JPS6163667A

JPS6163667A - ベンゾキサジノン類，その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPS6163667A
Application number: JP60170997A
Authority: JP
Inventors: デイビツド・マルカム・ダツクワース; レスリー・ジヨン・アーサ・ジエニングス
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1984-08-03
Filing date: 1985-08-02
Publication date: 1986-04-01
Also published as: GB8419797D0; EP0171702A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の第１ｊ用分野〕本発明は抗高血糖及び／又は抗肥満活性及び／又は陽性
の変力性活性を有する二級アミン、その製法、それらを
含む医薬組放物及び医薬及び農業におけるそれらの用途
に関する。

〔従来の技術〕

種々の薬理学上の性質を有する二級アミンは既に知られ
ている。例えば米国特許明細書第４３４９ｆ！７３号は
例えば緑内障、喘息及び高面！Ｅｔ？治療するのに用い
られる成る二級アミンを開示しそしてドイツ公開特許公
報第２４２’１２５３号は例えば高血圧及び循環器の障
害を治療するのに用いられる二級（そして三級）アミン
を開示している。これらの記述はアリール−又はアリー
ルオキシ−〇２〜１アルキルアミノーＣ！　アルカノー
ルオキシベンゾキサジノン又は−Ｃ冨〜３アルカノール
ベンゾキサジノン誘導体である二級アミンを含訃。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、了り−ル又はヘテロシクリｈ又は了リー
ルオキシ又はヘテロシクリルオキシ基に直接付着したア
ルキレン基中の窒素原子に対する炭素原子βの置換基と
してヒドロキシ基を育するＮ−（（アリール又はヘテロ
シクリル又は７リールオキシ又はヘテロシクリルオキシ
）　−Ｃ！〜３アルキル］−Ｎ−（ベンゾキサジノニル
−ＣＣ２〜４アルＡ−ル又ハＣ！〜３オキシアルキル）
〕アミン又はその官能基誘導体である一群の薬理学上活
性な二級アミンを見い出し念。

用語「了り−ル」及び「ヘテロシクリル」ハペソゾキサ
ジノニルを含まずそして用語「アリールオキシ」及び「
ヘテロシクリルオキシ」はベンゾキサジノイルオキシを
含まないことは理解されよう。

〔問題点を解決する友めの手段〕

従って本発明は未置換又は置換（了り−ルー又はヘテロ
シクリル−又は了リールオキシ−又はヘテロシクリルオ
キシ−）Ｃ２〜３アルカノールアミノ（Ｃ！〜４丁ルキ
シルキル−３〜、アルコキシ）−ベンゾキサジノン又は
その裏薬上許容しうる塩又はそのエステルを提供する。

了り−ル基は適当には単環でありそして従って好ましく
はアリール又はアリールオキシ基は置換又は未置換のフ
ェニル又はフェノキシ基である。

アリール又はアリールオキシ基は、ヒドロキシ、又ハソ
のエステル又はそのエーテル、低級アルキルオキシ、低
級アルケニルオキシ、ハロゲン、ＣＦ３−　ＣＨｚＯＨ
又はそのエステル、Ｎ）１２Ｓ　ＮＨＲｔ＆ＮＨＣＯＯ
Ｒｔ又ハＣＨ２Ｂｏｘ　ＲＣ式中ＲｔＩｄ　低Ｒア／’
　キ／’基を表わす）から選ばれる３個以内の基により
置換されていてもよい。

ヘテロシクリル基（そしてヘテロシクリルオキシ基中の
へテロシクリル部分）は適当には２個以内好ましくは１
個のへテロ原子よりなる置換又は未置換の融合二環基で
あり好ましいヘテロシクリル基はフェニル環が５員環に
融合し５員環はへテロ原子を含むものを含みしかも適当
にはフェニル環は置換基を有する。好ましい置換基は３
個以内の低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロー低
級γルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル及び低級アルコキシカルホニルー低
級γルキルである。好ましい置換基は低級アルキル基好
ましくはフェニル環にある。

好ましいヘテロ原子は酸潜及び窒素原子である。

ベンゾキサジノニル基は６−又は７−位におけるアルキ
ル又はアルコキシ基に結合しそしてそれは未置換又は置
換されてもよい。置換が生ずるときこれは好ましくは窒
素原子においてである。しかし一層特別には窒素原子は
未置換である。好ましい置換基は低級アルキル又は低級
アルキルカルボニル基である。好ましい置換基は低級ア
ルキル基である。

一層詳細には本発明は式（Ａ’１〔式中Ｘ１　　はフェニル環において未置換又は置換の
２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビル基。

又はフェニル環において未置換又Ｆｉ置換の２−ヒドロ
キシ−２−フェネチル基又はベンゾフラニル及びインド
リル部分の何れのフェニル部分がｔ換又は未置換でよい
２−ヒドロキシ−２−（ベンゾフラニル）エチル基又は
２−ヒドロキシ−３−（インドリル）オキシプロピル基
を表わし、モしテＸ！ハペンゾキサジニルエチル、ベン
ゾキサジノニルプロビル又はペンゾキサジニルオキシエ
チル基（ペンゾキサジノニに基において未置換又は置換
及び／又はアルキル鎖において低級アルキル置換され友
）ｔ−表わす】の化合物又はその製薬上許容しうる壇ヲ提供する。

化合物は抗肥満及び／又は抗高血糖活性及び／又は陽性
の変力性活性を示す価値のある薬理学上の性質を有する
。

成る化合物は低い心臓刺激活性とともに能力のある抗肥
満及び抗高血糖活性を有し、一方他の化合物は著しい陽
性の変力性活性を示す。

ヒドロキシ基が生体内で加水分解されつるエステルの形
で存在する上述のヒドロキシ化合物の官能性誘導体は又
特定の薬理学上の活性を示す。

ベンゾフラニル及びインドリル部分の何れかのフェニル
基の適当なｔ換基はＣ１〜６アルキルである。適当には
ベンゾフラニル部分のフェニルａｈ適当にはＣ１〜４フ
ルキル基例えばメチル又は二チルにより７−位で＆換さ
れる。

適当にはインドリル部分のフェニル基は未置換である。

従って一層詳細には本発明は一般式（１）％式％〔式中Ｒは２−ヒドロキシ−２−（ベンゾフラニル）エ
チル部分３１２−ヒドロキシ−２−（インドリル）オキ
シプロピル部分（２種の部分の何れかにおけるフェニル
基は置換又は未置換であってもよい）であるか；又は一
般式（ａ）又は（ｂ）”’　　　　　　　　　（ａ）又は ■ の基を表わし、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ６及び
Ｒａ　＆はそれぞれ水素原子又は遊離のヒドロキシ基又
ハそのエステル又は低級アルキルオキシ基又は低級アル
ケニルオキシ基を表わし、Ｒ７け水素、ハロゲン原子、
ヒドロキシ基又はそのエステル又はそのエーテル、又は基ＣＦ、、　Ｃ”Ｈ，ＯＨ又はそのエステル、Ｎ）
１２、ＮＨＲＩＩ。

ＮＴ−ＩＣＯＯＲＩＩ　、又はＣＨ２Ｓｏ鵞Ｒ１１（式
中Ｒ１１はアルキル基を表わす）を表わし。

ａｌｌ　　は水素又はハロゲン原子、又はヒドロキシ基
又はそのエステル又はそのエーテルを表わし、Ｒ９は水
ぶ又はハロゲン原子を表わし、Ｑはヒドロキシ基又は生
体内で加水分解されうるそのエステルを表わし、　Ｘｉ
ｌ″ｊ結合、メチレン基又は酸素原子全表わし、そしてＹは酸素原子又は基ＮＲ”（式中ＲＩＯは水素原子又は
アルキル基を表わす）を表わし、ナしてＺは酸素である
か又はＹが酸素原子を表わすときＺは基ＮＲ１０’を表
わすという条件で基ＮＲ”’を表わし、Ｒ１及びＲ３は
それぞれ水素原子を表わしそしてＲ４及びＲ５は−緒に
なってオキソ基を表わすが又はＹが基ＮＲＩ’を表わすときＺは酸素原子を表わし、Ｒ
２及びＲ３は−緒てなってオキソ基を表わしそしてＲ４
及びＲ５はそれぞれ水素原子を表わす〕の化合物を提供
する。

好ましくは２−ヒドロキシ−２−（ベンゾフラニル）エ
チル部分は２−ヒドロキシ−２−（ベンゾフラン−２−
イル）エチル部分で、ある。

好ましくは２−ヒドロキシ−２−（インドリル）オキシ
プロピル部分は２ニヒドロキシ−２−（インドール−４
−イル）オキシプロピル部分である。

本発明は又一般式（、Ｉ）の化合物の塩そして一層特別
にはその製薬上許容しうる塩を提供する。

一般式（１）の化合物はＲ１の定義に応じて式中星印で
マークされる１〜２個の無対称炭素原子全有する。それ
故これらの化合物は４種以内のステレオ異性体の形で存
在しよう。本発明は他の異性体がなくても又は任意の割
合で他の異性体と混合していても一般＆　（１）の化合
物のすべてのステレオ異性体を包含しそして従って例え
ば鏡像異性体のラセミ体混合物全含む。

用語「ハロゲン」は弗素、塩素、臭素及び沃素に適当な
エステルは、生体内で加水分解されうるエステルである
。

アルキル、アルキルオキシ及びアルケニルオキシ基に関
して本明細書で用いられるとき用語「低級」は基又は化
合物が１〜６個の炭素原子好ましくは１〜４個の炭素原
子を有することを示す。アルキル基又は了ルフキシ又は
アルケニルオキシ基のアルキル部分は直鎖又は枝分れ鎖
例えばメチル。

エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル又は三級−メチル基であろう。

本明細書で用いられるとき用語ヒドロキシ基ノ「生体内
で加水分解されうるエステル」は体内で容易に分解して
遊離のヒドロキシ基を残す製薬上許容しつるエステル基
に関し、好ましいエステルは低級アルキルカルボン酸に
より形成されるものであるが任意の従来用いられている
酸が用いられよう。

しかし好ましくは任意の基Ｒ’％　Ｒ”＊　Ｒ’％Ｒ口
又はＱがヒドロキシ基を表わすときヒドロキシ基は遊離
のヒドロキシ基として存在する。Ｒ７がＣＨ，０Ｔ−１
を表わすときも同様である。

本明細書で用いられるときヒドロキシ基の用語「エーテ
ル」はアルキルエーテル好ましくは低級アルキル又はア
ルアルキルエーテル好ましくはベンジルに関する。

Ｒが２−ヒドロキシ−２−（７−低級アルキルベンゾフ
ラン−２−イル）エチル基又は２−ヒドロキシ−３−（
インド−に−４−イル）オキシプロピル基又は式（ａ′
）又は（ｂ′）（ｂ′）Ｃ式中Ｒ’、Ｒ＠ａ、Ｒ７，Ｒ”及ヒＲ’　Ｉａ式（１
）　Ｖｃ関して規定した通りである）の基を表わす一般式（Ｈの化合物を特に述べるべきであ
るう好ましくは一般式（１）のＲ１はメチル基を表わす。

好ましくはＲが式（ａ）の基を表ノ）すときＲ６はオル
ト−、メタ−又はバラ−位にあってよい遊離のヒドロキ
シ基金表わしそして特にパラーヒドロキシ置換基であり
そしてＲ６ａは水素原子を表わす。

好ましくはＲが式（ａ）の基を表わすときＲ６及びＲｓ
ａはそれぞれヒドロキシル基金表わし好ましくは２個の
ヒドロキシル基はメター位にある。

好ましくはＲが式（ａ）の基を表わすときＲ６は低級ア
ルキル基特にメトキシ基又は低級アルケニルオキシ基特
に了りルオキシ基金表わし、そしてＲ６ａは水素原子を
表わし好ましくは低級アルコキシ及び低級アルケニルオ
キシ基はそれぞれオルト−位にある。

好ましくはＲが式（ａ）の基を表わすときＲ６及びＲｓ
ａはそれぞれ水素原子を表わす。

一層特別には式（ａ）の部分は下４ｅの基の一つである
。

Ｒが式（ｂ）の基を表わすと＃　Ｒ７は好ましくは水素
又はハロゲン原子、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、
ベンジルオキシ、　ＣＦいＣ）［２０Ｈ又１ＮＨ２基を
表わし　Ｒ８・は好ましくは水素又は塩素原子又はヒド
ロキシ、低級アルコキシ又はベンジルオキシ基を表わし
そしてＲ９は好ましくは水素又は塩素原子を表わす。

