JPS60112778A - モルホリン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
モルホリン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物Info
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- JPS60112778A JPS60112778A JP59231130A JP23113084A JPS60112778A JP S60112778 A JPS60112778 A JP S60112778A JP 59231130 A JP59231130 A JP 59231130A JP 23113084 A JP23113084 A JP 23113084A JP S60112778 A JPS60112778 A JP S60112778A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は抗過血糖症及び／オたは抗肥満活性を有する２
−フェニルモルホリング）誘導体及び関連化合物、それ
らの製造方法及び医薬におけるそれらの使用に関する。 英国特許第１，３９４．（１０１号明細書は食欲欠乏活
性を有する一般式 （式中Ｒに水素またはハロゲン原子を示し、Ｒ１は低級
アルキル基を示し、 Ｒ３及（トＲ４１−ｒ水素原子、低級アルキル基またに
フェニル基を示し、 Ｒ６Ｈ水素原子または低級アルキル基を示し、そしてｎ
は１または２である） で表わされる化合物及びこのような化合物の非毒性付加
塩を開示しており、これらは食欲抑制剤として有用であ
る。本発明者らは抗血糖症及び／または抗肥満症活性を
有する一群の新規な２−フェニルモルホリン誘導体な見
出した。 本発明によれば式（１） （１） （式中、Ｗはハロゲンもしくケトリフルオルメチルによ
り置換されていてもよいフェニル、またはペンツフラン
−２−イル基であり、 ＲＩＨ水素またはメチルであり、 Ｒ２はカルボキシルまたは−ｏ−ｚ＝ｃｏ２ｎ または
そのエステルもしくにアミド、基０− Ｅ −ＮＲ３Ｒ
４または基０−Ｅ−ＯＲ６であり、ここでＲ３、Ｒ４及
びＲ６Ｈ各々水素またＵＣＩ−６アルキルを示し、Ｚに
Ｃ１−６直鎖もしくに分枝状アルキレン鎖であり、ｎＶ
ｉｌまたは２で凌１す、ａに２またけ３であり、そして
ＥけＣ２−７直鎖もしくは分枝１）、゛アルキし・ン鉛
であり１．ｆ：Ｒ” において少なくとも２個σ）炭Ｗ
、Ｋ Ｆ子がこの２個のへテロ片子を隔てている）で表
わきれる化合物またにその痔が提イＩＬされる。 好１しくはＲ１けメチルで１！＋る。 好ま°しくにｎに１である。 好ましくｉｊｚはＣｌ−１２であり、そして好咬しくは
ＥはＣ）１２Ｃ）ｌ、である。 Ｒ２がエステルであるとき、好ま
−フェニルモルホリング）誘導体及び関連化合物、それ
らの製造方法及び医薬におけるそれらの使用に関する。 英国特許第１，３９４．（１０１号明細書は食欲欠乏活
性を有する一般式 （式中Ｒに水素またはハロゲン原子を示し、Ｒ１は低級
アルキル基を示し、 Ｒ３及（トＲ４１−ｒ水素原子、低級アルキル基またに
フェニル基を示し、 Ｒ６Ｈ水素原子または低級アルキル基を示し、そしてｎ
は１または２である） で表わされる化合物及びこのような化合物の非毒性付加
塩を開示しており、これらは食欲抑制剤として有用であ
る。本発明者らは抗血糖症及び／または抗肥満症活性を
有する一群の新規な２−フェニルモルホリン誘導体な見
出した。 本発明によれば式（１） （１） （式中、Ｗはハロゲンもしくケトリフルオルメチルによ
り置換されていてもよいフェニル、またはペンツフラン
−２−イル基であり、 ＲＩＨ水素またはメチルであり、 Ｒ２はカルボキシルまたは−ｏ−ｚ＝ｃｏ２ｎ または
そのエステルもしくにアミド、基０− Ｅ −ＮＲ３Ｒ
４または基０−Ｅ−ＯＲ６であり、ここでＲ３、Ｒ４及
びＲ６Ｈ各々水素またＵＣＩ−６アルキルを示し、Ｚに
Ｃ１−６直鎖もしくに分枝状アルキレン鎖であり、ｎＶ
ｉｌまたは２で凌１す、ａに２またけ３であり、そして
ＥけＣ２−７直鎖もしくは分枝１）、゛アルキし・ン鉛
であり１．ｆ：Ｒ” において少なくとも２個σ）炭Ｗ
、Ｋ Ｆ子がこの２個のへテロ片子を隔てている）で表
わきれる化合物またにその痔が提イＩＬされる。 好１しくはＲ１けメチルで１！＋る。 好ま°しくにｎに１である。 好ましくｉｊｚはＣｌ−１２であり、そして好咬しくは
ＥはＣ）１２Ｃ）ｌ、である。 Ｒ２がエステルであるとき、好ま
【７いエステルはその
Ｃｌ−６アルキルエステルであり、特にメチルまたけエ
チルエステルでを・る。 Ｒ２がアミドであるとき、Ｉｌ：ｒ、−Ｉシ２いアミド
はＲ２カ＄４ Ｃ０ＤＪＲ３Ｒ’ １ ｆｃ ｉｊ 基
０−Ｚ−ＣＯＮＲ３Ｒ’ （Ｌ 中、１ζ３及びＲ４の
各々は水素またけＣト。アルキルである）に変化された
ものである。 本発明の一観点において、式（１）で表わされる化合物
は好ましくは医薬として適当な地である。 式（１）で表わされる化合物の医薬として適当な塩には
医薬として適当な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、オル
ト蟻酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸
、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、
リンゴ酸、フハク酸、サリチル酸またにアセチルサリチ
ル酸と形成された酸付加塩が含まれる。 式（１）で表わされる化合物の医薬として適当なカルボ
ン酸塩にはアルミニウムのような金属塩、ナトリウム、
カリウムもしくはリチウムのようなアノ１カリ金属塩、
カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ土類
金属塩、及びアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、
例えばトリエチルアミンのような低級アルキルアミンと
のものが含まれる。 Ｒ１がメチルであるとき、式（１）で表わされる化合物
は式中に星印（藁）をつけた２個の非対称炭素原子を有
する。従って、これらの化合物に４種の立体異性形態で
存在する。本発明に、他の立体異性体を含まない、ある
いけ他の立体異性体と任意の割合で混合されているかに
かかわらず式（Ｉ）で表わされる化合物の全ての立体異
性体を包含し、従って例えばエナンチオマーのラセミ混
合物も包含する。 Ｗが置換されていてもよいフェニルであるとき、Ｘｉ（
＋）で表わされる化合物は好ましく［Ｒ，Ｒ−立体配置
を有する。 式（１）で表わされる任意の化合物の絶対立体配置ａ通
常のＸ線結晶学技術により決定できる。 本分明社また、式（１）で表わされる他の化合物の製造
においてや灯り有用であるため、医薬として適当でにな
い式（１）で表わされる化合物の塩も提供する。 式（＋）で表わされる化合物に式（ｌｌ）−１ （式中、Ｗ及びａｔＸ式（１）におけると同一の意義を
鳴する）で表わされる化合物またにその酸付加塩を式（
川） １ （式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎに式（１）におけると同一の
意義を有し、そしてＸはハロゲンまたにアルキルスルホ
ニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基であり
１．そしてＸｌ は水素であり、あるいはＸ及びＸｌ
は−緒にオキソを示す）で表わされる化合物と反応させ
ることにより製造できる。 好筐しくに、Ｘｌ が水素であるとき、Ｘは塩素またＦ
ｉｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。 式（ｉｔ）で表わされる化合物を式（１１）で表わされ
式中Ｘ及びＸｌｌパーにオキソを示す化合物と反応させ
る場合、反応は通常シアノホウ水素化ナトリウムのよう
な還元剤の存在下で行なわれる。反応はメタノールまた
にエタノールのような低級アルカール系溶媒中で０〜２
０℃で好便に行なわれる。 式（ＩＩ）で表わされる化合物を式（１ｕ）で表わされ
式中Ｘがハロゲンま−たにアルキルスルホニルオキシも
しくはアリールスルホニルオキシ基であり、そしてＸＩ
が水素である化合物と反応させる場合。 反応は一般に有機塩基、好適にはトリエチルアミンのよ
うな第三アミンの存在下で行なわれる。反応に好便には
エタノールのような低級アルカノール系溶媒中で還流加
熱して行なわれる。 式（＋）で表わされる化合物はまた式（ＩＶ）Ｒ１（Ｉ
Ｖ） （式中、Ｗ％Ｒ’ 、Ｒ２，ａ及びｎＨ式（１）におけ
ると同一の意義を有し、そしてＹ［ヒドロキシルまたは
ハロゲンである）で表わされる化合物を閉環することに
よっても製造できる。 Ｙが水素であるとき、閉環反応に一般にアセトンのよう
な有機溶媒中で炭酸カリウムのような無機塩基の存在下
で、好適には加熱温度で行なわれる。 Ｙがヒドロキシルである場合、閉ｊＪｌ一般に硫酸のよ
うな通常の脱水素剤の存在下で行なわれる。 式（１）で表わされる化合物はまた式（Ｖ）（Ｖ） （式中、 Ｗ％Ｒ１，ＲＺ 、、 ａ及びｎｔｘ式（１
）におけると同一の意義を有する）で表わされる化合物
またはその塩の二重結合を還元し、次いで、所望ならば
かくして生成した式（１）で表わされる化合物−の塩を
形成【７、かつ／またはかくして生成した式（１）で表
わされる化合物を式（１）で表わされる他の化合物に転
換することによっても製造できる。 式（Ｖ）で表わされる化合物の還元に通常の触媒方法に
