DK144417B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive alfa-(3,4-dimethoxyhenethylaminomethyl)-2-alkoxybenzylalkoholer eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive alfa-(3,4-dimethoxyhenethylaminomethyl)-2-alkoxybenzylalkoholer eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK144417B DK144417B DK557776AA DK557776A DK144417B DK 144417 B DK144417 B DK 144417B DK 557776A A DK557776A A DK 557776AA DK 557776 A DK557776 A DK 557776A DK 144417 B DK144417 B DK 144417B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- additional
- solution
- mixture
- optically active
- derivative
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 title 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical class O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JHDOTXIGIMCIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-1-phenylethanone Chemical class C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(=O)C1=CC=CC=C1 JHDOTXIGIMCIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 8
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical class C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUQVBLJPHDDGKT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-1-(2-methoxyphenyl)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)C1=CC=CC=C1OC HUQVBLJPHDDGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 3
- AKQDXNFPEFHRLS-UHFFFAOYSA-N (1-benzylindazol-3-yl)methanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CO)=NN1CC1=CC=CC=C1 AKQDXNFPEFHRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VVJWSNRUNSHOBE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)C=O VVJWSNRUNSHOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAIRKHCPVDKYCX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)oxirane Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1OC1 JAIRKHCPVDKYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDSNWNSBPKROOK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylimino]-1-phenylethanone Chemical class C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN=CC(=O)C1=CC=CC=C1 BDSNWNSBPKROOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVQDEIRUOFEMAS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)CCl IVQDEIRUOFEMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- LWELMJQSALGGOZ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(n-ethylanilino)propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@H](C)N(CC)C1=CC=CC=C1 LWELMJQSALGGOZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PVFCXMDXBIEMQG-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PVFCXMDXBIEMQG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KZMZPNIZGCMWGG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-methoxyethanone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1Cl KZMZPNIZGCMWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVGMOUGXQYQZOL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(C)=O TVGMOUGXQYQZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJQFHGFKAUAHR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyphenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(=O)C=O CMJQFHGFKAUAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNKAXSEYODFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-1-(2-ethoxyphenyl)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1C(O)CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 YPNKAXSEYODFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKJKIMMCNQHKK-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-1-phenylethanone Chemical compound CCCCOCC(=O)C1=CC=CC=C1 MIKJKIMMCNQHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UALZWYQWJYIWQB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methoxy-1-phenylethanone Chemical compound COC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 UALZWYQWJYIWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- HGLFTQIXRCVOJJ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-oxo-2-phenylethanimidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(OC)=NCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HGLFTQIXRCVOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK ( ®
\REL
Wl (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n> 144417B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5577/76 (51) |nt.CI.3 C 07 C 93/ 1Λ (22) Indleveringsdag 16· iec. 1976 (24) Løbedag 10. dec. 1976 (41) Aim. tilgængelig 12. jun. 1977 (44) Fremlagt 8. mar. 1 982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indieveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. - (30) Prioritet 11. dec. 1975* 148145/75* JP 12. feb. )976, 14668/76, jp (71) Ansøger TANABE SEIYA.KU CO. LTD.* Osaka, JP.
(72) Opfinder Muneyoshi Ikezaki, JP: Yasushi Okazaki, JP: Nobuo I to, JP: Mas ao Hoshiyama, JP: Taku Nagao, JP: Hirotnichi Nakajima, JP.
(74) Fuldmægtig Dansk Patent Kontor ApS.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil» ling af racemiske eller optisk ak= tive alfa-(5* 4-dimethoxyphenethyl= aminomethyl)-2-alkoxybenzylalkoho= ler eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive a-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-alkoxybenzylalkoholer med _ formlen
CD
> RO OH
2 OCH, (I) % i ! .-/ 3 J rh-ch2ch2-<^_^>-och3 q hvori R er alkyl med 1-4 carbonatomer,eller farmaceutisk anvende lige syreadditionssalte deraf.
