DK168761B1 - Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse - Google Patents

Description

DK 168761 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte phenylethere og nærmere bestemt hidtil ukendte ethere indeholdende en (2-hydroxy-3-phenoxypropyl)aminogruppe, hvilke ethere stimulerer termogenese i varmblodede dyr og kan anvendes til behandling 5 af obesitet og beslægtede tilstande, såsom obesitet hos diabetikere, som har fået sygdommen som voksne. Opfindelsen tilvejebringer ligeledes farmaceutiske midler til anvendelse ved indgift af phenylethrene ifølge opfindelsen til varmblodede dyr og fremgangsmåder til fremstilling af de hidtil ukendte 10 phenylethere.

I europæisk patentansøgning med publikationsnummer 140243 beskrives en serie phenoxyeddikesyrederivater, som siges at være af værdi ved behandling af obesitet. Det har nu vist sig (og 15 dette er basis for den foreliggende opfindelse), at visse hidtil ukendte ethere med den nedenfor definerede formel I, som adskiller sig fra forbindelserne på teknikkens standpunkt ved at have en oxygenbinding indskudt mellem alkylenkæden og phe-noxyeddikesyredelen, overraskende besidder signifikante ter-2Q mogene egenskaber ved doser, som forårsager relativt lille hjertestimulation, idet det må forstås, at selektivitet af termogen effekt er et vigtigt krav til et anvendeligt middel ved behandling af for eksempel obesitet og beslægtede tilstande .

25

Ifølge opfindelsen tilvejebringes et phenoxyeddikesyrederivat med formlen I (angivet nedenfor sammen med de andre kemiske formler, der identificeres ved romertal), hvori R1 er hydrogen eller fluor, R2 og R3 uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen og (1-3 C)-alkyl, og Z er hydroxymethyl eller en 30 gruppe med formlen -CO.R4, hvor R4 er hydroxy, (1-6 C)-alkoxy eller amino, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Det vil bemærkes, at forbindelserne med formlen I indeholder 35 1 eller 2 asymmetriske carbonatomer og kan eksistere som op tisk aktive enantiomerer eller som optisk inaktive racemater. Den foreliggende opfindelse omfatter enhver enantiomer, ethvert racemat og/eller (når to asymmetriske carbonatomer er DK 168761 B1 2 til stede) enhver diastereoisomer, son har termogene egenskaber i varmblodede dyr, idet det er velkendt inden for det kemiske område, hvordan man fremstiller individuelle enantiome-rer, for eksempel ved spaltning af racematet eller ved stereo-5 specifik syntese, og hvordan man bestemmer de termogene egenskaber for eksempel under anvendelse af de herefter beskrevne standardforsøg.

Gruppen -OCH2Z er sædvanligvis anbragt i meta- eller para-10 stillingen i forhold til oxyethylaminosidekæden, af hvilke stillinger parastillingen foretrækkes.

En foretrukken værdi for R1 er hydrogen.

En særlig værdi for R2 og R3 er for eksempel hydrogen, methyl, 15 ethyl eller propyl, af hvilke værdier hydrogen og methyl sædvanligvis foretrækkes.

En særlig værdi for R4, når den er (1-6 C)-alkoxy, er for eksempel nethoxy, ethoxy, butoxy eller t-butoxy.

ΛΛ

En foretrukken værdi for Z er en gruppe med formlen -C0.R4.

Foretrukne værdier for R4 omfatter hydroxy, amino, methoxy og t-butoxy.

Typiske forbindelser med formlen I er angivet i de efterføl-25 gende eksempler, og af disse er den forbindelse, som er beskrevet i eksempel 1, af særlig interesse, og opfindelsen angår yderligere denne forbindelse samt dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.

O A

En foretrukket gruppe af forbindelser ifølge opfindelsen omfatter de forbindelser ned formlen I, hvori Ri er hydrogen, R2 er hydrogen eller methyl, R3 er hydrogen, Z er en gruppe med formlen -C0.R5, hvori R5 er hydroxy, (1-4 C)-alkoxy (såsom methoxy, ethoxy eller t-butoxy) eller er amino, og grupperne 35 -OCH2Z og -0CH2CR2R3NH- er tilknyttet i parastilling i forhold til hinanden, sammen med de farmaceutisk acceptable salte deraf, som det er passende.

DK 168761 B1 3

Forbindelserne med formlen I er basiske og kan isoleres og anvendes enten i form af den frie base eller af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. Desuden er de forbindelser med formlen I, hvori R4 (eller R5) er hydroxy, amfotere og kan 5 isoleres og anvendes i den zwitterioniske form eller som et farmaceutisk acceptabelt base- eller syreadditionssalt.

Særlige eksempler på farmaceutisk acceptable syreadditionssalte omfatter for eksempel salte med uorganiske syrer såsom hy-drohalogenider (især hydrochlorider eller hydrobromider), sul-10 fater og phosphater, og salte med organiske syrer såsom succi- nater, citrater, lactater, tartrater, oxalater og salte hidrørende fra sure polymere harpikser såsom den frie syrefor· af sulfoneret polystyren.

Særlige eksempler på farmaceutisk acceptable baseadditionssalte 15 omfatter for eksempel alkalimetal- og jordalkalimetalsalte, såsom natrium-, kalium-, calcium- og magnesiumsalte og ammoniumsalte og salte med hensigtsmæssige organiske baser såsom tri-ethanolamin.

De hidtil ukendte forbindelser med formlen I kan opnås ved kon-20 ventionelle organisk kemiske processer, som er velkendte inden for fagområdet til fremstilling af strukturelt analoge forbindelser, for eksempel som angivet i 6B-patentansøgning nr. 1.455.116. Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et phenoxyeddikesyrederivat med formlen I eller et farmaceu-25 tisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-10, der kendetegnet ved det i den kendetegnende del i krav 12 angivne. Opfindelsen angår yderligere sådanne fremgangsmåder, og de illustreres af de følgende fremgangsmåder, hvori R^, R2, R2, R4 og Z har enhver af de ovenfor definerede betydninger: (a) Et phenolderivat »ed fornlen II omsættes »ed et alkyle-rende middel med formlen X.CH2Z, hvor X er en hensigtsmæssig leavinggruppe, for eksempel en chlor-, brom-, iod-, methan-sulfonyloxy- eller p-toluensulfonyloxygruppe.

Fremgangsmåden udføres bekvemt i nærværelse af en ekstern base, for eksempel en uorganisk base såsom et alkalimetalcarbo-nat eller -acetat (for eksempel kaliumcarbonat eller natriuma- DK 168761 B1 4 cetat) eller et alkalimetalhydrid (for eksempel natriumhydrld) og ved en temperatur i intervallet fra for eksempel 10 til 120e C. Et hensigtmæssigt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, for eksempel acetone, methylethylketon, propan-2-ol, 5 1,2-dimethoxyethan eller t-butylmethylether kan bekvemt anven des. For at minimere bireaktioner kan fremgangsmåden også udføres ved at for-omsætte phenolen med formlen II med en passende base til dannelse af det tilsvarende salt, som sættes til alkyleringsmidlet med formlen X.CH2Z.

10

Udgangsphenolderivaterne med formlen II kan opnås ved konventionelle organisk kemiske fremgangsmåder. De kan således for eksempel opnås ved omsætning af en phenol med formlen III med et epoxid med formlen IV i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel 15 eller fortyndingsmiddel, for eksempel en alkohol såsom ethanol eller propan-2-ol ved en temperatur i intervallet fra for eksempel 10 til 110°C, og bekvemt ved eller nær ved reaktionsblandingens kogepunkt. Epoxiderne med formlen IV er i for sig kendte, men kan fremstilles ved omsætning af phenol eller 0-2q fluorphenol med epichlorhydrin eller epibromhytirin i nærværel se af en hensigtsmæssig base, såsom et alkalimetalhydroxid, piperidin, morpholin eller N-methylmorpholin, i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, såsom methanol, ethanol eller propan-2-ol, bekvemt ved eller nær ved re- 25 aktionsblandingens kogepunkt.

Det foretrækkes sædvanligvis at omsætte epoxidet med formlen IV med et beskyttet phenolderivat med formlen V, hvori Q er en hensigtsmæssig beskyttelsesgruppe såsom benzyl. I dette tilfælde og efter omsætning af forbindelserne IV og V fjernes be-30 skyttelsesgruppen, for eksempel, når det drejer sig om benzyl, ved hydrogenolyse, for eksempel under anvendelse af hydrogenering ved et tryk i intervallet fra for eksempel fra for ek sempel 3 til 30 bar i nærværelse af en palladium-på-carbon- katalysator i et inaktivt fortyndingsmiddel eller opløsnings- 35 middel, for eksempel en (1-4 C)-alkanol (såsom methanol, ethanol eller t-butylalkohol) og ved en temperatur på for eksempel 20 - 800C.