より行なうことができる。 還元は一般に低級アルカノール、例えばエタノール、の
ような好適な溶媒中でパラジウム担体木炭のような勢媒
の存在下で、好捷しくに加熱温度及び加圧下で行なわれ
る。 式（１）で表わされ式中Ｒ２がカルボキシルである化合
物は式（Ｖｌ） （式中、Ｒ’、Ｗ、ａ 及びｎは式ＣＩ）におけると同
一の意義を有する）で表わされる化合物を式＜ ５ｉｒ
）Ｘ”−Ｔ （■） （式中、Ｘ２ が離脱基、例えばハロゲン、特に臭素、
またセトシルオキシであり、Ｔは−Ｚ −Ｃ０２Ｒ＠ま
たに−Ｅ−ＮＲ３Ｒ４または−Ｅ−ＯＨ２であり、ここ
テＺ 、Ｅ 、 Ｒ” 及Ｕ Ｒ” ｈ式（１） Ｋオ
ケル（！： 同一の意義を有し、Ｒ６ｔａカルボキシ保
睦基であり、ソＬ、、 テＩｔ’ ｉＪ Ｒ５テＡ リ
、ＯＬｔ Ｉ、 （ｌｄ Ｒ５カＣ，−６アルキルであ
る場合である）で表わされる化合物と反応させ、次いで
、所望ならば、下＋に’の工程ａ）いかなる保護基Ｒ６
も除去すること。 ｂ）基−ｏ−ｚ−ｃｏ、ａ をそのエステルもしくはア
ミドに転換すること、 Ｃ）式（１）で表わされる化合物の塩を形成すること、 ｄ）式（１）で表わされる化合物を式（１）で表わされ
る別の化合物に転換すること の一つ以上を行なうことにより製造できる。 反応は好適にはアセトンのような有機溶媒中で炭酸カリ
ウムのような無機塩基の存在下で、好適ましくけ加熱温
度で行なわれる。 基Ｒ６はこの分野で通常用し・られる任意の保聯基であ
ってよい。この方法の好ましい形態において、Ｔは−Ｚ
−ＣＯ，Ｒ＠ テあり、好ましく１−ｒＲ’ｆｌメチ
ルである。 式（Ｖｌ）で表わされる化合物は式（■）（式中、Ｗ、
Ｒ” 、 ａ及びｎは式（１）におけると同一の意義
を有し、そしてＲ９はＣｌ−６アルキル基、好ましくは
メチル基である）で表わされる化合物を無機酸、好オし
くけ臭化水素酸で処理することにより製造される。ある
いは、式（Ｖｌ）で表わされる化合物は式（■）で表わ
され式中Ｒ９Ｈベンジルである化合物の接触水添分解に
より製造される。 好適な触媒には貴金應触媒、例えはパラジウム和才弄木
炭等のようなパラジウム触媒や酸化白金のような白金触
媒が含まれる。白金を触媒として使用する場合、大気圧
の水素が使用できる。反応に任意の好例な極端でにない
温度で行ないうるが、り 一般に周囲温度ないしはそれよ訟鴻わずかに高い温度、
例えば３０℃から１−００°Ｃ１例えば４０°Ｃから８
０℃を使用するのが最も好適である。水添分解は通常の
水添分解触媒、例えばエタノールのような低級アルカノ
ール中で行なうことができる。 この方法の好ましい形態において、式ＣＭ）で表わされ
る化合物は単離されず上述したように式（１）で表わさ
れる化合物に現場転換される。 式（■）で表わされぬ化合物は英国特許第１．１３８，
４０５号にＢｅ載された方法の類似方法により製造でき
る。 式（１）で表わされる化合物に通常の方法により式（１
）で表わされる別の化合物に転換できる。かくして、例
えば式（１）で表わされ式中Ｒ２がカルボキシル基また
け基０−Ｚ−ＣＯ２Ｈである化合物のエステルはアルキ
ルアミンで処理することにより各々のアミドを生成でき
る。好適には、式（１）で表わされる化合物のメチルエ
ステルにメタノールのような低級アルカノール系溶媒中
で、好ましくは還流下で、メチルアミンで処理すること
により式（１）で表わされる化合物のメチルアミドに転
換できる。 式（１）で表わされる化合物に英国特許第１．３９４，
００１号に８己載された方法により製造できる。 式（１）で表わされる化合物の酸付加塩は式（１）で表
わされる化合物を適当な酸で処理することにより製造で
きる。 上記方法により製造された式（１）で表わされる化合物
及びその塩に通常の方法により精製できる。 式（１１）及びε■）で表わされる化合物に公知化合物
であるか通常の方法により公知化合物から製造できる。 式（ＩＶ）で表わされ式中Ｙかハロゲンである化合物は
式（ＩＶ）で表わされ式中Ｙがヒドロキメ率ある化合物
をトルエンのような有機溶媒中塩化チオニルのような適
当な試薬で処理することにより製造できる。 式（ＩＶ）で表わされ式中Ｙがヒドロ午シ４ある化合物
は英国特許出願９４８３２２１３７号から公知であるか
、オたげ該特許出島にｎｒｌ載された方法と類似した方
法により製造できる。 式（Ｖ）で表わされる（ｌｊ合物に式（１１）で表わさ
れる化合物を式（川）で表わされ式中ＸがＸ′ と−緒
にオキソを示す化合物と反応させることにより製造でき
る。反応に一般にｐ−トルエンスルホン酸のような好適
な触媒の存在下でベンゼンのような不活性有機溶媒中で
、通常ディーンスターク条件（Ｄｅａｎ ａｎｄ ５ｔ
ａｒｋ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ）下で行なわれる。 式（１）で表わされる化合物Ｖ）エナンチオマーに式（
１）で表わされる化合物の立体化学異性体混合物を通常
の手段により、例えば分割剤として光学的に活性な酸を
用いることにより製造でとる。 分割剤として使用できる好適な光学的に活性な酸Ｔｒｙ
Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ’ 、Ｖｏｅ、６ 。 Ｗｉｄｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９７１ 、
Ａｅ（！１ｎ９ｅｒ、Ｎ、Ｌ。 ａｎｄ Ｅｌｌ’ｉｅｇ、Ｗ、Ｌ、Ｅｄｓ、Ｋ Ｍｉ’
ｆｉｉｌ’されテイル。 式（１）で表わされる化合物またにそσ）医薬として適
当な塩（以下、「医薬」と称する）は純粋な医薬として
投与することができるが、この医薬は医薬として適当な
相体も含む医薬組成物として投与するのが好ましい。 従って、本発明はまた式（１）で表わされる化合物また
はその医薬として適当な塩及びそのための医薬として適
当な相体を含む医薬組成物も提（ｉｔする。 不明Ｊｌｌ書中で使用した場合、「医薬組成物」及び「
医薬として適当な」という表現はへ間及（ト動物いずれ
もの用途に対する組成物及び成分を包含する。 通常、本発明の糾Ｊｙ物は経口投与に適用されるが、他
の経路による、例えは注射による、投与用の組成物もｔ
た包含される。 経口投与に特忙好適な組成物は錠剤及びカプセル剤のよ
うな単位投与量剤型である。他の固定単ｆＸｆ投与量剤
型、例えは薬包入りの粉末剤も使用できる。 通常の１＃薬実施に従って、相体に希釈剤、充填剤、崩
壊剤、湿問剤、滑剤、着色剤、風味剤等からなっていて
もよい−６ 従って、典型的な相体はマイクロクリスタリンセルロー
ス、デンプン、デンプンクリコール酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、庶糖等
のような薬剤からなっていてもよい。 最も好適には、組成物に単位投与量剤型として提供され
る。このような単位投与量ニ通常０１〜ＪＯＯＯｍｇの
医薬より通常１ｆＪ Ｏ，Ｉ −５００■、そして好ま
しくは０１〜２５０ｍ９ｆ：含む。 上Ｒピした投与量範囲内では、本発明の医薬として適当
な化合物を使用して何ら悪い毒性学的作用に観察されな
かった。 本発明は更に効果的で非毒性的なｆｕｒ’）式（１）で
表わされる化合物またはその医薬として適当な場を過血
糖症の人間またに人間以外の動物に投与することからな
る人間または人間以外の動物における過血糖症の治療方
法を提供する。 本発明に更に効果的で非毒性的な量の式（１）で表わさ
れる化合物またにその医薬として適当な塩、エステルも
しくはアミドを肥満症の人間または人間以外の動物に投
与することからなる入間または人間以外の動物における
肥満症の治療方法を提供する。 好例には、医薬に上で定義したような医薬組成物として
投与でき、これに本発明の特定の観点をなす。 過血糖症または肥満症の人間を治療する際、医薬は例え
ば上記したものＤような投与量に分けて、体重７０ｋｌ
？の成人に対する８宛の全投与量が一般に約０．１〜６
０００■、より普通には約１〜″ １５００ｍ９となる
ような方法で１日当り１〜６回服用される。 過血糖症または肥満症の人間以外の動物、背に犬を治療
する際、医薬は通常１日当り１または２回、約０．０２
５ ｍ９／に９〜２５ ｍＱ／ｋｆｌ、例えばｏ、 ｉ
ｍｙ ／ ｋｇ〜２０■／ゆで経口投与される。 以下、実施例により本発明を更に説明する。 実施例において、式（１）における置換基に下表に示し
た通やである。 実施例１ ４−（２−（２−フェニルモルホリノ）プロピル〕フェ
ノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 ２−フェニルモルホリン塩酸＊ （６，０５９）、１−
（４−カルボメトキシメトキシフェニル）プロパン−２
−オン＜６．６３９）及びシアノホウ水素ナトリウム（
１，６１ｇ）のメタノール（１００ｍε）生理合物を室
温で２２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、炭酸水
素ナトリウム水溶液を残渣に添加し、ジクロルメタン（
メタンで抽出した。 抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、沖過し、ろ液を蒸発乾固させ
ることにより油状物質ｆ得た。シリカゲル上も０→７チ
メタノールのジクロルメタン中溶液で溶離するクロマト
グラフィーにより油状物質を得、これをジエチルエーテ
ルに溶解し、塩化水素のエーテル性溶液で処理した。蒸
留乾固させ、残渣を酢酸エチルで粉末化することにより
固体を得た。この固体を再結晶すること九より分析用純
度の化合物、融点１８７〜１９０°Ｃ（メタノール−酢
