RU2284315C2 - Ингибиторы вич-интегразы и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Ингибиторы вич-интегразы и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2284315C2
RU2284315C2 RU2004119963/04A RU2004119963A RU2284315C2 RU 2284315 C2 RU2284315 C2 RU 2284315C2 RU 2004119963/04 A RU2004119963/04 A RU 2004119963/04A RU 2004119963 A RU2004119963 A RU 2004119963A RU 2284315 C2 RU2284315 C2 RU 2284315C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
nmr
dimethyl
aromatics
alkyl
Prior art date
Application number
RU2004119963/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004119963A (ru
Inventor
Майкл А. УОКЕР (US)
Майкл А. Уокер
Жак БАНВИЛЬ (CA)
Жак БАНВИЛЬ
Роджер РЕМИЛЛАРД (CA)
Роджер Ремиллард
Серж ПЛАМОНДОН (CA)
Серж Пламондон
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of RU2004119963A publication Critical patent/RU2004119963A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2284315C2 publication Critical patent/RU2284315C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C207/00—Compounds containing nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C207/00—Compounds containing nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C207/04—Compounds containing nitroso groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/64—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к ингибированию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который идентифицирован как этиологический агент, ответственный за синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), смертельного заболевания, характеризующегося разрушением иммунной системы и неспособностью предотвратить угрозу жизни, из-за неспособности противостоять инфекциям. В данном изобретении предлагаются ингибиторы интегразы, представленные формулой I,
Figure 00000001
где соответствующие значения радикалов указаны в описании. Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении получения фармацевтической композиции, полезную для ингибирования ВИЧ интегразы, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I, включая их фармацевтичеки приемлемые соли и, сольваты и фармацевтически приемлемый носитель. 10 н. и 6 з.п. ф-лы.

Description

Уровень техники
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) был идентифицирован как этиологический агент, ответственный за синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), смертельного заболевания, характеризующегося разрушением иммунной системы и неспособностью предотвратить угрозу жизни, из-за неспособности противостоять инфекциям. Статистические данные (UNAIDS: Report on Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998), показывают, что в целом около 33 миллионов людей во всем мире инфицированы указанным вирусом. В дополнение к большому числу уже инфицированных индивидуумов, вирус продолжает распространяться. Проводимые в 1998 году оценки показывают, что за год добавилось около 6 миллионов новых инфицированных больных. В том же году было зафиксировано приблизительно 2.5 миллиона смертельных случаев, связанных с ВИЧ-инфекцией и СПИДом.
В настоящее время существует множество доступных противовирусных препаратов, способных противодействовать инфекции. Эти препараты могут быть разделены на три класса, основываясь на вирусном белке, который является их мишенью, а также на способе их действия. В частности, секвинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир являются конкурентноспособньми ингибиторами аспартиловой протеазы, экспрессируемой ВИЧ. Зидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин, залситабин и абакавир являются ингибиторами обратной нуклеозидной транскриптазы, которые ведут себя как миметики субстрата, которые останавливают синтез вирусной кДНК. Ингибиторы обратной ненуклеозидной транскриптазы, неварипин, делаваридин и эфавиренц ингибируют синтез вирусной кДНК через неконкурентный (или неконкурентоспособный) механизм. Использование этих препаратов является эффективным лишь для понижения вирусной репликации. Эффект является только временным, поскольку вирус легко вырабатывает устойчивость ко всем известным агентам. Однако комбинированная терапия доказала свою высокую эффективность как для ослабления вируса, так и для подавления появления устойчивости у множества пациентов. В США, где комбинированная терапия широко применяется, количество связанных с ВИЧ смертельных случаев уменьшилось (Palella, F.J.; Delany, К.М.; Moorman, А.С; Loveless, М.О.; Furher, J.; Satten, G.A.; Aschman, D.J.; Holmberg, S.D. N. Engl J. Med. 1998, 338, 853).
К сожалению, не все пациенты являются восприимчивыми, и большое число неудач подводит эту терапию. В действительности, приблизительно 30-50% пациентов в конечном счете не воспринимают комбинированную терапию. Неудачи в лечении в большинстве случаев вызваны появлением вирусной устойчивости. Вирусная устойчивость в свою очередь вызвана быстрым оборотом ВИЧ-I при проявлении инфекции в сочетании с высокой скоростью вирусных мутаций. При этих обстоятельствах неполная вирусная супрессия, вызванная недостаточной активностью лекарственного средства, недостаточный отклик на множество сложных лекарственных средств, так же как и внутренние фармакологические барьеры при взаимодействии, формируют обоснованную основу для появления возражений. Недавно полученные многочисленные данные предполагают, что низкоуровневая репликация продолжается, даже когда уровни вирусной плазмы опускаются ниже обнаруживаемых уровней (<50 копий/мл) (Carpenter, С.С.J.; Cooper, D.A.; Fischl, M.A.; Garil, J.M.; Gazzard, В.G.; Hammer, S.M.; Hirsch, М.S.; Jacobsen, D.M.; Katzenstein, D.A.; Montaner, J.S.; Richman, D.D.; Saag, M.S.; Schecter, M.; Schoolery, R.Т.; Thompson, M.A.; Vella, S.; Yeni, P.G.; Volberding, P.A. JAMA 2000, 283, 381). Ясно, что имеется потребность в новых антивирусных агентах, мишенью которых, предпочтительно, являются другие вирусные ферменты, для того чтобы уменьшить коэффициент устойчивости и подавить в дальнейшем репликацию вируса.
ВИЧ экспрессирует три фермента: обратную транскриптазу, аспартильную протеазу и интегразу, все они являются потенциальными противовирусными мишенями для разработки препаратов для лечения СПИДа. Однако интеграза является единственным вирусным ферментом, не являющимся мишенью для современной терапии. Фермент интегразы ответственен за встраивание вирусной кДНК в геном клетки хозяина, что является критической стадией в жизненном цикле вируса. Есть множество отдельных стадий, включаемых в этот процесс, включая обработку вирусной кДНК удалением двух оснований с каждого из 3'-концов и объединением углубленных концов ДНК хозяина. Исследование показало, что в отсутствии функционального фермента интегразы ВИЧ не заразен. Поэтому, ингибитор интегразы был бы полезен в качестве лекарственного средства для лечения СПИДа и ВИЧ-инфекции.
Сообщалось о множестве ингибиторов фермента. Они включают ингибиторы на основе нуклеотида, известные связующие ДНК, катехолы и гидразидсодержащие производные (Neamati, N.; Sunder, S.; Pommier, Y., Drug Disc. Today, 1997, 2, 487). Однако результатом этих публикаций является отсутствие клинически активного соединения. Таким образом, необходимой является разработка клинически активного ингибитора фермента интегразы ВИЧ.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или фармацевтически приемлемым солям или к их сольватам.
Figure 00000003
где R1 представляет собой
-арил,
-С1-C6алкиларил, или
когда R1 является незамещенным или независимо замещенным 1-3 R3;
каждый R3 независимо выбирают из
-Н,
-галогена,
-CN,
-С1-C6алкила,
-OR4,
-С1-C10алкил-O-R4,
-CO2R5,
-С1-C10алкил-CO2R5,
-N(R6)(R7),
-С1-C10алкил-N(R6)(R7) или
-С1-C6галогеналкила;
R2 представляет собой
-С1-C10алкил,
-С1-C6алкиларил,
-С1-C5алкил-O-гетероарил,
-С1-C10алкил-OR4,
-С1-C10алкил-CO2R5,
-С1-C10алкил-N(R6)(R7) или
-С1-C10алкил-CON(R6)(R7);
каждый R4 независимо выбран из
-С1-C6алкила,
-С3-C6циклоалкила или
-С1-C9алкил-N(R6)(R7);
каждый R5 независимо выбран из
-Н или
-С1-C6алкила;
каждый R6 независимо выбран из
-Н,
-С1-C6алкила,
-арила,
-гетероарила,
-С1-C6алкиларила,
-С1-C6алкилгетероарила,
-С(O)-С1-C6алкила или
-С1-C6алкил-CO2R5;
каждый R7 независимо выбран из
-Н,
-С1-C6алкила,
-арила или
-гетероарила;
R11 представляет собой -Н;
R12 представляет собой -С1-C6алкил;
R13 представляет собой -С1-C6алкил,
В1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000004
n имеет значение 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Другое воплощение изобретения включает фармацевтическую композицию, полезную для ингибирования ВИЧ интегразы, которая включает терапевтически эффективное количество одного или большего количества соединений формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и фармацевтически приемлемый носитель.
Детальное описание изобретения
В настоящем изобретении, если не определено иное, используют следующие определения.
Число в нижнем индексе после символа "С" определяет количество атомов углерода, которое может содержать отдельная группа. Например, "C1-С6" означает заместитель, содержащий от одного до шести атомов углерода.
Термин "алкил" означает насыщенную прямую цепь или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, имеющий установленное количество атомов углерода. Примеры таких алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и, где указаны, более высокие гомологи и изомеры такие как н-пентил, н-гексил, 2-метилпентил и им подобные. Галогеналкил относится к алкильному радикалу, который является замещенным одним или более радикалами галогена, такой как трифторметил.
Термин "циклоалкил" означает неароматическое 3-6 членное кольцо. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Галоген означает хлор, бром, иод или фтор.
"Арил" означает ароматический углеводород, имеющий от шести до четырнадцати атомов углерода; примеры включают пентил и нафтил, инденил, азуленил, фторенил и антраценил.
Термин "гетероциклический радикал" относится к радикалам, производным от моноциклического насыщенного гетероциклического ядра, имеющего 3-6 атомов, содержащего 1-3 гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода или серы. Гетероциклические радикалы включают, например, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил.
"Гетероарил" означает пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее, по крайней мере, от одного и до четырех неуглеродных атомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота. Примеры гетероарила включают 2-фурил, 3-фурил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразинил, 2-тиенил, 3-тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, 1,3,5-триазинил и 1,3,5-тритианил.
В предпочтительном воплощении изобретения, соединения настоящего изобретения, которые являются полезными для лечения СПИДа имеют структурную формулу II.
Figure 00000005
В формуле II, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 являются теми, как определены для формулы I, В2 имеет значения как определено в формуле Ia.
В еще другом воплощении настоящего изобретения, соединения, имеющие структурную формулу III, как следует ниже, являются предпочтительными химическими промежуточными соединениями, из которых получены соединения или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, полезные для лечения СПИДа. Более того, соединения формулы III являются полезными сами по себе, в качестве пролекарств и могут быть введены в качестве пролекарства пациенту, в виде соединения или в форме фармацевтической композиции.
Figure 00000006
В формуле III, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12 и R13 являются теми, как определены для формулы I.
В более предпочтительном воплощении соединения настоящего изобретения имеют структурную формулу IV
Figure 00000007
где каждый R14 независимо выбран из
-CN,
-Н или
-галогена;
R15 представляет собой
-СН2С(O)Н(СН3)2 или
-C1-C2алкил; и
В2 является тем, как определено для формулы Ia.
Благодоря кислотному остатку, где применимо, соединение формулы I образует соли путем добавления фармацевтически приемлемого основания. Такие аддитивно-основные соли включают соли, полученные из неорганических оснований, которые включают, например, соли щелочного металла (например, натрия и калия), соли щелочноземельного металла (например, кальция и магния), алюминиевые соли и соли аммония. Кроме того, соответствующие аддитивно-основные соли включают соли физиологически приемлемых органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, тетрагидрооксазин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, N,N-дибензилэтилендиамин, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, N-бензилфенэтиламин, дигидроабиетиламин, N,N'-бисгидроабиетиламин, глюкамин, N-метилглюкамин, коллидин, хинин, хинолин, этилендиамин, орнитин, холин, N,N'-бензилфенэтиламин, хлорпрокаин, диэтаноламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан и гидроксид тетраметиламмония и аминоосновные добавки, такие как лизин, аргинин и N-метилглютамин. Эти соли могут быть получены с помощью способов, известных среднему специалисту.
Соли аминогруппы могут также содержать четвертичные соли аммония, в которых азот аминокислоты имеет при себе соответствующую органическую группу, такую как алкильная, алкенильная, алкинильная или арилалкильный компонент.
Соединения формулы I, которые являются замещенными основной группой, могут существовать как соли, образованные через введение кислоты. Кислотно-аддитивные соли образуются из соединения формулы I и фармацевтически приемлемой неорганической кислоты, включая, но не ограничиваясь соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, фосфорной или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, уксусная, бензойная, лимонная, малоновая, фумаровая, малеиновая, щавелевая, янтарная, сульфаминовая или винная. Таким образом, примеры таких фармацевтически приемлемых солей включают хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, цитрат, ацетат, малонат, фумарат, сульфамат и тартрат.
Конкретные соединения формулы I и их соли могут также существовать в виде сольватов с водой, например гидраты или с органическими растворителями, такими как метанол, этанол или ацетонитрил, чтобы образовать, соответственно, метилат, этилат или ацетонитрилат. Настоящее изобретение включает каждый сольват и его смеси.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы I. Пролекарства представляют собой производные соединений по изобретению, которые имеют химически или метаболически расщепляемые группы и превращаются с помощью сольволиза или в физиологических условиях в соединения по изобретению, которые являются фармацевтически активными in vivo. Пролекарство соединения структурной формулы I может быть получено обычным способом с помощью функциональных групп соединений, таких как амино, гидрокси или карбоксигруппа. Пролекарство в виде производного часто обеспечивает преимущества в растворимости, совместимости с тканью или в контролируемом высвобождении в организме млекопитающего (смотри, Bundgaard, H., Design Prodrags, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985). Пролекарства включают производные кислот хорошо известные средним специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходного кислотного соединения с соответствующим спиртом или амиды, полученные взаимодействием исходного кислотного соединения с соответствующим амином. Сложные алифатические или ароматические эфиры, производные от кислотных боковых групп соединений по настоящему изобретению, являются предпочтительными пролекарствами. В некоторых случаях желательно получать эфирные пролекарства по двум группам, такие как (ацилокси) алкилсложные эфиры или (алкоксикарбонил)окси)алкилсложные эфиры. Примеры пролекарств соединений настоящего изобретения включают соединения 1-А, 2-А, 3-С, 4-В, 5-В, 6-С, 7-С, 8-С, 9-С, 10-А, U-C, 12-С, 13-С, 14-С, 15-С, 16-С, 17-С, 18-С, 19-С, 20-С, 21-С, 22-А, 22-В, 23-С, 25-С, 26-С, 27-С, 28-С, 29, 30-С, 31-С, 32-D, 32-Е, 33, 34-С, 35-С, 36, 37-D, 38-61.
Кроме того, соединение структурной формула I или соль, сольват или его пролекарство могут демонстрировать полиморфизм. Настоящее изобретение также содержит любую такую полиморфную форму.
Конкретные соединения структурной формулы I могут содержать один или более хиральных центров и существовать в различных оптически активных формах. Когда соединения структурной формулы I содержат один хиральный центр, соединения существуют в двух энантиомерных формах. Настоящее изобретение включает оба энантиомера и смеси энантиомеров, такие как рацемические смеси. Энантиомеры могут быть разделены с помощью способов, известных среднему специалисту, например, путем образования диастереомерных солей, которые могут быть разделены путем кристаллизации, газожидкостной или жидкостной хроматографии, селективного взаимодействия одного энантиомера с энантиомерспецифическим реагентом. Должно иметься в виду, что там, где желательный энантиомер преобразован в другую химическую структурную форму путем разделения, должна быть проведена дополнительная стадия образования желательной энантиомерной формы. Альтернативно, отдельные энантиомеры могут быть синтезированы путем асимметричного синтеза, используя оптически активные реактивы, подложки, катализаторы или растворители или преобразованием одного энантиомера в другой асимметричным превращением.
Определенные соединения структурной формула I могут также существовать в различных устойчивых конформационных формах, которые могут быть разделимыми. Торционная асимметрия вследствие ограниченного вращения вокруг асимметричной простой связи, например из-за пространственного затруднения или напряжения кольца, может разрешить разделение различных конформеров. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер соединений структурной формулы I и их смесей.
Некоторые соединения структурной формулы I могут существовать в форме цвиттер-иона и настоящее изобретение включают каждую цвиттер-ионную форму соединений структурной формулы I и ее смесей.
Соединения настоящего изобретения могут также существовать как таутомеры; поэтому настоящее изобретение также включает все таутомерные формы.
Соединения формулы Ia являются полезными в ингибировании ВИЧ интегразы, профилактике или лечении инфекции вируса человеческого иммунодефицита и лечении последующих патологических состояний, таких как СПИД или ARC. Лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы Ia или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или его пролекарства или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический носитель и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или его пролекарства.
Средний специалист может оценить, что лечение распространяется как на профилактику, так и на лечение указанных инфекций или симптомов. Таким образом включается первоначальное лечение до- и поствоздействие вируса. Кроме того, способ по настоящему изобретению может применяться в соединении с другими анти-ВИЧ агентами (ВИЧ ингибиторы протеазы, ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы, ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы и ВИЧ-внесенные ингибиторы), иммуномодуляторами, противоинфекционными и/или вакцинами.
Соединения по настоящему изобретению также полезны при подготовке и выполнении тестов в пробирках для анализа противовирусных соединений. Кроме того, соединения полезны в установлении или определении связанного сайта других противовирусных соединений к ВИЧ интегразе, например, путем конкурентного ингибирования.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интрастернальную инъекцию или инфузную методику), с помощью распылительной ингаляции или ректально, в виде единичных дозированных составов, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и связующие вещества.
Настоящее изобретение также обеспечивает получение фармацевтической композиции для использования в описанной выше терапевтической методике. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает эффективное количество соединения формулы I в соединении с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или эксиципиентом и разбавителем.
Активный ингредиент в таких составах включает от 0.1 процента до 99.9 процента от массы состава. Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель или эксиципиент должны быть совместимы с другими ингредиентами соединения и не вредны его реципиенту.