DK 168761 B1 5

Det må forstås, at epoxiderne med formlen IV kan anvendes 1 deres racemiske eller enantiomere former.

(b) Et aminderivat »ed formlen VI omsattes med et epoxld med ^ formlen IV.

O

Det vil forstås, at denne reaktion er en modifikation af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af udgangsmaterialerne med formlen II, og at derfor generelt kan anvendes tilsvarende reaktionsbetingelser.

10

De nødvendige udgangsmaterialer med formlen VI kan fremstilles ud fra de tilsvarende phenoler med formlen III ved omsatning med en forbindelse med formlen X.CH2Z som defineret ovenfor under anvendelse af analoge reaktionsbetingelser som dem, der 15 er beskrevet ovenfor i fremgangsmåde (a).

(c) Et beskyttet derivat med formlen VII, hvori Q er en hensigtsmæssig beskyttelsesgruppe, afbeskyttes.

En hensigtsmæssig beskyttelsesgruppe er for eksempel en hydro- 20 genolyserbar gruppe, såsom benzyl, 4-methoxybenzy1 eller 3,4-dimethoxybenzyl, der for eksempel kan fjernes ved hydrogene-ring under betingelser, der svarer til dem, der er defineret ovenfor til fremstilling af udgangsmaterialerne for fremgangsmåde (a). Hydrogentryk på for eksempel 3-30 bar kan anvendes 25 ved en temperatur i det generelle interval på for eksempel 20 - 800C.

De beskyttede derivater med formlen VII kan opnås ved anvendelse af fremgangsmåde (a) eller (b) med passende udgangsmate-30 rialer, hvori aminogruppen er beskyttet med en hensigtsmæssig beskyttelsesgruppe. Når Q er benzyl, kan der bekvemt opnås de tilsvarende benzylerede udgangsmaterialer, som er analoge med forbindelserne med formlen VI, ved for eksempel reduktiv al-kylering af forbindelserne med formlen VI med benzaldehyd i 35 nærværelse af natriumborhydrid i et opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel såsom methanol ved 0 - 25eC.

(d) For en forbindelse, hvori Z er carboxy, dekomponeres en ester eller et amid med formlen I, hvori Z er erstattet af et DK 168761 B1 6 radikal med formlen -CO.R6, hvori R6 er amino, (1-6 C)-alkoxy, phenoxy eller benzyloxy.

En foretrukket dekomponeringsmetode er hydrolyse under sure _ eller basiske betingelser. Hensigtsmæssige sure betingelser er

O

for eksempel en stærk mineralsyre såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, bekvemt ved en temperatur i intervallet fra for eksempel 20 til 110°C og i et polært opløsningsmiddel såsom vand, en (1-4 C)-alkanol (for eksempel methanol eller ethanol) eller eddikesyre. I sådanne tilfælde kan det tilsvarende mineralsyresalt af forbindelsen med formlen I, hvori Z er carboxy, bekvemt isoleres. Alternativt kan der anvendes basiske betingelser, for eksempel lithium-, natrium- eller kaliumhydroxid, bekvemt i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel el-„ _ ler fortyndingsmiddel såsom en vandig (1-4 C)-alkanol ved en temperatur i intervallet fra for eksempel 10 til 110eC.

Som yderligere alternativer, når r6 er t-butoxy, kan dekompo-neringen for eksempel udføres ved termolyse ved en temperatur i intervallet fra for eksempel 100 til 220°C, alene eller i 20 nærværelse af et hensigtsmæssigt fortyndingsmiddel såsom di-phenylether, eller, når R6 er benzyloxy, ved hydrogenolyse for eksempel som beskrevet ovenfor for fremgangsmåde (c).

(e) For en forbindelse, hvori Z er carbamoyl, omsættes en es-25 ter med formlen I, hvori Z er erstattet af et radikal med formlen -CO.R?, hvori R7 er (1-6 C)-alkoxy, phenoxy eller benzyloxy, med ammoniak.

Fremgangsmåden udføres sædvanligvis i et hensigtsmæssigt inaktivt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, for eksempel en

v U

(1-4 C)-alkanol såsom methanol eller ethanol, og ved en temperatur i intervallet fra for eksempel 0 til 60°C, eventuelt i en trykbeholder for at forhindre ammoniaktab.

De nødvendige udgangsestere er enten forbindelser ifølge op-35 findelsen eller kan opnås i analogi med forbindelserne ifølge opfindelsen under anvendelse af en analog fremgangsmåde til (a), (b) eller (c) heri.

DK 168761 B1 7 (f) For en forbindelse, hvori Z er hydroxymethyl, reduceres den tilsvarende syre med formlen I, hvori Z er carboxy eller en ester med formlen I, hvori Z er erstattet af et radikal med formlen -COR7 som defineret i (e) ovenfor.

5

Hensigtsmæssige reducerende betingelser er enhver af de betingelser, der er kendte inden for fagområdet til reduktion af carboxylsyrer eller estere til de tilsvarende hydroxymethylde-rivater. Der kan for eksempel anvendes et aluminium- eller borhydridderivat såsom lithiumaluminiumhydrid, natriumborhy-drid, natriumcyanoborhydrid eller natriumdihydro-bis(2-metho-xyethoxy)aluminat eller et alternativt alkalimetalsalt.

Fremgangsmåden udføres bekvemt i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, for eksempel i en (1-4 15 C)-alkanol eller en ether, såsom methanol, ethanol, tetrahy-drofuran, 1,2-dimethoxyethan eller t-butylmethylether, eventuelt sammen med en hydrocarbon såsom toluen eller xylen. Fremgangsmåden udføres sædvanligvis ved den laveste temperatur i det interval, for eksempel -15 til 80°C, som er forenelig med 20 en fornuftig reaktionshastighed.

(g) For en forbindelse med formlen I, hvori en af R2 og R3 er hydrogen eller (1-3 C)-alkyl og den anden af R2 og R3 er hydrogen, reduceres en imln med formlen VIII, hvori R3 er hy- 25 drogen eller (1-3 C)-alkyl.

Reduktionen kan udføres under anvendelse af ethvert reagens, som er kendt til reduktion af azomethingrupper, uden at påvirke andre reaktive grupper såsom CO.R^-gruppen, når den er 30 til stede. Der kan for eksempel anvendes hydrogen i nærværelse af en hensigtsmæssig katalysator, såsom en platinkatalysator, og i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, såsom en (1-4 C)-alkanol, eventuelt sammen med vand. og ved en temperatur i intervallet fra for eksempel 10 til 30°C. Alternativt kan der for eksempel anvendes et alkalimetalcyano-borhydrid, såsom natriumcyanoborhydrid, i et hensigtmæss igt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, såsom acetonitril, methanol, ethanol eller propan-2-ol, og ved en temperatur i DK 168761 B1 8 intervallet fra for eksempel -20 til 30°C. Når der anvendes et alkalimetalcyanoborhydrid, kan reaktionen bekvemt udføres ved en pH-værdi på cirka 4, for eksempel i nærværelse af eddikesyre .

5

Iminerne med formlen VIII kan bekvemt opnås ved kondensation af en amin med formlen IX med et ketonderivat med formlen X, hvori R8 har den ovenfor definerede betydning. Kondensationen kan udføres under anvendelse af enhver kendt standardfrem-1Q gangsmåde, for eksempel ved fjernelse af vand ved azeotrop destillation i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, såsom toluen. I nogle tilfælde kan det være bekvemt at udføre kondensationsreaktionen til dannelse af iminen og den efterfølgende reaktion in situ, for eksempel ved at omsætte en amin med 4- formlen IX med et ketonderivat med formlen X som defineret 10 ovenfor (eller et hydrat eller hemiacetal deraf, når R8 er hydrogen) med et alkalimetalborhydrid eller cyanoborhydrid, og en sådan modificeret fremgangsmåde tilvejebringes ligeledes af opfindelsen.

20

Derefter kan en forbindelse med formlen I, hvori Z er carboxy, om ønsket omdannes til den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori Z er carbamoyl eller [(1-6 C)-alkoxy]carbonyl ved en konventionel amidificerings- eller forestringsfremgangmåde.