酸エチル）ｋ得た。 ”Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄｌ） １．１５（３Ｈ，ｄ）、２．６−３．６５（７Ｈ，ｍ）
、３．７＋１（３日、 ｓ）。 ４．２（２１−１，ｍｌ、４．７５（２Ｈ，ｓ）、５．
１５（ＩＨ，ｄ）、６．９（２ｔ４．ｄｌ、７．２５（
２Ｈ，ｄ）、７．３−７．６（５Ｈ，ｒｎ）、３２．０
（Ｉｎ２広い、Ｄ２０と交換）。 上記結晶化からの母液は蒸発乾固させて、その後実施例
２で使用した。 実施例２ ４−（２−１２−フェニルモルホリノ）プロピル〕フェ
ノキシＮ−メチルアセトアミド均酸塩４−（２−（２−
フェニルモルホリノ）プロピル〕フェノキシ酢酸メチル
エステル壌酸塩（３，０９、実施例］の母液から得た）
のメタノール（５０ｍｌ ）中溶液に３０係メチルアミ
ン水溶液（１０＊）を添加した。この混合物を３時間還
流加熱し、その間更に３回ｌｎｍ１ずつのメチルアミン
溶液を添加した。溶液を室温まで冷却し、更に１０＃１
１！（’）メチルアミン溶液を添加し、反応混合物を室
温で１晩放置した。溶媒を真空下で除去し。 残渣に炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ジクロルメタン
（×２）で押出した。合せた抽出物を食塩水（×２）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾愛させ、濾過し、ｒ液を
蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上２％メタノール−
ジクロルメタンで溶離するクロマトグラフィーにかける
ことにより油状物質を得、これを塩化水素のエーテル性
溶液で処理することにより表題化合物、融点３２７〜１
３０℃（メタノール−酢酸エチル−ジエチルエーテル）
を１２：８８ジアステレオマ一混合物を得た。 ’）ｉ ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）ｌＪ５Ｔ３Ｈ，
ｄ）、２．５−２．Ｆｌ（４）１．ｄ、ｏｎ ｍ）、２
．８−３．８（６Ｈｍ）、４．０−４．２５（２Ｈ，ｍ
ｌ、４．４（２Ｈ，ｓｌ、５．１５（ＩＨ，ｄ）ｆｉ、
８−７．（１（２Ｈ，ｄ ｌ 、７．０５−７．２５（
２Ｈ，ｄ） 、７．２５−７．５（５Ｈ，ｍ）、８．０
５（ＩＨ，広い、Ｄ２０と交換１ 、１２．０ （ｌ）
ｉ。 広い、Ｄ２０と交換）。 実施例３ ４−（２−（２−フェニルモルホリノ）プロピル〕安息
香酸メチルエステル塩酸塩半水和物２−フェニルモルホ
リン（１３８，９＋、１−（４−カルボメトキシフェニ
ル）プロパン−２−オール（２ｍｌ ）のエタノール＋
２０ ｍｌ ）中清１合物を２１時ｉ４１還流加熱し
、冷却し、減圧下で汀線し、過し、ろ液を蒸発乾固させ
た。残渣をシリカゲル１０９４％メタノールのジクロル
メタン中溶液で溶離するクロマトグラフィーにかけるこ
とにより油状物理を得、このもσ）を物化水素のエーテ
ル性溶液で処理することＫより表題化合物、融点１３Ｊ
〜Ｊ３３℃（酢酸エチル−ジエチルエーテル）′！１−
４５ ： ｓｓジアステレオマー混合物として得た。 ”Ｈｎｍｒ δ＜ ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２ｏ ）１．１
５（３Ｈ，ｄＪ、２．７−３．７（７８，複々イトＪ、
３．８＜３１．１゜４、（１５−４，３（２）１．ｒｌ
、５：Ｊ５Ｎｌ→、 ｄ ） 、 ７．３−７．６（
７０，ｍ）７．８５−８．０５ｔ２Ｈ，ｄ ）。 実施例４ ４−（２−（２−（１３−トリフルオルメチル］フェニ
ル〕モルホリノ）プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエス
テル墳酸塩 塩化チオニル（Ｊ ５ｍ）をＮ−（２−（４−カルボメ
トキシメトキシフェニル］−」−メチルエチル）−２−
（２−ヒドロキシエトキシ）−２−３−トリフルオルメ
チルフェニル）エタンアミンせた。アセトン（１５０ｍ
ｅ ）、炭酸カリウム（Ｊ５＆）及びヨウ化カリウム（
５０ｕ９）を残渣に添加し、混合物を１ひ押下で１７時
間還流加熱し、冷却し、沖過し、Ｆ液を蒸発乾固させた
。残渣を食塩水に添加し、ジクロルメタン（×２）で抽
出残渣をシリカゲル上０→４俤メタノールのジクロルメ
タン中溶液で溶離するクロマトグラフィーにかけること
により油状物質を（４４，これを塩化水素のエーテル性
溶液で処理することにより表題化合物、融点２０４〜２
０５℃（メタノール−酢酸エチル］を得た。 ’Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ） １．２１３）Ｊ、ｄ）、２．６−３．８５（ＩｏＨ，１
７’雑なｍ上のｓ）、４．１５−４．５（２１−１，ｄ
）、４．８（２Ｈ，ｓ）、５．３（ＪＨ，ｄ）、６．８
−７．。 （２１４，ｄ ） 、 ７．１−７．３（２Ｈ，ｄ ）
、 ７．６５−７．９（４１−１，ｒｎｌ 。 Ｊ２．３（１１−１，広い、Ｄ２０と交換）。 上Ｂｅ結晶化からの母液を蒸発乾固させ、その後実姉例
５で使用した。 実施例５ ４− （２−（２−（（３−トリフルオルメチル）フェ
ニル３干ルホリノ）プロピル〕フェノキシーＮ−メチル
アセトアミド塩酸塩 実施例２に記載した方法の類似方法により４−［２−（
２−（（３−トリフルオルメチル）フェニル３干ルホリ
ノ）プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩（
実施例４の母液から得た）から表題化合物、融４．２０
４〜２０６°Ｃ（酢酸エチル）を得た。 ’Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄａ） １．１５（３Ｈ，ｄ）、２．５５−２．８５（４Ｈ，ｍ
上のｄ）、２．９５−３．８５．Ｃ６Ｍ、複雑）、４．
１−４．３５（２Ｂ、ｍＪ、４．４（２１′ｉ、ｓｌ。 ５．３（ＩＨ，ｄ）、６．８５−７．０５（２８，ｃＮ
、７．１５−７．３５（２）Ｊ。 ｄｌ、７．６−７．９（４Ｈ，ｍＪ、８．１ （ＪＨ，
広い、Ｄ２０と交換）。 １２．２ （Ｊ Ｈ、広い、Ｄ２０と交換）。 実施例６ ４−（２−（２−（３−クロルフェニル１干ルホリノ）
プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 実施例４に記載した方法の類似方法によりＮ−（２−（
４−カルボメトキシメトキシフェニル２−１−メチルエ
チル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（３−
クロルフェニル）エタンアミンから表題化合物、融点１
８４〜１８５°Ｃ（メタノール−酢酸エチル）を単一エ
ナンチオマーとして得た。 ”Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．１５ （３Ｈ９ｄ ） ＋ ２．５２．８５ （Ｉ
Ｈ１ｍ） 、２．９５−３．６５ （６Ｈ９複雑）、３
．６ｆｉ（３Ｈ，ｓＪ、４．１−４．３（２Ｈ，ｍ）、
４．７５（２Ｈ，ｓ）５．１５（ＪＨ，ｄ）、６．８−
７．（１（２Ｈ，ｄ、）、７．１−７．３（２Ｈ，ｄ）
。 ７．３５−７．６ （４８、複雑１，１１．８Ｎ）Ｊ、
、広い、Ｄ２０と交換ン。 上８ｅ結晶化からの母液を用いて、実施例７に記載した
ように第二のジアステレオマーに富んだ試料を得た。 実施例７ ４−（２−（２−（３−クロルフェニル１干ルホリノ】
プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル地酸塩 実施６に記載した結晶化からの母液を蒸発乾固させた。 残渣を酢酸エチルから３回結晶化することにより表題化
合物、融点１２６〜３２９℃を２３ニア７ジアステレオ
マ一混合物として得た。 一実施例８ ４−（２−（２−（３−クロルフェニル１干ルホリノ】
プロピル〕フェノキシーＮ−メチルアセトアミドニ塩酸
塩半水和物 実施例２にｆｉｌｌした方法の類似方法により、４−（
２−（２−（３−クロルフェニル）モルホリノンブ′ロ
ピル〕酢酸メチルエステル堪酸塩から表題化合物、融点
１６３−１６５°Ｃ（メタノール−酢酸エチル−ジエチ
ルエーテル）を得た。 ”Ｈｎｍｒ δ（ＤＭｓＯ−ａ、） １．２０（３Ｈ，ｄｌ、２．５−２．９（４１−１，複
雑） 、 ３．ｏ−３，９（６Ｈ。 （２Ｈ、Ｄ、０と交換）、１２．２Ｎ）ｌ、広い、Ｄ２
０と交換）。 実施例９ Ｎ−メチル−２−（４−（２−（２−（３−クロルフェ
ニル１干ルホリノ）プロピル〕フェノキシ）エタンアミ
ンニ塩酸塩半水和物 ４−（２−（２−（３−クロルフェニル１干ルホリノ】
プロピル〕フェノキシーＮ−メチルアセトアミド（３，
６９）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ ）中攪拌
溶液に窒素雰囲気中で乾燥テトラヒドロフランＣ２０ｄ
）中のボラン−硫化メチル錯体（１０ｍ／）を添加した
。溶液を４時間還流加熱し、室温まで冷却後、メタノー
ル（３０ｍ１．）を慎重に添加した。こｆ）溶液を室温
で１晩放詐し、塩化水素ガスを１０分間通し、１時間還
流加熱し冷却し、蒸発乾固させた。炭酸ナトリウム水溶
液を残渣に添加し、ジクロルメタン（×２）で補出した
。合せた有機抽出物を食壌水（×２）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、沖過し、蒸発乾固させた。残渣
にエーテル性塩化水素を添加し、得られた固体をメタノ
ール−酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物