Det er kendt, at a-(3,4,5-trimethoxyphenethylaminomethyl)-3,4-di- 2 144417 hydroxybenzylalkohol og α-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-3,4-dihydro xybenzylalkohol fremstilles ved hydrogenering af den tilsvarende 3,4-dibenzyloxyhenzylalkohol eller 3,4-dibenzyloxyacetophenon under tilstedeværelse af en katalysator, såsom palladium-kul (USA-patentnr. 3.869.474 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.420.427).Disse, forbindelser viser selektiv aktivering af adrenergiske β-^-recepto-rer og er nyttige som cardiotoniske midler, der ikke har nogen væsentlig indflydelse på blodtrykket.
Det har nu overraskende vist sig, at benzylalkoholderivatet (I) kan bevirke en betydelig formindskelse af blodsukkeret og er nyttigt som antidiabetisk middel. Den blodsukkersænkende aktivitet af benzylalkoholderivatet (I) er ca. 3 til 100 gange stærkere end af 1-phen-ethylbiguanid (Phenformin). Hvis f.eks. di-α-(3,4-dimethoxyphenethyl-aminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol (dosis: 2 mg/kg) eller dens £-iso-mere (dosis: 1 mg/kg) indgives oralt til mus før subcutan injektion af glucose (1 g/kg), formindskes blodsukkermængden med ca. 26 til 31%. På den anden side kræves der under de samme betingelser som ovenfor 100 mg/kg Phenformin for at bevirke ca. 30%'s formindskelse af blodsukkermængden. Endvidere er toksiciteten af benzylalkoholderivatet (I) lav. F.eks. er den 50% letale dosis (LDC/J af d£-a-(3,4- du dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol, som er beregnet ved oral indgift deraf til mus, ca. 580 mg/kg.
Benzylalkoholderivatet (i) kan anvendes til farmaceutisk brug enten i form af en racemisk modifikation eller i en optisk aktiv form. Benzylalkoholderivatet (i) kan også anvendes til farmaceutisk brug som den frie base eller et salt deraf. Basen og salte deraf kan let omdannes til hinanden ved konventionelle fremgangsmåder. Eksempler på de farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte omfatter uorganiske syreadditionssalte, såsom hydrochlorid, phosphat, nitrat og sulfat, og organiske syreadditionssalte, såsom acetat, lactat, citrat, tartrat, fumarat, maieat, aspartat, methansulfonat, benzoat og gly-cinat. Benzylalkoholderivatet (I) kan indgives enten oralt eller parenteralt og kan endvidere anvendes i forbindelse med eller blandet med et farmaceutisk excipiens, som er egnet til oral eller parenteral indgift. Det farmaceutiske præparat kan have en fast doseringsform, såsom pulvere, tabletter og kapsler, eller en flydende doseringsform, såsom en opløsning, en emulsion eller en suspension.
3 144417
En egnet daglig dosis til oral indgift af derivatet (I) er ca.
5 yg til 10 mg, især 20 yg til 2 mg, pr. kg til voksne patienter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) kondenserer 3,4-dimethoxyphenethylamin med et phenylglyoxal-derivat med formlen
RO
X^S-COCHO (II)
V
hvori R har ovennævnte betydning, eller et hydrat deraf til dannelse af et a-(3,4-dimethoxyphenethylimino)-acetophenonderivat med formlen RO 0 fJ\^ CH OCH, (III) I I' ✓-/ 3 n-ch2ch2-<^_^-och3 hvori R har ovennævnte betydning, som derefter reduceres, eller b) kondenserer 3,4-dimethoxyphenethylamin med et a-(halogen)-acetophenonderivat med formlen
RO
-COCH„X (IV) ]
V
hvori X er halogen, og R har ovennævnte betydning, til dannelse af et a-(3,4-dimethoxyphenethylamino)-acetophenonderivat med formlen RO 0 0CH3 (V) nh-ch2ch2- -och3 4 144417 hvori R har ovennævnte betydning, som derpå reduceres, eller c) kondenserer 3,4-dimethoxyphenethylamin med et a-(halogen-methyl) -benzylalkoholderivat med formlen
RO OH
/^Y^CH 9X (VI) I 2
V
hvori X er halogen, og R har ovennævnte betydning, eller d) kondenserer 3,4-dimethoxyphenethylamin med et 2-phenyloxiran-derivat med formlen
RO
-CH——^CH2 (VI1)
V
hvori R har ovennævnte betydning, hvorpå man om ønsket adskiller det resulterende produkt i dets optisk aktive enantiomere og/eller omdanner det til et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt.
