WO1997025311A1 - Nouveaux composes tricycliques et compositions medicamenteuses contenant ces composes - Google Patents

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WO1997025311A1
WO1997025311A1 PCT/JP1996/003689 JP9603689W WO9725311A1 WO 1997025311 A1 WO1997025311 A1 WO 1997025311A1 JP 9603689 W JP9603689 W JP 9603689W WO 9725311 A1 WO9725311 A1 WO 9725311A1
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yloxy
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hydrogen atom
ethylamino
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PCT/JP1996/003689
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Shiro Miyoshi
Kohei Ogawa
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Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
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    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • plll 8—1 1 2 1) the beta 3 and named c more recently, compounds having three working activity, diabetes, obesity, hyperlipidemia, digestive diseases, it is useful as a preventive treatment of depression (Int. J. Obesity 8 (S ⁇ p 1.1), p 93-102 (1994), Nature 309, p 163-165 (19984) ), USP 5 120 7 6 6, Brit. J. Ph a rma col. 10 3, p 1 35 1-1 3 5 6 (1 9 9 1), Eu r. J. Ph a rma col. 2 1 9, p 1 9 3-20 1 (1 9 9 2)) o
  • this compound is a compound that acts on the heart, and differs from the compound of the present invention in that it has a strong effect on the heart.
  • a novel tricyclic compound represented by the following general formula (I) has a 3 agonistic activity.
  • the present invention has been confirmed to have a blood sugar lowering action and a lipolytic action,
  • R represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a benzyloxy group, an amino group or a hydroxymethyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, NHR 3 , Indicates SOz NR 4 R 4 ′ or nitro group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, S_ ⁇ 2 R 5, 'indicates
  • R 5 is lower pole alkyl group, a benzyl group, or NR ⁇ R 4' formyl group or CON HR S indicating the.
  • R 7 and Ri are both hydrogen atoms
  • R 9 is a hydrogen atom, an amino group, an acetylamino group or a hydroxyl group.
  • * 1 indicates an asymmetric carbon atom
  • * 2 when R e is a lower alkyl group means an asymmetric carbon atom. Or a salt thereof.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Of these, a fluorine atom and a chlorine atom are preferred. A good example is given.
  • the term “lower” of a lower alkyl group means a straight-chain or branched hydrocarbon containing 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n- Butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl.
  • R is preferably a hydrogen atom. It is also preferable that R is a methyl group because it has more selectivity.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a benzyloxy group, an amino group or a hydroxymethyl group, of which a compound of the general formula (I) wherein R 1 is a hydrogen atom is mentioned as a preferred example. Further, a compound of the general formula (I) in which R 1 is an amino group or a hydroxymethyl group is mentioned as a preferred example. Further, a preferred example of the single-arm compound (I) in which R 1 is a halogen atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group is also exemplified.
  • R 2 is a hydrogen atom, a hydroquinine methyl group, NHR 3 , SO 2 NR 4 R 4 ′ or a nitro group, of which a compound of the general formula (1) in which R 2 is a hydrogen atom is mentioned as a preferred example.
  • a compound of the general formula (I) in which R 2 is a hydroxymethyl group or a nitro group is mentioned as a preferred example.
  • a compound of the general formula (I) in which R 2 is NH R or S 0 2 NR 4 R 4 ′ is mentioned as a preferable example.
  • R 3 in the NHR 3 is hydrogen atom, a methyl group, S0 2 R 5, formyl group or CONHR 6 '
  • the force ⁇ particularly NHR 3 is, NH 2, NHMe, HS0 2 R 5, NHCHO or NHCONHR e'
  • the can Rukoto preferable examples of which the c NHS0 2 R 5 which may be mentioned more preferable examples NHS0 2 R 5! ? 5 is a lower alkyl group, a benzyl group or NR 4 R.
  • R 4 and R 4 ′ are a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group, which may be the same or different from each other, and it is also preferred that one of R 4 ′ and R 4 ′ is a hydrogen atom.
  • NHCONHR 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • Specific examples of NHCONHR 6 ′ include NHC ONH 2 , NHCONH e. NHCONHet, and NHCONHPr.
  • S0 2 NR 4 R 4 in R 2 'for, and R 4 are the same as the foregoing description, R 4 and R 4' may hydrogen atom be different same or another, lower alkyl group or It is also preferred that the compound is an oxygen group, and one of R 4 and R 4 is a hydrogen atom.
  • S0 2 NR 4 is an R 4 ', in particular S0 2 NH 2, SO2 NHMe, S0 2 NHE t, S0 2 N et, S0 2 NE t 2, S0 2 NHCH 2 Ph or S0 2 NMe CH 2 Ph is exemplified.
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • Preferred examples include a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group. Further, a preferred example is a hydrogen atom.
  • X is a secondary nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group, but is preferably a secondary nitrogen atom (that is, a compound in which the tricyclic group is a skeleton of a carbazole group).
  • R 7 , R 8 and R 9 are as described above.
  • * 1 is an asymmetric carbon atom
  • R 6 is a lower alkyl group
  • * 2 is also an asymmetric carbon atom
  • the compound of general formula (I) has four isomers: (R, R), (R.S), (S, S) and (S, R) (* 1. * 2 Displayed in the order of)).
  • R 8 In the case of a hydrogen atom, there are two sexes. Not only optically pure isomers, but also mixtures of any two isomers, mixtures of any three isomers, or mixtures of all four isomers are included within the scope of the invention.
  • the preferred configuration of the asymmetric carbon (* 1) in the ethanol amino chain is the absolute configuration R.
  • Asymmetric carbon of methanesulfonamide (* 1 )) Is particularly preferably an R-hydroxy form.
  • R e , X, R 7 , R 8 , R 8 , * 1 and * 2 Means the same as above.
  • substitution position of R ′ is the 4- or 5-position. Is preferred. Further, the substitution position of R 1 is more preferably the 4-position. When R 2 is a hydrogen atom, the substitution position of R 1 is more preferably the 2-position.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) is such that [R represents a hydrogen atom, and R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a benzyloquin group, an amino group or a hydroxymethyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, NHR 3 , SO 2 NR 4 R 4 ′ or a nitro group.
  • R 3 is a hydrogen atom, methylation group, S0 2 R s, 'indicates
  • R 5 is lower alk kill group, a benzyl group, or NR * R 4' formyl group or CONHRS showing the.
  • R 4 ′ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which may be the same or different from each other.
  • R 6 ′ has the same meaning as described above. ]
  • a salt thereof is a preferred example.
  • R represents a hydrogen atom
  • R ' represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group or Benjiruo Kin group
  • R 2 Is a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, NHR 3 , SO, NR 4 Shows a R 4 or a nitro group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S 0 2 R 5 , a formyl group or CONHR e ′.
  • R 5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or a dimethylamino group.
  • R 4 and R 4 ′ are a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group. 'Has the same meaning as described above. ] Or a salt thereof is also a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) is such that [R represents a hydrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group, and R 2 represents a hydroxymethyl Represents a group, NHR 3 , SO 2 NR 4 R * ′ or a nitro group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, S0 2 R 5, 'indicates
  • R 5 is a lower alkyl group, a benzyl group, or NR 4 R 4' formyl or C ONHR 6 shows the.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) is such that [R and R ′ each represent a hydrogen atom, and R 2 represents a hydroquinmethyl group, NHR 3 or S0 2 NR 4 R 4 R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S0 2 R 5, a formyl group or C ONHR 8 ′, R 5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR 4 c , and R 4 and R 4 ′ Hydrogen atoms which may be the same or different, low A quaternary alkyl group or a benzyl group.
  • R 6 ′ has the same meaning as described above. Or a salt thereof as a preferred example.
  • the present invention is the combination of the substituents in the general formula (I) are, [R represents a hydrogen atom, R 1 represents a halogen atom or a hydroxyl group, R 2 is, NHS0 2 R 5 or S0 2 NR 4 represents R 4 ′, R 5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR 4 R 4 ′, and R 4 and R 4 ′ represent a hydrogen atom, which may be the same or different, a lower alkyl group or a benzyl group Is shown. Or a salt thereof as a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above-mentioned one-branch type (I) is such that [R and R 2 both represent a hydrogen atom, and R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a hydroxyl group. ] Or a salt thereof is also a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above-mentioned formula (I) is such that [R represents a hydrogen atom, R ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group or a hydroxymethyl group; R 2 represents NHR 3 or S0 2 NR 4 R 4 '.
  • R 3 represents an S0 2 R B.
  • R 5 is to indicate a lower alkyl group, a benzyl group, or NR 4 R 4 '.
  • R 4 and R 4 ′ represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which may be the same or different from each other. Or a salt thereof as a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above-mentioned one-branch type (I) is such that [R represents a methyl group, R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group or a benzyloxy group, R 2 represents a hydrogen atom, hydro Kin methyl group, NHR 3, S0 2 NR 4 R 4 ' or nitro.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, S 0 2 R 5 , a formyl group or CONHR 8 ′.
  • R 6 represents a lower alkyl group, a benzyl group or NR 4 . And and represent either a hydrogen atom and the other a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group.
  • R 6 ′ has the same meaning as described above.
  • Or a salt thereof is also a preferred example.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, SO 2 R 5 , a formyl group or CONHR 6 ′
  • R One of 4 and R 4 ′ is a hydrogen atom, the other is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group
  • R 5 is a lower alkyl group, a benzyl group or a dimethylamino group.
  • 6 ′ has the same meaning as described above.] Or a salt thereof.
  • the combination of the substituents of the above-mentioned one-branch type (I) is such that [R represents a methyl group, R 1 represents a hydrogen atom, R 2 represents a hydroquinine methyl group, NHR 3 , S0 2 NR 4 R 4 ′, R 3 represents hydrogen atom, methyl group, S0 2 R 5 , formyl group or CONHR 6 ′, R 5 represents lower alkyl group, benzyl group or NR 4 R 4 ′ .
  • R 4 and R 4 ′ represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which may be the same or different from each other.
  • R 6 ′ has the same meaning as described above. Or a salt thereof as a preferred example.
  • the present invention is the combination of the substituents in the general formula (I) are, [R represents a methylation group, R 1 is a fluorine atom, a chlorine atom or a hydroxyl group, R 2 is NHS 0 2 R 5 or S0 2 NR 4 'indicates, R 4 and R 4' R 4 is either a hydrogen atom and the other represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group. R 5 represents a lower alkyl group, a benzyl group or a dimethylamino group. ] Or a salt thereof is also a preferred example.
  • the present invention is the combination of the S substituent of the one crotch formula (I) are, [R represents a methylation group, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group, R 2 is hydrogen atom Is shown. Or a salt thereof as a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) may be such that [R represents a methyl group, R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a hydroxyl group, and R 2 represents a hydrogen atom. Is shown. ] Or a salt thereof is also a preferred example.
  • examples of compounds in which R is a methyl group include the following examples.
  • the compound of formula (I) can be produced, for example, by the following method.
  • R 1 ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group protected with a protecting group A, an amino group protected with an acetyl group, or a hydroxymethyl group protected with an acetyl group
  • R 2 ′ represents hydrogen.
  • Y represents a hydrogen atom
  • R s represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • X is a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 9 ′ is a hydrogen atom and either R or R 8 ′
  • One represents a hydrogen atom
  • the other represents a hydrogen atom, an acetylamino group or a hydroxyl group protected by a protecting group A ′′.
  • R 7 ′ and R 8 ′ are each a hydrogen atom
  • R s ′ is a hydrogen atom, an acetylamino group or a hydroxyl group protected with a protecting group A ′′.
  • * 2 means an asymmetric carbon atom when R 6 is a lower alkyl group.
  • the compound represented by ⁇ is reacted with a protecting group A (however, when R 1 is a benzyloxy group and the protecting group A is a benzyl group, the protecting group A is not deprotected.)
  • a protecting group A By deprotecting the protecting group for the amino group at ', ⁇ ' ⁇ '"and R 3 ' (but only where present) or the acetyl group at R 1 ', the single-arm (I)
  • R represents a hydrogen atom
  • R ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a benzyloxy group, an amino group or a hydroxymethyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroquinmethyl group, NHR 3 , S0 2 NR 4 Represents R 4 ′ or a nitro group, where represents a hydrogen atom, a methyl group, S 0 2 R 5 , a formyl group or CONHR 6 ′,
  • the protecting group for the hydroxyl group is not particularly limited as long as it is commonly used.
  • A is preferably a benzyl group or t-butyldimethylsilyl group
  • a ′ And A ′ ′′ include a triethylunyl group
  • a ′ ′′ includes a methyl group or a benzyl group. Protection of these hydroxyl groups
  • Known methods are used to introduce the group.
  • a solvent such as dimethylformamide or the like is used in the presence of potassium carbonate in the presence of potassium carbonate and 1 to 2 times benzyl bromide.
  • the protecting group for the amino group in R 3 ′ is not particularly limited as long as it is usually used as a protecting group for aniline, and among them, an acetyl group is preferable.
  • Examples of the method of acetylation include a reaction with St acid anhydride in a solvent such as pyridine.
  • the coupling reaction between the general formula UI) and the one-branch ( ⁇ ⁇ ) is performed in a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethylsulfoxide in a one-branch (II).
  • the amine of the general formula (III) is used in an amount of 1 to 1.5 times the mole of the halide, and is used in the presence of an amine such as triethylamine or diisopropylethylamine as a proton trapping agent. Heat at 0 ° C., preferably at 60, for 5 to 10 hours.
  • the deprotection may be performed either sequentially or collectively, but preferably, the deprotection is performed in the order of A ′ ′, A ′, A ′ ′ ′′, the protecting group of the amino group in R 3 ′, and ⁇ .
  • the benzyl group of the protecting groups ⁇ and ⁇ ′′ is deprotected by hydrogenolysis in a solvent such as methanol using a catalyst such as palladium or nickel.
  • R 1 in the general formula (I) is a benzyloxy group
  • the benzyl group of the protecting group A need not be deprotected.
  • the benzyl group or methyl group of the protecting group ⁇ , ⁇ ′′ is deprotected by treating it with a Lewis acid such as boron tribromide in a solvent such as methylene chloride.
  • a Lewis acid such as boron tribromide
  • a solvent such as methylene chloride.
  • Deprotection of the acetyl-protected hydroxymethyl group in R 1 ′ is performed using known ester hydrolysis conditions. As a specific example, there is a method of heating from room temperature to the reflux temperature of the solvent using an alkali in an alcohol.
  • the protecting group for the amino group in R 3 ′ for example, in the case of the acetyl group or the acetyl-protected amino group in R 1 ′, is treated with hydrochloric acid in a solvent such as methanol at room temperature, or in a solvent such as water or methanol. Deprotection can be achieved by heating with force.
  • R 1 ′ and R 2 ′ each have the same meaning as described above.
  • substituent ⁇ is an iodine atom, it is obtained by substituting the bromine atom with iodine and then protecting the hydroxyl group.
  • the compound of formula (II) can be obtained by further protecting the hydroxyl group with a protecting group such as a triethylsilyl group by the above-mentioned method for protecting a hydroxyl group.
  • the one-armed compound ( ⁇ ) has the general formula (VII)
  • Y is a protecting group for amine and is not particularly limited as long as it is usually used as a protecting group for amine, for example, a benzyloxycarbonyl group which can be easily deprotected, or a substituted benzyloxy group. Examples include a luponyl group or a t-butoxycarbonyl group, an acetyl group or a trifluoroacetyl group.
  • the general formula (1 ⁇ ) (where Y represents a protecting group for an amine) can be synthesized using the method.
  • the compound of the general formula (VII) is 2 to 5 times the molar amount of alcohol, and 40% potassium fluoride-alumina is 5 to 10 times the molar amount with respect to the alcohol. Add 0.1 to 0.5 equivalents of potassium iodide and react at room temperature to 90 ° C.
  • an amine compound represented by the general formula (III) (Y means a hydrogen atom) is obtained.
  • Deprotection can be performed by a conventional method, for example, by hydrogenolysis in a solvent such as methanol using palladium-carbon as a catalyst, or by treatment with hydrogen bromide-acetic acid.
  • the protecting group Y is an acetyl group or a trifluoroacetyl group
  • the compound is treated with an alcohol in a solvent such as methanol to obtain the general formula (II) (Y represents a hydrogen atom).
  • the compound of the general formula (VIII) can be produced by the following method, when X is a secondary nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and when X is a methylene group.
  • R 8 ′ and R s ′ are hydrogen atoms and R 7 ′ is protected by a hydrogen atom, an acetylamino group or a protecting group A ′′
  • X is a secondary nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom
  • R 8 ′ and R s ′ are hydrogen atoms and R 7 ′ is protected by a hydrogen atom, an acetylamino group or a protecting group A ′′
  • R 7 ′ is protected by a hydrogen atom, an acetylamino group or a protecting group A ′′
  • a hydroxyl group it can be produced by the following method.
  • the amino group is acetylated or diazotized, a hydroxyl group is introduced, the hydroxyl group is protected with a protecting group A ′, and the benzyl group is deprotected to obtain a compound of the general formula (VIII).
  • X represents a secondary nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R ′′ is a substituent other than a hydrogen atom
  • 2-acetylcarbazole is nitrated (introduced at the position of the substituent R 8 ′), and the nitro group is subsequently reduced to an amino group.
  • the amino group is acetylated or diazotized, a hydroxyl group is introduced, and the amino group is protected with a protecting group A ′ ′′.
  • Oxidation with peracid is performed at room temperature using m-chloroperoxybenzoic acid and sodium hydrogen phosphate in a solvent such as methylene chloride, and hydrolyzed with sodium hydroxide in a mixed solvent of water and ethanol.
  • R 9 ′ is a hydrogen atom
  • an acetylamino group when X is a methylene group (fluorene), R 7 ′ and R * ′ are a hydrogen atom, R 9 ′ is a hydrogen atom, and an acetylamino group.
  • T is, for example, a product manufactured by Sailor (Sa10r) as a commercial product).
  • R 9 ′ is a hydroxyl group protected with a protecting group
  • the hydroxyl group of fluorene is protected with a benzyl group
  • the acetyl group of the acetylamino group is deprotected
  • the generated amine is diazotized to form diazonium. It is obtained by introducing a hydroxyl group via a salt, protecting the hydroxyl group with a protecting group A '', and finally deprotecting the benzyl group.
  • Y ′ represents a hydrogen atom or an amine-protecting group.
  • R 1 'A', R s , X, R 7 ', R *', R 9 ⁇ * 1 and * 2 have the same meanings as described above.
  • the compound of formula (I) can be used as an important synthetic intermediate to obtain a one-armed (I) (R means hydrogen atom).
  • the following method is exemplified. That is, first, the compound represented by the general formula (UV) is reduced (ie, the nitro group of the compound is reduced), and the compound represented by the general formula (X) is reduced.
  • Y ′ represents a protecting group for amine.
  • R '', A ', R 6, X, R 7',, R ', R 9', * 1 and * 2 have the same meanings above respectively.
  • the substituent Y ′ in the single-branch UV is a hydrogen atom
  • the substituent Y ′ be a protecting group for the amine in advance, and the reduction reaction is performed, for example, using a solvent such as methanol.
  • Hydrogenation can be carried out in the presence of a medium or platinum oxide catalyst, or in a system using hydrochloric acid in the presence of iron powder or divalent tin.
  • the above formylation can be carried out, for example, by heating the forked type (X) in ethyl formate, or by reacting it in a formic acid-acetic anhydride system from ice-cooled to room temperature.
  • the sulfonation include reacting the sulfonyl chloride substituted with R 5 in a solvent such as pyridine of the compound of the general formula (X) at a temperature from ice-cooling to room temperature.
  • Urea of a mixed solvent of water monoacetate of formula (X), cyanate sodium ⁇ beam (NaOCN) and at room temperature or under heating, a method of reacting, for example, 60 e C is exemplified.
  • R 1 ′ and R 2 ′ have the same meanings as described above, respectively.
  • a single-arm ( ⁇ ) (Y means a hydrogen atom), and the resulting ketoamine is continuously reduced to form a protecting group A (where R 1 is a benzyloxy group).
  • R 1 is a benzyloxy group
  • the protecting group A is not deprotected.
  • - general formula (I) (wherein, R represents a hydrogen atom, R 1, R 2, R 6, X, R 7, R ', R B and * 1, * 2 as defined above and each Is obtained.
  • Production Method B As another method of Production Method A, as a method for obtaining an optically active substance and a racemic form, a method using an epoxy compound is exemplified. That is, one-pronged ( ⁇ )
  • R 1, R 2 ′ and * 1 have the same meanings as described above, respectively.
  • a single-branched compound (III) (Y represents a hydrogen atom, and X, R 6 , R 7 ′, R 8 ′, R ′ ′′ and * 2 have the same meanings as described above, respectively).
  • TMSA trimethylsilyl acetoamide
  • HMD S hexamethyldisilazane
  • bis trimethylsilyl urea
  • optically active general formula (XI I) comprises the compound of the general formula (II) or ⁇
  • ⁇ ⁇ ′ and R 2 ′ have the same meanings as above.
  • a general formula ( ⁇ ) (Y represents a hydrogen atom, and X, R 6 , R 7 ′, R 8 ′, R 9 ′, and * 2 have the same meanings as described above.)
  • the protecting group A (provided that R 'is a benzyloxy group and the protecting group A is a benzyl group) Does not deprotect the protecting group A.) by deprotecting the protecting group for the amino group at ⁇ '', ⁇ '"and R 3 ' or the acetyl protecting group at R by the method described in Production Method A
  • R represents a hydrogen atom
  • R ′, R 2 , R 6 , X, R 7 , R 8 , R 9 and * 1, * 2 have the same meanings as described above, respectively. )
  • This reaction is usually carried out in a medium, and is carried out in the presence of a suitable reducing agent capable of reducing the oxo group to a hydroxy group at the same time as further reducing the Schiff base obtained in the condensation reaction.
  • a suitable reducing agent capable of reducing the oxo group to a hydroxy group at the same time as further reducing the Schiff base obtained in the condensation reaction.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium cyanoborohydride and the like.
  • the phenylglyoxal is used in an amount of 1 to 3 moles, preferably 1 to 5 moles, per mole of the amine.
  • As the reaction temperature an appropriate temperature is selected. Usually, the reflux temperature of the selected solvent is exemplified from room temperature.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction conditions and the like. Usually, the reaction may be terminated when the yield becomes maximum.
  • these reactions are performed in an alcoholic solvent such as methanol,
  • the compound of the general formula ( ⁇ ) can be prepared by treating an acetophenone substituted with R or R 2 ′ with water or an organic solvent such as a cyclic ether such as dioxane tetrahydrofuran with an oxidizing agent such as selenium dioxide. It can be easily obtained by oxidation. Alternatively, it can be produced according to the method described in Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 1957, Vol. 79, p. 6562.
  • ⁇ '', ⁇ '"and R 3 ' or the acetyl-protecting group for R 11 can be deprotected by the method described in Production Method A to give the general formula (I) (wherein , R represents a hydrogen atom, and R ′, R 2 , R e , X, R 7 , R e , R 9 and * 1, * 2 have the same meanings as described above, respectively. .
  • the reaction Since this reaction is slow, it is preferable to carry out the reaction in an autoclave.
  • the solvent used include alcohols such as methanol, ethanol and butanol, and hydrogen halides such as methylene chloride and chloroform. Tetrahydrofuran, dioxa Can be mentioned.
  • Anti-) ⁇ temperature is generally from 1 0 ⁇ 1 50'C, rather preferably is at 70 e C ⁇ 1 30.
  • the reaction time is 5 to 100 hours at a time.
  • the optically active one-armed compound (XIV) is prepared by reacting an optically active carboxylic acid obtained by hydrolyzing an optically active substituted mandelonitrile with ammonia in the presence of a commonly used condensing agent. It can be obtained by continuing reduction.
  • R, R 2 ', R 6, Y', X, R 7 ', R,', R 8 ' and * 1, * 2 is a front SL respectively the same meaning.
  • the compound represented by ⁇ is methylated with an alcohol by a method usually used.
  • the protecting group Y 'for the amine and the protecting group A (provided that R 1 is a benzyloxy group and that the protecting group A is a benzyl group, A is not deprotected.)
  • R represents a methyl group
  • R 1 , R 2 , R 6 , X, R 7 , R 8 , R 9 and * 1, * 2 have the same meanings as above. Is obtained.
  • R f value described in the present specification can be determined by using known various types of chromatography (column, flash column, thin layer, high-performance liquid). Etc. can be implemented as an instruction.
  • the one-armed (I) compounds can exist as four or two different isomers.
  • the present invention is a reaction in which both described c above may give pure isomers and racemic mixtures, do not alter the stereochemistry involved.
  • an appropriate addition salt with an optically active acid such as camphorsulfonate, mandelic acid, or substituted mandelic acid can be prepared by fractional crystallization.
  • a suitable solvent preferably a lower alkanol (eg, ethanol, isopropanol and mixtures thereof).
  • Each set of enantiomers can be separated into the pure isomers by diastereomeric salt formation, chromatography using an optically active column or other means. If one of the starting materials is optically active, the resulting mixture of diastereomers is separated into the pure isomers by the techniques described above. Optically active By separating and purifying into isomers, it is possible to improve the effect or to dissociate side effects because only the isomer having higher activity is used, which is preferable as a pharmaceutical.
  • the salt of the compound of the general formula (I) in the present invention includes known salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogensulfate, dihydrogenphosphate, citrate, Includes maleate, tartrate, fumarate, gluconate, methanesulfonate, or addition salts with optically active acids such as camphorsulfonic, mandelic, or substituted mandelic acids, Pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred.
  • the compound of formula (I) When the compound of formula (I) is converted into a salt thereof, the compound of formula (I) is dissolved in an alcohol such as methanol or ethanol, and an equivalent or several-fold amount of an acid component is added thereto. Can be obtained.
  • the acid component used include pharmaceutically acceptable minerals such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, citric acid, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, gluconic acid, and methanesulfonic acid. Acids or organic acids can be mentioned.
  • the tricyclic compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention have no toxicity and are useful as medicaments.For example, they have 3 agonistic activity and are therefore used for the treatment and prevention of 33 related diseases. It can be used as a medicine. / 3 3-related diseases are generic names of diseases that can be improved by agonistic activity mediated by ⁇ 3-adrenergic receptor, such as diabetes, obesity, hyperlipidemia, gastrointestinal diseases (preferably gastrointestinal Abnormal movement or gliding of the system), the disease is prolonged. Particularly, in the present invention, diabetes, fertilization, and hyperlipidemia are preferred examples. That is, it is useful as a preventive and therapeutic agent for diabetes because it exhibits a blood glucose lowering effect, and as a preventive and therapeutic agent for hyperlipidemia and a therapeutic agent for obesity because it exhibits a lipolytic effect.
  • the dosage varies depending on the age, weight, and degree of symptoms of the patient, but generally 0.01 to 200 Omg per day for an adult is administered once or in several divided doses.
  • the administration period is generally daily for several weeks to several months, but both the daily dose and the administration period can be increased or decreased depending on the patient's symptoms.
  • TLC thin-layer chromatography
  • Methanol 100: 1 to 4: 1
  • ethyl ethyl sulphate n-hexane (100: 0 to 1: 10)
  • UV (254 nm) irradiation ninhidori This was confirmed by the coloration of the film.
  • the Rf value of TLC indicates the value of free amine. Drying the organic solvent used anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate.
  • the nuclear magnetic resonance spectrum was measured using a Gemiini-300 (FT-NMR, Varian). Unless otherwise specified, heavy solvent was used as solvent. Chemical shifts were expressed in ⁇ (ppm) using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard, and coupling constants were expressed in J (Hz).
  • TMS tetramethylsilane
  • the mass spectrometer (MS) uses JEOL—JMS—SX102 to generate a high-speed electron collision mass spectrum. (FAB-MS). The measurement results are shown in Table 1.
  • Example 5 the compound of Example 3 (52.4 mg) was treated with 0.10% palladium on carbon (3 Omg), methanol (6.4 ml), and acetic acid (4.7 Hydrocracking using 1) (room temperature, 1 hour). The catalyst was passed through a celite, and washed with chloroform and methanol. The base solution and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the residue for extraction, the organic layer was dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 0.1N Hydrogen chloride in ethanol (1.1 equivalent) was added to give the hydrochloride, and the title compound (43.3 mg) was obtained as a slightly orange powdery solid. R f: 0.07 (methanol: chloroform: 1: 10) Example 5
  • Example 7 the title compound was synthesized by reacting and treating intermediate 18 (12 Omg) and intermediate 14 (19 Omg) (however, the following changes were made.
  • triethylamine 72 UL 1, 1 equivalent
  • the crude product was purified by PTLC (developed with methanol / ethyl acetate: 1Z9).
  • the free amine (87.5 mg) was converted into the hydrochloride (the title compound) with 0.1 N hydrogen chloride / ethanol (1.1 equivalent), and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated ammonium chloride solution and a saturated saline solution, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • R f: 0.41 (ethyl acetate: n-hexane 1: 1)
  • Example 1 According to the procedure of Step C, a benzyloxycarbonyl group and a triethylsilyl group were removed from the above methanesulfonamide (192 mg) with a 30% hydrobromic acid solution (4 ml). Subsequently, the benzyl group was hydrogenolyzed using 10% palladium on carbon (7 lmg, manufactured by Merck) under a hydrogen atmosphere according to the procedure of Example 1, Step E, and then hydrochlorinated by a conventional method. The title compound was obtained.
  • Example 1 A 30% hydrobromic acid solution (5 ml) was added to the methanesulfonamide derivative (253 mg) according to the procedure of Step C, followed by reaction and treatment to obtain the title compound.
  • Example 1 According to the procedure described in Step D, the HBr salt of intermediate 2 (43 ml) in a mixed solvent of anhydrous acetonitrile (26 ml) -anhydrous dimethylformamide (10 ml) was used. 5 mg) in a solution of triethylamine (409 mg) and anhydrous acetonitrile (6.4 ml) in 2-promo 11- [4- (benzyloxy) —3-peridophenyl] ethanone (Kaiser (C arl Ka iser) et al., J. Med.
  • Example 1 In accordance with the procedure described in Step D, a solution of the HBr salt of intermediate 2 (435 mg) in a mixed solvent of anhydrous acetonitrile (22 ml) and anhydrous dimethylformamide (6 ml) was added to triethylamine (435 mg). 409 1) and 2-bromo-11- [3- (formylamino) -14- (benzyloxy) phenyl] ethanone in anhydrous acetonitrile (10 ml) (Carl Kaiser et al., J. Me. d.
  • Example 1 According to the procedure described in Step D, a solution of the HBr salt of intermediate 2 (435 mg) in a mixed solvent of anhydrous acetonitrile (26 ml) -anhydrous dimethylformamide (10 ml) was mixed with triethyl.
  • Example 24 the compound of Example 24 (4 Omg, methanol solution (5.1 ml) solution) was hydrolyzed with 10% palladium on Z-carbon (24 mg) to give the title compound ( 38.3 mg) was obtained.
  • R f: 0.38 (methanol: ethyl acetate 1: 3)
  • the optical purity was determined by high-performance liquid chromatography using Chiralcel OD-R (4.6 mm0x 25 cm, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.). ⁇ 100% R-form.
  • the R and S bodies were 33.2 and 32.4 minutes, respectively.
  • Hydrochloride (7 Omg) was obtained using ethanolic hydrochloric acid solution.
  • Example 4 The compound of 10 (10 Omg) was dissolved in methanol (10.5 ml) according to the method described in Example 2, and the solution was dissolved in 10% PdC (49.5 mg). It was subjected to a hydrocracking reaction. After stirring at room temperature for 2.5 hours, the catalyst was passed through celite, and the catalyst was washed with hot methanol. The filtrate and washing solution were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound.
  • Example 49 The free amine (72.lmg) of 9 was dissolved in 10% hydrogen chloride / methanol (10ml) and stirred at room temperature for 41 hours. The precipitate was collected, washed with getyl ether, and dried under reduced pressure at 40 ° C. (40 minutes) to obtain the title compound (49 mg).
  • C R f: 0.27 (methanol: chloroform-form) 1: 10)
  • Example 5 2
  • Example 55 Example 55
  • Example 1 According to the method described in Step D, the title compound (55 mg) was obtained from the intermediate 62 (17 Omg) and the intermediate 2 (95 mg). R f: 0.28 (methanol: chloroform-form 1: 9) Example 6 2
  • Example 63 Intermediate 64 (2.36 g) from Step A was subjected to reaction and treatment in the same manner as in Example 6, Step 3 B, to give the title compound (2.50 g).
  • R f 0.37 (ethyl acetate: n-hexane-1: 2)
  • Example 29 The title compound (248 mg) was obtained from the intermediate 80 (20 Omg) and cupric bromide (31 Omg) in the same manner as described in Step A of Step 9.
  • Example 6 7 According to the method described in Example 2, the compound of Example 65 (11 Omg) was hydrogenolyzed with 10% palladium Z-carbon (55 mg) for 1 hour, hydrochlorinated, and then treated with methanol. Recrystallization from ethyl acetate gave the title compound (39 mg). Rf: 0.08 (methanol: chloroform: 1: 9) Example 6 7
  • 3-Methoxyphenylhydrazine hydrochloride (9.77 g, manufactured by ACROS) and intermediate 88 (8.58 g) were dissolved in ethanol (83 ml) and dissolved in 4N hydrogen chloride / ⁇ , 4-Dioxane (35 ml, manufactured by Aldrich) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The precipitate was removed by cooling to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethanol n-heptane was added to the residue, and the mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in a small amount of ethanol, water was added, the precipitate was triturated, washed with water, dried at 42'C under reduced pressure.
  • the obtained fractions containing ninhydrin-positive substances were combined and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the obtained viscous substance 49.6 mg was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (2.7 ml), and acetic acid (351) and 1 M tetrabutylammonium fluoride were dissolved.
  • Z tetrahydrofuran (5351) was added, the mixture was sealed, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, washed with saturated saline, dried and evaporated under reduced pressure.
  • Retention time R form 36.3 minutes, (S form 41.7 minutes); Analysis conditions: Column: 4.6 mm ID 1 50 mm CH I RALCEL 0 J—R (Daicel) 2 pieces: Mobile phase 0. 5M NaC104—HC104 buffer (pH 2.0) Zacetonitrile (7: 3); flow rate 0.5 m1Z min; detection 254 nm; temperature 40 ° C Example 70
  • Retention time R form: 77.6 minutes, (3 forms: 64.7 minutes); analysis conditions. 'Column: 4.
  • Retention time R form 36.3 minutes, (3 forms 38.6 minutes): Analysis conditions: Column: 4.6 mm IDx 15 Omm CH I RALCEL 0 J—R (Daicel) 2 pieces; mobile phase 0 5M NaC104—HC104 buffer (pH 2.0) / acetonitrile (7: 3): flow rate 0.5m1Z min; detection 254nm; temperature 40 ° C
  • Retention time 19.6 minutes for R-form, (17.4 minutes for S-form): Analysis conditions: Column: 4.6 mm IDx 25 Omm CH I RALCEL OJ (Daicel); Mobile phase: ethanol to Zn- Xan (1: 1): flow rate 0.7m1 / min: detection 25 4 nm; temperature RT
  • Retention time R form 38.0 minutes, (3 forms 47.7 minutes); Analysis conditions: Column: 4.6 mm ID 15 Omm CH I RALCEL 0 J—R (Daicel) 2 pieces: Mobile phase 0. 5M Na C 104—HC 104 buffer (pH 2.0) / acetonitrile (7: 3); flow rate 0.5 ml / min: detection 254 nm;
  • Retention time (R form: 19.6 minutes), S form: 17.4 minutes; Analysis conditions: Column 4.6 mm IDx 25 Omm CH I RALCEL 0J (Daicel); Mobile phase ethanol: n- Hexane (1: 1); flow rate 0.7m1Z min; detection 254nm: temperature RT
  • Retention time R form 42.1 minutes, (3 forms 38.5 minutes); Analysis conditions: Column 4.6 mm I Dx 150 mm CH I RALCEL 0 JR (Daicel) 2 tubes; mobile phase 0.5 M NaC104—HC104 buffer (pH 2.0): acetonitrile (7: 3); flow rate 0.5 m1 Z min: detection 25 4 nm; temperature 4 O'C Example 7 8
  • Retention time (R form 42.1 minutes), S form 38.5 minutes; Analysis conditions; Column 4.6 mm I Dx 1 50 mm CH I RALCEL 0 JR (Daicel) 2 tubes; mobile phase 0. 5M Na C 104-HC 104 buffer (pH 2.0): acetonitrile (7: 3); flow rate 0.5 m / min; detection 254 nm; temperature 4 O'C Example 79
  • Retention time R-form 14.1 min, (S-form 16.8 min): Analysis conditions: Column 4.6 mm I Dx 250 mm CH I RALPAK AD (Daicel): Mobile phase ethanol: n- Xan (4: 1); flow rate 0.5 m 1 Z min; detection 254 nm; temperature RT
  • Retention time (R form 61.7 minutes), 3 forms 58.4 minutes: Analytical conditions: Column 4.6 mm I Dx 150 mm CH I RALCEL 0 JR (Daicel) 2 tubes; mobile phase 0. 5M Na C 104-HC 104 buffer (pH 2.0) Zacetonitrile (7: 3); flow rate 0.5 m ⁇ Z min; detection 254 nm;
  • the intermediate 81 (80 Omg) was subjected to a reaction 'treatment according to the synthesis method of the intermediate 19 to give the title compound (752.2 mg).
  • R f: 0.15 (ethyl acetate: n-hexane 1: 2)
  • Example 6 Prepared from 1- (3-amino-4-benziloquinphenyl) ethanone in the same manner as in the procedure described in 5 Step A. However, instead of adding a 40% aqueous solution of methylamine, add N-methylbenzylamine (0.2 ml) and triethylamine (0.7 ml) in a dichloromethane (10 ml) solvent for 31.5 hours. Reacted. Water (10 ml) was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, dried and evaporated under reduced pressure to obtain the title compound (398 mg). R f: 0.36 (ethyl acetate: n-hexane-1: 2)
  • lithium aluminum hydride (1.90 g) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (120 ml), and this was mixed with anhydrous tetrahydrofuran (12.76 g) in anhydrous tetrahydrofuran (120 ml) under ice cooling. 40 ml) The solution was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was further stirred for 90 minutes. The reaction was stopped by gradually adding ethyl acetate (100 ml) over 25 minutes, and then 1N sulfuric acid (100 ml) was added over 30 minutes. The mixture was further stirred at room temperature for 45 minutes, water (10 Om1) was added, and the organic layer was separated.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 Om 1 X 2), and the organic layers were combined, washed with water (100 ml) and saturated saline (100 ml) in that order, dried, and then dried under reduced pressure. Distilled off.
  • the residue (1.25 g) was dissolved in acetone (200 ml), p-toluenesulfonic acid hydrate (20 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After confirming the completion of the reaction by 'H-NMR, the acetone solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Fuming nitric acid 80 ml was cooled with ice-cold cryogen to give intermediate 126 (8.09 g). Added all at once. After stirring for 10 minutes while maintaining the temperature as it was, the mixture was poured into a mixture of ice and water (300 ml). Extract with ethyl acetate (80 m 1 X 3) and extract the organic layer with water (
  • N-methyl-N-benzylamine (6.45 ml) and triethylamine (7.0 ml) were added to a dichloromethane (50 ml) solution of sulfuryl chloride (3.0 ml) cooled in ice under an argon atmosphere. Added over 15 minutes. After stirring for 15 minutes, water (50 ml) was added to stop the reaction, the organic layer was separated, washed with 1N hydrochloric acid (50 ml), dried, and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. N-Hexane (100 ml) was added to the residue (8.35 g), the mixture was cooled, and the precipitate was removed. The solution was reduced to dryness under reduced pressure to obtain the title compound (5.30 g).
  • R f: 0.64 (ethyl acetate: n-hexane 1: 4)
  • R f: 0.46 (methanol: chloroform form 1: 9)
  • the human ⁇ 3 agonistic activity was determined using human; CH3 (Chinese hamster ovary) cells transfected with the S3 gene inserted into pcDNA3 (invitrogen). Human; The S3 gene was firstly ligated to the human fat protein cDNA (Krief et al., J. Clin. Invest., Vol. 91, p 344-349 (1993)) with the S3 primer. A human ⁇ 3 fragment was obtained by PCR using Clonetech Co., Ltd., and a full-length human) S3 gene was obtained from a human genomic library 1 (Clontech Co.) using this as a probe.
  • the cells were treated with 10% serum from a child, 400 g / m 1 dineticin (G ibc oBRL), 100 UZm1 penicillin, and 100 gZm1 streptomycin in ham F-12 medium.
  • the cells were put into a 6-well plate at 5 ⁇ 10 5 , cultured for 24 hours, and left in a bloodless ham F-12 medium for 2 hours.
  • the compound is first dissolved in DMSO, then diluted with Ham F- 12 containing 1 mM isobutylmethylxanthine and ImM ascorbic acid, and diluted 10-fold to 10-5-10 " 12 M. added.
  • Example 2 Action on the heart
  • Test Example 3 Lipolytic activity of canine adipocytes
  • Mesenteric adipose tissue was collected from dogs, cut, cleaned, and treated with lmgZml of collagenase (Sigma) and Klepse Ringer's buffer containing 1% of blood and albumin. 3 ml was added to lg. After incubation for 30 minutes at 3 7 e C while shaken this, to remove undigested tissue nylon filter and adipocytes. After washing the adipocytes four times with Krebs-Ringer buffer, the cell concentration is adjusted to 2 ⁇ 10 6 cells Zml using Kreps-Ringer buffer containing 4% serum albumin, and then Eppendorf. 300 1 was dispensed into tubes.
  • mice Six-week-old male ddy mice (manufactured by Nippon Charls River Co.) were subcutaneously administered with 2 g / kg of glucose (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) and suspended in 0.3% carboxymethylcellulose (manufactured by Junsei Chemical Co., Ltd.). The test compound was orally or intraperitoneally administered at a dose of 0.1 ml per body weight of 102. Blood was collected from abdominal aorta after 1 hour to separate the serum, and postal 0 hypoglycemic action
  • Example 31 The compound of Example 1 shows a decrease in blood glucose of 34.5% at an oral dose of 10 Omg / kg, and the compound of Example 2 shows a decrease of 77.1% at an intraperitoneal dose of 1 nig / kg. He showed hypoglycemia. Therefore, it was shown to be useful as a preventive and therapeutic drug for diabetes. Lipolytic action
  • the compound of the present invention is a novel compound and is useful as a pharmaceutical composition for treating and preventing / S3-related diseases such as diabetic drugs, obesity drugs, and hyperlipidemic drugs.