好ましくはＲ７、Ｒ８及びＲ９の一つけ塩素原子又はヒ
ドロキシ基金表わしそして他の二つの基はそれぞれ水素
原子を表わす。この場合単一の置換基が存在するときそ
れは好ましくはメタ−又は）くラー位にある。

好１しくけＲ７、Ｒｅ　　及びＲｅ　の一つは水素原子
を表わしそして他の二つの基はそれぞれ塩素原子を表わ
す。好ましくは塩雲原子はメタ−及びバラ−位に存在す
る。

好壕しくはＲ７，Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素を表わす
。

Ｒａ／及び／又はＲ９により表わされるハロゲン原子は
好ましくは塩素原子でありそして基Ｒ７においてアルキ
ル基１（１１は好ましくは低級アルキル基特にメチル基
である。

式（ｂ）のＲ７及びＲ８により〔そして文武（ａ）のＲ
番　及びＲ６ａにより〕表わされるヒドロキシ又はヒド
ロ、キシ含有基のエステルは例えば低級アルキルカルボ
ン酸のエステルである。

好寸しくはしがし式（ｂ）の部分は下Ｍｅの基の一つで
ある。

ＲＩＯが上述の基Ｙ又はＺに存在してアルキル基を表わ
すときそれは好ましくは低級アルキル基である。しかし
一層特別には１（１Ｇは水素原子を表わすＱ特に好ましい態様では本発明は下記の化合物よりなるリ
ストから選択される化合物を提供する。

７−（２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチルアミノコ−２−メチルエトキシ］−２Ｈ
−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン：７−Ｃ２−Ｃ２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミノコ−２−メチルエトキシ〕−２Ｈ−１
，４−ベンゾキサジン−３−（４）（）−オン；？　−（２−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチルエトキシ］
−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン
；８−（２−（３−（４−ヒドロキシフェノキシ）ｗ２−
ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエトキシ）−
２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン：ｆｌ−（２−［３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエトキシ］
−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン
；８−１”２−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエチルアミノコ−２−メチルエトキシ〕−２）！
−１，４−ベンゾキサジンー３−　（４Ｈ）−オン：８−（２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ヒドロキンエチルアミン〕−２−メチルエトキシ）−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン：ｆｌ−（２−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエチルアミノコ−２−メチルエチル〕−２Ｈ−１
，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；８−（２−（３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエチル］−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン：８−（２−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチルアミ
ン〕−２−メチルエチル）−２Ｈ−１，４−ペンゾキサ
ジンー：（−（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−フェノ
キシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−／ｌチル
エチル］−２）（−１，４−ベンゾキサジン−３−（４
１（）−オン：６−（２−（２−（３−クロロフェニル
）−２−ヒドロキシエチル了ミノ〕−２−メチルエトキ
シ〕−４−メチル−２Ｆ［−１，４−ベンゾキサジン−
３−（４Ｈ’）−オン；８−（２−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミノコ−２−メチル二チル〕−４−メチル
−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｔ−１）−
オン；ｆｌ−（２−（３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエチル］−
２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；８−（２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチルアミノコ−２−メチルエトキシ］−２Ｈ
−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；８−（２−（３−（２−アリルオキシフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエトキシ）
−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン
：８−（２−（３−（２−メトキシフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエトキシ］−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；８−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル
アミノ）−２−メチルエトキシ］　−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；ｆｌ−（２−（２
−ヒドロキシ−３−（インドール−４−イルオキシ）プ
ロピルアミンツー２−メチルエトキシ］−２Ｈ−１，４
−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン：８−（２−（２−（７−ニチルペンゾ７ランー２−（ル
）−２−ヒドロキシエチルアミン］−２−メチルエトキ
シ〕−２ｎ−ｘ、４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−
オン；及び６ −（２−（３−（３，５−ジヒドロキシフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−メチルエトキシ
］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オ
ン：又はその製薬上許容しうる塩。

一般式（１）の任意の化合物の絶対配置は従来性われて
いるＸ線結晶学技術により求められよう。

好ましくは無対称炭素原子は下記の配置を育する。

肴：Ｒ−配置。

４に肴：Ｓ−配置。

畳畳＋：Ｒ−配置。

本発明の化合物の塙特に製薬上許容しうる塩は好ましく
は酸付加塩であり塩の形成は例えば式（１）に示される
窒素原子により及び／又はアミノ基Ｒ７により可能であ
る。

酸付加頃は例えば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、オル
ト燐酸又は錘酸又は有機酸例えばメタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、くえん
酸、フマル酸、りんご酸、こはく酸、サリチル酸又はア
セチルサリチル酸との塩であろう。

本発明は又（ａ）式（Ｂ）ＹＩＮＨ＊　　　　（Ｂ）（式中ｙｔ　はＸＩ　又はＸｚ　の何れかを表わしそし
てＸｉ　及びＸｌ　は式（Ａ）に関して規定し念通りで
ある）の化合物と（１）式（Ｃ）Ｙ２−人　　（Ｃ）（式中Ｙ２　　は前記に規定され友通りであるがＹｌケ
表わさないＸＩ　　又はＸ２　の何れかｔＦゎしそして
人は脱離基を表わす）の化合物；又は（１１）式（Ｄ）Ｙ”　−Ａ　　　　（Ｄ）（式中Ｙ’＋；ｉ欠・式（Ｂ）の窒素原子へ付着し定径
式Ｙ２の基へ好ましくは還元により転換しうる基を表わ
しそしてＡは脱離基を表わす）の化合物と全反応させるか；又は由）式（Ｅ）ｘ”ＮＩ（、（Ｅ）（式中Ｘ！　は紡紀同様である）の化合物と式ＣＦ）（式中Ｙ４　は部分　　ＯＨ中に存在するとＹ４−〇（
−Ｃ［−１□− き部分はＸＩ　　′ｔ−表わす基金表わす）　　　゛の
化合物とを反応させるか；又はｂ）式（Ｇ）Ｙ４−Ｃｏ−Ｃ＝Ｎ−Ｘｌ　　　ＣＧ）（式中Ｙ４　　
及びＸｌ　は前記同様である）の化合物を還元し。

そして次にもし必要ならば下記の工程（ａＪ式（Ａ）の化合物を式（Ａ）の他の化合物へ転換
させる工程：（ｂｌ任意のヒドロキシ基をそのエステル基へ転換させ
る工程の工種以上を行い、そしてもし必要ならば次に形成された化合物の製薬上許
容しうる舅を形成することよりなる式（Ａ）の化合物又は製薬上許容しつる塩
を製造する方法を提供する。

式ＣＧ）の化合物は式（Ｊ）Ｙ４−　Ｃｏ−ＣＨｏ　　　（Ｊ）（式中Ｙ４　　は式ＣＦ）に関して規定した通りである
）の化合物との反応によシ前述の式（Ｅ）の化合物から
製造されよう。

好ましくは上述の式ＣＧ）の化合物は単離されずその場
で還元される。

本発明は又一般式（ＩＩ）廟？ＨｔＣＨ罷２（式中Ｒ１，Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ４，Ｒ５，Ｘ、　Ｙ　
　及びＺは式（１）に関して規定し九通りである）の化合物又はその塩又は反応性誘導体と（１）一般式（
ＩＩＩ）〔式中Ｒ１２けベンゾフラニル部分又はインドリルオキ
シメチレン部分（式中２種の部分の何れかのフェニル基
は置換又は未置換でもよい）を表わすか又はＲ１２Ｆｉ
一般式Ｃ式中Ｒ’、Ｒ’ａ　、Ｒ７，Ｒ＠及ヒＲ’　Ｈ＆　（
１）　Ｋ関して規定し穴通りである）の化合物とを反応させるか、又は（１１）一般式（ＩＶ）ＲｌＩＣＨＣＨｌＡ　　　　（ＩＶ）Ｈ（式中Ｒ１２は前述の定義を有しそしてＡは下記に規定
する脱離基を表わす）の化合物又はそのエステルと全反応させ、そしてもし所望ならば一般式（１）の得られ次化合物を
一般式（１）の他の化合物又はその製薬上許容しうる塩
へ転換することよりなる一般式（１）の化合物又はその
製薬上許容しうる垣ヲ製造する方法を提供する。

ベンゾフラニル又はインドリル部分のフェニル基の適当
な置換基はＣ１〜６アルキル基である。

一般式（ＩＩ）及び（ｉｌｌ）　：又１′ｆ　（Ｅ）及
びＣＦ）の化合物間の反応は有利にはプロトン性溶媒例
えば少く一般式（１１）及び（■）：又はＣＢ）＆び（
Ｃ）の化合物間の反応は有利にはジメチルスルホキシド
中例えば３さ）〜８０”Ｏ（Ｑ　Ｑ囲例えば実質的に５
０　’Ｃの温度でそして有利には１〜４日間例えば約３
日間行われる。

本発明はさらに前述の一般式ＣＩりの化合物又はその塩
又は反応性誘導体と（１）一般式（Ｖ）Ｒ１２ＣＯＣ［、ｌＯ（Ｖ）（式中Ｒ１２は式（ＩＩＩ）に関して規定した通りであ
る）の化合物とを反応させ、そして次に一般式（Ｗ）Ｒ
”　Ｃ０ＣＦ（＝　ＮＣＨＣＨ冨Ｘ（式中Ｒ１，Ｒ”、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ’、　Ｘ　、　Ｙ及
ヒＺｉ式（１）に関して規定しｔ通りでありそしてＲ１
２は式（Ｉｎ）に関して規定した通りである）の得られた化合物又はその塩を還元し−又は　−（１１
）一般式（Ｖｌｌ）Ｒ”Ｃ０ＣＨ２Ａ　　　　　（Ｖｌｌ）（式中Ｒ１２及
び人は前記の定義を有する）化合物とを反応させ、そし
て次に一般式（Ｖ）Ｒ１”Ｃ０ＣＨ，−ＮＨＣＨＣＨ，
−Ｘ（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ＦＬ４．　Ｒ５，Ｘ及び
Ｙ及びＺは式（１）に関して規定し友通りでありそして
ＩＩ２は式（ｌｆｔ）に関して規定し友通りである）の
得られ几化合物又はその基音還元し；そしてもし所望な
らば一般式（１）の得られた化合物を一般式（１）の他
の化合物又はその製薬上許容ｉ−うる壌へ転換することよりなる一般式（１）の化合物又はその製薬上許容
しうる塩を製造する方法を提供する。

Ａにより表わされる脱離基は反応秦件下で原料から開裂
して特定の部位で反応を促進する任意の基である。この
基の適当な例はハロゲン原子、メシルオΦシ基及びトシ
ルオキシ基である。好まし（Ｆｉ化合物（Ｃ’）及び（
ＩＶ）においてＡは）シルオキシ基又は臭素原子を表わ
しそして化合物ＣＤ）及び（■）においてＡは臭素原子
を表わす。

式（Ｂ）　、　（Ｃ）　、　ＣＤ）　、　ＣＦ）　、　
ＣＧ）　、　（Ｊ）、　（ＩＩ）　。

（［［［）　、　（ｌｌ／）、　（Ｖ）　、　（■）　
、　（■）及び（■′）は周知の化合物であるか又は周
知の方法又は周知の方法に類似の方法により周知の方法
から製造されうる。

例えばこれらの物質の製造は適切であればヨーロッパ特
許明細＠第００２３３８５号に記載された一般的な方法
に類似であろう。

一般式（ｎ）及び（Ｖ）；又は（Ｅ）及び（Ｊ）の化合
物間の反応は有利にはディーンφ了ンド・スターク（Ｄ
ｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ　）装置で還流下テベンセ
ン中で行われる。一般式（ＩＩ）及び（■）；又はＣＢ
）及びＣＤ）の化合物間の反応は有利にはブタノン又は
アセトニトリル中で還流下もし所望ならば塩基の存在下
行われる。〒般式（Ａ）又は（１）の化合物を得る次の
還元はその場で又は例えば（Ｖｌ）又は（■′）の任意
の中間体化合物の単離の次に例えばナトリウムボロヒド
リドにより行われよう。好ましくは次の還元ばその場で
行われる。

