoil) -2-hidroxi- 20 acrílico 25 Una solución de N-bencil-2- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida (0.267 g, 0.917 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se trató a 22°C con 2 mi (2 mmol) de hidróxido de sodio acuoso 1 . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se evaporó in vacuo para dar 0.220 g (95% de rendimiento) del material del título como un sólido blanco. RMN 1H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.70 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.57 (1H, s) , 7.32-7.37 (5H, m) .
EJEMPLO 2 Compuesto 2-A: N-Bencil-N-benciloxi-2- ( 2 , 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan- -iliden) -acetamida La reacción de cloruro de (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N, O-dibencil-hidroxilamina (Bhat, J.I., Clegg, . ; Maskill, H . ; Elsegood, M. R.J.; Menner, I.D.; Miatt, P.C.J. Chem. Soc. Perkin Trans . 2,2000,1435-1446), como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del título como cristales blancos (92% de rendimiento): p.f. 107-108°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) 6 (ppm) : 1.72 (6H, s), 4.76 (2H, s), 4.84 (2H, s) , 6.36 (1H, s), 7.28-7.38 (10H, m) . EMAR (MAB N2) calculado para C2iH2iN05 [M+] : 367.141973: Encontrado: 367.140292.
Compuesto 2: Ácido 3- (bencil-benciloxi-carbamoil) -2-hidroxi-acrílico saponificación de la (N-bencil-N-benciloxi-2 (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como un sólido blanco (93% de rendimiento) . RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d (ppm) : 4.80 (2H, s) , 4.83 (2H, s), 6.57 (1H, s) , 7.19-7.43 (10H, m) .
EJEMPLO 3 Compuesto 3-A: 4-Fluoro-benzaldehido-O-metil-oxima Una solución del clorhidrato de metoxilamina (13.4 g, 0.16 mol) en una mezcla de agua (150 mi) y tetrahidrofurano (50 mi) se trató con acetato de sodio (11.2 g, 0.136 mol) seguido por 4-fluorobenzaldehído (11.57 g, 93.2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 22°C por 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con éter, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio 14.3 g del material del titulo crudo como un aceite claro, el cual se usó como tal en la siguiente etapa. La destilación de una alícuota in vacuo dio un aceite claro; p.e. 45-50°C/0.5 torr. RMN lR 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.99 (3H, s) , 7.09 (2H, m) , 7.6 (2H, m) , 8.06 (1H, s) .
Compuesto 3-B: N- (4-Fluoro-bencil) -O-metil-hidroxilamina Una solución de 4-fluorobenzaldehído-O-metiloxima (93.2 mmol) en diclorometano (150 mi) se trató con cianoborohidruro de sodio (9.18 g, 0.146 mol) seguido por 120 mi de ácido clorhídrico 2 N en metanol agregado gota a gota durante 30 minutos. Después de 96 horas a 22°C, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se mezcló espesamente con agua y el pH se ajustó a 9 con hidróxido de sodio acuoso 2 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida. El aceite resultante se procesó por cromatografía en gel de sílice (elusión de tolueno-acetato de etilo 0-10%) y dio 5.92 g (41% de rendimiento) de la amina del título como un aceite claro. RMN H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.49 (3H, s), 4.01 (2H, s) , 5.69 (1H, s amplio), 7.01 (2H, ra), 7.31 (2H, m) . La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 170-171°C. Análisis calculado para C8Hi0FNO-HCl : C, 50.14; H, 5.78; N, 7.31. Encontrado: C, 50.31; H, 5.80; N, 7.26. En un procedimiento alternativo, una solución de 4-fluorobenzaldehído-O-metiloxima (0.82 g, 5.35 mmol) en ácido acético (8 mi) se trató a 10°C con cianoborohidruro de sodio (0.67 g, 10.7 mmol) agregado en pequeñas proporciones durante 10 minutos y la solución resultante se agitó a 25°C por 18 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida (coevaporación con tolueno dos veces) y el residuo se mezcló espesamente con agua y el pH se ajustó a 9 con hidróxido de sodio acuoso 2 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida. El aceite residual se procesó por cromatografía en gel de sílice (elución de hexano-acetato de etilo, 8:2) y se destiló in vacuo para dar 0.62 g (75% de rendimiento) de la amina del titulo como un aceite claro.
Compuesto 3-C: 2- (2, 2-Dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N- (4-fluoro-bencil) -N-metoxi-acetamida Una solución de cloruro de ( 2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo (2.45 g, 12.9 mmol) en diclorometano (15 mi) se agregó gota a gota durante 10 minutos a una mezcla fría (0-5°C) de ?-4-fluorobencil-O-metil-hidroxilamina (2.0 g, 12.9 mmol) y piridina (2.1 mi, 25.7 mmol) en diclorometano (50 mi). El baño de enfriamiento después se removió y la solución se agitó a 22 °C por 30 minutos. La mezcla de reacción después se enfrió rápidamente por la adición de agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0.1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó (sulfato de magnesio) . La evaporación del solvente y la cromatografía del residuo en gel de sílice (tolueno-acetato de etilo, 8:2) dio 3.72 g (93% de rendimiento) de la amida del título como cristales blancos después de la recristalización del acetato de etilo/hexanos . La calorimetría diferencial de barrido muestra una endoterma aguda a 107 °C. RMN H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.75 (6H, s), 3.68 (3H, s) , 4.79 (2H, s) , 6.38 (1H, s), 7.0 (2H, m) , 7.34 (2H, m) . RMN 13C 100 MHz (CDC13) d (ppm): 26.81, 48.43, 63.03, 94.48, 114.22, 115.31, 115.56, 130.47, 132.03, 146.95, 161.21, 162.46, 163.65, 164.43. RMN 19F 377 MHz (CDCI3) d (ppm): 114.97. Análisis calculado para C15Hi6FN05: C, 58.25; H, 5.21; N, 4.52; Encontrado: C, 58.33; H, 5.38; N, 4.51.
Compuesto 3: Ácido 3- [ ( 4-fluoro-bencil ) -metoxi-carbamoil ] -2-hidroxi-acrílico .
Una solución de 2- ( 2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3]díoxolan-4-iliden) -N- (4-fluoro-bencil) -N-metoxi-acetamida (3.65 g, 11.8 mmol) en tetrahidrofurano (150 mi) se trató a 15°C con 35 mi (35 mmol) de hidróxido de sodio acuoso 1 M. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N (65 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó in vacuo para dar un sólido blanco. La recristalización de acetato de etilo y hexano dio 3.04 g (96% de rendimiento) del material del titulo como agujas blancas; p.f. 129°C (desc). RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.73 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.07 (2H, m) , 7.34 (2H, m) . RMN 13C (forma enol) 125 MHz (DMSO-d6) d (ppm): 47.08, 63.05, 93.35, 130.61, 130.83, 130.90, 132.86, 132.89, 133.14, 133.16, 161.02, 161.38, 163.32, 163.81, 170.97. Análisis calculado para Ci2Hi2FN05: C, 53.53; H, 4.49; N, 5.20; Encontrado: C, 53.78; H, 4.30; N,4.90.
EJEMPLO 4 Compuesto 4-A: N- (3, 4-Dicloro-bencil) -O-metil-hidroxilamina La reacción de 3, 4-diclorobenzaldehido con clorhidrato de metoxilamina, seguida por la reducción con cianoborohidruro de sodio como se describe en la preparación de los compuestos 3-A y 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro. RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm): 3.48 (3H, s), 3.99 (2H, s) , 5.74 (1H, s amplio), 7.20 (1H, dd, J = 2.0 Hz y J = 8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz) .
Compuesto 4-B: N- (3, -Dicloro-bencil) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo-[1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida La reacción de cloruro de (2, 2-dimetil-5-oxo-[1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N-3, 4-diclorobencil-0-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como un sólido blanco (94% de rendimiento): p.f. 119-120°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.76 (6H, s) , 3.71 (3H, s), 4.72 (2H, s) , 6.38 (1H, s) , 7.20 (1H, dd, J = 2.0 Hz y J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz). Análisis calculado para C15H15CI2NO5 : C, 50.02; H, 4.20; N, 3.89. Encontrado: Cr 50.12; H, 4.12; N, 3.80.
Compuesto 4: Ácido 3- [ (3, 4-dicloro-bencil) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrílico .
La saponificación de N- (3, 4-dicloro-bencil) -2- (2, 2-dimetil-5-???- [1, 3 ] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como un sólido blanco (96% de rendimiento) . RMN XH 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm) : mezcla de rotámeros y formas ceto-enol: 3.75 (3H, s) , 4.90 (2H, s) , 6.31 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 2.0 Hz y J = 8.5 Hz, ) , 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz) . EMAR (MAB N2) calculado para Ci2HuCl2 05 [M+] : 319.001428 : Encontrado: 319.001699.
EJEMPLO 5 Compuesto 5-A: N- (3-Cloro-4-fluoro-bencil) -O-metil-hidroxilamina La reacción de 3-cloro-4-fluorobenzaldehido con clorhidrato de metoxilamina seguido por la reducción con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación de los compuestos 3-A y 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro. RMN H 400 MHz (CDC13) d (ppm): 3.48 (3H, s), 3.98 (2H, s) , 5.72 (1H, s amplio), 7.10 (1H, t), 7.22 (1H, m) , 7.42 (1H, m) .
Compuesto 5-B: N- (3-Cloro-4-fluoro-bencil) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo-[1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- ( 3-cloro-4-fluorobencil) -O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como un sólido blanco (91% de rendimiento): p.f. 110-111°C (acetato de etilo-hexano) . RMN 1H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.76 (6H, s), 3.71 (3H, s) , 4.75 (2H, s) , 6.38 (1H, s) , 7.09 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, m) , 7.41 (1H, dd, J = 2.4 Hz y J = 6.8 Hz). Análisis calculado para C15H15CIFNO5 : C, 52.41; H, 4.39; N, 4.07. Encontrado: C, 52.25; H, 4.36; N, 3.87.
Compuesto 5: Ácido 3- [ (3-cloro-4-fluoro-bencil) -metoxi-carbamoil ] -2-hidroxi-acrílico La saponificación de N- ( 3-cloro-4-fluoro-bencil) -2-(2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como un sólido blanco (99% de rendimiento) . RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm) : mezcla de rotámeros y formas ceto-enol: 3.75 (3H, s) , 4.88 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.29-7.53, (3H, m) . EMAR (MAB N2) calculado para Ci2HuClFN05 [M+] : 303.030979; Encontrado: 303.032401.
EJEMPLO 6 Compuesto 6-A: 3, 4-Diclorobenzaldehido-O-bencil-oxima Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (2.73 g, 39.3 mmol) en agua (35 mi), se trató con acetato de sodio (2.74 g, 33.4 mmol) seguido por una solución de 3,4-diclorobenzaldehído (4.0 g, 22.8 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) y la mezcla resultante se agitó a 22°C por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con éter (250 mi) , se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente dio 4.3 g de 3,4-diclorobenzaldehído-oxima como un sólido blanco. El hidruro de sodio (1.05 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 0.63 g, 26.3 mmol) se lavó con hexano, se suspendió en tetrahidrofurano (10 mi) y después se trató con bromuro de bencilo (2.7 mi, 22.8 mmol). Una solución de la oxima anterior en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó gota a gota después y la mezcla resultante se agitó a 22 °C por 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con diclorometano, se lavó con agua, salmuera y se secó. La evaporación del solvente y la cromatografía del residuo en gel de sílice (elusión de hexano-tolueno, 8:2 a 1:1) dio 4.30 g (67% de rendimiento) del éter de oxima del título como un aceite claro. RMN 1H 400 Hz (CDC13) d (ppm) : 5.12 (2H, s, OCH2) , 7.3-7.44 (7H, m, aromáticos), 7.68 (1H, d, aromático), 8.04 (1H, s, CH) .
Compuesto 6-B: O-Bencil-N- ( 3, -diclorobencil ) -hidroxilamina La reducción de la 3, 4-diclorobenzaldehído-O-bencil oxima, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del título como un aceite claro. La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco. RMN 1H 400 MHz (DMSO-ds) d (ppm): 4.20 (2H, s, NCH2) , 4.83 (2H, s, OCH2) , 7.3-7.45 (6H, m, aromáticos), 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz, aromático), 7.63 (1H, s, aromático).
Compuesto 6-C: N-Benciloxi-N- ( 3, 4-dicloro-bencil ) -2- (2 , 2-dimetil-5-???- [1,3] -dioxolan-4-iliden) -acetamida La reacción de cloruro de (2, 2-dimetil-5-oxo-[ 1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con O-bencil-N- (3, 4-diclorobencil) -hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (78% de rendimiento): p.f. 113-116°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 Hz (CDC13) d (ppm) : 1.73 (6H, s, CH3) , 4.73 (2H, s, CH2) , 4.82 (2H, s, CH2) , 6.34 (1H, s, CH), 7.18-7.41 (8H, m, aromáticos). Análisis calculado para C2iH19Cl2N05 : C, 57.81; H, 4.39; N, 3.21. Encontrado: C, 57.92; H, 4.21; N, 3.12.
Compuesto 6: Ácido 3- [benciloxi- (3, -dicloro-bencil) -carbamoil] -2-hidroxi-acrílico La saponificación de la N-benciloxi-N- ( 3 , 4 -dicloro-bencil) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-iliden) -acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como un sólido blanco (91% de rendimiento) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 4.72 (2H, s, CH2) , 4.73 (2H, s, CH2) , 6.56 (1H, s„, CH), 7.12-7.52 (8H, m, aromáticos). EMAR ( AB N2) calculado para C18Hi5Cl2N05 [M+] : 395.032728; Encontrado: 395.033590.
EJEMPLO 7 Compuesto 7-A: 3-Fluorobenzaldehido-O-metiloxima La reacción de 3-fluorobenzaldehido con clorhidrato de metoxilamina , como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro. (94% de rendimiento) . La CLAR indicó una mezcla 88:12 de los isómeros E y Z. RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm): (Isómero E) 3.98 (3H, s, OCH3) , 7.03-7.08 (2H, m, aromáticos), 7.26-7.36 (2H, m, aromáticos), 8.02 (1H, s, CH) .
