CN1295064A - 新的三环化合物及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐,它们的制备方法及中间体,其中R代表氢或甲基;R1代表氢,卤素,羟基,苄氧基,氨基或羟甲基;R2代表氢,羟甲基,NHR3,SO2NR4R4’或硝基;R6代表氢或低级烷基;X是氮,氧,硫或亚甲基,条件是当X代表氮、氧或硫时,R9代表氢,而R7和R8之一代表氢,另一个代表氢、氨基、乙酰氨基或羟基,当X代表亚甲基时,R7和R8各自代表氢,而R9代表氢,氨基等等。它们有β－3肾上腺素受体兴奋剂并用作治疗和预防糖尿病、肥胖、高脂血等的药物。

Description

新的三环化合物及含有它们的药物组合物
本发明涉及新的三环化合物和含有这种三环化合物的药物组合物。
过去，一般认为β-肾上腺素受体分为两组β1和β2，其中β1的刺激导致心率增加，β2的刺激导致平滑肌组织松弛和血压下降。Arch等人发现了一种化合物，它对β1和β2缺乏活性但却能使脂肪细胞脂解，由此他们弄清楚了第三种受体的存在〔自然，309，163-165(1984)〕。之后，又弄清楚了它的基本结构〔Emorine等人：科学，第245卷，1118-1121(1989)〕并将该受体命名为β3。
最近，有研究表明：显示出β3-活性的化合物可用作预防糖尿病、肥胖、高脂血、消化性疾病和抑郁症的药物〔国际肥胖杂志8(增刊1)，93-102(1984)；自然，309，163-165(1984)；美国专利No．5，120，766；英国药理学杂志，103，1351-1356(1991)；欧洲药理学杂志，219，193-201(1992)〕。
文献中已报道了许多与β3相关的化合物，例如，在EP 023 385和在《未来药物》，第16卷，797-800(1991)中公开的具有下列分子结构的在EP 0 455 006和医药化学杂志，第35卷，3081-3084(1992)中公开的具有下列分子结构的化合物(CL316，243)：
Figure 0013198800052
在WO 9429290中公开的具有下列分子结构的化合物：和在EP 0 659 737的实施例1中公开的具有下列分子结构的化合物
Figure 0013198800062
所有这些化合物的分子结构都明显不同于按照本发明的化合物。
已知在EP 171 702中公开了一种显示出增加心肌收缩强度和对抗肥胖的功效的化合物，它由下列结构式代表：它不同于按照本发明的化合物，因为它对心脏有强药理学活性，且具有与按照本发明的化合物非常不同的分子结构。
另外，在日本专利公开昭55-53262和昭58-41860中公开了一种显示出α，β-阻断活性，即降低血压功效的化合物，它由下列结构式代表在DE 2 651 572中公开了一种显示出血管舒张功效的化合物，它由下列结构式代表
Figure 0013198800065
它们在分子结构和功效上均不同于按照本发明的化合物。
仍然需要一种新的和有效的能用于治疗和预防与β3相关的疾病如糖尿病、肥胖和高脂血的药剂。
为了满足现存的需要，发明人通过合成各种化合物并检验它们的功效而进行了充分的研究，并发现了由下列通式(Ⅰ)代表的新的三环化合物具有降低血糖值和分解脂肪功效的β3-活性，由此完成了本发明。
因此，本发明在于由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐：
Figure 0013198800071
其中R代表氢原子或甲基，R1代表氢原子，卤原子，羟基，苄氧基，氨基或羟甲基，R2代表氢原子，羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基，苄基或NR4R4’，R6’是氢原子或低级烷基，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子，低级烷基或苄基，R6代表氢原子或低级烷基，X代表仲氮原子，氧原子，硫原子或亚甲基，当X为仲氮原子、氧原子或硫原子时，R9代表氢原子，而R7和R8之一为氢原子，另一个为氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，或者，当X为亚甲基时，R7和R8均为氢原子，而R9代表氢原子、氨基、乙酰氨基或羟基，*1代表不对称碳原子，*2表示若R6为低级烷基，则该碳原子不对称。
按照本发明，卤原子的实例是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，其中氟原子和氯原子是优选的。在本发明的上下文中，“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
在式(Ⅰ)中，R优选为氢原子，但出于要提供更高的选择性的原因，R也可有利地为甲基。
R1代表氢原子，卤原子，羟基，苄氧基，氨基或羟甲基。由通式(Ⅰ)代表的化合物的优选实例是其中R1代表氢原子。同样优选的由通式(Ⅰ)代表的化合物的实例是其中R1代表氨基或羟甲基。另外优选的由通式(Ⅰ)代表的化合物的实例是其中R1代表卤原子或羟基或苄氧基。
R2代表氢原子，羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基。由通式(Ⅰ)代表的化合物的优选实例是其中R2为氢原子。同样优选的由通式(Ⅰ)代表的化合物的实例是其中R2为羟甲基或硝基。另外优选的由通式(Ⅰ)代表的化合物的实例是其中R2代表NHR3或SO2NR4R4’。基团NHR3中的R3可以是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，其中NHR3特别优选为NH2，NHMe，NHSO2R5和NHCONHR6’，其中NHSO2R5是更为优选的。在基团NHSO2R5中，R5代表低级烷基，苄基或NR4R4’。R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子，低级烷基或苄基，其中R4和R4’之一优选为氢。
NR4R4’的具体实例包括氨基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，苄氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，甲基乙氨基，甲基丙氨基和甲基苄氨基，其中优选甲氨基和二甲氨基。因此，优选的NHSO2R5的具体实例包括NHSO2Me，NHSO2Et，NHSO2CH2Ph，NHSO2NH2，NHSO2NHMe，NHSO2NHEt，NHSO2NMe2，NHSO2NEt2，NHSO2NMeEt和NHSO2NMeCH2Ph。基团NHCONHR6’中的R6’是氢原子或低级烷基。NHCONHR6’的具体实例包括NHCONH2，NHCONHMe，NHCONHEt和NHCONHPr。关于基团R2代表的SONR4R4’，基团R4和R4’的含义如上，可以彼此相同或不同且各自代表氢原子、低级烷基或苄基，其中优选R4和R4’之一为氢原子。因此，基团SO2NR4R4’的具体实例包括SO2NH2，SO2NHMe，SO2NHEt，SO2NMe2，SO2NEt2，SO2NHCH2Ph和SO2NMeCH2Ph。
R6代表氢原子或低级烷基。优选的实例包括氢原子，甲基和乙基。本文中优选其代表氢原子。
X代表仲氮原子，氧原子，硫原子或亚甲基。优选的化合物的实例是其中X为仲氮原子，即三环骨架由咔唑基构成。此处基团R7，R8和R9的含义如上所述。
通式(Ⅰ)中的符号*1表示不对称碳原子，且当R6为低级烷基时，符号*2也表示不对称碳原子。在这种情况下，通式(Ⅰ)化合物可以有四种异构体，即由(*1，*2)的顺序代表的(R，R)，(R，S)，(S，S)和(S，R)。当R6为氢原子时，可能有两种异构体。本发明不仅包含每种旋光纯的异构体，而且包含两种任意选择的异构体、三种任意选择的异构体和所有四种异构体的混合物。从开发药理活性的观点考虑，乙醇氨基链中的不对称碳原子(*1)可优选具有绝对构型(R)。考虑到N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺的不对称碳原子(*1)，特别优选的实例为R-羟基化合物。
对于按照本发明的化合物，有几组非常有益的取代基组合。在下文中，若无特别的说明，则通式(Ⅰ)中的符号R6，X，R7，R8，R9，*1和*2的含义如上定义。
当按照本发明的通式(Ⅰ)化合物中的R2代表羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基时，优选基团R1在4-或5-位，其中优选的情况是R1在4-位。当R2为氢原子时，更优选R1在2-位。
按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的优选实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表氢原子，R1代表氢原子，卤原子，羟基，苄氧基，氨基或羟甲基，R2代表氢原子，羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基，苄基或NR4R4’，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’的含义如上所述”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表氢原子，R1代表氢原子，氟原子，氯原子，羟基或苄氧基，R2代表羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R4和R4’之一是氢原子而另一个是氢原子、低级烷基或苄基，R5是低级烷基、苄基或二甲氨基，R6’的含义如上所述”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表氢原子，R1代表氢原子，卤原子，羟基或苄氧基，R2代表羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’的含义如上所述”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表氢原子，R1代表氢原子，氟原子，氯原子，羟基或苄氧基，R2代表羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R4和R4’之一是氢原子而另一个是氢原子，低级烷基，苄基，R5是低级烷基、苄基或二甲氨基，R6’的含义如上所述”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R和R1各自代表氢原子，R2代表羟甲基，NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’的含义如上所述”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R和R1各自代表氢原子，R2代表羟甲基，NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R4和R4’之一是氢原子而另一个是氢原子，低级烷基或苄基，R5是低级烷基、苄基或二甲氨基，R6’的含义如上所述”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表氢原子，R1代表卤原子或羟基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子、低级烷基或苄基”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表氢原子，R1代表氟原子，氯原子或羟基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R4和R4’之一是氢原子而另一个是氢原子，低级烷基或苄基，R5是低级烷基、苄基或二甲氨基”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R和R2各自代表氢原子，R1代表氢原子，卤原子或羟基”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R和R2各自代表氢原子，R1代表氢原子，氟原子，氯原子或羟基”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表氢原子，R1代表氢原子，卤原子，羟基，氨基或羟甲基，R2代表NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是SO2R5，R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子、低级烷基或苄基”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表甲基，R1代表氢原子，卤原子，羟基，苄氧基，氨基或羟甲基，R2代表氢原子，羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’的含义如上所述”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表甲基，R1代表氢原子，氟原子，氯原子，羟基或苄氧基，R2代表氢原子，羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’之一是氢原子而另一个是氢原子、低级烷基或苄基，R6’的含义如上所述”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表甲基，R1代表氢原子，卤原子，羟基或苄氧基，R2代表羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’的含义如上所述”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表甲基，R1代表氢原子，氟原子，氯原子，羟基或苄氧基，R2代表羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基、苄基或二甲氨基，R4和R4’之一是氢原子而另一个是氢原子，低级烷基或苄基，R6’的含义如上所述”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表甲基，R1代表氢原子，R2代表羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6’的含义如上所述”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表甲基，R1代表氢原子，R2代表羟甲基，NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基、苄基或二甲氨基，R4和R4’之一是氢原子而另一个是氢原子，低级烷基或苄基，R6’的含义如上所述”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表甲基，R1代表卤原子或羟基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子、低级烷基或苄基”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表甲基，R1代表氟原子，氯原子或羟基，R2代表NHSO2R5或SO2NR4R4’，其中R4和R4’之一是氢原子而另一个是氢原子，低级烷基或苄基，R5是低级烷基、苄基或二甲氨基”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表甲基，R1代表氢原子，卤原子或羟基，R2代表氢原子”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表甲基，R1代表氢原子，氟原子，氯原子或羟基，R2代表氢原子”。
同样优选的按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物或其盐的实例是其中通式(Ⅰ)中的取代基的组合为：“R代表甲基，R1代表氢原子，卤原子，羟基，氨基或羟甲基，R2代表NHR3或SO2NR4R4’，其中R3是SO2R5，R5是低级烷基、苄基或NR4R4’，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子、低级烷基或苄基”。
按照本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物的具体实例包括：
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(3-羟基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(3-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6-羟基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-甲基-3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯磺酰胺，
N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲酰胺，
N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲酰胺，
N-[3-[2-[[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙-2R-基]氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基-3-硝基苯基)乙醇，
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基-4-羟基苯基)乙醇，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]脲，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]脲，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]甲酰胺，
N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-(苄氧基)苯基]乙醇，
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(甲氨基)-4-羟基苯基]乙醇，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-2-丙磺酰胺，
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-硝基苯基)乙醇，
N’-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基苯基)乙醇，
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(羟甲基)-4-羟基苯基]乙醇，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-3-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-4-羟基苯基]甲磺酰胺，
(R)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(S)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(6-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(6-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N，N-二甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-碘苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[3-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(R)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
(S)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N-[3-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺，
(R)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氨基苯基]-N-苄基-N-甲基磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟甲基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N-苄基-N-甲基磺酰胺，
N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二乙基磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，和
N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺。
下面是其中R1和R2均为氢的化合物的具体实例。
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基苯基)乙醇，
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-氟苯基)乙醇，
2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-羟基苯基)乙醇，
(R，R)-2-[N-[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙-2-基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
(R)-[2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
(S)-[2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(3-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(3-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(3-羟基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(6-氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[2-(6-乙酰氨基-9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇，
[2-[N-[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙-2-基]氨基]-1-苯基]乙醇，和
[2-[N-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基]乙醇。
其中R代表甲基的化合物的实例包括下列这些。
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺，
N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺，和N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺。
例如，通式(Ⅰ)代表的化合物可以利用下列方法制备。制备方法A》
使通式(Ⅱ)代表的化合物〔其中R1’代表氢原子，卤原子，被保护基团A保护的被保护羟基，被乙酰基保护的被保护氨基或者被乙酰基保护的被保护羟甲基，R2’代表氢原子，被保护羟甲基，其中羟基被保护基团A”’保护，NHR3’，SO2NR4R4’或硝基，其中R3’代表氨基的保护基团，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基，苄基或NR4R4’，R6’是氢原子或低级烷基，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子、低级烷基或苄基，R6代表氢原子或低级烷基，A’代表羟基的保护基团，B是溴原子或碘原子，*1表示不对称碳原子〕与通式(Ⅲ)代表的化合物反应
Figure 0013198800191
〔其中Y代表氢原子，R6是氢原子或低级烷基，X是仲氮原子，氧原子，硫原子或亚甲基，当X是仲氮原子，氧原子或硫原子时，R9’是氢原子，而R7’和R8’之一是氢原子，另一个是氢原子、乙酰氨基或被保护基团A”保护的被保护羟基，或者，当X为亚甲基时，R7’和R8’均为氢原子，而R9’代表氢原子、乙酰氨基或被保护基团A”保护的被保护羟基，当R6为低级烷基时，*2表示不对称碳原子〕，将保护基团A(条件是当R1为苄氧基且保护基团A为苄基时，保护基团A不被脱保护)，A’，A”，A”’和R3’中氨基的保护基团(条件是如果其存在)，或者R1’中的保护乙酰基脱保护得到通式(Ⅰ)代表的化合物，〔其中R代表氢原子，R1代表氢原子，卤原子，羟基，苄氧基，氨基或羟甲基，R2代表氢原子，羟甲基，NHR3，SO2NR4R4’或硝基，条件是R3为氢原子，甲基，SO2R5，甲酰基或CONHR6’，R5是低级烷基，苄基或NR4RR4’，R4和R4’可以是相同的或不同的，各自代表氢原子，低级烷基或苄基，R6’代表氢原子或低级烷基〕。
对于保护羟基的保护基团没有特别的限制，只要能正常使用即可，通常使用可容易且选择性地脱保护的保护基团，例如，作为保护基团A的苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基，作为保护基团A’和A”’的三乙基甲硅烷基和作为保护基团A”的甲基或苄基。为了将保护基团引入要保护的化合物中，可以使用已知的做法，例如，用于将苄基引入化合物中而保护该化合物的方法，其中该化合物与1．1摩尔倍的苄基溴在室温下在反应溶剂如二甲基甲酰胺中，在碳酸钾的存在下反应。为了通过引入三乙基甲硅烷基而保护化合物，该化合物与1．2-2摩尔倍的甲硅烷基化剂如三乙基甲硅烷基氯，在0-30℃的温度范围内，在反应溶剂如吡啶中反应1-3小时。
对于在取代基R3’中保护氨基的保护基团没有特别的限制，只要能正常用作保护苯胺的保护基团即可，因此一般优选乙酰基。为了实现乙酰化，例如，可在反应溶剂如吡啶中与乙酐反应。
每摩尔通式(Ⅱ)的卤化物与1-1．5摩尔通式(Ⅲ)的胺在极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜中，在质子俘获剂，例如胺如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在室温到90℃的温度范围内，优选在60℃下加热反应5-10小时可完成通式(Ⅱ)代表的化合物与通式(Ⅲ)代表的胺的偶合反应。
所得产物的脱保护即可顺序进行也可同时进行，不过优选以A”，A’，A”’，在R3’上的氨基的保护剂，最后是A的顺序进行。利用催化剂如钯或镍在溶剂如甲醇中进行氢解可完成用于A和A”的苄基的脱保护。当通式(Ⅰ)中的取代基R1为苄氧基时，不需要除去作为保护基团A的苄基。作为保护基团A和A”的苄基或甲基的脱保护可以通过用路易斯酸如三溴化硼在溶剂如二氯甲烷中处理产物而实现。在取代基R1’上的乙酰基保护的羟基的脱保护可以利用已知的酯的水解方法来进行。具体而言，这可在醇中利用碱在室温下或通过在溶剂的回流下加热来进行。作为保护基团A’或A”’的三乙基甲硅烷基的脱保护可以通过向产物中加入乙酸和3-5摩尔倍的氟化四丁铵在四氢呋喃的溶剂中在室温下处理30-5小时来完成。在R3’上的氨基的保护基团如乙酰基或在R1’上的乙酰基保护的氨基的脱保护可以通过在室温下用盐酸处理产物或通过在溶剂如水或甲醇中与碱一起加热来完成。
通式(Ⅱ)代表的化合物可以通过如下方法得到：将下列通式(Ⅴ)代表的化合物按照下述方式进行还原，其中R1’和R2’的含义如上所述，如果希望通式(Ⅱ)中的取代基B为碘，则用碘化物置换溴化物，接着保护羟基。
当通式(Ⅱ)代表的化合物的羟基的空间构型(*1)是外消旋时，利用还原剂如甲硼烷可实现通式(Ⅴ)代表的化合物的还原。
当希望得到关于通式(Ⅱ)中*1结构的R-或S-光学异构体时，还原可以借助手性助剂如下面所给出的通式(Ⅵ)的应用来完成
因此，通式(Ⅴ)代表的化合物的还原是利用甲硼烷在上述手性助剂的存在下完成的。该还原反应可以优选在溶剂如四氢呋喃中进行。这样的手性助剂的制备和与此有关的反应可以按照文献中的教导进行〔E．J．Corey等人，有机化学杂志，56卷，442，(1991)〕。
当通式(Ⅴ)代表的化合物还原后，如果需要，其溴化物可以用碘化物代替，例如通过用3-10倍摩尔量的碘化剂如碘化钠在溶剂如丙酮中，回流加热处理该还原的化合物1-3小时而实现。