Description

明 細 書 新規な 3環性化合物及びそれらを含む医薬組成物 産業上の利用分野
本発明は、 新規な 3環性化合物及びそれら 3環性化合物を含有する医薬組成 物に関する。 従来の技術
従来、 /3ア ドレナリ ンレセプ夕一は、 1、 S 2の 2種類に分類され、 ；31 の刺激は、 拍動数の増加、 2の刺激は、 平滑筋組織の弛緩を誘起し、 血圧を低 下させると考えられてきた。 Ar c h等は、 β \、 ^ 2作用が非常に少なく、 脂 肪細胞の脂肪分解を促進する化合物を見い出し、 第 3のレセブターの存在を明ら 力、にした （ネイチヤー、 1 9 8 4年、 309巻、 1 6 3頁 Na t u r e 30 9 , p 1 6 3 - 1 65 ( 1 9 84) ) 。 その後、 その 1次構造も明らかとなり （E mo r i n eら サイエンス、 1 989年、 24 5巻、 1 1 1 8頁、 3 <: 1 61 c e 1 9 8 9, v o l . 24 5, p l l l 8— 1 1 2 1 ) 、 β 3と命名された c 更に最近では、 3作動活性を有する化合物が、 糖尿病、 肥満、 高脂血症、 消化器系疾患、 うつ病の予防治療薬として有用であることが示されている （ I n t . J. Ob e s i t y 8 (S u ρ p 1. 1 ) , p 93 - 1 0 2 ( 1 9 8 4 ) 、 Na t u r e 309, p 1 63 - 1 65 ( 1 9 84) 、 US P 5 1 20 7 6 6、 B r i t. J. Ph a rma c o l . 1 0 3, p 1 35 1 - 1 3 5 6 ( 1 9 9 1 ) 、 Eu r. J. Ph a rma c o l . 2 1 9, p 1 9 3 - 20 1 ( 1 9 9 2) ) o
従来、 β 3に関係する化合物として E P 0 233 85や文献 （D r u g s o f t h e f u t u r e v o l . 1 6, P 797 - 80 0 ( 1 9 9 1 ) ) に記載された下記の構造式
Figure imgf000004_0001
を有する化合物 （BRL 3 7 3 4 4) 、 また E P 0 4 5 5 0 0 6や文献 （J. M e d. C h em. v o l . 3 5, p 3 0 8 1 - 3 0 8 4 ( 1 9 9 2) ) に記載さ れた下記の構造式
Figure imgf000004_0002
を有する化合物 （CL 3 1 6, 24 3 ) 、 または WO 9 4 2 9 2 9 0に記覼され た下記の構造式
Figure imgf000004_0003
を有する化合物、 また EP 0 6 5 9 7 3 7には種々の化合物が記載されているが 、 たとえば、 その明細書実施例 1には下記の栊造式
Figure imgf000004_0004
が例示されている。 しかしながら、 これらは本発明の化合物と明らかに構造を異 にするものである。 また、 心拍数増加作用、 'ιΐ、筋収縮力増強作用および抗肥満作用がある化合物 として、 E P 1 7 1 7 0 2に記載の下記の構造式
Figure imgf000005_0001
を有する化合物が知られているが、 この化合物は心臓へ作用する化合物であり、 本発明化合物とは構造が異なり、 かつ心臓への作用が強いという点で異なる。
さらに、 ひ、 /3遮断作用、 即ち血 E降下作用を有する化合物として、 特開昭 5 5 - 5 3 2 6 2号、 特開昭 5 8 - 4 1 8 6 0号に記戟された下記の構造式
Figure imgf000005_0002
を有する化合物が知られ、 また、 血管拡張作用を有するする化合物として、 ドィ ッ特許 D E 2 6 5 1 5 7 2に記載された下記の構造式
Figure imgf000005_0003
を有する化合物があるが、 本発明化合物と構造及び用途が相違するものである, 発明が解決しょうとする課題
新規かつ有用な、 糖尿病、 肥満、 または高脂血症等の ^ 3関連疾. Φ,の治癍ぉ よび予防に用いられる医薬の提供が、 従来より求められていた。 課題を解決するための手段 '
上記課題を解決するために、 本発明者らは種々の化合物を合成し、 その活性 の研究をした結果、 下記の一般式 （ I ) で示される新規な 3環性化合物が、 3 作動活性を有し、 血糖低下作用、 脂肪分解作用を有することを確認し、 本発明を
7C成すなに至った
即ち、 本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rは水素原子またはメチル基を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジルォキシ基、 アミノ基またはヒ ドロキシメチル基を示し、 R2 は 水素原子、 ヒドロキシメチル基、 NHR3、 SOz NR4 R4'またはニトロ基を 示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S〇2 R5 、 ホルミル基または CON HRS'を示し、 R5 は低极アルキル基、 ベンジル基または NR< R4'を示す。 ま た、 R4 および R*'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級 アルキル基またはベンジル基を示す。 R6'は水素原子あるいは低級アルキル基を 示す。 また、 R6 は水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 は、 二級窒素原 子、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示し、 Xが二級窒素原子、 酸素原子 または硫黄原子の場合は、 R， は水素原子で、 R7 あるいは R* のいずれか一方 が水素原子で、 他方は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示 す。 また、 Xがメチレン基の場合は、 R7 および Ri はいずれも水素原子で、 R 9 は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 *1 は、 不斉 炭素原子を示し、 *2 は、 Re が低級アルキル基である場合には不斉炭素原子を 意味する。 ] で示される化合物またはその塩である。
本発明において、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 あるいはヨウ素原子を挙げることができるが、 この内フッ素原子と塩素原子が好 ましい例として挙げられる。 また、 低級アルキル基の 「低級」 とは、 炭素数 1〜 4の炭素を含む直鎖状もしくは分技状の飽和炭化水素を意味し、 メチル、 ェチル 、 n—プロピル、 i一プロピル、 n—ブチル、 iーブチル、 s—ブチル、 tーブ チルが挙げられる。
Rは水素原子であることが好ましい。 また、 より選択性を有することから、 Rとしてメチル基であることも好ましい。
R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジルォキシ基、 アミノ基また はヒドロキシメチル基であるが、 この内 R1 が水素原子である一般式 （ I) の化 合物が好ましい例として挙げられる。 また、 R1 がァミノ基またはヒドロキシメ チル基である一般式 （I) の化合物が好ましい例として挙げられる。 また、 R1 がハロゲン原子、 水酸基またはべンジルォキシ基である一股式 （ I) の化合物も 好ましい例として挙げられる。
また R2 は、 水素原子、 ヒ ドロキンメチル基、 NHR3 、 S02 NR4 R4' またはニトロ基であるが、 この内 R2 が水素原子である一般式 （ 1) の化合物が 好ましい例として挙げられる。 また、 R2 がヒ ドロキシメチル基またはニトロ基 である一般式 （ I) の化合物が好ましい例として挙げられる。 また、 R2 が NH R または S02 NR4 R4'である一般式 （ I) の化合物が好ましい例として挙 げられる。 上記 NHR3 における R3 は水素原子、 メチル基、 S02 R5 、 ホル ミル基または CONHR6'である力 \ 特に NHR3 としては、 NH2 、 NHMe 、 HS02 R5 、 NHCHOまたは NHCONHRe 'を好ましい例として挙げ ることができ、 このうち、 NHS02 R5 がさらに好ましい例として挙げられる c NHS02 R5 における！？5 は、 低极アルキル基、 ベンジル基または NR4 R である。 また、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素 原子、 低級アルキル基またはべンジル基であるが、 および R4'のいずれか一 方が水素原子である場合も好ましい。
具体的には NR4 R4'としてはァミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基 、 プロビルアミノ基、 ベンジルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基 、 ジプロピルアミノ基、 メチルエチルァミノ基、 メチルプロビルアミノ基または メチルベンジルァミノ基などが挙げられ、 その内、 メチルァミノ基またはジメチ ルァミ ノ基がより好ましい例として挙げられる。 従って、 NHS02 R5 の好ま しい具体例を挙げると、 NHS02 Me、 NHS02 E t、 NHS02 CH2 P h、 NHS02 NH2 、 NHSO2 NHMe、 NHSO2 NHE t、 NHSO2 NMe 2 、 NHS 02 NE t 2 、 NHS02 NMe E tまたは NHS 02 NMe CH2 Ph等が挙げられる。 また、 NHCONHR6 における Re は、 水素原子 あるいは低級アルキル基を示す。 NHCONHR6'としては、 具体的には NHC ONH2 、 NHCONH e. NH C ONH E tまたは NH C 0 NH P rなどが 例示される。 R2 における S02 NR4 R4'については、 および R4 は前述 の説明と同じであって、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていても よい水素原子、 低級アルキル基またはべンジル基であり、 また R4 および の いずれか一方が水素原子である場合も好ましい。 従って、 S02 NR4 R4'とし ては、 具体的には S02 NH2 、 SO2 NHMe、 S02 NHE t、 S02 N e t 、 S02 NE t 2 、 S02 NHCH2 Phまたは S02 NMe CH2 Ph等 が例示される。
R« は水素原子または低級アルキル基を示す。 好ましい例としては、 水素原 子、 メチル基、 ェチル基が挙げられる。 さらに、 好ましい例として水素原子が挙 げられる。
Xは、 二級窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基であるが、 が 二級窒素原子である （即ち、 3環性基が力ルバゾール基の骨格である） 化合物が 好ましい例として挙げられる。 また、 R7 、 R8 および R9 はそれぞれ前述の通 りである。
上記の一般式 （ I ) においては、 * 1は不斉炭素原子であり、 R6 が低級ァ ルキル基の場合には、 さらに * 2も不斉炭素原子となる。 その場合には、 一般式 ( I) の化合物は、 4つの異性体、 即ち、 （R， R) 、 (R. S) 、 (S, S) および （S， R) (* 1. * 2の順序で表示） として存在し得る。 また、 R8 が 水素原子の場合には、 2つの 性体が存在する。 光学的に純粋な異性体のみなら ず、 任意の 2つの異性体の混合物、 任意の 3つの異性体の混合物、 または 4つ全 ての異性体の混合物も本発明の範囲内に包含される。 薬理活性の発現という点か らは、 エタノールアミノ鎖不斉炭素 （* 1) の好ましい配置は、 絶対配置 Rであ る。 N— [ 5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバブール— 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンァ ミ ドの不斉炭素 （* 1 ) については、 特に R—ヒドロキシ体が好ましい例として 举げられる。
本発明では、 各置換基をそれぞれ組み合わせることにより、 極めて好ましい 各種のグループが認められるが、 以下特に言及しない場合には、 Re 、 X、 R7 、 R8 、 R8 、 * 1および * 2は上記と同じことを意味する。
—股式 （ I) で表される本発明化合物において、 R2 がヒドロキシメチル基 、 NHR3 、 S02 NR4 R 'またはニトロ基の場合、 R' の置換位置は 4位ま たは 5位が好ましい。 さらに、 R1 の置換位置は、 4位がより好ましい。 R2 が 水素原子の場合、 R1 の置換位置は 2位がより好ましい。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジルォキン基、 アミ ノ基またはヒドロキシメチル基を示し、 R2 は水素原子、 ヒ ドロキシメチル基、 NHR3 、 S02 NR4 R4'またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メ チル基、 S02 Rs 、 ホルミル基または CONHRS' を示し、 R5 は低級アル キル基、 ベンジル基または NR* R4'を示す。 また、 および R4'は同一かも しくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を 示す。 また、 R6'は前記と同じ意味を示す。 ] である化合物またはその塩が好ま しい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R' は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基またはベンジルォ キン基を示し、 R2 は水素原子、 ヒドロキシメチル基、 NHR3 、 SO, NR4 R4 またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02 R5 、 ホ ルミル基または CONHRe 'を示す。 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または ジメチルァミノ基を示す。 また、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子であ つて、 他方は水素原子、 低极アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 'は 前記と同じ意味を示す。 ] である化合物またはその塩も好ましい例として挙げら れ
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基またはベンジルォキシ基を 示し、 R 2 は、 ヒドロキシメチル基、 NHR3 、 S02 NR4 R*'またはニトロ 基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02 R5 、 ホルミル基または C ONHR6'を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4 R4'を示す。 また、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低 級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R6'は前記と同じ意味を示す。 ] である化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （〗） の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R1 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基またはベンジルォ キシ基を示し、 R2 は、 ヒドロキシメチル基、 NHR3 、 S 02 NR4 R4'また はニトロ基を示す。 但し、 R 3 は水素原子、 メチル基、 S02 R5 、 ホルミル基 または CONHR6'を示し、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子であって 、 他方は水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低級 アルキル基、 ベンジル基またはジメチルァミノ基を示す。 また、 R6'は前記と同 じ意味を示す。 ] である化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rおよび R' は水素原子を示し、 R2 は、 ヒドロキンメチル基、 NHR3 または S02 N R4 R4 を示し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02 R 5 、 ホルミル基または C ONHR8'を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4 を示す c また、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低 級アルキル基またはべンジル基'を示す。 また、 R6'は前記と同じ意味を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rおよび R1 は水素原子を示し、 R2 は、 ヒドロキシメチル基、 NHR3 または S02 N R4 R4'を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02 R5 、 ホルミル基ま たは CONHR6'を示し、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子であって、 他方は水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低級ァ ルキル基、 ベンジル基またはジメチルァミノ基を示す。 また、 Re 'は前記と同じ 意味を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R1 はハロゲン原子または水酸基を示し、 R2 は、 NHS02 R5 または S02 NR4 R4'を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR 4 R4'を示し、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素 原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 ] である化合物またはその塩が 好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R1 はフッ素原子、 塩素原子または水酸基を示し、 R2 は、 NHS 02 Rs または S02 NR4 R4'を示し、 および R4'はいずれか一方が水素 原子で、 他方は水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基またはジメチルァミノ基を示す。 ] である化合物 またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [R、 R2 はともに水素原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一股式 （I) の各置換基の組み合わせが、 [R、 R2 はともに水素原子を示し、 R1 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または水酸基 を示す。 ] である化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。 また、 本発明は、 上記一股'式 (I) の各置換基の組み合わせが、 [Rは水素 原子を示し、 R' は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基またはヒドロキ シメチル基を示し、 R2 は NHR3 または S02 NR4 R4'を示す。 但し、 R3 は S02 RB を示す。 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4 R4'を示 す。 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級 アルキル基またはベンジル基を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例 として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各 換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジルォキン基、 アミ ノ基またはヒドロキシメチル基を示し、 R2 は水素原子、 ヒドロキシメチル基、 NHR3 または S02 NR4 R4'またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子 、 メチル基、 S02 R5 、 ホルミル基または CONHRe 'を示し、 R5 は低級了 ルキル基、 ベンジル基または NR 4 R4'を示す。 また、 R* および R4'は同一か もしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基 を示す。 また、 R6'は前記と同じ意味を示す。 ] である化合物またはその塩が好 ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一股式 （I) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基またはベンジルォ キシ基を示し、 R2 は水素原子、 ヒドロキンメチル基、 NHR3 、 S02 NR4 R4'またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02 R5 、 ホ ルミル基または CONHR8'を示す。 R6 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4 を示す。 また、 および はいずれか一方が水素原子であって、 他方は水素原子、 低极アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R6'は前記と 同じ意味を示す。 ] である化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （〗） の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基またはベンジルォキシ基を 示し、 R 2 は、 ヒドロキシメチル基、 NHR3 、 S02 NR4 R4'または二ト口 基を示す。 但し、 R3 は水素 I ^子、 メチル基、 S02 Rs 、 ホルミル基または C ONHRs 'を示し、 R5 は低极アルキル基、 ベンジル基または NR4 R4'を示す 。 また、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低极アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R8'は前記と同じ意味を示す。 ] である化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基またはベンジルォ キシ基を示し、 R2 は、 ヒドロキシメチル基、 NHR3 、 SO2 NR4 R4"また はニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 SO2 R5 、 ホルミル基 または CONHR6'を示し、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原子であって 、 他方は水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低級 アルキル基、 ベンジル基またはジメチルァミノ基を示す。 また、 R6'は前記と同 じ意味を示す。 ] である化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一股式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子を示し、 R2 は、 ヒ ドロキンメチル基、 NHR3 、 S02 NR4 R4'を示し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02 R5 、 ホルミル基 または CONHR6'を示し、 R5 は低极アルキル基、 ベンジル基または NR4 R 4'を示す。 また、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水 素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R6'は前記と同じ意味 を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子を示し、 R2 は、 ヒドロキシメチル基、 NHR3 ま たは S02 NR4 R4'を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02 R5 、 ホルミル基または CONHRe 'を示し、 R4 および R4'はいずれか一方が水素原 子であって、 他方は水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基またはジメチルァミノ基を示す。 また、 Re' は前記と同じ意味を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げ られる c
また、 本発明は、 上記一股式 （I) の各 S換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 はハロゲン原子または水酸基を示し、 R2 は、 NHS〇2 R5 または S02 NR4 R4'を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR 4 R4'を示し、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素 原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 ] である化合物またはその塩が 好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （I) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 はフッ素原子、 塩素原子または水酸基を示し、 R2 は、 NHS 02 R5 または S02 NR4 R4'を示し、 R4 および R4'はいずれか一方が水素 原子で、 他方は水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 また、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基またはジメチルァミノ基を示す。 ] である化合物 またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一股式 （ I ) の各 S換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示し、 R2 は水素原 子を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R1 は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または水酸基を示し、 R2 は水素原子を示す。 ] である化合物またはその塩も好ましい例として挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [Rはメチ ル基を示し、 R】 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基またはヒ ドロキ シメチル基を示し、 R2 は NHR3 または S02 NR4 R< 'を示す。 但し、 R3 は S02 R8 を示す。 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4 R4'を示 す。 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級 アルキル基またはベンジル基を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例 として挙げられる。
さらに、 一般式 （ I) で示される本発明の化合物で、 具体的な化合物として は、 以下の化合物が挙げられる。
(R) -N- [5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスル ホンアミ ド ：
(S) -N- [5— [2— [2— （ 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスル ホンアミ ド ；
N— [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキンフエニル] メタンスルホンァ ミ ド' ；
N— [ 5 - [2 - [2— ( 3—ヒ ドロキン一 9 H—力ルバゾール一 2—ィル ォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
N- [ 5 - [2— [2— （ 3—アミノー 9 H—力ルバブール- 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキンフエニル] メ夕 ンスルホンァミ ド；
N— [5— [2— [2 - ( 6—ァミノ一 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ〕 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕 ンスルホンァミ ド ；
N— [5 - [2— [2— ( 6—ヒ ドロキシ一 9 H—力ルバブール一 2—ィル ォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキンフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド；
(R) 一 N— [3— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルアミ ノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド ：
(S) -N- [3— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルアミノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド ； N— [3— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ] 一 1 -ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンァミ ド ；
N—メチルー 3— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] ベンゼンスルホンァミ ド ：
N—メチルー 〔5— [ 2 - [2— （ 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル〗 一 2—ヒ ドロキン] ベンゼンスルホン アミ ド ；
(R) -N- [5— [ 2 - [2— (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホン アミ ド ；
(S) 一 N— [5 - [ 2 - [2 - (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチル ァミノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホン アミ ド ：
N- [5 - [2— [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ：
N— [5— [2— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] - 2— （ベンジルォキシ） フエニル] メタンス ルホンァミ ド ；
N— [5 - [2— [2— （ 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキン） ェチルァ ミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
N- [ 5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] メタンスルホンァミ ド；
N- [ 3 - [2— [2— (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
N- [5 - [2— [2— （ 7—ァセチルァミ ノフルオレン一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンス ルホンァミ ド ；
N— [ 5 - [2— [2— （ 7—ァミノフルオレン一 2—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] _ 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロ丰シフエニル] メタンスルホン アミ ド ；
N— [ 3 - [2— [2— （ 7—ァセチルァミ ノフルオレン一 2—ィルォキシ） ェチル了ミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル〗 フエニル] メタンスルホンァミ ド ；
N- [3— [2— [2— （7—ァミ ノフルオレン一 2—ィルォキシ） ェチル ァミノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フェニル] メタンスルホンァミ ド ：
N— [ 5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] ホル厶ァミ ド ；
N- [3— [2— [2— （ 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フヱニル] ホルムァミ ド：
N- [ 3 - [2 - [ [ l - ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） プロノく ン一 2R—ィル] ァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ夕ンスルホン アミ ド ；
2 - [N— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] アミ ノ ] - 1 - ( 4ーヒ ドロキシー 3—二トロフエニル） エタノール ；
2 - [N— [2— ( 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] — 1 一 （ 3—ァミノ一 4—ヒ ドロキシフエニル） エタノール ；
N— [ 5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキン） ェチルァ ミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2— (ベンジルォキシ） フヱニル] ゥレア ；
N- [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] ゥレア ；
N— [5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバブール— 2—ィルォキン） ェチルァ ミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル〕 一 2— (ベンジルォキシ） フエニル] ホル厶ァ ミ ド'；
N' — [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキン） ェチル ァミノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2— (ベンジルォキシ） フエニル] 一 N、 N—ジメチルスルファ ミ ド ： N' 一 [ 5 - [2— [2— （ 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] 一 N、 N—ジメ チルスルファ ミ ド ；
2— [N- [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] - 1 - [3— （メチルァミ ノ） 一 4 - (ベンジルォキシ） フエニル] エタノール ；
2— [N- [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル〗 ァミノ] — 1 — [3— （メチルァミ ノ） 一 4ーヒ ドロキシフエニル] エタノール ；
N— [5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] 一 2—プロパンス ルホンァミ ド ；
2— [N— [2— ( 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] - 1 - ( 3—二トロフエニル） エタノール ；
Ν' 一 [3— [2— [2— ( 9 Η—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] _Ν、 Ν—ジメチルスルフア ミ ド ：
2— [Ν— [2— （ 9 Η—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] — 1 一 （ 3—ァミノフエニル） エタノール ；
2— [Ν— [2— ( 9 Η—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ ] - 1 - [ 3 - (ヒ ドロキシメチル） 一 4—ヒ ドロキシフエニル] エタノール ；
Ν— [5— [2— [2 - ( 9 Η—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル了 ミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 3—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァ ミ ド' ；
Ν- [3— [2— [ 2 - ( 9 Η—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ド αキシフエニル] メタンスルホンァ ミ ト' ；
Ν- [3— [2 - [2— ( 9 Η—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 4ーヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンァ ミ ド'； (R) -N* 一 [ 5 - [ 2 - [2— （ 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] 一 N、 N 一ジメチルスルファ ミ ド ；
(S) — N' — [ 5 - [2— [2 - ( 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] — N、 N 一ジメチルスルフア ミ ド ；
N— [3— [ 2 - [2— （ 6—ァセチルァミノ - 9 H—力ルバブ一ルー 2— ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホ ンアミ ド ：
N— [ 5 - [ 2 - [2— （ 6—ァセチルアミ ノー 9 H—カルバゾールー 2— ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキンフエ二 ル] メ夕ンスルホンァミ ド；
(R) -N- [5 - [2— [2— （ 9H—力ルバゾールー 2—ィルォキン） ェ チルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフヱニル] メタンスルホン アミ ド ；
(S) 一 N— [5 - [2— [2— （ 9 H-カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] メタンスルホン アミ ド ；
(R) -N- [ 5 - [ 2 - [ 2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—クロ口フエニル] メタンスルホン アミ ド ；
(S) 一 N— [5 - [2— [2— （ 9H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホン アミ ド ；
N, N—ジメチル一 [5— [2— [ 2 - ( 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォ キシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンス ルホンァミ ド： N— [ 5 - [2— [2— （'9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ョードフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ：
N' — [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—フロロフエニル] 一 N, N—ジメチル スルファ ミ ド ；
N* 一 [5 - [2— [2 - ( 9 H、一力ルバブール— 2—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] 一 N, N—ジメチル スルフア ミ ド ：
(R) — N—メチルー [5— [2— [2 - ( 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィルォ キシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンス ルホンァミ ド ；
(R) — N— [ 5 - [ 2 - [2— （ 9 H—力ルバゾ一ル - 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ〗 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2— （ヒ ドロキシメチル） フエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
(R) -N- [3— [2— [2 - (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ ] — 1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンァミ ド ；
N' — [5 - [2— [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルアミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキンフエニル] 一 N， N—ジメチル スルフア ミ ド ；
(R) -Ν' - [5— [2— [2 - (ジベンゾフラン一 3 -ィルォキシ） ェチ ルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] — Ν, Ν—ジ メチルスルファ ミ ド ：
(S) -N' 一 [5— [2— [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキン） ェチ ルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] — Ν, Ν—ジ メチルスルフア ミ ド；
Ν- [5— [2— [2 - (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 -ヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ； N— [ 5 - [2— [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ ] - 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホンァミ ド ：
N— [5 - [2— [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァ ミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンァ ミ ド、 ；
■N" 一 [5— [2 - [2— (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] —N, N—ジメ チルスルファ ミ ド ；
N— [3— [ 2 - [2— (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
(R) -N- [ 5 - [ 2 - [ 2 - (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスル ホンァミ ド ；
N- [ 5 - [ 2 - [2— (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァ ミノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] メタンスルホンァミ ド ；
N— [ 5 - [2— [2— (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] ― 2—クロ口フエニル] メタンスルホンァミ ド ；
N— [ 5 - [ 2 - [2— （ 7—ァミノフルオレン一 2—ィルォキン） ェチル ァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホン アミ ド ；
N' ― [5 - [2— [2— (7—ァセチルァミ ノフルオレン一 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] —N , N—ジメチルスルフア ミ ド ；
N' — [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2 -ァミ ノフエ二ル] 一 N—ベンジル一N ーメチルスルフア ミ ド ；
N- [ 5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル'] 一 2—ァミ ノフエニル] メタンスルホンアミ ド ：
N- [ 5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシメチルフエニル] メタンスル ホンァミ ド ；
N- [5 - [2 - [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキン） ェチルァ ミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] ― 2—ブロモフエ二ル] メタンスルホンァミ ド ：
N' 一 [5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ ] 一 1ーヒ ドロキ ； シェチル] — 2—ヒ ドロキシフ Xニル] 一 N—べンジ ルー N—メチルスルファ ミ ド ；
Ν' ― [ 5 - [2 - [2— （ 9 Η-カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] 一 Ν. Ν—ジェ チルスルフア ミ ド ；
Ν- [5— [2— [2— （ 9 Η—力ルバブ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] 一 1 —メ トキシェチル] — 2—ァミ ノフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ；
Ν- [ 5 - [2— [2— ( 9 Η—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] — 1 ーメ トキシェチル] _2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンァミ F；
Ν— [ 5 - [2— [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] 一 1 ーメ トキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ト'、
また、 R1 および R2 が水素原子の具体的な化合物として、 以下の化合物が 挙げられる。
2— [Ν- [2— （ 9 Η—力ルバブール— 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ ] 一 1 — ( 4—ヒ ドロキシフエニル） エタノール ；
2— [Ν- [2— （ 9 Η—力ルバゾール一 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ ] - 1 - ( 2—フロロフエニル） エタノ一ル ；
2— [Ν— [2— （ 9 Η—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] 一 1 — ( 2—ヒ ドロキシフエニル） エタノール ；
(R, R) — [2— [N— [ 1 — （ 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） プ 口パン一 2—ィル] ァミ ノ] — 1 一フエニル] エタノール ；
[2 - [N— [2— （ 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ ] 一 1ーフェニル] ェタノール ；
(R) - [2 - [N— [ 2 - ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] — 1 —フエニル] エタノール ；
(S) ― [2— [N— [2 - (9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1 —フエニル] エタノール ；
[ 2 - [N— [2— ( 3—ァセチルアミノー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォ キシ） ェチル] ァミ ノ] — 1 一フヱニル] ェタノール ；
[2— [N- [2 - ( 3—アミ ノー 9 H—力ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェ チル] ァミ ノ] 一 1 一フエニル] ェタノ一ル ；
[2 - [N— [2— ( 3—ヒ ドロキシ— 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ ) ェチル] ァミ ノ] 一 1 —フヱニル] エタノール ；
[2— [N— [2 - ( 6—アミ ノー 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チル] ァミノ] — 1 一フエニル] エタノール ；
[2— [N— [2— ( 6—ァセチルァミ ノ一 9 H—カルバゾールー 2—ィルォ キシ） ェチル] ァミ ノ] — 1 —フエニル〕 ェタノ一ル ；
[2— [N— [ 1 一 （ 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） プロパン一 2— ィル] ァミ ノ〗 一 1 ーフヱニル] エタノール ；
[2— [N— [2— (ジベンゾフラン一 3—ィルォキン） ェチル] ァミノ] 一 1 -フエニル] ェタノール ；
更に、 Rがメチル基の化合物として、 以下の例が挙げられる。
N— [5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ] — 1 ーメ トキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ K； N— [5 - [2— [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァ ミノ] 一 1ーメ トキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ K；
N— [ 5 - [ 2 - [2— ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ] 一 1—メ トキシェチル] 一 2—アミ ノフェニル] メタンスルホンァミ ド ：
N- [ 5 - [ 2 - [2— ( 9 H—力ルバブール— 2—ィルォキシ） ェチルァ ミノ] 一 1ーメ トキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホンァミ ド；
—股式 （ I) の化合物は、 例えば下記の方法により製造できる。
(製造法 A) —般式 （II)
(II)
Figure imgf000024_0001
[式中、 R1'は水素原子、 ハロゲン原子、 保護基 Aで保護された水酸基、 ァセチ ル基で保護されたァミノ基またはァセチル基で保護されたヒドロキシメチル基を 示し、 R2'は水素原子、 水酸基の保護基 A''' で保護されたヒドロキシメチル基 、 NHR3'、 S02 NR4 R4'またはニトロ基を示す。 但し、 R3'はァミノ基の 保護基、 メチル基、 S02 Rs 、 ホルミル基または CONHRe 'を示し、 R5 は 低級アルキル基、 ベンジル基または NR4 R< 'を示す。 また、 R< および R は 同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはベン ジル基を示す。 R8'は水素原子あるいは低极アルキル基を示す。 また、 Re は水 素原子あるいは低級アルキル基を示す。 A' は水酸基の保護基を示し、 Bは臭素 原子あるいはヨウ素原子を、 * 1は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合 物と一般式 (III)
Figure imgf000025_0001
[式中、 Yは水素原子を意味し、 Rs は水素原子あるいは低极アルキル基を示す 。 は、 二級窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示し、 Xがニ极 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子の場合は、 R9 'は水素原子で、 R あるいは R8'のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子、 ァセチルァミノ基または保 護基 A''で保護された水酸基を示す。 また、 Xがメチレン基の場合は、 R7'およ び R8'はいずれも水素原子で、 Rs 'は水素原子、 ァセチルァミノ基または保護基 A''で保護された水酸基を示す。 *2 は、 R6 が低級アルキル基である場合には 不斉炭素原子を意味する。 〗 で示される化合物とを反応させ、 保護基 A (但し、 R1 がべンジルォキシ基であり、 保護基 Aがべンジル基である場合には、 保護基 Aの脱保護はしない。 ） 、 A' 、 Α' Α'" および R3'におけるァミノ基の保 護基 （但し存在するものについてのみ） あるいは R1'におけるァセチル保護基を 脱保護することにより、 一股式 （ I) [式中、 Rは水素原子を示し、 R' は水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジルォキシ基、 アミノ基またはヒドロキシメ チル基を示し、 R2 は水素原子、 ヒドロキンメチル基、 NHR3 、 S02 NR4 R4'またはニトロ基を示す。 但し、 は水素原子、 メチル基、 S02 R5 、 ホ ルミル基または CONHR6'を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4 R4'を示す。 また、 および R< 'は同一かもしくは互いに異なっていて もよい水素原子、 低极アルキル基またはベンジル基を示す。 R* 'は水素原子ある いは低級アルキル基を示す。 ] の化合物が得られる。
水酸基の保護基として、 通常使用されるものであれば特に限定されないが、 例えば通常容易にかつ選択的に脱保護できる保護基として、 Aはベンジル基また は t一プチルジメチルシリル基など、 A' および A''' はトリェチルンリル基な ど、 はメチル基またはべンジル基などが挙げられる。 これらの水酸基の保護 基の導入に際しては公知の方法が用いられるが、 例えば、 ベンジル基の導入にお いては、 ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中、 炭酸カリウム存在下 1乃至 2倍モ ルのべンジルブロマイ ドと 1 . 1倍モルのヨウ化ナトリウムを加え、 室温で反応 させる。 また、 トリェチルシリル基の導入は、 ピリジンなどの溶媒中、 1 . 2乃 至 2倍モルのトリェチルシリルクロライ ドなどのシリル化剤と 0 °Cから 3 0てで 、 1乃至 3時間反応させる方法が例示される。
R 3'におけるァミノ基の保護基としては、 通常ァニリンの保護基として使用 されるものであれば、 特に限定されないが、 その中でもァセチル基が好ましい。 ァセチル化の方法としてはピリジンなどの溶媒中無水 St酸との反応が例示される。
—般式 U I) と一股式 （Ι Π)の了ミンとのカップリング反応は、 ジメチルホ ル厶アミ ド、 ジメチルァセトアミ ドまたはジメチルスルホキシドなどの極性溶媒 中、 一股式 （I I) のハロゲン化物に対して、 一般式 （Ι Π)のァミンを 1乃至 1 . 5倍モル使用し、 プロトンのトラップ剤として、 トリェチルァミ ンまたはジイソ プロピルェチルァミンなどのァミンの存在下、 室温から 9 0 °Cで、 好ましくは 6 0でで5乃至 1 0時間加熱する。
脱保護に際して、 順次であっても一括して行っても良いが、 好ましくは A' ' 、 A' 、 A' ' ' 、 R 3'におけるァミノ基の保護基、 Αの順に行うことが挙げられ る。 脱保護の条件として、 保護基 Α、 Α' 'のベンジル基は、 パラジウムやニッケ ルなどの触媒を用いて、 メタノールなどの溶媒中水素分解して脱保護する。 但し 、 一般式 （ I ) の R 1 がべンジルォキシ基である場合には、 保護基 Aのべンジル 基は脱保護しないでよい。 あるいは保護基 Α、 Α' 'のベンジル基またはメチル基 などは塩化メチレンなどの溶媒中で、 三臭化ホウ素などのルイス酸で処理して脱 保護する。 また、 R 1 'におけるァセチル保護されたヒドロキシメチル基の脱保護 は、 公知のエステルの加水分解条件を用いて行う。 具体例としては、 アルコール 中アルカリを用いて、 室温から溶媒の還流温度で加熱する方法が举げられる。 ま た、 保護基 A' 、 A' ' ' のトリエチルシリル基などは、 テトラヒ ドロフラン中酢 酸と 3乃至 5倍モルのテトラプチルアンモニゥムフロリ ドを加え、 室温で 3 0分 乃至 5時間処理することによ 脱保護できる。 R3'におけるァミノ基の保護基、 例えばァセチル基の場合あるいは R1'におけるァセチル保護のァミノ基は、 メ夕 ノールなどの溶媒中室温で塩酸処理するか、 水またはメタノールなどの溶媒中ァ ル力リで加熱することにより脱保護できる。
一般式 （Π) で示される化合物は、 一般式 （V)
Figure imgf000027_0001
[式中、 R1'および R2'は前記とそれぞれ同じ意味を表す。 ] で示される化合物 を下記の方法等により還元し、 置換基 Βをヨウ素原子とする場合は、 臭素原子を ヨウ素置換し、 次いで、 水酸基を保護して得られる。
即ち、 一般式 （V) で示される化合物の還元は、 一般式 （【1) で示される化 合物の水酸基の立体 （* 1 ) がラセミの場合は、 ボランなどの還元剤を使用する ことにより得られる。
また、 一般式 （II) における * 1に関して、 Rまたは Sの光学異性体を得よ うとする場合には、 一般式 （VI)
(VI)
Figure imgf000027_0002
などのキラル補助剤を用いて行えばよい。 即ち、 一股式 （V) で示される化合物 を前記のキラル補助剤の存在下、 ボランで還元することにより得られる。 上記の 還元反応は、 テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うことが好ましい。 これらの キラル補助剤の調製およびその反応は文献 （コーリ一 （E. J. C o r e y) ら 、 ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー （J. O r g. Ch em) 5 6巻、 4 4 2頁、 1 9 9 1年） に従って行えばよい。 —股式 （V) で示される^合物を還元後、 臭素原子 （ブロム体） からヨウ素 原子への置換が必要とされる場合には、 上述の還元して得られた化合物をさらに アセトンなどの溶媒中、 ブロム体に対して 3乃至 1 0倍モルのヨウ化ナトリウム などのヨウ素化剤と還流温度で 1乃至 3時間加熱する方法が例示される。
その後、 さらに前述の水酸基の保護の方法により、 水酸基をトリェチルシリ ル基などの保護基で保護することにより、 一 式 （Π) の化合物を得ることがで きる。
—股式 （V) で示される化合物は公知であり、 文献 （例えば、 ラーセン （A . A. L a r s e n) ら、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー （ J . Me d. Ch em. ) 1 967年、 1 0巻、 462頁あるいはカイザー （C. Ka i s e r) ら、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリ一 （J. Me d. Ch em. ) l 974年、 1 7巻、 49頁） に記載の方法により合成できる。
—方、 一股式 （ΠΙ)の化合物は、 一般式 （VII)
Figure imgf000028_0001
[式中、 Yはァミンの保護基を意味し、 R6 および *2 は前記とそれぞれ同じ意 味を示す。 ] で示される化合物と一股式 （VIH)
Figure imgf000028_0002
[式中、 X、 R7'、 R''および R9'は前記とそれぞれ同じ意味を示す。 ] で示さ れる化合物とを反応させることにより得られる。 Yがァミンの保護基であり、 ァ ミンの保護基として通常使用されるものであれば特に限定されないが、 例えば通 常容易に脱保護できるベンジルォキシカルボニル基、 置換したベンジルォキシカ ルポニル基または t一ブトキシカルボニル基、 あるいはァセチル基またはトリフ 口ロアセチル基などが挙げられる。
一般式 （VH)と一般式 （ν【Π) との反応は、 有機溶媒中、 通常塩基存在下室 温から選択した溶媒の還流温度までの間で行うことが例示される。 溶媒としてジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニトリル、 ジグリム、 テト ラヒ ドロフランが挙げられ、 塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 水素化ナトリ ゥム、 ナトリウムメ トキシドなどを一股式 （VIII) に対して 1及至 1 0倍モル使 用することが好ましい。
反応が遅いときは、 ブルティン ケミカル ソサエティ一 ジャパン 1 9 82年、 55巻、 2504頁 （Bu l l. Ch em. S o c . J p n. , 55, 2504 ) に記載の方法に従って、 あるいはその改良法を用いて一般式 （1Π) ( Yがァミ ンの保護基を意味する。 ） を合成することができる。 一例として、 ジメ チルホルムアミ ドあるいはァセトニトリル中、 アルコールに対して一般式 （VII) の化合物を 2及至 5倍モル、 40%フッ化カリウム一アルミナを 5及至 1 0倍モ ノレ、 改良法としては、 さらにヨウ化カリウムを 0. 1及至 0. 5当量加え、 室温 から 90°Cで反応させる。
さらに、 ァミンの保護基 Yを脱保護することにより、 一般式 （III) (Yは水 素原子を意味する。 ） のァミン化合物が得られる。 脱保護は常法、 例えばメタノ ールなどの溶媒中、 パラジウム一炭素を触媒として水素分解するか、 臭化水素 - 酢酸で処理することにより脱保護できる。 また、 保護基 Yがァセチル基あるいは トリフロロァセチル基の場合はメタノールなどの溶媒中アル力リで処理すること により一般式 （ΠΙ) (Yは水素原子を意味する。 ） が得られる。
一般式 （VII)の化合物は、 市販品の R6 、 *2を有するァミノアルコールを まず、 保護基 Yでァミンを保護し、 次に水酸基を常法によりブロム化して合成で きる。 また、 容易入取可能なアミノブロム体があれば、 保護基 Yでァミンを保護 して得られる。 一例として、 市販の 2—プロモェチルァミ ン · HB r塩の塩化メ チレン中トリェチルァミンの^在下、 ベンジルォキシカルボ二ルと氷冷下反応さ せることが例示される。
一般式 （VIII) の化合物は、 Xが二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子の 場合と Xがメチレン基の場合で、 それぞれ以下のような方法で製造できる。
まず、 Xが二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子の場合において、 R8'お よび Rs 'が水素原子で、 R7'が水素原子、 ァセチルァミノ基または保護基 A''で 保護された水酸基の場合は次のような方法で製造できる。
すなわち、 市販である 2—ヒドロキシカルバゾール、 3—メ トキシジベンゾ フランまたは 3—ヒドロキシジベンゾチォフェン （H. Ku d 0 e t a 1 , J. He t e r o c y c l . Chem. , 22 (1) , 21 5-2 1 8, 1 98 5) を出発物質として用いて一般式 （VI【I) の化合物が得られる。 R7'が水素原 子以外の置換基である場合には、 例えば、 市販の 2—ヒドロキシカルバブールの 水酸基をべンジル化した後に、 ニトロ化 （置換基 R7'の位置に導入） し、 引き銃 き還元しアミノ基とする。 アミノ基をァセチル化するか、 あるいはジァゾ化し、 水酸基を導入して、 水酸基の保護基 A 'で保護し、 ベンジル基を脱保護して、 一 般式 （VIII) の化合物が得られる。
ニトロ化は化学文献に記載された常法が用いられるが、 一例としてべンジル 保護した化合物を酢酸中、 当量の希釈した発理硝酸を用いて、 室温から 6 (TCで 行うことが例示される。 さらにニトロ基の還元反応は、 通常使用される方法、 た とえばメタノールなどの溶媒中、 酸化白金の触媒存在下、 室温で水素化するかあ るいは鉄粉または 2価のスズ存在下、 塩酸を用いて、 室温から還流温度で還元す る。 生成したアミンを塩化メチレンなどの溶媒中ァセチルクロリ ドで 0°Cから室 温でァセチル化するか、 あるいはァミンを亜硝酸ナトリウ厶などでジアブ化し、 生成したジァゾ二ゥム塩を酸性水溶液中で熱分解させて、 水酸基を導入し、 前述 した水酸基の保護法により保護基 A ' 'で保護し、 最後にベンジル基を脱保護する c 次に、 Xが二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子の場合において、 R7'お よび Ra 'が水素原子で、 R8'が水素原子、 ァセチルァミノ基または保護基 A''で 保護された水酸基の場合は次のような方法で製造できる。 即ち、 一般式 （IX)
Figure imgf000031_0001
[式中、 Xは二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を意味する。 ] で示される 公知の化合物、 2—ァセチルカルバブ一ル （J. B. Ky z i 01 e t a 1 , Te t r ahe d r on, 36, 30 1 7 - 30 1 9, 1 980) 、 3 -ァセ チルジベンゾフラン （M. I. Shevchuk e t a 1 , Z h. 0 b s h c h. Kh im. , 40 (8) , 1 71 7— 1 725, 1 970) または 3—ァ セチルジベンゾチォフェン （Pho s pho r u s, S u 1 f u r S i 1 i c on Re l a t. E l em. , 72 ( 1 -4) , 1 3 - 3 1, 1 992や E. C a m a g i n e e t a】， J. He t e r o c yc l e. Ch em. , 6
( 4 ) , 5 1 7 - 522, 1 969 ) を出発物質として用いて合成できる。 R'' が水素原子以外の置換基である場合には、 例えば、 2—ァセチルカルバゾ一ルを ニトロ化 （置換基 R8'の位置に導入） し、 引き続きニトロ基を還元しァミノ基と する。 アミノ基をァセチル化するか、 あるいはジァゾ化し、 水酸基を導入して、 水酸基の保護基 A' 'で保護する。
斯く して得られたァセチル基を有する化合物から一般式 （VIII) の化合物を 得る （即ち、 ァセチル基を水酸基とすること） には、 例えば、 力ルバブールの 2 位のァセチル基を過酸で酸化しァセチルォキシ基とし、 次いで加水分解すればよ い。 ァセチル基を過酸で酸化し、 加水分解する反応以外は前述の置換基 R7'の導 入方法に準じて行える。 過酸での酸化は塩化メチレンなどの溶媒中 m—クロ口過 安息香酸とリン酸水素 2ナトリゥムを用いて室温で行い、 水一エタノールの混合 溶媒中水酸化ナトリゥムで加水分解する。
また、 一股式 （VIII) の化合物において、 Xがメチレン基の場合 （フルォレ ン） は、 R7'および R*'は水素原子であり、 R9'が水素原子、 ァセチルァミノ基 の化合物は公知 （市販品とし Tは、 例えば、 セーラー （Sa 1 0 r) 社製が例示 される。 ） である。 また、 R9'が保護基 で保護された水酸基の場合は、 フル オレンの水酸基をべンジル基で保護し、 ァセチルァミノ基のァセチル基を脱保護 し、 生成したアミンをジァゾ化し、 ジァゾ二ゥム塩を経由して水酸基を導入し、 水酸基の保護基 A''で保護して、 最後にベンジル基を脱保護して得られる。 これ ら一連の反応は、 前述した方法により行える。
さらにまた、 一般式 （ΠΙ)の化合物において、 R7'、 R"\ Re 'のいずれか が保護基 A' 'で保護された水酸基の化合物を得る場合の別法として、 以下の方法 が挙げられる。 即ち、 一般式 （HI) (Yはアミ ンの保護基を意味し、 Xに応じて R7'、 R8'および Re 'はそれぞれァセチルァミノ基を示し、 R8 および * 2は前 記とそれぞれ同じ意味を有する。 ） で示される化合物のァセチルァミノ基のァセ チル基を加水分解しアミノ基とする。 そのアミノ基をジァゾ化し、 水酸基を導入 して、 水酸基を保護基 A''で保護し、 ァミンの保護基 Yを脱保護することにより 、 一股式 （ΠΙ) (Yは水素原子を意味する。 ） の化合物が得られる。
また、 さらに別法として、 一般式 （IV)
Figure imgf000032_0001
[式中、 Y' は水素原子またはァミンの保護基を意味する。 R1' A' 、 Rs 、 X、 R7'、 R*'、 R9\ * 1および *2は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で示される化合物を重要な合成中間体として用いて、 一股式 （ I) (Rは水素原 子を意味する。 ） を得る方法が举げられる。
なお、 一般式（IV)で示される化合物を製造するに当たっては、 前記の一股式
(II) (R2'がニトロ基を意味する。 ） と一股式 （ΠΙ) (Yは水素原子を意味す る。 ） とをカップリング反応させ、 必要に応じてその反応の生成物のアミンを保 護することにより調整し得る。 一般式（IV)の置換基 Y' におけるァミ ンの保護基 は、 前述の置換基 Yにおけるァ'ミンの保護基と同様であり、 その導入、 脱保護も 同様に行うことができる。
一般式 （IV) で示される化合物を合成中間体として用いて、 一般式 （ I) を 得る方法としては、 例えば以下の方法が例示される。 即ち、 先ず、 一般式 UV) で示される化合物を還元して （即ちその化合物のニトロ基を還元） 、 一般式 （X)
Figure imgf000033_0001
[式中、 Y' はァミンの保護基を意味する。 R''、 A' 、 R6 、 X、 R7'、 R，' 、 R9'、 * 1および *2 は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で示される化合 物を得る。
この還元に際しては、 一股式 UV) における置換基 Y' が水素原子である場 合には、 予めァミンの保護基となしておくことが好ましく、 その還元反応は、 例 えば、 メタノールなどの溶媒中、 酸化白金の触媒存在下で水素化するか、 あるい は鉄粉または 2価のスズ存在下、 塩酸を用いた系などで行うことができる。
次いで、 R3 における種々の置換基となす必要に応じて、 一般式 （X) で示 される化合物を、 文献 （カイザ一 （C. Ka i s e r) ら、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー （J. Med. Chem. ) 1 974年、 1 7巻、 49頁） に記載の方法を用いてァミン （ァニリン） のホルミル化、 スルホン化、 ウレァ化を実施することにより、 一般式 （XI)
Figure imgf000033_0002
[式中、 Y' 、 R''、 A' 、 R'3 、 Re 、 X、 R7'、 R，'、 尺''ぉょび* 1、.* 2は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 〗 で示される化合物を調製し、 水酸基の 保護基 A、 A' 、 Α''および Y' におけるァミ ンの保護基のうち、 存在する保護 基については前述した脱保護の方法により脱保護し、 一股式 （ I) (Rは水素原 子を意味する。 ） で示される化合物が得られる。
上記のホルミル化は、 例えば、 一股式 （X) をェチルギ酸エステル中で加熱 するか、 あるいはギ酸ー無水酢酸の系で氷冷から室温で反応させることにより行 うことができる。 またスルホン化は、 一般式 （X) の化合物のピリジンなどの溶 媒中、 R5 で置換されたスルホン酸ク αリ ドを氷冷から室温で反応させる例が举 げられる。 ウレァ化は、 一般式 （X) の水一酢酸の混合溶媒中、 シアン酸ナトリ ゥム （NaOCN) と室温乃至加熱下、 例えば 60eCで反応させる方法が例示さ れる。
別法として、 一般式 （II) の替わりに、 一般式 （V) を用いて短工程でラセ ミ体を得る方法が挙げられる。 即ち、 一股式 （V)
Figure imgf000034_0001
[式中、 R1'および R2'は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で示される化合 物と一股式 （ΙΠ) (Yは水素原子を意味する。 ） とを反応させ、 生成したケトァ ミ ンを引き続き還元し、 保護基 A (但し、 R1 がべンジルォキシ基であり、 保護 基 Aがべンジル基である場合には保護基 Aの脱保護はしない。 ） 、 、 Α'" および R3'におけるァミノ基の保護基を前述した方法で脱保護することにより、 —般式 （ I) (式中、 Rは水素原子を示し、 R1 、 R2 、 R6 、 X、 R7 、 R' 、 RB および *1 、 *2は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ） の化合物が得ら れる。
一般式 （V) と一般式 （Π【）との反応は、 文献 （ラーセン （A. A. L a r s en) ら、 ジャーナル オフ '· メデイシナル ケミスト リー （J. Me d. C h em. ) 1 967年、 1 0巻、 462頁） に記載の方法を改良し、 ァセトニト リル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシドな どの極性溶媒中、 酸のトラップ剤としてァミ ンの存在下、 非存在下氷冷下から 6 0°Cで反応させ、 引き続きカルボ二ル基を水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァ ノホウ素ナトリウ厶などの還元剤で氷冷下から室温で還元し、 さらに保護基を脱 保護する。 この反応では、 * 1はラセミ混合物になり、 光学活性体を得るには、 後で述べる方法による光学分割が必要である。
(製造法 B) 製造法 Aの別法として、 光学活性体およびラセミ体を得る方法 として、 エポキシ体を用いる方法が挙げられる。 即ち、 一股式 （ΧΠ)
Figure imgf000035_0001
[式中、 R 、 R2'および * 1は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で示され る化合物と一股式 （III) (Yは水素原子を意味し、 X、 R6 、 R7'、 R8'、 R'" および * 2は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ） の化合物とを反応させ、 保護 基 A (但し、 R1 がべンジルォキシ基であり、 保護基 Aがべンジル基である場合 には保護基 Aの脱保護はしない。 ） 、 Α''、 Α'" および R3'におけるアミノ基 の保護基あるいは R におけるァセチル保護基を製造法 Aで述べた方法で脱保護 することにより一般式 （ I) (式中、 Rは水素原子を示し、 R1 、 R2 、 Rs 、 X、 R7 、 R8 、 R9 および *1 、 *2は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ） の化合物を調製する方法である。
一般式 （ΧΠ)で示される化合物と一般式 （U0で示される化合物との反応は 、 通常の媒体、 例えばジメチルスルホキシド、 直鎖状または環状エーテル、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどの有機溶媒中で行うことができる 。 一般式 （XII)で示される化合物、 および一般式 （ΙΠ)で示される化合物は、 等 モル使用することも多いが、 ましくは一般式 （111)で示される化合物を過剰量 使用することが行われる。 反応温度は、 適宜の温度が選択されるが、 迎常は室温 から選択された溶媒の還流温度が例示される。 反応時間は反応条件等により適宜 選択でき、 通常は収率が最大となるところで終了すれば良い。
また、 反応に際してはトリメチルシリルァセトアミ ド （TM S A ) 、 [N, 0—ビス （トリメチルシリルァセトアミ ド] 、 へキサメチルジシラザン （HMD S ) 、 ビス （トリメチルシリル） ウレァを加えると、 反応時問の短縮と収率向上 になるという報告 （テトラへドロン レターズ， 1 9 8 6 , 2 7 , 2 4 5 1 ) が あり、 この方法を適宜選択することができる。
一股式 （XI I)の化合物は公知であり、 化学文献に記載された常法により合成 できる。 一例として、 一般式 （XI I)の化合物は、 スチレンまたは置換スチレンを 過酸 （例えば、 メタクロ口過安息香酸） により酸化するか、 或いは、 ジャーナル ォブ アメリカン ケミカル ソサエティ一 （J . Am. C h e m. S o c . ) . 1 9 5 6年、 8 7巻、 1 3 5 3頁に記載のジメチルスルホニゥム メチルイ ミ ドまたはジメチルスルホキソニゥム メチルイリ ドと対応する R ''または R 2' で置換された置換べンズアルデヒドとを反応させる方法により製造できる。
光学的に活性な一般式 （XI I)の製造は、 一般式 （I I) の化合物、 または、 α
—炭素原子 （* 1 ) が望ましい絶対配置にある置換マンデル酸誘導体を対応する グリコール誘導体に還元し、 生成した第 1級アルコールをトシル化またはメシル 化するか、 あるいはハロゲン化し、 得られた化合物を通常の分子内求核置換反応 の条件下で、 アルカリ金属水酸化物のような強 、塩基を用いて環化することによ つて得られる。
(製造法 C ) また、 製造法 Aの別法として、 ラセミ体を得る方法として一股 式 (xm)
Figure imgf000036_0001
[式中、 Ι^'、 R2'は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で示されるフエニル ダリオキサールと一般式 （ΙΠ) (Yは水素原子を意味し、 X、 R6 、 R7'、 R8' 、 R9'および * 2は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ） で示されるァミンとの 縮合反応および得られた生成物の還元反応からなる方法で、 最後に保護基 A (但 し、 R' がべンジルォキシ基であり、 保護基 Aがべンジル基である場合には保護 基 Aの脱保護はしない。 ） 、 Α''、 Α'" および R3'におけるァミノ基の保護基 あるいは R におけるァセチル保護基を製造法 Aで述べた方法で脱保護すること により、 一般式 （ I ) (式中、 Rは水素原子を示し、 R' 、 R2 、 R6 、 X、 R 7 、 R8 、 R9 および *1 、 *2 は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ） の化合 物が得られる。
この反応は、 通常、 媒体中で行われ、 まず縮合反応で得られたシッフ塩基を さらに還元するのと同時にォキソ基をヒドロキシ基に還元し得る適当な還元剤の 存在下に行われる。 還元剤としては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シ ァノホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素リチウム等が挙げられる。 フエニル グリオキサールの量はアミンに対して 1及至 3倍モル、 好ましくは 1及至に 5 倍モル使用される。 反応温度は、 適宜の温度が選択されるが、 通常は室温から選 択された溶媒の還流温度が例示される。 反応時間は反応条件等により適宜選択で き、 通常は収率が最大となるところで終了すれば良い。 一例として、 これらの反 応は、 メタノール、 エタノールのようなアルコール系溶媒中で、 好ましくは低温 で水素化ホウ素ナトリウムの存在下に行われる。
一般式 （ΧΠΙ) の化合物は、 R 、 R2'で置換されたァセ トフヱノ ン類を水 またはたとえばジォキサンゃテトラヒドロフラン等の環状エーテルのような有機 溶媒中で、 二酸化セレンのような酸化剤で酸化することにより、 容易に得ること ができる。 また、 別の方法としてジャーナル ォブ アメリカン ケミカル ソ サエティ一 （ J. Am. C h em. S o c . ) 、 1 957年、 79巻、 6562 頁に記載の方法に従い製造できる。
(製造法 D) また、 製造法 A、 Bおよび Cの別法として、 一般式 （XIV)
Figure imgf000038_0001
[式中、 R''、 R2'および *1 は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で示され るァミンと、 一股式 （XV)
Figure imgf000038_0002
[式中、 RS 、 X、 R7'、 R 、 R および *2 は前記とそれぞれ同じ意味を有 し、 Zは脱離基である。 ] で示される化合物との反応であり、 最後に保護基 A ( 但し、 R1 がべンジルォキシ基であり、 保護基 Aがべンジル基である場合には保 護基 Aの脱保護はしない。 ） 、 Α''、 Α'" および R3'におけるァミノ基の保護 基あるいは R 11におけるァセチル保護基を製造法 Aで述べた方法で脱保護するこ とにより、 一般式 （ I ) (式中、 Rは水素原子を示し、 R' 、 R2 、 Re 、 X、 R7 、 Re 、 R9 および *1 、 *2 は前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ） の化 合物が得られる。
ァミ ンとのカップリング反応は有機溶媒中、 必要ならば第三級ァミ ン （例え ばトリエチルァミンなど） のようなプロトン受容体の存在下で行い、 一般式 （ I ) の化合物が得られる。 脱離基とは、 クロル、 ブロム、 またはヨウ素あるいはメ シル基、 トシル基などのスルホン酸エステル等の上記反応に際して脱離する基を 意味する。 反応条件等の一例を示すと、 一股式 （XiV)のァミンの使用量は、 一般 式 （XV) で示される化合物に対して 1及至 1 0倍モル使用される。
この反応は遅いので、 ォ一トクレーブ中で行うのが好ましく、 使用される溶 媒として、 メタノール、 エタノール、 ブタノ一ルのようなアルコール類、 塩化メ チレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化水素、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ンを挙げることができる。 反)^温度は、 一般に 1 0及至 1 50'Cであり、 好まし くは 70eC及至 1 30でである。 反応時間は、 一股に 5及至 1 00時間である。
一般式 （XIV)の化合物は R 、 R2'で置換された置換マンデロニトリルの水 素添加、 たとえばラネ一ニッケルなどの触媒存在下に反応させることにより得ら れる。 置換マンデロニトリルは置換べンズアルデヒドとシアン化水素あるいはシ アン化ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムとの反応からラセミ化合物として得ら れ、 通常行われている方法および技術に従って、 適宜選択された光学活性酸とジ ァステレオ異性体の塩を形成することにより、 光学活性異性体に容易に分離する ことができる。 また、 光学活性な一股式 （XIV)の化合物は、 光学活性な置換マン デロニトリルを加水分解することにより得られる光学活性なカルボン酸を通常使 用されている縮合剤の存在下アンモニアと反応させ、 引き続き還元することによ り得られる。
一般式 （XV) の化合物は、 一般式 （V【II) で示されるフエノール類と一般式 (XVI)
Figure imgf000039_0001
[式中、 R6 、 *2 は前記とそれぞれ同じ意味であり、 B' はハロゲン原子であ る。 ] で示される化合物あるいは一般式 （XVil)
Figure imgf000039_0002
[式中、 Rs 、 *2 は前記とそれぞれ同じ意味である。 ] で示される化合物を製 造法 Aの中で述べた一股式 （III)の化合物を合成する条件で反応せしめ、 さらに 一般式 （XVI)の化合物との反応で生成したアルコールを常法により トシル化、 メ シル化することにより得られる。
(製造法 E)—般式 （I) (Rはメチル基を意味する。 ） の化合物は、 製造 法 A、 B、 Cまたは Dで製造じた一般式 （ I) (Rは水素原子を意味する。 ） の 化合物を通常使用されている酸性条件下でアルコールをメチル化する方法を用い て製造することができる。 例えば、 一般式 （ I) (Rは水素原子を意味する。 ） の化合物をメタノール中、 塩化水素で室温から溶媒の沸点温度条件下で、 加熱す ることにより一般式 （ I ) (Rはメチル基を意味する。 ） の化合物を製造するこ とができる。 また一股式 （ I) で Rが水素原子の化合物を製造する過程で生成す るァミン化合物 （水酸基の保護基 A' がある場合は前述した方法により脱保護す る。 ） をァミンの保護基 Y' で保護した一般式 (XVHI)
(XVIII)
Figure imgf000040_0001
[式中、 R 、 R2'、 R6 、 Y' 、 X、 R7'、 R，'、 R8'および * 1、 * 2は前 記とそれぞれ同じ意味である。 〗 で示される化合物を通常用いられる方法により 、 アルコールをメチル化する。 前記に記截の脱保護法を用いて、 ァミンの保護基 Y' 、 つづいて保護基 A (但し、 R1 がべンジルォキシ基であり、 保護基 Aがべ ンジル基である場合には保護基 Aの脱保護はしない。 ） 、 Α''、 Α'" および R 3'におけるァミノ基の保護基 （但し存在するものについてのみ） あるいは R''に おけるァセチル保護基を脱保護することにより、 一股式 （Ί) (式中、 Rはメチ ル基を示し、 R1 、 R2 、 R6 、 X、 R7 、 R8 、 R9 および *1 、 *2は前記 とそれぞれ同じ意味を有する。 ） の化合物が得られる。
アルコールのメチル化の具体的な例として、 アルコールと 1乃至 5当量のョ ゥ化メチルあるいは臭化メチルを炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 水酸化ナト リウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基存在下、 ジメチルスルホキシド、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメ トキシェタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、 室温から溶媒の還流温度の範囲で反応させることが举げられる。 また、 別法とし て、 アルコールの水酸化ナトリウムあるいは水酸化力リウムなどのアル力リ溶液
(水あるいはメタノールを溶媒とする。 ） に 2乃至 1 0当量の硫酸ジメチルを加 え、 室温から溶媒の還流温度で反応させることが挙げられる。
本発明に記載の種々の化合物は、 必要により精製してもよく、 通常公知の各 種のクロマトグラフィー （カラム、 フラッシュカラム、 薄層、 高速液体） を用い て、 例えば本願明細書の R f 値等を指摞として実施することができる。
前述の通り、 一股式 （ I ) の化合物は、 4つまたは 2つの異なる異性体とし て存在し得る。 本発明方法は、 純粋異性体およびラセミ混合物の双方を与え得る c 上記で説明した反応は、 関与する立体化学を変化させるものではない。
従って、 不斉炭素を有しない一般式 （V) または一般式 （XI I I) の化合物か ら出発して、 あるいはラセミ化合物としての一般式 （H) 、 （ΧΠ)または （XIV) の化合物から出発して、 あるいはラセミ化合物として一股式 （I I I)または （XV) の化合物から出発して、 異性体の混合物 （R, R ) 、 （R, S ) 、 （S , S ) お よび （S , R ) が得られる。 同様に、 一般式 （Π 0または （XV) の化合物の純粋 異性体、 例えば、 一般式 （I I I)の R異性体から出発して、 2種の異性体のみの混 合物 （R, R ) および （S , R ) の混合物が得られ、 さらに一般式 （I I) 、 （XI 【）または （XIV)の化合物の光学的に活性な異性体を使用するならば、 純粋な異性 体が得られる。
あるいは 4種または 2種の異性体の混合物が得られた場合には、 樟脳スルホ ン酸、 マンデル酸、 置換マンデル酸のような光学的に活性な酸との付加塩として 分別晶析などの適当な方法により分離できる。 分別晶析は、 適当な溶媒、 好まし くは低級アル力ノール （例えば、 エタノール、 イソブロパノールおよびその混合 物） を使用して行うことができる。
各組の鏡像異性体は、 ジァステレオマー塩の形成、 光学活性カラムを使用す るクロマトグラフィ一あるいはその他の手段により、 純粋異性体に分離できる。 出発原料の一方が光学的に活性である場合には、 このようにして得られたジァス テレオマーの混合物は、 上記の手法により純粋異性体に分離される。 光学活性の 異性体に分離精製することにより、 より高活性の異性体のみを使用する為に効果 の向上あるいは副作用の解離などが可能であり、 医薬として好ましい。
本発明における一般式 （ I ) の化合物の塩には、 公知の塩が挙げられ、 例え ば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硫酸水素塩、 リン酸二水素塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 グルコン酸塩、 メタンスルホン酸塩や、 あるいは樟脳スルホン酸、 マンデル酸、 置換マンデル酸のような光学的に活性な 酸との付加塩が含まれるが、 医薬的に許容される塩が特に好ましい。
—股式 （ I ) の化合物からその塩となす場合には、 一般式 （ I ) の化合物を メタノール、 エタノールなどのアルコール類に溶解し、 当量もしくは数倍量の酸 成分を加えることにより、 それらの酸付加塩を得ることができる。 用いられる酸 成分としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硫酸水素、 リン酸二水素、 クェン酸、 マレイン酸、 酒石酸、 フマル酸、 グルコン酸、 メタンスルホン酸などの医薬的に 許容される鉱酸または有機酸を挙げることができる。
本発明の 3環性化合物およびその薬学的に許容される塩は、 毒性が認められ ず医薬として有用であって、 例えば、 3作動活性を有することから、 3 3関連 疾患の治療および予防に用いられる医薬として利用できる。 /3 3関連疾患は、 β 3アドレナリンレセブ夕一により媒介される作動活性により改善され得る疾患の 総称であり、 例えば、 糖尿病、 肥満、 高脂血症、 消化器系疾患 （好ましくは消化 器系の異常運動または滑癟） 、 镞病が举げられる。 特に本発明では、 糖尿病、 肥 潢、 および高脂血症が好ましい例として挙げられる。 即ち、 血糖低下作用を示す ことから、 糖尿病の予防および治療薬に、 また脂肪分解作用を示すことから、 高 脂血症の予防 .治療薬、 肥満の治療薬として有用である。
本発明の医薬を製造するに当たっては、 有効量の一般式 （ I ) で示される 3 環性化合物またはその塩に、 必要により薬学的に許容される担体を添加して、 医 薬組成物となすことが好ましい。 薬学的に許容される担体としては、 陚形剤、 力 ルポキシメチルセルロースなどの結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 添加剤などが例示さ れる。 本発明化合物をヒトに投与する際は、 錠剤、 粉末、 顆粒、 カプセル、 糖衣錠 、 液剤、 シロップ剤等の形で経口投与することができる。 その他に注射剤等の非 経口投与も可能である。 その投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状の度合いによつ ても変わるが、 一般には成人 1日あたり、 0. 0 1〜200 Omgを 1回または 数回に分けて投与される。 投与期間は、 数週間及至数ケ月の連日投与が一般的で あるが、 患者の症状により、 1日投与量、 投与期間ともに増減することができる。 発明の実施の態様
以下の実施例により、 本発明をさらに説明するが、 本発明はこれに限定され るものではない。
薄層クロマトグラフィー （TLC) は、 Pr e c oa t e d s i 1 i c a ge l 60 F 254 (MERCK社製） を使用した。 クロ口ホルム ： メタ ノール （ 1 00 : 1〜4 : 1) または、 醉酸ェチル： n—へキサン （ 1 00 : 0 〜1 ： 1 0) により展開後、 UV ( 254 nm) 照射、 ニンヒ ドリ ンによる呈色 により確認した。 TLCの R f値は遊離ァミンの値を示す。 有機溶媒を乾燥とは 、 無水硫酸マグネシウム或いは無水硫酸ナト リウムを使用した。 カラムクロマト グラフィ一は、 シリカゲル （Wa ko— ge 1 C- 200 ：和光純薬社製） を使 用し、 フラッシュカラムクロマトグラフィーは、 s i l i c a ge l 60 ( 230〜 400メッシュ ； MERCK社製） を使用した。 分取薄層クロマトグラ フィー （PTLC) は、 Pr e c oa t ed s i l i c a ge l 60 F 254 20 x 20 cm 2 mm (ME R C K社製） を使用した。 溶出はクロ口 ホルム： メタノール = 1 ： 1で実施した。
核磁気共鳴スぺク トル （NMR) の測定には、 G em i n i— 300 (FT -NMR, Va r i a n社） を用いて測定した。 溶媒は特記しない限り重クロ口 ホルムを用い、 化学シフトはテトラメチルシラン （TMS) を内部標準として用 い、 δ (ppm) で、 また結合定数は J (Hz) で示した。 マススぺク トル （M S) は、 JEOL— JMS— SX 1 02を用い、 高速電子衝突マススぺク トラム (FAB-MS) により測定した。 測定結果は第 1表に示した。 実施例 1
(土） — N— [5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェ チルァミノ] — 1—ヒドロキシェチル] — 2—べンジルォキシフエニル] メタン スルホンアミ ド塩酸塩
A. 2—べンジルォキシカルボニルアミノー 1一ブロモェ夕ン （中間体 0) の合成
2—プロモェチルァミン塩酸塩 （25 g、 東京化成社製） とトリエチルァミ ン （ 34m l ) の塩化メチレン （ 450 m l ) 溶液に、 氷冷撹拌下べンジルォキ シカルボニルクロリ ド （ 1 9m 1 ) を 20分かけて滴下し、 室温にて 1 9時間撹 拌した. 反応混合物を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を乾燥 後減圧下に溶媒留去した。 残渣を氷冷し、 結晶を據取し、 へキサンで洗浄し標記 化合物 （2 9. 4 g) を得た。 R f ： 0. 5 8 (クロ口ホルム）
B. 9 H— 2— （ 2—ベンジルォキンカルボニルアミノエトキシ） 力ルバブ —ル （中間体 1 ) の合成
2—ヒ ドロキシカルバブール （ 252mg、 アルドリッチ社製） と炭酸カリ ゥム （292mg) のジメチルホルムアミ ド （4m l ) 溶液に、 中間体 0 (4 5 2mg) を加え 7 O'Cで 72時間加熱した。 酢酸ェチルと水を加え、 抽出後水洗 し有機層を乾燥後減圧下溶媒を留去し、 カラムクロマトグラフィー （メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 00) で精製し、 標記化合物 （ 1 84. 7mg) を得た。
R f ： 0. 77 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
C. 2- ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミン （中間体 2) の合成
中間体 1 (62 Omg) に 30%臭化水素酢酸溶液 （5m l ) を加え、 室温 で 1. 5時間撹拌した。 氷冷下、 ジェチルェ一テルを加え、 析出した沈澱を據取 した。 水と Na OHを加え pH l 0に調整後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾 燥後溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 （3 1 1. 3mg) を得た。 R f : 0. 0 8 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
D. (土） 一 N— [5 - [2— [2— （9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ベンジルォキンフエニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
'無水ァセトニトリル （4 0m 1 ) —無水ジメチルホルムアミ ド （4m 1 ) 混 合溶媒中の中間体 2 ( 5 0 Omg) の溶液に、 無水ァセトニトリル （ 1 Om l ) 中の 2 -プロモー 1一 [4一ベンジルォキシ— 3— [ (メチルスルホニル） アミ ノ ] フエニル] エタノ ン （中間体 3) (ラ一セン （A. A. L a r s e n) ら、 J. Me d. C h em. , 1 0, 4 62- 4 72 ( 1 9 67) により報告された 方法により調製） （ 6 1 7mg、 70 %純度） の溶液をアルゴン雰囲気下、 0。C にて加え 8 3分間撹拌した。
次いでこの混合物を室温 （〜22で） に温め、 79分間撹拌した。 この混合 物に無水エタノール （30m l ) 中の水素化ホウ素ナトリウム （352 mg) の 溶液を室温にて加えた。 8 1分間撹拌後 1. 0規定塩酸で反応を停止させ （pH 4) 、 ついでエタノールァミ ン （0. 8 9 g) を加えた。 1 0分間撹拌後、 混合 物を醉酸ェチル （ 1 0 0m l ) で希釈し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し （ 1 00 m 1 X 3 ) 、 乾燥後滅圧下濃縮して 1. 0 9 gの粗生成物を得た。
これをカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル〜 1 /8 ： メタノール Zクロ 口ホルム） で锖製し、 摞記化合物の遊離のァミン （ 1 9 5mg) を得た。 R f ： 0. 4 1 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) 一部 （4 6mg) に 0. 1 N 塩化水素 エタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩 （標記化合物） とし、 減圧下 溶媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 折出した沈澱を濂取し、 ジェ チルエーテルで洗浄し、 50°Cで減圧乾燥して標記化合物 （4 8. 5mg) の粉 末を得た。 実施例 2
(土） 一 N— [5 - [2— [2 - ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフヱニル] メタンスル ホンアミ ド塩酸塩
実施例 1の化合物の塩酸塩 （753 mg) を 1気圧の水素下、 1 0%パラジ ゥムノ炭素 （Me r c k社） （4 06mg) およびメタノール （8 5m l ) を用 いて水素化分解した （室温、 2. 5時間） 。 触媒をセライト濂過し、 クロ口ホル ム、 メタノールで洗浄した。 據液および洗浄液を合一し、 減圧下溶媒を留去して 、 摞記化合物 （52 Omg) を微黄色の粉末性固体して得た。 R f : 0. 1 1 ( メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 実施例 3
(土） 一 N— [5 - [2— [ 2 - (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ベンジルォキシフエニル] メタンスル ホンアミ ド
A. 3—ヒ ドロキシジベンゾフランの合成
3—メ トキシジベンゾフラン （SAL OR社、 1 g) の塩化メチレン （5m 1 ) 溶液に氷冷アルゴン雰囲気下、 Ι Νί三臭化ホウ素 塩化メチレン溶液 （ 1 0 . 2m l ) を滴下して加えた。 氷冷下 30分間撹拌し、 ついで室温まで温め 35 分間撹拌した。 氷冷下、 水 （2 6m l ) を一気に加え激しく撹拌しながら 30分 かけて室温まで昇温した。 有機層を分取し水層を塩化メチレンで二回抽出した。 合一した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥後減圧下濃縮して標記化合物 （6 6 3. 1 mg) を得た。
B. 3— （2—ベンジルォキシカルボニルアミ ノエトキシ） ジベンゾフラン (中間体 4) の合成
実施例 1の工程 Bに記載の方法を用い、 3—ヒドロキシジベンゾフラン （3 2 1. 3mg) , 中間体 0 (5 4 l mg) 、 炭酸カリウム （ 1. 2 g) をジメチ ルホルムアミ ド （4. 5m l ) '中反応させた。 齚酸ェチルと水を加え、 抽出後水 洗し有機層を乾燥後減圧下溶媒を留去し、 カラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム） で精製し、 標記化合物 （5 74. 2mg) を得た。 R f ： 0. 4 0 (クロ 口ホルム）
C. 2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ン （中間体 5) の 合成
実施例 1の工程 Cに記載の方法を用い、 中間体 4 ( 554. 7 mg) 、 30 %臭化水素酢酸溶液 （7m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 氷冷下、 ジェチ ルエーテルを加え析出した沈澱を據取した。 水と Na OHを加え pH l 0に調整 後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾燥後溶媒を減圧下留去し標記化合物 （22 4. 6mg) を得た。 R f ： 0. 1 3 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 )
D. (土） 一 N— [5 - [2— [2— (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—べンジルォキシフエニル] メ夕 ンスルホンァミ ドの合成
実施例 1の工程 Dに記載の方法の変法を用い無水ァセトニトリル （4m l ) 一無水ジメチルァセ夕ミ ド （ 1 m 1 ) 混合溶媒中の中間体 5 ( 9 1. 6mg) の 溶液に無水ァセトニトリル （2m l ) 中の中間体 3 ( 227 mg 7 0 %純度） の溶液をアルゴン雰囲気下、 0。Cにて加え、 ついで、 トリェチルァミ ン （5 6.
