KR20230163511A

KR20230163511A - 미분화된 솔라베그론 조성물 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20230163511A
Application number: KR1020237037234A
Authority: KR
Inventors: 주니어 레이몬드 이. 스티븐스; 데일 베니호프
Original assignee: 비3에이알 테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2021-03-31
Filing date: 2022-03-31
Publication date: 2023-11-30
Also published as: CN117529310A; EP4313019A1; CA3212587A1; TW202339709A; AU2022249315A1; IL306032A; JP2024513830A; WO2022213103A1

Abstract

본 명세서는 과민성 방광을 치료하기 위한 조성물 및 치료방법을 개시한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화된 솔라베그론 입자는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 투여는 1일 2회이다.

Description

미분화된 솔라베그론 조성물 및 사용 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2021년 3월 31일자로 출원되고 발명의 명칭이 “미분화된 솔라베그론 조성물 및 사용 방법”인 미국 가출원 63/168,817에 대한 우선권 및 그 이익을 주장하며, 이의 전문은 본 명세서에 참조로 통합된다.

요약

본 명세서는 경구 투여 가능한 고형 약학적 조성물 및 상기 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 과민성 방광을 치료하기 위한 방법을 개시한다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 75mg 내지 약 125mg의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 부형제는 필러, 붕해제, 바인더, 습윤제, 윤활제, 및 유동화제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 부형제는 만니톨, 폴록사머 188, 메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 및 폴리비닐 알코올, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 부형제는 수크로스, 밀 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 탈크, 유당 일수화물, 탄산칼슘, 이산화티탄, 스테아르산, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜 8000, 콜로이드성 이산화규소, 산화철(Ⅲ), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 백납, 마그네슘 스테아레이트, 및 카르나우바 왁스 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 부형제는 콜로이드성 무수 실리카, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트, 미세결정성 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트(pH 3.0 내지 5.0), 스테아르산, 및 이산화티탄 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 항무스카린제, 알파 아드레날린 수용체 차단제, 보툴리눔 독소, 퓨린성 물질, 칸나비노이드, 일시적 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제, 프로스타글란딘, 경피적 경골 신경 자극제, 천골 신경 자극제, 5-알파 환원효소 억제제, 포스포디에스터라아제-5 억제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 추가 치료제를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 트로스피움 또는 톨테로딘으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 추가 치료제를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 또는 분말이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출형 조성물, 변형된 방출형 조성물, 또는 이들의 조합이다.

본 명세서의 실시형태는 약 75mg 내지 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가지는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 대해 기술한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출형 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 투여는 1일 2회이다. 일부 실시형태에서, 상기 과민성 방광의 하나 또는 그 이상의 증상은 절박뇨의 빈도 증가, 야뇨증, 배뇨 빈도 증가 및 요실금, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 치료방법은 항무스카린제, 알파 아드레날린 수용체 차단제, 보툴리눔 독소, 퓨린성 물질, 칸나비노이드, 일시적 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제, 프로스타글란딘, 경피적 경골 신경 자극제, 천골 신경 자극제, 5-알파 환원효소 억제제, 포스포디에스터라아제-5 억제제, 베타-3 아드레날린 수용체 작용제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 추가 치료제는 항무스카린제이다. 일부 실시형태에서, 상기 항무스카린제는 트로스피움 또는 톨테로딘이다.

본 발명의 실시형태는 약 50mg 내지 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 솔라베그론의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가지는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 과민성 대장증후군 및 유사한 위장 장애의 치료방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출형 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 투여는 1일 2회이다.

본 발명의 실시형태는 약 50mg 내지 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가지는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 염증성 장 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출형 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 투여는 1일 2회이다.

본 발명의 실시형태는 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 목표 AUC₄₈을 약 17,000 ng.hr/mL 내지 약 23,000 ng.hr/mL 달성한다. 일부 실시형태에서, 상기 치료적 유효량은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론이며, 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 치료적 유효량은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론이며, 1일 1회 투여된다.

본 발명의 실시형태는 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 목표 AUC₄₈을 약 14,000 ng.hr/mL 내지 약 29,000 ng.hr/mL 달성한다. 일부 실시형태에서, 상기 치료적 유효량은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론이며, 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 치료적 유효량은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론이며, 1일 1회 투여된다.

도 1은 미분화되지 않은 75mg의 솔라베그론 정제 조성물의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 2는 미분화되지 않은 100mg의 솔라베그론 정제 조성물의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 3은 미분화되지 않은 125mg의 솔라베그론 정제 조성물의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 4는 미분화되지 않은 175mg의 솔라베그론 정제 조성물의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 5A 및 도 5B는 미분화된 125mg의 솔라베그론 정제 조성물의 예시적인 용해 프로파일(A) 및 각 시점에서 그에 상응하는 값(B)을 나타낸다.
도 6A 및 도 6B는 미분화된 175mg의 솔라베그론 정제 조성물의 예시적인 용해 프로파일(A) 및 각 시점에서 그에 상응하는 값(B)을 나타낸다.
도 7은 미분화되지 않은 및 미분화된 125mg의 솔라베그론 정제의 용해 프로파일의 비교한 것이다.
도 8은 미분화되지 않은 및 미분화된 175mg의 솔라베그론 정제의 용해 프로파일의 비교한 것이다.
도 9A 및 도 9B는 실시예 5의 Phase 2b 임상 연구에 사용된 미분화된 솔라베그론의 효능 데이터를 나타낸다.
도 10은 미분화되지 않은 솔라베그론 125mg과 미분화된 솔라베그론 125mg의 임상 효능을 비교한 것이다. 임상적으로 의미있는 개선은 현재 β3 치료제인 미르베트릭(Myrbetriq) 대비 15%-20% 개선이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 수치 바로 앞에 선행하는 용어 “약”은 본 명세서 본문에서 달리 명시되거나 그러한 해석과 일치하지 않는 한, 해당 수치의 플러스 또는 마이너스 10% 범위를 의미하며, 예를 들어, “약 50”은 45 내지 55를 의미하고, “약 25,000”은 22,500 내지 27,500을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “작용제”는 그 존재가 수용체에 대해 자연적으로 발생하는 리간드의 존재로 인해 야기되는 생물학적 활성과 동일한 수용체의 생물학적 활성을 야기하는 화합물을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 “투여하다”, “투여하는” 또는 “투여”는 화합물(예, 솔라베그론) 또는 그 화합물(예, 솔라베그론)의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 직접적으로 대상체에게 투여하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 “b.i.d.”는 1일 2회를 의미한다(라틴어 bis in die로부터 유래).

“함유하는” 또는 “특징을 갖는”과 동의어인 용어 “포함하는”은 포괄적이거나 개방적이며, 언급되지 않은 추가적인 성분 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 이와 대조적으로, 전이구 “~로 구성되는”은 청구항에서 구체화되지 않은 임의의 요소 단계, 또는 성분을 배제한다. 전이구 “~로 필수적으로 구성되는”은 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 주지 않는 특정 물질 또는 단계로 청구항의 범위를 제한한다. 용어 “포함하는”이 전이구로 사용되는 실시형태 또는 청구항에서, 그러한 실시형태는 용어 “포함하는”을 용어 “~로 구성되는” 또는 “~로 필수적으로 구성되는”으로 대체하는 것으로 구상될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “유도체”는 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용 가능한 염, 및 대사 물질을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “유효량”은 특정 질환 또는 병리학적 과정의 적어도 하나의 증상 또는 파라미터에 대해 측정 가능한 억제를 유발하는 양을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 출원에서의 조성물의 “치료적 유효량”이라는 용어는 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비율로 치료 대상에게 치료적 효과를 부여하는 양이다. 치료적 효과는 객관적(즉, 특정 테스트 또는 마커에 의해 측정 가능)이거나 주관적(즉, 대상자가 효과를 나타내거나 느끼거나 의사가 변화를 관찰하는 것)일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “즉시 방출”은 짧은 시간 안에 활성 성분을 방출하는 약학적 조성물을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “변형된 방출”은 활성 성분을 즉각적으로 방출하지 않는 약학적 조성물을 의미하는 것으로, 예를 들어, 장기간에 걸쳐 지속적 또는 통제된 속도로 활성 성분을 방출하거나 투여 이후 지체 시간 이후 활성 성분을 방출하거나 즉시 방출 조성물과 선택적으로 결합되어 사용될 수 있다. 변형된 방출은 장기간의 방출, 지속적인 방출 및 지연된 방출을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “장기간의 방출” 또는 “지속적인 방출”은 투여 이후 장기간에 걸쳐 이용 가능한 약물을 만드는 제형이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “지연된 방출”은 투여 직후가 아닌 시점에 약물을 방출하는 제형이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 문구 “과민성 방광” 또는 “OAB”는 절박뇨, 빈뇨, 야뇨증, 의도치 않은 소변, 배뇨 빈도 증가 및 요실금을 포함하는 의학적 증상군을 의미한다. OAB를 가진 대상자는 이들 중상 중 하나 이상을 가질 수 있다.

“약학적으로 허용 가능한”이라는 문구는 일반적으로 안전하고 비독성인 것으로 간주되는 분자 실체 및 조성물을 의미한다. 특히, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 수송체, 희석제 또는 기타 부형제는 생리학적으로 허용 가능하고, 다른 성분들과 상용성이 있으며, 대상체에 투여했을 때 일반적으로 알레르기 또는 이와 유사한 뜻밖의 반응(예를 들어, 위장 장애, 현기증 등)을 일으키지 않는다. 바람직하게는 본 명세서에서 사용되는 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에서 승인하거나 미국에 등재된 것을 의미한다. 동물 및 더 구체적으로 인간에서 사용하기 위한 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전.

본 명세서에서 사용되는 “약학적으로 허용 가능한 염”이라는 문구는 포유류에 대한 사용이 안전하고 효과적이며 바람직한 생물학적 활성을 보유하는 본 발명에 따른 화합물의 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 제조방법에 따라 확인된 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 시트르산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 바이타르타르산염, 아스코브산염, 석신산염, 말레산염, 겐티스산염, 푸마르산염, 글루코산염, 글루카로네이트, 사카레이트, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모에이트(예를 들어, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프톨레이트) 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 특정 화합물은 다양한 아미노산과 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 적절한 염기성 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 철 및 디에탄올아민 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 또한 유기 아민과 같은 아민과 함께 형성된다. 적합한 아민의 예시로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다.