然后利用上述方法，用保护基团如三乙基甲硅烷基保护如此处理过的产物的羟基而得到通式(Ⅱ)代表的化合物。
通式(Ⅴ)代表的化合物是已知的并可利用文献中给出的方法合成，例如，A．A．Larsen等人，医药化学杂志，10，462(1967)；或C．Kaiser等人，医药化学杂志，17，49(1974)。
通式(Ⅲ)代表的化合物可以通过通式(Ⅶ)代表的化合物
Figure 0013198800211
其中Y代表氨基的保护基团，R6和*2的含义同上所述，与通式(Ⅷ)代表的化合物反应而得到
Figure 0013198800212
其中X，R7’，R8’和R9’的含义同上所述。对于保护氨基的保护基团Y没有特别的限制，只要能正常使用即可，可以举出几个一般能容易地脱保护的例子，例如苄氧基羰基，取代的苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，乙酰基或三氟乙酰基。
例如，通式(Ⅶ)代表的化合物与通式(Ⅷ)代表的化合物的反应可以在有机溶剂中一般是在碱的存在下在室温到所用溶剂的回流温度的温度范围内进行。可以使用的溶剂是，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，二甘醇二甲醚和四氢呋喃。可以使用的碱是，例如碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶，氢化钠或甲醇钠，用量优选为每摩尔通式(Ⅷ)化合物使用1-10摩尔。
特别是，如果上述反应没有迅速进行，则通式(Ⅲ)代表的化合物也可按照日本化学会通报55，2504(1982)中描述的方法或其改进方法来合成。例如，一摩尔醇化合物与2-5摩尔通式(Ⅶ)代表的化合物在溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在5-10摩尔40％氟化钾-氧化铝的存在下，在室温至90℃的温度范围内进行反应。在改进的方法中，上述反应再加入0．1-0．5当量的碘化钾而完成。
然后将保护氨基的保护基团Y脱保护得到通式(Ⅲ)代表的胺化合物其中Y代表氢原子。脱保护可以利用常规方法进行，例如通过在溶剂如甲醇中利用催化剂如钯／炭黑进行氢解，或者通过用溴化氢／乙酸进行处理。如果保护基团Y为乙酰基或三氟乙酰基，则脱保护也可通过在溶剂如甲醇中用碱处理来完成，由此得到通式(Ⅲ)代表的化合物，其中Y代表氢原子。
通式(Ⅶ)代表的化合物可以从带有取代基R6和*2的一种立体结构的氨基醇的商品合成，首先用保护基团Y保护其氨基，然后所得产物按常规方法进行溴化。如果有容易得到的氨基溴化合物，则可通过仅仅用保护基团Y保护氨基而得到预期化合物。例如，商品2-溴乙胺的氢溴化物盐可以与苄氧基碳酰氯在溶剂如二氯甲烷中在三乙胺的存在下，在用冰水冷却的条件下反应。
用下面给出的方法可分别制得其中X代表仲氮原子，氧原子或硫原子的通式(Ⅷ)代表的化合物和其中X代表亚甲基的通式(Ⅷ)代表的化合物。
用下述方法可制得通式(Ⅷ)代表的化合物，其中X是仲氮原子，氧原子或硫原子，R8’和R9’均为氢原子，R7’为氢原子，乙酰氨基或被保护基团A”保护的被保护羟基：
从商品2-羟基咔唑和3-甲氧基二苯并呋喃或3-羟基二苯并噻吩(它们可用文献中给出的方法合成〔H．Kudo等人，杂环化学杂志，22(1)，215-218(1985)〕)，出发制得式(Ⅷ)代表的化合物。例如，其中R7’为除氢原子以外的取代基的通式(Ⅲ)化合物可以用下述方法制得：通过苄化来保护商品2-羟基咔唑的羟基，然后进行硝化反应从而在取代基R7’位上引入硝基并将其还原为氨基，随后将此氨基乙酰化或进行重氮化，而后转化为羟基，接着用保护基团A”保护所得羟基，然后苄基脱保护得到通式(Ⅲ)化合物。
可以使用文献中给出的常规方法进行硝化反应，其中，例如，苄基保护的产物可在乙酸中利用等量的稀发烟硝酸在室温至60℃的温度下进行硝化。所得硝基的还原可以利用常用方法完成，例如，通过在溶剂如甲醇中、在催化剂如氧化钯的存在下、在室温下进行氢化，或者利用含有铁粉的盐酸或在二价锡存在下在室温至回流温度的范围内进行还原。所得的胺可以利用乙酰氯在溶剂如二氯甲烷中在0℃至室温下进行乙酰化，或者利用下述方法使其转化为羟基：首先利用例如亚硝酸钠将其重氮化，然后所得重氮盐在酸性水溶液中进行热分解，接着利用前述的保护羟基的技术用保护基团A”对所得羟基进行保护，最后苄基脱保护。
其中X为仲氮原子、氧原子或硫原子，R7’和R9’均为氢原子而R8’为氢原子、乙酰氨基或被保护基团A”保护的被保护羟基的通式(Ⅷ)化合物可以用下述方法制备：
它可以从下列已知化合物出发进行合成，即通式(Ⅸ)代表的2-乙酰基咔唑
Figure 0013198800231
其中X为仲氮原子、氧原子或硫原子〔J．B．Kyziol等人，四面体，36，3017-3019(1980)〕，3-乙酰基二苯并呋喃〔M．I．Shevchuk等人，普通化学杂志(Zh．Obshch．Khim．)，40(8)，1717-1725(1970)〕或3-乙酰基二苯并噻吩〔磷，硫硅相关元素，72(1-4)，13-31(1992)；E．Camagine等人，杂环化学杂志，6(4)，517-522(1969)〕。对于其中R8’为除氢原子以外的取代基的化合物来说，它可以用下述方法制备：例如通过在2-乙酰基咔唑的取代基R8’位进行硝化，然后将所得硝基还原为氨基，该氨基进行乙酰化或者重氮化之后转化为羟基，再用保护羟基的保护基团A”将其保护起来。
例如，为了从如此得到的含有乙酰基的化合物制备通式(Ⅷ)代表的化合物，也就是说，为了将乙酰基转化为羟基，利用过酸将咔唑的2-位上的乙酰基氧基化成乙酰氧基，然后其进行水解。除了乙酰基的氧化和水解外，其他工艺步骤可以与上述R7’的引入时相同的方式完成。过酸氧化可以利用如m-氯-过苯甲酸和磷酸氢二钠在溶剂如二氯甲烷中在室温下完成，水解可以例如利用氢氧化钠在水／乙醇混合溶剂中完成。
其中X为亚甲基(芴)，R7’和R8’均为氢原子而R9’为氢原子或乙酰氨基的通式(Ⅷ)代表的化合物是已知的，其商业产品可以从例如Sailor公司获得。当R9’为被保护基团A”保护的被保护羟基时，该化合物可以用下述方法制备：用苄基保护芴的羟基，将乙酰氨基中的乙酰基脱保护，所得氨基重氮化，经重氮盐将其转化为羟基，用保护羟基的保护基团A”保护所得羟基，最后将苄基脱保护。这些系列反应可以用前述方法进行。
另外，为了制备其中R7’、R8’和R9’中任何一个为被保护基团A”保护的被保护羟基的通式(Ⅲ)化合物，可以引入下述方法。
将其中Y代表保护氨基的保护基团，R7’、R8’和R9’根据X各自代表乙酰基，R6和*2含义如前所述的通式(Ⅲ)代表的化合物的乙酰氨基水解成氨基。所得氨基重氮化并转化为羟基，然后用保护基团A”将其保护起来，将氨基的保护基团Y脱保护得到其中Y为氢原子的通式(Ⅲ)代表的化合物。
另一种方法是，其中R为氢原子的通式(Ⅰ)代表的化合物可以利用通式(Ⅳ)代表的化合物
Figure 0013198800241
其中Y’为氢原子或氨基的保护基团，而R1’，A’，R6’，X，R7’，R8’，R9’，*1和*2含义如前所述，作为重要的合成中间体而得到。
为了制备通式(Ⅳ)代表的化合物，其中R2’为硝基的通式(Ⅱ)代表的化合物与其中Y代表氢原子的通式(Ⅲ)代表的化合物进行偶合反应，如果需要，将反应产物的氨基保护起来。在通式(Ⅳ)的取代基Y’上的氨基的保护基团可以与上述取代基Y上的氨基的保护基团相同，其引入和消除也可用相同方法进行。
为了利用通式(Ⅳ)代表的化合物作为合成中间体来制备通式(Ⅰ)代表的化合物，例如可使用下述技术：
首先将通式(Ⅳ)代表的化合物还原，即将其硝基还原，得到通式(Ⅹ)代表的化合物其中Y’为氨基的保护基团，而R1’，A’，R6，X，R7’，R8’，R9’，*1和*2的含义如前所述。
对于上面所提到的还原来说，通式(Ⅳ)化合物的氨基优选已被保护基团Y’保护，还原可以利用下述方法进行，例如：在溶剂如甲醇中在催化剂如氧化钯的存在下氢化该化合物，或者利用应用含有铁粉的盐酸或二价锡的体系来进行。
之后，所得产物根据R3的取代基的不同需要进行胺(苯胺)的甲酰化，磺化或脲化(urearization)，例如，用文献：C．Kaiser等人，医药化学杂志，17，49(1974)中描述的方法进行，从而将其转化为通式(Ⅺ)代表的化合物其中Y’，R1’，A’，R3，R6，X，R7’，R8’，R9’，*1和*2的含义如前所述，随后用前述脱保护的方法将存在的保护基团A，A’，A”和Y’上的氨基的保护基团脱保护，从而制得通式(Ⅰ)代表的化合物，其中R为氢原子。
上面所提到的甲酰化可以通过下述方法完成，例如：将所得通式(Ⅹ)的产物在甲酸乙酯中加热或与甲酸／乙酐的混合物在用冰水冷却至室温的温度下反应。上面所提到的磺化可以通过下述方法完成，例如：所得通式(Ⅹ)化合物与被基团R5取代的磺酰氯在溶剂如吡啶中在用冰水冷却至室温的温度下进行反应。上面所提到的脲化可以通过下述方法实现，例如：所得通式(Ⅹ)化合物与氰酸钠(NaOCN)在室温下或在加热条件如60℃下在水／乙酸混合溶剂中进行反应。
另外还有一种方法，其中通过简单的工艺步骤而得到外消旋化合物，该方法是利用通式(Ⅴ)代表的化合物代替通式(Ⅱ)化合物
Figure 0013198800261
其中R1’和R2’的含义如前所述。
为此，上述通式(Ⅴ)代表的化合物与其中Y为氢原子的通式(Ⅲ)代表的化合物反应，然后将所得酮胺化合物还原，再将保护基团A，A”，A”’和基团R3’上的保护氨基的保护基团脱保护，但条件是当R1代表苄氧基而保护基团A为苄基时，保护基团A的脱保护是不必要的，由此得到通式(Ⅰ)代表的化合物，其中R为氢原子而R1，R2，R6，X，R7，R8，R9，*1和*2的含义如前所述。
通式(Ⅴ)化合物与通式(Ⅲ)化合物的反应可以利用文献：A．A．Larsen等人，医药化学杂志10，462(1967)中公开的方法进行，对这种方法作了一些改进：反应是在极性溶剂如乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二甲亚砜中，存在或不存在胺作为酸俘获剂的情况下，在用冰水冷却或在不超过60℃加热的条件下进行，然后在用冰水冷却或在室温下，用还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠将羰基还原，接着除去保护基团。利用该反应得到的是*1的外消旋混合物，因此若要得到各个旋光活性化合物就需要利用下文中给出的方法进行光学拆分。《制备方法B》
作为另一种制备方法，其中得到的是各个旋光活性化合物或外消旋体，可以引入使用环氧化物的技术。
为此，其中R为氢原子而R1，R2，R6，X，R7’，R8’，R9’，*1和*2的含义如前所述的通式(Ⅰ)代表的化合物可以用下述方法制备：通式(Ⅻ)代表的化合物其中R’，R2’和*1的含义如前所述，与其中Y代表氢原子而X，R6，R7’，R8’，R9’和*2的含义如前所述的通式(Ⅲ)代表的化合物反应，然后保护基团A，A”，A”’，在取代基R3上的氨基的保护基团和R1’的保护乙酰基用“制备方法A”中描述的方法进行脱保护，但条件是当R1为苄氧基而保护基团A为苄基时，保护基团A的脱保护是不必要的。
通式(Ⅻ)代表的化合物与通式(Ⅲ)代表的化合物的反应可以在常用有机溶剂如二甲亚砜、直链或环状醚、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行。尽管一般是使用等摩尔比的通式(Ⅻ)代表的化合物和通式(Ⅲ)代表的化合物，但优选使用比通式(Ⅻ)化合物过量的通式(Ⅲ)代表的化合物。该反应在适当的温度下进行，通常是在室温下或在所用溶剂的回流温度下。反应持续时间可以根据反应条件及其他因素而定，通常反应可以在收率最大时停止。
据报道：向该反应混合物中加入三甲基甲硅烷基乙酰胺(TMSA)[N，O-双(三甲基甲硅烷基乙酰胺)]，六甲基二硅氮烷(HMDS)或双(三甲基甲硅烷基)脲可以提高反应收率并缩短反应时间〔四面体快报27，2451(1986)〕，这一方法可以适当地引入本发明中。
通式(Ⅻ)代表的化合物是已知的，它可以用化学文献中公开的常规方法合成。例如，通式(Ⅻ)化合物可以用下述方法制备：利用过酸如m-氯过苯甲酸将苯乙烯或取代苯乙烯衍生物氧化，或者通过二甲基·亚甲基硫或二甲基·亚甲基硫氧与带有相应于R1’或R2’的取代基的取代苯甲醛反应，如美国化学会志87，1353(1956)中描述的。
通式(Ⅻ)代表的旋光活性化合物可以用下述方法制备：将通式(Ⅱ)代表的化合物或其中α-碳原子(*1)处于预期的绝对构型的取代的扁桃酸衍生物还原为相应的1，2-乙二醇衍生物，然后将所得伯醇甲苯磺酰化或甲磺酰化或卤化，并在通常的分子内亲核取代反应条件下利用强碱如碱金属氢氧化物将所得化合物环化。《制备方法C》
另外有一种制备外消旋体的方法，是通过将通式(ⅩⅢ)代表的苯甲酰甲醛化合物其中R1’和R2’的含义如前所述，与其中Y为氢原子而X，R6，R7’，R8’，R9’和*2的含义如前所述的通式(Ⅲ)代表的胺化合物缩合并还原所得化合物，最后保护基团A，A”，A”’，R3’的氨基的保护基团和R1’的保护乙酰基用“制备方法A”中描述的方法脱保护，但条件是当R1为苄氧基而保护基团A为苄基时，保护基团A的脱保护是不必要的。
该反应一般在反应溶剂中进行，利用合适的能还原席夫碱的还原剂将从缩合反应得到的席夫碱还原，同时将氧代基团还原为羟基。可以使用的还原剂是，例如：硼氢化钠，氰基硼氢化钠和氰基硼氢化锂。苯甲酰甲醛化合物与胺化合物的比例一般是1摩尔胺化合物1-3摩尔，优选1-1．5摩尔苯甲酰甲醛化合物。反应可以在适当的温度下进行，一般是在室温至所用溶剂的回流温度下。反应持续时间可以根据反应条件等进行合适的选择，可以在反应收率最大时终止反应。上述反应可以在基于醇的反应溶剂如甲醇或乙醇中进行，优选在低温下在硼氢化钠存在下进行。
在水或有机溶剂如环状醚如二噁烷或四氢呋喃的反应介质中，利用氧化剂如二氧化硒将被R1’和R2’取代的乙酰苯衍生物氧化可容易地得到通式(ⅩⅢ)化合物。另外，它也可用美国化学会志79，6562(1957)中公开的方法制备。《制备方法D》
其中R为氢原子而R1，R2，R6，X，R7，R8，R9，*1和*2的含义如前所述的通式(Ⅰ)代表的化合物也可利用下述方法得到：通式(ⅩⅣ)代表的胺化合物
Figure 0013198800282
其中R1’，R2’和*1的含义如前所述，与通式(ⅩⅤ)代表的化合物反应，
Figure 0013198800291
其中R6，X，R7’，R8’，R9’和*2的含义如前所述而Z代表可消去基团，然后保护基团A，A”，A”’，R3’上的氨基的保护基团和R1’上的保护乙酰基用“制备方法A”中描述的方法脱保护，但条件是当R1为苄氧基而保护基团A为苄基时，保护基团A的脱保护是不必要的。
通过在有机溶剂中，如果需要，在质子受体例如叔胺如三乙胺的存在下，与胺化合物的偶合反应可得到通式(Ⅰ)代表的化合物。“可消去基团”是指随着上述氯化物、溴化物或碘化物基团或甲磺酰基或甲苯磺酰基与例如磺酸盐等的反应而消去的基团。例如，一般说来，该反应可以是每摩尔通式(ⅩⅤ)代表的化合物用1-10摩尔通式(ⅩⅣ)代表的胺化合物来完成。
由于该反应是以较低速率进行的，所以优选在高压釜中，在反应溶剂例如醇如甲醇、乙醇或丁醇，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，或四氢呋喃或二噁烷中完成。反应温度一般在10-150℃的范围内选择，优选70-130℃，反应时间一般在5-100小时范围内选择。
在催化剂如阮内镍存在下将被R1’和R2’取代的取代扁桃腈氢化可得到通式(ⅩⅣ)化合物。取代扁桃腈可以利用取代苯甲醛与氰化氢或与氰酸钠以及亚硫酸氢钠一起的反应以外消旋化合物制得，由此利用常规方法和技术通过制备非对映体与适当选择的旋光活性酸的盐可容易地分离出各个旋光活性异构体。旋光活性取代扁桃腈衍生物可以用下述方法得到：旋光活性取代扁桃腈水解得到的旋光活性羧酸与氨在常用缩合剂存在下反应，然后还原所得产物。
通式(ⅩⅤ)化合物可用下述方法得到：通式(Ⅷ)代表的酚化合物与通式(ⅩⅥ)代表的化合物反应，
Figure 0013198800292
其中R6和*2的含义如前所述而B’为卤原子，或者与通式(ⅩⅦ)代表的化合物反应，
Figure 0013198800301
其中R6和*2的含义如前所述，反应是在“制备方法A”中描述的合成通式(Ⅲ)代表的化合物时的条件下进行，然后用通式(ⅩⅥ)代表的化合物将上述反应得到的醇甲苯磺酰化或甲磺酰化。《制备方法E》
在常用的酸性条件下将用“制备方法”A、B、C或D制得的其中R为氢原子的通式(Ⅰ)的醇化合物甲基化可制得其中R为甲基的通式(Ⅰ)代表的化合物。为此，其中R为甲基的通式(Ⅰ)化合物可用下述方法制备：在从室温至反应介质的沸点的温度下，在甲醇中用氯化氢处理其中R为氢原子的通式(Ⅰ)化合物。
通式(ⅩⅧ)代表的化合物
Figure 0013198800302
其中R1’，R2’，R6，Y’，X，R7’，R8’，R9’，*1和*2的含义如前所述，它是其中在制备其中R为氢原子的通式(Ⅰ)代表的化合物的过程中形成的胺化合物的氨基被保护基团Y’保护，且其中可能的羟基的保护基团A’，如果存在的话，用上述方法脱保护的化合物，该化合物用常规技术通过将羟基甲基化而加工。通过将氨基的保护基团Y’和保护基团A，A”，A”’，和R3’上的氨基的保护基团，如果存在的话，以及R1’上的保护乙酰基脱保护，条件是当R1为苄氧基而保护基团A为苄基时，保护基团A的脱保护是不必要的，可得到其中R为甲基而R1，R2，R6，X，R7，R8，R9，*1和*2的含义如前所述的通式(Ⅰ)代表的化合物。
羟基甲基化的具体实例是：在从室温至溶剂的回流温度下，在溶剂如二甲亚砜，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷或四氢呋喃中，该化合物与1-5当量的甲基碘或甲基溴在碱如碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠或氢化钠的存在下反应。另一种方案是：该化合物以其含有在水中或在甲醇中的氢氧化钠或氢氧化钾的碱性溶液形式与2-10当量的硫酸二甲酯在从室温至溶剂的回流温度下反应。
如果需要，可以将本发明的起始化合物纯化，其中通过考虑在本说明书中给出的Rf值这样的参数可以使用已知的色谱技术，包括柱色谱，冲洗柱(flush column-)色谱，薄层色谱和高效液相色谱法。
如上所述，通式(Ⅰ)代表的化合物可以四种或两种不同的异构体存在。按照本发明的方法可提供纯异构体和外消旋混合物。上述反应没有改变有关的立体化学。
因此，从没有不对称碳原子的通式(Ⅴ)或通式(ⅩⅢ)化合物开始制备，从通式(Ⅱ)、(Ⅻ)或(ⅩⅣ)代表的外消旋化合物开始制备，或者从通式(Ⅲ)或(ⅩⅤ)代表的外消旋化合物开始制备，可以得到异构混合物(R，R)，(R，S)，(S，S)或(S，R)。与此相似，从通式(Ⅲ)或(ⅩⅤ)的纯异构体开始制备，例如从通式(Ⅲ)的R-异构体开始制备，仅能得到两种异构体(R，R)和(S，R)的混合物，如果使用通式(Ⅱ)、(Ⅻ)或(ⅩⅣ)的旋光活性异构体，则可得到相应的纯异构体。
当得到四种异构体或两种异构体的混合物时，可以用相应的技术如分级结晶等将这些异构体分离开，以其与旋光活性酸如樟脑磺酸，扁桃酸或取代扁桃酸的加成盐。分级结晶可以利用合适的溶剂，优选低级链烷醇如乙醇或异丙醇或它们的混合物来进行。
例如，通过形成非对映体盐并在旋光活性柱上进行层析分离，或利用其他方法可将每对对映体分离为各个旋光活性异构体。当起始原料之一是旋光活性的时，如上得到的非对映体混合物可分离为各个纯异构体。通过分离各个旋光活性异构体并将其纯化，并通过仅使用具有更高活性的优选作为药物的异构体就有可能改善药理学作用或消除副作用。
至于按照本发明的通式(Ⅰ)代表的化合物的盐的实例可以是与已知酸的盐，例如其与无机酸和有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硫酸氢(hydrogensulfuric acid)、二氢磷酸(dihydrogen phosphoric acid)、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡糖酸和甲磺酸的加成盐；和与旋光活性酸如樟脑磺酸、扁桃酸和取代扁桃酸的加成盐，其中特别优选药学上可接受的那些。
为了制备通式(Ⅰ)代表的化合物的盐，将通式(Ⅰ)化合物溶于醇如甲醇或乙醇，将酸成分加入该所得醇溶液中，由此可得到相应的酸加成盐。可使用的酸的实例包括药学上可接受的无机酸和有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硫酸氢、二氢磷酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡糖酸和甲磺酸。
按照本发明的三环化合物和药理学上可接受的盐没有可检出的毒性，可用作药剂并显示出例如β3-活性，因此它们可用作治疗和预防β3-相关疾病的药剂。“β3-相关疾病”是指能通过β3-肾上腺素受体介导的功能活性而得到改善的一类疾病，包括例如糖尿病，肥胖，高脂血，消化系统疾病如大便异常和消化系统溃疡，和抑郁。特别是，按照本发明的化合物用于治疗糖尿病，肥胖和高脂血。因此，由于按照本发明的化合物有降低血糖值的功能，其作为预防或治疗糖尿病的药剂是有效的，由于其脂解活性，也可有效地预防高脂血和治疗肥胖。
用按照本发明的化合物制备药剂时，如果需要，优选将有效量的通式(Ⅰ)代表的三环化合物或其盐与药理学上可接受的载体混合配制成药物组合物。药理学上可接受的载体的实例是赋形剂，粘合剂，如羧甲基纤维素等，崩解剂，润滑剂和各种添加剂。
为了将含有按照本发明的化合物的药物给予患者，该药物可以片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、糖衣片剂、液体药物或糖浆的形式口服给药。该药物也可能胃肠外给药如注射药物。根据患者的年龄，体重，疾病的严重程度，症状等可使用不同的剂量给药，一般说来，对于成人剂量可以是0．01-2，000mg／天，一次服下或分成几次服用。一般服用这种药物的期限可以是每天服用持续数周至数月，根据患者的疾病的情况可以增加或减少服用时间及日剂量。
下面将利用实施例进一步描述本发明，其中本发明不应理解为局限于此。
对于薄层色谱法(TLC)，使用(Merck公司的)预涂硅胶60 F254。用氯仿／甲醇(100／1-4／1)或乙酸乙酯／正己烷(100／0-1／10)混合溶剂展开后，用UV照射(254nm)和茚三酮显色反应进行确证。所提到的TLC的Rf值是指游离胺的值。使用无水硫酸镁或无水硫酸钠来干燥有机溶剂。硅胶(Wako-gel C-200，Wako Pure Chemical Ind．，Ltd．的产品)用于柱色谱法，而硅胶60(230-400目，Merck公司的产品)用于冲洗柱色谱法(flush column chromatography)。预涂硅胶60 F254(20×20cm，2mm；Merck提供)用于分离薄层色谱法。利用氯仿／甲醇(1／1)混合展开剂进行洗脱。
应用Gemini-300(FT-NMR； Varian公司产)来观察核磁共振谱(NMR)。如果没有特别说明可使用重氯仿作为溶剂。用四甲基硅烷(TMS)作为化学位移的内标物，记录为(δppm)。用J(Hz)表示偶合常数。应用JEOL-JMS-SX102来观察质谱(MS)，观察是用快速原子轰击质谱(FAB-MS)进行的。测试结果总结在表1中。实施例1(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．2-苄氧基羰基氨基-1-溴乙烷(中间体0)的合成
在20分钟内，在用冰水冷却条件下，边搅拌边向25g2-溴乙胺盐酸盐(Tokyo Chemical Industry Co．，Ltd．提供)和34ml三乙胺的450ml二氯甲烷溶液中滴加19ml苄氧基碳酰氯，之后再继续搅拌19小时。然后该反应混合物顺序用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液冲洗，之后将有机层干燥并减压蒸发溶剂。残余物用冰水冷却，结晶过滤并用己烷洗涤，由此得到29．4g上述标题化合物。Rf=0．58(氯仿)。
B．9H-2-(2-苄氧基羰基氨基乙氧基)-咔唑(中间体1)的合成
向252mg2-羟基咔唑(Aldrich公司提供)和292mg碳酸钾的4ml二甲基甲酰胺溶液中加入452mg上述中间体0，该混合物在70℃下加热72小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机层用水冲洗并干燥，减压蒸馏溶剂，残余物用柱色谱法纯化(用甲醇／氯仿1／100洗脱)，由此得到184．7mg上述标题化合物。Rf=0．77(甲醇／氯仿1／10)。
C．2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙胺(中间体2)的合成
向620mg中间体1中加入5ml溴化氢的30％乙酸溶液，该混合物在室温下搅拌1．5小时。在用冰水冷却条件下向该反应混合物中加入二乙醚并过滤分离沉积的沉淀。加入水和NaOH将所得混合物的pH调节到10，之后该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并减压蒸馏溶剂，由此得到311．3mg上述标题化合物。Rf=0．08(甲醇／氯仿1／10)。
D．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
向500mg中间体2在40ml无水乙腈和4ml无水二甲基甲酰胺混合溶剂中的溶液中加入670mg 2-溴-1-[4-苄氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(70％纯度)(中间体3)〔用A．A．Larsen等人，医药化学杂志10，462-472(1967)中公开的方法制备〕，该混合物在氩气氛下在0℃搅拌83分钟。
将该混合物加热至室温(约22℃)并搅拌79分钟。在室温下向该混合物中加入352mg硼氢化钠的30ml无水乙醇溶液。搅拌81分钟后，用1．0N盐酸(pH4)终止反应并向其中加入0．89g乙醇胺。搅拌10分钟后，该混合物用100ml乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗(冲洗三次，每次100ml)，干燥并减压浓缩得到1．09g粗产物。
用柱色谱法(乙酸乙酯-1／8∶甲醇／氯仿)将其纯化，由此得到195mg作为游离胺的上述标题化合物。Rf=0．41(甲醇／氯仿1／10)。向部分该化合物中加入1．1当量0．1N HCl／乙醇以将其转化为盐酸盐。向残余物中加入二乙醚并过滤分离沉积的沉淀，用二乙醚洗涤，在50℃下减压干燥，由此得到48．5mg粉末状的上述标题化合物。实施例2(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
在1atm氢气压下，利用406mg10％钯／炭黑(Merck提供)和85ml甲醇将753mg实施例1化合物的盐酸盐氢解(室温，2．5小时)。用硅藻土滤除催化剂并用氯仿和甲醇洗涤。滤液和洗过的液体合并在一起并减压蒸馏溶剂，由此得到520mg上述标题化合物，为淡黄色粉末。Rf=0．11(甲醇／氯仿1／10)。实施例3(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺
A．3-羟基二苯并呋喃的合成
向1g3-甲氧基二苯并呋喃(SALOR公司提供)的5ml二氯甲烷溶液中滴加10．2ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。该反应混合物在冰水冷却条件下搅拌30分钟，然后加热至室温再搅拌35分钟。向其中一次性加入26ml水并在30分钟内用力搅拌使该混合物的温度升高至室温。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取两次。合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液冲洗并干燥，然后减压浓缩得到663．1mg上述标题化合物。
B．3-(2-苄氧基羰基氨基乙氧基)-二苯并呋喃(中间体4)的合成
按照实施例1的步骤B中给出的方法，让321．3mg 3-羟基二苯并呋喃，541mg中间体0和1．2g碳酸钾在4．5ml二甲基甲酰胺中进行反应。向其中加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机层用水冲洗并干燥，减压蒸馏溶剂，残余物用柱色谱法(氯仿)纯化，由此得到574．2mg上述标题化合物。Rf=0．40(氯仿)。
C．2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙胺(中间体5)的合成
按照实施例1中步骤C的方法，将7ml30％溴化氢的乙酸溶液加入554．7mg中间体4中，该混合物在室温下搅拌1小时。在用冰冷却条件下向其中加入二乙醚并过滤分离沉积的沉淀。向其中加入水和NaOH将该混合物的pH调节到10，之后该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并减压蒸馏溶剂，由此得到224．6mg上述标题化合物。Rf=0．13(甲醇／氯仿1／10)。
D．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺的合成