Фармацевтические композиции могут быть получены в соответствии с известными методиками, использующими известные и легко получаемые ингредиенты. Такие композиции настоящего изобретения могут быть разработаны, чтобы обеспечить быстрое, устойчивое или замедленное введение активного ингредиента после введения пациенту в соответствии с применяемыми процедурами, известными среднему специалисту. При получении композиций активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем или заключают в носитель, который может быть в форме капсулы, пакетика, бумаги или другой емкости. Когда носитель является разбавителем, то он может быть твердым веществом, полутвердым или жидким материалом, который действует как связующее средство, инертным наполнителем или питательной средой для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, шариков, таблеток, пакетиков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердое вещество или в жидкой среде), мягких и твердых капсул желатина, свеч, стерильно впрыскиваемых растворов, стерильно упакованных порошков и им подобные.
Соединения могут быть введены различными путями, включая оральный, ректальный, травсдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный путь.
При оральном введении указанные композиции получают в соответствии с методиками, известными в данной области, как фармацевтический состав. Для орального введения соединение обычно формируют с эксиципиентами, такими как связующие, наполнители, смазки, разбавители, разрыхлители и т.п. как известно в данной области.
Для парентерального введения соединение формулируют в фармацевтически приемлемые нетоксичные, парентерально-приемлемые разбавители или растворители, такие как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, 5-процентная декстроза, раствор Рингера или изотонический раствор хлористого натрия или соответствующие дисперсионные или увлажняющие и суспендирующие агенты, такие как стерильные, мягкие, нелетучие масла, включая синтетическое моно- или диглицериды и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Соединение по настоящему изобретению или его соль или сольват могут быть применены в дозированном составе, содержащем дозу, находящуюся приблизительно между 0.1 мг и приблизительно 1000 мг, или больше, в соответствии с конкретной методикой лечения. Пример дозированного состава включает 5 мг соединения настоящего изобретения в стерильной стеклянной ампуле, емкостью 10 мл. Другой пример дозированного состава включает около 10 мг соединения настоящего изобретения в виде фармацевтически приемлемой соли в 20 мл изотонического соляного раствора, содержащегося в стерильной ампуле.
Соединения могут быть введены пациентам в пределах дозы от 1 до 100 мг/кг на массу тела отдельными дозами. Пределы одной из предпочтительных доз составляют от 1 до 20 мг/кг на массу тела орально отдельными дозами. Тем не менее понятно, что индивидуальный уровень дозы и повторяемость применения доз для любого индивидуального пациента могут быть различны и зависят от различных факторов, включая активность конретно назначенного соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия указанного соединения, пути введения, возраста, массы тела, состояния здоровья, пола, питания, способа и времени введения, интенсивности выделения, комбинации лекарственных средств, серьезности индивидуального состояния и общей терапии, которой подвергается пациент.
Общие способы, полезные для синтеза соединений, воплощенных в настоящем изобретении, показаны ниже. Приготовления, показанные ниже, раскрыты ради иллюстрации и не предназначены, чтобы интерпретироваться как ограничение процессов получения соединений любыми другими способами.
Средним специалистам понятно, что существует множество способов получения соединений по настоящему изобретению, как предусмотрено структурной формулой I. Соединение структурной формулы I может быть получено с помощью процессов, которые включают способы, известные средним специалистам для производства структурно аналогичных соединений или новых способов, раскрытых в настоящем изобретении. Процесс получения соединения структурной формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) и новых промежуточных соединений для производства соединения формулы I, как определено выше, обеспечивает дальнейшие особенности изобретения, и они иллюстрируются в следующих процедурах, в которых общие значения радикалов являются теми, как определено выше, если иное не определено. Должно быть понятно, что это может быть предпочтительно или необходимо, чтобы получить соединение формулы I, в которой функциональная группа защищена, используя пригодную защитную группу, последующим удалением ее, чтобы обеспечить получение соединения формулы I.
Таким образом, обеспечивают процесс получения соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), как его обеспечивают в любом из описаний, которые выбраны из любого из описанных в примерах, включая нижеследующие.
Схемы I и II иллюстрируют синтез коммерчески недоступных N-,O-дизамещенных гидроксиламинов I-C и II-С. На схеме I бензальдегид I-A, замещенный 1-3 R3 группами, конденсируют с гидроксиламином или O-замещенным производным гидроксиламина. Когда гидроксильная группа незамещена (R2=Н), это положение может функционировать через нуклеофильную атаку на соответствующий замещенный R2-X электрофил (X=Cl, Br, I, -OTs, -OMs или -OTf). Средним специалистам понятно, что эта реакция может быть осуществлена различными способами. Полученный оксим I-B может быть легко превращен в соответствующий N-,O-дизамещенный гидроксиламин, используя цианборгидрид натрия или родственный восстановитель, такой как триэтилсилан в кислотных условиях. На схеме II, O-замещенный гидроксиламин ацилируют Вос-ангидридом, чтобы образовать промежуточное соединение II-А.
Он может реагировать с соответствующим замещенным R1CH2-X электрофилом (X=Cl, Br, I, -OTs, -OMs или -OTf) в основных условиях, что дает на выходе Вос-замещенный N-, O-дизамещенный гидроксиламин II-B. Вос-защитную группу удаляют, что дает на выходе N-, O-дизамещенный гидроксиламин II-C. Средним специалистам понятно, что другие защитные группы или агенты ацилирования могут быть использованы вместо Вос-группы, чтобы эффективно обеспечить то же самое преобразование.
Figure 00000008
Figure 00000009
Как показано на схеме III, N-, O-дизамещенные гидроксиламины затем конденсируют с диоксоланом IIIA или III-В, используя обычную химию образования амидной связи. Синтез диоксоланов III-А и III-B описан в экспериментальной части. Полученные промежуточные соединения III-C и III-D омыляют с помощью NaOH или LiOH, что дает на выходе ингибиторы интегразы III-Е и III-F.
Figure 00000010
Альтернативные способы синтеза, полезные для производства соединений, описанных в настоящим изобретении, демонстрируются на схеме IV. Ацилированный N,O-дизамещенный гидроксиламин IV-A может быть синтезирован вначале непосредственно из II-С, синтезированного, как показано ранее, или с помощью различных путей, которые исходят из соединения IV-C. Соединение IV-C может взаимодействовать с N,O-бис-Вос-гидроксиламином, что дает на выходе промежуточное соединение IV-D. После удаления Вос-защитных групп его ацилируют с помощью ацетилхлорида или хлорангидрида уксусной кислоты при обычных условиях образования амидной связи, с получением IV-F. Гидроксильная группа затем функционирует через нуклеофильное замещение соответствующим активированным R2-X (X=Cl, Br, I, -OTs, -OMs или OTf), с получением на выходе соединения IV-A. Это промежуточное соединение конденсируют с диметилоксалатом, осуществляемым с помощью реакции Кляйзена, используя бис(триметилсилил)амид лития. Сложный эфир IV-В омыляют, используя NaOH или LiOH, что дает на выходе ингибиторы интегразы III-F.
Figure 00000011
Figure 00000012
Изходя из промежуточного соединения 20-С. Схема V иллюстрирует синтез соединений 20, 22-А, 22-В, 22 и 24.
Figure 00000013
На схеме VI соединение 22-A превращают в соответствующий хлорангидрид кислоты, соединение 38-А, используя оксалилхлорид. Он последовательно взаимодействует с амином VI-A, используя соответствующий основной катализатор, что дает на выходе промежуточное соединение VI-B, Это промежуточное соединение гидролизуют в щелочных условиях (LiOH), чтобы получить ингибиторы VI-C.
Figure 00000014
Примеры
Следующие конкретные примеры иллюстрируют синтез соединений по настоящему изобретению, и они не должны быть рассмотрены как ограничивающие изобретение во всей его полноте. Способы могут быть адаптированы к изменениям для того, чтобы получить соединения, охватываемые настоящим изобретением, но специально не приведенные. В дальнейшем, различные способы получения тех же самых соединений в несколько отличных способах, также будет очевидны для среднего специалиста.
В примерах, все температуры, как понимается, находятся в диапазоне ста градусов по Цельсию (С), если иное не установлено. Спектральные характеристики ядерного магнитного резонанса (ЯМР) соотносят к химическим сдвигам (δ), выраженным в частях на миллион (ppm) по отношению к тетраметилсилану (ТМС), как исходному эталону. Соответствующая область, определенная для различных сдвигов при приведении данных в протонном ЯМР, соответствует количеству атомов водорода в конкретной группе в молекуле. Природа сдвигов как мультиплетность обозначена как широкий (уширенный синглет) (bs или br s), уширенный дуплет (bd или br d), уширенный триплет (bt или br t), уширенный квартет (bq или br q), синглет (s), мультиплет (m), дуплет (d), квартет (q), триплет (t), дуплет дуплета (dd), дуплет триплета (dt) и дуплет квартета (dq). Растворители, используемые для получения ЯМР спектра, являются ацетоном-d6 (дейтерированный ацетон), ДМСО-d6 (пердейтерированный диметилсульфоксид), D2O (дейтерированная вода), CDCl3 (дейтерированный хлороформ) и другие условные дейтерированные растворители.
Сокращения, использованные в настоящем изобретении, представляют собой условные сокращения, широко используемые в данной области. Некоторыми из них являются: calcd (рассчитанный); ДМСО (диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); LC/MS (жидкостная хроматография, массспектроскопия); LDA (диизопропиламид лития); LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития); SiO2 (силикагель); ТГФ (тетрагидрофуран), ТФК (трифторуксусная кислота), Me (метил), Et (этил), Ph (фенил), tBuOK (трет-бутоксид калия), NaOMe (метоксид натрия), NaOEt (этоксид натрия); Boc (трет-бутоксикарбонил) и DEAD (диэтилазодикарбоксилат).
Способ А
Соединение A-I: (S)-(+)-2,2-Диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, трет-бутилдифенилсилиловый эфир
Figure 00000015
Раствор (S)-(+)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота (2.08 г, 11.9 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) нагревают с триэтиламином (1.83 мл, 13.1 ммоль), затем добавляют по каплям в течение более 5 минут раствор трет-бутилхлордифенилсилана (3.44 г, 12.5 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Через 3 часа при температуре 22°С реакционную смесь разбавляют толуолом (250 мл), промывают водой, насыщают бикарбонатом натрия, рассолом и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя при пониженном давлении и хроматография остатка на силикагеле (4×12 см), используя смесь толуола и этилацетата (0-2%) в качестве элюента дает 4.90 г (99% выход) желаемого продукта в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.13 (с, 9), 1.58 (с, 3), 3.05 (м, 2), 4.79 (дд, 1, J=4,7), 7.4-7.8 (м, 10).
Соединение А-2: 4-Бром-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, трет-бутилдифенилсилиловый эфир
Figure 00000016
Раствор (S)-(+)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, трет-бутилдифенилсилилового эфира (21.65 г, 52.4 ммоль) в четыреххлористом углероде (160 мл) нагревают с N-бромсукцинимидом (9.35 г, 52.4 ммоль) и 2,2'-азобисизобутиронитрилом (200 мг) и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (температура бани составляет 85°С) при облучении электрической лампой, мощностью 500 ватт. Через 10 минут реакционную смесь охлаждают и сукцинимид отфильтровывают. Растворитель выпаривают в вакууме, что дает желаемый бромид в виде масла светло-желтого цвета (~26 г), которое используют непосредственно на следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.12 (с, 9), 1.41 (с, 3), 1.80 (с, 3), 3.80 (м, 2), 7.3-7.7 (м, 10).
Соединение А-3: (Z)-2,2-Диметил-5-(трет-бутилдифенилсилилоксикарбонилметилен)-1,3-диоксолан-4-он
Figure 00000017
Раствор трет-бутилдифенилсилилового эфира 4-бром-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусной кислоты (-26 г, 52.4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (160 мл) охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают по каплям в течение более 5 минут 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундек-7-еном (12.7 г, 78.8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 5°С в течение 1.5 часов. Образованное твердое вещество отфильтровывают и промывают небольшим количеством тетрагидрофурана. Фильтрат используют как таковой на следующей стадии.
Альтернативно реакционная смесь может быть разбавлена толуолом, промыта водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и высушена (сульфат магния). Выпаривание растворителя дает масло, которые хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуола и этилацетата (0-2%) в качестве элюента. Названный сложный эфир получают в виде масла с 30-50% выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.16 (с, 9), 1.76 (с, 6), 5.97 (с, 1), 7.4-7.8 (м, 10).
Соединение III-А: (2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-уксусная кислота
Figure 00000018
Раствор чистого (Z)-2,2 диметил-5-(трет-бутилдифенилсилилоксикарбонилметилен)-1,3-диоксолан-4-она (2.80 г, 6.82 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) нагревают при температуре 22°С с уксусной кислотой (2 мл), затем добавляют 6.8 мл 1 М раствора тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране. Через 15 минут при температуре 22°С реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, рассолом и сушат (сульфат магния). Растворитель концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают в порошок с толуолом, что дает 1.00 г (85% выход) названного соединения в виде кристаллического продукта белого цвета: температура плавления 203-204°С (разложение). IR(KBr)v макс (см-1):1805, 1707 и 1662. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.78 (с, 6), 5.89 (с, 1). Вычислено для C7H8O5: С, 48.84; Н, 4.68; Найдено: С, 48.84; Н, 4.65.
Получение (2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-уксусная кислота из сырого продукта А-3
Раствор сырого (г)-2,2-диметил-5-(трет-бутилдипентилсилилоксикарбонилметилен)-1,3-диоксолан-4-она (52.4 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) нагревают с уксусной кислотой (13 мл), затем с 50 мл 1 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Через 15 минут при температуре 22°С реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Измельченный в порошок с толуолом остаток дает 6.3 г (70% выход для трех стадий) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (>95% чистота при 1Н ЯМР).
Способ В
Соединение B-I: (+)-2,2-Диметил-5-оксо-1,3-диоколан-4-уксусная кислота, трет-бутилдиметилсилиловый эфир
Figure 00000019
Раствор (S)-(+)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота (13.20 г, 75.8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают при температуре 22°С с имидазолом (10.56 г, 0.155 ммоль), затем трет-бутилдиметилсилилхлоридом (12.0 г, 79.6 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 22°С в течение 18 часов. Реакционную смесь затем разбавляют толуолом (500 мл), промывают водой (трижды), насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После высушивания (сульфат магния), растворитель выпаривают при пониженном давлении, что дает масло. Перегонка в вакууме дает 20.9 г (96% выход) желаемого продукта в виде прозрачного масла: точка кипения 80-90°С / 0.1 Торр (1 Торр=1 мм рт. столба) (перегонка из колбы в колбу, температура воздушной бани соответствует температуре окружающей среды). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0.33 (с, 3), 0.36 (с, 3), 1.00 (с, 9), 1.11 (с, 3), 1.37 (с, 3), 2.72 (м, 2), 4.35 (дд, J=4,6).
Соединение В-2: 4-Бром-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, трет-бутилдиметилсилиловый эфир
Figure 00000020
Раствор (S)-(+)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, трет-бутилдиметилсилилового эфира (20.9 г, 72.4 ммоль) в четыреххлористом углероде (200 мл) нагревают с N-бромсукцинимидом (14.18 г, 79.6 ммоль) и 2,2'-азобисизобутиронитрилом (0.30 г) и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при облучении лампой, мощностью 500 ватт. Через ~5 минут наблюдают спокойную экзотермическую реакцию и смесь нагревают в течение еще 5 минут. Реакционную смесь затем охлаждают в бане со льдом и всплывающий сукцинимид отфильтровывают и промывают небольшим количеством четыреххлористого углерода. Фильтрат используют непосредственно без очистки на следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0.27 (с, 3), 0.28 (с, 3), 0.94 (с, 9), 1.66 (с, 3), 1.84 (с, 3), 3.62 (м, 2).
Соединение В-3: (г)-2,2-Диметил-5-(трет-бутилдиметилсилилоксикарбонилметилен)-1,3-диоксолан
Figure 00000021
Раствор сырого 4-бром-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, трет-бутилдиметилсилилового эфира (72.4 ммоль) в четыреххлористом углероде (~220 мл) охлаждают до температуры 0-5°С и обрабатывают по каплям в течение более 10 минут и при хорошем перемешивании с раствором 1,8-диазабицикло (5,4,0) ундек-7-ена (12.1 г, 79.6 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (125 мл). Образуется тяжелый осадок, который постепенно становится гранулированным твердым веществом. Через час полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают небольшим количеством тетрагидрофурана. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает масло светло-оранжевого цвета, которое используют как таковое на следующей стадии.
Соединение III-А: (2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-уксусная кислота
Figure 00000022
Сырой (Z)-2,2-диметил-5-(трет-бутилдиметилсилилоксикарбонилметилен)-1,3-диоксолан-4-он (72.4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревают при температуре 22°С в уксусной кислоте (13 мл, 0.227 ммоль), затем добавляют 73 мл (73.0 ммоль) 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Через час при температуре 22°С реакционную смесь разбавляют этилацетатом (500 мл), промывают водой, рассолом и сушат (безводный сульфат магния). Выпаривание растворителя при пониженном давлении и измельчение в порошок остатка твердого вещества с толуолом (50 мл) дает 7.70 г (62% выход в течение 3 стадий) названный Z-изомер в виде белого твердого кристаллического вещества. Концентрация маточных растворов дает на выходе еще 0.2 г 75:25 смесь Z- и Е-изомеров. Z-изомер; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1.78 (с, 3), 5.89 (с, 1). Е-изомер: 1Н ЯМР (400 Мгц, CDCl3) δ: 1.80 (с, 3), 6.03 (с, 1).
Способ С
Соединение III-В (2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорид
Figure 00000023
Смесь (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-уксусная кислота (0.50 г, 2.9 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) нагревают при температуре 22°С с оксалилхлоридом (0.5 мл, 5.8 ммоль), затем небольшим капиллярным количеством N,N-диметилформамида. Через час при температуре 22°С прозрачный раствор концентрируют в вакууме, что дает 0.55 г (количественный выход) названного хлорангидрида кислоты в виде твердого кристаллического вещества белого цвета.
