CN1617849A - Hiv整合酶抑制剂 - Google Patents

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J·班维勒
R·雷米拉德
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Abstract

本发明涉及HIV整合酶的抑制作用，并且涉及对AIDS或ARC的治疗方法，所述方法包括给予(式I)的化合物或其互变异构体，或药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。式I中R1、R2和B1如本文中定义。

Description

HIV整合酶抑制剂
背景技术
人免疫缺陷病毒(HIV)已被确定为是引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因学媒介。AIDS是一种以破坏免疫系统和丧失抵抗威胁生命的机遇性感染的能力为特征的致命疾病。最近的统计(UNAIDS：Report on the Global HIV/AIDS Epidemic，1998年12月)显示全球范围内高达三千三百万人感染了这种病毒。除了大量的个体已经感染外，这种病毒还在继续扩散。估计1998年一年内就有六百万新的感染者。同年，大约有二百五十万人因HIV和AIDS而死亡。
现在已有许多抗病毒药可用于对抗该感染。根据这些药物靶向的病毒蛋白和它们作用的模式，可将它们分为三类。具体地讲，沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦和氨普奈韦是HIV表达的天冬氨酰蛋白酶的竞争抑制剂。齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他滨和阿巴卡韦是核苷逆转录酶抑制剂，它们以底物类似物的形式起到停止病毒cDNA合成的作用。非核苷逆转录酶抑制剂，奈韦拉平、地位韦啶和依法韦仑以非竞争机理抑制病毒cDNA的合成。单独使用这些药物可有效降低病毒复制。但由于病毒容易对所有已知药物产生耐药性，因而这种效果仅仅是临时的。然而，组合疗法在许多患者中已被证实对降低病毒和抑制耐药性非常有效。在广泛采用组合疗法的美国，与HIV有关的死亡数量减少了(Palella，F.J.；Delany，K.M.；Moorman，A.C.；Loveless，M.O.；Furher，J.；Satten，G.A.；Aschman，D.J.；Holmberg，S.D.N.Engl.J.Med.1998，338，853)。
不幸的是，并非所有的患者对这种疗法均产生应答，许多患者对这种疗法没有效果。事实上，约30-50％的患者对组合疗法无效。在大多数情况下，治疗失效是由于病毒耐药性引起。而病毒耐药性又是在伴随高病毒耐药性突变速率的感染过程中，有HIV-1的快速更新产生。在这些情况下，由于不充分的药物效价引起的不完全病毒抑制，对复杂药物组的不良顺从性以及所暴露的内在药理学屏障提供了发生耐药性的肥沃基础。更令人不安的是近来的发现表明即是在病毒原生质含量低于可检测的水平时，仍继续着低水平的复制(＜50复制/ml)(Carpenter，C.C.J.；Cooper，D.A.；Fischl，M.A.；Gatell，J.M.；Gazzard，B.G.；Hammer，S.M.；Hirsch，M.S.；Jacobsen，D.M.；Katzenstein，D.A.；Montaner，J.S.；Richman，D.D.；Saag，M.S.；Schecter，M.；Schoolery，R.T.；Thompson，M.A.；Vella，S.；Yeni，P.G.；Volberding，P.A.JAMA 2000，283，381)。由此可见，人们需要新的抗病毒药物，优选靶向其它病毒酶以更进一步降低耐药性的速率和抑制病毒的复制。
HIV表达3种酶，即逆转录酶、天冬氨酰蛋白酶和整合酶，所有这些是开发用于治疗AIDS的药物的潜在抗病毒目标。然而，整合酶是仅有的现有疗法不能作为目标的病毒酶。整合酶是引起病毒cDNA插入宿主细胞基因组的原因，这种插入是病毒生命周期的关键步骤。在该过程中包含许多不连续的步骤，包括通过由每个3′-末端除去两个碱基加工病毒cDNA和将凹缺末端连接到宿主DNA。研究显示在不存在功能整合酶时，将不感染HIV。因此，整合酶抑制剂可用于治疗AIDS和HIV感染。
已报导了许多酶抑制剂。它们包括核苷酸基抑制剂，已知的DNA结合剂，含有儿茶酚和酰肼的衍生物(Neamati，N.；Sunder，S.；Pommier，Y.，Drug Disc.Today，1997，2，487)。然而，由于它们没有得到临床活性化合物。因此，人们需要临床有效的HIV整合酶抑制剂。
发明概述
本发明涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
Figure A0282797000151
式I
其中：
R1为
-芳基、
-C1-C6烷基-芳基、
-C1-C6烷基-S(O)n-芳基、
-C1-C5烷基-O-芳基，或
其中R1为非取代或被1-3R3取代；
R3各自独立选自
-H、
-卤基、
-CN、
-C1-C6烷基、
-C3-C6环烷基、
-OR4、
-C1-C10烷基-O-R4、
-CO2R5、
-C1-C10烷基-CO2R5、
-N(R6)(R7)、
-C1-C10烷基-N(R6)(R7)、
-CON(R6)(R7)、
-C1-C10烷基-CON(R6)(R7)、
-S(O)nR8、
-C1-C10烷基-S(O)nR8、
-S(O)nN(R9)(R10)、
-C1-C10烷基-S(O)nN(R9)(R10)、
-芳基、
-O-芳基、
-杂芳基、
-O-杂芳基、
-C1-C6烷基-芳基、
-C1-C6烷基-杂芳基、
-C(O)-杂环基、
-C1-C10烷基-C(O)-杂环基，或
-C1-C6卤代烷基；
R2为
-H、
-C1-C10烷基、
-C3-C6环烷基、
-C1-C10卤代烷基、
-芳基、
-杂芳基、
-C1-C6烷基-芳基、
-C1-C5烷基-O-芳基、
-C1-C6烷基-杂芳基、
-C1-C5烷基-O-杂芳基、
-C1-C10烷基-OR4、
-C1-C10烷基-CO2R5、
-C1-C10烷基-N(R6)(R7)、
-C1-C10烷基-CON(R6)(R7)、
-C1-C10烷基-S(O)nR8、
-C1-C10烷基-S(O)nN(R9)(R10)，或
-C1-C10烷基-C(O)-杂环基；
R4各自独立选自
-H、
-C1-C6烷基、
-C3-C6环烷基、
-C1-C9烷基-CO2R5、
-C1-C9烷基-N(R6)(R7)、
-C1-C9烷基-CON(R6)(R7)、
-C1-C9烷基-S(O)nR8，或
-C1-C9烷基-S(O)nN(R9)(R10)；
R5各自独立选自
-H、
-C1-C6烷基、
-C3-C6环烷基，或
-C1-C6烷基-芳基；
R6各自独立选自
-H、
-C1-C6烷基、
-芳基、
-杂芳基、
-C1-C6烷基-芳基、
-C1-C6烷基-杂芳基、
-C(O)-C1-C6烷基、
-C(O)-芳基、
-C(O)-C1-C6烷基-芳基、
-C(O)-杂芳基、
-C(O)-C1-C6烷基-杂芳基、
-C(NH)NH2、
-S(O)NR8，或
-C1-C6烷基-CO2R5；
R7各自独立选自
-H、
-C1-C6烷基、
-芳基，或
-杂芳基；
R8各自独立选自
-C1-C6烷基、
-芳基，或
-杂芳基；
R9各自独立选自
-H、
-C1-C6烷基、
-C-C6烷基-芳基、
-C1-C6烷基-杂芳基、
-C(O)-C1-C6烷基、
-C(O)-芳基、
-C(O)-C1-C6烷基-芳基、
-C(O)-杂芳基、
-C(O)-C1-C6烷基-杂芳基、
-芳基，或
-杂芳基；
R10各自独立选自
-H、
-C1-C6烷基、
-C1-C6烷基-芳基、
-C1-C6烷基-杂芳基、
-芳基，或
-杂芳基；
R11为
-H、
-芳基、
-杂芳基、
-C3-C6环烷基、
-C1-C6烷基、
-C1-C6烷基-芳基、
-C1-C6烷基-杂芳基、
-C1-C6烷基-CO2R5，或
-C1-C6烷基-N(R6)(R7)；
R12为
-H、
-C1-C6烷基、
-芳基，或
-杂芳基；
R13为
-H、
-C1-C6烷基、
-芳基，或
-杂芳基；
B1选自
Figure A0282797000201
或 和
n为0、1或2。
本发明还涉及一种抑制HIV整合酶的方法，所述方法包括给予患者有效量的结构式la的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
Figure A0282797000204
式Ia
在式Ia中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如式I定义，而B2为
或
Figure A0282797000206
本发明还涉及一种治疗受HIV病毒感染的患者的方法或治疗AIDS或ARC的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的结构式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
另一个实施方案包括用于抑制HIV整合酶、治疗感染HIV病毒的患者或患有AIDS或ARC的患者的药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种式Ia化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及药学上可接受的载体。
发明的详细描述
在本发明中，除非另有声明，否则采用以下定义。
在符号“C”后面下标的数目定义在特定基团中可含有的碳原子数目。例如，“C1-C6”指含有1-6个碳原子的取代基。
本文所用术语“烷基”指具有指定碳原子数的饱和的，直链或支链单价烃基。这类烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基，叔丁基和其更高级的同系物和异构体如正戊基、正己基、2-甲基戊基等。卤代烷基是指被一个或多个卤素取代的烷基，例如三氟甲基。
术语“环烷基”是指非芳族3-6元环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“卤素”是指氯、溴、碘或氟。
“芳基”是指含有6-14个碳原子的芳香烃；实例包括苯基和萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基。
术语“杂环基团”是指由具有3-6个环原子并含有1-3个选自氮，氧或硫的杂原子的单环饱和杂环核所衍生的基团。杂环基团包括如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基。
“杂芳基”是指含有至少1个和至多4个选自氧，硫和氮的非碳原子的5或6元芳环。杂芳基的实例包括2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡嗪基，2-噻吩基，3-噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，哒嗪基，嘧啶基，1，3，5-三嗪基和1，3，5-三噻烷基。
在一个优选的实施方案中，可用于治疗AIDS的本发明化合物具有式II的结构：
式II
在式II中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如式I中的定义，而B2如式Ia中的定义。
而在本发明的另一个实施方案中，如下具有式III结构的化合物为优选的化学中间体，由该中间体形成用于治疗AIDS的化合物，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药。甚至更优选式III的化合物直接用作前药并可以化合物或药物制剂的形式作为前药给予患者。
式III
在式III中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12和R13如式I中的定义。
在一个更优选的实施方案中，本发明化合物具有下式IV的结构：
Figure A0282797000223
式IV
其中
R14各自独立选自
-CN、
-H，或
-卤素；
R15为
-CH2C(O)N(CH3)2或
-C1-C2烷基；和
B2如式Ia定义。
由于式I化合物存在酸性部分，因此如果需要，可通过加入药学上可接受的碱形成盐。这类碱加成盐包括由无机碱形成的盐，包括例如碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、铝盐和铵盐。此外，合适的碱加成盐包括生理学上可接受的有机碱的盐，例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N′-二氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、三甲吡啶、奎宁、喹啉、乙二胺、鸟氨酸、胆碱、N，N′-苄基苯乙胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)氨基甲烷和氢氧化四甲铵，和碱性氨基酸，例如赖氨酸、精氨酸和N-甲基谷氨酸。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。
胺基团的盐还可包括季铵盐，其中氨基氮带有合适的有机基团，例如烷基，烯基，炔基或芳烷基部分。
被碱性基团取代的式I化合物可作为通过酸加成形成的盐存在，酸加成盐由式I化合物和药学上可接受的无机酸或有机酸形成的盐，无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸；有机酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、琥珀酸、氨基磺酸或酒石酸。因此，这类药学上可接受的盐的实例包括氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，丙二酸盐，富马酸盐，氨基磺酸盐和酒石酸盐。
某些式I化合物和其盐还可以溶剂合物形式存在，例如与水形成水合物，或与有机溶剂，例如甲醇、乙醇或乙腈分别形成甲醇合物、乙醇合物或乙腈合物。本发明包括每种溶剂合物和它们的混合物。
本发明还包括式I化合物的药学上可接受的前药。前药是本发明化合物的衍生物，它带有化学或代谢可断裂的基团，通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明化合物。结构式I的化合物的前药可用常规方法与化合物的官能团，例如与氨基、羟基或羧基形成。前药衍生物形式通常提供溶解性，组织相容性或在哺乳动物有机体内延迟释放的优点(参见Bundgaard，H.，Design ofProdrugs，第7-9页，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域技术人员已知的酸衍生物，例如通过使母体酸性化合物与合适的醇反应制备的酯，或通过使母体酸化合物与合适的胺反应制备的酰胺。由本发明化合物的酸性侧基衍生的简单脂族或芳族酯是优选的前药。在某些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或(烷氧基羰基氧基)烷基酯。本发明的化合物的前药的实例包括化合物1-A、2-A、3-C、4-B、5-B、6-C、7-C、8-C、9-C、10-A、11-C、12-C、13-C、14-C、15-C、16-C、17-C、18-C、19-C、20-C、21-C、22-A、22-B、23-C、25-C、26-C、27-C、28-C、29、30-C、31-C、32-D、32-E、33、34-C、35-C、36、37-D、38-61。
此外，结构式I的化合物或其盐，溶剂合物或前药可显示多晶现象。本发明也包括任何这些多晶型物。
结构式I的某些化合物可含有一个或多个手性中心，存在不同的旋光体。当结构式I化合物含有一个手性中心时，化合物存在两种对映体形式。本发明包括两种对映体和对映体的混合物，例如外消旋混合物。对映体可通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映体盐，它们可通过结晶、气-液或液相色谱法、一种对映体与对映体特异试剂的选择性反应分离。显然，通过分离技术将所需的对映体转化为另一种化学实体时，则需要另外的步骤以形成所需的对映体形式。或者，特定对映体可使用旋光活性试剂，底物，催化剂或溶剂通过不对称合成方法合成，或通过不对称转变将一种对映体转化为其它对映体。
结构式I的某些化合物还可以可分离的不同稳定构象形式存在。由于围绕不对称单键的限制性旋转而形成的扭转不对称，例如由于空间位阻或环张力，能够分离不同的构象异构体。本发明包括结构式I化合物的每种构象异构体和它们的混合物。
结构式I的某些化合物可以两性离子形式存在，本发明包括结构式I化合物的每种两性离子形式和它们的混合物。
本发明的化合物还以互变异构体形式存在。因此，本发明还包括所有的互变异构体形式。
式Ia化合物可用于抑制HIV整合酶，预防或治疗人体免疫缺陷病毒的感染和治疗由此产生的病理症状，例如AIDS和ARC。治疗包括给予需要这种治疗的患者式Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或含有药物载体和治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药的药物组合物。
对本领域技术人员来说显然本文的治疗扩展到所确定的感染或综合征的预防或治疗。这包括在与病毒接触之前或之后开始治疗。此外，本发明可与其它抗HIV药物(HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂和HIV-进入抑制剂)、免疫调节剂、抗传染药和/或疫苗结合给药。
本发明化合物还用于抗病毒化合物的制备和筛选试验。此外，本发明化合物通过例如竞争抑制用于确定或测定其它抗病毒化合物与HIV整合酶的结合部位。
本发明化合物可以含有常规非毒性药学上可接受的载体，辅料和赋形剂的单位剂量制剂，经口，肠胃外(包括皮下注射，静脉内、肌内、胸骨内注射或输液)，吸入喷雾或直肠给药。
本发明还提供用于上述治疗方法的药物组合物。本发明的药物组合物含有有效量的式I化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在这种制剂中活性成份占制剂重量的0.1-99.9％。术语“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成份相容，并且对患者无害。
本发明的药物组合物通过已知的方法，使用已知和容易获得的成份制备。可采用本领域已知方法将本发明的组合物配制成在向患者给药后，能够提供活性成份的迅速，持续或延迟释放。在本发明的组合物制备过程中，通常将活性成份与载体混合、用载体稀释或用载体包封，所述包封载体可以是胶囊，小药囊，纸或其它容器形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体，半固体或液体物质，用作活性成份的载体，赋形剂或介质。因此，所述组合物可以是片剂，丸剂，散剂，珠，锭剂，小药囊，酏剂，混悬剂，乳液剂，溶液剂，糖浆剂，气溶胶(作为固体或液体介质)，软和硬明胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液，无菌包装的散剂等。
化合物可通过各种途径给药，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉、肌内和鼻内。
当口服给药时，这些组合物根据药剂领域已知的技术制备。对于口服给药，所述化合物通常用赋形剂，例如粘合剂、填料、润滑剂、膨胀剂、稀释剂、崩解剂等现有技术中已知的赋形剂配制。
用于肠胃外给药时，所述化合物在药学上可接受的无毒，肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中配制，例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、5％葡萄糖、Ringer溶液或等渗氯化钠溶液或合适的分散剂或增湿剂和悬浮剂，例如无菌、刺激性少的、不挥发油(包括合成甘油单酸酯或二酸酯)和脂肪酸(包括油酸)。
根据特定的治疗，可将本发明的化合物或其盐或溶剂合物配制成含有约0.1mg-约1000mg或以上的剂量的单位剂量制剂。单位剂量制剂的实例包括在10ml无菌玻璃安瓿中的5mg本发明的化合物。另一实例包括在20ml装于无菌玻璃安瓿中的等渗盐水中的约10mg本发明的化合物(药学上可接受盐的形式)。
本发明的化合物还可以1-100mg/kg体重的剂量范围，以分剂量向人体给药。一种优选剂量范围是分剂量口服1-20mg/kg体重。然而，应理解对于任何特定患者具体剂量水平和剂量的频率可以变化，取决于包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间长度、给药途径、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的模式和时间、排泄速率、联合给药情况、具体症状的严重程度和接受治疗的宿主的因素。
下面显示用于合成包含在本发明中的化合物的通用方法。如下显示的方法用于举例说明，无意于限制通过任何其它方法制备所述化合物。
对本领域技术人员而言显然许多方法可用于制备结构式I表示的本发明的化合物。结构式I的化合物可通过包括在化学领域中用于制备结构类似的化合物的已知方法或本文描述的新方法制备。用于制备结构式I化合物(或其药学上可接受的盐)的方法和用于制备如上定义的式I化合物的新中间体构成本发明的进一步特征，这些由如下方法举例说明，其中除非另有说明，否则一般基团的含义如上定义。应认识到为制备式I化合物，优选或必须将其中官能团使用常规保护基团保护，随后除去保护基团得到所述式I化合物。
因此，本文提供在任何上述描述中提供的式I化合物(或其药学上可接受的盐)的制备方法，该方法选自在如下实施例中描述的任何方法。
方案I和II举例说明不能通过商业途径获得的N-、O-二取代羟胺I-C和II-C的合成方法。在方案I中，使被1-3R3基团取代的苯甲醛I-A与羟胺或O-取代的羟胺衍生物缩合。当所述羟基未被取代(R2＝H)时，该位置可通过对适当取代的R2-X亲电体(X＝Cl、Br、I、-OTs、-OMs或-OTf)进行亲核反应而被官能化。本领域技术人员会理解该反应可通过多种不同方式进行。在酸性条件下，使用氰基硼氢化钠或相关的还原剂如三乙基甲硅烷可容易地将所得的肟I-B还原为相应的N-、O-二取代羟胺。在方案II中，采用Boc-酸酐将O-取代的羟胺酰化为中间体II-A。该中间体可在碱性条件下与适当取代的R1CH2-X亲电子体(X＝Cl、Br、I、-OTs、-OMs或-OTf)反应，得到Boc-保护的N-，O-二取代的羟胺II-B。除去所述Boc-保护基得到N-，O-二取代的羟胺II-C。本领域技术人员会理解可使用其它保护基或酰化剂代替Boc-基团来实现相同的转化。
                        方案I
                        方案II
如方案III所示，随后使用标准酰胺键形成化学方法，将所述N-，O-二取代的羟胺与二氧戊环III-A或III-B偶合。二氧戊环III-A和III-B的合成在实施例部分中描述。用NaOH或LiOH将所得的中间体III-C和III-D皂化，得到整合酶抑制剂III-E和III-F。
                      方案III
Figure A0282797000291
可用于制备本发明所描述的化合物的替代合成方法在方案IV中举例说明。所述酰化的N，O-二取代的羟胺IV-A可以II-C(如前述方法合成)为原料直接合成，或通过不同途径，以化合物IV-C为原料合成。IV-C可与N，O-双-Boc-羟胺反应，得到得到中间体IV-D。除去Boc-保护基后，在标准酰胺键形成条件下，用乙酰氯或乙酸酐酰化该中间体IV-D，得到IV-F。随后，通过适当活化的R2-X(X＝Cl、Br、I、-OTs、-OMs或OTf)的亲核取代，将羟基官能化，得到IV-A。在使用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂实施的Claisen反应中，所得中间体IV-A与草酸二甲酯缩合，得到酯IV-B。用NaOH或LiOH将所得酯皂化，得到整合酶抑制剂III-F。