Udgangsforbindelseme (il), (IV), (VI) og (VII) er let opnåelige.
F.eks. fås forbindelsen (II) ved oxidation af en 2-lavalkoxy-aceto-phenon med selendioxid efter i og for sig kendte fremgangsmåder [f.eks. Chemical Abstracts, bd. 66, 46399c (1967); ibid., bd. 72, 89963Y (1970)]. Udgangsforbindelsen (IV) kan fremstilles ved dråbevis tilsætning af et sulfurylhalogenid (f.eks. sulfurylchlorid) til en methylenchloridopløsning af en 2-lavalkoxy-acetophenon ved 0 til 30°C under omrøring. Behandling af forbindelsen (IV) med natrium-borhydrid ved 5 til 30°C i et opløsningsmiddel (f.eks. dioxan) giver forbindelsen (VI). Endvidere kan oxiranderivatet (VII) fremstilles af forbindelsen (VI) ved behandling af denne med et alkalimetal-hydroxid (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid) ved stuetemperatur i et opløsningsmiddel (f.eks. dioxan).
Kondensationen af 3,4-dimethoxyphenethylamin med phenylglyoxalderivat et (II) eller et hydrat deraf kan udføres ved konventionelle fremgangsmåder. E.eks. fremstilles forbindelsen (III) ved blanding af de nævnte udgangsforbindelser under tilstedeværelse eller fraværelse af en katalysator i et opløsningsmiddel. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på 0 til 50°C. Foretrukne eksempler på 5 144417 reaktionsopløsningsmidler er dimethylsulfoxid og lavalkanoler (f.eks. methanol, ethanol), p-Toluensulfonsyre er egnet som katalysator. Det således opnåede a-(3,4-dimethoxyphenethylimino)-acetophenonderivat (III) kan anvendes til den efterfølgende reaktion uden at isoleres fra reaktionsopløsningen.
På den anden side gennemføres kondensationen af 3,4-dimethoxyphen-ethylamin med a-(halogenmethyl)-acetophenonderivatet (IV) ved at blande disse under tilstedeværelse eller fraværelse af en syreac-ceptor. Denne kondensationsreaktion udføres fortrinsvis ved en temperatur på 0 til 50°C. Reaktionen udføres også med eller uden et opløsningsmiddel. Foretrukne eksempler på reaktionsopløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid, tetrahydrofuran og en lavalkanol (f.eks. methanol, ethanol). Alkalimetalhydroxider (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid), alkalimetalcarbonater (f.eks. natriumkarbonat) og organiske tertiære aminer (f.eks. trimethylamin, triethylamin, pyridin) er egnede som syreacceptorer.
Benzylalkoholderivatet (i) fremstilles ved behandling af det resulterende produkt (III) eller (V) med et reducerende middel i et opløsningsmiddel. Egnede eksempler på det reducerende middel er alkali-metalborhydrid (f.eks. natriumborhydrid, kaliumborhydrid, lithium-borhydrid), lithiumaluminiumhydrid, diboran og aluminiumhydrid. Lavalkanoler (f.eks. methanol, ethanol, propanol), vandige alkanol-er, tetrahydrofuran, dioxan og lignende er egnede som reaktionsopløsningsmidler. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på -10 til 30°C. Den katalytiske hydrogenering af forbindelsen (III) eller (V) under tilstedeværelse af palladiumtrækul eller platindi-oxid giver også benzylalkoholderivatet (I).