ПРИМЕР 1
Соединение 1-А: N-Бензил-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид
Figure 00000024
Раствор (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида (0.33 г, 1.74 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям к холодной (0-5°С) смеси N-бензил-O-метилгидроксиламина (0.288 г, 2.1 ммоль) (Keck, G.E. Wager, Т.Т.; McHardy, S.F. Tetrahedron, 55, 1999, 11755-11772) и пиридина (0.21 мл, 2.6 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Охлажденную баню затем удаляют и раствор перемешивают при температуре 22°С в течение 1.5 часов. Реакционную смесь затем гасят с помощью добавления воды и этилацетата. Органическую фазу промывают последовательно 0.1 N соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат (сульфат магния). Выпаривание растворителя и хроматографии остатка на силикагеле (толуол-этилацетата, 75:25) дает 0.482 г (94% выход) названного амида в виде кристаллов белого цвета: температура плавления 109-110°С (этилацетат-гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.80 (6Н, с), 3.67 (3Н, с), 4.84 (2Н, с), 6.41 (1Н, с), 7.29-7.37 (5Н, м). Вычислено для C15H17NO5: С 61.84, Н 5.88, N 4.80; Найдено: С 61.74, Н 5.94, N 4.76.
Соединение 1:3-(Бензилметоксикарбамоил)-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000025
Раствор N-бензил-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида (0.267 г, 0.917 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревают при температуре 22°С с 2 мл (2 ммоль) 1 М водного раствора гидроксида натрия. Через час реакционную смесь подкисляют 1 N соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (сульфат магния) и растворитель выпаривают в вакууме, что дает 0.220 г (95% выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.70 (3Н, с), 4.85 (2Н, с), 6.57 (1Н, с), 7.32-7.37 (5Н, м).
ПРИМЕР 2
Соединение 2-А: N-Бензил-N-бензилокси-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетамид
Figure 00000026
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N,O-дибензилгидроксиламином (Bhat, J.I., Clegg, W.; Maskill, H.; Elsegood, M.R.J.; Menner, I.D.; Miatt, P.C.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 2000, 1435-1446), как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (92% выход): температура плавления 107-108°С (этилацетат-гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.72 (6Н, с), 4.76 (2Н, с), 4.84 (2Н, с), 6.36 (1H, с), 7.28-7.38 (10Н, м). HRMS (МАВ N2) вычислено для C21H21NO5 [M+]: 367.141973; Найдено: 367.140292.
Соединение 2: 3-(Бензилбензилоксикарбамоил)-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000027
Омыление (N-бензил-N-бензилокси-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (93% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 4.80 (2Н, с), 4.83 (2Н, с), 6.57 (1H, с), 7.19-7.43 (10Н, м).
ПРИМЕР 3
Соединение 3-А: 4-Фторбензальдегид-О-метилоксим
Figure 00000028
Раствор гидрохлорида метоксиламина (13.4 г, 0.16 моль) в смеси воды (150 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) обрабатывают ацетатом натрия (11.2 г, 0.136 моль), затем 4-фторбензальдегидом (11.57 г, 93.2 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 22°С в течение 4 часов. Реакционную смесь затем разбавляют эфиром, промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает 14.3 г сырого желаемого продукта в виде прозрачного масла, которое используют как таковое на следующей стадии. Перегонка в вакууме дает прозрачное масло; температура кипения 45-50°С/0.5 Торр. 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.99 (3Н, с), 7.09 (2Н, м), 7.6 (2Н, м), 8.06 (1Н, с).
Соединение 3-В: N-(4-Фторбензил)-O-метилгидроксиламин
Figure 00000029
Раствор 4-фторбензальдегид-О-метилоксима (93.2 ммоль) в дихлорметане (150 мл) обрабатывают цианборгидридом натрия (9.18 г, 0.146 моль), затем добавляют по каплям в течение более 30 минут 120 мл 2 N соляной кислоты в метаноле. Через 96 часов при температуре 22°С, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток смешивают с водой и доводят рН до значения 9 с помощью 2 N водного раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток масла хроматографируют на силикагеле (элюирование смесью толуол-этилацетат 0-10%), что дает 5.92 г (41% выход) названный амин в виде прозрачного масла. 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.49 (3Н, с), 4.01 (2Н, с), 5.69 (1Н, уширенный с), 7.01 (2Н, м), 7.31 (2Н, м). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 170-171°С. Вычислено для C8H10FNO-HCl: С, 50.14; Н, 5.78; N, 7.31. Найдено: С, 50.31; Н, 5.80; N, 7.26
При альтернативном способе раствор 4-фторбензальдегида O-метилоксима (0.82 г, 5.35 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) обрабатывают при температуре 10°С с цианборгидридом натрия (0.67 г, 10.7 ммоль), добавляемого небольшими порциями в течение 10 минут и полученный раствор перемешивают при температуре 25°С в течение 18 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (со-выпаривание с толуолом дважды) и остаток смешивают с водой и рН доводят до значения 9 с помощью 2 N водного раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют дважды эфиром и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток масла хроматографируют на силикагеле (элюирование смесью гексан-этилацетат, 8:2) и перегоняют в вакууме, что дает 0.62 г (75% выход) названного амина в виде прозрачного масла.
Соединение 3-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-метоксиацетамид
Figure 00000030
Раствор (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида (2.45 г, 12.9 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют по каплям в течение более 10 минут к охлажденной (0-5°С) смеси N-4-фторбензил-О-метил-гидроксиламина (2.0 г, 12.9 ммоль) и пиридина (2.1 мл, 25.7 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Охлаждающую баню затем удаляют и раствор перемешивают при температуре 22°С в течение 30 минут. Реакционную смесь затем гасят с помощью добавления воды и этилацетата. Органическую фазу промывают последовательно 0.1 N соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат (сульфат магния). Выпаривание растворителя и хроматография остатка на силикагеле (толуол-этилацетат, 8:2) дает 3.72 г (93% выход) названного амида в виде кристаллов белого цвета после перекристаллизации из этилацетата/гексана. Дифференциальная сканирующая калориметрия показывает наличие эндотермы в виде пика при температуре 107°С. 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с), 3.68 (3Н, с), 4.79 (2Н, с), 6.38 (1Н, с), 7.0 (2Н, м), 7.34 (2Н, м). 13С ЯМР 100 Мгц (CDCl3) δ (частей на миллион): 26.81, 48.43, 63.03, 94.48, 114.22, 115.31, 115.56, 130.47, 132.03, 146.95, 161.21, 162.46, 163.65, 164.43. 19F ЯМР 377 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 114.97. Вычислено для C15H16FNO5: С, 58.25; Н, 5.21; N, 4.52; Найдено: С, 58.33; Н, 5.38; N, 4.51.
Соединение 3: 3-[(4-Фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000031
Раствор 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-метоксиацетамида (3.65 г, 11.8 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) обрабатывают при температуре 15°С 35 мл (35 ммолъ) 1 М водного раствора гидроксида натрия. Через 30 минут реакционную смесь подкисляют 1 N раствором соляной кислоты (65 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (сульфат магния) и выпаривают в вакууме, что дает твердое вещество белого цвета. Перекристаллизация из этилацетата и гексана дает 3.04 г (96% выход) желаемого продукта в виде игольчатых кристаллов белого цвета; температура плавления 129°С (разложение). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.73 (3Н, с), 4.84 (2Н, с), 6.57 (1Н, с), 7.07 (2Н, м), 7.34 (2Н, м). 13С ЯМР (енольная форма) 125 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): 47.08, 63.05, 93.35, 130.61, 130.83, 130.90, 132.86, 132.89, 133.14, 133.16, 161.02, 161.38, 163.32, 163.81. 170.97. Вычислено для C12H12FNO5: С, 53.53; Н, 4.49; N, 5.20; Найдено: С, 53.78; Н, 4.30; N, 4.90.
ПРИМЕР 4
Соединение 4-А: N-(3,4-Дихлорбензил)-O-метилгидроксиламин
Figure 00000032
Реакция 3,4-дихлорбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, с последующим восстановлением цианборгидридом натрия, как описано при получении соединений 3-А и 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.48 (3Н, с), 3.99 (2Н, с), 5.74 (1Н, уширенный с), 7.20 (1H, дд, J=2.0 Гц и J=8.1 Гц), 7.40 (1H, д, J=8.1 Гц), 7.47 (1H, д, J=2.0 Гц).
Соединение 4-В: N-(3,4-Дихлорбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1.3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид
Figure 00000033
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-3,4-дихлорбензил-O-метил-гидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (94% выход): температура плавления 119-120°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с), 3.71 (3Н, с), 4.72 (2Н, с), 6.38 (1H, с), 7.20 (1H, дд, J=2.0 Гц и J=8.5 Гц), 7.40 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.46 (1H, д, J=2.0 Гц). Вычислено для C15H15Cl2NO5: С, 50.02; Н, 4.20; N, 3.89. Найдено: С, 50.12; Н, 4.12; N, 3.80.
Соединение 4: 3-[(3,4-Дихлорбензил)-метоксикарбамоил-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000034
Омыление N-(3,4-Дихлорбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (96% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): смесь ротамеров и кето-енольных форм: 3.75 (3Н, с), 4.90 (2Н, с), 6.31 (1H, с), 7.28 (1H, дд, J=2.0 Гц и J=8.5 Гц), 7.57 (1H, д, J=2.0 Гц), 7.62 (1H, д, J=8.5 Гц). HRMS (МАВ N2) вычислено для C12H11Cl2NO5 [M+]: 319.001428: Найдено: 319.001699.
ПРИМЕР 5
Соединение 5-А: N-(3-Хлор-4-фторбензил)-O-метилгидроксиламин
Figure 00000035
Реакция 3-хлор-4-фторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, с последующим восстановлением цианборгидридом натрия, как описано при получении соединений 3-А и 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.48 (3Н, с), 3.98 (2Н, с), 5.72 (1H, уширенный с), 7.10 (1Н, т), 7.22 (1Н, м), 7.42 (1Н, м).
Соединение 5-В: N-(3-Хлор-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид
Figure 00000036
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(3-хлор-4-фторбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (91% выход): температура плавления 110-111°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с), 3.71 (3Н, с), 4.75 (2Н, с), 6.38 (1Н, с), 7.09 (1Н, т, J=8.8 Гц), 7.23 (1Н, м), 7.41 (1H, дд, J=2.4 Гц и J=6.8 Гц). Вычислено для C15H15ClFNO5: С, 52.41; Н, 4.39; N, 4.07. Найдено: С, 52.25; Н, 4.36; N, 3.87.
Соединение 5: 3-[(3-Хлор-4-фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000037
Омыление N-(3-хлор-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (99% выход). 1H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): смесь ротамеров и кето-енольных форм: 3.75 (3Н, с), 4.88 (2Н, с), 6.31 (1H, с), 7.29-7.53 (3Н, м). HRMS (MAB N2) вычислено для C12H11ClFNO5 [M+]: 303.030979; Найдено: 303.032401.
ПРИМЕР 6
Соединение 6-А: O-бензилоксим 3,4-дихлорбензальдегида
Figure 00000038
Раствор гидрохлорида гидроксиламина (2.73 г, 39.3 ммоль) в воде (35 мл) обрабатывают ацетатом натрия (2.74 г, 33.4 ммоль), затем раствором 3,4-дихлорбензальдегида (4.0 г, 22.8 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 22°С в течение 2 часов. Реакционную смесь затем разбавляют эфиром (250 мл), промывают водой, рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривание растворителя дает 4.3 г 3,4-дихлорбензальдегидоксима в виде твердого вещества белого цвета.
Гидрид натрия (1.05 г 60% суспензия в минеральном масле, 0.63 г, 26.3 ммоль) промывают гексаном, суспендируют в тетрагидрофуране (10 мл), а затем обрабатывают бензилбромидом (2.7 мл, 22.8 ммоль). Затем добавляют по каплям указанный выше раствор оксима в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 22°С в течение 18 часов. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном, промывают водой, рассолом и сушат. Выпаривание растворителя и хроматография остатка на силикагеле (элюирование смесью гексан - толуол, 8: от 2 до 1: 1) дает 4.30 г (67% выход) названного оксимового эфира в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 5.12 (2Н, с, OCH2), 7.3-7.44 (7H, м, ароматика), 7.68 (1Н, д, ароматический), 8.04 (1Н, с, СН).
Соединение 6-В: O-бензил-N-(3,4-дихлорбензил)-гидроксиламин
Figure 00000039
Восстановление O-бензилоксима 3,4-дихлорбензальдегида, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла. Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): 4.20 (2Н, с, NCH2), 4.83 (2Н, с, OCH2), 7.3-7.45 (6Н, м, ароматическое соединение), 7.63 (1Н, д, J=8.2 Гц, ароматический), 7.63 (1H, с, ароматический).
Соединение 6-С: N-Бензилокси-N-(3,4-дихлорбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илден)-ацетамид
Figure 00000040
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с O-бензил-N-(3,4-дихлорбензил)-гидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (78% выход): температура плавления 113-116°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.73 (6Н, с, СН3), 4.73 (2Н, с, CH2), 4.82 (2Н, с, CH2), 6.34 (1Н, с, СН), 7.18-7.41 (8Н, м, ароматика). Вычислено для C21H19Cl2NO5: С, 57.81; Н, 4.39; N, 3.21. Найдено: С, 57.92; Н, 4.21; N, 3.12.
Соединение 6: 3-[Бензилокси-(3,4-дихлорбензил)-карбамоил)-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000041
Омыление N-бензилокси-N-(3,4-дихлорбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (91% выход). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 4.72 (2Н, с, СН2), 4.73 (2Н, с, СН2), 6.56 (1Н, с, СН), 7.12-7.52 (8Н, м, ароматика). HRMS (МАВ N2) вычислено для C18H15Cl2NO5 [M+]: 395.032728; Найдено: 395.033590.
ПРИМЕР 7
Соединение 7-А: O-метилоксим 3-фторбензальдегида
Figure 00000042
Реакция 3-фторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла. (94% выход). ВЭЖХ показывает соотношение 88:12 смесей Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.98 (3Н, с, ОСН3), 7.03-7.08 (2Н, м, ароматика), 7.26-7.36 (2Н, м, ароматика), 8.02 (1Н, с, СН).
Соединение 7-В: N-3-фторбензил-О-метилгидроксиламин
Figure 00000043
Восстановление O-метилоксима 3-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (60% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.50 (3Н, с, ОСН3), 4.04 (2Н, с, NCH2), 5.75 (1Н, уширенный с, NH), 6.95-7.32 (4Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 130-131°С (разложение). Вычислено для C8H10FNO-HCl: С, 50.14; Н, 5.78; N, 7.31. Найдено: С, 50.10; Н, 5.73; N, 7.38.
Соединение 7-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(3-фторбензил)-N-метоксиацетамид
Figure 00000044
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(3-фторбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (94% выход): температура плавления 110-111°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с, СН3), 3.70 (3Н, с, ОСН3), 4.82 (2Н, с, NCH2), 6.40 (1Н, с, СН), 6.96-7.32 (4Н, м, ароматика). Вычислено для C15H16FNO5: С.58.25; Н, 5.21; N, 4.52. Найдено: С, 58.00; Н, 5.30; N, 4.49.
Соединение 7: 3[(3-Фторбензил)-метоксикарбамоил-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000045
Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (97% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3,73 (3Н, с, ОСН3), 4.84 (2Н, с, NCH2), 6.57 (1Н, с, СН), 7.0-7.35 (4Н, м, ароматика). HRMS вычислено для C12H12FNO5 [M+]: 269.069951. Найдено: 269.070091.
ПРИМЕР 8
Соединение 8-А: O-метилоксим 2-фторбензальдегида
Figure 00000046
Реакция 2-фторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (98% выход). ВЭЖХ показывает соотношение 91:9 смесь Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.99 (3Н, с, ОСН3), 7.07 (1H, м, ароматический), 7.14 (1Н, м, ароматический), 7.34 (1Н, м, ароматический), 7.82 (1Н, м, ароматический), 8.31 (1Н, с, СН).
Соединение 8-В: N-2-Фторбензил-О-метилгидроксиламин
Figure 00000047
Восстановление O-метилоксима 2-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (74% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.52 (3Н, с, ОСН3), 4.11 (2Н, с, NCH2), 5.78 (1Н, уширенный с, NH), 7.05 (1Н, м, ароматический), 7.11 (1Н, м, ароматический), 7.27 (1Н, м, ароматический), 7.38 (1Н, м, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 138-143°С (разложение). Вычислено для C8H10FNO-HCl: С, 50.14; Н, 5.78; N, 7.31. Найдено: С, 50.37; Н, 5.71; N, 7.18.
Соединение 8-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-(2-фторбензил)-N-метоксиацетамид
Figure 00000048
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(2-фторбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (84% выход): температура плавления 109-111°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН3), 3.72 (3Н, с, ОСН3), 4.92 (2Н, с, NCH2), 6.40 (1H, с, СН), 7.03-7.12 (2Н, м, ароматика), 7.24-7.30 (1Н, м, ароматический), 7.4 (1Н, м, ароматический). Вычислено для C15H16FNO5: С, 58.25; Н, 5.21; N, 4.52. Найдено: С, 58.47; Н, 5.16; N, 4.66.
Соединение 8: 3-[(2-Фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000049
Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-(2-фторбензил)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (60% выход). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.73 (3Н, с, ОСН3), 4.84 (2Н, с, NCH2), 6.57 (1H, с, СН), 7.0-7.35 (4Н, м, ароматика). HRMS (МАВ N2) вычислено для C12H12FNO5 [M+] 269.069951: Найдено: 269.070089.
ПРИМЕР 9
Соединение 9-А: O-метилоксим 4-фторпентилацетальдегида
Figure 00000050
Реакция 4-фторфенилацетальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (43% выход). 1H ЯМР показывает соотношение 1:1 смесей Е- и Z-изомеров.1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.51 (2Н, д, J=6.7 Гц, CH2), 3.66 (2Н, д, J=5.5 Гц, СН2), 3.88 (3Н, с, ОСН3), 3.96 (3Н, с, ОСН3), 6.79 (1H, т, J=5.5 Гц, СН), 7.03 (2Н, м, ароматика), 7.19 (2Н, м, ароматика), 7.45 (1Н, т, J=6.7 Гц, СН).