本発明は又一般式（■）Ｒ１！　ＣＨＣＨ！　ｒ止、　　　　（■）（式中１（
１１は式（ｌ［Ｉ）に関して規定した通りでありそして
Ｑは式（１）に関して規定し念通りである）の化合物又
はその頃又は反応性誘導体と（１）一般式（■）（式中Ｒ１，Ｒ”、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｘ及びＹば及び
Ｚは式（１）に関して規定し九通りでありＡＩ　　は脱
離基を表わしそしてＡ８　は水素原子を表わす）化合物
とを反応させるか；又は（１１）一般式（■）（式中Ｒ１、Ｒ”　、　Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ’　、　Ｘ　及ヒＹ及びＺは前述の定義を有しそ
してＡ１　　及びＡ２に一緒になってオキソ基を表わす
）の化合物とを反応させそして次に中間体を還元剤によ
り処理し；そしてもし所望ｉらは一般＆（１）の得られ
た化合物を一般式（Ｉ）の他の化合物又はその製薬上許
容しうる塩へ転換することよりなる一般式ＣＩ）の化合物又はその製薬上許容
しつる基金製造する方法を提供する。

一般式（〜１１１）及び（■）の化合物の反応は有利に
はＡＩ　　が脱離基例えば前述のものの一つ一層特別に
はトフルオキシ基又は臭素原子を表わす場合、ジメチル
スルホキシド中で例えば３０〜８０℃例、ｔは実質的に
５０℃の範囲の製団でそして有利には１〜４日例えば約
３日の間荷われる。

ＡＩ　　及びＡ２　　が−緒になってオキソ基全表わす
場合反応？″ｉｉ数種法で行われよう。例えば水はティ
ーン・アンド・スターク装置でベンゼンとともに共沸的
に除去さｒそして次の還元は低級アルカノール好ましく
はメタノール中でナトリウムシアノボロヒドリドにより
又は低級アルカノール中です）　Ｉ７ウムボロヒドリド
により又は水素及びパラジウム又は白金触媒を用いる還
元的触媒作用により行われる。好ましくは還元はナトリ
ウムシアノボロヒドリド又はナトリウムボロヒドリドの
何れかを用いて行われる。

方法（１１）は一般式（１）の化合物の製造の好ましい
方法である。

一般式（■）及び（ＤＯの原料は周知の化合物であるか
又は周知の方法又は周知の方法に類似の方法により周知
の化合物から製造されつる。

例えば一般式（Ｘ）（式中Ｒ１，Ｒ”、　Ｒ３，Ｒ４，Ｒ１，Ｙ及びＺは式
（１）に関して規定し次通りである）の原料は例えば６−又は７−ヒトロキシペンゾキサジノ
ンを適当なアルキル化剤によりアルキル化することによ
り製造されよう。この反応は有利にはアルカリ金属炭酸
塩好ましくは炭酸カリウムの存在下クロロアセトンを用
いてアセトン中で行われる。反応物質の製造はジエ・ケム彎ツク（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）
　７３９　。

１９５５に記載された如く行われよう。原料の製造は例
えばスイス特許明ａ書！３０８，１９３号又はケミカル
ーアプストラクッ５１，７４２４Ｆに記載された如く行
われよう。

一般式（Ａ）又は（１）の化合物はもし所望ならばそれ
自体周知の方法に４りそれぞれ一般式（Ａ）又は（１）
の他の化合物へ転換されよう。例えばアルコールはその
エステルへ転換されよう。

必要であるか又は望まれるならば遊離のヒドロキシ又は
アミン基は一般式（Ａ）又は（１）の化合物の製造中当
業者が良く行う基の保護により保護されよう。保護基は
もし所望ならば製造の次の通常の周知の方法により除去
されよう。

本発明は新規な中間体及び原料を包含し従ってさらに一
般式（Ｅ）の化合物又は一般式（Ｕ）の化合物又は一般
式（Ｇ）の化合物又は一般式（’ｄ）又は（■′）の化
合物又はｙｔ　　がＸ２　−ｔ、表わすとき一般式ＣＢ
）の化合物又は一般式（ＩＸ）の化合物又は可能ならば
その壇又は反応性銹導体を提供する。

一般式（Ｉｆ）％　（■）、ＣＭ’　）、　　（ＩＸ）
及び（Ｘ）の化合物は一般式（りの化合物の製造の有用
な原料又又は中間体である。

一般式（Ａ）又はＣＩ）の化合物の裏薬上許容しうる塩
は例えば一般式（１）の化合物を適切な酸により処理す
ることにより製造されよう。

上述の方法により製造された一般式（Ａ）又は（１）の
化合物及びその塩は従来行われている方法により回収さ
れよう。

一般式（Ａ）又は（Ｉ）の化合物は例えば適当な溶媒例
えばメタノール又は酢酸エチル又はその混合物による分
別結晶によりジアステレオ異性体の対の鏡像異性体に分
離されよう。それ故得らｆｉた対の鏡像異性体は従来行
われている手段例えば分割剤としての光学活性酸の使用
により個々のステレオ異性体へ分離されよう。

分割剤として使用されうる適当な光学活性酸はエヌ・エ
ル会アリンジャー（Ｎ、Ｌ、Ａ／ｅｉｎ９ｅｒ　）及び
ダブリュー・エル・エリ−Ａ、　（Ｗ、Ｌ、Ｅ／１ｅｅ
）編「トピックス・イン・ステレオケミストリイ（Ｔｏ
ｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｓｔｏｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）
　Ｊ　ＭＥ　６巻、ワイリー・インターサイエンス（Ｗ
ｉＪｅｙ　ＩｎｔｅｒｓＣｉｅｎｃｅ）（１９７１年）
に記載されている。

別に一般式（Ａ）又は（１）の化合物の任意の鏡像異性
体は周知の配置の光学的に純粋な原料を用いて立体特異
的合成により得られよう。

例えば化合物（ＩＩ）　（Ｒ１がメチルを表わすとｔｋ
）の１種の鏡像異性体は一般式（ＩＩＩ）の化合物の１
種の鏡像異性体と反応するか又は化合物（■）の１種の
鏡像ｌＧ性体は一般式（ＩＸ）（Ａｌ　　及びＡ２　　
がオキソを表わさずそしてＲ１がメチルを表わすとき）
の化合物の１種の鏡像異性体と反応して一般式（１）の
単一の伊、像異性体１−ａ造しよう。

式（Ａ）又は式（１）の化合物又はその裏薬上許容しう
る塩の製造の上述の方法に類似の方法は本発明の任意の
化合物を製造するのに用いられよう。

前述した如く本発明の化合物（以下「本化合物」とする
）は価値のある薬理学上の性質を有する。

適当には「本化合物」は式（Ａ）の化合物である。

好ましくは「本化合物」は式（１）の化合物である。

本発明はそれ故活性な治療用化合物として用いられる「
本化合物」又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

本発明はさらにヒト又はヒト以外の動物の体の肥満を治
療するのに用いられる「本化合物」又はその製薬上許容
しうる塩を提供する。

本発明は又ヒト又はヒト以外の動物の体の高血糖の治療
に用いられる「本化合物」又はその製薬上許容しうる塩
を提供する。

他の態様において本発明は又ヒト又はヒト以外の動物の
体の心臓疾患又はうつ血性心不全に用いられる「本化合
物」又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

「本化合物」又はその製薬上許容しうる塩はそれ自体又
は好ましくは製薬組成物として投与されよう。

従って本発明は又それに対する製薬上許容しうる担体と
混合又は結合した「本化合物」又はその製薬上許容しう
る塩よりなる製薬組成物全提供するＯ本明細書で用いられる「裏薬ｍ５５１物」及び「製薬上
適栃な」はヒト及び家畜の両方に用りられる組成物及び
成分を包含する。

組成物は所望ならば印刷又は書かれ次能書を添付し九ハ
ックの形であろう。

通常本発明の製薬ｍｌＥＣ物は、他の経路例えば注射に
よる投与用のｍ放物も考えられるが、経口投与用にされ
よう。

経口投与に特に適し−ｔ’ｔｍＷ、物は単位投与の形例
えば錠剤及びカプセルである。他の固定し九単位投与の
形例えばパックに入れ次粉末も用いられようＯ従来行われている製薬上の実施に従い担体は希釈剤、賦
形剤、崩壊剤、含湿剤、滑沢剤、着色剤、香料又は他の
従来用りられている助剤よりなるだろう。

代表的な担体は例えば微結晶セルローズ、でん粉、ナト
リウムでん粉グリコラート、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、
ナトリウムラウリルサルフェート又はしよ糖を含む。

最も適当には組成物は単位投与の形に処方されよう。こ
の単位投与は普通０．１〜５００％好ましくは０．１〜
２５０ｒｎ９そして一層特に０．１〜Ｚｏ。

又はその製薬上許容しうる塩を投与することよりなるヒ
ト又はヒト以外の動物の高血糖を治療する方法を提供す
る。

本発明はさ・らに肥満し友ヒト又はヒト以外の動物に有
効且非毒性の書の「本化合物」又はその製薬上許容しつ
る塩を投与することよりなるヒト又はヒト以外の動物の
肥満を治療する方法を提供する。

高血糖及び／又は肥満を治療するのに用いらねる好まし
い化合物はＲが未置換のフェネタノール基又はＲ’　、
Ｒ’　＋　Ｒ”　　、ｑ僕フェネタノール基を表わす一
般式（１）の化合物１％に一般式（１）のＲが２・ヒド
ロキシ−２−〔ｍ−クロロフェニルツー二チル基ヲ夢わ
すものである。

本発明は又ヒト又はヒト以外の動物に有効且非毒性の量
の「本化合物」又はその製薬上許容しうる頃を投与する
ことよりなるヒト又はヒト以外の動物の心臓疾患又はう
つ血性心不全を治療する方法を提供する。

陽性の変力性剤として吊いられる好ましい化合物はＲが
４−ヒドロキシフェノキシプロパン−２−オール基又は
２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシフェニル〕−エ
チル基金表わｆ一般式（１）の化合物である。

有利には活性成分は前述の如き製薬組成物として投４さ
れようしそしてこれは本発明の特別な態様を形収する。

本発明によりヒトを治療するのに一般式（１）の化合物
又はその製薬上許容しつる塩は舵述し念如き投与量で１
日１〜６回投与され、そして７０　ｋｇの成人に対して
の１日当りの全投与憤が一般に０．１〜１０００・ηそ
して一層普通には約１〜５００■の範囲であるだろう。

ヒトに対する１日当りの全投与播は一般に１，４０　Ｘ
　１０−３りｒｑ／ｋｇ〜１４．５ｍｇ／ユ、一層普通
には１，４０　Ｘ　１０−”ＩＩ＋’７／ｋ１７〜７．
１の範囲であろう。

ヒト以外の動物特にイヌを本発明に従って治療するには
活性成分は普通１日１〜２回そして約ｏ、　０２５　ｍ
９／＃　〜２５　ｍｊ？／＃例えば０．１η／に９〜２
０ｍｑ／ｋｌ？の範囲の量で経口投与されるだろう。

他の態様において本発明は又家畜に有効且非毒性の檜の
「本化合物」又はその獣医上許容しうる基金投与するこ
とよりなる家畜の体重増加及び／又は飼料利用効率の改
善及び／又はやせた体重の増加の改良を行う方法を提供
する。

「本化合物」及びその獣医上許容しうる塩は上述の方法
で任意の家畜に投与されるが、それらは特に家禽（特に
七面鳥、ヒヨコ）、牛、豚及び羊の体重増加及び／又は
飼料利用効率及び／又はやせた体の改善に適している。

前述の方法において「本化合物」及びその獣医上許容し
うる塩は通常経口投与されるが非経口の投与態様例えば
注射又は点滴も考えられよう。適当には化合物は家畜に
提供される飼料又は飲水中に投与される。有利にはこれ
らは１日当りの全飼Ｒｔノ１ｏ−ａ　　ｐ　〜５０　ｏ
ｙｐａ−Ｎ４１通ＶＣｔａＯ，ｏ　ｔ　ｐｐａ〜２５０
騨適当には１００泗以下で飼料に投与される。

用いられる特別な処方はもち論投与の態様に依存しよう
がしかし選択さ孔之投与の態様において従来用いられて
きたものであろう。

飼料で投与するには医薬は有利には適当な担体と結合し
几プレミックスとして処方される。

従って本発明は又獣医上許容しうる担体と結合し之「本
化合物」又はその獣医上許容しつる塩よりなる獣医上許
容しつるプレミックス処方を提供する。

適当な担体は不活性な従来用いられている剤例えば粉末
状でん粉である。他の従来用いられている飼料プレミッ
クス担体も文月いられよう。

「本化合物」又はその製薬上許容しうる頃が任意の上述
の投与量範囲で投与さｒ、るとき毒性掌上の効果は認め
られなかつ之。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を説明するがそれを全く制限する
ものではない。

