JPS58185554A - エタノ−ルアミン誘導体、その製法及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗肥満症及び／又は抗高血糖症の活性を有す
るエタノールアミンの誘導体、その製法及び医薬品の使
用に関する・ 英国特許第１．３０１．１３４号は、一般式（Ａ）ｐ・ （式中、Ｒ及び）１１　はそれぞれ水素又はヒドロキシ
を表し、少くとも一つはヒドロキシルであり、Ｒ３は水
素、へロゲン又は低級アルキル又はアルコキシを表し　
Ｂｓ　　はアシルアミノ、低級アルコキシカルボニル了
ミノ、アモイル又はウレイドを表しそしてその何れか一
つがメチレン又はエチレンによりフェニル環から離され
ており、Ｒ４，Ｒ１及びＲ＠　はそれぞれ水素又は低級
アルキルを表し、Ｘは酸素、硫黄、イミノ又は直接結合
を表し、Ｙは水素原子及びヒドロキシ、２＠の水素原子
又は酸素原子を表し、ｎはＸか直接結合以外のときは、
１．２又は３であって、Ｘが直接結合のとき０乃至４で
ある）の化合物を開示している。

これらの化合物は、β作用薬といわれ、そして心筋の収
縮の力を増大させうる。その上、それら１ｊ、心臓の条
件例えばうつ血性心不全の泊ダ又は予防、閉塞性気道疾
患の治療そして末梢血管疾患の治療に有用であるとされ
ている。

式（Ａ）の化合物に若干の構造上の類似があるか抗肥満
症及び／又は抗高血糖症の活性を有し、しかもその特定
のものでは低い強心性活性をかね伽女だ、一群の新規な
エタノールアミン誘導体が見い出された。

（式中、Ｒ１は水東ハロゲン又はトリフルオロメチルで
あり、Ｒ１は水素又はハロゲンであり、Ｒ３は水素又は
メチルであり　）１４は水素又はメチルであり、Ｒ１は
水素、Ｃｌ司・直鎖又は枝分れ鎖のアルキル又は置換さ
れていてもよいベンジルであり、ＲＩは水素、Ｃ＋−ｔ
ｏｉＭ鎖又は枝分れ鎖のアルキル又は置換されていても
よいベンジルであるか、又はＲＩ及びＲ６は結合してい
る窒素原子と一緒になって複素環式環を表し、Ｒ７は水
素又はハロゲンでおり、ｎは１又は２である）の化合物
又（ｊその塩を提供する。

適当には　Ｒ１は水素であり、ヤしてＲ４は同時にメチ
ルである。

適当には　Ｒ５はＣｌ−１直鎖アルキル、好ましくはメ
チル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル、ベンジル又は水素
である。

Ｒ，Ｓ及びＲ鳴が結合した窒素原子と一緒のとき、それ
らは適当には、酸素、硫黄又は窒素から嚢ばれた追加の
へテロ原子を含んでいてもよい５又は６鰻の複素環式環
を表す。好ましく電型は、ピペリジン又はモルホリンで
ある。

本発明の化合物の例を次に示す。

一メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）エタンアミン。

ｈ−（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミドフェ
ニル）−１−メチルエチル”１−２−ヒト。

キシ−２−（３−）リフルオロメチルフェニル）エタン
アミン。

ヘー（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミドフェ
ニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（
３−クロジフェニル）エタンアミン。

Ｎ−（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プルピルスルホンア
ミドフェニル）ｌ−メチルエチル）−２−（３−クロジ
フェニル）−２−ヒドロキシェタ〉アミン。

ヘー（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルスルホンア
ミドフェニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ
−２−（３−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミ
ン。

ｈ−［，２−（４−（１−ピペリジルスルホニル）フェ
ニル）−１−メチルエチルツー２−ヒドロキシ−２−＜
３−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン。

Ｎ−（：２−（４−Ｎ−ｎ−ブチルスルホンアミドフェ
ニル）−１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン。

Ｎ−［２−（４−Ｎ−ベンジルスルホンアミドフェニル
）−１−メチルエチル）−２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエタンアミン。

Ｎ　　［２−（４−Ｎ−ｎ−ブチルスルホンアミドフェ
ニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（
３−トリフルオロメチルフェニル）エタンアミン。

Ｎ−（２−（４−Ｎ−メチルスルホンアミド７エ二ル）
ｌ−メチルエチルツー２−ヒドロキシ−２−（３−）　
ＩＪフルオロメチルフェニル）エタンアミン。

Ｎ−（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジインプロピルスルホ／アミ
ドフェニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−
２−（３−）リフルオロメチル７エ二ル）エタンアミン
。

Ｎ　−［２−（４−（４−モルホリノスルホニル）フェ
ニル）−１−メチルエチルツー２−ヒドロキシ−２−（
３−トリフルオロメチル７エ二ル）エタンアミン。

Ｎ−（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジエチルスルホンアミドフェ
ニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（
３−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン、そし
て 八−（：２−（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルスルホンアミドフ
ェニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−
（）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン。

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は、製≧上許容
しうる酸例えば塩酸、臭化水素酸、オルｖ燐酸、硫ｍ、
メタンスＮホン酸、トルエンスルΔ、ン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、乳酸、くえん酸、ンマール酸、りんご酸、こ
はく酸、サリチル酸又は了セチルサリチル酸と形成され
た酸付加塩を含む。

式（Ｔ）の化合物の塩は、製薬上許容されうる必要はな
い。それは、それらか文武（Ｉ）の他の化合物の製造に
有用であり、そして塩イオンもまた光学的に活性である
とき式（Ｉ）の化合物の立体異性体の分離に有用である
からである。

式（Ｉ）の化合物は、少くとも１ｉ！Ｈの不斉炭素原子
、即ちヒドロキシル及び置換されたフェニルな有する炭
素原子を有し、Ｒ３及びＲ４が異なるとき第二の不斉炭
素原子が存在する。それ故、化合物は、少くとも２１ｍ
そしてしばしば４種の立体異性体の形で存在する。本発
明は、他の立体異性体から遊離していようと又任意の割
合で他の立体異性体と混合していようと、式（Ｉ）の化
合物のすべての立体異性体を包含し、従って例えは鏡像
異性体のラセミ体混合物を包含する。

好ましくは、ヒドロキシル及び置換された７エ二ルを有
する炭素原子は、Ｒ−配置を有する。

式（１）の最も有力な化合物は、Ｒ１及びＲ４か異なり
そして両方の不斉炭素原子がＲ−配置を有する化合物で
ある。

式（Ｉ）の任意の化合物の絶対配置は、通常のｒｔｓ及
びＲ４の一つが水素であって一方がメチル−（：ある式
（Ｉ）の化合物の”Ｃｎｍｒスペクトルにお（・て、よ
り大きい抗肥満症及び抗高血糖症の活性も有するジアス
テレオ異性体は、メチルの炭素原子のシグナルがＤ・ジ
メチルスルホキシド溶液中の」り高いフィールド（Ｐで
表示されたときより低℃・数値）で発現するものである
と信じられる。組Ｖ（なった共鳴は、しばしばテトラメ
チルシランか「、約２０−（より低い活性）及びやや２
０四以下（より高い活性）のフィールドで発現する。他
の組になった共鳴は、窒素原子に直接結合した炭素Ｌ＋
＋子及びヒドロキシル及びフェニルを有する炭素につい
て生ずる。そして、研究されている化合物σノより活性
の高いジアステレオ異性体の組になつｔ、共鳴は、より
高いフィールドの位置で発現する。