利用实施例1的步骤D中描述的方法的改进方法，在氩气氛下，在0℃，将227mg中间体3的溶液(70％纯度)加入91．6mg中间体5在由4ml无水乙腈和1ml无水二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中的溶液中，并再向其中加入56．3μl三乙胺，之后将所得混合物加热至室温(约22℃)并搅拌50分钟。在室温下向该混合物中加入80mg硼氢化钠的4ml无水乙醇溶液。搅拌77分钟后，用1N盐酸(pH4)终止反应并向其中加入123μl乙醇胺。搅拌10分钟后，该混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗三次，干燥并减压浓缩得到粗产物。用柱色谱法(氯仿-3／100∶甲醇／氯仿)将其纯化，由此得到52．4mg上述标题化合物。Rf=0．37(甲醇／氯仿3／100)。实施例4(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基2]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照实施例2的方法，在1atm氢气压下，利用30mg10％钯／炭黑和含有4．7μl乙酸的6．4ml甲醇将52．4mg实施例3化合物氢解(室温，1小时)。用硅藻土滤除催化剂，然后用氯仿和甲醇洗涤。滤液和洗过的液体合并在一起并蒸馏溶剂。向所得残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取，将有机层干燥并减压馏除溶剂。向所得产物中加入1．1当量0．1N盐酸／乙醇将其转化为盐酸盐，由此得到43．3mg上述标题化合物，为淡橙色粉末。Rf=0．07(甲醇／氯仿1／10)。实施例5(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照中间体3的合成方法制备2-溴-1-[4-氟-3-[(甲磺酰基）氨基]苯基]乙酮(顺序采用步骤A，B，C和D)。
A．1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(中间体6)的合成
边搅拌边将13．8g4’-氟乙酰苯(Tokyo Chemical Industry Co．，Ltd．提供)分成两份加入100ml冷却至-10℃的发烟硝酸中。该混合物加热至室温后，再搅拌4小时。将该混合物倒入1．0升冰水中并用500ml乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并减压蒸馏溶剂。残余物用柱色谱法(9／1-4／1∶正己烷／乙酸乙酯)纯化两次，由此得到4．16g上述标题化合物。Rf=0．50(氯仿)。
B．1-(3-氨基-4-氟苯基)乙酮(中间体7)的合成
向已用氩气冲洗过的4．16g中间体6的305ml甲醇溶液中加入189．7mg氧化钯，该混合物在1atm氢气压下，在室温下还原。搅拌6小时后，该反应体系更换为氩气，该反应混合物用氯仿稀释并过滤。减压蒸除溶剂，由此得到3．52g上述标题化合物。Rf=0．47(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
C．1-[4-氟-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体8)的合成
在室温下向3．48g中间体7的100ml吡啶溶液中加入1．93ml甲磺酰氯。搅拌2．5天后，将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中并用200ml乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(用100ml洗涤三次)并干燥，减压馏除溶剂得到粗产物。用柱色谱法(1／1的正己烷／乙酸乙酯)将其纯化，由此得到3．9g上述标题化合物。Rf=0．23(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
D．2-溴-1-[4-氟-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体9)的合成
边搅拌边向3．9g中间体8的50ml1，4-二噁烷溶液中加入2．83g溴。将所得混合物加热至60℃并搅拌1小时。冷却至室温后将该混合物减压蒸发。向所得残余物中加入水，将沉积的沉淀碾碎并滤除，用冷乙醇洗涤。干燥并从乙醇中重结晶后，得到3．69g上述标题化合物。Rf=0．30(三次展开；乙酸乙酯／正己烷1／2)。
E．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法的改进方法，在氩气氛下，在0℃，将310mg中间体9的3ml无水乙腈溶液加入226mg中间体2在由20ml无水乙腈和2ml无水二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中的溶液中，并向其中加入103μl三乙胺，然后将该混合物加热至室温(约22℃)并搅拌50分钟。
在室温下向该混合物中加入189mg硼氢化钠的15ml无水乙醇溶液。搅拌77分钟后，用1N盐酸(pH4)终止反应，然后向其中加入479μl乙醇胺。搅拌10分钟后，所得混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗三次，然后将其干燥并减压蒸发得到粗产物。用柱色谱法(氯仿-3／100∶甲醇／氯仿)将其纯化，由此得到239．8mg上述标题化合物的游离胺产物。向该产物中加入1．1当量0．1N HCl／乙醇以将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)并减压滤除溶剂。向所得残余物中加入二乙醚并滤除沉积的沉淀，然后用热乙醇洗涤并在50℃下减压干燥，得到121．1mg上述标题化合物，为粉末状产物。Rf=0．37(甲醇／氯仿1／6)。实施例6(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺盐酸盐
用类似于合成中间体3时的方法和与实施例5的步骤A、B、C和D相同的方法制备2-溴-1-[4-氯-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮。
A．1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(中间体10)的合成
边搅拌边将15．5g4’-氯乙酰苯(Tokyo Chemical Industry Co．，Ltd．)分成两份加入100ml冷却至-10℃的发烟硝酸中。将所得混合物加热至室温并搅拌4小时。将该混合物倒入1．6升冰水中并用800ml乙酸乙酯萃取。将有机层分离、干燥并减压蒸除溶剂。所得残余物用柱色谱法(9／1-4／1∶正己烷／乙酸乙酯)纯化，由此得到1．2g上述标题化合物。Rf=0．52(氯仿)。
B．1-(3-氨基-4-氯苯基)乙酮(中间体11)的合成
向1．2g中间体10的260ml甲醇溶液中加入7．63g氯化锡(Ⅱ)和5．48ml浓盐酸，该混合物在室温下搅拌3．5小时。将该混合物浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，由此得到970mg上述标题化合物。Rf=0．49(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
C．1-[4-氯-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体12)的合成
在室温下向970mg中间体11的50ml吡啶溶液中加入487μl甲磺酰氯。搅拌2．5天后，将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中并用100ml乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗(用50ml洗涤三次)并干燥，减压浓缩得到粗产物。用柱色谱法(正己烷／乙酸乙酯3／2-1／1)将其纯化，由此得到890mg上述标题化合物。Rf=0．41(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
D．2-溴-1-[4-氯-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体13)的合成
边搅拌边向890mg中间体12的10ml 1，4-二噁烷溶液中加入605mg溴。将所得混合物加热至60℃并搅拌1小时。
冷却至室温后将该混合物减压浓缩。向所得残余物中加入水，将沉积的沉淀碾碎并滤除，用冷乙醇洗涤。干燥并从乙醇中重结晶后，得到620mg上述标题化合物。Rf=0．39(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
E．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法的改进方法，在氩气氛下，在0℃，将327mg中间体13的3ml无水乙腈溶液加入226mg中间体2在由20ml无水乙腈和2ml无水二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中的溶液中，并向其中加入103μl三乙胺，然后将该混合物加热至室温(约22℃)并搅拌50分钟。
在室温下向该混合物中加入189mg硼氢化钠的15ml无水乙醇溶液。搅拌77分钟后，用1N盐酸(pH4)终止反应，然后向其中加入479μl乙醇胺。搅拌10分钟后，所得混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗三次，然后将其干燥并减压蒸发得到粗产物。用柱色谱法(1／9-1／6∶甲醇／氯仿)将其纯化，由此得到129．8mg上述标题化合物的游离胺产物。Rf=0．36(甲醇／氯仿1／6)。
向该产物中加入1．1当量0．1N HCl／乙醇以将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)并减压馏除溶剂。向所得残余物中加入二乙醚并滤除沉积的沉淀，然后用热乙醇洗涤并在50℃下减压干燥，得到34．1mg上述标题化合物，为粉末状产物。实施例7(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐
向219．5mg中间体2在20ml无水乙腈和2ml无水二甲基甲酰胺混合溶剂中的溶液中加入163．6mg 2-溴-1-[3-(甲磺酰基)氨基苯基]乙酮(中间体14)〔用A．A．Larsen等人，医药化学杂志9，88-97(1966)中公开的方法制备〕，该混合物在氩气氛下在0℃搅拌83分钟。
将该混合物加热至室温(约22℃)并搅拌79分钟。在室温下向该混合物中加入110mg硼氢化钠的10ml无水乙醇溶液。搅拌81分钟后，用1．0N盐酸(pH4)终止反应并向其中加入0．28ml乙醇胺。搅拌10分钟后，该混合物用30ml乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗三次，干燥并减压浓缩得到399mg粗产物。用PTLC(用1／8的甲醇／氯仿展开)将其纯化，由此得到48．3mg游离胺。Rf=0．32(甲醇／氯仿1／4)。
向其中加入1．1当量0．1N HCl／乙醇将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)并减压馏除溶剂。向残余物中加入二乙醚，沉积的沉淀从二乙醚中重结晶，其在50℃下减压干燥。由此得到38．7mg上述标题化合物，为粉末状产物。实施例8(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]苯基甲磺酰胺盐酸盐
A．1-[3-苄基磺酰氨基)苯基]乙酮(中间体15)的合成
按照实施例7中合成中间体14的方法，从300mg  3’-氨基乙酰苯(Tokyo Chemical Industry Co．，Ltd．)，427mg苄基磺酰氯(TokyoChemical Industry Co．，Ltd．)和3ml吡啶制得719mg上述标题化合物。
B．2-溴-1-[3-(苄基磺酰氨基)苯基]乙酮(中间体15-1)的合成
按照实施例7的方法，将130μl溴加入700mg中间体15的6．8ml1，4-二噁烷溶液中进行反应，由此得到含有上述标题化合物的级分(786mg)。其在1H-NMR(300MHz，CDCl3)中显示积分比率为：29％一溴化物异构体，58％二溴化物异构体和13％未反应的起始物。该产物以这种混合物的形式用于后续反应。
C．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]苯基甲磺酰胺盐酸盐的合成
在氩气氛下，在0℃，将465mg中间体15-1(58％纯度)的10ml无水乙腈溶液加入400mg中间体2在由40ml无水乙腈和4ml无水二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中的溶液中，将该混合物搅拌80分钟。
将该混合物加热至室温(约22℃)并再搅拌70分钟。在室温下向该混合物中加入244mg硼氢化钠的20ml无水乙醇溶液。搅拌60分钟后，用1．0N盐酸(pH4)终止反应并向其中加入乙醇胺。搅拌10分钟后，该混合物用60ml乙酸乙酯稀释并用60ml水冲洗，然后有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤二次，干燥后，减压蒸发得到粗产物。用PTLC(用1／8的甲醇／氯仿展开)将其纯化，由此得到66mg游离胺化合物。Rf=0．16(甲醇／氯仿1／10)。
通过加入1．1当量0．1N氯化氢／乙醇将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)，然后减压馏除溶剂。向残余物中加入二乙醚，沉积的沉淀用二乙醚洗涤并在46℃下减压干燥，由此得到60mg上述标题化合物，为粉末状产物。实施例9(±)-N-[3-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照实施例7的方法，从224．6mg中间体5和170mg中间体14合成上述标题化合物，条件是进行下列改进：为此，不加入二甲基甲酰胺，且粗产物的纯化是用色谱法(甲醇／氯仿1／20-1／10)进行两次。用1．1当量0．1N氯化氢／乙醇将游离胺化合物(98．4mg)转化为其盐酸盐(上述标题化合物)，然后减压蒸除溶剂。向所得残余物中加入二乙醚，沉积的沉淀用二乙醚洗涤并在46℃下减压干燥，由此得到上述标题化合物，为粉末状产物。Rf=0．27(甲醇／氯仿1／10)。实施例10(±)-N-[3-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．N-[7-[2-[(苄氧羰基)氨基]乙氧基]-9H-芴-2-基]乙酰胺(中间体16)的合成
按照实施例1中步骤B的方法，300mg2-乙酰胺-7-羟基芴(SALOR公司提供)，485．5mg中间体0和241．2mg碳酸钾在3ml二甲基甲酰胺中进行反应(在70℃下加热24小时)。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机层用水冲洗并干燥，然后馏除溶剂，残余物用柱色谱法(甲醇／氯仿1／20)纯化，得到431．9mg上述标题化合物。Rf=0．47(甲醇／氯仿1／10)。
B．N-[9H-7-(2-氨基乙氧基)芴]-2-乙酰胺(中间体17)的合成
按照实施例1中步骤C的方法，向572．9mg中间体16中加入5ml 30％溴化氢的乙酸溶液，该混合物在室温下搅拌1小时。在用冰冷却条件下向其中加入二乙醚并过滤分离沉积的沉淀。加入水和NaOH将该混合物的pH调节到10，之后该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并减压蒸馏溶剂，由此得到256．7mg上述标题化合物。Rf=0．06(甲醇／氯仿1／5)。
C．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例7的方法，从253．2mg中间体17和154．1mg中间体14合成上述标题化合物，条件是进行下列改进：为此，不加入二甲基甲酰胺，且粗产物的纯化是用色谱法(甲醇／氯仿1／10)和PTLC(用甲醇／氯仿1／5展开)完成。用1．1当量0．1N氯化氢／乙醇将游离胺化合物(52．3mg)转化为其盐酸盐(上述标题化合物)，之后减压蒸除溶剂。向所得残余物中加入二乙醚，沉积的沉淀用二乙醚洗涤并在46℃下减压干燥，由此得到上述标题化合物(45．1mg)，为粉末状产物。Rf=0．40(甲醇／氯仿1／5)。实施例11(±)-N-[3-[2-[[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2R-基]氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．(R)-[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2-基]胺(中间体18)的合成
在室温下将4．82g(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇(Aldrich公司提供)溶于157ml四氢呋喃中并向其中加入13．84g二碳酸二叔丁酯，将该混合物搅拌18小时。减压蒸除溶剂得到11g白色固体产物。
将10．3g上述白色固体产物与17．76g三苯膦一起溶于147ml二氯甲烷，之后在冰冷却条件下以小份形式向其中加入9．3gN-氯代琥珀酰亚胺，该混合物在室温下搅拌23小时。该反应液依次用含水氢氧化钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，之后干燥并减压馏除溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化，得到5．89g(R)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-1-氯丙烷。Rf=0．89(甲醇／氯仿1／9)。
向734mg 2-羟基咔唑和815．6mg上述化合物的9．6ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，588mg无水碳酸钾和190mg碘化钾，该反应及后处理按照实施例1的步骤B中的合成方法进行，由此得到597mg(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基-1-丙氧基)咔唑。Rf=0．81(甲醇／氯仿1／9)。
向597mg上述化合物中加入10ml 30％溴化氢的乙酸溶液，该反应及后处理按照实施例1的步骤C中的合成方法进行，由此得到258mg中间体18。Rf=0．06(甲醇／乙酸乙酯1／10)。
B．(±)-N[3-[2-[[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2R-基]氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例7的方法，中间体18(120mg)与中间体14(190mg)反应并进行后处理从而合成上述标题化合物，但条件是进行下列改动：为此，在偶合反应中，用72μl(1当量)三乙胺作为碱性催化剂，且粗产物的纯化是用PTLC(用甲醇／乙酸乙酯1／9展开)完成。用1．1当量0．1N氯化氢／乙醇溶液将游离胺化合物(87．5mg)转化为其盐酸盐(上述标题化合物)并减压馏除溶剂。向残余物中加入二乙醚，沉积的沉淀用二乙醚洗涤并在46℃下减压干燥，由此得到80．5mg上述标题化合物，为粉末状产物。Rf=0．19(甲醇／乙酸乙酯1／10)。实施例12(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．(R)-2-溴-1-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]乙醇(中间体19)的合成
在5分钟内，向按照C．Kaiser等人在医药化学杂志，17，49(1974)中公开的方法制得的1．01g 2-溴-1-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]乙酮(70％纯度)和100mg(R)-3，3-二苯基-1-甲基四氢-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1．3．2]oxazaborol〔Tokyo Chemical Industry Co．，Ltd．的产品，下文中称之为“不对称催化剂”；有(R)-和(S)-型〕的20ml无水四氢呋喃溶液(使用时现制)中滴加2．16ml 2M甲硼烷／二甲硫复合物的四氢呋喃溶液(Aldrich公司提供)，该混合物在相同温度下搅拌2小时。
该反应混合物用乙酸乙酯稀释，如此稀释的混合物依次用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，之后干燥并减压蒸除溶剂。残余物用柱色谱法(乙酸乙酯／正己烷1／2-1／1)纯化，由此得到1．015g上述标题化合物。Rf=0．41(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
保留时间：35．7分钟。分析条件：柱：CHIRALCEL OB(4．6mmφ，25cm长；Daicel Chem．Ind．，Ltd．提供)。流动相：正己烷／2-丙醇(7／3)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：35℃
B．(R)-3-硝基-4-苄氧基-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]苯(中间体20)的合成
向695．6mg中间体19的30ml丙酮溶液中加入2．96g碘化钠(WakoPure Chemical Ind．，Ltd．提供)，该混合物回流加热2小时。冷却至室温后，将该混合物过滤并减压蒸除滤液中的溶剂。向所得残余物中加入氯仿和水，有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液冲洗并干燥，之后减压蒸除溶剂。将所得油状产物(0．78g)，咪唑(408．5mg)和二甲氨基吡啶(24．4mg)溶于5ml二甲基甲酰胺，并在冰冷却条件下向其中加入452mg三乙基氯化硅烷。之后，将该混合物加热至室温并搅拌1．5小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用水、2％硫酸铜水溶液、水和饱和氯化钠水溶液冲洗，接着干燥并减压馏除溶剂。残余物用柱色谱法(乙酸乙酯／正己烷1／3)纯化，由此得到915mg上述标题化合物。Rf=0．76(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
C．(R)-N，N-[[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]]乙基]胺(中间体21)的合成
将289mg中间体20，165mg中间体2和0．51ml Huenig碱(Aldrich公司提供)的1．5ml二甲基乙酰胺溶液在60℃下搅拌8小时。向所得反应混合物中加入40ml乙酸乙酯和40ml水进行萃取，之后水层再用乙酸乙酯萃取三次。将合并后的有机相干燥并减压馏除溶剂。残余物用柱色谱法(氯仿-甲醇／氯仿=1／49)纯化，由此得到173mg上述标题化合物。Rf=0．60(甲醇／氯仿1／9)。
D．(R)-N，N，N-[(苄氧羰基)-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]]乙基]胺(中间体22)的合成
将173mg上述胺化合物溶于2ml二氯甲烷并向其中加入45μl三乙胺，该混合物在冰冷却条件下搅拌并向其中加入43μl氯甲酸苄酯(Aldrich公司提供)。搅拌30分钟后，该混合物在室温下搅拌8小时。然后该混合物用乙酸乙酯稀释并依次用水和饱和氯化钠水溶液冲洗，接着干燥并减压馏除溶剂。残余物用柱色谱法(乙酸乙酯／正己烷=1／5-1／3)纯化，由此得到200mg上述标题化合物。Rf=0．55(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
保留时间：14．7分钟。分析条件：柱：CHIRALCEL OJ-R(4．6mmφ，15cm长；Daicel Chem．Ind．，Ltd．提供)；流动相：0．5MNaClO4／CH3CN=20／80；流速：0．7ml／分；检测波长：254mm；温度：30℃。
E．(R)-N，N，N-[(苄氧羰基)-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3-氨基-4-(苄氧基)苯基]]乙基]胺(中间体23)的合成
向已用氩气冲洗过的200mg上述硝基化合物的14ml甲醇溶液中加入5mg氧化铂(无水的，由Wako Pure Chem．Ind．，Ltd．提供)，该化合物在1atm氢气压下，在冰冷却条件下还原。搅拌6小时后，该反应系统更换为氩气，该反应混合物用氯仿稀释并过滤。减压蒸发溶剂，由此得到183mg上述标题化合物。Rf=0．32(乙酸乙酯／正己烷1／3)。
F．(R)-N-[5-[2-[苄氧羰基-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-(苄氧基)苯基]甲磺酰胺(中间体24)的合成
向183mg上述胺化合物的1ml吡啶溶液中加入20μl甲磺酰氯，该混合物搅拌1小时，该混合物用冰冷却前向其中加入水，所得混合物搅拌3小时，由此沉积的沉淀进行过滤分离。将沉淀溶于乙酸乙酯，有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗并干燥，之后减压馏除溶剂得到192mg上述标题化合物。Rf=0．44(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
G．(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例1中步骤C的方法，利用含有4ml 30％溴化氢的乙酸溶液的192mg上述甲磺酰胺化合物消去苄氧羰基和三乙基甲硅烷基。然后，按照实施例1中步骤E的方法，在氢气氛下，利用71mg 10％钯炭黑(Merk提供)将苄基氢解，接着利用常规技术转化为盐酸盐，由此得到上述标题化合物。
保留时间：40．6分钟。分析条件：柱：CHIRALCEL OJ-R(DaicelChem．Ind．，Ltd．提供)；流动相：0．5M NaClO4／CH3CN=77／23；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃。实施例13(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照与实施例12相同的方法进行反应和后处理，只是使用(S)-型的不对称催化剂(Tokyo Chemical Industry Co．，Ltd．提供)。
A．(S)-2-溴-1-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]乙醇的合成
保留时间：47．3分钟。分析条件：柱：CHIRALCEL OB(DaicelChem．Ind．，Ltd．提供)；流动相：正己烷／2-丙醇=7／3；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：35℃。
D．(S)-N，N，N-[(苄氧羰基)-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]]乙基]胺的合成
保留时间：9．8分钟。分析条件：柱：CHIRALCEL OJ-R(DaicelChem．Ind．，Ltd．提供)；流动相：0．5M NaClO4／CH3CN=2／8；流速：0．7ml／分；检测波长：254mm；温度：30℃。
G．(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
保留时间：47．5分钟。分析条件：柱：CHIRALCEL OJ-R(DaicelChem．Ind．，Ltd．提供)；流动相：0．5M NaClO4／CH3CN=77／23；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃。实施例14(R)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐
该合成按照实施例12的方法进行，只是没有实施例12的步骤G中用10％钯／炭黑进行氢解的过程。
A．(R)-2-溴-1-[3-硝基苯基]乙醇(中间体25)的合成
在5分钟内，向769mg 2-溴-1-[3’-硝基苯基]乙酮和100mg所述不对称催化剂〔(R)-型；Tokyo Chemical Industry Co．，Ltd．提供〕的20ml无水四氢呋喃溶液(使用时现制)中滴加2．16ml 2M甲硼烷／二甲硫复合物的四氢呋喃溶液(Aldrich公司提供)，之后进行反应和后处理，由此得到768mg上述标题化合物。Rf=0．72(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
保留时间：9．02分钟。分析条件：柱：CHIRALCEL AD(DaicelChem．Ind．，Ltd．提供)；流动相：正己烷／2-丙醇(1／1)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：35℃