용어 ”대상체”, “개인” 또는 “환자”는 상호교환적으로 사용되고, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 인간 및 인간이 아닌 동물을 포함하도록 의도된다. 인간이 아닌 동물은 모든 척추동물, 예를 들어, 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소, 말, 닭, 양서류, 및 파충류와 같은 포유류 및 비포유류를 포함하고, 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소, 말과 같은 포유류가 바람직하다. 바람직한 대상체는 치료를 필요로 하는 인간을 포함한다. 상기 방법은 본 명세서에서 기술하는 질병이나 장애를 가지는 인간을 치료하는데 특히 적합하다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료제”는 대상체의 원하지 않은 상태 또는 질병을 치료, 퇴치, 개선, 예방 또는 향상하기 위해 사용되는 치료제를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료하다”, “치료된”, 또는 “치료하는”은 원하지 않는 생리적 상태, 장애 또는 질병으로부터 (부분적으로 또는 전체적으로)보호하거나 이의 진행을 늦추거나(예를 들어, 발병을 늦추거나 연기시킴), 또는 비정상적이거나 비정상이 될 수 있는 파라미터, 값, 기능, 또는 결과의 감소를 일부 또는 전체 회복하거나 또는 저해하는 것과 같은 유익하거나 바람직한 임상적 결과를 얻기 위한 것을 목적으로 하는 치료 및 예방적 또는 방지적 조치를 모두 의미한다. 본 발명의 목적상, 실제 임상적 증상의 즉각적 완화로 바뀌거나 상태, 장애 또는 질병의 강화 또는 개선으로 해석되는지 여부에 관계없이, 유익하거나 바람직한 임상적 결과에는 증상 완화; 상태, 장애 또는 질병의 정도 또는 활동력 또는 진행 속도의 감소; 상태, 장애 또는 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않는); 상태, 장애 또는 질병의 발병을 지연시키거나 진행을 늦추는 것; 상태, 장애 또는 질병의 상태의 개선; 및 완화(부분적 또는 전체적으로)가 포함되며, 이에 반드시 제한되는 것은 아니다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 중요한 반응을 이끌어낼 수 있는 것을 추구한다.

본 명세서에서 개시되는 “중량 퍼센트”는 조성물에 따라 중량 대 중량 퍼센트 또는 중량 대 부피 퍼센트일 수 있다.

과민성 방광(OAB)는 갑작스럽고 본의 아닌 방광 배뇨근의 수축으로 특징으로 하는 질환이다. 이는 방광에 소량의 소변만 함유되어 있을지라도 억제하기 어려운(절박뇨) 갑작스럽고 강력한 배뇨 욕구가 발생시킨다. 주요 증상은 절박성 요실금과 함께 또는 절박성 요실금 없이 갑작스러운 배뇨 충동(긴급)이고, 주로 빈뇨(1일 8회 이상 배뇨) 및 야뇨증(소변을 보기 위해 밤에 한번 이상 깨어나는 증상)와 관련이 있다. 소변 누출(배뇨 충동을 억제할 수 없는 것)과 연관되는 과민성 방광은 절박성 요실금이라고도 한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “절박뇨”는 OAB의 특징적인 증상으로 간주되고, 이는 미루기 어려운 갑작스럽고 강력한 배뇨 욕구이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “빈뇨” 또는 “배뇨 빈도”는 대상체의 배뇨 횟수를 의미하며, 만약 하루에 8회 이상 배뇨하는 경우 비정상적으로 간주된다. 이러한 빈도는 일반적으로 배뇨 일지에 소변 일지를 기록하여 관찰된다. 배뇨 횟수는 수면, 유체 섭취, 약물 치료에 따라 다양하고, 다른 요인과 일치하는 경우 7번까지는 정상적인 것으로 간주된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 “야뇨증”은 배뇨 욕구 때문에 수면을 방해 받는 것을 불평하는 증상이고, 빈뇨 요소와 유사하게 유사한 생활 방식과 의학적 요소에 의해 영향을 받는다. 개별적인 기상 이벤트는 비정상으로 간주되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “절박성 요실금”은 상기에서 기술한 것처럼 절박뇨를 느끼면서 명백한 이유 없이 발생하는 비자발적으로 소변이 흘러나오는 것을 특징으로 하는 요실금의 한 형태이다. 절박성 요실금은 패드 검사로 측정될 수 있고, 이는 연구 목적으로 종종 사용된다. 절박성 요실금을 치료하는 목적은 소변이 새는 횟수를 감소시키는데 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 “배뇨량”은 방광 용량의 척도로 사용된다. 해부학적으로, 기능적 방광 용량은 아동기[(연령+2) x 30mL]부터 성인기(300-600mL)까지 나이에 따라 증가한다. OAB를 치료시의 목적은 방광 용량 또는 배뇨량을 증가시키는 것이다. 배뇨량의 증가는 치료 효과에 대한 좋은 지표이다. 예를 들어, OAB 치료의 목적은 배뇨 빈도를 감소시키는 것이다. 이는 OAB 치료에 대한 종말점으로 간주되는 것 중 하나이다. 이에 따라, 만약 배뇨량이 증가하고 섭취량은 동일하다면, 배뇨 횟수(즉, 빈뇨)는 감소할 것이다.

일반적으로, 신장은 소변을 생성하여 방광으로 배출한다. 배뇨 과정 동안, 소변은 방광에서부터 요도를 통해 배출된다. 방광이 채워지면, 뇌로 전달된 구심성 신경 신호가 배뇨 욕구를 유발하고, 상기 신경 신호는 골반 기저근과 요도 근육(요도 괄약근 근육)의 이완을 조정한다. 방광 근육은 수축하여 소변을 밀어낸다(배뇨). 과민성 방광은 방광 내 소변량이 적을 때에도 방광의 근육이 비자발적으로 수축하기 시작하기 때문에 발생한다. 이러한 비자발적인 수축은 긴급한 배뇨 욕구를 느끼게 한다. 방광 내의 대략 300ml의 소변은 배뇨를 조절하도록 방광 근육을 유발하는 신경에 신호를 보낼 수 있다. 방광의 입구에서 괄약근의 자발적인 제어는 방광 내에 소변이 더 오랫동안 담겨 있도록 할 수 있다. 정상적인 성인 방광에는 최대 600ml의 소변이 담길 수 있다. OAB 환자의 경우 방광 용량은 일반적으로 낮다(<200ml).

OAB 치료 목표는 절박뇨의 빈도 감소, 야뇨증의 감소, 배뇨 빈도 감소, 요실금 감소, 배뇨량 증가, 배뇨후 잔류 부피 감소, 환자 보고 결과 개선 및 이들의 조합을 포함한다.

본 발명은 미분화된 솔라베그론 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체의 약학적 조성물, 및 과민성 방광을 치료하는 방법을 개시한다.

솔라베그론 (3'-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}에틸)아미노]바이페닐-3-카복실산)은 하기의 구조를 가지는 베타-3 아드레날린 수용체 작용제이다:

이는 미국 특허번호 6,251,925, 미국 특허번호 8,642,661, 미국 특허번호 9,907,767 및 PCT 출원번호 US2015/38583에 상세히 기술되어 있다.

일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 무정형, 양쪽성 이온 또는 유리 염기이다. 일 실시형태에서, 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 시트르산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 바이타르타르산염, 아스코브산염, 석신산염, 말레산염, 겐티스산염, 푸마르산염, 글루코산염, 글루카로네이트, 사카레이트, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모에이트(예를 들어, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프톨레이트) 염, 다양한 아미노산, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 철, 및 디에탄올아민, 아민, 예를 들어, 유기 아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 솔라베그론은 예를 들어, 나노입자, 결정성 고체, 무정형 고체, 다형체, 이온성 고체, 예를 들어, 양이온, 음이온 및 양쪽성 이온, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체, 및 현탁액과 같이 당업자에게 알려진 임의의 물리적 형태로 존재할 수 있다. 결정성 고체는 균일한 분자간 힘에 의해 서로 결합된 성분들이 규칙적으로 정렬된 배열을 가지는 반면, 무정형 고체의 성분은 규칙적인 배열로 정렬되어 있지 않다. 수화물은 적어도 하나의 물분자가 결정질 매트릭스에 혼입된 물질이다. 용매화물은 적어도 하나의 용매 분자가 그 결정질 매트릭스에 혼입된 물질이다. 다형체는 동일한 분자식과 결합된 원자의 순서를 가지는 분자들에 대해 서로 다른 결정 구조를 나타낸다. 입체이성질체는 동일한 분자식과 결합된 원자의 순서(구성)를 가지나, 공간에서의 원자의 3차원 방향만 다른 이성질체 분자이다. 일부 실시형태에서, 솔라베그론은 무정형 고체의 솔라베그론이다. 일부 실시형태에서, 솔라베그론은 솔라베그론 염산염이다. 일부 실시형태에서, 상기 솔라베그론은 양쪽성 이온 형태의 솔라베그론이다.

이론에 얽매이지 않고, 정제 제형에서 솔라베그론 활성 약학 성분(API)의 입자 크기를 30㎛로 감소시킨 결과, 30㎛ 이상의 솔라베그론 입자 크기를 가지는 정제와 비교할 때 증가한 AUC(24시간)와 같이 개선된 약동학이 관찰되었다. 이러한 관찰은 예상치 못한 놀라운 것이었고, 약학적 조성물의 솔라베그론의 입자 크기의 감소(미분화된)가 약동학에 미치는 영향을 증명하는 것이다.