Tilsvarende kan en forbindelse med formlen I, hvor Z er hydro-25 xymethyl, om ønsket oxideres til den tilsvarende syre med formlen I, hvori Z er carboxy, ved en konventionel oxidations-fremgangsmåde, for eksempel under anvendelse af platin og oxygen i vandig acetone eller tetrahydrofuran og ved en temperatur i intervallet fra for eksempel 10 til 50°C.

30 Når der kræves et farmaceutisk acceptabelt salt, omsættes forbindelsen med formlen I derpå i fri base (eller, når r4 er hydroxy, i zwitterionisk form) med den passende syre eller base under anvendelse af en konventionel fremgangsmåde. Når der for 35 eksempel kræves et hydrogenhalogenidsalt, kan det bekvemt opnås ved hydrogenering af den frie base sammen med den støkiometriske mængde af det tilsvarende benzylhalogenid.

DK 168761 B1 9 Når der derefter kræves en enantiomer, kan det tilsvarende racemat spaltes ved for eksempel omsætning med en hensigtsmæssig optisk aktiv syre under anvendelse af en konventionel fremgangsmåde.

5

Visse af mellemprodukterne, for eksempel mellemprodukterne med formlen II, menes at være at hidtil ukendte.

Som nævnt ovenfor har forbindelserne med formlen I termogene 10 egenskaber og er anvendelige ved behandling af obesitet og/el-ler beslægtede sygdomme med metabolisk funktionsfejl, såsom diabetes mellitus, især hos patienter med udbrud i voksenalderen. Desuden kan forbindelserne med formlen I i nogle tilfælde være af værdi ved modifikation af kødsammensætning, for 15 eksempel ved forøget fedtkatabolisme i kødproducerende dyr såsom kvæg, svin, får, geder og/eller kaniner.

De termogene virkninger af forbindelser med formlen I kan påvises under anvendelse af følgende standardforsøg: 20 (a) Rotter tilpasses til kulde ved at blive placeret i et koldt miljø (4°C) i 10 dage for at forøge deres kapacitet for termogenese. De overføres derpå til et termoneutralt miljø (29°C). Tre timere senere måles kernetemperaturen for at be-stemme en basislinieaflæsning, og forsøgsforbindelsen indgives 20 subkutant eller oralt som en opløsning eller suspension i vandigt 0,45 vægt/vol* natriumchlorid og 0,25 vægt/volX Polysor-bate 80. Efter en times forløb måles kernetemperaturen igen. I dette forsøg anses en forbindelse, som forårsager en statistisk signifikant forøgelse i kernetemperaturen på > 0,3°C ved

O U

en dosis på 15 mg/kg eller mindre for at være signifikant aktiv. Dette forsøg virker som en model for den sænkede termogenese, som sker under diæt.

(b) Rotter tilpasses til kulde ved 4°C i fire dage for at for-

OK

øge deres kapacitet for termogenese. De overføres derpå til et varmt miljø på 23°C i 2 dage. På den følgende dag indgives en forsøgsforbindelse subkutant eller oralt som beskrevet i (a).

10 DK 168761 B1

Dyrene aflives en time senere, og den interskapulære, brune fedtvævspude (BAT), fjernes. BAT-mitochondrier fremstilles ved differentiel centrifugering, og GDP-binding bestemmes (Holloway et al., International Journal of Obesity, 1984, 8, 295) 5 som et mål for termogen aktivering. Hvert forsøg omfatter en kontrol, som kun doseres med opløsnings/suspensionsbæreren og en positiv kontrol, som doseres med isoprenalin (som sulfatet heraf) med 1 mg/kg. Forsøgsforbindelser doseres rutinemæssigt med 0,1, 1,0 og 10 mg/kg, og resultaterne udtrykkes ved den 10 virkning på GDP-binding, der fremkaldes med isoprenalin. Ud fra disse resultater beregnes en dosis (ED50), som er nødvendig til fremkaldelse af 50% af isoprenalinvirkningen, ved lineær regressionsanalyse. Forbindelser anses som aktive i dette forsøg, såfremt de forårsager en signifikant forøgelse af GDP-15 binding i forhold til kontroller. Dette forsøg tjener til at vise, at de termogene virkninger, der observeres i forsøg (a), formidles gennem en forøgelse i virkningen på BAT nærmere end ved en eller anden ikke-specifik eller toksisk mekanisme.

2Q (c) Rotter tilpasses til et termoneutralt miljø (29eC) i to uger for at formindske deres kapacitet for BAT-formidlet ikke-rystende termogenese. I løbet af de sidste tre dage vænnes dyrene til anvendelse af et apparat til måling af hjertefrekvensen uden indtrængning via trædepudeelektroder, som er for- __ bundet til en ECG-integrator, der giver en kontinuert aflæs-do ning af hjertefrekvensen. En forsøgsforbindelse indgives subkutant ved ED50. der bestemtes i forsøg (b) , og hjertefrekvensen bestemmes efter 15 minutters forløb. Denne fremgangsmåde gentages derefter i efterfølgende forsøg under anvendelse 3Q af stigende multipla af den ED$o, der bestemtes i forsøg (b), indtil hjertefrekvensen (HR) når eller overskrider 500 slag per minut, hvilket muliggør beregning af den dosis, som er nødvendig til fremkaldelse af en hjertefrekvens på 500 slag per minut (D5Q0-dosis).

Forholdet mellem D500 °S ED50 i forsøg (b) kendes som selektivitetsindekset (SI) og tilvejebringer et mål for forbindelsens selektivitet for BAT i modsætning til det kardiovaskulære sy- 35 DK 168761 B1 11 stem. Forbindelser anses for at have signifikant selektivitet, når de har et SI på > 1. Ikke-selektive forbindelser har et SI på < 1 (for eksempel isoprenalin = 0,06).

g I de ovenstående forsøg fremkalder forbindelserne med formlen I sædvanligvis virkninger i følgende størrelsesorden uden at fremkalde åbenbar toksicitet: forsøg (a): forøgelse i kernetemperatur på > 0,5eC efter en subkutan dosis på < 15 mg/kg, 10 forsøg (b): subkutan ED50 for GDP-binding i BAT-mitochondrier på 0,01 - 10 mg/kg, og forsøg (c): viser et SI på > 50.

Som illustration gav den forbindelse, der er beskrevet i det efterfølgende eksempel 1, de følgende virkninger i de oven- 15 stående forsøg: (a) 1,4 0 C, (b) subkutan ED50: 0,428 mg/kg, (c) D500: 42,8 mg/kg, SI 100.

20 Ved anvendelse til fremkaldelse af termogéne virkninger i varmblodede dyr, herunder mennesker, vil en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som ønsket blive indgivet således, at der indgives en dosis i det almene interval fra 0,002 til 20 mg/kg, og fortrinsvis i in-25 tervallet 0,02 til 10 mg/kg, dagligt i en enkelt dosis eller delte doser som nødvendigt. Det vil imidlertid blive forstået af fagfolk inden for området, at dosis nødvendigvis vil blive varieret som det er passende, afhængigt af alvoren af den tilstand, der er under behandling og af alderen og kønnet af pa-30 tienten, og i overensstemmelse med kendte medicinske principper .

Forbindelserne med formlen I vil sædvanligvis blive anvendt til medicinske (eller veterinære) formål i form af farmaceutiske midler omfattende en forbindelse med formlen I eller et 3 5 farmaceutisk (eller veterinært) acceptabelt salt deraf, som det er passende, som den aktive bestanddel sammen med et farmaceutisk (eller veterinært) acceptabelt fortyndingsmiddel DK 168761 B1 12 eller bærer. Opfindelsen angår således et farmaceutisk middel, som er kendetegnet ved, at det omfatter et phenoxyeddikesyre-derivat med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1 sammen med et farmaceutisk acceptabelt for-5 tyndingsmiddel eller en farmaceutisk bærer. Sådanne midler om fattes af opfindelsen og vil typisk blive tilpasset til oral indgift (herunder tabletter, kapsler, piller, pulvere, opløsninger, suspensioner og lignende) eller parenteral indgift (herunder sterile opløsninger, suspensioner og emulsioner). Midler, som er tilpasset til oral indgift, foretrækkes sædvanligvis.

Midlerne kan opnås ved anvendelse af standardhjælpemidler og -fremgangsmåder, som er velkendte inden for området. Sædvanligvis bør vådgranuleringsmetoder og anvendelsen af højere alkoholer under formulering imidlertid blive undgået for at mi-15 nimere muligheden for vekselvirkning med -OCHgZ-gruppen. En enhedsdosisform såsom en tablet eller kapsel vil sædvanligvis indeholde for eksempel 0,1 - 250 ag aktiv bestanddel. Midlerne kan også indeholde andre aktive bestanddele, som er kendte til anvendelse ved behandling af obesitet og beslægtede tilstande, 20 for eksempel appetitundertrykkende midler, vitaminer og hypo-glycæmimidler.