B．(R)-3-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]硝基苯(中间体26)的合成
向768mg中间体25的30ml丙酮溶液中加入2．96g碘化钠(WakoPure Chemical Ind．，Ltd．提供)，之后进行反应和后处理。将795mg所得产物，408．5mg咪唑和24．4mg二甲氨基吡啶溶于5ml二甲基甲酰胺，并在冰冷却条件下向其中加入452mg三乙基氯化硅烷。之后进行反应和后处理，由此得到994mg上述标题化合物。Rf=0．43(乙酸乙酯／正己烷1／3)。
C．(R)-N，N-[[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-(3-硝基苯基)乙基]胺(中间体27)的合成
451mg中间体26，330mg中间体2和1．02ml Hunig碱(Aldrich公司提供)的2ml二甲基乙酰胺溶液进行反应和后处理，由此得到217mg上述标题化合物。
D．(R)-N，N，N-[(苄氧羰基)-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-(3-硝基苯基)]乙基]胺(中间体27)的合成
将217mg上述胺化合物溶于2ml二氯甲烷并向其中加入66μl三乙胺，随后在冰冷却条件下搅拌并再向其中加入63μl氯甲酸苄酯(Aldrich公司提供)，之后进行反应和后处理，由此得到261mg上述标题化合物。Rf=0．32(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
E．(R)-N，N，N-[(苄氧羰基)-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]-[2-(三乙基甲硅烷氧基)-2-(3-氨基苯基)]乙基]胺的合成
向已用氩气冲洗过的261mg上述硝基化合物的5．5ml甲醇溶液中加入5mg氧化铂(无水的，由Wako Pure Chem．Ind．，Ltd．提供)以在1atm氢气压下进行还原，之后进行后处理得到236mg上述标题化合物。
F．(R)-N-[3-[2-[苄氧羰基-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]苯基]甲磺酰胺(中间体28)的合成
向236mg上述胺化合物的1ml吡啶溶液中加入30μl甲磺酰氯进行反应，之后进行后处理得到253mg上述标题化合物。Rf=0．25(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
G．(R)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例1中步骤C的方法，通过向253mg上述甲磺酰胺化合物中加入5ml 30％溴化氢的乙酸溶液进行反应，之后进行后处理可得到上述标题化合物。
保留时间：29．3分钟。分析条件：柱：CHIRALCEL OJ-R(DaicelChem．Ind．，Ltd．提供)；流动相：0．5M NaClO4／CH3CN=7／3；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：30℃。实施例15(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照实施例14相同的方法进行反应和后处理，只是使用(S)-型的不对称催化剂(Tokyo Chemical Industry Co．，Ltd．提供)。
A．(S)-2-溴-1-(3-硝基苯基)乙醇的合成
保留时间：8．18分钟。分析条件：柱：CHIRALCEL AD(DaicelChem．Ind．，Ltd．提供)；流动相：正己烷／乙醇=1／1；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：35℃
G．(S)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
保留时间：25．3分钟。分析条件：柱：CHIRALCEL OJ-R(DaicelChem．Ind．，Ltd．提供)；流动相：0．5M NaClO4／CH3CN=7／3；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：30℃实施例16(±)-N-甲基-3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯磺酰胺盐酸盐
A．N-甲基-3-乙酰苯磺酰胺的合成
在室温下向2g 3-乙酰苯磺酰氟(Acros公司提供)的20ml吡啶溶液中加入2．02ml 40％甲胺／甲醇(Wako Pure Chem．Ind．Co．，Ltd．提供)，将该混合物搅拌2小时。再加入2．02ml 40％甲胺／甲醇并再搅拌40分钟。向其中加入5N盐酸和约40ml水以终止反应(pH4)，产物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，干燥并减压馏除溶剂，由此得到996mg上述标题化合物。Rf=0．64(甲醇／氯仿1／10)。
B．N-甲基-3-(2-溴乙酰基)苯磺酰胺(中间体29)的合成
向990mg上面所得到的化合物的15．8ml 1，4-二噁烷溶液中加入769mg溴，该混合物在60℃搅拌1小时。减压浓缩该混合物，之后向残余物中加入18ml水，该所得混合物在冰冷却下用力搅拌。将沉积的沉淀捣碎，过滤分离并用水洗涤。将分离后的产物在室温下减压干燥，由此得到1．18g上述标题化合物。Rf=0．63(甲醇／氯仿1／10)。
C．(±)-N-甲基-3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法，0．59g上述中间体29，0．59g中间体2的HBr-加成盐，0．39g硼氢化钠和1ml乙醇胺反应，之后进行后处理，由此得到227．8mg上述标题化合物，其中该方法作了如下改动：用0．56ml(2当量)三乙胺作为碱性催化剂，且用柱色谱法(甲醇／乙酸乙酯1／5)进行纯化后，再用PTLC(甲醇／乙酸乙酯1／5)进行纯化。Rf=0．28(甲醇／乙酸乙酯1／5)。实施例17(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲酰胺盐酸盐
A．1-(3-甲酰氨基苯基)乙酮的合成
向2g 1-(3-氨基苯基)乙酮(Tokyo Chemical Industry Co．，Ltd．提供)的15ml二甲基甲酰胺溶液中加入15ml甲酸和5ml乙酐的混合物，将该混合物搅拌2．5小时。然后，再在室温下搅拌15小时并向其中加入3ml甲酸和1ml乙酐的混合物，并在室温下再搅拌8小时。向该混合物中加入150ml水和150ml乙酸乙酯进行萃取。有机层用水冲洗两次并干燥，之后减压馏除溶剂得到1．69g所述化合物。Rf=0．65(甲醇／氯仿1／10)。
B．(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲酰胺盐酸盐的合成
向1．6g上述1-(3-甲酰氨基苯基)乙酮的33．4ml 1，4-二噁烷溶液中加入1．63g溴，该混合物在60℃搅拌1小时。减压浓缩该混合物，向所得残余物中加入40ml水，该混合物在冰冷却下用力搅拌。向该混合物中加入乙酸乙酯进行萃取，在减压馏除溶剂之前将有机层干燥。向所得残余物中加入氯仿和水，并将沉积的沉淀过滤分离。减压馏除滤液中的溶剂后，得到975mg含有2-溴-1-(3-甲酰氨基苯基)乙酮的混合物。
按照实施例1的步骤D中描述的方法，300mg含有上述溴代产物的混合物，363mg中间体2的HBr-加成盐，239mg硼氢化钠和0．6ml乙醇胺反应，之后进行后处理，由此得到73mg上述标题化合物，不过其中该方法作了如下改动：用0．34ml(2当量)三乙胺作为碱性催化剂，且用PTLC(甲醇／乙酸乙酯1／3)进行纯化，随之转化为盐酸盐，然后将它们从甲醇／乙酸乙酯中沉淀并过滤以去除杂质。Rf=0．26(甲醇／乙酸乙酯1／3)。实施例18(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基-3-硝基苯基)]乙醇盐酸盐
A．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]乙醇的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法，将0．52g(70％纯度)2-溴-1-[3-硝基-4-(苄氧基)苯基]乙酮〔用Carl Kaiser等人在医药化学杂志，17，49-57(1974)中公开的方法制备〕在409μl三乙胺和6．4ml无水乙腈的混合物中的溶液和287mg硼氢化钠的13ml无水乙醇溶液顺序加入435mg中间体2的HBr-加成盐在由25．5ml无水乙腈和20ml无水二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中的溶液中，之后进行反应和后处理，由此得到61．8mg上述标题化合物。Rf=0．24(甲醇／氯仿1／10)。
B．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基-3-硝基苯基)]乙醇盐酸盐的合成
在2分钟内，在用干冰／丙酮冷却剂进行冷却的条件下，向127．6mg上述步骤A化合物的10ml二氯甲烷溶液中滴加0．69ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(Aldrich公司提供)。将该混合物在此条件下搅拌1小时，然后再在冰冷却下搅拌5分钟。向该反应混合物中加入10ml甲醇使反应终止，利用饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物调节到pH8．7后，该产物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗并干燥，之后减压馏除溶剂。将所得残余物在乙酸乙酯中捣碎并过滤该混合物得到87．6mg上述标题化合物的游离碱产物。利用0．1N HCl／乙醇将其转化为盐酸盐，即上述标题化合物(93．0mg)。Rf=0．33(甲醇／氯仿1／10)。实施例19(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基-4-羟基苯基)]乙醇·2HCl
按照实施例12的步骤E中描述的方法，将15mg实施例18化合物溶于由1ml甲醇和1ml四氢呋喃组成的混合溶剂中，并在冰冷却条件下向其中加入1．1mg氧化铂(无水的，Wako Pure Chem．Co．提供)，然后进行反应和后处理，由此得到10．2mg上述标题化合物。Rf=0．15(甲醇／乙酸乙酯1／3)。实施例20(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]脲盐酸盐
按照实施例1的步骤D中描述的方法，将0．54g2-溴-1-[4-(苄氧基)-3-脲基苯基]乙酮〔用Carl Kaiser等人在医药化学杂志17，49-57(1974)中公开的方法制备〕在409μl三乙胺和6．4ml无水乙腈的混合物中的溶液和287mg硼氢化钠的13ml无水乙醇溶液顺序加入435mg中间体2的HBr-加成盐在由26ml无水乙腈和10ml无水二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中的溶液中，然后进行反应和后处理，由此得到59．3mg上述标题化合物。Rf=0．15(甲醇／氯仿1／10)。实施例21(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]脲盐酸盐的合成
按照实施例2的方法，利用10％钯／炭黑(25mg)将实施例20化合物(40mg化合物溶于5．3ml甲醇的溶液)氢解，由此得到上述标题化合物(29．8mg)。Rf=0．08(甲醇／氯仿1／10)。实施例22(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]甲酰胺盐酸盐的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法，将0．52g 2-溴-1-[3-(甲酰氨基)-4-(苄氧基)苯基]乙酮〔用Carl Kaiser等人在医药化学杂志17，49-57(1974)中公开的方法制备〕在409μl三乙胺和10ml无水乙腈的混合物中的溶液和287mg硼氢化钠的13ml无水乙醇溶液顺序加入435mg中间体2的HBr-加成盐在由22ml无水乙腈和6ml无水二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中的溶液中，然后进行反应和后处理，由此得到57．0mg上述标题化合物。Rf=0．18(甲醇／氯仿1／10)。实施例23(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲酰胺盐酸盐的合成
按照实施例2的方法，利用10％钯／炭黑(27mg)将实施例22化合物(40mg化合物溶于5．8ml甲醇的溶液)氢解，由此得到上述标题化合物(28．1mg)。Rf=0．08(甲醇／氯仿1／10)。实施例24(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]-N，N-二甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法，将0．64g 2-溴-1-[4-(苄氧基)-3-(二甲基氨磺酰氨基)苯基]乙酮〔用Carl Kaiser等人在医药化学杂志17，49-57(1974)中公开的方法制备〕在410μl三乙胺和6．5ml无水乙腈的混合物中的溶液和287mg硼氢化钠的15ml无水乙醇溶液顺序加入435mg中间体2的HBr-加成盐在由26ml无水乙腈和10ml无水二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中的溶液中，然后进行反应和后处理，由此得到70．5mg上述标题化合物。Rf=0．17(甲醇／氯仿1／10)。实施例25(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例2的方法，利用10％钯／炭黑(24mg)将实施例24化合物(40mg化合物溶于5．1ml甲醇的溶液)氢解，由此得到上述标题化合物(38．3mg)。Rf=0．38(甲醇／乙酸乙酯1／3)。实施例26(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-(甲氨基)-4-(苄氧基)苯基)]乙醇·2HCl
按照Carl Kaiser等人在医药化学杂志17，49-57(1974)中报道的方法，将500mg实施例22化合物的1ml四氢呋喃溶液滴加到50mg氢化铝锂的2ml四氢呋喃悬浮液中进行反应，然后进行后处理，由此得到381mg上述标题化合物。Rf=0．13(甲醇／氯仿1／10)。实施例27(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-(甲氨基)-4-羟基苯基)]乙醇·2HCl
按照实施例2的方法，利用10％钯／炭黑(100mg)将实施例26化合物(200mg化合物溶于25ml甲醇的溶液)氢解，由此得到上述标题化合物(153mg)。Rf=0．09(甲醇／氯仿1／10)。实施例28(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-氟苯基)乙醇盐酸盐
A．(±)-2-氟氧化苯乙烯(中间体30)的合成
在冰冷却条件下，向5．00g 2-氟苯乙烯(Aldrich公司提供)的200ml二氯甲烷溶液中加入17．7g间氯-过苯甲酸(Kanto Chem．Co．Inc．提供)和18．6g磷酸二钠，该混合物在室温下搅拌20小时。用冰冷却该混合物，由此沉积的结晶通过两次过滤除去，滤饼用无水硫代硫酸钠水溶液(180ml)洗涤，之后将有机相干燥并减压馏除溶剂，然后用柱色谱法(乙酸乙酯／正己烷1／19)纯化，由此得到0．38g上述标题化合物。Rf=0．57(乙酸乙酯／正己烷1／5)。
B．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-氟苯基)乙醇盐酸盐的合成
在氩气氛下，将1．6ml二甲亚砜和1．06ml N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(25％的乙腈溶液，由Tokyo Chemical Industry Co．，Ltd．提供)加入452．6mg中间体2中，所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后向其中加入290mg中间体30并在70℃下继续搅拌70小时。
将该反应混合物冷却到室温并加入2ml 6N盐酸，该混合物搅拌5分钟，之后用5N含水氢氧化钠将所得混合物制成碱性。然后，该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥并减压馏除溶剂，接着用柱色谱法(氯仿-甲醇／氯仿3／100-7／100)纯化得到上述标题化合物的游离胺产物。Rf=0．20(甲醇／氯仿1／9)。利用0．1N氯化氢／乙醇，得到268mg上述标题化合物。实施例29(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基苯基)乙醇盐酸盐
A．2-溴-1-(4-苄氧基)苯基乙酮(中间体31)的合成
在氩气氛下，将7．4g溴化铜(Ⅱ)悬浮于100ml乙酸乙酯中并边搅拌边向其中加入5g 1-(4-苄氧基)-苯基乙酮(Transworld公司提供)的100ml氯仿溶液，同时回流加热。搅拌5．5小时后，将该化合物冷却至62℃并用100ml氯仿稀释，然后过滤该悬浮液并减压蒸发。将所得残余物悬浮于异丙醇中，过滤分离沉淀，然后用冷异丙醇冲洗并干燥，由此得到4．52g上述标题化合物，为淡黄色结晶。
B．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙醇(中间体32)的合成
按照实施例1的步骤D的方法，400mg中间体31和534mg中间体2进行反应和后处理，由此得到120mg上述标题化合物。不过，此处粗产物用柱色谱法(乙酸乙酯／甲醇8／1)纯化。
C．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(4-羟基苯基)乙醇的合成
将120mg中间体32溶于15ml二甲基甲酰胺，向其中加入100μl乙酸和120mg用2ml二甲基甲酰胺冲洗过的10％钯／炭黑，然后该混合物在1atm下进行氢解50分钟。按照实施例2的方法完成后处理后，得到88mg上述标题化合物。Rf=0．31(甲醇／乙酸乙酯1／3)。实施例30(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-羟基苯基)乙醇盐酸盐
A．2-溴-1-(2-苄氧基)苯基乙酮的合成
在氩气氛下，将14．6g溴化铜(Ⅱ)悬浮于175ml乙酸乙酯中并边搅拌边向其中加入6．35g 1-(4-苄氧基)-苯基乙酮(Transworld公司提供)的175ml氯仿溶液，同时回流加热。按照实施例29的步骤A的方法进行后处理，得到含有上述标题化合物(9．32g)的级分，其不必进一步处理即用于后续反应。
B．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[2-(苄氧基)苯基]乙醇(中间体33)的合成
按照实施例1的步骤D的方法，442mg上面得到的化合物和400mg中间体2进行反应和后处理，由此得到31．9mg上述标题化合物。不过，此处粗产物用柱色谱法(甲醇／氯仿1／20)纯化。
D．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(2-羟基苯基)乙醇乙酸加成盐的合成
将31．9mg中间体33溶于4．7ml甲醇，向其中加入4μl乙酸，然后该混合物在1atm氢气压下利用22．3mg 10％钯／炭黑进行氢解(室温，5小时)。用硅藻土滤除催化剂，并用氯仿和甲醇洗涤。将滤液和洗过的液体合并，减压馏除溶剂，由此得到18．5mg上述标题化合物，为粉末状产物。Rf=0．13(甲醇／氯仿1／10)。实施例31(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇盐酸盐
向140mg中间体2的HBr加成盐和110μl三乙胺的5ml甲醇溶液中加入92．0mg苯甲酰甲醛，该混合物在水浴上加热4分钟。冷却后，间隔10分钟向其中分两次加入120mg硼氢化钠并将该混合物在室温下搅拌20小时。减压馏除溶剂并向其中加入乙酸乙酯和水使液体分离，然后干燥并减压蒸发有机溶剂。所得残余物用柱色谱法(甲醇／氯仿1／25)纯化，由此得到116．3mg上述标题化合物。从乙醇中重结晶得到93．8mg盐酸加成盐。Rf=0．34(甲醇／氯仿1／10)。实施例32(R)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇盐酸盐
向200mg中间体2中加入0．5ml二甲亚砜和102μl(R)-(+)-氧化苯乙烯(Aldrich公司提供)，所得混合物在70℃下搅拌70小时。加入水和碳酸氢钠将该混合物制成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。接着干燥有机层，减压馏除溶剂，所得残余物用柱色谱法(甲醇／氯仿1／20)纯化，得到93．4mg上述标题化合物。Rf=0．34(甲醇／氯仿1／10)。
发现光学纯度是：利用CHIRALCEL OD-R(4．6mmφ×25cm，Daicel Chem．Ind．)进行的高效液体色谱后，其由接近100％(R)-型构成。进行分析的条件为：流动相：0．5M NaClO4／CH3CN 1／1，流速：0．5ml／分，检测波长254nm，柱温25℃，保留时间分别为33．2分钟(对于(R)-型)和32．4分钟(对于(S)-型)。利用氯化氢乙醇溶液得到70mg盐酸加成盐。实施例33(S)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇盐酸盐
向70．4mg中间体2中加入0．3ml二甲亚砜和36μl(S)-(-)-氧化苯乙烯(Aldrich公司提供)，所得混合物在70℃下搅拌70小时。加入水和碳酸氢钠将该混合物制成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。接着干燥有机层，减压馏除溶剂，所得残余物用PTLC(氯仿／甲醇10／1)纯化，得到22．4mg上述标题化合物。Rf=0．34(甲醇／氯仿1／10)。
在与实施例32中相同的条件下进行分析，高效液相色谱后发现其光学纯度是：由接近100％(S)-型构成，保留时间为32．4分钟。利用氯化氢乙醇溶液得到15mg盐酸加成盐。实施例34(±)-2-[N-[2-(二苯并呋喃-2-基氧基)乙基]氨基]-1-苯基乙醇盐酸盐
向105mg中间体2的HBr加成盐和110μl三乙胺的5ml甲醇溶液中加入69mg苯甲酰甲醛，然后按照实施例31中的合成方法进行，由此得到63．6mg上述标题化合物。Rf=0．48(甲醇／氯仿1／10)。利用氯化氢的乙醇溶液，得到40mg盐酸盐。实施例35(R，R)-2-[N-[1-(9H-咔唑-2-基氧基)丙烷-2-基]氨基]-1-苯甲醇盐酸盐
向按照实施例11的方法合成的597mg2-(N-叔丁氧羰基氨基-1-丙氧基)-9H-咔唑中加入10ml 30％溴化氢的乙酸溶液，并按照实施例32的合成方法进行反应和后处理，由此得到258mg上述标题化合物。Rf=0．47(甲醇／氯仿1／9)。除了使用高效液相色谱在30℃下进行以外，利用与实施例32中相同的条件来分析光学纯度，发现产物由近100％(R，R)-型的形式构成。保留时间为27．3分钟。利用6N盐酸将该产物转化为盐酸加成盐(280mg)。实施例36(±)-2-[N-[2-(9H-3-氨基咔唑)-2-基氧基]乙基]氨基]-1-苯基乙醇·2HCl
A．N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]乙酰胺(中间体34)的合成
在冰冷却条件下，向1g中间体2和0．93ml三乙胺(Wako PureChemical Ind．，Ltd．提供)的5ml二氯甲烷溶液中加入0．4ml乙酰氯(WakoPure Chemical Ind．提供)的2ml二氯甲烷溶液并搅拌。该混合物在冰冷却条件下搅拌2．5小时，然后加热至室温。向其中加入乙酸乙酯和水，将有机层分离，其用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，之后减压馏除溶剂。所得产物在室温下减压干燥，由此得到1．16g上述标题化合物。Rf=0．47(甲醇／氯仿1／9)。
B．N-[2-[(9H-3-硝基咔唑)-2-基氧基]乙基]乙酰胺(中间体35)的合成
在60℃搅拌条件下向500mg中间体34的20ml乙酸溶液中加入0．4ml20％硝酸。1分钟后，向其中加入20ml冰水，搅拌该混合物，之后再向其中加入水，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用5N氢氧化钠水溶液调整到pH8，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥后，减压馏除溶剂，所得残余物用柱色谱法(甲醇／氯仿1／50)纯化，由此得到271．2mg上述标题化合物。Rf=0．50(用甲醇／氯仿1／9展开两次)。
C．N-2-[(9H-3-硝基咔唑)-2-基氧基]乙基]胺(中间体36)的合成
将100mg中间体35悬浮于2．5N盐酸中，该混合物在室温下搅拌10天，然后再在100℃下继续搅拌4小时。向该混合物中加入乙酸乙酯并用5N含水氢氧化钠将其pH调整到10以进行萃取。干燥后，减压馏除溶剂，由此得到71．2mg上述标题化合物。Rf=0．11(用甲醇／氯仿1／10展开三次)。
D．(±)-2-[N-[2-(9H-3-硝基咔唑)-2-基氧基]乙基]氨基]-1-苯基乙醇盐酸盐(中间体37)的合成
将71．2mg中间体36，52．8mg苯甲酰甲醛(Tokyo ChemicalIndustry Co．，Ltd．提供)和54．8μl三乙胺溶于5ml甲醇，该混合物在70℃下搅拌4分钟。然后用冰冷却该混合物并在搅拌条件下向其中加入79mg硼氢化钠。再继续搅拌21小时，同时温度逐渐升高至室温。向其中加入乙酸乙酯和水并将该混合物搅拌15分钟，之后将有机层分离，干燥并减压馏除溶剂。所得残余物(112．1mg)用柱色谱法(甲醇／氯仿1／25)纯化，由此得到17．1mg上述标题化合物。Rf=0．34(甲醇／氯仿1／10)。
E．(±)-2-[N-[2-(9H-3-氨基咔唑)-2-基氧基]乙基]氨基]-1-苯基乙醇·2HCl的合成
向71．8mg中间体37化合物的3．7ml甲醇溶液中依次加入0．16ml浓盐酸和68．6mg铁粉(Kanto Chemical Co．，Ltd．提供)，该混合物在室温下搅拌3．5小时，然后再在40℃下搅拌5分钟。用水和5N氢氧化钠水溶液将该混合物调整到pH9，接着用乙酸乙酯萃取并干燥，之后减压馏除溶剂。向所得残余物中加入4ml 0．1N氯化氢／乙醇并减压馏除溶剂，然后从乙醇／乙酸乙酯中重结晶。通过过滤分离该结晶并依次用乙酸乙酯和二乙醚洗涤，随后减压干燥，由此得到29mg上述标题化合物。Rf=0．14(游离化合物，甲醇／氯仿1／10)。实施例37(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．3-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)二苯并噻吩(中间体38)的合成
向370．6mg 3-羟基二苯并噻吩〔用H．Kudo在杂环化学杂志，22(1)，215-218(1985)中报道的方法制备〕和768mg碳酸钾的4ml二甲基甲酰胺溶液中加入720mg中间体0，该混合物在60℃下加热30小时。向其中加入乙酸乙酯和水进行萃取，之后将有机层干燥并减压馏除溶剂，用柱色谱法(甲醇／氯仿1／100)纯化后得到637mg上述标题化合物。Rf=0．17(乙酸乙酯／正己烷1／5)。
B．2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙胺(中间体39)的合成
向637mg中间体38中加入12ml 30％溴化氢的乙酸溶液并将该混合物在室温下搅拌2．5小时。在冰冷却条件下向其中加入二乙醚并滤除由此沉积的沉淀。加入水和NaOH将剩余物调整到pH10后，用乙酸乙酯萃取，在减压馏除溶剂前将有机层干燥，由此得到334．2mg上述标题化合物。Rf=0．10(甲醇／氯仿1／10)。
C．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