Kondensationsreaktionen af 3,4-dimethoxyphenethylamin med a-(halo-genmethyl)-benzylalkoholderivatet (VI) eller 2-phenyloxiranderivatet (VII) gennemføres let ved opvarmning af en blanding af disse forbindelser. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på 50 til 150°C. Hvis a-(halogenmethyl)-benzylalkoholderivatet (VI) anvendes som udgangsforbindelse, kan reaktionen udføres enten under tilstedeværelse eller under fraværelse af en syreacceptor. Egnede eksempler på syreacceptorer er alkalimetalhydroxider (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid), alkalimetalcarbonater (f.eks. natrium-carbonat) og organiske tertiære aminer (f.eks. trimethylamin, triethylamin, pyridin).
6 144417
Det således opnåede benzylalkoholderivat (I) forekommer altid i form af en racemisk modifikation og kan om nødvendigt adskilles i de to optisk aktive enantiomere. Den optiske adskillelse af benzylalkohol-derivatet (I) i dets to optisk aktive enantiomere kan gennemføres ved omsætning af den racemiske modifikation med et adskillende middel i et opløsningsmiddel til dannelse af de diastereomere salte og adskillelse af de diastereomere i de enkelte komponenter ved selektiv krystallisation. Ved den selektive krystallisation opnås den mindst opløselige diastereomere som krystaller fra reaktionsblandingen, og den mere opløselige diastereomere forbliver i reaktionsblandingen.
Det foretrækkes at udføre den selektive krystallisation ved en temperatur på -20 til 20°C. Derivater af optisk aktiv vinsyre (f.eks. optisk aktive enantiomere af dibenzoylvinsyre, diacetylvinsyre og monobenzoylvinsyre), d-camphersulfonsyre, d-a-bromcamphersulfonsyre, L-(-)-æblesyre, £-mandelsyre, chinasyre og optisk aktive aminosyrer eller deres derivater (f,eks. optisk aktive enantiomere af N-acetyl-phenylaianin, glutaminsyre og N-carbobenzyloxyglutaminsyre) kan anvendes som adskillende middel. Det opløsningsmiddel, der anvendes i denne adskillelsesprocedure, skal være et sådant, hvori opløselighederne af de to diastereomere er tilstrækkeligt forskellige fra hinanden. Til dette formål er det pasende at anvende vand, lavaikanoler (f.eks. methanol, ethanol), ethylacetat, chloroform, dimethylform-amid eller en blanding af disse opløsningsmidler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1.
(1) 3 g 2-methoxyacetophenon opløses i 15 ml dioxan, og der tilsættes en opløsning af 3,3 g selendioxid i 1,5 ml vand. Opløsningen tilbagesvales i 15 timer. Efter endt reaktion fjernes uopløselige materialer ved filtrering, og filtratet koncentreres. Den derved opnåede olieagtige remanens opløses i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes successivt med vand, en vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning og vand. Derefter tørres opløsningen, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Der fås 3,1 g 2-methoxyphenylglyoxalhydrat som en rå olie.
(2) 3,6 g 3,4~dimethoxyphenethylamin sættes til 10 ml af en dimethyl-sulfoxidopløsning indeholdende 3,1 g 2-methoxyphenylglyoxalhydrat 7 144Λ17 (rå olie). Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorved der fås en opløsning indeholdende a-(3,4-dimethoxyphenethylimino)- 2-methoxyacetophenon.
(3) 10 ml methanol sættes til den i (2) opnåede oc-( 3,4-dimethoxy-phenethylimino)-2-methoxyacetophenonopløsning. Efter isafkøling sættes 1,5 g natriumborhydrid gradvis til opløsningen, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 30 minutter og ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes i is-vand. Den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet fjernes derefter ved inddampning. Den således opnåede olieagtige remanens behandles med saltsyre og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. Ian får 3,2 g a-(3,4~dimethoxy-phenethylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-hydrochlorid. Smp. 142-143°C.