本発明は、式（ＩＦ） （■１） （式中、Ｒ１、Ｒ鵞、Ｒｊ、　Ｒ１，Ｒ”、Ｒ７及びｎ
＆′ｉ式（Ｉ）で規定した通りであり、Ｒ１は水素であ
るか又は１１ｍと御粘になってオキソ基を形成するか又
はＲ７と−緒になって結合を形成し、Ｂｅは水素である
か又はＢｓと一緒になってオキソ基を形成し、ＲＩＯは
ヒドロキシルでおるか又はＲｌｍ　　と−緒になってオ
キソ基を形成）、、Ｒ１１は水素であるか又は１（ＩＧ
＋と一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ１１は式（Ｉ）
で規定したｌいであるか又はＲｌｓと一緒になって結合
を形成１．、ｌ（，１ｍは水素であるか又はベンジルで
多、るか又はＩｌｌ又はＲ＄と一緒になって結合を形成
し、たたしＲ１乃至１（１のいずれかにより表されるオ
キソは１箇である）のオキソ及び／又は二重結合を還元
させるか及び／又はベンジルを開袋させるかし、そして
形成された式（Ｉ）の化合物の塩を次いで形成させても
よい、式（Ｔ）の化合物又は士の塩の製法を提供する。

式（ｎ）の化合物中に２箇以上の還元しうる都庁がある
とき、これらは任意の順序で別々に又は同時に還元され
る。

上述の還元は、通常の化学的方法により又は触媒的方法
により行われる。適当には、化学的還元は、リチウムア
ルミニウムハイドライド、ナトリウムシアノボロハイド
ライド又はナトリウム　ポロハイドライドにより行われ
る。接触水素化は、触媒例えは木炭上のパラジウム又は
白金例えば酸化白金を用いて行われる。

ナトリウムポＱ　へイドライドによる還元は、低級アル
カノール性溶媒例えばメタノール又はエタノール中で都
合良く行われる。反応は、一般に〇−２０℃で行われる
。

リチウムアルミニウムハイドライドによる還元し、室温
又は高温で無水のエーテル溶媒例えばジエチルエーテル
又はテトラヒドロ７ラン中で都合良く行われる。

接触還元は、通常の水素化溶媒例えは低級アルカノール
例えはエタノール中で都合良（行われる。

水素化は、一般に約１乃至１０気圧でそして室温又は高
温で水素ガス下実施される。

Ｈｔａがベンジルである式（ＩＩ）の化合物の還元は、
接触水素化、好ましくは触媒として木炭上のパラジウム
を用いて、都合良く行われる。

ルエ （ＩＩＡ） の化合物の還元、又は式（ｕＢ） ）Ｌ”　　　　　　　　　　　　　（ＪＩＢ）の化合物
の還元、又は式（ＩＩＣ） （ＩＴｃ） １（ｚ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
ＩＩ　Ｄ　）σ７化合物の還元、又は式（ＩＩＥ） ３ ０）化合物の還元より成る。ただし、Ｒ１、Ｒ”、Ｒ１
゜１４４、Ｂｓ、Ｒｓ、Ｒ１及びｎは式（Ｉ）で規定し
た通りある。

本発明は、文武（ＩＩＩ　） Ｂｓ （式中、Ｒ，”　、Ｒ４、Ｒ８ｄｅ’、８丁及びｎは式
（Ｉ）で規定した通りである）の化合物と式（ｍＶ）Ｒ
鵞 （式中　Ｒ１及びＲ８は式（Ｉ）で規定した通りで）。

す、Ｙは式（川）のアミンと反応して式（Ｉ）の化合物
を形成しうる基である）の化合物とを反応させ、次いで
形成された式（Ｉ）の化合物の塩を形成させてもよい、
式（Ｉ）の化合物又はそり塩の他の製法を提供する。

式（■）の化合物の代表的な例は、式（ＩＶＡ）及び（
ＩＶＢ　）の化合物である。

１ Ｈ 犯 ただし　Ｒ１及びＲ８は式（Ｉ）で規定した通りであり
、ｚｌは脱離基好ましくはハロゲン又はトシルオキシで
ある。

式（ｍ）の化合物と式（ＩＶＡ）の化合物との反応は、
溶媒例えば低級アルカノール好ましくはエタノール中で
都合良く行われる。

式（ｍ）の化合物と式（ＩＶＢ　）の化合物との反応は
、約５日間高温好ましくは約５０℃で溶媒同大はジメチ
ルスルホキシド中で都合良く行われる。

本発明は、文武（Ｖ） Ｈ Ｗ （式中、Ｋ！及びＲ１は式（Ｉ）で規定した通りである
）の化合物と式（ＶＩ） ３ １ （Ｖｌ） （式中、Ｒｓ、ＲＩ、ＲＩ、Ｒ？及びｎは式（Ｉ）で規
定した通りであり、Ｚ２は脱離基好ましくはハロゲン又
はトシルオキシである）の化合物との反応より成る、式
（Ｉ）の化合物又はその塩の製法を提供する。式（Ｖ）
の化合物の製造は、ローロツパ公開特許出願第００２１
６３６号に記載されている。

式（Ｖ）の化合物と式（Ｖｌ）の化合物との反応は、約
２又は６日間高温好ましくは約５０℃で溶媒例えばジメ
チルスルホキシド中で都合良く行われる。

式（Ｉ）の化合物の好ましい製法は、特に室温でメタノ
ール中でナトリウム　ボロハイドライドを用いて、式（
ＩＩＡ）の化合物を還元することより成る。

式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物を適切な酸
で処理することにより生成される。

上述の方法により作られた式（Ｉ）の化合物及びその塩
は、通常の方法で回収される。

式（ＴＩ）の化合物は、上述の式（ｍ）の化合物と式（
■） ＩＩ ３ （式中、Ｒ１及びＲ３は式（Ｉ）で規定した通りであり
　ＺＳは式（ＩＩＩ　）のアミンと反応して式（ＩＩ）
の化合物を形成しうる□基である）の化合物とを反応さ
せて作られる。

式（■）の化合物の代表的な例は、 ３ 又はその水和物又は低級アルカノールのヘミアセタール
、 Ｒ寞 （式中　Ｚ４は脱離基好ましくは臭素である）、Ｈ （式中　１（，１及びＲ１は式（Ｉ）で規定した通りで
ある）。

式（■）の特定の化合物に適合しうる普通の条件が、こ
の反応に用いられる。従って、式（■Ａ）の化合物と式
（ｍ）の化合物との反応は、反応中に形成される水の除
去をもたらす条件下で高温で都合良〈実施される。特に
適当な方法は、還流下１谷媒例えばベンゼン中で反応を
行い、そしてディージ・アンド・スタークのトラップを
用いて共沸的に水を除去する方法で慶、る。