Compuesto 7-B: N-3-Fluorobencil-0-metil-hidroxilamina La reducción de 3-fluorobenzaldehído-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro (60% de rendimiento). RMN 1H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.50 (3H, s, OCH3) , 4.04 (2H, s, NCH2) , 5.75 (1H, s amplio, H) , 6.95-7.32 (4H, m, aromáticos). La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 130-131°C (desc). Análisis calculado para C8H10FNO-HC1 : C, 50.14; H, 5.78; N, 7.31. Encontrado: C, 50.10; H, 5.73; N, 7.38.
Compuesto 7-C: 2- (2, 2-Dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) - N- ( 3-fluoro-bencil ) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo- [ 1 , 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- (3-fluorobencil) -O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como un sólido blanco (94% de rendimiento): p.f. 110-111°C (acetato de etilo-hexano) . RMN H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.76 (6H, s, CH3) , 3.70 (3H, s, OCH3), 4.82 (2H, s, NCH2) , 6.40 (1H, s, CH) , 6.96-7.32 (4H, m, aromáticos). Análisis calculado para C15Hi6FN05: C, 58.25; H, 5.21; N, 4.52. Encontrado: C, 58.00; H, 5.30; N, 4.49.
Compuesto 7: ácido 3 [ (3-Fluoro-bencil) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrílico.
La saponificación de 2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como un sólido blanco (97% de rendimiento). RMN 1R 400 MHz (CDC13) d (ppm): 3.73 (3H, s, OCH3) , 4.84 (2H, s, NCH2) , 6.57 (1H, s, CH) , 7.0-7.35 (4H, m, aromáticos). EMAR calculado para C12H12FN05 [M+] : 269.069951. Encontrado: 269.070091.
EJEMPLO 8 Compuesto 8-A: 2-Fluorobenzaldehido-O-metiloxima La reacción de 2-fluorobenzaldehido con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro (98% de rendimiento). La CLAR indicó una mezcla 91:9 de los Isómeros E y Z. RMN 1ti 400 MHz (CDC13) d (ppm) : (Isómero E) 3.99 (3H, s, OCH3) , 7.07 (1H, m, aromático), 7.14 (1H, m, aromático), 7.34 (1H, m, aromático), 7.82 (1H, m, aromático), 8.31 (1H, s, CH) .
Compuesto 8-B: ?-2-Fluorobencil-O-metil-hidroxilamina La reducción de 2-fluorobenzaldehído-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro (74% de rendimiento) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm): 3.52 (3H, s, OCH3) , 4.11 (2H, s, NCH2) , 5.78 (1H, s amplio, H) , 7.05 (1H, m, aromático), 7.11 (1H, m, aromático), 7.27 (1H, m, aromático), 7.38 (1H, m, aromático) . La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 138-143°C (desc). Análisis calculado para C8H10FNO-HC1: C, 50.14; H, 5.78; N, 7.31. Encontrado: C, 50.37; H, 5.71; N, 7.18.
Compuesto 8-C: 2- (2 , 2-Dimetil-5-oxo- [1 , 3] -dioxolan-4-iliden) -N- (2-fluoro-bencil ) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- (2-fluorobencil ) -0-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como un sólido blanco (84% de rendimiento): p.f. 109-111°C (acetato de etilo-hexano) . RMN 1ñ 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.75 (6H, s, CH3) , 3.72 (3H, s, OCH3) , 4.92 (2H, s, NCH2) , 6.40 (1H, s, CH) , 7.03-7.12 (2H, m, aromáticos), 7.24-7.30 (1H, m, aromático), 7.4 (1H, m, aromático). Análisis calculado para C15H16FNO5: C, 58.25; H, 5.21; N, 4.52. Encontrado: C, 58.47; H, 5.16; N, 4.66.
Compuesto 8: Ácido 3- [ (2-fluoro-bencil ) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrilico La saponificación de 2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-iliden) -N- ( 2-fluoro-bencil ) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (60% de rendimiento). R N JH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.73 (3H, s, OCH3), 4.84 (2H, s, NCH2), 6.57 (1H, s, CH) , 7.0-7.35 (4H, m, aromáticos) . EMAR (MAB N2) calculado para C12H12F O5 [M+] 269.069951: Encontrado: 269.070089.
EJEMPLO 9 Compuesto 9-A: 4-Fluorofenilacetaldehido-O-metiloxima La reacción de 4-fluorofenilacetaldehido con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro (43% de rendimiento) . La RMN 1H indicó una mezcla 1:1 de los Isómeros E y Z. RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d (ppm) : 3.51 (2H, d, J = 6.7 Hz, CH2) , 3.66 (2H, d, J = 5.5 Hz, CH2) , 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.96 (3H, s, OCH3) , 6.79 (1H, t, J = 5.5 Hz, CH) , 7.03 (2H, m, aromáticos), 7.19 (2H, m, aromáticos), 7.45 (1H, t, J = 6.7 Hz, CH) .
Compuesto 9-B: N- [2- (4-Fluorofenil) -etil] -O-metil-hidroxilamina La reducción de 4-fluorofenilacetaldehido-O-metiloxiraa con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (62% de rendimiento). R N XH 400 MHz (C6D6) d (ppm) : 2.64 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2) , 2.97 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 3.53 (3H, s, OCH3) , 5.24 (amplio, NH) , 6.9 (4H, m, aromáticos ) .
Compuesto 9-C: 2- (2, 2-Dimetil-5-oxo- [ 1, 3 ] dioxolan-4-iliden) - N- [2- ( 4-fluoro-fenil ) -etil] -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- [2- ( 4-fluorofenil ) -etil] -O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del título como cristales blancos (86% de rendimiento): p.f. 106-107°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.76 (6H, s, CH3), 2.95 (2H, m, CH2) , 3.72 (3H, s, OCH3) , 3.87 (2H, m, NCH2), 6.38 (1H, s amplio, CH) , 6.99 (2H, m, aromáticos), 7.20 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para Ci6Hi8FN05: C, 59.43; H, 5.61; , 4.33. Encontrado: C, 59.39; H, 5.43; N, 4.13.
Compuesto 9: Ácido 3-{ [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -metoxi-carbamoil } -2-hidroxi-acrílico La saponificación de 2- (2 , 2-dimetil-5-oxo-[1, 3]dioxolan-4-iliden) -N- [2- ( 4-fluoro-fenil ) -etil] -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (92% de rendimiento): p.f. 107-108°C (desc) (acetato de etilo-hexano). RMN 1H 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm): 2.88 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 3.72 (3H, s, OCH3) , 3.90 (2H, t, J = 7.1 Hz, NCH2), 6.25 (1H, s, CH) , 7.11 (2H, m, aromáticos), 7.28 (2H, m, aromáticos), 13.27 (1H, amplio, OH), 13.75 (1H, amplio, OH). Análisis calculado para C13H14FN05: C, 55.12; H, 4.98; N, 4.94. Encontrado: C, 55.05; H, 4.85; N, 4.91.
EJEMPLO 10 Compuesto 10-A: N- ( 4-Cloro-bencil ) -2- ( 2 , 2-dimetil-5-???-[1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2, 2-dimetil-5-oxo-[1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- (4-clorobencil) -O-metil-hidroxilamina (Kawase, M. ; Kikugawa Y. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1979, 643-645), como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (95% de rendimiento): p.f. 129-130°C (acetato de etilo-hexano) . RMN *H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.75 (6H, s, CH3) , 3.69 (3H, s, OCH3), 4.79 (2H, s, NCH2) , 6.39 (1H, s, CH) , 7.4 (4H, s, aromáticos). Análisis calculado para Ci5H16Cl 05: C, 55.31; H, 4.95; N, 4.30. Encontrado: C, 55.32; H, 4.95; N, 4.27.
Compuesto 10: Ácido 3- [ (4-cloro-bencil) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrilico La saponificación de N- ( -cloro-bencil ) -2- ( 2 , 2-dimetil-5-???- [1, 3 ] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (74% de rendimiento). RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.71 (3H, s, OCH3) , 4.81 (2H, s, NCH2) , 6.55 (1H, s, CH) , 7.26-7.34 (4H, m, aromáticos) . EMAR (MAB N2) calculado para C12H12CI O5 [ +] : 285.040400; Encontrado: 285.039996.
EJEMPLO 11 Compuesto 11-A: 3, -Difluorobenzaldehido-O-metiloxima La reacción de 3, 4-difluorobenzaldehido con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro (100% de rendimiento). La RMN 1H indicó una mezcla 85:15 de los Isómeros E y Z . RMN ? 400 MHz (CDCI3) d (ppm): (Isómero E) 3.97 (3H, s, OCH3) , 7.12-7.26 (2H, m, aromáticos), 7.44-7.52 (1H, m, aromático), 7.97 (1H, s, CH) .
Compuesto 11-B: N-3, 4-Difluorobencil-O-metil-hidroxilamina La reducción de la 3, 4-difluorobenzaldehido-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro (82% de rendimiento) . RMN 1H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.48 (3H, s, OCH3) , 3.98 (2H, s, NCH2) , 5.73 (1H, s amplio, NH) , 7.04-7.23 (3H, m, aromáticos). La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 139-142°C (desc). Análisis calculado para CgH9F2 02-HCl : C, 45.83; H, 4.80; N, 6.68. Encontrado: C, 45.96; H, 4.93, N, 6.67.
Compuesto 11-C: N- (3, 4-Difluoro-bencil) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo- [ 1 , 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N-3 , 4-difluorobencil-O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como un sólido blanco (96% de rendimiento): p.f. 110-111°C (acetato de etilo-hexano) . RMN *? 400 MHz (CDCI3) d (ppm): 1.76 (6H, s, CH3) , 3.71 (3H, s, OCH3), 4.72 (2H, s, NCH2) , 6.38 (1H, s, CH) , 7.05-7.22 (3H, m, aromáticos). Análisis calculado para C15H15N05: C, 55.04; H, 4.62; N, 4.28. Encontrado: C, 54.99; H, 4.55; N, 4.22.
Compuesto 11 : Ácido 3- [ ( 3 , 4-difluoro-bencil ) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrilico La saponificación de N- (3, 4-difluoro-bencil) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (95% de rendimiento): p.f. 127-129°C (acetato de etilo-hexano) . RMN :H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.73 (3H, s, OCH3) , 4.78 (2H, s, NCH2) , 6.55 (1H, s, CH) , 7.04-7.19 (3H, m, aromáticos). Análisis calculado para C12H11F2NO5 : C, 50.18; H, 3.86; N, 4.88. Encontrado: C, 49.98; H, 3.91; N, 4.64.
EJEMPLO 12 Compuesto 12-A: 4-Fluorobenzaldehído-O-etiloxima fiTN La reacción de 4-fluorobenzaldehído con clorhidrato de etoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elusión de tolueno-acetato de etilo 95:5) y la destilación (58% de rendimiento) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.35 (3H, t, J = 7.07 Hz, CH3) , 4.24 (2H, q, J .= 7.07 Hz, OCH2) , 7.08 (2H, m, aromáticos), 7.59 (2H, m, aromáticos), 8.07 (1H, s, CH) .
Compuesto 12-B: O-Etil-N-4-fluorobencil-hidroxilamina La reducción de 4-fluorobenzaldehído-O-etiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del título como un aceite claro después de la cromatografía (74% de rendimiento). RMN 1H 400 MHz (C5D6) d (ppm): 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3) , 3.70 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2) , 3.78 (2H, d, J = 5.4 Hz, NCH2), 5.20 (2H, t amplio, NH) , 6.89 (2H, m, aromáticos), 7.09 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para C9Hi2FNO: C, 63.88; H, 7.14; N, 8.27. Encontrado: C, 63.68; H, 7.08; N, 8.46.
Compuesto 12-C: 2- (2, 2-Dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N-etoxi-N- (4-fluoro-bencil) -acetamida La reacción del cloruro de ( 2 , 2-dimetil-5-ox [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con O-etil-N-4-fluorobencil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (92% de rendimiento): p.f. 95-96°C (acetato de etilo-hexano) . RMN JH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.27 (3H, t, J = 7.07 Hz, CH3) , 1.77 (6H, s, CH3), 3.90 (2H, q, J = 7.07 Hz, OCH2.) , 4.81 (2H, s, NCH2), 6.41 (1H, s, CH) , 7.03 (2H, m, aromáticos), 7.37 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para Ci6H18FN05: C, 59.43; H, 5.61; N, 4:33. Encontrado: C, 59.50; H, 5.60; N, 4.17.
Compuesto 12: Ácido 3- [etoxi- (4-fluoro-bencil) -carbamoil] -2-hidroxi-acrilico .
La saponificación de 2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-etoxi-N- ( 4-fluorobencil) -acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (96% de rendimiento): p.f. 120-121°C (desc), (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm) : (mezcla de formas enol y ceto, 78:22); forma enol: 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3) , 3.98 (2H, t, J = 7.0 Hz, OCH2) , 4.87 (2H, s, NCH2) , 6.32 (1H, s, CH) , 7.19 (2H, m, aromáticos), 7.36 (2H, m, aromáticos), 13.3 (1H, s amplio, OH), 13.8 (1H, s amplio, OH). Análisis calculado para Ci3H14FN05: C, 55.12; H, 4.98; N, 4.94. Encontrado: C, 54.96; H, 4.80; N, 4.88.
EJEMPLO 13 Compuesto 13-A: 4-Fluorobenzaldehído-Q-isobutiloxima La reacción de 4-fluorobenzaldehído con clorhidrato de O-isobutil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elusión de tolueno-acetato de etilo 95:5), (77% de rendimiento). RMN 1ñ 400 MHz (CDC13) d (ppm): 0.98 (6H, d, J = 6.5 Hz, CH3) , 2.07 (1H, m, CH) , 3.95 (2H, d, J = 7.18 Hz, OCH2) , 7.08 (2H, m, aromáticos), 7.59 (2H, m, aromáticos), 8.08 (1H, s, CH) . Análisis calculado para CnH14FNO: C, 67.67; H, 7.22; N, 7.17. Encontrado: C, 67.71; H, 7.32; N, 7.38.
Compuesto 13--B: N- ( 4-Fluorobencil ) -O-isobutil-hidroxilamina La reducción de 4-fluorobenzaldehído-O-isobutiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro después de la cromatografía (65% de rendimiento). RMN XH 400 MHz (C6D6) d (ppm) : 0.87 (6H, d, J = 6.75 Hz, CH3), 1.88 (1H, m, CH) , 3.46 (2H, d, J = 6.41 Hz, OCH2), 4.05 (2H, s, NCH2) , 7.04 (2H, m, aromáticos), 7.37 (2H, m, aromáticos) . Análisis calculado para C H16FNO: C, 66.98; H, 8.17; N, 7.10. Encontrado: C, 66.88; H, 7.97; N, 7.32.