実施例１７−（２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチルアミンツー２−メチルエトキシ］−２Ｈ
−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン：ナトリウムン了ノボロヒドリドＣ０，４９）’ｅ常温で
メタノール中の２−〔４−ベンジルオキシフェニル）−
２−ヒドロキシエタノールアミン（１，０９）及び７−
（アセトニルオー鴨シ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジ
ノン−３−（４Ｈ）−オン（０，９９）の混合物へ加え
そして溶液を１８時間放置し。

念。溶媒を蒸発させ残渣を酢酸エチルと水との間に分配
しそして有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ３）　した。

溶媒を蒸発すると油が得られそれをキーゼルゲルのクロ
マトグラフィにかけた。メタノール／クロロホルム（２
：９８）により溶離し０．６ｇの対応する４−ベンジル
オキシ化合物を得た。これを氷酢酸に溶解し、１０％ｐ
ｄ／（ｌ加えそして混合物を常温常圧で水素化した。触
媒を戸去しそして溶媒を蒸発して残渣を得、それを酢酸
エチルと重炭酸ナトＩＪウムとの間に分配し友。有機抽
出物を合せ水洗しそして塩水で洗い次に乾燥ＣＭ９ＳＯ
ａ　）し之。溶媒を蒸発させるとジアステレオ異性体の
１：１混合物として７−（”２−（２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノコ−２−メ
チルエトキシ］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−
（４Ｈ）−オン、０．３　ｇ（融点１８２〜１９８℃）
を得之。

’　Ｈｎｍｒ　（ｄ、　−ＤＭＳＯ）　、ＰＧＩ１１，
０　（３、０、２ダブレツト）、２．５−２．７（２）
］、ｍ）、２．９（１）１゜ｑ）、２．８−３．５（２
Ｈ，ブｔ：＋−）”、Ｄ、ＯによりＭ失）、３．７（２
Ｈ。

ブロードｄ）、４．５（１’Ｈ，ｍ）、４．５（２Ｈ，
ｓ）、６．４−６．８５（５Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ
，ｄ）、９．３（ＩＨ，ブロード、Ｄ、Ｏにより消失）
、Ｉｏ、５（ＩＴ（、ブロー）”、Ｄ、０１Ｃｊ？）？
Ｍｌ、。

実施例２７−（２−（２−（３−クロロホルムＡ　）　−２−ヒ
ドロキシエチルアミノコ−２−メチルエトキシ〕−２Ｈ
−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン７−Ｃ２−Ｃ２−Ｃ３−クロロフェニル）−２−ヒトロ
キシエチルアミノコ−２−メチルエトキン〕−ＦＴ［−
１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オンを、実施
例１に記載された化合物と同一のやり方で２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン（０，３
９９）及び７−（アセトニルオキシ）−２Ｈ−、Ｌ、４
−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン（０，５９）か
らジアステレオ異性体の５２：４８混合物（融点１３４
〜１４０’Ｃ）として製造した。

’Ｈｎｍｒ　　（ｄ＠−ＤＭＳＯ）＋−１，０（３）（
，２ダブレツト）２．６−２．８（２Ｈ，ｍ）、２．９
５（ＩＨ。

ｑ）、３．２（ＩＴ（、ブロード、Ｄ２０により消失）
、２．７５（２Ｈ。

（ＬＨ，ｄ）、７．２−７．５（４Ｈ，ｍ）、１０．５
（１８，ブロード・Ｄ、Ｏにより消失）。

実施例３７−（２−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル了ミノ〕−２−メチルエトキシ）−
２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン７−（２−（３−（４−ヒドロキシフェノキン）−２−
ヒドロキシプロピル了ミノ〕−２−メチルエトキシ）−
２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４）１’ｌ−オ
ンを実施例１に記載された化合物ト同じやり方で３−（
４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
パンアミン（ＯＩＲ１７９）及び７−（アセトニルオキ
シ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４）り一
オン（０，５ｇ）からジアステレオ異性体のｌ：１混合
物（融点１５０−１６６℃）として製造した。水素化は
溶媒として酢酸エチル／メタノールを用いて行いそして
生成物ｔ−溶離液としてメタノール／アンモニア／クロ
ロホルム（１０：０．５：８９．５）を用いるキーゼル
ゲルのクロマトグラフィにかけた。

’　Ｈｎｍｒ　（ｄ＠　−ＩＭＳＯ）＋　ｎｌ、０（３
Ｈ，ｄ）、２．５−２．７（２Ｈ，ｍ）、２．８５（Ｉ
Ｈ，ｑ）、３．３（２Ｈ，ブロード、ＤｔＯにより消失
）　、　３．５−４．０（５）１，ｒｎ）。

４．５（２Ｈ，ｓ）、６．４−６．９（７Ｈ，ｍ）、８
．８５（ｌｈ、ブロード。

ＤｔＯＫｆｔ）消失’Ｉ　、　１０．５（ＩＨ，７’Ｏ
−）”、　Ｄ鵞０１Ｃヨリｌ’Ｍ失）実施例４ｆ３−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ４−ヒドロキシフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルγミノ〕−２−メチルエトキシ］
−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン６−（２−（３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエトキ＞）　
−２Ｈ−１、４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン
を実施例３にＡＦ載された化合物と同一のやり方で３−
（４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−ヒドロキンプ
ロパンアミン（０，４３５ｇ）及び６−（アセトニルオ
キシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）
＝オン（０，３５９）からジアステレオ異性体の１：１
混合物（融点１１３〜１２１℃）として製造した。

１Ｈｎｍｒ　　（ｄ＠　−Ｂ１５Ｏ）、ｐａｌ、０（３
Ｈ，ｄ）、２．８６（２Ｈ，ｍ）　、２．９（ＩＴ（、
ｑ）　、３．３（１）１゜ブロード、Ｄ２０により消失
）　、　３．５−３．９　（５Ｈ，ｍ）　、　４．４５
　（２Ｈ。

Ｓ）、４．９（１’Ｈ，ブロード、Ｄ２０により消失）
、６．３−７．９（７Ｈ。

ｍ）、８．８（ＩＨ，ブロード、ＤｔＯにより消失）、
１０．５（ＩＨ，ブロード、ＩｈＯにより消失）。

実施例５８−（２−（３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピルナミノゴー２−メチルエトキシ］−
２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オンへ
ミツマレート３−（２−ベンジルオキシフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロパンアミン（０，ｆｌ　２９　）及ヒ６−（アセ
トニルオキシ）　−２Ｔ−］　−１、４−ベンゾキサジ
ン−３−（４）ｉ）−オン（０，５９）の混合物にディ
ーン・アンドやスターク製電を用いてベンゼン中で２時
間還流下加熱した。溶媒を蒸発させ残渣ヲメタノールに
溶解しそしてナトリウムボロヒドリド（０，２５＆）を
滴下し友。０．２５時間後溶媒を除去し残渣を酢酸エチ
ルと水との間に分配しそして有機抽出物を乾燥ＣＭ’１
ＳＯ４）　した。溶媒を蒸発させそして残ｎｔキーゼル
ゲルのクロマトグラフィにかけた。メタノール／クロロ
ホルム（２：９８）による溶離により０，５９の対応す
る２−ベンジルオキシ化合物ｋ　１４　ｙｔ：、　ｏこ
ｆｌ−’ｉ酢酸エチルに溶解しｌＯ憾Ｐｄ／Ｃ（０，１
ｇ　）を加えそして混合物を常温常圧で水素化し友。触
媒’ｒＦ！Ｌ溶媒全蒸発させそして残ｆｆｉ’ｔキーゼ
ルゲルのクロマトグラフィにかけ友。メタノール／クロ
ロホルム（８：９２）により溶離して油（０，１５ｇ）
ｙｋ：得、これをメタノール中で７マル＃　（０，０２
４９）により処理して８−（２−［３−（２−ヒドロキ
シフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２
−メチルエトキシ］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−
３−（４Ｈ）−オンへミツマレートをジアステレオ異性
体の５５：４５混合物（融点１７８〜１８５℃）（メタ
ノールの酢酸エチル）として得友。

’Ｈｎｍｒ　　（ｄ＠　−ＤＭＳＯ）　　＃　Ｉ’ｌ”
１，１−１，２（３Ｈ，２ダブレツト）　、　２．７−
３．０（２１（、ｍ）　、３．１（ｔＨ，ｑ）、３．３
−３．７（２Ｈ，ブロード、Ｄ、０により消失）。

３．７−４．１　（５Ｈ，ｍ）　、４．４８（２Ｈ，ｓ
）　、　６．５（２Ｈ，ｍ）、６．５４（１８，ａ）６
．８８−６．９１（５Ｈ，ｍ）、１０．８（ＩＨ，Ｄｔ
Ｏにより消失）。

実施例８８−（２−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミノコ−２−メチルエトキン〕−２Ｈ−１
，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン２−（３−りｏｏフェニル）−２−ヒドロキシエタンア
ミン（０，４９’）及び６−（アセトニルオキシ）−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン（０
，５１９）の混合物をディーン・アンドｅスターク装置
ｔ−用いてベンゼン中で４時間還流加熱した。溶媒を蒸
発させ、残渣をメタノールに溶解し、ナトリウムシアノ
ボロヒドリドを加えそして溶液を１晩常温で放會し次。

溶媒を蒸発させ残渣を酢酸エチルと水との間に分配しそ
して有機抽出物を乾燥（Ｍ９ＳＣｈ　）　Ｌ−そして蒸
発させ友。残渣をキーゼルゲ九のクロマトグラフィに１
＆ｌｔ。メタノール／クロロホルム（２：９８）ＩＣよ
り溶離してジアステレオ異性体の５８：４４混合物（融
点１２０〜１２５”Ｃ）（酢酸エチル・シクロヘキサン
）として８−（２−（２−（３−クロロフェニル）−２
・ヒドロキシエチルアミノコ−２−メチルエトキシ］−
２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−Ｃ４Ｈ）−オンを
得友。

ｌＨｎｍｒ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）、ｐＩ”１，０５（３
Ｈ，２ダブレツト）、２．０（ｔＨ，ブロード、Ｄ冨Ｏ
により消失）、２．８−２．８（２Ｈ，ｍ）、２．９５
（ＩＨ，ｑ）、３．８（２）！。

ｍ）、４．５（２Ｈ，ａ）、４Ｊ＄５（ＩＨ，ｔ）、５
．４８（１）１，ブロード。

Ｄ、ｏにより消失）、６．４−６．８（２Ｈ，ｍ）、６
．８７（ＩＨ，ｄ）。

７．２−７．５　（４Ｈ，ｍ）　、　１０．６　（ＩＨ
，ブロード、Ｄ３０により消失）実施例７６−（２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ヒドロキシエキルアミノコ−２−メ壬ルエトキシ）−２
）（−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン６−（２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ヒドロキンエチル了ミノ〕−２−メチルエトキシ）−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン金実
施例６に４Ｐ載され次化合物と同一のやり方で２−　（
３＃　４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン
アミン（０，４７９）及び６−（アセトニルオキシ）−
２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン（
Ｏ，Ｓｇ）からジアステレオ異性体の混合物（融点１４
５〜１５５℃）（アセトン）として製造し次。

Ｉ　Ｈｎｍｒ　（ｄ、　−ＤＭＳＯ）　＊’９９ｍ１，
０５（３Ｈ，ｄ）、１，９（ＩＦ（、ブロード、ＤｔＯ
により消失）。

２．５−２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．８−３．１（ＩＨ
，ｍ）、３．７２（２Ｈ，ｄ）４．４８（２Ｈ，ｓ）、
４．６（ＩＨ，ｍ）、５．５（ＩＨ，ブロード、ＤｔＯ
により消失）、６．３５−６．８（２Ｈ，ｍ）、６．８
５（ＩＨ，ｄ）、７．３ｓ（ＩＨ，ｄｄ）、７．５５（
２Ｉ（、ｍ）、１０．６（１８，ブロード、Ｄ、０によ
り消失）。

実施例８６−（２−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キンエ子ルアミノ〕−２−メチルエチル〕−２Ｈ−１，
４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン６−（２−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミノコ−２−メチルエチル〕−２Ｈ−１，
４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オンを実施例８に
記載された化合物と同一のやり方テ２−　（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン（０，７ｇ）
及び６−アセトニル−２Ｂ−１，４−ベンゾキサジン−
３−（４）（）−オン（０，８２９）からジアステレオ
異性体の１４：８８混合物（融点１３０〜１４２℃）（
シクロヘキサン／酢酸エチル）として製造し次。アセト
ンにより母液から結晶化すると６−（２−［”２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノコ−
２−メチルエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−
３−（４Ｈ）−オンをジアステレオ異性体の８２：１２
混合物（融点１４５〜１５３℃）として得た。