、融点１４５〜１５５℃を得た。 ｌＨｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄｇ） １．０５−１．３（３１−１，ｄ ） 、 ２．５−２
．９（４１，複雑） 、 ３．０−３．８（９Ｈ１複舶
→、４．１−４．５（４Ｈ，ｍｌ、５．２（ＩＨ，ｄ）
、６８５−６．１（２Ｈ，ｄ）、７．１５−７．３（２
１，ｄｌ、７．３５−７．６（４Ｈ，ｍ３９．５５（２
Ｈ，Ｄ２０と交換）、１２．２（ＪＦｉ、Ｄ２０と交換
）。 実施例１０ ．１−（２−ｔＮ−（２−（３−クロルフェニル）−へ
キサヒドロ−１，４−オキサゼピン））プロピルツーフ
ェノキシ酢酸メチルエステル塩酸廖−水和物 実施例４に記載した方法の類似方法によりＮ−（２−（
４−カルボメトキシメトキシフェニル）−１−メチルエ
チル）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−（３
−クロルフェニル）エタンアミンから表題化合物を融点
４６〜５０℃のジアステレオマー混合物として得た。 ’Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ、） １．１０（１，５Ｈ，ｄ）：１．１５（Ｊ 、５Ｈ，ｄ
ｌ：２．１−２．２（ｌＨ，ｍ３２．５−２．８ （１
）１．ｍ） ：３．２−３．８ （９Ｈ，複雑なｍ、２
Ｈ，Ｄ２０と交換）：３．６９（３Ｈ，ｓ）：３．９−
４．０（２Ｈ，ｍ）：４．７７（２Ｈ。 ｓ） ：５．１−５．３ＮＨ，ｒｎ）：６．８−６．９
（２Ｈ，ｍ） ニア、］ −７，２（２１−１，ｍ）
ニア、３−７．５ （４）１．ｒｎ） ：Ｉ １．０−
１１．３（ＩＩ、広いｍ。 Ｄ、Ｏと交換）。 実施例１１ ４−（２−（２−（２−ベンゾフラニル３七ルホリノ】
プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 実施例４に記載した方法の類似方法によりＮ−（２−（
４−カルボメトキシメトキシフェニル］−１−メチルエ
チル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−
ベンゾフラニル）エタンアミンから表題化合物、融点１
７５〜１８７℃（ジエチルエーテル−メタノール）を単
一ジアステレオマーとして得た。 ’Ｈｎｍｒ δｔ ＤＭＳ Ｏ−ｄ ６）１．１８（３
Ｈ，ｄ） 、２．６−２．７５（ＩＨ，ｔ） 、３．３
５−３．７（５Ｈ，ｍ）３．７（３Ｈ，ｓ）、３．３（
ＩＨ，ｄ）、４．２（２Ｂ、ｍ）、４．７７（２Ｈ。 ｓ）、５．３７（ＩＨ，ｄ）、６．９（２Ｈ，ｄ）、７
．０８（ＩＨ，ｓ）、７．２１（ＩＨ，ｄ）、７．２５
−７．４ （３Ｈ，ｍ）、７．６（ＪＨ，ｄ）、７．６
６（ＩＨｄ ） 、 、１１．８５ （ＩＨ，広い、Ｄ
２０と交換）。 上記再結晶からの母液を使用することにより、実施例１
２に記載したように第二のジアステレオマーに富んだ試
料を得た。 実施例１２ ４−（２−（２−（２−ベンゾフラニル３七ルホリノ）
プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 実施例】１に記載した再結晶からの母液を蒸発乾固させ
た。メタノール−ジエチルエーテルから０残渣０再結晶
によ抄表題化合物、融点１３５〜１４４℃ｔ−１５：８
５ジアステレオマ一混合物として得た。 実施例１３ ４−（２−（２−（３−クロルフェニル１干ルホリノ）
エチル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 ４−（２−（２−（３−クロルフェノキ９３干ルホリノ
〕エチル〕アニソール（２，６９３の４８係臭化水素酸
水溶液（９０ｍＪ中溶液全溶液下で４時間還流加熱し、
冷却し、蒸発乾固させた。残渣をアセトン（８０ｄ）に
溶解し、無水炭酸カリウム（ｌ１ｇ）、ヨウ化カリウム
（５０ｇ）及びブロム酢酸メチル（１，５５１１りの混
合物に添加し、得られた混合物を攪拌下で１晩還流加熱
した。冷却し、流過し、ろ液を蒸発乾固させた後、残渣
をジクロルメタンに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液（×
２）、食塩水（×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭＪｉ’５
Ｏ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上
０→２チメタノールのジクロルメタン中溶液で溶離する
クロマトグラフィーにかけることにより油状物質を得、
これを塩化水素のエーテル性溶液で処理することにより
表題化合物、融点１５６〜１５７℃（メタノール−酢酸
エチル）を得た。 ’Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ ｓ ）２．８−４．
３（１３８，複雑１ ｔ ４．８（２Ｈ，ｓ ） ＃
５．１ （ＩＨ，ｍｌ 。 ６．８−７．３５（４Ｂ、ｄｄ）、７．４−７．６５（
４Ｈ，複雑）、１２．１（１ＨＤ、０と交換）。 製造例Ｊ ４−（２−（２−（３−クロルフェニル３千ルホリノ）
エチル〕アニソール ジクロルメタン（２０ＩＩＩ／！ ）中の環化クロルア
セチル（１，Ｏｄ）を、トリエチルアミン（４ｍ／）及
びＮ−（２−（４−メトキシフェニル）エチルツー２−
ヒドロキシ−２−（３−クロルフェニル）エタンアミン
（３，５９）のジクロルメタン（５０ｄ）中温合物に０
℃で１５分間間装て攪拌下で滴し、蒸発乾固させた。残
渣をエタノール＜５０ｍｅ）に入れ、ナトリウムエトキ
シド（ナトリウム（０，４９３及びエタノール（８０＃
Ｉ７！Ｊがら生成）に添加し、攪拌下で１晩還流加熱し
た。冷却し、蒸発乾固させた後、残渣をジクロルメタン
に溶解し、食塩水（×１）で洗浄し、嵜燥させ（Ｍ９Ｓ
Ｏａ ）、炉遇し、蒸発乾固させることによりモルホリ
ン化合物を油状物質として得た。 このモルホリン化合物（３，５，！９）を乾燥ジエチル
エーテル（６０ｄ）に入れたものを水素化リチウムアル
ミニウム（１，９１の乾燥ジエチルエーテル（Ｚｏｏｍ
Ｊ中懸濁液全室素雰囲気中攪拌下で滴下し、得られた混
合物を１晩攪拌した。水Ｃ２ｍ１）、ｌＯ係氷水酸化ナ
トリウム水溶液３ｄ］及び水（５ｄ）を慎重に添加し、
混合物を濾過し、ｐ液を乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ４）、濾過
し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上２チメタノー
ルのジクロルメタン中溶液で溶離するクロマトグラフィ
ーにかけることにより表題化合物を油状物質として得、
これを更に精製することなく使用した。 体重的２５９の雌性ＣＦＬＰマウスを研究＠２４時間絶
食させた。研究対象化合物を水溶液として６匹のマウス
各々に経口投与させた。３０分後、血液試料（１０μｅ
）を尾から採取し、血中ブドウ糖を分析した。この血液
試料を採取した直後、グルコース（］９／に！ｉＦ一体
重）を各マウスに皮下注射した。他の６匹のマウスには
対照゛として水を与えた。次いで、血液試料を各マウス
から３０分間隔で１２０分間に亘り得た。 いかなる測定時においても、水を与えられた対照マウス
に比較して、血中ブドウ糖の著しい（Ｐ（０，０５）の
低下を生じた化合物は活性とみなした。各化合物につい
て、ブドウ糖投与後２時間に亘る血中ブドウ糖曲線下の
面積を計算し、対照動物の値と比較した。 １ １２．５ ５０ ２ ２５．０ ３９ ３ ２５．０ ３２ ４．５．０ ３９ ５５．０ ３４．５ ６ ０．２ ４６ ７ ０．１ １９ ８’ ０．２ ４４ １０ ２．５ ３１ １３ １０．０ ４２ マウスのエネルギー消費量に対する化合物の効果をＴｅ
の方法により立証した。 各々体重的２４９の雌性ＣＦＬＰマウスに実験の紡及び
途中食餌及び水を自由に摂取させた。化合物は化合物１
モル当り塩１！ｌ！１モルを添加することにより水に溶
解し、これらの溶液を１２匹のマウせている箱の中に入
れ、箱から出てくる空気の酸素量を測定した。マウスの
エネルギー消費量に、Ｊ、Ｂ、ｄｅ Ｖ、Ｗｅｉｒ、
Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ！’、（Ｌｏｎｄｏｎ ） ＋ Ｊ
ｎ ９ 。 １−９（１９４９）によりｄｅ載された原理に従って、
投与後２１時間に亘り箱から出ていく空気の体積及びそ
の酸素金偏・から計算した。結果を、水を投与したマウ
スのエネルギー消費率に対する６分率として表わした。 化合物 投与量 平均エネルギー消費量１ ２０．３
１４６ １５４ ２ ２０．２ １４５ １３９ ４ ２３．７ １３３ １３０ ５ ２３．６ １３５ １２２ ６ ２２．０ １４３ １３７ ７ ２２．０ １１９ １３１ ８ ２４．２ １６８ １４８ ９ ２３．５ １５４ １３０ １０ ２３．６ １２７ １１４ １１ ２２．３ １５４ １０５ １２ ２２．３ １５１ １０４ 昭和ｆ９年ｌ／月：Ｌｔ日 特許庁１官 殿 適。 １、事件の表示 ）１今 願昭〃−第８１１ｒ号 ３ 補正をする者 ４、代 理 人
Ｃｌ−６アルキルエステルであり、特にメチルまたけエ
チルエステルでを・る。 Ｒ２がアミドであるとき、Ｉｌ：ｒ、−Ｉシ２いアミド
はＲ２カ＄４ Ｃ０ＤＪＲ３Ｒ’ １ ｆｃ ｉｊ 基
０−Ｚ−ＣＯＮＲ３Ｒ’ （Ｌ 中、１ζ３及びＲ４の
各々は水素またけＣト。アルキルである）に変化された
ものである。 本発明の一観点において、式（１）で表わされる化合物