Compuesto 13-C: 2- (2 , 2-Dimetil-5-oxo- [ 1 , 3 ] dioxolan-4-iliden) -N- ( -fluoro-bencil ) -N-isobutoxi-acetarnida reacción del cloruro de ( 2 , 2-dimetil-5-oxo [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- ( 4-fluorobencil) -0-isobutil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (91% de rendimiento) : p.f. 105-106°C (acetato de etilo-hexano) . R N :H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 0.98 (3H, d, J = 6.45 Hz, CH3), 1.77 (6H, s, CH3) , 1.95 (1H, m, CH) , 3.64 (2H, d, J = 6.63 Hz, OCH2) , 4.80 (2H, s, NCH2) , 6.41 (1H, s, CH) , 7.03 (2H, m, aromáticos), 7.36 (2H, m, aromáticos) . Análisis calculado para Ci8H22F 05: C, 61.53; H, 6.31; H, 3.98. Encontrado: C, 61.47; H, 6.39; N, 3.97.
Compuesto 13j Ácido 3- [ (4-fluoro-bencil) -isobutoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrilico .
La saponificación de la 2- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N- (4-fluorobencil) -N-isobutoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (96% de rendimiento) : p.f. 100-101 °C, (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm) : (mezcla de formas enol y ceto, 8:2); forma enol: 0.91 (3H, d, J = 6.49 Hz, CH3) , 1.47 (1H, m, CH) , 3.74 (2H, d, J = 5.84 Hz, OCH2) , 4.86 (2H, s, NCH2) , 6.35 (1H, s, CH) , 7.18 (2H, m, aromáticos), 7.36 (2H, m, aromáticos), 13.2 (1H, s amplio, OH). Análisis calculado para Ci5Hi8FN05: C, 57.87; H, 5.82; N, 4.50. Encontrado: C, 57.88; H, 5.84; N, 4.30.
EJEMPLO 14 Compuesto 14-A: 3-Bromo-4-fluorobenzaldehido-O-metiloxima La reacción de 3-bromo-4-fluorobenzaldehido con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro (95% de rendimiento). La RMN 1H indicó una mezcla 95:5 de los Isómeros E y Z. RMN 1ñ 400 MHz (CDC13) d (ppm) : (Isómero E) 3.97 (3H, s, OCH3) , 7.12 (1H, m, aromáticos), 7.48 (1H, m, aromático), 7.82 (1H, m, aromático), 7.97 (1H, s, CH) .
Compuesto 14-B: N-3-Bromo-4-fluorobencil-Q-metil-hidroxilamina La reducción de la 3-bromo-4-fluorobenzaldehído-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del título como un aceite claro (83% de rendimiento) . RMN 1H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.48 (3H, s, OCH3) , 3.99 (2H, s, NCH2), 7.08 (1H, m, aromático), 7.27 (1H, m, aromático), 7.57 (1H, m, aromático) . La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 150-151°C. Análisis calculado para C8H9BrFNO-HC1: C, 35.52; H, 3.73; N, 5.18. Encontrado: C, 35.54; H, 3.61; N, 5.12.
Compuesto 14-C: N- (3-Bromo-4-fluoro-bencil) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo-[1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N-3-bromo-4-fluorobencil-O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del título como un sólido blanco (100% de rendimiento): p.f. 117-119°C (acetato de etilo-hexano) . RMN LH 400 MHz (CDC13) d (ppm): 1.75 (6H, s, CH3) , 3.71 (3H, s, OCH3), 4.76 (2H, s, NCH2) , 6.38 (1H, s, CH) , 7.07 (1H, m, aromático), 7.28 (1H, m, aromático), 7.56 (1H, m, aromático). Análisis calculado para Ci5H15BrFN05 : C, 46.41; H, 3.89; N, 3.61. Encontrado: C, 46.43; H, 4.01; N, 3.53.
Compuesto 14: Ácido 3 [ { 3-bromo-4-fluoro-bencil) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrílico .
La saponificación de N- (3-bromo-4-fluoro-bencil) (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del título como cristales blancos (88% de rendimiento): p.f. 140-141°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDCI3) d (ppm) : 3.74 (3H, s, 0CH3) , 4.78 (2H, s, NCH2), 6.56 (1H, s, CH) , 7.10 (1H, m, aromático), 7.26 (1H, m, aromático), 7.53 (1H, m, aromático). Análisis calculado para Ci2HuBrFN05: C, 41.40; H, 3.18; N, 4.02. Encontrado: C, 41.53; H, 3.26; N , 3.94.
EJEMPLO 15 Compuesto 15-A: 2-Metilbenzaldehído-0-metiloxima La reacción de 2-metilbenzaldehido con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro (96% de rendimiento). La CLAR indicó una mezcla 95:5 de los Isómeros E y Z. RMN 1ñ 400 MHz (CDC13) d (ppm) : (Isómero E) 2.44 (3H, s, CH3), 4.01 (3H, s, OCH3) , 7.19-7.28 (3H, m, aromáticos), 7.73 (1H, m, aromático), 8.36 (1H, s, CH) .
Compuesto 15-B: ?-2-Metilbencil-O-metil-hidroxilamina La reducción de la 2-metilbenzaldehído-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro (83% de rendimiento) . RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d (ppm): 2.42 (3H, s, CH3) , 3.55 (3H, s, OCH3) , 4.11 (2H, s, NCH2), 5.64 (1H, s, H) , 7.19-7.32 (4H, m, aromáticos) . La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 148-150°C. Análisis calculado para C9H13NO-HCI: C, 57.60; H, 7.51; N, 7.46. Encontrado: C, 57.59; H, 7.69; N, 7.52.
Compuesto 15-C; 2- (2, 2-Dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden ) -N-metoxi-N- (2-metil-bencil ) -acetamida La reacción del cloruro de (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- (2-metilbencil) -0-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (100% de rendimiento): p.f. 96-97°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.78 (6H, s, CH3) , 2.4 (3H, s, CH3), 3.59 (3H, s, OCH3) , 4.89 (2H, s, NCH2) , 6.44 (1H, s, CH) , 7.2-7.28 (4H, m, aromáticos). Análisis calculado para C16Hi9N05: C, 62.94; H, 6.27; N, 4.59. Encontrado: C, 62.90; H, 6.21; , 4.52.
Compuesto 15: Ácido 2-hidroxi-3- [metoxi- (2-metil-bencil ) -carbamoil] -acrilico La saponificación de la 2- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-N- (2-metil-bencil) -acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (100% de rendimiento): p.f. 85-87°C (desc.) (acetato de etilo-hexano). RMN XH 400 MHz (CDCI3) d (ppm) : 2.39 (3H, s, CH3) , 3.63 (3H, s, OCH3), 4.9 (2H, s, NCH2), 6.6 (1H, s, CH) , 7.22-7.28 (4H, m, aromáticos). Análisis calculado para C^H^NOs: C, 58.86; H, 5.70; N, 5.28. Encontrado: C, 58.59; H, 5.67; N, 5.14.
EJEMPLO 16 Compuesto 16-A: 4-Metoxibenzaldehído-O-metiloxima La reacción de 4-metoxibenzaldehido con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro (100% de rendimiento). La RMN 1H indicó una mezcla 95:5 de los Isómeros E y Z. RMN 2H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : (Isómero E) 3.83 (3H, s, OCH3) , 3.94 (3H, s, OCH3), 6.89 (2H, m, aromáticos), 7.52 (2H, m, aromáticos), 8.05 (1H, s, CH) .
Compuesto 16-B: ?-4-Metoxibencil-O-metil-hidroxilamina La reducción de la 4-metoxibenzaldehido-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro (96% de rendimiento). RMN 1H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.49 (3H, s, OCH3) , 3.79 (3H, s, OCH3) , 3.98 (2H, s, NCH2) , 5.62 (1H, s amplio, H) , 6.86 (2H, m, aromáticos), 7.25 (2H, m, aromáticos). La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 157-158°C (desc). Análisis calculado para C9H13NO2-HCI : C, 53.03; H, 6.92; N, 6.87. Encontrado: C, 53.14; H, 6.76; N, 6.80.
Compuesto 16-C: 2- (2 , 2-Dimetil-5-oxo- [ 1 , 3] dioxolan-4-iliden) - N-metoxi-N- (4-metoxi-bencil) -acetamida La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1 , 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- ( -metoxibencil ) -0-metil-hidroxilamina , como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (97% de rendimiento): p.f. 113-114 °C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm): 1.75 (6H, s, CH3) , 3.66 (3H, s, OCH3), 3.79 (3H, s, OCH3) , 4.77 (2H, s, NCH2) , 6.38 (1H, s, CH), 6.85 (2H, m, aromáticos), 7.29 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para Ci6Hi9 06: C, 59.80; H, 5.96; N, 4.35. Encontrado: C, 59.87; H, 5.76; N, 4.17.
Compuesto 16: Ácido 2-hidroxi-3- [metoxi- ( 4-metoxi-bencil ) -carbamoil] -acrilico La saponificación de la 2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-N- ( 4-metoxi-bencil ) -acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (951 de rendimiento): p.f. 83-86°C (acetato de etilo-hexano) . RMN 1 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.69 (3H, s, OCH3) , 3.80 (3H, s, OCH3) , 4.78 (2H, s, NCH2), 6.54 (1H, s, CH) , 6.88 (2H, m, aromáticos), 7.27 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para Ci3H15N06: C, 55.51; H, 5.37; N, 4.98. Encontrado: C, 55.45; H, 5.31; N, 4.79.
EJEMPLO 17 Compuesto 17-A: 2 , -Difluorobenzaldehído-O-metiloxima La reacción del 2 , 4-difluorobenzaldehido con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del título como un aceite claro (80% de rendimiento) . La RMN H indicó una mezcla 95:5 de los Isómeros E y Z. RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : (Isómero E) 3.98 (3H, s, . OCH3) , 6.79-6.91 (2H, m, aromáticos), 7.79-7.85 (1H, m, aromático), 8.24 (1H, s, CH) .
Compuesto 17-B: N-2 , 4-Difluorobencil-O-metil-hidroxilamina - La reducción de la 2, -difluorobenzaldehído-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del título como un aceite claro (72% de rendimiento) . RMN ?? 400 MHz (CDCI3) d (ppm): 3.51 (3H, s, OCH3) , 4.07 (2H, s, NCH2) , 6.78-6.88 (2H, m, aromáticos), 7.32-7.38 (1H, m, aromático). La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 154-158 °C (desc). Análisis calculado para C8H9N02-HC1: C, 45.83; H, 4.80; N, 6.68. Encontrado: C, 45.81; H, 4.84; N, 6.59.
Compuesto 17-C: N- (2, -Difluoro-bencil ) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2, 2-dimetil-5-oxo-[ 1 , 3 ] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N-2 , -difluorobencil-O-metil-hidroxilamina , como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como un sólido blanco (97% de rendimiento): p.f. 120-125 °C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.75 (6H, s, CH3) , 3.73 (3H, s, OCH3) , 4.86 (2H, s, NCH2) , 6.38 (1H, s, CH) , 6.78-6.87 (2H, m, aromáticos), 7.37-7.43 (1H, m, aromático). Análisis calculado para Ci5Hi5F2N05: C, 55.04; H, 4.62; N, 4.28. Encontrado: C, 55.03; H, 4.43; , 4.17.
Compuesto 17: Ácido 3- [ (2, -difluoro-bencil) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrilico La saponificación de la N- (2 , 4-difluoro-bencil ) -2- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (100% de rendimiento): p.f. 131-132°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm): 3.74 (3H, s, OCH3) , 4.88 (2H, s, NCH2), 6.55 (1H, s, CH) , 6.81-6.90 (2H, m, aromáticos), 7.31-7.37 (1H, m, aromático). Análisis calculado para C12H11F2 O5 : C, 50.18; H, 3.86; N, 4.88. Encontrado: C, 50.19; H, 3.87; N, 4.83. EJEMPLO 18 Compuesto 18-A: 4-Carbometoxibenzaldehído-Q-metiloxima La reacción del 4-formilbenzoato de metilo con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo (96% de rendimiento) como un sólido blanco (una mezcla de los isómeros E y Z) . El Isómero E se obtuvo como cristales blancos de hexano; p.f. 66-67°C (Lit. p.f. 65-66°C, Cooks, R. G.; Varvoglis, A. G. Org . Mass Spectrum. , 5, 1971, 687). RMN 1H 400 MHz (DMSO-ds) d (ppm) : (Isómero E) 3.86 (3H, s, OCH3) , 3.93 (3H, s, OCH3) , 7.75 (2H, d, aromáticos), 7.98 (2H, d, aromáticos), 8.32 (1H, s, CH) .
Compuesto 18-B: ?-4-Carbometoxibencil-O-metil-hidroxilamina La reducción de la 4-carbometoxibenzaldehido-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite (53% de rendimiento). La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 166-169°C. RMN JH 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm) : 3.75 (3H, s, OCH3) , 3.86 (3H, s, OCH3), 4.39 (2H, s, NCH2) , 7.65 (2H, d, aromáticos), 7.97 (2H, d, aromáticos). Análisis calculado para Ci0Hi3NO3-HC1: C, 51.84; H, 6.09; N, 6.04. Encontrado: C, 51.74; H, 6.01; N, 5.50.
Compuesto 18-C: Ester metílico del ácido 4- ( { [2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -acetil] -metoxi-amino } -metil ) enzoico La reacción del cloruro de (2, 2-dimetil-5-oxo-[1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con ?-4-carbometoxibencil-O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del título como un sólido blanco (83% de rendimiento): p.f. 120°C (diclorometano-hexano). RMN XH 400 MHz (CDCI3) d (ppm): 1.75 (6H, s, CH3) , 3.67 (3H, s, OCH3), 3.91 (3H, s, OCH3) , 4.88 (2H, s, NCH2) , 6.40 (1H, s, CH) , 7.42 (2H, d, aromáticos), 8.0 (2H, d, aromáticos). Análisis calculado para CiHi9N07: C, 58.45; H, 5.48; N, 4.01.