１Ｈｎｍｒ　（ｄ＠　−１１ＪＳＯ＋　ＤｔＯ）＋　Ｐ
Ｏ，９５（３８，ｄ）：２．．３−２．９（５Ｈ，ｍ）
：４．５（２Ｈ，ｓ）、４．５５（ＩＨ，ｍ）　：６．
６−８　（３Ｈ，ｍ）　ニア、２−７．３５　（４Ｈ，
ｍ）実施例９８−（２−（３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエチル］−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｔ１’）−オン
へミツマレート８−（２−［３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピルアミン〕−２−メチルエチル−２）
Ｉ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オンへミ
ツマレートを実施例５に記載され之化合物と同一のや−
り方で３−（２−ベンジルオキシフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロパンアミン（ｔ、３ｇ）及び６−了セトニ
ルー２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オ
ン（０，９６＆）からジアステレオ異性体の４９：５１
混合物（融点１８２〜１８４℃）（メタノール）として
製造し友。

’　Ｈｎｍｒ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）　、　　ｙｐｌ、０
３（３Ｈ，ｄ）　４８−３．３（５Ｈ，ｍ）　：３．７
５−４．２（３Ｈ，ｍ）４．５２（２ＴＬｓ）：４．７
−５．９（４Ｈ−ブロード、ＤｔＯにより消失）６．５
（ＩＨ−ｓ）：６．８−７．０（７Ｈ１ｍ）：１０．３
−１１，０（ＩＨｔブロード６Ｄ２０により消失）。

実施例１０ｆｌ−（２−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチルア
ミノコ−２−メチルエチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキ
サジン−３−（４Ｈ）−オン６−Ｃ２−Ｃ２−フェニル
−２−ヒドロキンエチ光γミノ〕−２−メチルエチル）
　−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オ
ンを実施例６に記載され次化合物と同一のやり方で２−
ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミン（１，０ｇ）及
び６−アセトニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３
−（４Ｈ）−オン（１，５０９）からジアステレオ異性
体の５２：４８混合物（融点１４４〜１６４　’Ｏ’）
　（アセトン）として製造し次。

ＩＨｎｍｒ　　（ｄ６−　ＤＭＳＯ）　ａ　酵０．９５
（３Ｈ，ｄ）：２．３−２．９（５Ｈ，ｍ）：３．０−
３．５（１）１，ブロード、Ｄ、０により消失）：４．
５２（２Ｈ，ｓ）：４．５−４．６５（ＩＨ。

ｍ）：４．９−５．５（ＩＨ，ブロード、ＤｔＯにより
消失）　：　６．１３−６．９５（３Ｈ，ｍ）ニア、３
（５Ｈ，ｂｓ）：１０．０−１１，５（ＩＨ，ブロード
。

Ｄ、Ｏにより消失）。

実施例１１６−Ｃ２−Ｃ３−７二ノキシー２−ヒドロキシプロピル
アミン〕−２−）千ルエチル］　−２Ｈ−１，４−ベン
ゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン６−Ｃ２−Ｃ３−フェ
ノキシ２−ヒドロキシプロピルＴミノ］−２−メチルエ
チル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）
−オン全実施例６に記載され几化合物と同一のやり方で
２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビルアミン（１，
（１）及び６−アセートニルー２Ｈ−１，４−ベンゾキ
サジン−３−（４Ｈ）−オン（１，２３ｇ）からジアス
テレオ異性体の４５：５５混合物（＠点１２Ｈ〜１３６
℃）（アセトン）として製造したＯＩＨｎｍｒ　　（ｄ＠　−ＤＭＳＯ）＋　　ＰＯ，９５
（３Ｈ，ｄ）：２．３−３．０（５）１，ｍ）：３．３
（ＩＨ，ブロード。

ＤｔＯにより消失）：　３．７−４．０（３Ｈ，ｍ）：
４．５５＋２Ｈ．ｓ）：４．９５（ＬＨ，ブロード、Ｄ
ｔＯにより消失）　：　６．６５−７．５　（８Ｈ。

ｍ）：　９．５−１１，５　（ｔｔ−ｉ、ブロード、Ｄ
ｔＯにより消失）。

実施例１２ｆｌ−（２−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル了ミノ〕−２−メチルエトキシ〕−４−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−
オンへミツマレート８−Ｃ２−Ｃ２−Ｃ３−クロロフェニル・）−２−ヒド
ロキシエチルアミノコ−２−メチルエトキシ〕−４−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサシアー３−（４Ｂ）−
オンへミツマレ−）’に実施例６に紀載された化合物と
同一のやり方により２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエチルアミン（１，８７９）及び６−アセド
ニルオキシー４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジ
ン−３−（４Ｈ）オンからジアステレオ異性体の４８＝
５２混合物（融点ｔａＯ〜１８２℃）（メタノール）と
して製造し次。

１１−１　ｎｍｒ　（ｄ６−１１ＪＳＯ）、　９１”１
，１５（３Ｈ，ｄ）：２．８−３．２（３Ｈ，ｍ）：３
．２５（３Ｈ，ｓ）：３．９４（２Ｈ，ｄ　）：４．５
５（２Ｈ，ｓ）　：４．８（１Ｂ、ｍ）　：６．１５（
３Ｈ。

ブロード、Ｄ２０により消失）：　６．５ｓ（ｔＨ，ａ
）：６．５５−７．０（３Ｈ，ｍ）ニア、３−７．５５
（４Ｈ，ｍ）実施例１３ｆｌ−（２−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエチルアミノコ−２−メチルエチル〕−４−メチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）オン
へミツマレート６−（２−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミノコ−２−メチルエチル〕−４−メチル
−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン
へミツマレートを実施例６に記載され次化合物と同じや
り方で２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チルアミン（０，９０ｇ）及び６−アセトニル−４−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−
オン（０，４９９）からジアステレオ異性体の６４：３
６混合物（融点１７６〜１８２　’Ｃ）（メタノールト
酢酸エチル）として製造した。

１）Ｔ　ｎｍｒ　（ｄ６−　Ｂ１５Ｏ）　、ｌ’！”１
，０５（３８，ｄ）：２．５−３．３（５Ｈ，ｍ）：３
．２Ｈ（３Ｈ，ｓ）：４．６（２Ｈ，ｓ”）：４．８（
ＩＨ，ｍ）：６．５５（ＩＨ，ｓ　）：６．ｆｌ　（３
Ｈ，ブロード、Ｄ、Ｏにより消失）：６．８−７．１（
３Ｈ，ｍ）ニア、３−７．８（４Ｈ，ｍ）実施例１４６−［２−（３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエチル］−２
Ｈ，１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン８−（２−［３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエチル］−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン′ｔ
−実施例１に紀載された化合物と同一のやす方で３−（
４−ベンジルオキシフェノキシ）−２−ヒドロキシエチ
ル（ンアミン（１，５７９）及び６−アセトニル−２）
（−１，４−ベンゾキサジン−３−（４）１）−オン（
１，１８ｇ）からジアステレオ異性体の４０：８０混合
物（融点１４３〜１４７℃）（アセトン）として製造し
た。

’　Ｈｎｍｒ　（ｄ６−　ＤＭＳＯ＋ＤｚＯ）　ｌ”０
．９５（３Ｈ，ｄ）　：２．４−２．９（５Ｈ，ｍ）　
：３．８８（ｂｓ　、３Ｈ）　。

４．５（２Ｈ、ｓ）：６．６−７．０（７Ｈ，ｍ）実施
例１５８−［２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチルアミノコ−２−メチルエトキシ）−２Ｈ
−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン８−［２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチルアミノコ−２−メチルエトキシ］−２Ｈ
−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オンを実施
例５に紀載された化合物と同一の＋Ｃ方で２−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン
（１，０５ｇ）゛及び６−アセトニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾキサジン−３−（４１（）−オン（１，０８ｇ）
からジアステレオ異性体の３１：６９混合物（融点１６
７〜１７５℃）（アセトン）として製造した。

’Ｈｎｍｒ　　（ｄ、１−１）λＩＳＯ）、　ｐｐｓｌ
、０５（３Ｈ，２ダブレツト）：　２．６（２）（、ｍ
）：２．８（ＩＨ，ブロード、Ｄ！Ｏにより消失）：２
．９５（ＩＨ，ｍ）；３．７（２Ｈ，ｄ）：４．５（２
Ｈ，ｓ）：４．５（ＩＨ，ｍ）：５．１（ＩＨ，ブロー
ド、Ｄ２０によｐ消失）：　６．４−７．３（７Ｈ，ｍ
）：９．２（ＩＨ，ブロード、Ｄ２０によ）消失）；１
ｏ、ａ（ＩＨ，ブロード、Ｄ２０により消失）。

実施例１６６−（２−１”３−（２−７リルオキンフエノキン）−
２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエトキシ
］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オ
ン６−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ２−了りルオキシフエノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエトキシ］
−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ’）−オ
ン全実施例６に記載され友化合物と同一のやり方で３−
（２−アリルオキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
パンアミン（１，０＆）及び６−アセドニルオキシー２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン（１
，０９）からジアステレオ異性体の３９：６１混合物（
融点１３６〜１４１’（１（メタノール）全製造し友− １Ｔ（ｎｍｒ　（ｄ＠−ＤＭＳＯ）、　ｎｌ、（１５（
３Ｈ，ｄ）：２．５−３．１（３Ｈ，ｍ）：３．３（Ｉ
Ｈ，ブロード。

６．７５−７．１（５Ｈ，ｍ）実施例１７６−［２−（３−（２−メトキシフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエトキシ）−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オンｆｌ−（２−（３−（２−メトキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル了ミノ〕−２−メチルエトキシ］−
２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン１
に実施例１７に記載された化合物と同一のやり方により
３−（２−メトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
パンアミン（１，０９）及び６−アセドニルオキシー２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン（１
，１２，９）からジアステレオ異性体の６７：３３混合
物（融点１４３〜１８０℃）（メタノール）として製造
し友〇 ’　Ｈｎｍｒ　（ｄ、１−　ｍ１ｓｏ）　ｔ　９１”１
，０５Ｃ３Ｈ，ｄ）：２．５−３．１（３Ｈ，ｍ）：３
．３（ＩＨ，ブロード。

Ｄ、Ｏにより消失）：３．７５（３Ｈ，ｓ）：３．７−
４．０（５Ｈ，ｍ）：４．５（２Ｈ，ｓ）：４．９５（
ＩＨ，ブロード、Ｄ２０により消失）；６．３５−６．
８　（２Ｈ，ｍ）　：６．７−７．１　（５Ｈｅｍ）　
：　１０．８（ＩＨ。

ブロード、Ｄ、０により消失）一実施例１８６−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル
アミノ）−２−メチルエトキシ）−２Ｈ−１，４−ベン
ゾキサジン−３−（４Ｈ）−オンｆｌ−（２−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）−２−メチ
ルエトキシ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（
４Ｈ）−オンを実施例６に記載され友化合物と同一のや
り方で２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロパンアミン
（１，（１）及び６−アセドニルオキシー２Ｈ−１，４
−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン（１，３ｚ９）
からジアステレオ異性体の４６：５４混合物（融点９６
〜１０６℃）（γセトン）として製造し友。

ＩＨｎｍｒ　　（ｄ＠−ＢＩＳＯ）　ａ　Ｐｌ、０５（
３Ｈ，ｄ）；２．５−３．１（３Ｈ，ｍ）：３．３（Ｉ
Ｈ，ブロード。

Ｄ、Ｏにより消失）　：　３．８−４．０　（５Ｈ＊ｍ
）　：４．５　（２Ｈ２ｓ　）　：４．９５（ＩＨ，ブ
ロード、Ｄ２０により消失）：６．３５−６．６（２Ｈ
，ｍ）：６．７−７．０５（４Ｈ、ｍ）ニア、ｉ−７，
３５（２Ｈ，ｍ）：１０．８（ＬＨ＋ブロード、Ｄ、Ｏ
により消失）。

実施例１９ｆｌ−（２−（２−ヒドロキシ−３−（インドール−４
−イルオキシ）プロピルアミノコ−２−メチルエトキシ
］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オ
ン８−（２−（２−ヒドロキシ−３−（インド−Ａ、−４
−イｘ、オキン）プ”ロビルアミノ〕−２−メチルエト
キシ］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４）１
）−オンを実施例６に記載された化合物と同一のやり方
により２−ヒドロキシ−３−（インドール−４−イルオ
キシ）プロパンアミン（ｏ、９２１）及び６−アセドニ
ルオキシー２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ
）−オン（０，９８９）からジアステレオ異性体の５６
＝、４４混合物（融点１３８〜１４８℃）（アセトン）
として製造した。