3 1 ) を加え、 この混合物を室温 （〜 22 °C) に温め、 5 0分間撹拌した。 こ の混合物に水素化ホウ素ナトリウム （8 Omg) の無水エタノール （4m l ) 溶 液を室温にて加えた。 77分間撹拌後、 1規定塩酸で反応を停止させ （pH 4) 、 次いでエタノールァミン （ 1 23 // 1 ) を加えた。 1 0分間撹拌後、 混合物を 舴酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和食塩水で三回洗浄し、 乾燥後滅圧下濃縮して 粗生成物を得た。 これをカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜 3 1 00
： メタノール クロロホルム） で揞製し、 標記化合物 （52. 4mg) を得た。
R f ： 0. 37 (メタノール ： クロ口ホルム = 3 ： 1 00) " 実施例 4
(土） 一 N— [5 - [2— [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキン） ェチル ァミ ノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキンフエニル] メタンスルホン ァミ ド塩酸塩
実施例 2の方法を用い、 実施例 3の化合物 （52. 4mg) を 1気圧の水素 下、 .1 0%パラジウム 炭素 （3 Omg) およびメタノール （6. 4m l ) , 酢 酸 （4. 7 1 ) を用いて水素化分解した （室温、 1時間） 。 触媒をセライ ト滤 過し、 クロ口ホルム、 メタノールで洗浄した。 據液および洗浄液を合一し、 減圧 下溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え抽出し、 有機層を乾燥 後減圧下溶媒留去した。 0. 1規定塩化水素 Zエタノール （ 1. 1等量） を加え 塩酸塩とし、 標記化合物 （4 3. 3mg) を微橙色の粉末性固体として得た。 R f ： 0. 0 7 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 実施例 5
(土） 一 N— [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1—ヒ ドロキシェチル〕 一 2—フロロフエニル] メタンスルホン ァミ Γ·塩酸塩
2—ブロモー 1一 〔4一フロロ一 3— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ] フエ ニル] エタノ ンは、 中間体 3の合成法に準じて調製した （以下工程 A、 B、 C, D) o
A. 1 — [4—フロロ一 3—ニトロフエニル] エタノ ン （中間体 6) の合成 4' 一フロロァセトフヱノ ン （東京化成社製、 1 3. 88) を— 1 0でに冷 却した発堙硝酸 （ 1 00m 1 ) に、 搜拌しながら二回に分けて加えた。 室温まで 温めた後 4時間撹拌した。 この混合物を氷一水 （ 1. 0 1 ) にあけ、 酢酸ェチル ( 5 00 m l ) で抽出した。 有機閽を乾燥後減圧下溶媒留去した。 これをカラム クロマトグラフィー （9/1〜4 1 ： n—へキサンノ酢酸ェチル） で二回精製 し、 標記化合物 （4. 1 6 g) を得た。 R f ： 0. 5 0 (クロ口ホルム） B. 1一 [3—アミノー 4 '—フロロフエニル] エタノ ン （中間体 7) の合成 アルゴン置換した中間体 6 (4. 1 6 g) のメタノール （30 5 m 1 ) 溶液 に、 酸化白金 （無水、 1 8 9. 7mg) を加え室温下 1気圧水素にて還元した。 6時間撹拌後、 アルゴン置換し、 クロ口ホルムで希釈し據過した。 減圧下溶媒留 去し標記化合物 （3. 52 g) を得た。 R f ： 0. 4 7 (酢酸ェチル ： n—へキ サン = 1 : 1 )
C. 1— [4一フロロ一 3— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱニル] ェ 夕ノ ン （中間体 8) の合成
中間体 7 (3. 4 8 g) のピリジン （ 1 0 0m 1 ) 溶液に、 室温下、 メタン スルホニルクロリ ド （ 1. 9 3m l ) を加えた。 2. 5日撹拌後、 飽和塩化アン モニゥム溶液に注ぎ、 酢酸ェチル （ 200 m l ) で抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し （ 1 0 0m l X 3) 、 乾燥後減圧下濃縮して粗生成物を得た。 これを カラムクロマトグラフィー （ 1 Z1 ： n—へキサン Z酢酸ェチル） で精製し、 標 記化合物 （3. 9 g) を得た。 R f : 0. 23 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 )
D. 2—ブロモー 1一 [4一フロロ一 3— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ] フエニル] エタノ ン （中間体 9) の合成
中間体 8 ( 3. 9 g) の 1、 4—ジォキサン溶液 （50m l ) に、 撹拌下臭 素 （2. 83 g) を加えた。 この混合物を 6 0°Cに加温し 1時間撹拌した。 室温 まで冷却した後、 減圧下濃縮した。 残渣に水を加え析出物を砕き濾取した。 これ を冷エタノールで洗浄後、 乾燥しエタノールから再結晶し標記化合物 （3. 6 9 g) を得た。 R f : 0. 30 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2, 3回展開）
E. (土） — N— [5 - [2— [2 - ( 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] メタンス ルホンァミ ド塩酸塩の合成
実施例 1の工程 Dに記載の方法の変法を用い無水ァセトニトリル （20m l ) 一無水ジメチルホルムアミ ド （2m l ) 混合溶媒中の中間体 2 ( 22 6 mg) の 溶液に、 無水ァセトニトリル （'3m l ) 中の中間体 9 ( 3 1 Omg) の溶液をァ ルゴン雰囲気下、 0。Cにて加え、 ついで、 トリエチルァミ ン （ 1 03 1 ) を加 え、 この混合物を室温 （〜22eC) に温め、 5 0分間撹拌した。
この混合物に水素化ホウ素ナトリウム （ 1 8 9mg) の無水エタノール （ 1 5m l ) 溶液を室温にて加えた。 77分間撹拌後、 1規定塩酸で反応を停止させ (pH4) 、 ついでエタノールアミ ン （4 79 1 ) を加えた。 1 0分間撹拌後 、 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和食塩水で三回洗浄し、 乾燥後減圧 下濃縮して粗生成物を得た。 これをカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜 3 1 00 ： メタノールノクロロホルム） で精製し、 標記化合物の遊餱のアミン ( 239. 8 mg) を得た。 0. 1規定塩化水素/エタノール （ 1. 1等量） を 加え塩酸塩 （標記化合物） とし、 減圧下溶媒を留去した。 残澄にジェチルエーテ ルを加え、 析出した沈澱を濂取し、 熱エタノールで洗浄し、 5 (TCで減圧乾燥し て標記化合物 （ 1 2 1. 1 mg) の粉末を得た。 R f : 0. 37 (メタノール ： ク口口ホルム = 1 : 6) 実施例 6
(土） — N— [ 5 - [2— C 2 - ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 2—クロ口フエニル] メタンスルホン ァミ ド塩酸塩
2ーブロモー 1一 [4—クロロー 3— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエ ニル] エタノ ンは、 中間体 3の合成法に準じて、 実施例 5の工程 A、 B、 C、 D と同様に調製した。
A. 1— [4一クロロー 3—二トロフエニル] エタノ ン （中間体 1 0) の合 成
4' 一クロロアセトフヱノ ン （東京化成社製、 1 5. 5 g) を一 1 0°Cに冷 却した発煙硝酸 （ 1 00m l ) に、 撹拌しながら二回に分けて加えた。 室温まで 温めた後 4時間撹拌した。 この混合物を氷一水 （ 1. 6 1 ) にあけ、 酢酸ェチル ( 8 0 0 m l ) で抽出した。 有核層を乾燥後減圧下溶媒留去した。 これをカラム クロマトグラフィー （9Z1〜4Z1 ： n—へキサン 酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物 （ 1. 2 g) を得た。 R f : 0. 52 (クロ口ホルム）
B. 1一 [3—アミノー 4一クロロフヱニル] エタノ ン （中間体 1 1 ) の合 成
中間体 1 0 ( 1. 2 g) のメタノール （260m l ) 溶液に塩化スズ （II) (7. 6 3 g) 、 濃塩酸 （ 5. 4 8m 1 ) を加え室温にて 3. 5時間撹拌した。 混合物を濃縮し飽和重曹水で洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減圧下濃 縮して標記化合物 （ 97 Omg) を得た。 R f ： 0. 4 9 (酢酸ェチル ： n—へ キサン = 1 : 1 )
C. 1一 [4一クロ口一 3— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ ] フエニル] ェ 夕ノ ン （中間体 1 2) の合成
中間体 1 1 ( 970 m g ) のピリジン （5 0m l ) 溶液に、 室温下、 メタン スルホニルクロリ ド （4 8 7 // 1 ) を加えた。 2. 5日撹拌後、 飽和塩化アンモ ニゥム溶液に注ぎ、 酢酸ェチル （ 1 00m l ) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し （5 0m l X 3) 、 乾燥後減圧下濃縮して粗生成物を得た。 これをカラ ムクロマ トグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル ： 3Z2〜 1 Z 1 ) で精製し 、 標記化合物 （ 8 9 Omg) を得た。 R f ： 0. 4 1 (酢酸ェチル ： n—へキサ ン = 1 ： 1 )
D. 2—ブロモ— 1— [4一クロロー 3— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ] フエニル] エタノ ン （中間体 1 3) の合成
中間体 1 2 (890mg) の 1、 4一ジォキサン溶液 （ 1 0m l ) に撹拌下 、 臭素 （60 5 mg) を加えた。 この混合物を 60eCに加温し 1時間撹拌した。 室温まで冷却した後減圧下濃縮した。 残渣に水を加え析出物を砕き濾取した。 こ れを冷エタノールで洗浄後、 乾燥しエタノールから再結晶し標記化合物 （ 6 20 mg) を得た。 R f ： 0. 39 (鲊酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1 ) E. (土） 一 N— [5 - 〔2— [2— （9H—力ルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ〕 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンス ルホンァミ ド塩酸塩の合成
実施例 1の工程 Dに記載の方法の変法を用い、 無水ァセトニトリル （20m 1 ) 一無水ジメチルホルムァミ ド （2m 1 ) 混合溶媒中の中間体 2 ( 226 mg) の溶液に、 無水ァセトニトリル （3ml) 中の中間体 1 3 ( 327 mg) の溶液 をアルゴン雰囲気下、 0eCにて加え、 ついで、 トリェチルァミ ン （ 1 03〃 1 ) を加え、 この混合物を室温 （〜22'C) に温め、 50分間撹拌した。
この混合物に水素化ホウ素ナトリウム （ i 89mg) の無水エタノール （ 1 5m l ) 溶液を室温にて加えた。 77分間撹拌後、 1規定塩酸で反応を停止させ (pH4) 、 ついでエタノールァミ ン （ 479 ^ 1 ) を加えた。 1 0分間撹拌後 、 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和食塩水で三回洗浄し、 乾燥後、 減 圧下濃縮して粗生成物を得た。 これをカラムクロマトグラフィー （ΙΖΘ ΙΖ 6 ： メタノール クロ口ホルム） で精製し、 標記化合物の遊雜のァミン （ 1 29 . 8mg) を得た。 R f ： 0. 36 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 6)
0. 1 N塩化水素 Zェタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩 （搮記化合物） とし、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した沈澱を 濂取し、 エタノールから再結晶し、 50でで減圧乾燥して標記化合物 （34. 1 mg) の粉末を得た。 実施例 7
(土） 一 N— [3— [2 - [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩 無水ァセトニトリル （20ml) —無水ジメチルホル厶ァミ ド （ 2m 1 ) 混 合溶媒中の中間体 2 (21 9. 5mg) の溶液に、 無水ァセ卜二トリル （5m l ) 中の 2—プロモー 1— [3— (メチルスルホニル） ァミノフエニル] エタノン (中間体 1 4) (ラーセン （A. A. La r s en) ら、 J. e d. C h em
5 o . , 9, 8 8— 9 7 ( 1 9 6 6 ) により報告された方法により調製） （ 1 6 3. 6mg) の溶液をアルゴン雰囲気下、 0でにて加え 8 3分間撹拌した。
次いで、 この混合物を室温 （〜2 2て） に温め、 Ί 9分間撹拌した。 この混 合物に水素化ホウ素ナトリウム （ 1 1 Omg) の無水エタノール （ 1 Om 1 ) 溶 液を室温にて加えた。 8 1分間撹拌後、 1. 0規定塩酸で反応を停止させ （pH 4) 、 ついでエタノールアミン （0. 2 8m l ) を加えた。 1 0分間撹拌後、 混 合物を酢酸ェチル （3 0m l ) で希釈し、 有機層を飽和食塩水で三回洗浄し、 乾 燥後、 減圧下濃縮して 3 9 9 mgの粗生成物を得た。 これを^酸ェチルから再結 晶して原料アミンを除き、 濂液を濃縮して得られた残渣を PTLC (メタノール //クロ口ホルム ： 1 /8で展開） にて精製し、 遊離アミン （4 8. 3mg) を得 た。 R f ： 0. 3 2 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 4)
0. 1 N塩化水素/エタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩 （標記化合物） とし、 '减圧下溶媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 折出した沈殿を エタノールから再結晶し、 5 (TCで減圧乾燥して標記化合物 （3 8. 7mg) の 粉末を得た。 実施例 8
(土） — N— [3— [2— [2 - ( 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェ チルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] フエニルメタンスルホンアミ ド塩酸塩
A. 1一 [3— (ベンジルスルホニルァミノ） フヱニル] エタノ ン （中間体 1 5) の合成
実施例 7の中間体 1 4の合成法に従って、 3' —アミノアセトフヱノン （東 京化成社製、 3 0 Omg) 、 ベンジルスルホニルクロリ ド （東京化成社製、 4 2 7mg) 、 ピリジン （3m I ) から 7 1 9 m gの標記化合物を調製した。
B. 2—ブロモー 1 一 [3— （ベンジルスルホニルァミ ノ） フエニル] エタ ノン （中間体 1 5— 1 ) の合成 実施例 7の方法に従って、 中間体 1 5 (700m g) の 1、 4一ジォキサン 溶液 （ 6. 8 m】） に臭素 （ 1 30 1 ) を加え反応させ、 標記化合物を含む分 画 （78 6 mg) を得た。 'Η— NMR (30 0 MHz, CDC 13 ) ではモノ B r体 29 %, ジ B r体 58 %, 原料 1 3 %の積分比を示した。 混合物のまま次 の反応に使用した。
C. (土） — N— [5 - [2 - [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フェニル] フエニルメ夕ンスルホ ンアミ ド塩酸塩の合成
無水ァセトニトリル （ 4 0m 1 ) —無水ジメチルホルムァミ ド （ 4 m 1 ) 混 合溶媒中の中間体 2 (4 0 Omg) の溶液に、 中間体 1 5— 1 (4 65 mg、 5 8 %純度） の無水ァセ トニトリル （ 1 0m l ) 溶液をアルゴン雰囲気下、 0てに て加え 8 0分間撹拌した。
次いで、 この混合物を室温 （〜22で） に温め、 70分間撹拌した。 この混 合物に水素化ホウ素ナトリウム （244 mg) の無水エタノール （20 m 1 ) 溶 液を室温にて加えた。 60分間撹拌後、 1. 0規定塩酸で反応を停止させ （pH 4) 、 ついでエタノールアミンを加えた。 1 0分間撹拌後、 混合物を酢酸ェチル ( 6 0m l ) で希釈水洗後 （ 6 0 m 1 ) 、 有機屨を飽和食塩水で二回洗浄し、 乾 燥後減圧下濃縮して粗生成物を得た。 これを PTLC (メタノール クロロホル ム ： 1 8で展開） にて精製し、 遊離アミン （66mg) を得た。 R f ： 0. 1 6 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
0. 1 N塩化水素 Zエタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩 （標記化合物） とし、 滅圧下溶媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した沈濺を ジェチルエーテルで洗浄し、 4 6でで滅圧乾燥して標記化合物 （ 6 Omg) の粉 末を得た。 実施例 9
(土） 一 N— [3 - [2— [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩 実施例 7の方法に従って、 中間体 5 ( 224. 6 mg) と中間体 1 4 ( 1 7 Omg) から標記化合物を合成した （但し以下の変更を加えた。 すなわちジメチ ルホルムアミ ドは加えず、 粗生成物の精製はクロマトグラフィー （メタノールノ クロ口ホルム ： 1 /20〜1 Z1 0) で 2回行った） 。 遊雜アミ ン （98. 4 m g) を 0. 1 N塩化水素/エタノール （し 1等量） により塩酸塩 （摞記化合物 ) とし、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した沈澱 をジェチルエーテルで洗浄し、 4 6 'Cで減圧乾燥して標記化合物の粉末を得た。 R f ： 0. 27 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) 実施例 1 0
(土） 一 N— [3— [2— [ 2 - ( 9 H— 7—ァセチルァミ ノフルオレン一 2 一ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] フヱニル] メタンスル ホンアミ ド塩酸塩
A. N— [7— [2— C (ベンジルォキシカルボニル） ァミ ノ] エトキン] — 9 H—フルオレン一 2—ィル] ァセタミ ド （中間体 1 6) の合成
実施例 1の工程 Bに従いジメチルホル厶ァミ ド （ 3m 1 ) 中、 2—ァセ夕 ミ ドー 7—ヒ ドロキシフルオレン （ 30 0 mg、 SALQR社製） 、 中間体 0 ( 4 8 5. 5mg) 、 炭酸カリウム （24 1. 2 m g ) を反応させた （ 70 °Cで 24 時間加熱した） 。 酢酸ェチルと水を加え、 抽出後水洗し有機層を乾燥後、 減圧下 溶媒を留去し、 カラムクロマトグラフィー （メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 2 0) で精製し、 標記化合物 （4 3 1. 9mg) を得た。 R f ： 0. 47 (メタノ ール ： クロロホルム = 1 ： 1 0)
B. N- [9 H— 7— (2—アミノエトキシ） フルオレン] 一 2—ァセタミ ド （中間体 1 7) の合成
実施例 1の工程 Cに従い、 中間体 1 6 ( 572. 9 mg) に 3 0 %臭化水素 酢酸溶液 （5m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 氷冷下、 ジェチルエーテル を加え、 折出した沈殿を據取した。 水と NaOHを加え pH l 0に調整後、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を乾燥後溶媒を滅圧下留去し、 摞記化合物 （ 25 6. 7 mg) を得た。 R f ： 0. 0 6 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 5)
C. (士） 一 N— [5 - [2— [2— （ 9 H— 7—ァセチルァミ ノフルォレ ンー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ夕 ンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
実施例 7に従い、 中間体 1 Ί ( 253. 2 mg) と中間体 1 4 ( 1 54. 1 mg) から摞記化合物を合成した （但し以下の変更を加えた。 すなわちジメチル ホルムアミ ドは加えず、 粗生成物の精製はクロマトグラフィー （メタノール Zク ロロホルム ： 1 /1 0) と、 PTLC (メタノール Zクロ口ホルム ： 1 Z5で展 開） にて行った） 。 遊離アミ ン （52. 3mg) を 0. 1 N塩化水素 エ夕ノー ル （し 1等量） により塩酸塩 （標記化合物） とし、 減圧下溶媒を留去した。 残 潼にジェチルエーテルを加え、 析出した沈鍛をジェチルエーテルで洗浄し 4 6 °C で減圧乾燥して搮記化合物の粉末 （4 5. 1 mg) を得た。 R i '· 0. 4 0 (メ タノール ： クロ口ホルム = 1 : 5) . 実施例 1 1
(土） 一 N— [3— [2— [ [ 1 - ( 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィルォキシ） プロパン一 2R-ィル] ァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンス ルホンアミ ド塩酸塩
A. (R) - [ 1 - ( 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） プロパン— 2 —ィル] ァミ ン （中間体 1 8 ) の合成
(R) - (-) - 2—アミノー 1—プロパノール （4. 82 g、 アルドリ ッチ 社製） をテトラヒドロフラン （ 1 57m l ) に溶解し、 室温にてジー t e r t— ブチル—ジーカーボネート （ 1 3. 84 g) を加え 1 8時間撹拌した。 溶媒を減 圧下留去し白色固体 （ 1 1 g) を得た。
上記白色固体 （ 1 0. 3 g) およびトリ フエニルフォスフィ ン （ 1 7. 76 g) を塩化メチレン （ 1 4 7m l ) に溶解し、 水冷下 N—クロ口こはく酸ィミ ド (9. 3 g) を少量ずつ加え、 室温にて 23時間撹拌した。 反応液を水酸化ナト リウム水、 飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィ一で精製し （R) — 2— (N- t e r t一ブトキシカルボ二 ル） アミノー 1—クロロブ口パン （5. 8 9 g) を得た。 R f = 0. 8 9 (メタ ノ一ル： クロ口ホルム = 1 : 9)
2—ヒ ドロキシカルバブール （734 mg) および上記化合物 （8 1 5. 6 mg) のジメチルホルムァミ ド溶液 （9. 6m l ) に室温にて無水炭酸力リウ厶 ( 1 5 8 8 mg) およびヨウ化力リウム （ 1 9 Omg) を加え、 実施例 1の工程 Bの合成法に準じた方法により反応、 処理することにより （R) - 2 - (N- t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 1—プロピルォキシ） 力ルバゾール （ 5 9 7mg) を得た。 R f = 0. 8 1 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 9)
上記化合物 （ 5 97 m g ) に 30 %臭化水素酢酸溶液 （ 1 0m l ) を加え、 実施例 1の工程 Cの合成法に準じた方法により反応、 処理することにより中間体 1 8 ( 25 8 mg) を得た。 R f : 0. 06 (メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 1 0)
B. (土） 一 N— [3— [2— [ [ 1一 （ 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォ キシ） プロパン一 2 R—ィル] ァミノ] — 1—ヒドロキシェチル] フエニル] メ 夕ンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
実施例 7に従い、 中間体 1 8 ( 1 2 Omg) と中間体 1 4 ( 1 9 Omg) と を反応 ·処理することにより標記化合物を合成した （但し以下の変更を加えた。 すなわち、 カップリング工程に置いて、 塩基触媒としてトリェチルァミン （72 UL 1 , 1等量） を用いた。 粗生成物の精製は PTLC (メタノール/酢酸ェチル ： 1Z9で展開） にて行った） 。 遊離アミン （87. 5mg) を 0. 1 N塩化水 素/エタノール （ 1. 1等量） により塩酸塩 （標記化合物） とし、 減圧下溶媒を 留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 折出した沈殿をジェチルェ一テルで 洗浄し、 4 6 'Cで滅圧乾燥して標記化合物の粉末 （80. 5mg) を得た。 R f ： 0. 1 9 (メタノール ：酢酸ェチル = 1 : 1 0) 実施例 1 2
(R) -N- [5— [2— [2— （9H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルァミノ ] — 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスル ホンアミ ド塩酸塩
A. (R) 一 2—プロモー 1一 [3—二卜口一 4一 （ベンジルォキシ） フエ ニル] エタノール （中間体 1 9) の合成
アルゴン雰囲気下、 2—ブロモ— 1— [3—ニトロ一 4一 （ベンジルォキシ） フエニル] エタノ ン （カイザ一 （C. Ka i s e r) ら、 J. Me d. Ch em . , 1 7, 4 9 ( 1 9 74 ) により報告された方法により調製） （ 1. 0 1 g、 7 0 %純度） と （R) — 3、 3—ジフエ二ルー 1 -メチルテトラヒ ドロ一 1 H、 3H-ピロ口 [ 1、 2— c] [ 1、 3、 2] ォキサザボロール （ 1 0 Omg、 東 京化成社製、 以下、 不斉触媒と称する。 但し （R) もしくは （S) 体がある。 ） の無水テトラヒドロフラン （20m 1、 用時調製） 溶液に、 氷一塩寒剤冷却撹拌 下、 2 Mボラン ' ジメチルスルフイ ド錯体ーテトラヒ ドロフラン溶液 （2. 1 6 m l、 アルドリッチ社製） を 5分間かけて滴下して加え、 同温にて 2時間撹拌し た。
次に酢酸ェチルで希釈し、 飽和塩化アンモニゥム溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残澄をカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェ チル ： n—へキサン = 1 ： 2〜 1 ： 1 ) で精製し、 標記化合物 （ 1. 0 1 5 g) を得た。 R f ： 0. 4 1 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 1 )
保持時間： 35. 7分， 分析条件：カラム：キラルセル OB (4. 6mmi X 25 c m) (ダイセル社製） ；移動相： n—へキサン 2—プロパノール = 7 Z3 ；流速： 0. 5m 1 /分；検出波長： 254 nm；温度： 35'C
B. (R) 一 3—ニトロ一 4一ベンジルォキン一 [2—ョー ド一 1一 （トリ ェチルシリルォキシ） ェチル] ベンゼン （中間体 20) の合成 上記中間体 1 9 ( 6 95. 6 mg) のァセトン （30m l ) 溶液に、 ヨウ化 ナトリウム （2. 9 6 g、 和光純薬社製） を加え、 2時間加熱還流した。 室温に 冷却後、 混合物を據過し、 濂液を減圧下溶媒留去した。 残渣にクロ口ホルムと水 を加え、 有機層を、 飽和チォ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧下溶媒 留去した。 得られた油状物 （0. 78 g) 、 イミダゾール （4 08. 5 mg) お よびジメチルァミノピリジン （ 24. 4 mg) ジメチルホルムァミ ド （ 5 m 1 ) に溶解し、 氷冷下塩化トリェチルシラン （ 452 mg) を加えた。 直ちに室温ま で温め 1. 5時間撹拌した。 齚酸ェチルで希釈し、 水、 2%硫酸銅溶液、 水、 つ いで飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後減圧下溶媒留去した。 残渣をカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3) で精製し、 標記化合物 （ 9 1 5 mg) を得た。 R f ： 0. 76 (酢酸ェチル： n—へキサン二 1 : 1 )
C. (R) 一 N, N- [ [2— （ 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキン） ェ チル] — [2— （トリエチルシリルォキシ） 一 2— [3—二トロー 4一 （ベンジ ルォキシ） フヱニル] ] ェチル] ァミン （中間体 2 1 ) の合成
上記中間体 20 ( 28 9 mg) 、 中間体 2 ( 1 6 5 m g ) およびヒュ一ニッ ヒ塩基 （0. 5 1 m 1、 アルドリ ッチ社製） のジメチルァセ夕 ミ ド （ 1. 5m l ) 溶液を 6 0°Cで 8時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （4 0m 1 ) および水 （4 0m l ) を加え抽出し、 水層をさらに酢酸ェチルで 3回抽出した。 合一した有機 層を乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （クロロホ ル厶〜メタノール ： ク口口ホルム = 1 : 49) で精製し、 標記化合物 （ 1 73m g) を得た。 R f ： 0. 60 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9)
D. (R) 一 N、 N、 N- [ (ベンジルォキシカルボニル） 一 [2— ( 9 H —カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] 一 [2— (トリェチルンリルォキシ ) _ 2— [3—二トロー 4一 （ベンジルォキシ） フエニル] ] ェチル] アミ ン （ 中間体 22) の合成
上記アミ ン （ 1 73mg) を塩化メチレン （2m l ) に溶解し、 トリエチル ァミ ン （ 4 5 1 ) を加え、 氷冷撹拌下、 ベンジルクロロホルメー ト （ 4 3〃 1 、 アルドリ ツチ社製） を加えた。 30分撹拌後、 室温にて 8時間撹拌した。 酸 ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後減圧下溶媒留去した。 残渣 を、 カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ： ノルマルへキサン = 1 ： 5〜1 ：
3) で精製し、 標記化合物 （20 Omg) を得た。 R f ： 0. 5 5 (酢酸ェチル
： n—へキサン = 1 : 2)
保持時間： 1 4. 7分， 分析条件： カラム ： キラルセル OJ-R (4. 6 m mi X 1 5 cm) (ダイセル社製） ：移動相： 0. 5M Na C 104/CH3C N= 20Z80 ；流速： 0. 7m 1 Z分；検出波長： 254 n m；温度： 30 °C
E. (R) — N、 N、 N— [ (ベンジルォキシカルボニル） 一 [2— ( 9 H 一力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェチル] 一 [2— （ト リェチルシリルォキシ） 一 2— [3—ァミ ノ一 4一 （ベンジルォキシ） フヱニル] 〕 ェチル] ァミ ン （中 間体 23) の合成
アルゴン置換した上記ニトロ体 （200m g) のメタノール （ 1 4m l ) 溶 液に、 氷冷下、 酸化白金 （無水、 5mg、 和光純薬社製） を加え、 1気圧水素に て還元した。 6時間撹拌後、 アルゴン置換し、 クロ口ホルムで希釈し濾過した。 減圧下溶媒留去し標記化合物 （ 1 83mg) を得た。 R f ： 0. 3 2 (酢酸ェチ ル ： n—へキサン = 1 : 3)
F. (R) -N- [ 5 - [2— [ベンジルォキシカルボニル一 [2— ( 9 H 一力ルバブール一 2—ィルォキン） ェチル] ァミ ノ] 一 1— (トリェチルンリル ォキン） ェチル] — 2— （ベンジルォキシ） フエニル] メタンスルホンアミ ド （ 中間体 24) の合成
上記ァミン体 （ 1 8 3mg) のピリジン （ 1 m 1 ) 溶液に、 室温下、 メタン スルホニルクロリ ド （20 1 ) を加え、 1時間撹拌後、 水を加え 3時間撹拌し 、 氷冷し析出した沈殿を慮取した。 酢酸ェチルに溶解し、 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥後滅圧下濃縮して標記化合物 （ 1 92mg) を得た。 R f ： 0. 4 4 (酢酸ェチル ： n—へキサン- 1 ： 2) G. (R) 一 N— [5— [2 - [2— （ 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕 ンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
実施例 1工程 Cの手順に従って、 上記メタンスルホンアミ ド体 （ 1 9 2mg) を 30 %臭化水素^酸溶液 （ 4 m 1 ) により、 ベンジルォキシカルボニル基とト リエチルシリル基を除去した。 続いて、 実施例 1工程 Eの手順に従って、 水素雰 囲気下 1 0%パラジウム 炭素 （7 l mg、 メルク社製） を用いて、 ベンジル基 を水素化分解し、 常法により塩酸塩化する事により、 標記化合物を得た。
保待時間： 40. 6分， 分析条件：カラム ： キラルセル 0 J— R (ダイセル 社製） ：移動相： 0. 5M Na C 104/CH3CN= 77 / 23 ；流速： 0. 5 m 1 分 ；検出波長： 25 4 n m：温度： 4 0で 実施例 1 3
(S) -N- [5 - [2 - [2— ( 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスル ホンアミ ド塩酸塩
(S) 体の不斉触媒 （東京化成社製） を用いた以外は、 実施例 1 2と同様に反 応させ、 処理した。
A. (S) 一 2—プロモー 1 一 [3—二トロー 4一 （ベンジルォキシ） フエ ニル] ェタノール
保持時間： 4 7. 3分， 分析条件： カラム ： キラルセル OB (ダイセル社製） ；移動相： n—へキサン Z2—プロパノール =7 3 ；流速： 0. 5mlZ分： 検出波長： 254 nm；温度： 35'C
D. (S) — N、 N、 N- [ (ベンジルォキシカルボニル） 一 [2— ( 9 H —カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] 一 [2— (トリエチルシリルォキシ） 一 2— [3—二トロー 4一 （ベンジルォキシ） フエニル] ] ェチル] ァミ ンの合 成 保持時間： 9. 8分， 分/f条件： カラム ： キラルセル 0 J— R (ダイセル社 製） ；移動相： 0. 5M Na C 104 CH3CN 2Z8 ；流速 ·' 0. 7m l Z分；検出波長： 254 n m；温度： 3 0 'C
G. (S) -N- [5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバブール— 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕 ンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
保持時間： 4 7. 5分。 分析条件： カラム ： キラルセル 0 J— R (ダイセル 社製） ；移動相： 0. 5M Na C 104/CH3CN= 77Z23 ；流速： 0. 5 m 1ノ分；検出波長： 254 n m；温度： 4 0 'C 実施例 1 4
(R) 一 N— [3 - [2 - [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩 以下実施例 1 2に記載の手順に準じて合成した。 ただし、 実施例 1 2工程 Gに おける、 1 0 %パラジウム Z炭素による水素化分解は行わなかった。
A. (R) — 2—ブロモー 1一 （3—二トロフエニル） エタノール （中間体
25) の合成
2—ブロモ一 1一 （3， 一二トロフエニル） エタノ ン （7 6 9 mg) と上記 不斉触媒 （R体、 1 0 0mg、 東京化成社製） の無水テトラヒ ドロフラン （20 m l、 用時調製） 溶液に、 氷一塩寒剤冷却撹拌下、 2Mボラン ' ジメチルスルフ ィ ド錯体ーテトラヒドロフラン溶液 ( 2. 1 6 m 1、 アルドリ ツチ社製） を 5分 間かけて滴下して加え、 反応 '処理して、 標記化合物 （7 6 8 mg) を得た。 R f ： 0. 7 2 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 1 )
保持時間： 9. 0 2分， 分析条件： カラム ： キラルセル AD (ダイセル社製） ；移動相： n—へキサン/エタノール = i / 1 ；流速： 0. 5m 1ノ分；検出波 長： 25 4 n m；温度： 35 °C
B. (R) — 3— [ 2—ョードー 1— (ト リェチルシリルォキシ） ェチル] 一二トロベンゼン （中間体 26) の合成
上記中間体 25 ( 768 mg) のァセトン （3 0m l ) 溶液に、 ヨウ化ナト リウム （2. 9 6 g、 和光純薬社製） を加え、 反応 ·処理した。 得られたヨウ化 物 （ 79 5 mg) 、 イミダゾ一ル （ 408. 5 m g ) およびジメチルァミノピリ ジン （24. 4mg) ジメチルホルムアミ ド （5m l ) に溶解し、 氷冷下塩化ト リエチルシラン （4 52mg) を加え反応，処理して標記化合物 （ 9 94 mg) を得た。 R f ： 0. 43 (齚酸ェチル： n—へキサン = 1 : 3)
C. (R) 一 N， N— [ [2- ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チル] — [2— （卜リエチルシリルォキシ） 一 2— （3—二トロフエニル） ] ェ チル] ァミ ンの合成
上記中間体 2 6 ( 4 5 1 mg) 、 中間体 2 ( 3 30 m g ) およびヒユーニッ ヒ塩基 （ 1. 02m 1、 アルドリツチ社製） のジメチルホルムァミ ド （ 2m 1 ) 溶液を反応 ·処理して、 標記化合物 （2 1 7mg) を得た。
D. (R) — N、 N、 N— [ (ベンジルォキシカルボニル） 一 [2— (9H 一力ルバブール— 2—ィルォキン） ェチル] — [2— （トリェチルンリルォキシ） 一 2— （ 3—ニトロフエニル） ] ェチル] ァミ ン （中間体 27) の合成
上記ァミン （2 1 7mg) を塩化メチレン （2m l ) に溶解し、 トリエチル ァミン （ 6 6 1 ) を加え、 氷冷撹拌下、 ベンジルクロ口ホルメート （ 6 3 // 1 、 アルドリ ッチ社製） を加え反応，処理して標記化合物 （2 6 l mg) を得た。 R f ： 0. 32 (醉酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2)
E. (R) 一 N、 N、 N- [ (ベンジルォキシカルボニル） 一 [2— (9H —カルバゾールー 2—ィルォキン） ェチル] 一 [2— （トリェチルンリルォキシ） — 2— ( 3—アミノフエ二ル） ] ェチル] ァミ ンの合成
アルゴン S換した上記ニトロ体 （26 l mg) のメタノール （5. 5m l ) 溶液に、 氷冷下、 酸化白金 （無水、 5mg、 和光純薬社製） を加え、 1気圧水素 にて還元 ·処理して、 標記化合物 （236 mg) を得た。
F. (R) 一 N— [3— [2— [ベンジルォキシカルボ二ルー [2— ( 9 H 一力ルバブール— 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ ] 一 1一 （トリエチルシリル ォキシ） ェチル] フエニル] メタンスルホンァミ ド （中間体 28) の合成
上記ァミン体 （23 6 mg) のピリジン （ 1 m l ) 溶液に、 室温下、 メタン スルホニルクロリ ド （30 1 ) を加え、 反応 ·処理して、 標記化合物 （253 mg) を得た。 R f ： 0. 25 (酢酸ェチル ： n—へキサン- 1 : 2)
G. (R) — N— [3— [2— [2— （9H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ] 一 iーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンァミ ド 塩酸塩の合成
実施例 1工程 Cの手順に従って、 上記メタンスルホンアミ ド体 （25 3 mg) に 3 0 %臭化水素齚酸溶液 （5m l ) を加え、 反応，処理して、 標記化合物を得 た。
保持時間 ： 29. 3分， 分析条件： カラム ： キラルセル 0 J— R (ダイセル 社製） ；移動相： 0. 5 M Na C 104 CH3CN=7/3 ；流速： 0. 5 m 1ノ分；検出波長： 254 nm：温度： 3 O'C 実施例 1 5
(S) — N— [5 - [2 - [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキン） ェ チルァミ ノ ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスル ホンアミ ド塩酸塩
(S) 体の不斉触媒 （東京化成社製） を用いた以外は、 実施例 1 4と同様に反 応させ処理した。
A. (S) — 2—ブロモー 1一 （3—二トロフエニル） エタノール
保持時間： 8. 1 8分， 分析条件：カラム ：キラルセル AD (ダイセル社製）
；移動相 ： n—へキサン Zエタノ一ル= i / 1 ：流速： 0. 5m 1 分；検出波 長： 25 4 n m；温度： 35て
G. (S) — N— [3— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ， 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンァミ ド 塩酸^^
保持時間： 25. 3分， 分析条件： カラム ：キラルセル 0 J— R (ダイセル 社製） ；移動相： 0. 5M Na C 104/CH3CN= 7/3 ；流速： 0. 5m 1 分；検出波長： 254 nm；温度： 30eC 実施例 1 6
(土） 一 N—メチル一 3— [2— [2— （ 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] ベンゼンスルホンァミ ド塩酸塩
A. N—メチルー 3—ァセチルベンゼンスルホンアミ ドの合成
3ーァセチルベンゼンスルホ二ルフロリ ド （ 2 g、 ァクロス社製） のピリジ ン （20m l ) 溶液に、 室温にて 4 0 %メチルァミ ン メタノール （ 2. 0 2m 1、 和光純薬社製） を加え、 2時間撹拌した。 さらに、 4 0%メチルアミンノメ 夕ノール （2. 02m l ) を追加し、 4 0分間撹拌した。 5規定塩酸と水 （約 4 0m l ) を加え反応を停止し （pH4) 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取 し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去することにより標記化合物 （ 9 9 6 mg) を得た。 R f ： 0. 64 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
B. N—メチルー 3— （2—ブロモアセチル） ベンゼンスルホンアミ ド （中 間体 2 9) の合成
上記化合物 （ 9 9 Omg) のし 4—ジォキサン （ 1 5. 8m l ) 溶液に、 臭素 （76 9 mg) を加え、 6 0てにて、 一時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮 し、 残渣に水 （ 1 8m l ) を加え氷冷下激しく撹拌した。 生じた沈殿を砕き、 濂 取し水洗した。 室温にて減圧下乾燥し、 標記化合物 （ 1. 1 8 g) を得た。 R f
: 0. 63 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0)
C. (土） 一 N—メチルー 3— [2 - [2— （ 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィ ルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1ーヒ ドロキシェチル] ベンゼンスルホンァミ ド塩 酸塩の合成
実施例 1工程 Dに記載の手順に従って、 上記中間体 29 ( 0. 5 9 g) 、 中 間体 2の HB r塩 （0. 5 9 g) 、 水素化ホウ素チト リウム （ 0. 3 9 g) およ びエタノールァミ ン （ 1 m l ) を反応させ、 処理することにより標記化合物 （2
27. 8mg) を得た （但し、 以下の変更を加えた。 塩基触媒として、 トリェチ ルァミ ン （ 0. 5 6m 1、 2等量） を用いた。 また精製は、 カラムクロマ トグラ フィー （メタノール ：酢酸ェチル = 1 : 5) 、 ついで PTLC (メタノール ：酢 酸ェチル = 1 : 5) で行った） 。 R f ： 0. 28 (メタノール ：酢酸ェチル = 1
： 5) 実施例 1 7
(土） 一 N— [3— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] ホル厶ァミ ド塩酸塩
A. 1一 （ 3—ホルミルアミ ノフエ二ル） エタノ ンの合成
1 - (3—アミ ノフヱニル） エタノ ン （2 g、 東京化成社製） のジメチルホ ルムアミ ド （ 1 5 m 1 ) 溶液に、 氷冷撹拌下、 ギ酸 （ 1 5 m 1 ) と無水酢酸 （ 5 m l ) の混合物を加え、 2. 5時間撹拌した。 ついで室温にて 1 5時間撹拌した 後、 さらにギ酸 （3m l ) と無水酢酸 （ 1 m l ) の混合物を加え、 室温にて 8時 閭撹拌した。 混合物に、 水 （ 1 50m 1 ) と酢酸ェチル （ 1 50m l ) を加え、 抽出した。 有機層を二回水洗し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去して、 標記化合物 （ 1 . 6 9 g) を得た。 R f : 0. 6 5 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
B. (土） 一 N— [ 3 - [2— [2 - ( 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] ホルムアミ ド塩酸塩の 合成
上記 1 一 （ 3—ホルミルアミ ノフエニル） エタノ ン （ 1. 6 g) の 1、 4— ジォキサン （ 33. 4m l ) 溶液に、 臭素 （ 1. 6 3 g) を加え、 6 0°Cにて、 一時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し、 残渣に水 （4 0m l ) を加え氷冷下激 しく撹拌した。 この混合物に酢酸ェチルを加え抽出し、 有機層を乾燥後、 減圧下 溶媒留去した。 残渣にクロ口ホルムとメタノールを加え、 析出した沈殿を濂過し た。 濾液を減圧下溶媒留去し、 '2—プロモー 1一 （3—ホルミルァミノフヱニル） ェタノンを含む混合物 （9 75 mg) を得た。
実施例 1工程 Dに記載の手順に従って、 上記ブロモ体を含む混合物 （30 0 mg) 、 中間体 2の HB r塩 （36 3 mg) 、 水素化ホウ素ナトリウム （23 9 mg) およびエタノールァミン （0. 6m l ) を反応させ、 処理することにより 、 標記化合物 （73mg) を得た （但し、 以下の変更を加えた。 塩基触媒として 、 トリェチルァミン （0. 34m 1、 2等量） を用いた。 また精製は、 PTLC (メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 3) ついで、 塩酸塩にした後、 メタノールー齚 酸ェチルから不純物を沈殿させ濾過することにより行った） 。 R f ： 0. 26 ( メタノール： St酸ェチル = 1 : 3) 実施例 1 8
(土） — 2— [N- [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1一 （4ーヒドロキン一 3—ニトロフエニル） ] エタノール塩酸塩
A. (±) — [2— [N— [2 - ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1一 （3—二トロー 4一 （ベンジルォキシ） フヱニル） エタ ノールの合成
実施例 1工程 Dに記載の手順に従って無水ァセトニトリル （ 25. 5m l ) 一無水ジメチルホル厶ァミ ド （20m l ) 混合溶媒中の中間体 2の HB r塩 （4 35mg) の溶液に、 トリエチルアミン （4 0 9 1 ) と無水ァセトニトリル （ 6. 4m l ) 中の 2—ブロモー 1一 [3—二トロー 4— (ベンジルォキシ） フエ ニル] エタノン （カイザー （C a r l Ka i s e r) ら、 J. Me d. Ch e m. , 1 7、 4 9〜57 ( 1 974 ) により報告された方法により調製） （0. 52 g、 7 09 純度） の溶液、 無水エタノール （ 1 3m l ) 中の水素化ホウ素ナ トリウム （28 7mg) の溶液を順次加え、 反応処理して、 搮記化合物 （ 6 1. 8mg) を得た。 R f ： 0. 24 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
B. (土） 一 2— [N— [2— （ 9 H—力ルバブール— 2—ィルォキシ） ェ チル] ァミノ ] 一 1— (4ーヒ ドロキシ一 3—二トロフエニル） ェタノ一ル塩酸 塩の合成
上記工程 Aの化合物 （ 1 27. 6mg) のジクロロメタン （ 1 0m l ) 溶液 に、 ドライアイス—アセトン冷媒冷却下三臭化ホウ素の 1 Mジクロロメタン溶液 (0. 6 9m 1、 アルドリツチ社製） を 2分かけて滴下した。 そのまま 1時間撹 拌し、 更に氷冷下 5分間撹拌した。 反応混合物にメタノール （ 1 0m l ) 加え反 応を停止し、 飽和重曹水で pH 8〜9に調整し酢酸ェチルで抽出した。 この有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し减圧下に溶媒留去した。 残渣を酢酸ェチルでト リチュレートして濾取し標記化合物の遊離の塩基 （8 7. 6mg) を得た。 これ を 0. 1規定 HC〗 エタノールを用いて標記化合物である塩酸塩 （ 9 3. 0m g) とした。 R f ： 0. 33 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 実施例 1 9
(土） 一 2— [N— [2— （ 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] — 1— (3—アミノー 4—ヒ ドロキシフエニル） エタノール ' 2塩酸塩 実施例 1 8の化合物 （ 1 5mg) を、 実施例 1 2工程 Eに記載の手順に従つ て、 メタノール （ 1 m 1 ) —テトラヒドロフラン （ 1 m 1 ) の混合溶媒の溶解し 、 氷冷下、 酸化白金 （無水、 1. l mg、 和光純薬社製） を加え、 反応処理して 標記化合物 （ 1 0. 2mg) を得た。 R f ： 0. 1 5 (メタノール ： St酸ェチル = 1 : 3) 実施例 20
(土） 一 N— [5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2 - (ベンジルォキン） フエニル] ゥ レア塩酸塩
実施例 1工程 Dに記載の手順に従って、 無水ァセトニトリル （26m l ) - 無水ジメチルホルムァミ ド （ 1 0m 1 ) 混合溶媒中の中間体 2の HB r塩 （4 3 5mg) の溶液に、 トリエチルァミ ン （40 9 Ϊ ) と無水ァセトニト リル （ 6 . 4 m 1 ) 中の 2—プロモー 1一 [ 4— (ベンジルォキシ） — 3—ゥレイ ドフエ ニル] エタノ ン （カイザー （C a r l Ka i s e r) ら、 J. Me d. Ch e m. 、 1 7、 4 9〜57 ( 1 974 ) により報告された方法により調製） （0. 5 4 g) の溶液、 無水エタノール （ 1 3m 1 ) 中の水素化ホウ素ナトリウム （2 8 7mg) の溶液を順次加え、 反応処理して、 標記化合物 （5 9. 3mg) を得 た。 R f ： 0. 1 5 (メタノール ： クロ口ホル厶= 1 : 1 0) 実施例 2 1
(土） 一 N— [ 5 - [2— [2— （ 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキンフエニル] ゥレア塩酸 塩の合成
実施例 2に記載の手順に従って、 実施例 20の化合物 （4 0mg、 メタノー ノレ （5. 3m l ) 溶液） を、 1 0%パラジウム Z炭素 （25mg) を用いて水素 化分解し、 標記化合物 （29. 8mg) を得た。 R f ： 0. 0 8 (メタノール： クロロホルム = 1 ： 1 0) 実施例 22
(土） 一 N— [5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2— （ベンジルォキン） フエニル] ホ ルムアミ ド塩酸塩の合成
実施例 1工程 Dに記載の手順に従って、 無水ァセトニトリル （22m l ) — 無水ジメチルホルムアミ ド （6m l ) 混合溶媒中の中間体 2の HB r塩 （4 35 mg) の溶液に、 トリェチルァミ ン （ 409 1 ) と無水ァセ トニトリノレ （ 1 0 m l ) 中の 2—ブロモー 1一 [ 3— (ホルミルァミ ノ） 一 4— (ベンジルォキシ） フエニル] エタノン （カイザ一 （C a r l Ka i s e r) ら、 J. Me d. C h em. 、 1 7、 4 9〜5 7 ( 1 974) により報告された方法により調製） （ 0. 52 g) の溶液、 無水エタノール （ 1 3m l ) 中の水素化ホウ素ナトリウム (2 87 mg) の溶液を順次加え、 反応処理して、 標記化合物 （5 7. Omg) を得た。 R f ： 0. 1 8 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 実施例 23
(土） 一 N— [5 - [2— [2 - ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフヱニル] ホル厶ァミ ド塩酸塩の合成
実施例 2に記載の手順に従って、 実施例 22の化合物 （40mg、 メタノー ノレ （5. 8m 1 ) 溶液） を、 1 0%パラジウム/炭素 （27mg) を用いて水素 化分解し、 標記化合物 （28. 1 mg) を得た。 R f ： 0. 08 (メタノール ： クロロホルム = 1 ： 1 0) 実施例 24
(土） 一 N' ― [5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 iーヒ ドロキシェチル] 一 2— （ベンジルォキシ） フエニル] — N、 N—ジメチルスルフアミ ド塩酸塩の合成
実施例 1工程 Dに記載の手順に従って、 無水ァセトニトリル （26m l ) - 無水ジメチルホルムァミ ド （ 1 0m 1 ) 混合溶媒中の中間体 2の HB r塩 （ 4 3 5mg) の溶液に、 トリエチルアミ ン （4 1 0 1 ) と無水ァセトニトリル （6 . 5m l ) 中の 2—ブロモー 1一 [4一 （ベンジルォキシ） 一 3— （ジメチルス ルファモイルァミノ） フエニル] エタノン （カイザー （C a r 1 K a i s e r) ら、 J. Me d. C h em. 、 1 7、 4 9〜57 ( 1 974 ) により報告された 方法により調製） （0. 64 g) の溶液、 無水エタノール （ 1 5m 1 ) 中の水素 化ホウ素ナトリウム （28 7 mg) の溶液を順次加え、 反応処理して、 標記化合 物 （70, 5mg) を得た。 R f ： 0. 1 7 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) ' 実施例 25
(土） 一 N' - [5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキンフエニル] — N、 N 一ジメチルスルフア ミ ド塩酸塩の合成
実施例 2に記載の手順に従って、 実施例 24の化合物 （4 Omg、 メタノー ノレ （5. 1 m l ) 溶液） を、 1 0%パラジウム Z炭素 （24mg) を用いて水素 化分解し、 標記化合物 （3 8. 3mg) を得た。 R f ： 0. 38 (メタノール ： 酢酸ェチル = 1 : 3) 実施例 26
(土） 一 2— [N- [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] 一 1一 [3— （メチルァミノ） 一 4一 （ベンジルォキシ） フエニル] ェ 夕ノール ， 2塩酸塩
カイザー （Ca r l Ka i s e r) ら、 J. Me d. C h em. , 1 7， 4 9 - 57 ( 1 974 ) により報告された方法に従って、 水素化リチウムアルミ ニゥム （5 0mg、 和光純薬社製） のテトラヒ ドロフラン （2m l ) 懸濁液に、 撹拌下、 実施例 22の化合物 （ 50 Omg) のテトラヒドロフラン （ 1 m 1 ) 溶 液を滴下し、 反応 ·処理して、 標記化合物 （38 1 mg) を得た。 R f ： 0. 1 3 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 実施例 27
(土） — 2— [N- [2— （ 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1一 [3— （メチルァミノ） 一 4—ヒ ドロキシフエニル] エタノール • 2塩酸塩
実施例 2に記載の手順に従って、 実施例 26の化合物 （20 0 mg、 メタノ —ル （25m i ) 溶液） を、 1 0%パラジウム/炭素 （ 1 0 Omg) を用いて水 素化分解し、 標記化合物 （ 1 5 3mg) を得た。 R f ： 0. 0 9 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) 実施例 2 8
(土) — 2— [N- [2 - ( 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] 一 1 — (2—フロロフヱニル） エタノール塩酸塩
A. (土） — 2—フロロスチレンォキシド （中間体 30) の合成
2—フロロスチレン （5. 0 0 g、 アルドリツチ社製） の塩化メチレン （2 0 0m l ) 溶液に、 氷冷下メタクロ口過安息香酸 （ 1 7. 7 g、 関東化学社製） とリン酸ニナトリウム （ 1 8. 6 g) を加え、 2 0時間室温まで撹拌する。 氷冷 し、 析出した結晶を 2回ろ別し、 残查にチォ硫酸ナトリウム水溶液 （ 1 8 0m l ) を加え洗浄し、 有機層を乾燥後減圧下溶媒を留去し、 カラムクロマ トグラフィー (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 1 9) で精製し、 標記化合物 （ 0. 3 8 g) を得た。 R f ： 0. 5 7 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 5)
B. (土） 一 2— [N- [2— （ 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェ チル] ァミノ ] 一 1 一 （2—フロロフヱニル） エタノール塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、 中間体 2 ( 4 5 2. 6 mg) にジメチルスルホキシド （ 1. 6m 1 ) と N、 O—ビス （トリ メチルシリル） ァセ夕 ミ ド （ 1. 0 6mし 2 5 %ァセトニトリル溶液、 東京化成社製） を加え室温で 3 0分間撹拌した。 つ いで、 中間体 3 0 ( 2 9 0 mg) を加え、 7 0°Cで 7 0時間撹拌した。