在氩气氛下，在0℃，向334．2mg中间体39的14ml无水乙腈溶液中加入980mg中间体3(70％纯度)的7ml无水乙腈溶液和210μl三乙胺，之后将该反应混合物从冰浴上移开并搅拌83分钟，然后在室温下向其中加入270mg硼氢化钠的14ml无水乙醇溶液。搅拌6．5小时后，用1．0N盐酸(pH4)终止反应并向其中加入0．7g乙醇胺。搅拌10分钟后，该混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗并干燥，减压馏除溶剂，由此得到1．09g粗产物。用柱色谱法(甲醇／氯仿3／100)将其纯化，由此得到240．6mg上述标题化合物的游离胺产物。Rf=0．38(甲醇／氯仿1／10)。向一部分(46mg)所得产物中加入1．1当量的0．1N氯化氢／乙醇将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)，之后减压馏除溶剂。向所得残余物中加入二乙醚并滤除由此沉积的沉淀，之后滤液用二乙醚冲洗并在50℃下减压干燥，由此得到48．5mg上述标题化合物。实施例38(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
43mg实施例37化合物在1atm氢气压下用30mg 10％钯／炭黑(Merck公司提供)和5ml甲醇进行氢解。滤除催化剂并依次用氯仿、甲醇和热甲醇洗涤。将滤液和洗过的的液体合并，减压馏除溶剂，由此得到32．5mg上述标题化合物，为白色粉末状产物。Rf=0．08(甲醇／氯仿1／10)。实施例39(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐
A．2-溴-1-[4-苄氧基-3-[(二甲基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中间体40)的合成
以与中间体3的情况相同的方式，从4-羟基乙酰苯(Tokyo ChemicalIndustry Co．，Ltd．提供)出发用四个工艺步骤制备上述标题化合物〔用A．A．Larsen等人在医药化学杂志10，462-472(1967)中报道的方法〕，不过其中溴化是用与实施例29的步骤A中给出的过程相同的方式进行的。Rf=0．37(氯仿)。
B．(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐的合成
在氩气氛下，在0℃，向462mg中间体39的20ml无水乙腈溶液中加入470mg中间体40的10ml无水乙腈溶液，之后将该反应混合物从冰浴上移开并搅拌110分钟，然后在室温下向其中加入215mg硼氢化钠的20ml无水乙醇溶液。搅拌70分钟后，用1N盐酸(pH4)终止反应并向其中加入0．54g乙醇胺。搅拌10分钟后，该混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗并干燥，之后将其减压蒸发，由此得到粗产物。用柱色谱法(甲醇／氯仿3／100)将其纯化，由此得到200．2mg上述标题化合物的游离胺产物。Rf=0．37(甲醇／氯仿1／10)。向其中加入1．1当量的0．1N氯化氢／乙醇将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)，减压馏除溶剂，向所得残余物中加入二乙醚并滤除由此沉积的沉淀(该步骤重复两次)，接着减压干燥，由此得到210．8mg上述标题化合物。实施例40(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐
210．8mg实施例39化合物在1atm氢气压下用170mg 10％钯／炭黑和22．5ml甲醇进行氢解。滤除催化剂并用热甲醇洗涤。将滤液和洗过的的液体合并，减压馏除溶剂，由此得到137．9mg上述标题化合物。Rf=0．26(甲醇／氯仿1／10)。实施例41(±)-N-[3-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐
在氩气氛下，在0℃，向462mg中间体39的20ml无水乙腈溶液中加入320．2mg中间体14的10ml无水乙腈溶液，之后将该反应混合物从冰浴上移开并搅拌115分钟。然后在室温下向该混合物中加入215mg硼氢化钠的20ml无水乙醇溶液。搅拌75分钟后，用1N盐酸(pH4)终止该反应并向其中加入0．54g乙醇胺。搅拌10分钟后，该混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗并干燥，之后将其减压蒸发。用柱色谱法(用甲醇／乙酸乙酯1／7洗脱)将其纯化，由此得到251．3mg含有上述标题化合物的游离胺产物的级分。将其进一步用PTLC(用甲醇／乙酸乙酯1／7洗脱)纯化，由此得到134．7mg上述化合物的游离胺产物。Rf=0．50(甲醇／乙酸乙酯1／7)。向其中加入1．1当量的0．1N氯化氢／乙醇将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)，并依次用乙醇、乙酸乙酯和二乙醚洗涤，然后减压干燥，由此得到93．9mg上述标题化合物。实施例42(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
A．(±)-N-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体41)的合成
向冰冷却下的15．1g中间体40的197ml无水四氢呋喃溶液中一次性加入61．9ml 1M甲硼烷／四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(Aldrich公司提供)，该混合物在此温度下搅拌75分钟。然后该混合物用500ml乙酸乙酯稀释并分成小份向其中加入饱和氯化铵水溶液以洗涤有机层两次。将有机层分离并用饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压馏除溶剂。残余物进一步用真空泵减压干燥过夜，由此得到14．91g上述标题化合物。Rf=0．27(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
B．(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体42)的合成
向14．9g中间体41的212．9ml丙酮溶液中加入58．09g碘化钠，该混合物回流加热105分钟。然后将该混合物冷却至室温并过滤，接着减压馏除溶剂。所得残余物在214ml二氯甲烷和240ml水之间进行相分离，有机层用23．5％(重量)硫氢化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，之后干燥并减压馏除溶剂。将其进一步用真空泵减压干燥2小时，由此得到15．51g棕色焦油状产物(碘-异构体)。将其溶于75．6ml二甲基甲酰胺并加入6．1g咪唑和346mg 4-二甲氨基吡啶，然后再加入5．83ml氯代三乙基硅烷。搅拌35分钟后，该混合物用250ml乙酸乙酯和100ml正庚烷稀释，然后依次用水(125ml)，用饱和硫酸铜溶液(两次，125ml)，用水(125ml)，用饱和氯化钠水溶液(125ml)洗涤，接着干燥并减压馏除溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，从正己烷洗脱部分中得到目标化合物(15．41g)，为浅棕色固体。Rf=0．86(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
C．(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体43)的合成
将150mg中间体42，71．6mg中间体5和0．44ml Hunig碱(Aldrich公司提供)的0．5ml二甲基乙酰胺溶液在60℃下搅拌12小时。向该反应混合物中加入40ml乙酸乙酯和40ml水进行萃取，水相进一步用乙酸乙酯萃取三次。将合并后的有机相干燥并减压馏除溶剂。所得残余物用柱色谱法(氯仿-甲醇／氯仿=1／49)纯化，由此得到173mg上述标题化合物。Rf=0．74(甲醇／氯仿1／10)。
D．(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
向60．1mg中间体43的2．9ml无水四氢呋喃溶液中加入36．8μl乙酸和574μl 1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液，该混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，之后干燥，减压馏除溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，从用甲醇／氯仿(7／100)洗脱的级分中得到上述标题化合物(50．0mg)。Rf=0．39(甲醇／氯仿1／10)。实施例43(±)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐
将实施例42化合物溶于5．9ml甲醇并向其中加入0．92ml 0．1N氯化氢／乙醇和27．6mg 10％钯／炭黑，该混合物在1atm氢气压下搅拌2．5小时。滤除催化剂并用热甲醇洗涤，之后减压馏除溶剂。残余物用二乙醚研碎并通过过滤收集。在50℃下减压干燥2小时得到上述标题化合物(24．7mg)，为浅棕色非晶形产物。Rf=0．25(甲醇／氯仿1／10)。实施例44(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
A．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体44)的合成
以与实施例42的步骤C中中间体43相同的合成方法，将486mg中间体42，290．4mg中间体17和1．44ml Hunig碱(Aldrich公司提供)的1．3ml二甲基乙酰胺溶液在60℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，水相进一步用乙酸乙酯萃取三次。将合并后的有机相干燥并减压馏除溶剂。所得残余物用柱色谱法(氯仿-甲醇／氯仿=1／49)纯化，由此得到75．3mg上述标题化合物。Rf=0．51(甲醇／氯仿1／10)。
B．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
向75．3mg中间体44的3．3ml无水四氢呋喃溶液中加入43μl乙酸和667μl 1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液，该混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，之后在无水硫酸钠上干燥，然后减压馏除溶剂。所得残余物用乙醇研碎，由此得到上述标题化合物(47．1mg)，为白色粉末状产物。Rf=0．25(甲醇／氯仿1／10)。实施例45(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐
将实施例44化合物溶于4．8ml甲醇并向其中加入0．78ml 0．1N氯化氢／乙醇和25mg 10％钯／炭黑，该混合物在1atm氢气压下搅拌2．2小时。滤除催化剂并用热甲醇洗涤，之后减压馏除溶剂。残余物用二乙醚研碎并通过过滤收集。在50℃下减压干燥2小时得到上述标题化合物(40．6mg)，为浅棕色粉末状产物。Rf=0．05(甲醇／氯仿1／10)。实施例46(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-硝基苯基)]乙醇盐酸盐
在氩气氛下，在0℃，向678．6mg中间体2的HBr加成盐和371μl三乙胺的45ml无水乙腈和4．5ml无水二甲基甲酰胺混合溶液中加入539mg 2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮〔用A．A．Larsen等人在医药化学杂志9，88-97(1966)中公开的方法制备〕的20ml无水乙腈溶液，将该混合物搅拌1小时。将该混合物加热至室温(约22℃)并再继续搅拌2小时。在室温下向该混合物中加入434mg硼氢化钠的20ml无水乙醇溶液。搅拌1小时后，用1．0N盐酸(pH4)终止反应，之后加入1．1ml乙醇胺。搅拌10分钟后，该混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次并干燥，然后减压馏除溶剂得到0．93g粗产物。从乙酸乙酯／乙醇中重结晶，除去未反应的起始胺化合物并将滤液浓缩，所得残余物用PTLC(用甲醇／氯仿1／10展开)纯化，由此得到77．4mg游离胺化合物。Rf=0．32(甲醇／氯仿1／10)。
向其中加入0．1N氯化氢／乙醇(1．1当量)将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)，然后减压蒸除溶剂。向所得残余物中加入二乙醚，沉积的沉淀从乙醇中重结晶，然后在50℃下减压干燥。由此得到粉末状的上述标题化合物。实施例47(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-(3-氨基苯基)]乙醇盐酸盐
向43．9mg实施例46化合物的2ml甲醇溶液中加入38．3mg铁粉和90μl浓盐酸，该混合物在室温下搅拌4小时。该反应混合物用水稀释并用5NNaOH将其调整到pH10，接着用乙酸乙酯进行萃取。将有机层干燥后，减压馏除溶剂，由此得到50mg粗产物。用PTLC(用甲醇／乙酸乙酯1／4展开)将其纯化，由此得到16mg游离胺化合物。Rf=0．30(甲醇／乙酸乙酯1／4)。
加入0．1N氯化氢／乙醇(1．1当量)将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)并减压馏除溶剂。向所得残余物中加入二乙醚，沉积的沉淀从乙醇中重结晶，然后在50℃下减压干燥，由此得到粉末状的上述标题化合物。实施例48(±)-N’-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐
按照实施例46进行反应和后处理，只是使用710mg 2-溴-1-[3-[(二甲基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮〔用A．A．Larsen等人在医药化学杂志9，88-97(1966)中报道的方法制备〕，且所得残余物用PTLC(用甲醇／乙酸乙酯1／4展开)纯化，由此得到112．2mg游离胺化合物。Rf=0．52(甲醇／乙酸乙酯1／3)。
加入0．1N氯化氢／乙醇(1．1当量)将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)并减压馏除溶剂。向所得残余物中加入二乙醚，沉积的沉淀从乙醇中重结晶，然后在50℃下减压干燥，由此得到粉末状的上述标题化合物(93．2mg)。实施例49(±)-N-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照实施例1中描述的方法，500mg中间体17和1．06g中间体3(70％纯度)进行偶合反应，然后用359mg硼氢化钠将所得产物还原，之后该反应混合物用硅胶柱色谱法(甲醇／氯仿1／9)纯化，得到245mg上述标题化合物的游离胺产物。Rf=0．24(甲醇／氯仿1／10)。将一部分(97mg)该产物用0．1N氯化氢／乙醇转化为盐酸盐(100mg)。实施例50(±)-N-[5-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照实施例2描述的方法，将实施例49化合物(100mg)溶于10．5ml甲醇，并利用49．5mg 10％钯／炭黑进行氢解。在室温下用硅藻土滤除催化剂并用热甲醇洗涤。将滤液和洗过的液体合并后减压馏除溶剂，由此得到上述标题化合物(77．5mg)。Rf=0．03(甲醇／氯仿1／10)。实施例51(±)-N-[5-[2-[2-(9H-7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
将72．1mg实施例49的游离胺化合物溶于10ml 10％氯化氢／甲醇溶液并在室温下搅拌41小时。滤除沉积的沉淀并用二乙醚洗涤，然后在50℃下减压干燥(40分钟)得到上述标题化合物(49mg)。Rf=0．27(甲醇／氯仿1／10)。实施例52(±)-N-[5-[2-[2-(9H-7-氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照实施例2描述的方法，将实施例51化合物(49mg)溶于5．4ml甲醇，并利用10％ Pd-C(25．9mg)进行氢解。在室温下用硅藻土滤除催化剂并用热甲醇洗涤。将滤液和洗过的液体合并后减压馏除溶剂，由此得到上述标题化合物(43．1mg)。Rf=0．22(甲醇／乙酸乙酯1／3)。实施例53(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-2-丙磺酰胺盐酸盐
A．2-溴-1-[4-苄氧基-3-[(异丙磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体45)的合成
以与中间体3的情况相同的方式(不过，溴化是按照实施例29的步骤A中描述的方法进行的)，只是用异丙磺酰氯代替甲磺酰氯，可分两个步骤从1-(3-氨基-4-苄氧基苯基)乙酮(2g)制得上述标题中间体(2．03g，约70％纯度)。Rf=0．19(氯仿)。
B．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-2-丙磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例1描述的方法，1．43g中间体45(70％纯度)和686mg中间体2进行偶合反应，然后用650mg硼氢化钠还原，之后该反应混合物用硅胶柱色谱法(甲醇／氯仿11／89)纯化，得到369mg上述标题化合物的游离胺产物。Rf=0．49(甲醇／氯仿1／5)。用0．1N氯化氢／乙醇将其转化为盐酸盐。实施例54(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-2-丙磺酰胺盐酸盐
按照实施例2描述的方法，将实施例53化合物(369mg)溶于39．9ml甲醇，并利用10％ Pd-C(190mg)进行氢解。在室温下用硅藻土滤除催化剂并用热甲醇洗涤。将滤液和洗过的液体合并后减压馏除溶剂，由此得到上述标题化合物(267mg)。Rf=0．27(甲醇／乙酸乙酯1／3)。实施例55(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中间体46)的合成
按照实施例42的步骤A和B中描述的方法进行反应和后处理，从而从中间体9(7．48g)得到上述标题化合物(10．22g)。Rf=0．36(乙酸乙酯／正己烷1／3)。
B．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中间体47)的合成
按照实施例42的步骤C中描述的方法进行反应和后处理，从而从中间体46(819mg)和中间体5(500mg)得到上述标题化合物(648mg)。Rf=0．44(甲醇／氯仿1／10)。
C．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
向648mg中间体47的30ml四氢呋喃溶液中加入2．15ml 4N氯化氢／二噁烷溶液，该混合物在室温下搅拌1小时，之后向其中加入30ml二乙醚，通过过滤收集结晶并减压干燥得到408．8mg上述标题化合物。Rf=0．61(甲醇／乙酸乙酯1／3)。实施例56(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中间体48)的合成
按照实施例42的步骤C中描述的方法进行反应和后处理，从而从中间体46(811mg)和中间体39(500mg)得到上述标题化合物(581．8mg)。Rf=0．52(甲醇／氯仿1／10)。
B．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
向581．8mg中间体48的30ml四氢呋喃溶液中加入1．88ml 4N氯化氢／二噁烷溶液，该混合物在室温下搅拌1小时，之后向其中加入30ml二乙醚，通过过滤收集结晶并减压干燥得到412mg上述标题化合物。Rf=0．50(甲醇／乙酸乙酯1／3)。实施例57(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．(±)-N-[5-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中间体49)的合成
按照实施例42的步骤A和B中描述的方法进行反应和后处理，从而从中间体13(1．72g)得到上述标题化合物(1．24g)。Rf=0．65(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
B．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中间体50)的合成
按照实施例42的步骤C中描述的方法进行反应和后处理，从而从中间体49(873mg)和中间体5(500mg)得到上述标题化合物(544mg)。Rf=0．49(甲醇／乙酸乙酯1／10)。
C．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
向544mg中间体50的30ml四氢呋喃溶液中加入1．75ml 4N氯化氢／二噁烷溶液，该混合物在室温下搅拌1小时，之后向其中加入30ml二乙醚，通过过滤收集结晶并减压干燥得到296．8mg上述标题化合物。Rf=0．67(甲醇／乙酸乙酯1／3)。实施例58(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中间体51)的合成
按照实施例42的步骤C中描述的方法进行反应和后处理，从而从中间体49(480mg)和中间体39(249．8mg)得到上述标题化合物(122mg)。Rf=0．45(乙酸乙酯／己烷2／1)。
B．(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
向122mg中间体51的6ml四氢呋喃溶液中加入0．38ml4N氯化氢／二噁烷溶液，该混合物在室温下搅拌1小时，之后向其中加入二乙醚，通过过滤收集结晶并减压干燥得到86．7mg上述标题化合物。Rf=0．76(甲醇／乙酸乙酯1／3)。实施例59(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐
A．1-[4-氟-3-[(二甲基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中间体52)的合成
在室温下，向1g中间体7的7．2ml吡啶溶液中加入708μl二甲氨基磺酰氯。搅拌3天后，将该混合物倒入50ml水中并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，然后减压蒸发得到粗产物。然后在相同条件下再进行一次上述反应和后处理，所得粗产物用柱色谱法(2／1∶正己烷／乙酸乙酯)纯化，由此得到1．1g上述标题化合物。Rf=0．21(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
B．2-溴-1-[4-氟-3-[(二甲基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中间体53)的合成
边搅拌边向1．1g中间体52的10ml 1，4-二噁烷溶液中加入229μl溴，将该混合物加热至60℃并搅拌2．5小时。冷却至室温后向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取，之后有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，然后减压浓缩得到上述标题化合物，为粗产物(1．588g)。Rf=0．52(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
C．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐的合成
用实施例1的步骤D中描述的方法的改进方法，其中在氩气氛下，在0℃，将1．58g中间体53的15ml无水乙腈溶液加入632mg中间体2在由30ml无水乙腈和15ml无水二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中的溶液中，然后向其中加入824μl三乙胺并将该混合物加热至室温(约22℃)并搅拌50分钟。
在室温下向该混合物中加入903mg硼氢化钠的30ml无水乙醇溶液。搅拌70分钟后，用1N盐酸(pH4)终止反应并向其中加入1．35ml乙醇胺。搅拌10分钟后，该混合物用200ml乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗三次并干燥，然后将其减压蒸发得到粗产物。用柱色谱法(甲醇／氯仿1／20)将其纯化，由此得到276mg上述标题化合物的游离胺产物。Rf0．66(含有10％浓氨水的甲醇／乙酸乙酯1／4)。
向其中加入1．1当量0．1N氯化氢／乙醇将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)，然后减压馏除溶剂。向所得残余物中加入乙醇／乙酸乙酯，由此沉积的沉淀通过过滤分离并在50℃下减压干燥，由此得到188．2mg上述标题化合物，为粉末状产物。实施例60(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐
A．1-[4-氯-3-[(二甲基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中间体54)的合成
在室温下，向1g中间体11的6．5ml吡啶溶液中加入640μl二甲基氨磺酰氯并将该混合物搅拌28小时。该混合物在40℃下加热65小时后，将其倒入水中并用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，然后减压蒸发得到粗产物。用柱色谱法(正己烷／乙酸乙酯4／1)将其纯化，由此得到865mg上述标题化合物。Rf=0．24(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
B．2-溴-1-[4-氯-3-[(二甲基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中间体55)的合成
边搅拌边向860mg中间体54的9ml 1，4-二噁烷溶液中加入168μl溴，将该混合物加热至60℃并搅拌1．5小时。冷却至室温后向其中加入水并用乙酸乙酯萃取，之后有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，然后减压蒸发得到上述标题化合物，为粗产物(1．05g)。Rf=0．55(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
C．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例59的步骤C中描述的方法，中间体2(447mg)与中间体55(1．05g)反应，接着进行后处理并用柱色谱法(甲醇／氯仿1／20)纯化，再进一步用PTLC纯化(含有10％浓氨水的甲醇／乙酸乙酯1／4)，由此得到251．1mg上述标题化合物的游离胺产物。Rf=0．67(含有10％浓氨水的甲醇／乙酸乙酯1／4)。
向其中加入1．1当量0．1N氯化氢／乙醇将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)，然后减压馏除溶剂。向所得残余物中加入乙醇／乙酸乙酯，由此沉积的沉淀通过过滤分离并在50℃下减压干燥，由此得到253．9mg上述标题化合物，为粉末状产物。实施例61(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-3-苄氧基苯基]甲磺酰胺
A．1-(3，5-二硝基苯基)乙酮(中间体56)的合成
在30分钟内，在氩气氛下，在-10℃或更低的温度下，向8ml丙二酸二甲酯的70ml无水四氢呋喃溶液中滴加78ml 0．92M甲基溴化镁／四氢呋喃(Aldrich公司提供)。再连续搅拌15分钟，然后在15分钟内向其中滴加8．0g 3，5-二硝基苯甲酰氯(Tokyo Chemical Industry Co．，Ltd．提供)的35ml氯仿溶液。使该反应混合物的温度升高至室温并再搅拌59小时。减压蒸除反应混合物的溶剂，将所得非晶形黄色残余物(36．72g)溶于42ml乙酸／35ml水的混合物中，向其中加入5ml浓硫酸，该混合物在回流下加热搅拌5小时。将该反应混合物倒入300ml冰水中并通过过滤分离沉积的沉淀。其用水洗涤并在室温下减压干燥(6．35g)，从乙醇(5ml)中重结晶，由此得到2．1g上述标题化合物。Rf=0．79(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
B．1-(3-氨基-5-硝基苯基)乙酮(中间体57)的合成
在5分钟内，在用盐／冰冷却剂冷却条件下，边搅拌边向503mg中间体56的10ml乙酸溶液中滴加1．43g氯化亚锡(无水)的5ml浓盐酸溶液。将该混合物从冷却浴上移开并搅拌3小时，同时温度逐渐升高至室温。将该反应混合物倒入100ml饱和碳酸氢钠水溶液并再加入适量的饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8，然后用乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次用50ml)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，接着减压蒸除溶剂得到160mg上述标题化合物。Rf=0．51(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