ｌＨｎｍｒ　　（ｄ６−ＤＭＳＯ）、　ｐＩｍｌ、１（
３Ｈ，ｄ）：２．５５−３．１（３）１，ｍ）：３．３
（ＩＨ，ブロード。

ＤｔＯにより消失）：　３．７−４．２（５Ｈ，ｍ）：
４．５（２Ｈ，ｓ）：５．０２（ＩＨ，ブロード、Ｄ、
０により消失）：６．３５−６．７（４）！。

ｍ　）；　６．８−７．３５　（４Ｈ，ｍ）：１０．８
（ＩＨ，ブロード。

Ｄ２０により消失）：１１，１（ＩＨ，ブロード、Ｄ２
０により消失）実施例２０６−Ｃ２−Ｃ２−Ｃ７−エチルベンゾフラン−２−イル
）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−メチルエトキ
シ）−２Ｔ４−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）
−オン６−Ｃ２−Ｃ２−Ｃ７−エチルベンゾフラン−２−イル
）−２−ヒドロキシエチル了ミノ〕−２−メチルエトキ
シ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−
オンを実施例６に記載され次化合物と同一のやり方で２
−（７−エチルベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロ
キシエチルアミン（０，４２！ｉｔ）及び６−アセトニ
ルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−１−（４Ｈ
）−オン（Ｑ、　４５９　）からジアステレオ異性体の
５４：４６混合物（融Ａ１４３〜１５０℃）（アセトン
）として製造した。

１Ｈｎｒｎｒ　　（ｄ６−　Ｉ）ＮｉＳＯ）　＊　ＰＩ
”１，０５（３１−（、ｄ）：１，２５（３Ｈ，ｔ’）
：２．８（２Ｈ，ｑ）：２．８−３．１（３Ｈ，ｍ）：
３．３（ＩＨ，ブロード、Ｄ２０により消失）：３．７
（２Ｈ゜ｄ’）：４．５（２Ｈ，ｓ）：４．７５（ＩＨ
，ｍ）：５．６（ＩＨ，ブロード。

Ｄ、０により消失）：　６．３−６．５（２Ｈ，ｍ）：
６．６５−６．９（２Ｈ，ｍ）７．０−７．２５（２Ｈ
，ｍ）ニア、３−７．５（ＩＨ，ｍ）：１０．ｆｌ（Ｉ
Ｈ，ブロード、Ｄ鵞０によりｒ肖失）。

実施例２１６−Ｃ２−（３−（３、−’　５−ジヒドロキシフェノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピルアミン］−２−メチル
エトキシ］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４
）１）−オンへミツマレート６−［２−（３−（３，５
−ジヒドロキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
アミンツー２−メチルエトキシ）−２Ｈ−１，４−ベン
ゾキサジン−３−（４Ｆ（）−オンへミツマレ−）ｋ’
Ｊｍ例５に記載された化合物と同一のやり方で３−（３
，５−ジベンジルオキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロパンアミン（１，Ｏｓ　９　）及ヒ６−アセトニル
オキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサシアー　３−　（４
Ｈ）−オフ（０，ｆｌ　ＩＪ？　）カらジアステレオ異
性体の４７：５３混合物（融点２２４〜２３　Ｑ　”Ｃ
）（エタノール・酢酸エチル）として製造した。

’Ｈｎｍｒ　（ｄａ−ＤＭＳＯ）、ｐｐｌ、２５（３Ｈ
，ｄ）：２．６−３．３（３Ｈ，ｍ）：３．７−４．２
（５Ｈ，ｍ）：４．５（２Ｈ，ｓ）：５．９（３Ｈ，ｓ
）：６．４−６．７（３Ｈ，ｍ）：６．８−７．０（Ｉ
Ｈ，ｍ）参考例１７−（アセトニルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサ
ジン−３−（４Ｈ）−オンアセトン（１５ｍ）中のクロロアセトン（０，９８４）
を還流下のアセトン中の炭酸カリウム（２，０９）及び
７−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−
（４）１）−オン（２，０９）（ジエ。

ケム、ソサ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　１９５５　、
７３．９に従って製造〕の混合物へ１時間かけて滴下し
た。

混合物を５時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と
酢酸エチルとの間に分配し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳ
０４）シそして蒸発させた。残渣をキーゼルゲルのクロ
マトグラフィにかけた。クロロホルムによる溶離により
４，７−ジアルキル化体（〜０．２９）次に７−（アセ
トニルオキシ）＝２　Ｔ−（−１、４−ベンゾキサジン
−３−（４Ｈ）−オン（０，９９）を得友。

’Ｈｎｍｒ　　（ｄ、１−ＤＭＳＯ）ｈｅ２．２（３Ｈ
，ｓ）：４．６（２Ｈ，ｓ）：４．７８（２Ｈ，ｓ）：
６．４−６．７（２Ｈ，ｍ）：６．９（ＩＨ，ｄ）：１
０．５（ＩＨ，ａ）参考例２６−（アセトニルオキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサ
ジン−３−（４Ｈ）−オン（製造１）６−（アセトニル
オキシ）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ
）−オンを実施例２３に記載された化合物と同一のやり
方で６−ヒドロキシ−２Ｈ−１、４−ベンゾキサジン−
３−（４Ｈ）　−オン（ｘ　イｘ特許１ｒ３０８．１９
３号（１９５５年）及びケミカル・アブストラクッ５１
　、７４２４Ｆ）から製造した。

’　Ｈｎｒｎｒ　　（ＣＤＣＪ３　＋ｄ、１−ＩＮＳＯ
）　、ｐｍ２．３（３Ｔ−１，ｓ）：４．５８（４）１
，ｓ）：６．３−６．８（２Ｈ，ｍ）：６．７２（ＩＴ
ｉｄ’）：１０．４（ＩＨ，ブロード）。

参考例３６−アセドニルオキシー２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン
−３−（４Ｔ−１）−オン（製造２）酢酸エチル（１５
０ｍｇ）中の５−アセトニルオキシ−２−ニトキシカル
ボニルメトキシニトロベンゼン（１８Ｐ）及び氷酢５７
（５（１ｍ／）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１，８ｇ）の混合
物を水素の吸収が終る迄常温常圧で水素化した。混合物
全戸遇しそしてＦ液を蒸発させて褐色の固体残渣を得之
。この残渣？溶離液としてクロロホルムを用するキーゼ
ルゲルのクロマトグラフィにかけて白色固体（融点１８
２〜１６５’Ｏ）として６−アセトニルオキシー２Ｈ−
１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オンを得文。

’　Ｈｎｍｒ　（ｄ＠　−ＤＭＳＯ）　１窄２．１５（
３Ｈ，ｓ）：４．５（２Ｈ，３）；４．７（２Ｈ，ｓ）
：６．３−６．８（２Ｈ，ｍ）：６．８−８．９５（Ｉ
Ｈ，ｍ）：Ｊ、０．７（ＩＨ，ｂｓ、ＤｔＯにより！換
可能）。

参考例４５−アセトニルオキシ−２−ニトキシカルボニルメトキ
シニトロベンゼンメチルエチルケトン（２５０ｍ）中の２−エトキシカル
ボニルメトキシ−５−ヒドロキシニトロベンゼン（１６
，５９）、炭酸カリウム（９，４５ｇ）及びクロロアセ
トン（７，５ｍｌ　）の混合物ｔ−１６−１６時間還流
下顎熱しに０７Ｈ合物を常温に冷却し濾過しそしてＦ液
を蒸発した。残渣全溶離液としてジエチルエーテル／６
０〜８０ベトロール（６０：４０）を甲いるキーゼルゲ
ルのクロマトグラフィにかけて黄色の固体（融点７２〜
７５℃）（１８，２ｇ’ｌとして５−アセトニルオキシ
−２−エトキシカルボニルメトキシニトロベンゼンを得
交０ ”　Ｈｎｍｒ　（ＣＤ（Ｊｌ）　＋ｕ１，２Ｈ（３８，ｔ）：２．２６（３Ｈ，ｓ）：４．２
５（２Ｈ，ｑ）：４．６０（２Ｈ，ａ）：４．７４（２
Ｈ，ｓ）：６．９−７．１（２Ｈ，ｍ）　ニア、３５（
１）１，ｄ）参考例５２−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒドロキシニト
ロベンゼンエタノール（１２０，ｄ）中の２−エトキシカルボニル
メトキシ−５−テトラヒドロピラニルオキシニトロベン
ゼン４２１５ｐ）の溶液に常温で２ＭＨＣ６（２０，ｄ
）を加え７ｔｏ１時間後エタノールを減圧除去し、水注
残ｅｔｔ−水（１００ｍ）により希釈しそして合わせた
水性相金ジエ千ルエーテルによ０抽出し友。エーテル抽
出物全水洗し、を燥ＣＭｇＳＯ３）　Ｌそして蒸発させ
て黄色の結晶状固体（融点７３〜７６．５℃）（１６，
５ｇ）として２−エトキシカルボニルメトキシ−５−ヒ
ドロキシニトロベンゼンを得文。

”　Ｈｎｍｒ　　（ＣＤＣｇ３　＋　ｄ＠　−ＤＭＳＯ
）　、　四１，３（３Ｈ，ｔ）：４．２５（２Ｆ１，ｑ
　’）　　：４．７０（２Ｈ，ａ　　）：６．９−７．
１（２Ｈ，ｍ）ニア、３５＋ｌＨ，ｄ）：９．３（ＩＨ
，ブロード−ＤｔＯによりｗ換可能）。

参考例６２−エトキシカルボニルメトキン−５−テトラヒドロビ
ラニルオキンニトロベンゼンメチルエチルケトン（２５０＝ｄ）中の２−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシニトロペンセン（２
１′／）、炭酸カリウム（１２，２Ｆ）及びエチルブロ
モアセテート（９，７５Ｍ！　）の混合物を３時間還流
下攪拌加熱した。混合物を常温に冷却しＦ遇しそしてＦ
液を減圧下濃縮して黄色の油を得、そｆｉを溶離液とし
て６０〜８ｏベトロール／ジエチルエーテル（８０：２
０）Ｉ−用いるキーゼルゲルのクロマトグラフィにかけ
た。これは黄色固体（２２，５ｇ）（融点４３〜４６　
’Ｑ　）として２−エトキシ刀ルポニルメトキシー５−
テトラヒドロピラニルオキシニトロベンゼン１４えた。

１Ｈｎｍｒ　　ＣＣＤＣｅ５）＊　ｒＩＧ＠１，２５（
３Ｆ１，ｔ　）：１，３−２．２（８Ｈ，ｍ）：３．３
−４０（２Ｈ、ｍ）：４．２５（２）］、ｑ）：４．７
０（２Ｈ、ｓ）：５．；う５（１Ｂ、ｍ　）　ニア、０
（ＩＨ。

ｄ）ニア、２５（ｔＨ，ｄｄ）ニア、６（ｉｔ−］、ｄ
ｄ参巧例７２−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキシニト
ロベンゼン常温のＷｅジクロロメタン（１９０ｄ）中υ）２−ニト
ロキノール（ｔ６．３ｇ）の攪拌した懸濁液へジヒドロ
ピラン（１９，１７ｍ）及ヒｐ−トｙｔ−エンスルホン
酸−水和物（１９０ｍｇ）ｔ”加えた。

１０ｅｉ４”Ｊられた溶液をジエチルエーテ／Ｌ、　（
３５０ｄ）により希釈しそして有機溶液を水性飽和塩化
ナトリウム（Ｌｏｏｍ）、水性飽和重炭酸ナトリウム（
１００４）及び水（２００／ｎｔ）よりなる溶液により
洗った。有醗相全分は再び飽；１０塩化ナトリウム溶液
により洗い硫酸マグネシウムにより乾燥し蒸発させて油
を得之。溶離液として石油エーテル、沸点８０〜８０／
ジエチルエーテル（８０：２０）ｔ−用いるキーゼルゲ
ルのクロマトグラフィにかけて油（２１１として２−ヒ
ドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキンニトロベン
ゼンを傳た。

”　Ｈｎｍｒ　　（ＣＤ（Ｊｌ）、解１，３−２．１（８Ｈ，ｍ）：３．３−４．０（２Ｈ，
ｍ）：５．３（ＩＨ，ｍ）；７．１０（ＬＨ，ｄ）ニア
、３０（ＩＨ，ｄｄ）ニア、８０（ＩＨ，ｄ）；１０．
２５（ＩＨ，ｓ、Ｄ２０ｉてより１ｄりみ可能）Ｌ、。