미분화된 솔라베그론 조성물

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 미분화된 솔라베그론 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 유도체를 포함한다. 상기 미분화된 솔라베그론 입자는 평균 입자 크기가 약 0.1㎛ 내지 약 30㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 25㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 20㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 8㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 6㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 4㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 2㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 1㎛, 약 1㎛ 내지 약 10㎛, 약 1㎛ 내지 약 9㎛, 약 1㎛ 내지 약 8㎛, 약 1㎛ 내지 약 7㎛, 약 1㎛ 내지 약 6㎛, 약 1㎛ 내지 약 5㎛, 약 1㎛ 내지 약 4㎛, 약 2㎛ 내지 약 10㎛, 약 3㎛ 내지 약 10㎛, 약 4㎛ 내지 약 10㎛, 약 4㎛ 내지 약 8㎛, 약 5㎛ 내지 약 10㎛, 약 6㎛ 내지 약 10㎛, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 값을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화된 솔라베그론 입자는 약 0.1㎛, 약 0.2㎛, 약 0.3㎛, 약 0.4㎛, 약 0.5㎛, 약 0.6㎛, 약 0.7㎛, 약 0.8㎛, 약 0.9㎛, 약 1㎛, 약 2㎛, 약 3㎛, 약 4㎛, 약 5㎛, 약 6㎛, 약 7㎛, 약 8㎛, 약 9㎛, 약 10㎛, 약 11㎛, 약 12㎛, 약 13㎛, 약 14㎛, 약 15㎛, 약 16㎛, 약 17㎛, 약 18㎛, 약 19㎛, 약 20㎛, 약 21㎛, 약 22㎛, 약 23㎛, 약 24㎛, 약 25㎛, 약 26㎛, 약 27㎛, 약 28㎛, 약 29㎛, 및 약 30㎛의 하한; 및 약 30㎛, 약 29㎛, 약 28㎛, 약 27㎛, 약 26㎛, 약 25㎛, 약 24㎛, 약 23㎛, 약 22㎛, 약 21㎛, 약 20㎛, 약 19㎛, 약 18㎛, 약 17㎛, 약 16㎛, 약 15㎛, 약 14㎛, 약 13㎛, 약 12㎛, 약 11㎛, 약 10㎛, 약 9㎛, 약 8㎛, 약 7㎛, 약 6㎛, 약 5㎛, 약 4㎛, 약 3㎛, 약 2㎛, 약 1㎛, 약 0.9㎛, 약 0.8㎛, 약 0.7㎛, 약 0.6㎛, 약 0.5㎛, 약 0.4㎛, 약 0.3㎛, 약 0.2㎛ 및 약 0.1㎛의 상한 사이의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 구체적인 예는 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛의 입자 크기, 약 4㎛ 내지 약 8㎛의 입자 크기, 약 0.1㎛, 약 1㎛, 약 2㎛, 약 3㎛, 약 4㎛, 약 5㎛, 약 6㎛, 약 7㎛, 약 8㎛, 약 9㎛, 약 10㎛, 약 11㎛, 약 12㎛, 약 13㎛, 약 14㎛, 약 15㎛, 약 16㎛, 약 17㎛, 약 18㎛, 약 19㎛, 약 20㎛, 약 21㎛, 약 22㎛, 약 23㎛, 약 24㎛, 약 25㎛, 약 26㎛, 약 27㎛, 약 28㎛, 약 29㎛, 및 약 30㎛ 및 이들 수치 사이의 범위를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 내 적어도 99%의 솔라베그론 입자, 적어도 98%의 솔라베그론 입자, 적어도 97%의 솔라베그론 입자, 적어도 96%의 솔라베그론 입자, 적어도 95%의 솔라베그론 입자, 적어도 94%의 솔라베그론 입자, 적어도 93%의 솔라베그론 입자, 적어도 90%의 솔라베그론 입자, 적어도 85%의 솔라베그론 입자, 적어도 80%의 솔라베그론 입자, 적어도 75%의 솔라베그론 입자, 적어도 70%의 솔라베그론 입자, 적어도 60%의 솔라베그론 입자, 적어도 50% 또는 적어도 10%의 솔라베그론 입자는 입자 크기가 약 0.1㎛ 내지 약 30㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 25㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 20㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 8㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 6㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 4㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 2㎛, 또는 약 0.1㎛ 내지 약 1㎛, 약 1㎛ 내지 약 10㎛, 약 1㎛ 내지 약 9㎛, 약 1㎛ 내지 약 8㎛, 약 1㎛ 내지 약 7㎛, 약 1㎛ 내지 약 6㎛, 약 1㎛ 내지 약 5㎛, 약 1㎛ 내지 약 4㎛, 약 2㎛ 내지 약 10㎛, 약 3㎛ 내지 약 10㎛, 약 4㎛ 내지 약 10㎛, 약 5㎛ 내지 약 10㎛, 약 6㎛ 내지 약 10㎛, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 값을 가진다. 구체적인 예는, 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛, 약 4㎛ 내지 약 8㎛, 약 0.1㎛, 약 1㎛, 약 2㎛, 약 3㎛, 약 4㎛, 약 5㎛, 약 6㎛, 약 7㎛, 약 8㎛, 약 9㎛, 약 10㎛, 약 11㎛, 약 12㎛, 약 13㎛, 약 14㎛, 약 15㎛, 약 16㎛, 약 17㎛, 약 18㎛, 약 19㎛, 약 20㎛, 약 21㎛, 약 22㎛, 약 23㎛, 약 24㎛, 약 25㎛, 약 26㎛, 약 27㎛, 약 28㎛, 약 29㎛, 약 30㎛, 및 이들 수치 사이의 범위를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 내 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%(D90)는 입자 크기가 약 0.1㎛ 내지 약 30㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 25㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 20㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 8㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 6㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 4㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 2㎛, 또는 약 0.1㎛ 내지 약 1㎛, 약 1㎛ 내지 약 10㎛, 약 1㎛ 내지 약 9㎛, 약 1㎛ 내지 약 8㎛, 약 1㎛ 내지 약 7㎛, 약 1㎛ 내지 약 6㎛, 약 1㎛ 내지 약 5㎛, 약 1㎛ 내지 약 4㎛, 약 2㎛ 내지 약 10㎛, 약 3㎛ 내지 약 10㎛, 약 4㎛ 내지 약 10㎛, 약 5㎛ 내지 약 10㎛, 또는 약 6㎛ 내지 약 10㎛, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 값을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 내 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%(D90)는 입자 크기가 약 0.1㎛, 약 0.2㎛, 약 0.3㎛, 약 0.4㎛, 약 0.5㎛, 약 0.6㎛, 약 0.7㎛, 약 0.8㎛, 약 0.9㎛, 약 1㎛, 약 2㎛, 약 5㎛, 약 8㎛, 약 10㎛, 약 13㎛, 약 15㎛, 약 18㎛, 약 20㎛, 약 23㎛, 약 25㎛, 약 28㎛, 및 약 30㎛의 하한; 및 약 30㎛, 약 28㎛, 약 23㎛, 약 20㎛, 약 18㎛, 약 15㎛, 약 13㎛, 약 10㎛, 약 8㎛, 약 5㎛, 약 3㎛, 약 1㎛, 약 0.9㎛, 약 0.8㎛, 약 0.7㎛, 약 0.6㎛, 약 0.5㎛, 약 0.4㎛, 약 0.3㎛, 약 0.2㎛ 및 약 0.1㎛의 상한 사이의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 구체적인 예는, 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛, 약 4㎛ 내지 약 8㎛, 약 0.1㎛, 약 1㎛, 약 2㎛, 약 3㎛, 약 4㎛, 약 5㎛, 약 6㎛, 약 7㎛, 약 8㎛, 약 9㎛, 약 10㎛, 약 11㎛, 약 12㎛, 약 13㎛, 약 14㎛, 약 15㎛, 약 16㎛, 약 17㎛, 약 18㎛, 약 19㎛, 약 20㎛, 약 21㎛, 약 22㎛, 약 23㎛, 약 24㎛, 약 25㎛, 약 26㎛, 약 27㎛, 약 28㎛, 약 29㎛, 약 30㎛, 및 이들 수치 사이의 범위를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 내 솔라베그론 입자의 적어도 50%(D50)는 입자 크기가 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 9㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 8㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 7㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 6㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 5㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 4㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 3㎛, 약 0.1㎛ 내지 약 2㎛, 또는 약 0.1㎛ 내지 약 1㎛, 약 1㎛ 내지 약 5㎛, 약 1㎛ 내지 약 4㎛, 약 1㎛ 내지 약 3㎛, 약 2㎛ 내지 약 5㎛, 약 2㎛ 내지 약 4㎛, 약 3㎛ 내지 약 4㎛, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 값을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물 내 솔라베그론 입자의 적어도 50%(D50)는 입자 크기가 약 0.1㎛, 약 0.2㎛, 약 0.3㎛, 약 0.4㎛, 약 0.5㎛, 약 0.6㎛, 약 0.7㎛, 약 0.8㎛, 약 0.9㎛, 약 1㎛, 약 2㎛, 약 5㎛, 약 8㎛, 약 10㎛, 약 13㎛, 약 15㎛, 약 18㎛, 약 20㎛, 약 23㎛, 약 25㎛, 약 28㎛, 및 약 30㎛의 하한; 및 약 30㎛, 약 28㎛, 약 23㎛, 약 20㎛, 약 18㎛, 약 15㎛, 약 13㎛, 약 10㎛, 약 8㎛, 약 5㎛, 약 3㎛, 약 1㎛, 약 0.9㎛, 약 0.8㎛, 약 0.7㎛, 약 0.6㎛, 약 0.5㎛, 약 0.4㎛, 약 0.3㎛, 약 0.2㎛ 및 약 0.1㎛의 상한 사이의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 구체적인 예는, 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛, 약 4㎛ 내지 약 8㎛, 약 0.1㎛, 약 1㎛, 약 2㎛, 약 3㎛, 약 4㎛, 약 5㎛, 약 6㎛, 약 7㎛, 약 8㎛, 약 9㎛, 약 10㎛, 약 11㎛, 약 12㎛, 약 13㎛, 약 14㎛, 약 15㎛, 약 16㎛, 약 17㎛, 약 18㎛, 약 19㎛, 약 20㎛, 약 21㎛, 약 22㎛, 약 23㎛, 약 24㎛, 약 25㎛, 약 26㎛, 약 27㎛, 약 28㎛, 약 29㎛, 약 30㎛, 및 이들 수치 사이의 범위를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 미분화된 솔라베그론은 약 7㎛ 내지 약 10㎛의 D95; 약 6㎛ 내지 약 8㎛의 D90; 약 3㎛ 내지 약 4㎛의 D50; 약 0.8㎛ 내지 약 1.3㎛의 D10; 및 이들의 임의의 조합을 가진다.

일부 실시형태에서, 상기 미분화된 솔라베그론은 약 7㎛ 내지 약 10㎛의 D95; 및 약 6㎛ 내지 약 8㎛의 D90을 가진다.

일부 실시형태에서, 상기 미분화된 솔라베그론은 약 7㎛ 내지 약 10㎛의 D95; 및 약 3㎛ 내지 약 4㎛의 D50을 가진다.

일부 실시형태에서, 상기 미분화된 솔라베그론은 약 7㎛ 내지 약 10㎛의 D95; 약 0.8㎛ 내지 약 1.3㎛의 D10 및 이들의 임의의 조합을 가진다.

일부 실시형태에서, 상기 미분화된 솔라베그론은 약 6㎛ 내지 약 8㎛의 D90; 및 약 3㎛ 내지 약 4㎛의 D50을 가진다.

일부 실시형태에서, 상기 미분화된 솔라베그론은 약 6㎛ 내지 약 8㎛의 D90 및 약 0.8㎛ 내지 약 1.3㎛의 D10을 가진다.

일부 실시형태에서, 상기 미분화된 솔라베그론은 약 3㎛ 내지 약 4㎛의 D50; 및 약 0.8㎛ 내지 약 1.3㎛의 D10을 가진다.

