WO2014033343A1 - Agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar - Google Patents

Agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar Download PDF

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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention falls within the field of medicine, more particularly, it relates to the treatment of pulmonary hypertension.
  • Pulmonary hypertension defined as the increase in mean pulmonary arterial pressure (PAP) above normal values, encompasses a number of diseases characterized by increased pulmonary vascular resistance (RVP) and progressive deterioration of the Right ventricular function (RV) (McLaughlin 2009). In this sense, the majority of studies refer to HP for mean PAP values above 25 mmHg, considering that in man a typical average PAP is approximately 12 to 15 mmHg.
  • PH secondary to left heart disease is of post-capillary origin, characterized by increased pulmonary capillary pressure.
  • the invention relates to the use of a selective beta-3 adrenergic receptor agonist for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of PH.
  • the invention is directed to a selective beta-3 adrenergic receptor agonist for use in the treatment and / or prevention of PH.
  • the invention is directed to the use of a selective beta-3 adrenergic receptor agonist for the treatment and / or prevention of PH.
  • the invention is directed to a medicament or pharmaceutical composition
  • a medicament or pharmaceutical composition comprising at least one selective beta-3 adrenergic receptor agonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient for use in the treatment and / or prevention of PH.
  • Another aspect of the invention is a method for the treatment and / or prevention of PH, which comprises administering to the patient in need of such a treatment or prevention a therapeutically effective amount of a selective beta-3 adrenergic receptor agonist.
  • Figure 1 Pre and 10-minute post-treatment changes (placebo in continuous line and BRL37344 in discontinuous line) of mean PAP (A), cardiac output (B) and RVP (C) in 10 animals with acute PH.
  • Figure 2 Effect of administration of BRL 37344 on mean PAP, RVP, cardiac output and arterial oxygen saturation (typical mediaierror) in chronic postcapillary PH.
  • Figure 3 Effect of administration of BRL 37344 on mean PAP and arterial oxygen saturation (typical mediaierror) in chronic precapillary PH.
  • Figure 4 Changes 14 days after the start of treatment with respect to the initial state (placebo in continuous line and BRL37344 in discontinuous line) of RVP in 8 animals with chronic postcapillary HP.
  • Figure 5 Changes 14 days after the start of treatment with respect to the initial state (placebo in continuous line and Mirabegron in dashed line) of RVP in 8 animals with chronic postcapillary HP.
  • Figure 6 Immunofluorescence of ⁇ 3 receptors in human pulmonary artery.
  • ⁇ 3 selective agonist "beta-3 selective agonist” or similar expressions are used herein to refer to a "adrenergic beta-3 receptor selective agonist”.
  • an agonist is a molecule that binds to the receptor and has an intrinsic effect and, therefore, increases the basal activity of a receptor when it comes into contact with the receptor.
  • selective beta-3 adrenergic receptor agonist means a compound that exhibits preferential agonism towards the beta-3 receptor compared to beta-1 and beta-2 receptors.
  • selective beta-3 agonists behave as beta-3 receptor agonists at lower concentrations than for beta-1 and beta-2 receptors.
  • a selective beta-3 agonist includes compounds that behave as beta-3 receptor agonists and as beta-1 and beta-2 receptor antagonists.
  • the selectivity of the compounds useful in the present invention towards the beta-3 receptor is clearly superior compared to the beta-1 and beta-2 receptors.
  • the ⁇ 3 selective agonists according to the present invention show a selectivity towards the beta-3 receptor approximately ⁇ 10 times higher, more preferably approximately ⁇ 100 times higher, and still more preferably approximately ⁇ 1000 times higher, with respect to the other beta adrenergic receptors. Even more preferably for the purpose of the invention, ⁇ 3 selective agonists show superior "infinitely" beta-3 receptor selectivity (approximately ⁇ 10000 times) with respect to the other beta receptors.
  • the ⁇ 3 selective agonist shows values in constant inhibition and / or average effective concentration for the ⁇ 3, ⁇ 1 and ⁇ 2 receptors respectively of approximately Ki 287/1750/1 120 nM and / or EC 50 18 /> 10000 / > 10000 nM.
  • the ability to exert selective beta-3 agonism of a given compound can be easily evaluated by conventional techniques.
  • General bibliographic references related to receptor ligand binding assays include for example: Masood N. Khan, John W. Findlay (2010).
  • Ligand-Binding Assays Development, Validation, and Implementation in the Drug Development Arena: John Wiley &Sons; Assay Guidance Manual Version 5.0, 2008: Eli Lilly and Company and NIH Chemical Genomics Center, available at: http://ncgcweb.nhgri.nih.gov/guidance/manual toc.html.
  • selective beta-3 agonists useful in the present invention include, but are not limited to:
  • the compounds useful in the present invention can be, for example, in neutral form, the form of a base or acid, in the form of a salt, preferably a salt physiologically acceptable, in the form of a solvate or a polymorph and / or in different isomeric forms.
  • salt should be understood as any form of an active compound used according to this invention in which said compound is in ionic form or is charged and coupled to a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • This definition also includes quaternary ammonium salts and complexes of the active molecule with other molecules and ions, particularly complexes formed by ionic interactions.
  • the definition includes, in particular, physiologically acceptable salts; This term should be understood as equivalent to "pharmacologically acceptable salts” or “pharmaceutically acceptable salts”.
  • physiologically acceptable salt or “pharmaceutically acceptable salt” is understood in particular, in the context of this invention, as a salt (as defined above) formed or with an acid that is physiologically tolerated, ie salts of the particular active compound with organic or inorganic acids that are physiologically tolerated, particularly if used in humans and / or mammals, or with at least one cation, preferably inorganic, that is physiologically tolerated, particularly if used in humans and / or mammals
  • salts that are physiologically tolerated of particular acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, bromohydrate, monobromohydrate, monohydrochloride or hydrochloride, methodide, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid , tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, hippuric acid, picric acid and / or as
  • solvate should be understood as meaning any form of the active compound according to the invention in which this compound is linked by a non-covalent bond to another molecule (usually a polar solvent), especially including hydrates and alcoholates, as per example, methanolate. It is also within the scope of the invention, any compound that is a prodrug of a selective beta-3 adrenergic receptor agonist.
  • prodrug is used in its broadest sense and encompasses those derivatives that are converted in vivo into the compounds of the invention.
  • prodrugs include, but are not limited to, derivatives and metabolites of the beta-3 selective agonist compounds that include biohydrolysable moieties such as biohydrolysable amides, biohydrolysable esters, biohydrolysable carbamates, biohydrolysable carbonates, biohydrolysable ureides and biohydrolysable phosphate analogs.
  • the prodrugs of compounds with carboxyl functional groups are the lower alkyl esters of the carboxylic acid.
  • the carboxylate esters are conveniently formed by esterifying any of the carboxylic acid residues present in the molecule.
  • prodrugs can be prepared using well known, such as those described in Burger methods "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6 ed.
  • Selective beta-3 agonists useful in the present invention may include optical isomers depending on the presence of chiral centers or geometric isomers depending on the presence of multiple bonds (eg Z, E). Isomers, enantiomers or individual diastereoisomers and mixtures thereof, such as a racemic mixture, are within the scope of the present invention.
  • any compound referred to herein may exist as tautomers.
  • tautomer refers to one of two or more structural isomers of a compound that exists in equilibrium and that are easily converted from one isomeric form to another. Common tautomeric pairs are amine-imine, amide-imidic acid, keto-enol, lactam-lactime, etc.
  • the compounds of the invention include isotopically labeled forms, that is, compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • compounds having the present structures are within the scope of this invention except for the replacement of at least one hydrogen atom with a deuterium or tritium, or the substitution of at least one carbon for a carbon enriched in 13 C or 14 C , or the replacement of at least one nitrogen with nitrogen enriched in 15 N.