Opfindelsen vil nu blive illustreret af de følgende eksempler, hvori, medmindre andet angives: DK 168761 B1 13 (a) alle operationer blev udført ved stuetemperatur, det vil sige en temperatur i intervallet 18 - 26°C, (b) fordampninger blev udført under reduceret tryk på en rotationsinddamper , 5 (c) kromatografi blev udført på Merck Kieselgel (Art 7734), der fås fra E Merck, Darmstadt, Forbundsrepublikken Tyskland, (d) udbytter kun er til illustration og ikke skal fortolkes som det maksimalt opnåelige ved omhyggelig procesudvikling, og 10 (e) kernemagnetiske resonans (NMR) -spektre blev bestemt ved 200 MHz i de-DMSO som opløsningsmiddel under anvendelse af te-tramethylsilan (TMS) som intern standard og udtrykkes i 6-var-dier (ppm) for protoner i forhold til TMS under anvendelse af konventionelle forkortelser til beskrivele af signaltyper.

15

Eksempel 1

En blanding af N-benzyl-N-(2-p-hydroxyphenoxyethyl)-2-hydroxy- 3-phenoxypropylanin (4,0 g), methylbromacetat (1,56 g), vand- frit kaliuncarbonat (1,7 g) og kaliumiodid (0,05 g) blev om-20 rørt under tilbagesvaling i tør acetone (50 ml) i 24 timer.

Reaktionsblandingen blev afkølet, det faste stof fjernet ved filtrering og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen af methyl-2-p-(2-[N-benzyl-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl) amino]ethoxy)phe-noxyacetat blev opløst i methanol (90 ml) og eddikesyre (30 .75 ml). Den opnåede opløsning blev hydrogeneret i nmrvaerelse af 10¾ v*gt/v*gt palladium-på-carbon (0,4 g) ved cirka 20 bar og 14 600C i 48 timer. Blandingen blev afkølet, det faste stof fjer*. net ved filtrering og opløsningsmidlet afdampet. Den rest" rende olie blev opløst i methanol og behandlet med en opl ning af ether mættet med hydrogenchlorid. Det udfældede f? 5 stof blev krystalliseret to gange fra methanol til opnåel methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl) amino]ethoxy)p7 noxyacetathydrochlorid, 0,22 g, smp 170°C, mikroanalyse: fundet C, 58,2, H, 6,3, N, 3,6, Cl, 8,8¾.

10 krævet for C20H26NC106: C, 58,3, H, 6,3, N, 3,4, Cl, 8,6¾.

NHR: 3,08 (dd, IH, CHCH2NH), 3,26 (dd, IH, CHCH2NH), NHCH2CH2), 3,7 (s, 3H, C02CH3), 4,0 (d, 2H, OCH 15 3H, 0CH2.CH0H-), 4,74 (s, 2H, 0CH2C0), 6,8 - 7, tiske H), 7,31 (m, 2 aromatiske H).

Udgangsmaterialet blev opnået som følger: - (a) En omrørt blanding af 2-p-hydroxyphenoxyethylamin (4,0 g) og benzaldehyd (5,0 g) i methanol (50 ml) blev afkølet med is, 20 og natriumborhydrid (2,0 g) blev tilsat i portioner i løbet af en time. Efter omrøring i yderligere 18 timer blev opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev delt mellem 2 M saltsyre (200 ml) og ethylacetat (100 ml). Det sure lag blev fraskilt, gjort alkalisk med kaliumcarbonat og derpå ekstraheret med ethylace-25 tat. Ekstrakterne blev tørret (MgS04) og inddampet. Den reste rende olie blev opløst i ethylacetat, og tørt hydrogenchlorid blev ført gennem opløsningen, indtil der ikke længere udfældede fast stof. Bundfaldet blev opsamlet og omkrystalliseret DK 168761 B1 15 fra methanol og ethylacetat til opnåelse af N-benzyl-2-p-hy-droxyphenoxyethylaminhydrochlorid*, 2,3 g, smp 182 - 184eC.

(b) N-benzyl-2-p-hydroxyphenoxyethylaminhydrochlorid (3,5 g) 5 blev rystet med 1 M natriumhydroxidopløsning (20 ml) og di-chlormethan (20 ml). Det organiske lag blev fraskilt og vasket med vand (10 ml) og tørret (MgS04) , og opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af N-benzyl-2-p-hydroxyphenoxyethylamin som en olie.

10 (c) En blanding af N-benzyl-2-p-hydroxyphenoxyethylamin (2,5 g) og 1,2-epoxy-3-phenoxypropan (1,54 g) i propan-2-ol (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 72 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning til opnåelse af N-benzyl-N- (2-p-hydroxyphenoxyethyl)-2-hydroxy-3-phenoxypropylamin som en 15 olie, som var i alt væsentlig ren som angivet ved tyndtlags-kromatografi (TLC) [under anvendelse af silicaplader og 5¾ methanol i dichlormethan som elueringsmiddel] og anvendtes uden oprensning.

20 * Udgangs-N-benzyl-2-p-hydroxyphenylethylaminhydrochloridet kan også opnås som følger:

En blanding af p-(2-bromethoxy)phenol (2,2 g), benzylamin (1,07 g) og triethylamin (1,01 g) i ethanol (30 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Opløsningsmidlet blev 25 afdampet, og remanensen blev delt mellem 2 H saltsyre (100 ml) og ethylacetat (50 ml). Det sure lag blev fraskilt, gjort alkalisk med kaliumcarbonat og derpå ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev tørret (MgS04), og opløsningsmidlet blev afdampet. Den resterende olie blev opløst i ethylacetat. 30 Tørt hydrogenchlorid blev derefter ført gennem opløsningen, indtil der ikke længere udfældede yderligere fast stof. Det faste stof blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra en blanding af methanol og ethylacetat til opnåelse af N-benzyl-2-p-hydroxyphenoxyethylaminhydrochlorid, 0·9 g> smp 35 182 - 184°C.

Eksempel 2 DK 168761 B1 16

En blanding af methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino] ethoxyJphenoxyacetat, (0,92 g), (-)-di-p-toluoylvinsyremo- nohydrat (0,991 g) i methanol (15 ml) blev inddampet ved kogning til opnåelse af et slutvolumen på 5 ml. Methylacetat (10 5 ral) blev tilsat, og blandingen blev igen koncentreret til et volumen på 5 ml. Denne behandling blev gentaget endnu en gang. Blandingen blev henstillet ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Det faste stof, som havde dannet sig, blev opsamlet og krystalliseret fra methanol og methylacetat til opnåelse af 10 (-)-methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl) amino]ethoxy)- phenoxyacetat(-)-di-p-toluoyltartrat, (0,337 g), smp 146 - 148°C, 25[α]ρ = -80,3° (c = 0,97, methanol).

(-)-methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy) - phenoxyacetat-(-)-di-p-toluoyltartrat (0,33 g) blev delt mel-15 lem 5 vægt/vol% natriumhydrogencarbonatopløsning (10 ml) og dichlormethan (10 ml). Det organiske lag blev fraskilt og tørret (MgS04), og opløsningsmidlet blev afdampet. Det resterende faste stof (0,148 g), smp 114 - 116eC, 23[a]p = -7,8° (c 2Q = 0,97, dichlormethan) blev opløst i methylacetat. Tør hydro-genchloridgas blev ført gennem opløsningen, indtil der ikke længere udfældede yderligere fast stof. Bundfaldet blev opsamlet og krystalliseret fra methanol og methylacetat til opnåelse af (-)-methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)ami- __ nojethoxy)phenoxyacetathydrochlorid (0,092 g), smp 156 25 157°C, 23[a]D = -12,1° (c = 1,0, methanol).

Eksempel 3

En blanding af N-benzyl-N-(2-p-hydroxyphenoxyethyl)-3-o-fluor-30 phenoxy-2-hydroxypropylamin (5,4 g), methylbromacetat (2,0 g), vandfrit kaliumcarbonat (1,79 g) og kaliumiodid (0,05 g) blev omrørt under tilbagesvaling i tør acetone (80 ml) i 24 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, det faste stof fjernet ved filtrering og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev op-35 løst i dichlormethan (40 ral) og vasket i rækkefølge ned 10 vægt/vol* natriumbicarbonatopløsning (20 ml) og vand (20 ml) og blev derpå tørret (MgS04), og opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning. Den opnåede olie (6,18 g) blev renset ved DK 168761 B1 17 kromatografi på silica ved eluering med 1 vol/vol* methanol i dichlormethan til opnåelse af methyl-2-p-(2-[N-benzyl-(3-o-fluorphenoxy-2-hydroxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyacetat som en farveløs olie. Denne blev opløst i methanol (100 ml) og omrørt 5 med affarvende trækul (1 g) i en time. Trækullet blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev hydrogeneret i nærværelse af benzylchlorid (0,71 g) og 10 vægt/vægt* palladium-på-carbon i to timer ved atmosfærisk tryk. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet blev afdampet fra filtratet. 10 Det resterende faste stof blev krystalliseret to gange fra en blanding af methanol og vandfri ether til opnåelse af methyl-2-p-(2-[(3-o-fluorphenoxy-2-hydroxypropy1) amino]ethoxy)phe-noxyacetathydrochlorid (0,55 g), sap 120 - 122°C, mikroanalyse, fundet: 15 C, 55,7, H, 5,9, N, 3,2, Cl, 8,3¾.

krævet for CgoH25NClif06: C, 55,9, H, 5,9, N, 3,3, Cl, 8.2¾.

NMR: 3,1 (dd, IH, CHCH2NH), 3,27 (m under HOD-top, IH, CH.CH2NH), 20 3,41 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,68 (s, 3H, C02CH3) , 4,05 (d, 2H, 0CH2CH), 4,25 (d+m, 3H, OCH2, CH0H), 4,71, (s, 2H, 0CH2C0) , 5,93 (d, IH, CHOH) , 6,8 - 7,0 (m, 5 aromatiske H), 7,1 - 7,3 (m, 3 aromatiske H), 9,12 (bred s, 2H, NH2+).

2g Udgangsmaterialet blev opnået som følger:

En blanding af N-benzyl-2-p-hydroxyphenoxyethylaminhydrochlo-rid (5,6 g), 1,2-epoxy-3-o-fluorphenoxypropan (3,6 g) og vandfrit kaliumcarbonat (2,7 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i propan-2-ol (100 ml) i 24 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, det faste stof fjernet ved filtrering og opløsningsmidlet afdampet fra filtratet. Den resterende olie blev renset ved kromatografi på silica ved eluering med 1 vol/vol% methanol i dichlormethan til opnåelse af N-benzyl-N-(2-p-hydroxy-phenoxyethyl)-3-o-fluorphenoxy-2-hydroxypropylamin som en far- __ veløs olie, 35 NMR: 2,27 - 3,15 (m, 4H, CH2NCH2), 3,8 (dd, 2H, NCH2Ph), 3,9 - 4,2 (m, 5H, 0CH2.CH0H, o-F-Ph.0CH2), 6,7 (s, 4 aromatiske H), 6,8 - 7,1 (m, 4 aromatiske H), 7,3 (m, 5H, CH2£h).

DK 168761 Bl 18

Eksempel 4

En blanding af methyl-p-(2-oxopropoxy)phenoxyacetat (15,3 g) og 2-hydroxy-3-phenoxypropylamin (10,75 g) i tør toluen (250 5 ml) blev omrørt under tilbagesvaling i 18 timer i et apparat til azeotrop destillation af vand. Opløsningsmidlet blev af-dampet, og den resterende olie (formel VIII med Ri = H, R8 = CH3, OCH2Z = P-OCH2CO2CH3) blev opløst i methanol (150 ml). Denne opløsning blev sat til en i forvejen reduceret suspen-sion af Adam's katalysator (0,25 g) i methanol (100 ml), og den efterfølgende blanding blev hydrogeneret ved atmosfærisk tryk i 6 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet bleV koncentreret i vacuum. Den resterende olie blev renset ved kromatografi på silica under anvendelse af 1 vol/ 15 vol* methanol i dichlormethan som elueringsmiddel. Det opnåede faste stof blev omkrystalliseret gentagne gange fra methylace-tat til opnåelse af methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypro-pyl)amino]propoxy)-phenoxyacetat (U) (2,88 g), smp 115 116 e C.

20 Mikroanalyse:

Fundet; C, 64,9, H, 7,1, N, 3,6,

Krævet for C21H27NO6: C, 64,8, H, 6,9, N, 3,6*, 0_ NMR (400 MHz): 1.17 (2d, 3H, CHCH3) , 2,82 (m, IH, NHCH2) , 2,95 (m, IH, NHCH2), 3,11 (dd, IH, CHCH3) , 3,8 (s, 3H, COOCH3) , 3,80 (m, IH, OCH2CH3), 3,88 (m, IH, 0CH2CH3), 4,0 (m, 3H, 0CH2CH0H) , 4,58 (m, 2H, OCH2.CO), 6,8 - 7,0 (m, 7 aromatiske H), 7,28 (m, 2 aromatiske H) [Bemærk: tilstedeværelsen af 2 dubletter ved

O O

1.17 angiver tilstedeværelsen af begge de mulige diastereoiso-mere former (A,B) af U som en omtrentlig 50:50-blanding, baseret på måling af de to dubletter ved dubletsignaler ved 3,11 δ; hver diastereoisomer form er racemisk og omfatter et par af 0_ modsatte optiske enantiomerer].

OO

Blandingen af diastereoisomere former af forbindelse U blev adskilt som følger: DK 168761 B1 19 (i) Den ovennævnte 50:50-blanding af U (2,8 g) blev opløst i methanol (20 ml), og en opløsning af vandfri oxalsyre (0,65 g) i methanol (20 ml) blev derpå tilsat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning, og remanensen blev krystalliseret fra 5 methanol til opnåelse af en diastereoisomer form af forbindelsen U som dets oxalatsalt med smp 191 - 192°C. Dette salt blev delt mellem 10 N natriumhydroxid (0,5 ml), saltopløsning (20 ml) og dichlormethan (40 ml). Det organiske lag blev tørret (MgS04), og opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning. Re-10 manensen blev krystalliseret fra methylacetat til opnåelse af diastereoisomer form A af forbindelsen U som den faste frie base (0,53 g), smp 103,5 - 105,5°C, analytisk ren ved mikroa-nalyse og med > 95% isomer renhed (baseret på tilstedeværelsen af kun en dublet af dubletter i 400 MHz NMR-spektret ved 3,11 15 δ) .

(ii) Moderluden fra methanolomkrystallisationstrinnet af oxa-latsaltet af U i (i) blev inddampet. Det resterende faste stof blev derefter fraktionsvis krystalliseret fra methylacetat til 2Q opnåelse af et andet oxalatsalt med smp 125 - 127eC. Dette salt blev omdannet til den frie baseform som beskrevet i (i).

Det opnåede resterende faste stof blev krystalliseret to gange fra en blanding af methanol og methylacetat til opnåelse af den frie baseform af forbindelse U som en blanding af de to 0_ diastereoisomerer A og B (0,15 g), smp 116 - 117°C, mikroana-do lytisk ren og indeholdende cirka 25% diastereoisomer A og 75% diastereoisomer B (baseret på 400 MHz NMR-måling af de to dubletter af dubletter ved 3,11 δ).

Eksempel 5 30

Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde som den i eksempel 1 beskrevne, men med udgangspunkt i N-benzyl-N-(2-m-hy-droxyphenoxyethyl)-2-hydroxy-3-phenoxypropylamin (1,6 g), me-thylbromacetat (0,58 g), vandfrit kaliumcarbonat (0,6 g) og 35 kaliumiodid (0,05 g) i acetone (80 ml) og med mellemliggende isolering af methyl-2-m-(2-[N-benzyl-(2-hydroxy-3-phenoxypro-pyl)amino]ethoxy)phenoxyacetat (1,1 g), opnåedes methyl-2-m-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl) amino]ethoxy)phenoxyacetathy- DK 168761 B1 20 drochlorid (0,35 g), smp 164 - 167°C, microanalyse, fundet: C, 58,0, K, 6,5, N, 3,3, Cl 8,7¾. krævet for C20H26NC106: 5 C, 58,3, H, 6,4, N, 3,4, Cl 8,6¾.

NHR: 3,1 (dd, IH, CHCH2NH), 3,25 (dd, IH, CHCH2NH), 3,4 (t, 2H, NHCH2CH2), 3,7 (s, 3H, C02CH3), 3,9 - 4,1 («, 2H, OCH2CH), 4,2 - 4,4 (m, 3H, 0CH2.CH0H-), 4,78 (s, 2H, OCH2CO), 5,98 (d, IH, 10 CHOH) , 6,5 - 6,7 (a, 3 aromatiske H), 6,9 - 7,0 (m, 3 aromatiske H), 7,1 - 7,4 (m, 3 aromatiske H), 9,1 (s, 2H, NH2+).