は好ましくは医薬として適当な地である。 式（１）で表わされる化合物の医薬として適当な塩には
医薬として適当な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、オル
ト蟻酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸
、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、
リンゴ酸、フハク酸、サリチル酸またにアセチルサリチ
ル酸と形成された酸付加塩が含まれる。 式（１）で表わされる化合物の医薬として適当なカルボ
ン酸塩にはアルミニウムのような金属塩、ナトリウム、
カリウムもしくはリチウムのようなアノ１カリ金属塩、
カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ土類
金属塩、及びアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、
例えばトリエチルアミンのような低級アルキルアミンと
のものが含まれる。 Ｒ１がメチルであるとき、式（１）で表わされる化合物
は式中に星印（藁）をつけた２個の非対称炭素原子を有
する。従って、これらの化合物に４種の立体異性形態で
存在する。本発明に、他の立体異性体を含まない、ある
いけ他の立体異性体と任意の割合で混合されているかに
かかわらず式（Ｉ）で表わされる化合物の全ての立体異
性体を包含し、従って例えばエナンチオマーのラセミ混
合物も包含する。 Ｗが置換されていてもよいフェニルであるとき、Ｘｉ（
＋）で表わされる化合物は好ましく［Ｒ，Ｒ−立体配置
を有する。 式（１）で表わされる任意の化合物の絶対立体配置ａ通
常のＸ線結晶学技術により決定できる。 本分明社また、式（１）で表わされる他の化合物の製造
においてや灯り有用であるため、医薬として適当でにな
い式（１）で表わされる化合物の塩も提供する。 式（＋）で表わされる化合物に式（ｌｌ）−１ （式中、Ｗ及びａｔＸ式（１）におけると同一の意義を
鳴する）で表わされる化合物またにその酸付加塩を式（
川） １ （式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎに式（１）におけると同一の
意義を有し、そしてＸはハロゲンまたにアルキルスルホ
ニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基であり
１．そしてＸｌ は水素であり、あるいはＸ及びＸｌ
は−緒にオキソを示す）で表わされる化合物と反応させ
ることにより製造できる。 好筐しくに、Ｘｌ が水素であるとき、Ｘは塩素またＦ
ｉｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。 式（ｉｔ）で表わされる化合物を式（１１）で表わされ
式中Ｘ及びＸｌｌパーにオキソを示す化合物と反応させ
る場合、反応は通常シアノホウ水素化ナトリウムのよう
な還元剤の存在下で行なわれる。反応はメタノールまた
にエタノールのような低級アルカール系溶媒中で０〜２
０℃で好便に行なわれる。 式（ＩＩ）で表わされる化合物を式（１ｕ）で表わされ
式中Ｘがハロゲンま−たにアルキルスルホニルオキシも
しくはアリールスルホニルオキシ基であり、そしてＸＩ
が水素である化合物と反応させる場合。 反応は一般に有機塩基、好適にはトリエチルアミンのよ
うな第三アミンの存在下で行なわれる。反応に好便には
エタノールのような低級アルカノール系溶媒中で還流加
熱して行なわれる。 式（＋）で表わされる化合物はまた式（ＩＶ）Ｒ１（Ｉ
Ｖ） （式中、Ｗ％Ｒ’ 、Ｒ２，ａ及びｎＨ式（１）におけ
ると同一の意義を有し、そしてＹ［ヒドロキシルまたは
ハロゲンである）で表わされる化合物を閉環することに
よっても製造できる。 Ｙが水素であるとき、閉環反応に一般にアセトンのよう
な有機溶媒中で炭酸カリウムのような無機塩基の存在下
で、好適には加熱温度で行なわれる。 Ｙがヒドロキシルである場合、閉ｊＪｌ一般に硫酸のよ
うな通常の脱水素剤の存在下で行なわれる。 式（１）で表わされる化合物はまた式（Ｖ）（Ｖ） （式中、 Ｗ％Ｒ１，ＲＺ 、、 ａ及びｎｔｘ式（１
）におけると同一の意義を有する）で表わされる化合物
またはその塩の二重結合を還元し、次いで、所望ならば
かくして生成した式（１）で表わされる化合物−の塩を
形成【７、かつ／またはかくして生成した式（１）で表
わされる化合物を式（１）で表わされる他の化合物に転
換することによっても製造できる。 式（Ｖ）で表わされる化合物の還元に通常の触媒方法に
より行なうことができる。 還元は一般に低級アルカノール、例えばエタノール、の
ような好適な溶媒中でパラジウム担体木炭のような勢媒
の存在下で、好捷しくに加熱温度及び加圧下で行なわれ
る。 式（１）で表わされ式中Ｒ２がカルボキシルである化合
物は式（Ｖｌ） （式中、Ｒ’、Ｗ、ａ 及びｎは式ＣＩ）におけると同
一の意義を有する）で表わされる化合物を式＜ ５ｉｒ
）Ｘ”−Ｔ （■） （式中、Ｘ２ が離脱基、例えばハロゲン、特に臭素、
またセトシルオキシであり、Ｔは−Ｚ −Ｃ０２Ｒ＠ま
たに−Ｅ−ＮＲ３Ｒ４または−Ｅ−ＯＨ２であり、ここ
テＺ 、Ｅ 、 Ｒ” 及Ｕ Ｒ” ｈ式（１） Ｋオ
ケル（！： 同一の意義を有し、Ｒ６ｔａカルボキシ保
睦基であり、ソＬ、、 テＩｔ’ ｉＪ Ｒ５テＡ リ
、ＯＬｔ Ｉ、 （ｌｄ Ｒ５カＣ，−６アルキルであ
る場合である）で表わされる化合物と反応させ、次いで
、所望ならば、下＋に’の工程ａ）いかなる保護基Ｒ６
も除去すること。 ｂ）基−ｏ−ｚ−ｃｏ、ａ をそのエステルもしくはア
ミドに転換すること、 Ｃ）式（１）で表わされる化合物の塩を形成すること、 ｄ）式（１）で表わされる化合物を式（１）で表わされ
る別の化合物に転換すること の一つ以上を行なうことにより製造できる。 反応は好適にはアセトンのような有機溶媒中で炭酸カリ
ウムのような無機塩基の存在下で、好適ましくけ加熱温
度で行なわれる。 基Ｒ６はこの分野で通常用し・られる任意の保聯基であ
ってよい。この方法の好ましい形態において、Ｔは−Ｚ
−ＣＯ，Ｒ＠ テあり、好ましく１−ｒＲ’ｆｌメチ
ルである。 式（Ｖｌ）で表わされる化合物は式（■）（式中、Ｗ、
Ｒ” 、 ａ及びｎは式（１）におけると同一の意義
を有し、そしてＲ９はＣｌ−６アルキル基、好ましくは
メチル基である）で表わされる化合物を無機酸、好オし
くけ臭化水素酸で処理することにより製造される。ある
いは、式（Ｖｌ）で表わされる化合物は式（■）で表わ
され式中Ｒ９Ｈベンジルである化合物の接触水添分解に
より製造される。 好適な触媒には貴金應触媒、例えはパラジウム和才弄木
炭等のようなパラジウム触媒や酸化白金のような白金触
媒が含まれる。白金を触媒として使用する場合、大気圧
の水素が使用できる。反応に任意の好例な極端でにない
温度で行ないうるが、り 一般に周囲温度ないしはそれよ訟鴻わずかに高い温度、
例えば３０℃から１−００°Ｃ１例えば４０°Ｃから８
０℃を使用するのが最も好適である。水添分解は通常の
水添分解触媒、例えばエタノールのような低級アルカノ
ール中で行なうことができる。 この方法の好ましい形態において、式ＣＭ）で表わされ
る化合物は単離されず上述したように式（１）で表わさ
れる化合物に現場転換される。 式（■）で表わされぬ化合物は英国特許第１．１３８，
４０５号にＢｅ載された方法の類似方法により製造でき
る。 式（１）で表わされる化合物に通常の方法により式（１
）で表わされる別の化合物に転換できる。かくして、例
えば式（１）で表わされ式中Ｒ２がカルボキシル基また
け基０−Ｚ−ＣＯ２Ｈである化合物のエステルはアルキ
ルアミンで処理することにより各々のアミドを生成でき
る。好適には、式（１）で表わされる化合物のメチルエ
ステルにメタノールのような低級アルカノール系溶媒中
で、好ましくは還流下で、メチルアミンで処理すること
により式（１）で表わされる化合物のメチルアミドに転
換できる。 式（１）で表わされる化合物に英国特許第１．３９４，
００１号に８己載された方法により製造できる。 式（１）で表わされる化合物の酸付加塩は式（１）で表
わされる化合物を適当な酸で処理することにより製造で
きる。 上記方法により製造された式（１）で表わされる化合物
及びその塩に通常の方法により精製できる。 式（１１）及びε■）で表わされる化合物に公知化合物
であるか通常の方法により公知化合物から製造できる。 式（ＩＶ）で表わされ式中Ｙかハロゲンである化合物は
式（ＩＶ）で表わされ式中Ｙがヒドロキメ率ある化合物
をトルエンのような有機溶媒中塩化チオニルのような適
当な試薬で処理することにより製造できる。 式（ＩＶ）で表わされ式中Ｙがヒドロ午シ４ある化合物
は英国特許出願９４８３２２１３７号から公知であるか
、オたげ該特許出島にｎｒｌ載された方法と類似した方
法により製造できる。 式（Ｖ）で表わされる（ｌｊ合物に式（１１）で表わさ
れる化合物を式（川）で表わされ式中ＸがＸ′ と−緒
にオキソを示す化合物と反応させることにより製造でき
る。反応に一般にｐ−トルエンスルホン酸のような好適
な触媒の存在下でベンゼンのような不活性有機溶媒中で
、通常ディーンスターク条件（Ｄｅａｎ ａｎｄ ５ｔ
ａｒｋ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ）下で行なわれる。 式（１）で表わされる化合物Ｖ）エナンチオマーに式（
１）で表わされる化合物の立体化学異性体混合物を通常
の手段により、例えば分割剤として光学的に活性な酸を