Encontrado: C, 58.54; H, 5.55; N, 3.61. Compuesto 18: Ester metílico del ácido 4- { [ ( 3-carboxi-3-hidroxi-acriloil) -metoxi-amino] -metil }-benzoico La saponificación del éster metílico del ácido 4-( { [2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -acetil] -metoxi-amino } -metil ) enzoico, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del título como cristales blancos (72% de rendimiento): p.f. 110-111°C (diclorometano-hexano) . RMN H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.72 (3H, s, OCH3), 3.92 (3H, s, OCH3) , 4.90 (2H, s, NCH2) , 6.58 (1H, s, CH) , . 7.39 (2H, d, aromáticos), 8.02 (2H, d, aromáticos). Análisis calculado para C^H^NO-?: C, 53.74; H, 4.96; H, 4.48. Encontrado: C, 53.61; H, 4.78; N, 4.44.
EJEMPLO 19 Compuesto 19-A: 3-Ciano-4-fluorobenzaldehído-O-metiloxima La reacción de 3-ciano-4-fluorobenzaldehído con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elusión de hexano-acetato de etilo 8:2) (94% de rendimiento). La RMN 1H indicó una mezcla 93:7 de los Isómeros E y Z. RMN :H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : (Isómero E) 4.02 (3H, s, OCH3), 7.26 (1H, m, aromático), 7.85 (2H, m, aromáticos), 8.03 (1H, s, CH) .
Compuesto 19-B: N- (3-Ciano-4-fluorobencil) -0-metil-hidroxilamina La reducción de 3-ciano-4-fluorobenzaldehído-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del título como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elución de hexano-acetato de etilo 8:2) (73% de rendimiento). RMN 1H 400 MHz (CDC13) d (ppm): 3.46 (3H, s, OCH3), 4.02 (2H, s, NCH2), 7.18 (1H, t, aromático), 7.58-7.66 (2H, m, aromáticos) . La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 152-158°C. Análisis calculado para C9H9FN2O-HCI : C, 49.89; H, 4.65; N, 12.93. Encontrado: C, 50.04; H, 4.64; N, 12.84.
Compuesto 19-C: N- ( 3-Ciano-4-fluoro-bencil) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo-[1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- ( 3-ciano-4-fluorobencil) -O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (97% de rendimiento): p.f. 119-120°C (acetato de etilo-hexano) . RMN H 400 Hz (CDC13) d (ppm) : 1.75 (6H, s, CH3), 3.75 (3H, s, 0CH3) , 4.78 (2H, s, NCH2) , 6.36 (1H, s, CH), 7.17 (1H, t, aromático), 7.58-7.64 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para Ci6H15F2N05: C, 57.48; H, 4.52; N, 8.38. Encontrado: C, 57.39; H, 4.61; N, 8.32.
Compuesto 19: Ácido 3- [( 3-ciano-4-fluoro-bencil) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrilico La saponificación de N- ( 3-ciano-4-fluorobencil) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (93% de rendimiento): p.f. 144-151 °C (desc.) (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (DMSO-d6) d ( pm) : (una mezcla de formas enol y ceto, 7:3); forma enol: 3.75 (3H, s, OCH3) , 4.92 (2H, s, NCH2), 6.31 (1H, s, CH) , 7.53 (1H, m, aromático), 7.68-7.87 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para: C13H11 F 2O5 : C, 53.07; H, 3.77; N, 9.52. Encontrado: C, 52.93; H, 3.85; N, 9.45.
EJEMPLO 20 Compuesto 20-?: Ester ter-butilico del ácido (4-Fluorobencilidenaminooxi ) -acético La condensación de 4-fluorobenzaldehido con clorhidrato de hidroxilamina seguido por la reacción con bromoacetato de ter-butilo usando el mismo procedimiento, como se describe para el compuesto 6-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro (84% de rendimiento) . RMN H 400 MHz (CDCI3) d (ppm): 1.52 (9H, s, t-Bu) , 4.61 (2H, s, OCH2), 7.08 (2H, m, aromáticos), 7.59 (2H, m, aromáticos), 8.19 (1H, s, CH) . en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (85% de rendimiento): p.f. 119-120°C (acetato de etilo-hexano) . RMN 1ti 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.48 (9H, s, t-Bu), 1.74 (6H, s, CH3) , 4.30 (2H, s, CH2) , 4.88 (2H, s, CH2), 6.48 (1H, s, CH) , 7.0 (2H, m, aromáticos), 7.38 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para C20H24F O7: C, 58.67; H, 5.91; N, 3.42. Encontrado: C, 58.83; H, 5.92; N, 3.31.
Compuesto 20: Ácido 3- [ter-butoxicarbonilmetoxi- ( 4-fluoro-bencil) -carbamoil] -2-hidroxi-acrilico Una solución del éster ter-butilico del ácido [ [2-(2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-iliden) -acetil] - (4-fluorobencil) -aminooxi] -acético (0.10 g, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) se trató a 0°C con 0.48 mi (0.48 mmol) de hidróxido de litio acuoso 1 M. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó in vacuo. La cromatografía del sólido residual en una Premisphere 5 µ C-8 (gradiente de acetonitrilo en agua) dio 0.037 g (41% de rendimiento) del material del titulo como un sólido blanco: p.f. 73°C (desc. ) . R N :H 400 Hz (CDC13) d (ppm) : 1.51 (9H, s t-Bu) , 4.36 (2H, s, CH2) , 4.95 (2H, s, CH2), 6.66 (1H, s amplio, CH) , 7.05 (2H, m, aromáticos), 7.39 (2H, m, aromáticos) . EMAR (ES+) calculado para C17H21 FNO7 [M+H]+: 370.130206. Encontrado: 370.129173.
EJEMPLO 21 Compuesto 21-A: 4-Cianobenzaldehido-O-metiloxima La reacción de 4-cianobenzaldehido con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-?, dio el éter de oxima del titulo como un sólido blanco (96% de rendimiento). La RMN 1H indicó una mezcla 95:5 de Isómeros E y Z. RMN H 400 MHz (CDC13) d (ppm): (Isómero E) 4.02 (3H, s, OCH3 ) , 7.07 (4H, m, aromáticos), 8.06 (1H, s, CH) .
Compuesto 21-B: N-4-Cianobencil-Q-metil-hidroxilamina La reducción de 4-cianobenzaldehido-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro (75% de rendimiento) . RMN H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.48 (3H, s, OCH3) , 4.09 (2H, s, NCH2) , 7.48 (2H, m, ' aromáticos ) , 7.63 (2H, m, aromáticos). La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 168°C (desc) . Análisis calculado para C9HioN20-HCl : C, 54.41; H, 5.58; N, 14.10. Encontrado: C, 54.44; H, 5.62; N, 13.94.
Compuesto 21-C: N- (4-Ciano-bencil) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de ( 2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- (4-cianobencil) -0-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (99% de rendimiento) : p.f. 148-149°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.75 (6H, s, CH3) , 3.72 (3H, s, OCH3) , 4.86 (2H, s, NCH2) , 6.39 (1H, s, CU), 7.46 (2H, m, aromáticos), 7.63 (2H, m, aromáticos) . Análisis calculado para Ci6H16N205: C, 60.75; H, 5.10; N, 8.86. Encontrado: C, 60.60; H, 4.91; N, 8.78.
Compuesto 21: Ácido 3- [ (4-ciano-bencil) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrilico La saponificación de la N- (4-ciano-bencil) -2- (2, 2-dimetil-5-???- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (92% de rendimiento): p.f. 135-137°C (desc.) (acetato de etilo-hexano) . R N XH 400 Hz (CDC13) d (ppm) : 3.75 (3H, s, 0CH3) , 4.89 (2H, s, NCH2), 6.58 (1H, s, CH) , 7.43 (2H, m, aromáticos), 7.66 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para C13H12N2O5 : C, 56.52; H, 4.38; N, 10.14. Encontrado: C, 56.70; H, 4.38; N, 10.07, EJEMPLO 22 Compuesto 22-A: Ácido [ [2- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [ 1 , 3 ] -dioxolan-4-iliden) -acetil] - (4-fluorobencil) -aminooxi] -acético Una solución del éster ter-but lico del ácido [ [2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-iliden) -acetil] - (4- fluorobencil) -aminooxi] -acético (0.60 g, 1.46 mmol) en diclorometano (15 mi) se trató a 22°C con ácido trifluoroacético (4 mi) y la mezcla resultante se agitó por 2 horas. La evaporación del solvente in vacuo dio 0.517 g (100% de rendimiento) del material del titulo como un sólido blanco. RMN 1H 400 MHz (CDC13) 6 (ppm) : 1.79 (6H, s, CH3) , 4.41 (2H, s, CH2), 4.88 (2H, s, CH2) , 6.4 (1H, amplio, CH) , 7.09 (2H, m, aromáticos), 7.35 (2H, m, aromáticos). EMAR (ES+) calculado para C16Hi7FN07 [M+H]+: 354.098905. Encontrado: 354.098878.
Compuesto 22-B; N-Dimetilcarbamoilmetoxi-2- ( 2 , 2-dimetil-5- oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N- ( 4-fluoro-bencil ) -acetamida Una solución del ácido [ [2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-iliden) -acetil] - ( -fluorobencil ) -aminooxi] - acético (0.681 g, 1.93 mmol) en diclorometano (20 mi) se trató a 22°C con cloruro de oxalilo (0.34 mi, 3.9 mmol) y una traza de N, N-dimetilformamida y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. El solvente y el exceso de reactivo se evaporaron después in vacuo. El material residual se disolvió en diclorometano seco (10 mi) y se agregó gota a gota a una solución fría (0°C) de dimetilamina (0.18 g, 4.0 mmol) y piridina (0.25 mi, 3.2 mmol) en diclorometano. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente in vacuo y la cristalización del residuo de una mezcla de acetato de etilo y hexano dio 0.370 g (50% de rendimiento) del material del titulo como un sólido blanco. RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.77 (6H, s, CH3) , 2.91 (3H, s, CH3), 2.97 (3H, s, CH3), 4.53 (2H, s, CH2) , 4.93 (2H, s, CH2), 6.43 (1H, s, CH), 7.03 (2H, m, aromáticos), 7.41 (2H, m, aromáticos).. EMAR (ES+) calculado para C18H22FN206 [M+H] + : 381.146190. Encontrado: 381.146382.
Compuesto 22: Ácido 3- [dimetilcarbamoilmetoxi- ( 4-fluoro-bencil) -carbamoil] -2-hidroxi-acrílico Una solución de N-dimetilcarbamoilmetoxi-2- (2 , 2-dimetil-5-???- [1,3] -dioxolan-4-iliden) -N- ( 4-fluorobencil ) -acetamida (0.065 g, 0.17 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) se trató a 0°C con 0.34 mi (0.34 mmol) de hidróxido de litio acuoso 1 M. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó in vacuo. La cristalización del sólido residual a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexano dio 0.043 g (74% de rendimiento) del material del título como un sólido blanco: p.f. 118-120 °C. RMN XH 400 Hz (DMSO-d6) d (ppm) ; (una mezcla de formas enol y ceto , 7:3); forma enol : 2.83 (3H, s, NCH3) , 2.88 (3H, s, NCH3), 4.79 (2H, s, CH2), 4.94 (2H, s, CH2) , 6.47 (1H, s, CH) , 7.18 (2H, m, aromáticos), 7.38 (2H, m, aromáticos), 13.2 (1H, amplio, OH), 13.7 (1H, amplio, OH). EMAR (ES+) calculado para Ci5Hi8FN206 [M+H] + : 341.114890. Encontrado: 341.115095.
EJEMPLO 23. Compuesto 23-A: 4-Acetamidobenzaldehído-Q-metiloxíma La reacción de 4-acetamidobenzaldehído con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del título como un sólido blanco (98% de rendimiento) . La RMN XH indicó una mezcla 95:5 de los Isómeros E y Z. RMN ?? 400 MHz (CDC13) d (ppm): (Isómero E) 2.19 (3H, s, CH3) , 3.96 (3H, s, OCH3), 7.22 (1H, s amplio, NH) , 7.53 (4H, m, aromáticos), 8.01 (1H, s, CH) .
Compuesto 23-B: ?-4-Acetamidobencil-O-metil-hidroxilamina La reducción de la 4-acetamidobenzaldehido-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un sólido ceroso (100% de rendimiento) . RMN XH 400 MHz (CDCI3) d (ppm) : 2.16 (3H, s, CH3) , 3.49 (3H, s, OCH3), 4.00 (2H, s, NCH2), 7.26 (1H, s amplio, NH) , 7.29 (2H, m, aromáticos), 7.46 (2H, m, aromáticos). La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 186-188°C (desc). Análisis calculado para C10H14 2O2-HCI-H2O: C, 50.87; H, 6.66; N, 11.87. Encontrado: C, 50.77; H, 6.44; N, 12.16.
Compuesto 23-C: N- ( -Acetilamino-bencil ) -2- ( 2 , 2-dimetil-5-oxo- [1,3] -dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1 , 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- (4-acetamidobencil) -0-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto l-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (92% de rendimiento): p.f. 212-215 °C (desc.) (diclorometano-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.73 (6H, s, CH3) , 2.16 (3H, s, CH3), 3.67 (3H, s, 0CH3) , 4.78 (2H, s, NCH2) , 6.39 (1H, s, CH) , 7.32 (3H, m, aromáticos y H) , 7.45 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para C17H20 2O6: C, 57.87; H, 5.86; N, 7.94. Encontrado: C, 57.76; H, 5.68; N, 8.51.
Compuesto 23: Ácido 3- [( 4-acetilamino-bencil ) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrílico La saponificación de la N- ( 4-acetilamino-bencil ) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (83% de rendimiento): p.f. 155°C (desc.) (acetato de etilo). RMN H 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm) : una mezcla de rotámeros e isómeros ceto-enol; 2.02 (3H, s, CH3) , 3.71 (3H, s, OCH3) , 4.8 (2H, s, NCH2), 6.30 (1H, s, CH) , 7.2 (2H, m, aromáticos), 7.52 (2H, m, aromáticos), 9.93 (OH). Análisis calculado para ^?16?206: C, 54.54; H, 5.23; N, 9.09.
Encontrado: C, 54.06; H, 5.57; N, 8.39.
EJEMPLO 24 Compuesto 24: Ácido 3- [carboximetoxi- ( 4-fluoro-bencil ) -carbamoil] -2-hidroxi-acrílico Una solución del ácido [ [2- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-iliden) -acetil] - ( 4-fluorobencil ) -aminooxi] -acético (0.20 g, 0.56 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se trató a 0°C con 1.7 mi (1.7 mmol) de hidróxido de litio acuoso 1 M. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó in vacuo. La cristalización del sólido residual a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexano dio 0.083 g (47% de rendimiento) del material del título como un sólido blanco: p.f. 135-138°C. RMN lH 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm) : (una mezcla de formas enol y ceto, 7:3); forma enol: 4.65 (2H, s, CH2) , 4.92 (2H, s, CH2) , 6.51 (1H, s, CH) , 7.18 (2H, m, aromáticos), 7.37 (2H, m, aromáticos), 13.17 (1H, amplio, OH). Análisis calculado para Ci3Hi2FN07: C, 49.85; H, 3.86; N, 4.47.