Analyse for C^E^O^F'HCl
Beregnet: C 62,03, H 7,12, N 3,8l, Cl 9,64
Pundet: C 62,19, H 7,11, Ή 3,87, Cl 9,84.
Fri base: smp. 92°C (omkrystalliseret fra ethylacetat).
NMR-spektrum: sCDCl^: 2,5-3,2(8h), 3,8l(3H, S), 3,86(6H, S), 5,12(1H multiplet), 6,7-7,6(7H Arom).
Massespektrum: m/e: 332(M + 1)+, 33l(l+), 313, 194, 180, 165, 162.
Eksempel 2.
(1) 4,55 g 2-methoxy-a-ehloracetophenon opløses i 70 ml dioxan, og der tilsættes 30 ml vand. 1,5 g natriumborhydrid sættes gradvis til opløsningen ved 10-20°C. Derefter omrøres blandingen ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen hældes i is-vand. Den vandige blanding ekstraheres med benzen. Derefter tørres ekstrakten, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Der fås 3,7 g a-chlormethyl- 2-methoxybenzylalkohol som en rå olie.
(2) En blanding af 3,7 g oc-chlormethyl-2-methoxybenzylalkohol (rå olie) og 10,9 g 3,4-dimethoxyphenethylamin opvarmes til 130-140°C i 2 timer. Efter afkøling sættes der chloroform til reaktionsblandingen, og denne blanding vaskes med vand. Blandingen tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. 30 ml ethanol sættes til den 8 H4417 opnåede remanens. Derefter sættes der saltsyreholdig di ethyl e tlier til eth.an.olblåndingen, og det krystallinske bundfald samles ved filtrering. Der fås 3,0 g a-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-meth-oxybenzylalkohol-hydrochlorid som krystaller. Smp. 142-143°C.
Eksempel 3· (1) 1,7 g 2-methoxy-oc-chloracetophenon opløses i 30 ml dioxan, og der tilsættes 12 ml vand. Der sættes gradvis 600 mg natriumborhydrid til opløsningen ved 10-20°C. Derefter behandles blandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 2(1). Der fås 1,4 g a-chlormethyl-2-methoxybenzylalkohol som en rå olie.
(2) 1,4 g a-chlormethyl-2-metboxybenzylalkohol (rå olie) opløses i 12 ml dioxan, og der tilsættes en opløsning af 840 mg kaliumhydroxid i 5 ml vand. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Derefter hældes reaktionsblandingen i is-vand, og den vandige blanding ekstraheres med benzen. Ekstrakten tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Der fås 0,5 g 2-(2-methoxyphenyl)-oxiran som et råprodukt.
(3) En blanding af 0,5 g 2-(2-methoxyphenyl)-oxiran (råprodukt) og 600 mg 3,4-dimethoxyphenethylamin opvarmes til 130-140°C i 2 timer. Efter afkøling sættes chloroform til reaktionsblandingen, og denne blanding vaskes med vand. Blandingen tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. 2 ml ethanol sættes til den opnåede remanens. Derefter sættes saltsyreholdig diethylether til ethanolblan-dingen, og det krystallinske bundfald samles ved filtrering. Der fås 290 mg oc- (3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl) -2-methoxyb enzylalkohol-hydrochlorid som krystaller. Smp. 142-143°C.
Eksempel 4.
(1) En opløsning af 3,5 g 2-methoxy-a-chloracetophenon i 10 ml methyl enchlorid sættes dråbevis til 10,5 g 3,4-dimethoxyphenethylamin ved stuetemperatur. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time, hvorved der fås en opløsning indeholdende a-(3,4-dimethoxyphenethyl-arnino)-2-methoxyac etophenon.
(2) 10 ml ethanol sættes til den i (l) opnåede oc-(3,4-dimethoxyphen-ethylamino)-2-methoxyacetophenonopløsning. En opløsning af 0,9 g natriumhydroxid i 1 ml vand sættes til opløsningen under isafkøling.