式（■Ｂ）の化合物と式（ＩＩＩ　）の化合物との反応
は、高温例えば還流下に極性の有機溶媒例えばγ七トニ
トリル又はブタノン中で都合良く行われる・ 式（■Ｃ）の化合物と、式（ＩＩ　）の化合物との反応
は、標準のペプチド形成反応条件下で都合良く行われる
。

一方、式（ＩＩ）の化合物は、式（■）Ｉ’Ｌ”　　　
　　　　　　　　（Ｖｌｌ　）（式中、Ｒ１，）Ｌ宜、
Ｒ１０ＪびＲｌｍは式（ＩＩ）で規定した通りであり、
Ｚ６は脱離基好ましくはハロゲン又はトシルオキシであ
る）の化合物と式、（ｒＸ）８ ■ （ＬＸ　　） （式中、Ｒ，”　、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ賜、Ｒ）及びｎは式
（ＩＴ　）　”（−規定した通りである）の化合物との
反応により作られる。

式（Ｉりの成る化合物を製造する特に好ましい方法は、
−Ｆ述の式（Ｖ　）の化合物と式（Ｘ）ｉｔ暴 １′＋ｌ１ （Ｘ） （式中　Ｂｓ、Ｒ１，Ｒ＠、Ｒ丁　及びｎは式（Ｉ）−
Ｃ−規定ｔ、た通りである）の化合物との反応である。

式（Ｖ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応は、反応
中に形成される水の除去をもたらす条件下で都合良く行
われる。特に適当な方法は、還流上溶媒例えばベンゼン
中で反応を行い、そしてディージ・アンド・スタークの
トラップを用いて共沸的に水を除去する方法である。

式（ＩＩ）の化合物な作り、そしてその場で還元ｌて、
式（Ｔ’ｒ）の化合物の単離なしに式（Ｉ）の所望の化
合物とすることが、しばしば都合が良い。

単一の不斉炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物ヲ二、も
し所望ならば、通常のやり方により、例え会４分割剤と
しての光学的に活性な酸の使用により、個々の鏡像異性
体に分けられる。２ｉ１の不斉炭素原子を有する式（Ｉ
）のこれら化合物は、例えば適当な溶媒例えば酢酸エチ
ルからの分別結晶化により、ジアステレオ異性体の組の
鏡像異性体に分けられる。このようにして得た鏡像異性
体の組＋−４Ｘｌｉｊ常のやり方により例えば分割剤と
しての光学的に活性な酸の使用により、個々の立体異性
体に分割される。

分割剤として用いられる適当な光学的に活性な酸は、％
Ｔｏｐｉｃｓ　　ｉｎ　　５ｔｅｒｅｏｃｈｅｒｎｉ＠
ｔｒｙ　−Ｖａｌ。

６、Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　１９７１
、Ａ１目ｎｇｅｒ。

Ｎ、Ｌ、、及びＥｌ　ｉｅ１％Ｗ、Ｌ、Ｅｄｓ、に記載
されている。

一方、式（Ｉ）の化合物の任意の鏡像異性体は、公知の
配置の光学的に純粋な原料を用いて立体特異的合成によ
り得られる。

式（Ｔｌｌ　）の化合物の単一の鏡像異性体及び式（■
Ｃ）の化合物の単一の鏡像異性体を用いて、式（１１）
の化合物の立体特異的合成が達成される。

これは、次に２論の不斉炭素原子の配置を変えることな
く式（Ｉ）の化合物に還元される。従って、例えば、易
−絶対配置を有する式（Ｒ１）の化合物とＲ−絶対配置
を有する式（■Ｃ）の化合物との反応は、式（ＩＴ）の
化合物を生じ、そして還元により、Ｊ　Ｒ−絶対配置を
有する式（Ｔ）の化合物を得る。

式（ｎｌ）の化合物の単一の＊ｉ異性体と式（ＩＶＡ）
又は（ＩＶＢ　）の化合物の単一の鏡像異性体との反応
により、式（Ｉ）の化合物の単一の鏡像異性体の直接的
な立体特異的合成が行われる。従って、例えば、ニー給
体配置の式（ｍ）の化合物と且−絶対配置の式（ＩＶＡ
）の化合物との反応により、壜、１−絶対配置の式（Ｉ
）の化合物を得る。

式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩（以下、
「薬」という）は、純粋な薬として投与されるが、薬が
製薬上許容しうる担体との製薬組成物として投与される
のが好ましい。

従って、本発明は、文武（Ｉ）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とより成る製薬組
成物を提供する。

本明細書において、「製薬組成物」及び「ｓＩ！薬上許
容し５る」は、人間及び動物の両方に用いられる組成物
及び成分を含む。

昔通、本発明の組成物は、他のルーＦによる例えは注射
による投与用の組成物も考えられるが、経口投与に適合
される。

軽口投与用に特に適した組成物は、単位投与の形例えば
錠剤及びカプセルである。他の密封した単位投与の形例
えば袋で提供される粉末も又用いられる。

通常の製薬上の実際によれば、担体は、希釈剤、充填剤
、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香料などより成る
。

それ故、代表的な担体は、微結晶性セルローズ、でん粉
、ナトリウムでん粉グリコラート、ポリビニルビ四リド
ン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ナトリウムラウリルサルフェート、しよ糖などの
成分より成る。

最適には、組成物は、単位投与の形で提供される。この
ような単位投与は、通常、α１〜５００〜の桑、さらに
普通には０．１〜２５０■そして好ましくはα１〜１０
０〜より成る。

本発明は、さらに有効且非毒性の量の式（Ｉ）□ の化合物又はその製薬上許容しうる塩を肥満症の人間又
は家畜に投与することより成る、人間又は家畜の肥満症
を治療する方法を提供する。

高血糖症又は肥満症の人間を治療するのに、薬■１日１
乃至６回、上述したような投与量で摂取されて、７０時
の成人に対する１日当りの全投与番は、一般に約０．１
〜１０００■、そしてさらに普通忙は約１〜５００■で
ある。

高血糖症又は肥満症の動物特に犬を治療するのＶ（、薬
は、約０．０２５〜１０吋／に９例えばα１〜２■／に
９で、通常１日１又は２回で、口から投与される。

薬は、肥満症の人聞を治療するのに、上述の如き投与量
で摂取される。

本発明は、下記の実施例により説明されるが、子の範闘
を制限するものではない。参考例は、中ｎｉｉ体化合物
の製造を説明する。

実施例において、「ジアステレオ異性体」とは、１像異
性体のラセミ体の組のことである。

実施例１ Ｎ−（２−（４−ンルホンアミドフエエル）−１−メチ
ルエチル〕−２−とドルキシ−２−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）エタンアミンＨ ＣＦ。

２−ヒドロキシ−２−（３−）リフルオロメチルフェニ
ル）エタンアミン（４，３ｇ）及び１−（４−スルホン
アミドフェニル）プロパン−２−オン（４，５ｇ）の混
合物を６人分子ふるいを含むエタノールに溶かし、５時
間還流上加熱した。エタノール溶液をふるいからデカン
テーシ目ンし、氷で冷却し、ナトリウム　ボロハイドラ
イド（α７９ｇ）を加えた。１５分後、エタノールを蒸
発し、！！４苗を水に溶解し、酢酸エチルで゛抽出した
。有機の抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）シ、蒸発し
て、油を得、それを精製（クロロホルム中の８％エタノ
ールで溶離したシリカゲル）した。Ｎ−［２−（４−ス
ルホンアミドフェニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒ
ドロキシ−２−（３−）リフルオロメチルフェニル）エ
タンアミン、融点１３２−１３４℃をジアステレオ異性
体の４０：６０？ｉ合物として、エタノール／水から結
晶化した。