用いることにより製造でとる。 分割剤として使用できる好適な光学的に活性な酸Ｔｒｙ
Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ’ 、Ｖｏｅ、６ 。 Ｗｉｄｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９７１ 、
Ａｅ（！１ｎ９ｅｒ、Ｎ、Ｌ。 ａｎｄ Ｅｌｌ’ｉｅｇ、Ｗ、Ｌ、Ｅｄｓ、Ｋ Ｍｉ’
ｆｉｉｌ’されテイル。 式（１）で表わされる化合物またにそσ）医薬として適
当な塩（以下、「医薬」と称する）は純粋な医薬として
投与することができるが、この医薬は医薬として適当な
相体も含む医薬組成物として投与するのが好ましい。 従って、本発明はまた式（１）で表わされる化合物また
はその医薬として適当な塩及びそのための医薬として適
当な相体を含む医薬組成物も提（ｉｔする。 不明Ｊｌｌ書中で使用した場合、「医薬組成物」及び「
医薬として適当な」という表現はへ間及（ト動物いずれ
もの用途に対する組成物及び成分を包含する。 通常、本発明の糾Ｊｙ物は経口投与に適用されるが、他
の経路による、例えは注射による、投与用の組成物もｔ
た包含される。 経口投与に特忙好適な組成物は錠剤及びカプセル剤のよ
うな単位投与量剤型である。他の固定単ｆＸｆ投与量剤
型、例えは薬包入りの粉末剤も使用できる。 通常の１＃薬実施に従って、相体に希釈剤、充填剤、崩
壊剤、湿問剤、滑剤、着色剤、風味剤等からなっていて
もよい−６ 従って、典型的な相体はマイクロクリスタリンセルロー
ス、デンプン、デンプンクリコール酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、庶糖等
のような薬剤からなっていてもよい。 最も好適には、組成物に単位投与量剤型として提供され
る。このような単位投与量ニ通常０１〜ＪＯＯＯｍｇの
医薬より通常１ｆＪ Ｏ，Ｉ −５００■、そして好ま
しくは０１〜２５０ｍ９ｆ：含む。 上Ｒピした投与量範囲内では、本発明の医薬として適当
な化合物を使用して何ら悪い毒性学的作用に観察されな
かった。 本発明は更に効果的で非毒性的なｆｕｒ’）式（１）で
表わされる化合物またはその医薬として適当な場を過血
糖症の人間またに人間以外の動物に投与することからな
る人間または人間以外の動物における過血糖症の治療方
法を提供する。 本発明に更に効果的で非毒性的な量の式（１）で表わさ
れる化合物またにその医薬として適当な塩、エステルも
しくはアミドを肥満症の人間または人間以外の動物に投
与することからなる入間または人間以外の動物における
肥満症の治療方法を提供する。 好例には、医薬に上で定義したような医薬組成物として
投与でき、これに本発明の特定の観点をなす。 過血糖症または肥満症の人間を治療する際、医薬は例え
ば上記したものＤような投与量に分けて、体重７０ｋｌ
？の成人に対する８宛の全投与量が一般に約０．１〜６
０００■、より普通には約１〜″ １５００ｍ９となる
ような方法で１日当り１〜６回服用される。 過血糖症または肥満症の人間以外の動物、背に犬を治療
する際、医薬は通常１日当り１または２回、約０．０２
５ ｍ９／に９〜２５ ｍＱ／ｋｆｌ、例えばｏ、 ｉ
ｍｙ ／ ｋｇ〜２０■／ゆで経口投与される。 以下、実施例により本発明を更に説明する。 実施例において、式（１）における置換基に下表に示し
た通やである。 実施例１ ４−（２−（２−フェニルモルホリノ）プロピル〕フェ
ノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 ２−フェニルモルホリン塩酸＊ （６，０５９）、１−
（４−カルボメトキシメトキシフェニル）プロパン−２
−オン＜６．６３９）及びシアノホウ水素ナトリウム（
１，６１ｇ）のメタノール（１００ｍε）生理合物を室
温で２２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、炭酸水
素ナトリウム水溶液を残渣に添加し、ジクロルメタン（
メタンで抽出した。 抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、沖過し、ろ液を蒸発乾固させ
ることにより油状物質ｆ得た。シリカゲル上も０→７チ
メタノールのジクロルメタン中溶液で溶離するクロマト
グラフィーにより油状物質を得、これをジエチルエーテ
ルに溶解し、塩化水素のエーテル性溶液で処理した。蒸
留乾固させ、残渣を酢酸エチルで粉末化することにより
固体を得た。この固体を再結晶すること九より分析用純
度の化合物、融点１８７〜１９０°Ｃ（メタノール−酢
酸エチル）ｋ得た。 ”Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄｌ） １．１５（３Ｈ，ｄ）、２．６−３．６５（７Ｈ，ｍ）
、３．７＋１（３日、 ｓ）。 ４．２（２１−１，ｍｌ、４．７５（２Ｈ，ｓ）、５．
１５（ＩＨ，ｄ）、６．９（２ｔ４．ｄｌ、７．２５（
２Ｈ，ｄ）、７．３−７．６（５Ｈ，ｒｎ）、３２．０
（Ｉｎ２広い、Ｄ２０と交換）。 上記結晶化からの母液は蒸発乾固させて、その後実施例
２で使用した。 実施例２ ４−（２−１２−フェニルモルホリノ）プロピル〕フェ
ノキシＮ−メチルアセトアミド均酸塩４−（２−（２−
フェニルモルホリノ）プロピル〕フェノキシ酢酸メチル
エステル壌酸塩（３，０９、実施例］の母液から得た）
のメタノール（５０ｍｌ ）中溶液に３０係メチルアミ
ン水溶液（１０＊）を添加した。この混合物を３時間還
流加熱し、その間更に３回ｌｎｍ１ずつのメチルアミン
溶液を添加した。溶液を室温まで冷却し、更に１０＃１
１！（’）メチルアミン溶液を添加し、反応混合物を室
温で１晩放置した。溶媒を真空下で除去し。 残渣に炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ジクロルメタン
（×２）で押出した。合せた抽出物を食塩水（×２）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾愛させ、濾過し、ｒ液を
蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上２％メタノール−
ジクロルメタンで溶離するクロマトグラフィーにかける
ことにより油状物質を得、これを塩化水素のエーテル性
溶液で処理することにより表題化合物、融点３２７〜１
３０℃（メタノール−酢酸エチル−ジエチルエーテル）
を１２：８８ジアステレオマ一混合物を得た。 ’）ｉ ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）ｌＪ５Ｔ３Ｈ，
ｄ）、２．５−２．Ｆｌ（４）１．ｄ、ｏｎ ｍ）、２
．８−３．８（６Ｈｍ）、４．０−４．２５（２Ｈ，ｍ
ｌ、４．４（２Ｈ，ｓｌ、５．１５（ＩＨ，ｄ）ｆｉ、
８−７．（１（２Ｈ，ｄ ｌ 、７．０５−７．２５（
２Ｈ，ｄ） 、７．２５−７．５（５Ｈ，ｍ）、８．０
５（ＩＨ，広い、Ｄ２０と交換１ 、１２．０ （ｌ）
ｉ。 広い、Ｄ２０と交換）。 実施例３ ４−（２−（２−フェニルモルホリノ）プロピル〕安息
香酸メチルエステル塩酸塩半水和物２−フェニルモルホ
リン（１３８，９＋、１−（４−カルボメトキシフェニ
ル）プロパン−２−オール（２ｍｌ ）のエタノール＋
２０ ｍｌ ）中清１合物を２１時ｉ４１還流加熱し
、冷却し、減圧下で汀線し、過し、ろ液を蒸発乾固させ
た。残渣をシリカゲル１０９４％メタノールのジクロル
メタン中溶液で溶離するクロマトグラフィーにかけるこ
とにより油状物理を得、このもσ）を物化水素のエーテ
ル性溶液で処理することＫより表題化合物、融点１３Ｊ
〜Ｊ３３℃（酢酸エチル−ジエチルエーテル）′！１−
４５ ： ｓｓジアステレオマー混合物として得た。 ”Ｈｎｍｒ δ＜ ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２ｏ ）１．１
５（３Ｈ，ｄＪ、２．７−３．７（７８，複々イトＪ、
３．８＜３１．１゜４、（１５−４，３（２）１．ｒｌ
、５：Ｊ５Ｎｌ→、 ｄ ） 、 ７．３−７．６（
７０，ｍ）７．８５−８．０５ｔ２Ｈ，ｄ ）。 実施例４ ４−（２−（２−（１３−トリフルオルメチル］フェニ
ル〕モルホリノ）プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエス
テル墳酸塩 塩化チオニル（Ｊ ５ｍ）をＮ−（２−（４−カルボメ
トキシメトキシフェニル］−」−メチルエチル）−２−
（２−ヒドロキシエトキシ）−２−３−トリフルオルメ
チルフェニル）エタンアミンせた。アセトン（１５０ｍ
ｅ ）、炭酸カリウム（Ｊ５＆）及びヨウ化カリウム（
５０ｕ９）を残渣に添加し、混合物を１ひ押下で１７時
間還流加熱し、冷却し、沖過し、Ｆ液を蒸発乾固させた
。残渣を食塩水に添加し、ジクロルメタン（×２）で抽
出残渣をシリカゲル上０→４俤メタノールのジクロルメ
タン中溶液で溶離するクロマトグラフィーにかけること
により油状物質を（４４，これを塩化水素のエーテル性
溶液で処理することにより表題化合物、融点２０４〜２
０５℃（メタノール−酢酸エチル］を得た。 ’Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ） １．２１３）Ｊ、ｄ）、２．６−３．８５（ＩｏＨ，１
７’雑なｍ上のｓ）、４．１５−４．５（２１−１，ｄ
）、４．８（２Ｈ，ｓ）、５．３（ＪＨ，ｄ）、６．８
−７．。 （２１４，ｄ ） 、 ７．１−７．３（２Ｈ，ｄ ）