  • the beta-3 selective agonists in the context of the invention are preferably in pharmaceutically acceptable or substantially pure form.
  • Pharmaceutically acceptable means, among others, that it has a pharmaceutically acceptable level of purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and does not include any material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, most preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, it is greater than 95% of the selective beta-3 agonist.
  • prodrugs, solvates or pharmaceutically acceptable salts refers to any salt, solvate or any other compound that, upon administration to the recipient, can provide (directly or indirectly) a selective beta-3 agonist. It will be appreciated that prodrugs, solvates and non-pharmaceutically acceptable salts are also within the scope of the invention since they can be useful in the preparation of prodrugs, solvates and pharmaceutically acceptable salts. The preparation of prodrugs, solvates and salts can be carried out by methods known in the art.
  • the beta-3 selective agonist is selected from a compound derived from phenylethanolamine (2-amino-1-phenylethanol).
  • beta-3 selective agonist is selected from a compound derived from phenylethanolamine, with the following general formula:
  • R ⁇ is selected from hydrogen and halogen (F, Cl, Br or I); preferably, the halogen is chlorine.
  • R ⁇ can be in any position (ortho, goal or para); In a preferred embodiment, R ⁇ is in the target position.
  • R 2 is an aralkyl, which may be substituted in the aryl part and / or in the alkyl part, or a radical selected from:
  • R represents chloro in the meta position and R 2 is a radical 1 - methyl-2-phenylethyl optionally substituted on the phenyl.
  • R represents hydrogen and R 2 is a 2-phenylethyl radical optionally substituted on the phenyl.
  • the agonist used in the present invention is the compound identified as BRL37344 ([4 - [(2R) -2 - [[(2R) -2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] phenoxy] acetic), which is described in EP 023 385 and in Drugs of the Future, Vol. 16, 797-800 (1991) and having the following molecular formula:
  • Compound BRL 37344 is a potent and selective agonist of beta-3 adrenergic receptors (Ki values are 287, 1750 and 1 120 nM for ⁇ 3, ⁇ 1 and ⁇ 2 receptors respectively) that can be purchased commercially as sodium salt (CAS number 127299-93-8):
  • the known compound CL316243 is preferred, which is described in EP 0 455 006 and J. Med. Chem. 35, 3081-3084 (1992) and having the following molecular formula:
  • the agonist used in the present invention is YM178 (Mirabegron) or a salt thereof.
  • Mirabegron is a compound marketed for the treatment of overactive bladder that has the following molecular formula:
  • the agonist used in the present invention is GW427353 (Solabegron) or a salt thereof, such as its hydrochloride.
  • Solabegron has the following molecular formula:
  • the agonist used in the present invention is SR 5861 1A (Amibegron) or a salt thereof.
  • Amibegron is an antidepressant agent that has the following molecular formula:
  • selective beta-3 adrenergic receptor agonists are commercially available and / or can be prepared by known methods, such as those described in the cited patents and applications.
  • the inventors have demonstrated in different scenarios that the administration of selective beta-3 agonists allows to significantly reduce pulmonary arterial pressure as well as pulmonary vascular resistance, in turn increasing oxygen saturation. As an additional advantage, no significant changes in cardiac output or systemic blood pressure are observed, which means that the possible harmful side effects on systemic circulation are very low, compared to other vasodilators used for the treatment of pulmonary hypertension.
  • the present invention proposes the use of selective beta-3 adrenergic receptor agonists as a broad-spectrum therapeutic agent against pulmonary hypertension (PH).
  • PH pulmonary hypertension
  • the results obtained show the enormous utility of selective beta-3 agonists in the treatment and / or prevention of PH of any etiology.
  • the HP can be of any type: arterial HP; HP secondary to left heart disease; PH secondary to pneumopathy; Chronic thromboembolic HP; and HP of unknown or multifactorial origin.
  • the invention is directed to the use of a selective beta-3 adrenergic receptor agonist for the treatment and / or prevention of acute PH.
  • the invention is directed to the use of a selective beta-3 adrenergic receptor agonist for the treatment and / or prevention of chronic PH.
  • the invention is directed to the use of a selective beta-3 adrenergic receptor agonist under an acute pulmonary thromboembolism scenario.
  • pharmaceuticals or pharmaceutical compositions are provided for use in the treatment and / or prevention of HP comprising a selective beta-3 adrenergic receptor agonist and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • pharmaceutical compositions include any solid composition (tablets, pills, capsules, granules, etc.) or liquid (solutions, suspensions or emulsions) for oral, topical or parenteral administration.
  • excipient refers to components of a pharmacological compound other than the active substance (definition obtained from the European Medicines Agency - EMA). They preferably include a "carrier, adjuvant and / or vehicle". Carriers are ways in which substances are incorporated to improve the administration and efficacy of drugs. Drug carriers are used in drug delivery systems such as controlled release technology to prolong the actions of the drug in vivo, decrease the metabolism of the drug and reduce the toxicity of the drug. Carriers are also used in designs to increase the effectiveness of drug administration to the target sites of pharmacological actions (US National Library of Medicine. National Institutes of Health). Adjuvant is a substance added to a formulation of pharmacological products that affects the action of the active substance in a predictable way.
  • Vehicle is an excipient or a substance, preferably without therapeutic action, used as a means to provide volume for medication administration (Stedman's Medical Spellchecker, ⁇ 2006 Lippincott Williams & Wilkins).
  • Such carriers, adjuvants or pharmaceutical vehicles may be liquids.
  • sterile such as water and oils, including those of petroleum or animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like, excipients, disintegrants, wetting agents or diluents.
  • Suitable pharmaceutical carriers are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences” by EW Martin. The selection of these excipients and the amounts to be used will depend on the form of application of the pharmaceutical composition.
  • the daily dosage for humans and animals may vary depending on factors that are based on the respective species or other factors, such as age, sex, weight or degree of disease and etc.
  • the daily dosage for humans may preferably be in the range of from 1 to 2000, preferably from 1 to 1500, more preferably from 1 to 1000 milligrams of active ingredient to be administered for one or several intakes per day.
  • the formulations can be prepared according to conventional methods such as those described in the Spanish, European or United States Pharmacopoeias, or in similar reference texts, for example "Galenic Pharmacy Treaty", by C. Faul ⁇ i Trillo, 10 Edition, 1993, Luzán 5, SA of Editions.
  • the compounds and compositions of this invention can be used with other drugs to provide a combination therapy.
  • the other drugs may be part of the same composition, or they may be provided as a separate composition for administration at the same time or at a different time.
  • the terms “treat”, “treating” and “treatment” generally include eradication, elimination, inversion, relief, modification or control of PH in a subject.
  • the terms “prevention”, “preventing”, “preventive”, “prevent” and prophylaxis refer to the ability of a given substance to prevent, minimize or hinder the appearance or development of HP in a subject.
  • the term “subject” or “patient” in the context of the invention includes any animal, in particular, vertebrate animals, preferably mammals, such as mice, rats, horses, pigs, rabbits, cats, sheep, dogs, cows, beings. humans, etc.
  • the mammal is a pig or a human being. In another even more preferred embodiment, the mammal is the human being.