ｌＨｎｍｒ；ｒ（Ｄ６−ＤＭ８０）９．１　（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０−７．６　（５Ｈ，ｍ）　６
．４−６．９　（２Ｈ，２０−ド、　Ｄ、ＯＫより交換
可能）、５．３（ＩＨ，ｍ）、２．５−３．１　（２Ｈ
，ブロード。

Ｄ、ＯＫより交換可能）　、２．７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝６Ｈｚ　）、２．２−２．６　（６Ｈ，ｍ）　一 実施例２ Ｎ−Ｃ２−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホン了ミドフェ
ニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（
３−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン ２−ヒドロキシ−２−（３−）リフルオロメチルフェニ
ル）エタンアミン（２，０４ｇ）及ヒ１−（４−Ｎ、Ｎ
−ジメチルスルホン７ｔドフエ；ル）プロパン−２−オ
ン（２，４Ｊｉｌ）の混合物をベンゼンに溶解し、４時
間ディーン・アンド・スターク装置を用いて還流上加熱
した。冷却後、ベンゼンを蒸発させ、残渣をメタノール
に溶解し、ナＦリウム　ボロハイドライド（α５ｇ）を
０℃で加えた。６０分後、溶媒を蒸発させ、残渣を水／
酢酸エチルに溶解した。有機１を分離し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、蒸発して、油を得、それをシリカゲル
のクロマトグラフィ（５％メタノール−クロロホルムで
溶離）Ｋかまた。Ｎ−（２−、（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル
スルホンアミドフェニル）−１−メチルエチル〕−２−
ヒドロキシ−２−〔６−トリフルオロメチルフェニル〕
エタンアミン−塩酸塩、融点５６−８０・℃をジアステ
レオ異性体の５０　：　５０混合物として単離した。

’１（ｎｍｒ　＊　ｒ　（ＣＤ（ｊ３）＆７　（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３（６）１、Ｓ）、６．０−
７．１　（５Ｈ，ｍ）、５．２（ＩＨ，ブロード、　Ｄ
、０により交換可能）、４．４（ＩＨ，ｍ）、２．０−
２．８５　（８８１ｍ）、１．１（ＩＨ、ブロード、Ｄ
、ＯＩＫより交換可能）、ｏ、。

（１Ｈ１ブロード、Ｄ、Ｏにより交換可能）Ｎ−［２−
（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミドフェニル）−１
−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ
フェニル）エタンアミンＨ １ 本化合物を、２−ヒトジキシ−２−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）エタンアミンの代りに２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒトルキシエタンアミンを用いて、
実施例２０通りに作り、ジアステレオ異性体の混合物と
して塩酸塩、融点６３−６９℃を単離した。

亀Ｈｎｍｒ；ｒ（ＣＤＣＩｇ）＆７（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝６Ｈｚ）、　７．４（６Ｈ。

Ｓ）、＆２−７．２　（５Ｈ，ｍ）、４．８　（Ｉ　Ｈ
，ブロード、Ｄｌｏにより交換可能）、４．５５　（Ｉ
Ｈ，ｍ）２．２−１０　（８Ｈ，ｍ）　１．２（１Ｈ，
ブロード、Ｄ、０１より交換可能）、α１（１Ｈブロー
ド、　ＤＩＯＫより交換可能）。

実施例４ Ｎ−［２−（４−Ｎ、Ｎ−ジーｎ　−７’　ｏ　ヒＡ／
　スルホンアミドフェニル）−１−メチルエチル）−２
−（３−クロロフェニル）−２−とドロキシエタンアミ
ン Ｈ 本化合物を、２−（３−りｐロフェニル）−２−とドロ
キシエタンアミン（１，５９）及び１−（４−Ｎ、Ｎ−
ジーｎ−プロピルスルホン了ミドフェニル）プロパン−
２−オン（２，５ｇ）から実施例２０通りに作り、そし
てジアステレオ異性体の混合物として、エーテルから臭
化水素酸塩、融点１５１−１６５℃を結晶化した。

凰Ｈｎｍｒ　；ｒ　（ＣＤＣＩｇ）９．１　（６Ｈ，、
ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ　）、　＆７　（３Ｈ。

ｄ１Ｊ＝６Ｈｚ）、ａ４５（４Ｈ，Ｑ％Ｊ＝６Ｈｚ）／
ｘ９（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ　）、６．０−６．９　（
５ｉ（、ｍ　）、４．４５（ＩＨ，ｍ）、２．１−２．
９（８Ｈ，ｍ）、１．９−４．０（３Ｈ，ブリード、　
Ｄ、Ｏにより交換可能）−・ 実施例５ Ｎ−（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジーｎ−フロヒｈスルホンア
ミドフェニル）−１−メチルエチル）−２−ヒト胃キシ
−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタンアミ
ン ２−（３−クロロフェニル）−２−ヒトルキシエタンア
ミンの代りＷＣ２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）エタンアミンを用い、本化合物を実
施例４０通りに作り、そしてヘミ７！ラード、融点５８
−６４℃として単離した。

用ｎｍｒ　；ｔＩ４　ＣＤＣ１３）　９．１５　（６Ｈ
％ｔ％Ｊ＝６Ｈｚ　）、８．８（３Ｈ。

ｄ）、ａ５（４Ｈ，ｑ１Ｊ＝６Ｈｚ）、６．９（４Ｈ，
ｔ、Ｊ＝＝６Ｈｚ）、６．２−７．３（５Ｈ，ｍ）、４
．７（ＩＨ，ｍ）、３．２（ＩＨｌｓ）、２．２−２．
９　（８Ｈ，ｍ　）、１．３−２．１　（３Ｈ，ブロー
ド、Ｄ、ＯＫより交換可能） 実施例６ Ｎ−（２−（４−（１−ピペリジルスルホニル）フェニ
ル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３
−トリフルオロメチルフェニル）エタンアミン Ｈ １−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミドフェニル）
プロパン−２−オンの代’）Ｋ１−（４−（１−ピペリ
ジルスルホニル）フェニル）プロパン−２−オンを用い
て、本化合物を実施例２の通りに作り、モしてジアステ
レオ異性体の４７：５３混合物としてジエチルエーテル
からヘミフマレート、融点７６−９０℃を結晶化した。

’Ｈｎｍｒ　：ｒ　（ＣＤＣＩＩ）ａ８　（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝６Ｈｚ　）、ａｌ−ａ８（６Ｈ，ｍ）、６．２ニ
ア、３（９Ｈ，ｆｆ１）、４．８（ＩＨｌｍ）、！Ｌ２
　（Ｉ　Ｈ。