参考例８６−了セトニルー２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−
（４Ｈ）−オンｙｋＷｒ−ｍ　（２１０ｒｄ　）中の１−（４−エトキ
シカルボニルメトキシ−３−ニトロフェニル）−２−ニ
トロプロブ−１−エン（１５９）の溶液を機械的に攪拌
しつつ９０゛Ｃに加温し次。鉄粉（４２９）及び水（１
００ｄ）ｔ−１５分かけて１部ずつ交互に加え之（発熱
反応）。得られた混合物′ｆ！：９０　’Ｃでさらに攪
拌し九〇常温に冷却後混合物をセライトを通して戸遇し
そしてレイルターケーキをジクロロメタンにより洗った
。合わせたＰ液を減圧下蒸発させ残ｉ！’ｆｒ酢酸エチ
ルと水との間ｒ（分配しそして二相の溶液を再びセライ
トを通して濾過した。

有機相全分は水性４Ｎ炭酸す）　ＩＪウム（×２）、水
により洗い、硫縁マグネシウムにより乾燥しそして蒸発
させて黄色の結晶性固体を得た。エタノールによる結晶
化により６−γセトニルー２−１，４−ベンゾキサジン
−３−（４Ｈ）−オン（８ｇ）（融点ｔａＯ〜１６４℃
）を得た。

’　Ｈｎｍｒ　　（ＣＤＣＪ？ｓ）、　ｐｌＩｌ参考例
９Ｌ−（４−エトキシカルボニルメトキン−３−二トロフ
ェニル）−２−ニトロプロア”−１−エンアセトン（２
５０ｍｌ　）中の１−（４−ヒドロキシ−３−二トロフ
ェニル）−２−ニトロプロプ−１−エン（１７，５９）
の溶液にエチルブロモアセテート（８，８、ｄ　）及び
無水炭酸カリウム（１０，８９）を加えた。混合物音２
０時間遠流下攪拌加熱し常温に冷却し濾過しＦ液を蒸発
させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ水酸化す）　
ＩＪウム溶液により洗い水洗し乾燥（Ｍ９ｓｏ＜　）　
Ｌ、モして蒸発させて固体を得た。固体をエタノールに
より結晶化して１−（４−エトキシカルボニルメトキシ
−３−二トロフェニル）−２−ニトロプロプ−１−エン
（ｌｓ９）を得た。

１Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣｇａ　）、ＰＧ’１，３２（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）：２．４６（３Ｈ，ｓ）；４．２５
（２）（。

ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）：４．８３（２Ｈ，ｓ）ニア、１８（
Ｎ−１，ｄ、Ｊ＝８）（ｚ）ニア、ｆ１４（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝２ｔ（ｚ）ニア、９５（ＩＴ（、ａ
　＋ＩＨ，ｄ）参考例ｌ０ｌ−（４−ヒドロキシ−３−二トロフェニル）−２−ニ
トロプロブ−１−エンベンゼン（２０Ｑｇ）中４−ヒドロキシー３−二トロベ
ンズアルデヒド（２５ｇ　）及ヒｎ−ブチルアミン（１
６，２，ｖｇ）の溶液をディーン舎アント拳スターク優
トラップ金用いて水を共沸的に除去しつつ２時間還流下
加熱した。／Ｓ液を冷却しそして減圧下蒸発させｔ０残
渣を氷酢酸（１０ｏ−）に溶解しニトロエタン＜　１ｔ
＊）を加えた。１時間１００℃で攪拌加熱後溶液を室温
に冷却してその間結晶が分離し友。結晶全濾過しエーテ
ルにより洗いそして乾燥して１−（４−ヒドロキシ−３
−二トロフェニル）−２−二トロブロア’−１・エン（
２（１）を得九。

１Ｈｎｍｒ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）　、ｐ２．４（３Ｈ，
ｓ）ニア、１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ニア、８４（
ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝８Ｔ（ｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）ニア、９５−８．１（ＩＨ
，ｓ＋ＩＨ，ｄ）　：９．９−１１，２（ＩＴ−（、ｂ
ｓ　、Ｄｌｏにより交換）。

〔効果〕

化合物の有効性の証明１、マウスのエネルギー消費の効果マウスのエネルギー消費に対する化合物の効果は下記の
やり方により立証され友。

それぞれ約２４９のメスのＣＤＩマウスに実験前及び実
験中に自由に餌及び水を与えた。化合物を水に溶解しこ
れらの溶液を１２匹のマウスのそれぞれに経口投与した
。他の１２匹のマウスに水音経口投与した。マウスを空
気が吹き抜ける箱に入れ箱を出る空気の酸素含量？測っ
た。マウスのエネルギー消費をジエー拳ビーψド・ブイ
・ワイヤー（Ｊ、Ｂ、ｄｅＶ、Ｗｅｉｒ　）　ｒジエー
・フィシオル（Ｊ、ＰｈｙｓｉｏＪ、）（０７ドン）Ｊ
１０９．１〜９（１９４９）により記載された原理に従
って箱を出る空気の量及びその酸素含量から投与後３時
間及び２１時間について計算し友。結果を水を投与さね
次マウスのエネルギー消費の率の係として表わす。

１　　　　　　　　　１７．９　　　　　　１６５　　
　　　１０４２　　　　　　　　　１８．９　　　　　
　　１８４　　　　１１９３　　　　　　　　　　１９
．９　　　　　　　　　９９　　　　　１００４　　　
　　　　　　　１９．４　　　　　　　１４２　　　　
　１１５５　　　　　　　　　　２２．３　　　　　　
　１２３　　　　　１１２Ｈ　　　　　　　　　　１８
．８　　　　　　　１４１　　　　　１１５７　　　　
　　　　　　２０６、　　　　　　　１２０　　　　　
１０５８（１４：８６）　　　　１８．０　　　　　　
１２０　　　　１０８８（８２：１８）　　　　１８．
０　　　　　　１４５　　　　１１１９　　　　　　　
　　　２１，５　　　　　　　１１９　　　　　　９９
１０　　　　　　　　　１６．３　　　　　　　１０４
　　　　　１０ｆ！１１　　　　　　　　　　１８．０
　　　　　　　１３３　　　　　１１１１３　　　　　
　　　　２１，８　　　　　　　１２９　　　　　１０
９１８　　　　　　　　　１８．６　　　　　　　１ｆ
１５　　　　　１０９１９　　　　　　　　　２０．６
　　　　　　　１０４　　　　　１０６２ラツトのエネ
ルギー消費に対する効果ラットのエネルギー消費に対す
る化合物の効果は下記のやり方により立証された：それぞれ１７０〜２００ｇのオスのスプラーグ［株］ダ
ウレイ（５ｐｒａ９ｕｅ　−ＤａｗＪｅｙ　）種ラット
に実験前ｉａｑ間そして実験生餌を与えなかつ次。水は
いつも自由に与えた。化合物を３〜４匹のラットに水に
より経口投与した。他の４匹のラットに水を０口投与し
友。ラットヲ空気が通り抜ける箱に入れそして箱を出る
空気の酸素含量を測った。ラットのエネルギーと肖費を
・ジエー・ビー・ド・ブイ・ブイ−ｒ−「ジエーーフィ
ジオル（ロンドン）」１０’ｌ　、１〜９（１９４９）
により記載され之原理に従って箱を出る空気の容積及び
その酸素含量から投与後３時間及び２１時間について計
算し友。

結果は水金投与されたラットのエネルギー消費の率の係
として表−ｂす。

２　　　　　　　　　　　７．５　　　　　　１２Ｈ　
　　　　　１１０３　　　　　　　　　　　　４．０　
　　　　　１０８　　　　　　１０５４　　　　　　　
　　　　７．８　　　　　　１２Ｈ　　　　　　１１９
５　　　　　　　　　　　　８．９　　　　　　１１１
　　　　　　１００６　　　　　　　　　　　　７．５
　　　　　　１２５　　　　　　１０５７　　　　　　
　　　　　　４．１　　　　　　１４９　　　　　　１
０７８（１４：８６）　　　　　３．ｆｌ　　　　　　
１２５　　　　１０５８（８２：１８）　　　　　３．
８　　　　　１２２　　　　　１０ｆ１１０　　　　　
　　　　　３２．６　　　　　　１２２　　　　　　１
０１１１　　　　　　　　　　　７．１　　　　　　１
１９　　　　　　１０８１２　　　　　　　　　　　８
．９　　　　　　１０９　　　　　　　９７１４　　　
　　　　　　　　３．７　　　　　　１１４　　　　　
　１０３１５　　　　　　　　　　　７．２　　　　　
　１２６　　　　　１０３１ｆｉ　　　　　　　　　　
　　４．３　　　　　　１１５　　　　　　１０１１７
　　　　　　　　　　　　４．０　　　　　　１１２　
　　　　　１０３１８　　　　　　　　　　　３．７　
　　　　　１５５　　　　　　１０９１９　　　　　　
　　　　　８．２　　　　　　１１ｆｌ　　　　　　　
１１４２０　　　　　　　　　　　４．１　　　　　　
１１０　　　　　１０７２１　　　　　　　　　　２１
，８　　　　　　１１０　　　　　１０５３、高血糖活
性約２５ｇのメスのＣＦＬＰマ合スを実験前２４時間絶食
させた。研究中の化合物を６匹のマウスのそれぞれに水
溶液として経口投与した。３０分後面液のサンプル（２
０μＪ）を尾から採り血糖を分析した。この血液サンプ
ルを採った直後グルコース（１９／ｋＰ体重）をそれぞ
れのマウスに皮下投与し友。６匹のマウスにはコントロ
ールトシて水を与／ｌた。次に血液のサンプルｔ−１２
０分間３０分の間隔でそれぞれのマウスから得友。

任意の時間の間隔で水を与えられたコントロールのマウ
スに比べて血糖の有意な（ｐ＜０．０５）減少全示す化
合物を活性と考えた。グルコース投与後２時間の血糖曲
線下の領域をそれぞれの化合物について計算しそしてコ
ントロールの動物の値と比較した。

２　　　　　　　　　−２．５　　　　　　　　　２２
３　　　　　　　　　　２．５　　　　　　　　　　３
６　　　　　　　　　ｔｏ　　　　　　　　　　　２９
４、変力性活性の評価（ａｌ　　単離され友ラットの心房に対する化合物の活
性スブラーグ・ダウレイのオスのラッｌ’　（３００〜
４００９）ｔ−殺しそして右心房及び左心房を別々に取
り出しそして組織保持／電極の組合わせにｆ（。次に組
ｍを３２℃に保ったクレプス溶液を含むガラス浴に浸す
。自然発生的に脈動する右心房の速度（等仮性トランス
デュサー及びレートメーターを経る）及び電気的にペー
スされ九左心房の張力（等仮性トランスデューナーｔ−
経る）をＭ１９チャート−レコーダーに４ｅ録する。

最初の安定時期後組織を最大濃度（１０−’　Ｍ）のイ
ンプレナリンに曝す。次に組織を速度及び張力が基準線
に戻る迄数回洗う。テスト化合物に対する投与量対レス
ポンス曲線を次に書く。

テスト化合物のそれぞれの濃度に対するレスポンスをイ
ンプレナリンに対する最大ノＬ’スホンスの％とじて表
わす。結果は（ａ）内′固在の活性（インプレナリン最
大即ちインプレナリン内固在活性＝工に対するテスト化
合物の最大効果）及び（ｂｌ　ＥＣ５，（テスト化合物
゛がその最大レスポンスの５０’ｌ’ｉ生じさせるモル
濃度）の形で示される。

（′ｂ）意識のあるネコの変力性活性の評価飼育室内で
飼育され之オスの３〜４．５ユのネコに小さいテフロン
のパルプにより頚部の後で出る左心室にポリテンのカニ
ューラ金そう入し次。記録はネコの頚部のパルプへポリ
エチレンの管により付着する王カドランスデューサーに
よりなされる。増巾された左心室圧力（ＬＶＰ　）−／
シグナルはチャートレコーダーに示されそしてこの心拍
数（ＨＲ）のシグナル測定からレートメーターを経て得
られそして左心室の圧力（ＬＶＰ　）ノ変化の率（ｄｐ
／ｄｔ）はディフレンシエーターを経て得られる。