C．1-(3-羟基-5-硝基苯基)乙酮(中间体58)的合成
将350mg中间体57溶于10ml硫酸溶液(通过将5ml水加入5ml浓硫酸而制得)，该混合物在冰冷却条件下搅拌，在5分钟内向其中滴加5ml亚硝酸钠(140mg)的水溶液。再搅拌25分钟后，向其中加入10ml上述硫酸并将该混合物在120℃回流加热下搅拌30分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取(两次，每次40ml)。将有机层干燥并减压馏除溶剂，由此得到293mg粗产物。用硅胶色谱法(用氯仿-甲醇／氯仿3／97-5／95洗脱)将其纯化，由此得到154mg上述标题化合物。Rf=0．40(甲醇／氯仿1／9)。
D．1-(3-苄氧基-5-硝基苯基)乙酮(中间体59)的合成
将154mg中间体58溶于5ml无水二甲基甲酰胺并向其中依次加入360mg无水碳酸钾、0．22ml苄基溴和130mg碘化钠，将该混合物搅拌11．5小时。然后向该混合物中加入10ml水以终止反应并再加入50ml水，之后用乙酸乙酯萃取(两次，每次50ml)。有机层依次用100ml水和饱和氯化钠水溶液洗涤，接着干燥并减压馏除溶剂，由此得到277mg粗产物。用硅胶色谱法(用乙酸乙酯／正己烷1／9洗脱)将其纯化，由此得到140mg上述标题化合物。Rf=0．91(甲醇／氯仿1／9)。
E．1-(3-氨基-5-苄氧基苯基)乙酮(中间体60)的合成
在氩气氛下，将140mg中间体59溶于20ml甲醇并向其中加入5mg氧化铂，然后在冰冷却下将该反应系统替换为氢气。该混合物在冰冷却条件下搅拌11．5小时，然后将该反应系统替换为氩气并加入20ml氯仿。过滤除去催化剂后，从滤液中减压馏除溶剂，由此得到116mg上述标题化合物。Rf=0．82(甲醇／氯仿1／9)。
F．1-[3-苄氧基-5-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体61)的合成
按照A．A．Larsen在医药化学杂志10，462-472(1967)中报道的方法进行反应和后处理，从而从116mg中间体60和40μl甲磺酰氯通过用硅胶色谱法(用甲醇／氯仿5／95洗脱)纯化而得到142mg上述标题化合物。Rf=0．47(甲醇／氯仿1／9)。
G．2-溴-1-[3-苄氧基-5-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体62)的合成
用与实施例29的步骤A中描述的过程相同的方式，从140mg中间体61和223mg溴化铜得到172mg上述标题化合物。Rf=0．78(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
H．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-3-苄氧基苯基]甲磺酰胺的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法，从170mg中间体62和95mg中间体2得到55mg上述标题化合物。Rf=0．28(甲醇／氯仿1／9)。实施例62(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-3-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照实施例2中描述的方法，55mg实施例61化合物利用10％钯／炭黑(27．5mg)进行氢解，由此得到30．6mg上述标题化合物。不过，此处粗产物是以常规方式，通过将其转化为盐酸盐，从甲醇／乙酸乙酯中重结晶而纯化的。Rf=0．05(甲醇／氯仿1／9)。实施例63(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．1-(2-羟基-3-硝基苯基)乙酮(中间体63)和1-(2-羟基-5-硝基苯基)乙酮(中间体64)的合成
在冰冷却条件下，将13．2g 2-羟基乙酰苯(Aldrich公司提供)溶于140ml浓硫酸，并向其中加入9．66g硝酸钾。该混合物在10-15℃下搅拌105分钟，再在8小时内分三次加入总量为2．8g的硝酸钾直至起始物耗尽。然后该混合物在冰冷却下搅拌14小时，所得反应混合物倒入两升冰-水混合物中，接着用乙酸乙酯萃取(两次，每次500ml)，然后有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，减压馏除溶剂得到19．23g粗产物。用硅胶色谱法将其纯化，从而从乙酸乙酯／正己烷1／9的洗脱级分得到6．0g中间体64，从乙酸乙酯／正己烷1／4的洗脱级分得到9．5g中间体63。中间体63：Rf=0．19(乙酸乙酯／正己烷1／4)中间体64：Rf=0．49(乙酸乙酯／正己烷1／4)
B．1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮(中间体65)的合成
将2．29g中间体63溶于20ml无水二甲基甲酰胺并向其中依次加入5．2g无水碳酸钾和1．56ml甲基碘，之后将该混合物搅拌18小时。然后向该反应混合物中加入50ml水以终止反应，接着用乙酸乙酯萃取(6次，每次50ml)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，接着干燥并减压馏除溶剂，从而得到2．29g粗产物。将其进一步用真空泵减压干燥，得到1．87g上述标题化合物。Rf=0．58(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
C．1-(3-氨基-2-甲氧苯基)乙酮(中间体66)的合成
在氩气氛下，将1．87g中间体65溶于150ml甲醇并向其中加入90mg氧化铂，然后在冰冷却下将该反应系统替换为氢气。该混合物在室温下搅拌5小时，然后将该反应系统替换为氩气，接着加入50ml氯仿。将催化剂滤除并从滤液中减压馏除溶剂，由此得到1．59g上述标题化合物。Rf=0．74(甲醇／氯仿1／9)。
D．1-[2-甲氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体67)的合成
按照A．A．Larsen在医药化学杂志10，462-472(1967)中报道的方法，从中间体66(1．59g)和甲磺酰氯(750μl)制备上述化合物。不过，在此处对反应混合物的纯化步骤作了下述改变：用水(50ml)终止反应并将该混合物搅拌12小时，然后用乙酸乙酯萃取(用50ml萃取一次，各用30ml萃取两次)，接着依次用1N盐酸(两次，每次25ml)和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后减压馏除溶剂，从而得到上述标题化合物(1．93g)。Rf=0．55(甲醇／氯仿1／19)。
E．1-[2-甲氧基-3-[N-苄基-N-(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体68)的合成
将1．93g中间体67溶于15ml无水二甲基甲酰胺并在室温下向其中依次加入3．32g无水碳酸钾、1．9ml苄基溴和1．2g碘化钠，将该混合物搅拌14小时。然后向该反应混合物中加入50ml水以终止反应，之后用乙酸乙酯萃取(三次，每次40ml)。有机层依次用水(两次，每次50ml)和饱和氯化钠水溶液洗涤，接着干燥并减压馏除溶剂，由此得到3．04g粗产物。用硅胶色谱法(用乙酸乙酯／正己烷1／4-1／2洗脱)将其纯化，然后将含有目标化合物的级分蒸发并从乙酸乙酯／正己烷重结晶得到上述标题化合物(2．00g)。Rf=0．75(甲醇／氯仿1／19)。
F．2-溴-1-[2-甲氧基-3-[N-苄基-N-(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体69)的合成
用与实施例29的步骤A中描述的过程相同的方式，从333mg中间体68和491mg溴化铜得到483mg上述标题化合物。Rf=0．36(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
G．(±)-N-苄基-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-甲氧基苯基]甲磺酰胺(中间体70)的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法，从中间体69(438mg)和中间体2(215mg)得到上述标题化合物(150mg)。Rf=0．74(甲醇／氯仿1／9)。
H．(±)-N-苄基-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐(中间体71)的合成
在用干冰／丙酮冷却剂冷却的条件下，向100mg中间体70的10ml无水二氯甲烷溶液中滴加0．60ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(Aldrich公司提供)。该混合物就这样搅拌30分钟，然后在冰冷却条件下再搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液以终止反应并用乙酸乙酯萃取(四次，每次30ml)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥，减压馏除溶剂。所得残余物用硅胶色谱法(用氯仿／乙酸乙酯／含有10％浓氨水的甲醇16／3／1-6／3／1洗脱)纯化，由此得到69mg上述标题化合物的游离胺产物。Rf=0．47(甲醇／氯仿1／9)。
用0．1NHCl／乙醇将其转化为盐酸盐，从甲醇／乙酸乙酯中重结晶得到28mg上述标题化合物。此处，还从滤液中回收了38mg上述标题化合物。
Ⅰ．(±)-N-[3-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例2中描述的方法，利用10％钯／炭黑(55mg)将中间体71和从滤液中回收的产物(总量55mg)氢解13小时，随后所得粗产物(25mg)从甲醇／乙酸乙酯重结晶而得到上述标题化合物(17．3mg)。Rf=0．41(甲醇／氯仿1／9)。实施例64(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-4-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酮(中间体72)的合成
从实施例63的步骤A得到的中间体64(2．36g)通过按照实施例63的步骤B的方法进行反应和后处理而得到上述标题化合物(2．50g)。Rf=0．37(乙酸乙酯／正己烷1／2)
B．1-(5-氨基-2-甲氧苯基)乙酮(中间体73)的合成
中间体72(2．50g)通过按照实施例63的步骤C的方法进行反应和后处理而得到上述标题化合物(2．13g)。Rf=0．38(甲醇／氯仿1／19)。
C．1-[2-甲氧基-5-[(甲磺酰氨基]苯基]乙酮(中间体74)的合成
中间体73(2．13g)通过按照实施例63的步骤D的方法进行反应和后处理而得到上述标题化合物(2．656g)。Rf=0．35(甲醇／氯仿1／19)。
D．1-[2-甲氧基-5-[N-苄基-N-(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体75)的合成
中间体74(2．65g)通过按照实施例63的步骤E的方法进行反应和后处理而得到粗产物(4．29g)。用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯／正己烷1／4-1／2-2／3洗脱)纯化该粗产物并将含有目标化合物的级分蒸发且从乙酸乙酯／正己烷重结晶，得到上述标题化合物(2．553g)。Rf=0．68(甲醇／氯仿1／19)。
E．2-溴-1-[2-甲氧基-5-[N-苄基-N-(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体76)的合成
用与实施例29的步骤A中描述的过程相同的方式，从中间体75(333mg)和溴化铜(491mg)得到上述标题化合物(436mg)。Rf=0．28(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
F．(±)-N-苄基-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-4-甲氧基苯基]甲磺酰胺(中间体77)的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法，从中间体76(436mg)和中间体2(215mg)得到上述标题化合物(70mg)。Rf=0．52(甲醇／氯仿1／9)。
G．(±)-N-苄基-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-4-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐(中间体78)的合成
中间体77(70mg)通过按照实施例63的步骤H的方法进行反应和后处理并用硅胶色谱法(用氯仿／乙酸乙酯／含有10％氨水的甲醇16／3／1-6／3／1洗脱)纯化而得到游离碱产物(39mg)。Rf=0．50(甲醇／氯仿1／9)。用0．1N氯化氢／乙醇将该产物转化为盐酸盐，随后从甲醇／乙酸乙酯中重结晶得到上述标题化合物(17mg)。
H．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-4-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例2中描述的方法，利用10％钯／炭黑(30mg)将中间体78和从滤液中回收的产物(总量30mg)氢解13小时，随后所得粗产物从甲醇／乙酸乙酯中研制而得到上述标题化合物(9mg)。Rf=0．34(甲醇／氯仿1／9)。实施例65(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基]苯磺酰胺盐酸盐
A．N-甲基-(2-苄氧基-4-乙酰苯)磺酰胺(中间体80)的合成
将2．41g 1-(3-氨基-4-苄氧基苯基)乙酮〔用A．A．Larsen在医药化学杂志10，462-472(1967)中报道的方法制备〕溶于5ml乙酸并向其中加入5ml浓盐酸。在50分钟内，在-10℃下，边搅拌边向该混合物中加入7ml亚硝酸钠(1．0g)的水溶液。在冰冷却条件下再搅拌28分钟后向其中依次加入3．5ml亚硫酰氯的6．5ml乙酸溶液和3ml二水氯化铜(720mg)的水溶液，之后将该混合物搅拌6小时，同时温度恢复至室温。通过过滤分离沉积的沉淀并将其溶于氯仿，然后用水洗涤并干燥，随后减压蒸发至不超过50ml体积，由此制得2-苄氧基-5-乙酰苯磺酰氯(中间体79)的氯仿溶液。
向其中加入1．0ml 40％甲胺的水溶液，该混合物在室温下搅拌16．5小时。向该反应混合物中加入50ml水并分离有机层。水层用氯仿(50ml)萃取一次，萃取物与上述有机层合并在一起并用饱和氯化钠水溶液冲洗，然后干燥，减压馏除溶剂。所得残余物用硅胶色谱法(氯仿-甲醇／氯仿1／19)纯化，由此得到200mg上述标题化合物。Rf=0．05(氯仿)。
B．N-甲基-[2-苄氧基-4-(2-溴乙酰基)苯磺酰胺(中间体81)的合成
用与实施例29的步骤A中描述的过程相同的方式，从中间体80(200mg)和溴化铜(310mg)得到上述标题化合物(248mg)。Rf=0．83(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
C．(±)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基]苯磺酰胺的合成
用与实施例1的步骤D中描述的过程相同的方式，只是用硅胶色谱法(甲醇／乙酸乙酯1／19-1／9)纯化粗产物，从而从中间体81(248mg)和中间体2(136mg)制得上述标题化合物(118mg)。Rf=0．55(甲醇／氯仿1／9)。实施例66(±)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺盐酸盐
按照实施例2中描述的方法，利用10％钯／炭黑(55mg)将实施例65化合物(110mg)氢解1小时，从而得到上述标题化合物(39mg)。Rf=0．05(甲醇／氯仿1／9)。实施例67(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙醇盐酸盐
A．2-苄氧基-5-乙酰基苯甲酸甲酯(中间体82)的合成
将1．94g 5-乙酰基水杨酸甲酯(AVOCADO公司提供)溶于15ml无水二甲基甲酰胺并向其中依次加入4．2g无水碳酸钾，2．5ml苄基溴和3．3g碘化钠，将该混合物搅拌60小时。向该反应混合物中加入15ml水以终止反应，该混合物在冰冷却下搅拌。过滤分离沉积的沉淀，用水洗涤并在50℃下减压干燥(2．83g)。将其从甲苯／正己烷重结晶得到2．54g上述标题化合物。Rf=0．32(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
B．2-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸甲酯(中间体83)的合成
用与实施例29的步骤A中描述的过程相同的方式，从中间体82(1．42g)和溴化铜(151mg)得到上述标题化合物(566mg)。Rf=0．71(甲醇／氯仿1／19)。
C．(±)-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基]苯甲酸甲酯(中间体84)的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法，从中间体2(154mg)，三乙胺(150μl)，中间体83(191mg)和硼氢化钠(151mg)得到上述标题化合物(80mg)。Rf=0．24(甲醇／氯仿1／9)。
D．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[4-苄氧基-3-(羟甲基)苯基]乙醇(中间体85)的合成
向2mg氢化铝锂的5ml无水四氢呋喃溶液中加入34mg中间体84的5ml无水四氢呋喃溶液。搅拌30分钟后，加入1ml乙酸乙酯和1ml 1N HCl终止反应并将水层调节到pH10，之后用乙酸乙酯萃取(两次，每次20ml)。将有机层干燥并减压馏除溶剂，然后所得残余物(28mg)用硅胶色谱法(甲醇／氯仿1／9-1／7)纯化，得到24mg上述标题化合物。Rf=0．05(甲醇／氯仿1／9)。
E．(±)-2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]氨基]-1-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙醇盐酸盐的合成
按照实施例2中描述的方法，将中间体85(24mg)加入甲醇(5ml)中并利用10％钯／炭黑(12mg)氢解2．5小时，从而得到上述标题化合物(8．9mg)。Rf=0．21(甲醇／氯仿1／7)。实施例68(±)-N-[3-[2-[2-(9H-6-(乙酰氨基)咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．(±)-N-[3-(2-溴-1-羟乙基)苯基]甲磺酰胺(中间体86)的合成
中间体14(45g)通过按照中间体41的合成过程进行反应和后处理而得到上述标题化合物(50．76g)。Rf=0．27(甲醇／氯仿1／10)。
B．(±)-N-[3-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]苯基]甲磺酰胺(中间体87)的合成
按照中间体42的合成方法，将中间体86(50．1g)溶于干燥丙酮(944ml)并向其中加入碘化钠(257．57g)，该混合物在回流加热下搅拌2．5小时。然后将该混合物冷却至室温并过滤，将滤液减压蒸发至干。所得残余物用720ml二氯甲烷和720ml水萃取，接着有机层依次用23．5％(w／w)亚硫酸氢钠水溶液(两次)，用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，并干燥，之后减压馏除溶剂。残余物用真空泵进一步减压干燥，由此得到51．61g粘性流体产物。在室温下将其溶于351ml无水二甲基甲酰胺，向其中加入28．3g咪唑和1．61g 4-二甲氨基吡啶，将所得混合物搅拌15分钟，向其中一次性加入27．04ml氯代三甲基硅烷，该混合物在室温下搅拌40分钟。然后所得混合物用840ml乙酸乙酯和336ml正庚烷稀释，再依次用水洗涤(420ml)，用2％硫酸铜水溶液洗涤(两次，每次420ml)，用水洗涤(420ml)，最后用饱和氯化钠水溶液(420ml)洗涤，干燥，之后减压馏除溶剂得到68．25g上述标题化合物。Rf=0．48(甲醇／氯仿1／10)。
C．4-乙酰氨基环己酮(中间体88)的合成
在8分钟内，在冰冷却条件下，向在冰冷却下的20．85g反式-4-乙酰胺环己醇的21．6ml水悬浮液中加入用9．28g三氧化铬(cromium trioxide)制得的Jone’s试剂，8．1ml浓硫酸和33．4ml水，所得混合物在冰冷却下再搅拌5小时，之后将其在冷藏箱中储存2天。其用氯仿进行萃取(10次，每次70ml)，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥，然后减压馏除溶剂。所得残余物在室温下进一步减压干燥，由此得到8．45g上述标题化合物。Rf=0．40(甲醇／氯仿1／10)。
D．(±)-3-乙酰氨基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢咔唑(中间体89)的合成
将9．77g 3-甲氧苯基肼盐酸盐(ACROS公司提供)和8．58g中间体88溶于83ml乙醇，并向其中加入35ml 4N氯化氢／1，4-二噁烷(Aldrich公司提供)，该混合物在回流下加热3小时。将所得混合物冷却至室温，滤除沉淀并减压馏除滤液中的溶剂。向所得残余物中加入乙醇／正庚烷，并将所得混合物蒸发至干，之后将残余物溶于小量乙醇中，并加入水，将沉积的沉淀研碎并通过过滤分离，接着用水洗涤并在42℃下减压干燥。然后其用小量乙醇研制，从乙酸乙酯(200ml)中结晶，将结晶过滤，用乙酸乙酯洗涤并在室温下减压干燥，得到5．188g上述标题化合物，为初级结晶。Rf=0．45(甲醇／氯仿1／10)。
E．9H-6-乙酰氨基-2-甲氧基咔唑(中间体90)的合成
在氩气氛下，将5．188g中间体89和9．459g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(97％)在苯中回流加热7．5小时。将该反应混合物加热过滤，滤饼用热苯洗涤。将滤液和洗过的液体合并，减压馏除溶剂。向所得残余物中加入乙醇，通过过滤分离沉积的产物，由此得到269mg上述标题化合物(初级结晶)。Rf=0．39(甲醇／氯仿1／10)。
F．9H-6-乙酰氨基-2-羟基咔唑(中间体91)的合成
在180℃下将269mg中间体90加入盐酸吡啶(通过在180℃加热5ml吡啶和5ml浓盐酸1．5小时进行脱水而制得)，该混合物在回流下加热搅拌4小时。将所得混合物倒入100ml冰中，然后用乙酸乙酯萃取。将水层调节到pH7，再用乙酸乙酯萃取。将两个有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥，减压馏除溶剂。将所得残余物(182．1mg)溶于吡啶(5ml)，向其中加入1ml乙酐，该混合物在室温下搅拌12小时。所得混合物用50ml水稀释，然后用乙酸乙酯萃取，接着依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，之后减压馏除溶剂。所得残余物溶于4ml甲醇(MS3A级)，向其中加入1ml水和0．5ml 5N氢氧化钠水溶液，该混合物在室温下搅拌45分钟。然后该混合物用40ml水稀释，并用1N盐酸调节到pH3，之后该混合物用乙酸乙酯萃取三次。所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，接着减压馏除溶剂，由此得到163．8mg上述标题化合物。Rf=0．10(甲醇／氯仿1／10)。
G．9H-6-乙酰氨基-2-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)咔唑(中间体92)的合成
按照实施例1的步骤B中描述的方法，将520mg中间体0加入161mg中间体91和470mg碳酸钾的二甲基甲酰胺(1．7ml)溶液中，该混合物在室温下搅拌11．5小时，再在50℃下搅拌8小时。向其中加入乙酸乙酯和水，接着用乙酸乙酯萃取两次并依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并减压馏除溶剂，所得残余物用柱色谱法(甲醇／氯仿3／100-6／100)纯化，由此得到105．8mg上述标题化合物。Rf=0．37(甲醇／氯仿1／10)。
H．2-(9H-6-乙酰氨基咔唑-2-基氧基)乙胺(中间体93)的合成
向105．8mg中间体92中加入2．1ml 30％溴化氢的乙酸溶液并将该混合物在室温下搅拌1．5小时。向其中加入50ml二乙醚并通过过滤分离沉积的沉淀。将其溶于水并用NaOH水溶液将pH调节至10，然后用乙酸乙酯萃取。有机层干燥后，减压馏除溶剂，由此得到80．1mg上述标题化合物。Rf=0．05(甲醇／氯仿1／5)。
Ⅰ．(±)-N-[3-[2-[2-(9H-6-(乙酰氨基)咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
将117．5mg中间体87和80．1mg中间体93溶于0．5ml无水二甲基乙酰胺并向其中加入493μl Hunig碱，之后该混合物在氩气氛下在60℃搅拌27小时。然后将该混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，接着用水(两次)和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，之后减压馏除溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯并将不溶的物质滤除，之后减压蒸发滤液。所得残余物用硅胶色谱法(甲醇／氯仿5／100-1／10)进行初次纯化。
将含有对茚三酮显色反应为阳性的产物的级分合并，并将如此合并后的级分蒸发至干。将所得产物(49．6mg)溶于2．7ml无水四氢呋喃并加入35μl乙酸和535μl 1M氟化四丁铵／四氢呋喃，所得混合物在密闭的容器中在室温下搅拌1小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，接着用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，之后减压馏除溶剂。所得残余物用硅胶色谱法(用甲醇／氯仿1／10洗脱低极性杂质，用浓氨水／甲醇／氯仿1／9／50洗脱)纯化，得到30．5mg上述标题化合物的游离胺产物。用常规技术将其转化为盐酸盐，接着溶于小量甲醇，用乙酸乙酯稀释，结晶并通过过滤收集，得到29．5mg上述标题化合物。Rf=0．14(甲醇／氯仿1／5)。实施例69(R)-N-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照实施例12中描述的方法，从中间体19(220mg)和中间体5(121．7mg)得到上述标题化合物(37．6mg)。
保留时间：对于R-型，36．3分钟(对于S-型，41．7分钟)；分析条件：柱：两套，4．6mm×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH2．0)／乙腈(7／3)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例70(R)-N-[3-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照实施例14中描述的方法，从中间体26(815mg)和中间体5(455mg)得到上述标题化合物(167．0mg)。
保留时间：对于R-型，28．7分钟(对于S-型，25．4分钟)；分析条件：柱：两套，4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH 2．0)／乙腈(7／3)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例71(R)-N-[3-[2-[2-(9H-7-乙酰氨基芴-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照实施例14中描述的方法，从中间体26(815mg)和中间体17(564．6mg)得到上述标题化合物(55．5mg)。