  • Pre-capillary HP model The pre-capillary HP model was generated by pulmonary arterial embolization with synthetic microspheres 300 microns in diameter (Sephadex G50 coarse; Pharmacia Biotech; Freiburg, Germany), a variant of a previously described model (Bernd W. Bottiger, MD; Johann Motsch, MD; Joachim Dorsam, MD; UlfMieck, MD; Andre Gries, MD, forg Weimann, MD; and Eike Martin, MD. Inhaled Nitric Oxide Selectively Decreases Pulmonary Artery Pressure and Pulmonary Vascular Resistance Following Acute Massive Pulmonary Microembolism in Piglets. CHEST1996 ; 1 10: 1041-47)
  • the protocol began in pigs Large-White breed, Sus Scrofa species, 3 months old ( « 40 Kg of weight). After general anesthesia and analgesia, and under cardiac monitoring and orotracheal intubation, the femoral artery and vein was cannulated by percutaneous puncture in the cardiac hemodynamics laboratory. Through the venous access, a Swan-Ganz catheter was placed in one of the main branches of the pulmonary artery (AP), which was connected to a monitor for continuous recording of PAP and for quantification of pulmonary capillary pressure and cardiac output. The arterial route allowed continuous recording of systemic blood pressure. The venous access served to administer the microspheres to the pulmonary arterial circulation.
  • AP pulmonary artery
  • a solution with 500 mg of microspheres in 200 ml of physiological serum was prepared and the amount needed to achieve an average PAP maintained> 40 mmHg in approximately 20 minutes was administered. This procedure was repeated weekly (3-5 embolizations) until the generation of chronic HP (mean PAP> 25 mmHg at rest). The animals were followed for 2 months. At the end of the follow-up the animals received euthanasia and the heart was removed for histological analysis.
  • Histopathological lesions that we have observed in the lung reproduce those evidenced in arterial HP or chronic thromboembolic HP in humans: proliferation of arterial intima with media hypertrophy and perivascular fibrosis, vascular occlusions, and complex lesions such as vascular aneurysms or plexiform lesions. Post-capillary HP model.
  • the post-capillary HP model was generated by the non-restrictive surgical cerclage of the main pulmonary vein in piglets of 4 weeks of age (approximately 10 kg of weight). This vein drains the blood of both lower pulmonary lobes, which constitute approximately 80% of the pulmonary mass. With analgesia and General anesthesia and under cardiac monitoring and orotracheal intubation, the external jugular vein and the right common carotid artery were located by surgical dissection. Through the venous access, the Swan-Ganz catheter was introduced for continuous monitoring of PAP, pulmonary capillary pressure and cardiac output. Likewise, the arterial route was used to monitor systemic blood pressure during surgery.
  • the non-restrictive cerclage of the main pulmonary vein was performed by placing a 5 mm wide polyester tape around the vessel adjusted to the resting diameter of the pulmonary venous confluent just before its Left atrial entrance.
  • This method avoided causing acute post-surgical lung edema since pulmonary vein stenosis is not present immediately after surgery but progresses as the animal grows. It is therefore a progressive HP model (the severity increases throughout the follow-up).
  • the hemodynamic study was performed by right heart catheterization using strictly the same methodology as in humans. Once the HP was generated, the following parameters were duplicated at baseline and after administration of the ⁇ 3 agonist: PAP, pulmonary capillary pressure and right atrial pressure. The quantification of cardiac output was performed by the thermodilution technique. Five measurements were made and the average of 3 measurements was considered after excluding the upper and lower extreme determinations. Telediastolic pressure of the left ventricle was determined by placing a pig-tail catheter in the inside of the left ventricle through the femoral artery. Pulmonary vascular resistance was calculated as the difference between mean PAP and left ventricular telediastolic pressure, all divided by cardiac output and expressed in Wood units.
  • BRL 37344 in the form of sodium salt
  • 5 ⁇ g / kg of the drug diluted in physiological serum intravenously was administered in all cases. This dose was established after a pilot study aimed at selecting the maximum dose that would not generate systemic hemodynamic involvement (to avoid possible side effects). The effect of the drug was evaluated at 10 minutes after its administration in acute HP and at 20 minutes in chronic HP.
  • BRL 37344 To assess the chronic effect of administration of BRL 37344, a cohort of animals with post-capillary HP was randomized to BRL 37344 or placebo (physiological serum). All animals were implanted with a subcutaneous osmotic pump (Alzet 2 ml) coupled to a vascular catheter inserted into the internal jugular vein. Those animals randomized to BRL 37344 received a dose of 10 ⁇ g / kg / day for 14 days. The hemodynamic change was evaluated, blindly, at 2 weeks it was monitored.
  • a subcutaneous osmotic pump Alzet 2 ml
  • a 50 mg tablet was administered orally every 12 hours in all cases.
  • the fixed dose for all animals was based on doses used in humans for different pathologies (never HP has never been tested in this entity) and that has resulted in no adverse effects.
  • the dose used for the treatment of neurogenic vegija is 25 to 50 mg / day, while in studies designed to evaluate the effect of this drug on heart failure (see "Beta 3 Agonist Treatmente in Heart Failure (Beat-HF) NCT01876433 ”) the expected starting dose is 25 mg / 12 hours titrating up to a maximum of 150 mg / 12 hours.
  • the 50 mg / 12h dose is intended to be an easily extrapolated average dose to patients with whom an efficacy study could be performed knowing that the adverse effect profile is favorable.
  • Continuous variables are expressed as mean ⁇ SD and qualitative variables as frequency (%).
  • Chronic HP was generated in 8 pigs by surgical stenosis of the inferior pulmonary venous confluent as described above.
  • the animals were randomized to BRL37344 (10 ⁇ g / Kg / day) vs. physiological serum for 14 days, administered by means of ALZET® osmotic pumps coupled to a catheter inserted in the jugular vein. Pre and post treatment a right cardiac catheterization was performed.
  • Table 2 Baseline characteristics of animals with chronic HP randomized to chronic treatment with BRL37344 or physiological serum, using osmotic pumps.
  • RV ejection fraction (%) 61.4 ⁇ 9.9 56.5 ⁇ 5.0 0.42 DV Mass (g / m2) 28.6 ⁇ 10.8 27.0 ⁇ 3.3 0.80

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Abstract

La presente invención se relaciona con el uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión pulmonar.

Description

DESCRIPCIÓN
USO DE AGONISTAS SELECTIVOS DE RECEPTORES BETA-3 ADRENÉRGICOS PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN PULMONAR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se engloba dentro del campo de la medicina, más particularmente, se relaciona con el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La hipertensión pulmonar (HP), definida como el aumento de la presión arterial pulmonar (PAP) media por encima de los valores normales, engloba una serie de enfermedades caracterizadas por el incremento de las resistencias vasculares pulmonares (RVP) y el deterioro progresivo de la función del ventrículo derecho (VD) (McLaughlin 2009). En este sentido, la mayoría de los estudios se refieren a HP para valores de PAP media por encima de 25 mmHg, considerando que en el hombre una PAP media típica es aproximadamente de 12 a 15 mmHg.
Existen múltiples causas de HP, que han sido clasificadas en 5 grupos: HP arterial; HP secundaria a cardiopatía izquierda; HP secundaria a neumopatía; HP tromboembólica crónica; e HP de origen desconocido o multifactorial. A diferencia del resto de los grupos, la HP secundaria a cardiopatía izquierda es de origen post- capilar, caracterizada por el aumento de la presión capilar pulmonar.
La incidencia de HP en la población es alta y se asocia a una morbilidad y mortalidad elevadas. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con disfunción ventricular izquierda (sistólica o diastólica aislada) presentan HP.