9 144417
Derefter sættes der gradvis 1,0 g natriumborhydrid til opløsningen, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter og ved stuetemperatur i 1,5 time. Opløsningsmidlet fjernes ved inddampning af reaktionsblandingen. Den således opnåede remanens opløses i chloroform, og chloroformopløsningen vaskes med vand. Chloroformopløsningen tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Den således opnåede olieagtige remanens opløses i 30 ml ethanol, derefter sættes saltsyreholdig diethylether til ethanolblandingen, og det krystallinske bundfald samles ved filtrering. Der fås 3,35 g a—(3»4— dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-hydrochlorid.
Smp. 142-143°C.
Eksempel 5.
90 g a-( 3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol (fri base) opløses i 500 ml ethylacetat, og deri opløses 57 g liacetyl phenyl al anin ved ca. 50°C. Opløsningen henstår ved stuetemperatur i 2 dage. Det krystallinske bundfald samles ved filtrering og omkrystalliseres to gange fra ethylacetat. Der fås 56 g £-α-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl) -2-methoxyb enzyl alkohol -I-ac etylphenyl-alaninsalt. Smp. 123~125°C; [a]j^ =0° (c = 1, methanol).
56 g af det opnåede salt opløses i chloroform, og opløsningen vaskes successivt med en vandig lOfo's kaliumcarbonatopløsning og vand. Derefter tørres opløsningen, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning.
De således opnåede krystaller omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås 25 g £-a~(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-methoxy-benzylalkohol (fri base). Smp. 103-104°C; [a]^ = -44,8° (c = 1, methanol). Hydrochlorid: smp. 144-145°C; [oc]-p = -58,0° (c = 1, methanol).
Eksempel 6.
(1) 2 g 2-ethoxyacetophenon opløses i 20 ml dioxan, og der tilsættes en opløsning af 2 g selendioxid i 1 ml vand. Opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer. Efter endt reaktion fjernes uopløselige materialer ved filtrering, og filtratet koncentreres. Den således opnåede remanens opløses i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes successivt med vand, en vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning og vand. Derefter tørres denne opløsning, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Der fås 2,1 g 2-ethoxyphenylglyoxal som en rå olie.
10 UU17 (2) 2,1 g 2-ethoxyphenylglyoxal (rå olie) opløses i 20 ml ethanol, og der tilsættes 1,85 g 3,4-dimethoxyphenethylamin. Opløsningen omrores ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorved der fås en opløsning indeholdende oc-(3,4-dimethoxyphenethylimino)-2-methoxyacetophenon.
0,6 g natriumborhydrid sættes gradvis til denne opløsning under isafkøling, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet fjernes ved inddampning af reaktionsblandingen. Til den opnåede remanens sættes vand. Derefter ekstraheres den vandige blanding med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved inddampning. Den således opnåede olieagtige remanens behandles med saltsyre og omkrystalliseres fra en blanding af 2-propanol og ether. Der fås 3,1 g a-(3,4-dimethoxyphenethylamino-methyl)-2-ethoxybenzylaikohol-hydrochlorid. Smp. 169-170°C.
Analyse for C2()H2704I·HC1
Beregnet: C 62,90, H 7,39, F 3,67, Cl 9,28
Pundet: 062,77, H7,38, F 3,94, 019,51.
Eksempel 7.
2 g 2-n-butoxyacetophenon og 1,7 g selendioxid behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 6(1). 2 g af det således opnåede 2-n-butoxyphenylglyoxal opløses i 6 ml dimethylsulfoxid, og der tilsættes 1,8 g 3,4-dimethoxyphenethylamin. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter sættes 12 ml ethanol til opløsningen. Efter isafkøling sættes der gradvis 0,55 g natriumborhydrid til opløsningen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet fjernes ved inddampning af reaktionsblandingen. Der sættes vand til den opnåede remanens, og den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet fjernes derefter ved inddampning. Den således opnåede olieagtige remanens behandles med saltsyre og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. Der fås 2,6 g ce -(3,4-dimethoxyphen-ethylaminomethyl)-2-n-butoxybenzylalkohol-hydrochlorid. Smp. 128-129°C.