Соединение 9-В: N-[2-(4-фторфенил)-этил]-O-метилгидроксиламин
Figure 00000051
Восстановление O-метилоксима 4-фторфенилацетальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (62% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (С6D6) δ (частей на миллион): 2.64 (2Н, т, J=7.1 Гц, СН2), 2.97 (2Н, т, J=7.1 Гц, CH2), 3.53 (3Н, с, ОСН3), 5.24 (уширенный, NH), 6.9 (4Н, м, ароматика).
Соединение 9-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-[2-(4-фторфенил)-этил]-N-метоксиацетамид
Figure 00000052
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-[2-(4-фторфенил)-этил]-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (86% выход): температура плавления 106-107°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с, СН3), 2.95 (2Н, м, CH2), 3.72 (3Н, с, ОСН3), 3.87 (2Н, м, NCH2), 6.38 (1Н, уширенный с, СН), 6.99 (2Н, м, ароматика), 7.20 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C16H18FNO5: С, 59.43; Н, 5.61; N, 4.33. Найдено: С, 59.39; Н, 5.43; N, 4.13.
Соединение 9: 3-{[2-(4-Фторфенил)-этил]-метоксикарбамоил}-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000053
Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-[2-(4-фторфенил)-этил]-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (92% выход): температура плавления 107-108°С (разложение) (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): 2.88 (2Н, т, J=7.1 Гц, CH2), 3.72 (3Н, с, ОСН3), 3.90 (2Н, т, J=7.1 Гц, NCH2), 6.25 (1Н, с, СН), 7.11 (2Н, м, ароматика), 7.28 (2Н, м, ароматика), 13.27 (1Н, уширенный, ОН), 13.75 (1H, уширенный, ОН). Вычислено для C13H14FNO5: С, 55.12; Н, 4.98; N, 4.94. Найдено: С, 55.05; Н, 4.85; N, 4.91.
ПРИМЕР 10
Соединение 10-А: N-(4-Хлорбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид
Figure 00000054
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-хлорбензил)-O-метилгидроксиламином (Kawase, М.; Kikugawa, Y.J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1979, 643-645), как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (95% выход): температура плавления 129-130°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН3), 3.69 (3Н, с, ОСН3), 4.79 (2Н, с, NCH2), 6.39 (1Н, с, СН), 7.4 (4Н, с, ароматика). Вычислено для C15H16ClNO5: С, 55.31; Н, 4.95; N, 4.30. Найдено: С, 55.32; Н, 4.95; N, 4.27.
Соединение 10: 3-[(4-Хлорбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000055
Омыление N-(4-хлорбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (74% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.71 (3Н, с, ОСН3), 4.81 (2Н, с, NCH2), 6.55 (1Н, с, СН), 7.26-7.34 (4Н, м, ароматика). HRMS (МАВ N2) вычислено для С12Н12ClNO5 [М+]: 285.040400; Найдено: 285.039996.
ПРИМЕР 11
Соединение 11-А: O-метилоксим 3,4-дифторбензальдегида
Figure 00000056
Реакция 3,4-дифторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (100% выход). 1H ЯМР показывает соотношение 85:15 смеси Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.97 (3Н, с, ОСН3), 7.12-7.26 (2Н, м, ароматика), 7.44-7.52 (1Н, м, ароматический), 7.97 (1Н, с, СН).
Соединение 11-В: N-3,4-Дифторбензил-О-метилгидроксиламин
Figure 00000057
Восстановление O-метилоксима 3,4-дифторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (82% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.48 (3Н, с, ОСН3), 3.98 (2Н, с, NCH2), 5.73 (1Н, уширенный с, NH), 7.04-7.23 (3Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 139-142°С (разложение). Вычислено для C8H9F2NO2-HCl: С, 45.83; Н, 4.80; N, 6.68. Найдено: С, 45.96; Н, 4.93, N, 6.67.
Соединение 11-С: N-(3,4-Дифторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид
Figure 00000058
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1-3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-3,4-дифторбензил-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (96% выход): температура плавления 110-111°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с, СН3), 3.71 (3Н, с, ОСН3), 4.72 (2Н, с, NCH2), 6.38 (1Н, с, СН), 7.05-7.22 (3Н, м, ароматика). Вычислено для C15H15NO5: С, 55.04; Н, 4.62; N, 4.28. Найдено: С, 54.99; Н, 4.55; N, 4.22.
Соединение 11: 3-[(3,4-Дифторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000059
Омыление N-(3,4-дифторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (95% выход): температура плавления 127-129°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.73 (3Н, с, ОСН3), 4.78 (2Н, с, NCH2), 6.55 (1Н, с, СН), 7.04-7.19 (3Н, м, ароматика). Вычислено для C12H11F2NO5: С, 50.18; Н, 3.86; N, 4.88. Найдено: С, 49.98; Н, 3.91; N, 4.64.
ПРИМЕР 12
Соединение 12-А: O-этилоксим 4-фторбензальдегида
Figure 00000060
Реакция 4-фторбензальдегида с гидрохлоридом этоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью толуол-этилацетат 95:5) и перегонки (58% выход). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.35 (3Н, т, J=7.07 Гц, СН3), 4.24 (2Н, кв, J=7.07 Гц, ОСН2), 7.08 (2Н, м, ароматика), 7.59 (2Н, м, ароматика), 8.07 (1H, с, СН).
Соединение 12-В: O-Этил-N-4-фторбензилгидроксиламин
Figure 00000061
Восстановление O-этилоксима 4-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии (74% выход). 1H ЯМР 400 МГц (C6D6) δ (частей на миллион): 1.13 (3Н, т, J=7.1 Гц, СН3), 3.70 (2Н, кв, J=7.1 Гц, OCH2), 3.78 (2Н, д, J=5.4 Гц, NCH2), 5.20 (2Н, уширенный т, NH), 6.89 (2Н, м, ароматика), 7.09 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C9H12FNO: С, 63.88; Н, 7.14; N, 8.27. Найдено: С, 63.68; Н, 7.08; N, 8.46.
Соединение 12-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-этокси-N-(4-фторбензил)-адетамид
Figure 00000062
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с О-этил-N-4-фторбензилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (92% выход): температура плавления 95-96°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.27 (3Н. т, J=7.07 Гц, СН3), 1.77 (6Н, с, СН3), 3.90 (2Н, kb, J=7.07 Гц, OCH2), 4.81 (2Н, с, NCH2), 6.41 (1Н, с, СН), 7.03 (2Н, м, ароматика), 7.37 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C16H18FNO5: С, 59.43; Н, 5.61; N, 4.33. Найдено: С, 59.50; Н, 5.60; N, 4.17.
Соединение 12: 3-[Этокси-(4-фторбензил)-карбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000063
Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-этокси-N-(4-фторбензил)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (96% выход): температура плавления 120-121°С (разложение), (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): (смесь енольной и кетоформ, 78:22); форма енола: 1.18 (3Н, т, J=7.0 Гц, СН3), 3.9S (2Н, т, J=7.0 Гц, OCH2), 4.87 (2Н, с, NCH2), 6.32 (1Н, с, СН), 7.19 (2Н, м, ароматика), 7.36 (2Н, м, ароматика), 13.3 (1H, уширенный с, ОН), 13.8 (1Н, уширенный с, ОН). Вычислено для C13H14FNO5: С, 55.12; Н, 4.98; N, 4.94. Найдено: С.54.96; Н, 4.80; N, 4.88.
ПРИМЕР 13
Соединение 13-А: O-Изобутилоксим 4-фторбензальдегида
Figure 00000064
Реакция 4-фторбензальдегида с гидрохлоридом O-изобутилгидроксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью толуол-этилацетат 95:5), (77% выход). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 0.98 (6Н, д, J=6.5 Гц, СН3), 2.07 (1Н, м, СН), 3.95 (2Н, д, J=7.18 Гц, ОСН2), 7.08 (2Н, м, ароматика), 7.59 (2Н, м, ароматика), 8.08 (1Н, с, СН). Вычислено для C11H14FNO: С, 67.67; Н, 7.22; N, 7.17. Найдено: С, 67.71; Н, 7.32; N, 7.38.
Соединение 13-В: N-(4-Фторбензил)-O-изобутилгидроксиламин
Figure 00000065
Восстановление O-изобутилоксима 4-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии (65% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (С6D6) δ (частей на миллион): 0.87 (6Н, д, J=6.75 Гц, СН3), 1.88 (1H, м, СН), 3.46 (2Н, д, J=6.41 Гц, OCH2), 4.05 (2Н, с, NCH2), 7.04 (2Н, м, ароматика), 7.37 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C11H16FNO: С, 66.98; Н, 8.17; N, 7.10. Найдено: С, 66.88; Н, 7.97; N, 7.32.
Соединение 13-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-изобутоксиацетамид
Figure 00000066
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-фторбензил)-O-изобутилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (91% выход): температура плавления 105-106°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 0.98 (3Н, д, J=6.45 Гц, СН3), 1.77 (6Н, с, СН3), 1.95 (1Н, м, СН), 3.64 (2Н, д, J=6.63 Гц, ОСН2), 4.80 (2Н, с, NCH2), 6.41 (1Н, с, СН), 7.03 (2Н, м, ароматика), 7.36 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C18H22FNO5: С, 61.53; Н, 6.31; Н, 3.98. Найдено: С, 61.47; Н, 6.39; N, 3.97.
Соединение 13: 3-[(4-Фторбензил)-изобутоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000067
Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-изобутоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (96% выход): температура плавления 100-101°С, (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): (смесь енольной и кетоформ, 8:2); форма енола: 0.91 (3Н, д, J=6.49 Гц, СН3), 1.47 (1Н, м, СН), 3.74 (2Н, д, J=5.84 Гц, ОСН2), 4.86 (2Н, с, NCH2), 6.35 (1Н, с, СН), 7.18 (2Н, м, ароматика), 7.36 (2Н, м, ароматика), 13.2 (1Н, уширенный с, ОН). Вычислено для C15H18FNO5: С, 57.87; Н, 5.82; N, 4.50. Найдено: С, 57.88; Н, 5.84; N, 4.30.
ПРИМЕР 14
Соединение 14-А: O-Метилоксим 3-бром-4-фторбензальдегида
Figure 00000068
Реакция 3-бром-4-фторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (95% выход). 1H ЯМР показывает соотношение 95:5 смесей Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.97 (3Н, с, ОСН3), 7.12 (1Н, м, ароматика), 7.48 (1Н, м, ароматический), 7.82 (1Н, м, ароматический), 7.97 (1Н, с, СН).
Соединение 14-В: N-3-Бром-4-фторбензил-O-метилгидроксиламин
Figure 00000069
Восстановление O-метилоксима 3-бром-4-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (83% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.48 (3Н, с, ОСН3), 3.99 (2Н, с, NCH2), 7.08 (1Н, м, ароматический), 7.27 (1Н, м, ароматический), 7.57 (1Н, м, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 150-151°С. Вычислено для C8H9BrFNO-HCl: С, 35.52; Н, 3.73; N, 5.18. Найдено: С, 35.54; Н, 3.61; N, 5.12.
Соединение 14-С: N-(3-Бром-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид
Figure 00000070
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-3-бром-4-фторбензил-О-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (100% выход): температура плавления 117-119°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН3), 3.71 (3Н, с, ОСН3), 4.76 (2Н, с, NCH2), 6.38 (1Н, с, СН), 7.07 (1Н, м, ароматический), 7.28 (1Н, м, ароматический), 7.56 (1Н, м, ароматический). Вычислено для C15H15BrFNO5: С, 46.41; Н, 3.89; N, 3.61. Найдено: С, 46.43; Н, 4.01; N, 3.53.
Соединение 14: 3-[(3-Бром-4-фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000071
Омьшение N-(3-бром-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (88% выход): температура плавления 140-141°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.74 (3Н, с, ОСН3), 4.78 (2Н, с, NCH2), 6.56 (1Н, с, СН), 7.10 (1Н, м. ароматический), 7.26 (1Н, м, ароматический), 7.53 (1Н, м, ароматический). Вычислено для C12H11BrFNO5: С, 41.40; Н, 3.18; N, 4.02. Найдено: С, 41.53; Н, 3.26; N, 3.94.
ПРИМЕР 15
Соединение 15-А: O-Метилоксим 2-метилбензальдегида
Figure 00000072
Реакция 2-метилбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (96% выход). ВЭЖХ показывает соотношение 95:5 смесей Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 2.44 (3Н, с, СН3), 4.01 (3Н, с, ОСН3), 7.19-7.28 (3Н, м, ароматика), 7.73 (1Н, м, ароматический), 8.36 (1Н, с, СН).
Соединение 15-В: N-2-Метилбензил-О-метилгидроксиламин
Figure 00000073
Восстановление O-метилоксима 2-метилбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (83% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 2.42 (3Н, с, СН3), 3.55 (3Н, с, ОСН3), 4.11 (2Н, с, NCH2), 5.64 (1Н, с, NH), 7.19-7.32 (4Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 148-150°С. Вычислено для C9H13NO-HCl: С, 57.60; Н, 7.51; N, 7.46. Найдено: С, 57.59; Н, 7.69; N, 7.52.
Соединение 15-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(2-метилбензил)-ацетамид
Figure 00000074
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(2-метилбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (100% выход): температура плавления 96-97°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.78 (6Н, с, СН3), 2.4 (3Н, с, СН3), 3.59 (3Н, с, ОСН3), 4.89 (2Н, с, NCH2), 6.44 (1Н, с, СН), 7.2-7.28 (4Н, м, ароматика). Вычислено для С16Н19NO5: С, 62.94; Н, 6.27; N, 4.59. Найдено: С, 62.90; Н, 6.21; N, 4.52.
Соединение 15: 2-Гидрокси-3-[метокси-(2-метилбензил)-карбамоил] акриловая кислота
Figure 00000075
Сапофикация 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(2-метилбензил) ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (100% выход): температура плавления 85-87°С (разложение) (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 2.39 (3Н, с, СН3), 3.63 (3Н, с, ОСН3), 4.9 (2Н, с, NCH2), 6.6 (1H, с, СН)7, 7.22-7.28 (4Н, м, ароматика). Вычислено для C13H15NO5: С, 58.86; Н, 5.70; N, 5.28. Найдено: С, 58.59; Н, 5.67; N, 5.14.
ПРИМЕР 16
Соединение 16-А: O-Метилоксим 4-метоксибензальдегида
Figure 00000076
Реакция 4-метоксибензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (100% выход). 1H ЯМР показывает соотношение 95:5 смесей Е- и Z-изомеров. 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.83 (3Н, с, ОСН3), 3.94 (3Н, с, ОСН3), 6.89 (2Н, м, ароматика), 7.52 (2Н, м, ароматика), 8.05 (1Н, с, СН).
Соединение 16-В: N-4-Метоксибензил-О-метилгидроксиламин
Figure 00000077
Восстановление O-метилоксима 4-метоксибензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (96% выход). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.49 (3Н, с, ОСН3), 3.79 (3Н, с, ОСН3), 3.98 (2Н, с, NCH2), 5.62 (1Н, уширенный с, NH), 6.86 (2Н, м, ароматика), 7.25 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 157-158°С (разложение). Вычислено для C9H13NO2-HCl: С, 53.03; Н, 6.92; N, 56.87. Найдено: С, 53.14; Н, 6.76; N, 6.80.
Соединение 16-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(4-метоксибензил)-ацетамид
Figure 00000078
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-метоксибензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (97% выход): температура плавления 113-114°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН3), 3.66 (3Н, s, ОСН3), 3.79 (3Н, с, ОСН3), 4.77 (2Н, с, NCH2), 6.38 (1Н, с, СН), 6.85 (2Н, м, ароматика), 7.29 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C16H19NO6: С, 59.80; Н, 5.96; N, 4.35. Найдено: С, 59,87; Н, 5.76; N, 4.17.
Соединение 16: 2-Гидрокси-3-[метокси-(4-метоксибензил)-карбамоил] акриловая кислота
Figure 00000079
Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N(4-метоксибензил)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (95% выход): температура плавления 83-86°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.69 (3Н, с, ОСН3), 3.80 (3Н, с, ОСН3), 4.78 (2Н, с, NCH2), 6.54 (1Н, с, СН), 6.88 (2Н, м. ароматика), 7.27 (2Н, м, ароматика). Вычислено для С16Н19NO6: С, 55.51; Н, 5.37; N, 4.98. Найдено: С, 55.45; Н, 5.31; N, 4.79.
ПРИМЕР 17
Соединение 17-А: O-Метилоксим 2,4-дифторбензальдегида
Figure 00000080
Реакция 2,4-дифторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (80% выход). 1H ЯМР показывает соотношение 95:5 смеси Е- и Z-изомеров. 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.98 (3Н, с, ОСН3), 6.79-6.91 (2Н, м, ароматика), 7.79-7.85 (1H, м, ароматический), 8.24 (1H, с, СН).
Соединение 17-В: N-2,4-Дифторбензил-O-метилгидроксиламин
Figure 00000081
Восстановление O-метилоксима 2,4-дифторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (72% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.51 (3Н, с, ОСН3), 4.07 (2Н, с, NCH2), 6.78-6.88 (2Н, м, ароматика), 7.32-7.38 (1H, м, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 154-158°С (разложение). Вычислено для C8H9NO2-HCl: С, 45.83; Н, 4.80; N, 6.68. Найдено: С, 45.81; Н, 4.84; N, 6.59.
Соединение 17-С: N-(2,4-Дифторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид
Figure 00000082
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-2,4-дифторбензил-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (97% выход): температура плавления 120-125°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН3), 3.73 (3Н, с, ОСН3), 4.86 (2Н, с, NCH2), 6.38 (1H, с, СН), 6.78-6.87 (2Н, м, ароматика), 7.37-7.43 (1H, м, ароматический). Вычислено для C15H15F2NO5: С, 55.04; Н, 4.62; N, 4.28. Найдено: С, 55.03; Н, 4.43; N, 4.17.