Udgangsmaterialet blev opnået som følger: (a) En blanding af resorcinol (88 g), 1,2-dibromethan (180 g) 15 og kaliumhydroxid (44,8 g) blev omrørt under tilbagesvaling i methanol (600 ml) i 24 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet. Det resterende faste stof blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til opnåelse af 3-(2-bromethoxy)phenol som en olie, der var i al væsentligt ren som angivet ved 20 tyndtlagskromatografi (TLC) [under anvendelse af silicaplader og 10 vol/vo^ methanol i dichlormethan som elueringsmiddel] og anvendtes uden oprensning.

(b) En blanding af 3-(2-bromethoxy)phenol (40 g) og benzylamin 25 (39,2 g) blev omrørt under tilbagesvaling i ethanol (800 ml) i 18 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og opløsningsmidlet afdampet. Den resterende olie blev opløst i ethylacetat (200 ml). Opløsningen blev vasket med 2 M saltsyre (100 ml). Det vandige lag blev gjort basisk med fast kaliumcarbonat og blev 30 ekstraheret med ether (2 x 100 ml). Ekstrakterne blev vasket i rækkefølge med vand (50 ml) og saltopløsning (50 ml) og blev derpå tørret (MgS04). Den tørre etheropløsning blev behandlet med en opløsning af ether mættet med hydrogenchlorid. Det udfældede faste stof blev krystalliseret to gange fra en blan-35 ding af methanol/ethylacetat til opnåelse af N-benzyl-2-(m-hydroxyphenoxy)ethylaminhydrochlorid (19,2 g), smp 148 149eC, NHR: DK 168761 B1 21 3,2 (t, 2H, CH2NH), 4,22 (s + t, 4H, CH20, NCH2Ph), 6,4 (m, 3 aromatiske H), 7,1 (t, 1 aromatisk H), 7,3 - 7,8 (m, 5 aromatiske H).

_ (c) En blanding af N-benzyl-2-(m-hydroxyphenoxy)ethylaminhy-

O

drochlorid (2,79 g), 1,2-epoxy-3-phenoxypropan (1,5 g) og vandfrit kaliumcarbonat (2,0 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i propan-2-ol i 18 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af N-benzyl-N-(2-m-hydroxyphenoxyethyl)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl-amin som en olie, som var i alt væsentlig ren som angivet ved TLC [under anvendelse af silicaplader og 5% methanol i di-chlormethan som elueringsmiddel] og anvendtes uden oprensning.

Eksempel 6 15

En suspension af methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-amino]ethoxy)phenoxyacetathydrochlorid (0,015 g) i 2 H saltsyre (1 ml) blev opvarmet til 95 - 100°C i 30 minutter. Den opnåede klare opløsning fik lov til at afkøle til omgivelser-20 nes temperatur og gav 2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)ami-no]ethoxy)phenoxyeddikesyrehydrochlorid (0,011 g), smp 180 -182 °C.

Eksempel 7 25

En blanding af methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)ami-no]ethoxy)phenoxyacetathydrochlorid (0,507 g) og natriumhydroxid (100 mg) i methanol (5 ml) og vand (15 ml) blev opvarmet til 95 - 100eC i 18 timer. Methanolen blev fjernet ved destillation, og pH-værdien af det resterende lag blev justeret 30 til 6 med 2 M saltsyre. Der afsattes en olie, som langsomt størknede. Det faste stof blev krystalliseret fra vand til opnåelse af 2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phe-noxyeddikesyre, smp 186 - 188°C, mikroanalyse, fundet: 35 C, 62,2, H, 6,2, N, 3,5, H20, 0,9¾. krævet for C19H23NO6.1/4 H20: C, 62,4, H, 6,5, N, 3,8, H20, 1,2*.

DK 168761 B1 22

Eksempel 8

En opløsning af methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)ami-no]ethoxy)phenoxyacetathydrochlorid (0,3 g) i methanol (30 ml) ^ blev mættet med ammoniak og holdt ved omgivelsernes temperatur i 24 timer. Det faste stof, som afsattes, blev opsamlet og krystalliseret fra methanol til opnåelse af 2-p-(2-[(2-hy-droxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyacetamid (0,08 g), smp 142 - 144°C, mikroanalyse, fundet: C, 63,1, H, 6,8, N, 7,5%, krævet for C19H24N2O5: C, 63,3, H, 6,7, N, 7,8%.

Det methanoliske filtrat fra den ovenstående fremgangsmåde „_ blev koncentreret til det halve af dets volumen ved afdestil-10 lering af opløsningsmiddel. Ved afkøling gav den resterende lud yderligere fast stof, der blev omkrystalliseret fra metha-nol til opnåelse af 2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]~ ethoxy)phenoxyacetamidhydrochlorid (0,12 g), smp 222 20 223°C· mikroanalyse, fundet: C, 57,4, H, 6,3, N, 6,9, Cl, 8,7%, krævet for C19H25N2CIO5: C, 57,5, H, 6,3, N, 7,1, Cl, 8,9%.

25

Eksempel 9

En opløsning af 2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]-ethoxy)phenoxyacetamid (0,5 g) i 2 M saltsyre (10 ml) blev opvarmet til 95 - 100°C i 4 timer. Den varme opløsning blev fil-30 treret og fik lov til at afkøle til opnåelse af 2-p-(2-[(2-hy-droxy-3-phenoxypropyl) amino]ethoxy)phenoxyeddikesyrehydrochlo-rid (0,26 g), smp 179 - 181°C, mikroanalyse, fundet: C, 57,3, H, 6,2, N, 3,5, Cl, 8,9%, 35 krævet for Cjgl^NClOg: C, 57,3, H, 6,0, N, 3,5, Cl, 8,9%.

Eksempel 10 DK 168761 B1 23

Natriumborhydrid (1,0 g) blev tilsat i små portioner i løbet af 30 minutter til en opløsning af methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy- 3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyacetathydrochlorid (0,6 g) i methanol (30 ml). Efter at tilsætningen var afsluttet, blev 5 blandingen opvarmet under tilbagesvaling i to timer. Opløsningen blev afkølet og opløsningsmidlet afdampet. Den remanens, der blev opnået, blev delt mellem vand (30 ml) og di-chlormethan (30 ml). Det organiske lag blev fraskilt, tørret (MgS04) og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev krystal-10 liseret fra ethylacetat til opnåelse af 2-[2-p-(2-[(2-hydroxy- 3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxy]ethanol (0,26 g), smp 99 - 101°C, mikroanalyse, fundet: C, 65,5, H, 7,3, N, 4,0«, 15 krævet for C19H25NO5: C, 65,7, H, 7,2, N, 4,0%.

Eksempel 11

Methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl) amino]ethoxy)phe- 20 noxyacetathydrochlorid (1,9 g) blev delt mellem 5 vægt/vol% natriumhydrogencarbonatopløsning (50 ml) og dichlormethan (50 ml). Det organiske lag blev tørret (MgSO,}) og opløsningsmidlet afdampet. Det resterende faste stof blev krystalliseret fra methanol til opnåelse af methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxy- 2 5 propyl)amino]ethoxy)phenoxyacetat (1,67 g), smp 116 - 117,5°C, mikroanalyse, fundet: C, 64,0, H, 6,7, N, 3,7%, krævet for C20H25NO6: C, 64,0, H, 6,7, N, 3,7%.

30

Eksempel 12

En blanding af N-benzyl-N-(2-p-hydroxyphenoxyethyl)-2-hydroxy- 3-phenoxypropylamin (3,22 g), t-butylbromacetat (1,6 g), vand-35 frit kaliumcarbonat (1,13 g) og kaliumiodid (0,02 g) blev omrørt under tilbagesvaling i tør acetone (150 ml) i 72 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet. Det resterende faste stof blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Re- DK 168761 B1 24 manensen af t-butyl-2-p-(2-[N-benzyl-(2-hydroxy-3-phenoxypro-pyl) amino]ethoxy)phenoxyacetat blev opløst i t-butylalkohol (70 ml) og eddikesyre (30 ml). Den opnåede opløsning blev hydrogeneret i nærværelse af 10 vægt/vægt* palladium-på-carbon 5 (0,4 g) ved cirka 20 bar og 60°C i 48 timer. Blandingen blev afkølet, og katalysatoren blev fraskilt ved filtrering. Filtratet blev inddampet til opnåelse af en . olie (2,8 g), der blev renset ved kromatografi på silica ved eluering med 10 vol/vol% t-butylalkohol i dichlormethan til opnåelse af t-10 butyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl) amino]ethoxyJphenoxy- acetat (0,25 g), smp 74 - 76°C [efter omkrystallisation fra ether/petroleumsether (kp 60 - 80eC)], mikroanalyse, fundet: C, 66,2, H, 7,7, N, 3,3¾.

15 krævet for C23H3jN0g: C, 66,2, H, 7,4, N, 3.4¾.

NMR (CDC13 ) : 1,50 (S, 9H, But), 2,30 (s, 2H, OH, NH), 2,80 - 3,10 (m, 4H, CH2NCH2) , 4,02 (m, 5H, 0CH2CH(0H), 0CH2CH2), 4,48 (s, 2H, 20 0CH2C0), 6,90 (m, 7 aromatiske H), 7,25 (m, 2 aromatiske H).

Eksempel 13

En blanding af methyl-2-p-(2-aminoethoxy)phenoxyacetathydro- chlorid (0,164 g), triethylamin (0,063 g) og 1,2-epoxy-3-phe-25 noxypropan (0,094 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i methanol (10 ml) i 24 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev delt mellem 5 vægt/ vo^ natriumhydrogencarbonatopløsning (10 ml) og dichlormethan (20 ml). Det organiske lag blev fraskilt og tørret (MgS04) og 30 opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på silica ved eluering med 5 vol/vo^ methanol i dichlormethan til opnåelse af methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phe-noxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyacetat som en olie. Denne blev opløst i methylacetat, og tørt hydrogenchlorid blev ført gen-35 nem opløsningen, indtil der ikke længere udskiltes yderligere fast stof. Det faste stof blev opsamlet og vasket med methylacetat til opnåelse af methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypro- DK 168761 B1 25

Pyl)amino]ethoxy)phenoxyacetathydrochlorid (0,015 g), 1 al væ-sentligt identisk ned det i eksempel 1 opnåede.

Det nødvendige udgangsmateriale blev opnået som følger: 5 (i) Natriumhydrid (0,34 g af en 60 vægt/vægt% suspension i mineralolie) blev sat til N-benzyl-2-p-hydroxyphenoxyethylamin (1,2 g), opløst i tørt dimethylformamid (DMF) (50 ml). Den resulterende suspension blev omrørt i cirka 15 minutter, indtil der opnåedes en klar opløsning. Methylbronacetat (0,76 g) blev 10 tilsat, og blandingen blev omrørt i 4 timer. Den blev derpå hældt i vand (150 ml) og ekstraheret med dichlormethan (2 x 100 ml). Ekstrakterne blev vasket i rækkefølge med vand (2 x 50 ml) og saltopløsning (50 ml) og blev derpå tørret (MgS04), og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev opløst i 15 ether, og tørt hydrogenchlorid blev ført gennem opløsningen, indtil der ikke længere udfældede yderligere fast stof. Bundfaldet blev opsamlet og omkrystalliseret fra methanol og ether til opnåelse af methyl-2-p-(2-[benzylamino]ethoxy)phenoxyace-tathydrochlorid (0,42 g), smp 178°C.

20 (ii) En opløsning af methyl-2-p-(2-[benzylamino]ethoxy)phe-noxyacetathydrochlorid (1,7 g) i methanol (30 ml) og eddikesyre (10 ml) blev hydrogeneret i nærværelse af 10 vægt/vægt* palladiura-på-carbon (0,1 g) ved cirka 20 bar og 60°C i 48 ti- 25 mer. Blandingen blev afkølet. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Den resterende olie blev opløst i methanol og behandlet med en opløsning af ether mættet med hydrogenchlorid. Det udfældede faste stof blev krystalliseret fra methanol og methylacetat til opnåelse af me-30 thyl-2-p-(2-aminoethoxy)phenoxyacetathydrochlorid (0,24 g), smp 175 e C.

Eksempel 14

Natriumhydrid (30 mg af en 60 vægt/vægt* dispersion i mineral- 35 olie) blev sat til en opløsning af p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxy-propyl)amino]ethoxy)phenol (240 mg) i DMF (10 ml) ved 0 - 10eC under en argonatmosfære. Den resulterende suspension blev om- DK 168761 B1 26 rørt i cirka 15 minutter, indtil der opnåedes en klar opløsning. Methylbromacetat (0,8 ml) blev derpå tilsat, og blandingen blev omrørt i 18 timer under en argonatmosfære. Den blev derefter hældt i vand (50 ml) og ekstraheret med dichlor-5 methan (3 x 20 ml). Ekstrakterne blev vasket i rækkefølge med vand (2 x 20 ml) og saltopløsning (20 ml) og blev derpå tørret (HgS04), og opløsningsmidlet blev afdampet.

Remanensen blev opløst i methylacetat, og tørt hydrogenchlorid blev ført gennem opløsningen, indtil der ikke længere afsattes yderligere fast stof. Det faste stof blev opsamlet og vasket med methylacetat til opnåelse af methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyacetathydrochlorid (0,12 g), i al væsentligt identisk med det i eksempel 1 isolerede.

15 [Bemærk: den ovenstående fremgangsmåde kan alternativt udføres under anvendelse af kaliumcarbonat i acetone indeholdende en katalytisk mængde kaliumiodid, i stedet for natriumhydrid i DNF, for eksempel under anvendelse af de i eksempel 1 beskrevne reaktionsbetingelser og oparbejdningsprocedurer.] 20

Udgangsphenolderivatet blev opnået som følger:

En blanding af p-(2-aminoethoxy)phenolhydrochlorid (1,89 g), triethylamin (1,01 g) og 1,2-epoxy-3-phenoxypropan (1,5 g) Λ_ blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 tiner. Reaktionsblan-dingen blev afkølet, og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev delt mellem dichlormethan (100 ml) og 10 vægt/vol% kaliumcarbonatopløsning. Det organiske lag blev fraskilt og tørret (MgS04), og opløsningsmidlet blev afdampet. Den resterende olie blev opløst i ethylacetat, og tørt hydrogenchlorid

o U

blev ført gennem opløsningen, indtil der ikke længere udfældede yderligere fast stof. Bundfaldet blev opsamlet og omkrystalliseret fra methanol og ethylacetat til opnåelse af p-(2-[2-hydroxy-3-phenoxypropylamino]ethoxy)phenolhydrochlorid 35 (0,53 g), smp 171°C, mikroanalyse, fundet: C, 60,3, H, 6,7, N, 4,0, Cl, 10,6%, krævet for C17H22NCIO4: DK 168761 B1 27 C, 60,1, H, 6,5, N, 4,1, Cl, 10,5%, NMR: 3,09 (dd, IH, CH0H.CH2NH), 3,28 (dd, IH, CH0H.CH2NH), 3,47 (t, 2H, NHCH2CH2), 4,15 (m, 2H, NHCH2CH2), 4,25 (m, IH, CHOH), 5 5,01 (br S, IH, CHOH), 6,67 + 6,79 (2d, 4 aromatiske H), 6,92 (m, 3 aromatiske H), 7,26 (t, 2 aromatiske H), 9,1 (br s, NH2+ + phenolisk OH).

[Bemærk: p—(2—[(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino]ethoxy)phenol viser, udover at være et værdifuldt mellemprodukt, også signifikante termogene egenskaber i sig selv (subkutan ED50 i forsøg (b): 0,51 mg/kg, SI i forsøg (c) > 100)]·.

Eksempel 15

Som angivet tidligere kan hensigtsmæssige farmaceutiske midler af forbindelser med formlen I som defineret ovenfor opnås ved standardformuleringsteknikker. Når Z er en alkoxycarbonyl (så-20 som methoxycarbonyl), undgås imidlertid sædvanligvis fortrinsvis vådgranuleringsteknikker eller fremgangsmåder, som involverer anvendelsen af alkanoler, som ikke svarer til forbindelsens alkoxygruppe.

25 En typisk tabletformulering, som er egnet til oral indgift til varmblodede dyr, omfatter som aktiv bestanddel en mikroniseret form af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som defineret tidligere, og kan fremstilles ved direkte komprimering sammen med mikroniseret lac-30 tose indeholdende et standarddesintegreringsmiddel og/eller -smøremiddel. Når der kræves tabletter indeholdende små mængder aktiv bestanddel (for eksempel 0,5 - 10 mg), kan den aktive bestanddel mikroniseres sammen med lactose i forholdet 1:10 vægtdele, og dette materiale fortyndes derpå med yderli-35 gere lactose eller mikrokrystallinsk cellulose indeholdende 0,5 vægt* af et smøremiddel (såsom magnesiumstearat) og 5 vægt* af et desintegreringsmiddel (såsom tværbundet natrium-carboxymethylcellulose eller natriumstivelsesglycolat).

DK 168761 B1 28

Eksempel 16

En blanding af (-) -N- (2-methoxyethyl) -2-p- (2- [ (2-hydroxy-3-phenoxypropyl) amino] ethoxy)phenoxyacetamid (22 g) i 2M natriumhydroxidopløsning blev opvarmet ved 95-100°C i 48 timer. Blan-5 dingen blev afkølet og filtreret/ og det faste stof blev vasket med vand. Dette faste stof blev opløst i en kogende 2M saltsyreopløsning (400 ml) og fik lov at afkøle til dannelse af (-)-2-p-(2- [ (2-hydroxy-3-phenoxypropyl) amino] ethoxy)phenoxyeddikesyre-hydrochlorid (15,1 g) med et smeltepunkt på 183-184°C; mikro-10 analyse, fundet: C, 57,8? H, 6,1? N, 3,5? Cl, 9,0%? krævet for C19H24NC106? C, 57,4? H, 6,1? N, 3,5? Cl, 8,9; [<x]D = - 12,4° (c s 1,01, methanol).

Eksempel 17

En suspension af (-) -N- (2-methoxyethyl) -2-p- (2- [ (2-hydroxy-3-15 phenoxypropyl) amino] ethoxy)phenoxyacetamid (100 g) i 4M saltsyre (1500 ml) blev opvarmet ved 95-100°C i 2 timer. Den varme opløsning blev filtreret og fik lov at afkøle til dannelse af (-)-2-p- (2- t (2 -hydroxy-3-phenoxypropyl) amino] ethoxy)phenoxy eddikesyr e-hydrochlorid (35,0 g) med et smeltepunkt på 183-184°C? mikro-20 analyse, fundet: C, 57,0? H, 6,3? N, 3,3? Cl, 8,7%; krævet for ^19¾ 4^® 6' 57,4? H, 6,1? N, 3,5? Cl, 8,9? [o?]q — -12,6 (c = 1,0, methanol) .

βΐ 29 KEMI Bl /7~i. py'3·

\__yochxch ch1nh.c CHa q // yQCHxZ

T

R1 z

/— f OH 'R

<^^OCHaC>lcMaNH. c 01^0 —tTV014

Ks \=/ £ fi2 /—,,οΗ _.R1 * jr f-!22, /r~&-w A1 h-n-c, ch,o-f ^ u . v /τ·ν-0£%ζ 43 1 W/ H^.cc^o-^y- r 71

/T~i ?H Q c2 ^J^-O^CHCH^^.C CHl0-^VVOCHlZ

tot A1 ^ * /-^00«ϊ

(_)—CCH^CM CHX N=r C CHzO

yn R1 /r-^ OH β® \~y OCHiCH CHjNHj %

Cf

X

Claims (12)

1. Phenoxyeddikesyrederivat kendetegnet ved formlen I ' /rv0CHi7, 5 hvor R1 er hydrogen eller fluor, R2 og R3 uafhængigt er valgt blandt hydrogen og (1-3 C) -alkyl, og Z er hydroxymethyl eller en gruppe med formlen -CO.R^, hvor R^ er hydroxy, (1-6 C) -alkoxy eller amino, eller et farmaceutisk acceptabelt base- eller syreadditionssalt deraf; omfattende enhver (-)-enantiomer, (+) -enantiomer, ethvert racemat og/eller enhver diastereoisomer deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 5 og R^ uafhængigt er valgt blandt hydrogen, methyl, ethyl og propyl, og R^ er hydroxy, amino, methoxy, ethoxy, butoxy eller t-butoxy.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at gruppen -OC^Z er anbragt i meta- eller parastilling i 10 forhold til oxyethylaminosidekæden.

4. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-3, kende-tegnet ved, at R* og R° uafhængigt er hydrogen eller methyl.

5. Forbindelse ifølge ethvert af de foregående krav, k e n- 15 detegnet ved, at R·1· er hydrogen, og Z er en gruppe med formlen -CO.R^, og at -0CH2Z er anbragt i parastilling i forhold til oxyethylaminosidekæden. DK 168761 B1 31

6. Forbindelse med formlen I ifølge krav 1, kendeteg- Λ 0 3 net ved, at R er hydrogen, R er hydrogen eller methyl, R c c er hydrogen, Z er en gruppe med formlen -CO.R , hvori R er hydroxy, (1-4 C) -alkoxy eller amino, og grupperne -OCH2Z og -5 OCH2CR2R3NH- er tilknyttet i paraforhold, sammen med farmaceutisk acceptable salte deraf.

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt 2 -p- (2 - [ (2 - hydroxy-3 -phenoxyp ropy 1) amino] ethoxy) phenoxyeddikesyre, dens methylester og de farmaceutisk ac- 10 ceptable salte af nævnte syre eller ester.

8. Forbindelse med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2-p-(2-[ (2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino] -ethoxy) phenoxyeddikesyrehydrochlorid.

9. Forbindelse med formlen I ifølge krav 1, kendeteg-15 net ved, at den er 2-p- (2- [ (2-hydroxy-3 - phenoxyp ropy 1) amino] - ethoxy) phenoxyeddikesyre.

10. Forbindelse med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den foreligger i form af (-)-enantiomeren.

11. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det om-20 fatter et phenoxyeddikesyrederivat med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1, sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller en farmaceutisk acceptabel bærer.

12. Fremgangsmåde til fremstilling af et phenoxyeddikesyrederi-25 vat med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-10, kendetegnet ved, at man (a) omsætter et phenolderivat med formlen II DK 168761 Bl 32 · C· <^0 ^ med et alkyleringsmiddel med formlen x.ch2z hvori X er en hensigtsmæssig leavinggruppe, (b) omsætter et aminderivat med formlen VI 'f · /n^0CHiZ HjN- c. 04,.0—V j VI 5 med et epoxid med formlen IV r-/ --=- (C) afbeskytter et beskyttet derivat med formlen VII OH Q β2 /^^004,-2 // \y_0CH1O4OliN.C. CH,0—i' R3 TU DK 168761 B1 33 hvori Q er en hensigtsmæssig beskyttelsesgruppe, (d) for en forbindelse med formlen I, hvori Z er carboxy, dekom-ponerer en ester eller et amid med formlen I, hvori Z er erstattet af et radikal med formlen -CO.R8, hvor R8 er amino, (1-6 C) - 5 alkoxy, phenoxy eller benzyloxy, (e) for en forbindelse med formlen I, hvori Z er carbamoyl, omsætter en ester med formlen I, hvori Z er erstattet af et radikal med formlen -COR7, hvori R7 er (1-6 C)-alkoxy, phenoxy eller benzyloxy, med ammoniak, 10 (f) for en forbindelse med formlen I, hvori Z er hydroxymethyl, reducerer den tilsvarende syre med formlen I, hvori Z er carboxy eller en ester med formlen I, hvori Z er erstattet af et radikal med formlen -CO.R7 som defineret i (e) ovenfor, eller 2 3 (g) for en forbindelse med formlen I, hvori en af R og R er 15 hydrogen eller (1-3 C) -alkyl og af den anden af R2 og R3 er hydrogen, reducerer en amin med formlen VIII /_/ OH Ϋ /TX*** /y-OCJ^CH CHX N= i hvori R8 er hydrogen eller (1-3 C)-alkyl, hvorefter en syre med formlen I, hvori Z er carboxy, kan omdannes til det tilsvarende amid (R4 er amino) eller ester (R4 er 20 (1-6 C)-alkoxy) ved en konventionel amidificerings- eller for es trings fremgangsmåde, og en alkohol med formlen I, hvori Z er hydroxymethyl, kan oxideres ved en konventionel fremgangsmåde til den tilsvarende syre (Z er carboxy), hvorefter, når der kræves et farmaceutisk acceptabelt salt, 25 forbindelsen med formlen I i fri baseform eller, når Z er carboxy i zwitterionisk form, omsættes med den behørige syre eller base under anvendelse af en konventionel fremgangsmåde, og når der kræves en enantiomer, det tilsvarende racemat med formlen I DK 168761 B1 34 spaltes under anvendelse af en konventionel fremgangsmåde, eller en af de ovenfor definerede fremgangsmåder udføres under anvendelse af et optisk aktivt udgangsmateriale. 5