Encontrado: C, 49.83; H, 3.90; N , 4.37.
EJEMPLO 25 Compuesto 25-A: 4 -Metil-benzaldehído-O-metil-oxima La reacción de 4-metilbenzaldehído con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio la oxima del titulo como un aceite claro (95% de rendimiento), p.e. 80-85°C/4 torr (destilación bulbo a bulbo, temperatura del baño de aire) . La CLAR indicó una mezcla 94:6 de los Isómeros E y Z . RMN lR 400 MHz (CDC13) d (ppm) : (Isómero E) 2.39 (3H, s, CH3) , 3.99 (3H, s, OCH3) , 7.2 (2H, d, J = 8.1 Hz, aromáticos), 7.5 (2H, d, J = 8.1 Hz, aromáticos), 8.07 (1H, s, CH) .
Compuesto 25-B: O-Metil-N- (4-metil-bencil) -hidroxilamina La reducción de la 4-metilbenzaldehído-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro (76% de rendimiento) : p.e. 70-80 °C / 3.5 torr (destilación bulbo a bulbo, temperatura del baño de aire). RMN ?? 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 2.36 (3H, s, CH3), 3.54 (3H, s, OCH3) , 4.04 (2H, s, NCH2) , 5.7 (amplio, NH), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz, aromáticos), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz, aromáticos). La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 162-164°C. Análisis calculado para C9H13NO-HCI: C, 57.60; H, 7.51; N, 7.46. Encontrado: C, 57.87; H, 7.45; N, 7.25.
Compuesto 25-C: 2- (2, 2-Dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-N- (4-metil-bencil) -acetamida La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- (4-metilbencil) -0-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (78% de rendimiento): p.f. 108-110°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm): 1.92 (6H, s, CH3) , 2.5 (3H, s, CH3), 3.84 (3H, s, OCH3) , 4.97 (2H, s, NCH2) , 6.57 (1H, s, CH) , 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz, aromáticos), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz, aromáticos). Análisis calculado para C16H19 O5: C, 62.94; H, 6.27; N, 4.59. Encontrado: C, 63.14; H, 5.93; N, 4.34.
Compuesto 25: Ácido 2-hidroxi-3- [metoxi- ( 4-metil-bencil ) -carbamoil] -acrilico La saponificación de 2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-N- (4-metil-bencil) -acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como un sólido blanco (95% de rendimiento): p.f. 108-111°C (desc.) (acetato de etilo-hexano) . RMN *? 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 2.37 (3H, s, CH3) , 3.72 (3H, s, OCH3) , 4.83 (2H, s, NCH2) , 6.59 (1H, s, CH) , 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz, aromáticos), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz, aromáticos). Análisis calculado para C13H15NO5: Cf 58.86; H, 5.70; , 5.28. Encontrado: C, 58.66; H, 5.71; N, 5.23.
EJEMPLO 26 Compuesto 26-A: 4-Fluoro-3-metil-benzaldehido-0-metil-oxima La reacción del 4-fluoro-3-metil-benzaldehído con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elusión de hexano-acetato de etilo 8:2) (100% de rendimiento) . La RMN 1H indicó una mezcla 9:1 de los Isómeros E y Z. RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : (Isómero E) 2.29 (3H, s amplio, CH3), 3.96 (3H, s, OCH3) , 7.0 (1H, m, aromático), 7.34 (1H, m, aromático), 7.4 (1H, m, aromático), 8.0 (1H, s, CH) .
Compuesto 26-B: N- (4-Fluoro-3-metil-bencil) -O-metil-hidroxilamina La reducción de 4-fluoro-3-metil-benzaldehído-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro después de cromatografía en gel de sílice (elusión de hexano-acetato de etilo 8:2) (94% de rendimiento). RMN :H 400 MHz (CDC13) d (ppm): 2.27 (3H, s amplio, CH3), 3.50 (3H, s, OCH3) , 3.97 (2H, s amplio, NCH2) , 5.67 (1H, amplio, NH) , 6.95 (1H, m, aromático), 7.11-7.17 (2H, m, aromáticos. La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 162°C. Análisis calculado para C9H12FNO-HC1: C, 52.56; H, 6.37; N, 6.81. Encontrado: C, 52.80; H, 6.33; N, 6.70.
Compuesto 26-C: 2- (2, 2-Dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N- ( -Fluoro-3-metil-bencil ) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo-[ 1 , 3 ] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- ( -fluoro-3-metil-bencil) -O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (95% de rendimiento): p.f. 107-108°C (acetato de etilo-hexano) . RMN H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.75 (6H, s, CH3), 2.26 (3H, s amplio, CH3) , 3.69 (3H, s, OCH3), 4.75 (2H, s, NCH2), 6.39 (1H, s, CH) , 6.95 (1H, m, aromático), 7.13-7.19 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para Ci6H18FN05: C, 59.43; H, 5.61; , 4.33. Encontrado: C, 59.24; H, 5.47; N 4.29.
Compuesto 26: Ácido 3- [ ( 4-fluoro-3-metil-bencil ) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrilico La saponificación de la 2- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4 -iliden) -N- ( 4-fluoro-3-metil-bencil ) -N-metoxi-acetaraida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (96% de rendimiento): p.f. 120-122 °C (acetato de etilo-hexano). RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 2.27 (3H, s amplio, CH3) , 3.71 (3H, s, OCH3), 4.77 (2H, s, NCH2) , 6.56 (1H, s, CU), 6.97 (1H, m, aromático), 7.1 - 7.15 (2H, m, aromáticos) . Análisis calculado para Ci3Hi4FN05: C, 55.12; H, 4.98; N, 4.94. Encontrado: C, 55.06; H, 4.91; N, 4.83.
EJEMPLO 27 Compuesto 27-A: 3-Fluoro-4-metil-benzaldehido-0-metil-oxima La reacción de 3-fluoro-4-metil-benzaldehido con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro (94% de rendimiento) . La RMN 1H indicó una mezcla 9:1 de los Isómeros E y Z. RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d (ppm) : (Isómero E) 2.28 (3H, s amplio, CH3) , 3.97 (3H, s, OCH3) , 7.15 - 7.29 (3H, m, aromáticos), 7.99 (1H, s, CH) .
Compuesto 27-B: N- (3-Fluoro-4-metil-bencil) -Q-metil-hidroxilamina La reducción de 3-fluoro-4-metil-benzaldehído-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elusión de hexano-acetato de etilo 8:2) (57% de rendimiento). RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 2.25 (3H, s amplio, CH3), 3.50 (3H, s, OCH3) , 3.99 (2H, s amplio, NCH2) , 5.71 (1H, amplio, H) , 7.01 (2H, m, aromáticos), 7.13 (1H, m, aromático) . La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 140-142°C Análisis calculado para C9Hi2FNO-HCl : C, 52.56; H, 6.37; N, 6.81. Encontrado: C, 52.63; H, 6.30; N, 6.78.
Compuesto 27-C: 2- (2 , 2-Dimetil-5-oxo- [ 1 , 3] dioxolan-4-iliden) -N- (3-fluoro-4-metil-bencil) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo- [ 1 , 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- (3-fluoro-4-metil-bencil ) -O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (100% de rendimiento): p.f. 131°C (acetato de etilo-hexano). RMN XH 400 Hz (CDC13) d (ppm) : 1.75 (6H, s, CH3), 2.25 (3H, s amplio, CH3) , 3.69 (3H, s, OCH3) , 4.77 (2H, s, NCH2), 6.39 (1H, s, CH) , 7.0-7.03 (2H, m, aromáticos), 7.13 (1H, m, aromático). Análisis calculado para Ci6Hi8FN05: C, 59.43; H, 5.61; N, 4.33. Encontrado: C, 59.51; H, 5.60; N, 4.24.
Compuesto 27: Ácido 3- [ ( 3-fluoro-4-metil-bencil) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrilico La saponificación de 2- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N- (3-fluoro-4-metil-bencil) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (100% de rendimiento): p.f. 99°C (acetato de etilo-hexano). RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm): 2.26 (3H, s amplio, CH3) , 3.72 (3H, s, OCH3), 4.79 (2H, s, NCH2) , 6.56 (1H, s, CH) , 7.0 (2H, m, aromáticos), 7.16 (1H, m, aromático). Análisis calculado para C13H14FNO5: C, 55.12; H, 4.98; N, 4.94. Encontrado: C, 54.82; H, 4.90; N, 4.80.
EJEMPLO 28 Compuesto 28-A; 4-Trifluorometil-benzaldehido-O-metiloxima La reacción de 4-trifluororaetilbenzaldehído con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro (100% de rendimiento) . La RMN 1H indicó una mezcla 9:1 de los Isómeros E y Z. RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d (ppm) : (Isómero E) 4.00 (3H, s, OCH3) , 7.62 (2H, m, aromáticos), 7.69 (2H, m, aromáticos)., 8.08 (1H, s, CH) .
Compuesto 28-B: O-Metil-N- (4-trifluorometil-bencil) -hidroxilamina La reducción de la 4-trifluorometil-benzaldehido-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro (73% de rendimiento) . RMN 1H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.49 (3?, s, OCH3) , 4.09 (2H, s, NCH2) , 5.80 (1H, s amplio, NH) , 7.48 (2H, m, aromáticos), 7.60 (2H, m, aromáticos) . La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 132-133°C. Análisis calculado para C9H10F3NO-HC1: C, 44.74/ H, 4.59; N, 5.80. Encontrado: C, 44.71; H, 4.53; N, 5.68.
Compuesto 28-C: 2- (2 , 2-Dimetil-5-oxo- [ 1 , 3 ] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-N- ( 4-trifluorometil-bencil ) -acetamida La reacción del cloruro de ( 2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con O-metil-N- ( -trifluorometil-bencil) -hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (97% de rendimiento): p.f. 110°C (acetato de etilo-hexano) . RMN 1ti 400 MHz (CDC13) d (ppm): 1.76 (6H, s, CH3), 3.71 (3H, s, OCH3) , 4.87 (2H, s, NCH2) , 6.40 (1H, s, CH) , 7.47 (2H, m, aromáticos), 7.59 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para C16H16F3 O5 : C, 53.49; H, 4.49; N, 3.90. Encontrado: C, 53.48; H, 4.53; N, 3.83.
Compuesto 28: Ácido 2-hidroxi-3- [metoxi- ( 4-trifluorometil-bencil) -carbamoil] -acrilico La saponificación de 2- (2, 2-dimetil-5-???-[1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-N- ( 4-trifluorometil-bencil ) -acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (94% de rendimiento): p.f. 108-110°C (acetato de etilo-hexano) . RM 1H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.74 (3H, s, OCH3), 4.90 (2H, s, NCH2), 6.58 (1H, s, CH) , 7.45 (2H, m, aromáticos), 7.62 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para C13H12F3N05: C, 48.91; H, 3.78; N, 4.38. Encontrado: C, 48.96; H, 3.79; N, 4.29.
EJEMPLO 29 Compuesto 29-A: 4-Fluoro-2-trifluorometil-benzaldehído-O-metiloxima La reacción de 4-fluoro-2-trifluorometil-benzaldehido con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del título como aceite claro (93% de rendimiento) . La RMN 1H indicó una mezcla 92:8 de los Isómeros E y Z. RMN 1H 400 Hz (CDC13) d (ppm) : (isómero E) 4.00 (3H, s, OCH3) , 7.25 (1H, m, aromático), 7.37 (1H, m, aromático), 8.08 (1H, m, aromático), 8.36 (1H, s amplio, CH) .
Compuesto 29-B: N- ( -Fluoro-2-trifluorometil-bencil ) -O-metil- hidroxilamina La reducción de la 4-fluoro-2-trifluorometil- benzaldehído-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del título como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elución de hexano-acetato de etilo 8:2) (35% de rendimiento). RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm): 3.55 (3H, s, OCH3) , 4.21 (2H, s, NCH2) , 5.76 (1H, amplio, H) , 7.26 (1H, m, aromático), 7.38 (1H, m, aromático), 7.64 (1H, m, aromático). La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 138-140°C. Análisis calculado para C9H9F4NO-HCI : C, 41.64; H, 3.88; N, 5.39. Encontrado: C, 41.49; H, 3.68; N, 5.26.
Compuesto 29: 2- ( 2 , 2-Dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-( -fluoro-2-trifluorometil-bencil ) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de ( 2 , 2-dimetil-5-oxo-[ 1 , 3 ] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- (4-fluoro-2-trifluorometil-bencil ) -O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (98% de rendimiento): p.f. 129-130°C (acetato de etilo-hexano). RMN 1 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.76 (6H, s, CH3) , 3.69 (3H, s, OCH3) , 5.04 (2H, s, NCH2), 6.45 (1H, s, CH) , 7.21 (1H, m, aromático), 7.37 (1H, m, aromático), 7.47 (1H, m, aromático). Análisis calculado para Ci6H15F4N05: C, 50.94; H, 4.01; , 3.71. Encontrado: C, 50.96; H, 4.07; N, 3.66.
EJEMPLO 30 Compuesto 30-A: 2-Cloro-4-fluoro-benzaldehído-O-metiloxima La reacción de 2-cloro-4-fluoro-benzaldehido con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro (93% de rendimiento) . La RMN 1H indicó una mezcla 9:1 de los Isómeros E y Z. RMN 1H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : (Isómero E) 3.99 (3H, s, OCH3) , 6.99 (1H, m, aromático), 7.12 (1H, m, aromático), 7.87 (1H, m, aromático), 8.41 (1H, s, CH) .
Compuesto 30-B: N- (2-Cloro-4-fluoro-bencil) -O-metil- hidroxilamina La reducción de 2-cloro-4-fluoro-benzaldehído-O- metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elusión de diclorometano-acetato de etilo 95:5) (54% de rendimiento). RMN H 400 MHz (CDCI3) d (ppm): 3.55 (3H, s, OCH3) , 4.16 (2H, s, NCH2) , 6.99 (1H, m, aromático), 7.15 (1H, dd, J = 2.5 Hz y J = 8.6 Hz, aromático), 7.41 (1H, dd, J = 6.0 Hz y J = 8.6 Hz, aromático) . La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 159CC. Análisis calculado para C8H9C1FN0-HC1 : C, 42.50; H, 4.46; N, 6.20. Encontrado: C, 42.50; H, 4.36; N, 5.98.