最初の１時間の安定期間中一定の基準線の記録が得られ
る。ゼラチンカプセルに入れたテスト化合物を次に経口
投与する。記録は連常投与後６時間について行われる。

最初の基準線レベルに対するｄｐ／ｄｔ　　の最大の幅
の変化が変力性活性のインデックスとして用いられる。

変周期注の活性全最初の基準線レベルに対するＨ　Ｒの
最大の憾の変化として用いる。

１　　　　１　　　　２３０　　４６　　　５、Ｏａ　
　　　　Ｏ，２ｚＡ　　　　ｏ　　　　　−３１９５１
３７，３４１５０３８１，４代理人　弁理士　　秋　沢　政　光他１名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）未置換又は置換（アリール又はヘテロシクリル、
又はアリールオキシ−又はヘテロシクリルオキシ−）Ｃ
＿２〜＿３−アルカノールアミノ−（Ｃ＿２〜＿４アル
キル−又はＣ＿２〜＿３アルコキシ）−ベンゾキサジノ
ン又はその製薬上許容しうる塩又はそのエステル。
（２）一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）〔式中Ｘ＾１はフェニル環において置換又は未置換の２
−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル基であるか又は
フェニル環において置換又は未置換の２−ヒドロキシ−
２−フェネチル基であるか又は２−ヒドロキシ−２−（
ベンゾフラニル）エチル基又は２−ヒドロキシ−３−（
インドリル）オキシプロピル基（ベンゾフラニル及びイ
ンドリル部分の何れかのフェニル部分が置換又は未置換
でもよい）を表わし、そしてＸ＾２はベンゾキサジノニル基において置換又は未置換
及び／又はアルキル鎖において低級アルキル−置換され
たベンゾキサジノニルエチル、ベンゾキサジノニルプロ
ピル又はベンゾキサンノニルオキシエチル基を表わす〕の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物又はその製薬
上許容される塩。
（３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは２−ヒドロキシ−２−（ベンゾフラニル）エ
チル部分又は２−ヒドロキシ−２−（インドリル）オキ
シプロピル部分（２種の部分の何れかにおけるフェニル
基は置換又は未置換であつてもよい）であるか：又は一
般式（ａ）又は（ｂ）▲数式、化学式、表等があります
▼（ａ）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）の基を表わし、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾４
及びＲ＾６＾ａはそれぞれ水素原子又は遊離のヒドロキ
シ基又はそのエステル又は低級アルキルオキシ基又は低級アルケニルオキシ基
を表わし、Ｒ＾７は水素又はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はその
エステル又はそのエーテル、又は基ＣＦ＿３、ＣＨ＿２ＯＨ又はそのエステル、ＮＨ
＿２、ＮＨＲ＾１＾１、ＮＨＣＯＯＲ＾１＾１、又はＣ
Ｈ＿２ＳＯ＿２Ｒ＾１＾１（式中Ｒ＾１＾１はアルキル
基を表わす）を表わし、Ｒ＾８は水素又はハロゲン原子又はヒドロキシ基又はそ
のエステル又はそのエーテルを表わし、Ｒ＾９は水素又はハロゲン原子を表わし、Ｑはヒドロキシ基又は生体内で加水分解されうるそのエ
ステルを表わし、Ｘは結合、メチレン基又は酸素原子を
表わし、そしてＹは酸素原子又は基ＮＲ＾１＾０（式中Ｒ＾１＾０は水
素原子又はアルキル基を表わす）を表わし、そしてＺは酸素であるか又はＹが酸素原子を表わすときＺは基
ＮＲ＾１＾０を表わすという条件で基ＮＲ＾１＾０を表
わし、Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ水素原子を表わしそ
してＲ＾４及びＲ＾５は一緒になつてオキソ基を表わす
か又はＹが基んＲ＾１＾０を表わすときＺは酸素原子を表わし
、Ｒ＾２及びＲ＾３は一緒になつてオキソ基を表わしそ
してＲ＾４及びＲ＾５はそれぞれ水素原子を表わす〕の
特許請求の範囲第（１）又は（２）項記載の化合物。
（４）Ｒが２−ヒドロキシ−２−（７−低級アルキルベ
ンゾフラン−２−イル）エチル基又は２−ヒドロキシ−
３−（インドール−４−イル）オキシプロピル基又は一
般式（ａ′）又は（ｂ′）▲数式、化学式、表等があり
ます▼（ａ′）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ′）（式中、　Ｒ＾６、Ｒ＾６＾ａ、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ
＾９は特許請求の範囲第（３）項の式（ I ）に関して
規定した通りである）の基を表わす特許請求の範囲第（
３）項記載の化合物。
（５）式（ａ）の部分が下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ の１種である特許請求の範囲第（３）項又は（４）項記
載の化合物。
（６）Ｒ＾１がメチル基を表わす特許請求の範囲第（３
）〜（５）項の何れか一つの項記載の化合物。
（７）Ｒが式（ｂ）の基を表わすときＲ＾７は水素又は
ハロゲン原子、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、ベン
ジルオキシ、ＣＦ＿３、ＣＨ＿２ＯＨ又はＮＨ＿２基を
表わし、Ｒ＾８は水素又は塩素原子、又はヒドロキシ、
低級アルコキシ又はベンジルオキシ基を表わしそしてＲ
＾９は水素又は塩素原子を表わす特許請求の範囲第（３
）、（４）及び（６）項の何れか一つの項記載の化合物
。
（８）式（ｂ）の基が下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ の１種である特許請求の範囲第（７）項記載の化合物。
（９）７−〔２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−ヒドロキシエチルアミノ〕−２−メチルエトキシ〕
−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン
；７−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミノ〕−２−メチルエトキシ〕−２Ｈ−１
，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；７−〔２−〔３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチルエトキシ〕−
２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチルエトキシ〕−
２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチルエトキシ〕−
２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミノ〕−２−メチルエトキシ〕−２Ｈ−１
，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ヒドロキシエチルアミノ〕−２−メチルエトキシ〕−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミノ〕−２−メチルエチル〕−２Ｈ−１，
４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔３−（２−ヒドロキシフェノキシ〕−２−
ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチルエチル〕−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔２−フェニル−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ〕−２−メチルエチル〕−２Ｈ−１，４−ベンゾキサ
ジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピル
アミノ〕−２−メチルエチル〕−２Ｈ−１，４−ベンゾ
キサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−
２−メチルエトキシ〕−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミノ〕−２−メチルエチル〕−４−メチル
〕−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オ
ン；６−〔２−〔３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチルエチル〕−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチルアミノ〕−２−メチルエトキシ〕−２Ｈ
−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔３−（２−アリルオキシフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチルエトキシ〕
−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン
；６−〔２−〔３−（２−メトキシフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕−２−メチルエトキシ〕−２
Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル
アミノ）−２−メチルエトキシ）−２Ｈ−１，４−ベン
ゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔２−ヒ
ドロキシ−３−（インドール−４−イルオキシ）プロピ
ルアミノ〕−２−メチルエトキシ〕−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン；６−〔２−〔２−（７−エチルベンゾフラン−２−イル
）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−２−メチルエトキ
シ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−
オン；及び６−〔２−〔３−（３，５−ジヒドロキシフェノキシ）
−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチルエトキ
シ−２Ｈ−１，４−ベンゾサキジン−３−（４Ｈ）−オ
ン；又はその製薬上許容しうる塩よりなる群から選ばれる特許請求の範囲第（１）項記載
の化合物。
（１０）（ａ）式（Ｂ）Ｙ＾１ＮＨ＿２（Ｂ）（式中Ｙ＾１はＸ＾１又はＸ＾２の何れかを表わしそし
てＸ＾１及びＸ＾２は式（Ａ）に関して規定した通りで
ある）の化合物と（ｉ）式（Ｃ）Ｙ＾２−Ａ（Ｃ）（式中Ｙ＾２は前記に規定された通りであるがＹ＾１を
表わさないＸ＾１又はＸ＾２の何れかを表わしそしてＡ
は脱離基を表わす）の化合物；又は（ｉｉ）式（Ｄ）Ｙ＾３−Ａ（Ｄ）（式中Ｙ＾３は式（Ｂ）の窒素原子へ付着した後式Ｙ＾
２の基へ好ましくは還元により転換しうる基を表わしそ
してＡは脱離基を表わす）の化合物とを反応させるか；又は（ｂ）式（Ｅ）Ｘ＾２ＮＨ＿２（Ｅ）（式中Ｘ＾２は前記同様である）の化合物と式（Ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｆ）（式中Ｙ＾４は部分Ｙ＾４−ＣＨ−ＣＨ＿２−中に存在
するとき部分Ｘ＾１を表わす基を表わす）の化合物とを反応させるか；又は（ｃ）式（Ｇ）Ｙ＾４−ＣＯ−Ｃ＝Ｎ−Ｘ＾２（Ｇ）（式中Ｙ＾４及びＸ＾２は前記同様である）の化合物を
還元し、そして次にもし必要ならば下記の工程（ａ）式（Ａ）の化合物を式（Ａ）の他の化合物へ転換
させる工程；（ｂ）任意のヒドロキシ基をそのエステル基へ転換させる工程の１種以上を行い、そしてもし必要ならばその形成された化合物の製薬上許
容しうる塩を形成することよりなる式（Ａ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を製造する方法。
（１１）（Ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ、
Ｙ及びＺは式（ I ）に関して規定した通りである）の化合物又はその塩又は反応性誘導体と（ｉ）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中Ｒ＾１＾２はベンゾフラニル部分又はインドリル
オキシメチレン部分（式中２種の部分の何れかのフェニ
ル基は置換又は未置換でもよい）を表わすか又はＲ＾１
＾２は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （式中Ｒ＾６、Ｒ＾６＾ａ、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９
は式（ I ）に関して規定した通りである）の基を表わす〕の化合物とを反応させるか、又は（ｉｉ）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｒ＾１＾２は前述の定義を有しそしてＡは下記に
規定する脱離基を表わす）の化合物又はそのエステルとを反応させるか；又は（Ｂ）前記に規定した一般式（II）の化合物又はその塩
又は反応性誘導体と（ｉ）一般式（Ｖ）Ｒ＾１＾２ＣＯＣＨＯ（Ｖ）（式中Ｒ＾１＾２は式（III）に関して規定した通りで
ある）の化合物とを反応させ、そして次に一般式（VI）
▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ、
Ｙ及びＺは式（ I ）に関して規定した通りでありそし
てＲ＾１＾２は式（III）に関して規定した通りである
）の得られた化合物又はその塩を還元させるか又は（ｉｉ
）一般式（VII）Ｒ＾１＾２ＣＯＣＨ＿２Ａ（VII）（式中Ｒ＾１＾２及びＡは前述の定義を有する）の化合
物とを反応させ、そして次に一般式（VI′）▲数式、化
学式、表等があります▼（VI′）（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ及
びＹ及びＺは式（ I ）に関して規定した通りでありそ
してＲ＾１＾２は式（III）に関して規定した通りであ
る）の得られた化合物又はそのエステルを還元するか又は（Ｃ）一般式（VIII）Ｒ＾１＾２ＣＨＣＨ＿２ＮＨ＿２（VIII）（式中Ｒ＾１＾２は式（III）に関して規定した通りで
ありそしてＱは式（ I ）に関して規定した通りである
）の化合物又はその塩又は反応性誘導体と（ I ）一般式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ及
びＹ及びＺは式（ I ）に関して規定した通りであり、
Ａ＾１は脱離基を表わしそしてＡ＾２は水素原子を表わ
す）の化合物とを反応させるか又は（ｉｉ）一般式（IX）（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ及びＹ及びＺは前述の定義を有しそ
してＡ＾１及びＡ＾２は一緒になつてオキソ基を表わす
）の化合物とを反応させそして次に中間体を還元剤により
処理し；そしてもし所望ならば一般式（ I ）の得られた化合物
を一般式（ I ）の他の化合物に転換するか又はその製
薬上許容しうる塩へ転換することよりなる一般式（ I ）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩を製造する方法。
（１２）ヒト又はヒト以外の動物の体の肥満及び／又は
高血糖の治療に用いられる特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
（１３）ヒト又はヒト以外の動物の体の心臓病又はうつ
血性心不全の治療に用いられる特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
（１４）製薬上許容しうる担体と混合又は結合された特
許請求の範囲第（１）項記載の化合物又はその製薬上許
容しうる塩よりなる製薬組成物。
（１５）有効且非毒性の量の特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物又はその獣医上許容しうる塩を家畜に投与
することよりなる家畜の体重増加の改良及び／又は飼料
利用効率の改良及び／又はやせた体重の増加を行う方法
。
（１６）獣医上許容しうる担体と結合した特許請求の範
囲第（１）項記載の化合物又はそお獣医上許容しうる塩
よりなる獣医上許容しうるプレミツクス処方。