５）、２．１−２．７　（８Ｈ，ｍ　）、２．０（３Ｈ
，ブロード、Ｄ、０により交換可能）・ 実施例７ Ｎ−（２−（４−Ｎ−ｎ−ブチルスルホンアミドフェニ
ル）−１−メチルエチル）−２−（３−クロロフェニル
）−２−とトリキシエタンアミンＨ １ 本化合物ヲ、　２−　（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエタンアミン（０，７６９）及び１−（４−Ｎ
−ｎ−ブチルスルホンγえドフェニル）プロパン−２−
オン（１，２ｇ）から実施例２の通りに作り、セしてジ
アステレオ異性体の４５　：５５混合物として、ヘミフ
マラー）、１点７ロー７７℃を結晶化した。

’Ｈｎｍｒ：ｒ（ｄ、−ＤＭＳＯ）９．１（３Ｈ，、ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．８５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ
　）、＆４−ａ７（４Ｈ，ｍ）、６．５−７．５（７Ｈ
，ｍ）、５．１（ＩＨ％ｍ）、３．３５（ＩＨ，ａ）、
２．０−３．１　（８Ｈ，ｍ＋４Ｈ，；Ｄ、Ｏ／より交
換可能）・実施例８ Ｎ−［２−（４−ベンジルスルホンアミド７エ二ル）−
１−メチルエチル）−２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエタンアミンＨ １ ２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンア
ミン（Ａ７９．１及び１−（４−Ｎ−ベンジルスルホン
アミドフェニル）プロパン−２−オン（６，７Ｊ？）か
ら、本化合物を実施例２０通りに作り、そしてジアステ
レオ異性体の混合物としてメタノールから一水和物、融
点１６０−１６９１〕を結晶化した。

’Ｈｎｍｒ；ｒ（ＣＤＣＩｇ）９．０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、６．９−７．６（５Ｈ，ｍ＋２ＨＤ、Ｏによ
り交換可能）、＆０（２Ｈ％ｌ）、ａ３５（ＩＨ，ｍ）
、４．５−５．６　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ。

１’）、（１［より交換可能）、２．５−２．９　（１
１Ｈ，、ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｄ％Ｊ＝８Ｈｚ　）、
２．０−３．２（２Ｈ，ブロード。

１）、０［より交換可能）・ 実施例９ Ｎ　　（２−（４−Ｎ−ｎ−ブチルスルホンアミドフェ
ニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（
３−）リフルオｐメチル７エエル）エタンアミン Ｈ ２−（３−）リフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロ
キシエタンアミン（１，６７ｇ）及び１−（４−Ｎ　−
ｎ−ブチルスルホンアミドフェニル）プロパン−２−オ
ン（２，２ｇ）から本化合物ヲ実施例２０通りに作り、
そしてジアステレオ異性体の４７：５３混合物としてベ
ンゼン／ヘキサンから遊離塩基、融点１０４−１０７℃
を結晶化した。

１Ｈｎｍｒ　；　ｒ　（ＣＤＣＩｇ　）９．２（３Ｈ，
ｔ）、α９２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、ａ４−ａ９（
４Ｈ，ｍ）、６．８−ａ２　（７Ｈ，ｍ＋３ＨＤｘＯＫ
！’）交１に可能）、５．４（ＩＨ，ｍ）、２．１−２
．８　（８Ｈ，ｍ）　・実施例１Ｏ Ｎ−（２−（４−Ｎ−メチルスルホンアミド７エ二ル）
−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−）
！Ｊフルオロメチルフェニル）エタンアミン Ｃ１”。

２−　（３−）　１）　フルオシメチルフェニル）−２
−ヒドロキシエタンアミン（α５４ｇ）及び１−（Ｎ−
メチルスルホンγ瑠ドフェニル）プロパン−２−オン（
α６ｇ）から本化合物を実施例２の通りに作り、モして
ジアステレオ異性体の５２：４８混合物としてベンゼン
から遊離塩基、融点１２５−１３３℃を結晶化した。

’Ｈｎｍｒ、　　ｒ　（ｄ＠−ＤＭ８０　＋　ＤＩＯ）
　：９．００　（３Ｈ，ｄ％Ｊ＝６Ｈｚ　）、７．５（
３Ｈ，ｓ）、６．９−７．５　（５Ｈ，ｍ）、５．２５
（ＩＨ，ｍ）、２．１−２．９（８Ｈ％ｍ） 実施例１１ Ｎ−（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジイソプロビルスルホンア考
ドフェニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−
２−（３−）リフルオロメチル７エ二ル）エタンアミン ２−（３−）リフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロ
キシエタンアミン（０，１４ｇ）ｌび１−（４−Ｎ、Ｎ
−ジインプロピルスルホンアミド７エエル）プロパン−
２−オン（０，２０Ｊｉ＋）から、本化合物を実施例２
の通りに作り、モしてジアステレオ異性体の４８：５２
混合物としてエーテルから塩醒塩、融点１８３−１９７
℃を結晶化した。

’Ｈｎｍｒ、　ｒ　（ｄ＠　−ＤＭ８０）　：α８５（
１５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．０−７．３（７Ｈ，ｍ
）、４．８　（ＩＨ，ｍ）、３．５５（ＩＨ，ｂｄ、Ｄ
、０により交換可能）、２．１−２．７　（８Ｈ，ｍ　
）、０．０−１．３　（２Ｈ，ブロード、Ｄ、０により
愛換可能）・ 実施例１２ Ｎ−（２−（４−モルホリノスルホニル）７エ二ル）−
１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−）リ
フルオロメチルフェニル）エタンアミン Ｈ ＣＦ。

２−（３−）リフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロ
キシエタンアミン（α４７．９）及び１−（４−（４−
モルホリノスルホニル）７エ二ル〕プロパン−２−オン
（Ｑ、６５ｇ）から本化合物を実施例２０通りに作り、
そしてジアステレオ異性体の２９　：　７１１合物とし
てメタノール／エーテルからヘミ７！ラード、融点１８
２−１８７℃を結晶化した。

’Ｈｎ　ｍ　ｒ　、　ｒ　（ｄ＠−ＤＭ８０　＋　ＤＢ
Ｏ）　：９．０５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝−６Ｈｚ　）、
６．７−７．４（９Ｈ，ｍ）、６．２５−６．５（４Ｈ
，ｍ）、５．１５（ＩＨ，ｍ）、ｉ５　（Ｉ　Ｈ。

Ｓ）、２．２−１７　（８Ｈ，ｍ）　一実施例１３ Ｎ−（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジエチルスルホンアミドフェ
ニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（
３−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン ＣＦ。

２−（３−）リフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロ
キシエタンアミン（０６５ｇ）及び１−（４−Ｎ、Ｎ−
ジエチルスルホンアミドフェニル）プロパン−２−オン
（０，８５，９）から本化合物を実施例２の通りに作り
、そしてジアステレオ異性体ノロ　４　：　３６ａ４ｒ
物としてメタノール／エーテルがらへ之７マラート、融
点１５３−１５６℃を単離した。