、 ７．６５−７．９（４１−１，ｒｎｌ 。 Ｊ２．３（１１−１，広い、Ｄ２０と交換）。 上Ｂｅ結晶化からの母液を蒸発乾固させ、その後実姉例
５で使用した。 実施例５ ４− （２−（２−（（３−トリフルオルメチル）フェ
ニル３干ルホリノ）プロピル〕フェノキシーＮ−メチル
アセトアミド塩酸塩 実施例２に記載した方法の類似方法により４−［２−（
２−（（３−トリフルオルメチル）フェニル３干ルホリ
ノ）プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩（
実施例４の母液から得た）から表題化合物、融４．２０
４〜２０６°Ｃ（酢酸エチル）を得た。 ’Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄａ） １．１５（３Ｈ，ｄ）、２．５５−２．８５（４Ｈ，ｍ
上のｄ）、２．９５−３．８５．Ｃ６Ｍ、複雑）、４．
１−４．３５（２Ｂ、ｍＪ、４．４（２１′ｉ、ｓｌ。 ５．３（ＩＨ，ｄ）、６．８５−７．０５（２８，ｃＮ
、７．１５−７．３５（２）Ｊ。 ｄｌ、７．６−７．９（４Ｈ，ｍＪ、８．１ （ＪＨ，
広い、Ｄ２０と交換）。 １２．２ （Ｊ Ｈ、広い、Ｄ２０と交換）。 実施例６ ４−（２−（２−（３−クロルフェニル１干ルホリノ）
プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 実施例４に記載した方法の類似方法によりＮ−（２−（
４−カルボメトキシメトキシフェニル２−１−メチルエ
チル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（３−
クロルフェニル）エタンアミンから表題化合物、融点１
８４〜１８５°Ｃ（メタノール−酢酸エチル）を単一エ
ナンチオマーとして得た。 ”Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．１５ （３Ｈ９ｄ ） ＋ ２．５２．８５ （Ｉ
Ｈ１ｍ） 、２．９５−３．６５ （６Ｈ９複雑）、３
．６ｆｉ（３Ｈ，ｓＪ、４．１−４．３（２Ｈ，ｍ）、
４．７５（２Ｈ，ｓ）５．１５（ＪＨ，ｄ）、６．８−
７．（１（２Ｈ，ｄ、）、７．１−７．３（２Ｈ，ｄ）
。 ７．３５−７．６ （４８、複雑１，１１．８Ｎ）Ｊ、
、広い、Ｄ２０と交換ン。 上８ｅ結晶化からの母液を用いて、実施例７に記載した
ように第二のジアステレオマーに富んだ試料を得た。 実施例７ ４−（２−（２−（３−クロルフェニル１干ルホリノ】
プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル地酸塩 実施６に記載した結晶化からの母液を蒸発乾固させた。 残渣を酢酸エチルから３回結晶化することにより表題化
合物、融点１２６〜３２９℃を２３ニア７ジアステレオ
マ一混合物として得た。 一実施例８ ４−（２−（２−（３−クロルフェニル１干ルホリノ】
プロピル〕フェノキシーＮ−メチルアセトアミドニ塩酸
塩半水和物 実施例２にｆｉｌｌした方法の類似方法により、４−（
２−（２−（３−クロルフェニル）モルホリノンブ′ロ
ピル〕酢酸メチルエステル堪酸塩から表題化合物、融点
１６３−１６５°Ｃ（メタノール−酢酸エチル−ジエチ
ルエーテル）を得た。 ”Ｈｎｍｒ δ（ＤＭｓＯ−ａ、） １．２０（３Ｈ，ｄｌ、２．５−２．９（４１−１，複
雑） 、 ３．ｏ−３，９（６Ｈ。 （２Ｈ、Ｄ、０と交換）、１２．２Ｎ）ｌ、広い、Ｄ２
０と交換）。 実施例９ Ｎ−メチル−２−（４−（２−（２−（３−クロルフェ
ニル１干ルホリノ）プロピル〕フェノキシ）エタンアミ
ンニ塩酸塩半水和物 ４−（２−（２−（３−クロルフェニル１干ルホリノ】
プロピル〕フェノキシーＮ−メチルアセトアミド（３，
６９）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ ）中攪拌
溶液に窒素雰囲気中で乾燥テトラヒドロフランＣ２０ｄ
）中のボラン−硫化メチル錯体（１０ｍ／）を添加した
。溶液を４時間還流加熱し、室温まで冷却後、メタノー
ル（３０ｍ１．）を慎重に添加した。こｆ）溶液を室温
で１晩放詐し、塩化水素ガスを１０分間通し、１時間還
流加熱し冷却し、蒸発乾固させた。炭酸ナトリウム水溶
液を残渣に添加し、ジクロルメタン（×２）で補出した
。合せた有機抽出物を食壌水（×２）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、沖過し、蒸発乾固させた。残渣
にエーテル性塩化水素を添加し、得られた固体をメタノ
ール−酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物
、融点１４５〜１５５℃を得た。 ｌＨｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄｇ） １．０５−１．３（３１−１，ｄ ） 、 ２．５−２
．９（４１，複雑） 、 ３．０−３．８（９Ｈ１複舶
→、４．１−４．５（４Ｈ，ｍｌ、５．２（ＩＨ，ｄ）
、６８５−６．１（２Ｈ，ｄ）、７．１５−７．３（２
１，ｄｌ、７．３５−７．６（４Ｈ，ｍ３９．５５（２
Ｈ，Ｄ２０と交換）、１２．２（ＪＦｉ、Ｄ２０と交換
）。 実施例１０ ．１−（２−ｔＮ−（２−（３−クロルフェニル）−へ
キサヒドロ−１，４−オキサゼピン））プロピルツーフ
ェノキシ酢酸メチルエステル塩酸廖−水和物 実施例４に記載した方法の類似方法によりＮ−（２−（
４−カルボメトキシメトキシフェニル）−１−メチルエ
チル）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−（３
−クロルフェニル）エタンアミンから表題化合物を融点
４６〜５０℃のジアステレオマー混合物として得た。 ’Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ、） １．１０（１，５Ｈ，ｄ）：１．１５（Ｊ 、５Ｈ，ｄ
ｌ：２．１−２．２（ｌＨ，ｍ３２．５−２．８ （１
）１．ｍ） ：３．２−３．８ （９Ｈ，複雑なｍ、２
Ｈ，Ｄ２０と交換）：３．６９（３Ｈ，ｓ）：３．９−
４．０（２Ｈ，ｍ）：４．７７（２Ｈ。 ｓ） ：５．１−５．３ＮＨ，ｒｎ）：６．８−６．９
（２Ｈ，ｍ） ニア、］ −７，２（２１−１，ｍ）
ニア、３−７．５ （４）１．ｒｎ） ：Ｉ １．０−
１１．３（ＩＩ、広いｍ。 Ｄ、Ｏと交換）。 実施例１１ ４−（２−（２−（２−ベンゾフラニル３七ルホリノ】
プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 実施例４に記載した方法の類似方法によりＮ−（２−（
４−カルボメトキシメトキシフェニル］−１−メチルエ
チル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−
ベンゾフラニル）エタンアミンから表題化合物、融点１
７５〜１８７℃（ジエチルエーテル−メタノール）を単
一ジアステレオマーとして得た。 ’Ｈｎｍｒ δｔ ＤＭＳ Ｏ−ｄ ６）１．１８（３
Ｈ，ｄ） 、２．６−２．７５（ＩＨ，ｔ） 、３．３
５−３．７（５Ｈ，ｍ）３．７（３Ｈ，ｓ）、３．３（
ＩＨ，ｄ）、４．２（２Ｂ、ｍ）、４．７７（２Ｈ。 ｓ）、５．３７（ＩＨ，ｄ）、６．９（２Ｈ，ｄ）、７
．０８（ＩＨ，ｓ）、７．２１（ＩＨ，ｄ）、７．２５
−７．４ （３Ｈ，ｍ）、７．６（ＪＨ，ｄ）、７．６
６（ＩＨｄ ） 、 、１１．８５ （ＩＨ，広い、Ｄ
２０と交換）。 上記再結晶からの母液を使用することにより、実施例１
２に記載したように第二のジアステレオマーに富んだ試
料を得た。 実施例１２ ４−（２−（２−（２−ベンゾフラニル３七ルホリノ）
プロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 実施例】１に記載した再結晶からの母液を蒸発乾固させ
た。メタノール−ジエチルエーテルから０残渣０再結晶
によ抄表題化合物、融点１３５〜１４４℃ｔ−１５：８
５ジアステレオマ一混合物として得た。 実施例１３ ４−（２−（２−（３−クロルフェニル１干ルホリノ）
エチル〕フェノキシ酢酸メチルエステル塩酸塩 ４−（２−（２−（３−クロルフェノキ９３干ルホリノ
〕エチル〕アニソール（２，６９３の４８係臭化水素酸
水溶液（９０ｍＪ中溶液全溶液下で４時間還流加熱し、
冷却し、蒸発乾固させた。残渣をアセトン（８０ｄ）に
溶解し、無水炭酸カリウム（ｌ１ｇ）、ヨウ化カリウム
（５０ｇ）及びブロム酢酸メチル（１，５５１１りの混
合物に添加し、得られた混合物を攪拌下で１晩還流加熱
した。冷却し、流過し、ろ液を蒸発乾固させた後、残渣
をジクロルメタンに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液（×
２）、食塩水（×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭＪｉ’５
Ｏ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上
０→２チメタノールのジクロルメタン中溶液で溶離する
クロマトグラフィーにかけることにより油状物質を得、
これを塩化水素のエーテル性溶液で処理することにより
表題化合物、融点１５６〜１５７℃（メタノール−酢酸
エチル）を得た。 ’Ｈｎｍｒ δ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ ｓ ）２．８−４．
３（１３８，複雑１ ｔ ４．８（２Ｈ，ｓ ） ＃
５．１ （ＩＨ，ｍｌ 。 ６．８−７．３５（４Ｂ、ｄｄ）、７．４−７．６５（