Analyse for C^H^O^F.HCl
Beregnet: C 64,45, H 7,87, F 3,42, Cl 8,65
Pundet: C 64,38, H 7,82, F 3,47, Cl 8,40.
Claims (1)
- li 144417 Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive a-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-alkoxybenzylalko-holer med formlen RO OH och3 (I) , NH-CH2CH2- -OCH3 hvori R er alkyl med 1-4 carbonatomer, eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) kondenserer 3,4-dimethoxyphenethylamin med et phenylglyoxal-derivat med formlen RO /^-COCHO (II) V hvori R har ovennævnte betydning, eller et hydrat deraf til dannelse af et et-(3,4-dimethoxyphenethylimino)-acetophenonderivat med formlen RO 0 AAj och3 (III) N-CH2CH2- </ -0CH3 hvori R har ovennævnte betydning, som derefter reduceres, eller b) kondenserer 3,4-dimethoxyphenethylamin med et a-(halogen)-acetophenonderivat med formlen RO y^\-C0CH2X (IV) hvori X er halogen, og R har ovennævnte betydning, til dannelse af et a-(3,4-dimethoxyphenethylamino)-acetophenonderivat med formlen
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14814575 | 1975-12-11 | ||
| JP50148145A JPS5271427A (en) | 1975-12-11 | 1975-12-11 | Preparation of benzylalcohol derivatives |
| JP1466876 | 1976-02-12 | ||
| JP1466876A JPS5297924A (en) | 1976-02-12 | 1976-02-12 | Benzyl alcohol derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK557776A DK557776A (da) | 1977-06-12 |
| DK144417B true DK144417B (da) | 1982-03-08 |
| DK144417C DK144417C (da) | 1982-08-16 |
Family
ID=26350667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK557776A DK144417C (da) | 1975-12-11 | 1976-12-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive alfa-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-alkoxybenzylalkoholer eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4131686A (da) |
| AU (1) | AU501137B2 (da) |
| CA (1) | CA1075264A (da) |
| CH (1) | CH622768A5 (da) |
| DE (1) | DE2656088C2 (da) |
| DK (1) | DK144417C (da) |
| ES (2) | ES454063A1 (da) |
| FR (1) | FR2334345A1 (da) |
| GB (1) | GB1535435A (da) |
| NL (1) | NL7613587A (da) |
| SE (1) | SE431539B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53149940A (en) * | 1977-06-02 | 1978-12-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Novel benzyl alcohol derivatives and their preparation |
| US4490392A (en) | 1977-08-11 | 1984-12-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Benzylalcohol derivative and process for preparing |
| FI70205C (fi) * | 1978-05-17 | 1986-09-15 | Degussa | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara l-/3-hydroxi-3-fenylpropyl-(2)/-/3-oxo-propyl/aminer |
| JPS6010021B2 (ja) * | 1979-01-31 | 1985-03-14 | 田辺製薬株式会社 | 新規ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法 |
| IT1113029B (it) * | 1979-03-01 | 1986-01-20 | Simes | Processo per la separazione dei due isomeri ottici del moprololo e composizioni farmaceutiche dell'antipodo levogiro |
| US4347382A (en) * | 1980-04-15 | 1982-08-31 | Burroughs Wellcome Co. | 3H Labeled compounds |
| US4355179A (en) * | 1980-04-14 | 1982-10-19 | Burroughs Wellcome Co. | Radioactive nuclide labeled propiophenone compounds |
| JPS58103344A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-20 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | アセトフエノン誘導体の製造法 |
| EP0103830A3 (de) * | 1982-09-22 | 1985-07-31 | Bayer Ag | Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate |
| US4871873A (en) * | 1988-03-18 | 1989-10-03 | Merck & Company Incorporated | Process for synthesis of arylglyoxal arylimines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3139441A (en) * | 1960-02-16 | 1964-06-30 | Colgate Palmolive Co | Alpha (3, 4 dihidroxy phenyl)-beta-(nu-3, 14'-methylenedioxy-phenyl)-alkylamino ethanols |