Compuesto 30-C: N- (2-Cloro-4-fluoro-bencil ) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2, 2-dimetil-5-oxo-[ 1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- ( 2-cloro-4-fluoro-bencil ) -O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (97% de rendimiento): p.f. 127-128°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 Hz (CDC13) d (ppm) : 1.76 (6H, s, CH3), 3.70 (3H, s, OCH3) , 4.95 (2H, s, NCH2) , 6.41 (1H, s, CH) , 6.96 (1H, m, aromático), 7.13 (1H, dd, J = 2.5 Hz y J = 8.7 Hz, aromático), 7.38 (1H, dd, J = 6.1 Hz y J = 8.6 Hz, aromático). Análisis calculado para C15H15CIFNO5 : C, 52.41; H, 4.39; N, 4.07. Encontrado: C, 52.49; H, 4.15; N, 3.76.
Compuesto 30: Ácido 3- [ (2-cloro-4-fluoro-bencil ) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrílico La saponificación de N- (2-cloro-4-fluoro-bencil ) -2-(2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (98% de rendimiento): p.f. 140-143°C (acetato de etilo-hexano) . RMN ?? 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm) : una mezcla de formas ceto-enol 25:75; enol: 3.72 (3H, s, OCH3) , 4.96 (2H, s, NCH2) , 6.33 (1H, s, CH), 7.25 (1H, m, aromático), 7.41 (1H, m, aromático), 7.50 (1H, m, aromático); ceto: 3.64 (3H, s, OCH3), 3.98 (2H, s, CH2), 4.84 (2H, s, CH2) . Análisis calculado para Ci2HnClF 05: C, 47.46; H, 3.65; N, 4.61. Encontrado: C, 47.45; H, 3.61; N, 4.56.
EJEMPLO 31 Compuesto 31-A: 2-Isopropoxi-benzaldehido-O-metiloxima La reacción de 2-isopropoxibenzaldehido (Hach, Collect. Czech. Commun., 23, 1958, 1902-1907) con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elución de hexano-acetato de etilo 8:2) (96% de rendimiento). La RMN 1ti indicó una mezcla 95:5 de los isómeros E y Z. RMN 1H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : (Isómero E) 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz, CH3) , 3.97 (3H, s, OCH3) , 4.56 (1H, m, CH) , 6.90 (2H, m, aromáticos), 7.30 (1H, m, aromático), 7.79 (1H, dd, J = 2.0 Hz y J = 7.6 Hz, aromático), 8.47 (1H, s, CH) .
Compuesto 31-B: N- (2-Isopropoxi-bencil) -O-metil-hidroxilamina La reducción de 2-isopropoxi-benzaldehído-O- metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elución de hexano-acetato de etilo 8:2) (83% de rendimiento). RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm): 1.35 (6H, d, J = 6.1 Hz, CH3) , 3.56 (3H, s, OCH3) , 4.07 (2H, s amplio, NCH2), 4.59 (1H, m, CH) , 6.08 (1H, s amplio, H) , 6.86-6.91 (2H, m, aromáticos), 7.20-7.24 (2H, m, aromáticos). La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 90°C. Análisis calculado para CnHi7N02- HC1: C, 57.02; H, 7.83; N, 6.04. Encontrado: C, 56.93; H, 7.64; N, 5.96.
Compuesto 31-C: 2- ( 2 , 2-Dimetil-5-oxo- [ 1 , 3] dioxolan-4-iliden) -N- (2-isopropoxi-bencil) -N-metoxi-acetamida reacción del cloruro de ( 2 , 2-dimetil-5-oxo [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- (2-isopropoxi-bencil) -O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (93% de rendimiento): p.f. 103 °C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.34 (6H, d, J = 6.0 Hz, CH3) , 1.75 (6H, s, CH3), 3.68 (3H, s, OCH3) , 4.60 (1H, m, CH) , 4.95 (2H, s amplio, NCH2) , 6.44 (1H, s, CH) , 6.89 (2H, m, aromáticos), 7.2-7.3 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para Ci8H23N06: C, 61.88; H, 6.64; N, 4.01. Encontrado: C, 61.22; H, 6.33; N, 3.87.
Compuesto 31: Ácido 2-hidroxi-3- [ (2-isopropoxi-bencil ) -metoxi-carbamoil] -acrilico La saponificación de 2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N- (2-isopropoxi-bencil) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como un jarabe blanco (92% de rendimiento). RMN 1H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz, CH3), 3.69 (3H, s, OCH3) , 4.60 (1H, m, CH) , 4.91 (2H, s, NCH2) , 6.60 (1H, s, CH) , 6.87-6.92 (2H, m, aromáticos), 7.21-7.28 (2H, m, aromáticos). EMAR (MAB N2) calculado para Ci5Hi9N06 [M+] : 309.121238: encontrado: 309.120947.
EJEMPLO 32 Compuesto 32-?: Ester ter-butilico del ácido 4-formil-benzoico Una suspensión de 4-carboxibenzaldehído (5.2 g, 34.6 mmol) en tetrahidrofurano (130 mi) se trató bajo argón con dicarbonato de di-ter-butilo (15.3 g, 70.0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1.28 g, 10.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 22°C por 72 horas. Después de la dilución con diclorometano, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 5%, bicarbonato de sodio saturado y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida y la cromatografía del residuo en gel de sílice (elusión de tolueno-acetato de etilo, 95:5) proporcionó 2.43 g (34% de rendimiento) del éster del titulo como un sólido blanco. RMN XH 400 MHz (CDCI3) d (ppm) : 1.61 (9H, s, t-Bu) , 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz, aromáticos), 8.13 (2H, d, J = 8.3 Hz, aromáticos), 10.09 (1H, s, CH) .
Compuesto 32-B: Éster ter-butilico del ácido 4- (metoxiimino-metil) -benzoico La reacción del éster ter-butilico del ácido 4-formil-benzoico con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elución de hexano-acetato de etilo, 96: 4) (79% de rendimiento). RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d (ppm): 1.60 (9H, s, t-Bu) , 4.00 (3H, s, OCH3) , 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromáticos), 7.97 (2H, d, J = 8.0 Hz, aromáticos), 8.08 (1H, s, CH) .
Compuesto 32-C: Éster ter-butilico del ácido 4- (metoxiamino-metil) -benzoico.
La reducción del éster ter-butílico del ácido 4- (metoxiimino-metil ) -benzoico con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elución de hexano-acetato de etilo 8:2) (56% de rendimiento). RMN *H 400 Hz (CDC13) .. d (ppm) : 1.59 (9H, s, t-Bu) , 3.49 (3H, s, OCH3) , 4.09 (2H, s, NCH2), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz, aromáticos), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz, aromáticos). La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 130-132°C. Análisis calculado para Ci3Hi9N03-HCl: C, 57.04; H, 7.36; N, 5.12. Encontrado: C, 56.90; H, 7.27; N, 5.00.
Compuesto 32-D: Éster ter-butílico del ácido 4-({[2-(2,2-dimetil-5-???- [1,3] dioxolan-4-iliden) -acetil] -metoxi-amino) -metil ) -benzoico . reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo [ 1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con éster ter-butílico del ácido 4- (metoxiamino-metil) -benzoico, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del título como cristales blancos (93% de rendimiento) (diclorometano-hexano). RMN *H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.58 (9H, s, t-Bu), 1.76 (6H, s, CH3) , 3.67 (3H, s, OCH3) , 4.87 (2H, s, NCH2), 6.40 (1H, s, CH) , 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz, aromáticos), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz, aromáticos). Análisis calculado para C20H25NO-,: C, 61.37; H, 6.44; N, 3.58. Encontrado: C, 61.23; H, 6.25; N, 3.52.
Compuesto 32-E: Ácido 4- ( { [2- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -acetil ] -metoxi-amino } -metil ) -benzoico Una solución del éster ter-butilico del ácido 4-( { [2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetil] -metoxi-amino ) -metil ) -benzoico (0.60 g, 1.53 mmol) en diclorometano (25 mi) se trató a 22°C con ácido trifluoroacético (6 mi) y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. La evaporación del solvente in vacuo y la recristalización del residuo sólido dieron 0.457 g (89% de rendimiento) del material del titulo como cristales blancos: p.f. 217-219°C (diclorometano-hexano). RMN XH 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm): 1.70 (6H, s, CH3), 3.72 (2H, s, OCH3) , 4.89 (2H, s, NCH2), 6.18 (1H, s, CH) , 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz, aromáticos), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz, aromáticos), 12.9 (1H, s amplio, OH). Análisis calculado para Ci6H17N07: C, 57.31; H, 5.11; N, 4.18. Encontrado: C, 57.33; H, 5.08; N, 4.25.
Compuesto 32: Éster metílico del ácido 4- { [ (3-carboxi-3-hidroxi-acriloil ) -metoxi-amino] -metil] -benzoico La saponificación del ácido 4 - ( { [2 - ( 2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3]dioxolan-4-iliden) -acetil] -metoxi-amino } -metil) -benzoico, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del título como un sólido blanco (66% de rendimiento); p.f. 123-125 °C. RMN XH 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm) : mezcla de formas enol y ceto, 7:3; forma enol, 3.75 (3H, s, OCH3) , 4.97 (2H, s, NCH2), 6.34 (1H, s, CH) , 7.4 (2H, d, J = 8.3 Hz, aromáticos), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz, aromáticos), 13.2 (2H, amplio, OH); forma ceto, 3.65 (3H, s, OCH3) , 3.97 (2H, s, CH2), 4.87 (2H, s, NCH2) . Análisis calculado para Ci3Hi3NO7-0.2 H20: C, 52.25; H, 4.52; N, 4.69. Encontrado: C, 52.17; H, 4.42; N, 4.64.
EJEMPLO 33 Compuesto 33: 4- ( { [2- (2, 2-Dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetil] -metoxi-amino] -metil) -N-metil-benzamida Una solución de ácido 4- ( { [2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-ilíden) -acetil] -metoxi-amino } -metil ) -benzoico (0.150 g, 0.45 mmol) en diclorometano (2 mi) se trató a 22°C con cloruro de oxalilo (0.08 mi) y una traza (capilar) de N, N-dimetilformamida y la mezcla resultante se agitó por 2 horas. El solvente y el exceso de reactivo se evaporaron in vacuo y el residuo se disolvió en diclorometano (2 mi). Esta solución se agregó gota a gota a una solución fría (5°C) de una solución de metilamina (0.5 mmol, 0.25 mi de una solución 2M en tetrahidrofurano) y piridina (0.01 mi) en diclorometano (2 mi). Después de 1 hora a 22 °C, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0.1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida y la cromatografía del residuo en gel de sílice (elusión de acetato de etilo y acetonitrilo, 0 a 5%) proporcionaron 0.060 g (38% de rendimiento) de la amida del título como un sólido blanco. RMN 1ñ 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm) : 1.69 (6H, s, CH3) , 2.77 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH3) , 3.72 (2H, s, OCH3), 4.85 (2H, s, NCH2) , 6.18 (1H, s, CH) , 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz, aromáticos), 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz, aromáticos), 8.41 (1H, q amplio, NH) .
EJEMPLO 34 Compuesto 3 -A: 3- (4-Fluorofenil) -propionaldehído-O-metiloxima La reacción del 3- ( 4-fluorofenil ) -propionaldehído (Dickinson, R.P.; Dack, K. N . ; Steele, J. ; Tute, M. S. Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 14-, 1996, 1691-1696) con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del título como un aceite claro (97% de rendimiento), p.e. 65-75°C, 1.5 torr (destilación bulbo a bulbo, temperatura del baño de aire). La RMN 1H indicó una mezcla 6:4 de los Isómeros E y Z . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm): 2.51 y 2.65 (2H, 2 m, CH2), 2.8 (2H, m, CH2) , 3.84 y 3.88 (3H, 2 s, OCH3) , 6.67 (t, J = 5.5 Hz, CH), 7.0 (2H, m, aromáticos), 7.16 (2H, m, aromáticos), 7.40 (t, J = 4.2 Hz, CH) .
Compuesto 34-B: N- [3- ( 4-Fluorofenil ) -propil ] -O-metil-hidroxilamina La reducción de la 3- (4-fluorofenil) -propionaldehído-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del título como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice y la destilación in vacuo (75% de rendimiento): p.e. 70-75°C/0.7 torr (destilación bulbo a bulbo/ temperatura del baño de aire) . RMN 1H 400 MHz (CHC13) d (ppm) : 1.85 (2H, m, CH2) , 2.68 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2) , 2.95 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2) , 3.56 (3H, s, OCH3) , 5.58 (1H, amplio, NH) , 6.99 (2H, m, aromáticos), 7.17 (2H, m, aromáticos) . La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 97-100°C. Análisis calculado para Ci0H14FNO-HCl : C, 54.67; H, 6.88; N, 6.38. Encontrado: C, 54.72; H, 6.71; N, 6.42.
Compuesto 34-C: 2- (2, 2-Dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N- [3- ( 4-fluoro-fenil) -propil] -N-metoxi-acetamida reacción del cloruro de (2, 2-dimetil-5-oxo [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N- [ 3- ( 4-fluorofenil) -propil] -O-metil-hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (97% de rendimiento): p.f. 90-91°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.77 (6H, s, CH3), 1.98 (2H, m, CH2), 2.64 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2) , 3.71 (2H, t, J = 7.6 Hz, NCH2) , 3.73 (3H, s, OCH3) , 6.41 (1H, s amplio, CH) , 6.98 (2H, m, aromáticos), 7.16 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para C17H20F O5: C, 60.53; H, 5.98; N, 4.15. Encontrado: C, 60.43; H, 5.99; N, 4.09.
Compuesto 34: Ácido 3-{ [3- ( 4-fluorofenil ) -propil] -metoxi-carbamoil } -2-hidroxi-acrílico La saponificación de la 2- (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -N- [3- (4-fluoro-fenil) -propil] -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (98% de rendimiento): p.f. 86°C (desc.) (éter-hexano) . RMN aH 400 MHz (CDCI3) d (ppm): 2.0 (2H, m, CH2) , 2.65 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2) , 3.72 (2H, t, J = 7.1 Hz, NCH2), 3.75 (3H, s, OCH3) , 6.57 (1H, s, CH) , 7.0 (2H, m, aromáticos), 7.17 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para Ci4Hi6FN05: C, 56.56; H, 5.43; N, 4.71. Encontrado: C, 56.78; H, 5.49; N, 4.69.