次に室温まで冷却し、 6規定塩酸 （2m 1 ) を加え 5分撹拌し、 5規定水酸 化ナトリウム溶液で塩基性にし、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾燥、 減圧下溶 媒を留去し、 カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜メタノール ： クロロホ ルム = 3 ： 1 0 0〜7 ： 1 0 0) で精製し、 標記化合物の遊離のァミンを得た。
R f ： 0. 2 0 (メタノール ： クロ口ホルム- 1 : 9) 0. 1規定塩酸ェ夕ノ一 ル溶液を用い、 標記化合物 （2 6 8 mg) を得た。 ' 実施例 2 9
(土） — 2— [N- [2— ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] 一 1— (4ーヒ ドロキシフエニル） エタノール塩酸塩
A. 2—ブロモ一 1 一 （4一ベンジルォキシ） フエニルェタノ ン （中間体 3 1 ) の合成
アルゴン雰囲気下、 臭化銅 （II) (7. 4 g) を酢酸ェチル （ 1 0 Om 1 ) に懸濁し、 加熱還流撹拌下、 1 一 （4一ベンジルォキシ） フヱニルエタノ ン （5 g、 トランスワールド社製） のクロ口ホルム （ 1 0 Om) 溶液を加えた。 5. 5 時間還流した後、 6 2てに冷却しクロ口ホルム （ 1 0 0m l ) で希釈した後、 懸 濁液を熱濂過し、 '减圧濃縮した。 残渣をイソプロピルアルコールに懸濁し、 析出 物を濾取し、 冷イソプロピルアルコールで洗浄後乾燥し、 標記化合物 （4. 5 2 g) を淡黄色結晶として得た。
B. (土） 一 2— [N— [ 2— （ 9 H—力ルバブール— 2—ィルォキシ） ェ チル] ァミノ] 一 1一 [4一 （ベンジルォキシ） フエニル] エタノール （中間体 3 2) の合成
中間体 3 1 (4 0 Omg) と中間体 2 ( 5 34 mg) を実施例 1の工程 Dの 手順に従って反応処理して、 標記化合物 （ 1 2 Omg) を得た。 但し、 粗生成物 はカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル ： メタノール = 8 : 1 ) で精製した。
C. (土） 一 2— [N— [2— （ 9H—力ルバブ一ルー 2—ィルォキン） ェ チル] ァミ ノ ] 一 1 一 （4ーヒ ドロキシフエニル） エタノールの合成
中間体 3 2 ( 1 2 Omg) をジメチルホルムァミ ド （ 1 5m 1 ) に溶解し、 酢酸 （ 1 0 0 1 ) 加え、 ついで 1 0 %パラジウム 炭素 （ 1 1 Omg) をジメ チルホル厶ァミ ド （2m 1 ) でリンスして加え、 1気圧水素雰囲気下 5 0分間水 素化分解した。 実施例 2の方法に従って処理し標記化合物 （ 8 8mg) を得た。
R f ： 0. 3 1 (メタノール ： St酸ェチル = 1 : 3) " 実施例 3 0
(土） - 1— [N— [2— （ 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ ] — 1 一 （2—ヒ ドロキシフエニル） エタノール St酸塩
A. 2—ブロモ - 1 一 （ 2—ベンジルォキン） フエニルエタノ ンの合成 アルゴン雰囲気下、 臭化銅 （Π) ( 1 4. 6 g) を酢酸ェチル （ 1 7 5m 1 ) に懸濁し加熱還流撹拌下、 1 一 （2—ベンジルォキン） フヱニルエタノ ン （6. 3 5 g、 トランスワールド社製） のクロ口ホルム （ 1 75 m) 溶液を加えた。 実 施例 2 9の工程 Aに従って処理して、 摞記化合物を含む分画 （ 9. 3 2 g) を得 た。 これ以上の精製は行わず、 次の反応に使用した。
B. (土） 一 2— [N- [2— ( 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チル] ァミ ノ] 一 1一 [ 2— （ベンジルォキシ） フエニル] エタノール （中間体 3 3) の合成
上記化合物 （ 4 4 2 mg) と中間体 2 (4 0 Omg) を実施例 1の工程 Dの 手順に従って反応、 処理して、 標記化合物 （3 1. 9mg) を得た。 但し、 粗生 成物はカラムクロマトグラフィー （メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 2 0) で精 製した。
D. (土） 一 2 - [N- [ 2 - ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チル] ァミ ノ] 一 1 一 （ 2—ヒ ドロキシフエニル） エタノール舴酸塩の合成
中間体 3 3 ( 3 1. 9mg) をメタノール （4. 7m l ) に溶解し、 酢酸 （ 4 1 ) を加え、 1気圧の水素下、 1 0 %パラジウム Z炭素 （2 2. 3mg) を 用いて水素化分解した （室温、 5時間） 。 触媒をセライ ト濾過し、 クロ口ホルム 、 メタノールで洗浄した。 ftl液および洗浄液を合一し、 滅圧下溶媒を留去して、 標記化合物 （ 1 8. 5mg) を粉末性固体として得た。 R f ： 0. 1 3 (メタノ —ル ： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 実施例 3 1
(土） 一 2— [N— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] — 1一フエニルエタノール塩酸塩
中間体 2 ' HB r塩 （ 1 4 0mg) とトリエチルァミ ン （ 1 1 0〃 1 ) のメ タノ一ル （5m l ) 溶液に、 フエニルダリオキザール （ 92. Omg) を加え、 水浴上で 4分間加熱した。 冷却後、 水素化ホウ素ナトリウム （ 1 2 Omg) を 2 回に分けて 1 0分間おきに加え、 室温で 20時間撹拌した。 滅圧下溶媒を留去し 、 酢酸ェチルと水を加え、 分液後、 有機溶媒を乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 力 ラムクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 1 : 25) で精製し標記 化合物 （ 1 1 6. 3mg) を取得した。 R f : 0. 34 (メタノール： クロロホ ル厶 = 1 ： 1 0) 塩酸塩として、 エタノールより再結晶し 9 3. 8mg取得した c 実施例 32
(R) ー 2— [N- [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] 一 1一フヱニルェタノール塩酸塩
中間体 2 (20 Omg) にジメチルスルホキンド （0. 5m 1 ) と （R) — (十） 一スチレンォキシド （ 1 02 1、 アルドリツチ社製） を加え、 Ί 0°Cで 70時間撹拌した。 水と炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、 酢酸ェチルで抽出し 、 有機層を乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 カラムクロマトグラフィー （メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 20) で精製し、 標記化合物 （ 9 3. 4mg) を得た。
R f ： 0. 34 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 光学純度は、 キラ ルセル OD— R (4. 6mm0x 25 cm. ダイセル化学社製） を用いた高速液 体クロマトグラフィ一で、 ほヾ 1 00 %R体であった。 分析は、 移動相 0. 5 M Na C 104/CH3CN= 1 Z 1で、 流速は 0. 5 m 1 /分、 検出波長 254 η m、 カラム温度 25 'Cの条件で実施し、 保持時間は R体、 S体それぞれ 3 3. 2 、 32. 4分であった。 塩酸エタノール溶液を用い塩酸塩 （7 Omg) を得た。
実施例 33
(S) - 2 - [N- [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] 一 1一フエニルエタノール塩酸塩 中間体 2 (70. 4 mg) にジメチルスルホキシ ド （ 0. 3m l ) と （S) 一 （一） —スチレンォキシド （ 36 1、 アルドリ ツチ社製） を加え、 7 0°Cで 7 0時間撹拌した。 水と炭酸水素ナト リウムで塩基性にし、 酢酸ェチルで抽出し 、 有機層を乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 PTLC (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、 標記化合物 （22. 4mg) を得た。 R f ·· 0. 34 (メ 夕ノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 光学純度は、 実施例 32の高速液体クロマ トグラフィーを用いて、 同条件で分析した結果、 ほ ^' 1 00%S体であり、 保持 時間は 32. 4分であった。 塩酸エタノール溶液を用い、 塩酸塩 （ 1 5mg) を 得た。 実施例 34
(±) — 2— [N- [2— (ジベンゾフラン一 2—ィルォキシ） ェチル〕 アミ ノ ] 一 1—フヱニルエタノール塩酸塩
中間体 5 ' HB r塩 （ 1 0 5mg) とトリエチルァミ ン （ 1 0 5 w l ) のメ 夕ノール （5m l ) 溶液に、 フエ二ルグリォキザール （6 9mg) を加え、 実施 例 3 1の合成法に準じて反応、 処理することにより、 標記化合物 （ 6 3. 6mg ) を得た。 R f ： 0. 4 8 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 塩酸ェ夕ノ ール溶液を用い、 塩酸塩 （4 Omg) を得た。 実施例 35
(R, R) — 2— [N- [ 1一 ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） プロ ノ、'ンー 2—ィル] ァミノ ] 一 1一フエニルエタノール塩酸塩
実施例 1 1の方法に従って合成した 2— (N- t e r t—ブトキシカルボ二 ルァミ ノ一 1一プロピルォキシ） 9 H—力ルバゾール （597mg) に 30%臭 化水素酢酸溶液 （ 1 0m l ) を加え実施例 32の合成法に準じた方法により反応 、 処理することにより標記化合物 （25 8 mg) を得た。 R f = 0. 4 7 (メタ ノール： クロ口ホルム = 1 : 9) 光学純度は、 実施例 32の高速液体クロマトグ ラフィ一を用いて、 3 0°Cで行'う以外は同条件で分折した結果、 ほぼ〗 0 0% ( R, R) 体であり、 保持時間は 2 7. 3分であった。 6N塩酸により塩酸塩 （2 8 0 mg) とした。 実施例 3 6
(土） 一 2— [N— [2— [ ( 9 H— 3—ァミノカルバゾール） ー 2—ィルォ キシ] ェチル] ァミノ] 一 1一フエニルエタノール · 2塩酸塩
A. N— [ 2— （ 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキン） ェチル] ァセトァ ミ ド （中間体 34) の合成
中間体 2 ( 1 ) とトリエチルァミン （ 0. 9 3m l、 和光純薬社製） のジ クロロメタン （ 5m l ) 溶液に、 氷冷撹拌下、 塩化ァセチル （ 0. 4 m 1、 和光 純薬社製） のジクロロメタン （2m l ) 溶液を加えた。 氷冷下 2. 5時間撹拌し 、 ついで室温に温めた。 酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分取し、 飽和食塩水で 洗浄後乾燥し、 減圧下溶媒留去した。 室温で減圧乾燥して、 標記化合物 （ 1. 1 6 g) を得た。 R f ： 0. 4 7 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 9)
B. N— [2— [ ( 9H— 3—二トロカルバゾ一ル） 一 2—ィルォキシ] ェ チル] ァセトアミ ド （中間体 3 5) の合成
6 0°Cにて、 上記中間体 3 4 ( 5 0 Omg) の酢酸 （2 0m l ) 溶液に、 撹 拌下 20 %硝酸 （0. 4m l ) を加えた。 1分後、 氷一水 （2 0m 1 ) を加え撹 拌し、 さらに水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 5規定の水酸化 ナトリウム溶液で pH 8に調整し、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後溶媒を減圧下 留去し、 残渣を、 カラ厶ク αマトグラフィ一 （メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 5 0) で精製し、 標記化合物 （2 7 1. 2mg) を得た。 R f ： 0. 5 0 (メタ ノール： クロ口ホルム = 1 ： 9, 2回展開）
C. N— [2— [ ( 9 H— 3—二トロ力ルバブール） — 2—ィルォキシ] ェ チル] アミン （中間体 3 6) の合成
中間体 3 5 ( 1 0 Omg) を 2. 5規定塩酸に懸濁し、 室温で 1 0日間撹拌 した後、 1 0 0eCにて 4時間撹^した。 酢酸ェチルを加え、 5規定水酸化ナトリ ゥム溶液で P H I 0に調整し、 抽出乾燥後、 減圧下溶媒留去して標記化合物 （7 1. 2mg) を得た。 R f ： 0. 1 1 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0、 3回展開）
D. (土） — 2— [N— [2— [ ( 9 H— 3—ニトロカルバゾール） 一 2— ィルォキシ] ェチル] ァミノ] 一 1 ーフヱニルエタノール塩酸塩 （中間体 3 7) の合成
中間体 3 6 ( 7 1. 2mg) 、 フヱニルグリオキザ一ル （5 2. 8mg、 東 京化成社製） およびトリエチルァミン （ 5 4. 8 1 ) をメタノール （5 m 1 ) に溶解し、 7 0でにて 4分間加熱撹拌した。 ついで氷冷し、 撹拌下水素化ホウ素 ナト リウム （ 7 9mg) を加えた。 徐々に室温まで昇温しながら 2 1時間撹拌し た。 酢酸ェチルと水を加え 1 5分撹拌し、 有機層を分取し、 乾燥後減圧下溶媒留 去した。 残渣 （ 1 1 2. 1 mg) をカラムクロマトグラフィー （メタノール： ク ロロホルム- 1 : 2 5) で精製し、 搮記化合物 （ 1 7. 1 mg) を得た。 R f ： 0. 3 4 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
E. (土） 一 2— [N— [2— [ ( 9 H— 3—ァミノカルバゾール） 一 2— ィルォキシ] ェチル] ァミノ] 一 1 —フエニルエタノール · 2塩酸塩
中間体 3 7の化合物 （ 7 1. 8 mg) のメタノール （ 3. 7m I ) 溶液に、 濃塩酸 （ 0. 1 6m l ) と鉄粉 （ 6 8. 6 m g、 関東化学社製） を順次加え、 室 温にて 3. 5時間撹拌し、 ついで 4 O'Cにて 5分間撹拌した。 水と 5規定水酸化 ナトリウム溶液で pH 9に調整し、 齚酸ェチルで抽出し、 乾燥後、 減圧下溶媒留 去した。 残渣を 0. 1規定塩化水素/エタノール （4m l ) を加え、 減圧下溶媒 留去し、 エタノール一 ft酸ェチルから再結晶した。 結晶を據取し、 酢酸ェチル、 ジェチルエーテルで順次洗浄し減圧下乾燥し、 標記化合物 （29mg) を得た。
R f ： 0. 1 4 (フリー体） （メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) 実施例 37 (土） 一 N— [5— [2— [2 - (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） エ チルァミ ノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—べンジルォキシフエニル] メタン スルホンァミ ド ·塩酸塩
A. 3— （ 2—べンジルォキシカルボニルアミ ノエトキシ） ジベンゾチオフ ェン （中間体 3 8) の合成
3—ヒ ドロキシジベンゾチォフェン （ 370. 6 mg、 文献 （H. Ku d o , J. He t e r o c y c l . Ch em. , 22 ( 1 ) , 2 1 5 - 2 1 8, 1 9 8 5) に記載の方法に準じて調製） と炭酸カリウム （768 mg) のジメチルホ ルムアミ ド （4m l ) 溶液に、 中間体 0 (72 Omg) を加え 60。Cで 3 0時間 加熱した。 酢酸ェチルと水を加え、 抽出後水洗し有機層を乾燥後減圧下溶媒を留 去し、 カラムクロマトグラフィー （メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 0) で 精製し、 標記化合物 （637 mg) を得た。 R f ： 0. 1 7 (St酸ェチル： n - へキサン = 1 : 5)
B. 2 - (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ン （中間体 3 9) の合成
中間体 38 ( 637 mg) に 30 %臭化水素酢酸溶液 （ 1 2m l ) を加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 氷冷下、 ジェチルエーテルを加え、 折出した沈澱を 慮取した。 水と NaOHを加え pH l 0に調整後、 齚酸ェチルで抽出し、 有機層 を乾燥後溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 （ 334. 2 mg) を得た。 R f : 0 . 1 0 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0 )
C. (土） 一 N— [5 - C 2 - [2— (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキ シ） ェチルァミノ] — 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—ベンジルォキンフエニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
中間体 39 ( 334. 2 mg) の無水ァセトニトリル （ 1 4m l ) 溶液に、 中間体 3 ( 78 0 mg、 70 %純度） の無水ァセトニトリル （7m l ) 溶液とト リエチルァミン （2 1 0 1 ) をアルゴン雰囲気下 0 にて加え、 氷浴からはず し 83分間撹拌した。 ついで、 この混合物に無水エタノール （ 1 4m l ) 中の水 素化ホウ素ナトリウム （27 Omg) の溶液を室温にて加えた。 6. 5時間撹拌 後、 0規定塩酸で反応を停止させ （pH4) 、 ついでエタノールァミ ン （ 0 . 7 g) を加えた。 1 0分間撹拌後、 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 乾燥後減圧下澳縮して 1. 09 gの粗精製物を得た。 これを カラムクロマトグラフィ一で精製し （メタノール： クロ口ホルム = 3 ： 1 00) 、 標記化合物の遊離のァミ ン （24 0. 6 mg) を得た。 R f ： 0. 38 (メタ ノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) 。 一部 （4 6mg) に 0. 1規定塩化水素 Z エタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩 （搮記化合物） とし、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 折出した沈澱を濂取し、 ジェチルエーテ ルで洗浄し、 50°Cで減圧乾燥して標記化合物 （48. 5mg) を得た。 実施例 38
(土） 一N— [ 5 - [2— [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキン） ェ チルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスル ホンアミ ド ·塩酸塩
実施例 37の化合物 （4 3mg) を 1気圧の水素下、 1 0%パラジウム 炭 素 （Me r c k社製） （ 3 Omg) およびメタノール （5m l ) を用いて水素化 分解した （室温、 4時間）。 触媒を濂過し、 クロ口ホルム、 メタノールついで熱 メタノールで洗浄した。 攄液および洗浄液を合一し、 減圧下溶媒を留去して、 標 記化合物 （32. 5mg) を白色粉末性固体として得た。 R f ： 0. 0 8 (メタ ノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 実施例 39
(土） 一N' — [5— [2— [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ベンジルォキンフエニル] 一 N 、 N—ジメチルスルファ ミ ド ·塩酸塩
A. 2—ブロモー 1 一 [4一ベンジルォキシー 3— [ (ジメチルスルファモ ィル） ァミ ノ] フヱニル] ェ夕ノ ン （中間体 4 0) の合成
中間体 3と同様に 4一ヒドロキシァセトフ ノ ン （東京化成社製） から 4ェ 程にて調製した。 （ラーセン （A. A. L a r s e n) ら、 J. Me d. Ch e m. , 1 0, 4 62 - 4 72 ( 1 967) により報告された方法。 但し、 ブロム 化工程においては、 実施例 2 9工程 Αに記載の方法と同様に行った。 ） R f ： 0 . 37 (クロ口ホロム）
B. (土） 一 N' - [5— [2— [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォ キシ） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] ― 2—べンジルォキシフエニル ] — N、 N—ジメチルスルフア ミ ド塩酸塩の合成
中間体 3 9 ( 4 62 mg) の無水ァセトニトリル （20m l ) 溶液に、 中間 体 4 0 ( 4 7 Omg) の無水ァセ トニ卜リル （ 1 0m l ) 溶液をアルゴン雰囲気 下 0°Cにて加え、 氷浴からはずし 1 1 0分間撹拌した。 ついで、 この混合物に水 素化ホウ素ナト リウム （2 1 5m g) の無水エタノール （20m l ) 溶液を室温 にて加えた。 70分間撹拌後、 1規定塩酸で反応を停止させ （PH4) 、 ついで エタノールァミ ン （0. 54 g) を加えた。 1 0分間撹拌後、 混合物を酢酸ェチ ルで希釈し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後滅圧下讒縮して粗精製物を得た c これをカラムクロマトグラフィ一で精製し （メタノール ： クロ口ホルム = 3 ： 1 00溶出） 、 搮記化合物の遊離のァミ ン （20 0. 2 mg) を得た。 R f ： 0. 37 (メタノール ： クロロホルム = 1 ： 1 0) 。 これに 0. 1規定塩化水素/ェ 夕ノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩 （標記化合物） とし、 減圧下溶媒を留去し 、 残渣にジェチルエーテルを加え留去するのを 2回操り返し減圧乾燥して標記化 合物 （2 1 0. 8mg) を得た。 実施例 40
(土） 一 N' — [5— [2— [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] 一 N、 N -ジメチルスルフア ミ ド .塩酸塩 実施例 3 9の化合物 （2 1 0. 8mg) を 1気圧の水素下、 1 0%パラジゥ ム Z炭素 （ 1 0 7m g) およびメタノール （22. 5m l ) を用いて水素化分解 した （室温、 4時間） 。 触媒を據過し、 熱メタノールで洗浄した。 濾液および洗 浄液を合一し、 減圧下溶媒を留去して、 標記化合物 （ 1 37. 9mg) を得た。 R f ： 0. 26 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 実施例 4 1
(土） 一 N— [3— [2— [2 - (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] — 1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩 中間体 3 9 ( 4 62 mg) の無水ァセトニトリル （20m l ) 溶液に、 中間 体 1 4 (32 0. 2 mg) の無水ァセトニトリル （ 1 0m l ) 溶液をアルゴン雰 囲気下 0°Cにて加え、 氷浴からはずし 1 1 5分間撹拌した。 ついで、 この混合物 に水素化ホウ素ナトリウ厶 （2 1 5mg) の無水エタノール （20m l ) 溶液を 室温にて加えた。 75分間撹拌後、 し 0規定塩酸で反応を停止させ （pH 4) 、 ついでエタノールァミ ン （0. 54 g) を加えた。 1 0分間撹拌後、 混合物を 酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後減圧下濃縮した。 こ れをカラムクロマトグラフィーで精製し （メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 7溶出 ) 、 標記化合物の遊離のアミ ンを含む画分 （25 1. 3mg) を得た。 これを更 に PTLC (メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 7溶出） で精製し標記化合物の遊離 のァミ ン （ 1 34. 7mg) を得た。 R f ： 0. 50 (メタノール ：酢酸ェチル = 1 : 7) 。 これに0. 1 N塩化水素 /エタノール （ 1 · 1等量） を加え析出し た塩酸塩 （標記化合物） を據取しエタノール、 St酸ェチルついでジェチルエーテ ルで順次洗浄し 5 0eCにて減圧乾燥して標記化合物 （ 93. 9mg) を得た。 実施例 4 2
(土） 一 N' ― [5— [2 - [2 - (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチ ルァミノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ベンジルォキシフエニル] 一 N、 N 一ジメチルスルファミ ド .
A. (土） 一 N— [ 5 - [ 2—ブロモー 1—ヒドロキシェチル] 一 2—ベン ジルォキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルファミ ド （中間体 4 1 ) の合成 氷冷した中間体 40 ( 1 5. 1 g) の無水テトラヒドロフラン （ 1 9 7m 1 ) 溶液に、 アルゴン下ボラン 'テトラヒドロフラン錯体の 1 Mテトラヒ ドロフラン 溶液 （ 6 1. 9 m 1、 アルドリツチ社製） を一気に加え同温にて 75分間撹拌し た。 酢酸ェチル 50 Om 1で希釈し飽和塩化アンモニゥム水を少しずつ加え有機 層を 2回洗浄した。 有機層を分取後飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾 燥後減圧下溶媒留去した。 更に真空ポンプで終夜減圧乾燥して標記化合物 （ 1 4 . 9 1 g) を得た。 R f ： 0. 27 (酢酸ェチル： n—へキサン- 1 : 2)
B. (土） 一 N— [ 5 - [2—ョードー 1一 （トリェチルシリルォキン） ェ チル] — 2—ベンジルォキシフヱニル] 一 N、 N—ジメチルスルフアミ ド （中間 体 4 2) の合成
中間体 4 1 ( 1 4. 9 g) のアセトン （2 1 2. 9m l ) 溶液にヨウ化ナト リウム （ 5 8. 0 9 g) を加え 1 05分間加熱環流した。 室温まで冷やし濾過後 減圧下に溶媒留去した。 残渣をジクロロメタン （24 Om 1 ) と水 （24 Om 1 ) で分配し有機層を 23. 5 % (w_ w%) 亜硫酸水素ナトリウム水で 2回洗净し 、 水洗ついで飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し滅圧下溶媒留去した。 更に真空ボンブ で 2時間減圧乾燥して褐色タール伏物 （ョード体、 1 5. 5 〖 g) を得た。 これ をジメチルホルムァミ ド （ 75. 6m l ) に溶解し室温にてィミダゾ一ル （ 6. 1 g) 、 4—ジメチルァミノピリジン （ 34 6 mg) を加え、 ついでクロ口 トリ ェチルシラン （5. 83m l ) を加えた。 35分間撹拌後酢酸ェチル （2 5 Om 1 ) と n—へブタン （ 1 0 0m l ) で希釈し、 水 （ 1 25m l ) 、 飽和硫酸銅溶 液 （ 1 25m l、 2回） 、 水 （ 1 25m l ) ついで飽和食塩水 （ 1 25m 1 ) で 洗浄、 乾燥後減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し n—へキサン溶出画分より目的物 （ 1 5. 4 1 g) を微褐色固体として 得た。 R f ： 0. 86 (醉酸ェチル： n—へキサン- 1 : 1 ) C. (土） 一 N' - [ 5 [ 2 - [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1— (トリエチルシリルォキン） ェチル] 一 2—ベンジルォキ シフエ二ル] 一 N、 N—ジメチルスルフア ミ ド （中間体 4 3) の合成
中間体 4 2 ( 1 5 Omg) , 中間体 5 (7 1. 6 m g ) およびヒューニッヒ 塩基 （0. 44m 1、 アルドリ ッチ社製） のジメチルァセ夕 ミ ド （0. 5m l ) 溶液を 6 0eCで 1 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （4 Om l ) および水 （ 4 0m l ) を加え抽出し、 水層をさらに酢酸ェチルで 3回抽出した。 合一した有 機層を乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム〜メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 9) で精製し、 摞記化合物 （ 1 73 mg) を得た。 R f ： 0. 74 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
D. (土） 一 N' - [5— [2 - [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—べンジルォキシフエニル] 一 N
、 N—ジメチルスルフア ミ ドの合成
中間体 4 3 ( 6 0. 1 mg) の無水テトラヒドロフラン （2. 9 m 1 ) 溶液 に酢酸 （3 6. 8 ζ 1 ) とテトラプチルアンモニゥ厶の 1 Mテトラヒ ドロフラン 溶液 （5 74 1 ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチル で希釈し飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄後乾燥し、 減圧下溶媒留去した。 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 メタノール ： クロ口ホルム = 7 ：
1 0 0溶出画分より標記化合物 （50. Omg) を得た。 R f ： 0. 3 9 (メタ ノ一ル ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) 実施例 43
(土） 一 N' — [5 - [2— [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチ ルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] 一 N、 N—ジ メチルスルフア ミ ド ·塩酸塩
実施例 4 2の化合物をメタノール （5. 9m l ) に溶解し 0. 1規定塩化水 素ノエ夕ノール （0. 92m l ) 、 1 0%P d—炭素 （27. 6mg) を加え 1 気圧水素下 2. 5時間撹拌した。 触媒を據過し熱メタノールで洗浄後、 '减圧下溶 媒留去した。 残渣をジェチルエーテルでトリチュレートし爐取した。 5 0eCにて 2時間減圧乾燥し、 摞記化合物 （24. 7mg) を微褐色アモルファスとして得 た。 R f ： 0. 25 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 実施例 44
(土） 一N' — [5 - 〔2— [2— （ 9 H— 7—ァセチルァミ ノフルオレン一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ベンジルォキ シフエ二ル] 一 N、 N—ジメチルスルファ ミ ド
A. (土） 一 N' — [ 5 - [2 - [ 2 - ( 9 H— 7—ァセチルァミ ノフルォ レン一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1— (トリエチルシリルォキシ） ェチ ル] — 2—べンジルォキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルフア ミ ド （中間体 44 ) の合成
実施例 4 2の工程 Cにおける中間体 4 3と同様にして、 中間体 4 2 (4 8 6 mg) 、 中間体 1 7 ( 290. 4 mg) およびヒユーニッヒ塩基 （ 1. 4 4m l 、 アルドリッチ社製） のジメチルァセタミ ド （ 1. 3m l ) 溶液を 60 で 1 6 時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルおよび水を加え抽出し、 水層をさらに酢酸ェ チルで 3回抽出した。 合一した有機層を乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をカ ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜メタノール ： クロロホルム = 1 ： 9
) で精製し、 標記化合物 （75. 3mg) を得た。 R f ： 0. 5 1 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
B. (土） 一 N' — [5— [2— [2— (9H— 7—ァセチルァミノフルォ レン一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ベンジ ルォキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルフア ミ ドの合成
中間体 4 4 ( 75. 3 mg) の無水テトラヒドロフラン （3. 3 m 1 ) 溶液 に酢酸 （43 1 ) とテトラプチルアンモニゥムの 1 Mテトラヒ ドロフラン溶液 ( 66 7 ^ 1 ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希 釈し飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下 溶媒留去した。 残渣をエタノールでトリチュレートして標記化合物 （4 7. 1 m g) を白色粉体として得た。 R f ： 0. 25 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) 実施例 4 5
(土） 一 N' — [5— [2— [2 - ( 9 H— 7—ァセチルァミノフルオレン— 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1—ヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフ ェニル] 一 N、 N—ジメチルスルフア ミ ド ·塩酸塩
実施例 4 4の化合物をメタノール （4. 8m l ) に溶解し 0. 1規定塩化水 素 Zエタノール （0. 78m l ) 、 1 0 %P d—炭素 （ 25mg) を加え 1気圧 の水素下 2. 2時間撹拌した。 触媒を滤過し熱メタノールで洗浄後、 減圧下溶媒 留去した。 残渣をジェチルエーテルでトリチュレー トし據取した。 5 (TCにて 2 時間減圧乾燥し、 標記化合物 （4 0, 6mg) を得た。 R f ： 0. 05 (メタノ ール ： クロロホルム- 1 : 1 0) 実施例 46
(土） 一 2— [N— [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] 一 1一 （3—ニトロフエニル） ] エタノール '塩酸塩
中間体 2の HB r塩 （6 78. 6mg) とトリエチルァミ ン （ 37 1 1 ) の無水ァセトニトリル （ 45m 1 ) —無水ジメチルホル厶ァミ ド （ 4. 5m l ) 混合溶液に、 2—ブロモ— 1一 （3—二トロフエニル） エタノ ン （ラーセン （A . A. L a r s e n) ら、 J. Me d. C h em. , 9, 8 8 - 9 7 ( 1 9 6 6 ) により報告された方法により調製） （539 mg) の無水ァセトニトリル （20 m 1 ) 溶液をアルゴン雰囲気下、 0°Cにて加え 1時間撹拌した。 さらに、 この混 合物を室温 （〜22。C) に温め、 2時間撹拌した。 この混合物に水素化ホウ素ナ トリウム （4 34 mg) の無水エタノール （20m l ) 溶液を室温にて加えた。 1時間撹拌後、 1. 0規定塩酸で反応を停止させ （pH4) 、 エタノールァミン ( 1. 1 m l ) を加えた。 1 0分間撹拌後、 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 有機 層を飽和食塩水で 3回洗浄し、 乾燥後、 減圧下濃縮して 0. 93 gの粗精製物を 得た。 これを酢酸ェチル Zエタノールから再結晶して原料アミンを除き、 據液を 濃縮して得られた残渣を PTLC (メタノール Zクロ口ホルム： 1 0で展開 ) にて精製し、 遊離アミン （77. 4mg) を得た。 R f : 0. 32 (メタノー ル： クロ口ホルム二 1 ： 1 0)
0. 1規定塩化水素 Zエタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩 （標記化合物） とし、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した沈澱を エタノールから再結晶し、 50てで減圧乾燥して標記化合物の粉末を得た。 実施例 4 7
(土） 一 2— [N- [2 - ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1— (3—ァミノフエニル） ] エタノール '塩酸塩
実施例 4 6の化合物 （4 3. 9mg) のメタノール （2m l ) 溶液に、 铁粉 (38. 3mg) と濃塩酸 （90 / 1 ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 水で希 釈し、 5規定一 NaOHで pH l 0に調整し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾 燥後、 滅圧下濃縮して 5 Omgの粗精製物を得た。 これを PTLC (メタノール 齚酸ェチル： 1 /4で展開） にて精製し、 遊離アミン （ 1 6mg) を得た。 R f ： 0. 30 (メタノール：酢酸ェチル = 1 : 4)
0. 1規定塩化水素 Zエタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩 （標記化合物） とし、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した沈澱を エタノールから再結晶し、 50°Cで減圧乾燥して標記化合物の粉末を得た。 実施例 48
(土） 一 N' ― [3— [2 - [2— （ 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] — N、 N—ジメチルスルフ T 、 ド .
Figure imgf000088_0001
2—ブロモ一 1一 [ 3— [ (ジメチルスルファモイル） ァミノ] フエニル] エタノン （ラーセン （A. A. L a r s e n) ら、 J. Me d. Ch em. , 9 , 8 8〜9 7 ( 1 96 6 ) により報告された方法に準じて調製） （7 1 0mg) を用いる以外は実施例 4 6と同様に反応 ·処理し、 得られた残渣を PTLC (メ 夕ノール Z酢酸ェチル： 1ノ4で展開） にて精製し、 遊離アミン （ 1 1 1. 2 m g) を得た。 R f ： 0. 5 2 (メタノール ：酢酸ェチル = 1 : 3)
0. 1規定塩化水素/エタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩 （標記化合物） とし、 滅圧下溶媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した沈澱を エタノールから再結晶し、 5 O'Cで減圧乾燥して標記化合物 （93. 2mg) の 粉末を得た。 実施例 4 9
(土） 一 N— [5— [2— [2 - ( 9 H— 7—ァセチルァミ ノフルオレン一 2 —ィルォキシン） ェチルァミノ ] — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ベンジルォキ シフエ二ル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩
実施例 1に記載の方法に準じて中間体 1 7 (50 Omg) と、 中間体 3 ( 1 . 06 g、 70 %純度） をカップリ ング反応、 铳く水素化ホウ素ナトリウム （ 3 5 9mg) による還元反応に付し反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （メタノール： クロ口ホルム- 1 : 9) で锖製し、 標記化合物の遊離のァミ ン （24 5 mg) を得た。 R f ： 0. 24 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) —部 （ 9 7mg) を 0. 1規定塩化水素 Zエタノールで塩酸塩 （ 1 0 Omg) とした。 実施例 50
(土） 一 N— [5— [2— [2— （ 9 H— 7—ァセチルァミノフルオレン一 2 ーィルォキシシ） ェチルァミ ノ ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフ ェニル] メタンスルホンアミ ド '塩酸塩
実施例 4 9の化合物 （ 1 0 Omg) を実施例 2に記載の方法に準じてメタノ —ル （ 1 0. 5m l ) で溶解し、 1 0 %P d-C (4 9. 5mg) を用いて水素 化分解反応に付した。 室温にて 2. 5時間攪拌後触媒をセライ ト據過し、 触媒を 熱メタノールで洗浄した。 濾液と洗浄液を合一し減圧下溶媒留去して標記化合物
( 7 7. 5 mg) を得た。 R f ： 0. 0 3 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1
0) 実施例 5 1
(土） 一 N— [5 - [2— [2— （ 9 H— 7—ァミ ノフルオレン一 2—ィルォ キシシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ベンジルォキンフエ二 ル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩
実施例 4 9の遊離のアミン （72. l mg) を 1 0 %塩化水素 メタノール ( 1 0m l ) に溶解し室温にて 4 1時間攪拌した。 折出物を據取しジェチルエー テルで洗浄後 5 O'Cにて減圧乾燥 （4 0分） して標記化合物 （4 9mg) を得た c R f ： 0. 2 7 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) 実施例 5 2
(土） 一 N— [5— [2 - [2— （ 9 H— 7—ァミノフルオレン一 2—ィルォ キシン） ェチルァミ ノ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ·塩酸塩
実施例 5 1の化合物 （ 4 9 m g ) を実施例 2に記載の方法に準じてメタノ一 ル （5. 4m l ) に溶解し 1 0 %P d— C (2 5. 9 m g) を用いて水素化分解 反応に付した。 室温にて 3時間镢拌後触媒をセライ ト爐過し、 触媒を熱メタノー ルで洗浄した。 據液と洗浄液を合一し減圧下溶媒留去して標記化合物 （4 3. 1 mg) を得た。 R f ： 0. 22 (メタノール ：酢酸ェチル = 1 : 3)
実施例 5 3 (土） 一 N- [5— [2 - [2— ( 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル〕 一 2—べンジルォキシフエニル] 一 2— プロパンスルホンァミ ド ·塩酸塩
A. 2—プロモー 1 一 [ 4一べンジルォキシ一 3— [ (イソプロピルスルホ ニル） ァミノ] フ ニル] エタノン （中間体 4 5) の合成
メタンスルホニルクロリ ドの代わりにイッブ口ピルスルホニルクロリ ドを用 いた他は中間体 3と同様にして （但し、 ブロム化は実施例 2 9工程 Aに記載の方 法に準じた。 ） 1 一 （3—アミノー 4一べンジルォキシフエニル） エタノン （2 g) から 2工程にて標記中間体 （ 2. 0 3 g、 約 7 0 %純度） を調製した。 R f ： 0. 1 9 (クロ口ホルム）
B. (土） 一 N— [ 5 - [ 2 - [2 - ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒドロキシェチル] 一 2—ベンジルォキンフエニル〕 一 2—プロパンスルホンァミ ド塩酸塩の合成
中間体 4 5 ( 1. 4 3 g、 純度 7 0 %) と中間体 2 ( 6 8 6 mg) を実施例 1に記載の方法に準じてカップリング反応、 続く水素下ホウ素ナトリウム （6 5 Omg) による還元反応に付しシリカゲルクロマトグラフィー （メタノール： ク ロロホルム = 1 1 ： 8 9混合溶媒溶出） で精製し、 標記化合物 （ 3 6 9 mg) を 得た。 R ί ： 0. 4 9 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 5)
0. 1規定塩化水素/エタノールにて塩酸塩とした。 実施例 54
(土） 一 Ν— [5 - [2— [2— （ 9 Η—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミノ] — 1 ーヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] 一 2—プロ バンスルホンアミ ド ·塩酸塩
実施例 5 3の化合物 （3 6 9 mg) を実施例 2に記載の方法に準じてメタノ —ル （ 3 9. 9m l ) に溶解し 1 0%P d - C ( 1 9 0mg) を用いて水素化分 解反応に付した。 室温にて 5時間攙拌後触媒をセライ ト濂過し、 触媒を熱メタノ ールで洗浄した。 據液と洗浄液を合一し減圧下溶媒留去して標記化合物 （2 6 7 mg) を得た。 R f : 0. 27 (メタノール ：酢酸ェチル = 1 : 3) 実施例 55
(土） 一 N— [5 - [2 - [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] メタンスルホンアミ ド · 酸塩
A. (±) -N- [ 5 - [2—ョードー 1一 （トリエチルシリルォキン） ェ チル] ― 2—フロロフヱニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 4 6) の合成
実施例 4 2の工程 A, Bに記載の方法に準じて反応 ·処理を行い、 中間体 9 ( 7. 4 8 g) から標記化合物 （ 1 0. 22 g) を得た。 R ί ： 0. 3 6 (酢酸 ェチル ： η—へキサン = 1 : 3)
Β. (土） 一 Ν— [5— [2— [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1一 （ト リエチルシリルォキシ） ェチル] 一 2—フロロフエ二 ル] メタンスルホンアミ ド （中間体 47) の合成
実施例 4 2の工程 Cに記載の方法に準じて反応 ·処理を行い、 中間体 4 6 ( 8 1 9mg) と中間体 5 (5 0 Omg) から標記化合物 （64 8 mg) を得た。 R f ： 0. 44 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0)
C. (土） 一 N- [5 - [2— [2— (ジベンゾフラン一 3—ィルォキン） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] メタンスルホ ンアミ ド '塩酸塩の合成
中間体 4 7 (64 8mg) のテトラヒドロフラン （30m l ) 溶液に、 4規 定塩化水素ノジォキサン溶液 （2. 1 5m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 ジ ェチルエーテル （30m l ) を加え、 結晶を濂過し減圧下乾燥し標記化合物 （4 0 8. 8mg) を得た。 R f ： 0. 6 1 (メタノール ：酢酸ェチル = 1 ： 3) 実施例 5 6 (土） 一 N— [ 5 - [2 - [2 - (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] - 2—フロロフエニル] メタンスルホン アミ ド，塩酸塩
A. (土） 一 N— [5 - [2— [2— (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ ] 一 1一 （トリエチルシリルォキシ） ェチル] 一 2—フロロフ ェニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 4 8) の合成
実施例 4 2の工程 Cに記載の方法に準じて反応 ·処理を行い、 中間体 4 6 ( 8 1 1 mg) と中間体 3 9 ( 5 0 Omg) から標記化合物 （5 8 1. 8mg) を 得た。 R f ： 0. 5 2 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
B. (土） 一 N— [5— [2— [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキ シ） ェチルァミノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] メタンス ルホンァミ ド塩酸塩の合成
中間体 4 8 ( 5 8 1. 8mg) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に、 4規定塩化水素 Zジォキサン溶液 （ 1. 8 8m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌後 、 ジェチルエーテル （ 3 0m l ) を加え、 結晶を爐過し減圧下乾燥し標記化合物 ( 4 1 2mg) を得た。 R f ： 0. 5 0 (メタノール：酢酸ェチル = 1 : 3) 実施例 5 7
(土） 一 N— [5 - [2— [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ド ·塩酸塩
A. (土） 一 N— [ 5 - [2—ョ一ドー 1一 （トリエチルシリルォキシ） ェ チル] - 2—クロ口フエニル] メタンスルホンァミ ド （中間体 4 9 ) の合成
実施例 4 2の工程 A， Bに記載の方法に準じて反応 '処理を行い、 中間体 1 3 ( 1. 7 2 g) から標記化合物 （ 1. 24 g) を得た。 R f ： 0. 6 5 (酢酸 ェチル ： n—へキサン = 1 : 2)
B. (土） 一 N— [5— [ 2 - [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1一 （トリェチルシリルォキシ） ェチル] 一 2—クロ口フエ二 ル] メタンスルホンアミ ド （中間体 5 0) の合成
実施例 4 2の工程 Cに記載の方法に準じて反応 '処理を行い、 中間体 4 9 (
8 7 3 mg) と中間体 5 (5 0 Omg) から標記化合物 （54 4mg) を得た。 R f ： 0. 4 9 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
C. (土） 一 N— [5 - [2 - [2— (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—フロロフエニル] メタンスルホ ンァミ ド塩酸塩の合成
中闞体 5 0 ( 5 4 4 mg) のテトラヒ ドロフラン （ 3 0m 1 ) 溶液に、 4規 定塩化水素 ジォキサン溶液 （ 1. 75m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 ジ ェチルエーテル （ 3 0m l ) を加え、 結晶を滤過し減圧下乾燥し標記化合物 （2
9 6. 8mg) を得た。 R f ： 0. 6 7 (メタノール：酢酸ェチル = 1 : 3) 実施例 5 8
(土） 一 N— [ 5 - [2— [ 2 - (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホン アミ ド ·塩酸塩
A. (土） 一N— [5— [2 - [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ ] 一 1 — (ト リェチルシリルォキシ） ェチル] 一 2—クロロフ ェニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 5 1 ) の合成
実施例 4 2の工程 Cに記載の方法に準じて反応 ·処理を行い、 中間体 4 9 ( 4 8 Omg) と中間体 3 9 ( 2 9 4. 8 mg) から標記化合物 （ 1 2 2mg) を 得た。 R f ： 0. 4 5 (酢酸ェチル ： へキサン = 2 : 1 )
B. (土） 一 N— [5 - [2 - [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] ― 2—クロ口フエニル] メ夕ンス ルホンアミ ド塩酸塩の合成
中間体 5 1 ( 1 22mg) のテトラヒ ドロフラン （ 6m 1 ) 溶液に、 4規定 塩化水素 Zジォキサン溶液 （0. 38ml) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 ジェ チルエーテルを加え、 結晶を據過し減圧下乾燥し摞記化合物 （86. 7mg) を 得た。 R ί ： 0. 76 (メタノール ：酢酸ェチル = 1 : 3) 実施例 59
(土） 一 N' — [5 - [2— [2 - (9Η—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] ー2—フロロフエニル] 一 Ν, Ν—ジ メチルスルファ ミ ド ·塩酸塩
A. 1— [4—フロロ一 3— [ (ジメチルスルファモイル） ァミ ノ ] フエ二 ル] エタノ ン （中間体 52) の合成
中間体 7 (l g) のピリ ジン （7. 2m l ) 溶液に、 室温下、 ジメチルアミ ノスルホニルクロリ ド （ 708 / 1 ) を加えた。 3日間撹拌後、 水 （50m l ) に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧 下濃縮して粗精製物を得た。 更に、 上記と同条件でもう一度反応 ·処理を行い、 粗精製物をカラムクロマトグラフィ一 （2/1 ： n—へキサン/酢酸ェチル） で 精製し、 標記化合物 （1. l g) を得た。 R f : 0. 21 (酢酸ェチル ： n—へ キサン = 1 : 2)
B. 2—ブロモー 1一 [4一フロロ一 3— [ (ジメチルスルファモイル） Ύ ミ ノ] フエニル] エタノ ン （中間体 53) の合成
中間体 52 ( 1. 1 g) の 1、 4一ジォキサン溶液 （ 1 0m l) に、 撹拌下 、 臭素 （229 1 ) を加えた。 この混合物を 60eCに加温し、 2. 5時間撹拌 した。 室温まで冷却した後、 水を加え舴酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 乾燥後、 減圧下濃縮し標記化合物を粗精製物として得た （ 1. 588 g) R f ： 0. 52 (齚酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 1)
C. (土） — N' — [ 5 - [2 - [2 - ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォ キシ） ェチルァミ ノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] 一 N, N—ジメチルスルフア ミ ド塩酸塩の合成 実施例 1の工程 Dに記載の: ^法の変法を用い、 中間体 2 ( 6 32 m g) の無 水ァセトニトリル （ 3 Om 1 ) —無水ジメチルホル厶ァミ ド （ 1 5m 1 ) 混合液 に、 中間体 53 ( 1. 58 g) の無水ァセトニトリル （ 1 5m 1 ) 溶液をァルゴ ン雰囲気下、 0 °Cにて加え、 ついで、 トリェチルァミ ン （ 824 1 ) を加え、 この混合物を室温 （〜22'C) に温め、 50分間撹拌した。
この混合物に水素化ホウ素ナトリウム （ 903 mg) の無水エタノール （3 Om 1 ) 溶液を室温にて加えた。 70分間撹拌後、 1規定塩酸で反応を停止させ (pH4) 、 ついでエタノールァミン （ 1. 35m l ) を加えた。 1 0分間撹拌 後、 混合物を酢酸ェチル （ 20 0 m l ) で希釈し、 有機層を飽和食塩水で三回洗 浄し、 乾燥後、 減圧下濃縮して粗精製物を得た。 これをカラムクロマトグラフィ 一 （メタノール クロ口ホルム ： 1/20) で精製し、 標記化合物の遊離のアミ ン （27 6 mg) を得た。 R f ： 0. 66 (港アンモニア水 1 0%含有メタノ一 ル ：酢酸ェチル = 1 : 4)
0. 1規定塩化水素 Zエタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩 （標記化合物） とし、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にエタノール一酢酸ェチルを加え、 析出した 沈澱を慮取し、 50でで減圧乾燥して標記化合物 （ 1 8 8. 2mg) の粉末を得
実施例 60
(土） 一 N' — [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] 一 N， N—ジ メチルスルフア ミ ド .塩酸塩
A. 1一 [4一クロロー 3— [ (ジメチルスルファモイル） ァミノ] フエ二 ル] エタノ ン （中間体 54) の合成
中間体 1 1 ( 1 g) のピリジン （ 6. 5m l ) 溶液に、 室温下、 ジメチルス ルファモイルクロリ ド （64 0 1 ) を加え、 28時間撹拌した。 さらに、 4 0 でで 65時間加熱後、 水に注ぎクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥後減圧下濃縮して粗精製物を得た。 これをカラムクロマトグラフィ 一 （n -へキサンノ醉酸ェチル ： 4 1 ) で精製し、 摞記化合物 （8 65 mg) を得た。 R f ： 0. 24 (^酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 2)
B. 2—ブロモ— 1一 [4一クロロー 3— [ (ジメチルスルファモイル） ァ ミ ノ] フ ニル] エタノ ン （中間体 55) の合成
中間体 54 (8 6 0mg) の 1、 4一ジォキサン溶液 （9m l ) に撹拌下、 臭素 （ 1 6 8 1 ) を加えた。 この混合物を 6 0でに加温し、 1. 5時間撹拌し た。 室温まで冷却した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 乾燥後減圧下濃縮して粗精製物として標記化合物 （し 0 5 g) を得 た。 R f ： 0. 55 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 1 )
C. (土） 一 N' — [5 - [2 - [2 - ( 9 H—力ルバブール— 2—ィルォ キシ） ェチルァミ ノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] 一 N,
N—ジメチルスルファミ ド塩酸塩の合成
実施例 5 9の工程 Cに記載の方法に準じて中間体 2 ( 447 mg) と中間体 5 5 ( 1. 05 g) を反応 ·処理しカラムクロマトグラフィー （メタノール Zク ロロホルム ： 1 /20) で精製し、 さらに PTLC (Sアンモニア水 1 0 %含有 メタノール Z酢酸ェチル ： 1 /4) で生成し、 標記化合物の遊離のアミ ン （25 1. 1 mg) を得た。 R f ： 0. 67 (讒アンモニア水 1 0%含有メタノール 酢酸ェチル ： 1 Z4)
0. 1規定塩化水素 Zェタノール （し 1等量） を加え塩酸塩 （標記化合物） とし、 滅圧下溶媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した沈濺を 據取し、 50てで減圧乾燥して標記化合物 （ 253. 9 mg) の粉末を得た。 実施例 6 1
(土） 一 N— [ 5 - [2— [2— ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 3—べンジルォキシフエニル] メタン スルホンァミ ド
Θ 4 A. 1 - ( 3, 5—ジニトロフエニル） エタ 7ン （中間体 5 6) の合成 アルゴン雰囲気下、 マロン酸ジメチル （8m l ) の無水テトラヒドロフラン
( 7 0m l ) 溶液に、 一 1 0eC以下にて 0. 92M臭化メチルマグネシウム テ トラヒドロフラン （78m l、 アルドリツチ社製） を 30分かけて滴下した。 更 に 1 5分撹拌し、 3， 5—ジニトロべンゾイルクロリ ド （8. 0 g、 東京化成社 製） のクロ口ホルム （35m l ) 溶液を 1 5分かけて滴下した。 反応溶液を室温 に戻し 5 9時間攪拌した。 減圧下に溶媒留去し得られた黄色アモルファス （ 36 . 72 g) を酢酸 （42m 1 ) —水 （ 35m 1 ) 混合液に溶解し、 濃硫酸 （5m 1 ) を加え加熱還流下 5時間撹拌した。 反応混合物を氷 300 m lに注ぎ析出し てきた固体を濂取した。 これを水洗し減圧下室温にて乾燥後 （6. 35 g) エタ ノール （5m 1 ) より再結晶して摞記化合物 （2. l g) を得た。 R f : 0. 7 9 (酢酸ェチル： n—へキサン- 1 : 2)