                        方案IV
方案V以中间体20-C为原料，举例说明了化合物20、22-A、22-B、22和24的合成。
                        方案V
在方案VI中，使用草酰氯将化合物22-A转化为相应的酰氯(化合物38-A)。随后使用合适的碱催化剂，使该化合物与胺VI-A反应，得到中间体VI-B。该中间体在碱性条件下(LiOH)水解，得到抑制剂VI-C。
                        方案VI
Figure A0282797000321
实施例
以下具体实施例举例说明本发明化合物的合成，但不应认为是对本发明的领域或范围的限制。为了制备包含在本发明范围但又没有具体阐述的各种化合物，可对所述方法作出改变。此外，以稍有不同的方式制备与所述相同的化合物的方法变化对于本领域技术人员来说同样是显而易见的。
在如下实验方法中，在未具体说明时，所有温度均理解为摄氏度(℃)。核磁共振(NMR)波谱特征是指相对于用作参考标准的四甲基甲硅烷(TMS)，以ppm表示的化学位移(δ)。在质子NMR波谱数据中，报告的不同位移的相对面积相应于在分子中具体官能团的氢原子数目。多重性的位移特征报导为宽单峰(bs或br s)、宽双重峰(bd或brd)、宽三重峰(bt或br t)、宽四重峰(bq或br q)、单峰(s)、多重峰(m)、双重峰(d)、四重峰(q)、三重峰(t)、双重双峰(dd)、双重三峰(dt)和双重四重峰(dq)。用于采集NMR波谱的溶剂的实例有丙酮-d6(氘代丙酮)、DMSO-d6(全氘代二甲基亚砜)、D2O(重水)、CDCl3(氘代氯仿)和其它常规氘代溶剂。
用于本文的缩写是本领域广泛使用的常规缩写。其中有：calcd(计算值)、DMSO(二甲基亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、HPLC(高压液相色谱)、LC/MS(液相色谱，质谱)、LDA(二异丙基氨基化锂)、LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂)、SiO2(硅胶)、THF(四氢呋喃)、TFA(三氟乙酸)、Me(甲基)、Et(乙基)、Ph(苯基)、tBuOK(叔丁醇钾)、NaOMe(甲醇钠)、NaOEt(乙醇钠)、Boc(叔丁氧基羰基)和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)。
                        方法A
化合物A-1：(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁基二苯基甲硅烷基酯
Figure A0282797000331
将(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸(2.08g，11.9mmol)的无水二氯甲烷溶液(20ml)用三乙胺(1.83ml，13.1mmol)处理，随后在5分钟内滴加叔丁基二苯基甲硅烷基氯(3.44g，12.5mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。在22℃下保持3小时后，将反应混合物用甲苯(250ml)稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，剩余物经硅胶层析(4×12cm)使用甲苯和乙酸乙酯(0-2％)的混合液为洗脱液，得到4.90g(收率99％)的透明油状题述物质。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(s，9)，1.58(s，3)，3.05(m，2)，4.79(dd，1，J＝4,7)，7.4-7.8(m，10)。
化合物A-2：4-溴-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁基二苯基甲硅烷基酯
用N-溴代琥珀酰亚胺(9.35g，52.4mmol)和2，2′-偶氮二异丁腈(200mg)处理(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁基二苯基甲硅烷基酯(21.65g，52.4mmol)的四氯化碳溶液(160ml)。用500瓦特灯照射，将所得混合物加热回流(浴温85℃)。10分钟后，冷却反应混合物并过滤出琥珀酰亚胺。减压蒸发溶剂，得到题述溴化物，为浅黄色油状物(～26g)。该产物直接用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(s，9)，1.41(s，3)，1.80(s，3)，3.80(m，2)，7.3-7.7(m，10)。
化合物A-3：(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基羰基-亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮
Figure A0282797000342
将4-溴-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁基二苯基甲硅烷基酯(-26g，52.4mmol)的无水四氢呋喃溶液(160ml)冷却至0℃，在5分钟内，滴加1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(12.7g，78.8mmol)进行处理。将所得混合物在5℃下搅拌1.5小时。过滤出形成的固体，用少量四氢呋喃洗涤。滤液直接用于下一步骤中。
或者，所述反应混合物可用甲苯稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂得到油状物，该油状物经硅胶层析纯化，使用甲苯和乙酸乙酯的混合物(0-2％)作为洗脱液。得到油状的题述酯，收率30-50％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16(s，9)，1.76(s，6)，5.97(s，1)，7.4-7.8(m，10)。
化合物III-A：(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酸
在22℃下，纯(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基-羰基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(2.80g，6.82mmol)的四氢呋喃溶液(40ml)依次用乙酸(2ml)和1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(6.8ml)处理。在22℃下15分钟后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，并干燥(硫酸镁)。减压浓缩溶剂，剩余物在甲苯中研磨，得到1.00g(收率85％)题述化合物，为白色晶体状物质：mp 203-204℃(分解)。IR(KBr)v max(cm-1)：1805，1707和1662。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78(s，6)，5.89(s，1)。对C7H8O5的计算值：C，48.84；H，4.68；实测值：C，48.84；H，4.65。
由粗产物A-3制备(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酸
将粗制的(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基羰基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(52.4mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液依次用乙酸(13ml)和1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(50ml)处理。在22℃下保持15分钟后，将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将剩余物在甲苯中研磨，得到6.3g(三步总收率70％)题述物质，为白色固体(纯度＞95％，1H NMR)。
                           方法B
化合物B-1：(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
Figure A0282797000361
在22℃下，将(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸(13.20g，75.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)依次用咪唑(10.56g，0.155mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12.0g，79.6mmol)处理，将所得混合物在22℃下搅拌18小时。随后将所述反应混合物用甲苯(500ml)稀释，依次用水(3次)、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)后，减压蒸发溶剂，得到油状物。真空蒸馏，得到20.9g(收率96％)题述物质，为透明油状物：Bp 80-90℃/0.1托(串联玻璃瓶蒸馏法(bulbto bulb distillation)，空气浴温度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.33(s，3)，0.36(s，3)，1.00(s，9)，1.11(s，3)，1.37(s，3)，2.72(m，2)，4.35(dd，1，J＝4，6)。
化合物B-2：4-溴-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
Figure A0282797000362
将(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(20.9g，72.4mmol)的四氯化碳(200ml)溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(14.18g，79.6mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(0.30g)处理。用500W灯照射，将所得混合物加热回流。约5分钟后，观察到反应温和放热，再加热混合物5分钟。随后冰浴冷却反应混合物，并过滤出漂浮的琥珀酰亚胺，用少量的四氯化碳洗涤。滤液直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27(s，3)，0.28(s，3)，0.94(s，9)，1.66(s，3)，1.84(s，3)，3.62(m，2)。
化合物B-3：(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基羰基-亚甲基)-1，3-二氧戊环
将粗制的4-溴-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(72.4mmol)的四氯化碳(约-220ml)溶液冷却至0-5℃。在良好搅拌下，在10分钟内滴加1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(12.1g，79.6mmol)的无水四氢呋喃(125ml)溶液进行处理。形成了重的沉淀物，并逐渐形成颗粒状固体。1小时后，将固体物过滤，用少量的四氢呋喃洗涤。减压浓缩滤液，得到浅橙色油状物，该油状物直接用于下一步骤中。
化合物III-A：(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酸
Figure A0282797000372
在22℃下，将粗制的(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基羰基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(72.4mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液依次用乙酸(13ml，0.227mmol)和1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(73ml，73.0mmol)处理。在22℃下保持1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，依次用水和盐水洗涤并干燥(无水硫酸镁)。减压蒸发溶剂，将剩余物固体在甲苯(50ml)中研磨，得到7.70g(三步收率62％)题述Z-异构体，为白色结晶固体。浓缩母液，得到另外的0.2g 75∶25的Z和E异构体的混合物。Z-异构体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78(s，3)，5.89(s，1)。E-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.80(s，3)，6.03(s，1)。
                           方法C
化合物III-B：(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯
在22℃下，将(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酸(0.50g，2.9mmol)在无水二氯甲烷中的混合物(10ml)依次用草酰氯(0.5ml，5.8mmol)和痕量的(毛细管加入)N，N-二甲基甲酰胺处理。在22℃下保持1小时后，真空浓缩透明溶液，得到0.55g(定量)的题述酰氯，为白色结晶固体。
                           实施例1
化合物1-A：N-苄基-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯(0.33g，1.74mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至冷的(0-5℃)N-苄基-O-甲基-羟胺(0.288g，2.1mmol)(Keck，G.E.Wager，T.T.；McHardy，S.F.Tetrahedron，55，1999，11755-11772)和吡啶(0.21ml，2.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。随后移开冷却浴，在22℃下搅拌溶液1.5小时。接着通过通过加入水和乙酸乙酯将反应混合物猝灭。有机相依次用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，剩余物经硅胶层析(甲苯-乙酸乙酯，75∶25)，得到0.482g(收率94％)题述酰胺，为白色晶体：mp 109-110℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
1.80(6H，s)，3.67(3H，s)，4.84(2H，s)，6.41(1H，s)，7.29-7.37(5H，m)。对C15H17NO5的计算值：C 61.84，H 5.88，N 4.80；实测值：C 61.74，H5.94，N 4.76。
化合物1：3-(苄基-甲氧基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸
在22℃下，将N-苄基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-乙酰胺(0.267g，0.917mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)用1M的氢氧化钠水溶液(2ml，2mmol)处理。1小时后，将反应混合物用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发溶剂，得到0.220g(95％收率)题述物质，为白色固体。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.70(3H，s)，4.85(2H，s)，6.57(1H，s)，7.32-7.37(5H，m)。
                           实施例2
化合物2-A：N-苄基-N-苄氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
Figure A0282797000401
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N，O-二苄基-羟胺(Bhat，J.I.，Clegg，W.；Maskill，H.；Elsegood，M.R.J.；Menner，I.D.；Miatt，P.C.J.Chem.Soc.PerkinTrans.2，2000，1435-1446)反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率92％)：mp 107-108℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.72(6H，s)，4.76(2H，s)，4.84(2H，s)，6.36(1H，s)，7.28-7.38(10H，m)。
HRMS(MAB N2)对C21H21NO5[M+]的计算值：367.141973；实测值：367.140292。
化合物2：3-(苄基-苄氧基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸
按照制备化合物1的方法，将(N-苄基-N-苄氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺皂化，得到题述物质，为白色固体(收率93％)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：4.80(2H，s)，4.83(2H，s)，6.57(1H，s)，7.19-7.43(10H，m)。
                       实施例3
化合物3-A：O-甲基-4-氟-苯甲醛肟
将盐酸甲氧基胺(13.4g，0.16mol)在水(150ml)和四氢呋喃(50ml)的混合物中的溶液依次用乙酸钠(11.2g，0.136mol)和4-氟代苯甲醛(11.57g，93.2mmol)处理，将所得混合物在22℃下搅拌4小时。随后将反应混合物用乙醚稀释，用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到14.3g粗制题述物质，为透明油状物，该油状物直接用于下一步骤中。真空蒸馏等分试样，得到透明油状物；bp 45-50℃/0.5托。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.99(3H，s)，7.09(2H，m)，7.6(2H，m)，8.06(1H，s)。
化合物3-B：N-(4-氟-苄基)-O-甲基-羟胺
将O-甲基-4-氟代苯甲醛肟(93.2mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液用氰基硼氢化钠(9.18g，0.146mol)处理，接着在30分钟内滴加120ml2N氢氯酸的甲醇溶液进行处理。在22℃下保持96小时后，减压蒸发溶剂，剩余物用水淤浆化，用2N氢氧化钠水溶液将pH值调节至9。水相用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。剩余的油状物经硅胶层析纯化(洗脱液甲苯-乙酸乙酯0-10％)，得到5.92g(收率41％)题述胺，为透明油状物。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(pppm)：3.49(3H，s)，4.01(2H，s)，5.69(1H，broad s)，7.01(2H，m)，7.31(2H，m)。
得到的盐酸盐为白色固体：mp 170-171℃。对C8H10FNO-HCl的计算值：C，50.14；H，5.78；N，7.31。实测值：C，50.31；H，5.80；N，7.26。
在一个替代的方法中，在10℃下，在10分钟内，往O-甲基-4-氟代苯甲醛肟(0.82g，5.35mmol)的乙酸(8ml)溶液中少量多次加入氰基硼氢化钠(0.67g，10.7mmol)进行处理。将所得溶液在25℃下搅拌18小时。减压蒸发溶剂(与甲苯共蒸发两次)，将剩余物用水淤浆化并用2N氢氧化钠水溶液将pH值调节至9。将水相用乙醚萃取两次并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。剩余的油状物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯，8∶2)并真空蒸馏，得到0.62g(75％收率)题述胺，为透明油状物。
化合物3-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(4-氟-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺
Figure A0282797000421
在10分钟内，将(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯(2.45g，12.9mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)滴加至冷却的(0-5℃)N-4-氟代苄基-O-甲基-羟胺(2.0g，12.9mmol)和吡啶(2.1ml，25.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液的混合物中。随后移开冷却浴，在22℃下搅拌溶液30分钟。通过加入水和乙酸乙酯将反应混合物猝灭。有机相依次用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂并将剩余物经硅胶层析纯化(甲苯-乙酸乙酯，8∶2)，从乙酸乙酯/己烷中重结晶后，得到3.72g(收率93％)题述酰胺，为白色晶体。差示扫描量热法显示在107℃有急剧的吸热现象。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.75(6H，s)，3.68(3H，s)，4.79(2H，s)，6.38(1H，s)，7.0(2H，m)，7.34(2H，m).13C NMR 100MHz(CDCl3)δ(ppm)：26.81，48.43，63.03，94.48，114.22，115.31，115.56，130.47，132.03，146.95，161.21，162.46，163.65，164.43.19F NMR 377MHz(CDCl3)δ(ppm)：114.97。
对C15H16FNO5的计算值：C，58.25；H，5.21；N，4.52；实测值：C，58.33；H，5.38；N，4.51。
化合物3：3-[(4-氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure A0282797000431