保留时间：对于R-型，77．6分钟(对于S-型，64．7分钟)；分析条件：柱：两套，4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH2．0)／乙腈(8／2)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例72(R)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
按照实施例12中描述的方法，从中间体19(642mg)和中间体39(380mg)得到上述标题化合物(223．2mg)。
保留时间：对于R-型，36．3分钟(对于S-型，38．6分钟)；分析条件：柱：两套，4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH2．0)／乙腈(7／3)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例73(R)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐
A．(R)-N’-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
按照中间体19的合成中描述的方法，从中间体40(1．058g)得到上述标题化合物(925．7mg)。
保留时间：对于R-型，19．6分钟(对于S-型，17．4分钟)；分析条件：柱：4．6mm ID×250mm，CHIRALCEL OJ(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：乙醇／正己烷(1／1)；流速：0．7ml／分；检测波长：254nm；温度：室温
B．(R)-N’-[5-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体94)的合成
以与中间体42(外消旋)的合成相同的方法，从上面提到的中间体(925mg)分两步得到上述标题化合物(1．27g)。
C．(R)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体95)的合成
用与中间体43的合成相同的方法，从中间体94(590mg)和中间体2(294mg)得到上述标题化合物(262．2mg)。Rf=0．54(甲醇／氯仿1／10)。
D．(R)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体96)的合成
按照实施例42中描述的方法，从中间体95(120mg)得到上述标题化合物(83．7mg)。
E．(R)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐的合成
中间体96(82mg)按照实施例25中描述的方法进行反应和后处理，得到上述标题化合物(75．6mg)。
保留时间：对于R-型，38．0分钟(对于S-型，47．7分钟)；分析条件：柱：两组，4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH2．0)／乙腈(7／3)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例74(S)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐
A．(S)-N’-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺的合成
按照中间体19的合成方法，从中间体40(1．05g)利用(S)-型不对称催化剂得到上述标题化合物(928．1mg)。
保留时间：(对于R-型，19．6分钟)对于S-型，17．4分钟；分析条件：柱：4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：乙醇／正己烷(1／1)；流速：0．7ml／分；检测波长：254nm；温度：室温
B．(S)-N’-[5-[2-碘-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体97)的合成
以与中间体42(外消旋)的合成相同的方法，从上面提到的中间体(868．1mg)分两步得到上述标题化合物(1．18g)。
C．(S)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-(三乙基甲硅烷氧基)乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体98)的合成
用与中间体43的合成相同的方法，从中间体97(300mg)和中间体2(144mg)得到上述标题化合物(120．8mg)。
D．(S)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(中间体99)的合成
按照实施例42化合物的合成中描述的方法，从中间体98(120．8mg)得到上述标题化合物(83．7mg)。
E．(S)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐的合成
中间体99(65．8mg)按照实施例25中描述的方法进行反应和后处理，得到上述标题化合物(42．3mg)。
保留时间：(对于R-型，38．5分钟)对于S-型，47．7分钟；分析条件：柱：两组，4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH2．0)／乙腈(7／3)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例75(R)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐
按照实施例73中描述的方法，从中间体94(240mg)和中间体5(115．4mg)得到上述标题化合物(32．9mg)。
保留时间：对于R-型，18．3分钟(对于S-型，21．5分钟)；分析条件：柱：两组，4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH2．0)／乙腈(6／4)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例76(S)-N’-[5-[2-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二甲基磺酰胺盐酸盐
按照实施例74中描述的方法，从中间体97(240mg)和中间体5(114．4mg)得到上述标题化合物(39．6mg)。
保留时间：(对于R-型，18．3分钟)对于S-型，21．5分钟；分析条件：柱：两组，4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH2．0)／乙腈(6／4)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例77(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．(R)-N-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺(中间体100)的合成
按照中间体19的合成中描述的方法，从中间体9(1．53g)通过反应和后处理得到上述标题化合物(1．79g)。
保留时间：对于R-型，31．1分钟(对于S-型，33．3分钟)；分析条件：柱：4．6mm ID×250mm，CHIRALPAK AD(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：乙醇／正己烷(1／1)；流速：0．3ml／分；检测波长：254nm；温度：室温
B．(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中间体101)的合成
按照中间体20的合成方法，从中间体100(1．78g)通过反应和后处理得到上述标题化合物(2．29g)。
C．(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中间体102)的合成
按照中间体21的合成方法，从中间体101(445mg)和中间体2(294mg)通过反应和后处理得到上述标题化合物(243．0mg)。Rf=0．50(甲醇／氯仿1／10)。
D．(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
将中间体102(243mg)溶于无水四氢呋喃(15ml)，向其中加入4N氯化氢／1，4-二噁烷(1ml)，该混合物在室温下搅拌1小时。将沉积的沉淀取出并用四氢呋喃洗涤，之后将其在40℃下减压干燥，由此得到上述标题化合物(96．8mg)。
保留时间：对于R-型，42．1分钟(对于S-型，38．5分钟)；分析条件：柱：两组，4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH2．0)／乙腈(7／3)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例78(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．(S)-N-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-氟苯基]甲磺酰胺(中间体103)的合成
按照中间体19的合成方法，从中间体9(1．53g)利用(S)-型不对称催化剂通过反应和后处理得到上述标题化合物(1．36g)。
保留时间：(对于R-型，31．1分钟)对于S-型，33．3分钟；分析条件：柱：4．6mm ID×250mm，CHIRALPAK AD(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：乙醇／正己烷(1／1)；流速：0．3ml／分；检测波长：254nm；温度：室温
B．(S)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中间体104)的合成
按照中间体20的合成方法，从中间体103(1．36g)通过反应和后处理得到上述标题化合物(1．85g)。
C．(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺(中间体105)的合成
按照中间体21的合成方法，从中间体104(445mg)和中间体2(294mg)通过反应和后处理得到上述标题化合物(198．2mg)。
D．(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
将中间体105(154．8mg)溶于无水四氢呋喃(6．8ml)，向其中加入4N氯化氢／1，4-二噁烷(430μl)，该混合物在室温下搅拌1小时。将沉积的沉淀取出并用四氢呋喃洗涤，之后将其在40℃下减压干燥，由此得到上述标题化合物(109．0mg)。
保留时间：(对于R-型，42．1分钟)对于S-型，38．5分钟；分析条件：柱：两组，4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH2．0)／乙腈(7／3)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例79(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．(R)-N-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-氯苯基]甲磺酰胺(中间体106)的合成
按照中间体19的合成方法，从中间体13(800mg)通过反应和后处理得到上述标题化合物(880mg)。
保留时间：对于R-型，14．1分钟(对于S-型，16．8分钟)；分析条件：柱：4．6mm ID×250mm，CHIRALPAK AD(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：乙醇／正己烷(4／1)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：室温
B．(R)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中间体107)的合成
按照中间体20的合成方法，从中间体106(880mg)通过反应和后处理得到上述标题化合物(1．24g)。
C．(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中间体108)的合成
按照中间体21的合成方法，从中间体107(489．4mg)和中间体2(294mg)通过反应和后处理得到上述标题化合物(135．9mg)。Rf=0．57(甲醇／氯仿1／10)。
D．(R)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
将中间体108(73．2mg)溶于无水四氢呋喃(4．2ml)，向其中加入4N氯化氢／1，4-二噁烷(240μl)，该混合物在室温下搅拌1小时。将沉积的沉淀取出并用四氢呋喃洗涤，之后将其在40℃下减压干燥，由此得到上述标题化合物(36．3mg)。
保留时间：对于R-型，61．7分钟(对于S-型，58．4分钟)；分析条件：柱：两组，4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH2．0)／乙腈(7／3)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例80(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．(S)-N-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-氯苯基]甲磺酰胺(中间体109)的合成
按照中间体19的合成方法，从中间体13(780mg)利用(S)-型不对称催化剂通过反应和后处理得到上述标题化合物(753．4mg)。
保留时间：(对于R-型，14．1分钟)对于S-型，16．8分钟；分析条件：柱：4．6mm ID×250mm，CHIRALPAK AD(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：乙醇／正己烷(4／1)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：室温
B．(S)-N-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中间体110)的合成
按照中间体20的合成方法，从中间体109(753mg)通过反应和后处理得到上述标题化合物(1．06g)。
C．(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺(中间体111)的合成
按照中间体21的合成方法，从中间体110(490mg)和中间体2(294mg)通过反应和后处理得到上述标题化合物(111．2mg)。
D．(S)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
将中间体111(111．2mg)溶于无水四氢呋喃(6．3ml)，向其中加入4N氯化氢／1，4-二噁烷(360μl)，该混合物在室温下搅拌1小时。将沉积的沉淀取出并用四氢呋喃洗涤，之后将其在40℃下减压干燥，由此得到上述标题化合物(70．4mg)。
保留时间：(对于R-型，61．7分钟)对于S-型，58．4分钟；分析条件：柱：两组，4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH2．0)／乙腈(7／3)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例81(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺盐酸盐
A．(R)-N-甲基-[5-(2-溴-1-羟乙基)-2-苄氧基]苯磺酰胺(中间体112)的合成
按照中间体19的合成方法，从中间体81(800mg)通过反应和后处理得到上述标题化合物(752．2mg)。Rf=0．15(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
B．(R)-N-甲基-[5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-苄氧基]苯磺酰胺(中间体113)的合成
按照中间体20的合成方法，从中间体112(462．8mg)通过反应和后处理得到上述标题化合物(587．9mg)。Rf=0．53(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
C．(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-苄氧基]苯磺酰胺(中间体114)的合成
按照中间体21的合成方法，从中间体113(587．9mg)和中间体2(295mg)通过反应和后处理得到上述标题化合物(265．3mg)。Rf=0．45(甲醇／氯仿1／10)。
D．(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基]苯磺酰胺(中间体115)的合成
向中间体114(265．3mg)的13．3ml无水四氢呋喃溶液中加入乙酸(169．6μl)和1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液(2．65ml)，该混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥，之后减压馏除溶剂。所得残余物用乙醇研制，得到上述标题化合物(111．3mg)。另一方面，蒸发滤液后剩下的残余物用硅胶色谱法(甲醇／氯仿7／100)纯化，从而得到上述标题化合物(59mg)。
E．(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例2中描述的方法，中间体115(166．3mg)通过反应和后处理，得到上述标题化合物(136．3mg)。
保留时间：对于R-型，117．8分钟(对于S-型，132．6分钟)；分析条件：柱：两组，4．6mm ID×150mm，CHIRALCEL OJ-R(DaicelChem．Ind．提供)；流动相：0．5M NaClO4／HClO4缓冲液(pH2．0)／乙腈(78／22)；流速：0．5ml／分；检测波长：254nm；温度：40℃实施例82(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．1-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)乙酮(中间体116)的合成
边搅拌边向4．5ml冰冷却的乙酐中分成五份加入0．5ml发烟硝酸。在7分钟内，向其中滴加350mg 4-乙酰胺-乙酰苯(Lancaster公司提供)的乙酸溶液(1．8ml)，同时保持温度低于12℃。在5℃下搅拌38分钟后，加入10ml水和10ml乙酸乙酯并分离有机层。水层用10ml乙酸乙酯萃取，将有机层合并，将合并后的有机相倒入200ml饱和碳酸氢钠水溶液中，该混合物搅拌30分钟。将有机层分离，水层用50ml乙酸乙酯萃取，将有机层合并，将如此合并后的有机相干燥，馏除溶剂，得到0．41g上述标题化合物。Rf=0．67(甲醇／氯仿1／19)。
B．1-(3-氨基-4-乙酰氨基苯基)乙酮(中间体117)的合成
在氩气氛下，向410mg中间体116的40ml甲醇溶液中加入20mg氧化铂并在冰冷却下将该反应系统替换为氢气。该混合物在室温下搅拌12．5小时，然后将该反应系统替换为氩气并向该反应混合物中加入20ml氯仿。将催化剂分离并从滤液中减压馏除溶剂，所得残余物用硅胶色谱法(用乙酸乙酯／正己烷3／7-单独的乙酸乙酯洗脱)纯化，由此得到0．29g上述标题化合物。Rf=0．06(甲醇／氯仿1／19)。
C．1-[4-乙酰氨基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体118)的合成
按照A．A．Larsen等人在医药化学杂志10，462-472(1967)中报道的方法，从中间体117(290mg)和甲磺酰氯(118．5μl)制备上述标题化合物。不过，此处对反应混合物的纯化进行了一些改变：加入10ml水终止反应并用1N盐酸将pH调节至4，之后用乙酸乙酯萃取(4次，每次30ml)。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，减压馏除溶剂。所得残余物用硅胶色谱法(甲醇／氯仿3／97)纯化，得到315mg上述标题化合物。Rf=0．37(甲醇／氯仿1／19)。
D．2-溴-1-[4-乙酰氨基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体119)的合成
用与实施例29的步骤A中描述的过程相同的方式，只是从反应混合物中提纯化合物仅用硅胶色谱法(用乙酸乙酯／正己烷7／13-单独的乙酸乙酯洗脱)完成，从而从310mg中间体118和570mg溴化铜得到267mg上述标题化合物。Rf=0．68(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
E．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-乙酰氨基苯基]甲磺酰胺(中间体120)的合成
以与实施例1的步骤D中描述的过程相同的方法，只是粗产物仅用硅胶色谱法(甲醇／氯仿5／95-15／85)进行纯化，从中间体119(147mg)和中间体2(90．5mg)合成上述标题化合物(53mg)。Rf=0．17(甲醇／氯仿1／9)。
F．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
将70mg中间体120加入8ml1，4-二噁烷并向其中加入2ml浓盐酸，之后该反应混合物在回流下加热搅拌1小时。将该混合物减压蒸发至干，所得残余物(60mg)从甲醇／乙酸乙酯中重结晶，由此得到13mg上述标题化合物。Rf=0．05(水／甲醇／氯仿1／15／25)。实施例83(±)-N-甲基-N-苄基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺盐酸盐
A．N-甲基-N-苄基-(2-苄氧基-5-乙酰基)苯磺酰胺(中间体121)的合成
以与实施例65的步骤A中描述的过程相同的方式，从1-(3-氨基-4-苄氧基-苯基)乙酮制备上述标题化合物。不过，此处不加入40％甲胺的水溶液，而是0．2ml N-甲基-苄胺与0．7ml三乙胺在10ml二氯甲烷中反应31．5小时。向该反应混合物中加入10ml水并收集有机层。有机层用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，之后减压馏除溶剂，由此得到398mg上述标题化合物。Rf=0．36(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
B．N-甲基-N-苄基-[2-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)]苯磺酰胺(中间体122)的合成
以与实施例29的步骤A中描述的过程相同的方式，只是用硅胶色谱法(乙酸乙酯／正己烷1／9-1／4)进行纯化，从中间体121(205mg)和溴化铜(246mg)制得上述标题化合物(228mg)。Rf=0．50(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
C．(±)-N-甲基-N-苄基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基]苯磺酰胺(中间体123)的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法，只是粗产物用硅胶色谱法(用甲醇／氯仿5／95第一次洗脱，用甲醇／乙酸乙酯1／19洗脱第二次)进行纯化，从中间体122(228mg)和中间体2(102mg)得到上述标题化合物(0．20g)。Rf=0．25(甲醇／氯仿1／19)。
D．(±)-N-甲基-N-苄基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例2中描述的方法，0．20g中间体123用100mg 10％钯／炭黑进行氢解1小时，接着将其转化为盐酸盐并从甲醇／乙酸乙酯重结晶，由此得到62mg上述标题化合物。Rf=0．31(甲醇／氯仿1／9)。实施例84(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯基]甲磺酰胺
A．1-[4-(乙氧羰基)苯基]乙酮缩乙二醇(中间体124)的合成
在氩气氛下，将9．61g 4-乙酰苯甲酸乙酯(Wako Pure Chem．Ind．提供)溶于200ml甲苯并向其中加入20ml乙二醇和200mg水合对甲苯磺酸，之后该混合物在Dean-Stark装置上回流加热24小时，同时除去水。然后将该反应混合物冷却至室温，甲苯层依次用水洗涤(两次，每次100ml)，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，接着干燥并减压蒸发至干，由此得到上述标题化合物(12．76g)。Rf=0．58(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
B．1-[4-(羟甲基)苯基]乙酮(中间体125)的合成
在氩气氛下，将1．90g氢化铝锂悬浮于120ml无水四氢呋喃中并在90分钟内，在冰冷却下向其中滴加12．76g中间体124的40ml无水四氢呋喃溶液，然后搅拌90分钟。在25分钟内向其中逐渐加入100ml乙酸乙酯以终止反应，然后在30分钟内加入100ml 1N硫酸。该混合物再在室温下搅拌45分钟，然后加入100ml水并收集有机相。水相用乙酸乙酯进行萃取(两次，每次100ml)并合并有机层，然后如此合并后的有机相用水(100ml)洗涤，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，接着干燥并减压馏除溶剂。所得残余物(12．25g)溶于丙酮(200ml)，加入水合对甲苯磺酸(200mg)，该混合物在室温下搅拌20小时。用1H-NMR证实反应终止后，减压馏除丙酮溶剂。残余物在50ml乙酸乙酯和50ml水之间分配，将有机层分离，其用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，之后减压馏除溶剂，由此得到6．688g上述标题化合物。Rf=0．19(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
C．1-[4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮(中间体126)的合成
将6．67g中间体125溶于7．3ml吡啶并向其中加入6．3ml乙酐，该混合物在室温下搅拌12．5小时。向其中加入300ml水以终止反应，该混合物用50ml乙酸乙酯进行萃取。水层用乙酸乙酯萃取(两次，每次50ml)并合并有机层，合并后的有机相依次用100ml水，50ml 1N盐酸和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，接着干燥并减压蒸发溶剂，由此得到8．27g上述标题化合物。Rf=0．56(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
D．1-[3-硝基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮(中间体127)的合成
在用冰／盐冷却剂冷却的条件下，向80ml发烟硝酸中一次性加入8．09g中间体126。保持该温度，该混合物搅拌10分钟，然后将其倒入300ml冰／水混合物。其用乙酸乙酯萃取(三次，每次80ml)，有机层依次用水洗涤(三次，每次100ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用饱和氯化钠水溶液洗涤，随后干燥，减压馏除溶剂。所得残余物(9．70g)用硅胶色谱法(乙酸乙酯／正己烷1／2)纯化，由此得到8．41g上述标题化合物。Rf=0．36(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
E．1-[3-氨基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮(中间体128)的合成
在氩气氛下将1．97g中间体127溶于358ml甲醇并向其中加入10．55g氯化亚锡和7．5ml浓盐酸，之后该混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液，该混合物在室温下搅拌75分钟，然后用硅藻土过滤除去无机盐沉淀，滤液减压蒸发至约200ml。其用乙酸乙酯(300ml)萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，之后减压馏除溶剂。所得残余物(1．32g)用硅胶色谱法(乙酸乙酯／正己烷1／2)纯化，由此得到0．56g上述标题化合物。Rf=0．31(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