’Ｈｎｍｒ、　ｒ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：９．０　　
（９Ｈ，Ｌ４−ｄ　　）、　６．６−７．４（９）に　
ｍ）、　５．１５（ＩＨｌｍ）、３．４（ＩＨ，ｓ）、
２．８−１８　（５Ｈ，ｙｕ　−ト、　Ｄ、０ニより交
換可能）、２．１−２．７　（８Ｈ，ｍ　）　−実施例
１４ Ｎ−Ｃ−２−Ｃ５−Ｎ、Ｎ−ジエチルスルホンアミドフ
ェニル）−１−メチルエチル）−２−ヒト霞ｄｔシー２
−　（Ｓ　−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミ
ン ２−（３−）リフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロ
キシエタンアミン（０，９５１）及び１−（５−Ｎ、Ｎ
−ジエチルスルホンアミドフェニル）プロパン−２−オ
ン（１，２５ｇ）から、本化合物を実施例２０通りに作
り、セしてジアステレオ異性体の６０　：　４０混合物
としてメタノール／ニーエルから塩１１ｍ、融点１３５
−１４９℃を単離した。

ＩＨｎｍ　ｒ、　ｒ　（ｄ＠−ＤＭＳＯ）　：ａ８−９
．１　（９Ｈ，ｔ−５４）、６．３−７．５（９Ｈ，ｍ
）、４．８（ＩＨ，ｍ）、Ａｓ　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｄ、　
Ｄ、ＯＶＣより交換可能）、２．０−２．７　（８Ｈ，
ｍ）、−０３−１，２（２Ｈ，ブロード。

Ｄ鵞ＯＫより交換可能）・ 参考例１ ｌ−（４−スルホンアミドフェニル）プロパン−２−オ
ン クロジスルホン酸の氷冷且攪拌した溶液（１２５ｗｊ）
に温度を５℃より低く保ちつつ、７エエルアセＦン（３
０ｇ）を滴下した。添加完了後、混合物を５℃より低く
さらに３０分攪拌し、次に温度を室温に上げつつさらに
２時間攪拌した。混合物を静かに砕いた氷に注ぎ、氷が
とけた後にクロロホルムにより抽出した。有機抽出物を
乾燥（硫酸マグネシウム）シ、蒸発して、褐色の油を得
た。

次にα８８０アンモニア溶液（１００ｍ）を油に加え、
混合物を２０分間水蒸気浴上で加熱した。

濃色の油状の４が形成され、デカンテーシ璽ンにより除
来した。水性ルな冷却すると、結晶性のス鋤 ルホンアｔドが形成された。これをメタノール／水から
再結晶して、１−（４−スルホンアミドフェニル）プａ
パン−２−オン、融点１２２−１２５℃を得た。

リ−１ｎｍｒ　　；　　ｒ　　（ｄ、ＤＭＳＯ−ＣＤＣ
１ｇ）７．７８　　（５Ｈ，ｓ　　）、６．１５（２Ｈ
，ｓ）、２．６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ！　）、２．
５−３．０（２Ｈ，ブリード、Ｄ、０により交換）、２
．１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝８Ｈｚ　）・ １考例２ ｊ−（４−Ｎ、Ｎ−ジエチルスルホンアミドフェニル）
プリパン−２−オン Ｑ、８８０アンモニア港液の代りにメタノール中のジメ
チルアミンの溶液を用いて、本化合物を参考例１０通り
に作った。

’Ｈｎｍｒ　；　ｒ　（ＣＤ０１＠）　７−８　（３Ｈ
，ａ　）、７．２５（６Ｈ。

Ｓ）、６．１　（２Ｈ，ｓ　）、２．７　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝８Ｈｚ　）、２．３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ
　）　−参考例３ ｌ−（４−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルスルホンアミド７
エエル）プロパン−２−オン ａ８８０アンモニア溶液の代りにジ−ｎ−プロピルアミ
ンを用いて、本化合物を参考例１の通りに作った。

’Ｈｎｍｒ　　ｒ　（ＣＤＣＩＩ）９．１（６Ｈ，ｔ、
Ｊ＝８Ｈｚ　）、ａ４５（４Ｈ，ｍ）、７．７８（３Ｈ
，ｓ）、／ｉｉ、９（４Ｈ，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、６．２　＜　２Ｈ，ｓ　）、２．６　（
２Ｈ，ｄ、　；ｉ　＝８Ｈｚ　）、２．２　（２Ｈ１ｄ
、　Ｊ＝８Ｈｚ　）　−参考例４ ｌ−（４−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル）プ
ロパン−２−オン Ｑ、８８０アンモニア溶液の代りにピペリジンを用いて
、本化合物を参考例１の通りに作った。

ＩＨｎｍｒ；ｒ（ＣＤＣＩ、）ａ［−ａ８（６Ｈ，ｍ）
、７．８　（３Ｈ１Ｓ）、６．８−７．３　（４Ｈ，ｍ
）、６．２（２Ｈ，ｓ）、２．７（２Ｈ１ｄ、Ｊ＝８Ｈ
り、２．３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝ｓｎ　ｘ　）。

参考例５ ｌ−（４−Ｎ−ｒｌ−ブチルスルホンアミド７エ二ル）
プロパン−２−オン　□ ０、８８０アンモニア溶液の代りにｎ−ブチルアミンを
用いて、本化合物を参考例１の通りに作った。

ＩＨｎｍｒ；　ｒ　（ＣＤＣｉｓ）　９．２　（３Ｈ，
ｔ　）ａ５−９．０（４Ｈ。

ｍ）、７．８　（３Ｈ，ｓ　）、７．１（２Ｈ，＊）、
６．２（２Ｈ，ｓ）、４．８　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｄ、０
６ｃより交換）、２．８　（２ＨＳ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ１
２．２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ　）　−参考例６ ｌ−（４−りｐロスルホニルフェニル）プロパン−２−
オン １１スルホン酸の氷冷ししかも機械的に攪拌した溶液（
１２５ｉｕ）Ｋ、常に温度を５℃より低く保ちながら、
フェニルアセシン（３１＃）な加えた。添加（約２時間
）完了後、混合物をさらに１時間５℃以下で攪拌し、次
に２時間かけて放置して室温に上げた。濃褐色の混合物
を攪拌しつつ砕いた氷に４１めて徐々に加えて、淡黄色
の固体を得た。ヘキサン／エーテル（５０：５０１より
溶離するシリカゲルのカラムタロマドグラフィにより、
少量の生成物、１−（３−クロ窒スルホニルｙ　ｘ　ニ
ル）プｕハン−２−＃：ｙ　（Ｒｆ、８４０．／ｚ−チ
ル、α６）、融点６６〜６９℃（エーテル／４０−６０
ペシロール）を得た。

ＩＨｎｍｒ、　ｒ　（ＣＤＣ１１）　；７．７（３Ｈ，
ｓ）、６．１（２Ｈ，ｓ）、２．３５−２．４５（２Ｂ
１ｍ）、１．８−２．１５　（２Ｈ，ｍ　）　・主な生
成物は、表題化合物即ち１−（４−クロロスルホニルフ
ェニル）プロパン−２−オン、（Ｒｆ　、　８ｉ０．　
／エーテル、α５）、融点９６〜９８℃（ヘキサン／エ
ーテル）であった。