Actualmente hay una escasez de tratamientos para la HP. Los avances en el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas se han centrado en la HP idiopática, el subgrupo menos frecuente (prevalencia de 6 casos por millón de habitantes). En este subgrupo el tratamiento de primera línea lo constituyen los calcio-antagonistas, que son sólo eficaces en el 1 % de los casos a largo plazo. Otros tratamientos vasodilatadores como las prostaglandinas (Barst 1996), los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (Galié 2005) o los antagonistas del receptor de la endotelina (Channick 2001) aportan beneficio en un porcentaje mayor de pacientes pero su efecto clínico y hemodinámico es pequeño (reducción de la PAP media de 2-10%). Además, estos tratamientos no han demostrado eficacia de forma consistente en la HP secundaria a patología cardiaca izquierda (la más frecuente) ni, en general, en el resto de grupos de HP. Los receptores
Figure imgf000003_0001
han sido estudiados de manera escasa en el campo de las enfermedades cardiovasculares. La estimulación de estos receptores se asocia a la producción de óxido nítrico y relajación del tono vascular. En un estudio con muestras de pulmón de rata, la estimulación de los receptores β3 adrenérgicos produjo relajación dosis-dependiente (Dumas 1998). En un estudio funcional de anillos de arteria pulmonar extraída de perros se observó aumento de la relajación con la estimulación selectiva de los receptores β1 , β2 y β3 adrenérgicos (Tagaya 1999). Sin embargo, en otro estudio en el que se extrajeron arterias pulmonares de ratones control y con HP por hipoxia, no se observó aumento de relajación con la estimulación selectiva de los receptores β3 (Leblais, 2008).
Referencias bibliográficas:
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Angelo Branzi, M.D., Friedrich Grimminger, M.D., Marcin Kurzyna, M.D., and Gérald Simonneau, M.D., for the Sildenafil Use in Pulmonary Arterial
Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2005;353:2148-57.
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- Leblais V, Estelle D, Fresquet F, Bégueret H, Bellance N, Banquet S, Alliéres C, Leroux L, Desgranges C, Gadeau A, Muller B (2008) β-adrenergic relaxation in pulmonary arteries: preservation of the endothelial nitric oxide- dependent β2 component in pulmonary hypertension. Cardiovasc Res 77: 202- 210. El problema del tratamiento de la hipertensión pulmonar está todavía lejos de ser resuelto satisfactoriamente y por tanto sigue existiendo la necesidad de desarrollar nuevas terapias para el tratamiento de dicha enfermedad. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Los autores de la presente invención han encontrado satisfactoriamente que la estimulación selectiva de receptores beta-3 adrenérgicos tiene un efecto beneficioso en la hipertensión pulmonar (HP). Así, se ha observado que la administración de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos en modelos de HP crónica y HP aguda provoca una respuesta favorable frente a dicha enfermedad: reducción de presión pulmonar, incremento de la saturación de oxígeno, reducción de las resistencias vasculares pulmonares, etc. Asimismo, en comparación con otros vasodilatadores comúnmente empleados en esta enfermedad, los agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos no producen cambios significativos de la presión arterial sistémica o de la frecuencia cardiaca, minimizándose consecuentemente los posibles efectos secundarios perjudiciales sobre la circulación sistémica.
Por tanto, en un aspecto la invención se refiere al uso de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la HP. En otro aspecto, la invención se dirige a un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la HP.
En otro aspecto, la invención se dirige al uso de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento y/o la prevención de la HP.
En otro aspecto, la invención se dirige a un medicamento o composición farmacéutica que comprende al menos un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la HP.
Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento y/o la prevención de la HP, que comprende administrar al paciente que necesita de un tratamiento o prevención de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos. Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos, también se definen adicionalmente más adelante en el presente documento en la descripción detallada, así como en las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1 : Cambios pre y a los 10 minutos post-tratamiento (placebo en línea continua y BRL37344 en línea discontinua) de la PAP media (A), gasto cardiaco (B) y RVP (C) en 10 animales con HP aguda.
Figura 2: Efecto de la administración del BRL 37344 sobre la PAP media, RVP, gasto cardiaco y saturación arterial de oxígeno (mediaierror típico) en HP crónica postcapilar.
Figura 3: Efecto de la administración del BRL 37344 sobre la PAP media y saturación arterial de oxígeno (mediaierror típico) en HP crónica precapilar.
Figura 4: Cambios a los 14 días del inicio del tratamiento respecto al estado inicial (placebo en línea continua y BRL37344 en linea discontinua) de las RVP en 8 animales con HP crónica postcapilar.
Figura 5: Cambios a los 14 días del inicio del tratamiento respecto al estado inicial (placebo en línea continua y Mirabegron en línea discontinua) de las RVP en 8 animales con HP crónica postcapilar.
Figura 6: Inmunofluorescencia de receptores β3 en arteria pulmonar humana.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han encontrado que un grupo bien conocido de compuestos biológicamente activos, a saber los agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos, son útiles para la preparación de medicamentos dirigidos al tratamiento y/o la prevención de la hipertensión pulmonar (HP) en mamíferos, incluyendo el hombre. Para proporcionar una descripción más concisa, no se cualifican algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en el presente documento con el término "aproximadamente". Se entiende que, ya se use el término "aproximadamente" de manera explícita o no, cualquier cantidad dada en el presente documento pretende referirse al valor dado real, y también pretende referirse a la aproximación a tal valor dado que se deduciría razonablemente basándose en los conocimientos habituales de la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidos a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.
Por simplicidad, "agonista selectivo β3", "agonista selectivo beta-3" o expresiones similares son empleadas en el presente documento para referirse a un "agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos". En general, un agonista es una molécula que se une al receptor y tiene un efecto intrínseco y, por tanto, aumenta la actividad basal de un receptor cuando entra en contacto con el receptor. En la presente invención, por agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos se entiende un compuesto que exhibe agonismo preferencial hacia el receptor beta-3 en comparación con los receptores beta-1 y beta-2. Así, los agonistas selectivos beta-3 se comportan como agonistas del receptor beta-3 a menores concentraciones que para los receptores beta-1 y beta-2. También un agonista selectivo beta-3 incluye compuestos que se comportan como agonistas del receptor beta-3 y como antagonistas del receptor beta-1 y beta-2. Preferentemente, la selectividad de los compuestos útiles en la presente invención hacia el receptor beta-3 es claramente superior en comparación con los receptores beta-1 y beta-2. En una realización preferida, los agonistas selectivos β3 según la presente invención muestran una selectividad hacia el receptor beta-3 aproximadamente≥10 veces superior, más preferentemente aproximadamente≥100 veces superior, y todavía más preferentemente aproximadamente ≥1000 veces superior, con respecto a los otros receptores beta adrenérgicos. Aún más preferentemente para el propósito de la invención, los agonistas selectivos β3 muestran una selectividad hacia el receptor beta-3 "infinitamente" superior (aproximadamente ≥10000 veces) con respecto a los otros receptores beta adrenérgicos. En realizaciones preferidas particulares, el agonista selectivo β3 muestra valores en constante de inhibición y/o concentración efectiva media para los receptores β3, β1 y β2 respectivamente de aproximadamente Ki 287/1750/1 120 nM y/o EC50 18/>10000/> 10000 nM. La capacidad para ejercer agonismo selectivo beta-3 de un determinado compuesto se puede evaluar fácilmente mediante técnicas convencionales. Referencias bibliográficas generales relacionadas con ensayos de unión de ligandos a receptor incluyen por ejemplo: Masood N. Khan, John W. Findlay (2010). Ligand-Binding Assays: Development, Validation, and Implementation in the Drug Development Arena: John Wiley & Sons; Assay Guidance Manual Versión 5.0, 2008: Eli Lilly and Company and NIH Chemical Genomics Center, disponible en: http://ncgcweb.nhgri.nih.gov/guidance/manual toc.html.
Ejemplos representativos de agonistas selectivos beta-3 útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a:
- BRL 37344
- CL 316243
- AZ 002
- BMS 187257
- L-755507
- L-750355
- FR-149175
- GW427353 (Solabegron)
- YM178 (Mirabegron)
- CR 5861 1
- SR 5861 1 A (Amibegron)
- SR 59104A
- SR 591 19A
y sus sales farmacéuticamente aceptables. Cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento pretende representar tal compuesto específico así como ciertas variaciones o formas. Así, los compuestos útiles en la presente invención pueden estar por ejemplo en forma neutra, la forma de una base o ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo y/o en distintas formas isoméricas.