일부 실시형태에서, 상기 미분화된 솔라베그론은 하기와 같은 입자 크기 분포 또는 이들의 임의의 조합을 가진다:

일부 실시형태에서, 상기 미분화된 솔라베그론은 하기와 같은 입자 크기 분포를 가진다:

일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체의 유효량은 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 105mg, 약 110mg, 약 115mg, 약 120mg, 약 125mg, 약 130mg, 약 135mg, 또는 약 140mg이다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체의 유효량은 약 50mg 내지 약 140mg, 약 50mg 내지 약 130mg, 약 50mg 내지 약 125mg, 약 50mg 내지 약 110mg, 약 50mg 내지 약 100mg, 약 50mg 내지 약 90mg, 약 50mg 내지 약 80mg, 약 50mg 내지 약 75mg, 또는 약 50mg 내지 약 60mg, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 값이다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체의 유효량은 약 75mg 내지 약 125mg이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체의 유효량은 약 100mg 내지 약 125mg이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체의 유효량은 약 100mg이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체의 유효량은 약 125mg이다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체의 유효량은 상기 조성물 총 중량의 약 20 중량% 내지 약 60 중량%, 약 20 중량% 내지 약 50 중량%, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 값이다.

미분화되지 않은 솔라베그론 조성물

미분화되지 않은 솔라베그론은 평균 입자 크기가 30㎛ 이상, 40㎛ 이상, 50㎛ 이상, 60㎛ 이상, 70㎛ 이상, 80㎛ 이상, 90㎛ 이상, 100㎛ 이상 및 이들 수치범위 사이의 임의의 값인 솔라베그론이다. 일부 실시형태에서, 미분화되지 않은 솔라베그론은 30㎛ 이상, 40㎛ 이상, 50㎛ 이상, 60㎛ 이상, 70㎛ 이상, 80㎛ 이상, 90㎛ 이상, 100㎛ 이상 및 이들 수치범위 사이의 임의의 값인 D90을 가진다.

미분화되지 않은 솔라베그론의 예는 하기와 같은 입자 크기 분포를 가진다:

일부 실시형태에서, 상기 조성물은 미분화되지 않은 솔라베그론을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 미분화되지 않은 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체의 유효량은 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 105mg, 약 110mg, 약 115mg, 약 120mg, 약 125mg, 약 130mg, 약 135mg, 또는 약 140mg이다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 미분화되지 않은 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체의 유효량은 약 50mg 내지 약 140mg, 약 50mg 내지 약 130mg, 약 50mg 내지 약 125mg, 약 50mg 내지 약 110mg, 약 50mg 내지 약 100mg, 약 50mg 내지 약 90mg, 약 50mg 내지 약 80mg, 약 50mg 내지 약 75mg, 또는 약 50mg 내지 약 60mg, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 값이다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 미분화되지 않은 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체의 유효량은 상기 조성물 총 중량의 약 20 중량% 내지 약 60 중량%, 약 20 중량% 내지 약 50 중량%, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 값이다.

추가 치료제

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 항무스카린제, 알파 아드레날린 수용체 차단제, 보툴리눔 독소, 퓨린성 물질, 칸나비노이드, 일시적 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제, 프로스타글란딘, 경피적 경골 신경 자극제, 천골 신경 자극제, 5-알파 환원효소 억제제, 포스포디에스터라아제-5 억제제, 베타-3 아드레날린 수용체 작용제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 더 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 항무스카린제는 톨테로딘, 옥시부티닌, 트로스피움, 솔리페나신, 다리페나신, 프로피베린, 페소테로딘, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 항무스카린제는 톨테로딘 또는 트로스피움이다. 일부 실시형태에서, 상기 항무스카린제는 톨테로딘이다. 일부 실시형태에서, 상기 항무스카린제는 트로스피움이다.

일부 실시형태에서, 알파 아드레날린 수용체 차단제는 탐스로신, 알푸조신, 및 실로도신 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 5-알파 환원효소 억제제는 피나스테라이드, 두타스테라이드, 에프리스테라이드, 알파트라디올, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 포스포디에스터라아제-5 억제제는 실데나필, 타다라필, 바데나필, 유데나필, 아바나필 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 미라베그론, 아미베그론, 리토베그론, 비베그론, L-742,791. L-796,568, TRK-380, LY-368,842, Ro40-2148, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 부형제

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다. 상기 조성물에 존재할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예는 충전제/부형제, 용매/공용매, 보존제, 항산화제, 현탁화제, 계면활성제, 소포제, 완충제, 킬레이트제, 감미료, 향미제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제, 윤활제, 충전제, 습윤제, 유동화제, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물에 존재할 수 있는 예시적인 충전제는 셀룰로오스 및 미세결정성 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 건조 전분, 가수분해된 전분 및 옥수수 전분과 같은 전분 유도체와 같은 전분; 사이클로덱스트린; 분당 및 유당, 만니톨, 수크로스 및 솔비톨과 같은 당알콜과 같은 당류; 수산화 알루미늄 겔, 침전 탄산칼슘, 탄산염, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 이염기성 인산칼슘과 같은 무기 충전제; 및 염화나트륨, 이산화규소, 이산화 티타늄, 산화티타늄, 이인산칼슘 이수화물, 황산칼슘, 알루미나, 카올린, 탈크, 또는 이들의 조합을 포함한다. 충전제는 상기 조성물 총 중량의 약 20중량% 내지 약 65중량%, 약 20중량% 내지 약 50중량%, 약 20중량% 내지 약 40중량%, 약 45중량% 내지 약 65중량%, 약 50중량% 내지 약 65중량%, 또는 약 55중량% 내지 약 65중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물에 존재할 수 있는 예시적인 붕해제는 전분, 알긴산, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카멜로스 나트륨, 칼륨 또는 나트륨 전분 글리콜산염, 점토, 셀룰로오스, 전분, 검과 같은 가교된 고분자, 또는 이들의 조합을 포함한다. 붕해제는 상기 조성물 총 중량의 약 1중량% 내지 약 10중량%, 약 1중량% 내지 약 9중량%, 약 1중량% 내지 약 8중량%, 약 1중량% 내지 약 7중량%, 약 1중량% 내지 약 6중량%, 또는 약 1중량% 내지 약 5중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 결합제를 포함하는데, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 및 하이드로프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 옥수수 전분, 전호화 전분 및 히드록시프로필 전분과 같은 전분; 아카시아, 트라가칸트, 알긴산 나트륨과 같은 왁스 및 천연 및 합성 고무; 폴리메타크릴레이트 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 고분자; 및 포비돈, 덱스트린, 풀루란, 한천, 젤라틴, 트라가칸트, 마크로골, 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것이 아니다. 결합제는 상기 조성물 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 5중량%, 약 0.5중량% 내지 약 4중량%, 약 0.5중량% 내지 약 3중량%, 약 0.5중량% 내지 약 2중량%, 또는 약 0.5중량% 내지 약 1중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 습윤제를 포함하는데, 상기 습윤제는 올레산, 모노스테아르산 글리세린, 소르비탄 모노-올레산염, 소르비탄 모노라우르산염, 트리에탄올아민 올레산염, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레산염, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우르산염, 올레산 나트륨, 라우릴 황산나트륨, 폴록사머, 폴록사머 188. 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리솔베이트, 세틸 알코올, 글리세롤 지방산 에스테르(예, 트리아세틴, 글리세롤 모노스테아린산염 등), 폴리옥시메틸렌 스테아린산염, 라우릴 황산 나트륨, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 염화 벤잘코늄, 폴리에톡시화된 피마자유, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것이 아니다. 습윤제는 상기 조성물 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 1중량%, 약 0.1중량% 내지 약 2중량%, 약 0.1중량% 내지 약 3중량%, 약 0.1중량% 내지 약 4중량%, 또는 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 윤활제를 포함하는데, 상기 윤활제는 스테아르산, 마그네슘 스테아르산염, 수산화칼슘, 탈크, 옥수수 전분, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 알칼리-금속 및 알칼리토금속염, 왁스, 붕산, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 올레산 나트륨, 베헤산 글리세린, 팔미토스테아린산 글리세린, 벤조산 글리세린, 라우릴 황산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것이 아니다. 윤활제는 상기 조성물 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 약 0.1중량% 내지 약 4중량%, 약 0.1중량% 내지 약 3중량%, 약 0.1중량% 내지 약 2중량%, 또는 약 0.1중량% 내지 약 1중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 유동화제를 포함하는데, 상기 유동화제는 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 라우릴 황산 나트륨, 천연 전분 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 유동화제는 상기 조성물 총 중량의 약 0.05중량% 내지 약 1중량%, 약 0.05중량% 내지 약 0.9중량%, 약 0.05중량% 내지 약 0.8중량%, 약 0.05중량% 내지 약 0.5중량%, 또는 약 0.05중량% 내지 약 0.1중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재할 수 있는 예시적인 완충제는 글루코산염, 락트산염, 시트르산염, 아세트산염, 인산염, 벤조산염, 탄산염 또는 이들의 조합을 포함한다. 상기 완충제는 용액의 pH를 완충하고 활성 성분의 분해를 최소화하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 일부 완충제는 액상 제형에서 활성 성분의 용해도 또한 조절할 수 있다. 상기 pH는 두 개 이상의 상기 완충제의 조합(예를 들어, 시트르산 및 벤조산 나트륨)으로 조절할 수 있다. 완충제는 상기 조성물 총 중량의 약 1중량% 내지 약 10중량%, 약 1중량% 내지 약 9중량%, 약 1중량% 내지 약 8중량%, 약 1중량% 내지 약 7중량%, 약 1중량% 내지 약 6중량%, 또는 약 1중량% 내지 약 5중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재하는 예시적인 보존제는 벤조산 나트륨, 파라옥시벤조산 에스테르, 메틸, 에틸, 부틸, 및 프로필 파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸알코올, 디하이드로아세트산, 소르빈산, 염화 벤잘코늄(BKC), 염화 벤제토늄, 페놀, 페닐수은 질산염, 티메로살, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 보존제는 액상 제형으로 포함될 수 있다. 상기 보존제는 액상 제형의 보관수명 또는 저장 안정성, 또는 이 둘 모두를 연장시키는데 충분한 양일 수 있다. 보존제는 상기 조성물 총 중량의 약 0.05중량% 내지 약 1중량%, 약 0.05중량% 내지 약 0.9중량%, 약 0.05중량% 내지 약 0.8중량%, 약 0.05중량% 내지 약 0.5중량%, 또는 약 0.05중량% 내지 약 0.1중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재할 수 있는 향미제의 비제한적인 예는 합성 향미 오일 및 향료 및/또는 천연 오일, 식물 잎, 꽃, 과일 등으로부터의 추출물 등 또는 이들의 조합을 포함한다. 여기에는, 시나몬 오일, 윈터그린 오일, 페퍼민트 오일, 클로브 오일, 베이 오일, 아니스 오일, 유칼립투스, 타임 오일, 삼나무 잎 오일, 육두구 오일, 세이지 오일, 쓴 아몬드 오일, 및 카시아 오일 등 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 향미제로서 유용한 것은 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽을 포함하는 시트러스 오일, 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구, 딸기향, 여러 과일향, 민트향 포함하는 과실향액, 또는 이들의 조합이다. 향미제는 상기 조성물 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 약 0.1중량% 내지 약 4중량%, 약 0.1중량% 내지 약 3중량%, 약 0.1중량% 내지 약 2중량%, 또는 약 0.1중량% 내지 약 1중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재할 수 있는 예시적인 항산화제는 플라보노이드, 안토시아니딘, 안토시아닌, 프로안토시아니딘 또는 이들의 조합을 포함한다. 항산화제는 상기 조성물 총 중량의 약 0.05중량% 내지 약 1중량%, 약 0.05중량% 내지 약 0.9중량%, 약 0.05중량% 내지 약 0.8중량%, 약 0.05중량% 내지 약 0.5중량%, 또는 약 0.05중량% 내지 약 0.1중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물에 존재할 수 있는 예시적인 감미료는 솔비톨, 사카린, 아세설팜, 예를 들어, 아세설팜 칼륨, 수크랄로스, 자일리톨, 말티톨, 수크로스, 아스파탐, 과당, 네오탐, 글리세린, 사카린산 나트륨, 글리시리진 이칼륨, 만니톨, 전화당, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 경우에서, 하나 이상의 수크랄로스 함유 성분 또는 사카린 함유 성분과 같은 감미료는 상기 약학적 조성물의 맛을 변형시키기 위해 상기 약학적 조성물에 첨가될 수 있다. 감미료는 상기 조성물 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 5중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 4중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 3중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 2중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 1중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80, 비타민 E TPGS, 크레모포르, 솔루톨, 폴록사머 121, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 331, 폴록사머 338, 폴록사머 407, Labrasol®, Labrafils®, Gelucire® 50/13, Gelucire® 44/14, Gelucire® 48/16, Gelucire® 55/18, Gelucire® 35/10, Gelucire® 48/09, 라우로글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, PEG 300, PEG 400, PEG 1000, Soluplus®SDS, SLS, 폴리옥실 스테아레이트, 솔비탄 에스테르, 수크로스 에스테르. 스테아르산, 세틸 알코올, 염화세틸 피리디늄, 도큐세이트 나트륨, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 레시틴, 올레산, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 계면 활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 계면 활성제는 상기 조성물 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 30중량%, 약 0.1중량% 내지 약 25중량%, 약 0.1중량% 내지 약 20중량%, 약 0.1중량% 내지 약 15중량%, 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 또는 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다. 구체적인 예는 약 0.1중량%, 약 0.5중량%, 약 1중량% 내지 약 5중량%, 약 10중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 또는 약 30중량%를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 정제이고, 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 코팅 또는 폴리비닐 알코올 코팅과 같은 보호막을 포함하며, Opadry White, Opadry II와 같은 OpadryTM이라는 상표명으로 이용가능하다. 보호막은 상기 조성물 총 중량의 약 1중량% 내지 약 10중량%, 약 1중량% 내지 약 9중량%, 약 1중량% 내지 약 8중량%, 약 1중량% 내지 약 7중량%, 약 1중량% 내지 약 6중량%, 또는 약 1중량% 내지 약 5중량%, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 양으로 상기 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따라 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체 및 만니톨, 폴록사머 188, 메틸셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 및 폴리비닐 알코올, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따라 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 만니톨, 폴록사머 188, 메틸셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 및 폴리비닐 알코올을 포함한다. 상기 약학적 조성물은 약 20중량% 내지 약 40중량%의 미분화된 솔라베그론 HCl, 약 45중량% 내지 약 65중량%의 만니톨, 약 1중량% 내지 약 10중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 메틸셀룰로오스, 약 0.1중량% 내지 약 1중량%의 폴록사머 188, 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 마그네슘 스테아레이트, 약 0.05중량% 내지 약 1중량%의 콜로이드성 이산화 규소, 및 약 1중량% 내지 약 10중량%의 Opadry II를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따라 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체 및 수크로스, 밀 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 탈크, 유당 일수화물, 칼슘 카보네이트, 이산화티탄, 스테아르산, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜 8000, 콜로이드성 이산화규소, 산화철(Ⅲ), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 백납, 마그네슘 스테아레이트, 및 카르나우바 왁스 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따라 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 수크로스, 밀 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 탈크, 유당 일수화물, 칼슘 카보네이트, 이산화티탄, 스테아르산, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜 8000, 콜로이드성 이산화규소, 산화철(Ⅲ), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 백납, 마그네슘 스테아레이트, 및 카르나우바 왁스를 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따라 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체 및 콜로이드성 무수 실리카, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트, 미세결정성 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트(pH 3.0 내지 5.0), 스테아르산, 및 이산화티탄 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따라 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 콜로이드성 무수 실리카, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트, 미세결정성 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트(pH 3.0 내지 5.0), 스테아르산, 및 이산화티탄을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 상기 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 또는 분말로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 정제, 이중층 정제, 캡슐, 다중미립자, 약물로 코팅된 구형, 매트릭스 정제, 또는 다중코어 정제일 수 있다.