Соединение 17: 3-[(2,4-Дифторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000083
Омыление N-(2,4-дифторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (100% выход): температура плавления 131-132°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.74 (3Н, с, ОСН3), 4.88 (2Н, с, NCH2), 6.55 (1Н, с, СН). 6.81-6.90 (2Н, м, ароматика), 7.31-7.37 (1Н, м, ароматический). Вычислено для C12H11F2NO5: С, 50.18; Н, 3.86; N, 4.88. Найдено: С, 50.19; Н, 3.87; N, 4.83.
ПРИМЕР 18
Соединение 18-А: O-Метилоксим 4-карбометоксибензальдегида
Figure 00000084
Реакция 4-формилбензоат-метила с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир (96% выход) в виде твердого вещества белого цвета (смеси Е- и Z-изомеров). Е-изомер получают в виде кристаллов белого цвета из гексана; температура плавления 66-67°С (Лит. температура плавления 65-66°С, Cooks, R.G.; Varvoglis, A.G. Org. Mass Spectrum., 5, 1971. 687). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.86 (3Н, с, ОСН3), 3.93 (3Н, с, ОСН3), 7.75 (2Н, д, ароматика), 7.98 (2Н, д, ароматика), 8.32 (1Н, с, СН).
Соединение 18-В: N-4-Карбометоксибензил-О-метилгидроксиламин
Figure 00000085
Восстановление O-метилоксима 4-карбометоксибензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде масла (53% выход). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 166-169°С. 1H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): 3.75 (3Н, с, ОСН3), 3.86 (3Н, с, ОСН3), 4.39 (2Н, с, NCH2), 7.65 (2Н, д, ароматика), 7.97 (2Н, д, ароматика). Вычислено для С10Н13NO3 - HCl: С, 51.84; Н, 6.09; N, 6.04. Найдено: С, 51.74; Н, 6.01; N, 5.50.
Соединение 18-С: Метиловый эфир 4-({[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино}-метил)бензойной кислоты
Figure 00000086
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-4-карбометоксибензил-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (83% выход): температура плавления 120°С (дихлорметан - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН3), 3.67 (3Н, с, ОСН3), 3.91 (3Н, с, ОСН3), 4.88 (2Н, с, NCH2), 6.40 (1H, с, СН), 7.42 (2Н, д, ароматика), 8.0 (2Н, д, ароматика). Вычислено для C17H19NO7: С, 58.45; Н, 5.48; N, 4.01. Найдено: С, 58.54; Н, 5.55; N, 3.61.
Соединение 18: Метиловый эфир 4-{[(3-карбокси-3-гидроксиакрилоил)-метоксиамино]-метил}-бензойной кислоты
Figure 00000087
Омыление метилового эфира 4-({[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино}-метил)бензойной кислоты, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (72% выход): температура плавления 110-111°С (дихлорметан - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.72 (3Н, с, ОСН3), 3.92 (3Н, с, ОСН3), 4.90 (2Н, с, NCH2), 6.58 (1Н, с, СН), 7.39 (2Н, д, ароматика), 8.02 (2Н, д, ароматика). Вычислено для C14H15NO7: С, 53.74; Н, 4.96; Н, 4.48. Найдено: С.53.61; Н, 4.78; N, 4.44.
ПРИМЕР 19
Соединение 19-А: 3-Циано-4-фторбензальдегид O-метилоксим
Figure 00000088
Реакция 3-циано-4-фторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (94% выход). 1Н ЯМР показывает соотношение 93:7 смесей Е- и Z-изомеров. 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 4.02 (3Н, с, ОСН3), 7.26 (1Н, м, ароматический), 7.85 (2Н, м, ароматика), 8.03 (1Н, с, СН).
Соединение 19-В: N-(3-Циано-4-фторбензил)-O-метилгидроксиламин
Figure 00000089
Восстановление O-метилоксима 3-циано-4-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (73% выход). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.46 (3Н, с, ОСН3), 4.02 (2Н, с, NCH2), 7.18 (1Н, т, ароматический), 7.58-7.66 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 152-158°С. Вычислено для C9H9FN2O-HCl: С, 49.89; Н, 4.65; N, 12.93. Найдено: С, 50.04; Н, 4.64; N, 12.84.
Соединение 19-С: N-(3-Циано-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид
Figure 00000090
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(3-циано-4-фторбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (97% выход): температура плавления 119-120°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН3), 3.75 (3Н, с, ОСН3), 4.78 (2Н, с, NCH2), 6.36 (1Н, с, СН), 7.17 (1Н, т, ароматический), 7.58-7.64 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C16H15F2NO5: С, 57.48; Н, 4.52; N, 8.38. Найдено: С, 57.39; Н, 4.61; N, 8.32.
Соединение 19: 3-[(3-Циано-4-фторбензил)-метоксикарбамоил-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000091
Омыление N-(3-циано-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (93% выход): температура плавления 144-151°С (разложение) (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): (смесь енольной и кетоформ, 7:3); форма енола: 3.75 (3Н, с, ОСН3), 4.92 (2Н, с, NCH2), 6.31 (1Н, с, СН), 7.53 (1H, м, ароматический), 7,68-7.87 (2Н, м, ароматика). Вычислено для: C13H11FN2O5: С, 53.07; Н, 3.77; N, 9.52. Найдено: С, 52.93; Н, 3.85; N, 9.45.
ПРИМЕР 20
Соединение 20-А: трет-Бутиловый эфир(4-фторбензилиденаминоокси) уксусной кислоты
Figure 00000092
Конденсация 4-фторбензальдегида с гидрохлоридом гидроксиламина с последующим взаимодействием с трет-бутилбромацетатом, используя ту же самую методику, как описано для соединения 6-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (84% выход). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.52 (9Н, с, трет-Bu), 4.61 (2Н, с, OCH2), 7.08 (2Н, м, ароматика), 7.59 (2Н. м, ароматика), 8.19 (1H, с, СН).
Соединение 20-В: трет-Бутиловый эфир [N-(4-фторбензил)аминоокси] уксусной кислоты
Figure 00000093
Восстановление трет-бутилового эфира(4-фторбензилиденаминоокси) уксусной кислоты, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (65% выход). 1H ЯМР 400 МГц (С6D6) δ (частей на миллион): 1.43 (9Н, с, трет-Bu). 3.84 (2Н, д, J=5.6 Гц, NCH2), 4.17 (2Н, с, OCH2), 6.39 (1Н, уширенный т, NH), 6.86 (2Н, м, ароматика), 7.05 (2Н, м, ароматика).
Соединение 20-С: трет-Бутиловый эфир[[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил-(4-фторбензил)-аминоокси] уксусной кислоты
Figure 00000094
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с трет-бутиловым эфиром [N-(4-фторбензил)аминоокси] уксусной кислоты, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (85% выход): температура плавления 119-120°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.48 (9Н, с, трет-Bu), 1.74 (6Н, с, СН3), 4.30 (2Н, с, СН2), 4.88 (2Н, с, CH2), 6.48 (1Н, с, СН), 7.0 (2Н, м, ароматика), 7.38 (2Н, м, ароматика). Вычислено для С20Н24FNO7: С, 58.67; Н, 5.91; N, 3.42. Найдено: С, 58.83; Н, 5.92; N, 3.31.
Соединение 20: 3-[трет-Бутоксикарбонилметокси-(4-фторбензил)-карбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000095
Раствор трет-бутилового эфира [[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-ацетил]-(4-фторбензил)-аминоокси] уксусной кислоты (0.10 г, 0.24 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывают при температуре 0°С 0.48 мл (0.48 ммоль) 1 М водным раствором гидроксида лития. Через час реакционную смесь подкисляют 1 N раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (сульфатом магния) и выпаривают в вакууме. Хроматография твердого остатка на Premisphere 5μС-8 (градиент ацетонитрил в воде) дает 0.037 г (41% выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 73°С (разложение). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.51 (9Н, с, трет-Bu), 4.36 (2Н, с, CH2), 4.95 (2Н, с, CH2), 6.66 (1Н, уширенный с, СН), 7.05 (2Н, м, ароматика), 7.39 (2Н, м, ароматика). HRMS (ES+) вычислено для C17H21FNO7 [M+H]+: 370.130206. Найдено: 370.129173.
ПРИМЕР 21
Соединение 21-А: O-Метилоксим 4-цианобензальдегида
Figure 00000096
Реакция 4-цианобензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде твердого вещества белого цвета (96% выход). 1H ЯМР показывает соотношение 95:5 смесей Е- и Z-изомеров. 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 4.02 (3Н, с, ОСН3), 7.07 (4Н, м, ароматика), 8.06 (1Н, с, СН).
Соединение 21-В: N-4-Цианобензил-О-метилгидроксиламин
Figure 00000097
Восстановление O-метилоксима 4-цианобензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (75% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.48 (3Н, с, ОСН3), 4.09 (2Н, с, NCH2), 7.48 (2Н, м, ароматика), 7.63 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 168°С (разложение). Вычислено для C9H10N2O-HCl: С, 54.41; Н, 5.58; N, 14.10. Найдено: С, 54.44; Н, 5.62; N, 13.94.
Соединение 21-С: N-(4-Цианобензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид
Figure 00000098
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-цианобензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (99% выход): температура плавления 148-149°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН3), 3.72 (3Н, с, ОСН3), 4.86 (2Н, с, NCH2), 6.39 (1Н, с, СН)7, 7.46 (2Н, м, ароматика), 7.63 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C16H16N2O5: С, 60.75; Н, 5.10; N, 8.86. Найдено: С, 60.60; Н, 4.91; N, 8.78.
Соединение 21: 3-[(4-Цианобензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000099
Омыление N-(4-цианобензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (92% выход): температура плавления 135-137°С (разложение) (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3,75 (3Н, с, ОСН3), 4.89 (2Н, с, NCH2), 6.58 (1H, с, СН), 7.43 (2Н, м, ароматика), 7.66 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C13H12N2O5: С, 56.52; Н, 4.38; N7 10.14. Найдено: С, 56.70; Н, 4.38; N, 10.07.
ПРИМЕР 22
Соединение 22-А: [[2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-ацетил]-(4-фторбензил)-аминоокси] уксусная кислота
Figure 00000100
Раствор трет-бутилового эфира [[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-ацетил]-(4-фторбензил)-аминоокси] уксусной кислоты (0.60 г, 1.46 ммоль) в дихлорметане (15 мл) обрабатывают при температуре 22°С трифторуксусной кислотой (4 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Выпаривание растворителя в вакууме дает 0.517 г (100% выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.79 (6Н, с, СН3), 4.41 (2Н, с, CH2), 4.88 (2Н, с, СН2), 6.4 (1Н, уширенный, СН), 7.09 (2Н, м, ароматика), 7.35 (2Н, м, ароматика). HRMS (ES+) вычислено для C16H17FNO7 [M+H]+: 354.098905. Найдено: 354.098878.
Соединение 22-В: N-Диметилкарбамоилметокси-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-ацетамид
Figure 00000101
Раствор [[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-ацетил]-(4-фторбензил)-аминоокси] уксусной кислоты (0.681 г, 1.93 ммоль) в дихлорметане (20 мл) нагревают при температуре 22°С с оксалилхлоридом (0.34 мл, 3.9 ммоль) и следами N,N-диметилформамида и полученную смесь перемешивают в течение часа. Растворитель и избыток реагента затем выпаривают в вакууме. Остаток продукта растворяют в сухом дихлорметане (10 мл) и добавляют по каплям охлажденный (0°С) раствор диметиламина (0.18 г, 4.0 ммоль) и пиридина (0.25 мл, 3.2 ммоль) в дихлорметане. Через 2 часа реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривание растворителя в вакууме и кристаллизация остатка из смеси этилацетата и гексана дает 0.370 г (50% выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.77 (6Н, с, СН3), 2.91 (3Н, с, СН3), 2.97 (3Н, с, СН3), 4.53 (2Н, с, CH2), 4.93 (2Н, с, CH2), 6.43 (1H, с, СН), 7.03 (2Н, м, ароматика), 7.41 (2Н, м, ароматика). HRMS (ES+) вычислено для C18H22FN2O6 [М+Н]+: 381.146190. Найдено: 381.146382.
Соединение 22: 3-[Диметилкарбамоилметокси-(4-фторбензил)-карбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000102
Раствор N-диметилкарбамоилметокси-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-ацетамида (0.065 г, 0.17 ммоль в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывают при температуре 0°С с 0.34 мл (0.34 ммоль) 1 М водным раствором гидроксида лития. Через час реакционную смесь подкисляют 1 N раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (сульфатом магния) и выпаривают в вакууме. Кристаллизация твердого остатка из смеси этилацетата и гексана дает 0.043 г (74% выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 118-120°С. 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион); (смесь енольной и кетоформ, 7:3); форма енола: 2.83 (3Н, с, NCH3), 2.88 (3Н, с, NCH3), 4.79 (2Н, с, СН2), 4.94 (2Н, с, СН2), 6,47 (1H, с, СН), 7.18 (2Н, м, ароматика), 7.38 (2Н, м, ароматика), 13.2 (1Н, уширенный, ОН), 13.7 (1Н, уширенный, ОН). HRMS (ES+) вычислено для C15H18FN2O6 [M+H]+: 341.114890. Найдено: 341.115095.
ПРИМЕР 23
Соединение 23-А: O-Метилоксим 4-ацетамидобензальдегида
Figure 00000103
Реакция 4-ацетамидобензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде твердого вещества белого цвета (98% выход). 1H ЯМР показывает соотношение 95:5 смесь Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 2.19 (3Н, с, СН3), 3.96 (3Н, с, ОСН3), 7.22 (1H, уширенный с, NH), 7.53 (4Н, м, ароматика), 8.01 (1Н, с, СН).
Соединение 23-В: N-4-Ацетамидобензил-О-метилгидроксиламин
Figure 00000104
Восстановление O-метилоксима 4-ацетамидобензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде восковообразного твердого вещества (100% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 2.16 (3Н, с, СН3), 3.49 (3Н, с, ОСН3), 4.00 (2Н, с, NCH2), 7.26 (1Н, уширенный с, NH), 7.29 (2Н, м, ароматика), 7.46 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 186-188°С (разложение). Вычислено для C10H14N2O2-HCl-H2O: С, 50.87; Н, 6.66; N, 11.87. Найдено: С, 50.77; Н, 6.44; N, 12.16.
Соединение 23-С: N-(4-Ацетиламинобензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид
Figure 00000105
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-ацетамидобензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (92% выход): температура плавления 212-215°С (разложение) (дихлорметан - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.73 (6Н, с, СН3), 2.16 (3Н, с, СН3), 3.67 (3Н, с, ОСН3), 4.78 (2Н. с, NCH2), 6.39 (1H, с, СН), 7.32 (3Н, м, ароматика и NH), 7.45 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C17H2ON2O6: С, 57.87; Н, 5.86; N, 7.94. Найдено: С, 57.76; Н, 5.68; N, 8.51.
Соединение 23: 3-[(4-Ацетиламинобензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000106
Омыление N-(4-ацетиламинобензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]~диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (83% выход): температура плавления 155°С (разложение) (этилацетат). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): смесь ротамеров и кето-енольных изомеров; 2.02 (3Н, с, СН3), 3.71 (3Н, с, ОСН3), 4.8 (2Н, с, NCH2), 6.30 (1Н, с, СН), 7.2 (2Н, м, ароматика), 7.52 (2Н, м, ароматика), 9.93 (ОН). Вычислено для С14Н16N2O6: С, 54.54; Н, 5.23; N, 9.09. Найдено: С, 54.06; Н, 5.57; N, 8.39.
ПРИМЕР 24
Соединение 24: 3-[Карбоксиметокси-(4-фторбензил)-карбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000107
Раствор [[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден]-(4-фторбензил)-аминоокси] уксусной кислоты (0.20 г, 0.56 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывают при температуре 0°С с 1.7 мл (1.7 ммоль) 1 М водным раствором гидроксида лития. Через 2 часа реакционную смесь подкисляют 1 N раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (сульфатом магния) и выпаривают в вакууме. Кристаллизация остатка твердого вещества из смеси этилацетата и гексана дает 0.083 г (47% выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 135-138°С. 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): (смесь енольной и кетоформ, 7:3); форма енола: 4.65 (2Н, с, СН2), 4.92 (2Н, с, СН2), 6.51 (1Н, с, СН), 7.18 (2Н, м, ароматика), 7.37 (2Н, м, ароматика), 13.17 (1Н, уширенный, ОН). Вычислено для C13H12FNO7: С, 49.85; Н, 3.86; N, 4.47. Найдено: С, 49,83; Н, 3.90; N, 4.37.
ПРИМЕР 25
Соединение 25-А: O-Метилоксим 4-метилбензальдегида
Figure 00000108
Реакция 4-метилбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксим в виде прозрачного масла (95% выход), температура плавления 80-85°С/4 Торр (перегонка из колбы в колбу, температура бани равна температуре окружающей среды). ВЭЖХ показывает соотношение 94:6 смеси Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 2.39 (3Н, с, СН3), 3.99 (3Н, с, ОСН3), 7.2 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика), 7.5 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика), 8.07 (1Н, с, СН).
Соединение 25-В: O-метилл-N-(4-метилбензил)-гидроксиламин
Figure 00000109
Восстановление O-метилоксима 4-метилбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (76% выход): температура плавления 70-80°С/3.5 Торр (перегонка из колбы в колбу, температура воздушной бани равна температуре окружающей среды). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 2.36 (3Н, с, СН3), 3.54 (3Н, с, ОСН3), 4.04 (2Н, с, NCH2), 5.7 (уширенный, NH), 7.17 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика), 7.26 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 162-164°С. Вычислено для C9H13NO-HCl: С, 57.60; Н, 7.51; N, 7,46. Найдено: С, 57.87; Н, 7.45; N, 7.25.
Соединение 25-С: 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(4-метилбензил)-ацетамид
Figure 00000110
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-метилбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (78% выход): температура плавления 108-110°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.92 (6Н, с, СН3), 2.5 (3Н, с, СН3), 3.84 (3Н, с, ОСН3), 4.97 (2Н, с, NCH2), 6.57 (1Н, с, СН), 7.31 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика), 7.42 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика). Вычислено для C16H19NO5: С, 62.94; Н, 6.27; N, 4.59. Найдено: С, 63.14; Н, 5.93; N, 4.34.