在15℃下，将2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(4-氟-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺(3.65g，11.8mmol)的四氢呋喃溶液(150ml)用1M氢氧化钠水溶液(35ml，35mmol)处理。30分钟后，将反应混合物用1N盐酸(65ml)酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发，得到白色固体。从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到3.04g(96％收率)题述物质，为白色针状物；mp 129℃(分解)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
3.73(3H，s)，4.84(2H，s)，6.57(1H，s)，7.07(2H，m)，7.34(2H，m)。13C NMR(enol form)125MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：47.08，63.05，93.35，130.61，130.83，130.90，132.86，132.89，133.14，133.16，161.02，161.38，163.32，163.81，170.97。
对C12H12FNO5的计算值：C，53.53；H，4.49；N，5.20；实测值：C，53.78；H，4.30；N，4.90。
                       实施例4
化合物4-A：N-(3，4-二氯-苄基)-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-A和3-B的方法，使3，4-二氯苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，随后用氰基硼氢化钠还原，得到题述羟胺，为透明油状物。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.48(3H，s)，3.99(2H，s)，5.74(1H，broad s)，7.20(1H，dd，J＝2.0Hz and J＝8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)。
化合物4-B：N-(3，4-二氯-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-3，4-二氯苄基-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色固体(收率94％)：mp 119-120℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.76(6H，s)，3.71(3H，s)，4.72(2H，s)，6.38(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝2.0Hz and J＝8.5Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)。
对C15H15Cl2NO5的计算值：C，50.02；H，4.20；N，3.89。实测值：C，50.12；H，4.12；N，3.80。
化合物4：3-[(3，4-二氯-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
按照制备化合物1的方法将N-(3，4-二氯-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-乙酰胺皂化，得到题述物质，为白色固体(收率96％)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：外消旋体和酮-烯醇式的混合物：3.75(3H，s)，4.90(2H，s)，6.31(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝2.0Hz和J＝8.5Hz，)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)。HRMS(MAB N2)对C12H11Cl2NO5[M+]的计算值：319.001428；实测值：319.001699。
                       实施例5
化合物5-A：N-(3-氯-4-氟-苄基)-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-A和3-B的方法，使3-氯-4-氟代苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，接着用氰基硼氢化钠还原，得到题述羟胺，为透明油状物。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.48(3H，s)，3.98(2H，s)，5.72(1H，broad s)，7.10(1H，t)，722(1H，m)，7.42(1H，m)。
化合物5-B：N-(3-氯-4-氟-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(3-氯-4-氟代苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色固体(收率91％)：mp 110-111℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.76(6H，s)，3.71(3H，s)，4.75(2H，s)，6.38(1H，s)，7.09(1H，t，J＝8.8Hz)，7.23(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.4Hz and J＝6.8Hz)。
对C15H15ClFNO5的计算值：C，52.41；H，4.39；N，4.07。实测值：C，52.25；H，4.36；N，3.87。
化合物5：3-[(3-氯-4-氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure A0282797000462
按照制备化合物1的方法将N-(3-氯-4-氟-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺皂化，得到题述物质，为白色固体(收率99％)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：外消旋体和酮-烯醇式混合物：3.75(3H，s)，4.88(2H，s)，6.31(1H，s)，7.29-7.53(3H，m)。HRMS(MAB N2)对C12H11ClFNO5[M+]的计算值：303.030979；实测值：303.032401。
                   实施例6
化合物6-A：O-苄基-3，4-二氯苯甲醛肟
Figure A0282797000471
将盐酸羟胺(2.73g，39.3mmol)的水溶液(35ml)依次用乙酸钠(2.74g，33.4mmol)和3，4-二氯苯甲醛(4.0g，22.8mmol)的四氢呋喃溶液(15ml)处理。将所得混合物在22℃下搅拌2h。随后将反应混合物用乙醚(250ml)稀释，依次用水和盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到4.3g 3，4-二氯苯甲醛肟，为白色固体。
将氢化钠(1.05g 60％悬浮于矿物油中，0.63g，26.3mmol)用己烷洗涤，随后悬浮于四氢呋喃(10ml)中，接着用苄基溴(2.7ml，22.8mmol)处理。滴加上述肟的四氢呋喃溶液(10ml)，并将所得混合物在22℃下搅拌18小时。随后将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用水和盐水洗涤并干燥。蒸发溶剂并将剩余物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-甲苯，8∶2至1∶1)，得到4.30g(收率67％)题述肟醚，为透明油状物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：5.12(2H，s，OCH2)，7.3-7.44(7H，m，芳族化合物)，7.68(1H，d，芳族化合物)，8.04(1H，s，CH)。
化合物6-B：O-苄基-N-(3，4-二氯苄基)-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，还原O-苄基-3，4-二氯苯甲醛肟，得到题述羟胺，为透明油状物。得到的盐酸盐为白色固体。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：4.20(2H，s，NCH2)，4.83(2H，s，OCH2)，7.3-7.45(6H，m，芳族化合物)，7.63(1H，d，J＝8.2Hz，芳族化合物)，7.63(1H，s，芳族化合物)。
化合物6-C：N-苄氧基-N-(3，4-二氯-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
Figure A0282797000481
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与O-苄基-N-(3，4-二氯苄基)-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率78％)：mp 113-116℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.73(6H，s，CH3)，4.73(2H，s，CH2)，4.82(2H，s，CH2)，6.34(1H，s，CH)，7.18-7.41(8H，m，芳族化合物)。对C21H19Cl2NO5的计算值：C，57.81；H，4.39；N，3.21.实测值：C，57.92；H，4.21；N，3.12。
化合物6：3-[苄氧基-(3，4-二氯-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure A0282797000482
按照制备化合物1的方法皂化N-苄氧基-N-(3，4-二氯-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺，得到题述物质，为白色固体(收率91％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：4.72(2H，s，CH2)，4.73(2H，s，CH2)，6.56(1H，s，CH)，7.12-7.52(8H，m，芳族化合物)。HRMS(MAB N2)对C18H15Cl2NO5[M+]的计算值：395.032728；实测值：395.033590。
                       实施例7
化合物7-A：O-甲基-3-氟代苯甲醛肟
按照制备化合物3-A的方法，使3-氟代苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率94％)。HPLC证实为88∶12的E-和Z-异构体的混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)3.98(3H，s，OCH3)，7.03-7.08(2H，m，芳族化合物)，7.26-7.36(2H，m，芳族化合物)，8.02(1H，s，CH)。
化合物7-B：N-3-氟代苄基-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-3-氟代苯甲醛肟，得到题述羟胺，为透明油状物(收率60％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.50(3H，s，OCH3)，4.04(2H，s，NCH2)，5.75(1H，宽的单峰，NH)，6.95-7.32(4H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 130-131℃(分解)。对C8H10FNO-HCl的计算值：C，50.14；H，5.78；N，7.31。实测值：C，50.10；H，5.73；N，7.38。
化合物7-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1.3]二氧戊环-4-亚基)-N-(3-氟-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(3-氟代苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色固体(94％收率)：mp 110-111℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.76(6H，s，CH3)，3.70(3H，s，OCH3)，4.82(2H，s，NCH2)，6.40(1H，s，CH)，6.96-7.32(4H，m，芳族化合物)。对C15H16FNO5的计算值：C，58.25；H，5.21；N，4.52。实测值：C，58.00；H，5.30；N，4.49。
化合物7：3[(3-氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-乙酰胺，得到题述物质，为白色固体(收率97％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.73(3H，s，OCH3)，4.84(2H，s，NCH2)，6.57(1H，s，CH)，7.0-7.35(4H，m，芳族化合物)。HRMS对C12H12FNO5[M+]的计算值：269.069951。实测值：269.070091。
                       实施例8
化合物8-A：O-甲基-2-氟代苯甲醛肟
Figure A0282797000503
按照制备化合物3-A的方法，使2-氟代苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率98％)。HPLC表明为91∶9E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)3.99(3H，s，OCH3)，7.07(1H，m，芳族化合物)，7.14(1H，m，芳族化合物)，7.34(1H，m，芳族化合物)，7.82(1H，m，芳族化合物)，8.31(1H，s，CH)。
化合物8-B：N-2-氟代苄基-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-2-氟代苯甲醛肟，得到题述羟胺，为透明油状物(收率74％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.52(3H，s，OCH3)，4.11(2H，s，NCH2)，5.78(1H，宽的单峰，NH)，7.05(1H，m，芳族化合物)，7.11(1H，m，芳族化合物)，7.27(1H，m，芳族化合物)，7.38(1H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 138-143℃(分解)。对C8H10FNO-HCl的计算值：C，50.14；H，5.78；N，7.31。实测值：C，50.37；H，5.71；N，7.18。
化合物8-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(2-氟-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(2-氟代苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色固体(收率84％)：mp 109-111℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.75(6H，s，CH3)，3.72(3H，s，OCH3)，4.92(2H，s，NCH2)，6.40(1H，s，CH)，7.03-7.12(2H，m，芳族化合物)，7.24-7.30(1H，m，芳族化合物)，7.4(1H，m，芳族化合物)。对C15H16FNO5的计算值：C，58.25；H，5.21；N，4.52。实测值：C，58.47；H，5.16；N，4.66。
化合物8：3-[(2-氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(2-氟-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率60％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.73(3H，s，OCH3)，4.84(2H，s，NCH2)，6.57(1H，s，CH)，7.0-7.35(4H，m，芳族化合物)。HRMS(MAB N2)对C12H12FNO5[M+]的计算值：269.069951；实测值：269.070089。
                       实施例9
化合物9-A：O-甲基-4-氟代苯乙醛肟
按照制备化合物3-A的方法，使4-氟代苯乙醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(43％收率)。1H NMR表明为1∶1的E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.51(2H，d，J＝6.7Hz，CH2)，3.66(2H，d，J＝5.5Hz，CH2)，3.88(3H，s，OCH3)，3.96(3H，s，OCH3)，6.79(1H，t，J＝5.5Hz，CH)，7.03(2H，m，芳族化合物)，7.19(2H，m，芳族化合物)，7.45(1H，t，J＝6.7Hz，CH)。
化合物9-B：N-[2-(4-氟代苯基)-乙基]-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-4-氟代苯乙醛肟，得到题述羟胺，经硅胶层析纯化后为透明油状物(收率62％)。1H NMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：2.64(2H，t，J＝7.1Hz，CH2)，2.97(2H，t，J＝7.1Hz，CH2)，3.53(3H，s，OCH3)，5.24(宽峰，NH)，6.9(4H，m，芳族化合物)。
化合物9-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲氧基-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-[2-(4-氟代苯基)-乙基]-O-甲基-羟胺反应得到题述酰胺，为白色晶体(收率86％)：mp 106-107℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.76(6H，s，CH3)，2.95(2H，m，CH2)，3.72(3H，s，OCH3)，3.87(2H，m，NCH2)，6.38(1H，宽的单峰，CH)，6.99(2H，m，芳族化合物)，7.20(2H，m，芳族化合物)。对C16H18FNO5的计算值：C，59.43；H，5.61；N，4.33.实测值：C，59.39；H，5.43；N，4.13。
化合物9：3-{[2-(4-氟-苯基)-乙基]-甲氧基-氨基甲酰基}-2-羟基-丙烯酸
Figure A0282797000541
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲氧基-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率92％)：mp 107-108℃(分解)(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(DMSO-D6)δ(ppm)：2.88(2H，t，J＝7.1Hz，CH2)，3.72(3H，s，OCH3)，3.90(2H，t，J＝7.1Hz，NCH2)，6.25(1H，s，CH)，7.11(2H，m，芳族化合物)，7.28(2H，m，芳族化合物)，13.27(1H，宽峰，OH)，13.75(1H，宽峰，OH)。对C13H14FNO5的计算值：C，55.12；H，4.98；N，4.94；实测值：C，55.05；H，4.85；N，4.91。
                       实施例10
化合物10-A：N-(4-氯-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(4-氯代苄基)-O-甲基-羟胺(Kawase，M.；Kikugawa，Y.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1979，643-645)反应，得到题述酰胺，为白色晶体(95％收率)：mp 129-130℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.75(6H，s，CH3)，3.69(3H，s，OCH3)，4.79(2H，s，NCH2)，6.39(1H，s，CH)，7.4(4H，s，芳族化合物)。对C15H16ClNO5的计算值：C，55.31；H，4.95；N，4.30；实测值：C，55.32；H，4.95；N，4.27。
化合物10：3-[(4-氯-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure A0282797000551
按照制备化合物1的方法皂化N-(4-氯-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率74％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.71(3H，s，OCH3)，4.81(2H，s，NCH2)，6.55(1H，s，CH)，7.26-7.34(4H，m，芳族化合物)。HRMS(MAB N2)对C12H12ClNO5[M+]的计算值：285.040400；实测值：285.039996。
                       实施例11
化合物11-A：O-甲基-3，4-二氟代苯甲醛肟
Figure A0282797000552
按照制备化合物3-A的方法，使3，4-二氟代苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(100％收率)。1H NMR证实为85∶15的E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)3.97(3H，s，OCH3)，7.12-7.26(2H，m，芳族化合物)，7.44-7.52(1H，m，芳族化合物)，7.97(1H，s，CH)。
化合物11-B：N-3，4-二氟代苄基-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-3，4-二氟代苯甲醛肟，得到题述羟胺，为透明油状物(收率82％)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.48(3H，s，OCH3)，3.98(2H，s，NCH2)，5.73(1H，宽的单峰，NH)，7.04-7.23(3H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 139-142℃(分解)。对C8H9F2NO2-HCl的计算值：C，45.83；H，4.80；N，6.68。实测值：C，45.96；H，4.93，N，6.67。
化合物11-C：N-(3，4-二氟-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-3，4-二氟代苄基-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色固体(96％收率)：mp 110-111℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.76(6H，s，CH3)，3.71(3H，s，OCH3)，4.72(2H，s，NCH2)，6.38(1H，s，CH)，7.05-7.22(3H，m，芳族化合物)。对C15H15NO5的计算值：C，55.04；H，4.62；N，4.28；实测值：C，54.99；H，4.55；N，4.22。