미분화된 솔라베그론 입자를 얻기 위해, 해당 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물의 솔라베그론 입자는 솔라베그론 입자의 용해도가 낮은 액상 분산 매질에 분산되고, 분쇄 매질의 존재하에 기계적 수단을 적용하여 조성물의 입자 크기를 원하는 유효 평균 입자 크기로 감소시킨다. 상기 입자 크기는 하나 이상의 비이온성 표면 안정제의 존재하에서 감소될 수 있다. 또는, 상기 입자는 마모 후에 하나 이상의 비이온성 표면 안정제와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은 다른 화합물은 입자 크기 감소 공정에서 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속 모드 또는 배치 모드로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 입자 크기를 편리하게 감소시키기 위해 적용되는 상기 기계적 수단은 분산 분쇄기의 형태를 취할 수 있다. 적절한 분산 분쇄기는 볼 밀, 어트리터 밀, 진동 밀, 제트 밀, 피츠 밀, 및 샌드 밀 및 비드 밀과 같은 매체형 밀을 포함한다.

일부 실시형태에서, 정제는 해당 기술분야에서 용이하게 이용 가능한 시약 및 기술 및/또는 본 명세서에서 기술된 예시적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활유, 불활성 희석제, 윤활제, 표면-활성제 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 화합물을 코어를 형성용 물질과 함께 적절한 기계로 압축함으로써 제조될 수 있다. 상기 코어 정제는 즉시 방출 또는 지연 방출을 할 수 있다.

즉시 방출 및 변형 방출 조성물

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 상기 미분화 및 미분화되지 않은 솔라베그론 조성물은 즉시 방출 약학적 조성물, 변형 방출 약학적 조성물, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 상기 즉시 방출 약학적 조성물은 투여 후 일반적으로 약 4시간 미만, 약 3.5시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2.5시간 미만, 약 2시간 미만, 약 90분 미만, 약 60분 미만, 약 45분 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만, 또는 약 10분 미만의 짧은 시간 안에 상기 솔라베그론을 방출한다.

일부 실시형태에서, 상기 즉시 방출 약학적 조성물의 시험관 내 용해 속도는 37℃에서 USP 장치 유형 Ⅱ(패들 속도 50rpm)로 측정했을 때, 약 10분에 솔라베그론의 약 55% 내지 65%가 방출되고, 약 15분에는 솔라베그론의 약 65% 내지 75%가 방출되며, 약 20분에 솔라베그론의 약 70% 내지 80%가 방출되고, 약 30분에 솔라베그론의 약 75% 내지 85%가 방출되며, 약 45분에 솔라베그론의 약 80% 내지 90%가 방출되고, 약 60분에 솔라베그론의 약 85% 내지 95%가 방출된다. 일부 실시형태에서, 상기 용해 매질은 0.01N의 HCl 및 2%(w/v)의 폴록사머 188을 함유하는 용액 약 900ml를 포함한다.

일부 실시형태에서, 즉시 방출 약학적 조성물은 제약 공정, 즉 직접 압축 또는 과립 공정 및 최종 정제화를 이용하여 제조될 수 있다. 상기 공정은 초기에 미분화된 솔라베그론을 포함하는 코어를 형성한 이후, 상부 보호막을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 코어는 미분화된 솔라베그론을 만니톨, 폴록사머 188, 메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드성 이산화 규소와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 분산시킴으로써 형성될 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 미분화된 솔라베그론 정제의 즉시 방출 약학적 조성물은 다음을 포함한다:

일부 실시형태에서, 상기 즉시 방출 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따른 미분화된 솔라베그론을 약 20중량% 내지 약 40중량%, 충전제 약 45중량% 내지 약 65중량%, 붕해제 약 1중량% 내지 약 10중량%, 결합제 약 0.5중량% 내지 약 5중량%, 습윤제 약 0.1중량% 내지 약 1중량%, 윤활제 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 유동화제 약 0.05중량% 내지 약 1중량%, 및 필름 코팅 약 1중량% 내지 약 10중량%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 즉시 방출 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따른 미분화된 솔라베그론을 약 27중량% 내지 약 31중량%, 충전제 약 53중량% 내지 약 60중량%, 붕해제 약 3중량% 내지 약 6중량%, 결합제 약 2중량% 내지 약 3.5중량%, 습윤제 약 0.4중량% 내지 약 1중량%, 윤활유 약 0.4중량% 내지 약 1중량%, 유동화제 약 0.1중량% 내지 약 0.6중량%, 및 필름 코팅 약 3중량% 내지 약 4.5중량%를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 즉시 방출 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따른 미분화된 솔라베그론을 약 20중량% 내지 약 40중량%, 만니톨 약 45중량% 내지 약 65중량%, 크로스카멜로스 나트륨 약 1중량% 내지 약 10중량%, 메틸 셀룰로오스 약 0.5중량% 내지 약 5중량%, 폴록사머 188 약 0.1중량% 내지 약 1중량%, 마그네슘 스테아레이트 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 콜로이드성 이산화규소 약 0.05중량% 내지 약 1중량%, 및 Opadry II 약 1중량% 내지 약 10중량%을 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 즉시 방출 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따른 미분화된 솔라베그론을 약 25중량% 내지 약 35중량%, 만니톨 약 45중량% 내지 약 60중량%, 크로스카멜로스 나트륨 약 3중량% 내지 약 7중량%, 메틸 셀룰로오스 약 2중량% 내지 약 4중량%, 폴록사머 188 약 0.3중량% 내지 약 1중량%, 마그네슘 스테아레이트 약 0.5중량% 내지 약 2중량%, 콜로이드성 이산화규소 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%, 및 Opadry II 약 2중량% 내지 약 5중량%을 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 즉시 방출 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따른 미분화된 솔라베그론을 약 29중량% 내지 약 31중량%, 만니톨 약 50중량% 내지 약 60중량%, 크로스카멜로스 나트륨 약 3중량% 내지 약 5중량%, 메틸 셀룰로오스 약 2중량% 내지 약 3중량%, 폴록사머 188 약 0.4중량% 내지 약 0.8중량%, 마그네슘 스테아레이트 약 0.5중량% 내지 약 1.5중량%, 콜로이드성 이산화규소 약 0.05중량% 내지 약 0.5중량%, 및 Opadry II 약 2중량% 내지 약 4중량%을 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 즉시 방출 조성물은 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따른 미분화되지 않은 솔라베그론을 약 20중량% 내지 약 40중량%, 계면활성제 약 0.1중량% 내지 약 25중량%, 충전제 약 45중량% 내지 약 65중량%, 붕해제 약 1중량% 내지 약 10중량%, 결합제 약 0.5중량% 내지 약 5중량%, 습윤제 약 0.1중량% 내지 약 1중량%, 윤활유 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 유동화제 약 0.05중량% 내지 약 1중량%, 및 필름 코팅 약 1중량% 내지 약 10중량%을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 변형 방출 조성물은 장시간에 걸쳐 지속된 또는 제어된 속도로 미분화된 솔라베그론을 방출하거나 투여 후 지체 시간 이후에 미분화된 솔라베그론을 방출할 수 있다. 예를 들어, 솔라베그론은 투여 후 4시간 이후, 투여 후 8시간 이후, 투여 후 12시간 이후, 투여 후 16시간 이후, 또는 투여 후 24시간 이후에 상기 조성물로부터 방출될 수 있다. 변형 방출 조성물은 연장 방출, 지속 방출 및 지연 방출 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형 방출 조성물은 약 2시간 내에 약 10%의 솔라베그론, 약 2시간 내에 약 20%의 솔라베그론, 약 2시간 내에 약 40%의 솔라베그론, 약 2시간 내에 약 50%의 솔라베그론, 약 3시간 내에 약 10%의 솔라베그론, 약 3시간 내에 약 20%의 솔라베그론, 약 3시간 내에 약 40%의 솔라베그론, 약 3시간 내에 약 50%의 솔라베그론, 약 4시간 내에 약 10%의 솔라베그론, 약 4시간 내에 약 20%의 솔라베그론, 약 4시간 내에 약 40%의 솔라베그론, 약 4시간 내에 약 50%의 솔라베그론, 약 6시간 내에 약 10%의 솔라베그론, 약 6시간 내에 약 20%의 솔라베그론, 약 6시간 내에 약 40%의 솔라베그론, 또는 약 6시간 내에 약 50%의 솔라베그론을 방출할 수 있다.

일부 실시형태에서, 변형 방출 조성물은 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 히드록시알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트 및 이들의 조합으로부터 선택된 매트릭스를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 변형 방출 조성물은 정제일 수 있다. 상기 정제는 미분화된 솔라베그론을 포함하는 코어 및 상기 코어에 압축 코팅된 지연된 방출 물질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 지연된 방출 물질은 이종다당류 검(예, 잔탄검), 단일다당류 검(예, 로커스트 콩 검), 및 당류(예, 유당, 덱스트로스, 만니톨 등)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 검은 선택적 당류와 함께 습식 과립화되어 잔탄검, 로커스트 콩 검 및 덱스트로스의 혼합물을 포함하는 응집된 입자를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 지연된 방출 물질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트계 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 등을 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 압축 코팅은 인간에 대한 경구 투여 이후 상기 제형이 적어도 소장 중간에 도달할 때까지 상기 제형으로부터 솔라베그론의 방출을 지연시킨다. 특정 실시형태에서, 상기 제형으로부터의 솔라베그론의 초기 방출은 상기 제형이 원위 소장으로 유입될 때까지 발생하지 않는다. 특정 다른 실시형태에서, 상기 제형으로부터의 솔라베그론의 초기 방출은 상기 제형이 회맹장 접합부로 유입될 때까지 발생하지 않는다. 특정 실시형태에서, 상기 제형으로부터의 솔라베그론의 초기 방출은 상기 제형이 상행 결장으로 유입될 때까지 발생하지 않는다. 특정 실시형태에서, 상기 제형으로부터의 솔라베그론의 초기 방출은 상기 제형이 간 만곡부로 유입될 때까지 발생하지 않는다. 특정 실시형태에서, 상기 제형으로부터의 솔라베그론의 초기 방출은 상기 제형이 횡행 결장으로 유입될 때까지 발생하지 않는다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 상기 미분화된 솔라베그론 약학적 조성물은 24시간 동안 약 5,000ng.hr/mL 내지 약 35,000ng.hr/mL, 약 10,000ng.hr/mL 내지 약 35,000ng.hr/mL, 약 15,000ng.hr/mL 내지 약 35,000ng.hr/mL, 약 20,000ng.hr/mL 내지 약 35,000ng.hr/mL, 약 15,000ng.hr/mL 내지 약 20,000ng.hr/mL, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 값의 곡선하 표적 면적(이하, AUC라 한다)을 달성한다. 구체적인 예는 24시간 동안 약 5,000ng.hr/mL, 약 10,000ng.hr/mL, 약 15,000ng.hr/mL, 약 17,000ng.hr/mL, 약 20,000ng.hr/mL, 약 25,000ng.hr/mL, 약 35,000ng.hr/mL를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론을 포함하는 상기 약학적 조성물은 계면활성제 없이 미분화되지 않은 솔라베그론으로부터 제조된 유사한 투여량 조성물과 대비할 때 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 이상의 AUC를 달성한다.

일부 실시형태는 75mg 내지 125mg의 솔라베그론을 포함하는 약학적 조성물을 설명하는데, 상기 솔라베그론은 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가지는 미분화된 솔라베그론 및 입자 크기 30㎛ 이상을 가지는 미분화되지 않은 솔라베그론의 조합이고, 상기 약학적 조성물이 대상체에 투여될 때, 상기 약학적 조성물은 약 22,239ng.hr/mL의 AUC₄₈ 또는 22,239ng.hr/mL의 약 80% 내지 125%의 AUC₄₈을 달성한다.

일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 75mg 내지 125mg의 솔라베그론을 포함하는데, 상기 솔라베그론은 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가지는 미분화된 솔라베그론 및 입자 크기 30㎛ 이상을 가지는 미분화되지 않은 솔라베그론의 조합이고, 상기 약학적 조성물이 대상체에 투여될 때, 상기 약학적 조성물은 약 20,920ng.hr/mL의 AUC₂₄ 또는 20,920ng.hr/mL의 AUC의 약 80% 내지 125%의 AUC₂₄를 달성한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 실시형태에 따라, 상기 약학적 조성물은 75mg 내지 125mg의 솔라베그론을 포함하는데, 상기 약학적 조성물이 대상체에 투여될 때, 상기 약학적 조성물은 약 22,239ng.hr/mL의 AUC₄₈ 또는 약 22,239ng.hr/mL의 AUC의 약 80% 내지 125%의 AUC₄₈를 달성한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 실시형태에 따라, 상기 약학적 조성물은 75mg 내지 125mg의 솔라베그론을 포함하는데, 상기 약학적 조성물이 대상체에 투여될 때, 상기 약학적 조성물은 약 20,920ng.hr/mL의 AUC₂₄ 또는 약 20,920ng.hr/mL의 약 80% 내지 125%의 AUC₂₄를 달성한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 실시형태에 따라, 상기 약학적 조성물은 75mg 내지 125mg의 솔라베그론을 포함하는데, 상기 약학적 조성물이 대상체에 투여될 때, 상기 약학적 조성물은 동일한 투여량의 미분화되지 않은 솔라베그론으로부터 달성되는 AUC보다 약 40% 더 큰 AUC를 달성한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 상기 미분화된 솔라베그론 약학적 조성물은 약 1㎍/mL 내지 약 5.0㎍/mL, 약 1㎍/mL 내지 약 4.0㎍/mL, 약 1㎍/mL 내지 약 3.0㎍/mL, 약 1㎍/mL 내지 약 2.0㎍/mL, 또는 약 1㎍/mL 내지 약 1.5㎍/mL, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 값의 목표 C_max를 달성한다. 구체적인 예는 약 1.0㎍/mL, 약 1.5㎍/mL, 약 2.0㎍/mL, 약 2.1㎍/mL, 약 2.5㎍/mL, 약 3.0㎍/mL, 약 4.0㎍/mL, 또는 약 5.0㎍/mL을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론을 포함하는 상기 약학적 조성물은 계면활성제가 없는 미분화되지 않은 솔라베그론으로부터 제조된 유사한 투여량의 조성물과 대비할 때, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 더 큰 C_max를 달성한다.

일부 실시형태에서, 미분화 및 미분화되지 않은 솔라베그론 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 상기 약학적 조성물은 본 명세서에 개시된 미분화된 솔라베그론 약학적 조성물과 유사한 약동학을 달성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미분화 및 미분화되지 않은 솔라베그론 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 상기 약학적 조성물은 24시간 동안 약 5,000ng.hr/mL 내지 약 35,000ng.hr/mL, 약 10,000ng.hr/mL 내지 약 35,000ng.hr/mL, 약 15,000ng.hr/mL 내지 약 35,000ng.hr/mL, 약 20,000ng.hr/mL 내지 약 35,000ng.hr/mL, 약 15,000ng.hr/mL 내지 약 20,000ng.hr/mL, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 값의 곡선하 표적 면적(이하, AUC라 한다)을 달성한다. 구체적인 예는 24시간 동안 약 5,000ng.hr/mL, 약 10,000ng.hr/mL, 약 15,000ng.hr/mL, 약 20,000ng.hr/mL, 약 17,000ng.hr/mL, 약 20,000ng.hr/mL, 약 25,000ng.hr/mL, 또는 약 35,000ng.hr/mL를 포함한다.

일부 실시형태에서, 미분화 및 미분화되지 않은 솔라베그론 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 상기 약학적 조성물은 약 1㎍/mL 내지 약 5.0㎍/mL, 약 1㎍/mL 내지 약 4.0㎍/mL, 약 1㎍/mL 내지 약 3.0㎍/mL, 약 1㎍/mL 내지 약 2.0㎍/mL, 또는 약 1㎍/mL 내지 약 1.5㎍/mL, 또는 이들 수치범위 사이의 임의의 값의 목표 C_max를 달성한다. 구체적인 예는 약 1.0㎍/mL, 약 1.5㎍/mL, 약 2.0㎍/mL, 약 2.1㎍/mL, 약 2.5㎍/mL, 약 3.0㎍/mL, 약 4.0㎍/mL, 또는 약 5.0㎍/mL을 포함한다.