Соединение 25: 2-Гидрокси-3-[метокси-(4-метилбензил)-карбамоил] акриловая кислота
Figure 00000111
Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(4-метилбензил)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (95% выход): температура плавления 108-111°С (разложение) (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 2.37 (3Н, с, СН3), 3.72 (3Н, с, ОСН3), 4.83 (2Н, с, NCH2), 6.59 (1Н, с, СН), 7.18 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика), 7.25 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика). Вычислено для C13H15NO5: С, 58.86; Н, 5.70; N, 5.28. Найдено: С, 58.66; Н, 5.71; N, 5.23.
ПРИМЕР 26
Соединение 26-А: O-Метилоксим 4-фтор-3-метилбензальдегида
Figure 00000112
Реакция 4-фтор-3-метилбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (100% выход). 1H ЯМР показывает соотношение 9:1 смесей Е- и Z-изомеров. 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 2.29 (3Н, уширенный с, СН3), 3.96 (3Н, с, ОСН3), 7.0 (1Н, м, ароматический), 7.34 (1Н, м, ароматический), 7.4 (1Н, м, ароматический), 8.0 (1H, с, СН).
Соединение 26-В: N-(4-Фтор-3-метилбензил)-O-метилгидроксиламин
Figure 00000113
Восстановление O-метилоксима 4-фтор-3-метилбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (94% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 2.27 (3Н, уширенный с, СН3), 3.50 (3Н, с, ОСН3), 3.97 (2Н, уширенный с, NCH2), 5.67 (1Н, уширенный, NH), 6.95 (1Н, м, ароматический), 7.11-7.17 (2Н, м, ароматика. Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 162°С. Вычислено для C9H12FNO-HCl: С, 52.56; Н, 6.37; N, 6.81. Найдено: С, 52.80; Н, 6.33; N. 6.70.
Соединение 26-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фтор-3-метилбензил)-N-метоксиацетамид
Figure 00000114
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-фтор-3-метилбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (95% выход): температура плавления 107-108°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН3), 2.26 (3Н, уширенный с, СН3), 3.69 (3Н, с, ОСН3), 4.75 (2Н, с.NCH2), 6.39 (1H, с, СН), 6.95 (1Н, м, ароматический), 7.13-7.19 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C16H18FNO5: С, 59.43; Н, 5.61; N, 4.33. Найдено: С, 59.24; Н, 5.47; N 4.29.
Соединение 26: 3-[(4-Фтор-3-метилбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000115
Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фтор-3-метилбензил)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (96% выход, температура плавления 120-122°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 2.27 (3Н, уширенный с, СН3), 3.71 (3Н, с, ОСН3), 4.77 (2Н, с, NCH2), 6.56 (1H, с, СН), 6.97 (1Н, м, ароматический), 7.1-7.15 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C13H14FNO5: С, 55.12; Н, 4.98; N, 4.94. Найдено: С, 55.06; Н, 4.91; N, 4.83.
ПРИМЕР 27
Соединение 27-А: O-метилоксим 3-фтор-4-метилбензальдегида
Figure 00000116
Реакция 3-фтор-4-метилбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (94% выход). 1H ЯМР показывает соотношение 9:1 смесей Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 2.28 (3Н, уширенный с, СН3), 3.97 (3Н, с, ОСН3), 7.15-7.29 (3Н, м, ароматика), 7.99 (1H, с, СН).
Соединение 27-В: N-(3-Фтор-4-метилбензил)-O-метилгидроксиламин
Figure 00000117
Восстановление O-метилоксима 3-фтор-4-метилбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (57% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 2.25 (3Н, уширенный с, СН3), 3.50 (3Н, с, ОСН3), 3.99 (2Н, уширенный с, NCH2), 5.71 (1Н, уширенный, NH), 7.01 (2Н, м, ароматика), 7.13 (1Н, м, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 140-142°С. Вычислено для C9H12FNO-HCl: С, 52.56; Н, 6.37; N, 6.81. Найдено: С, 52.63; Н, 6.30; N, 6.78.
Соединение 27-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(3-фтор-4-метилбензил)-N-метоксиацетамид
Figure 00000118
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(3-фтор-4-метилбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (100% выход): температура плавления 131°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН3), 2.25 (3Н, уширенный с, СН3), 3.69 (3Н, с, ОСН3), 4.77 (2Н, с, NCH2), 6.39 (1Н, с, СН), 7.0-7.03 (2Н, м, ароматика), 7.13 (1H, м, ароматический). Вычислено для C16H18FNO5: С, 59.43; Н, 5.61; N, 4.33. Найдено: С, 59.51; Н, 5.60; N, 4.24.
Соединение 27: 3-[(3-Фтор-4-метилбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000119
Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(3-фтор-4-метилбензил)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (100% выход): температура плавления 99°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 2.26 (3Н, уширенный с, СН3), 3.72 (3Н, с, ОСН3), 4.79 (2Н, с, NCH2), 6.56 (1Н, с, СН), 7.0 (2Н, м, ароматика), 7.16 (1Н, м, ароматический). Вычислено для C13HuFNO5: С, 55.12; Н, 4.98; N, 4.94. Найдено: С, 54.82; Н, 4.90; N, 4.80.
ПРИМЕР 28
Соединение 28-А: O-Метилоксим 4-трифторметилбензальдегида
Figure 00000120
Реакция 4-трифторметилбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (100% выход). 1Н ЯМР показывает соотношение 9:1 смесей Е- и Z-изомеров. 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 4.00 (3Н, с, ОСН3), 7.62 (2Н, м, ароматика), 7.69 (2Н, м, ароматика), 8.08 (1H, с, СН).
Соединение 28-В: O-Метил-N-(4-трифторметилбензил)-гидроксиламин
Figure 00000121
Восстановление O-метилоксима 4-трифторметилбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (73% выход). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.49 (3Н, с, ОСН3), 4.09 (2Н, с, NCH2), 5.80 (1Н, уширенный с, NH), 7.48 (2Н, м, ароматика), 7.60 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 132-133°С. Вычислено для C9H10F3NO-HCl: С, 44.74; Н, 4.59; N, 5.80. Найдено: С, 44.71; Н, 4.53; N, 5.68.
Соединение 28-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(4-трифторметилбензил)-ацетамид
Figure 00000122
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с O-метил-N-(4-трифторметилбензил)-гидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (97% выход): температура плавления 110°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с, СН3), 3.71 (3Н, с, ОСН3), 4.87 (2Н, с, NCH2), 6.40 (1Н, с, СН), 7.47 (2Н, м, ароматика), 7.59 (2Н, м, ароматика). Вычислено для С16Н16F3NO5: С, 53.49; Н, 4.49; N, 3.90. Найдено: С, 53.48; Н, 4.53; N, 3.83.
Соединение 28: 2-Гидрокси-3-[метокси-(4-трифторметилбензил)-карбамоил] акриловая кислота
Figure 00000123
Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(4-трифторметилбензил)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (94% выход): температура плавления 108-110°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.74 (3Н, с, ОСН3), 4.90 (2Н, с, NCH2), 6.58 (1Н, с, СН), 7.45 (2Н, м. ароматика), 7.62 (2Н, м, ароматика). Вычислено для С13Н12F3NO5: С, 48.91; Н, 3.78; N, 4.38. Найдено: С, 48.96; Н, 3.79; N, 4.29.
ПРИМЕР 29
Соединение 29-А: O-Метилоксим 4-фтор-2-трифторметилбензальдегида
Figure 00000124
Реакция 4-фтор-2-трифторметилбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (93% выход). 1Н ЯМР показывает соотношение 92:8 смесей Е- и Z-изомеров. 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 4.00 (3Н, с, ОСН3), 7.25 (1Н, м, ароматический), 7.37 (1Н, м, ароматический), 8.08 (1Н, м, ароматический), 8.36 (1Н, уширенный с, СН).
Соединение 29-В: N-(4-Фтор-2-трифторметилбензил)-O-метилгидроксиламин
Figure 00000125
Восстановление O-метилоксима 4-фтор-2-трифторметилбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (35% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.55 (3Н, с, ОСН3), 4.21 (2Н, с, NCH2), 5.76 (1Н, уширенный, NH), 7.26 (1Н, м, ароматический), 7.38 (1Н, м, ароматический), 7.64 (1Н, м, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 138-140°С. Вычислено для C9H9F4NO-HCl: С, 41.64; Н, 3.88; N, 5.39. Найдено: С, 41.49; Н, 3.68; N, 5.26.
Соединение 29: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фтор-2-трифторметилбензил)-N-метоксиацетамид.
Figure 00000126
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-фтор-2-трифторметилбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (98% выход): температура плавления 129-130°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с, СН3), 3.69 (3Н, с, ОСН3), 5.04 (2Н, с, NCH2), 6.45 (1Н, с, СН), 7.21 (1H, м, ароматический), 7.37 (1Н, м, ароматический), 7.47 (1Н, м, ароматический). Вычислено для C16H15F4NO5: С, 50.94; Н, 4.01; N, 3.71. Найдено: С, 50.96; Н, 4.07; N, 3.66.
ПРИМЕР 30
Соединение 30-А: O-Метилоксим 2-хлор-4-фторбензальдегида
Figure 00000127
Реакция 2-хлор-4-фторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (93% выход), 1Н ЯМР показывает соотношение 9:1 смеси Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.99 (3Н, с, ОСН3), 6.99 (1H, м, ароматический), 7.12 (1Н, м, ароматический), 7.87 (1H, м, ароматический), 8.41 (1H, с, СН).
Соединение 30-В: N-(2-Хлор-4-фторбензил)-O-метилгидроксиламин
Figure 00000128
Восстановление O-метилоксима 2-хлор-4-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью дихлорметан - этилацетата 95:5) (54% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.55 (3Н, с, ОСН3), 4.16 (2Н, с, NCH2), 6.99 (1Н, м, ароматический), 7.15 (1Н, дд, J=2.5 Гц и J=8.6 Гц, ароматический), 7.41 (1Н, дд, J=6.0 Гц и J=8.6 Гц, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 159°С. Вычислено для C8H9ClFNO-HCl: С, 42.50; Н, 4.46; N, 6.20. Найдено: С, 42.50; Н, 4.36; N, 5.98.
Соединение 30-С: N-(2-Хлор-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид
Figure 00000129
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(2-хлор-4-фторбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (97% выход): температура плавления 127-128°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с, СН3), 3.70 (3Н, с, ОСН3), 4.95 (2Н, с, NCH2), 6.41 (1H, с, СН), 6.96 (1H, м, ароматический), 7.13 (1Н, дд, J=2.5 Гц и J=8.7 Гц, ароматический), 7.38 (1H, дд, J=6.1 Гц и J=8.6 Гц, ароматический). Вычислено для C15H15ClFNO5: С, 52.41; Н, 4.39; N, 4.07. Найдено: С, 52.49; Н, 4.15; N, 3.76.
Соединение 30: 3-[(2-Хлор-4-фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000130
Омыление N-(2-хлор-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (98% выход): температура плавления 140-143°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): смесь кетоенольных форм 25:75; енол: 3.72 (3Н, с, ОСН3), 4.96 (2Н, с, NCH2), 6.33 (1H, с, СН), 7.25 (1H, м, ароматический), 7.41 (1H, м, ароматический), 7.50 (1H, м, ароматический); keto: 3.64 (3Н, с, ОСН3), 3.98 (2Н, с, CH2), 4.84 (2Н, с, СН2). Вычислено для C12H11ClFNO5: С, 47.46; Н, 3.65; N, 4.61. Найдено: С, 47.45; Н, 3.61; N, 4.56.
ПРИМЕР 31
Соединение 31-А: O-Метилоксим 2-изопропоксибензальдегида
Figure 00000131
Реакция 2-изопропоксибензальдегида (Hach, Collect. Czech. Comnrun., 23, 1958, 1902-1907) с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (96% выход). 1Н ЯМР показывает соотношение 95:5 смеси Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 1.33 (6Н, д, J=6.1 Гц, СН3), 3.97 (3Н, с, ОСН3), 4.56 (1Н, м, СН), 6.90 (2Н, м, ароматика), 7.30 (1Н, м, ароматический), 7.79 (1Н, дд, J=2.0 Гц и J=7.6 Гц, ароматический), 8.47 (1Н, с, СН).
Соединение 31-В: N-(2-Изопропоксибензил)-O-метилгидроксиламин
Figure 00000132
Восстановление O-метилоксима 2-изопропоксибензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (83% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.35 (6Н, д, J=6.1 Гц, СН3), 3.56 (3Н, с, ОСН3), 4.07 (2Н, уширенный с, NCH2), 4.59 (1Н, м, СН), 6.08 (1H, уширенный с, NH), 6.86-6.91 (2Н, м, ароматика), 7.20-7.24 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 90°С. Вычислено для C11H17NO2-HCl: С, 57.02; Н, 7.83; N, 6.04. Найдено: С, 56.93; Н, 7.64; N, 5.96
Соединение 31-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(2-изопропокси-бензил)-N-метоксиацетамид
Figure 00000133
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(2-изопропокси-бензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (93% выход): температура плавления 103°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.34 (6Н, д, J=6.0 Гц, СН3), 1.75 (6Н, с, СН3), 3.68 (3Н, с, ОСН3), 4.60 (1Н, м, СН), 4.95 (2Н, уширенный с, NCH2), 6.44 (1Н, с, СН), 6.89 (2Н, м, ароматика), 7.2-7.3 (2Н, rn, ароматика). Вычислено для С18Н23NO6: С, 61.88; Н, 6.64; N, 4.01. Найдено: С, 61.22; Н, 6.33; N, 3.87.
Соединение 31: 2-Гидрокси-3-[(2-изопропоксибензил)-метоксикарбамоилакриловая кислота
Figure 00000134
Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(2-изопропоксибензил)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде сиропа белого цвета (92% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.33 (6Н, д, J=6.1 Гц, СН3) 3.69 (3Н, с, ОСН3), 4.60 (1Н, м, СН), 4.91 (2Н, с, NCH2), 6.60 (1Н, с, СН), 6.87-6.92 (2Н, м, ароматика), 7.21-7.28 (2Н, м, ароматика). HRMS (МАВ N2) вычислено для С15Н19NO6 [М+]: 309.121238: найдено: 309.120947.
ПРИМЕР 32
Соединение 32-А: трет-Бутиловый эфир 4-формилбензойной кислоты
Figure 00000135
Суспензию 4-карбоксибензальдегида (5.2 г, 34.6 ммоль) в тетрагидрофуране (130 мл) нагревают в атмосфере аргона с ди-трет-бутилдикарбонатом (15.3 г, 70.0 ммоль) и 4 -диметиламинопиридином (1.28 г, 10.0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 22°С в течение 72 часов. После растворения в дихлорметане реакционную смесь промывают последовательно 5% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривание растворителя при пониженном давлении и хроматография остатка на силикагеле (элюирование смесью толуол-этилацетат, 95:5) дает на выходе 2.43 г (34% выход) названного эфира в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.61 (9Н, с, трет-Bu), 7.92 (2Н, д, J=8.3 Гц, ароматика), 8.13 (2Н, д, J=8.3 Гц, ароматика), 10.09 (1Н, с, СН).
Соединение 32-В: трет-Бутиловый эфир 4-(метоксииминометил) бензойной кислоты
Figure 00000136
Реакция трет-бутилового эфира 4-формилбензойной кислоты с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат, 96:4) (79% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.60 (9Н, с, трет-Bu), 4.00 (3Н, с, ОСН3), 7.62 (2Н, д, J=8.0 Гц, ароматика), 7.97 (2Н, д, J=8.0 Гц, ароматика), 8.08 (1Н, с, СН).
Соединение 32-С: трет-Бутиловый эфир 4-(метоксиаминометил) бензойной кислоты
Figure 00000137
Восстановление 4-(метоксииминометил) бензойной кислоты трет-бугилового эфира цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (56% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.59 (9Н, с, трет-Bu), 3.49 (3Н, с, ОСН3), 4.09 (2Н, с, NCH2), 7.41 (2Н, д, J=8.6 Гц, ароматика), 7.96 (2Н, д, J=8.6 Гц, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 130-132°С. Вычислено для C13H19NO3-HCl: С, 57.04; Н, 7.36; N, 5.12. Найдено: С, 56.90; Н, 7.27; N, 5.00.
Соединение 32-D: трет-Бутиловый эфир 4-({[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино}-метил) бензойной кислоты
Figure 00000138
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с трет-бутиловым эфиром 4-(метоксиаминометил)-бензойной кислоты, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (93% выход): температура плавления 137-138°С (дихлорметан - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.58 (9Н, с, трет-Bu), 1.76 (6Н, с, СН3), 3.67 (3Н, с, ОСН3), 4.87 (2Н, с, NCH2), 6.40 (1H, с, СН), 7.39 (2Н, д, J=8.2 Гц, ароматика), 7.95 (2Н, д, J=8.2 Гц, ароматика). Вычислено для C20H25NO7: С, 61.37; Н, 6.44; N, 3.58. Найдено: С, 61.23; Н, 6.25; N, 3.52.
Соединение 32-Е: 4-(([2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино]-метил) бензойная кислота
Figure 00000139
Раствор трет-бутилового эфира 4-({[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино}-метил) бензойной кислоты (0.60 г, 1.53 ммоль) в дихлорметане (25 мл) нагревают при температуре 22°С с трифторуксусной кислотой (6 мл) и полученную смесь перемешивают в течение часа. Выпаривание растворителя в вакууме и перекристаллизация твердого остатка дает 0.457 г (89% выход) желаемого продукта в виде кристаллов белого цвета: температура плавления 217-219°С (дихлорметан - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц, ДМСО-d6) δ (частей на миллион): 1.70 (6Н, с, СН3), 3.72 (2Н, с, ОСН3), 4.89 (2Н, с, NCH2), 6.18 (1Н, с, СН), 7.39 (2Н, д, J=8.3 Гц, ароматика), 7.91 (2Н, д, J=8.3 Гц, ароматика), 12.9 (1Н, уширенный с, ОН). Вычислено для С16Н17NO7: С, 57.31; Н, 5.11; N, 4.18. Найдено: С, 57.33; Н, 5.08; N, 4.25.
Соединение 32: Метиловый эфир 4-{[(3-карбокси-3-гидроксиакрилоил)-метоксиамино]-метил} бензойной кислоты
Figure 00000140
Омыление 4-({[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино}-метил) бензойной кислоты, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (66% выход); температура плавления 123-125°С. 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): смесь енольной и кетоформ 7:3; форма енола 3.75 (3Н, с, ОСН3), 4.97 (2Н, с, NCH2), 6.34 (1Н, с, СН), 7.4 (2Н, д, J=8.3 Гц, ароматика), 7.92 (2Н, д, J=8.3 Гц, ароматика), 13.2 (2Н, уширенный, ОН); кетоформа, 3.65 (3Н, с, ОСН3), 3.97 (2Н, с, CH2), 4.87 (2Н, с, NCH2). Вычислено для С13Н13NO7-0.2 H2O: С, 52.25; Н, 4.52; N, 4.69. Найдено: С, 52.17; Н, 4.42; N, 4.64.
ПРИМЕР 33
Соединение 33: 4-({[2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-адетил]-метоксиамино]-метил)-N-метилбензамид.
Figure 00000141
Раствор 4-({[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино}-метил)бензойной кислоты (0.150 г, 0.45 ммоль) в дихлорметане (2 мл) нагревают при температуре 22°С с оксалилхлоридом (0.08 мл) и следами (капиллярными) N,N-диметилформамида и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель и избыток реагента выпаривают в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане (2 мл). Этот раствор добавляют по каплям к охлажденному (5°С) раствору метиламина (0.5 ммоль, 0.25 мл 2 М раствор в тетрагидрофуране) и пиридину (0.01 мл) в дихлорметане (2 мл). Через час при температуре 22°С реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают последовательно 0.1 N раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривание растворителя при пониженном давлении и хроматография остатка на силикагеле (элюирование смесью этилацетата и ацетонитрила от 0 до 5%) дает на выходе 0.060 г (38% выход) названного амида в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): 1.69 (6Н, с, СН3), 2.77 (3Н, д, J=4.5 Гц, NCH3), 3.72 (2Н, с, ОСН3), 4.85 (2Н, с, NCH2), 6.18 (1Н, с, СН), 7.35 (2Н, д, J=8.2 Гц, ароматика), 7.79 (2Н, д, J=8.2 Гц, ароматика), 8.41 (1H, уширенный кв, NH).
ПРИМЕР 34
Соединение 34-А: O-Метилоксим 3-(4-фторфенил)-пропиональдегида
Figure 00000142
Реакция 3-(4-фторфенил)-пропиональдегида (Dickinson, R.P.; Dack, К.N.; Steele, J.; Tute, M.S. Bioorg. Med. Chem. Letty 6, 14, 1996, 1691-1696) с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (97% выход), температура плавления 65-75°С/1.5 Торр (перегонка из колбы в колбу, температура бани равна температуре окружающей среды). 1Н ЯМР показывает соотношение 6:4 смеси Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 2.51 и 2.65 (2Н, 2 м, CH2), 2.8 (2Н, м, СН2), 3.84 и 3.88 (3Н, 2 с, ОСН3), 6.67 (т, J=5.5 Гц, СН), 7.0 (2Н, м, ароматика), 7.16 (2Н, м, ароматика), 7.40 (т, J=4.2 Гц, СН).
Соединение 34-В: N-[3-(4-Фторфенил)-пропил]-O-метилгидроксиламин
Figure 00000143
Восстановление O-метилоксима 3-(4-фторфенил)-пропиональдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле и перегонки в вакууме (75% выход): температура плавления 70-75°С/0.7 Торр (перегонка из колбы в колбу, температура бани равна температуре окружающей среды). 1Н ЯМР 400 МГц (CHCl3) δ (частей на миллион): 1.85 (2Н, м, CH2), 2.68 (2Н, т, J=7.9 Гц, СН2), 2.95 (2Н, т, J=7.1 Гц, СН2), 3.56 (3Н, с, ОСН3), 5.58 (1Н, уширенный, NH), 6.99 (2Н, м, ароматика), 7.17 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 97-100°С. Вычислено для C10H14FNO-HCl: С, 54.67; Н, 6.88; N, 6.38. Найдено: С, 54.72; Н, 6.71; N, 6.42.
Соединение 34-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-[3-(4-фторфенил)-пропил]-N-метоксиацетамид
Figure 00000144
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-[3-(4-фторфенил)-пропил]-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (97% выход): температура плавления 90-91°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.77 (6Н, с, СН3), 1.98 (2Н, м, СН2), 2.64 (2Н. т, J=7.9 Гц, СН2), 3.71 (2Н, т, J=7.6 Гц, NCH2), 3.73 (3Н, с, ОСН3), 6.41 (1Н, уширенный с, СН), 6.98 (2Н, м, ароматика), 7.16 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C17H20FNO5: С, 60.53; Н, 5.98; N, 4.15. Найдено: С, 60.43; Н, 5.99; К 4.09.
Соединение 34: 3-{[3-(4-Фторфенил)-пропил]-метоксикарбамоил}-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000145
Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-[3-(4-фторфенил)-пропил]-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (98% выход): температура плавления 86°С (разложение) (эфир-гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 2.0 (2Н, м, СН2), 2.65 (2Н, т, J=7.8 Гц, CH2), 3.72 (2Н, т, J=7.1 Гц, NCH2), 3.75 (3Н, с, ОСН3), 6.57 (1Н, с, СН), 7.0 (2Н, м, ароматика), 7.17 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C14H16FNO5: С, 56.56; Н, 5.43; N, 4.71. Найдено: С, 56.78; Н, 5.49; N, 4.69.
ПРИМЕР 35
Соединение 35-А: O-метилоксим 3-(3,4-дихлорфенил)-пропиональдегида
Figure 00000146
Реакция 3-(3,4-дихлорфенил)-пропиональдегида (Heck, J. Amer. Chem. Soc., 90, 1968, 5526) с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (91% выход), температура плавления 80-90°С/0.5 Торр (перегонка из колбы в колбу, температура бани равна температуре окружающей среды). 1Н ЯМР показывает соотношение 55:45 смеси Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 2.63 и 2.76 (2Н, 2 м, СН2), 2.9 (2Н, м, СН2), 3.96 и 4.01 (3Н, 2 с, ОСН3), 6.77 (т, J=5.5 Гц, СН7), 7.16-7.5 (3Н, м, ароматика и СН).
Соединение 35-В: N-[3-(3,4-Дихлорфенил)-пропил]-O-метилгидроксиламин
Figure 00000147
Восстановление O-метилоксима 3-(3,4-дихлорфенил)-пропиональдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле и перегонки в вакууме (48% выход): температура плавления 75-80°С/0.3 Торр (перегонка из колбы в колбу, температура бани равна температуре окружающей среды). 1Н ЯМР 400 МГц (CHCl3) δ (частей на миллион): 1.81 (2Н, м, CH2), 2.63 (2Н; т, J=7.8 Гц, CH2), 2.90 (2Н, т, J=7.1 Гц, СН2), 3.52 (3Н, с, ОСН3), 5.55 (уширенный, NH), 7.01 (1Н, дд, J=2.0 Гц и J=8.1 Гц, ароматический), 7.27 (1Н, уширенный д, ароматический), 7.32 (1Н, д, J=8.1 Гц, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 81-83°С. Вычислено для C10H13Cl2NOHCl: С, 44.39; Н, 5.22; N, 5.18. Найдено: С, 44.57; Н, 5.05; N, 5.18.
Соединение 35-С: N-[3-(3,4-Дихлорфенил)-пропил]-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид
Figure 00000148
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-[3-(3,4-дихлорфенил)-пропил]-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (95% выход): температура плавления 105-106°С (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.91 (6Н, с, СН3), 2.13 (2Н, м, СН2), 2.77 (2Н, т, J=7.9 Гц, СН2), 3.86 (2Н, т, J=7.0 Гц, NCH2), 3.88 (3Н, с, ОСН3), 6.54 (1Н, уширенный с, СН), 7.2 (Н, уширенный дд, ароматический), 7.44 (1Н, уширенный д, J=2 Гц, ароматический), 7.50 (1Н, д, J=8.1 Гц, ароматический). Вычислено для C17H19Cl2NO5: С, 52.59; Н, 4.93; N, 3.61. Найдено: С, 52.68; Н, 5.08; N, 3.50.
Соединение 35: 3-{[3-(3,4-Дихлорфенил)-пропил]-метоксикарбамоил}-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000149
Омыление N-[3-(3,4-дихлорфенил)-пропил]-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (97% выход): температура плавления 106°С (разложение) (этилацетат - гексан). 1Н ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.97 (2Н, м, CH2), 2.61 (2Н, т, J=7.7 Гц, CH2), 3.71 (2Н, т, J=6.9 Гц, NCH2), 3.73 (3Н, с, ОСН3), 6.54 (1Н, с, СН), 7.03 (1Н, дд, J=2.0 Гц и J=8.24 Гц, ароматический), 7.28 (1Н, д, J=2.0 Гц, ароматический), 7.35 (1Н, д, J=8.24 Гц, ароматический). Вычислено для C14H15Cl2NO5: С, 48.29; Н, 4.34; N, 4.02. Найдено: С, 48.34; Н, 4.24; N, 3.98.
ПРИМЕР 36
Соединение 36-А: трет-Бутиловый эфир (3,4-дихлорбензилиденаминоокси) уксусной кислоты
Figure 00000150
Конденсация 3,4-дихлорбензальдегида с гидрохлоридом гидроксиламина с последующим взаимодействием с трет-бутилбромацетатом, используя аналогичную методику, описанную для получения соединения 6-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью дихлорметан - гексан 1:1) (94% выход). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.52 (9Н, с, трет-Bu), 4.63 (2Н, с, OCH2), 7.41 (1Н, дд, J=1.9 Гц и J=8.6 Гц, ароматический), 7.47 (1Н, д, J=8.6 Гц, ароматический), 7.71 (1Н, д, J=1.9 Гц, ароматический), 8.13 (1Н, с, СН).
Соединение 36-В: трет-Бутиловый эфир [N-(3,4-дихлорбензил)аминоокси] уксусной кислоты
Figure 00000151
Восстановление трет-бутилового эфира (3,4-дихлорбензилиденаминоокси) уксусной кислоты, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (50% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (С6D6) δ (частей на миллион): 1.4 (9Н, с, трет-Bu), 3.6 (2Н, уширенный с, NCH2), 4.1 (2Н, с, ОСН2), 6.35 (1Н, уширенный, NH7), 6.75 (1Н, дд, J=2.0 Гц и J=8.1 Гц, ароматический), 7.07 (1Н, д, J=8.1 Гц, ароматический), 7.24 (Н, д, J=2.0 Гц, ароматический).
Соединение 36: трет-Бутиловый эфир {(3,4-дихлорбензил)-[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-ацетил]-аминоокси} уксусной кислоты
Figure 00000152
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с трет-бутиловым эфиром [N-(3,4-дихлорбензил)аминоокси] уксусной кислоты, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (49% выход): температура плавления 127-129°С (этилацетат - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 1.51 (9Н, с, трет-Bu), 1.78 (6Н, с, СН3), 4.38 (2Н, с, СН2), 4.90 (2Н, с, СН2), 6.49 (1Н, с, СН), 7.28 (1Н, дд, J=2.5 Гц и J=8.0 Гц, ароматический), 7.41 (1Н, д, J=8.0 Гц, ароматический), 7.53 (1Н, д, J=2.5 Гц, ароматический). Вычислено для С20Н23Cl2NO7: С, 52.19; Н, 5.04; N, 3.04. Найдено: С, 52.25; Н, 5.11; N, 2.93.
ПРИМЕР 37
Соединение 37-А: 4-Фторбензальдегид O-(2-хлорэтил)-оксим
Figure 00000153
Суспензию гидрида натрия (10.0 ммоль, 0.40 г 60% суспензия в минеральном масле) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывают при температуре 25°С 1-бром-2-хлорэтаном (2 мл, 23.8 ммоль), затем добавляют по каплям в течение более 10 минут раствор оксима 4-фторбензальдегида (1.39 г, 10.0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученную смесь затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Охлажденную смесь разбавляют этилацетатом, промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя при пониженном давлении и хроматография остатка на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат, 8:2) дает 0.80 г (40% выход) названного оксима в виде прозрачного масла. 1H ЯМР 400 МГц (CDCl3) δ (частей на миллион): 3.81 (2Н, т, J=6.0 Гц, CH2), 4.4 (2Н, т, J=6.0 Гц, СН2), 7.10 (2Н, м, ароматика), 7.60 (2Н, м, ароматика), 8.13 (1Н, с, СН).
Соединение 37-В: O-(2-Хлорэтил)-N-(4-фторбензил)-гидроксиламин
Figure 00000154
Восстановление O-(2-хлорэтил)-оксима 4-фторбензальдегида, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (65% выход) после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат, 7:3). 1Н ЯМР 400 МГц (C6D6) δ (частей на миллион): 3.31 (2Н, т, J=6.0 Гц, СН2), 3.61 (2Н, т, J=6.0 Гц, СН2), 3.65 (2Н, с, NCH2), 5.14 (1Н, уширенный с, NH), 6.87 (2Н, м, ароматика), 6.98 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета. Вычислено для C9H11ClFNO-HCl: С, 53.08; Н, 5.44; N, 6.88. Найдено: С, 53.17; Н, 5.31; N, 7.07.
Соединение 37-С: O-(2-Диметиламиноэтил)-N-(4-фторбензил)-гидроксиламин
Figure 00000155
Раствор O-(2-хлорэтил)-N-(4-фторбензил)-гидроксиламина (0.327 г, 1.6 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревают с раствором диметиламина (16 ммоль, 8 мл 2 М раствор в тетрагидрофуране). Затем добавляют иодид натрия (0.06 г) и полученную смесь герметизитруют и нагревают при температуре 55°С в течение 16 часов. Охлажденную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает на выходе 0.310 г (91% выход) сырой названный гидроксиламин в виде масла светло-коричневого цвета, которые используют без очистки на следующей стадии. 1Н ЯМР 400 МГц (С6D6) δ (частей на миллион): 2.19 (6Н, с, NCH3), 2.47 (2Н, т, J=6.1 Гц, СН2), 3.82 (2Н, с, NCH2), 3.84 (2Н, т, J=6.1 Гц, СН2), 6.9 (2Н, м, ароматика), 7.11 (2Н, м, ароматика).
Соединение 37-D: N-(2-Диметиламиноэтокси)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-ацетамид
Figure 00000156
Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с O-(2-диметиламиноэтил)-N-(4-фторбензил)-гидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (30% выход): температура плавления 95-96°С (эфир - гексан). 1H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): 1.70 (6Н, с, СН3), 2.16 (6Н, с, NCH3), 2.44 (2Н, т, J=5.3 Гц, СН2), 3.97 (2Н, т, J=5.3 Гц, СН2), 4.79 (2Н, с, NCH2), 6.52 (1Н, с, СН), 7.18 (2Н, м, ароматика), 7.34 (2Н, м, ароматика). Вычислено для С18H23FNO5: С, 59.00; Н, 6.32; N, 7.64. Найдено: С, 58.73; Н, 6.13; N, 7.40.
Соединение 37: 3-[(2-Диметиламиноэтокси)-(4-фторбензил)-карбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота
Figure 00000157
Омыление N-(2-диметиламиноэтокси-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде порошка белого цвета после доведения значения рН до 5 (1 N HCl), хроматографии на силикагеле с обращенной фазой (Waters, С-18, 125 А) и высушивания заморозкой (68% выход). 1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d6) δ (частей на миллион): в основном кетоформа 2.73 (6Н, с, NCH3), 3.22 (2Н, уширенный с, СН2), 3.72 (2Н, уширенный с, CH2), 4.18 (2Н, уширенный с, OCH2), 4.81 (2Н, с, NCH2), 7.17 (2Н, м, ароматика), 7.38 (2Н, м, ароматика). HRMS (МАВ N2) вычислено для C15H19FN2O5 [M+]: 326.127800: найдено: 326.127864. Вычислено для С15H19FN2O5-H2O: С, 52.32; Н, 6.15; N, 8.14. Найдено: С, 52.80; Н, 5.79; N, 8.02.
ПРИМЕР 38
Соединение 38-А: [[2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-(4-фторбензил)-аминоокси]-ацетилхлорид
Figure 00000158
Соединение 38-А получают из соединения 22-А, используя методику, описанную при получении соединения 22-В.
Способ для получения соединений 38-61
Амин (0.165 ммоль) VI-A на схеме VI, объединяют с силикагелем, функционированным 2-(2-пиридил)этилом, (0.38 ммоль эквивалентов) в 1 мл 1,2-дихлорэтана при температуре 5°С. К нему добавляют [[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-(4-фторбензил)-аминоокси]-ацетилхлорид (0.165 ммоль), растворенный в 1 мл 1,2-дихлорэтана. Через час при температуре 25°С реакционную смесь отфильтровывают и очищают с помощью препаративной автоматизированной ВЭЖХ по Шимадзу (Waters XTerraтм C-8, 5μ, 19×100 мм, растворитель А: Вода 5 мМ NH4OAC; Растворитель В: Ацетонитрил).
Полученные соединения анализируют, используя следующие ЖХ/МС условия.
Колонка: Х Terra 5 мкм C-8, 4.6×30 мм
Растворитель: Растворитель А: 10% CH3CN - 90% H2О, 5 мМ NH4OAC
Растворитель В: 90% СН3CN - 10% Н2O, 5 мМ NH4OAC
Градиент: от 100% растворителя А/0% растворителя В до 0% растворителя А/100% растворителя В
Градиентное время: 2 минуты, время задержки 1 минута.
Скорость потока: 4 мл/минуту.
Определение длины волны 220 нм.
Время задержки соединения (RT) приведено в таблице, представленной ниже. Данные масс-спектрометрии (МС) определены с помощью прибора для снятия масс-спектра Micromass ZMD Platform TSQ 7000 ЖХ/МС в положительном электроспрее. Результаты представлены в таблице, приведенной ниже.
Figure 00000159
Соединение Х RT Формула MS
38
Figure 00000160
 1.34 C20H23FN2O7 423
Соединение X RT формула MS
39
Figure 00000161
 1.95 С34Н36FN3O6 602
40
Figure 00000162
 1.53 С24Н26FN5O6 500
41
Figure 00000163
 1.69 C24H25FN2O6 457
42
Figure 00000164
 1.68 C23H22F2N2O6 461
43
Figure 00000165
 1.75 С23Н22ClFN2O6 477
44
Figure 00000166
 1.64 C24H25FN2O7 473
45
Figure 00000167
 1.71 C24H25FN2O6 457
46
Figure 00000168
 1.79 С24Н22F4N2O6 511
47
Figure 00000169
 1.72 C24H24F2N2O6 475
Соединение X RT Формула MC
48
Figure 00000170
 2.08 С33Н33Cl2FN2О6 643
49
Figure 00000171
 1.87 C27H31FN2O6 499
50
Figure 00000172
 1.72 C23H29FN2O6 449
51
Figure 00000173
 1.53 C22H27FN2O7 451
52
Figure 00000174
 1.48 C21H27FN2O8 455
53
Figure 00000175
 1.81 C24H33FN2O6 465
54
Figure 00000176
 2.08 C28H41FN2O6 521
55
Figure 00000177
 1.98 C28H37FN2O6 517
Соединение X RT Формула MC
56
Figure 00000178
 1.53 C21H25FN2O8 453
57
Figure 00000179
 1.47 С24Н26FN3О6 472
58
Figure 00000180
 1.49 C22H29FN2O8 469
59
Figure 00000181
 1.31 C23H28FN3O7 478
60
Figure 00000182
 1.43 C18H21FN2O6 381
61
Figure 00000183
 1.59 C20H25FN2O6 409
ПРИМЕР 39
Способ получения соединений 62-79
Каждое из соединений 38-61 (0.05 ммоль) растворяют в 2 мл смеси 1:1 ТГФ/H2O и обрабатывают 0.15 мл 1 М LiOH (в воде) при температуре 5°С в течение 1.5 часов. Реакционную смесь гасят 0.25 мл 1 М HCl. После выпаривания растворителя каждое соединение очищают с помощью фильтрования через картридж Varian Bond Elute С-18 (Varian Inc. Palo Alto California), используя Н2О, затем смесь 1:1-Н2О/ацетонитрил, чтобы элюировать продукт. Данные масс-спектрометрии (MC) определены с помощью масс-спектрометра Micromass ZMD Platform TSQ 7000 ЖХ/МС в отрицательном электроспрее.
Figure 00000184
Соединение X Формула MC
62
Figure 00000160
 C17H19FN2O7 381
63
Figure 00000161
 С31Н32FN3О6 560
64
Figure 00000163
 C21H21FN2O6 415
65
Figure 00000164
 C20H18F2N2O6 419
66
Figure 00000165
 C20H18ClFN2O6 435
67
Figure 00000166
 C21H21FN2O7 431
68
Figure 00000167
 C21H21FN2O6 415
69
Figure 00000168
 C21H18F4N2O6 469
70
Figure 00000169
 C21H20F2N2O6 433
Соединение X формула MC
71
Figure 00000170
 C30H29Cl2FN2O6 601
72
Figure 00000171
 C24H27FN2O6 457
73
Figure 00000172
 C20H25FN2O6 407
74
Figure 00000175
 C21H29FN2O6 423
75
Figure 00000176
 С25Н37FN2O6 479
76
Figure 00000177
 С25Н33FN2O6 475
77
Figure 00000181
 С20Н24FN3O7 436
78
Figure 00000182
 C15H17FN2O6 339
79
Figure 00000183
 C17H21FN2O6 367
ПРИМЕР 40
Ингибирующая активность в отношении ВИЧ Интегразы
В таблице, приведенной ниже, приведен процент ингибирования ВИЧ интегразы в присутствии 50 мкМ соединений 1-24 и 62-79. Для каждой реакции 5 пмоль биотин меченного субстрата ДНК связывают с 100 уг стрептавидина, в виде шариков в оболочке PVT SPA (Amersham Pharmacia Biotech). Рекомбинантную интегразу (0.26 нг) инкубируют с шариками в течение 90 минут при температуре 37°С. Несвязанный фермент удаляют путем промывания комплекса с последующим добавлением ингибиторов и 0.1 фмоль Р33, меченной целевой ДНК. Реакцию останавливают путем добавления ЭДТА при окончательной концентрация 10 мМ. Образцы обсчитывают с помощью прибора TopCountNXT (Packard) и используют СРМ в качестве меры интегрирования. Условия реакции приведены в статье A.Engelman и R.Craigie, J.Virol. 69, 5908-5911 (1995). Последовательности субстратной и целевой ДНК описаны в статье Nucleic Acid Research 22, 1121-1122 (1994). Тестируемые соединения по настоящему изобретению в таких опытах имеют IC50' приблизительно от 0.01 до 50 мкМ.
Соединение % ингибирования при 50 мкМ
1 99
2 99.9
3 99.9
4 99.9
5 99.9
6 99.9
7 99.9
8 99.9
9 99.9
10 99.9
11 99.9
12 99.9
13 99.9
14 99.9
Соединение % ингибирования при 50 мкМ
15 99.0
16 99.0
17 99.9
18 96.0
19 99.9
20 99.9
21 99.9
22 99.9
23 65.0
24 99.9
62 >99%
63 >99%
64 >99%
65 >99%
66 >99%
67 >99%
68 >99%
69 >99%
70 >99%
71 >99%
72 >99%
73 >99%
74 >99%
75 >99%
76 >99%
77 >99%
78 >99%
79 >99%
Ингибирование ВИЧ-репликации
Культуры клеток для тестов получают, используя единичный цикл рекомбинантного вируса ВИЧ, экспессирующего люциферазу Ренелла. Привовирусную активность оценивают путем измерения продуцирования люциферазы в инфицированных клетках спустя 5 дней после инфицирования. Чувствительность вируса к соединениям определяют путем инкубирования в присутствии серийно разбавляемых соединений. 50%-ная Эффективная концентрация (ЕС50) вычислена при использовании экспоненциальной формы уравнения эффекта медианы, где (Fa)=1/[1+(ED50/конц.лекарства)м] - тестируемые соединения по настоящему изобретению в таких анализах имеют ЕС50' приблизительно от 0.02 до 50 мкМ. В таблице, приведенной ниже, приведен процент ингибирования вируса при концентрации соединения 1.6 мкМ для набора представленных соединений.
Соединение % ингибирования при 1.6 мкМ
3 96
4 90
5 96
15 33
31 47
3-С 96
4-В 87
5-В 94
ПРИМЕР 41
Гидролиз пролекарств в физиологических условиях
Как показано на схеме VII, соединения формулы VII-A, где R1 и R2 являются теми, как определены для формулы I, гидролизуют при значении рН, равным 7 (37°С), чтобы получить на выходе соответствующий 2-гидроксиакрилсодержащий VII-B, и являющийся, таким образом, полезным в виде пролекарства.
Figure 00000185
В эксперементе, чтобы оценить гидролиз соединений, таких как VII-A, соединение 3-С добавляют к 25 мМ фосфатного буфера (рН 7) при концентрации 0.03 мг/мл. Реакционную массу инкубируют при температуре 37°С в течение 24 часов. Точки временных интервалов анализируют с помощью ВЭЖХ, идентифицируя оба соединения 3-С и 3, исходную кислоту. Результаты приведены в таблице.
Гидролиз соединения 3-С при рН 7 (37°С)
Время (часы) Концетрация соединения 3-С (мг/мл) Концетрация соединения 3 (мг/мл)
0 0.026 0.001
0.5 0.022 0.008
1 0.017 0.012
1.5 0.013 0.014
2 0.010 0.016
4 0.003 0.021
6 0.001 0.022
Пример 42
Были приготовлены и закапсулированы композиции с использованием соединения по примеру 3-С
Компонент Концентрация в капсулах
100 мг 200 мг
Пример 3-С 100.00 200.00
Безводная лактоза 65.00 41.25
Микрокристаллическая целлюлоза 111.00 34.75
Натрия крахмала гликолат 15.00 15.00
Диоксид кремния 6.00 6.00
Стеарат магния 3.00 3.00
Общий чистый вес (мг) 300.00 300.00
Непрозрачные твердые желатиновые капсулы серого цвета, размер #00 1 штука  
Непрозрачные твердые желатиновые капсулы серого цвета, размер #0   1 штука

Claims (16)

1. Соединение формулы I
Figure 00000186
в которой R1 представляет собой арил, C1-С6алкиларил или, когда R1 является незамещенным или независимо замещенным, 1-3 R3;
каждый R3 независимо выбирают из Н, галогена, CN, C1-С6алкила, OR4, С1-С10алкил-O-R4, CO2R5, С1-С10алкил-CO2R5, N(R6)(R7), С1-C10алкил-N(R6)(R7) или C1-С6галогеналкила;
R2 представляет собой C1-С10алкил, C1-С6алкиларил, C1-C5алкил-O-гетероарил, С1-C10алкил-OR4, С1-C10алкил-СО2R5, С1-C10алкил-N(R6)(R7) или С1-C10алкил-CON(R6)(R7);
каждый R4 независимо выбран из С1-C6алкила, С3-С6 циклоалкила или C1-C9алкил-N(R6)(R7);
каждый R5 независимо выбран из Н или -C1-С6алкила;
каждый R6 независимо выбран из Н, C1-С6алкила, арила, гетероарила, C1-С6алкиларила, С1-C6алкилгетероарила, C(O)-С1-C6алкила или С1-C6алкил-CO2R5;
каждый R7 независимо выбран из Н, С1-C6алкила, арила или гетероарила;
R11 представляет собой -H;
R12 представляет собой -С1-C6алкил;
R13 представляет собой -С1-C6алкил,
В1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000187
n имеет значение 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил или -С1-C2алкилфенил, где фенил является незамещенным или независимо замещенным 1-3 R3;
каждый R3 независимо выбран из Н, галогена, CN, С1-C6алкила, CO2R5, N(R6)(R7), CON(R6)(R7), трифторметила;
R2 представляет собой С1-C6алкил, СН2-фенил, CH2-CO2R5, С1-C2-алкил-N(R6)(R7), CH2-CON(R6)(R7),
R12 и R13 представляют собой С1-C6алкил;
B1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000187
3. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой
Figure 00000188
где R14, R14' и R14" каждый независимо выбран из циано, водорода или галогена;
R2 представляет собой С1-C2алкил или -СН2С(O)N(СН3)2;
В1 представляет собой
Figure 00000189
4. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из:
3-[(4-фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловой кислоты;
3-[(3,4-дифторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловой кислоты;
3-[(3-бром-4-фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловой кислоты;
3-[(3-циано-4-фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловой
кислоты;
3-[(4-фтор-3-метилбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловой
кислоты;
3-[этокси-(4-фторбензил)-карбамоил]-2-гидроксиакриловой кислоты.
5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой
Figure 00000190
где R14, R14' и R14" каждый независимо выбран из циано, водорода или галогена;
R2 представляет собой С1-C2алкил или -СН2С(O)Н(СН3)2;
В1 представляет собой
Figure 00000191
в которой R12 и R13 каждый независимо является С1-C6алкилом.
6. Соединение по п.5, где R12 и R13 представляют собой метил.
7. Соединение по п.6, выбранное из группы, состоящей из:
2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-метоксиацетамида;
N-(3,4-дифторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида;
N-(3-бром-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида;
N-(3-циано-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диохолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида;
2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фтор-3-метилбензил)-N-метоксиацетамида;
2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-]-N-этокси-N-(4-фторбензил)-ацетамида.
8. Соединение формулы
Figure 00000192
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
9. Соединение формулы
Figure 00000193
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
10. Соединение формулы
Figure 00000194
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
11. Соединение формулы
Figure 00000195
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
12. Соединение формулы
Figure 00000196
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
13. Соединение формулы
Figure 00000197
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
14. Соединение формулы
Figure 00000198
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
15. Соединение формулы
Figure 00000199
или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
16. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ВИЧ-интегразу, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
RU2004119963/04A 2001-12-12 2002-12-06 Ингибиторы вич-интегразы и содержащие их фармацевтические композиции RU2284315C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33967401P 2001-12-12 2001-12-12
US60/339,674 2001-12-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004119963A RU2004119963A (ru) 2006-01-10
RU2284315C2 true RU2284315C2 (ru) 2006-09-27

Family

ID=23330105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004119963/04A RU2284315C2 (ru) 2001-12-12 2002-12-06 Ингибиторы вич-интегразы и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6777440B2 (ru)
EP (1) EP1467695A2 (ru)
JP (1) JP2005515206A (ru)
KR (1) KR20040065251A (ru)
CN (1) CN1617849A (ru)
AR (1) AR037770A1 (ru)
AU (1) AU2002366604A1 (ru)
BR (1) BR0214842A (ru)
CA (1) CA2469592C (ru)
CO (1) CO5590909A2 (ru)
HR (1) HRP20040534A2 (ru)
HU (1) HUP0402675A2 (ru)
IL (1) IL162325A0 (ru)
IS (1) IS7305A (ru)
MX (1) MXPA04005623A (ru)
NO (1) NO20042916L (ru)
NZ (1) NZ533413A (ru)
PE (1) PE20030763A1 (ru)
PL (1) PL370664A1 (ru)
RU (1) RU2284315C2 (ru)
TW (1) TWI252757B (ru)
UY (1) UY27577A1 (ru)
WO (1) WO2003049690A2 (ru)
ZA (1) ZA200404628B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US7094909B2 (en) 2001-06-11 2006-08-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
US7169932B2 (en) 2001-06-11 2007-01-30 Pfizer Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
PA8586801A1 (es) 2002-10-31 2005-02-04 Pfizer Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso
BRPI0407052A (pt) 2003-01-27 2006-01-17 Pfizer Inibidores da hiv-integrase, composições farmacêuticas, e métodos para sua utilização
US6890942B2 (en) * 2003-05-16 2005-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Acyl sulfonamides as inhibitors of HIV integrase
US20050215544A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
US7776863B2 (en) * 2004-03-24 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating HIV infection
WO2005103051A1 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Inhibitors of the hiv integrase enzyme
WO2005103003A2 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
US7507838B2 (en) * 2004-09-01 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of Z-5-carboxymethylene-1,3-dioxolan-4-ones
US20060058286A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Mark Krystal Methods of treating HIV infection
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
WO2008004100A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Therapeutic compounds
UA105778C2 (ru) * 2008-12-05 2014-06-25 Сінгента Партісіпейшнс Аг Пиразол-4-n-алкоксикарбоксамиды как микробиоциды, композиция, содержащая их, и способ борьбы с заражением полезных растений фитопатогенными микроорганизмами или его предупреждение с их использованием
WO2011076765A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
WO2012065963A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
MX343274B (es) 2010-11-15 2016-10-31 Viiv Healthcare Uk Ltd Inhibidores de la replicacion del vih.
DK2841413T3 (en) * 2012-04-26 2017-10-30 Bayer Cropscience Ag METHOD FOR PREPARING N- (5-CHLOR-2-ISOPROPYLBENZYL) CYCLOPROPANAMINE

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR029304A1 (es) * 1998-06-26 2003-06-25 Daiichi Seiyaku Co DERIVADOS DE PROPIONILO SUSTITUIDOS, PRODUCTO FARMACEUTICO, USO PARA LA FABRICACION DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LA PREVENCION Y/O TRATAMIENTO DE HIPERCOLESTEROLEMIA, HIPERLIPEMIA O ARTERIOESCLEROSIS, COMPOSICIoN FARMACÉUTICA Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS

Also Published As

Publication number Publication date
IS7305A (is) 2004-06-10
JP2005515206A (ja) 2005-05-26
CN1617849A (zh) 2005-05-18
TW200301105A (en) 2003-07-01
CO5590909A2 (es) 2005-12-30
NZ533413A (en) 2006-09-29
MXPA04005623A (es) 2004-12-06
PL370664A1 (en) 2005-05-30
US6777440B2 (en) 2004-08-17
IL162325A0 (en) 2005-11-20
CA2469592C (en) 2005-08-23
CA2469592A1 (en) 2003-06-19
US20030176495A1 (en) 2003-09-18
TWI252757B (en) 2006-04-11
HRP20040534A2 (en) 2005-04-30
BR0214842A (pt) 2005-01-11
NO20042916L (no) 2004-09-10
RU2004119963A (ru) 2006-01-10
HUP0402675A2 (hu) 2005-03-29
ZA200404628B (en) 2005-09-01
AU2002366604A1 (en) 2003-06-23
EP1467695A2 (en) 2004-10-20
WO2003049690A3 (en) 2004-01-22
WO2003049690A2 (en) 2003-06-19
UY27577A1 (es) 2003-07-31
PE20030763A1 (es) 2003-09-13
KR20040065251A (ko) 2004-07-21
AR037770A1 (es) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2284315C2 (ru) Ингибиторы вич-интегразы и содержащие их фармацевтические композиции
US20040110804A1 (en) HIV integrase inhibitors
TWI714951B (zh) 帽依賴性核酸內切酶抑制劑
JP2011523956A (ja) 癌の治療のために用いることができる化合物
AU2001269895B2 (en) Hiv integrase inhibitors
PT1392642E (pt) Novos compostos na qualidade de agentes anti- -inflamatórios, imunomoduladores e anti-proliferativos
US20070299114A1 (en) Biaryl Derivatives
BG107889A (bg) Тетралонови производни като антитуморни средства
AU2001269895A1 (en) HIV integrase inhibitors
CA2838703C (en) Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
CA2702536A1 (en) Novel histone deacetylase inhibitors
WO2004103278A2 (en) Acyl sulfonamides as inhibitors of hiv integrase
JPH07138214A (ja) 置換アミド酸誘導体
JP2007126358A (ja) フェニルアラニン誘導体
US20050043370A1 (en) HIV integrase inhibitors
KR20140081687A (ko) 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JPH01156974A (ja) ベンゾジオキソール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20061207