化合物11：3-[(3，4-二氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure A0282797000571
按照制备化合物1的方法皂化N-(3，4-二氟-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率95％)：mp 127-129℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.73(3H，s，OCH3)，4.78(2H，s，NCH2)，6.55(1H，s，CH)，7.04-7.19(3H，m，芳族化合物)。对C12H11F2NO5的计算值：C，50.18；H，3.86；N，4.88.实测值：C，49.98；H，3.91；N，4.64。
                       实施例12
化合物12-A：O-乙基-4-氟代苯甲醛肟
按照制备化合物3-A的方法，使4-氟代苯甲醛与盐酸乙氧基胺反应，得到题述肟醚，经硅胶层析纯化(洗脱液：甲苯-乙酸乙酯95∶5)并蒸馏后为透明油状物(收率58％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.35(3H，t，J＝7.07Hz，CH3)，4.24(2H，q，J＝7.07Hz，OCH2)，7.08(2H，m，芳族化合物)，7.59(2H，m，芳族化合物)，8.07(1H，s，CH)。
化合物12-B：O-乙基-N-4-氟代苄基-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-乙基-4-氟代苯甲醛肟，得到题述羟胺，经层析纯化后，为透明油状物(收率74％)。
1H NMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：1.13(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，3.70(2H，q，J＝7.1Hz，OCH2)，3.78(2H，d，J＝5.4Hz，NCH2)，5.20(2H，宽的三重峰，NH)，6.89(2H，m，芳族化合物)，7.09(2H，m，芳族化合物)。对C9H12FNO的计算值：C，63.88；H，7.14；N，8.27；实测值：C，63.68；H，7.08；N，8.46。
化合物12-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-乙氧基-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与O-乙基-N-4-氟代苄基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率92％)：mp 95-96℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.27(3H，t，J＝7.07Hz，CH3)，1.77(6H，s，CH3)，3.90(2H，q，J＝7.07Hz，OCH2)，4.81(2H，s，NCH2)，6.41(1H，s，CH)，7.03(2H，m，芳族化合物)，7.37(2H，m，芳族化合物)。对C16H18FNO5的计算值：C，59.43；H，5.61；N，4.33；实测值：C，59.50；H，5.60；N，4.17。
化合物12：3-[乙氧基-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-乙氧基-N-(4-氟代苄基)-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率96％)：mp 120-121℃(分解)(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(DMSO-D6)δ(ppm)：(烯醇和酮形式的混合物，78∶22)；烯醇式：1.18(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，3.98(2H，t，J＝7.0Hz，OCH2)，4.87(2H，s，NCH2)，6.32(1H，s，CH)，7.19(2H，m，芳族化合物)，7.36(2H，m，芳族化合物)，13.3(1H，宽的单峰，OH)，13.8(1H，宽的单峰，OH)。对C13H14FNO5的计算值：C，55.12；H，4.98；N，4.94；实测值：C，54.96；H，4.80；N，4.88。
                       实施例13
化合物13-A：O-异丁基4-氟代苯甲醛肟
Figure A0282797000591
按照制备化合物3-A的方法，使4-氟代苯甲醛与O-异丁基-羟胺盐酸盐反应，得到题述肟醚，经硅胶层析纯化(洗脱液：甲苯-乙酸乙酯95∶5)后为透明油状物(77％收率)。1H NMR 400MHz(CDC13)δ(ppm)：0.98(6H，d，J＝6.5Hz，CH3)，2.07(1H，m，CH)，3.95(2H，d，J＝7.18Hz，OCH2)，7.08(2H，m，芳族化合物)，7.59(2H，m，芳族化合物)，8.08(1H，s，CH)。对C44H14FNO的计算值：C，67.67；H，7.22；N，7.17；实测值：C，67.71；H，7.32；N，7.38。
化合物13-B：N-(4-氟代苄基)-O-异丁基-羟胺
Figure A0282797000592
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-异丁基-4-氟代苯甲醛肟，得到题述羟胺，经层析纯化后为透明油状物(收率65％)。
1H NMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：0.87(6H，d，J＝6.75Hz，CH3)，1.88(1H，m，CH)，3.46(2H，d，J＝6.41Hz，OCH2)，4.05(2H，s，NCH2)，7.04(2H，m，芳族化合物)，7.37(2H，m，芳族化合物)。对C11H16FNO的
计算值：C，66.98；H，8.17；N，7.10；实测值：C，66.88；H，7.97；N，7.32。
化合物13-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(4-氟-苄基)-N-异丁氧基-乙酰胺
Figure A0282797000601
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(4-氟代苄基)-O-异丁基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率91％)：mp 105-106℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：0.98(3H，d，J＝6.45Hz，CH3)，1.77(6H，s，CH3)，1.95(1H，m，CH)，3.64(2H，d，J＝6.63Hz，OCH2)，4.80(2H，s，NCH2)，6.41(1H，s，CH)，7.03(2H，m，芳族化合物)，7.36(2H，m，芳族化合物)。对C18H22FNO5的计算值：C，61.53；H，6.31；H，3.98；实测值：C，61.47；H，6.39；N，3.97。
化合物13：3-[(4-氟-苄基)-异丁氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(4-氟代苄基)-N-异丁氧基-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率96％)：mp 100-101℃，(乙酸乙酯-己烷)。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：(烯醇和酮形式的混合物，8∶2)；烯醇式：0.91(3H，d，J＝6.49Hz，CH3)，1.47(1H，m，CH)，3.74(2H，d，J＝5.84Hz，OCH2)，4.86(2H，s，NCH2)，6.35(1H，s，CH)，7.18(2H，m，芳族化合物)，7.36(2H，m，芳族化合物)，13.2(1H，宽的单峰，OH)。对C15H18FNO5的计算值：C，57.87；H，5.82；N，4.50；实测值：C，57.88；H，5.84；N，4.30。
                       实施例14
化合物14-A：O-甲基-3-溴-4-氟代苯甲醛肟
按照制备化合物3-A的方法，使3-溴-4-氟代苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率95％)。1H NMR证实为95∶5 E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)3.97(3H，s，OCH3)，7.12(1H，m，芳族化合物)，7.48(1H，m，芳族化合物)，7.82(1H，m，芳族化合物)，7.97(1H，s，CH)。
化合物14-B：N-3-溴-4-氟代苄基-O-甲基-羟胺
Figure A0282797000612
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-3-溴-4-氟代苯甲醛肟，得到题述羟胺，为透明油状物(收率83％)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.48(3H，s，OCH3)，3.99(2H，s，NCH2)，7.08(1H，m，芳族化合物)，7.27(1H，m，芳族化合物)，7.57(1H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 150-151℃。对C8H9BrFNO-HCl的计算值：C，35.52；H，3.73；N，5.18；实测值：C，35.54；H，3.61；N，5.12。
化合物14-C：N-(3-溴-4-氟-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-3-溴-4-氟代苄基-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色固体(收率100％)：mp 117-119℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.75(6H，s，CH3)，3.71(3H，s，OCH3)，4.76(2H，s，NCH2)，6.38(1H，s，CH)，7.07(1H，m，芳族化合物)，7.28(1H，m，芳族化合物)，7.56(1H，m，芳族化合物)。对C15H15BrFNO5的计算值：C，46.41；H，3.89；N，3.61；实测值：C，46.43；H，4.01；N，3.53。
化合物14：3-[(3-溴-4-氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
按照制备化合物1的方法皂化N-(3-溴-4-氟-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率88％)：mp 140-141℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.74(3H，s，OCH3)，4.78(2H，s，NCH2)，6.56(1H，s，CH)，7.10(1H，m，芳族化合物)，7.26(1H，m，芳族化合物)，7.53(1H，m，芳族化合物)。对C12H11BrFNO5的计算值：C，41.40；H，3.18；N，4.02；
实测值：C，41.53；H，3.26；N，3.94。
                       实施例15
化合物15-A：O-甲基-2-甲基苯甲醛肟
Figure A0282797000631
按照制备化合物3-A的方法，使2-甲基苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率96％)。HPLC证实为95∶5的E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(PPM)：(E-异构体)2.44(3H，s，CH3)，4.01(3H，s，OCH3)，7.19-7.28(3H，m，芳族化合物)，7.73(1H，m，芳族化合物)，8.36(1H，s，CH)。
化合物15-B：N-2-甲基苄基-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-2-甲基苯甲醛肟，得到题述羟胺，为透明油状物(83％收率)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.42(3H，s，CH3)，3.55(3H，s，OCH3)，4.11(2H，s，NCH2)，5.64(1H，s，NH)，7.19-7.32(4H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 148-150℃。对C9H13NO-HCl的计算值：C，57.60；H，7.51；N，7.46；实测值：C，57.59；H，7.69；N，7.52。
化合物15-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-N-(2-甲基-苄基)-乙酰胺
Figure A0282797000641
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(2-甲基苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率100％)：mp 96-97℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.78(6H，s，CH3)，2.4(3H，s，CH3)，3.59(3H，s，OCH3)，4.89(2H，s，NCH2)，6.44(1H，s，CH)，7.2-7.28(4H，m，芳族化合物)。对C16H19NO5的计算值：C，62.94；H，6.27；N，4.59；实测值：C，62.90；H，6.21；N，4.52。
化合物15：2-羟基-3-[甲氧基-(2-甲基-苄基)-氨基甲酰基]-丙烯酸
Figure A0282797000642
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-N-(2-甲基-苄基)-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率100％)：mp 85-87℃(分解)(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.39(3H，s，CH3)，3.63(3H，s，OCH3)，4.9(2H，S，NCH2)，6.6(1H，s，CH)，7.22-7.28(4H，m，芳族化合物)。对C13H15NO5的计算值：C，58.86；H，5.70；N，5.28；实测值：C，58.59；H，5.67；N，5.14。
                       实施例16
化合物16-A：O-甲基-4-甲氧基苯甲醛肟
Figure A0282797000651
按照制备化合物3-A的方法，使4-甲氧基苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率100％)。1H NMR证实为95∶5的E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)3.83(3H，s，OCH3)，3.94(3H，s，OCH3)，6.89(2H，m，芳族化合物)，7.52(2H，m，芳族化合物)，8.05(1H，s，CH)。
化合物16-B：N-4-甲氧基苄基-O-甲基-羟胺
Figure A0282797000652
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-4-甲氧基苯甲醛肟，得到题述羟胺，为透明油状物(收率96％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.49(3H，s，OCH3)，3.79(3H，s，OCH3)，3.98(2H，s，NCH2)，5.62(1H，宽的单峰，NH)，6.86(2H，m，芳族化合物)，7.25(2H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 157-158℃(分解)。对C9H13NO2-HCl的计算值：C，53.03；H，6.92；N，6.87；实测值：C，53.14；H，6.76；N，6.80。
化合物16-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(4-甲氧基苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(97％收率)：mp 113-114℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.75(6H，s，CH3)，3.66(3H，s，OCH3)，3.79(3H，s，OCH3)，4.77(2H，s，NCH2)，6.38(1H，s，CH)，6.85(2H，m，芳族化合物)，7.29(2H，m，芳族化合物)。对的计算值C16H19NO6：C，59.80；H，5.96；N，4.35；实测值：C，59.87；H，5.76；N，4.17。
化合物16：2-羟基-3-[甲氧基-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-丙烯酸
Figure A0282797000661
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率95％)：mp 83-86℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.69(3H，s，OCH3)，3.80(3H，s，OCH3)，4.78(2H，s，NCH2)，6.54(1H，s，CH)，6.88(2H，m，芳族化合物)，7.27(2H，m，芳族化合物)。对C13H15NO6的计算值：C，55.51；H，5.37；N，4.98；实测值：C，55.45；H，5.31；N，4.79。
                       实施例17
化合物17-A：O-甲基-2，4-二氟代苯甲醛肟
按照制备化合物3-A的方法，使2，4-二氟代苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率80％)。1H NMR证实为95∶5的E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)3.98(3H，s，OCH3)，6.79-6.91(2H，m，芳族化合物)，7.79-7.85(1H，m，芳族化合物)，8.24(1H，s，CH)。
化合物17-B：N-2，4-二氟代苄基-O-甲基-羟胺
Figure A0282797000671
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-2，4-二氟代苯甲醛肟，得到题述羟胺，为透明油状物(收率72％)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.51(3H，s，OCH3)，4.07(2H，s，NCH2)，6.78-6.88(2H，m，芳族化合物)，7.32-7.38(1H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 154-158℃(分解)。对C8H9NO2-HCI的计算值：C，45.83；H，4.80；N，6.68；实测值：C，45.81；H，4.84；N，6.59。
化合物17-C：N-(2，4-二氟-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
Figure A0282797000672
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-2，4-二氟代苄基-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色固体(收率97％)：mp 120-125℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.75(6H，s，CH3)，3.73(3H，s，OCH3)，4.86(2H，s，NCH2)，6.38(1H，s，CH)，6.78-6.87(2H，m，芳族化合物)，7.37-7.43(1H，m，芳族化合物)。对C15H15F2NO5的计算值：C，55.04；H，4.62；N，4.28；
实测值：C，55.03；H，4.43；N，4.17。
化合物17：3-[(2，4-二氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
按照制备化合物1的方法皂化N-(2，4-二氟-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率100％)：mp 131-132℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.74(3H，s，OCH3)，4.88(2H，s，NCH2)，6.55(1H，s，CH)，6.81-6.90(2H，m，芳族化合物)，7.31-7.37(1H，m，芳族化合物)。
对C12H11F2NO5的计算值：C，50.18；H，3.86；N，4.88；实测值：C，50.19；H，3.87；N，4.83。
                       实施例18
化合物18-A：O-甲基-4-甲氧基羰基苯甲醛肟
按照制备化合物3-A的方法，使4-甲酰基苯甲酸甲酯与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚(收率96％)，为白色固体(E-和Z-异构体的混合物)。在己烷中结晶得到的E-异构体为白色晶体；mp 66-67℃(文献报导的mp 65-66℃，Cooks，R.G.；Varvoglis，A.G.Org.MassSpectrum.，5，1971，687)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：(E-异构体)3.86(3H，s，OCH3)，3.93(3H，s，OCH3)，7.75(2H，d，芳族化合物)，7.98(2H，D，芳族化合物)，8.32(1H，s，CH)。
化合物18-B：N-4-甲氧基羰基苄基-O-甲基-羟胺
Figure A0282797000691
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-4-甲氧基羰基苯甲醛肟，得到题述羟胺，为油状物(收率53％)。得到盐酸盐为白色固体：mp 166-169℃。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：3.75(3H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)，4.39(2H，s，NCH2)，7.65(2H，d，芳族化合物)，7.97(2H，d，芳族化合物)。对C10H13NO3-HCl的计算值：C，51.84；H，6.09；N，6.04；实测值：C，51.74；H，6.01；N，5.50。化合物18-C：4-({[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-甲氧基-氨基}-甲基)苯甲酸甲酯