F．1-[3-(甲磺酰基)氨基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮(中间体129)的合成
在氩气氛下将0．56g中间体128溶于3．6ml吡啶并向其中加入215μl甲磺酰氯，该混合物在室温下搅拌26小时。向其中加入5ml水，该混合物用乙酸乙酯萃取(三次，每次20ml)，有机层依次用1N盐酸(两次，每次50ml)和饱和氯化钠水溶液洗涤，随后干燥，减压馏除溶剂。由此得到0．58g上述标题化合物。Rf=0．39(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
G．2-溴-1-[3-(甲磺酰)氨基-4-(乙酰氧基甲基)苯基]乙酮(中间体130)的合成
以与实施例29的步骤A中描述的过程相同的方式，从中间体129(285mg)和溴化铜(491mg，Kanto Chem．Co．，Inc．提供)制得上述标题化合物(430mg)。Rf=0．44(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
H．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(乙酰氧基甲基)苯基]甲磺酰胺(中间体131)的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法，只是粗产物用硅胶色谱法(用甲醇／乙酸乙酯1／9-1／4第一次洗脱，用含有10％浓氨水的甲醇／氯仿2／25洗脱第二次)进行纯化，从中间体130(405mg)和中间体2(226mg)得到上述标题化合物(68mg)。Rf=0．18(含有10％浓氨水的甲醇／氯仿1／9)。
I．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
向68mg中间体131中加入10ml 2N氢氧化钠水溶液，该混合物在室温下搅拌2．5小时。其用30ml水稀释，并向其中加入50ml饱和氯化钠水溶液，接着用乙酸乙酯萃取(三次，每次50ml)。将有机层干燥并减压馏除溶剂，所得残余物用硅胶色谱法(含有10％浓氨水的甲醇／乙酸乙酯1／9)纯化，由此得到上述标题化合物的游离碱产物。用常规技术将其转化为盐酸盐，然后从甲醇／乙酸乙酯中重结晶得到22mg上述标题化合物。Rf=0．11(含有10％浓氨水的甲醇／氯仿1／9)。实施例85(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺
用与实施例6的步骤B、C和D中相同的方法，按照中间体13的合成过程制备2-溴-1-[4-溴-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮。
A．1-(3-氨基-4-溴苯基)乙酮的合成
向5．0g 4-溴-3-硝基乙酰苯(Lancaster公司提供)的890ml甲醇溶液中加入19．4g氯化锡(Ⅱ)和17ml浓盐酸，该混合物在室温下搅拌3．5小时。向其中加入470ml饱和碳酸氢钠水溶液并滤除沉积的沉淀，其用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并减压浓缩，由此得到3．97g上述标题化合物。Rf=0．43(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
B．1-[4-溴-3-[(甲磺酰)氨基]苯基]乙酮(中间体132)的合成
在室温下向3．97g上述化合物的21ml吡啶溶液中加入1．8ml甲磺酰氯，该混合物搅拌1小时。将该混合物倒入142ml水中，搅拌过夜后，通过过滤分离沉积的沉淀并溶于乙酸乙酯。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，减压浓缩得到粗产物(4．08g)。Rf=0．41(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
C．2-溴-1-[4-溴-3-[(甲磺酰)氨基]苯基]乙酮(中间体133)的合成
在氩气氛下，边搅拌边向4．08g中间体132的40ml 1，4-二噁烷溶液中加入0．75ml溴。将所得混合物加热至60℃并搅拌1．5小时。冷却至室温后加入水。该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用搅拌氯化钠水溶液洗涤并干燥。将该混合物减压浓缩得到粗产物(6．28g)。向其中加入1／1的乙酸乙酯／正己烷的液体混合物，加热，冷却，通过过滤分离沉积的沉淀，由此得到4．0g上述标题化合物。Rf=0．54(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
D．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-溴苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法，从中间体2的HBr-加成盐(452．5mg)和中间体133(742．1mg)通过反应和后处理，然后用PTLC(用甲醇／氯仿1／10展开)纯化而制得上述标题化合物的游离胺产物(191．6mg)。Rf=0．58(甲醇／乙酸乙酯1／3)。
向该产物中加入1．1当量0．1N氯化氢／乙醇以将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)并减压馏除溶剂。向所得残余物中加入二乙醚并过滤收集沉积的沉淀，从乙醇中重结晶，然后在50℃下减压干燥，由此得到上述标题化合物(112．6mg)，为粉末状产物。实施例86(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-碘苯基]甲磺酰胺
用与实施例6的步骤A、B、C和D相同的方法制备2-溴-1-[4-碘-3-[(甲磺酰)氨基]苯基]乙酮。
A．1-(4-碘-3-硝基苯基)乙酮(中间体134)的合成
将20g 4’-碘乙酰苯(Tokyo Chemical Industry Co．，Ltd．)分成两份加入130ml用冰／盐冷却的发烟硝酸中。搅拌15分钟后，将所得混合物倒入1升冰水中并用1升乙酸乙酯萃取。将有机层分离、干燥并蒸除溶剂，由此得到20．7g上述标题化合物。Rf=0．19(乙酸乙酯／正己烷1／5)。
B．1-(3-氨基-4-碘苯基)乙酮(中间体135)的合成
向14．3g中间体134的2134ml甲醇溶液中加入40．5g氯化锡(Ⅱ)和40．8ml浓盐酸，该混合物在室温下搅拌4．75小时。向该混合物中加入1100ml饱和碳酸氢钠水溶液并通过过滤分离沉积的沉淀。将滤液部分浓缩并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并减压浓缩至干，由此得到11．87g上述标题化合物。Rf=0．67(甲醇／氯仿1／10)。
C．1-[4-碘-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体136)的合成
在室温下向11．87g中间体135的50ml吡啶溶液中加入3．55ml甲磺酰氯。搅拌2．5小时后，将该反应混合物倒入水(250ml)中。过滤分离沉积的沉淀并溶于乙酸乙酯。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，脱水，并减压浓缩得到粗产物。向其中加入乙酸乙酯／正己烷(1／1)，过滤回收沉积的沉淀并干燥，由此得到10．44g上述标题化合物。Rf=0．14(乙酸乙酯／正己烷1／3)。
D．2-溴-1-[4-碘-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]乙酮(中间体137)的合成
在氩气氛下，边搅拌边向10．4g中间体136的102ml 1，4-二噁烷溶液中加入1．66ml溴。将所得混合物加热至60℃并搅拌1．5小时。冷却至室温后将其用水和乙酸乙酯萃取，洗涤有机层，干燥并减压蒸发，由此得到11．77g上述标题化合物。Rf=0．25(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
E．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-碘苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法，从中间体2(500mg)和中间体137(1．385g)通过反应和后处理，然后所得残余物用柱色谱法(6．3％甲醇／氯仿)粗纯化，再用PTLC(用含有10％浓氨水的甲醇／乙酸乙酯1／4展开)精细纯化而得到上述标题化合物的游离胺产物(211．5mg)。Rf=0．49(含有10％浓氨水的甲醇／乙酸乙酯1／4)。
向该产物中加入1．1当量0．1N氯化氢／乙醇以将其转化为盐酸盐(上述标题化合物)并减压馏除溶剂。在50℃下减压干燥后得到218mg上述标题化合物，为粉末状产物。实施例87(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N-甲基-N-苄基磺酰胺盐酸盐
A．N-甲基-N-苄基氨磺酰氯的合成
在氩气氛下，在15分钟内，向3．0ml磺酰氯的50ml二氯甲烷的冰冷却溶液中加入6．45ml N-甲基-N-苄胺和7．0ml三乙胺。搅拌15分钟后，加入50ml水以终止反应。将有机层分离并用50ml 1N盐酸洗涤并干燥，之后减压馏除溶剂。向所得残余物(8．35g)中加入100ml正己烷，将该混合物冷却，滤除沉积的沉淀。将滤液减压蒸发至干，得到5．30g上述标题化合物。Rf=0．64(乙酸乙酯／正己烷1／4)。
B．1-[4-苄氧基-3-[(N-甲基-N-苄基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中间体138)的合成
从上述中间体(880mg)和1-(3-氨基-4-苄氧基苯基)乙酮(482mg)制得上述标题化合物(671mg)〔按照A．A．Larsen等人在医药化学杂志10，462-472(1967)中报道的方法进行〕。不过，此处使用吡啶／二氯甲烷的混合溶剂(7ml，2／5)，反应混合物首先在室温下搅拌66小时，然后再在回流下加热搅拌2小时。纯化是通过用20ml水和50ml乙酸乙酯萃取并用30ml 1N盐酸洗涤有机层而进行。合并后的水相再用乙酸乙酯萃取(两次，每次30ml)，合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，之后减压馏除溶剂。所得残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯／正己烷1／3)纯化。Rf=0．47(甲醇／氯仿1／19)。
C．2-溴-1-[4-苄氧基-3-[(N-甲基-N-苄基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中间体139)的合成
以与实施例29的步骤A中描述的过程相同的方式，从中间体138(670mg)和溴化铜(780mg)制得上述标题化合物(810mg，约80％纯度)。Rf=0．41(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
D．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]-N-甲基-N-苄基磺酰胺(中间体140)的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法进行反应和后处理，从中间体2(400mg)，三乙胺(280μl)和中间体139(805mg)经硅胶色谱法(用甲醇／乙酸乙酯1／9洗脱)纯化制得上述标题化合物(251mg)。Rf=0．47(甲醇／氯仿1／9)。
E．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N-甲基-N-苄基磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例2中描述的方法，将250mg中间体140加入50ml甲醇并用122mg 10％钯／炭黑进行氢解，随后用常规方法转化为盐酸盐并从甲醇／乙酸乙酯重结晶，制得上述标题化合物(46mg)。Rf=0．33(甲醇／氯仿1／9)。实施例88(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二乙基磺酰胺盐酸盐
A．N，N-二乙基氨磺酰氯的合成
按照实施例87的步骤A中描述的方法，在氩气氛下，在2小时内，将2．07ml N，N-二乙胺和2．8ml三乙胺加入1．6ml磺酰氯的20ml二氯甲烷冰冷却溶液中。搅拌1小时后，加入20ml水以终止反应。将有机层分离并用20ml 1N盐酸洗涤并干燥，之后减压馏除溶剂。向所得残余物中加入30ml正己烷，将该混合物冷却，滤除沉积的沉淀。将滤液减压蒸发至干，得到2．19g上述标题化合物。Rf=0．59(乙酸乙酯／正己烷1／4)。
B．1-[4-苄氧基-3-[(N，N-二乙基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中间体141)的合成
从上述中间体(686mg)和1-(3-氨基-4-苄氧基苯基)乙酮(482mg)制得上述标题化合物(513mg)〔按照A．A．Larsen等人在医药化学杂志10，462-472(1967)中报道的方法进行〕。不过，此处使用吡啶／二氯甲烷的混合溶剂(7ml，2／5)，反应混合物首先在室温下搅拌66小时，然后再在回流下加热搅拌2小时。纯化是通过用20ml水和20ml乙酸乙酯萃取并用30ml 1N盐酸洗涤有机层而进行。合并后的水相再用乙酸乙酯萃取(两次，每次30ml)，合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，之后减压馏除溶剂。所得残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯／正己烷1／3)纯化。Rf=0．42(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
C．2-溴-1-[4-苄氧基-3-[(N，N-二乙基氨磺酰)氨基]苯基]乙酮(中间体142)的合成
以与实施例29的步骤A中描述的过程相同的方式，从中间体141(500mg)和溴化铜(670mg)制得上述标题化合物(693mg，约70％纯度)。Rf=0．64(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
D．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-(苄氧基)苯基]-N，N-二乙基磺酰胺(中间体143)的合成
按照实施例1的步骤D中描述的方法进行反应和后处理，从中间体2(390mg)，三乙胺(280μl)和中间体142(673mg)经硅胶色谱法(用甲醇／乙酸乙酯1／9洗脱)纯化制得上述标题化合物(256mg)。Rf=0．46(甲醇／氯仿1／9)。
E．(±)-N’-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基苯基]-N，N-二乙基磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例2中描述的方法，将250mg中间体143加入50ml甲醇并用120mg 10％钯／炭黑进行氢解，随后用常规方法转化为盐酸盐并从甲醇／乙酸乙酯重结晶，制得上述标题化合物(85mg)。Rf=0．32(甲醇／氯仿1／9)。实施例89(±)-N，N-二甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺盐酸盐
A．N，N-二甲基-[2-苄氧基-5-(2-溴乙酰)苯]磺酰胺(中间体144)的合成
用实施例83的步骤A和B中描述的相同的方法，从1-(3-氨基-4-苄氧基苯基)乙酮制得上述标题化合物(705mg)〔按照A．A．Larsen等人在医药化学杂志10，462-472(1967)中报道的方法制备〕。不过，此处不加入N-甲基苄胺，而是加入N，N-二甲胺。Rf=0．33(乙酸乙酯／正己烷1／2)。
B．N，N-二甲基-[2-苄氧基-5-[2-碘-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]]苯磺酰胺(中间体145)的合成
用与中间体42的合成相同的方法，700mg中间体144通过反应和后处理，得到407mg上述标题化合物。Rf=0．74(乙酸乙酯／正己烷1／1)。
C．(±)-N，N-二甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-[(三乙基甲硅烷基)氧]乙基]-2-苄氧基]苯磺酰胺(中间体146)的合成
按照中间体43的合成方法，只是粗产物用硅胶色谱法(用甲醇／氯仿1／25洗脱)进行纯化，从中间体145(398mg)和中间体2(193mg)得到上述标题化合物(138mg)。Rf=0．43(甲醇／氯仿1／10)。
D．(±)-N，N-二甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-苄氧基]苯磺酰胺(中间体147)的合成
将135mg中间体146溶于7ml无水四氢呋喃，向其中加入38．2μl乙酸和314μl 1M氟化四丁铵／四氢呋喃溶液，该混合物在室温下搅拌14．5小时。然后该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液冲洗并干燥，之后减压馏除溶剂。残余物用PTLC(用甲醇／氯仿1／10展开)纯化，得到4．9mg上述标题化合物。Rf=0．23(甲醇／氯仿1／10)。用常规技术将其转化为盐酸盐(7．7mg)。
E．(±)-N，N-二甲基-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-羟乙基]-2-羟基]苯磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例2中描述的方法，中间体147(7．7mg)利用10％钯／炭黑(4mg)进行氢解2小时，然后滤除催化剂并减压馏除溶剂，从而制得上述标题化合物(5．0mg)。Rf=0．31(甲醇／氯仿1／9)。实施例90(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
A．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-苄氧基苯基]甲磺酰胺(中间体148)的合成
120mg实施例1化合物在回流加热条件下在10ml 10％氯化氢／甲醇中搅拌24小时。然后该混合物再在室温下搅拌3天。将该反应混合物减压蒸发至干，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取(两次，每次20ml)。干燥后，进行蒸发，残余物用硅胶色谱法(甲醇／氯仿1／19)纯化，由此得到72mg上述标题化合物。Rf=0．55(甲醇／氯仿1／9)。
B．(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐的合成
按照实施例2中描述的方法，70mg中间体148利用30mg 10％钯／炭黑进行氢解1小时，之后转化为盐酸盐，随后蒸发至干并从二乙醚中研制，得到60mg上述标题化合物。Rf=0．40(甲醇／氯仿1／9)。实施例91(±)-N-[5-[2-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
将28mg实施例38化合物悬浮于3ml 10％氯化氢／甲醇，该混合物在回流下加热搅拌3天。然后再向其中加入10ml 10％氯化氢／甲醇，该混合物再搅拌2天。将该反应混合物减压蒸发至干，残余物溶于甲醇，用PTLC(用甲醇／氯仿1／10展开)纯化。通过在二乙醚中研制并过滤，得到11．8mg上述标题化合物。Rf=0．38(甲醇／氯仿1／10)。实施例92(±)-N-[5-[2-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙氨基]-1-甲氧乙基]-2-氨基苯基]甲磺酰胺盐酸盐
将中间体120(35mg)加入10％氯化氢／甲醇(5ml)中，该混合物在回流下加热搅拌2小时。通过蒸发至干得到上述标题化合物(37mg)。Rf=0．29(甲醇／氯仿1／9)。测试例1人β3-兴奋剂活性：
利用CHO细胞(中国仓鼠卵巢细胞)检验人β3-兴奋剂活性，该细胞用插入人β3基因的pcDNA3(在体外(in vitrogen))细胞转染。利用有β3引物的人脂肪组织cDNA(Clontech提供)通过PCR得到人β3片段〔Krief等人，临床研究杂志，91卷，p344-349(1993)〕，然后利用该片段作为探针克隆出人β3基因的全长。
该细胞在含有10％胎牛血清，400μg／ml遗传霉素(Gibco BRL)，100U／ml青霉素和100μg／ml链霉素的HAM F-12培养基中培养，在6-孔板上放入5×105细胞并培养24小时，之后将培养基改变为不含血清的HAMF-12培养基并保持2小时。每种测试化合物首先溶于DMSO，然后用含有1mM异丁基甲基黄嘌呤和1mM抗坏血酸的HAM F-12培养基稀释。将在10-5-10-12范围内的10倍稀释液加入细胞中。
培养30分钟后，撤去培养基，加入0．5ml 1N NaOH并保持20分钟。然后加入0．5ml 1N乙酸，随后搅拌并离心。最后利用cAMP ELAKIT(Cayman)分析测定cAMP的浓度。实施例1-92中的65种化合物的固有活性和ED50显示于表2中。BRL37344是用“未来药物”16卷，p797-800(1991)中所给的方法合成的，CL316，243是用医药化学杂志，35卷，p3081-3084中所给的方法合成的。异丙肾上腺素购自ResearchBiochimicals International。如表2中所示，这些化合物的活性高于BRL37344和CL316，243测试例2对心脏的作用：
将体重在180-250g范围内的雄性豚鼠的心脏切除并制备每个右心房的样品，将其嵌入填充有充氧的Krebs溶液的器官浴中。利用与多道记录仪(Nippon Koden公司的MR-6000)相联的等长传感器(Nippon Koden公司的TB-611T)测定自动节律性。实施例中的本发明化合物的ED50值高于β3的，且这些化合物几乎不会使心率增加，因此它们是选择性的并有希望具有较低的副作用。测试例3对犬脂肪细胞的脂解活性：
收集狗的网膜中的脂肪组织并将其磨碎，洗涤。每一克该组织中加入3ml含有1mg／ml胶原酶(Sigma)和1％牛血清白蛋白的Krebs-Ringer缓冲液。然后这些细胞在37℃下振摇培养30分钟，用尼龙滤器除去未消化的组织。所得脂肪细胞用Krebs-Ringer缓冲液洗涤四次，然后用含有4％牛血清白蛋白的Krebs-Ringer缓冲液将细胞浓度稀释到2×105／ml。将这些细胞转移到微量离心管中，每管300μl。
向这些管中每管加入300μl含有测试化合物的培养基并边振摇边在37℃下保持1小时。通过用冰冷却而停止刺激。离心后，用抽吸器将脂肪细胞取出，之后利用F-KIT GLTCEROL(Behringer-Manheim)测定甘油。如表3中显示，本发明化合物在体外显示出了脂解活性，因此预期它们对体内脂解也是有效的。测试例4降血糖和脂解作用：
给6周龄的雄性ddy小鼠(Nippon Charles Liver公司提供)皮下注射2g／kg的葡萄糖。这些动物还用任一种测试化合物以0．1ml／10g体重的量经口服或腹膜内给药进行处理。1小时后，从腹主动脉采集血样，将血清分离并用作样品。降血糖作用：
用自动分析仪(M．C．Medical公司的SUPER Z)测定如上制备的血样的血清葡萄糖浓度。至于分析仪套件，使用(Wako Pure Chemical公司的)Glucose Ⅱ HA TEST WAKO。
血糖降低％=[(A-B)／(A-C)]×100，其中A代表给予葡萄糖时的葡萄糖浓度，B代表化合物给药后的葡萄糖浓度，C是葡萄糖浓度的常规水平。
实施例31化合物显示：通过口服给药血糖降低了34．5％，实施例2化合物显示：通过腹膜内给药血糖降低了77．1％。因此，结果证明按照本发明的化合物作为治疗和预防糖尿病的药剂是有效的。脂解作用：
利用(Wako Pure Chemical公司的)NEFA HA TEST WAKO测定样品中游离脂肪酸的量。实施例31和7化合物显示：通过分别口服30和100mg／kg使其增加了32．4％和47．7％。实施例2化合物显示：通过腹膜内给药10mg／kg使其增加了67．2％。这表明这些化合物有脂解活性。因此，它们可用作预防和治疗高脂血以及治疗肥胖的药剂。测试例5毒性实验：
给6周龄的雄性ddy小鼠(Nippon Charles Liver公司提供)服用100mg／kg的实施例7和31化合物。共测试8只鼠，没有发现死亡，对于其他化合物也是这样，因此按照本发明的化合物显示出低毒性。发明效果
按照本发明的化合物是新的，且可用于治疗和预防β3-相关疾病如糖尿病、肥胖和高脂血的药物组合物中。
表1
Figure 0013198801091
Figure 0013198801101
Figure 0013198801131
Figure 0013198801161
Figure 0013198801191
Figure 0013198801201
Figure 0013198801211
Figure 0013198801241
Figure 0013198801251
Figure 0013198801301
Figure 0013198801311
Figure 0013198801321
Figure 0013198801341
Figure 0013198801351
Figure 0013198801371
Figure 0013198801381
Figure 0013198801391
Figure 0013198801411
Figure 0013198801421
Figure 0013198801451
Figure 0013198801471
Figure 0013198801511
Figure 0013198801521
Figure 0013198801531
Figure 0013198801541
Figure 0013198801571
表2
表3
Figure 0013198801632
Figure 0013198801641

Claims (3)

1．一种制备通式(Ⅱ)所示化合物的方法：
Figure 0013198800021
其中R1’代表氢原子，卤原子，被保护基团A保护的羟基，被乙酰基保护的氨基或被乙酰基保护的羟甲基，R2’代表SO2NR4R4’或硝基，其中R4和R4’可以相同或不同且独立地为氢原子，低级烷基或苄基，A’代表羟基的保护基团，B代表溴原子或碘原子，*1表示绝对构型为(R)的不对称碳原子，所述方法包括下列步骤：(1)将通式(Ⅴ)所示化合物不对称还原：
Figure 0013198800022
其中R1’，R2’，R4和R4’各自如上所定义；(2)任选用碘原子取代溴原子；和(3)保护在步骤(1)中形成的羟基，形成通式(Ⅱ)的化合物。
2．一种制备通式(Ⅲ)或(Ⅲ’)所示化合物的方法：其中Y代表胺的保护基团，R6代表氢原子或低级烷基，且*2在R6为低级烷基时表示不对称原子，X代表仲氮原子、氧原子、硫原子或亚甲基，且当X为仲氮原子、氧原子或硫原子时，R9’为氢原子且R7’和R8’中一个为氢原子且另一个代表氢原子、乙酰基氨基或被保护基团A”保护的羟基，或当X为亚甲基时，R7’和R8’各自为氢原子，且R9’代表氢原子、乙酰基氨基或被保护基团A”保护的羟基，所述方法包括下列步骤：(1)将通式(Ⅶ)所示化合物：其中Y，R6和*2各自如上所定义，与通式(Ⅷ)所示化合物反应：其中X，R7’，R8’和R9’各自如上所定义，得到式(Ⅲ’)化合物；和
(2)任选将胺的保护基团脱保护形成式(Ⅲ”)的化合物。
3．一种制备通式(Ⅳ’)或(Ⅳ)所示化合物的方法：
Figure 0013198800033
其中R1’代表氢原子，卤原子，被保护基团A保护的羟基，被乙酰基保护的氨基或被乙酰基保护的羟甲基，R6代表氢原子或低级烷基，Y代表氢原子，A’代表羟基的保护基团，*1表示不对称碳原子，*2在R6为低级烷基时表示不对称碳原子，X代表仲氮原子、氧原子、硫原子或亚甲基，且当X为仲氮原子、氧原子或硫原子时，R9’为氢原子且R7’和R8’中一个为氢原子且另一个代表氢原子、乙酰基氨基或被保护基团A”保护的羟基，或当X为亚甲基时，R7’和R8’各自为氢原子，且R9’代表氢原子、乙酰基氨基或被保护基团A”保护的羟基；或其中Y’代表胺的保护基团，且R1’，A’，R6，X，R7’，R8’，R9’，*1和*2各自如上所定义，所述方法包括下列步骤：(1)使通式(Ⅱ)所示化合物：其中R1’，A’和*1各自如上所定义，R2’代表硝基，且B代表溴原子或碘原子，与通式(Ⅲ)所示化合物反应：其中Y，R6，X，R7’，R8’，R9’和*2各自如上所定义，形成式(Ⅳ’)化合物；和
(2)任选将Y转化为胺的保护基团Y’，形成式(Ⅳ)的化合物。
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