치료 방법

본 발명의 실시형태는 또한, 본 명세서에 개시된 임의의 실시형태에 따라 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가지는 솔라베그론 입자의 적어도 90%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛의 입자 크기를 가지는 솔라베그론 입자의 적어도 90%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 약 4㎛ 내지 약 8㎛의 입자 크기를 가지는 솔라베그론 입자의 적어도 90%를 포함한다.

본 발명의 실시형태는 또한, 본 명세서에 개시된 임의의 실시형태에 따라 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 과민성 방광의 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 과민성 방광의 치료는 배뇨량의 증가로 측정되고 과민성 방광의 증상 중 하나 이상이 완화되며, 상기 과민성 방광의 하나 이상의 증상은 절박뇨, 배뇨 빈도, 야뇨증, 및 절박성 요실금, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가지는 솔라베그론 입자의 적어도 90%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛의 입자 크기를 가지는 솔라베그론 입자의 적어도 90%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 약 4㎛ 내지 약 8㎛의 입자 크기를 가지는 솔라베그론 입자의 적어도 90%를 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따라 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 과민성 대장 증후군 및 유사한 위장 장애의 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가지는 솔라베그론 입자의 적어도 90%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛의 입자 크기를 가지는 솔라베그론 입자의 적어도 90%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 약 4㎛ 내지 약 8㎛의 입자 크기를 가지는 솔라베그론 입자의 적어도 90%를 포함한다.

본 발명의 실시형태는 또한, 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태에 따라 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 염증성 장질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가지는 솔라베그론 입자의 적어도 90%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛의 입자 크기를 가지는 솔라베그론 입자의 적어도 90%를 포함한다. 일부 실시형태에서, 미분화된 솔라베그론은 약 4㎛ 내지 약 8㎛의 입자 크기를 가지는 솔라베그론 입자의 적어도 90%를 포함한다.

본 발명의 실시형태는 또한, 약 75mg 내지 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛의 입자 크기를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 투여는 1일 2회, 경구 투여이다.

일부 실시형태에서, 과민성 방광의 증상은 증가된 절박뇨 빈도, 야뇨증, 배뇨 빈도 증가, 요실금, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 과민성 방광의 치료는 감소된 절박뇨의 빈도, 배뇨 빈도의 감소, 요실금 발생 횟수의 감소, 절박성 요실금의 감소, 건조율(실금 발생 횟수 0), 절박성 요실금의 기준선 대비 변화율, 증가된 배뇨량, 배뇨 후 잔류 부피, 환자 보고 결과, 및 이들의 조합에 의해 측정된다.

본 발명의 실시형태는 또한, 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 갖는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛의 입자 크기를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 투여는 1일 2회, 경구 투여이다.

본 발명의 실시형태는 또한, 약 100mg의 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 10㎛의 입자 크기를 갖는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 투여는 1일 2회, 경구 투여이다.

본 발명의 실시형태는 또한, 약 100mg의 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 갖는 즉시 방출 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 솔라베그론 입자의 90%는 약 0.1㎛ 내지 10㎛의 입자 크기를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 즉시 방출 약학적 조성물의 투여는 1일 2회이다.

일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 상기 약학적 조성물은, 계면활성제 없이 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론을 포함하는 유사한 투여량의 약학적 조성물과 대비할 때, 과민성 방광 또는 그 증상을 치료하는데 더욱 효과적이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 즉시 방출 조성물이고, 1일 2회, 경구 투여한다.

일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 상기 약학적 조성물은, 계면활성제 없이 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론을 포함하는 유사한 투여량의 약학적 조성물과 대비할 때, 요실금을 치료하는데 더욱 효과적이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 즉시 방출 조성물이고, 1일 2회, 경구 투여한다.

일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 상기 약학적 조성물은, 계면활성제 없이 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론을 포함하는 유사한 투여량의 약학적 조성물과 대비할 때, 배뇨 빈도를 감소시키는데 더욱 효과적이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 즉시 방출 조성물이고, 1일 2회, 경구 투여한다.

일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 상기 약학적 조성물은, 계면활성제 없이 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론을 포함하는 유사한 투여량의 약학적 조성물과 대비할 때, 절박성 요실금의 빈도를 감소시키는데 더욱 효과적이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 즉시 방출 조성물이고, 1일 2회, 경구 투여한다.

일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 상기 약학적 조성물은, 계면활성제 없이 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론을 포함하는 유사한 투여량의 약학적 조성물과 대비할 때, 건조율을 증가시키는데 더욱 효과적이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 즉시 방출 조성물이고, 1일 2회, 경구 투여한다.

일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 상기 약학적 조성물은, 계면활성제 없이 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론을 포함하는 유사한 투여량의 약학적 조성물과 대비할 때, 절박뇨의 빈도를 감소시키는데 더욱 효과적이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 즉시 방출 조성물이고, 1일 2회, 경구 투여한다.

본 발명의 실시형태는 또한, 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 약 17,000ng.hr/mL 내지 약 23,000ng.hr/mL의 목표 AUC₄₈을 달성한다. 일부 실시형태에서, 상기 치료적 유효량은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론이고, 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 치료적 유효량은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론이고, 1일 1회 투여된다.

본 발명의 실시형태는 또한, 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 약 14,000ng.hr/mL 내지 약 29,000ng.hr/mL의 목표 AUC₄₈을 달성한다. 일부 실시형태에서, 상기 치료적 유효량은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론이고, 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 치료적 유효량은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론이고, 1일 1회 투여된다.

본 발명의 실시형태는 또한, 약 50mg 내지 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 대장증후군 및 유사한 위장 장애의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 솔라베그론 입자의 90%는 약 0.1㎛ 내지 10㎛의 입자 크기를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 투여는 1일 2회이다.

본 발명의 실시형태는 또한, 약 50mg 내지 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장질환의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 솔라베그론 입자의90%는 약 0.1㎛ 내지 10㎛의 입자 크기를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 투여는 1일 2회이다. 일부 실시형태에서, 염증성 장질환은 크론병 및 궤양성 대장염을 포함한다.

본 발명의 실시형태는 또한, 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 약 50mg 내지 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화되지 않은 솔라베그론 약학적 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 투여는 1일 2회이다.

본 발명의 실시형태는 또한, 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 대장증후군 및 유사한 위장 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 약 50mg 내지 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화되지 않은 솔라베그론 약학적 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 투여는 1일 2회이다.

본 발명의 실시형태는 또한, 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 약 50mg 내지 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화되지 않은 솔라베그론 약학적 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물의 투여는 1일 2회이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 상기 조성물은 1회, 필요에 따라, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1주 1회, 1주 2회, 격주, 격일 등 하나 이상의 투여 주기로 투여될 수 있다. 투여 주기는 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 또는 약 10주 동안의 투여를 포함할 수 있다. 이와 같은 투여 주기 이후, 후속 주기는 대략 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 주 이후에 시작될 수 있다. 치료 요법은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 주기를 포함할 수 있고, 각 주기는 대략 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 주의 간격을 둘 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 구체적인 투여 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고, 인종, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 대상체의 식이요법, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 특정 상태의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해될 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 조성물을 1일 2회 투여하는 경우, 첫번째 투여와 두번째 투여 사이의 시간 간격은 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 또는 약 18시간이다.

일부 실시형태에서, 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 즉시 방출 고체 경구 투여 형태의 상기 1일 2회 투여는 투여 사이에 5 내지 15 시간의 간격을 가진다. 다른 실시형태에서, 상기 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 즉시 방출 고체 경구 투여 형태의 상기 1일 2회 투여는 투여 사이에 6 내지 16 시간의 간격을 가진다. 다른 실시형태에서, 상기 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 즉시 방출 고체 경구 투여 형태의 상기 1일 2회 투여는 투여 사이에 5 내지 10 시간의 간격을 가진다. 다른 실시형태에서, 상기 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하는 즉시 방출 고체 경구 투여 형태의 상기 1일 2회 투여는 투여 사이에 6 내지 12 시간의 간격을 가진다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 상기 약학적 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하고, 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물, 변형 방출 조성물, 또는 이들의 조합이다.

본 발명의 실시형태는 또한, 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 약 5,000ng.hr/mL 내지 약 35,000ng.hr/mL의 목표 AUC, 및 약 1㎍/mL 내지 약 5.0㎍/mL의 C_max를 달성한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 17,000ng.hr/mL의 목표 AUC를 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 2.1㎍/mL의 C_max를 달성한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하고, 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하고, 1일 1회 투여된다.

본 발명의 실시형태는 또한, 치료적 유효량의 미분화되지 않은 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 유도체, 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 약 5,000ng.hr/mL 내지 약 35,000ng.hr/mL의 목표 AUC, 및 약 1㎍/mL 내지 약 5.0㎍/mL의 C_max를 달성한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 17,000ng.hr/mL의 목표 AUC를 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 2.1㎍/mL의 C_max를 달성한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 100mg의 미분화된 솔라베그론을 포함하고, 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 100mg의 미분화되지 않은 솔라베그론을 포함하고, 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 약 100mg의 미분화되지 않은 솔라베그론을 포함하고, 1일 1회 투여된다.

본 발명의 상기 약학적 조성물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어, 경구, 설하, 또는 구강으로 본 명세서에 개시된 임의의 용도로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 예를 들어, 즉시 방출 또는 지연 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 지연 방출은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 적합한 약학적 조성물의 사용하거나, 또는 특히 지연 방출의 경우에, 피하 이식물 또는 삼투성 펌프와 같은 장비의 사용함으로써 달성될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한, 리포좀으로 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 과민성 방광 또는 그에 따른 증상은 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 솔라베그론을 포함하는 상기 약학적 조성물의 투여 이전, 그와 동시에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 동일한 조성물에 솔라베그론과 함께 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 추가 치료제는 항무스카린제, 알파 아드레날린 수용체 차단제, 보툴리눔 독소, 퓨린성 물질, 칸나비노이드, 일시적 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제, 프로스타글란딘, 경피적 경골 신경 자극제, 5-알파 환원효소 억제제, 포스포디에스터라아제-5 억제제, 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 추가 치료제는 트로스피움 또는 톨테로딘이다.

실시예

실시예 1: 미분화된 솔라베그론 정제 제형

표 3은 125mg 및 175mg의 미분화된 솔라베그론 정제 조성물을 보여준다.

미분화되지 않은 솔라베그론 정제 및 미분화된 솔라베그론 정제의 제형에 대한 비교는 표 4에 나타내었다. 상기 미분화된 제형에 사용된 부형제는 하기에 나열된 두 가지 사소한 차이를 제외하고는 미분화되지 않은 솔라베그론 제형과 동일하였다. 미분화된 제형에 사용된 부형제의 차이는 시험관 내 정제 성능에 영향을 주지 않았다.

1. 미분화된 제형에 포함된 폴록사머 P188, Lutrol F 68은 기존에 사용되던 “마이크로” 물질과는 반대로 표준 입자 크기의 물질이다. 폴록사머가 제형의 1%에 불과하므로, 이러한 변화는 가공성 또는 용해 성능을 변화시키지 않았다.

2. 낮은 이산화티탄 Opadry II(백색), 85F18546는 Opadry white® OY-S-28876을 대체하는 미분화된 제형에 포함되었다. 저 이산화티탄 Opadry II는 가공 중 긁힘에 대한 더 나은 저항성을 기반으로 선택되었다.

실시예 2: 미분화된 솔라베그론 및 미분화되지 않은 솔라베그론의 용해 프로파일

다양한 솔라베그론 정제의 용해도는 USP 장치 2를 사용하여 용해에 관한 현행 USP<711>에 따라 측정되었고, 파라미터는 표 5에 나타내었다.

모든 정제 제형의 용해 프로파일은 도 1 내지 6에 나타내었다.

실시예 3: 미분화된 125mg의 솔라베그론 정제 및 미분화되지 않은 125mg의 솔라베그론 정제의 용해 프로파일 비교

125mg의 미분화된 솔라베그론 정제 및 125mg의 미분화되지 않은 솔라베그론 정제의 용해도는 USP Type 2 장치 및 표 5에 설명되어 있는 파라미터를 사용하여 측정되었다. 표 6은 다양한 시점에서의 용해 속도를 보여주고, 도 7의 그래프에도 동일하게 설명되어 있다. 미분화 및 미분화되지 않은 정제의 용해 프로파일은 10분 시간대에서 용해 속도에 약간의 차이가 있는 것을 제외하고 유사하였다.

실시예 4: 미분화된 175mg의 솔라베그론 정제 및 미분화되지 않은 175mg의 솔라베그론 정제의 용해 프로파일 비교

175mg의 미분화된 솔라베그론 정제 및 175mg의 미분화되지 않은 솔라베그론 정제의 용해도는 USP Type 2 장치 및 표 5에 설명되어 있는 파라미터를 사용하여 측정되었다. 표 7은 다양한 시점에서의 용해 속도를 보여주고, 도 8의 그래프에도 동일하게 설명되어 있다. 미분화 및 미분화되지 않은 정제의 용해 프로파일은 모든 시간대에서 유사하였다.

실시예 5: 미분화된 솔라베그론 정제의 효능 평가

성인 여성 피험자에 12주 동안 1일 2회 투여된 미분화된 솔라베그론 정제(dir 4.22 내지 7.65㎛의 솔라베그론 D90)의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 Phase 2b, 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조, 병행집단연구가 설계되었다. 해당 연구를 위해 최소 6개월 동안 과민성 방광 증상(빈뇨, 절박뇨 및 절박성 요실금)을 경험한 적격 여성 피험자가 선택되었다. 사전 지정된 기준을 충족하는 적격 피험자는 1:1:1로 무작위 배정되어 미분화된 솔라베그론 즉시 방출 정제, 저용량 또는 고용량, 또는 이에 상응하는 위약을 투여받았다. 상기 연구의 목적은 (a) OAB가 있는 성인 여성 피험자에게 1일 2회 투여된 125mg 또는 175mg의 미분화된 솔라베그론 즉시 방출 정제의 효능 평가; (b) OAB가 있는 성인 여성 피험자에게 1일 2회 투여된 125mg 또는 175mg의 미분화된 솔라베그론 즉시 방출 정제의 안정성 및 내약성을 평가하는 것이었다.

위 연구에 대한 1차 효능 종말점은 MITT(1차 분석) 모집단에서 12주차에 24시간당 평균 배뇨 횟수에서의 기준선 대비 변화였다. 미분화된 솔라베그론 125mg으로 1일 2회 치료한 결과, 12주차에 기준선 대비 24시간당 거의 4 배뇨(-3.86)의 평균적인 배뇨 횟수가 감소하였다. 미분화된 솔라베그론 125mg군과 위약군 사이의 비교는 통계적으로 유의미하였다(위약 보정 감소=-0.82; p=0.0134). 반면, 위약군에서 평균 배뇨 횟수의 감소는 12주차에 솔라베그론 175mg군의 기준선 대비 평균 감소를 초과하였다(위약 보정 증가; p=0.0428). LOCF를 사용한 MITT(1차 분석) 모집단에 대한 결과는 표 8 및 표 9A 및 9B에 요약되었다.

또한, 상기 미분화된 솔라베그론 125mg군 및 175mg군은 기저선으로부터 12주차까지 절박성 요실금 횟수에서 각각 72% 및 67% 감소한 것으로 나타났다. 8주차에서 솔라베그론 125mg 및 175mg군에서 위약군과 비교하여 통계적으로 유의미한 차이가 나타났다.

12주차에서 솔라베그론 125mg 및 175mg군은 위약군과 대비하여 절박성 평가에서 기저선 대비 평균 변화에 있어서 통계적으로 유의미한 차이가 관찰되었다. 4주차 및 8주차에는 솔라베그론 175mg군 및 위약군에 대해서도 통계적으로 유의미한 차이가 증명되었다.

미분화된 솔라베그론 125mg군은 위약군에 비해 8주차 및 12주차에 24시간 당 평균 긴급 상황 발생 횟수에 있어서 기저선 대비 통계적으로 유의미하게 감소한 것으로 증명되었다. 기저선 대비 긴급 상황 발생 횟수의 감소는 PP 분석에서보다 다소 높았는데, 이는 위약군과 대비하여 8주차에 미분화된 솔라베그론 125mg군 및 미분화된 솔라베그론 175mg군 및 12주차에 미분화된 솔라베그론 125mg군이 유의미하게 감소한 것을 증명하는 것이다.

미분화된 솔라베그론 125mg 및 175mg군에서도 건조율(%)이 기저선 대비 통계적으로 유의미하게 감소되었음이 증명되었다.

실시예 6: 미분화된 솔라베그론 정제 및 미분화되지 않은 솔라베그론 정제의 약동학과 임상 효능의 비교

Phase 2 개념증명 연구 비교가 미분화되지 않은 솔라베그론으로 수행되었다. (Ohlstein, et. al., “multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the β”) 및 Phase 2 임상 시험(실시예 9)은 약학적 조성물 중 솔라베그론의 미분화가 OAB 환자의 약동학에 예기치 않게 미치는 중요하고 의미있는 영향을 뒷받침한다.

표 9 및 도 10에 나타낸 바와 같이, 실시예 5의 125mg의 미분화된 솔라베그론 정제(D90 4.22 내지 7.65㎛)는 미분화되지 않은 정제와 비교했을 때, 평균 AUC(24시간) 및 평균 Cmax가 증가하였다.

놀랍게도, 미분화된 솔라베그론 정제로 치료한 결과, 노출량(AUC)이 약 40% 증가했다.

미분화된 제형으로 달성되는 더 큰 노출 수준은 환자에게 투여하는데 필요한 솔라베그론의 양(투여량)을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 표 9에 개시된 데이터에 기초하면, 125mg의 미분화된 솔라베그론 제형의 경우, 100mg 용량의 솔라베그론이 125mg 용량의 미분화되지 않은 솔라베그론 보다 더 나은 노출을 제공할 것으로 예상된다(표 10).

Claims

미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체 약 75mg 내지 약 125mg, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 미분화된 솔라베그론의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 가지는 것인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 충전제, 붕해제, 결합제, 습윤제, 윤활제, 및 유동화제, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제는 만니톨, 폴록사머 188, 메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 및 폴리비닐 알코올, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제는 수크로스, 밀 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 탈크, 유당 일수화물, 탄산칼슘, 이산화티탄, 스테아르산, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜 8000, 콜로이드성 이산화규소, 산화철(Ⅲ), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 백납, 마그네슘 스테아레이트, 및 카르나우바 왁스 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제는 콜로이드성 무수 실리카, 칼슘 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트, 미세결정성 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 전분 글리콜레이트(pH 3.0 내지 5.0), 스테아르산, 및 이산화티탄 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 트로스피움 또는 톨테로딘으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 또는 분말인 것인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 즉시 방출 조성물, 변형 방출 조성물, 또는 이들의 조합인 것인, 약학적 조성물.
약 75mg 내지 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 갖는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 조성물은 1일 2회 투여하는 것인, 치료방법.
제9항에 있어서, 상기 조성물은 즉시 방출 조성물인 것인, 치료방법.
제9항에 있어서, 상기 하나 이상의 증상은 절박뇨의 빈도 증가, 야뇨증, 배뇨 빈도 증가, 및 요실금, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 치료방법.
제9항에 있어서, 대상체에 항무스카린제, 알파 아드레날린 수용체 차단제, 보툴리눔 독소, 퓨린성 물질, 칸나비노이드, 일시적 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제, 프로스타글란딘, 경피적 경골 신경 자극제, 천골 신경 자극제, 5-알파 환원효소 억제제, 포스포디에스터라아제-5 억제제, 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는, 치료방법.
제13항에 있어서, 상기 추가 치료제는 항무스카린제인 것인, 치료방법.
제14항에 있어서, 상기 항무스카린제는 트로스피움 또는 톨테로딘인 것인, 치료방법.
약 50mg 내지 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 갖는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 대장 증후군 및 유사한 위장 장애를 치료하는 방법.
약 50mg 내지 약 125mg의 치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 솔라베그론 입자의 적어도 90%는 약 0.1㎛ 내지 30㎛의 입자 크기를 갖는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장질환을 치료하는 방법.
치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 약 17,000 ng.hr/mL 내지 약 23,000 ng.hr/mL의 목표 AUC₄₈을 달성하는 것인, 치료방법.
제18항에 있어서, 상기 미분화된 솔라베그론의 치료적 유효량은 약 100mg인 것인, 치료방법.
제19항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1일 2회 투여하는 것인, 치료방법.
치료적 유효량의 미분화된 솔라베그론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 과민성 방광 또는 그에 따른 하나 이상의 증상을 치료하는 방법으로서, 상기 약학적 조성물은 약 14,000 ng.hr/mL 내지 약 29,000 ng.hr/mL의 목표 AUC₄₈을 달성하는 것인, 치료방법.
제21항에 있어서, 상기 미분화된 솔라베그론의 치료적 유효량은 약 100mg인 것인, 치료방법.
제22항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1일 2회 투여하는 것인, 치료방법.