EJEMPLO 35 Compuesto 35-?: 3- (3, 4-Diclorofenil) -propionaldehído-O-metiloxima La reacción del 3- (3, 4-diclorofenil ) -propionaldehído (Heck, J. Amer. Chem. Soc, 90, 1968, 5526) con clorhidrato de metoxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 3-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro (91% de rendimiento), p.e. 80-90°C/0.5 torr (destilación bulbo a bulbo, temperatura del baño de aire). La RMN 1H indicó una mezcla 55:45 de los isómeros E y Z. RMN H 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 2.63 y 2.76 (2H, 2 m, CH2), 2.9 (2H, ra, CH2) , 3.96 y 4.01 (3H, 2 s, OCH3), 6.77 (t, J = 5.5 Hz, CH) , 7.16-7.5 (3H, m, aromáticos y CH) .
Compuesto 35-B: N- [3- (3, -Diclorofenil) -propil) -O-metil-hidroxilamina La reducción de la 3- (3, 4-diclorofenil) -propionaldehído-O-metiloxima con cianoborohidruro de sodio, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice y la destilación in vacuo (48% de rendimiento): p.e. 75-80°C/0.3 torr (destilación bulbo a bulbo, temperatura del baño de aire) . RMN XH 400 MHz (CHC13) d (ppm) : 1.81 (2H, m, CH2) , 2.63 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH2) , 2.90 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2) , 3.52 (3H, s, OCH3) , 5.55 (amplio, NH) , 7.01 (1H, dd, J = 2.0 Hz y J = 8.1 Hz, aromático), 7.27 (1H, d amplio, aromático), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz, aromático). La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco: p.f. 81-83°C. Análisis calculado para CioHi3Cl2NO-HCl: C, 44.39; H, 5.22; N, 5.18. Encontrado: C, 44.57; H, 5.05; N, 5.18.
Compuesto 35-C: N- [3- (3, 4-Dicloro-fenil) -propil] -2- (2, 2-dimetil-5-???- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con N-[3-(3,4-diclorofenil ) -propil ] -O-met il-hidroxilamina , como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (95% de rendimiento): p.f. 105-106°C (acetato de etilo-hexano) . RMN 1ti 400 MHz ( CDCI3 ) d (ppm) : 1.91 (6H, s, CH3), 2.13 (2H, m, CH2), 2.77 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2), 3.86 (2H, t, J = 7.0 Hz, NCH2), 3.88 (3H, s, OCH3) , 6.54 (1H, s amplio, CH) , 7.2 (H, dd amplio, aromático), 7.44 (1H, d amplio, J = 2 Hz, aromático), 7.50 (1H, d, J = 8.1 Hz, aromático). Análisis calculado para C17H19C12N05 : C, 52.59; H, 4.93; N, 3.61. Encontrado: C, 52.68; H, 5.08; N, 3.50.
Compuesto 35: Ácido 3-{ [3- (3, 4-diclorofenil ) -propil] -metoxi-carbamoil } -2-hidroxi-acrilico La saponificación de la N- [3- ( 3 , 4-dicloro-fenil) -propil] -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como cristales blancos (97% de rendimiento): p.f. 106°C (desc.) (acetato de etilo-hexano). RMN 2H 400 MHz (CDC13) d (ppm): 1.97 (2H, m, CH2), 2.61 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH2) , 3.71 (2H, t, J = 6.9 Hz, NCH2), 3.73 (3H, s, OCH3) , 6.54 (1H, s, CH) , 7.03 (1H, dd, J = 2.0 Hz y J = 8.24 Hz, aromático), 7.28 (1H, d, J = 2.0 Hz, aromático) 7.35 (1H, d, J = 8.24 Hz, aromático). Análisis calculado para Ci4H15Cl2N05: C, 48.29; H, 4.34; N, 4.02. Encontrado: C, 48.34; H, 4.24; N, 3.98.
EJEMPLO 36 Compuesto 36-A: Ester ter-butilico del ácido (3,4-diclorobencilidenaminooxi) -acético La condensación del 3, 4-diclorobenzaldehido con clorhidrato de hidroxilamina seguido por la reacción con bromoacetato de ter-butilo, usando un procedimiento similar al que se describe para la preparación del compuesto 6-A, dio el éter de oxima del titulo como un aceite claro después de la cromatografía en gel de sílice (elusión de diclorometano-hexano 1:1) (94% de rendimiento). RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.52 (9H, s, t-Bu) , 4.63 (2H, s, 0CH2) , 7.41 (1H, dd, J = 1.9 Hz y J = 8.6 Hz, aromático), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz, aromático), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz, aromático), 8.13 (1H, s, CH) .
Compuesto 36-B: Ester ter-butilico del ácido [N-(3,4-diclorobencil ) aminooxi] -acético La reducción del éster ter-butilico del ácido (3,4-diclorobencilidenaminooxi) -acético, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del titulo como un aceite claro (50% de rendimiento) . RMN 1H 400 MHz (C6D6) d (ppm) : 1.4 (9H, s, t-Bu) , 3.6 (2H, s amplio, NCH2), 4.1 (2H, s, OCH2), 6.35 (1H, amplio, NH) , 6.75 (1H, dd, J = 2.0 Hz y J = 8.1 Hz, aromático), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz, aromático), 7.24 (H, d, J = 2.0 Hz, aromático).
Compuesto 36: Ester ter-butilico del ácido {(3,4-diclorobencil) - [2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-iliden) -acetil] -aminooxi } -acético La reacción del cloruro de (2 , 2-dimetil-5-oxo- [ 1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con el éster ter-butilico del ácido [N- (3, -diclorobencil) aminooxi] -acético, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (49% de rendimiento): p.f. 127-129°C (acetato de etilo-hexano) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 1.51 (9H, s, t-Bu) , 1.78 (6H, s, CH3) , 4.38 (2H, s, CH2), 4.90 (2H, s, CH2), 6.49 (1H, s, CH) , 7.28 (1H, dd, J. = 2.5 Hz y J = 8.0 Hz, aromático), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz, aromático), 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz, aromático). Análisis calculado para C20H23 I2NO7: C, 52.19; H, 5.04; N, 3.04. Encontrado: C, 52.25; H, 5.11; N, 2.93.
EJEMPLO 37 Compuesto 37-A: 4-Fluorobenzalde ído-O- (2-cloroetil ) -oxima Una suspensión de hidruro de sodio (10.0 mmol, 0.40 g de una suspensión al 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano seco (20 mi) se trató a 25°C con l-bromo-2-cloroetano (2 mi, 23.8 mmol) seguido por una solución de 4-fluorobenzaldehído-oxima (1.39 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) agregada gota a gota durante 10 minutos. La mezcla resultante se calentó entonces bajo reflujo por 16 horas. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del el solvente bajo presión reducida y la cromatografía del residuo en gel de sílice (elución de hexano-acetato de etilo, 8:2) dio 0.80 g (40% de rendimiento) de la oxima del título como un aceite claro. RMN XH 400 MHz (CDC13) d (ppm) : 3.81 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2), 4.4 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2) , 7.10 (2H, m, aromáticos), 7.60 (2H, m, aromáticos), 8.13 (1H, s, CH) .
Compuesto 37-B: O- (2-Cloroetil) -N- ( 4-fluorobencil) -hidroxilamina La reducción de 4-fluorobenzaldehído-O- (2-cloroetil ) -oxima, como se describe en la preparación del compuesto 3-B, dio la hidroxilamina del título como un aceite claro (65% de rendimiento) después de la cromatografía en gel de sílice (elución de hexano-acetato de etilo, 7:3). RMN 1H 400 MHz (C6D6) d (ppm): 3.31 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2) , 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2), 3.65 (2H, s, NCH2), 5.14 (1H, s amplio, NH), 6.87 (2H, m, aromáticos), 6.98 (2H, m, aromáticos) . La sal de clorhidrato se obtuvo como un sólido blanco. Análisis calculado para CgHnClFNO-HCl : C, 53.08; H, 5.44; N, 6.88. Encontrado: C, 53.17; H, 5.31; N, 7.07.
Compuesto 37-C: 0- ( 2-Dimetilamino-etil ) -N- (4-fluorobencil) -hidroxilamina Una solución de O- (2-cloroetil) -N- ( 4-fluorobencil) -hidroxilamina (0.327 g, 1.6 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se trató con una solución de dimetilamina (16 mmol, 8 mi de una solución 2 M en tetrahidrofurano) . Se agregó después yoduro de sodio (0.06 g) y la mezcla resultante se selló y se calentó a 55°C por 16 horas. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó 0.310 g (91% de rendimiento) de la hidroxilamina cruda del titulo como un aceite café claro, el cual se usó como tal en la siguiente etapa. RM XH 400 MHz (C6D6) d (ppm) : 2.19 (6H, s, NCH3) , 2.47 (2H, t, J = 6.1 Hz, CH2), 3.82 (2H, s, NCH2) , 3.84 (2H, t, J = 6.1 Hz, CH2) , 6.9 (2H, m, aromáticos), 7.11 (2H, m, aromáticos).
Compuesto 37-D: N- ( 2-Dimetilamino-etoxi ) -2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N- ( -fluoro-bencil ) -acetamida o o^v La reacción del cloruro de ( 2 , 2-dimetil-5-oxo-[1, 3] dioxolan-4-iliden) -acetilo con O- (2-dimetilamino-etil) -N- ( 4-fluorobencil ) -hidroxilamina, como se describe en la preparación del compuesto 1-A, dio la amida del titulo como cristales blancos (30% de rendimiento): p.f. 95-96 °C (éter-hexano) . RMN XH 400 MHz (DMSO-d6) d ( pm) : 1.70 (6H, s, CH3) , 2.16 (6H, s, NCH3), 2.44 (2H, t, J = 5.3 Hz, CH2) , 3.97 (2H, t, J = 5.3 Hz, CH2), 4.79 (2H, s, NCH2) , 6.52 (1H, s, CH) , 7.18 (2H, m, aromáticos), 7.34 (2H, m, aromáticos). Análisis calculado para Ci8H23F 205: C, 59.00; H, 6.32; N, 7.64. Encontrado: C, 58.73; H, 6.13; N, 7.40.
Compuesto 3_7j Ácido 3- [ (2-dimetilamino-etoxi) - ( 4- luorobencil) -carbamoil] -2-hidroxi-acrilico La saponificación de la N- ( 2-dimetilamino-etoxi-2- (2, 2-dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-iliden) -N- (4-fluorobencil) -acetamida, como se describe en la preparación del compuesto 1, dio el material del titulo como un polvo blanco después de ajustar hasta un pH 5 (HC1 1 N) , la cromatografía en gel de sílice de fase inversa ( aters, C- 18,125 A) y liofilizar (68% de rendimiento). RMN XH 400 MHz (DMSO-d6) d (ppm) : principalmente forma ceto 2.73 (6H, s, NCH3) , 3.22 (2H, s amplio, CH2) , 3.72 (2H, s amplio, CH2) , 4.18 (2H, s amplio, OCH2) , 4.81 (2H, s, NCH2) , 7.17 (2H, m, aromáticos), 7.38 (2H, m, aromáticos). EMAR (MAB N2) calculado para Ci5Hi9FN205 [M+] : 326.127800: encontrado: 326.127864. Análisis calculado para Ci5Hi9FN205-H20: C, 52.32; H, 6.15; N, 8.14. Encontrado: C, 52.80; H, 5.79; N, 8.02.
EJEMPLO 38 Compuesto 38-A: Cloruro de [ [2- (2, 2-dimetil-5- oxo [1,3] dioxolan-4-iliden) -acetil] - (4-fluoro-bencil) - El compuesto 38-A se preparó del compuesto 22-A usando el procedimiento como se describe en la preparación del compuesto 22-B.
Método para la preparación de los compuestos 38-61. La amina (0.165 mmol) , VI-A en el Esquema de Reacción VI, se combinó con gel de sílice funcionalizado en 2- (2-piridil ) etilo (equivalentes de 0.38 mmol) en 1 mL de 1 , 2-dicloroetano a 5°C. A esto se le agregó cloruro de [ [2-(2, 2-dimetil-5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -acetil] - (4-fluoro-bencil) -aminooxi] -acetilo (0.165 mmol) disuelto en 1 mL de 1 , 2-dicloroetano . Después de 1 hora a 25°C, la mezcla de reacción se filtró y se purificó en un sistema de CLAR preparativa automatizado Shimadzu (Waters XterraMRC-8, 5µ, 19x100 mm, solvente A: agua 5mM NH40AC; Solvente B: Acetonitrilo) . Los compuestos colectados se analizaron usando las siguientes condiciones de CL/EM.
Columna : X Terra 5µ C-8,4.6 x 30 mm Solvente: Solvente A: 10 % de CH3CN - 90 % de H20, NH4Oac 5mM Solvente B: 90 % de CH3CN -10 % de H20, NH4Oac 5mM Gradiente: 100% de solvente A/0% de solvente B a 0% de solvente A/100% de solvente B Tiempo de Gradiente: 2 minutos, tiempo de espera 1 minuto. Velocidad de flujo: 4 ml/min. Longitud de onda del detector 220 nm.