Figure A0282797000692
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-4-甲氧基羰基苄基-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色固体(收率83％)：mp 120℃(二氯甲烷-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.75(6H，s，CH3)，3.67(3H，s，OCH3)，3.91(3H，s，OCH3)，4.88(2H，s，NCH2)，6.40(1H，s，CH)，7.42(2H，d，芳族化合物)，8.0(2H，d，芳族化合物)。对C17H19NO7的计算值：C，58.45；H，5.48；N，4.01。实测值：C，58.54；H，5.55；N，3.61。
化合物18：4-{[(3-羧基-3-羟基-丙烯酰基)-甲氧基-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯
按照制备化合物1的方法皂化4-({[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-甲氧基-氨基}-甲基)苯甲酸甲酯，得到题述物质，为白色晶体(收率72％)：mp 110-111℃(二氯甲烷-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.72(3H，s，OCH3)，3.92(3H，s，OCH3)，4.90(2H，s，NCH2)，6.58(1H，s，CH)，7.39(2H，d，芳族化合物)，8.02(2H，d，芳族化合物)。对C14H15NO7的计算值：C，53.74；H，4.96；H，4.48；
实测值：C，53.61；H，4.78；N，4.44。
                       实施例19
化合物19-A：O-甲基-3-氰基-4-氟代苯甲醛肟
Figure A0282797000702
按照制备化合物3-A的方法，使3-氰基-4-氟代苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，并经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯8∶2)得到题述肟醚，为透明油状物(收率94％)。1H NMR证实为93∶7的E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)4.02(3H，s，OCH3)，7.26(1H，m，芳族化合物)，7.85(2H，m，芳族化合物)，8.03(1H，s，CH)。
化合物19-B：N-(3-氰基-4-氟代苄基)-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-3-氰基-4-氟代苯甲醛肟，得到题述羟胺，经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯8∶2)为透明油状物(73％收率)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.46(3H，s，OCH3)，4.02(2H，s，NCH2)，7.18(1H，t，芳族化合物)，7.58-7.66(2H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 152-158℃。对C9H9FN2O-HCl的计算值：C，49.89；H，4.65；N，12.93；实测值：C，50.04；H，4.64；N，12.84。
化合物19-C：N-(3-氰基-4-氟-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(3-氰基-4-氟代苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率97％)：mp 119-120℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.75(6H，s，CH3)，3.75(3H，s，OCH3)，4.78(2H，s，NCH2)，6.36(1H，s，CH)，7.17(1H，t，芳族化合物)，7.58-7.64(2H，m，芳族化合物)。对C16H15F2NO5的计算值：C，57.48；H，4.52；N，8.38；实测值：C，57.39；H，4.61；N，8.32。
化合物19：3-[(3-氰基-4-氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
按照制备化合物1的方法皂化N-(3-氰基-4-氟代苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(93％收率)：mp 144-151℃(分解)，(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：(烯醇和酮形式的混合物，7∶3)；烯醇式：3.75(3H，s，OCH3)，4.92(2H，s，NCH2)，6.31(1H，s，CH)，7.53(1H，m，芳族化合物)，7.68-7.87(2H，m，芳族化合物)。对C13H11FN2O5的计算值：C，53.07；H，3.77；N，9.52；实测值：C，52.93；H，3.85；N，9.45。
                       实施例20
化合物20-A：(4-氟代亚苄基氨基氧基)-乙酸叔丁酯
使用与制备化合物6-A相同的方法，使4-氟代苯甲醛与盐酸羟胺缩合，随后与溴乙酸叔丁酯反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率84％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.52(9H，s，t-Bu)，4.61(2H，s，OCH2)，7.08(2H，m，芳族化合物)，7.59(2H，m，芳族化合物)，8.19(1H，s，CH)。
化合物20-B：[N-(4-氟代苄基)氨基氧基]-乙酸叔丁酯
按照制备化合物3-B的方法还原(4-氟代亚苄基氨基氧基)-乙酸叔丁酯，得到题述羟胺，为透明油状物(收率65％)。1H NMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：1.43(9H，s，t-Bu)，3.84(2H，d，J＝5.6Hz，NCH2)，4.17(2H，s，OCH2)，6.39(1H，宽的三重峰，NH)，6.86(2H，m，芳族化合物)，7.05(2H，m，芳族化合物)。
化合物20-C：[[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-(4-氟-苄基)-氨基氧基]-乙酸叔丁酯
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与[N-(4-氟代苄基)氨基氧基]-乙酸叔丁酯反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率85％)：mp 119-120℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.48(9H，s，t-Bu)，1.74(6H，s，CH3)，4.30(2H，s，CH2)，4.88(2H，s，CH2)，6.48(1H，s，CH)，7.0(2H，m，芳族化合物)，7.38(2H，m，芳族化合物)。对C20H24FNO7的计算值：C，58.67；H，5.91；N，3.42；实测值：C，58.83；H，5.92；N，3.31。
化合物20：3-[叔丁氧基羰基甲氧基-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
在0℃下，用1M氢氧化铵水溶液(0.48ml，0.48mmol)处理[[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-(4-氟代苄基)-氨基氧基]-乙酸叔丁酯(0.10g，0.24mmol)的四氢呋喃溶液(3ml)。1小时后，将反应混合物用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。剩余物固体经Premisphere 5μC-8层析纯化(乙腈-水梯度溶液洗脱)，得到0.037g(收率41％)题述物质，为白色固体：mp 73℃(分解)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.51(9H，s t-Bu)，4.36(2H，s，CH2)，4.95(2H，s，CH2)，6.66(1H，宽的单峰，CH)，7.05(2H，m，芳族化合物)，7.39(2H，m，芳族化合物)。HRMS(ES+)对C17H21FNO7[M+H]+的计算值：370.130206；实测值：370.129173。
                       实施例21
化合物21-A：O-甲基-4-氰基苯甲醛肟
Figure A0282797000742
按照制备化合物3-A的方法，使4-氰基苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为白色固体(96％收率)。1H NMR证实为95∶5 E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)4.02(3H，s，OCH3)，7.07(4H，m，芳族化合物)，8.06(1H，s，CH)。
化合物21-B：N-4-氰基苄基-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-4-氰基苯甲醛肟，得到题述羟胺，为透明油状物(75％收率)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.48(3H，s，OCH3)，4.09(2H，s，NCH2)，7.48(2H，m，芳族化合物)，7.63(2H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 168℃(分解)。对C9H10N2O-HCl的计算值：C，54.41；H，5.58；N，14.10；实测值：C，54.44；H，5.62；N，13.94。
化合物21-C：N-(4-氰基-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
Figure A0282797000752
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(4-氰基苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率99％)：mp 148-149℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.75(6H，s，CH3)，3.72(3H，s，OCH3)，4.86(2H，s，NCH2)，6.39(1H，s，CH)，7.46(2H，m，芳族化合物)，7.63(2H，m，芳族化合物)。对C16H16N2O5的计算值：C，60.75；H，5.10；N，8.86；实测值：C，60.60；H，4.91；N，8.78。
化合物21：3-[(4-氰基-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure A0282797000761
按照制备化合物1的方法皂化N-(4-氰基-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率92％)：mp 135-137℃(分解)(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.75(3H，s，OCH3)，4.89(2H，s，NCH2)，6.58(1H，s，CH)，7.43(2H，m，芳族化合物)，7.66(2H，m，芳族化合物)。对C13H12N2O5的计算值：C，56.52；H，4.38；N，10.14；实测值：C，56.70；H，4.38；N，10.07。
                       实施例22
化合物22-A：[[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-(4-氟代苄基)-氨基氧基]-乙酸
在22℃下，用三氟乙酸(4ml)处理[[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-(4-氟代苄基)-氨基氧基]-乙酸叔丁酯(0.60g，1.46mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)，并搅拌所得混合物2小时。真空蒸发溶剂得到0.517g(收率100％)题述物质，为白色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.79(6H，s，CH3)，4.41(2H，s，CH2)，4.88(2H，s，CH2)，6.4(1H，宽峰，CH)，7.09(2H，m，芳族化合物)，7.35(2H，m，芳族化合物)。HRMS(ES+)对C16H17FNO7[M+H]+的计算值：354.098905；
实测值：354.098878。
化合物22-B：N-二甲氨基甲酰基甲氧基-N-(4-氟-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
在22℃下，用草酰氯(0.34ml，3.9mmol)和痕量的N，N-二甲基甲酰胺处理[[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-(4-氟代苄基)-氨基氧基]-乙酸(0.681g，1.93mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，搅拌所得的混合物1小时。随后真空蒸发溶剂和过量的反应剂。将剩余物质溶解在无水二氯甲烷(10ml)中，并滴加至冷却(0℃)的二甲胺(0.18g，4.0mmol)和吡啶(0.25ml，3.2mmol)的二氯甲烷溶液中。2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，剩余物在乙酸乙酯和己烷的混合物中结晶，得到0.370g(收率50％)题述物质，为白色固体。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.77(6H，s，CH3)，2.91(3H，s，CH3)，2.97(3H，s，CH3)，4.53(2H，s，CH2)，4.93(2H，s，CH2)，6.43(1H，s，CH)，7.03(2H，m，芳族化合物)，7.41(2H，m，芳族化合物)。HRMS(ES+)对C18H22FN2O6[M+H]+的计算值：381.146190；实测值：381.146382。
化合物22：3-[二甲氨基甲酰基甲氧基-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure A0282797000772
在0℃下，用1M氢氧化铵水溶液(0.34ml，0.34mmol)处理N-二甲氨基甲酰基甲氧基-N-(4-氟代苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺(0.065g，0.17mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液。1小时后，将反应混合物用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。剩余物固体在乙酸乙酯和己烷的混合物中结晶，得到0.043g(收率74％)题述物质，为白色固体：mp118-120℃。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)；(烯醇和酮形式的混合物，7∶3)；烯醇式：2.83(3H，s，NCH3)，2.88(3H，s，NCH3)，4.79(2H，s，CH2)，4.94(2H，s，CH2)，6.47(1H，s，CH)，7.18(2H，m，芳族化合物)，7.38(2H，m，芳族化合物)，13.2(1H，宽峰，OH)，13.7(1H，宽峰，OH)。
HRMS(ES+)对C15H18FN2O6[M+H]+的计算值：341.114890；实测值：341.115095。
                       实施例23
化合物23-A：O-甲基-4-乙酰氨基苯甲醛肟
Figure A0282797000781
按照制备化合物3-A的方法，使4-乙酰氨基苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为白色固体(收率98％)。1H NMR证实为95∶5 E-和Z-异构体的混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)2.19(3H，s，CH3)，3.96(3H，s，OCH3)，7.22(1H，宽的单峰，NH)，7.53(4H，m，芳族化合物)，8.01(1H，s，CH)。
化合物23-B：N-4-乙酰氨基苄基-O-甲基-羟胺
Figure A0282797000791
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原4-乙酰氨基苯甲醛O-甲基-肟，得到题述羟胺，为蜡状固体(收率100％)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.16(3H，s，CH3)，3.49(3H，s，OCH3)，4.00(2H，s，NCH2)，7.26(1H，宽的单峰，NH)，7.29(2H，m，芳族化合物)，7.46(2H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 186-188℃(分解)。对C10H14N2O2-HCl-H2O的计算值：C，50.87；H，6.66；N，11.87；
实测值：C，50.77；H，6.44；N，12.16。
化合物23-C：N-(4-乙酰基氨基-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(4-乙酰氨基苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率92％)：mp 212-215℃(分解)(二氯甲烷-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.73(6H，s，CH3)，2.16(3H，s，CH3)，3.67(3H，s，OCH3)，4.78(2H，s，NCH2)，6.39(1H，s，CH)，7.32(3H，m，芳族化合物和NH)，7.45(2H，m，芳族化合物)。对C17H20N2O6的计算值：C，57.87；H，5.86；N，7.94；实测值：C，57.76；H，5.68；N，8.51。
化合物23：3-[(4-乙酰氨基-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure A0282797000801
按照制备化合物1的方法皂化N-(4-乙酰基氨基-苄基)-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率83％)：mp 155℃(分解)(乙酸乙酯)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：外消旋体和酮-烯醇异构体的混合物；
2.02(3H，s，CH3)，3.71(3H，s，OCH3)，4.8(2H，s，NCH2)，6.30(1H，s，CH)，7.2(2H，m，芳族化合物)，7.52(2H，m，芳族化合物)，9.93(OH)。对C14H16N2O6的计算值：C，54.54；H，5.23；N，9.09；实测值：C，54.06；H，5.57；N，8.39。
                       实施例24
化合物24：3-[羧基甲氧基-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
在0℃下，用1M氢氧化铵水溶液(1.7ml，1.7mmol)处理[[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-(4-氟代苄基)-氨基氧基]-乙酸(0.20g，0.56mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。2小时后，将反应混合物用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。剩余物固体在乙酸乙酯和己烷的混合物中结晶，得到0.083g(收率47％)题述物质，为白色固体：mp 135-138℃。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：(烯醇和酮形式的混合物，7∶3)；烯醇式：4.65(2H，s，CH2)，4.92(2H，s，CH2)，6.51(1H，s，CH)，7.18(2H，m，芳族化合物)，7.37(2H，m，芳族化合物)，13.17(1H，宽峰，OH)。对C13H12FNO7的计算值：C，49.85；H，3.86；N，4.47；实测值：C，49.83；H，3.90；N，4.37。
                       实施例25
化合物25-A：O-甲基-4-甲基-苯甲醛肟
按照制备化合物3-A的方法，使4-甲基苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟，为透明油状物(收率95％)，bp 80-85℃/4托(串联玻璃瓶蒸馏法，空气浴温度)。HPLC证实为94∶6 E-和Z-异构体的混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)2.39(3H，s，CH3)，3.99(3H，s，OCH3)，7.2(2H，d，J＝8.1Hz，芳族化合物)，7.5(2H，d，J＝8.1Hz，芳族化合物)，8.07(1H，s，CH)。
化合物25-B：O-甲基-N-(4-甲基-苄基)-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-4-甲基苯甲醛肟，得到题述羟胺，为透明油状物(收率76％)：bp 70-80℃/3.5托(串联玻璃瓶蒸馏法，空气浴温度)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.36(3H，S，CH3)，3.54(3H，s，OCH3)，4.04(2H，s，NCH2)，5.7(宽峰，NH)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz，芳族化合物)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 162-164℃。对C9H13NO-HCl的计算值：C，57.60；H，7.51；N，7.46；实测值：C，57.87；H，7.45；N，7.25。
化合物25-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-N-(4-甲基-苄基)-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(4-甲基苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率78％)：mp 108-110℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.92(6H，s，CH3)，2.5(3H，s，CH3)，3.84(3H，s，OCH3)，4.97(2H，s，NCH2)，6.57(1H，s，CH)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz，芳族化合物)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz，芳族化合物)。对C16H19NO5的计算值：C，62.94；H，6.27；N，4.59；实测值：C，63.14；H，5.93；N，4.34。
化合物25：2-羟基-3-[甲氧基-(4-甲基-苄基)-氨基甲酰基]-丙烯酸
Figure A0282797000822
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-N-(4-甲基-苄基)-乙酰胺，得到题述物质，为白色固体(收率95％)：mp 108-111℃(分解)(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.37(3H，s，CH3)，3.72(3H，s，OCH3)，4.83(2H，s，NCH2)，6.59(1H，s，CH)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz，芳族化合物)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz，芳族化合物)。对C13H15NO5的计算值：C，58.86；H，5.70；N，5.28；实测值：C，58.66；H，5.71；N，5.23。
                       实施例26
化合物26-A：O-甲基-4-氟-3-甲基-苯甲醛肟
Figure A0282797000831
按照制备化合物3-A的方法，使4-氟-3-甲基-苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，并经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯8∶2)得到透明油状题述肟醚，(收率100％)。1H NMR证实为9∶1 E-和Z-异构体混合物。1NMR 400MHz联(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)2.29(3H，宽的单峰，CH3)，3.96(3H，s，OCH3)，7.0(1H，M，芳族化合物)，7.34(1H，m，芳族化合物)，7.4(1H，m，芳族化合物)，8.0(1H，s，CH)。
化合物26-B：N-(4-氟-3-甲基-苄基)-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-4-氟-3-甲基-苯甲醛肟，并经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯8∶2)得到透明油状题述羟胺(收率94％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.27(3H，宽的单峰，CH3)，3.50(3H，s，OCH3)，3.97(2H，宽的单峰，NCH2)，5.67(1H，宽峰，NH)，6.95(1H，m，芳族化合物)，7.11-7.17(2H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 162℃。对C9H12FNO-HCl的计算值：C，52.56；H，6.37；N，6.81；实测值：C，52.80；H，6.33；N，6.70。
化合物26-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(4-氟-3-甲基-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(4-氟-3-甲基-苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率95％)：mp 107-108℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.75(6H，s，CH3)，2.26(3H，宽的单峰，CH3)，3.69(3H，s，OCH3)，4.75(2H，s，NCH2)，6.39(1H，s，CH)，6.95(1H，m，芳族化合物)，7.13-7.19(2H，m，芳族化合物)。对C16H18FNO5的计算值：C，59.43；H，5.61；N，4.33；实测值：C，59.24；H，5.47；N 4.29。
化合物26：3-[(4-氟-3-甲基-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure A0282797000842
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(4-氟-3-甲基-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率96％)：mp 120-122℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.27(3H，宽的单峰，CH3)，3.71(3H，s，OCH3)，4.77(2H，s，NCH2)，6.56(1H，s，CH)，6.97(1H，m，芳族化合物)，7.1-7.15(2H，m，芳族化合物)。对C13H14FNO5的计算值：C，55.12；H，4.98；N，4.94；实测值：C，55.06；H，4.91；N，4.83。
                       实施例27
化合物27-A：O-甲基-3-氟-4-甲基-苯甲醛肟
Figure A0282797000851
按照制备化合物3-A的方法，使3-氟-4-甲基-苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率94％)。1H NMR证实为9∶1 E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)2，28(3H，宽的单峰，CH3)，3.97(3H，s，OCH3)，7.15-7.29(3H，m，芳族化合物)，7.99(1H，s，CH)。
化合物27-B：N-(3-氟-4-甲基-苄基)-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-3-氟-4-甲基-苯甲醛肟，并经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯8∶2)得到透明油状题述羟胺(收率57％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.25(3H，宽的单峰，CH3)，3.50(3H，s，OCH3)，3.99(2H，宽的单峰，NCH2)，5.71(1H，宽峰，NH)，7.01(2H，m，芳族化合物)，7.13(1H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 140-142℃。对C9H12FNO-HCl的计算值：C，52.56；H，6.37；N，6.81；实测值：C，52.63；H，6.30；N，6.78。
化合物27-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(3-氟-4-甲基-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(3-氟-4-甲基-苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率100％)：mp 131℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.75(6H，s，CH3)，2.25(3H，宽的单峰，CH3)，3.69(3H，s，OCH3)，4.77(2H，s，NCH2)，6.39(1H，s，CH)，7.0-7.03(2H，m，芳族化合物)，7.13(1H，m，芳族化合物)。对C16H18FNO5的计算值：C，59.43；H，5.61；N，4.33；实测值：C，59.51；H，5.60；N，4.24。
化合物27：3-[(3-氟-4-甲基-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure A0282797000862
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(3-氟-4-甲基-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率100％)：mp 99℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.26(3H，宽的单峰，CH3)，3.72(3H，s，OCH3)，4.79(2H，s，NCH2)，6.56(1H，s，CH)，7.0(2H，m，芳族化合物)，7.16(1H，m，芳族化合物)。对C13H14FNO5的计算值：C，55.12；H，4.98；N，4.94；实测值：C，54.82；H，4.90；N，4.80。
                       实施例28
化合物28-A：O-甲基-4-三氟甲基-苯甲醛肟
按照制备化合物3-A的方法，使4-三氟甲基苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率100％)。1H NMR证实为9∶1 E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)4.00(3H，s，OCH3)，7.62(2H，m，芳族化合物)，7.69(2H，m，芳族化合物)，8.08(1H，s，CH)。
化合物28-B：O-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-4-三氟甲基-苯甲醛肟，得到题述羟胺，为透明油状物(收率73％)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.49(3H，s，OCH3)，4.09(2H，s，NCH2)，5.80(1H，宽的单峰，NH)，7.48(2H，m，芳族化合物)，7.60(2H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 132-133℃。对C9H10F3NO-HCl的计算值：C，44.74；H，4.59；N，5.80；实测值：C，44.71；H，4.53；N，5.68。
化合物28-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
Figure A0282797000873
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与O-甲基-N-(4-三氟甲基-苄基)-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率97％)：mp 110℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.76(6H，s，CH3)，3.71(3H，s，OCH3)，4.87(2H，s，NCH2)，6.40(1H，s，CH)，7.47(2H，m，芳族化合物)，7.59(2H，m，芳族化合物)。对C16H16F3NO5的计算值：C，53.49；H，4.49；N，3.90；实测值：C，53.48；H，4.53；N，3.83。
化合物28：2-羟基-3-[甲氧基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基甲酰基]-丙烯酸
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率94％)：mp 108-110℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.74(3H，s，OCH3)，4.90(2H，s，NCH2)，6.58(1H，s，CH)，7.45(2H，m，芳族化合物)，7.62(2H，m，芳族化合物)。对C13H12F3NO5的计算值：C，48.91；H，3.78；N，4.38；实测值：C，48.96；H，3.79；N，4.29。
                       实施例29
化合物29-A：O-甲基-4-氟-2-三氟甲基-苯甲醛肟
按照制备化合物3-A的方法，使4-氟-2-三氟甲基-苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率93％)。1H NMR证实为92∶8 E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)4.00(3H，s，OCH3)，7.25(1H，m，芳族化合物)，7.37(1H，m，芳族化合物)，8.08(1H，m，芳族化合物)，8.36(1H，宽的单峰，CH)。
化合物29-B：N-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-O-甲基-羟胺
Figure A0282797000891
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-4-氟-2-三氟甲基-苯甲醛肟，并经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯8∶2)得到透明油状题述羟胺(收率35％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.55(3H，s，OCH3)，4.21(2H，s，NCH2)，5.76(1H，宽峰，NH)，7.26(1H，m，芳族化合物)，7.38(1H，m，芳族化合物)，7.64(1H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 138-140℃。对C9H9F4NO-HCl的计算值：C，41.64；H，3.88；N，5.39；实测值：C，41.49；H，3.68；N，5.26。
化合物29：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺
Figure A0282797000892
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率98％)：mp 129-130℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.76(6H，s，CH3)，3.69(3H，s，OCH3)，5.04(2H，s，NCH2)，6.45(1H，s，CH)，7.21(1H，m，芳族化合物)，7.37(1H，m，芳族化合物)，7.47(1H，m，芳族化合物)。对C16H15F4NO5的计算值：C，50.94；H，4.01；N，3.71；实测值：C，50.96；H，4.07；N，3.66。
                       实施例30
化合物30-A：2-氯-4-氟-苯甲醛O-甲基-肟
按照制备化合物3-A的方法，使2-氯-4-氟-苯甲醛与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率93％)。1H NMR证实为9∶1 E-和Z-异构体混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)3.99(3H，s，OCH3)，6.99(1H，m，芳族化合物)，7.12(1H，m，芳族化合物)，7.87(1H，m，芳族化合物)，8.41(1H，s，CH)。
化合物30-B：N-(2-氯-4-氟-苄基)-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原2-氯-4-氟-苯甲醛O-甲基-肟，并经硅胶层析纯化(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯95∶5)得到透明油状题述羟胺(收率54％)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.55(3H，s，OCH3)，4.16(2H，s，NCH2)，6.99(1H，m，芳族化合物)，7.15(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.41(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 159℃。对C8H9ClFNO-HCl的计算值：C，42.50；H，4.46；N，6.20；实测值：C，42.50；H，4.36；N，5.98。
化合物30-C：N-(2-氯-4-氟-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-乙酰胺
Figure A0282797000911
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(2-氯-4-氟-苄基)-O-甲基-羟胺反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率97％)：mp 127-128℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.76(6H，s，CH3)，3.70(3H，s，OCH3)，4.95(2H，s，NCH2)，6.41(1H，s，CH)，6.96(1H，m，芳族化合物)，7.13(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.7Hz，芳族化合物)，7.38(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)。对C15H15ClFNO5的计算值：C，52.41；H，4.39；N，4.07；
实测值：C，52.49；H，4.15；N，3.76。
化合物30：3-[(2-氯-4-氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
按照制备化合物1的方法皂化N-(2-氯-4-氟-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率98％)：mp 140-143℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：酮式-烯醇式混合物25∶75；烯醇式：3.72(3H，s，OCH3)，4.96(2H，s，NCH2)，6.33(1H，s，CH)，.7.25(1H，m，芳族化合物)，7.41(1H，m，芳族化合物)，7.50(1H，m，芳族化合物)；酮式：3.64(3H，sOCH3)，3.98(2H，s，CH2)，4.84(2H，s，CH2)。对C12H11ClFNO5的计算值：C，47.46；H，3.65；N，4.61；实测值：C，47.45；H，3.61；N，4.56。
                       实施例31
化合物31-A：O-甲基-2-异丙氧基-苯甲醛肟
按照制备化合物3-A的方法，使2-异丙氧基苯甲醛(Hach，Collect.Czech.Commun.，23，1958，1902-1907)与盐酸甲氧基胺反应，并经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯8∶2)得到透明油状题述肟醚(收率96％)。1H NMR证实为95∶5 E-和Z-异构体的混合物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E-异构体)1.33(6H，d，J＝6.1Hz，CH3)，3.97(3H，s，OCH3)，4.56(1H，m，CH)，6.90(2H，m，芳族化合物)，7.30(1H，m，芳族化合物)，7.79(1H，dd，J＝2.0Hz和J＝7.6Hz，芳族化合物)，8.47(1H，s，CH)。
化合物31-B：N-(2-异丙氧基-苄基)-O-甲基-羟胺
Figure A0282797000922
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-2-异丙氧基-苯甲醛肟，并经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯8∶2)得到透明油状题述羟胺(83％收率)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.35(6H，d，J＝6.1Hz，CH3)，3.56(3H，s，OCH3)，4.07(2H，宽的单峰，NCH2)，4.59(1H，m，CH)，6.08(1H，宽的单峰，NH)，6.86-6.91(2H，m，芳族化合物)，7.20-7.24(2H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp90℃。对C11H17NO2-HCl的计算值：C，57.02；H，7.83；N，6.04；实测值：C，56.93；H，7.64；N，5.96。
化合物31-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(2-异丙氧基-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺
Figure A0282797000931
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-(2-异丙氧基-苄基)-O-甲基-羟胺反应得到题述酰胺，为白色晶体(收率93％)：mp 103℃(乙酸乙酯-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.34(6H，d，J＝6.0Hz，CH3)，1.75(6H，s，CH3)，3.68(3H，s，OCH3)，4.60(1H，m，CH)，4.95(2H，宽的单峰，NCH2)，6.44(1H，s，CH)，6.89(2H，m，芳族化合物)，7.2-7.3(2H，m，芳族化合物)。对C18H23NO6的计算值：C，61.88；H，6.64；N，4.01；实测值：C，61.22；H，6.33；N，3.87。
化合物31：2-羟基-3-[(2-异丙氧基-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-丙烯酸
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(2-异丙氧基-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺，得到题述物质，为白色糖浆(收率92％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.33(6H，d，J＝6.1Hz，CH3)3.69(3H，s，OCH3)，4.60(1H，m，CH)，4.91(2H，s，NCH2)，6.60(1H，s，CH)，6.87-6.92(2H，m，芳族化合物)，7.21-7.28(2H，m，芳族化合物)。HRMS(MAB N2)对C15H19NO6[M+]的计算值：309.121238：实测值：309.120947。
                       实施例32
化合物32-A：4-甲酰基-苯甲酸叔丁酯
在氩气气氛中，将4-羧基苯甲醛(5.2g，34.6mmol)在四氢呋喃(130ml)中的悬浮液用二碳酸二叔丁酯(15.3g，70.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.28g，10.0mmol)处理并将所得混合物在22℃下搅拌72小时。用二氯甲烷稀释后，将所述反应混合物依次用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，剩余物经硅胶层析纯化(洗脱液：甲苯-乙酸乙酯，95∶5)得到2.43g(34％收率)题述酯，为白色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.61(9H，s，t-Bu)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz，芳族化合物)，8.13(2H，d，J＝8.3Hz，芳族化合物)，10.09(1H，s，CH)。
化合物32-B：4-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酸叔丁酯
按照制备化合物3-A的方法，使4-甲酰基-苯甲酸叔丁酯与盐酸甲氧基胺反应，并经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯，96∶4)得到透明油状题述肟醚(收率79％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.60(9H，s，t-Bu)，4.00(3H，s，OCH3)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz，芳族化合物)，7.97(2H，d，J＝8.0Hz，芳族化合物)，8.08(1H，s，CH)。
化合物32-C：4-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲酸叔丁基酯
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原4-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯甲酸叔丁酯，并经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯8∶2)得到透明油状题述羟胺(收率56％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.59(9H，s，t-Bu)，3.49(3H，s，OCH3)，4.09(2H，s，NCH2)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 130-132℃。对C13H19NO3-HCl的计算值：C，57.04；H，7.36；N，5.12；实测值：C，56.90；H，7.27；N，5.00。
化合物32-D：4-({[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-甲氧基-氨基}-甲基)-苯甲酸叔丁酯
Figure A0282797000952
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与4-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲酸叔丁酯反应，得到题述酰胺，为白色晶体(收率93％)：mp 137-138℃(二氯甲烷-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.58(9H，s，t-Bu)，1.76(6H，s，CH3)，3.67(3H，s，OCH3)，4.87(2H，s，NCH2)，6.40(1H，s，CH)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz，芳族化合物)，7.95(2H，d，J＝8.2Hz，芳族化合物)。对C20H25NO7的计算值：C，61.37；H，6.44；N，3.58；实测值：C，61.23；H，6.25；N，3.52。
化合物32-E：4-({[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-甲氧基-氨基}-甲基)-苯甲酸
Figure A0282797000961
在22℃下，将4-({[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-甲氧基-氨基}-甲基)-苯甲酸叔丁酯(0.60g，1.53mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用三氟乙酸(6ml)处理并搅拌所得的混合物1小时。真空蒸发溶剂并将所得固体剩余物重结晶，得到0.457g(收率89％)题述物质，为白色晶体：mp 217-219℃(二氯甲烷-己烷)。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70(6H，s，CH3)，3.72(2H，s，OCH3)，4.89(2H，s，NCH2)，6.18(1H，s，CH)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz，芳族化合物)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz，芳族化合物)，12.9(1H，宽的单峰，OH)。对C16H17NO7的计算值：C，57.31；H，5.11；N，4.18；实测值：C，57.33；H，5.08；N，4.25。
化合物32：4-{[(3-羧基-3-羟基-丙烯酰基)-甲氧基-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯
Figure A0282797000962
按照制备化合物1的方法皂化4-({[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-甲氧基-氨基}-甲基)-苯甲酸，得到题述物质，为白色固体(收率66％)；mp 123-125C。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：烯醇和酮形式的混合物，7∶3；烯醇式，3.75(3H，s，OCH3)，4.97(2H，s，NCH2)，6.34(1H，s，CH)，7.4(2H，d，J＝8.3Hz，芳族化合物)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz，芳族化合物)，13.2(2H，宽峰，OH)；酮式，3.65(3H，s，OCH3)，3.97(2H，s，CH2)，4.87(2H，s，NCH2)。对C13H13NO7-0.2H2O的计算值：C，52.25；H，4.52；N，4.69；实测值：C，52.17；H，4.42；N，4.64。
                              实施例33
化合物33：4-({[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-甲氧基-氨基}-甲基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure A0282797000971
在22℃下，用草酰氯(0.08ml)和痕量(毛细管吸取)的N，N-二甲基甲酰胺处理4-({[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-甲氧基-氨基}-甲基)-苯甲酸(0.150g，0.45mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，将所得混合物搅拌2h。真空蒸发溶剂和过量的反应剂并将剩余物溶解在二氯甲烷(2ml)中。将该溶液滴加至冷却的(5℃)甲胺(0.5mmol，0.25ml 2M在四氢呋喃中的溶液)和吡啶(0.01ml)的二氯甲烷(2ml)溶液中。在22℃下保持1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，剩余物经硅胶层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯和乙腈，0至5％)，得到0.060g(收率38％)题述酰胺，为白色固体。1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：1.69(6H，s，CH3)，2.77(3H，d，J＝4.5Hz，NCH3)，3.72(2H，s，OCH3)，4.85(2H，s，NCH2)，6.18(1H，s，CH)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz，芳族化合物)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz，芳族化合物)，8.41(1H，宽的四重峰，NH)。
                       实施例34
化合物34-A：O-甲基-3-(4-氟代苯基)-丙醛肟
按照制备化合物3-A的方法，使3-(4-氟代苯基)-丙醛(Dickinson，R.P.；Dack，K.N.；Steele，J.；Tute，M.S.Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，14，1996，1691-1696)与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率97％)，bp 65-75℃/1.5托(串联玻璃瓶蒸馏法，空气浴温度)。1H NMR证实为6∶4 E-和Z-异构体混合物
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.51和2.65(2H，2m，CH2)，2.8(2H，m，CH2)，3.84 and 3.88(3H，2s，OCH3)，6.67(t，J＝5.5Hz，CH)，7.0(2H，m，芳族化合物)，7.16(2H，m，芳族化合物)，7.40(t，J＝4.2Hz，CH)。
化合物34-B：N-[3-(4-氟代苯基)-丙基]-O-甲基-羟胺
Figure A0282797000982
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原O-甲基-3-(4-氟代苯基)-丙醛肟，并经硅胶层析纯化并真空蒸馏得到透明油状题述羟胺(收率75％)：bp 70-75℃/0.7托(串联玻璃瓶蒸馏法，空气浴温度)。1H NMR 400MHz(CHCl3)δ(ppm)：1.85(2H，m，CH2)，2.68(2H，t，J＝7.9Hz，CH2)，2.95(2H，t，J＝7.1Hz，CH2)，3.56(3H，s，OCH3)，5.58(1H，宽峰，NH)，6.99(2H，m，芳族化合物)，7.17(2H，m，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 97-100℃。对C10H14FNO-HCl的计算值：C，54.67；H，6.88；N，6.38；实测值：C，54.72；H，6.71；N，6.42。
化合物34-C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-N-甲氧基-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-[3-(4-氟代苯基)-丙基]-O-甲基-羟胺反应得到题述酰胺，为白色晶体(收率97％)：mp 90-91℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.77(6H，s，CH3)，1.98(2H，m，CH2)，2.64(2H，t，J＝7.9Hz，CH2)，3.71(2H，t，J＝7.6Hz，NCH2)，3.73(3H，s，OCH3)，6.41(1H，宽的单峰，CH)，6.98(2H，m，芳族化合物)，7.16(2H，m，芳族化合物)。对C17H20FNO5的计算值：C，60.53；H，5.98；N，4.15；
实测值：C，60.43；H，5.99；N，4.09。
化合物34：3-{[3-(4-氟代苯基)-丙基]-甲氧基-氨基甲酰基}-2-羟基-丙烯酸
按照制备化合物1的方法皂化2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-N-甲氧基-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率98％)：mp 86℃(分解)(乙醚-己烷)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.0(2H，m，CH2)，2.65(2H，t，J＝7.8Hz，CH2)，3.72(2H，t，J＝7.1Hz，NCH2)，3.75(3H，s，OCH3)，6.57(1H，s，CH)，7.0(2H，m，芳族化合物)，7.17(2H，m，芳族化合物)。对C14H16FNO5的计算值：C，56.56；H，5.43；N，4.71；实测值：C，56.78；H，5.49；N，4.69。
                       实施例35
化合物35-A：O-甲基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醛肟
按照制备化合物3-A的方法，使3-(3，4-二氯苯基)-丙醛(Heck，J.Amer.Chem.Soc.，90，1968，5526)与盐酸甲氧基胺反应，得到题述肟醚，为透明油状物(收率91％)，bp 80-90℃/0.5托(串联玻璃瓶蒸馏法，空气浴温度)。1H NMR证实为55∶45 E-和Z-异构体的混合物。1H NMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.63和2.76(2H，2m，CH2)，2.9(2H，m，CH2)，3.96和4.01(3H，2s，OCH3)，6.77(t，J＝5.5Hz，CH)，7.16-7.5(3H，m，芳族化合物和CH)。
化合物35-B：N-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-O-甲基-羟胺
按照制备化合物3-B的方法，用氰基硼氢化钠还原3-(3，4-二氯苯基)-丙醛O-甲基-肟，并经硅胶层析纯化并真空蒸馏得到透明油状题述羟胺(收率48％)：bp 75-80℃/0.3托(串联玻璃瓶蒸馏法，空气浴温度)。1H NMR 400MHz(CHCl3)δ(ppm)：1.81(2H，m，CH2)，2.63(2H，t，J＝7.8Hz，CH2)，2.90(2H，t，J＝7.1Hz，CH2)，3.52(3H，s，OCH3)，5.55(宽峰，NH)，7.01(1H，dd，J＝2.0Hz和J＝8.1Hz，芳族化合物)，7.27(1H，宽的双重峰，芳族化合物)，7.32(1H，d，J＝8.1Hz，芳族化合物)。得到盐酸盐为白色固体：mp 81-83℃。对C10H13Cl2NO-HCl的计算值：C，44.39；H，5.22；N，5.18；实测值：C，44.57；H，5.05；N，5.18。
化合物35-C：N-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-N-甲氧基-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与N-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-O-甲基-羟胺反应得到题述酰胺，为白色晶体(收率95％)：mp 105-106℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.91(6H，s，CH3)，2.13(2H，m，CH2)，2.77(2H，t，J＝7.9Hz，CH2)，3.86(2H，t，J＝7.0Hz，NCH2)，3.88(3H，s，OCH3)，6.54(1H，宽的单峰，CH)，7.2(H，宽的双重双峰，芳族化合物)，7.44(1H，宽的双重峰，J＝2Hz，芳族化合物)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz，芳族化合物)。对C17H19Cl2NO5的计算值：C，52.59；H，4.93；N，3.61；
实测值：C，52.68；H，5.08；N，3.50。
化合物35：3-{[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-甲氧基-氨基甲酰基}-2-羟基-丙烯酸
Figure A0282797001012
按照制备化合物1的方法皂化N-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-甲氧基-乙酰胺，得到题述物质，为白色晶体(收率97％)：mp 106℃(分解)(乙酸乙酯-己烷)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.97(2H，m，CH2)，2.61(2H，t，J＝7.7Hz，CH2)，3.71(2H，t，J＝6.9Hz，NCH2)，3.73(3H，s，OCH3)，6.54(1H，s，CH)，7.03(1H，dd，J＝2.0Hz和J＝8.24Hz，芳族化合物)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz，芳族化合物)，7.35(1H，d，J＝8.24Hz，芳族化合物)。对C14H15Cl2NO5的计算值：C，48.29；H，4.34；N，4.02；实测值：C，48.34；H，4.24；N，3.98。
                       实施例36
化合物36-A：(3，4-二氯亚苄基氨基氧基)-乙酸叔丁酯
Figure A0282797001021
按照制备化合物6-A的类似方法，使3，4-二氯苯甲醛与盐酸羟胺缩合，随后与溴乙酸叔丁酯反应，并经硅胶层析纯化(洗脱液：二氯甲烷-己烷1∶1)得到透明油状题述肟醚(收率94％)。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.52(9H，s，t-Bu)，4.63(2H，s，OCH2)，7.41(1H，dd，J＝1.9Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.71(1H，d，J＝1.9Hz，芳族化合物)，8.13(1H，s，CH)。
化合物36-B：[N-(3，4-二氯苄基)氨基氧基]-乙酸叔丁酯
Figure A0282797001022
按照制备化合物3-B的方法还原(3，4-二氯亚苄基氨基氧基)-乙酸叔丁酯，得到题述羟胺，为透明油状物(收率50％)。1H NMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：1.4(9H，s，t-Bu)，3.6(2H，宽的单峰，NCH2)，4.1(2H，s，OCH2)，6.35(1H，宽峰，NH)，6.75(1H，dd，J＝2.0Hz和J＝8.1Hz，芳族化合物)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz，芳族化合物)，7.24(H，D，J＝2.0Hz，芳族化合物)。
化合物36：{(3，4-二氯苄基)-[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-氨基氧基}-乙酸叔丁酯
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与[N-(3，4-二氯苄基)氨基氧基]-乙酸叔丁酯反应得到题述酰胺，为白色晶体(收率49％)：mp 127-129℃(乙酸乙酯-己烷)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.51(9H，s，t-Bu)，1.78(6H，s，CH3)，4.38(2H，s，CH2)，4.90(2H，s，CH2)，6.49(1H，s，CH)，7.28(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.0Hz，芳族化合物)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz，芳族化合物)，7.53(1H，d，J＝2.5Hz，芳族化合物)。对C20H23Cl2NO7的计算值：C，52.19；H，5.04；N，3.04；实测值：C，52.25；H，5.11；N，2.93。
                       实施例37
化合物37-A：O-(2-氯乙基)-4-氟代苯甲醛肟
Figure A0282797001032
在25℃下，将氢化钠(10.0mmol，0.40g，60％悬浮于矿物油中)在无水四氢呋喃(20ml)中悬浮液用1-溴-2-氯乙烷(2ml，23.8mmol)处理，接着在10分钟内滴加氟代苯甲醛肟(1.39g，10.0mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)进行处理。随后将所得混合物加热回流16小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，剩余物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯，8∶2)得到0.80g(收率40％)题述肟，为透明油状物。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.81(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，4.4(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，7.10(2H，m，芳族化合物)，7.60(2H，m，芳族化合物)，8.13(1H，s，CH)。
化合物37-B：O-(2-氯乙基)-N-(4-氟代苄基)-羟胺
按照制备化合物3-B的方法还原O-(2-氯乙基)-4-氟代苯甲醛肟，并经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯，7∶3)得到题述羟胺透明油状物(收率65％)。1H NMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：3.31(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，3.61(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，3.65(2H，s，NCH2)，5.14(1H，宽的单峰，NH)，6.87(2H，m，芳族化合物)，6.98(2H，m，芳族化合物)。得到的盐酸盐为白色固体。对C9H11ClFNO-HCl的计算值：C，53.08；H，5.44；N，6.88；实测值：C，53.17；H，5.31；N，7.07。
化合物37-C：O-(2-二甲氨基-乙基)-N-(4-氟代苄基)-羟胺
将O-(2-氯乙基)-N-(4-氟代苄基)-羟胺(0.327g，1.6mmol)的乙腈溶液(2ml)用二甲胺(16mmol，8ml，2M在四氢呋喃中的溶液)处理。随后加入碘化钠(0.06g)，将所得的混合物密封并在55℃下加热16小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到0.310g(收率91％)粗制的题述羟胺，为浅棕色油状物。该油状物直接用于下一步骤中。1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：2.19(6H，s，NCH3)，2.47(2H，t，J＝6.1Hz，CH2)，3.82(2H，s，NCH2)，3.84(2H，t，J＝6.1Hz，CH2)，6.9(2H，m，芳族化合物)，7.11(2H，m，芳族化合物)。
化合物37-D：N-(2-二甲氨基-乙氧基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