B. 1一 （3—アミノー 5—二トロフエニル） エタノン （中間体 5 7) の合 成
授拌した中間体 56 ( 50 3 mg) の酢酸 （ 1 0 m 1 ) 溶液に氷—塩寒剤冷 却下、 塩化第一スズ （し 4 3 g、 無水） の濃塩酸 （5m l ) 溶液を 5分かけて 滴下した。 冷浴をはずし徐々に室温まで戻しながら更に 3時間攪拌した。 反応混 合物を飽和重曹水 （ 1 0 0m l ) に注ぎ更に飽和重曹水を足して p H 8に調整し て酢酸ェチルで抽出した （50m l X 3) 。 有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後 減圧下に溶媒留去して標記化合物 （ 1 6 Omg) を得た。 R f ： 0. 5 1 (酢酸 ェチル： n—へキサン- 1 : 2)
C. 1一 （3—ヒドロキシ一 5—二トロフエニル） エタノン （中間体 5 8 ) の合成
中間体 5 7 ( 35 Omg) を硫酸 1 0m l (水 5 m 1に濃硫酸 5 m 1を加え て調製） に溶解し氷冷 91拌下、 亜硝酸ナトリウム （ 1 4 0 m g ) の水溶液 （ 5 m 1 ) を 5分かけて滴下した。 更に 25分圚撹拌した後上記硫酸溶液 （ 1 0m l ) を追加し、 1 2 (TCにて加熱還流下 30分 ¾拌した。 室温まで冷却後醉酸ェチル (4 Om 1 x 2) で抽出した。 有機層を乾燥後、 ^圧下溶媒を留去して粗精製物 ( 29 3 mg) を得た。 これをシリ力ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜 メタノール： クロ口ホルム = 3 ： 97〜5 ： 95で溶出） で精製して標記化合物 ( 1 54mg) を得た。 R f ： 0. 4 0 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9)
D. 1 - ( 3一ベンジルォキン一 5—二トロフエニル） エタノ ン （中間体 5 9 ) の合成
中間体 58 ( 1 54 mg) を無水ジメチルホルムアミ ド （5m l ) に溶解し 、 室温にて無水炭酸力リウム （ 3 6 Omg：) 、 臭化べンジル （0. 22m 1 ) 、 ヨウ化ナトリウム （ 1 3 Omg) を順次加え 1 1. 5時間攪拌した。 反応混合物 に水 1 0m lを加え反応を停止し更に水 50 m 1を加え酢酸ェチル （ 5 0 m 1 x 2) で抽出した。 有機層を水 （ 1 00m 1 ) 、 飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後、 減圧下溶媒留去して粗精製物 （277 mg) を得た。 これをシリカゲルクロマト グラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 9で溶出） で精製して標記化合物 ( 1 4 Omg) を得た。 R f ： 0. 9 1 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 9 )
E. 1一 （3—アミノー 5—ベンジルォキンフエニル） エタノン （中間体 6 0) の合成
中間体 5 9 ( 1 4 0mg) をメタノール （20m l ) に溶解しアルゴン雰囲 気下酸化白金 （5mg) を加え、 氷冷して反応系内を水素置換した。 氷冷下 1 1 . 5時間撹拌し反応系内をアルゴン置換しクロ口ホルム （20m l ) を加えた。 触媒を濂去し濂液を減圧下に溶媒留去して標記化合物 （ 1 1 6mg) を得た。 R f ： 0. 8 2 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 9)
F. 1一 [3—ベンジルォキシー 5— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ] フエ ニル] エタノン （中間体 6 1 ) の合成
ラーセン （A. に L a r s e n) ら、 J. Me d. Ch em. ， 1 0， 4 62 - 4 72 ( 1 967 ) により報告された方法に準じて反応 ·処理を行い、 中 間体 60 ( 1 1 6mg) とメタンスルホニルクロリ ド （ 4 0 1 ) からシリカゲ ルクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 5 ： 95溶出） の精製を経 て標記化合物 （ 1 4 2 m g ) を得た。 R f ： 0. 4 7 (メタノール ： クロ口ホル 厶 = 1 ： 9)
G. 2—ブロモー 1一 [ 3—ベンジルォキシー 5— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ ] フ ニル] エタノ ン （中間体 6 2) の合成
実施例 2 9工程 Aに記載の方法と同様にして、 中間体 6 1 ( 1 4 Omg) と 臭化第二銅 （ 2 2 3 mg) から標記化合物 （ 1 7 2mg) を得た。 R f ： 0. 7 8 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 1 )
H. (土） 一 N— [5— [2— [2— （ 9 H-力ルバゾール— 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 3—べンジルォキシフエニル] メタンスルホンァミ ドの合成
実施例 1工程 Dに記載の方法に準じて中間体 6 2 ( 1 7 Omg) と中間体 2 ( 9 5mg) から標記化合物 （ 5 5mg) を得た。 R f ： 0. 2 8 (メタノール ： クロ口ホルム- 1 : 9) 実施例 6 2
(土） 一 N— [5— [2 - [2— ( 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 3—ヒ ドロキシフエニル] メタンスル ホンァミ ド ·塩酸塩
実施例 2に記載の方法に従って実施例 6 1の化合物 （ 5 5mg) を 1 0 %パ ラジウム 炭素 （27. 5mg) 用いて水素化分解し標記化合物 （ 3 0. 6 m g ) を得た。 但し、 粗精製物を常法にて塩酸塩とした後メタノール—酢酸ェチルか ら再結晶した。 R f ： 0. 0 5 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 9) 実施例 6 3
(土） 一 N— ['3— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾール一 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスル ホンアミ ド ·塩酸塩 A. 1— (2—ヒ ドロキシ一 3—二トロフエニル） エタノ ン （中間体 6 3)
、 1— (2—ヒ ドロキシー 5—二トロフエニル） エタノ ン （中間体 6 4 ) の合成 2—ヒ ドロキシァセトフエノン （ 1 3. 2 g、 アルドリツチ社製） を氷冷下 濃硫酸 （ 1 4 Om 1 ) に溶解し、 硝酸カリウム （ 9. 6 6 g) を加えた。 1 0 eC 〜 1 5'Cにて 1 05分間撹拌し、 更に硝酸力リウム （合計 2. 8 g) を原料が無 くなるまで 8時間かけて 3回に分け追加した。 更に、 氷合して 1 4時間攙拌した 後、 反応混合物を氷一水の混合物 （2 L) に注ぎ酢酸ェチルで抽出 （5 0 Om l X 2) し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後減圧下に溶媒留去して、 粗精製物 ( 1 9. 2 3 g) を得た。 これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し酢酸ェ チル ： n—へキサン = 1 ： 9混合溶媒溶出画分より中間体 64 (6. 0 g) を得 、 酢酸ェチル ： n —へキサン = 1 ： 4混合溶媒溶出画分より中間体 6 3 ( 9. 5 g) を得た。
(中間体 63) R f ： 0. 1 9 (酢酸ェチル ： n -へキサン = 1 ： 4) (中間体 64 ) R f ： 0. 4 9 (酢酸ェチル ： n -へキサン = 1 : 4)
B. 1 — （2—メ トキシー 3—二トロフエニル） エタノ ン （中間体 65 ) の 合成
中間体 6 3 ( 2. 29 g) を無水ジメチルホルムァミ ド （20m 1 ) に溶解 し、 室温にて無水炭酸カリウム （5. 2 g) 、 ヨウ化メチル （ 5 6m l ) を 順次加え 1 8時間攪拌した。 反応混合物に水 50m lを加え反応を停止し酢酸ェ チル （5 0m l X 6) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後減圧下 溶媒留去して粗精製物 （2. 2 9 g) を得た。 これを更に真空ポンプで減圧乾燥 して標記化合物 （ 1. 87 g) を得た。 R f ： 0. 58 (酢酸ェチル： n—へキ サン = 1 ： 2)
C. 1一 （3—アミ ノー 2—メ トキシフエニル） ェ夕ノ ン （中間体 6 6) の 合成
中間体 65 ( 1. 8 7 g) をメタノール （ 1 50m 1 ) に溶解しアルゴン雰 囲気下酸化白金 （ 9 Omg) を加え、 氷冷して反応系内を水素置換した。 室温下 5時間攪拌し反応系内をアルゴン置換しクロ口ホルム （5 0m l ) を加えた。 触 媒を濾去し據液を減圧下に溶媒留去して標記化合物 （ 1 · 59 g) を得た。
R f ： 0. 74 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 9)
D. 1— [2—メ トキシー 3— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ ] フエニル] エタノン （中間体 67) の合成
ラーセン （A. A. L a r s e n) ら、 J. Me d. Ch em. , 1 0, 4 62 - 4 72 ( 1 967 ) により報告された方法に準じて中間体 6 6 ( 1. 5 9 g) とメチルスルホニルクロリ ド （750 1 ) から調製した。 但し、 反応混合 物からの精製において以下の変更を行った。 反応を水 （ 50m l ) で停止させ 1 2時間攪拌後酢酸ェチル （5 0m l x l、 30m 1 X 2) で抽出し、 有機層を 1 規定の塩酸 （25m 1 X 2) 、 飽和食塩水で順次洗浄後乾燥して滅圧下に溶媒留 去して標記化合物 （ 1. 93 g) を得た。 R f ： 0. 55 (メタノール ： クロ口 ホルム = 1 : 1 9)
E. 1一 [2—メ トキシー 3— [N—ベンジル一 N— （メチルスルホニル） ァミ ノ] フヱニル] エタノン （中間体 68) の合成
中間体 67 ( 1. 93 g) を無水ジメチルホルムアミ ド （ 1 5m l ) に溶解 し、 室温にて無水炭酸カリウム （ 3. 32 g) 、 臭化べンジル （ 1. 9m l )、 ヨウ化ナトリウム （ 1. 2 g) を順次加え 1 4時間攙拌した。 反応混合物に水 （ 5 0m l ) を加え反応を停止し酡酸ェチル （4 0m 1 X 3) で抽出した。 有機層 を水 （5 Om 1 X 2) 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後減圧下溶媒留去して粗 精製物 （3. 04 g) を得た。 これをシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル： n—へキサン = 1 ： 4〜1 ： 2で溶出） で精製し、 目的物を含む画分を濃縮 し酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶して標記化合物 （2. 0 0 g) を得た。 R f ： 0. 75 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 9)
F. 2—プロモー 1一 [2—メ トキシ一 3— [N—べンジルー N— (メチル スルホニル） ァミノ] フヱニル] エタノン （中間体 6 9 ) の合成
実施例 29工程 Aに記載の方法と同様にして、 中間体 68 ( 3 33 mg) と 臭化第二銅 （4 9 1 mg) から標記化合物 （4 38 mg) を得た。 R f ： 0. 3 6 (酢酸ェチル ： n—へキサン- 1 : 2)
G. (土） —N—べンジルー N— [3— C 2 - [2 - (9H—力ルバブール 一 2—ィルォキシ） ェチルアミ ノ〗 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—メ トキシフ ェニル] メ夕ンスルホンァミ ド （中間体 70) の合成
実施例 1工程 Dに記載の方法に準じて中間体 6 9 ( 4 38 mg) と中間体 2 (2 1 5mg) から標記化合物 （ 1 5 Omg) を得た。 R f ： 0. 74 (メタノ —ル ： クロ口ホルム = 1 : 9)
H. (土） 一 N—べンジルー N— [3 - [2 - [2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル 一 2—ィルォキン） ェチルァミ ノ ] — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシ フ ニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩 （中間体 7 1 ) の合成
中間体 70 ( 1 00 mg) の無水ジクロロメタン （ 1 0m l ) 溶液に、 ドラ ィアイス—ァセトン冷媒冷却下三臭化ホウ素の 1 Mジクロロメタン溶液 （0. 6 Om K アルドリッチ社製） を滴下した。 そのまま 30分間撹拌し、 更に氷冷下 3 0分間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え反応を停止し酢酸ェチル （3 Om l X 4) で抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し減圧下に溶媒 留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム 酢酸ェチル ： 濃ァンモニァ水 1 0 %含有メ夕ノール = 1 6 ： 3 ： 1から 6 ： 3 1で溶出） に て精製し、 標記化合物の遊離のァミン （69mg) を得た。 R f 0. 4 7 (メ 夕ノール ： クロ口ホルム = 1 : 9)
これを 0. 1規定 HC 1Zエタノールを用いて塩酸塩としメタノールー齚酸 ェチルから再結晶して標記化合物 （28mg) を得た。 このとき濂液から標記化 合物 （38mg) を得た。
I. (土） — N— [3— [2— [2— （ 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕 ンスルホンアミ ド *塩酸塩の合成
実施例 2に記載の方法に準じて中間体 71と攄液回収物 （合計 5 5mg) を 1 0%パラジウム Z炭素 （55mg) を用いて、 1 3時間水素化分解し粗精製物 ( 25mg) をメタノールー舴酸ェチルから再結晶して標記化合物 （ 1 7. 3m g) を得た。 R f : 0. 4 1 (メタノール ： クロ口ホルム二 1 : 9) 実施例 64
(土） — N— [ 5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 4ーヒ ドロキシフエニル] メタンスル ホンァミ ド ·塩酸塩
A. 1— （2—メ トキシ一 5—二トロフエニル） エタノン （中間体 72) の 合成
実施例 63工程 Aの中間体 64 ( 2. 36 g) を実施例 6 3工程 Bに準じて 反応 ·処理を行い、 摞記化合物 （2. 50 g) を得た。 R f ： 0. 3 7 (酢酸ェ チル ： n—へキサン- 1 : 2)
B. 1— (5—アミ ノー 2—メ トキシフエ二ル） エタノ ン （中間体 73) の 合成
中間体 72 ( 2. 50 g) を実施例 63工程 Cに準じて反応 ·処理を行い、 標記化合物 （2. 1 3 g) を得た。 R f ： 0. 38 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 9)
C. 1— [2—メ トキシー 5— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエニル] エタノ ン （中間体 74) の合成
中間体 73 (2. 1 3 g) を実施例 63工程 Dに準じて反応 ·処理を行い、 標記化合物 （2. 6 5 6 g) を得た。 R f ： 0. 35 (メタノール： クロ口ホル ム = 1 ： 1 9)
D. 1 - [2—メ トキシー 5— [N—べンジルー N— (メチルスルホニル） ァミ ノ] フ ニル] エタノ ン （中間体 75) の合成
中間体 74 ( 2. 65 g) を実施例 63工程 Eに準じて反応 ·処理を行い、 粗精製物 （4. 29 g) を得た。 これをシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェ チル： n—へキサン = 1 ： 4〜 1 ： 2〜2 ： 3で溶出） で精製し、 目的物を含む 画分を濃縮し St酸ェチルー n—へキサンから再結晶して標記化合物 （2. 5 5 3 g) を得た。 R f ： 0. 6 8 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 9)
E. 2—ブロモー 1 — [2—メ トキシー 5— [N—べンジルー N— (メチル スルホニル） ァミ ノ] フヱニル] ェ夕ノン （中間体 7 6) の合成
実施例 2 9工程 Aに記載の方法と同様にして、 中間体 75 ( 3 3 3 mg) と 臭化第二銅 （4 9 i mg) から標記化合物 （'4 3 6 mg) を得た。 R f ： 0. 2 8 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 2)
F. (土） —N—べンジルー N— [5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバブール - 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 4ーメ トキシフ ヱニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 77) の合成
実施例 1工程 Dに記載の方法に準じて中間体 7 6 ( 4 3 6 mg) と中間体 2 ( 2 1 5 mg) から標記化合物 （ 7 0 m g ) を得た。 R f : 0. 5 2 (メタノー ル ： クロ口ホルム = 1 ： 9)
G. (土） 一N—べンジルー N— [5— [2— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ル 一 2一ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 4ーヒ ドロキシ フ ニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩 （中間体 7 8) の合成
中間体 7 7 (7 Omg) を実施例 6 3工程 Hに準じて反応 '処理を行い、 シ リ力ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：酢酸ェチル：濃アンモニア水 1 0 %含有メタノール = 1 6 ： 3 ： 1から 6 ： 3 ： 1で溶出） にて精製し、 標記化合 物の遊離の塩基 （ 3 9mg) を得た。 R f ： 0. 5 0 (メタノール ： クロ口ホル 厶 = 1 ： 9)
これを 0. 1規定塩化水素ノエタノールを用いて塩酸塩としメタノール一酢 酸ェチルから再結晶して摞記化合物 （ 1 7mg) を得た。 このとき慮液から標記 化合物を含む 1 6 mgの粗精製物を得た。
H. (土） 一 N— [5 - [2 - [2 - ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 4ーヒ ドロキシフエニル] メ夕 ンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
実施例 2に記載の方法に準じて中間体 78と濾液回収物 （合計 3 Omg) を 1 0 %パラジウム 炭素 （3 Omg) を用いて、 1 3時間水素化分解し粗精製物 をジェチルエーテルからトリチュレートし、 ϋ取して標記化合物 （9mg) を得 た。 R f ： 0. 34 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 9) 実施例 65
(土） 一 N—メチルー [5— [2— [2 - ( 9 H—力ルバブール— 2—ィルォ キシ） ェチルァミノ] — 1ーヒドロキシェチル] 一 2—ベンジルォキシ] ベンゼ ンスルホンァミ ド
A. N—メチルー （ 2—ベンジルォキシー 4—ァセチルベンゼン） スルホン アミ ド （中間体 8 0) の合成
1一 （3—ァミ ノ一 4—ベンジルォキシフエニル） エタノ ン （ 2. 4 1 g)
(ラ一セン （A. A. L a r s e n) ら、 J. Me d. Ch em. , 1 0， 4 6 2 - 4 72 ( 1 967 ) により報告された方法により調製） を酢酸 （5m l ) に 溶解し、 澳塩酸 5 m 1を加えた。 一 1 O'Cにて攪拌下亜硝酸ナトリウム （ 1. 0 g) の水溶液 (7m l ) を 5 0分間かけて加えた。 氷冷下更に 28分間攪拌し、 塩化チォニル （3. 5m l ) の酢酸 （6. 5m 1 ) 溶液、 塩化第二銅 · 2水和物
(72 Omg) の水溶液 （3m l ) を順次加え、 室温に戻しながら 6時間攪拌し た。 析出物を據取しクロ口ホルムに溶解し水洗後乾燥して減圧下 5 Om lに濃縮 して 2—ベンジルォキシー 5—ァセチルベンゼンスルホニルクロリ ド （中間体 7 9) のクロ口ホルム溶液を調製した。
これに 4 0 %メチルァミ ン水溶液 （ 1. Om 1 ) を加え室温にて 1 6. 5時 間攪拌した。 反応混合物に水 （50m l ) を加え有機層を分取した。 水層をクロ 口ホルム （50m l ) で一回抽出し合一した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 して滅圧下溶媒留去した。 シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜メタ ノール： クロ口ホルム = 1 : 1 9) で精製し標記化合物 （20 Omg) を得た。 R f ： 0. 0 5 (クロ口ホルム）
B. N-メチルー [ 2—ベンジルォキシー 4一 （2—プロモアセチル） ベン ゼン] スルホンアミ ド （中間体 8 1 ) の合成
実施例 2 9工程 Aに記載の方法と同様にして、 中間体 8 0 ( 2 0 Omg) と 臭化第二銅 （3 1 Omg) から標記化合物 （2 4 8 mg) を得た。 R f ： 0. 8 3 (齚酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 1 )
C. (±) —N—メチルー [5— [2— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2— ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ベンジルォキシ] ベンゼンスルホンアミ ドの合成
粗精製物の精製にシリカゲルクロマトグラフィ一 （メタノール ： 酔酸ェチル = 1 ： 1 9〜 1 ： 9) を用いた以外は実施例 1工程 Dに記載の方法に準じて中間 体 8 1 (2 4 8 mg) と中間体 2 ( 1 3 6mg) から標記化合物 （ 1 1 8mg) を得た。 R f ： 0. 5 5 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 9) 実施例 6 6
(士） 一N—メチルー [5— [2 - [2— ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォ キシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンス ルホンァミ ド ·塩酸塩
実施例 2に記載の方法に準じて実施例 6 5の化合物 （ 1 1 Omg) を 1 0 % パラジウム Z炭素 （ 5 5mg) を用いて、 1時間水素化分解し塩酸塩化した後メ タノ一ルー酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 （3 9mg) を得た。 R f ： 0 . 0 8 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 9) 実施例 6 7
(土） 一 2— [N— [2— （ 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] 一 1— [4 -ヒ ドロキシ一 3— （ヒ ドロキシメチル） フエニル] ェタノ —ル · S^a A. 2—ベンジルォキシ一 5—ァセチル安息香酸メチルエステル （中間体 8 2) の合成
5ーァセチルサリチル酸メチルエステル （ 1. 94 g：、 AVOCADO社製） を無水ジメチルホルムァミ ド （ 1 5m 1 ) に溶解し、 室温にて無水炭酸力リゥム (4. 2 g) , 臭化べンジル （2. 5m l ) 、 ヨウ化ナトリウム （3. 3 g) を 順次加え 6 0時間擾拌した。 反応混合物に水 5 Om 1を加え反応を停止し氷冷し て攆拌した。 析出物を濂取水洗し減圧下 50°Cにて乾燥した （2. 83 g) 。 こ れをトルエン一 n—へキサンから再結晶して標記化合物 （2. 54 g) を得た。
R f ： 0. 32 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2)
B. 2—ベンジルォキシー 5— （ 2—プロモアセチル） 安息香酸メチルエス テル （中間体 8 3) の合成
実施例 29工程 Aに記載の方法と同様にして、 中間体 82 ( 1. 4 2 g) と 臭化第二銅 （ 2. 46 g ) を反応 ·処理して標記化合物 （ 5 6 6 m g ) を得た。
R f ： 0. 7 1 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 9)
C. (土） ― [5— [2— [2— （9H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2—ベンジルォキシ] 安息香酸メチ ルエステル （中間体 84) の合成
実施例 1工程 Dに記載の方法に従って中間体 2 ( 1 54mg) . トリェチル ァミ ン （ 1 5 0 1 ) 、 中間体 8 3 ( 1 9 1 mg) そして水素化ホウ素ナトリゥ ム （ 1 5 1 mg) から標記化合物 （8 Omg) を得た。 R f ： 0. 24 (メタノ —ル： クロ口ホルム = 1 : 9)
D. (土） — 2— [N- [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チル] ァミノ] — 1一 [4一ベンジルォキシー 3— （ヒドロキシメチル） フエ二 ル] エタノール （中閭体 85) の合成
水素化リチウムアルミニウム （2mg) の無水テトラヒ ドロフラン （5m l ) 懸濁液に、 氷冷下中間体 84 ( 34 mg) の無水テトラヒドロフラン （5m l ) 溶液を加えた。 30分間攪拌後、 齚酸ェチル （ 1m l ) と 1規定塩酸 （ 1 m l ) を加え反応を停止し、 水層を pH 1 0に調整し酢酸ェチル （2 Om 1 X 2) で抽 出した。 有機層を乾燥後減圧下溶媒留去し、 残渣 （2 8mg) をシリカゲルクロ マ トグラフィー （メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 9- 1 : 7) で精製して標記 化合物 （ 24 mg) を得た。 R f : 0. 0 5 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 9)
E. (土） — 2— [N— [2 - ( 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェ チル] ァミ ノ] 一 1一 [4ーヒ ドロキシ一 3— （ヒ ドロキシメチル） フエニル] エタノール ·塩酸塩の合成
実施例 2に記載の手順に従って、 中間体 8 5 ( 24 mg) をメタノール （ 5 m 1 ) に加え、 1 0 %パラジウム/炭素 （ 1 2mg) を用いて 2. 5時間水素化 分解し、 常法に従い塩酸塩化して酢酸ェチルからトリチュレートして摞記化合物 ( 8. 9mg) を得た。 R f ： 0. 2 1 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 7) 実施例 6 8
(士） 一 N— [3— [2— [2— [9H— 6— （ァセチルァミノ） 力ルバブ一 ルー 2—ィルォキン] ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ夕 ンスルホンァミ ド ·塩酸塩
A. (土） 一 N— [3— ( 2—プロモー 1—ヒ ドロキシェチル） フエニル] メ夕ンスルホンァミ ド （中間体 8 6) の合成
中間体 1 4 (4 5 g) を中間体 4 1の合成法に準じて反応 ·処理を行い、 標 記化合物 （ 5 0. 7 6 g) を得た。 R f ： 0. 27 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
B. (土） 一 N— [3— [2—ョード— 1一 （トリェチルシリルォキシ） ェ チル] フヱニル] メタンスルホンァミ ド （中間体 8 7) の合成
中間体 4 2の合成法に準じて中間体 8 6 ( 5 0. l g) を乾燥したアセ トン ( 9 4 4 m l ) に溶解し、 ヨウ化ナトリウム （25 7. 5 7 g) を加え 2. 5時 間加熱還流下 91拌した。 室温に冷まし據過後滤液を減圧下濃縮乾固した。 残渣を ジクロロメタン （720m l ) と水 （ 720 m l ) から抽出し有機層を 23. 5 ( / ) 亜硫酸水素ナトリウム水溶液 （二回） 、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 更に真空ポンプで減圧乾燥して水飴状物 （5 1. 6 1 g) を得た。 これを室温にて無水ジメチルホルムァミ ド （ 35 1 m 1 ) に溶解し、 イミダブール （28. 3 g) 、 4ージメチルァミノピリジン （ 1. 6 1 g) を加え 1 5分間攪拌した。 クロロトリメチルシラン （27. 04m l ) を —気に加え、 室温にて 4 0分間攪拌した。 酢酸ェチル （ 84 0 m l ) と n -ヘプ タン （ 33 6 m l ) で希釈し水 （ 4 20 m 1 ) 、 2 %硫酸銅水溶液 （ 4 20 m l x 2) 、 水 （420m l ) そして飽和食塩水 （ 420 m l ) で順次洗浄し乾燥後 減圧下溶媒留去して標記化合物 （68. 25 g) を得た。 R f ： 0. 4 8 (メタ ノール： クロ口ホルム二 1 ： 1 0)
C. 4ーァセチルァミノシクロへキサノン （中間体 88) の合成
氷冷下、 トランス一 4一ァセトアミ ドシクロへキサノール （ 20. 8 5 g) の水 （2 1. 6m 1 ) 懸獨液に、 氷冷下三酸化クロム （ 9. 28 ） 、 濃硫酸 （ 8. 1 m l ) 、 水 （33. 4m 1 ) から調製した J 0 n e' s試薬を 8分間かけ て加えた。 氷冷下、 更に 5時間攙拌し冷蔵庫にニ晚放置した。 これをクロ口ホル ム （70m l X 1 0) で抽出し、 飽和重曹水で洗浄後乾燥して減圧下溶媒留去し た。 更に室温にて減圧乾燥して標記化合物 （8. 4 5 g) を得た。 R f ： 0. 4 0 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
D. (±) — 3—ァセチルアミノー 7—メ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラ ヒドロ力ルバブール （中間体 8 9) の合成
3—メ トキシフエ二ルヒドラジン塩酸塩 （ 9. 77 g、 AC R OS社製） 及 び中間体 8 8 ( 8. 58 g) をエタノール （8 3m l ) に溶解し 4規定塩化水素 /\, 4一ジォキサン （35m l、 アルドリッチ社製） を加え 3時間加熱還流し た。 室温に冷まし析出物を據去し、 據液を滅圧下に溶媒留去した。 残渣にェタノ —ル— n—ヘプ夕ンを加えて濃縮乾固した後エタノール少量に溶解し、 水を加え 折出物をトリチュレートして據取水洗し 4 2 'Cにて減圧乾燥した。 これを少量の エタノールでトリチュレートし齚酸ェチル （20 Om l ) で晶折して據取し、 酢 酸ェチルで洗浄後室温にて減圧乾燥して僳記化合物 （5. 1 88 g、 1次晶） を 得た。 R f : 0. 45 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
E. 9 H- 6—ァセチルァミ ノー 2—メ トキシカルバゾ一ル （中間体 9 0) の合成
アルゴン雰囲気下、 中間体 8 9 ( 5. 1 8 8 g) 及び 2, 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノー 1, 4一べンゾキノン （9. 45 9 g、 97%) をベンゼン中
7. 5時間加熱還流した。 反応混合物を熱時 ¾過して濂物を熱ベンゼンで洗净し た。 濾液と洗浄液を合一して減圧下溶媒留去した。 残渣にエタノールを加え析出 物を濾取して標記化合物 （26 9 mg、 1次晶） を得た。 R f ： 0. 3 9 (メタ ノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0)
F. 9 H— 6—ァセチルアミ ノー 2—ヒ ドロキシカルバゾール （中間体 9 1 ) の合成
中間体 9 0 ( 26 9 mg) を 1 80 °Cにて融解したピリジン塩酸塩 （ピリジ ン 5m 1及び濃塩酸 5m 1から 1 8 O'Cにて 1. 5時間加熱脱水し調製） に加え 4時間加熱還流下擾拌した。 1 0 Om 1の氷に注ぎ St被ェチルで抽出した。 水層 を pH 7に調製して更に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合一し飽和食塩水で洗 浄し乾燥後減圧下溶媒留去した。 得られた残渣 （ 1 82. 1 mg) をピリジン （ 5m l ) に溶解し無水酢酸 （ 1 m l ) を加え室温にて 1 2時間攪拌した。 水 （ 5 0m】 ） で希釈し酢酸ェチルで抽出し水洗しついで飽和食塩水で洗浄後乾燥して 減圧下溶媒留去した。 得られた残澄をメタノール （4m 1、 MS 3 A品） に溶解 し、 水 （ 1 m l ) 及び 5規定水酸化ナトリゥム溶液 （ 0. 5m l ) を加え室温に て 45分間擾拌した。 水 （4 Om l ) で希釈し 1規定塩酸で pH 3に調整して酢 酸ェチルで三回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後減 E下溶媒留去し て標記化合物 （ 1 63. 8mg) を得た。 R f ： 0. 1 0 (メタノール： クロ口 ホルム = 1 : 1 0)
G 9 H— 6—ァセチルアミ ノー 2— （ 2—ベンジルォキシカルボニルアミ ノエトキシ） 力ルバゾール （中間体 9 2) の合成
実施例 1工程 Bに記載の方法に準じて中間体 9 1 ( 1 6 1 mg) と炭酸カリ ゥ厶 （4 7 Omg) のジメチルホルムァミ ド （ 1. 7m l ) 溶液に、 中間体 0 ( 52 Omg) を加え室温で 1 1. 5時間攙拌し、 更に 50てで 8時間加熱攪拌し た。 酢酸ェチルと水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出後水洗しついで飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥後減圧下溶媒を留去し、 カラムクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 3 : 1 00〜 6 : 1 00) で精製し、 標記化合物 （ 1 05. 8 m g) を得た。 R f ： 0. 37 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
H. 2— ( 9 H— 6—ァセチルァミノカルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチ ルァミン （中間体 93) の合成
中間体 92 ( 1 05. 8 mg) に 30%臭化水素酢酸溶液 （2. 1 m l ) を 加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 ジェチルェ一テル （50m l ) を加え、 析出 した沈澱を濂取した。 水に溶解し NaOH水を加え pH 1 0に調整後、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を乾燥後溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 （80. 1 mg) を得た。 R f ： 0. 05 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 5)
I. (土） 一 N— [3— [2— [2 - [9 H— 6— （ァセチルァミノ） カル バゾール— 2—ィルォキシ] ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル] フエニル ] メタンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
中間体 87 ( 1 1 7. 5mg) と中間体 9 3 ( 8 0. 1 mg) を無水ジメチ ルァセ夕ミ ド （0. 5m l ) に溶解し、 ヒユーニッヒ塩基 （4 9 3 1 ) を加え アルゴン雰囲気下 27時間 6 O'Cにて擾拌した。 室温に冷まし酢酸ェチルで希釈 し水 （二回） 、 飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後溶媒を滅圧下留去した。 残澄を酢 酸ェチルに溶解し不溶物を據去した後據液を减圧下濃縮した。 これをシリカゲル クロマロトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 5 ： 1 0 0〜1 ： 1 0) で 粗精製した。 得られたニンヒドリン陽性物を含むフラクションを合一し滅圧下濃 縮乾固した。 得られた粘調物 （49. 6mg) を無水テトラヒドロフラン （2. 7m l ) に溶解し酌酸 （35 1 ) 及び 1 Mテトラプチルアンモニゥムフロリ ド Zテトラヒドロフラン （5 35 1 ) を加え密栓して室温下 1時間攪拌した。 酢 酸ェチルで希釈し飽和重曹水で洗净後飽和食塩水で洗浄し乾燥して減圧下溶媒留 去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 （メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0で低極性不純物溶出、 濃アンモニア水： メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 9 : 50で溶出） で精製し標記化合物の遊離のァミ ン （ 30. 5 m g ) を得た。 これを常法により塩酸塩化し少量のメタノールに溶解し酢酸ェチルで希釈晶折し て濂取し標記化合物 （2 9. 5mg) を得た。 R f ： 0. 1 4 (メタノール： ク ロロホルム = 1 : 5) 実施例 69
(R) -N- [5— [ 2 - [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキン） ェチル ァミ ノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキンフエニル] メタンスルホン アミ ド ·塩酸塩
実施例 1 2に記載の方法に準じて中間体 1 9 (22 Omg) と中間体 5 ( 1 2 に 7mg) から摞記化合物 （37. 6mg) を得た。
保持時間： R体 36. 3分， （S体 4 1. 7分） ；分析条件： カラム ： 4. 6 mm I D 1 50mm CH I RALCEL 0 J— R (ダイセル社） 2本： 移動相 0. 5M Na C 104— HC 104緩衝液 （pH2. 0) Zァセ トニトリ ル （ 7 ： 3 ) ；流速 0. 5 m 1 Z分；検出 254 n m；温度 4 0 °C 実施例 70
(R) -N- [3— [2— [2— (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチル ァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] フエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ·塩酸塩 実施例 1 4に記載の方法に準じて中間体 26 (8 1 5mg) と中間体 5 (4
5 5mg) から標記化合物 （ 1 67. Omg) を得た。
保持時間： R体 28. 7分， （S体 25. 4分） ；分析条件： カラム ： 4.
6 mm I Dx 1 5 Omm CH I RALCEL 0J— R (ダイセル社） ；移動 相 0. 5M Na C 104— HC 104锾街液 （pH2. 0) アセ トニト リル （ 7 : 3) ；流速 0. 5 m 1 Z分；検出 254 nm：温度 4 O'C 実施例 7 1
(R) — N— [3— [2— [2— （ 9 H— 7—ァセチルァミ ノフルオレン一 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フェニル] メタンスル ホンアミ ド '塩酸塩
実施例 1 4に記載の方法に準じて中間体 26 (8 1 5mg) と中間体 1 7 (
5 64. 6 mg) から標記化合物 （55. 5mg) を得た。
保持時間： R体 77. 6分， （3体64. 7分） ；分折条件 . ' カラム ： 4.
6 mm I D X 1 5 Omm CH I RALCEL 〇 J— R (ダイセル社） 2本： 移動相 0. 5 Na C I 04-HC 104緩衝液 （pH2. 0) Zァセ トニト リ ル （8 : 2) ；流速 0. 5m 1 /分；検出 254 nm；温度 40eC 実施例 72
(R) — N— [5 - [2 - [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスル ホンァミ ド ·塩酸塩
実施例 1 2に記載の方法に準じて中間体 1 9 ( 642 mg) と中間体 3 9 ( 3 8 Omg) から標記化合物 （223. 2 mg) を得た。
保持時間： R体 36. 3分， （3体38. 6分） ：分析条件： カラム ： 4. 6 mm I Dx 1 5 Omm CH I RALCEL 0 J— R (ダイセル社） 2本； 移動相 0. 5M Na C 104— HC 104緩衝液 （pH2. 0) /ァセトニトリ ノレ （7 : 3) ：流速 0. 5m 1 Z分；検出 254 nm；温度 4 0°C
実施例 73 (R) — N' - [5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] — N、 N 一ジメチルスルファミ ド ·塩酸塩
A. (R) -N' 一 [5— （ 2—ブロ乇— 1ーヒドロキシェチル） 一 2—べ ンジルォキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルフアミ ドの合成
中間体 1 9の合成法に準じて中間体 40 ( 1. 058 g) から標記化合物 （ 925. 7 mg) を得た。
保持時間： R体 1 9. 6分， （S体 1 7. 4分） ：分析条件： カラム： 4. 6 mm I Dx 25 Omm CH I RALCEL OJ (ダイセル社） ；移動相： エタノール Zn—へキサン （ 1 : 1 ) ：流速 0. 7m 1 /分：検出 2 5 4 nm； 温度 R. T.
B. (R) 一 N' — [5 - [ 2—ョ一ド一 1一 （トリェチルンリルォキシ） ェチル] ― 2—べンジルォキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルフマミ ド （中 間体 94) の合成
中間体 4 2 (ラセミ） の合成と同様に上記中間体 （9 25 mg) から 2工程 にて標記化合物 （ 1. 27 g) を得た。
C. (R) -Ν' - [5— [2 - [2— （ 9 Η—力ルバゾールー 2—ィルォ キシ） ェチルァミノ] 一 1一 （トリエチルシリルォキシ） ェチル〗 一 2—べンジ ルォキシフエニル] 一 Ν、 Ν—ジメチルスルファミ ド （中間体 9 5) の合成
中間体 4 3の合成と同様に中間体 94 ( 5 9 Omg) , 中間体 2 ( 294 m g) から標記化合物 （ 262. 2mg) を合成した。 R f ： 0. 54 (メタノー ル： クロ口ホルム- 1 : 1 0)
D. (R) — N' — [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォ キシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2—べンジルォキシフエニル ] 一 N、 N—ジメチルスルファミ ド （中間体 9 6 ) の合成
中間体 95 ( 1 2 Omg) を実施例 42の合成に記載の方法に準じて標記化 合物 （8 3. 7mg) を得た。 E. (R) -N' 一 [5— [2— [2— ( 9 fi—力ルバゾールー 2—ィルォ キシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] 一 Ν、 Ν—ジメチルスルフアミ ド塩酸塩の合成
中間体 96 ( 82 mg) を実施例 25に記載の方法に準じて反応 ·処理して 標記化合物 （75. 6mg) を得た。
保持時間： R体 38. 0分， （3体47. 7分） ；分析条件： カラム： 4. 6 mm I D 1 5 Omm CH I RALCEL 0 J— R (ダイセル社） 2本： 移動相 0. 5M Na C 104— HC 104緩衝液 （pH2. 0) /ァセトニトリ ル （7 : 3) ；流速 0. 5m 1 /分：検出 254 nm；温度 40て 実施例 74
(S) — N' - [5— [2 - [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキン） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキシフエニル] 一 N、 N 一ジメチルスルファミ ド ·塩酸塩
A. (S) 一 N' — [ 5 - ( 2—プロモー 1ーヒドロキシェチル） 一2—ベ ンジルォキシフエニル] — N、 N—ジメチルスルフアミ ドの合成
中間体 1 9の合成法に準じて中間体 40 (に 05 g) から不斉触媒として S—体を用い標記化合物 （928. lmg) を得た。
保持時間： （R体 1 9. 6分） ， S体 1 7. 4分；分折条件： カラム 4. 6 mm I Dx 25 Omm CH I RALCEL 0J (ダイセル社） ；移動相エタ ノール： n—へキサン （1 : 1) ；流速 0. 7m 1 Z分；検出 254 nm：温度 R. T.
B. (S) 一 N' — [5 - [2—ョ一ドー 1— (トリエチルシリルォキシ） ェチル] ― 2—べンジルォキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルファ ミ ド （中 間体 97) の合成
中間体 42 (ラセミ） の合成と同様に上記中間体 （ 868. lmg) から 2 工程にて標記化合物 （ 1. 1 8 g) を得た。 C. (S) - ' 一 [5— [2 - [2— （9H-力ルバブール一 2—ィルォ キシ） ェチルァミノ】 一 1一 （トリェチルシリルォキシ） ェチル] ― 2—べンジ ルォキシフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルファミ ド （中間体 98) の合成
中間体 4 3の合成と同様に中間体 97 ( 30 Omg) 、 中間体 2 ( 1 4m g) から標記化合物 （ 1 20. 8mg) を得た。
D. (S) — N' ― [5 - [2 - 〔2— （ 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィルォ キン） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] ― 2—べンジルォキシフエニル ] 一 N、 N—ジメチルスルファ ミ ド （中間体 99) の合成
中間体 9 8 ( 1 20. 8 mg) を実施例 4 2の化合物の合成に記載の方法に 準じて摞記化合物 （ 65. 8mg) を得た。
E. (S) -N" 一 [ 5 - [2— [2 - ( 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォ キシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2—ヒドロキンフエニル] 一 N、 N—ジメチルスルフアミ ド塩酸塩の合成
中間体 9 9 ( 65. 8 mg) を実施例 25に記載の方法に準じて反応 '処理 して搮記化合物 （4 2. 3mg) を得た。
保持時間： （R体 38. 5分） ， S体 4 7. 7分；分析条件： カラム ： 4. 6mm I Dx 1 5 0mm CH I RALCEL 0 J— R (ダイセル社） 2本； 移動相 0. 5M NaC 104— HC 104緩衝液 （pH2. 0) ノアセトニトリ ル （ 7 ： 3 ) ；流速 0. 5 m 1 Z分；検出 254 n m；温度 4 0で 実施例 75
(R) -Ν' - [5 - [2— [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチ ルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル】 一 2—ヒドロキシフエニル] — Ν、 Ν—ジ メチルスルファミ ド ·塩酸塩
実施例 7 3に記載の方法に準じて中間体 94 ( 24 Omg) と中間体 5 ( 1 1 5. 4 mg) から標記化合物 （32. 9mg) を得た。
保持時間： R体 1 8. 3分， （S体 2 1. 5分） ；分析条件： カラム ： 4. 6mm I Dx 1 50 mm CH I RALCEL 0 J一 R (ダイセル社） 2本； 移動相 0. 5M Na C 104 — HC 104緩衝液 （pH2. 0) / ァセトニト リル （ 6 ： 4 ) ；流速 0. 5 m 1 分；検出 254 n m：温度 4 0 °C 実施例 76
(S) -Ν' 一 [5 - [2— [2— (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチ ルァミノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキンフエニル] — Ν、 Ν—ジ メチルスルフア ミ ド ·塩酸塩
実施例 74に記載の方法に準じて中間体 97 ( 24 Omg) と中間体 5 ( 1 1 4. 4mg) から標記化合物 （39. 6mg) を得た。
保持時間： （R体 1 8. 3分） ， S体 2 1. 5分；分析条件； カラム 4. 6 mm I Dx 1 5 Omm CH I RALCEL 0 J-R (ダイセル社） 2本；移 動相 0. 5M NaC 104— HC 104緩衝液 （pH2. 0) ァセ トニトリル ( 6 : 4) ：流速 0. 5m 1 /分；検出 254 nm：温度 4 0て 実施例 77
(R) -N- [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 2—フロロフエニル] メタンスルホン アミ ト ·塩酸塩
A. (R) -N- [5— [2 -ブロモー 1一ヒ ドロキシェチル] ー 2—フロ ロフヱニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 1 00) の合成
中間体 9 ( 1. 53 g) を中間体 1 9の合成法に準じて反応処理し標記化合 物 （ 1. 79 g) を得た。
保持時間： R体 3 1. 1分， （S体 33. 3分） ；分析条件： カラム 4. 6 mm I Dx 25 Omm CH I RALPAK AD (ダイセル社） ；移動相エタ ノール ： n—へキサン （ 1 : 1 ) ；流速 0. 3m 1 Z分；検出 254 nm；温度 R. T. B. (R) — N— [5— έ2—ョ一ドー 1— [ (トリエチルシリル） ォキシ ] ェチル] ― 2—フロロフエニル] メタンスルホンァミ ド （中間体 1 0 1 ) の合 成
中間体 1 0 0 (し 7 8 g ) を中間体 20の合成法に準じて反応 ·処理し標 記化合物 （2. 2 9 g) を得た。
C. (R) — N— [5— [ 2 - [2 - ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ] 一 1一 [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] 一 2—フロ ロフヱニル] メ夕ンスルホンァミ ド （中間体 1 0 2) の合成
中間体 1 0 1 (4 4 5mg) と中閼体 2 ( 2 9 4 mg) を中間体 2 1の合成 方法に準じて反応 ·処理して標記化合物 （ 24 3. Omg) を得た。 R f : 0. 5 0 (メタノール ： クロ口ホルム- 1 ： 1 0)
D. (R) -N- [5— [ 2 - [2— （ 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] ― 2一フロロフエニル] メタンス ルホンァミ ド塩酸塩の合成
中間体 1 0 2 ( 2 4 3 mg) を無水テロラヒドロフラン （ 1 5m l ) に溶解 し 4規定塩化水素/ 1 , 4一ジォキサン （ 1 m 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌 した。 析出物を據取しテトラヒドロフランで洗浄し 4 0°Cにて滅圧乾燥して標記 化合物 （ 9 6. 8mg) を得た。
保待時間 ： R体 4 2. 1分， （3体3 8. 5分） ；分析条件： カラム 4. 6 mm I Dx 1 5 0mm CH I RALCEL 0 J-R (ダイセル社） 2本；移 動相 0. 5M Na C 1 04— HC 1 04緩衝液 （pH2. 0) ： ァセトニトリ ル （7 : 3) ；流速 0. 5m 1 Z分：検出 2 5 4 nm ；温度 4 O'C 実施例 7 8
(S) -N- [5— [2 - [2 - ( 9 H-カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] メタンスルホン アミ ド ·塩酸塩 A. (S) — N— [ 5 - [ 2—プロモー 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—フロ ロフヱニル] メタンスルホンァミ ド （中間体 1 03) の合成
中間体 9 ( 1. 53 g) を中間体 1 9の合成法に準じて、 不斉触媒として S -体を用いて反応 ·処理し標記化合物 （ 1. 36 g) を得た。
保持時間： （R体 3 1. 1分） ， S体 33. 3分；分折条件： カラム 4. 6 mm I Dx 25 Omm CH I RALPAK AD (ダイセル社） ；移動相エタ ノール ： n一へキサン （ 1 : 1 ) ；流速 0. 3m 1 Z分：検出 25 4 nm：温度 R. T.
B. (S) — N— [5— [2—ョードー 1一 [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] 一 2—フロロフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド （中間体 1 04) の合成 中間体 1 03 ( 1. 36 g) を中間体 20の合成法に準じて反応処理し標記 化合物 （ 1. 85 g) を得た。
C. (S) -N- [5— [2— [2— （9H—力ルバブール一 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ] — 1— [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] 一 2—フロ 口フエニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 1 05) の合成
中間体 1 04 ( 44 5 mg) と中間体 2 ( 294 mg) を中間体 2 1の合成 方法に準じて反応，処理して標記化合物 （ 1 98. 2mg) を得た。
D. (S) -N- [5— [2— [2 - ( 9 H—力ルバブール- 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] ― 2—フロロフエニル] メタンス ルホンァミ ド塩酸塩の合成
中間体 1 05 ( 1 54. 8 mg) を無水テロラヒドロフラン （ 6. 8m l ) に溶解し 4規定塩化水素 し 4一ジォキサン （4 30 1 ) を加え室温にて 1 時間攪拌した。 析出物を濂取しテトラヒドロフランで洗浄し 4 O'Cにて減圧乾燥 して標記化合物 （ 1 0 9. Omg) を得た。
保持時間： （R体 4 2. 1分） ， S体 3 8. 5分；分析条件； カラム 4. 6 mm I Dx 1 50mm CH I RALCEL 0 J-R (ダイセル社） 2本；移 動相 0. 5M Na C 104 - HC 104緩衝液 （pH2. 0) ： ァセ トニトリル (7 : 3) ；流速 0. 5m 1ノ分；検出 254 nm；温度 4 O'C 実施例 79
(R) -N- [5— [2— [2— （9H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキン） ェ チルァミ ノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—クロ口フエニル] メタンスルホン アミ ド ·塩酸塩
A. (R) -N- [5— [2—ブロモ一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—クロ ロフヱニル] メタンスルホンァミ ド （中間体 1 06) の合成
中間体 1 3 (8 0 Omg) を中間体 1 9の合成法に準じて反応処理し標記化 合物 （8 8 Omg) を得た。
保持時間： R体 1 4. 1分， （S体 1 6. 8分） ：分析条件： カラム 4. 6 mm I Dx 250 mm CH I RALPAK AD (ダイセル社） ：移動相エタ ノール ： n—へキサン （ 4 ： 1 ) ；流速 0. 5m 1 Z分；検出 254 nm；温度 R. T.
B. (R) -N- [5— [2—ョードー 1— [ (トリェチルシリル） ォキシ] ェチル] ― 2—クロ口フエニル] メ夕ンスルホンァミ ド （中間体 1 0 7) の合成 中間体 1 06 ( 88 Omg) を中間体 20の合成法に準じて反応処理し標記 化合物 （ 1. 24 g) を得た。
C. (R) 一 N— [ 5 - [2— [2 - ( 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキ シ） ェチルアミ ノ] 一 1一 [ (ト リエチルシリル） ォキシ〕 ェチル] 一 2—クロ 口フエニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 1 08)
中間体 1 0 7 ( 4 8 9. 4 mg) と中間体 2 ( 294 mg) を中間体 2 1の 合成方法に準じて反応 ·処理して摞記化合物 （ 1 35. 9mg) を得た。 R f ： 0. 57 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
D. (R) — N— [5— [2— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—クロロフヱニル] メタンス ルホンァミ ド塩酸塩の合成 中間体 1 0 8 ( 73. 2 mg) を無水テロラヒ ドロフラン （4. 2m 1 ) に 溶解し 4規定塩化水素 Z 1 , 4—ジォキサン （24 0〃 1) を加え室温にて 1時 間攪拌した。 析出物を ¾取しテトラヒドロフランで洗浄し 4 0eCにて减圧乾燥し て標記化合物 （36. 3mg) を得た。
保持時間： R体 6 1. 7分， （S体 5 8. 4分） ：分析条件： カラム 4. 6 mm I D 1 5 0mm CH I RALCEL 0 J— R (ダイセル社） 2本；移 動相 0. 5M NaC 104 - HC 104緩衝液 （pH2. 0) Zァセトニトリ ノレ （7 : 3) ；流速 0. 5m 1 Z分；検出 254 nm；温度 4 0eC 実施例 80
(S) 一 N— [ 5 - [ 2 - [ 2 - ( 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 2—クロ口フエニル] メタンスルホン アミ ド ·塩酸塩
A. (S) -N- [ 5 - [ 2—ブロモ一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ 口フ ニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 1 0 9) の合成
中間体 1 3 (78 Omg) を中間体 1 9の合成法に準じて、 S体の不斉触媒 を用いて反応 ·処理を行い標記化合物 （ 753. 4 mg) を得た。
保持時間： （R体 1 4. 1分） ， S体 1 6. 8分；分析条件： カラム 4. 6 mm I Dx 25 Omm CH I RALPAK AD (ダイセル社） ；移動相エタ ノール ： n—へキサン （ 4 ： 1 ) ：流速 0. 5m 1ノ分：検出 254 nm；温度 R. T.