’Ｈｎｍ　ｒ、　ｒ　（ＣＤＣ１Ｂ）　ニア、７（３Ｈ
，ｓ）、６．０８（２Ｈ，ｓ）、２．５（２Ｈ，ｄ１Ｊ
＝８Ｈｚ）、１．９５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）
。

−前例７ ｌ−（４−Ｎ−メチルスルホンアミドフェニル）プロパ
ン−２−オン ピリジン（１０ｄ）中の１−（４−クロロスルホニルフ
ェニル）プロパン−２−オン（１ｇ）の溶液に、メチル
アミンの溶液（エタノール巾約３３％）（５１１７）を
加え、混合物を１時間室温で放置した。混合物を水（３
０゛Ｏｙ　）に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機
、４を２　ＭＨＣｊ　により洗い、乾燥（Ｍｇ８０４）
　Ｌ、蒸発して、淡黄色の固体として本化合物、融点１
００−１０５℃を得た。

’Ｈｎｍｒ、ｒ　（ＣＤ０１ｇ）ニ ア、７５（３Ｈ，ｓ）、７．３　（３Ｈ，ｄ、　Ｄ！０
付加”Ｃ”シンクレッ）Ｖ（崩壊）、＆２　（２Ｈ，ｓ
　）５．２　（ＩＨ，ｍ％Ｄ、０４（Ｊｔ）交換可能）
、２．６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）、２．１　（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）・ 参考例８ ｌ−（４−（４−モルホリノスルホニル）７エ二ル）プ
田パンー２−オン 本化合物を、メチルアミンの代りにモルホリンも用いて
、参考例、７０通りに作った。

’Ｈｎｒｎ　ｒ、　ｒ　（ＣＤＣ１ｇ　）　ニア、７５
（３Ｈ，ｓ）、６．９５（４Ｈ，ｍ）、６．２（４Ｈ，
ｔｎ）、６．１５　（２Ｈ，ｓ　）、２．５５　（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）、２，２（２Ｈ１ｄ、Ｊ＝８Ｈ
１）− 参考例９ ｌ−（４−Ｎ、Ｎ−ジエチルスルホンアミドフェニル）
プ讐パンー２−オン メチルアミンの代りにジエチルアミンを用いて、本化合
物を参考例７の通りに作り、油を得、それも放置して結
晶、融点６６−６４℃を得た。

’Ｈｎｍｒ、ｒ　（ＣＤ　ＣＩｓ　）　：ａ９８（６Ｈ
，ｔ、Ｊ＝εＨｚ）、７．８（３Ｈ，ｓ）、６．７５（
４Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝８Ｈｚ　）、６．２２（２ｇ％ｍ）
、２．６８　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝ＢＨ１）、２．２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　
）−参考例１０ １−（４−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルスルホンγ文ドフェ
ニル）プロパン−２−オン メチルア之ンの代りにジインプロピルアミンを用いて、
本化合物を参考例７の通りに作った。

’Ｈｎｍｒ、　ｔ　（ＣＤＣＩ、）　：ａ７５（１２Ｈ
，ａ）、７．８２（３Ｈ，ｓ）、１（２Ｈ，ｍ）、６．
２４　（２Ｈ，ｓ　）、２．７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝
８）（ｚ　）、２．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

参考例１１ １−（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルスルホン了ミドフェニル）
プロパン−２−オン １−（４−りｐロスルホニルフェニル）プロパン−２−
オンの代りに１−（３−タレロスルホ；ルフェニル）プ
ロパン−２−オンヲ用い、ソシテメチルアミンの代りに
ジエチルアミンを用い、参考例７の通りＫして、本化合
物を作った。

’Ｈｎｍｒ、　ｒ　（ＣＤＣ１ｇ）　：ａ８５（６Ｈ，
ｔ）、７．７８　（３Ｈ，ｓ　）、＆７（４Ｈ，ｑ）、
６．２　（２Ｈ，ｓ　）、２．４５−２．７　（２Ｈ，
ｍ）、　２．０−２．４（２Ｈ，ｍ）・ 化合物の有効性の立証 （１）エネルギー消費の効果 マウスのエネルギー消費における化合物の効果を、下記
のやり方で立証した。

それぞれ約４２１ｉのメスのＣＦＬＰ　マウスに、実験
の前及び聞に、制約することなく餌及び水を与えた。化
合物を化合物、１モル当り１モルの塩酸の添加により水
に溶解し、これらの溶液を１２匹のマウスのそれぞれに
経口的に投与した。他の１２匹のマウスには水を経口的
に投与した。マウスを箱に入れ、箱には空気を通し、箱
を出た空気中の酸素量を測定したー・７、。

ｖ　ウＸのエネルギー消費は、Ｊ、　Ｂ、　ｄｅ　Ｖ、
Ｗｅｉｒ。

Ａ−シーｈｙｓｊｏｌ、（Ｌｏｎｄｏｎ）１０９．１−
９（１９４９）に記載されたやり方に従って、箱を出る
空気の専権及びその酸素量から、投与後２１時間計算さ
れた。

結果（第１表）を、水を投与されたマウスのエネルギー
消費の割合の襲として表示する。

第　　　　１　　　　表 （１１）抗開１１１１ｊｌの活性 化合物を水中の餌又はカルボキシメチルセルローズｌＩ
道液により、毎日２８日間達仮性肥満症のマウスに投与
した。投与終了後、死体の組成を求めた。得られた結果
は、次の通りであった。

Ｇ１１ｌ杭高血糖症の活性 約２５９のメスのＣＦＬＰマウスを、実験前２４時間絶
食させた。実験する化合物を、６匹のマウスのそれぞれ
に水溶液として経口的に投与した。

３０分後、庇液のすンプル（２０ｍ）を、自軸の分析の
ために尾から採った。この血Ｗｌｖンブルの採取直後、
グルコース（１Ｎ／＋に９体重）を各マウスの皮下に投
与した。６匹のマウスには、水なコントロールとして与
えた。次に％濾液のサンプルを１２０分間３０分間隔で
各マウスから採った。

任意の時間間隔で、水を与えられたコン）ロールのマウ
スと比べて、顕著な（ＰＱ、ｏ５）ａｍの低下をもたら
した化合物を活性ありとした。グシコースの投与２時間
の血糖カーブの下の面積を、各化合物について計算し、
フン）０−ル動物についての値と比べた。

（１■）意識のあるラツＦのモデル ラツシの尾の血流からの圧脈拍を尾の回りのセンサーに
より記録し、記憶装置付オツシロスコープに示す。心拍
数を一定の時間間＆Ａ（５秒）の脈拍のＩｍ［−を数え
ることにより得る。適切な末梢の血゛流を確保するため
に、ラットを各記録前３０分間（７しかも基本の心拍数
を出来るだけ低くするためをこ、ラツシを実際の実験前
にやり方にならす、最−７弓の読みとりをした後、ラツ
Ｆに経口的に投与し、次に４５分ずつ読みとりをする。