按照制备化合物1-A的方法，使(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯与O-(2-二甲氨基-乙基)-N-(4-氟代苄基)-羟胺反应得到题述酰胺，为白色晶体(收率30％)：mp 95-96℃(乙醚-己烷)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70(6H，s，CH3)，2.16(6H，s，NCH3)，2.44(2H，t，J＝5.3Hz，CH2)，3.97(2H，t，J＝5.3Hz，CH2)，4.79(2H，s，NCH2)，6.52(1H，s，CH)，7.18(2H，m，芳族化合物)，7.34(2H，m，芳族化合物)。对C18H23FN2O5的计算值：C，59.00；H，6.32；N，7.64；实测值：C，58.73；H，6.13；N，7.40。
化合物37：3-[(2-二甲氨基-乙氧基)-(4-氟代苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
按照制备化合物1的方法皂化N-(2-二甲氨基-乙氧基)-N-(4-氟代苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺，后经调节至pH 5(1N HCl)，反相硅胶色谱纯化(Waters，C-18，125A)并冷冻干燥(68％收率)得到题述物质白色粉末。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：主要为酮式2.73(6H，s，NCH3)，3.22(2H，宽的单峰，CH2)，3.72(2H，宽的单峰，CH2)，4.18(2H，宽的单峰，OCH2)，4.81(2H，s，NCH2)，7.17(2H，m，芳族化合物)，7.38(2H，m，芳族化合物)。HRMS(MAB N2)对C15H19FN2O5[M+]的计算值：326.127800：实测值：326.127864。对C15H19FN2O5-H2O的计算值：C，52.32；H，6.15；N，8.14；实测值：C，52.80；H，5.79；N，8.02。
                       实施例38
化合物38-A：[[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-(4-氟-苄基)-氨基氧基]-乙酰氯
按照制备化合物22-B的方法，由化合物22-A制备化合物38-A。
制备化合物38-61的方法
在5℃下，将胺(0.165mmol，方案VI中的VI-A)与2-(2-吡啶基)乙基官能化的硅胶(0.38mmol，当量)在1，2-二氯乙烷(1ml)中混合。往该混合物中加入[[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-乙酰基]-(4-氟-苄基)-氨基氧基]-乙酰氯(0.165mmol)溶于1，2-二氯乙烷(1ml)中的溶液。在25℃下1小时后，将所述反应混合物过滤，并经Shimadzu自动制备HPLC系统(Waters XTerraTM C-8，5μ，19×100mm，
溶剂A：水5mM NH4OAC；溶剂B：乙腈)。
收集的化合物使用以下LC/MS条件进行分析。
柱：X Terra 5μC-8，4.6×30mm
溶剂：溶剂A：10％CH3CN-90％H2O，5mM NH4OAc
溶剂B：90％CH3CN-10％H2O，5mM NH4OAc
梯度：100％溶剂A/0％溶剂B到0％溶剂A/100％溶剂B
梯度时间：2分钟，保持时间1分钟
流速：4ml/min
检测器波长：220nm。
化合物保留时间(RT)记录在下表中。质谱(MS)数据用正电电子喷雾模式的Micromass ZMD Platform TSQ 7000LC/MS测定。结果在下表给出。
Figure A0282797001072
Figure A0282797001091
                       实施例39
化合物62-79的制备方法
将化合物38-61(0.05mmol)各自溶解在1∶1 THF/H2O(2mL)中并在5℃下，用1M LiOH(0.15mL，水溶液)处理1.5小时。将反应物用1M HCl(0.25mL)猝灭。蒸发出溶剂后，将各化合物经Varian BondElute C-18柱(Varian Inc.Palo Alto California)过滤，依次使用H2O和1∶1-H2O/乙腈洗脱得到产物。质谱(MS)数据用负电电子喷雾模式的Micromass ZMD Platform TSQ 7000LC/MS测定。
Figure A0282797001102
Figure A0282797001111
                     实施例40
HIV整合酶抑制剂活性
下表显示在50μM化合物1-24和62-79存在下，对HIV整合酶的抑制百分数。对于每个反应，将5pmole生物素标记的底物DNA结合于100ug抗生蛋白链菌素涂覆的PVT SPA颗粒(AmershamPharmcia Biotech)。将0.26ng重组整合酶用颗粒在37℃下培养90分钟。通过洗涤复合物除去未结合的酶，随后加入抑制剂和0.1fmol P33标记的目标DNA。通过加入EDTA到10mM的最终浓度以停止反应。在TopCountNXT(Packard)中计数样品，使用CPM测量整合作用。反应条件在A.Engelman和R.Craigie，J.Virol.69，5908-5911(1995)中描述。底物和目标DNA的序列在Nucleic Acid Research 22，1121-1122(1994)中描述。在该测试中测量的本发明化合物的IC50约为0.01至50μM。
化合物   抑制百分比50μM
    1     99
    2     99.9
    3     99.9
    4     99.9
    5     99.9
    6     99.9
    7     99.9
    8     99.9
    9     99.9
    10     99.9
化合物   抑制百分比50μM
    11     99.9
    12     99.9
    13     99.9
    14     99.9
    15     99.0
    16     99.0
    17     99.9
    18     96.0
    19     99.9
    20     99.9
    21     99.9
    22     99.9
    23     65.0
    24     99.9
    62     ＞99％
    63     ＞99％
    64     ＞99％
    65     ＞99％
    66     ＞99％
    67     ＞99％
    68     ＞99％
    69     ＞99％
    70     ＞99％
    71     ＞99％
    72     ＞99％
    73     ＞99％
    74     ＞99％
    75     ＞99％
    76     ＞99％
    77     ＞99％
    78     ＞99％
    79     ＞99％
HIV复制的抑制
使用表达Renella荧光素酶的单环、重组HIV病毒进行细胞培养测试。通过测定感染5天后感染细胞中荧光素酶的生产情况来评估抗病毒活性。通过在一系列稀释的化合物存在下进行培养来测定病毒对化合物的敏感性。通过使用半有效方程的指数形式，其中(Fa)＝1/[1+(ED50/药物浓度)m]计算50％有效浓度(EC50)。在该测试中测定的本发明化合物的EC50约为0.02至50μM。下表显示一系列代表性化合物(浓度1.6μM)的病毒抑制百分数。
化合物   抑制百分比％1.6μM
    3     96
    4     90
    5     96
    15     33
    31     47
    3-C     96
    4-B     87
    5-B     94
                      实施例41
生理条件下前药的水解
如方案VII所示，式VII-A的化合物(其中R1和R2如式I定义)在pH7(37℃)下水解，得到相应的2-羟基丙烯酸VII-B，因此，该类化合物可用作前药。
                      方案VII
在测定如VII-A等化合物的水解实验中，将化合物3-C加入25mM的磷酸盐缓冲液(pH7)中，得到浓度为0.03mg/mL。将反应物在37℃下培养24小时。间隔一端时间进行HPLC测试，对化合物3-C和化合物3母体酸进行鉴定。结果如下表所示。
     在pH7(37℃)下化合物的水解
  时间(h)    化合物3-C(mg/mL)     化合物C(mg/mL)
    0     0.026     0.001
    0.5     0.022     0.008
    1     0.017     0.012
    1.5     0.013     0.014
    2     0.010     0.016
    4     0.003     0.021
    6     0.001     0.022

Claims (19)

1.一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
其中：
R1为
-芳基、
-C1-C6烷基-芳基、
-C1-C6烷基-S(O)n-芳基、或
-C1-C5烷基-O-芳基，
其中R1为非取代或独立被1-3R3取代；
R3各自独立选自
-H、
-卤基、
-CN、
-C1-C6烷基、
-C3-C6环烷基、
-OR4、
-C1-C10烷基-O-R4、
-CO2R5、
-C1-C10烷基-CO2R5、
-N(R6)(R7)、
-C1-C10烷基-N(R6)(R7)、
-CON(R6)(R7)、
-C1-C10烷基-CON(R6)(R7)、
-S(O)nR8、
-C1-C10烷基-S(O)nR8
-S(O)nN(R9)(R10)、
-C1-C10烷基-S(O)nN(R9)(R10)、
-芳基、
-O-芳基、
-杂芳基、
-O-杂芳基、
-C1-C6烷基-芳基、
-C1-C6烷基-杂芳基、
-C(O)-杂环基、
-C1-C10烷基-C(O)-杂环基，或
-C1-C6卤代烷基；
R2为
-H、
-C1-C10烷基、
-C3-C6环烷基、
-C1-C10卤代烷基、
-芳基、
-杂芳基、
-C1-C6烷基-芳基、
-C1-C5烷基-O-芳基、
-C1-C6烷基-杂芳基、
-C1-C5烷基-O-杂芳基、
-C1-C10烷基-OR4、
-C1-C10烷基-CO2R5、
-C1-C10烷基-N(R6)(R7)、
-C1-C10烷基-CON(R6)(R7)、
-C1-C10烷基-S(O)nR8、
-C10-C10烷基-S(O)nN(R9)(R10)，或
-C1-C10烷基-C(O)-杂环基；
R4各自独立选自
-H、
-C1-C6烷基、
-C3-C6环烷基、
-C1-C9烷基-CO2R5、
-C1-C9烷基-N(R6)(R7)、
-C1-C9烷基-CON(R6)(R7)、
-C1-C9烷基-S(O)nR8，或
-C1-C9烷基-S(O)nN(R9)(R10)；
R5各自独立选自
-H、
-C1-C6烷基、
-C3-C6环烷基，或
-C1-C6烷基-芳基；
R6各自独立选自
-H、
-C1-C6烷基、
-芳基、
-杂芳基、
-C1-C6烷基-芳基、
-C1-C6烷基-杂芳基、
-C(O)-C1-C6烷基、
-C(O)-芳基、
-C(O)-C1-C6烷基-芳基、
-C(O)-杂芳基、
-C(O)-C1-C6烷基-杂芳基、
-C(NH)NH2、
-S(O)nR8，或
-C1-C6烷基-CO2R5；
R7各自独立选自
-H、
-C1-C6烷基、
-芳基，或
-杂芳基；
R8各自独立选自
-C1-C6烷基、
-芳基，或
-杂芳基；
R9各自独立选自
-H、
-C1-C6烷基、
-C-C6烷基-芳基、
-C1-C6烷基-杂芳基、
-C(O)-C1-C6烷基、
-C(O)-芳基、
-C(O)-C1-C6烷基-芳基、
-C(O)-C1-C6烷基-杂芳基、
-芳基，或
-杂芳基；
R10各自独立选自
-H、
-C1-C6烷基、
-C1-C6烷基-芳基、
-C1-C6烷基-杂芳基、
-芳基，或
-杂芳基；
R11为
-H、
-芳基、
-杂芳基、
-C1-C6烷基-杂芳基、
-C3-C6环烷基、
-C1-C6烷基、
-C1-C6烷基-芳基、
-C1-C6烷基-CO2R5，或
-C1-C6烷基-N(R6)(R7)；
R12为
-H、
-C1-C6烷基、
-芳基，或
-杂芳基；
R13为
-H、
-C1-C6烷基、
-芳基，或
-杂芳基；
并且R12和R13结合一起形成环烷缩酮；
B1选自
Figure A028279700007C1
或
Figure A028279700007C3
和
n为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为
-苯基或-C1-C2烷基-苯基，其中所述苯基为非取代或独立被1-3R3取代；
R3各自独立选自
-H、
-卤基、
-CN、
-C1-C6烷基、
-OC1-C6烷基、
-CO2R5、
-N(R6)(R7)、
-CON(R6)(R7)、
-三氟甲基；
R2为
-C1-C6烷基、
-CH2-苯基、
-CH2-CO2R5、
-C1-C2-烷基-N(R6)(R7)、
-CH2-CON(R6)(R7)、
-CH2-C(O)-杂环基；
R11为R5；
R12和R13为C1-C6烷基或可结合在一起形成环烷基缩酮；
B1选自
或
3.一种式I的化合物，其中
R1为
Figure A028279700008C4
其中R14、R14′和R14″各自独立选自氰基，氢或卤基；
R2为C1-C2烷基或-CH2C(O)N(CH3)2；
且B1为
或
Figure A028279700008C6
4.权利要求3的化合物，所述化合物选自：
3-[(4-氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸；
3-[(3，4-二氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸；
3-[(3-溴-4-氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸；
3-[(3-氰基-4-氟-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸；
3-[(4-氟-3-甲基-苄基)-甲氧基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸；
3-[乙氧基-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸。
5.一种下式的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A028279700009C1
6.一种下式的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A028279700009C2
7.一种下式的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
8.一种下式的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A028279700009C4
9.一种下式的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A028279700010C1
10.一种下式的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
11.一种下式的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
12.一种式I的化合物，其中
R1为
Figure A028279700010C4
其中R14、R14′和R14″各自独立选自氰基，氢或卤基；
R2为C1-C2烷基或-CH2C(O)N(CH3)2；
且B1为
其中R12和R13各自独立为C1-C6烷基或结合在一起形成环烷基缩酮。
13.权利要求12的化合物，其中R12和R13为甲基。
14.权利要求13的化合物，所述化合物选自：
2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(4-氟-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺；
2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(3，4-二氟-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺；
2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(3-溴-4-氟-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺；
2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(3-氰基-4-氟-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺；
2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-(4-氟-3-甲基-苄基)-N-甲氧基-乙酰胺；
2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-亚基)-N-乙氧基-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺。
15.一种下式的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A028279700011C2
16.一种用于治疗HIV感染的组合物，所述组合物包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
17.权利要求16的药物组合物，所述组合物还包括治疗有效量的一种或多种选自以下的其它HIV治疗药物：
(a)HIV蛋白酶抑制剂，
(b)核苷逆转录酶抑制剂，
(c)非核苷逆转录酶抑制剂，
(d)HIV-进入抑制剂，
(e)免疫调节剂，
或它们的组合。
18.一种抑制HIV整合酶的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.一种治疗有需要的患者的HIV感染的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7094909B2 (en) 2001-06-11 2006-08-22 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US7169932B2 (en) 2001-06-11 2007-01-30 Pfizer Inc. HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis
PA8586801A1 (es) 2002-10-31 2005-02-04 Pfizer Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso
BRPI0407052A (pt) 2003-01-27 2006-01-17 Pfizer Inibidores da hiv-integrase, composições farmacêuticas, e métodos para sua utilização
US6890942B2 (en) * 2003-05-16 2005-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Acyl sulfonamides as inhibitors of HIV integrase
US20050215544A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
US7776863B2 (en) * 2004-03-24 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating HIV infection
WO2005103003A2 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
CA2563761C (en) 2004-04-26 2009-12-29 Pfizer Inc. Inhibitors of the hiv integrase enzyme
US7507838B2 (en) * 2004-09-01 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of Z-5-carboxymethylene-1,3-dioxolan-4-ones
US20060058286A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Mark Krystal Methods of treating HIV infection
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
WO2008004100A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Therapeutic compounds
WO2010063700A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
AU2010334958B2 (en) 2009-12-23 2015-02-05 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
WO2012066442A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Pfizer Limited Inhibitors of hiv replication
AU2011331301A1 (en) 2010-11-15 2013-05-23 Katholieke Universiteit Leuven Antiviral condensed heterocyclic compounds
KR102085535B1 (ko) * 2012-04-26 2020-03-06 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 Ｎ-(5-클로로-2-이소프로필벤질)시클로프로판아민의 제조 방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR029304A1 (es) * 1998-06-26 2003-06-25 Daiichi Seiyaku Co DERIVADOS DE PROPIONILO SUSTITUIDOS, PRODUCTO FARMACEUTICO, USO PARA LA FABRICACION DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA PARA LA PREVENCION Y/O TRATAMIENTO DE HIPERCOLESTEROLEMIA, HIPERLIPEMIA O ARTERIOESCLEROSIS, COMPOSICIoN FARMACÉUTICA Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS

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