４Ｈ，複雑）、１２．１（１ＨＤ、０と交換）。 製造例Ｊ ４−（２−（２−（３−クロルフェニル３千ルホリノ）
エチル〕アニソール ジクロルメタン（２０ＩＩＩ／！ ）中の環化クロルア
セチル（１，Ｏｄ）を、トリエチルアミン（４ｍ／）及
びＮ−（２−（４−メトキシフェニル）エチルツー２−
ヒドロキシ−２−（３−クロルフェニル）エタンアミン
（３，５９）のジクロルメタン（５０ｄ）中温合物に０
℃で１５分間間装て攪拌下で滴し、蒸発乾固させた。残
渣をエタノール＜５０ｍｅ）に入れ、ナトリウムエトキ
シド（ナトリウム（０，４９３及びエタノール（８０＃
Ｉ７！Ｊがら生成）に添加し、攪拌下で１晩還流加熱し
た。冷却し、蒸発乾固させた後、残渣をジクロルメタン
に溶解し、食塩水（×１）で洗浄し、嵜燥させ（Ｍ９Ｓ
Ｏａ ）、炉遇し、蒸発乾固させることによりモルホリ
ン化合物を油状物質として得た。 このモルホリン化合物（３，５，！９）を乾燥ジエチル
エーテル（６０ｄ）に入れたものを水素化リチウムアル
ミニウム（１，９１の乾燥ジエチルエーテル（Ｚｏｏｍ
Ｊ中懸濁液全室素雰囲気中攪拌下で滴下し、得られた混
合物を１晩攪拌した。水Ｃ２ｍ１）、ｌＯ係氷水酸化ナ
トリウム水溶液３ｄ］及び水（５ｄ）を慎重に添加し、
混合物を濾過し、ｐ液を乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ４）、濾過
し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上２チメタノー
ルのジクロルメタン中溶液で溶離するクロマトグラフィ
ーにかけることにより表題化合物を油状物質として得、
これを更に精製することなく使用した。 体重的２５９の雌性ＣＦＬＰマウスを研究＠２４時間絶
食させた。研究対象化合物を水溶液として６匹のマウス
各々に経口投与させた。３０分後、血液試料（１０μｅ
）を尾から採取し、血中ブドウ糖を分析した。この血液
試料を採取した直後、グルコース（］９／に！ｉＦ一体
重）を各マウスに皮下注射した。他の６匹のマウスには
対照゛として水を与えた。次いで、血液試料を各マウス
から３０分間隔で１２０分間に亘り得た。 いかなる測定時においても、水を与えられた対照マウス
に比較して、血中ブドウ糖の著しい（Ｐ（０，０５）の
低下を生じた化合物は活性とみなした。各化合物につい
て、ブドウ糖投与後２時間に亘る血中ブドウ糖曲線下の
面積を計算し、対照動物の値と比較した。 １ １２．５ ５０ ２ ２５．０ ３９ ３ ２５．０ ３２ ４．５．０ ３９ ５５．０ ３４．５ ６ ０．２ ４６ ７ ０．１ １９ ８’ ０．２ ４４ １０ ２．５ ３１ １３ １０．０ ４２ マウスのエネルギー消費量に対する化合物の効果をＴｅ
の方法により立証した。 各々体重的２４９の雌性ＣＦＬＰマウスに実験の紡及び
途中食餌及び水を自由に摂取させた。化合物は化合物１
モル当り塩１！ｌ！１モルを添加することにより水に溶
解し、これらの溶液を１２匹のマウせている箱の中に入
れ、箱から出てくる空気の酸素量を測定した。マウスの
エネルギー消費量に、Ｊ、Ｂ、ｄｅ Ｖ、Ｗｅｉｒ、
Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ！’、（Ｌｏｎｄｏｎ ） ＋ Ｊ
ｎ ９ 。 １−９（１９４９）によりｄｅ載された原理に従って、
投与後２１時間に亘り箱から出ていく空気の体積及びそ
の酸素金偏・から計算した。結果を、水を投与したマウ
スのエネルギー消費率に対する６分率として表わした。 化合物 投与量 平均エネルギー消費量１ ２０．３
１４６ １５４ ２ ２０．２ １４５ １３９ ４ ２３．７ １３３ １３０ ５ ２３．６ １３５ １２２ ６ ２２．０ １４３ １３７ ７ ２２．０ １１９ １３１ ８ ２４．２ １６８ １４８ ９ ２３．５ １５４ １３０ １０ ２３．６ １２７ １１４ １１ ２２．３ １５４ １０５ １２ ２２．３ １５１ １０４ 昭和ｆ９年ｌ／月：Ｌｔ日 特許庁１官 殿 適。 １、事件の表示 ）１今 願昭〃−第８１１ｒ号 ３ 補正をする者 ４、代 理 人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１１式（１） （式中、ｗＨハロゲンもしくケトリフルオルメチルによ
り置換されていてもよいフェニル、マタはベンゾフラン
−２−イル基であり、 Ｒ１は水素オたはメチルであり、 Ｒ２はカルボキシルまたは基ｏ −ｚ −ｃｏ２Ｈまた
はそのエステルもしくはアミド、基０− Ｅ −ＮＲ３
Ｒ４またに基０−Ｅ−ＯＲ６であり、ここでＲ３、Ｒ４
及びＲ５は各々水素またｎｃ＋−ｓアルキルを示し、２
はＣ３−６直鎖もしくは分枝状アルキレン鎖であり、ｎ
は１または２であり、ａは２または３であり、そしてＥ
はＣ２−７直鎖もしくは分枝状アルキレン鎖であり、基
Ｒ２において少なくとも２個の炭素原子がこの２僻のへ
テロ原子を隔てている）で表わされることを特徴とする
化合物またにその塩。 （２） Ｒ１にメチルである特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 （３）ｎに１である特許請求の範囲第（］＞またにＱ）
項記載の化合物。 （４）ｚにＣＩ（２である特許請求の範囲第（１）〜（
３）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 （５）ＥけＣｌ−１２ＣＨ，である特許請求の範囲第（
］）〜（４）項のいずれか一つの頂に記載の化合物。 （６１４−（２−（２−フェニルモルホリノ）プロピル
〕フェノキシ酢酸、 ４−（２−（２−フェニルモルホリノ）プロピル〕フェ
ノキシＮ−メチルアセトアミド、４−（２−（２−フェ
ニルモルホリノ）プロピル〕安息香酸、 ４−（２−（２−（（３−１リフルオルメチノリフェニ
ル１干ルホリノ）プロピル〕フェノキシ酢酸、 ４−（２−（２−（（３−トリフルオルメチル）フェニ
ル）モルホリノ）プロピル〕フェノキシーＮ−メチルア
セトアミド、 ４−（２−（２−（３−クロルフェニル３干ルホリノ）
プロピル〕フェノキシ酢酸、 ４−（２−（２−Ｃ３−クロルフェニル３干ルホリノ）
プロピル〕フェノキシ酢酸、 ４−［２−（２−（３−クロルフェニル）モルホリノ）
プロピル〕フェノキシーＮ−メチルアセトアミド、 Ｎ−メチル−２−（４−（２−（２−（３−クロルフェ
ニル３七ルボリノ）プロピル〕フェノキシ）エタンアミ
ン、 ４−（２−（Ｎ−（２−（３−クロルフェニル〕−へキ
サヒドロ−１，４−オキサゼピン）〕プロピル〕フェノ
キシ酢酸、 ４−（２−（２−（２−ベンゾフラニル１壬ルホリノ）
プロピル〕フェノキシ酢酸、 ４−（２−（２−Ｃ２−ベンゾフラニル１壬ルホリノ）
プロピル〕フェノキシ酢酸 及び ４−（２−（２−（３−クロルフェニル３干ルホリノ）
エチル〕フェノキシ酢酸からなる群から選択される特許
請求の範囲第０）項＋ＩＦ ｉｌ夕の化合物。 （７）Ａ）式（ＩＩ） （式中、Ｗ及びａ［式（１）におけると同一の意義を有
する）で表わされる化合物捷た汀その酸付加塩を式（Ｉ
ＩＩ） １／１ （式中、Ｒ１及びＲ２及びｎは式（１）Ｋおけると同一
の意義を有し、そしてＸ ｋｓハロゲンまたはアルキル
スルホニルオキシもしくけアリールスルホニルオキシ基
であり、そしてＸＩ ｆｌ水素でア楓あるいはＸ及びＸ
ｌ は−緒にオキソを示す）で表わされる化合物と反応
させ。 Ｂ）式（ＩＶ） （式中、Ｗ、Ｒ’、Ｒ２，ａ及びｎ［式（＋）における
と同一の意義を有し、そしてＹはヒドロキシ捷たはハロ
ゲンである）で表わされる化合物を閉環させ、 Ｃ）式（Ｖ） （Ｖ） （式中、Ｗ 、 Ｒ’、 Ｒ２，ａ及びｎｉｊ式（１）
におけると同一の意義を有する）で表わされる化合物ま
たはその塩の二重結合を還元させ、またにＤ） Ｒ２が
カルボキシルでないとき、式（■）（Ｖｌ） （式中、Ｒ１，Ｗ、ａ及びｎは式（１）におけると同一
の意義を有する）で表わされる化合物を式い４１）Ｘ”
−Ｔ （■） （式中、Ｘ２ ｔａ離脱基テアリ、Ｔ ｕ −Ｚ −Ｃ
Ｏ２Ｒ６−１りｎ −Ｅ−ＮＲ３Ｒ’ｉ ｆｒ−ｆ −
Ｅ−ＯＲ’テあり、ココテＺ。 トε、 Ｒ３及びＲ４は式（１）におけると同一の意義
を有し、ｌ（６はカルボキシ保護基であり、そしてＲ７
はＲ５である）で表わされる化合物と反応させ、 工程Ａ、 、 Ｂ 、 ＣまたはＤの後に、所望ならば
下ａｅの工程 ａ）いかなる保護基Ｒ６も除去すること、ｂ）基−０−
Ｚ −Ｃ０２Ｈをそのエステルもしくはアミドに転換す
ること、 Ｃ）式（１）で表わされる化合物の塩を形成すること、 ｄ）式（１）で表わされる化合物を式（１）で表わされ
る別の化合物に転換すること の一つ以上を行なうことを特徴とする特許請求の範囲第
（１１項記軟の式（１）で表わされる化合物の製造方法
。 （８１Ｘ’ が水素であるときＸは塩素またにｐ−トル
エンスルホニルオキ：、／基である特許請求の範囲第（
７）項ａピ載の方法。 （９）式（１）で表わされる化合物（１）ｔたにその医
薬として適当な塩及びそのだめの医薬として適当な相体
からなることを特徴とする医薬組成物。 ００１ 活性治療物質として使用するための特許請求の
範囲第（＋＞ −（６）項のいずれか一つの項に言ｅ載
の化合物。
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-
1987
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|---|---|---|---|---|
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