El término "sal" debe entenderse como cualquier forma de un compuesto activo usado según esta invención en la que dicho compuesto está en forma iónica o está cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Esta definición también incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molécula activa con otras moléculas e iones, particularmente, complejos formados mediante interacciones iónicas. La definición incluye, en particular, sales fisiológicamente aceptables; este término debe entenderse como equivalente a "sales farmacológicamente aceptables" o "sales farmacéuticamente aceptables".
La expresión "sal fisiológicamente aceptable" o "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende en particular, en el contexto de esta invención, como una sal (tal como se definió anteriormente) formada o bien con un ácido que se tolera fisiológicamente, es decir, sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran fisiológicamente, particularmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos, o con al menos un catión, preferiblemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente, particularmente si se usan en seres humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales que se toleran fisiológicamente de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, bromohidrato, monobromohidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metyoduro, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido pícrico y/o ácido aspártico. Ejemplos de sales que se toleran fisiológicamente de bases particulares son sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos y con NH4.
El término "solvato" según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención en la que este compuesto se une mediante un enlace no covalente a otra molécula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como por ejemplo, metanolato. También está dentro del alcance de la invención, cualquier compuesto que es un profármaco de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos. El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de los compuestos agonistas selectivos beta-3 que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Preferiblemente, los profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de ácido carboxílico presentes en la molécula. Normalmente, pueden prepararse profármacos usando métodos bien conocidos, tales como los descritos en Burguer "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed. 2001 , Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) y Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (abril de 2002).
Los agonistas selectivos beta-3 útiles en la presente invención pueden incluir isómeros ópticos dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros geométricos dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E). Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y mezclas de los mismos, tal como una mezcla racémica, se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Además, cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir como tautómeros. Específicamente, el término tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales de un compuesto que existe en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica en otra. Los pares tautoméricos comunes son amina-imina, amida-ácido imídico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.
A menos que se indique lo contrario, también se entiende que los compuestos de la invención incluyen formas isotópicamente marcadas, es decir, compuestos que sólo difieren en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, están dentro del alcance de esta invención compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de al menos un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, o la sustitución de al menos un nitrógeno por nitrógeno enriquecido en 15N.
Los agonistas selectivos beta-3 en el contexto de la invención están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otros, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y que no incluyen ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, es superior al 95% del agonista selectivo beta-3.
Tal como se observó anteriormente, la expresión "profármacos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, solvato o cualquier otro compuesto que, tras la administración al receptor puede proporcionar (directa o indirectamente) un agonista selectivo beta-3. Se apreciará que profármacos, solvatos y sales no farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención dado que pueden ser útiles en la preparación de profármacos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de profármacos, solvatos y sales puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica.
En una realización particular de la invención, el agonista selectivo beta-3 se selecciona entre un compuesto derivado de feniletanolamina (2-amino-1-feniletanol).
Más particularmente, el agonista selectivo beta-3 se selecciona entre un compuesto derivado de feniletanolamina, con la siguiente fórmula general:
Figure imgf000011_0001
en la que F y R2 pueden representar diversos significados, tal como a continuación se detalla. En una reacción más particular, R^ se selecciona entre hidrógeno y halógeno (F, Cl, Br o I); de manera preferida, el halógeno es cloro. R^ puede estar en cualquier posición (orto, meta o para); en una realización preferida, R^ está en la posición meta.
En otra reacción más particular, R2 es un aralquilo, pudiendo estar sustituido en la parte arílica y/o en la parte alquílica, o un radical seleccionado entre:
Figure imgf000012_0001
Radicales R2 particulares se indican a continuación:
Figure imgf000012_0002
En una realización preferida, R^ representa cloro en posición meta y R2 es un radical 1 -metil-2-feniletilo opcionalmente sustituido en el fenilo.
En otra realización preferida, R^ representa hidrógeno y R2 es un radical 2-feniletilo opcionalmente sustituido en el fenilo.
En una realización preferida, el agonista utilizado en la presente invención es el compuesto identificado como BRL37344 (ácido [4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino]propil]fenoxi]acético), que se describe en los documentos EP 023 385 y en Drugs of the Future, Vol. 16, 797-800 (1991) y que presenta la siguiente fórmula molecular:
Figure imgf000013_0001
El compuesto BRL 37344 es un agonista potente y selectivo de los receptores beta-3 adrenérgicos (los valores de Ki son 287, 1750 y 1 120 nM para los receptores β3, β1 y β2 respectivamente) que se puede adquirir comercialmente en forma de sal sódica (número CAS 127299-93-8):
Figure imgf000013_0002
En otra realización de la invención se prefiere el compuesto conocido CL316243, que se describe en los documentos EP 0 455 006 y J. Med. Chem. 35, 3081-3084 (1992) y que presenta la siguiente fórmula molecular:
Figure imgf000013_0003
El compuesto CL 316243 es un agonista potente y selectivo de los receptores beta-3 adrenérgicos (EC50 = 3 nM; selectividad 10000 órdenes de magnitud superior sobre β1 y β2) que se puede adquirir comercialmente en forma de sal disódica (151 126-84- 0):
Figure imgf000013_0004
En otra realización preferida, el agonista utilizado en la presente invención es YM178 (Mirabegron) o una sal del mismo. El Mirabegron es un compuesto comercializado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva que presenta la siguiente fórmula molecular:
Figure imgf000014_0001
En otra realización preferida, el agonista utilizado en la presente invención es GW427353 (Solabegron) o una sal del mismo, tal como su clorohidrato. El Solabegron presenta la siguiente fórmula molecular:
Figure imgf000014_0002
En otra realización preferida, el agonista utilizado en la presente invención es SR 5861 1A (Amibegron) o una sal del mismo. El Amibegron es un agente antidepresivo que presenta la siguiente fórmula molecular:
Figure imgf000014_0003
Otros documentos en los que se describe el compuesto BRL 37344 y más compuestos que presentan agonismo hacia el receptor beta-3 adrenérgico son: US20040242485A1 , US4873240, US4880834, US5002946, US5087626, US5236951 , US5578638, US6172099, US6187809.
Compuestos adicionales conocidos que presentan actividad agonista selectiva para los receptores beta-3 adrenérgicos se describen por ejemplo en los documentos de patente: US4396627, US4478849, US4999377, US5153210, W098/32753, W097/46556, W097/37646, W097/15549, W097/2531 1 , W096/16938, W095/29159, WO02/06276, EP427480, EP659737, EP801060, EP714883, EP764632, EP764640, EP827746, US5561 142, US5705515, US5436257, US5578620. US6537994.
El experto en la materia puede determinar fácilmente si un compuesto es útil para el propósito de la invención. Así, tal como se indicó anteriormente, hay métodos convencionales adecuados para valorar si un compuesto es un buen agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos. Además, tanto la determinación de la actividad agonista beta-3 como de la selectividad por el receptor beta-3 sobre los receptores beta1/beta2 se puede evaluar siguiendo ensayos funcionales específicos previamente establecidos, como los descritos en las patentes y solicitudes citadas, en particular, W098/32753, W097/46556, EP764632, EP764640, EP827746.
Tal como se ha indicado anteriormente, los agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos están disponibles comercialmente y/o se pueden preparan por métodos conocidos, como por ejemplo los descritos en las patentes y solicitudes citadas.
Composiciones farmacéuticas
Los inventores han demostrado en diferentes escenarios que la administración de agonistas selectivos beta-3 permite reducir significativamente la presión arterial pulmonar así como las resistencias vasculares pulmonares, incrementando a su vez la saturación de oxígeno. Como ventaja adicional, no se observan cambios significativos en el gasto cardiaco o en la presión arterial sistémica, lo que significa que los posibles efectos secundarios perjudiciales sobre la circulación sistémica son muy bajos, en comparación a otros vasodilatadores empleados para el tratamiento de hipertensión pulmonar.
Por tanto, la presente invención propone el uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos como agente terapéutico de amplio espectro frente a la hipertensión pulmonar (HP). Así, los resultados obtenidos evidencian la enorme utilidad de los agonistas selectivos beta-3 en el tratamiento y/o la prevención de HP de cualquier etiología. En el contexto de la presente invención, la HP puede ser de cualquier tipo: HP arterial; HP secundaria a cardiopatía izquierda; HP secundaria a neumopatía; HP tromboembólica crónica; e HP de origen desconocido o multifactorial. Según una realización particular, la invención se dirige al uso de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento y/o la prevención de la HP aguda. Según otra realización particular, la invención se dirige al uso de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento y/o la prevención de la HP crónica. En una realización más particular, la invención se dirige al uso de un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos bajo un escenario de tromboembolismo pulmonar agudo. Con esta invención se proporcionan medicamentos o composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento y/o la prevención de HP que comprenden un agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral.
El término "excipiente" se refiere a componentes de un compuesto farmacológico distintos del principio activo (definición obtenida de la Agencia Europea del Medicamento - AEM). Incluyen preferiblemente un "portador, adyuvante y/o vehículo". Los portadores son formas en las que se incorporan sustancias para mejorar la administración y la eficacia de los fármacos. Se usan portadores de fármacos en sistemas de administración de fármacos tales como la tecnología de liberación controlada para prolongar las acciones del fármaco in vivo, disminuir el metabolismo del fármaco y reducir la toxicidad del fármaco. También se usan portadores en diseños para aumentar la eficacia de la administración del fármaco a los sitios diana de acciones farmacológicas (U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health). Adyuvante es una sustancia añadida a una formulación de productos farmacológicos que afecta a la acción del principio activo de una manera previsible. Vehículo es un excipiente o una sustancia, preferiblemente sin acción terapéutica, usada como medio para proporcionar volumen para la administración de medicamentos (Stedman's Medical Spellchecker, © 2006 Lippincott Williams & Wilkins). Tales portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los del petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, excipientes, disgregantes, agentes humectantes o diluyentes. Se describen portadores farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. La selección de estos excipientes y las cantidades que van a usarse dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en la respectiva especie u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de enfermedad y etc. La dosificación diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va administrarse durante una o varias tomas al día.
Las formulaciones se pueden preparar según métodos convencionales tales como los que se describen en las Farmacopeas Española, Europea o de Estados Unidos de América, o en textos de referencia similares, por ejemplo "Tratado de Farmacia Galénica", de C. Faulí i Trillo, 10 Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o pueden proporcionarse como una composición aparte para la administración al mismo tiempo o en un tiempo diferente.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" incluyen en general la erradicación, eliminación, inversión, alivio, modificación o control de HP en un sujeto. Tal como se usa en el presente documento, los términos "prevención", "que previene", "preventivo", "prevenir" y profilaxis se refieren a la capacidad de una sustancia dada para evitar, minimizar o dificultar la aparición o el desarrollo de HP en un sujeto. El término "sujeto" o "paciente" en el contexto de la invención incluye a cualquier animal, en particular, animales vertebrados, preferentemente mamíferos, tales como ratones, ratas, caballos, cerdos, conejos, gatos, ovejas, perros, vacas, seres humanos, etc. En una realización preferida, el mamífero es un cerdo o un ser humano. En otra realización aún más preferida, el mamífero es el ser humano.
La invención se describe a continuación mediante los siguientes ejemplos que deben ser considerados como meramente ilustrativos y no limitativos de la misma. EJEMPLOS
Métodos
Generación de los modelos experimentales.
HP aguda:
En 10 cerdos sanos de 2 meses de vida («30 kg de peso) anestesiados, intubados y ventilados con Fi02 de 40%, bajo monitorización continua de la presión arterial, frecuencia cardiaca (FC), saturación de oxígeno así como de la PAP y medidas repetidas de gasto cardiaco (GC) mediante termodilución utilizando un catéter de Swan-Ganz, se generó HP aguda mediante embolización pulmonar con una suspensión de microesferas (Sephadex G50 coarse; Pharmacia Biotech; Freiburg, Germany) por vía vena femoral. Se administró la dosis necesaria para producir un incremento de la PAP media≥40 mmHg que se mantuviese estable durante 10 minutos. En ese momento los animales fueron aleatorizados a recibir el agonista específico β3 BRL37344 (5 g/Kg) o suero fisiológico (vehículo).
HP crónica:
Con el objeto de reproducir un espectro amplio de la HP en la población general, se desarrollaron 2 modelos experimentales de HP crónica: un modelo pre-capilar, que representaría a los grupos clínicos 1 , 3, 4 y 5; y un modelo post-capilar, que caracterizaría al grupo clínico 2 (Clasificación revisada de la OMS).
Modelo de HP pre-capilar. El modelo de HP pre-capilar se generó mediante embolización arterial pulmonar con microesferas sintéticas de 300 mieras de diámetro (Sephadex G50 coarse; Pharmacia Biotech; Freiburg, Germany), una variante de un modelo previamente descrito (Bernd W. Bottiger, MD; Johann Motsch, MD; Joachim Dorsam, MD; UlfMieck, MD; Andre Gries, MD, forg Weimann, MD; and Eike Martin, MD. Inhaled Nitric Oxide Selectively Decreases Pulmonary Artery Pressure and Pulmonary Vascular Resistance Following Acute Massive Pulmonary Microembolism in Piglets. CHEST1996; 1 10: 1041-47)
El protocolo se inició en cerdos raza Large-White, especie Sus Scrofa, de 3 meses de vida («40 Kg de peso). Tras anestesia general y analgesia, y bajo monitorización cardiaca e intubación orotraqueal, se procedió a canular la arteria y vena femoral mediante punción percutánea en el laboratorio de hemodinámica cardiaca. A través del acceso venoso se colocó un catéter de Swan-Ganz en una de las ramas principales de la arteria pulmonar (AP), el cual se conectó a un monitor para el registro continuo de la PAP y para la cuantificación de la presión capilar pulmonar y del gasto cardiaco. La vía arterial permitió el registro continuo de la presión arterial sistémica. El acceso venoso sirvió para administrar las microesferas hacia la circulación arterial pulmonar. Se preparó una solución con 500 mg de microesferas en 200 mi de suero fisiológico y se administró la cantidad necesaria para alcanzar una PAP media mantenida >40 mmHg en aproximadamente 20 minutos. Este procedimiento se repitió de forma semanal (3-5 embolizaciones) hasta la generación de HP crónica (PAP media >25 mmHg en reposo). Los animales fueron seguidos durante 2 meses. Al finalizar el seguimiento los animales recibieron eutanasia y se extrajo el corazón para el análisis histológico. Las lesiones histopatológicas que hemos observado en el pulmón reproducen las evidenciadas en la HP arterial o HP tromboembólica crónica en humanos: proliferación de la íntima arterial con hipertrofia de la media y fibrosis perivascular, oclusiones vasculares, y lesiones complejas como aneurismas vasculares o lesiones plexiformes. Modelo de HP post-capilar.
El modelo de HP post-capilar se generó mediante el cerclaje quirúrgico no restrictivo de la vena pulmonar principal en lechones de 4 semanas de vida (aproximadamente 10 Kg de peso). Esta vena drena la sangre de ambos lóbulos pulmonares inferiores, que constituyen aproximadamente el 80% de la masa pulmonar. Con analgesia y anestesia general y bajo monitorización cardiaca e intubación orotraqueal, se localizaron mediante disección quirúrgica la vena yugular externa y la arteria carótida común derechas. A través del acceso venoso se introdujo el catéter de Swan-Ganz para la monitorización continua de la PAP, presión capilar pulmonar y gasto cardiaco. Asimismo, la vía arterial sirvió para la monitorización de la presión arterial sistémica durante la intervención quirúrgica. Mediante toracotomía lateral derecha a través del quinto espacio intercostal se realizó el cerclaje no restrictivo de la vena pulmonar principal mediante la colocación de una cinta de poliéster de 5 mm de ancho alrededor del vaso ajustada al diámetro en reposo del confluente venoso pulmonar justo antes de su entrada en la aurícula izquierda. Este método evitó causar edema agudo de pulmón post-quirúrgico puesto que la estenosis de la vena pulmonar no está presente inmediatamente tras la cirugía sino que progresa a medida que el animal crece. Se trata por tanto de un modelo de HP progresiva (la gravedad aumenta a lo largo del seguimiento). En nuestro estudio hemos observado HP significativa a las 4 semanas de la cirugía (PAP media= 35±5 mmHg), asociado a dilatación e hipertrofia del VD y sin mortalidad perioperatoria. Al finalizar el seguimiento los animales recibieron eutanasia y se extrajo el corazón para análisis histológico. Las lesiones histológicas que hemos observado reproducen las de la HP secundaria a cardiopatía izquierda o estenosis congénita de las venas pulmonares, e incluyen remodelado de los vasos arteriales y venosos dentro del parénquima pulmonar, proliferación de la íntima e hipertrofia de la media de la AP principal e hipertrofia clara de los miocardiocitos en el VD, donde además se evidencia aumento de fibrosis y desorganización miocárdica. Cateterismo cardiaco derecho
El estudio hemodinámico se realizó mediante cateterismo cardiaco derecho utilizando estrictamente la misma metodología que en humanos. Una vez generada la HP, se cuantificaron basalmente y tras la administración del agonista β3, los siguientes parámetros por duplicado: PAP, presión capilar pulmonar y presión de la aurícula derecha. La cuantificación del gasto cardiaco se realizó por la técnica de termodilución. Se realizaron 5 medidas y se consideró la media de 3 medidas tras excluir las determinaciones extremas superior e inferior. La presión telediastólica del ventrículo izquierdo se determinó mediante la colocación de un catéter pig-tail en el interior del ventrículo izquierdo a través de la arteria femoral. Las resistencias vasculares pulmonares se calcularon como la diferencia entre la PAP media y la presión telediastólica del ventrículo izquierdo, todo ello dividido por el gasto cardiaco y se expresó en unidades Wood.
Previamente al cateterismo cardiaco se realizó una ecocardiografía para confirmar la ausencia de valvulopatías significativas o cortocircuitos intracardiacos que pudieran invalidar las mediciones de gasto cardiaco mediante termodilución. Administración de los agonistas β3
Para evaluar el efecto de una dosis única de BRL 37344 (en forma de sal sódica) se administró en todos los casos 5 μg/Kg del fármaco diluido en suero fisiológico vía endovenosa. Esta dosis se estableció tras un estudio piloto destinado a seleccionar la dosis máxima que no generara afectación hemodinámica sistémica (para evitar posibles efectos secundarios). El efecto del fármaco se evaluó a los 10 minutos tras su administración en HP aguda y a los 20 minutos en HP crónica.
Para evaluar el efecto crónico de la administración del BRL 37344, una cohorte de animales con HP post-capilar fue aleatorizada a BRL 37344 o placebo (suero fisiológico). A todos los animales se les implantó una bomba osmótica (Alzet 2 mi) subcutánea acoplada a un catéter vascular introducido en la vena yugular interna. Aquellos animales aleatorizados a BRL 37344 recibieron una dosis de 10 μg/Kg/día durante 14 días. El cambio hemodinámico fue evaluado, de forma ciega, a las 2 semanas se seguimiento.
Para evaluar el efecto crónico del tratamiento con Mirabegron, se administró oralmente un comprimido de 50 mg cada 12h en todos los casos. La dosis fija para todos los animales se basó en dosis usadas en humanos para diferentes patologías (nunca HP pués nunca se ha testado en esta entidad) y que ha resultado en no efectos adversos. La dosis empleada para el tratamiento de la vegija neurógena es de 25 a 50 mg/día, mientras que en estudios diseñados para evaluar el efecto de este fármaco en insuficiencia cardiaca (ver "Beta 3 Agonist Treatmente in Heart Failure (Beat-HF) NCT01876433") la dosis inical prevista es de 25 mg/12 horas titulándose hasta un máximo de 150 mg/12 horas. La dosis de 50 mg/12h pretende ser una dosis promedio fácilmente extrapolable a los pacientes con la que se podría realizar un estudio de eficacia sabiendo que el perfil de efectos adversos es favorable. Análisis estadístico
Las variables continuas se expresan como media±SD y las cualitativas como frecuencia (%). La comparación entre los grupos de intervención de los cambios en las variables, calculadas como la diferencia entre el valor post y pre-tratamiento (tanto en HP aguda como crónica), se realizó mediante el test de Wilcoxon. La evaluación del efecto de una dosis única del agonista β3 sobre los parámetros hemodinámicos en HP crónica se realizó mediante el test T de Student o Wilcoxon para datos apareados, según la distribución de las variables. Se consideró significativo un valor de P<0.05.
Resultados
1. Efecto de una dosis única de BRL37344 en HP aguda secundaria a embolismo pulmonar.
Las características básales de los animales tras la embolización pulmonar no difirieron entre los grupos aleatorizados al agonista β3 BRL37344 (5 g/Kg) o placebo (Tabla 1). Tabla 1 : Características básales post-embolización pulmonar de los animales aleatorizados a BRL37344 o suero fisiológico.
Grupo Grupo con
control BRL37344 P (N=5) (N=5)
Peso (Kg) 29.2±1.4 28.4±3.8 0.69
Saturación 02 (%) 90.4±5.3 89.6±5.0 0.69
Frecuencia cardiaca (Ipm) 98.2±13.3 100.2±13.9 0.69
Presión arterial media (mmHg) 91.4±10.9 91.2±15.3 1.00
Presión arterial pulmonar media (mmHg) 42.8±4.6 44.4±4.8 0.42 Gasto cardiaco (L/min) 3.5±0.8 2.8±0.5 0.22
Resistencias vasculares pulmonares
1 1.0±3.6 14.2±2.7 0.22 (UW)
A los 10 minutos de su administración, el grupo tratado con BRL37344 presentó una reducción significativa de la PAPm (-13.0±4.5 vs. -3.8±4.2; p=0.008), RVP (-6.5±2.4 vs. -0.4±1.3; p=0.008) e incremento del GC (0.62±0.53 vs. -0.20±0.31 ; p=0.008). En la Figura 1 se muestran los valores individuales de estos 3 parámetros. No se observaron diferencias significativas en la variación de la FC (-4.4±14.1 vs. -3.0±7.1 ; p=0.84) o presión arterial sistémica media (-4.6±8.0 vs. 1.0±7.4; p=0.31).
2. Efecto de una dosis única de BRL 37344 en HP crónica pre y postcapilar.
En HP crónica post-capilar (aquella que se asocia a cardiopatía), la administración del agonista selectivo β3 adrenérgico BRL 37344 se asoció con una reducción del 30% de la PAP media (Figura 2). La PAP media disminuyó de 37.6±9.8 a 28.8±9.8 mmHg (p<0.001). Asimismo, se observó una reducción del 23% de la presión pulmonar sistólica (50.6±15.5 a 38.9±9.9 mmHg, p<0.001).