B. (S) — N— [5— [2—ョ一ドー 1一 [ (トリェチルンリル） ォキシ] ェチル] 一 2—クロロフヱニル] メタンスルホンァミ ド （中間体 1 1 0) の合成 中間体 1 0 9 ( 75 3 mg) を中間体 20の合成法に準じて反応処理し標記 化合物 （ 1. 0 6 g) を得た。
C. (S) 一 N— [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ] 一 1— [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] 一 2—クロ 口フエニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 1 1 ί) の合成
中間体 1 1 0 (4 9 Omg) と中間体 2 ( 294 mg) を中間体 2 1の合成 方法に準じて反応 ·処理して標記化合物 （ 1 1 1. 2mg) を得た。
D. (S) 一 N— [5 - [2 - [2— （ 9 H-カルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ ] — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンス ルホンアミ ド塩酸塩の合成
中間体 1 1 1 ( 1 1 1. 2mg) を無水テロラヒ ドロフラン （6. 3m l ) に溶解し 4規定塩化水素 1, 4一ジォキサン （36 0 ^ 1 ) を加え室温にて 1 時間攪拌した。 析出物を據取しテ卜ラヒドロフランで洗浄し 4 0でにて減圧乾燥 して標記化合物 （70. 4mg) を得た。
保持時間： （R体 6 1. 7分） ， 3体58. 4分：分析条件： カラム 4. 6 mm I Dx 1 5 0mm CH I RALCEL 0 J-R (ダイセル社） 2本；移 動相 0. 5M Na C 104 - HC 104緩衝液 （pH 2. 0) Zァセトニトリル (7 : 3) ；流速 0. 5 m〗 Z分；検出 254 n m；温度 4 0で 実施例 8 1
(R) —N—メチルー [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォ キシ） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキン] ベンゼンス ルホンァミ ド ·塩酸塩
A. (R) —N—メチルー [5— （ 2—ブロモー 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2—ベンジルォキシ] ベンゼンスルホンアミ ド （中間体 1 1 2) の合成
中間体 8 1 (80 Omg) を中間体 1 9の合成法に準じて反応 '処理し標記 化合物 （752. 2 mg) を得た。 R f ： 0. 1 5 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2)
B. (R) 一 N—メチルー [5— （2—ョードー 1— [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] 一 2—ベンジルォキシ] ベンゼンスルホンアミ ド （中間体 1 1 3) の合成 中間体 1 1 2 (4 62. 8 mg) を中間体 20の合成法に準じて反応 ·処理 し標記化合物 （5 87. 9 mg) を得た。 R f ： 0. 5 3 (酢酸ェチル： n—へ キサン = 1 : 2)
C. (R) — N—メチルー [5 - [2— [2 - ( 9 H—力ルバゾール一 2— ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1一 [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] 一
2—ベンジルォキシ] ベンゼンスルホンアミ ド （中閭体 1 1 4) の合成
中間体 1 1 3 ( 5 87. 9 mg) と中間体 2 ( 295 mg) を中間体 2 1の 合成方法に準じて反応 ·処理して標記化合物 （ 26 5. 3 mg) を得た。 R f ： 0. 4 5 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0)
D. (R) 一 N—メチルー [5— [2— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ル一 2— ィルォキン） ェチルァミノ] — 1ーヒドロキシェチル] 一 2—ベンジルォキシ] ベンゼンスルホンアミ ド （中間体 1 1 5) の合成
中間体 1 1 4 ( 26 5. 3 mg) の無水テトラヒドロフラン （ 1 3. 3m l ) 溶液に酢酸 （ 1 6 9. Q i とテトラプチルアンモニゥムの 1 Mテトラヒ ドロ フラン溶液 （ 2. 6 5m l ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈し飽和重曹水ついで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し、 減圧下溶媒留去した。 残澄をエタノールからトリチユレ一トし濾取して標 記化合物 （ 1 1 し 3mg) を得た。 更に濾液を濃縮した残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 7 ： 1 00) で精製し標記化合物 (5 9mg) を得た。
E. (R) —N—メチルー [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ル一 2— ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシ] ベン ゼンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
実施例 2に記載の方法に準じて中間体 1 1 5 ( 1 6 6. 3mg) を反応 -処 理して標記化合物 （ 1 3 6. 3mg) を得た。
保持時間： R体 1 1 7. 8分， （S体 1 32. 6分） ；分析条件： カラム 4 . 6mm I Dx 1 5 0mm CH I RALCEL 0 J-R (ダイセル社） 2本 ；移動相 0. 5M Na C 104— HC 104緩衝液 （pH2. 0) ： ァセ トニ ト リル （7 8 : 22) ；流速 0. 5m 1ノ分；検出 254 nm；温度 4 O'C 実施例 82
(士） 一 N— [5 - [2 - [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ァミ ノフエニル] メタンスルホン ァミ ト '塩酸塩
A. 1 - ( ーァセチルァミ ノー 3—二トロフエニル） エタノ ン （中間体 1
1 6) の合成
氷冷した無水酢酸 （4. 5m l ) に攙拌下、 発煙硝酸 （0. 5m l ) を 5回 に分けて加えた。 これに 1 2 °C以下に保ちながら 4ーァセタミ ドアセトフエノ ン (35 Omg、 ランカスター社製） の齚酸 （ 1. 8m l ) 溶液を 7分間かけて滴 下した。 5'Cにて 3 8分間攙拌した後水 （ 1 Om 1 ) 、 酢酸ェチル （ 1 0m l ) を加え有機層を分取した。 水層を更に酢酸ェチル （ 1 Om l ) で抽出し、 合一し た有機層を飽和重曹水 （ 200 m l ) に注いで 30分間攪拌した。 有機層を分取 し水層を^酸ェチル （5 0m l ) で抽出し、 合一した有機層を乾燥後減圧下溶媒 留去して標記化合物 （0. 4 1 g) を得た。 R f ： 0. 67 (メタノール ： クロ 口ホルム = 1 : 1 9)
B. 1一 （3—アミ ノー 4ーァセチルァミ ノフエニル） エタノ ン （中間体 1
1 7) の合成
中間体 1 1 6 (4 1 0mg) のメタノール （4 0m l ) 溶液に、 アルゴン雰 囲気下酸化白金 （2 Omg) を加え、 氷冷して反応系内を水素置換した。 室温下 1 2. 5時間 jf拌し、 反応系内をアルゴン置換しクロ口ホルム （20m l ) を加 えた。 触媒を濂去し據液を滅圧下に溶媒留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （齚酸ェチル： n—へキサン = 3 ： 7〜酢酸ェチルのみで溶出） で精製 し標記化合物 （0. 29 g) を得た。 R f ： 0. 0 6 (メタノール ： クロ口ホル ム = 1 ： 1 9) C. 1一 [4—ァセチルァミノー 3— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエ ニル] エタノン （中間体 1 1 8) の合成
ラ一セン （A. A. L a r s e n) ら、 J. Me d. Ch em. , 1 0, 4 6 2 - 4 72 ( 1 9 67) により報告された方法に準じて中間体 1 1 7 (29 0 mg) とメタンスルホニルクロリ ド （ 1 1 8. 5〃 1 ) から調製した。 但し、 反 応混合物からの精製において以下の変更を行った。 反応を水 （ 1 0m l ) で停止 させ 1規定塩酸で pH 4に調整後、 酢酸ェチル （30m l X 4) で抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗净後乾燥して減圧下に溶媒留去した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （メタノール： クロ口ホルム = 3 : 9 7) で精製し標記化合物 ( 3 1 5mg) を得た。 R ί ： 0. 37 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 9)
D. 2—プロモー 1一 [4ーァセチルアミノー 3— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フヱニル] エタノン （中間体 1 1 9) の合成
反応混合物からの精製においてシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル ： η -へキサン = 7 ： 1 3〜酢酸ェチルのみで溶出） を行った以外は実施例 29 工程 Αに記載の方法と同様にして、 中閭体 1 1 8 (3 1 Omg) と臭化第二銅 （ 5 7 Omg) から標記化合物 （ 267mg) を得た。 R f ： 0. 6 8 (酢酸ェチ ル： n—へキサン = 1 : 1 )
E. (土） — N— [ 5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] — 1—ヒ ドロキシェチル] ― 2—ァセチルァミノフエニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 1 20) の合成
粗精製物の精製にシリカゲルクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホル ム = 5 ： 95〜1 5 ： 85) を用いた以外は実施例 1工程 Dに記載の方法に準じ て中間体 1 1 9 ( 1 4 7mg) と中間体 2 (90. 5mg) から標記化合物 （5 3mg) を合成した。 R f ： 0. 1 7 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9)
F. (土） 一 N— [5— [2— [2— （9H—力ルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2—ァミノフエニル] メタンス ルホンァミ ド塩酸塩の合成 中間体 1 20 (70mg) を 1, 4—ジォキサン （8m l ) に加え、 濃塩酸 (2m l ) を加えて 1時間加熱還流下視拌した。 減圧下に瀵縮乾固して得られた 残渣 （ 6 Omg) をメタノール一酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 （ 1 3m g) を得た。 R f ： 0. 0 5 (水： メタノール： クロ口ホルム- 1 ： 1 5 : 25) 実施例 83
(土） 一 N—メチルー N—べンジルー [5— [2— [2— （9H—力ルバブ一 ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキ シ] ベンゼンスルホンアミ ド ·塩酸塩
A. N—メチルー N—べンジルー （ 2—ベンジルォキシ— 5—ァセチル） ベ ンゼンスルホンアミ ド （中間体 1 2 1 ) の合成
実施例 6 5工程 Aに記載の方法と同様にして、 1— ( 3—ァミ ノ— 4—ベン ジルォキンフエニル） ェタノ ンから調製した。 但し、 4 0 %メチルァミ ン水溶液 を加える代わりに N—メチルベンジルァミ ン （0. 2m l ) と ト リエチルァミ ン (0. 7m 1 ) をジクロロメタン （ 1 0m 1 ) 溶媒中で 3 1. 5時間反応させた 。 反応混合物に水 （ 1 0m l ) を加え有機層を分取した。 有機層を 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄後乾燥して滅圧下溶媒留去して搮記化合物 （3 98 mg) を得 た。 R f ： 0. 3 6 (酢酸ェチル ： n -へキサン- 1 : 2)
B. N—メチル一N—ベンジル— [2—ベンジルォキシー 5— （2—ブロモ ァセチル） ] ベンゼンスルホンアミ ド （中間体 1 22) の合成
シリ力ゲルクロマトグラフィ一 （齚酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 9〜 1 ： 4) により精製した以外は実施例 29工程 Aに記載の方法と同様にして、 中間体 1 2 1 (205 mg) と臭化第二銅 （24 6 mg) から標記化合物 （228 mg ) を得た。 R f ： 0. 50 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 2)
C. (土） 一N-メチルー N—べンジルー [5— [2— [2— （9H—カル バブール一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ベ ンジルォキシ] ベンゼンスルホンアミ ド （中間体 1 23) の合成 粗精製物の精製にシリカゲルクロマトグラフィー （ 1回目メタノール： クロ 口ホルム = 5 ： 95溶出、 2回目メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 1 9) を用いた 以外は実施例 1工程 Dに記載の方法に準じて中間体 1 22 ( 228 mg) と中間 体 2 ( 1 02mg) から標記化合物 （0. 20 g) を得た。 R f ： 0. 25 (メ 夕ノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 9)
D. (土） 一 N—メチル一N—べンジルー [5— [2— [2 - ( 9H—カル バゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
実施例 2に記載の方法に準じて中間体 1 23 ( 0. 20 g) を 1 0%パラジ ゥム Z炭素 （ 1 0 Omg) 用いて 1時間水素化分解し、 塩酸塩化した後メタノー ルー酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 （62mg) を得た。 R f ： 0. 3 1 (メタノール ： クロ口ホルム- 1 : 9) 実施例 84
(土） 一 N— [5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェ チルァミノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] - 2— （ヒ ドロキシメチル） フエニル] メタンスルホンァミ ド ·塩酸塩
A. 1— [4一 （ェトキシカルボニル） フエニル] ェ夕ノ ンェチレンァセ夕 ール （中間体 1 24) の合成
アルゴン雰囲気下、 4ーァセチル安息香酸ェチル （9. 6 1 g、 和光純薬） をトルエン （ 200 m l ) に溶解しェチレングリコール （20m l ) と p—トル エンスルホン酸水和物 （ 20 Omg) を加え D e a n - S t a r k装置にて脱水 しながら 24時間加熱還流した。 室温まで冷ましトルエン層を水 （ 1 00m l X 2) 、 飽和食塩水 （ 1 00m l ) で順次洗浄し乾燥後減圧下濃縮乾固して標記化 合物 （ 1 2. 76 g) を得た。 R f ： 0. 58 (齚酸ェチル： n—へキサン = i ： 2)
B. 1一 [4一 （ヒ ドロキシメチル） フエニル] ェ夕ノ ン （中間体 1 25) の合成
アルゴン雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （ 1. 90 g) を無水テ卜 ラヒドロフラン （ 1 20m l ) に懸衝し、 これに氷冷下中間体 1 24 ( 1 2. 7 6 g) の無水テトラヒドロフラン （4 0m l ) 溶液を 1 5分かけて滴下し更に 9 0分間攙拌した。 酢酸ェチル （ 1 00m】） を 25分間かけて徐々に加えて反応 を停止し、 ついで 1規定硫酸 （ 1 00m l ) を 30分間かけて加えた。 更に室温 にて 4 5分間攙拌して水 1 0 Om 1を加え有機層を分取した。 水層を酢酸ェチル ( 1 0 Om 1 X 2) で抽出し有機層を合一して水 （ 1 00 m 1 ) 、 飽和食塩水 （ 1 0 0m l ) で順次洗浄して乾燥後滅圧下溶媒留去した。 残渣 （ 1 2. 25 g) をアセトン （200m l ) に溶解し p—トルエンスルホン酸水和物 （ 20 Omg ) を加え室温にて 20時間擾拌した。 'H— NMRにて反応終了を確認後ァセト ン溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル （5 Om l ) 、 水 （5 Om l ) で分 配し有機層を分取して飽和食塩水で洗浄後乾燥して減圧下に溶媒留去して、 標記 化合物 （6. 688 g) を得た。 R f ： 0. 1 9 (酢酸ェチル： n—へキサン- 1 ： 2)
C. 1一 〔4一 （ァセトキシメチル） フエニル] エタノン （中間体 1 26) の合成
中間体 1 25 ( 6. 67 g) をピリジン （7. 3m l ) に溶解し無水酢酸 （ 6. 3m l ) を加え室温にて 1 2. 5時間擾拌した。 水 （ 300 m 1 ) を加えて 反応を停止し舴酸ェチル （5 0m l ) で抽出した。 水層を酢酸ェチル （5 0m l X 2) で抽出し、 有機層を合一して水 （ 1 0 Om l ) 、 1規定塩酸 （5 0m l ) ついで飽和食塩水 （50m l ) で順次洗浄して乾燥後減圧下に溶媒留去して標記 化合物 （8. 27 g) を得た。 R f ： 0. 5 6 (醉酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 1 )
D. 1 - [3—二トロー 4一 （ァセトキシメチル） フヱニル] エタノ ン （中 圚体 1 27) の合成
発煙硝酸 （80m l ) を氷一塩寒剤冷却下、 中間体 1 26 ( 8. 0 9 g) を 一気に加えた。 そのままの温度に保ちながら 1 0分間攪拌した後、 氷と水の混合 物 （ 30 0 m 1 ) に注いだ。 酢酸ェチル （ 80 m 1 X 3 ) で抽出し有機層を水 (
1 0 Om 1 X 3) , 飽和重曹水ついで飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後減圧下に溶 媒留去した。 残渣 （9. 70 g) をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル
： n—へキサン = 1 ： 2) で精製し標記化合物 （8. 4 1 ) を得た。 R f ： 0 . 3 6 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 2)
E. 1— [3—アミノー 4— (ァセトキシメチル） フエニル] エタノン （中 間体 1 28 ) の合成
中間体 1 27 ( 1. 97 g) をメタノール （358m l ) に溶解し、 ァルゴ ン雰囲気下塩化第一スズ （ 1 0. 55 g) と濃塩酸 （7. 5m l ) を加え室温に て 2時間擾拌した。 飽和重曹水 （ 200 m l ) を加え室温にて 75分間攪拌後折 出した無機塩をセライ ト ¾去し據液を減圧下およそ 200 m lに濃縮した。 體 ェチル （ 30 0 m l ) で抽出し飽和食塩水で洗浄後乾燥し、 減圧下に溶媒留去し た。 残渣 （ 1. 32 g) をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へ キサン = 1 : 2) で精製し標記化合物 （0. 5 6 g) を得た。 R f ： 0. 3 1 ( 酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 2)
F. 1 - [ 3 - (メチルスルホニル） アミ ノー 4一 （ァセトキシメチル） フ ェニル] エタノ ン （中間体 1 29 ) の合成
中間体 1 28 (0. 5 6 g) をビリジン （ 3. 6m l ) に溶解し、 アルゴン 雰囲気下メタンスルホニルクロリ ド （2 1 5〃 1 ) を加え室温にて 26時間攪拌 した。 水 （5m l ) を加え酢酸ェチル （ 20 m 1 X 3 ) で抽出し有機層を 1規定 塩酸 （50m l X 2) 、 飽和食塩水で順次洗浄し乾燥後減圧下に溶媒留去して標 記化合物 （0. 58 g) を得た。 R f ： 0. 3 9 (舴酸ェチル： n—へキサン =
1 ： 1 )
G. 2—ブロモー 1一 [3— (メチルスルホニル） アミノー 4一 （ァセトキ シメチル） フヱニル] ェタノン （中間体 1 30) の合成
実施例 29工程 Aに記載の方法と同様にして、 中間体 1 29 ( 28 5 mg) と臭化第二銅 （4 9 l mg、 関東化学社製） から摞記化合物 （4 3 Omg) を調 製した。 R f ： 0. 44 (齚酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 2)
H. (土） — N— [5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2— （ァセトキシメチル） フェ ニル] メタンスルホンアミ ド （中間体 1 3 1 ) の合成
粗精製物の精製にシリカゲルクロマトグラフィー （一回目メタノール ： St酸 ェチル = 1 ： 9〜1 ： 4、 二回目澳アンモニア水 1 0%含有メタノール ： クロ口 ホルム = 2 ： 25) を用いた以外は実施例 1工程 Dに記載の方法に準じて上記中 間体 1 30 ( 4 05 mg) と中間体 2 ( 226 mg) から標記化合物 （ 6 8mg ) を得た。 R f ： 0. 1 8 (濃アンモニア水 1 0%含有メタノール： クロ口ホル ム = 1 ： 9 )
I. (土） — N— [ 5 - [2— C2 - ( 9 H—力ルバゾール _ 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2— (ヒ ドロキシメチル） フエ ニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
中間体 1 3 1 (68mg) に 2規定水酸化ナトリウム溶液 （ 1 0m l ) を加 え、 室温にて 2. 5時間攪拌した。 水 （30m 1 ) で希釈し飽和食塩水 （5 0m 1 ) を加え酢酸ェチル （50m lかけ 3) で抽出した。 有機層を乾燥後減圧下に 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （濃アンモニア水 1 0 %含有 メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 9) で精製して摞記化合物の遊離の塩基を得た。 これを常法にて塩酸塩とした後メタノ一ルー酢酸ェチルから晶折して標記化合物 (22mg) を得た。 R f ： 0. 1 1 (濃アンモニア水 1 0 %含有メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9) 実施例 85
(土） 一 N— [5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—ブロモフエニル] メタンスルホン アミ ド ·塩酸塩 2—ブロモー 1一 [4—ブロモー 3— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエ ニル] エタノンは、 中間体 1 3の合成法に準じて、 実施例 6の工程 B、 C、 Dと 同様に調製した。
A. 1一 [ 3—アミ ノー 4—ブロモフエニル] エタノンの合成
4—ブロモー 3—二トロアセトフエノ ン （5. 0 g、 ランカス夕一 （La n c a s t e r) 社製） のメタノール （ 89 Om 1 ) 溶液に、 塩化スズ （Π) ( 1 9. 4 g) 、 澳塩酸 （ 1 7m 1 ) を加え、 室温にて 3. 5時間撹拌した。 飽和重 曹水 （4 7 Om l ) を加え、 析出した沈殿物を «過後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後減圧下濃縮して標記化合物 （3. 9 7 g) を得た。 R f ： 0. 4 3 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 2)
B. 1 - [4—プロモー 3— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ ] フエニル] ェ 夕ノ ン （中間体 1 32) の合成
上記化合物 （3. 9 7 g) のピリジン （2 i m l ) 溶液に、 室温下、 メタン スルホニルクロリ ド （ 1. 8m l ) を加え、 1時間撹拌後、 水 （ 1 4 2m 1 ) に 注いだ。 一晚攪拌後、 折出した沈殿を據別し、 酔酸ェチルで溶解した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後減圧下濃縮して粗精製物 （4. 0 8 g) を得た。 R f ： 0. 4 1 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 1 )
C. 2—プロモー 1一 [4一プロモー 3— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ] フエニル] エタノ ン （中間体 1 33) の合成
中間体 1 32 (4. 08 g) の 1、 4—ジォキサン溶液 （4 0m l ) に、 ァ ルゴン雰囲気下撹拌しながら、 臭素 （0. 75m l ) を加えた。 この混合物を 6 0でに加温し 1. 5時間撹拌した。 室温まで冷却した後、 水を酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後滅圧下濃縮して粗精製物 （6. 28 g ) を得た。 これに酢酸ェチル： n -へキサン = 1 ： 1の混合溶液を加え、 加温冷 却後析出物を據取し標記化合物 （4. 0 g) を得た。 R f ： 0. 54 (酢酸ェチ ル ： n—へキサン = 1 : 1 )
D. (土） 一 N— [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ブロモフエニル] メタンス ルホンアミ ド塩酸塩の合成
実施例 1の工程 Dに記載の方法に準じて中間体 2 · HB r塩 （4 52. 5 m g) と中間体 1 3 3 ( 74 2. 1 mg) から反応 ·処理を行い、 PTLC (メタ ノール クロロホルム： 1 / 1 0で展開） にて精製し、 標記化合物の遊離アミン ( 1 9 1. 6mg) を得た。 R f ： 0. 58 (メタノール：酢酸ェチル = 1 : 3)
0. 1 N塩化水素/エタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩 （標記化合物） とし、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 折出した沈殿を 據取し、 エタノールから再結晶し、 5 O'Cで減圧乾燥して標記化合物 （ 1 1 2. 6mg) の粉末を得た。 実施例 8 6
(土） 一 N— [5 - [2— [2— （ 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] - 2—ョ一 ドフエニル] メタンスルホン アミ ド ·塩酸塩
2—ブロモー 1 - [4ーョ一ドー 3— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ ] フエ ニル] エタノ ンは、 実施例 6の工程 A、 B、 C. Dと同様に調製した。
A. 1 — [4—ョードー 3—二トロフエニル] エタノン （中間体 1 3 4 ) の 合成
氷一塩冷却した発煙碓酸 （ 1 3 Om 1 ) に 4' -ョードアセトフエノ ン （2 0 g、 東京化成社製） を加え、 1 5分間擾拌後氷一水 （ 1 L) に注ぎ、 齚酸ェチ ノレ （ 1 L) で抽出した。 有機層を乾燥後減圧下濃縮して標記化合物 （2 0. 7 g) を得た。 R f ： 0. 1 9 (酵酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 5)
B. 1一 [3—ァミ ノ一 4ーョ一ドフエニル] エタノン （中間体 1 3 5) の 合成
中間体 1 34 ( 1 4. 3 g) のメタノール （2 1 34m l ) 溶液に、 塩化ス ズ （【1) (4 6. 5 g) 、 濃塩酸 （4 0. 8m 1 ) を加え、 室温にて 4. 7 5時 間撹拌した。 飽和重曹水 （ 1 1 0 0m l ) を加え、 折出した沈殿物を滤過後、 瀘 液を一部濃縮後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後減圧下濃縮して標記化合 物 （ 1 1. 87 g) を得た。 R f : 0. 6 7 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0)
C. 1 — [4ーョードー 3— [ (メチルスルホニル） ァミノ] フエニル] ェ 夕ノ ン （中間体 1 3 6) の合成
中間体 1 35 ( 1 1. 87 g) のピリジン （5 0m 1 ) 溶液に、 室温下、 メ タンスルホニルクロリ ド （3. 5 5m l ) を加え、 2. 5時間撹拌後、 水 （ 25 0m l ) に注いだ。 析出した沈殿を據別し、 酢酸ェチルで溶解した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 乾燥後減圧下饞縮して粗精製物を得た。 これに酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1の溶媒を加え、 折出した結晶を據過後、 乾燥し標記化合物 ( 1 0. 44 g) を得た。 R f ： 0. 1 4 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 3)
D. 2—プロモー 1— [4—ョードー 3— [ (メチルスルホニル） ァミ ノ] フエニル] エタノン （中間体 1 37) の合成
中間体 1 3 6 ( 1 0. 4 g) の 1、 4一ジォキサン溶液 （ 1 0 2m l ) に、 アルゴン雰囲気下撹拌しながら、 臭素 （し 6 6m l ) を加えた。 この混合物を 60eCに加温し 1. 5時間撹拌した。 室温まで冷却した後、 水を醉酸ェチルで抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後滅圧下濃縮して標記粗精製物 （ 1 1 . 77 g) を得た。 R f ： 0. 25 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 2)
E. (土） — N— [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ョ一ドフエニル] メタンス ルホンァミ ド塩酸塩の合成
実施例 1の工程 Dに記載の方法に準じて反応 ·処理を行い、 中間体 2 (50 Omg) と中間体 1 37 ( 1. 385 g) から、 得られた残澄をカラムクロマト グラフィー （6. 3%メタノ一ルークロロホルム） で粗精製し、 さらに PTLC (濃アンモニア水 1 0%含有メタノール Z酢酸ェチル ： 1 /4で展開） にて精製 し、 標記化合物の遊雜ァミン （ 2 1 1. 5mg) を得た。 R f ： 0. 4 9 (惠ァ ン乇ニァ水 1 0 %含有メタノール：酢酸ェチル二 1 : 4)
0. 1規定塩化水素 Zエタノール （ 1. 1等量） を加え塩酸塩 （標記化合物） とし、 減圧下溶媒を留去し 5 0°Cで減圧乾燥して標記化合物 （2 1 8mg) の粉 末を得た。 実施例 87
(土） 一 N' — [5— [2— [2 - ( 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] — N—メ チル— N—べンジルスルファ ミ ド，塩酸塩
A. N—メチルー N—べンジルスルファモイルクロリ ドの合成
アルゴン雰囲気下氷冷したスルフリルクロリ ド （3. 0m l ) のジクロロメ夕 ン （5 0m l ) 溶液に N—メチルー N—ベンジルァミン （6. 4 5m 1 ) とトリ ェチルァミ ン （7. 0m I ) を 1 5分間かけて加えた。 1 5分間攬拌後水 （50 m l ) を加え反応を停止し有機層を分取し 1規定塩酸 （50m l ) で洗浄し乾燥 後減圧下溶媒留去した。 残渣 （8. 35 g) に n -へキサン （ 1 0 0m 1 ) を加 え冷却し折出物を濂去した。 滤液を滅圧下橐縮乾固し標記化合物 （5. 3 0 g) を得た。 R f ： 0. 64 (齚酸ェチル： n—へキサン = 1 : 4)
B. 1 - [4—ベンジルォキシ一 3— 〔 （N—メチルー N—べンジルスルフ ァモイル） ァミ ノ ] フヱニル] エタノン （中間体 1 38) の合成
上記中間体 （8 8 Omg) と 1一 （ 3—アミノー 4 -ベンジルォキシフエ二 ル） ェタノ ン （4 82 mg) から標記化合物 （6 7 1 mg) を調製した （ラーセ ン （A. A. L a r s e n) ら、 J. Me d. C h em. ， 1 0, 4 62 - 4 7 2 ( 1 9 6 7 ) により報告された方法に準じて行った。 ） 。 但し、 反応において ピリジンージクロロメタン混合溶媒 （7m 1、 2 : 5) を用い、 初め室温で 6 6 時間擾拌し、 更に 2時間加熱還流下擾拌した。 精製において水 （20m l ) と齚 酸ェチル （50m l ) から抽出し有機層を 1規定塩酸 （30m l ) で洗浄した。 合一した水層を更に酢酸ェチル （30m l X 2) で抽出し合一した有機層を飽和 食塩水で洗浄後乾燥して減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一 （酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 3) R f ： 0. 4 7 (メタノール ： クロ 口ホロム= 1 : 1 9)
C. 2—プロモー 1一 [4—ベンジルォキシー 3— [ (N—メチル—N—べ ンジルスルファモイル） ァミ ノ] フヱニル] エタノ ン （中間体 1 3 9) の合成 実施例 2 9工程 Aに記載の方法と同様にして、 中間体 1 3 8 ( 6 7 Omg) と臭化第二銅 （ 7 8 Omg) から摞記化合物 （ 8 1 0mg 約 8 0 %純度） を調 製した。 R f ： 0. 4 1 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 2)
D. (土） 一 N' — [5 - [2— [2— ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォ キシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2— (ベンジルォキシ） フェ ニル] 一 N—メチルー N—ベンジルスルファ ミ ド （中間体 1 4 0) の合成
実施例 1工程 Dに記載の方法に準じて反応 ·処理を行い、 中間体 2 (4 0 0 mg) 、 トリエチルァミ ン （2 8 0 / 1 ) 、 中間体 1 3 9 ( 8 0 5 mg) からシ リカゲルクロマトグラフィー （メタノール：舴酸ェチル = 1 ： 9で溶出） で精製 し標記化合物 （ 2 5 1 mg) を得た。 R f ： 0. 4 7 (メタノール： クロ口ホル ム = 1 ： 9)
E. (士） —N' — [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォ キン） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキンフエニル] 一 N—メチルー N—べンジルスルフア ミ ド塩酸塩の合成
実施例 2に記載の手順に従って、 中間体 1 4 0 ( 25 Omg) をメタノール (5 0m l ) に加え 1 0 %パラジウム/炭素 （ 1 22mg) を用いて水素化分解 し、 常法に従い塩酸塩化してメタノール—酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 ( 4 6mg) を得た。 R f ： 0. 3 3 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 9) 実施例 8 8
(土） 一 N' — [5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフヱニル] 一 N, N -ジェチルスルフア ミ ド ·塩酸塩
A. N, N—ジェチルスルファモイルク口リ ドの合成
実施例 8 7工程 Aに記載の方法に準じてアルゴン雰囲気下氷冷したスルフリ ルクロリ ド （ 1. 6m l ) のジクロロメタン （20m l ) 溶液に N, N—ジェチ ルァミ ン （2. 0 7m 1 ) と ト リエチルァミン （2. 8m l ) を 2時間かけて加 えた。 1時間攪拌後、 水 （20m l ) を加え反応を停止し有機層を分取し 1規定 塩酸 （20m l ) で洗浄し乾燥後減圧下溶媒留去した。 残渣に n—へキサン （3 0m l ) を加え冷却し析出物を濂去した。 濂液を減圧下濃縮乾固し標記化合物 （ 2. 1 9 g) を得た。 R f ： 0. 5 9 (酌酸ェチル： n—へキサン = 1 : 4)
B. 1 — [4—ベンジルォキシー 3— [ (N, N—ジェチルスルファモイル） ァミ ノ] フェニル] ェタノ ン （中間体 1 4 1 ) の合成
上記中間体 （6 8 6mg) と 1一 （3—アミノ一 4—ベンジルォキシフエ二 ル） エタノ ン （4 82 mg) から標記化合物 （5 1 3mg) を調製した （ラーセ ン （A. A. L a r s e n) ら、 J. Me d. C h em. , 1 0, 4 62 - 4 7 2 ( 1 9 6 7 ) により報告された方法に準じて行った） 。 但し、 反応においてピ リ ジンージクロ口メタン混合溶媒 （ 7m 1、 2 ： 5) を用い、 初め室温で 6 6時 間擾拌し、 更に 2時間加熱還流下 «拌した。 精製において水 （20m l ) と酢酸 ェチル （20m l ) から抽出し有機層を 1規定塩酸 （30m l ) で洗浄した。 合 —した水層を更に酢酸ェチル （30m〗 X 2) で抽出し合一した有機層を飽和食 塩水で洗浄後乾燥して減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （齚酸ェチル ： n—へキサン = l : 3) 。 R f : 0. 4 2 (St酸ェチル ： n - へキサン = 1 : 2)
C. 2—ブロモ一 1一 [ 4一ベンジルォキシー 3— [ (N, N—ジェチルス ルファモイル） ァミ ノ] フ Xニル] エタノン （中間体 1 4 2) の合成
実施例 29工程 Aに記載の方法と同様にして、 中間体 1 4 1 (5 0 Omg) と臭化第二銅 （ 67 Omg) から摞記化合物 （6 9 3 mg、 約 70 %純度） を調 製した。 R f ： 0. 64 (齚酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 2) D. (土） — N' — [5— [2— [2— ( 9 —力ルバブ一ルー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2— (ベンジルォキシ） フエ二 ル] 一 Ν、 Ν—ジェチルスルファミ ド （中間体 1 4 3) の合成
実施例 1工程 Dに記載の手順に準じて反応 ·処理を行い、 中間体 2 (3 90 mg) トリェチルァミン （280〃 1 ) 、 中間体 1 42 ( 6 73 mg) からシ リカゲルクロマトグラフィー （メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 9で溶出） で锖製 し標記化合物 （25 6 mg) を得た。 R f ： 0. 4 6 (メタノール： クロ口ホル ム = 1 ： 9)
E. (土） — N' — [5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバブール一 2—ィルォ キシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒドロキシェチル] — 2—ヒドロキシフエニル] ― N、 N—ジェチルスルフアミ ド塩酸塩の合成
実施例 2に記載の方法に準じて、 中間体 1 4 3 (250mg) をメタノール (50m l ) に加え 1 0%パラジウム 炭素 （ 1 2 Omg) を用いて水素化分解 し、 常法に従い塩酸塩化してメタノール一酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 ( 85mg) を得た。 R f ： 0. 32 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9) 実施例 89
(土） 一 N, N—ジメチルー [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾール— 2— ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル] — 2—ヒドロキシ] ベン ゼンスルホンァミ ド ·塩酸塩
A. N, N—ジメチルー [ 2—ベンジルォキン一 5— （2—ブロモアセチル） ベンゼン] スルホンアミ ド （中間体 1 44) の合成
実施例 8 3工程 A、 Bに記載の方法と同様に 1一 （3—アミノー 4一べンジ ルォキシフヱニル） エタノン （ラーセン （A. A. La r s e n) ら、 J. Me d. Ch em. , 1 0, 4 62 - 4 72 ( 1 967) により報告された方法によ り調製） から標記化合物 （70 5 mg) を調製した。 但し、 N—メチルベンジル アミンを加える代わりに N, N—ジメチルァミンを反応させた„ R f ： 0. 3 3 (酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 : 2)
B. N, N—ジメチルー [2—ベンジルォキシー 5— [2—ョード一 1 一 [ ( ト リェチルシリル） ォキシ] ェチル] ] ベンゼンスルホンアミ ド （中間体 1 4 5) の合成
中間体 1 4 4 (7 0 Omg) を中間体 4 2の合成方法に準じて反応 .処理し て標記化合物 （4 0 7 mg) を得た。 R f ： 0. 7 4 (酢酸ェチル： n—へキサ ン = 1 ： 1 )
C. (士） 一 N, N—ジメチルー [5— [2 - [2— （ 9 H—力ルバゾール 一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 一 [ (ト リェチルシリル） ォキシ] ェチ ル] 一 2—ベンジルォキシ] ベンゼンスルホンアミ ド （中間体 1 4 6 ) の合成 粗精製物の精製にシリ力ゲルクロマトグラフィー （メタノール ： クロ口ホル ム = 1 ： 2 5) を用いた以外は中間体 4 3の合成方法に準じて中間体 1 4 5 ( 3 9 8mg) と中間体 2 ( 1 9 3mg) から標記化合物 （ 1 3 8mg) を得た。 R f ： 0. 4 3 (メタノール ： クロ口ホルム- 1 : 1 0)
D. (土） 一 N, N—ジメチルー [5— [2 - [2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル 一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ベンジルォ キシ] ベンゼンスルホンアミ ド （中間体 1 4 7) の合成
中間体 1 4 6 ( 1 3 5 mg) を無水テトラヒドロフラン （7m l ) に溶解し 酢酸 （3 8. 2 1 ) と 1 Mテトラブチルアンモニゥ厶フロリ ド Zテトラヒ ドロ フラン溶液 （3 1 4 ^ 1 ) を加え室温にて 1 4. 5時間攪拌した。 酢酸ェチルで 希釈し飽和食塩水で洗浄後乾燥して減圧下に溶媒留去した。 残渣を P T L Cで精 製 （メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0展開） し標記化合物 （4. 9mg) を 得た。 R f ： 0, 23 (メタノール ： クロ口ホルム- 1 : 1 0) 常法にて塩酸塩 (7. 7mg) とした。
E. (土） 一 N, N—ジメチルー [5— [2— [ 2 - ( 9 H—力ルバゾール - 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスルホンアミ ド塩酸塩の合成 実施例 2に記載の方法に準じて中間体 1 4 7 ( 7. 7mg) を 1 0%パラジ ゥム 炭素 （4mg) 用いて 2時間水素化分解し、 触媒を據去後溶媒を減圧下留 去して標記化合物 （5. Omg) を得た。 R f : 0. 3 1 (メタノール： クロ口 ホルム = 1 : 9) 実施例 9 0
(土） — N— [5 - [2 - [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ] 一 1 —メ トキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホ ンァミ ド ·塩酸塩
A. (土） 一 N— [5— [2— [2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ] 一 1 —メ トキシェチル] 一 2—べンジルォキシフエニル] メ タンスルホンアミ ド （中間体 1 4 8) の合成
実施例 1の化合物 （ 1 2 Omg) を 1 0 %塩化水素 Zメタノール （ 1 0m l ) 中 2 4時間加熱還流下攪拌した。 更に室温下 3日間攪拌した。 反応液を減圧下濃 縮乾固して飽和重曹水を加え酢酸ェチル （20m 1 X 2) で抽出した。 乾燥後減 圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 （メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 9) で精製し標記化合物 （7 2mg) を得た。 R f ： 0. 5 5メタノール ： クロロホルム = 1 : 9)
B. (土） 一 N— [5— [2— [2 - ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1 ーメ トキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メタン スルホンアミ ド塩酸塩の合成
実施例 2に記載の方法に準じて中間体 1 4 8 (7 Omg) を 1 0 %パラジゥ ム 炭素 （ 3 Omg) 用いて 1時間水素化分解し、 塩酸塩化した後乾固しジェチ ルェ一テルから トリチュレートして摞記化合物 （ 6 Omg) を得た。 R f ： 0. 4 0 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 9) 実施例 9 1 (土） 一 N— [5 - [2— [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] — 1—メ トキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホ ンアミ ド，塩酸塩
実施例 38の化合物 （28mg) を 1 0 %塩化水素 Zメタノール （3m l) に懸濁し加熱還流下 3昼夜攪拌した。 さらに 1 0%塩化水素/メタノール （1 0 ml ) を追加し 2日間擾拌した。 反応混合物を減圧下に濃綰乾固し、 メタノール に溶解し PTLC (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0で展開） にて精製した。 これをジェチルエーテル中にて咀嚼して據取し標記化合物 （1 1. 8mg) を得 た。 R f ： 0. 38 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 : 1 0) 実施例 92
(土） 一 N— [5— [2— [2 - ( 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェ チルァミ ノ ] 一 1ーメ トキシェチル] 一 2—ァミ ノフエニル] メタンスルホンァ ミ ド ·塩酸塩
中間体 1 20 ( 35 mg) を 1 0 %塩化水素 メタノール （5m l) に加え 2時間加熱還流下 «拌した。 滅圧下に濃縮乾固し標記化合物 （37mg) を得た c R f ： 0. 29 (メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 9) 試験例 1 ヒト S 3作動活性
ヒト ^ 3作動活性は、 ヒト； S 3遺伝子を p c DNA 3 ( i n v i t r o g en) に挿入したものをトランスフエク トした CH〇 （チャイニーズハムスター 卵巣） 細胞を用いて行った。 ヒ ト; S3遺伝子は、 まずS3のプライマー （Kr i e f ら、 J. C l i n. I nve s t, vo l. 9 1, p 344-349 (1 9 93) ) でヒ ト脂肪組維 cDNA (クローンテック社製） を用い PCRによりヒ ト β 3断片を得、 これをプローブとしてヒ トゲノ ミ ックライブラリ一 （クローン テック社製） より全長のヒト )S 3遺伝子を得た。
この細胞を 1 0 %ゥシ眙児血清、 400 g/m 1ジヱネチシン （G i b c oBRL) 、 1 00 UZm 1ペニシリ ン、 1 00 gZm 1ストレブトマイシン を含むハム F— 1 2培地で培養した。 この細胞を 6穴ブレートに 5 X 1 05 入れ 、 24時間培養後、 無血淸のハム F— 12培地で 2時間放置した。 化合物を最初 DMSOで溶かした後、 1 mMイソプチルメチルキサンチン、 ImMァスコルビ ン酸を含むハム F - 1 2で希釈し 10-5 - 1 0"12 Mまで 1 0倍希釈を行い、 紬 胞に加えた。
30分培養後、 培地を抜き取り、 1N &0^1を0. 5ml加え、 20分 放置した。 1N酢酸を 0. 5m 1加え、 撹拌後遠心をし、 cAMPE I Aキッ ト (ゲイマン社製） で c AMPの定量を行った。 実施例 1一 92のうち、 65化合 物については、 第 2表に内活性、 ED5。を示した。 BRL 37344は、 文献 （ Dr u s o f t he f u t u r e vo l. 1 6, p 797- 800 ( 1 991) ) 記載の方法で合成し、 CL 31 6, 243は、 文献 （ J . M e d . C h em. vo l. 35, p 3081— 3084 ( 1 992 ) 記載の方法で合成 し、 ィソプロテレノールは、 RB I (Re s e a r ch B i o ch im i c a I s I n t e r na t i ona l)社より購入した。 第 2表の結果より、 これ らの化合物は、 BRL 37344、 CL 31 6， 243より活性が強かった。 試験例 2 心臓に対する作用
体重 1 80— 250 gの雄性モルモッ トから心臓を摘出し、 右心房標本を作 製し、 5%C02 /95%02 混合ガスで通気したクレプス液の入った器官浴槽 にセッ トした。 自動能は、 ボリグラフ （日本光電 MR— 6000 ) に接続した 等尺性トランスヂュ一サ一 （日本光罨 TB- 6 1 1 T) を用いて測定した。 実 施例の化合物の EDS0は、 S 3の ED soそれに比べて高く、 これらの化合物は、 選択的であり、 心拍数を上昇させることが極めて少なく、 副作用が少ないことが 期待された。 試験例 3 ィヌ脂肪細胞の脂肪分解活性 ィヌより腸間膜脂肪組織を採取し、 钿断後、 ^浄し、 l mgZm lのコラゲ ナ一ゼ （シグマ） 及び、 1 %のゥシ血淸アルブミンを含むクレプスーリンガー緩 衝液を組織 l gに対し、 3m l添加した。 これを震とうしながら 3 7eCで 30分 保温した後、 ナイロンフィルターで未消化組織を除去し、 脂肪細胞とした。 この 脂肪細胞をクレプス一リンガー緩衝液で 4回洗浄した後、 4 %ゥシ血清ァルブミ ンを含むクレプス一リンガー緩衝液を用いて、 細胞濃度を 2 X 1 06 細胞 Zm l にし、 エツペンドルフチューブに 300 1ずつ分注した。
このチューブに化合物を溶かした培地を 300 1ずつ加え、 露とうしなが ら 37'Cで 1時間保温した。 氷冷により刺激を停止し、 遠心後、 脂肪細胞ををァ スビレーターで除去し、 遊離グリセロールを F—キッ トグリセロール （ベ一リン ガー .マンハイム） で定量した。 第 3表に示す通り、 実施例の化合物は、 試験管 内で脂肪分解活性を示したことより、 生体においても脂肪分解が起こることが期 待された。 試験例 4 血糖低下作用および脂防分解作用
6週齢の雄性 d d yマウス （日本チヤ一ルスリバ一社製） にグルコース （和 光純薬社製） 2 g/kgを皮下投与し、 0. 3%カルボキシメチルセルロース （ 純正化学社製） に懸濁した被験化合物を、 体重 1 02当たり 0. 1 m lの用量で 経口または、 腹腔内投与した。 1時間後に腹部大動脈より採血し血清を分離し、 料とし 0 血糖低下作用
上記試料をォ—トアナライザ— （ェム ' シ一 ' メディカル社製 SUPER Z) により該試料中の血淸グルコース濃度の測定を行った。 測定キッ トにはグル コース II HA テストヮコー （和光純薬社製） を用いた [血糖低下 00 = (A -B) / (A-C) X 1 0 0 但し、 A：糖負荷時のグルコース濃度、 B ：薬物 投与時のグルコース癢度、 C ：正常時のグルコース濃度である] 。 実施例 3 1の化合物は、 1 0 Omg/k gの経口投与で、 34. 5%の血糖 低下を示し、 実施例 2の化合物は、 1 nig/k gの腹腔内投与で， 77. 1 %の 血糖低下を示した。 従って、 糖尿病の予防 ·治療薬として有用であることが示さ れた。 脂肪分解作用
上記試料を血清中の遊離脂肪酸量は、 NEFA HAテストヮコー （和光純 薬社製） により該試料中の遊雜脂肪酸量を測定した。 実施例 3 1、 7の化合物は 、 30、 1 0 OmgZk gの経口投与で、 各々 32. 4、 4 7. 7%増加させた 。 また、 実施例 2の化合物は、 1 Omg/kgの腹腔内投与により遊離脂肪酸濃 度を 67. 2%上昇させた。 これらの化合物は、 脂肪分解活性を有していること を示している。 従って、 高脂血症の予防 ·治療薬、 肥満の治療薬としてそれぞれ 有用であることが示された。 試験例 5 毒性試験
実施例 7、 3 1の各化合物は 6週齢の雄性 d d yマウス （日本チヤ一ルスリ バー社製） に 1 0 OmgZk g経口投与し、 8匹中全例に死亡例は認められず、 他の化合物も同様であって、 本発明の化合物が毒性の低いことが示された。 発明の効果
本発明化合物は新規な化合物であって、 糖尿病薬、 肥満薬、 高脂血症薬等の /S 3関連疾患の治療および予防に用いられる医薬組成物として有用である。
第 1表 化合物 1 H-NMR (CDC 13 ) ： <5 (p pm) , J (Hz) MS
No. m/ z 中間体 3. 4 7 ( 2 H, t, J= 6. 0) , 3. 6 1 ( 2 H, q
0 , J = 6. 0) , 5. 1 1 ( 1 H, s) . 5. 2 9 ( 1 H
. b r s) , 7. II 3 0 7. 3 8 ( 5 H, m)
中間体 (DMSO - d6) : 3. 4 4 (2H, b t) , 4. 0 8 3 6 1
1 (MH+)
7 6 ( 1 H, d d, J = 2. 1 , 8. 7) , 6. 9 6 ( 1
H, b d, J = 2. 1 ) , 7. 1 0 ( 1 H, d d, J= 7
. 3) , 7. 2 4 7. 3 8 (6 H, m) , 7. 4 1 ( 1
H d J= 8. 1 ) , 7. 5 2 ( 1 H, b t ) , 7. 9
5 ( 1 H, d, J = 8. 7) , 7. 9 7 ( 1 H, d, J =
7. 5) , 1 1. 0 8 ( 1 H, s )
中間体 (DMSO- d6) ： 1. 卜 2. 1 ( 2 H, b r s)O, 2 27
2 2. 9 3 ( 2 H, t , J= 5. 8) , 4. 0 0 ( 2 H, t (MH+)
, J= 5. 8 6. 74 ( 1 H, d d, J = 2. 2 8
. 5) , 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 1 0 (
1 H, d d) , 7. 2 7 ( 1 H, d d) 7. 4 1 ( 1 H
, d, J= 8. 0) , 7. 9 5 ( 1 H, d, J= 8. 5)
, 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 7. 7) , 1 1. 0 8 ( 1 H s)
実施例 (D S 0- d6) : 2. 6 9 (d, 2 H, J = 5. 7) 5 4 6
1 2. 8 9 (s, 3 H) , 2. 9 6 ( t, 2H, J= 5. 2 ( H+)
) , 4. 0 9 ( t, 2 H, J = 5. 2) , 4. 5 9 (m,
1 H) , 5. 1 5 (s, 2 H) , 5. 3 1 (b s, 1 H) , 6. 76 (d d, 1 H, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 9
6 (d, 1 H, J== 1. 9) , 7. 05 - 7. 1 7 (m,
3 H) , 7. 25 - 7. 4 2 (m, 6 H) , 7. 54 ( d
, 2 H, J = 6. 6) . 7. 9 6 ( t , 2 H， J = 8. 5
) , 1 1. 0 8 ( s, 1 H)
ト
実施例 (DMSO- d 6) : 2. 75 (m, 2 H) , 2. 9 3. 4 5 6
2 (s， 3H) , 3. 04 (m, 2H) , 4. 1 4 ( t, 2 賺） ト
H, J= 5. 2) , 4. 60 (m, 1 H) , 6. 77 (d d， 1 H, J = 8. 8, 2. 2) , 6. 8 5 (d, 1 H.
J = 8. 2) ， 6. 9 7 (d, 1 H, J = 1. 9) , 7.
04 (d d, 1 H, J = 8. 2， 1. 9) , 7. 1 0 (m
, 1 H) , 7. 2 1 (d, 1 H, J= 1. 9) , 7. 28
(d t, 1 H, J= 8. 0, 1. 1 ) , 7. 4 1 (d, 1
H, J= 8. 0) , 7. 97 (m, 2 H) , II 1 1. 1 0
(s, 1 H)
J Cs
中間体 3, 66 (q, 2H, J= 5. 2) , 4. 1 2 ( t , 2 H 3 62
O
4 , J= 5. 2) , 5. 1 3 (s, 2H) ， 5. 27 (b s 赚）
, 1 H) , 6. 9 1 (d d, 1 H, J = 8. 5, 2. 2)
, 7. 0 6 (d, 1 H, J = 2. 2) , 7. 26 - 7. 4
. 8) ， 7. 80 (d, 1 H, J= 8. 5) , 7. 85
(m, 1 H)
中間体 3. 1 4 ( t , 2 H, J= 5. 2) , 4. 0 9 ( t , 2 H 228
5 , J= 5. 2) , 6. 96 (d d, 1 H. J = 8. 5, 2 ( V H+)
. 2) ， 7. 1 0 (d, 1 H, J = 2. 2) , 7. 28 -
7. 4 1 (m, 2H) , 7. 52 (m, 1 H) , 7. 8 1
(d, 1 H, J= 8. 5) , 7. 8 6 (m， 1 H) 実施例 (DMSO- d 6) ： 2. 7 1 (d, 2 H, J = 5. 5 547
3 ) , 2. 94 ( s, 3 H) , 2. 9 8 (m, 2H) , 4. (MH+)
1 4 (m, 2H) , 4. 60 (m, 1 H) , 5. 1 3 (b マ
s, 1 H) , 5. 1 6 (s, 2H) , 5. 3 1 (b s, 1
H) , 7. 0 0 (d d, 1 H, J= 8. 5, 2. 4) , 7
. 07 (d, 1 H, J = 8. 5) , 7. 1 5 (d d, 1 H
, J= 8. 5, 2. 2 ) , 7. 26 - 7. 4 8 (m, 7 H
) , 7. 54 (m, 2H) , 7. 64 (d d, 1 H, J =
II
7. 4, 0. 8 ) , 8. 00 (d, 1 H, J = 8. 5) ,
8. 04 (m, 1 H)
実施例 (DMS 0- d 6 ) ： 2. 68 (d, 2H, J= 6. 3) 4 5 7
4 , 2. 92 ( s, 3 H) , 2. 96 (t， 2 H, J = 5. (MH+)
5) , 4. 1 3 ( t, 2H, J= 5. 5) , 4. 54 (m
, 1 H) , 6. 8 3 ( d, 1 H, J = 8. 2) , 7. 0 1
(s e p t e t, 2H) ， 7. 1 9 (d, 1 H, J CD = 2.
2) ， 7. 30 (d, 1 H, J = 2. 2) , 7. 35
(d t, 1 H, J= 7. 4, 1. 1 ) , 7. 42 (d t,
1 H, J = 7. 4, 1. 4) , 7. 64 (d, 1 H, J =
8. 0) , 8. 00 (d, 1 H, J = 8. 8) , 8. 0 3
(d, 1 H, J = 7. 4)
中間体 2. 68 (s, 3 H) , 7. 42 (d d, 1 H, J= 1
6 0. 2, 8. 4) , 8. 26 (d d d, 1 H, J= 8. 4
, 4. 2, 2. 1 ) , 8. 65 (d d, 1 H, J = 7. 2
, 2. 1 )
中間体 2. 55 (s, 3H) , 3. 88 (b s, 2 H) , 7. 0
7
7. 28 - 7. 3 5 (m, 1 H) , 7. 4 1 (d d d, 1 H, J = 8. 7, 2. 1 , 0. 6)
中間体 2. 6 1 ( s , 3 Η) , 3. 0 9 ( s , 3 Η) , 6. 6 9
8 (b s 1 Η) , 7. 25 (d d, 1 Η, J= 9. 9, 9
. 6) , 7. 8 2 (d d d 1 Η, J = 8. 4, 4. 8,
2. 1 ) , 8. 1 7 (d d, 1 Η, J = 7. 5, 2. 1 ) 中間体 3. 1 6 (s. 3 H) , 4. 4 1 (s, 2H) , 6. 6
9 2 (b s, 1 H) , 7. 2 8 ( t, 1 H, J= 9. 0) ,
Figure imgf000147_0001
0 1 ( A A 1 U T一 7 C 1 実施例 ^UM U~ a b ； n L 1 リ ： U o S, o rl 4 5 8
5 f o . l o tm, 1 ti) » o . o 1 m* 1 i) (NH+) o , y ΐΏ, Δ ti) i 4. o o m, zt リ , 4. b y m L τ ) o . 1 d, 1 ri, J— 4. Δ ) r b . ft o Λ C A u A a , 1 i Τn-Γ j T一一 Q o. A , 9 Δ . (
Figure imgf000147_0002
A 1 tJ T一 1 Q 7 1 1 T 7 9
6 - 7. 3 8 (m, 3 H) , 7. 4 2 - 7. 5 0 (m
2H) , 8. 0 1 (m, 2H) , 8. 9 7 (b s, 2H)
, 9. 7 1 (m, 1 H) , 1 1. 1 9 (s, 1 H)
中間体 2. 6 5 (s, 3 H) , 7. 6 8 (d, 1 H, J= 8.
1 0 ) , 8. 0 9 (d d, 1 H, J= 8. 7, 2. 1 ) ,
8. 4 3 (d, 1 H J = 2. 1 )
中簡体 2. 5 5 ( s, 3 H) , 4. 1 9 (b s, 2H) , 7. 2
1 1 3 - 7. 3 7 (m, 3H)
中間体 2. 6 1 (s, 3 H) , 3. 0 7 ( s, 3 H) , 6. 8 6
1 2 (b s, 1 H) , 7. 5 4 (d, 1 H, J = 8. 4) 7
. 75 (d d, 1 H, J = 8. 4, 2. 1 ) , 8. 2 1
(d, 1 H, J= 2. 1 ) 中間体 3. 1 0 (s, 3 H) , 4. 4 1 (s， 2H) , 6. 9 0
1 3 (b s, 1 H) ， 7. 58 (d. 1 H, J = 8. 4) ,
7. 78 (d d, 1 H, J= 8. 4, 2. 1 ) , 8. 24
(d, 1 H, J = 2. 1 )
実施例 (DMSO - d 6 ; HC l塩） ： 3. 0 6 (s, 3 H) 4 74
6 , 3. 1 7 (m, 1 H) , 3. 27 (m, 1 H) , 3. 4 (NH+)
8 (m, 2H) , 4. 38 (m. 2 H) , 5. 00 (m,
1 H) , 6. 35 (d, 1 H. J = 4. 2) , 6. 84 ( d d, 1 H, J= 8. 4, 2. 7) , 7. 02 (d, 1 H
, J = 2. 1 ) , 7. 1 2 (m, 1 H) , 7. 27 - 7.
34 (m, 2H) , 7. 4 4 (d, 1 H, J= 7. 8) ,
7. 52 - 7. 5 9 (m. 2 H) , 8. 0 1 (m, 2H)
, 8. 9 1 (b s, 2 H) , 9. 55 (m. 1 H) , 1 1
. 1 7 (s, 1 H)
実施例 (DMSO— d 6) ： 2. 72 (m, 2 H) , 2. 9 6 44 0
7 (s, 3H) , 2. 98 (m. 2H) , 4. 1 1 ( t, (NH+)
2H, J= 5. 7) , 4. 35 (b s, 1 H) , 4. 65
(m, 1 H) , 5. 40 (b s, 1 H) , 6. 76 ( d d
, I H, J = 8. 5, 2. 2) , 6. 9 6 (d, 1 H， J
= 1. 9) ， 7. 0 7 - 7. 1 3 (m, 3 H) , 7. 24
- 7. 32 (m, 3H) , 7. 4 1 (d, 1 H, J= 8.
2) , 7. 9 6 (m, 2H) ， 1 1. 0 9 (s, 1 H) 中間体 2. 5 8 (s, 3 H) ， 4. 36 (s, 2H) , 7. 1 5
1 5 Co s, l H) , 7. 22— 7. 4 8 Cm, 6 n , 7.
62 - 7. 75 (m, 2 H) , 8. 57 (m, l H)
実施例 (DMSO-d 6) : 2. 73 (m, 2H) , 2. 98 ( 5 l 6
8 m, 2 H) , 4. I I (m, 2H) , 4. 42 (s, 2 H (NH+)
l 4 6 ) , 4. 64 (m, 1 Η) , 5. 38 (m, 1 Η) , 6.
76 (d， 1 Η, J = 8. 8) , 6. 96 ( s , 1 Η) ,
7. 0 6 - 7. 1 3 (m, 3Η) , 7. 20 - 7. 4 6
(m, 9 Η) , 7. 9 6 (m, 2 Η) , 1 1. 0 9 ( s ,
1 Η)
実施例 (DMSO- d 6 ) ： 2. 7 1 (m, 2 H) , 2. 9 6 44 1
9 (s， 3 H) , 2. 9 7 (m, 2 H) , 4. 1 4 (m, 2 歸）
H) , 4. 63 (m, 1 H) , 5. 39 (b s， 1 H) ,
7. 00 (d d, 1 H, J = 8. 5 , 2. 2) ， 7. 0 9
(m, 2H) , 7. 23 - 7. 4 6 (m, 5 H) , 7. 6
4 (d, 1 H, J= 7. 4 ) , 8. 02 (m, 2 H)
中間体 2. 20 (s， 3H) , 3. 1 1 ( t, 2 H, J = 5. 2
1 7 ) , 3. 84 (s, 2 H) , 4. 04 ( t, 2 H, J= 5
. 2) , 6. 92 (m, 1 H) , 7. 0 8 (m, 1 H) ,
7. 24 - 7. 38 (m, 3 H) ， 7. 58 (d, 1 H,
J = 2. 2) ， 7. 6 1 (d, 1 H, J = 2. 5) ,
7. 83 ( s, 1 H)
実施例 (DMSO- d 6 ) ： 2. 05 ( s , 3 H) , 2. 7 1 ( 4 9 6
1 0 m, 2 H) , 2. 94 (s, 2H) , 2. 9 6 (m, 3 H (NH十）
) , 3. 84 ( s, 2 H) , 4. 07 (m, 2 H) , 4.
63 (m. 1 H) , 5. 39 (b s, 1 H) , 6. 92 ( d d, 1 H, J = 8. 5 , 2. 2) , 7. 0 6 - 7. 1 5
(m, 3 H) , 7. 24 ( s, 1 H) , 7. 27 ( t ,
1 H, J = 8 2 ) , 7 4 6 (d, 1 H, J = 8 2 )
, 7. 65 (d, 1 H, J= 2. 7) , 7. 6 8 (d.
1 H, J = 2. 7) , 7. 86 (s, 1 H) ， 9. 9 5
(s, 1 H)
1 4 中間体 (D SO-d 6) : 1. 1 0 (d, 3 H, J= 6. 3
1 8 ) , 1. 74 (b s, 2H) , 3. 1 9 (m, 1 H) ,
3. 8 0 (m, 2H) , 6. 78 (d d, 1 H, J = 8. 5, 2. 2) , 6. 97 (d, 1 H, J= 1. 9) , 7. 1 0 ( t , 1 H, J = 7. 4) ， 7. 28 ( t, 1 H, J= 7. 4) , 7. 4 2 (d, 1 H, J= 8. 0) ,
7. 94 (d. 1 H, J= 8. 5) , 7. 9 7 (d. 1 H . J= 8. 5) , 1 1. 1 6 (s, 1 H)
実施例 (DMSO- d 6) : 1. 1 0 (m, 3 H) , 2. 63 ( 4 54 1 1 m, 1 H) , 2. 78 (m, 1 H) , 2. 93 ( s, Z/ (MH+)
2H) , 2. 94 ( s, 3/2H) , 3. 06 (m, 1 H ) , 3. 90 (m. 2H) , 4. 60 (m, 1 H) , 6. 75 (m, 1 H) , 6. 96 (d d， 1 H, J= 8. 2. 1. 9) , 7. 08 (m, 3 H) , 7. 26 (m, 3 H) , 7. 4 2 ( d, 1 H, J= 8. 0) , 7. 9 6 (m,
2H) , 1 1. 1 9 (s, 1 H)
中間体 2. 70 (d, 1 H, J= 3. 3) , 3. 50 (d d, 1
1 9 H, J = 1 0. 4, 8. 5) ， 3. 6 3 (d d, 1 H, J
= 1 0. 4， 3. 3) ， 4. 92 (m, 1 H) , 5. 25 (s, 2H) , 7. 1 3 (d, 1 H, J= 8. 5) , 7. 30 - 7. 4 8 (m, 5 H) , 7. 53 (d d, 1 H, J =8. 8, 2. 5) , 7. 9 1 (d, 1 H, J = 2. 5) 中間体 0. 5 3 - 0. 6 2 (m, 6 H) , 0. 9 1 ( t, 9 H
20 , J = 7. 7) , 3. 3 1 (m, 2 H) , 4. 75 ( t ,
1 H, J= 5. 8) , 5. 24 (s， 2 H) , 7. 1 3 (d, 1 H, J= 8. 8) , 7. 3 1 - 7. 5 2 (m, 6H) , 7. 87 (d, 1 H, J= 2. 2) 中間体 0. 5 1 - 0. 60 (m, 6 H) , 0. 8 9 ( t , 9 H,
2 1 J= 7. 7) . 2. 78 (d d, 1 H, J = 1 1 . 8, 4
. 4 A ) i o ά . o 0 0 σ ( A Q AQ, 1 H, J= 1 1. 8, 7. 7 )
4. 1 2 (m, 2H) ， 4. 8
A 4 ( A CL ΛCl, 1 I W ft, J T—一 7 i · 7, 4. 4) , 5. 1 9 (s, tlノ ， り . o U D . o 6 (m, 2H) , 7. 05 α, I π· j— o . o ) , 7. 20 (m, 1 H) ,
7. 30 - 7. 52 (m, 7 H) , 7. 8 6 - 8 . 0 9
(m， 5H)
中間体 0. 3 9 - 0. 57 (m, 6 H) , 0. 77 - 0 . 9 1 ( 74 5
22 m, 9 H) , 3. 4 0 - 3 . 52 (m, 1 H) , 3. 4 9 (M+)
(d, 2H, J = 5. 2) ， 3. 55 - 3. 6 8 (m, 1
H) , 3. 75 (m, 1 H) , 3. 88 - 4. 1 7 (m,
2 H) , 5. 1 0 ( s, 2 H) , 5. 1 (d, 2H, J
= 1 0. 2) , 6. 70 - 6. 8 3 (m, 2 H) ， 7. 0
0 (d d, 1 H. J= 1 8 . 1 , 8. 8) , 7. 20 (d d, 1 H, J = 8. 0, 4 . 7) , 7. 27 - 7 . 50
(m, 1 2H) . 7. 80一 8. 00 (m, 4 H)
中間体 0. 40 - 0. 58 (m, 6 H) , 0. 7 9— 0 . 92 (
23 m， 9 H) , 3. 4 2 - 3 . 50 (m, 3 H) , 3. 4 9
(d, 2H, J = 7. 7) , 3. 55 - 3. 6 6 (m, 1
H) , 3. 7 1 (m, 1 H) , 3. 8 6— 4. 1 6 (m.
2 H) , 5. 0 3 (d, 2H， J = 2. 5) , 5 . 1 8
(d, 2H, J= 1 6. 5) , 6. 7 1 - 6. 8 5 (m,
2H) , 7. 1 6 - 7. 4 5 (m, 1 6 H) , 7 . 8 8
(m, 1 H) , 7. 9 6 (d, 1 H, J= 7. 1 )
中間体 0. 4 0 - 0. 58 (m, 6 H) , 0. 79 - 0 . 9 2 (
l 4 g 24 m, 9H) , 2. 9 8 (s, 3 H) , 3. 4 2- 3. 5 0 (m, 1 H) , 3. 4 9 (d, 2 H, J = 7. 7) , 3. 55 - 3. 6 6 (m, 1 H) , 3. 7 1 (m, 1 H) , 3 . 8 6 - 4. 1 6 (m, 2H) , 5. 03 (d, 2 H, J =2. 5) , 5. 1 8 (d, 2H, J= 1 6. 5) , 6. 7 1 - 6. 85 (m, 2H) , 7. 1 6 - 7. 45 (m, 1 6 H) , 7. 88 (m, 1 H) , 7. 9 6 (d, 1 H， J= 7. 1 )
中間体 2. 8 6 (d, 1 H, J= 3. 6) , 3. 5 6 (d d,
25 1 H， J= 1 0. 7， 8. 5 ) , 3. 70 (d d, 1 H,
J= 1 0. 7, 3. 6) , 5. 0 6 (d t, 1 H, J = 8. 5, 3. 6) , 7. 58 ( t, 1 H, J = 7. 7) , 7. 75 (d d d, 1 H, J= 7. 7, 1. 1 , 0. 5) , 8. 20 (m, 1 H) , 8. 30 (d d, 1 H, J = 2. 2, 1. 6)
中間体 (DMSO - d 6) : 0. 50 (m 6 H) , 0. 83 (
28 m, 9 H) , 2. 72 (m, 2H) 2. 96 ( s, 3 H
) , 2. 98 (m, 2 H) , . 08 (m, 2H) , 4. 75 (m, 1 H) , 5. 04 ( s, 2H) , 6. 76 (d d, 1 H, J= 8. 8, 2. 2)， 6. 9 6 (d, 1 H, J= 1. 9) , 7. 07- 7. 1 3 (m， 3H) , 7. 2 4 - 7. 32 (m, 3H) , 7. 4 1 (d, 1 H, J = 8 . 2) , 7. 9 6 (m, 2H) , 1 1. 0 9 (s, 1 H) 中間体 2. 72 ( s, 3Z2H) , 2. 7 3 (s， 3/2H) ,
29 4. 4 6 ( s, 2 H) , 7. 70 ( d d, 1 H, J = 7.
8, 7. 8) , 8. 1 1 (d d d, 1 H, J = 7. 8, 1 . 8 ) , 8. 2 1 (d d d, 1 H, J = 7. 8, 1. 8) , 8. 4 5 (d d, 1 H, J= 1. 8， 1. 8 )
実施例 (DMS 0 - d 6 ; HC 1塩） ： 2. 4 1 (d, 3 H) , 44 0
1 6 3. 1 6 (m, 1 H) , 3. 35 (m, 1 H) , 3. 4 9 (MH十）
(m, 2H) , 4. 4 2 (m, 2H) , 5. 2 1 (d,
1 H, J= 1 0. 4) , 6. 48 (b s, 1 H) , 6. 8
4 (d, 1 H, J= 8. 2) , 7. 04 (d, 1 H, J =
1. 9) , 7. 1 1 ( t, 1 H, J= 7. 4) . 7. 2
9 (m, 1 H) , 7. 4 4 (d, 2 H. J= 8. 0Hz)
, 7. 50 - 7. 78 (m, 4 H) , 7. 88 ( s , 1 H
) , 8. 00 (d, 2H, J = 8. 0) , 9. 22 (b s
, 1 H) , 9. 5 6 (b s, 1 H) , 1 1. 29 (s,
1 H)
実施例 (DMS 0 - d 6 ; HC 1塩） ： 3. 1 6 (m, 1 H) 3 90
1 7 , 3. 28 (m, 1 H) , 3. 5 0 (m, 2H) , 4. 4 賺）
1 (m, 2H) , 5. 08 (m, 1 H) , 6. 84 ( d d
, 1 H, J= 8. 2, 2. 2) , 7. 03 (d, 1 H, J
= 1. 9) , 7. l l (t, 1 H, J = 7. 4) , 7. 1
5 - 7. 55 (m, 7 H) , 7. 74 (m, 1 H) , 8.
0 1 (m, 2H) , 9. 09 (b s, 1 H) , 9. 38 ( b s, 1 H) , 1 1. 25 (s, 1 H)
実施例 (DMSO- d 6) : 2. 77 (m, 2H) , 3. 00 ( 4 0 8
1 8 t, 2H, J= 5. 5) , 4. 1 2 ( t, 2H， J= 5. (MH+)
5) , 4. 6 8 (m, 1 H) , 5. 1 7 (b r . s. 1 H
) ， 6. 76 (d d, 1 H, J = 8. 5, 2. 2) , 6.