結果は、対照群Ｑ）変化を引いた、薬により処理された
群の心拍数Ｏ）全変化の平均として示される。

―性 本発明化合物には毒性は認められなかった。

特許庁玉　宝　殿 １、’ｌｉ−件の人事 クキ　１餡昭り？−第１　ｏ　ｌ　ｒ　’１　　号・Ｉ
ｔ　ｆｌとの関係　　出厘駿Ａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｆｌｊ　　式（１） （１） （式中　Ｒ１は水素、ハロゲン又はトリフルオロメチル
   で）、す、Ｒ１は水素又はハロゲンで）、す、Ｒ３は水
   素又はメチルであり　Ｒ４は水素又はメチルであり　ｌ
   （ｌは水素、Ｃｔ−＋ｏ直鎖又は枝分れ鎖のアルキル又
   は置換していてもよいベンジルであり、Ｒ６は水素、Ｃ
   ト、。直鎖又は枝分れ鎖のアルキル又はｔａしていても
   よいベンジルであるか、又はＲ１及びＲ６は結合した窒
   素原子と−ＭＫなって懐素環式珈を表し７、Ｒ７は水素
   又はハロゲンであり、ｎは１又は２である）の化合物又
   はその塩。 （２１Ｒ１が水素であり、Ｒ４が同時にメチルである特
   Ｆｌ−請求の範囲第（１）項記載の化合物。 ｆ３＋　　Ｒ’又はＲ６かｃ、−ｉ直鎖アルキルである
   特許請求の範囲第（１）又は（２）項記載の化合物。 ＋４．　　Ｒ’及びＲ＠カー結合した窒素原子と一總に
   なつ１、酸素、硫黄又は窒素から選ばれた追加のへテロ
   原子を含んでいてもよい５又は６員の複素環式環を表す
   特許請求の範囲第ｆｉｌ又は（２）項記載の化合物。 ＋５　　Ｎ　−（２−（４−スルホンアミドフェニル）
   −１−メチルエチルツー２−ヒドロキシ−２−（３−ト
   リフルオｐメチルフエニル）エタンアミン。 Ｎ−（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミドフェ
   ニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（
   ３−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン。 Ｎ−（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルホンアミド７エ
   ；ル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（
   ３−クロロフェニル）エタンアミン。 Ｎ−（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロヒルスルホンア
   ミドフェニル）−１−メチルエチル〕−２−（３−クロ
   ロフェニル）　−２−ヒ）−ロキシエタンアミン。 Ｎ−（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジーｎ　−〕ａ　ヒｋ　スに
   ホンアミドフェニル）−１−メチルエチル）−２−ヒド
   ロキシ−２−（３−）リフルオロメチルフェニル）エタ
   ンアミン。 Ｎ−［２−（４−（１−ピペリジルスルホニル）フェニ
   ル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３
   −）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン。 Ｎ　　［２−（４−Ｎ−ｎ−ブチルスルホンアミドフェ
   ニル）−１−メチルエチル］−２−（３−クロロフェニ
   ル）−２−とドロキシエタンアミン。 Ｎ−［２−（４−Ｎ−ベンジルスルホンアミドフェニル
   ）−１−メチルエチル）−２−（３−クロロフェニル）
   −２−ヒドロキシエタンアミン。 Ｎ　（２（４−Ｎ−ｎ−ブチルスルホンアミドフェニル
   ）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキタンアミン。 Ｎ−［２−（４−Ｎ−メチルスルホンアミドフェニル）
   −１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２−（３−）
   リフルオロメチルフェニル）エタンアミン。 Ｎ−［２−（４−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルスルホンアミ
   ドフェニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−
   ２−（３−）リフルオロメチル７エ二ル）エタンアミン
   。 ヘー［２−（４−（４−モルホリノスルホニル）フェニ
   ル）−１−メチルエチル”］−］２−ヒドロキシー２−
   ３）９フルオロメチルフエニル）エタンアミン。 ｈ−（２−（４−Ｎ、Ｎ−ジエチルスルホンアミドフェ
   ニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（
   ３−）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン、及び Ｎ　、−（２−（３−Ｎ　、　Ｎ−ジエチルスルホンア
   ミドフェニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ
   −２−（）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン。 Ｎ−Ｃ２−（４−Ｎ、Ｎ−ジエチルスルホンアミドフェ
   ニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２″−
   （Ｓ−トリフルオロメチルフェニル）エタンアミン及び Ｎ−［２−（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルスルホンアミドフェ
   ニル）−１−メチルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（
   ）リフルオロメチルフェニル）エタンアミン から★はれる特許請求の範囲第（１１項記載の化合物。 （６１（ａ）式（１１） （） （式中　Ｒ１，Ｒ１、Ｈ，ｓ、　Ｈ，ｉ、　Ｒａ、　Ｒ
   ７及びｎは式（Ｉ）で規定した通りであり、Ｒａは水嵩
   であるか又はＢｔｓと−ｍＫなってオキソ基を形成する
   が又はＲ７と−緒になって結合を形成し、Ｒ−は水素て
   ・おるか又はＦＬ−と−緒になってオキソ基を形成１、
   Ｒ町まヒドロキシルであるか又はＲ１１と一緒にな−）
   てオキソ基を形成し　Ｒｌｍは水素であるが又はｆ（１
   °と一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ１冨は式（１）
   で規定されたＲ４であるか又はＲｌｍと一緒にたって結
   合を形成し、Ｒｌｍは水素であるか又はベンノルである
   か又は３１ｍ又はＲａと一緒になって結合＾・形成し、
   ただしＢａ〜ｌ（，１１のいずれかにより表されるオキ
   ソ基は１箇である）の化合物のオキソ基及び／又は二重
   結合を還元させるが及び／又はベンジルを開裂させるが
   し、そして次いで形成さｔ（た式（Ｉ）の化合物の塩を
   形成させてもよく、又は （ｂ）式（ｍ） ３ （Ｒ１） （ただし、ｌ（３、Ｒ４、Ｒ１，ＴＬ＠、　ＴＬ７１ひ
   ｎは式（１＋で規定した通りである）の化合物と式（Ｉ
   Ｖ）Ｌａ （式中、Ｒ１及びＢｘは式（Ｉ）で規定した通りであり
   、Ｙは式（ＩＩＩ　）のアミンと反応して式（１）の化
   合物を形成しうる基である）の化合物とを反応させ、そ
   して次いで形成された式（Ｉ）の化合物の塩を形成させ
   てもよく、又は （Ｃ）式（Ｖ） ３ （式中　Ｒ１及びＢｓは式（Ｉ）で規定した通りである
   ）の化合物と式（Ｖｌ　） Ｒマ （Ｖｌ） （式中、Ｒ１、Ｒ８，Ｒ・、Ｒ丁及びｎは式（Ｉ）で規
   定した通りである、Ｚ町ま脱離基である）の化合物とを
   反応させ、そして次いで形成された式（１）の化合物の
   塩を形成させてもよい ことより成る、特許請求の範囲第（１）項記載の式（Ｉ
   ）Ｕ＋化合物又はその塩の製法。 （７１特許請求の範囲第（１）〜（５）項のいずれか一
   つの項記載の化合物及び製薬上許容し５る担体より成シ
   、製薬組成物。 ｉＨ＋　　単位投与の形の特許請求の範囲第（７）項記
   載の組成物。 （Ｌｌ；　　人間又は動物の体の治療に用いられる特許
   請求の範囲第（１）〜（５）項のいずれか一つの項記載
   の化＠物。