Asimismo, la administración del agonista se asoció a un aumento del 18% del gasto cardiaco (3.29±0.9 a 3.90±1.5 L/min, p=0.07), una reducción del 36% de las resistencias vasculares pulmonares (10.0±4.3 a 6.4±3.2 unidades Wood, p=0.002) y un aumento de la saturación de oxígeno del 3.2% (90.88±2.64 a 93.75±3.01 %, p=0.001).
Finalmente, tras la administración del agonista selectivo β3 adrenérgico no se observaron cambios significativos en la presión arterial sistémica (85.7±13.9 a 79.9±6.9 mmHg, p=0.1 1), ni en la frecuencia cardiaca (83.8±21.1 a 87.8±16.8 Ipm, p=0.20).
De forma similar, en el modelo de HP crónica precapilar, la administración del agonista selectivo β3 adrenérgico BRL 37344 se asoció con una disminución del 32% de la PAP media (29.5±2.1 a 20.0±5.7 mmHg), una reducción del 25% de la PAP sistólica (37.5±6.4 a 28.0±8.5 mmHg) y un aumento de la saturación de oxígeno del 2%, sin cambios significativos en la presión arterial sistémica y en la frecuencia cardiaca (Figura 3).
3. Efecto del tratamiento crónico endovenoso con BRL37344 en HP crónica postcapilar: estudio experimental aleatorizado ciego.
Se generó HP crónica en 8 cerdos mediante estenosis quirúrgica del confluente venoso pulmonar inferior tal y como se describe anteriormente. Los animales fueron aleatorizados a BRL37344 (10 μg/Kg/día) vs. suero fisiológico durante 14 días, administrados mediante bombas osmóticas ALZET® acopladas a un catéter insertado en la vena yugular. Pre y post tratamiento se realizó un cateterismo cardiaco derecho.
Las características básales de los animales tras la embolización pulmonar no difirieron entre los grupos aleatorizados al agonista β3 BRL37344 o placebo (Tabla 2).
Tabla 2: Características básales de los animales con HP crónica aleatorizados a tratamiento crónico con BRL37344 o suero fisiológico, mediante bombas osmóticas.
Grupo control Grupo con
P
(N=4) BRL37344 (N=4)
Peso (Kg) 46.1 ±9.8 48.5±10.3 0.75
Saturación 02 (%) 95.0±1.2 89.0±6.3 0.16
Frecuencia cardiaca (Ipm) 73.5±9.6 75.8±4.6 0.69
Presión arterial media (mmHg) 90.5±10.9 93.0±9.1 0.74
Presión arterial pulmonar media
34.3±7.9 33.7±3.6 0.90 (mmHg)
Gasto cardiaco (L/min) 5.4±1.3 5.7±0.9 0.73
Resistencias vasculares
4.6±4.1 4.8±1.2 0.93 pulmonares (UW)
Volumen telediastólico del VD
95.1 ±19.7 108.7±7.4 0.25 (ml/m2)
Volumen telesistólico del VD
37.9±17.7 47.4±7.9 0.37 (ml/m2)
Fracción de eyección del VD (%) 61.4±9.9 56.5±5.0 0.42 Masa del VD (g/m2) 28.6±10.8 27.0±3.3 0.80
A los 14 días, la terapia crónica con el agonista β3 BRL37344 produjo una reducción significativa de las resistencias vasculares pulmonares (RVP) comparado con placebo (-1.2±1.6 vs. +1.3±1.2 WU, p=0.042, Figura 4). No se observaron diferencias significativas en el cambio de la presión arterial sistémica media (2.3±6.9 vs. -4.3±7.0 mmHg, p=0.25) o de la frecuencia cardiaca (-8.2±15.1 vs. 3.0±28.2 Ipm; p=0.49) entre el grupo tratado con el agonista β3 y placebo.
4. Efecto del tratamiento crónico oral con Mirabegron en HP crónica postcapilar: estudio experimental aleatorizado ciego.
Otra cohorte de animales con HP crónica postcapilar fueron aleatorizados a terapia crónica durante 14 días con Mirabegron (Myrbetriq® 50 mg/12h) o placebo. Pre y post tratamiento se realizó un cateterismo cardiaco derecho. En un análisis intermedio (N=4), a los 14 días se observó una reducción de las RVP en el grupo tratado con el agonista β3 comparado con un incremento de las RVP en el grupo control (Figura 5).
5. Inmunofluorescencia de la arteria pulmonar humana. Se obtuvieron muestras de arteria pulmonar principal de un donante y receptor de trasplante cardiaco. Se utilizaron 2 anticuerpos primarios específicos para los receptores β3 (CAPG y MAPW). Como fluoroforos se utilizaron DAPI que tiñe los núcleos en azúl y el anticuerpo secundario AF647 que reconoce al anticuerpo primario y lo tiñe en rojo. Se utilizó un microscopio confocal Zeiss LSM700.
Tanto en la AP principal del donante como del receptor se evidenció la presencia de receptores β3 adrenérgicos en la túnica media y endotelio. Los resultados fueron replicados con 2 anticuerpos anti^3 específicos (Figura 6). Discusión
En un espectro amplio de HP crónica, el tratamiento con agonistas β3 produjo una reducción significativa de la PAP y de las resistencias vasculares pulmonares. Estos efectos se observaron sin encontrar cambios significativos de la presión arterial sistémica o de la frecuencia cardiaca, lo cual sugiere que los posibles efectos secundarios perjudiciales sobre la circulación sistémica son muy bajos (en comparación a otros vasodilatadores empleados en esta enfermedad).
Asimismo se observó que en una situación de incremento brusco de la presión pulmonar la administración de BRL 37344 produce una reducción aguda muy importante de la PAP, lo que sugiere que los agonistas selectivos β3 pueden ser de utilidad en el escenario del tromboembolismo pulmonar agudo, una emergencia vital para la cual se dispone de escasas alternativas terapéuticas.
Por todo ello se puede concluir que la administración de agonistas selectivos beta-3 adrenérgicos representa un tratamiento eficaz para la HP de diferente etiología, tanto aguda como crónica.

Claims

REIVINDICACIONES
Compuesto agonista selectivo de receptores beta-3 adrenérgicos para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión pulmonar.
Compuesto según la reivindicación 1 en el que dicho agonista selectivo se selecciona entre los siguientes compuestos:
- BRL 37344
- CL 316243
- AZ 002
- BMS 187257
- L-755507
- L-750355
- FR-149175
- GW427353 (Solabegron)
- YM178 (Mirabegron)
- CR 5861 1
- SR 5861 1 A (Amibegron)
- SR 59104A
- SR 591 19A
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuesto según la reivindicación 1 en el que dicho agonista selectivo es una feniletanolamina.
Compuesto según la reivindicación 3 en el que dicho agonista selectivo compuesto con la siguiente fórmula general:
Figure imgf000027_0001
en la que representa hidrógeno o halógeno y R2 es aralquilo opcionalmente sustituido o un radical seleccionado entre:
Figure imgf000028_0001
5. Compuesto según la reivindicación 4 en el que R^ es cloro en posición meta.
6. Compuesto según la reivindicación 4 en el que R2 es un radical 1-metil-2- feniletilo opcionalmente sustuido en el fenilo.
7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que dicho agonista selectivo se selecciona entre CL 316243 y BRL 37344, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que dicho agonista selectivo es BRL 37344 en forma de sal sódica.
9. Compuesto según la reivindicación 4 en el que R^ es hidrógeno.
10. Compuesto según la reivindicación 4 en el que R2 es un radical 2-feniletilo opcionalmente sustituido en el fenilo.
1 1. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 en el que el agonista selectivo es YM178 (Mirabegron) o una sal del mismo.
12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 en el que dicho agonista selectivo se selecciona entre GW427353 (Solabegron) y SR 5861 1 A (Amibegron), o sus sales farmacéuticamente aceptables.
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