9 6 (d, 1 H, J = 2. 2) , 7. 09 (m， 2 H) ,
7. 28 (m, 1 H) , 7. 4 1 (d, 1 H, J= 8. 0
) , 7. 53 (d d, 1 H, J= 8. 8, 2. 2) , 7. 87 (d, 1 H. J = 2. 2) . 7. 97 (m, 2H) ,
1 1. 1 0 (s, 1 H)
実施例 (DMSO-d 6 ; 2 HC 1塩） ： 3. 0 6 ( 1 H, m) 37 8 1 9 , 3. 20 ( 1 H, m) , 3. 4 9 (2H, m) , 4. 3 ( H+)
9 ( 2H, m) , 4. 95 ( 1 H, m) , 6. 1 9 ( 1 H , b r . s) , 6. 84 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 2) , 7. 0 0 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7. 0 3 ( 1 H, d, J= 2. 2) , 7. 1 2 (2H, m) , 7. 30
( 2 H, m) , 8. 0 1 (2H, m) , 8. 9 6 ( 1 H, b r . s) , 9. 1 9 ( 1 H, b r . s ) , 1 0. 60 ( 1 H, b r . s ) , 1 1. 2 1 ( 1 H, s )
実施例 (CD 30D) ： 3. 20 - 3. 2 9 ( 2 H, m) , 3. 5 0 5 20 5 3 (2H, t, J = 4. 7) , 4. 38 (2H, t, J 賺）
=4. 7) , 4. 9 0 ( 1 H, m) , 5. 07 ( 2 H, s ) , 6. 82 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 6. 87 ( 1 H , d d, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 95 ( 1 H, d d, J= 8. 2, 1. 9) , 7. 05 ( 1 H, d, J= 1. 1 ) ， 7. 1 2 ( 1 H, d d, J= 7. 1, 1. 1 ) , 7. 1 8 - 7. 4 6 ( 7 H, m) , 7. 8 6 ( 1 H, d， J = 1. 9) , 7. 94 (2H, d, J = 8. 5)
実施例 (DMSO- d 6) ： 3. 00 ( 1 H, m) , 3. 1 1 ( 4 1 5 2 1 1 H, m) , 3. 3 9 ( 2 H, m) , 4. 33 ( 2 H, m (MH+)
) , 4. 80 ( 1 H, m) , 5. 8 6 ( 1 H, m) , 6. 25 ( 2 H, s ) , 6. 79 (2H, s) , 6. 8 3 ( 1 H, d d， J= 8. 5, 2. 2) , 7. 0 2 ( 1 H. d, J= 2. 5) , 7. 1 2 ( 1 H. m) , 7. 30 ( 1 H, m) , 7. 44 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 90 - 8. 0 2 ( 3 H, m) , 8. 08 ( 1 H, s) , 8. 6 0
( 1 H, b r . s) , 1 0. 02 ( 1 H, s ) , 1 1. 1
7 ( 1 H, s)
実施例 (CD 30D) : 2. 92 ( 1 H, m) , 3. 04 ( 1 H 4 9 0
22 ， m) , 3. 63 ( 2 H, m) , 4. 1 8 ( 2 H, m) , (MH+)
4. 82 C 1 H, m) , 5. 1 1 (2H, s) , 6. 73
( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 8 0 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 6. 88 ( 1 H, m) , 6. 93 ( 1
H, d, J= 1. 9)， 7. 1 0 ( 1 H, d d, J= 8.
2) , 7. 24 - 7. 5 2 (8 H, m) , 7. 86 - 7.
95 (2H, m)
実施例 (DMS 0— d 6 ; HC 1塩） ： 2. 82 - 3. 00 (2 4 00
23 H, m) , 3. 44 ( 2 H, m) , 4. 34 ( 2 H, m) (MH+)
, . 4 6 ( 1 H, m) , 6. 83 ( 2 H, s) 6. 8 6
( 1 H, m) , 7. 04 ( 1 H, d, J= 2. 2) , 7.
1 2 ( 1 H, d d, J = 8. 0) , 7. 30 ( 1 H, d d
, J= 6. 6, 7. 7) , 7. 44 ( 1 H, d, J= 8.
5) , 7. 72 ( 1 H, m) , 8. 02 ( 2 H, d, J =
8. 2) ， 8. 9 1 ( 1 H, b r . s) , 9. 28 ( 1 H
, b r. s) , 9. 76 ( 1 H, s) , 1 1. 1 8 ( 1 H
， s)
実施例 (DMSO- d 6) ： 2. 6 1 ( 6 H, s)， 2. 73 ( 5 75
24 2H, m) , 3. 0 0 (2H, m) , 4. 1 1 ( 2 H, m 赚）
) , 4. 6 1 ( 1 H, m)， 5 1 6 ( 2 H. s ) , 5
38 ( 1 H, m) , 6. 76 ( 1 H, m) , 6. 96 ( 1
H, s) , 7. 02 ( 1 H, d, J= 8. 8) , 7. 1 0
(2H, m)， 7. 24 - 7. 4 6 ( 6 H, m) , 7. 5 6 (2H. m) , 7. 97 (2H, m) , 1 1. 09 ( 1
H, m)
実施例 (DMSO-d 6 ； HC 1塩） ： 2. 6 7 (6H, s) , 4 85
25 3. 04 ( 1 H, m) , 3. 1 8 ( 1 H, m) , 3. 4 5 (MH+)
(2H, m) , 4 . 3 9 (2H, m) , 4. 93 ( 1 H, m) , 6. 1 1 ( 1 H, b r. s) , 6. 83 C 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 2) , 6. 9 1 ( 1 H, m) , 7.
0 3 (2H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, m) , 7. 30 ( 1
H, m) , 7. 35 ( 1 H, d, J= 2. 2) , 7. 4 4
( 1 H, d, J = 7. 7) , 8. 00 ( 2 H, m) , 8.
72 ( 1 H, s) ， 8. 9 9 ( 1 H, b r. s) , 9. 2
8 ( 1 H, b r . s) , 1 0. 07 ( 1 H, s) , 1 1.
25 ( 1 H, s)
実施例 (DMSO-d 6 ; 2HC 1塩） ： 2. 8 1 (s, 3H) 4 8 2
26 , 3. 1 7 (m, 1 H) ， 3. 27 (m, 1 H) , 3. 4 (MH+)
8 (m, 2 H) , 4. 38 (m, 2H) , 5. 00 (m,
2 H) , 6. 35 (d, 1 H, J = 4. 2) , 6. 84 ( d d, 1 H, J = 8. 4, 2. 7) ， 7. 02 (d, 1 H
, J= 2. 1 ) 7 . 1 2 (m， 1 H) , 7. 27 - 7. 3
4 (m, 2H) , 7. 44 (d, 1 H, J = 7. 8) , 7
. 52 - 7. 5 9 (m, 2H) , 8. 0 1 (m， 2H) ,
8. 9 1 (b s, 2 H) , 1 0. 2 1 (b s, 2H) , 1
1. 1 7 (s, 1 H)
実施例 (DMSO- d 6 ; 2HC 1塩） ： 2. 80 (s, 3 H) 3 92
27 , 3. 1 7 (m, 1 H) , 3. 27 (m, 1 H) , 3. 4 (MH+)
8 (m, 2H) , 4. 38 (m, 2 H) , 5. 0 0 (m,
2H) , 6. 35 (d, 1 H, J = 4. 2) , 6. 84 (
1 5 d d, 1 H, J= 8. 4, 2. 7)， 7. 02 (d, 1 H
， J = 2. 1 ) 7. 1 2 (m, 1 H) , 7. 27 - 7. 3
4 (m. 2H) , 7. 44 (d, 1 H, J= 7. 8) , 7
. 52 - 7. 5 9 (m, 2 H) . 8. 0 1 (m, 2 H) ,
8. 9 1 (b s, 2 H) , 9. 5 5 (m, 1 H) , 1 0.
2 1 (b s, 2H) , 1 1. 1 7 (s, 1 H)
中間体 2. 79 (d d, 1 H, J= 5 . 7, 2. 7) , 3. 1 7
30 (d d, 1 H, J = 5. 7， 4 . 2) , 4. 1 5 (m, 1
H) , 7. 0 1 - 7. 3 1 (m, 4 H)
実施例 (DMSO- d 6 ; HC 1塩） : 3. 1 9 (m， 1 H) , 365
28 3. 32 (m, 1 H)， 3. 4 9 (m, 2 H) , 4. 4 0 賺）
( t, 2H, J= 5. 1 ) , 5 • 32 (m, 1 H) , 6.
34 (d， 1 H, J= 3. 9) , 6. 84 (d d, 1 H,
J = 8. 7, 2. 4) , 7. 03 (d, 1 H, J = 2. 2
) , 7. 1 2 (m, 1 H) , 7 . 1 9 - 7. 34 (m, 3
H) , 7. 36 - 7. 4 6 (m. 2H) , 7. 5 9 (d t
, 2 H, J = 7. 5, 1. 8) , 8. 0 1 (d. 2 H, J
= 8. 4)
中間体 4. 3 9 (s, 2H) , 5. 1 5 (s, 2H) , 7. 04
3 1 (m, 2H)， 7. 32 - 7. 4 6 (m, 5 H) , 7. 9
7 (m, 2H)
中間体 (DMSO-d 6) : 2. 72 (m, 2H) ， 2. 97 (
32 t, 2 H, J = 5. 4)， 4. 1 0 ( t. 2H, J= 5.
4) , 4. 6 1 (m, 1 H) , 5. 26 (b s, 1 H) ,
6. 76 (d d, 1 H, J= 8 • 7, 2. 1 ) , 6. 93
- 6. 98 (m, 3 H) , 7. 09 (m, 1 H) , 7. 2
4 - 7. 4 6 (m, 9H) , 7 95 ( t, 2 H, J= 8 . 4) , 1 1. 0 7 (s, 1 H)
実施例 (DMSO- d 6) ： 2. 6 9 (m, 2 H) , 2. 9 6 ( 3 6 3
2 9 m, 2 Η) , 4. 1 0 (m, 2 Η) , 4. 5 6 (m, 1 Η (MH+)
) , 5. 1 2 (b s, 1 Η) , 6. 67 - 6. 78 (m,
3Η) , 6. 9 6 (d. 1 Η, J= 1. 2) , 7. 0 6 -
7. 1 8 (m, 3Η)， 7. 27 Cm, 1 Η)， 7. 4 1
(d, 1 Η, J = 8. 1 ) , 7. 9 5 (m, 2Η) , 9.
2 1 (b s, 1 H) , 1 1. 06 (s, 1 H)
中間体 (DMSO- d 6) ： 2. 62 (d d, 1 H, J= 1 2.
3 3 1 , 8. 5 ) , 2. 83 (m, 1 H) , 2. 94 (m, 2
H) , 4. 0 7 (m, 2 H) , 5. 1 0 (m, 1 H) , 5
. 23 (b s, 1 H) , 6. 76 (d d, 1 H, J= 8.
5， 2. 2) , 6. 9 6 (m, 2 H) , 7. 03 (d, 1
H, J = 8. 2) , 7. 1 1 (m, 1 H) , 7. 20 (m
, 1 H) , 7. 25 - 7. 33 (m, 2H) , 7. 3 -
7. 4 2 (m, 3 H) , 7. 94 - 7. 97 (m, 3 H)
, 7. 9 7 (m, 2H) , 1 1. 1 1 (s, 1 H)
実施例 (DMSO- d 6 ：酢酸塩） ： 1. 89 (s, 3 H) , 2 3 6 3
30 . 6 9 (m, 1 H) , 2. 85 (m, 1 H) , 2. 9 9 ( (MHO m, 2H) , 4. 1 3 ( t, 2H, J = 5. 2) , 4. 9
1 (m, 1 H) , 6. 77 (m, 3H) , 6. 9 6 - 7.
1 4 (m, 3 H) , 7. 24 - 7. 33 (m, 2 H)， 7
. 4 1 (d, 1 H, J = 8. 0) , 7. 97 (m, 2H)
, 1 1. 1 0 (s, 1 H)
実施例 (DMSO— d 6) : 2. 6〜2. 67 (2H, m) , 2 347
3 1 . 97 (2H, b t) , 4. 1 1 (2H, b t) , 4. 6 賺）
6 ( 1 H, b t ) , 5. 33 ( 1 H, b r s) , 6. 76 ( 1 H, d d, J= 2. 1, 8. 4) , 6. 96 ( 1 H, d, J = 2. 1 ) , 7. 1 0 ( 1 H, d d, J = 8. 0)
, 7. 2〜7. 38 ( 6 H, m) , 7. 4 1 ( 1 H, d，
J= 7. 8) , 7. 9 5 ( 1 H, d, J= 8. 7) , 7.
97 ( 1 H, d, J= 7. 5) , 1 1. 0 8 ( 1 H, s) 実施例 2. 83 ( 1 H, d d, J= 9, 1 2. 3) ， 3. 04 ( 34 8
34 1 H, d d, J = 3. 6, 1 2. 3) ， 3. 卜 3. 1 6 (MH十）
(2H, m) , 4. 1 9 ( 2 H, t, J= 5. 1 ) , .
78 ( 1 H, d d, J= 3. 6, 9) , 7. 04 ( 1 H, d d, J= 2. 7, 9. 0) , 7. 26〜7. 4 8 ( 9 H
, m) , 7. 5 5 ( 1 H, b d, J = 8. 4) , 7. 90
( 1 H, b d)
実施例 (DMSO- d6) : 1. 1 2 (3 H, d， J= 6. 3) 36 1
3 5 , 2. 77 ( 2 H, d, J= 6. 0) , 3. 07 ( 1 H, 賺）
q， J= 6. 3) , 3. 42 ( 2 H, t, J= 6. 0) ，
4. 4 9〜4. 5 6 ( 1 H, m) , 4. 60〜4. 6 6
( 1 H, m) , 4. 7 1 ( 1 H, t, J = 5. 8) , 5.
32 ( 1 H, b d) , 6. 73 ( 1 H, d d, J = 2. 2
, 6. 3) , 6. 94 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 1
0 ( 1 H, d d) , 7. 20〜7. 3 9 ( 6 H, m) ,
7. 42 ( 1 H, d, J= 8. 0) , 7. 95 ( 1 H, d
, J= 8. 8) , 7. 98 ( 1 H, d, J= 9. 0) ,
1 1. 08 ( 1 H, s )
中間体 CDMSO-d 6) ： 1. 85 (s, 3 H) , 3. 4 5
34 (q, 2H, J= 5. 8) , 4. 0 6 ( t, 2 H， J= 5
. 8) , 6. 77 (d d， 1 H, J = 8. 5, 2. 2) ,
6. 97 (d, 1 H, J = 2. 2) , 7. 1 0 (m, 1 H ) , 7. 28 (m, 1 H) , 7. 4 1 (d, 1 H, J= 8
. 0) , 7. 9 7 (m, 2 Η) , 8. 1 5 (m, 1 Η) ,
1 1. 1 1 (s, 1 Η)
中間体 1. 85 ( s, 3Η) , 3. 4 9 (q, 2 Η, J= 5. 8
35 ) , 4. 23 ( t, 2Η. J = 5. 8) , 7. 22 (m,
2Η) , 7. 4 1 (m, 1 Η) , 7. 5 2 (d, 1 Η, J
= 8. 0) , 8. 1 0 (m, 1 Η) , 8. 1 8 (d, 1 Η
. J = 8. 2) , 8. 8 1 (s, 1 Η) , 1 1. 74 (b s, 1 Η)
中間体 (DMSO- d 6) : 2. 75 (m, 2 Η) , 3. 02 ( 3 92
37 t, 2 Η, J= 5. 5) , 4. 27 ( t , 2 Η, J = 4. (MH十）
7) , 4. 6 6 (m, 1 Η) , 5. 3 1 (d, 1 Η, J =
4. 1 ) , 7. 1 8 - 7. 26 (m, 3 Η) , 7. 27 -
7. 45 (m, 5Η) , 7. 52 (d, 1 Η, J= 8. 0
) , 8. 1 9 (d, 1 Η, J = 8. 0) ， 8. 8 3 (s,
1 Η) , 1 1. 7 1 (s, 1 Η)
実施例 (DMSO- d 6) ： 2. 73 (m, 2 H) , 3. 0 3 ( 378
36 t, 2H， J = 5. 6) , 4. 27 ( t, 2 H, J = 4. ( H+)
8 ， 4. 6 5 m， 1 H) , 5. 3 1 (d, 1 H, J = . 1 ) , 7. 1 6 - 7. 25 (m, 3 H) , 7. 27 -
7. 4 6 (m, 5H) , 7. 52 (d, 1 H, J= 8. 0
) , 8. 1 8 (d, 1 H, J= 8. 0) , 8. 83 (s,
1 H) , 1 1. 7 1 (s, 1 H)
中間体 (CDC 1 3) : 3. 6 6 ( 2 H, m) ， 4. 1 3 C 2 H 378
38 , m) , 5. 1 2 ( 2 H, s) , 5. 26 ( 1 H, b r . (MH+) s) , 7. 0 1 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 2) , 7
. 23 - 7. 50 ( 8 H. m) , 7. 8 0 ( 1 H, m) ,
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
4 1 3. 08 ( 1 H, m) ， 3. 26 ( 1 H, m) ， 3. 4 7 ( H+) (2H, m) , 4. 4 3 (2H, m)， 5. 0 0 ( 1 H, m) , 6. 25 ( 1 H, m) , 7. 1 2 - 7. 20 ( 3 H ， m) , 7. 30 - 7. 40 (2 H， m) , 7. 4 0 - 7 . 5 1 (2 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 98 ( 1 H, m) , 8. 27 (2H, m) , 9. 0 5 (2H, b r) ， 9. 87 ( 1 H, b r )
中間体 (CDC 1 3) : 2. 7 1 ( 1 H. b r . s) ， 2. 79 4 30 4 1 ( 6 H, s ) , 3. 5 1 ( 1 H, d d, J= 1 0. 2, 8 (MH+)
. 5) , 3. 5 9 ( 1 H, d d, J= 1 0. 4， 3. 6) , 4. 4 8 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 3. 6) , 5. 1 2 ( 2 H, s) ， 6. 89 ( 1 H. b r . s) , 6. 95 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 0 9 ( 1 H, d d. J = 8. 5， 1. 6 ) , 7. 3 3 - 7. 4 5 ( 5 H, m) , 7 . 52 ( 1 H, d, J= 1. 9)
中間体 (CDC 1 3 ) : 0. 52 - 0. 63 ( 6 H, m) , 0.
4 2 87 - 0. 94 ( 9 H, m) , 2. 77 ( 6 H, s) , 3
. 28— 3. 33 ( 2 H, m) , 4. 7 1 C 1 H. m) , 5. 1 0 (2H, s) , 6. 83 ( 1 H, b r. s) , 6 . 93 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 5. 2) , 7. 05 ( 1 H. d d, J = 8. 5, 2. 2) , 7. 37 - 7. 4 3
(5H, m) , 7. 5 0 ( 1 H, d, J= 2. 2)
中間体 (CDC 1 3) : 0. 50 - 0. 5 9 ( 6 H, m) , 0. 6 90 4 3 8 9 (9H, m)， 2. 76 ( 6 H, s) , 2. 7 1 - 2 (MH+)
. 79 ( 1 H, m) , 2. 89 ( 1 H, d d, J= 1 1. 8, 8. 2) ， 3. 0 6 (2H, t, J= 5. 2) , 4. 1 5 (2H, t, J = 5. 2) , 4. 80 ( 1 H, d d, J= 8. 2, 4. 1 ) , 5. 0 9 ( 2 H, s)， 6. 9 0
( 1 H, d, J = 8. 2) , 6. 93 ( 1 H, d d, J =
8. 5, 2. 2) , 7. 05 C 1 H, d d, J = 8. 5,
2. 2) , 7. 07 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 2 9
( 1 H, d d, J= 7. 4, 1. 1 ) , 7. 34 ( 1 H, d d, J = 5. 2, 1. 6 ) , 7. 36 - 7. 4 5 ( 5 H
, m) ， 7. 4 9 - 7. 54 (2 H, m) , 7. 80 ( 1
H, d, J = 8. 5) , 7. 85 ( 1 H, m)
実施例 (CDC 1 3) : 2. 78 ( 6 H, s) , 2. 72- 2. 5 7 6 42 78 ( 1 H, m) , 2. 9 9 ( 1 H, d d. J= 1 1. 8 (MH十） ， 3. 6) , 3. 1 1 (2H, m) , 4. 1 7 ( 2 H, m ) , 4. 68 ( 1 H, m) , 5. 1 1 ( 2 H, s ) , 6. 93 ( 1 H, d, J = 8. 5) , 6. 94 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 1. 9) , 7. 08 - 7. 1 2 ( 2 H, m) , 7. 30 ( 1 H, m) . 7. 34 ( 1 H, m) , 7. 3 6 - 7. 42 (5H, m) , 7. 52 ( 2 H. m) , 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 8. 5) , 7. 86 ( 1 H, m) 実施例 (DMSO- d 6 : HC l塩） ： 2. 67 (6 H, s) , 4 8 6
4 3 3. 0 6 ( 1 H, m) , 3. 1 9 ( 1 H. m) , 3. 4 8 (MH+)
(2H, m) , 4. 42 (2H, m) , 4. 88 ( 1 H, m) , 6. 1 1 ( 1 H, d, J = 3. 3) , 6. 88 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 03 ( 1 H， d d, J= 8. 2， 1. 9) , 7. 07 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 2) , 7. 4 1 - 7. 50 (4 H, m) , 7. 66 ( 1 H , d， J = 8. 2) , 8. 0 6 ( 2 H, m) , 8. 7 1
( l H, s) , 8. 88 ( l H( b r. s) , 9. 04
( 1 H, b r . s) , 1 0. 0 1 ( 1 H, s) *9idx6T/3d £卜 6 OM.：
Figure imgf000165_0001
施例 , b r . s) , 6. 85 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 6.
99 (2 H, m) , 7. 1 8 ( 1 H, d, J= 2. 1 ) , 7. 32 ( 1 H, d, J = 2. 1 ) , 7. 4 8 ( 1 H, d , J = 8. 0) ， 7. 70 (2H, m) , 7. 88 ( 1 H , s ) , 1 0. 0 1 ( 1 H, s)
実施例 (DMSO-d 6) ： 2. 7 - 2. 8 6 (2H, m) , 2 3 92 4 6 . 95 - 3. 1 1 (2H, m) , 4. 07 - 4. 1 3 (2 (MH+)
H， m) , 4. 84 ( 1 H， b r . s ) , 5. 6 9 ( 1 H , b r . s ) , 6. 76 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 1 0 ( 1 H, d d, J= 8. 0, 8. 0) , 7. 27 ( 1 H, d d , J= 8. 0， 8. 0) , 7. 4 1 ( 1 H, d, J = 8. 0) ， 7. 62 ( 1 H, d, J = 8. 0, 8. 0) ， 7.
84 ( 1 H, d, J= 8. 0) , 7. 95 ( 1 H, d, J = 8. 5) , 7. 98 ( 1 H, d, J= 8. 0) , 8. 1 0 ( 1 H. m) , 8. 25 ( 1 H, b r . s) , 1 1. 0
9 ( 1 H, s)
実施例 (DMSO- d 6) ： 2. 68 (2 H, d, J= 6. 3) 3 62 4 7 ， 2. 9 6 (2H， b r . t, J = 5. 5) , 4. 1 0 ( 賺）
2H. b r . t, J = 5. 5) . 4. 5 0 ( 1 H, b r . t) , 4. 9 6 (2H, s) ， 5. 1 4 ( 1 H, b r . s ) , 6. 42 ( 1 H, d, J = 7. 7) , 6. 4 8 ( 1 H , d, J= 7. 7) , 6. 59 ( 1 H, b r . s) ， 6. 76 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2 . 2) 、 6. 94 ( 1 H, d d, J = 7. 7, 7. 7) , 6. 96 ( 1 H, d, J= 2. 2) , 7. 1 0 ( 1 H, d d, J= 8. 0, J = 8. 0) , 7. 27 ( 1 H, d d， J= 8. 0, 8. 0) , 7. 4 1 ( 1 H, d, J = 8. 0) , 7. 95 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7. 9 7 ( 1 H, d, J= 8. 0) , 1 1. 0 8 ( 1 H, s )
実施例 (DMSO- d 6) ： 2. 89 (6 H, s) , 2. 94一 4 6 9 4 8 3. 02 (2H, m) , 3. 29 - 3. 3 6 ( 2 H, m) (MH十）
, 4. 1 0 ( 2 H, b r . t) , 4. 6 3 ( 1 H, b r . s) , 5. 4 1 ( 1 H, b r. s) , 6. 76 ( 1 H, d , J= 8. 8) , 6. 95 ( 1 H, s) , 7. 0 - 7. 1 3 ( 3 H, m) , 7. 2 - 7. 3 ( 3 H, m) , 7. 92 — 8. 0 (2H， m) , 1 1. 0 9 ( 1 H, s )
実施例 (DMSO- d 6) : 2. 06 (3 H, s) , 2. 6 8 ( 6 02 4 9 2H, d, J= 6. 0) , 2. 8 9 (3H, s) , 2. 9 (MH+)
3 (2H. m) , 3. 8 3 ( 2 H, s) , 4. 06 (2H , m) , 4. 58 ( 1 H, m) . 5. 1 6 (2H, s) , 5. 30 ( 1 H, b r . s ) , 6. 9 2 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 1. 9) , 7. 07 ( 1 H, d, J= 8. 5 ) , 7. 1 5 (2H. m) , 7. 26 - 7. 50 ( 5 H,
m) , 7. 5 3 (2H, m) , 7. 67 (2H, m) ,
7. 85 ( 1 H, s) , 9. 95 ( 1 H, s)
実施例 (DMSO— d 6 : HC l塩） ： 2. 0 6 ( 3 H, s) , 5 1 2 50 2. 95 ( 3 H, s) , 3. 05 ( 1 H, m) , 3. 20 (MH+)
( 1 H, m) , 3. 42 ( 2 H, m) , 3. 87 ( 2 H, s) , 4. 34 (2H, m) , 4. 8 9 ( 1 H, m) , 6 . 08 ( 1 H, s) , 6. 93 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 6. 99 ( 1 H, m) , 7. 08 ( 1 H, d, J= 9. 6) , 7. 20 ( l H, s) , 7. 26 ( 1 H, s) , 7 . 48 ( 1 H, d, J = 8. 5) , 7. 70 (2H, m) , 7. 8 9 ( 1 Η, s) , 8. 8 6 ( 2 Η, b r. s) ，
1 0, 0 3 (2H, b r )
実施例 (DMSO-d 6) : 2. 73 ( 1 H, d d, J= 1 2. 5 60
5 1 1. 9. 6) , 2. 90 ( 3 H, s) ， 2. 9 9 ( 1 H, 賺）
d d， J= 1 2. 1 , 3. 6) , 3. 07 (2 H， q， J
=4. 9) , 3. 4 9 ( 1 H, s) , 3. 77 ( 2 H, s
) , 4. 1 1 (2H. t, J = 4. 9) , 4. 67 ( 1 H
, d d, J = 9. 6, 3. 6) , 5. 1 0 ( 2 H, s ) ,
6. 6 9 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 2. 2) , 6. 8 6
(2H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7.
04 ( 1 H, m) , 7. 1 8 ( 1 H, d d, J = 8. 8,
1. 9) , 7. 32 - 7. 5 0 ( 7 H, m) , 7. 53
( 1 H, m)
実施例 (DMSO - d 6 ; 2HC l塩） ： 2. 9 5 ( 3 H, s) 4 70
52 , 3. 0 7 ( 1 H, m) , 3. 1 7 ( 1 H, m) , 3. 4 (ΜΗ+)
3 (2H. m) , 3. 94 (2H, s) , 4. 37 (2H
， m) , 4. 9 1 ( 1 H, m) ， 6. 0 9 ( 1 H, b r . s) ， 6. 94 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7. 05 ( 2
H, m) , 7. 25 (3H, m) , 7. 45 ( 1 H, s )
， 7. 83 (2H, m) , 8. 8 2 ( 1 H, s) , 8. 9
4 ( 1 H, b r . s) , 9. 22 ( 1 H, b r. s ) , 9
. 80 ( 1 H, b r) , 1 0. 06 ( 1 H, s) ,
1 0. 0 3 ( 2 H, b r. s )
ί-L·.
中間体 (CDC 1 3) : 1. 36 C o n, α , J— 9. 6 , 3
45 . 29 ( 1 Η, m) , 4. 4 0 ( 2 Η, s ) , 5. 20 (
2Η, s) , 6. 7 9 ( 1 Η, s) , 7. 05 ( 1 Η, d
. J= 8. 5 ) , 7. 35 - 7. 4 7 ( 5 Η, m) , 7. 78 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 2) , 8. 2 1 ( 1
H, d, J = 2. 2)
実施例 (DMSO-d 6) ： 1. 1 6 ( 6 H, d, J= 6. 9) 5 74 5 3 , 2. 6 9 ( 2 H, d， J= 6. 3) , 2. 9 6 ( 2 H, (MH+) t, J= 5. 2) , 3. 1 2 ( 1 H, m) ， 4. 1 0 (2
H, t, J = 5. 2) ， 4. 58 ( 1 H, m) ， 5. 1.4 (2H, s) , 5. 3 1 ( 1 H, m) , 6. 76 ( 1 H, d d, J= 8. 8. 1. 7) , 6. 9 6 ( 1 H, d. J =
I . 9) , 7. 02- 7. 1 5 ( 3 H, m) , 7. 25 - 7. 44 ( 6 H, m) , 7. 54 ( 2 H, m) , 7. 97 ( 2 H, m) ， 1 1. 1 0 ( 1 H, s )
実施例 (DMSO - d 6 ; HC l塩） ： 1. 27 (6 H, d, J 4 84 54 = 6. 9) ， 2. 9 5 - 3. 28 ( 3 H, m) , 3. 4 7 (MH+)
(2H, m) , 4. 3 9 ( 2 H, m) , 4. 9 1 ( 1 H, m) , 6. 1 1 ( 1 H, b r . s) ， 6. 84 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 2) , 6. 9 2 ( 1 H, m) , 7. 05 (2H, m) , 7. 1 2 ( 1 H, t, J = 7. 4) , 7. 30 ( 2 H, m) ， 7. 44 ( 1 H, d, J = 8. 2 ) , 8. 0 0 ( 2 H, m) , 8. 73 ( 1 H, s) , 8. 94 ( 1 H, m) , 9. 1 8 ( 1 H, b r . s ) , 1 0. 07 ( 1 H, s) , 1 1. 23 ( 1 H, s)
中間体 (CDC 1 3 ) : 0. 52 - 0. 62 ( 6 H, m) , 0.
4 6 87 - 0. 94 ( 9 H, m) , 3. 03 ( 3 H, s ) ,
3. 3 - 3. 34 (2H, m) , 4. 74 ( 1 H, m) , 6. 54 ( 1 H, b r. s) , 7. 08— 7. 2 ( 2 H, m) , 7. 57 ( 1 H, d d, J= 7. 6, 2. 2)
中闉体 (CDC 1 3) : 0. 5 1 - 0. 6 ( 6 H, m) , 0. 8 5 - 0. 92 ( 9 H, m) , 2. 78 ( 1 H, d d, J =
1 1. 8. 4. 0) , 2. 8 7 ( 1 H, d d. J= 1 1. 8, 8. 0) , 3. 0 0 ( 3 H, s ) , 3. 0 6 ( 2 H. t, J = 5. 2) , 4. 1 6 (2 H, t, J= 5. 2) , 4. 84 ( 1 H, d d， J= 8. 0, 4. 0) , 6. 9 3 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) ， 7. 0 8 ( 1 H, d, J= 2. 2) , 7. 1 0 ( 1 H, m) , 7. 1 5— 7 . 2 1 ( 1 H, m) , 7. 3 1 ( 1 H, m) , 7. 38 ( 1 H, m) , 7. 52 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 5 9 ( 1 H, d d, J= 8. 0, 2. 2) ， 7. 8 1 ( 1 H , d. J = 8. 5) , 7. 86 ( 1 H, m)
実施例 (DMSO— d 6 : HC l塩） ： 3. 0 5 ( 3 H. s) , 4 5 9 55 3. 1 2 ( 1 H, m) , 3. 29 ( 1 H, m) , 3. 4 8 ( H+)
(2H, m) , 4. 4 3 ( 2 H. m) , 5. 0 1 ( 1 H, m) , 6. 3 1 ( 1 H, d, J = 4. 4) ， 7. 08 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 2) , 7. 29 ( 1 H. m) , 7. 32 - 7. 50 ( 6 H, m) , 7. 6 6 ( 1 H, d , J = 8. 0) ， 8. 07 ( 2 H, m) , 8. 96 ( 2 H , m) , 9. 7 1 ( 1 H, s)
中間体 (CDC 1 3) : 0. 55 - 0. 6 1 (6H, m) ， 0.
4 8 85 - 0. 92 ( 9 H. m) , 2. 77 ( 1 H, d d, J
= 1 1. 8, 4. 1 ) ， 2. 88 ( 1 H, d d, J= 1 1 . 8, 7. 8) , 2. 99 (3 H, s) , 3. 06 ( 2 H , t, J= 5. 2) , 4. 1 6 ( 2 H, t, J = 5. 2) , 4. 83 ( 1 H, d d, J= 7. 8, 4. 1 ) , 7. 0 4 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 5) , 7. 1 0 ( 1 H , m) , 7. 1 5 - 7. 2 1 ( 1 H, m) , 7. 32 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 35 - 7. 4 6 (2H, m)
, 7. 5 8 ( 1 H, d d, J= 7. 7, 2. 1 ) , 7. 8 0 ( 1 H, m) , 8. 03 ( 1 H, d, J = 8. 8) , 8 . 04 ( 1 H, m)
実施例 (DMSO— d 6 : HC l塩） ： 3. 05 ( 3 H, s) ， 4 75 5 6 3. 1 1 ( 1 H, m) , 3. 32 ( 1 H, m) , 3. 4 9 (MH+)
(2H, m) , 4. 42 (2H, m) , 4. 98 ( 1 H, m) , 6. 3 1 ( 1 H, d, J= 3. 3) , 7. 1 7 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 5 ) , 7. 27 - 7. 37 ( 2H, m) , 7. 4 3 - 7. 52 ( 3 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 2. 5) , 7. 9 8 ( 1 H, m) , 8. 28 (2H, m) , 8. 95 (2H, b r . s) , 9. 7 1 ( 1 H, s)
中間体 (CDC 1 3 ) : 0. 54 - 0. 6 3 ( 6 H, m) ， 0.
4 9 87 - 0. 9 5 ( 9 H, m) , 3. 02 ( 3 H, s) , 3
. 28 - 3. 34 ( 2 H, m) , 4. 74 ( 1 H, m) , 6. 8 1 ( 1 H. b r . s) , 7. 1 6 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 2. 2) ， 7. 4 0 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 65 ( 1 H， d, J = 2. 2)
中間体 (CDC 1 3 ) : 0. 52 - 0. 62 ( 6 H, m) , 0.
50 86 - 0. 93 ( 9 H, m) , 2. 80 ( 1 H, d d， J
= 1 2. 0, 4. 2) , 2. 88 ( 1 H, d d, J= 1 2 . 0, 8. 0) ， 2. 98 ( 3 H, s ) , 3. 0 8 ( 2 H , t, J= 5. 2) , 4. 1 5 (2H， t, J= 5. 2) , 4. 85 ( 1 H, d d, J = 8. 0, 4. 2) . 6. 9 2 ( 1 H, d d, J = 8. 5 2. 2 ) , 7. 0 8 ( 1 H ， d, J = 2. 2) , 7. 1 7 ( 1 H, d d, J= 8. 2 , 1. 9) , 7. 28 - 7. 4 1 (3H, m) , 7. 5 -
7. 5 6 ( 1 H, m) , 7. 67 ( 1 H, d, J= 2. 2
) , 7. 8 1 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 8 6 ( 1 H , m)
実施例 (DMSO-d 6 : HC 1塩） ： 3. 0 6 ( 3 H, s) , 4 75
5- 7 3. 1 2 ( 1 H, m) , 3. 29 ( 1 H. m) , 3. 4.8 (MH+)
(2H, m) , 4. 4 2 (2H, m) , 5. 0 1 ( 1 H, m) , 6. 34 ( 1 H, m) , 7. 07 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 2) , 7. 3 1 ( 1 H, d d, J = 8. 2 , 2. 2) , 7. 34 - 7. 4 1 ( 2 H, m) , 7. 4 5
( 1 H, m) , 7. 52 ( 1 H. d, J= 1. 9) , 7. 57 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 66 ( 1 H, m) , 8. 0 6 (2H， m) ， 9. 02 ( 2 H, b r . s)
中間体 (CDC 1 3 ) : 0. 52 - 0. 62 ( 6 H, m) , 0.
5 1 86 - 0. 92 ( 9 H， m) , 2. 7 9 ( 1 H, d d， J
= 1 2. 1 , 4. 1 ) , 2. 87 ( 1 H, d d， J= 1 2 . 1 , 7. 7) ， 2. 97 (3H, s) , 3. 05 (2H , b r. t) , 4. 1 5 (2H, b r. t) , 4. 84 ( 1 H, d d, J= 7. 7, 4. 1 ) , 7. 03 ( 1 H, d d， J= 8. 7, 2. 5) , 7. 1 6 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 2. 2) , 7. 3 1 ( 1 H, d, J = 2. 5) , 7. 35 - 7. 4 6 ( 3 H, m) , 7. 6 6 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 8 0 ( 1 H, m) , 8. 02 ( 1 H. d, J = 8. 4) ， 8. 04 ( 1 H. m)
実施例 (DMSO - d 6 ; HC 1塩） ： 3. 06 ( 3 H, s ) , 4 9 1 58 3. 08 - 3. 1 5 ( 1 H, m) , 3. 27 - 3. 35 ( (MH+)
1 H、 m) , 3. 4 4 - 3. 53 ( 2 H, m) , 4. 4 0 - . 4 8 ( 2 H, m) , 5. 0— 5. 0 9 ( 1 H, m)
， 6. 37 ( l H, b r . s) , 7. 1 7 ( 1 H, d d,
J = 8. 6, 2. 2) , 7. 3 1 ( 1 H, d d, J = 8.
2, J = 1. 9) , 7. 4 6 - 7. 57 ( 2 H, m) , 7
. 5 3 ( 1 H、 d, J = 1. 9) , 7. 5 6 ( 1 H, d,
J = 8. 2) , 7. 6 8 ( 1 H， d, J = 2. 5) , 7.
9 5 - 7. 9 9 ( 1 H, m) , 8. 23 - 8. 3 ( 2 H, m) ， 9. 0 2 ( 1 H, b r . s ) , 9. 1 8 ( 1 H, b r . s) , 9. 5 5 ( 1 H, s )
中間体 (CDC 1 3) : 2. 60 ( 3 H. s) ， 2. 9 0 ( 6 H
5 2 , s) , 6. 53 ( 1 H, b r. s) , 7. 1 9 ( 1 H,
d d, J= 8. 5, 7. 7) , 7. 73 ( 1 H, m) ,
8. 1 4 ( 1 H, d d, 7. 7， 2. 2 )
中間体 (CDC 1 3) : 2. 90 ( 6 H, s) , 4. 4 1 ( 2 H
5 3 , s) , 6. 6 9 ( 1 H, b r. s) , 7. 23 ( 1 H,
d d, J = 9. 9, 8. 8) , 7. 77 ( 1 H, d d d,
J = 7. 0, 4. 9， 2. 2) , 8. 1 7 ( 1 H, d d,
7. 4， 2. 2)
実施例 (DMS 0 - d 6 ; HC 1塩） ： 2. 7 1 ( 6 H, s) , 4 87
5 9 3. 0— 3. 1 4 ( 1 H, b r. s ) , 3. 22 - 3. 3 (MH+)
4 ( 1 H、 b r. s) , 3. 4 3— 3. 5 3 ( 2 H, m)
, 4. 33 - 4. 4 6 ( 2 H, m) , 5. 02 ( 1 H, m
) ， 6. 34 ( 1 H, b r. s ) , 6. 8 3 ( 1 H, d d
, J=8. 5, 2. 2) , 7. 03 ( 1 H, d, J= 2.
2) , 7. 1 2 ( 1 H, d d， J = 7. 7, 7. 7) , 7
. 2- 7. 38 (3 H, m) , 7. 44 ( 1 H, d, J =
8. 0) , 7. 52 ( 1 H, d d, J= 7. 7, 2. 0) , 8. 00 (2H、 d, J = 8. 5) ， 8. 94 - 9. 1 0 ( 1 H, b r. s) , 9. 1 4 - 9. 30 ( 1 H, b r . s ) , 9. 7 1 ( 1 H, s ) , 1 1. 22 ( 1 H, s ) 中間体 (CDC 1 3) : 2. 60 (3H, s) , 2. 8 9 (6H
54 ， s) , 6. 8 5 ( 1 H, b r. s ) , 7. 4 8 ( 1 H, d, J = 8. 2) ， 7. 6 5 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 1. 9) , 8. 1 7 ( 1 H, d, 1. 9)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 90 (6H, s) , 4. 4 1 (2H
5 5 , s) , 6. 90 ( 1 H, b r. s) , 7. 52 ( 1 H, d, J= 8. 5) ， 7. 6 8 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 1. 9) , 8. 20 ( 1 H, d, J= 1. 9 ) 中間体 (CDC 1 3) ： 2. 7 9 (3H, s) , 9. 08 (2H 5 6 , d, J= 2. 2) , 9. 25 ( 1 H, d d， J= 2. 2
)
中間体 (CDC 1 3) ： 2. 63 ( 3 H, s) ， 4. 1 9 ( 2 H 5 7 , b r. s) , 7. 5 3 ( 1 H, d d， J= 2. 2) , 7
. 6 7 ( 1 H, d d, J = 2. 2) , 8. 1 0 ( 1 H, d d, J = 2. 2)
中間体 (CDC 1 3) ： 2. 68 ( 3H, s) , 6. 34 ( 1 H 5 8 , b r. s) , 7. 79 ( 1 H, d d, J = 2. 5) , 7
. 9 2 ( 1 H, d d, J = 2. 2) , 8. 34 ( 1 H, d d, J= 1. 9)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 6 6 C3H, s) , 5. 20 (2H 5 9 ， s ) , 7. 30 - 7. 48 ( 5 H, m) , 7. 88 ( 1
H, d d, J = 2. 5) , 8. 0 1 ( 1 H, d d. J= 2 . 5, 1. 9) , 8. 36 ( 1 H, d d, J= 1. ) 中間体 (CDC 1 3) ： 2. 5 3 (3H, s) ， 3. 80 (2H 6 0 , b r. s) , 5. 0 7 (2Η, s) , 6. 50 ( 1 Η, d d, J= 1. 9) ， 6. 89 ( 1 H, d d, J= 1. 9
) , 6. 98 ( 1 H, d d, J= 2. 2) , 7. 30 - 7
. 4 8 (5H, m)
実施例 (DMSO- d 6 : HC 1塩） ： 2. 73 ( 6 H, s) , 5 0 3
6 0 3. 0 - 3. 1 5 ( 1 H, m) , 3. 24 - 3. 36 ( 1 賺）
H、 m) , 3. 4 - 3. 54 (2H, m) , 4. 35 - 4
. 4 6 (2H, m) , 5. 05 ( 1 H, m) , 6. 38 (
1 H, b r . s) , 6. 84 ( 1 H, d d, J= 8. 5,
2. 2) ， 7. 03 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 1 2
( 1 H, d d, J = 8. 0, 8. 0) , 7. 23 - 7. 3
4 (2H, m) ， 7. 44 ( 1 H, d, J = 8. 0) ， 7
. 52 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 6 1 ( 1 H, d,
J= 1. 9) , 8. 0 1 (2H、 d, J = 8. 5 ) , 8.
94 - 9. 0 8 ( 1 H, b r . s) , 9. 1 5 - 9. 28
( 1 H, b r. s) , 9. 4 6 ( 1 H, s) , 1 1. 22
( 1 H. s)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 5 8 (3H, s) , 3. 00 ( 3 H
6 1 , s) , 5. 1 2 (2H, s) , 6. 88 ( 1 H, b s)
, 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 27 - 7. 4
7 (7H, m)
中間体 (CDC 1 3) ： 3. 02 (3H, s) , 4. 4 0 (2H
62 , s) , 5. 1 3 (2H, s) , 6. 95 ( 1 H, b r.
s) , 7 1 5 - 7. 1 8 ( 1 H, m) , 7 3 1— 7
50 (7H, m)
実施例 (CDC 1 3) : 2. 74 (2H, m) , 2. 8 6 (3H 54 6
6 1 , s) , 2. 9 6 ( 2 H, m) , 4. 00 ( 2 H, m) , 賺） 4. 6 8 ( 1 H, d, J= 5. 5) , 4. 94 (2H, s
) , 6. 74 (4 H, m) , 6. 84 ( 1 H, s) , 7.
1 8 ( 1 H, m) , 7. 27 - 7. 3 9 ( 7 H, m) , 7
. 85 ( 1 H, d, J = 8. 5) , 7. 92 ( 1 H, d,
J= 7. 4) , 8. 26 ( 1 H, b r. s)
実施例 (DMSO-d 6) ： 2. 9 8 ( 3 H, s) , 3. 23 ( 4 5 6
62 2 H, m) , 3. 4 7 ( 2 H, m) , 4. 3 9 ( 2 H, t (MH+)
, J = 4. 7) , 4. 9 1 ( 1 H, d, J= 1 0. 4) ,
6. 1 9 ( 1 H, d, J= 3. 6) , 6. 57 ( 1 H, s
) ， 6. 6 4 ( 1 H, d d, J = 1. 9) , 6. 73 ( 1
H, s) , 6. 84 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 5)
, 7. 0 3 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 1 2 ( 1 H, d d, J = 7. 4) , 7. 30 ( 1 H. d d， J = 7. 1
) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 8. 0)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 73 (3H, s) , 7. 05 ( 1 H
63 , d d, J = 8. 0) , 8. 06 ( 1 H, d, J = 8.
0)， 8. 20 ( 1 H, d, J= 8. 2)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 75 ( 3 H, s ) , 7. 1 0 ( 1 H
64 , d, J = 9. 3) , 8. 3 6 ( 1 H, d d, J= 9.
3， 2. 8) , 8. 72 ( 1 H, d, J = 2. 8)
中間体 (CDC 1 3) ： 2. 66 (3H, s) ， 3. 95 (3H
65 , s)， 7. 30 ( 1 H, d， J= 8. 0) , 7. 82 (
1 H, d d, J= 8. 0, 1. 9) , 7. 9 3 ( 1 H, d d. J = 8. 0, 1. 9)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 62 (3H, s) , 3. 78 (3H
66 , s)， 3. 92 ( 2 H, b r . s) , 6. 8 9 ( 1 H,
d d. J = 7. 1 , 2. 5) , 6. 9 7 ( 1 H, d, J = 6. 9) , 6. 98 ( 1 H， d, J = 2. 5)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 63 C 3 Η, s) , 3. 0 8 ( 3 Η
6 7 , s) , 3. 82 ( 3 Η, s) , 7. 05 1 Η, b r .
s) , 7. 1 9 ( 1 Η, d d , J = 8. 0) , 7. 3 8 (
1 Η, d d, 8. 0, 1. 7) ， 7. 7 1 ( 1 Η, d d,
8. 2, 1. 7)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 6 1 ( 3 Η, s ) , 3. 0 1 ( 3 Η
68 ， s) ， 3. 8 3 ( 3 Η, s) , 4. 82 ( 2 Η, s) ,
7. 0 6 ( I Η, d d, J = 8. 0, 7. 8) ， J . 1 9 一 7. 3 0 ( 6 H, m) , 7. 52 ( 1 H, d d， J = 8
. 0, 1. 9 )
中間体 (CDC 1 3) : 3. 0 1 ( 3 H. s ) , 3. 8 7 ( 3 H
6 9 , s ) , 4. 4 9 ( 2 H, s) ， 4. 8 3 ( 2 H, s ) ,
7. 1 1 ( 1 H, d d， J = 8. 0, 7. 8 ) , 7. 1 9
、
一 7. 3 1 ( 6 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, d d, J = 8
• 0 , 1. 9 )
中間体 (CD C 1 3 ) : 2. 74 ( 1 H, d, J = 8. 8) , 2
70 . 93 ( 3 H, s ) , 2. 98 - 3. 1 4 ( 3 H, m) ,
3. 8 0 (3 H, s) , 4. 1 5 ( 2 H, m) , 4. 8 1
(2H, m) , 5. 04 ( 1 H, d, J = 8. 8) , 6.
84 ( 1 H, d, J = 8. 5) ， 6. 8 7 ( 1 H, b r . s) 7. 0 1 ( 1 H, d, J = 8. 0) , 7. 0 6 ( 1 H
, d d, J = 7. 4) , 7. 1 7 - 7. 4 0 ( 8 H, m)
, 7. 50 ( 1 H, d, J= 7. 4) ， 7. 9 1 ( 1 H, d， J= 8. 2) , 7. 96 ( 1 H, d, J = 7. 7) ,
8. 1 2 ( 1 H, b r. s)
中間体 (DMSO- d 6) ： 2. 9— 3. 1 ( 2 H, m) , 3. 7 1 1 2 (3H. s) , 3. 1 5 - 3. 30 ( 2 H, m) , 4
. 34 - 4. 4 4 ( 2 H, m) , 4. 76 ( 2 H, m) . 5. 3 0 ( 1 Η, d, J= 9. 6) , 6. 2 - 6. 4 ( 1 H. b r. s) , 6. 78 - 6. 9 8 ( 2 H, m) , 7. 02 - 7. 38 ( 1 0 H, m) , 7. 44 (2 H, d, J = 8. 0) , 7. 95 ( 1 H, d d, J = 7. 7, 8. 2 ) , 8. 0 1 (2H, d, J= 8. 2)
実施例 (CD 30D) : 2. 85 ( 3 H, s) , 2. 96 - 3. 4 5 6
63 20 ( 4 H, m) ， 4. 2 1 ( 2 H, t , J = 5. 0) , 賺）
4. 9 8 ( 1 H, m) , 6. 77 ( 1 H, d d, J = 7. 7) , 6. 8 1 ( 1 H, d d, J= 8. 9, 2. 2) , 6 . 9 9 ( 1 H, d， J = 2. 2) , 7. 07 - 7. 1 4 ( 2 H, m) , 7. 23 - 7. 30 ( 2 H, m)， 7. 3 8 ( 1 H, d, J = 8. 2) , 7. 9 1 ( 2 H, d d, J = 8. 2)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 65 (3H, s) , 4. 05 (3 H
72 , s ) , 7. 0 8 ( 1 H, d. J= 9. 1 ) , 8. 36 (
1 H, d d, J= 9. 1, 3. 0) , 8. 6 3 ( 1 H, d , J= 2. 8)
中間体 (CDC 1 3) ： 2. 60 (3H, s) , 3. 50 ( 2 H
73 , b r. s) , 3. 84 (3H. s) , 6. 82 C2H.
m) . 7. 08 ( 1 H. m)
中間体 (CDC 1 3) ： 2. 63 (3H, s) , 2. 97 ( 3 H
74 ， s) , 3. 9 3 ( 3 H, s ) , 6. 39 ( 1 H, b r .
s) , 7. 0 1 ( 1 H, d, J= 9. 1 ) , 7. 5 1 - 7 . 57 (2H, m)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 5 9 (3H, s) , 2. 95 ( 3 H 75 ， s) , 3. 88 (3H, s) , 4. 8 1 (2H， s) ,
6. 8 7 ( 1 H, d. J= 9. 1 ) , 7. 22— 7. 28 ( 5 H, m) , 7. 3 0 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 8) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J= 3. 0)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 9 6 ( 3 H, s) ， 3. 92 (3H
7 6 ， s) , 4. 5 6 ( 2 H, s) , 4. 8 1 ( 2 H, s) ,
6. 9 0 ( 1 H, d, J= 8. 8 ) , 7. 22 - 7. 28 ( 5 H, m) , 7. 37 ( 1 H, d d, J= 9. 1 , 3. 0) , 7. 77 ( 1 H, d, J= 2. 8)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 6 - 3. 0 ( 2 H, m) , 2. 94
( 3 H, s) , 3. 04 - 3. 08 ( 2 H, m) , 3. 7 0 (3H, s) , 4. 1 4 (2H, t, J= 5. 8) , 4 . 7 9 ( 2 H, d, J = 9. 9) , 4. 9 9 ( 1 H, m) ， 6. 60 ( 1 H, d) , 6. 80 - 6. 8 6 ( 2 H. m ) , 7. 03 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 3. 0) , 7. 1 8 - 7. 42 ( 8 H. m) , 7. 8 8— 8. 00 ( 3 H , m) ， 8. 0 7 ( 1 H, m)
中間体 (CD 30D) ： 3. 0 1 ( 3 H, s) , 3. 3 1 ( 2 H
78 , m) , 3. 54 (2H, m) , 4. 3 8 (2H, t, J
= 5. 0) , 4. 78 - 4. 82 ( 2 H, m) , 5. 2 7 ( 1 H, m) , 6. 72— 6. 95 ( 2 H, m) , 7. 05 ( 1 H, d, J= 1. 9) ， 7. 08 - 7. 4 8 ( 1 1 H, m) ， 7. 9 5 (2H, d, J= 7. 1 )
実施例 (CD 30D) : 2. 88 ( 3 H, s) , 3. 1 9 (2H 4 5 6 6 4 , m) , 3. 62 (2H, m) , 4. 22 ( 2 H, m) , (MH十）
5. 24 ( 1 H, m) , 6. 72 - 7. 4 8 ( 9 H, m) , 7. 85— 7. 95 ( 2 H, m) 中間体 (CDC 1 3) ： 2. 6 1 (3H, s) ， 5. 4 5 (2 H
7 9 . s) , 7. 22 ( 1 H, d, J = 8. 8) , 7. 34 -
7. 5 5 (5 H, m) , 8. 26 ( 1 H, d d, J= 8.
8， 2. 2) , 8. 55 ( 1 H, d, J = 2. 5 )
中間体 (CDC 1 3) : 2. 57 (3H, d, J = 5. 2) , 2
7 9' . 6 1 ( 3H, s ) , 4. 70 ( 1 H, q, J= 5. 5 )
, 5. 32 ( 2 H, s ) , 7. 1 7 ( 1 H, d, J= 8.
8) , 7. 24 - 7. 5 1 (5H, m) , 8. 1 8 ( 1 H
， d d, J= 8. 8, 2. 2) , 8. 50 ( 1 H, d, J
= 2. 2)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 5 8 ( 3H, s) , 4. 4 3 (2H
8 0 ， s) , . 74 ( 1 H, s) , 5. 34 ( 2 H, s) ,
7. 20 ( 1 H, d, J= 8. 8) , 7. 36 - 7. 5 1
(5 H, m) , 8. 20 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2.
2) , 8. 52 ( 1 H, d, J = 2. 2)
実施例 (DMSO-d 6) : 2. 42 (3 H, d, J= 5. 0) 5 4 6
6 5 , 2. 7 1 (2H, d, J = 6. 0) ， 2. 95 ( 2 H, (MH+) t , J = 5. 2) , 4. 0 8 ( 2 H, t , J = 5. 5) ,
4. 64 ( 1 H, m) , 5. 33 (2H, s) , 5. 42
( 1 H, d, J= 4. 1 ) ， 6. 75 ( 1 H, d d, J =
8. 5, 2. 2) , 6. 9 3 - 7. 0 0 ( 2 H, m) , 7
. 1 0 ( 1 H, d d, J= 7. 7, 7. 4) , 7. 1 5 (
1 H, d, J = 8. 5 ) , 7. 24 - 7. 54 ( 8 H, m ヽ , 7. T 76O ί 11 U n, A a , J T ― O
— . Z、 ) , 7 o Q
i . y — o .
00 ( 2 H, m) , 1 1. 08 ( 1 H, s )
実施例 (DMSO- d 6 ; HC 1塩） ： 2. 4 1 ( 3 H, d, J 4 5 6
66 =5. 0 ) , 3. 0 3 - 3. 35 ( 2 H, m) , 3. 4 7 (MH+) ( 2 H, m) , 4. 3 9 (2H, m) , 5. 0 0 ( 1 H，
d, J= 1 0. 4 ) , 6. 2 1 ( 1 H, b r. s) ， 6. 84 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 2) , 6. 88 ( 1 H, d, J= 5. 2) , 7. 03 ( 1 H, d, J = 2. 2 ) , 7. 08 ( 1 H, d , J= 8. 2) , 7. 1 3 ( 1 H , d, J= 8. 0) , 7. 30 ( 1 H, d d d, J= 8.
2， 1. 1 ) , 7. 4 4 ( 1 H, d, J= 8. 0) , 7. 4 7 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 2) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 8. 0 1 ( 2 H, d, J= 8. 5 ) , 8. 9 0 - 9. 0 5 ( 1 H, b r . s ) , 9. 1 0— 9. 25 ( 1 H, b r . s ) , 1 0. 8 9 ( 1 H, s ) , 1 1. 2 1 ( 1 H, s )
中間体 (CDC 1 3) : 2. 5 8 (3H, s) , 3. 94 (3H
82 , s ) , 5. 28 ( 2 H , s) , 7. 0 7 ( 1 H, d, J
= 8. 8) , 7. 3 0 - 7. 5 2 ( 5 H, m) , 8. 08
( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 5) , 8. 44 ( 1 H, d, J= 2. 2)
中間体 (CDC 1 3) ： 3. 9 4 ( 3 H, s) , 4. 42 ( 2 H
83 , s ) , 5. 29 ( 2 H , s ) ， 7. 1 0 ( 1 H, d, J
= 8. 8) , 7. 34 - 7. 50 ( 5 H, m) , 8. 1 1
( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 5) , 8. 47 ( 1 H, d, J= 2. 2)
中間体 (CDC 1 3) ： 2. 7 7 ( 1 H, d， J= 1 2. 3) , 5 1 1 84 2. 99 ( 1 H, d, J = 1 2. 3) , 3. 08 ( 2 H, (MH+) m) , 3. 8 9 ( 3 H, s) , 4. 1 3 ( 2 H, t, J = 5. 1 ) , 4. 72 ( 1 H, d, J= 8. 7) , 5. 1 4
(2H, s) , 6. 8 3 ( 2 H, m) , 6. 95 ( 1 H,
Figure imgf000182_0001
8. 8) , 3. 66 ( 1 , d d, J= 1 0. 44, 3. 3 ) , 4. 94 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 3. 6) ， 6. 57 ( 1 H, b r. s) , 7. 1 7— 7. 24 ( 2 H, m ) , 7. 26 ( 1 H, m) , 7. 38 ( 1 H. m) 中間体 (CDC 1 3 ) : 0. 4 7 - 0. 6 8 ( 6 H, m) , 0. 8 7 9 1 ( 9 H, t, J= 7. 7) , 3. 0 1 ( 3 H, s ) ,
3. 3 3 (2H, d, J= 5. 8) , 4. 75 ( 1 H, t , J= 5. 8) , 6. 4 9 ( 1 H, b r . s ) , 7. 1 3 一 7. 1 9 (2H, m) , 7. 22 ( 1 H, m) , 7. 3 3 ( 1 H, t, J= 7. 7)
中間体 (CDC 1 3 ) : 1. 58 - 1. 73 ( 2 H, m) , 2. 8 8 0 0 ( 3 H, s) , 2. 20 - 2. 32 ( 2 H, m) , 2
. 35 - 2. 5 5 ( 4 H, m) , 4. 25 ( 1 H. m) , 5. 4 8 ( 1 H, b r . s)
中間体 (DMSO- d 6) ： 1. 75 ( 1 H, m) , 1. 8 2 8 9 (3H. s) , 1. 94 ( 1 H. m) , 2. 42 ( 1 H, d d, J= 1 4. 6, 8. 5) . 3. 73 ( 3 H, s) , 4. 0 1 ( 1 H, m) , 6. 57 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 2. 2) , 6. 75 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 1 8 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7. 93 ( 1 H, d, J = 8. 0) , 1 0. 5 0 ( 1 H, s)
中間体 (DMSO- d 6) : 2. 0 5 ( 3 H, s) , 3. 83 90 ( 3 H, s) , 6. 74 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2.
2) , 6. 93 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 30 - 7. 40 (2H, m) , 7. 86 ( 1 H, d, J = 8. 8 ) , 8. 2 1 ( 1 H, d, J= 1. 9) , 9. 8 5 ( 1 H , s) , 1 1. 00 ( 1 H, s) 中間体 (DMSO- d 6) ： 2. 0 5 ( 3 H. s ) ， 6. 60 (
9 1 1 H, d d, J= 8 5, 1. 9) ， 6. 77 ( 1 H, d
, J= 1. 6) , 7 26 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7 • 34 ( 1 H, d d J= 8. 5, 1. 6) , 7. 74 ( 1 H. d, J= 8. 5) , 8. 1 5 ( 1 H. s) , 9. 3 8 ( 1 H, s ) , 9 82 ( 1 H, s ) , 1 0. 83 ( 1 H, s)
中間体 (DMSO-d 6) ： 2. 0 6 (3H, s ) , 3. 43 (
92 2 H， m) , 4. 0 7 (2H, m) , 5. 05 ( 2 H, s
) , 6. 74 ( 1 H , d d, J= 8. 5, 1. 9) , 6. 94 ( 1 H, s) , 7. 25 - 7. 5 0 ( 7 H, m) , 7 . 54 ( 1 H, t, J = 5. 5) , 7. 8 6 ( 1 H, d, J = 8. 5) , 8. 22 ( 1 H, s) , 9. 8 6 ( 1 H， s ) , 1 1. 02 ( 1 H, s)
中間体 (DMSO-d 6) ： 1. 8 - 2. 1 (2H， b r. s)
93 ， 2. 05 (3H, s ) , 2. 93 ( 2 H, t, J = 5.
8) , . 0 0 ( 2 H, t, J= 5. 8) , 6. 74 ( 1
H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 9 3 ( 1 H, d, J= 2. 2) , 7. 30 - 7. 40 ( 2 H, m) ， 7. 8
6 ( 1 H, d, J = 8. 8) ， 8. 2 1 ( 1 H, d, J =
I . 9) , 9. 8 5 ( 1 H, s) , 1 1. 0 0 ( 1 H, s )
実施例 (DMSO-d 6 ； HC 1塩） ： 2. 0 6 (3H, s) , 4 97 68 3. 00 ( 3 H, s ) , 3. 1 7 ( 1 H, m) , 3. 27 (M+)
( 1 H, m) , 3. 4 8 (2H, m) , 4. 37 ( 2 H, m) , 4. 9 7 ( 1 H, m) , 6. 26 ( 1 H, m) , 6 . 82 ( 1 H, m) , 6. 9 9 ( 1 H, m) , 7. 1 5 ( 2 H, m) , 7. 30 - 7. 40 ( 4 H, m) , 7. 92
( 1 H, d, J= 8. 8) , 8. 27 ( 1 H, s) , 8. 9 1 (2H， m) , 9. 8 6 ( 1 H, s) , 9. 8 9 ( 1 H, s) , 1 1. 0 9 ( 1 H, s) 中間体 (CDC 1 3 ) : 0. 49 - 0. 5 8 ( 6 H, m) , 0. 6 8 9
9 5 8 8 ( 9 H, m) , 2. 75 ( 6 H, s ) , 2. 72 - 2 ( H+)
. 79 ( 1 H, m) , 2. 8 1— 2. 94 ( 1 H, m) ， 3. 0 1 ( 2 H, m) , 4. 1 2 ( 2 H, m) , 4. 8 0
( 1 H, d d. J = 7. 7, 4. 1 ) , 5. 0 7 ( 2 H, s) , 6. 82 ( 1 H， d d, J = 8. 5, 2. 2) , 6 . 9 3 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 7. 05 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 2) , 7. 07 ( 1 H, d , J = 2. 2) , 7. 29 ( 1 H, d d, J = 7. 4, 1 . 1 ) , 7. 34 ( 1 H, d d, J= 5. 2, 1. 6) , 7. 3 6 - 7. 45 ( 5 H, m) , 7. 4 9 - 7. 54 ( 2H. m) , 7. 8 0 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7. 8 5 ( 1 H, m)
中間体 (CDC 1 3) : 0. 5 1 - 0. 6 0 (6H, m) , 0.
1 02 88 ( 9 H, m) , 2. 78 ( 1 H, d d , J= 1 1. 8
, 4. 1 ) , 2. 8 9 ( 1 H, d d, J= 1 1. 8, 7. 7) , 2. 9 9 (3H， s) , 3. 05 (2H, t, J = 4. 9) , 4. 1 5 (2 H, t, J = 4. 9) ， 4. 8 3
( 1 H, d d， J= 7. 7, 4. 1 ) , 6. 82 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 2) , 6. 9 1 ( 1 H, d. J = 2. 2 ) , 7. 05 - 7. 28 ( 3 H, m) , 7. 3 1 - 7. 42 (2H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, d d, J= 8. 0, 1. 9) , 9 0 - 8. 00 ( 2 H, m) , 8. 1 2 ( 1 H, b I s)
中間体 (CDC 1 3) : 0. 52- 0. 6 1 ( 6 H, m) , 0. 1 0 8 8 9 (9H, m) , 2. 79 ( 1 H, d d, J= 1 2. 1
, 4. 4) , 2. 8 9 ( 1 H. d d, J= 1 2. 1 , 7. 7) ， 2. 9 6 ( 3 H, s ) , 3. 04 ( 2 H, m) , 4 . 1 5 ( 2 H, m) , 4. 84 ( 1 H, m) , 6. 8 2 ( 1 H, d d, J = 8. 5， 2. 2) , 6. 92 ( 1 H, d . J= 1. 9) , 7. 1 7 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 1 . 9) , 7. 2 1 ( 1 H, d d, J= 8. 2, 1. 4 ) , 7. 30 - 7. 42 ( 3 H, m) , 7. 6 7 ( 1 H, d, J = 2. 2) ， 7. 90 - 7. 9 9 ( 2 H, m) , 8. 1 4 ( 1 H, b r. s)
中間体 (CDC 1 3) ： 2. 4 9 (3H, d, J = 5. 2) , 3 1 1 2 . 28 ( 1 H, d， J = 3. 0) , 3. 4 7 ( 1 H, d d
， J= 1 0. 7, 8. 0) , 3. 56 ( 1 H, d d, J =
1 0. 7, 4. 1 ) , 4. 8 3 ( 1 H, q, J = 5. 5) , 4. 88 ( 1 H, m) , 5. 22 ( 2 H, s) , 7. 0 9 ( 1 H, d, J= 8. 8) , 7. 3 0 - 7. 4 8 ( 5 H , m) , 7. 55 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 2. 5) , 7. 88 ( 1 H, d, J = 2. 2)
中間体 (CDC 1 3 ) : 0. 4 7 - 0. 6 6 ( 6 H. m) , 0. 1 1 3 85 - 0. 95 ( 9 H, m)， 2. 52 ( 3 H, d, J =
5. 5 ) , 3. 28 - 3. 35 ( 2 H, m) , 4. 6 6 ( 1 H, m) , 4. 77 ( 1 H. m) , 5. 23 ( 2 H. s ) , 7. 0 9 ( 1 H, d, J = 8. 5) , 7. 34 - 7. 5 2 ( 5 H, m) , 7. 55 ( 1 H， d d, J = 8. 5, 2. 5) , 9 1 ( 1 H, d, J = 2. 2)
中間体 (CDC 1 3) : 0. 4 8 - 0. 58 ( 6 H, m) , 0. 1 1 4 8 7 (9 H, m) , 2. 5 0 (3H, d, J= 5. 5) ,
2. 80 ( 1 H, d d, J= 1 1. 8, 4. 4) , 2. 9 1 ( 1 H, d d, J= 1 1. 8. 7. 4) , 4. 07 (2 H. m) , 4. 6 9 ( 1 H, q, J= 5. 5) , 4. 8 6
( 1 H, d d, J = 7. 4, 4. 4) , 5. 1 5 (2H, s) , 6. 77 ( 1 H, d, J= 1. 9) , 6. 82 ( 1 H, d d, J = 6. 3, 2. 2) , 7. 0 1 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7. 20 ( 1 H, m) ， 7. 30 - 7. 4 8 (7H, m) , 7. 52 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2 . 2 ) , 7. 8 9 - 8. 0 0 ( 2 H, m) , 8. 1 9 ( 1 H, s)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 34 (3H, s) , 2. 64 ( 3 H 1 1 6 , s) , 8. 2 1 ( 1 H. d d, J= 9. 1 , 2. 2) ,
8. 8 1 ( 1 H. d, J = 2. 2) , 8. 95 ( 1 H, d , J= 9. 1 )
中間体 (CDC 1 3) : 2. 25 (3H， s) ， 2. 5 6 ( 3 H 1 1 7 s) ， 7. 44 ( 2 H, m) , 7. 5 0 ( 1 H, m) 中間体 (CDC 1 3) ： 2. 26 ( 3 H, s) , 2. 60 ( 3 H
1 1 8 , s) , 3. 05 ( 3 H, s) , 6. 7 9 ( 1 H, s) ,
7. 90 (2 H, m) , 8. 24 ( 1 H, d d, J= 8. 1, 2. 5) , 8. 55 ( 1 H， b r . s )
中間体 (CDC 1 3) : 2. 27 (3H, s) , 3. 08 (3H
1 1 9 , s) , 4. 4 1 (2H, s) , 6. 73 ( 1 H, b r .
s) ， 7. 87 - 8. 09 ( 2 H, m) , 8. 3 1 ( 1 H , d d， J= 8. 8) ， 8. 58 ( 1 H， d, J= 1 0.
Figure imgf000188_0001
20 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 8. 5 9 ( 1
Figure imgf000189_0001
中間体 ( Γし T U\ Cし \ 1 * ¾3 ^ノ .. 9 Δ . Ό Q Ό ( 0 Γΐι <： 、 J 1 ά 9. 7 ί 0 L— L9 63 6
•
1 23 i π» πι 0
ο L } ί . υ υ ο . υ ο 1 η» mノ ， 0 (MH+)
. i υ Γΐ, m ) , 4 . 丄 <3 . Δ lit mゾ
、
O J
Q
b o
11 1 T J T一一 . ゥヽ 7 n Τ-Γ T v. I i Q f Δ ) » . U D i il, u · J
O
Q o . C 0 7 1 Q ― 7 A Q ^ 1 *3 W rr\ 7に ^ 0 7 J t ί . i t . 4 b 1 o rl, Tn) , ί
^ 1 I u n» u J * j T ———— Q . ゥヽ , 7 ( . Q y *5 λ A T
o ^ l rt, a, J一一 0
0 ς \ 7 Q 7 1 T-i T — 7 7 \ o n 1 (
1 H, d, J= 1. 7)
実施例 (DMSO- d 6 ; HC 1 ) ： 2. 64 ( 3 H, s) , 3 54 6
8 3 . 1 4 (2H, m) , 3. 48 ( 2 H, m) , 4. 3 1 ( (MH+)
2H, s) , 4. 3 9 ( 2 H, m) , 5. 0 0 ( 1 H. m
O
) , 6. 23 ( 1 H, b r . s) , 6. 83 ( 1 H, d d
O C
, J= 8. 8, 2. 2) , 7. 02 ( 1 H, d, J= 1
9) ， 7. 0 8 - 7. 1 5 ( 3 H, m) , 7. 26 - 7
4 0 ( 6 H, m) , 7. 4 3 ( 1 H, d, J= 8. 5) r
7. 5 1 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 1. 9) , 7. 8 0
( 1 H, d, J= 1. 9) , 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 8
6
( 1 H, s) ， 1 1. 1 8 ( 1 H, s )
中間体 (CDC 1 3) : 1. 39 (3H, t, J = 7. 1 ) , 1
1 24 . 6 6 ( 3 H, s) ， 3. 76 ( 2 H, m) , 4. 05 (
2H, m) , 4. 38 ( 2 H, q, J= 7. 1 ) , 7. 5
6 (2H, d, J= 8. 5) , 8. 03 ( 2 H, d, J
1 8 8. 5)
中間体 (CDC】 3) ： 2. 6 1 (3 H, s) , . 79 (2H
1 25 , s) , 7. 4 6 (2H, d, J= 8. 0) , 7. 9 6 (
2H, d， J= 8. 2)
中間体 (CDC 1 3) ： 2. 1 4 (3H， s) , 2. 6 1 (3 H
1 2 6 , s) ， 5. 1 7 ( 2 H, s) , 7. 45 ( 2 H, d, J
= 8. 5) , 7. 9 6 (2H, d, J = 8. 5)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 20 ( 3 H, s) , 2. 68 ( 3 H
1 27 , s) , 5. 57 (2H, s) , 7. 73 ( 1 H, d, J
= 8. 2) , 8. 22 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 1. 6 ) , 8. 65 ( 1 H, d, J= 1. 6)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 1 0 (3H, s) ， 2. 5 6 ( 3 H
1 28 , s) , 4. 1 8 (2H, b r. s) , 5. 1 2 ( 2 H,
s ) , 7. 27 - 7. 3 1 ( 3 H, m)
中間体 (CDC 1 3) ： 2. 1 1 (3H, s) , 2. 62 ( 3 H
1 29 , s) , 3. 1 2 ( 3 H, s ) , 5. 1 8 (2H, s) ,
7. 5 2 ( 1 H, d, J= 8. 0) , 7. 7.4 ( 1 H, b r . s) , 7. 7 9 ( 1 H, d d， J= 8. 0, 1. 6) , 8. 08 ( 1 H, d, J = 1. 6)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 1 2 ( 3 H, s) , 3. 1 4 ( 3 H
1 30 , s) , 4. 4 3 ( 2 H, s) , 5. 1 8 ( 2 H, s) ，
7. 55 ( 1 H, d, J= 8. 0) , 7. 80 ( 1 H, b s) , 7. 8 3 ( 1 H, d d， J= 8. 0, 1. 7) , 8
. 1 2 ( 1 H, d , J一 - 1. マ 7ヽ 中間体 (DMSO- d 6) : 2. 0 5 ( 3 H, s ) , 2. 96 ( 5 00 1 3 1 3 H, s) ， 2. 9 2 - 3. 00 ( 2 H, m) , 3. 28 (MH+)
一 3. 32 ( 2 H, m) , 4. 08 - 4. 1 3 ( 2 H, m ) , 4. 67 ( 1 H, b r. s) , 5. 1 5 (2H, s)
, 5. 44 ( 1 H, m) , 6. 7 6 ( 1 H, d d, J= 8 . 2, 1. 9) , 6. 96 ( 1 H, d, J= 1. 9) , 7 . 07 - 7. 1 3 ( 1 H. m) ， 7. 24 - 7. 44 ( 4 H, m) ， 7. 9 3 - 8. 00 ( 3 H, m)
実施例 (DMSO-d 6 ； HC 1塩） ： 3. 02 (3H, s) , 4 70 84 3. 25 - 3. 35 (2H, m) , 3. 4 3 - 3. 53 (MH+)
(2H, m) ， 4 , 36 - 4. 4 3 ( 2 H, m) , 4. 6
2 (2H, s) , 5. 03 ( 1 H, d， J= 9. 1 ) , 6
. 26 ( 1 H， b s) , 6. 84 ( 1 H， d d, J= 8.
5, 2. 2) , 7. 03 ( 1 H, d, J= 1. 9) , 7.
1 2 ( 1 H, d d , J = 7. 1 ) , 7. 24 - 7, 35
(2H， m) , 7. 38 ( 1 H, s ) , 7. 44 ( 1 H, d, J= 8. 0) , 7. 4 7 ( 1 H, d, J= 8. 0) ，
8. 0 1 ( 1 H, d, J = 8. 2) . 9. 0 6 ( 1 H, s
) , 8. 90 - 9. 25 (2H, b r ) , 1 1. 2 1 ( 1 H, s)
中閽体 (CDC】 3) : 2. 6 1 (3H, s) , 3. 0 6 (3H
1 32 s ) , 7. 6 6 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 2) ,
7. 7 1 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 8. 20 ( 1 H, d J= 2. 2)
中間体 (CDC 1 3) : 3. 09 (3 H, s) , 4. 4 2 ( 2 H
1 33 s ) , 7. 6 8 ( 1 H, d d, J = 8. 4, 1. 8) ,
7. 75 ( 1 H, d, J = 8. 4) , 8. 2 1 ( 1 H, d J= 1. 8)
実施例 (DMSO-d 6 ； HC 1塩） ： 3. 0 7 (3H, s) , 5 20 85 2. 98 - 3. 1 6 ( 2 H, m) , 3, 43 - 3. 5 5 ( (M+2)+
2H、 m) ， 4. 35 - 4. 44 ( 2 H, m) ， 5. 0— 5. 08 ( 1 H, m) ， 6. 38 ( 1 H, b r . s ) , 6
. 84 ( 1 H. d d, J = 8. 5, 2. 2) , 7. 0 3 (
1 H, d. J = 2. 2) , 7. 1 2 ( 1 H, d d, J= 8
. 0, 8. 0) , 7. 24 ( 1 H, d d, J= 8. 0, 1
. 9) , 7. 30 ( 1 H, d d, J = 8. 0, 8. 0) ,
7. 44 ( 1 H, d, J= 8. 0) , 7. 52 ( 1 H, d
, J= 1. 9) , 7. 72 ( 1 H、 d, J= 8. 0) , 8
. 00 (2H, d, J = 8. 5 ) , 8. 95 - 9. 08 (
1 H, m) , 9. 1 0 - 9. 25 ( 1 H, m) , 9. 4 7
( 1 H, s ) , 1 1. 20 ( 1 H, s )
中間体 (CDC 1 3) : 2. 64 (3H, s ) , 7. 80 ( 1 H
1 34 ， d d, J= 8. 2, 2. 2) , 8. 1 9 ( 1 H, d, J
= 8. 2) , 8. 3 6 ( 1 H, d， J = 2. 2)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 54 (3H, s) , 4. 25 (2H
1 35 . b r . s ) , 7. 0 1 ( 1 H, d d， J= 8. 2. 1.
9) , 7. 29 ( 1 H, d, J= 1. 9) , 7. 74 ( 1
H, d, J= 8. 2)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 60 (3H, s) , 3. 06 (3H
1 36 , s) , 7. 5 1 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 1. 9) ,
7. 9 6 ( 1 H. d, J = 8. 2) , 8. 1 6 ( 1 H, d
, J= 1. 9)
中間体 (CDC 1 3) : 3. 09 (3H, s) , 4. 4 1 (2H
1 37 , s) , 6. 76 ( 1 H, b r. s) , 7. 53 ( 1 H,
d d， J= 8. 2, 2. 2) , 8. 00 ( 1 H, d, J =
8. 2) , 8. 1 8 ( 1 H, d, J = 2. 2)
実施例 (DMSO- d 6 ; HC 1塩） ： 3. 0 8 ( 3 H, s) , 5 66
8 6 3. 0 - 3. 1 (2H, m) , 3. 45 - 3. 54 ( 2 H 賺） W
、 m) , 4. 38 - 4. 4 7 (2 H、 m) ， 4. 98 - 5
. 08 ( 1 H, m) , 6. 37 ( 1 H, b r. s) , 6.
84 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 2) , 7. 0 3 ( 1
H, d, J = 2. 2) , 7. 06 - 7. 1 6 ( 2 H, m)
, 7. 30 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 8. 2) , 7. 4
4 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 4 6 ( 1 H, d, J =
2. 2) , 7. 94 ( 1 H、 d， J = 8. 2) , 8. 0 1
( 2 H, d, J= 8. 5 ) , 8. 94 - 9. 06 ( 1 H, b r) , 9. 1 0 - 9. 24 ( 1 H, b r ) ， 9. 3 6 (
1 H， s ) , 1 1. 2 1 ( 1 H, s )
中間体 (CDC 1 3) : 2. 5 5 (3H, s) , 2. 70 ( 3 H
1 38 , s) , 4. 3 1 (2H, s) , 5. 1 7 (2H, s) ,
6. 9 5 ( 1 H, s ) , 7. 02 ( 1 H, d, J= 8. 5
) , 7. 1 5 - 7. 2 1 ( 2 H, m) , 7. 23— 7. 3
1 (2H, m) , 7. 33 - 7. 44 ( 6 H, m) , 7.
74 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 8. 1 4 ( 1
H, d, J = 2. 8 )
中間体 (CDC 1 3) : 2. 72 (3H, s) , 4. 3 3 (2H
1 39 , s) , 4. 37 ( 2 H, s ) , 5. 1 8 (2H， s) ,
6. 98 ( 1 H, s ) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 5
) , 7. 1 6 - 7. 22 ( 2 H, m) , 7. 25 - 7. 3
2 (2H. m) , 7. 34 - 7. 43 ( 6 H, m) , 7.
77 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 1. 9) , 8. 1 ( 1
H, d, J= 2. 2)
中間体 (DMSO- d 6) ： 2. 5 1 ( 3 H, s) , 2. 6 9 ( 6 5 1 1 40 2H, m) ， 2. 94 ( 2 H, m) , 4. 07 ( 2 H, m ( H+)
) , 4. 1 1 (2H, s) , 4. 60 ( 1 H, m) , 5. 1 5 ( 2 H, s ) , 6. 74 ( 1 H, d, J= 1 0. 7)
, 6. 94 ( 1 H, m) , 7. 0 3 - 7. 5 8 ( 1 6 Η, m) , 7. 9 1 - 8. 00 ( 3 Η, m) , 1 1. 08 ( 1
Η, s)
実施例 (DMSO-d 6 ; HC 1 ) ： 2. 57 ( 3 Η, s) ， 3 5 6 1
8 7 . 0 0 - 3. 3 0 ( 2 Η, m) , 3. 4 7 ( 2 Η, m) , (MH+)
. 1 8 (2 Η, s) , 4. 37 ( 2 Η, m) , 4. 9 2
( 1 Η, d, J= 9. 6) , 6. 1 ( 1 Η， b r . s)
, 6. 82 ( 1 Η, d d, J = 8. 5, 2. 2) , 6. 9
1 ( 1 Η, d， J= 8. 2) , 7. 02— 7. 1 2 ( 3 Η
, m) ， 7. 1 8 - 7. 2 1 ( 2 Η, m) , 7. 25 - 7
. 35 (4Η, m) , 7. 4 1 ( 1 Η, d, J = 2. 2)
. 7. 4 3 ( 1 Η. d, J = 8. 0) , 7. 97 - 8. 0
2 ( 2 H, m)
中間体 (CDC 1 3) : 1. 09 (6H, t, J = 7. 1 ) , 2
1 1 . 5 5 (3H, s) , 3. 30 (4 H, q, J= 7. 1 )
, 5. 1 7 (2H, s) , 6. 9 1 ( 1 H, b s) ， 6.
9 9 ( 1 H, d, J = 8. 5 ) , 7. 36 - 7. 44 (5
H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2)
, 8. 02 ( 1 H, d, J = 2. 2)
中間体 (CDC 1 3) : 1. 1 0 (6H, t, J = 7. 4) ， 3
1 42 . 3 1 (4 H， q, J= 7. 4) ， 4. 39 ( 2 H. s)
, 5. 1 9 ( 2 H, s) ， 6. 94 ( 1 H, b s) , 7.
02 ( 1 H, d， J = 8. 8) , 7. 3 6 - 7. 44 (5
H, m) , 7. 72 ( 1 H, d d, J = 8. 8) , 8. 0
3 ( 1 H, d, J= 2. 2)
中間体 (DMSO-d 6) ： 0. 88 ( 6 H, t, J = 7. 1 ) 6 0 3
l g 2 1 4 3 , 2. 6 8 (2H, d, J= 5. 8) , 2. 9 5 (2H, (MH+) Illyヽ o *5. Π U 7 (
1 f、 4 Λ VΠ， n q, J T—— 7 f . 11 )、 * A 4 · Π U Ο o
r » m , . D o ^ I i, mノ ， o . i ^ n» isノ ， fi D . 7 ί βり ( \l Ιtl， A U * J T—一 fi D , β 0、ノ ， R υ . Q Ό O C — 7 I 1
7
c 0 4 λ f tJi, a . J T一一 β b. Q y \ ) t 7に Q b n u— Q o . Π u Δ 9 ( ヽ 実施例 UM U— a b ； Jrtし 1 ： U . 9 o t on, T
t 5 1 3
88 ― ヽ
一 7/ . 11 i ゥ . 11 o C k 4 λ M, q » J T―一 7/ . 11ヽリ , Q . n y (MH+)
5 - 3. 25 (2H， m) ， 3. 48 ( 2 H, m) , 4.
3 7 (2H, m) , 4. 88 ( 1 H, d, J= 1 0. 2)
, 6. l l ( l H， b r. s) , 6. 8 0 - 6. 88 (2
H， m) 6. 95— 7. 04 ( 2 H, m) ， 7. 1 2 ( 1
H， d d, J= 8. 0, 0. 8 ) , 7. 27 - 7. 34 (
2H, m) , 7. 4 4 ( 1 H, d， J= 8. 0) , 8 . 0
Figure imgf000195_0001
. 6 - 9. 1 (2H, b r) , 9. 85 ( 1 H, s) , 1
1. 1 9 ( 1 H, s)
中間体 (CDC 1 3) : 2. 75 (6H, s) , 4. 4 1 (2H
1 44 , s) , 5. 29 ( 2 H, s) , 7. 1 5 ( 1 H, d, J
=8. 8 ) , 7. 35 - 7. 45 ( 3 H, m) , 7. 4 7
- 7. 52 ( 2H, m) , 8. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8
. 8, 2. 2) , 8. 54 ( 1 H, d, J = 2. 2)
中間体 (CDC 1 3) : 0. 52 - 0. 62 ( 6 H, m) , 0.
1 5 85 - 0. 94 ( 9 H, m) , 2. 7 1 ( 6H, s) , 3
. 26 - 3. 35 ( 2 H, m) , 4. 7 6 ( 1 H, t , J
= 6. 2) , 5. 1 9 (2 H, s) , 7. 05 ( 1 H, d
l g 3 89S6JT〕i/9/,L les OAV -
Figure imgf000196_0001
, 4. 1 3 ( 2 H. m) , 4. 6 4 - 4. 70 ( 1 H, m
) , 6. 76 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 2. 2) , 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 0 1 ( 1 H, d, J = 8. 2) , 7. 1 0 ( 1 H, d d, J= 8. 0， 8. 0 ) , 7. 28 ( 1 H, d d, J = 8. 0, 8. 0) , 7. 38 - 7. 4 5 ( 2 H, m) ， 7. 6 5 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 9 6 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 7. 9 8 ( 1 H, d, J= 8. 0) ， 8. 28 ( 1 H, b r. s) , 1 1. 1 5 ( 1 H, s )
中間体 (CDC 1 3) ： 2. 70 ( 1 H， d, J = 8. 5) , 2 5 6 0 1 48 . 8 1 ( 1 H, d, J= 8. 5) , 2. 9 0 ( 3 H, s ) (MH+)
, 3. 04 (2H, m) , 3. 25 ( 3 H, s) , 4. 1 2 ( 2 H, t , J = 4. 7) , 4. 32 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 4. 7) , 5. 07 ( 2 H, s) , 6. 82 ( 1 H, d d, J = 8. 5, 2. 2) , 6. 8 8 ( 1 H, s ) , 6. 96 ( 1 H, d, J= 8. 2) , 7. 0 9 ( 1 H , d d, J= 8. 5, 1. 7) ， 7. 1 9 ( 1 H, d d, J= 8. 8, 1. 4 ) , 7. 29 - 7. 4 5 ( 7 H, m) , 7. 5 1 ( 1 H, d， J= 1. 9) , 7. 9 0 ( 1 H， d, J= 8. 5) , 7. 9 6 ( 1 H, d, J = 7. 7) ， 8. 29 ( 1 H, m)
実施例 (DMSO- d 6 ; HC ^) : 2. 9 6 ( 3 H, s) , 470 90 3. 1 9 ( 3 H. s) , 3. 23 ( 2 H, d， J= 6. 6 ( H+)
) , 3. 4 6 (2H, m) , 4. 37 ( 2 H, m) , 4. 54 ( 1 H, t, J = 6. 6) ， 6. 84 ( 1 H, d d, J= 8. 5, 1. 9) ， 6. 96 ( 1 H, d, J= 8. 5 ) , 7. 0 1 - 7. 0 8 (2 H, m) , 7. 1 2 ( 1 H,
Figure imgf000198_0001
第 2表
化合物 '内活性 （％) EDS0 (nM) イソプロテレノール 1 00 1 4 0
BRL 37344 29 1 04
1 θ 6 . 1 8
. 5 2
. 1 4 , ,
0 0 6
Figure imgf000199_0001
実施例 4 0 9 7 2 0 0
実施例 4 1 6 3 6 0 0
実施例 4 3 1 0 4 8 5
実施例 4 5 8 9 1 7
実施例 4 7 8 6 2 0 0 0
実施例 4 8 7 3 2 2 0
実施例 5 0 8 5 0 , 9 4 実施例 5 2 7 8 2 . 6
実施例 5 4 1 0 9 8 . 4
実施例 5 5 7 6 2 3 0
実施例 5 6 9 7 6 3 0
実施例 5 7 6 8 2 3 0
実施例 5 8 9 1 5 5 0
実施例 6 2 1 0 6 2 1 0
実施例 6 6 1 0 6 7 2
実施例 6 7 1 0 9 2 8
実施例 6 8 9 2 3 8
実施例 6 9 9 4 0 0 1 6 実施例 7 0 7 6 3 0 0
実施例 7 1 9 7 1 8 0
実施例 7 2 8 0 0 0 0 0 0 3 実施例 7 3 1 0 2 0 0 3 8 実施例 7 4 1 1 4 0 7 4 実施例 7 5 1 0 5 8 8
実施例 7 6 1 3 1 5 2 0
実施例 7 7 1 0 0 2 1
実施例 7 8 1 1 0 5 1
Figure imgf000200_0001
実施例 7 9 1 0 7 1. 2 実施例 8 0 1 1 0 5 7 実施例 8 1 9 8 6. 2 実施例 8 2 1 3 0 2 8 0 0 実施例 8 3 7 9 7 4 0 実施例 8 4 7 1 5 8 実施例 8 5 7 0 5 6 実施例 8 7 1 3 8 8 4 実施例 8 8 8 6 3 9 0 実施例 8 9 7 3 3 5 0 実施例 9 0 1 0 2 1 9 0 実施例 9 2 8 1 2 8 0
*イソプロテレノールに対する相対値
3表 化合物 '内活性 （％) ED50 (nM) イソプロテレノール 1 0 0 1. 7 実施例 2 8 2 5 6 実施例 4 8 8 0. 7 実施例 7 9 0 1 2 0 0 実施例 9 1 0 6 2 5 0 実施例 2 5 7 0 5 1 0 実施例 3 1 1 0 3 7 7 0 0 実施例 3 2 9 4 2 9 0 実施例 3 8 1 0 3 2. 6 実施例 4 0 9 2 1 3 実施例 4 1 1 0 9 2 4 0 実施例 4 3 7 7 4 実施例 5 0 1 1 2 0 . 1 9 実施例 5 2 1 0 0 0 . 3 8 実施例 5 4 1 1 8 2 5 実施例 6 7 9 4 5 4 実施例 6 9 1 0 7 0 . 6 5 実施例 7 1 8 8 1 1 0 実施例 7 2 9 6 0 . 5 4 実施例 9 2 1 2 6 1 9 0 0
*ィソプロテレノールに対する相対値

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000203_0001
[式中、 Rは水素原子またはメチル基を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジルォキシ基、 アミノ基またはヒドロキンメチル基を示し、 R2 は 水素原子、 ヒドロキシメチル基、 NHR3 、 S02 NR4 R 'またはニトロ基を 示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S02 R5 、 ホルミル基または CON HR6'を示し、 R5 は低极アルキル基、 ベンジル基または NR< R4'を示す。 ま た、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級 アルキル基またはベンジル基を示す。 R«'は水素原子あるいは低极アルキル基を 示す。 また、 R6 は水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 は、 二級窒素原 子、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示し、 Xが二級窒素原子、 酸素原子 または硫黄原子の場合は、 R9 は水素原子で、 R7 あるいは R' のいずれか一方 が水素原子で、 他方は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示 す。 また、 Xがメチレン基の場合は、 R7 および R8 はいずれも水素原子で、 R 9 は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 *1 は、 不斉 炭素原子を示し、 *2は、 R8 が低极アルキル基である場合には不斉炭素原子を 意味する。 ] で示される化合物またはその塩。
2. —股式 （ I )
Figure imgf000203_0002
[式中、 Rは水素原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジ ルォキシ基、 アミノ基またはヒドロキシメチル基を示し、 は水素原子、 ヒド ロキシメチル基、 NHR3 、 S 02 NR4 R4'またはニトロ基を示す。 但し、 R 3 は水素原子、 メチル基、 S02 R5 、 ホルミル基または CONHR6'を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4 R4'を示す。 また、 および R4"は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低极アルキル基また はベンジル基を示す。 R6'は水素原子あるいは低极アルキル基を示す。 また、 R 6 は水素原子あるいは低极アルキル基を示す。 又は、 二級窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示し、 Xが二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子 の場合は、 R9 は水素原子で、 R7 あるいは RS のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 また、 が メチレン基の場合は、 R7 および R8 はいずれも水素原子で、 R* は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 *1 は、 不斉炭素原子を示し 、 *2は、 R6 が低級アルキル基である場合には不斉炭素原子を意味する。 ] で 示される請求の 囲第 1項に記載の化合物またはその塩。
3. —股式 （ I )
Figure imgf000204_0001
[式中、 Rは水素原子を示し、 R' は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 水酸基 またはベンジルォキシ基を示し、 R2 は水素原子、 ヒドロキシメチル基、 NHR 3 、 S02 NR4 またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基 、 S02 R5 、 ホルミル基または CONHR6'を、 および R4'はいずれか一 方が水素原子であって、 他方は水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示 す。 また、 Rs は低极アルキル基、 ベンジル基またはジメチルァミノ基を示し、 Rs 'は水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 た、 Re は水素原子あるいは 低級アルキル基を示す。 Xは、 ニ极窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレ ン基を示し、 Xが二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子の場合は、 R9 は水素 原子で、 R7 あるいは のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子、 アミ ノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 また、 Xがメチレン基の場合は、 R7 および R8 はいずれも水素原子で、 Ri は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァ ミノ基または水酸基を示す。 *1 は、 不斉炭素原子を示し、 *2は、 Rs が低极 アルキル基である場合には不斉炭素原子を意味する。 ] で示される請求の範囲第 2項に記載の化合物またはその塩。
4. 一股式 （ I )
Figure imgf000205_0001
[式中、 Rは水素原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基またはべ ンジルォキシ基を示し、 R2 は、 ヒドロキンメチル基、 NHR3 、 S02 NR4 R4'またはニトロ基を示す。 但し、 R3 は水素原子、 メチル基、 S〇2 R5 、 ホ ルミル基または C ONHR6'を示し、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR4 R4'を示す。 また、 R* および R4 は同一かもしくは互いに異なっていて もよい水素原子、 低极アルキル基またはベンジル基を示す。 R6'は水素原子ある いは低极アルキル基を示す。 また、 Re は水素原子あるいは低級アルキル基を示 す。 は、 二級窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示し、 Xが二 級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子の場合は、 Re は水素原子で、 R7 あるい は R' のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子、 アミノ基、 ァセチルアミ ノ基または水酸基を示す。 また、 Xがメチレン基の場合は、 R7 および Re はい ずれも水素原子で、 R8 は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基 を示す。 *1 は、 不斉炭素原子を示し、 *2 は、 Re が低級アルキル基である場 合には不斉炭素原子を意味する。 ] で示される請求の範囲第 2項に記載の化合物 またはその塩。
5. —般式 （ I ) において、 Rおよび R1 はともに水素原子を示し、 R2 はヒ ドロキシメチル基、 NHR3 または S02 NR4 R4'を示し、 R3 は水素原 子、 メチル基、 S02 R5 、 ホルミル基または CONHR8'を、 R5 は低极アル キル基、 ベンジル基または NR4 R*'を示し、 および R4'は同一かもしくは 互いに異なっていてもよい水素原子、 低极アルキル基またはべンジル基である請 求の範囲第 2項に記載の化合物またはその塩。
6. —般式 （ I ) において、 Rは水素原子を示し、 R' はハロゲン原子ま たは水酸基を示し、 R2 は NHS02 R5 または S02 NR4 R4'であり、 R5 は低級アルキル基、 ベンジル基または NR* R4'を示し、 R4 および R4 は同一 かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはべンジル 基である請求の範囲第 2項に記載の化合物またはその塩。
7. 化合物が、 （R) -N- [5— [2 - [2 - (9H—力ルバブール- 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフ ェニル] メタンスルホンアミ ド ； （S) — N— [5 - [2— [2 - ( 9H—カル バゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ： N— [5 - [2 - [2— （9H—力 ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] — 2— ヒドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ； N— [5 - [2— [2— （3—ヒ ドロキシ一 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1—ヒドロ キシェチル] 一 2—ヒ ドロキンフエニル] メタンスルホンァミ ド： N— [ 5— [ 2— [2— （3—アミノー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ； N- [ 5— [ 2— [2— （ 6—アミノー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ ) ェチルァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メタン スルホンアミ ド ； N— [ 5 - [ 2— [2 - ( 6—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾー ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキ シフエニル] メタンスルホンアミ ド ； （R) — N— [ 3— [2— [ 2— （ 9 H— カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] フエ ニル] メタンスルホンアミ ド； （S) -N- [3— [2— [2— ( 9 H—力ルバ ゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド ； N— [ 3— C2 - 〔 2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィ ルォキシ） ェチルァミノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホン アミ ド ； N—メチルー 3— [ 2— [2— ( 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキン ) ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] ベンゼンスルホンァミ ド ； N—メチ ルー [ 5— [ 2— [2— （ 9 H—力ルバゾール一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスルホンァミ ド ： （R ) -N- [ 5— [ 2— [ 2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンァミ ド ； (S) -N- [ 5— [ 2— [ 2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキン） ェチル ァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホン アミ ド： N— [ 5— [2— [ 2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァ ミノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンァ ミ ド； N— [5— [2— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル ァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2— (ベンジルォキシ） フエニル] メタン スルホンアミ ド ； N— [5— [ 2 - [ 2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキ シ） ェチルアミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] ― 2—クロ口フエニル] メタンス ルホンァミ ド； N— [5— [2— [2— （ 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ ) ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] メ夕ンスル ホンアミ ド ； N— [ 3— [2— [2— (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチ ルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ： N— [ 5 - [ 2— [2— ( 7—ァセチルァミノフルオレン一 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンァ ミ ド ； N— [ 5 - [2— [2— ( 7—ァミノフルオレン一 2—ィルォキシ） ェチ ルァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホ ンアミ ド ； N— [ 3— [ 2 - [ 2— （7—ァセチルァミ ノフルオレン一 2—ィル ォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンァ ミ ド ： N— [ 3— [2 - [2— （ 7—ァミノフルオレン一 2—ィルォキシ） ェチ ルァミ ノ】 一 1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンァミ ド ： N— [ 5 - [2 - [2 - ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ〗 一 1 一ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] ホルムァミ ド ： N— [ 3— [ 2— [ 2— ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1—ヒ ド 口キシェチル] フエニル] ホルムアミ ド ； N— [ 3— [2— [ [ 1 一 （ 9 H—力 ルバブール一 2—ィルォキシ） プロパン— 2 R—ィル] ァミノ ] 一 1 ーヒ ドロキ シェチル] フェニル] メタンスルホンアミ ド ： 2— [N- [ 2— ( 9 H—力ルバ ゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ] — 1 一 （ 4 ーヒ ドロキン— 3—二ト 口フエニル） エタノール ： 2— [N- [ 2 - ( 9 H—力ルバブール一 2—ィルォ キシ） ェチル] ァミ ノ] — 1 — ( 3—アミ ノー 4ーヒ ドロキシフエニル） ェ夕ノ ール ； N— [5 - [ 2 - [2 - ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル ァミ ノ】 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2— （ベンジルォキシ） フエニル] ゥレア
； N- [ 5 - [2 - [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキン） ェチルアミ ノ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] ゥレア ； N— [ 5 -
[2— [ 2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2— （ベンジルォキシ） フエニル] ホルムアミ ド ： N' — [ 5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2— （ベンジルォキシ） フエニル〗 一 N、 N—ジメチル スルファ ミ ド ： N' — [ 5— [ 2— [ 2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォヰ シ） ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル】 一 N 、 N—ジメチルスルフア ミ ド； 2— [N— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィ ルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1一 [ 3— (メチルァミノ） 一 4一 （ベンジルォ キシ） フエニル] エタノールおよび 2— [N— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2 一ィルォキシ） ェチル] ァミ ノ ] 一 1一 [3— (メチルァミ ノ） 一 4ーヒ ドロキ シフ Xニル] エタノール
N— [ 5 - [2 - [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] — 2—プロパンス ルホンアミ ド ： 2— [N— [2 - ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチ ル] ァミ ノ ] — 1一 （ 3—二トロフエニル） エタノール ： N' - [3— [2— [ 2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシ ェチル〗 フエニル] 一 N、 N—ジメチルスルファ ミ ド ； 2— [N— [2— ( 9 H 一力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] ー 1 一 （3—ァミ ノフエ二 ル） エタノール ； 2— [N- [ 2 - ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェ チル] ァミ ノ] 一 1一 [3— (ヒ ドロキシメチル） 一 4ーヒ ドロキシフエニル] エタノール ； N— [5 - [2— [2 - ( 9 H—力ルバゾール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル〗 一 3—ヒ ドロキシフエニル] メタンス ルホンアミ ド ； N— [ 3 - [ 2— [ 2— ( 9 H—力ルバブ一ルー 2—ィルォキシ ) ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタン スルホンァミ ド； N— [3— [2— [2— ( 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキ シ） ェチルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 4—ヒ ドロキンフエニル] メ夕 ンスルホンァミ ド ； （R) -N' - [5— [2 - [2— ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフ ェニル] — N、 N—ジメチルスルフア ミ ド； （S) — N' — [ 5 - [2— [ 2 - ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチ ル] — 2—ヒ ドロキシフヱニル] 一 N、 N—ジメチルスルファ ミ ド ： N— [ 3— [2— [2— ( 6ーァセチルァミ ノ一 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキン） ェ チルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンァミ ド ； N—
[ 5 - [2— [2— ( 6—ァセチルァミ ノ— 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ】 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕 ンスルホンアミ ド ； （R) -N- [5— [2— [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2 一ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] ― 2—フロロフェニル ] メタンスルホンアミ ド ； （S) -N- [5 - [2— [2 - ( 9 H—力ルバゾー ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—フロロフ ェニル] メタンスルホンアミ ド ： （R) -N- [5 - [2— [2— （ 9 H—カル バゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2—ク ロロフエニル] メタンスルホンアミ ド ； （S) -N- [ 5 - [2— [2— ( 9 H 一力ルバゾール一 2 -ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2一クロ口フエニル] メタンスルホンァミ ド ； N， N—ジメチルー [5— [ 2 -
[2 - ( 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1 ーヒ ドロキ シェチル] 一 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスルホンァミ ド ： N— [ 5— [ 2— [2 一 ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェ チル] — 2 -ョードフエ二ル] メタンスルホンァミ ド ： N' — [ 5 - [2— [2 一 ( 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 —ヒ ドロキシェ チル] — 2—フロロフエニル】 一 N、 N—ジメチルスルフア ミ ド ； N' - [5—
[ 2— [ 2— ( 9 H-カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル了ミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] 一 N、 N—ジメチルスルフア ミ ド ； （ R) —N—メチルー [5— [ 2 - [2 - ( 9 H—力ルバゾール一 2—ィルォキン ) ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスルホ ンアミ ド ； （R) — N— [ 5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォ キシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2— (ヒ ドロキシメチル） フ ェニル] メタンスルホンアミ ド ： （R) — N— [3— [2— [2— (ジベンゾフ ラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド ； N' — [ 5 - [ 2— [ 2— (ジベンゾフラン一 3—ィルォ キシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフヱニル] 一 N, N—ジメチルスルファ ミ ド ； （R) -N' 一 [5— [2 - [2— （ジベンゾ フラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ド ロキシフエニル] 一 N. N—ジメチルスルファ ミ ド ； （S) — N' — [5— [2 一 [2— （ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシ ェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] 一 N, N—ジメチルスルフア ミ ド ； N— [ 5 - [2 - [2— (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—フロロフエニル] メタンスルホンアミ ド； N— [5— [ 2— [2 - (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキ シェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホンァミ ド ； N— [ 5 - [ 2 - [ 2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシ ェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド： N' ― [ 5 - [2 一 [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロ キシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] 一 N, N—ジメチルスルファ ミ ド； N 一 [3— [2— [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド ； （R) -N- [ 5 一 [2 - [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1一 ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ； N— [ 5 - [ 2— [ 2— (ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 一ヒ ドロキシェチル] 一 2—フロロフエニル] メタンスルホンァミ ド ； N— [5 ― [2— [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィルォキシ） ェチルアミ ノ] 一 1 — ヒ ドロキシェチル] — 2—クロ口フエニル] メタンスルホンァミ ド ； N— [ 5 -
[2— [2— （ 7—アミノフルオレン一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ] — 1一 ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル] メタンスルホンアミ ド ； N' —
[5— [2— [2 - ( 7—ァセチルァミノフルオレン— 2—ィルォキシ） ェチル ァミノ】 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] 一 N, N—ジメ チルスルファ ミ ド ； N' — [5— [2— [2— （ 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィル ォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—アミノフェニル] 一 N 一べンジルー N—メチルスルファ ミ ド ； N— [ 5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバ ゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—アミ ノフエ二ル] メタンスルホンアミ ド ； N— [5— [ 2 - [2— （ 9 H—力ルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロ キンメチルフエニル] メタンスルホンアミ ド ； N— [5— [2— [2— （ 9 H— 力ルバブール一 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ブロモフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド： N' — [5 - [ 2— [ 2 - ( 9 H— 力ルバブ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2 一ヒ ドロキシフエニル] -N—べンジルー N—メチルスルファ ミ ド ； N' - [ 5 一 [2— [ 2 - ( 9 H—力ルバブール一 2—ィルォキン） ェチルァミ ノ] — 1一 ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフヱニル] 一 N, N—ジェチルスルフア ミ ドからなる群より選ばれた化合物である請求の範囲第 2項に記載の化合物または その塩。
8. 一股式 （ I )
Figure imgf000212_0001
[式中、 Rは水素原子を示し、 R' は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示 し、 R2 は、 水素原子を示し、 R* は水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 Xは、 ニ极窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示し、 Xが二級窒 素原子、 酸素原子または硫黄原子の場合は、 R， は水素原子で、 R7 あるいは R 8 のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基 または水酸基を示す。 また、 Xがメチレン基の場合は、 R7 および はいずれ も水素原子で、 R8 は水素原子、 アミノ基、 ァセキルアミノ基または水酸基を示 す。 *ι は不斉炭素原子を示し、 *2 は、 Rs が低級アルキル基である場合には 不斉炭素原子を意味する。 ] で示される請求の範囲第 2項に記載の化合物または その塩。
9. 化合物が、 2— [N- [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ ) ェチル] ァミノ] 一 1一 （ 4—ヒドロキシフエニル） エタノール： 2— [N-
[ 2 - ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1 一 （2— フロロフエニル） エタノール； 2— [N— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィ ルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1 一 （ 2—ヒドロキシフエニル） エタノール； （ R, R) — 2— [N- [ 1 - ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキン） プロパン 一 2—ィル] ァミノ] 一 1一フエニルエタノール； 2— [N— [ 2 - ( 9 H—力 ルバブール一 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1一フエニルエタノール； （ R) — 2— [N- [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] アミ ノ] 一 1—フエニルエタノール； （S) - [2 - [N- 2 - (9H—力ルバブ一 ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1—フエニルエタノール； 2— [N—
[2— ( 3—ァセチルアミノー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1一フエニルエタノール： 2— [N— [2— （3—アミノー 9 H—力 ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1—フエニルェタノ一ル； 2 一 [N— [2— （ 3—ヒドロキシー 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチ ル] ァミノ] 一 1一フエニルエタノール； 2— [N- [2 - ( 6—アミノー 9 H 一力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1—フエニルェタノ一ル
； 2— [N— [2— （ 6—ァセチルアミノー 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキ シ） ェチル] ァミノ] 一 1 —フエニルエタノール； 2— [N— [ 1 — （ 9 H—力 ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） プロパン一 2—ィル] ァミノ] 一 1 —フエニルェ 夕ノールおよび 2— [N— C 2 - (ジベンゾフラン一 3—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1ーフヱニルエタノールからなる群より選ばれた化合物である請求の 範匪第 8項に記載の化合物またはその塩 c
1 0. —股式 （ I )
Figure imgf000214_0001
[式中、 Rはメチル基を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ァミノ 基またはヒドロキシメチル基を示し、 R2 は NHR3 または S02 NR4 R4'を 示す。 但し、 R3 は S02 Rs を示す。 Rs は低級アルキル基、 ベンジル基また は NR4 R4'を示す。 また、 および R4'は同一かもしくは互いに異なってい てもよい水素原子、 低扱アルキル基またはベンジル基を示す。 は水素原子あ るいは低級アルキル基を示す。 Xは、 ニ极窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子または メチレン基を示し、 Xが二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子の場合は、 R' は水素原子で、 R7 あるいは R 8 のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子 、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸基を示す。 また、 Xがメチレン基の場 合は、 R7 および R8 はいずれも水素原子で、 R8 は水素原子、 アミノ基、 ァセ チルァミノ基または水酸基を示す。 *〖 は、 不斉炭素原子を示し、 *2 は、 R6 が低級アルキル基である場合には不斉炭素原子を意味する。 ] で示される請求の 範囲第 1項に記載の化合物またはその塩。
1 1. 化合物が、 N [5 - [2— [2— （ 9 H—力ルバゾールー 2—ィ ルォキシ） ェチルァミノ ] 1一メ トキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ； N [ 5 - [ 2 - [2— （ジベンゾチォフェン一 3—ィ ルォキシ） ェチルァミノ] 1一メ トキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メ夕ンスルホンァミ ド ； N [5 - [2— [2— ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィ ルォキシ） ェチルァミノ] 1ーメ トキシェチル] 一 2—ァミ ノフエニル] メタ ンスルホンアミ ド： N— [5— [2— [2— (9H—力ルバゾールー 2—ィルォ キシ） ェチルァミノ] 一 1ーメ トキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンス ルホンアミ ドからなる群より選ばれた化合物である請求の範囲第 1 0項に記載の 化合物またはその塩。
1 2. 請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医
1 3. 請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とし、 該 有効成分と医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物である請求の範 BB第 1 2項に記載の医薬。
1 4. 医薬が、 糖尿病、 肥満、 または高脂血症のいずれかの治療または予 防剤である請求の範囲第 1 2項に記載の医薬。
1 5. —般式 (II)
Figure imgf000215_0001
[式中、 R1'は水素原子、 ハロゲン原子、 保護基 Αで保護された水酸基、 ァセチ ル基で保護されたァミノ基またはァセチル基で保護されたヒ ドロキシメチル基を 示し、 R2'は水素原子、 水酸基の保護基 A''' で保護されたヒ ドロキシメチル基 、 NHR3'、 S02 NR4 R またはニトロ基を示す。 但し、 R3 はァミノ基の 保護基、 メチル基、 S02 R5 、 ホルミル基または CONHRe 'を示し、 R6 は 低級アルキル基、 ベンジル基または NR* R< 'を示す。 また、 R* および 'は 同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低极アルキル基またはベン ジル基を示す。 Re は水素原子あるいは低极アルキル基を示す。 また、 Re は水 素原子あるいは低极アルキル基を示す。 A' は水酸基の保護基を示し、 Bは臭素 原子あるいはヨウ素原子を、 * 1は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合 物と一股式 (III)
Figure imgf000216_0001
[式中、 Yは水素原子を意味し、 Re は水素原子あるいは低扱アルキル基を示す 。 又は、 二級窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示し、 Xが二級 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子の場合は、 R9'は水素原子で、 R7'あるいは R8'のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子、 ァセチルァミノ基または保 護基 A''で保護された水酸基を示す。 また、 Xがメチレン基の場合は、 R7'およ び R8'はいずれも水素原子で、 Re'は水素原子、 ァセチルァミノ基または保護基 A''で保護された水酸基を示す。 *2は、 Re が低級アルキル基である場合には 不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物とを反応させ、 保護基 A (但し、 R1 がべンジルォキシ基であり、 保護基 Aがべンジル基である場合には保護基 A の脱保護はしない。 ） 、 八' 、 Α''、 Α'" および R3'におけるァミ ノ基の保護 基あるいは R1'におけるァセチル保護基を脱保護することを特徴とする、 一般式
( I)
Figure imgf000216_0002
[式中、 Rは水素原子を示し、 R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベンジ ルォキシ基、 アミノ基またはヒドロキシメチル基を示し、 R2 は水素原子、 ヒド ロキシメチル基、 NHR3 、 S02 NR4 R4'またはニトロ基を示す。 但し、 R 3 は水素原子、 メチル基、 S02 R5 、 ホルミル ¾または CONHRe 'を示す。 また、 Xは、 二級窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示し、 が 二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子の場合は、 Rs は水素原子で、 R7 ある いは Re のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァ ミノ基または水酸基を示す。 また、 Xがメチレン基の場合は、 R7 および Ri は いずれも水素原子で、 R9 は水素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基または水酸 基を示す。 R4 、 R \ Rs 、 Re 、 Re'、 *1 および *2は、 前記とそれぞれ 同じ意味を示す。 ] で示される化合物またはその塩の製造法。
1 6. 一般式 (II)
Figure imgf000217_0001
[式中、 R1'は水素原子、 ハロゲン原子、 保護基 Αで保護された水酸基、 ァセチ ル基で保護されたァミノ基またはァセチル基で保護されたヒドロキシメチル基を 示し、 R2'は S02 NR4 R< 'またはニトロ基を示す。 A' は水酸基の保護基を 示し、 R4 および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低 級アルキル基またはベンジル基を示し、 Bは臭素原子あるいはヨウ素原子を、 * 1は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物。
1 7. 一般式 （[U)
Figure imgf000217_0002
[式中、 Yは水素原子あるいはァミンの保護基を意味し、 Re は水素原子あるい は低級アルキル基を示す。 Xは、 二級窒素原子、 素原子、 硫黄原子またはメチ レン基を示し、 Xが二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子の場合は、 R ""'は水 素原子で、 R7'あるいは R8'のいずれか一方が水素原子で、 他方は水素原子、 了 セチルァミノ基または保護基 A''で保護された水酸基を示す。 また、 Xがメチレ ン基の場合は、 R7'および R8'はいずれも水素原子で、 R9'は水素原子、 ァセチ ルァミノ基または保護基 A''で保護された水酸基を示す。 *2 は、 Re が低級ァ ルキル基である場合には不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物。
1 8. 一般式 （IV)
Figure imgf000218_0001
[式中、 R''は水素原子、 ハロゲン原子、 保護基 Αで保護された水酸基、 ァセチ ル基で保護されたァミノ基またはァセチル基で保護されたヒドロキシメチル基を 示し、 Re は水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 Y' は水素原子またはァ ミ ンの保護基を意味し、 Xは、 二級窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレ ン基を示し、 Xが二級窒素原子、 酸素原子または硫黄原子の場合は、 R9'は水素 原子で、 R7'あるいは R8'のいずれか一方が水素原子で、 他方は了セチルァミ ノ 基または保護基 A''で保護された水酸基を示す。 また、 Xがメチレン基の場合は 、 R7'および R*'はいずれも水素原子で、 R9'は水素原子、 ァセチルァミノ基ま たは保護基 A''で保護された水酸基を示す。 A' は水酸基の保護基を示し、 * 1 は不斉炭素原子を、 * 2は、 R6 が低級アルキル基である場合には不斉炭素原子 を意味する。 ] で示される化合物。
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