Los tiempos de retención del compuesto (TR) se registran en la tabla de abajo. Los datos de espectrometría (EM) se determinaron con una CL/EM Micromass ZMD Platform TSQ 7000 en modo de electropulverización positivo. Los resultados se reportan en la tabla de abajo. 5 10 15 20 58 1.49 ("•22^29-^208 469 59 0 1.31 C23H28F,N301 478 60 1.43 C18H21FN206 381 1 ? 61 1.59 C20H25 FN2O6 409 ??% EJEMPLO 39 Método para la preparación de los compuestos 62-79 Los compuestos 38-61 (0.05 mmol) se disolvieron cada uno en 2 mL de THF/H2O 1:1 y se trataron con 0.15 mL de LiOH 1M (en agua) a 5°C por 1.5 horas. Las reacciones se enfriaron rápidamente con 0.25 mL de HC1 1M. Después de la evaporación del solvente, los compuestos se purificaron individualmente por filtración a través de un cartucho Varían Bond Elute C-18 (Varían Inc. Palo Alto California) usando H20 seguido por 1 : l-H20/acetonitrilo para eluir el producto. Los datos de espectrometría (EM) se determinaron con una CL/EM Micromass ZMD Platform TSQ 7000 en modo de electropulverización negativa. 1 1 2 2 EJEMPLO 40 Actividad de Inhibición de la Integrase del VIH La tabla de abajo muestra el porcentaje de inhibición de la integrase del VIH en presencia de 50 µ? de los compuestos 1-24 y 62-79. Para cada reacción, 5 pmol de ADN de sustrato etiquetado con biotina se ligaron a lOOug de perlas de PVT SPA recubiertas con estreptavidina (Amersham Pharmacia Biotech) . Se incubaron 0.26 ng de integrasa recombinante con las perlas durante 90 minutos a 37 °C. La enzima no enlazada se removió por lavado del complejo seguido por la adición de inhibidores y 0.1 fmol de ADN objetivo etiquetado con P33. La reacción se detuvo al agregar ED A hasta una concentración final de 10 mM. Las muestras se contaron en un TopCountNXT (Packard) y el CPM se usó como una medida de la integración. La condición de reacción fue como se describe en A. Engelman and R. Craigie, J. Virol. 69, 5908-5911 (1995) . Las secuencias del substrato y el ADN objetivo se describen en Nucleic Acid Research 22,1121-1122 (1994). Los compuestos de esta invención probados en este ensayo tienen IC50 de aproximadamente 0.01 hasta 50 µ?.
Compuesto % inhibición a 50 µ? 1 99 2 99.9 3 99.9 4 99.9 5 99.9 6 99.9 7 99.9 8 99.9 9 99.9 10 99.9 11 99.9 12 99.9 13 99.9 14 99.9 . 15 99.0 16 99.0 17 99.9 18 96.0 19 99.9 20 99.9 21 99.9 22 99.9 23 65.0 24 99.9 62 >99% 63 >99% 64 >99% 65 >99% 66 >99% 67 >99% 68 >99% 69 >99% 70 >99% 71 >99% 72 >99% 73 >99% 74 >99% 75 >99% 76 >99% 77 >99% 78 >99% 79 >99% Inhibición de la replicacion del VIH Los ensayos de cultivo celular se realizaron usando un ciclo sencillo, luciferasa Renella que expresa el virus del VIH recombinante . La actividad anti-viral se evaluó por la medición de la producción de luciferasa en las células infectadas 5 dias después de la infección. La susceptibilidad al virus de los compuestos se determinó por la incubación en presencia del compuesto diluido en serie. La concentración efectiva del 50% (EC50) se calculó usando la forma exponencial de la ecuación de efecto promedio donde (Fa) =1/[1+ (ED50/concentración de fármaco)1"]. Los compuestos de esta invención, probados en este ensayo, tienen valores EC50 de aproximadamente 0.02 a 50 µ?. La tabla de abajo muestra el porcentaje de inhibición viral a una concentración de compuesto de 1.6 µ? para un conjunto de compuestos representativos .
EJEMPLO 41 Hidrólisis de los Profármacos Bajo Condiciones Fisiológicas Como se muestra en el Esquema de Reacción VII, los compuestos de la Fórmula VII-A, en donde R1 y R2 son como se definen en la Fórmula I, se hidrolizan a un pH de 7 (37°C) para producir el correspondiente 2-hidroxi acrilico, VII-B, y de esta manera son útiles como profármacos.
Esquema de Reacción VII VII-A VII-B En un experimento para medir la hidrólisis de compuestos tales como VII-A, el compuesto 3-C se agregó a una solución amortiguadora de fosfato 25mM (pH 7) a una concentración de 0.03 mg/mL. La reacción se incubó a 37 °C durante un periodo de 24 horas. Los puntos de intervalos de tiempo se analizaron por CLAR, identificando tanto el compuesto 3-C como el compuesto 3, el ácido precursor. Los resultados se muestran en la tabla.
Hidrólisis del compuesto 3-C a pH 7 (37°C) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. compuesto de la Fórmula caracterizado porque R1 es -arilo, -alquil-Ci-C6-arilo, -alquil-Ci-C6-S (O) n-arilo, o -alquil-Ci-Cs-O-arilo; y en donde R1 está sin sustituir o está sustituido independientemente con 1-3 R3; cada R3 se selecciona independientemente de -H, -halo, -CN, -alquilo CI-CÉ, -cicloalquilo C3-C6 -OR4, -alquil-Ci-Cio-O-R4, -C02R5, -alquil-Ci-Ci0-CO2R5, -N (R6) (R7) , -alquil-Ci-Cio-N(R6) (R7) , -CON (R6) (R7) , -alquil-Ci-Cio-CON (R6) (R7) , -S(0)nR8, -alquil-Cx-Cio-S (0)nR8, -S(0)nN(R9) (R10) , -alquil-Ci-Ci0-S(O)nN(R9) (R10) , -arilo, -O-arilo, -heteroarilo, -O-heteroarilo, -alquil-Ci-C6-arilo, -alquil-Ci-C6-heteroarilo, -radical -C (O) -heterociclico, -radical alquil-Ci-Cio-C (O) -heterociclico, o -haloalquilo Ci-C6; R2 es -H, -alquilo Ci-Cio/ -cicloalquilo C3-C6, -haloalquilo Ci-C10, -arilo, -heteroarilo, -alquil-Ci-C6-arilo, -alquil-Ci-C5-0-arilo, -alquil-Ci-Cé-heteroarilo, -alquil-Ci-C5-0-heteroarilo, -alquil-d-Cio-OR4, -alquil-Ci-Ci0-CO2R5, -alquil-Ci-Cio-N (R6) (R7 ) , -alquil-Ci-C10-CON (R6) (R7) , -alquil-Ci-Cjo-S (0)nR8, -alquil-Ci-Cio-S (0)nN(R9) (R10) , o -radical alquil-Ci-Ci0-C (O) -heterocíclico; cada R4 se selecciona independientemente de -H, -alquilo Ci-C6, -cicloalquilo C3-C6, -alquil-Ci-C9-C02R5, -alquil-Ci-Cg-N (R6) (R7) , -alquil-Ci-C9-CON (R6) (R7) , -alquil-Ci-Cg-S (0)nR8, o -alquil-Ci-C9-S (0)nN(R9) (R10) ; cada R5 se selecciona independientemente de -H, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, o -alquil-Ci-C6-arilo; cada R6 se selecciona independientemente de -H, -alquilo Ci-Cg, -arilo, -heteroarilo, -alquil-Ci-C6-arilo, -alquil-Ci-C6-heteroarilo, -C (O) -alquilo Ci-Ce, -C(0)-arilo, -C (O) -alquil-Ci-Ce-arilo, -C (O) -heteroarilo, -C(O)- alquil-Ci-C6-heteroarilo, -C (NH) NH2, -S(0)n-R8, o -alquil-Ci-C6-C02R5; cada R1 se selecciona independientemente de -H, -alquilo Ci-C6, -arilo, o -heteroarilo; cada R8 se selecciona independientemente de -alquilo Ci-C6, -arilo, o -heteroarilo; cada R9 se selecciona independientemente de -H, -alquilo CI-CQ, -alquil-Ci-C6-arilo, -alquil-Ci-C6-heteroarilo, -C (O) -alquilo Ci-C6, -C (0) -arilo, -C (0) -alquil-Ci-C6-arilo, -C (0) -alquil-Ci-C6-heteroarilo, -arilo, o -heteroarilo; cada R10 se selecciona independientemente de -H, -alquilo Ci-C6, -alquil-Ci-C6-arilo, -alquil-Ci-C6-heteroarilo, -arilo, o -heteroarilo; R11 es -H, -arilo, -heteroarilo, -alquil-Ci-C6-heteroarilo, -cicloalquilo C3-C5, -alquilo Ci-Cs, -alquil-Ci-C6-arilof -alquil-Ci-C6-C02R5, o -alquil-Ci-Cg-N (R6) (R7) ; R12 es -H, -alquilo C^-C^, -arilo, o -heteroarilo; R13 es -H, -alquilo Ci-Ce, -arilo, o -heteroarilo; y R12 y' R13 tomados juntos pueden formar un cetal alquilo cíclico; B1 se selecciona del grupo que consiste de n es 0, 1 o 2; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -fenilo o alquil-Ci-C2-fenilo en donde el fenilo está sin sustituir o está sustituido independientemente con 1-3 R3; cada R3 se selecciona independientemente de -H, -halo, -CN, -alquilo Ci-C6, -O-alquil-Ci-Ce -C02R5, -N(R6) (R7) , -CON (R6) (R7) , -trifluorometilo; R2 es -alquilo Ci-Ce, -CH2-fenilo, -CH2-C02R5, -alquil-Ci-C2-N (R6) (R7 ) , -CH2-CON (R6) (R7) , -radical CH2-C (O) -heterociclico; R11 es R5; R12 y R13 son alquilo Ci-C6 o juntos pueden tomar la forma de un cetal alquilo cíclico; B1 se seleccionado del grupo que consiste de
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es en la cual R14, R14' y R14" son seleccionados cada uno independientemente, de ciano, hidrógeno o halo; R2 es alquilo Ci-C2 o -CH2C (O) N (CH3) 2; y B1 es
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3- [ (4-fluoro-bencil) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrílico; ácido 3- [ (3 , 4 -difluoro-bencil) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrílico; ácido 3- [ (3-bromo-4-fluoro-bencil) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrílico; ácido 3 - [ (3 -ciano-4 -fluoro-bencil ) -metoxi-carbamoil] -2 -hidroxi-acrílico; ácido 3- [ (4-fluoro-3 -metil -bencil ) -metoxi-carbamoil] -2-hidroxi-acrílico; ácido 3- [etoxi- (4-fluoro-bencil) -carbamoil] -2-hidroxi-acrílico.
5. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto, caracterizado porque tiene fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto, caracterizado porque tiene fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto, caracterizado porque tiene fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque R1 es en la cual R14, R14' y R14" son seleccionados cada uno, independientemente, de ciano, hidrógeno o halo; R2 es alquilo Ci-C2 o -CH2C (O) N (CH3) 2; y B1 es en la cual R12 y R13 son cada uno, independientemente, alquilo Ci-Ce o juntos toman la forma de un cetal alquilo cíclico.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R12 y R13 son metilo.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2 - (2,2 -dimetil-5-???- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N- (4-fluoro-bencil) -N-metoxi -acetamida ; N- (3,4 -difluoro-bencil) -2 - (2 , 2 -dimetil -5-oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida; N- ( 3 -bromo-4-fluoro-bencil) -2- (2 , 2 -dimetil - 5 -oxo- [1,3] dioxolan-4-iliden) -N-metoxi-acetamida; N- ( 3 -ciano-4-fluoro-bencil) -2- (2 , 2 -dimetil -5 -oxo- [1,3] dioxolan-4 -iliden) -N-metoxi-acetamida ; 2- (2, 2 -dimetil -5-oxo- [1,3] dioxolan-4 -iliden) -N- (4-Fluoro-3-me il -bencil ) -N-metoxi-acetamida; 2- (2, 2 -dimetil -5-oxo- [1,3] dioxolan-4 -iliden) -N-etoxi-N- (4-fluoro-bencil) -acetamida .
15. Un compuesto, caracterizado porque tiene o una sal o solvato f rmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Una composición útil para el tratamiento de infecciones por VIH, caracterizada porque comprende una cantidad del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros agentes para el tratamiento del VIH seleccionados de (a) un inhibidor de la proteasa del VIH, (b) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido, (c) un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido, (d) un inhibidor de la entrada del VIH, (e) un inmunomodulador, o una combinación de los mismos.
18. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para inhibir la integrasa del VIH.
19. uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para tratar una infección de VIH en un paciente en necesidad del mismo.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7094909B2 (en) 2001-06-11 2006-08-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US7169932B2 (en) 2001-06-11 2007-01-30 Pfizer Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
PA8586801A1 (es) 2002-10-31 2005-02-04 Pfizer Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso
WO2004067531A1 (en) 2003-01-27 2004-08-12 Pfizer Inc. Hiv-integrase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods for their use
US6890942B2 (en) * 2003-05-16 2005-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Acyl sulfonamides as inhibitors of HIV integrase
US7776863B2 (en) * 2004-03-24 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating HIV infection
US20050215544A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
ES2292123T3 (es) 2004-04-26 2008-03-01 Pfizer Inc. Inhibidores de la enzima integrasa de vih.
BRPI0510319A (pt) 2004-04-26 2007-10-16 Pfizer inibidores da enzima integrase de hiv
US7507838B2 (en) * 2004-09-01 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of Z-5-carboxymethylene-1,3-dioxolan-4-ones
US20060058286A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Mark Krystal Methods of treating HIV infection
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
WO2008004100A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Therapeutic compounds
DK2364293T3 (da) * 2008-12-05 2013-04-22 Syngenta Participations Ag Hidtil ukendte pyrazol-4-N-alkoxycarboxamider som mikrobiocider
JP2013515692A (ja) 2009-12-23 2013-05-09 カトリック・ユニベルシティト・ルーヴァン 新規抗ウイルス化合物
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
MX343274B (es) 2010-11-15 2016-10-31 Viiv Healthcare Uk Ltd Inhibidores de la replicacion del vih.
AU2011331301A1 (en) 2010-11-15 2013-05-23 Katholieke Universiteit Leuven Antiviral condensed heterocyclic compounds
BR112014025981B1 (pt) * 2012-04-26 2020-10-20 Bayer Cropscience Ag N-(5-cloro-2-isopropilbenzil) ciclopropanamina e seu processo de preparação, 2-bromo-4- cloro-1-isopropilbenzeno e seu processo de preparação e uso de um composto

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR029304A1 (es) * 1998-06-26 2003-06-25 Daiichi Seiyaku Co DERIVADOS DE PROPIONILO SUSTITUIDOS, PRODUCTO FARMACEUTICO, USO PARA LA FABRICACION DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LA PREVENCION Y/O TRATAMIENTO DE HIPERCOLESTEROLEMIA, HIPERLIPEMIA O ARTERIOESCLEROSIS, COMPOSICIoN FARMACÉUTICA Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS

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Publication number Publication date
US6777440B2 (en) 2004-08-17
JP2005515206A (ja) 2005-05-26
HUP0402675A2 (hu) 2005-03-29
WO2003049690A2 (en) 2003-06-19
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NZ533413A (en) 2006-09-29
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IS7305A (is) 2004-06-10
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US20030176495A1 (en) 2003-09-18

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