| DE1962497C3 (de) * | 1969-12-12 | 1979-09-20 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Naphthylalkyl- a -hydroxyphenäthyl-amine, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| JPS516657B1 (da) * | 1970-08-07 | 1976-03-01 | ||
| JPS5310582B2 (da) * | 1973-04-28 | 1978-04-14 | ||
| JPS5310974B2 (da) * | 1974-06-10 | 1978-04-18 |
-
1976
- 1976-12-03 GB GB50453/76A patent/GB1535435A/en not_active Expired
- 1976-12-03 AU AU20241/76A patent/AU501137B2/en not_active Expired
- 1976-12-06 US US05/747,898 patent/US4131686A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-07 NL NL7613587A patent/NL7613587A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-07 ES ES454063A patent/ES454063A1/es not_active Expired
- 1976-12-09 SE SE7613838A patent/SE431539B/xx unknown
- 1976-12-10 DK DK557776A patent/DK144417C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-10 FR FR7637399A patent/FR2334345A1/fr active Granted
- 1976-12-10 CH CH1558676A patent/CH622768A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-10 CA CA267,671A patent/CA1075264A/en not_active Expired
- 1976-12-10 DE DE2656088A patent/DE2656088C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-12-28 ES ES465537A patent/ES465537A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2334345B1 (da) | 1978-12-29 |
| CH622768A5 (da) | 1981-04-30 |
| NL7613587A (nl) | 1977-06-14 |
| SE431539B (sv) | 1984-02-13 |
| SE7613838L (sv) | 1977-06-12 |
| DK557776A (da) | 1977-06-12 |
| AU2024176A (en) | 1978-06-08 |
| GB1535435A (en) | 1978-12-13 |
| ES454063A1 (es) | 1978-03-01 |
| FR2334345A1 (fr) | 1977-07-08 |
| DE2656088C2 (de) | 1983-10-06 |
| CA1075264A (en) | 1980-04-08 |
| ES465537A1 (es) | 1979-01-01 |
| US4131686A (en) | 1978-12-26 |
| AU501137B2 (en) | 1979-06-14 |
| DE2656088A1 (de) | 1977-06-23 |
| DK144417C (da) | 1982-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168761B1 (da) | Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse | |
| US3341594A (en) | 1-(3, 5-dihydroxy-phenyl)-1-hydroxy-2-isopropylamino-ethane and salts thereof | |
| JPS6326744B2 (da) | ||
| JP2008208142A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| PL218982B1 (pl) | Forma krystaliczna α pochodnej acetanilidu i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca formę krystaliczną α pochodnej acetanilidu | |
| JPH0579057B2 (da) | ||
| DK144417B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive alfa-(3,4-dimethoxyhenethylaminomethyl)-2-alkoxybenzylalkoholer eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf | |
| US4159335A (en) | Substituted anilino-2-thiazolines | |
| EP0140359B1 (en) | Morpholine derivatives | |
| DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| LU81284A1 (fr) | Nouveaux derives de 4-amino-2-piperidino-quinazoline,leur procede de production et medicament les contenant | |
| JPH0523262B2 (da) | ||
| JPH0254832B2 (da) | ||
| GB2151620A (en) | B-phenethanolamine antiobesity agents | |
| EP0142102B1 (en) | Tertiary amines | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JP3660395B2 (ja) | フェニルスルホン誘導体及びその製造方法 | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| CA1331005C (en) | Pyridylethanolamines, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation | |
| US4101579A (en) | Phenethanolamine ethers | |
| NO833423L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater for anvendelse ved hjerte/kretsloepforstyrrelser. | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0140922A1 (en) | Pharmaceutically active 2-phenylethylamine derivatives | |
| EP0139661A1 (en) | Secondary amines | |
| US4665072A (en) | Morpholine derivatives, compositions and method of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |