DK166207B - Pyridinethanolaminderivater samt deres fremstilling og anvendelse - Google Patents
Pyridinethanolaminderivater samt deres fremstilling og anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK166207B DK166207B DK329587A DK329587A DK166207B DK 166207 B DK166207 B DK 166207B DK 329587 A DK329587 A DK 329587A DK 329587 A DK329587 A DK 329587A DK 166207 B DK166207 B DK 166207B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chloro
- amino
- ethoxyethoxy
- group
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 166207 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyridinethanolamin-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
Pyridinethanolaminderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse er 5 forbindelser med den almene formel I
OH X /==\ hvor n betegner 1 eller 2, X betegner H, lavere alkyl, lavere alkoxy-lavere alkyl eller en 10 gruppe Xa med formlen OH a Z CH2 Z betegner en gruppe med formlen
Te (Z1) (22) (23) R betegner en gruppe COR4, C(R^)=CHC0R4 eller OR", R" betegner H, C^.^-alkyl, (C^^.g-OH, (CH2)i_g-0(CH2)i„g-R^ eller (CH2)1.6-COR4, 15 R^ og R^ betegner H, Cl eller Br, R^ og R-* betegner H eller CH3, R4 betegner hydroxy, C^-alkoxy eller NH2, R^ betegner H, phenyl, OH eller COR4,
Rc og Re betegner H eller Cl, 20 Rd betegner H eller NH2, og betegner H, CH3CONH, NH2COCH2 eller phenyl-CH2CH20CH2CH20,
DK 166207 B
2 samt fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Udtrykket "lavere" betegner med hensyn til alkyl og alkoxy, lige-kædede eller forgrenede grupper med 1-6, fortrinsvis 1-4, carbonato-mer, fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl; meth-5 oxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy og isobutoxy.
Forbindelserne med formlen I danner med syrer salte, som ligeledes er genstand for opfindelsen. Eksempler på sådanne salte er salte med fysiologisk acceptable mineralsyrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre; eller med organiske syrer såsom oxalsyre, 10 methansulfonsyre, eddikesyre, propionsyre, citronsyre, maleinsyre, ravsyre, æblesyre, fumarsyre, phenyleddikesyre og salicylsyre.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder mindst ét asymmetrisk carbonatom og kan således foreligge som optisk aktive enantiomerer, som diastereomerer eller som racemater.
15 Der foretrækkes forbindelser med formlen I, hvor en i gruppen R
tilstedeværende gruppe betegner Calkoxy eller NH2, samt sådanne forbindelser, hvor n betegner tallet 1, og R^ betegner chlor i 6-stillingen i en 2-pyridylgruppe. Der foretrækkes endvidere sådanne forbindelser, hvor X betegner hydrogen eller en gruppe Xa; Z betegner 20 6-chlor-2-pyridyl, og R er 2-ethoxyethoxy, 2-phenethoxyethoxy eller methoxycarbonylmethoxy. Der foretrækkes ligeledes sådanne forbindelser, hvor X betegner en gruppe Xa; Z er phenoxymethyl, som i para-stilling er substitueret med carbamoylmethyl, acetamid eller 2-phenethoxyethoxy, og R betegner 2-ethoxyethoxy.
25 Af de ovennævnte forbindelser er sådanne forbindelser særligt fore-
O
trukne, hvor R betegner hydrogen eller methyl med R-konfiguration. Eksempler på sådanne forbindelser er: α,α'-[[ [ (R) -p- (2-Ethoxyethoxy) -α-methylphenethyl] imino]dimethylen] -bis [ (RS) -6-chlor-2-pyridinmethanol], 30 (RS) -6-Chlor-a- [ [ [ (R) -p- (2-ethoxyethoxy) -a-methylphenethyl] amino] - methyl]-2-pyridinmethanol,
DK 166207 B
3 a,a' -[[[p-(2-Ethoxyethoxy)phenethyl]imino]dimethylen]bis[(RS) -6-chlor-2-pyridinmethanol], 2- [p- [ (RS) -3- [ [ (RS) -2- (6-Chlor-2-pyridyl) -2-hydroxyethyl] [p- (2-eth-oxyethoxy) phene thyl ] amino ] - 2-hydroxypropoxy ] phenyl ] ace tamid, 5 4' - [ (RS)-3-[[(RS)-2-(6-Chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl][(R) -p- (2- ethoxyethoxy) -α-methylphenethyl] amino] -2-hydroxypropoxy]acetanilid og 6-Chlor-a- [ [ [ (R) -p- (2-ethoxyethoxy) -α-methylphenethyl] [ (RS) -2-hy-droxy-3- [p- [2- (phenethoxy)ethoxy]phenoxy]propyl]amino]methyl] -2-pyridinmethanol.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at
a) en amin med den almene formel II
(X1,X2)NC(H,R3)(CH2)n—II
hvor den ene af X^ og X2 betegner hydrogen, og den anden har en anden af betydningerne for X eller er en gruppe med formlen
- OH
hvor R2, R3 , η, X og R har de ovenfor anførte betydninger, alkyleres med et middel, der introducerer gruppen X3 eller en X-grup-pe, der er forskellig fra hydrogen, og b) en i en gruppe R i reaktionsproduktet indeholdt omsættelig sub-20 stituent om ønsket omdannes funktionelt, og en dannet forbindelse formlen I om ønsket omdannes til et syreadditionssalt.
DK 166207 B
4
Eksempler på alkyleringsmidler, der kan anvendes ved fremgangsmådetrin a), er forbindelser med formlerne QT, ZeCH0HCH2T, Z°C0CH2T eller
Z°-CH - CHo III
5 \/ hvor Q betegner én af grupperne X eller X^, Z° betegner en gruppe Z eller * °s 10 T betegner halogen, fortrinsvis brom eller chlor, eller en sulfonat-gruppe såsom methansulfonat.
Alkyleringen a) kan foretages på i og for sig kendt måde, fx som beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 101069A1 og nr. 140243A1, hensigtsmæssigt under opvarmning i et egnet opløsningsmiddel. På 15 denne måde omsættes en amin II med et epoxid III, fortrinsvis under inert atmosfære såsom argon, i et inert organisk opløsningsmiddel, fx dimethylsulfoxid (DMSO), acetonitril eller i en ether såsom tetra-hydrofuran (THF) eller dioxan, eller i en alkohol såsom ethanol, ved en temperatur I området fra 60eC til reaktionsblandingens kogepunkt.
20 Hvis der i stedet for epoxidet anvendes et halogenid Z°CH0HCH2T eller Z°C0CH2T, kan der arbejdes i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et halogeneret carbonhydrid, fx chloroform, ved en temperatur op til 200°C. Ved anvendelse af et lavere alkyIhalogenid QT kan der arbejdes i et opløsningsmiddel såsom acetonitril i nærværelse af en base såsom 25 natriumcarbonat ved en temperatur op til 60°C. Ved anvendelse af et halogenid med formlen ZeC0CH2T opstår et mellemprodukt, i hvilket ketogruppen Z°C0 må reduceres til alkoholgruppen Z°CH0H. Denne reaktion kan udføres med et complext metalhydrid såsom NaBH4 i et opløsningsmiddel såsom en alkanol, fx methanol, ved ca. 20-30eC.
DK 166207B
5
Om ønsket kan en i en gruppe R i reaktionsproduktet med formlen I indeholdt omsættelig substituent omdannes funktionelt på i og for sig kendt måde. På denne måde kan fx en phenol med formlen I, hvor R betegner hydroxy, omsættes med et middel, der indfører gruppen R".
5 Eksempler på sådanne midler er forbindelser med formlen TR", hvor T og R" har den ovenfor angivne betydning. Omsætningen kan udføres på i og for sig kendt måde, fx i et opløsningsmiddel såsom DMSO, acetone, THF eller n-propanol, i nærværelse af en base såsom kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, kalium-tert.butylat eller triethylamin, eventuelt 10 under argonatmosfære ved en temperatur op til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
En i gruppen R tilstedeværende lavere carbalkoxygruppe kan hydrolyseres til carboxygruppen på i og for sig kendt måde, fx med en syre såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller med en base såsom 15 et alkalimetalhydroxid, hensigtsmæssigt ved en temperatur op til ca.
110°C og i et opløsningsmiddel såsom vand eller en lavere alkanol, fx methanol eller ethanol, ved den sure hydrolyse eller i en vandig lavere alkanol ved den basiske hydrolyse.
Aminerne med formlen II og de til fremgangsmådetrin a) anvendelige 20 alkyleringsmidler kan, såfremt de ikke er kendte forbindelser, fremstilles på i og for sig kendt måde. På denne måde kan der fremstilles epoxyethylpyridin III ved omsætning af det relevante pyridincarbalde-hyd med trimethylsulfoniummethylid i flydende ammoniak.
Pyridinethanolaminderivaterne ifølge opfindelsen kan anvendes som 25 aktivstoffer i farmaceutiske præparater til behandling af fedme og/eller diabetes mellitus, især til behandling af overvægtige voksne diabetikere. Under dyreforsøg blev der ved administration af pyridinethanolaminderivaterne ifølge opfindelsen iagttaget en øget katabo-lisme, især i fedtet. Det blev yderligere iagttaget, at pyridinetha-30 nolaminderivaterne ifølge opfindelsen stimulerer dannelsen af brunt fedtvæv hos rotter og obes-hyperglykæmiske mus. Som bekendt tilskrives defekter i det brune fedtvæv en væsentlig rolle ved indtræden af fedme. På obes-hyperglykæmiske mus og streptozotocin-diabetiske rotter har pyridinethanolaminderivaterne ifølge opfindelsen en ud-
DK 166207B
6 præget antidiabetisk virkning, idet de virker hypoglykæmisk og formindsker glykosurien.
Pyridinethanolaminderivaterne ifølge opfindelsen udviser kun ringe virkning på hjertefunktion og kredsløb. Doseringen kan afhængigt af 5 virkningsstyrken af de enkelte forbindelser og patientens individuelle behov udgøre 0,5-1.000 mg/dag, fortrinsvis 2-200 mg/dag, for en voksen, hvorhos dosis kan administreres som en enkelt dosis eller i t flere doser fordelt i løbet af dagen.
Endvidere kunne der ved pyridinethanolaminderivaterne ifølge opfin-10 delsen i dyreforsøget påvises en forøgelse i proteinindholdet og en nedgang i fedtindholdet i kroppen. Pyridinethanolaminderivaterne ifølge opfindelsen fører således til en forøgelse i den magre kropsvægt på bekostning af fedtandelen. Således kan pyridinethanolaminderivaterne ifølge opfindelsen anvendes inden for humanmedicinen til 15 behandling af tilstande, som er forbundet med forhøjet proteinnedbrydning, fx ved rekonvalescens efter operationer. Til denne anvendelse er administrationsdoserne de samme som ved behandling af fedme og/eller diabetes mellitus.
Pyridinethanolaminderivaterne ifølge opfindelsen kan også finde 20 anvendelse ved opfodring af slagtedyr såsom kvæg, svin, får og fjerkræ. Til denne anvendelse kan administrationsdoserne og -formerne være de samme som for vitaminer. Pyridinethanolaminderivaterne ifølge opfindelsen kan også anvendes som fodertilsætning i doser på 0,01-100 mg/kg, alt efter stof, dyreart og alder.
25 De farmaceutiske præparater indeholder aktivstoffet sammen med et tolerabelt farmaceutisk, organisk eller uorganisk bærestof, fx vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolier, polyalkylenglycoler, vaseline, etc. De farmaceutiske præparater administreres fortrinsvis oralt, fx i form af tablet-30 ter, kapsler, piller, pulvere, granulater, opløsninger, sirupper, suspensioner, eliksirer, etc. Administrationen kan dog også være parenteral, fx i form af sterile opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De farmaceutiske præparater kan være steriliseret og/eller indeholde bestanddele såsom konserveringsmidler, stabilisatorer,
DK 166207B
7 befugtningsmidler, emulgatorer og salte til at ændre det osmotiske tryk, samt pufferstoffer.
Opfindelsen angår også anvendelsen af forbindelserne med formlen I til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af fedme, 5 diabetes mellitus og af tilstande, der er forbundet med forhøjet proteinnedbrydning, eller som fodertilsætning til slagtedyr, der skal opfodres.
Virkningen af de hidtil ukendte forbindelser med formlen I tydeliggøres ved hjælp af nedenstående forsøgsresultater: 10 Virkning på oxygenforbruget
Albino-hanrotter med en vægt på 160-180 g blev efter 24 timers faste sat i stofskiftebure. Burene blev luftet med konstant 6 liter rum-luft/minut, hvilken luft blev ækvilibreret ved et dugpunkt på 11°C.
Der blev udtaget prøver af afgangsluften efter fornyet ækvilibrering 15 med 14 minutters mellemrum, og oxygen- og (X^-indholdet blev analyseret. Efter en tilvænningstid på 4 timer blev der til dyrene, der var opdelt i grupper på hver 6 dyr, administreret enten placebo (5% gummi arabicum) eller teststoffet (suspenderet i 5% gummi arabicum) per os. Derefter blev bestemmelserne gennemført i 12 timer. I tabel I 20 er angivet det procentuelle middel-oxygenforbrug efter medikation i løbet af de første 3 timer og i løbet af den samlede forsøgsvarighed (12 timer) af oxygenforbruget i tilvænningsperioden, idet der blev foretaget tilsvarende korrektioner for ændringer i placebo-gruppen.
TABEL 1
DK 166207 B
8
Forbindelse O2-forbrug fremstillet ifølge Dosis % af værdi fra forperioden eksempel nr. μΜ/kg 1.-3. time 1.-12. time 5 _ 2Fb 0,3 152 121 4B 0,1 165 124 4C 0,3 180 133 -4Fa 0,1 139 109 10 4G 0,3 123 105 41a 1 183 137 4Jb 1 185 140 4Jc 0,3 143 117 4Ka 0,1 158 118 15 4Kb 0,3 156 116 5a 0,1 139 113 5b 1 172 127 7 1 156 115 8A 1 176 132 20 8B 0,1 135 107 9 1 185 143 11 1 174 134
Endvidere blev repræsentanter for forbindelserne ifølge opfindelsen 25 sammenlignet med forbindelser kendt fra EP 23385 Bl, EP 164700 A2 og EP 101069 Bl, og resultaterne er vist i nedenstående tabeller 2-5. I tabel 2 blev mono(pyridylethanol)aminer ifølge opfindelsen sammenlignet med en mono(phenylethanol)amin kendt fra EP 23385 Bl; i tabel 3 blev N-pyridylethanol-N-phenoxypropanolaminer ifølge opfindelsen 30 sammenlignet med en bis(phenylethanol)amin kendt fra EP 164700 A2; og i tabellerne 4 og 5 blev bis(pyridylethanol)aminer og N-pyridyletha-nol-N-phenylethanolaminer sammenlignet med bis(phenylethanol)aminer og N-phenylethanol-N-ethanolaminer kendt fra EP 101069 B. I tabel 4 og 5 angiver spalten X den dosis af forbindelsen, ved hvilken der hos 35 rotter optræder en betragtelig uønsket virkning på hjerteaktiviteten og kredsløbet. Af dataene fremgår det, at forbindelserne ifølge
DK 166207 B
9 opfindelsen udviser en overraskende bedre virkning end de kendte forbindelser eller udviser en overraskende lavere uønsket virkning på hjerteaktiviteten og kredsløbet.
TABEL 2 5 Forbindelse Dosis p.o. O2-forbrug fremstillet ifølge til rot- % af værdi fra forperioden eksempel nr. ter μΜ/kg 1.-3. time 1.-12. time 2Fa 1,0 164 141 10 2Fb 0,35 170 143 2Ga 1,4 186 151 4C 1,1 189 156 0,11 180 143 4Fa 0,36 182 134 15 0,036 139 109 4H 0,42 181 144 11 1,2 187 161 10 3,9 180 138 21A 0,4 178 144 20 21B 3,7 147 122
Eksempel 6 fra EP 23385 Bl: 21 mg/kg p.o. til mus: O2-forbrug på 143% i forhold til kontroller over et tidsrum på 21 25 timer.
i
DK 166207B
10 TABEL 3 ;
Forbindelse Dosis p.o. O2-forbrug fremstillet ifølge til rot- % af værdi fra forperioden j eksempel nr. ter μΜ/kg 1.-3. time 1.-12. time j 5 _ ; i t 7 1,7 173 125 i 0,57 156 115 8A 1,8 183 148 0,59 176 132 10 0,18 166 122 i 8B 0,69 177 133 ;
0,069 135 107 I
Eksempel 1 fra EP 164700 A2: i 15 0,57 mg/kg p.o. til rotter: i O2-forbrug på 132% og 110% i forhold til kontroller over et tidsrum på henholdsvis 3 og 21 timer.
DK 166207 B
11 TABEL 4
Forbindelse Dosis p.o. O2-forbrug X
fremstillet ifølge til rot- % af værdi fra forperioden eksempel nr. ter μΜ/kg 1.-3. time 1.-12. time mg/kg 5 _ 2Fc 1,5 163 146 20 2Gc 1,6 158 138 15 4B 0,53 174 143 1,1 0,053 165 124 10 4G 1,6 185 134 20 4Jb 0,61 185 140 2 4Jc 0,61 178 133 2,6 4Ka 0,53 196 149 0,73 0,053 158 118 15 4Kb 0,53 186 125 2 0,16 156 116 5A 0,53 169 132 2 0,053 139 113 5B 0,53 172 127 3 20 8C 1,5 159 142 45 12A 0,56 165 131 10
DK 166207 B
12 TABEL 5
Forbindelse Dosis p.o. C^-forbrug X
fremstillet i til rot- % af værdi fra forperioden EP 101069 Bl, ter μΜ/kg 1.-3. time 1.-12. time mg/kg 5 eksempel nr.
8 13 184 133 <3 4,3 139 112 10 12 4,3 190 139 0,3 0,43 140 109 18 3,6 181 135 <0,1 15 0,36 146 114 25 1,3 155 116 EKSEMPEL 1
En opløsning af 1,51 g p-[(R)-2-aminopropyl]phenol og 1,33 g 2-20 (epoxyethyl)pyridin (vundet ved omsætning af pyridin-2-carbaldehyd med trimethylsulfoniummethylid i flydende ammoniak, IR-bånd ved 3056, 3012, 1593, 1474, 1438, 1148, 995, 878, 781 cm-1) i 40 ml DMSO blev opvarmet i 24 timer til 100°C under argonatmosfære. Reaktionsblandingen blev derefter inddampet til tørhed i højvakuum ved 70°C, og 25 remanensen blev chromatograferet på silicagel med chloroform/n-pro-panol/mættet vandig NHj-opløsning (i forholdet 1000:100:5). Derved fik man a) 0,8 g α,α' - [ [ [ (R) -p-hydroxy-a-methylphenethyl·] Imino] dime thy len] -bis [ (RS)-2-pyridinmethanol], [α]ρ® = -21° (c = 0,3 i MeOH), og 30 b) 1,4 g (RS) -a- [[[ (R) -p-hydroxy-a-methylphenethyl] amino] methyl]-2-pyridinmethanol, [α]^® = -29° (c = 0,5 i methanol).
DK 166207 B
EKSEMPEL 2 13
Analogt med eksempel 1 fik man: 2A) Ud fra 1,70 g 2-chlor-6-epoxyethylpyridin (fremstillet ud fra 6-chlor-2-pyridincarbaldehyd ved methylering med dimethylsulfonium-5 methylenid i flydende ammoniak, IR-bånd ved 1587, 1563, 1448, 1416, 1158, 1135, 888, 798 cm'^·) og 1,51 g p-[(R)-2-amino-propyl]phenol a) 0,94 g α,ο'- [ [ [ (R)-p-hydroxy-a-methylphenethyl] imino]dimethylen] -bis[ (RS)-6-chlor-2-pyridinmethanol], [a]j5® = -21° (c = 0,5 i MeOH) og 10 b) 2,3 g (RS)-a-[ [ [ (R)-p-hydroxy-a-methylphenethyl]amino]methyl]-6-chlor-2-pyridinmethanol], = -24° (c = 0,5 i methanol) 2B) ud fra 1,60 g 2-epoxyethylpyridin og 1,50 g tyramin a) 0,84 g et,«'- [ [ [p-hydroxyphenethyl] imino]dimethylen]bis[ (RS)-2-pyridinmethanol], IR-bånd ved 1612, 1596, 1571, 1515, 1242, 1106, 15 1075, 826 og 770 cm'1 og b) 1,34 g (RS)-O!- [ [ [p-hydroxyphenethyl]amino]methyl]-2-pyridinmetha-nol, IR-bånd ved 1612, 1594, 1571, 1515, 1250, 828, 769 cm'1, 2C) ud fra 1,71 g 2-chlor-6-epoxyethylpyridin og 1,51 g tyramin a) 1,1 g a,a'-[[[p-hydroxyphenethyl]imino]dimethylen]bis[(RS)-6- 20 chlor-2-pyridinmethanol], IR-bånd ved 3276, 1613, 1585, 1561, 1515, 1232, 829, 798 cm*1 og b) 1,9 g (RS)-6-chlor-a-[ [ [p-hydroxyphenethyl]amino]methyl]-2-pyri-dinmethanol, IR-bånd ved 1612, 1685, 1561, 1515, 1252, 1158, 1138, 1108, 1047, 828, 798 cm'1, 25 2D) ud fra 3,0 g p-[ (R) - 2-aminopropyl] phenol og 6,0 g 2-brom-6-epoxy- ethylpyridin (fremstillet ved omsætning af 2-brom-pyridin-6-carbalde-
DK 166207B
14 hyd og trimethylsulfoniummethylid i flydende ammoniak, IR-bånd ved 1585, 1556, 1444, 1412, 1159, 1119, 882, 796 cm'1) a) 7,39 g α,a'-[[[(R)-p-hydroxy-a-methylphenethyl]imino]dimethylen] -bis[ (RS)-6-brom-2-pyridinmethanol] , [a]p® = -13° (c = 0,7 i MeOH) og 5 b) 2,0 g (RS) -a- [ [ [ (R) -p-hydroxy-a-methylphenethyl] amino] me thyl] -6-brom-2-pyridinmethanol], [α]^ = -19" (c = 1,0 i MeOH), 2E) ud fra 3,6 g 2-chlor-6-epoxyethylpyridin og 3,3 g p-[ (R)-3-amino-butyl]phenol a) 2,50 g α,α'-[[[ (R)-3-(p-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl]imino]dime- 10 thylen]bis[(RS)-6-chlor-2-pyridinmethanol], [a]p® =+62" (c = 0,7 i
MeOH) og b) 3,5 g (RS)-6-chlor-a-[ [ [ (R)-3-(p-hydroxyphenyl)-1-methylpropyl] -amino ] methyl ]-2-pyridinmethanol], [a]jj® = +4" (c = 0,6 i MeOH), 2F) ud fra 2-chlor-6-epoxyethylpyridin og p-[(R)-2-aminopropyl]ben-15 zoesyremethylester a) p-[(R)-2-[[(S)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]- benzoesyremethylester, smeltepunkt 140-142"C (af methylenchlorid/-hexan), [a]p® = +38" (c = 0,4 i MeOH) b) p-[(R)-2-[[(R)- 2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]- ΟΛΟ 20 benzoesyremethylester, smeltepunkt 67-68®C (af ether), [α]ρ = -73" (c = 0,7 i MeOH) og c) p-[(R)-2-[bis[(RS)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl] benzoesyremethylester, [α]$® = -33° (c = 0,3 i methanol), 2G) ud fra 2-chlor-6-epoxyethylpyridin og p-[(R)-2-aminopropyl]-β-25 methylkanelsyremethylester a) p-[(R)-2-[[(R)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl]amino]pro-
DK 166207B
15 pyl]£-methylkanelsyremethylesteroxalat, smeltepunkt 127-129“C, [a i«0' = -39“ (c = 0,9 i methanol) b) p-[(R)-2-[[(S)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl ]/)-methyl-kanelsyremethylester, smeltepunkt 101-102“C, [a]$° = 5 -41° (c = 0,4 i MeOH) og c) p-[(R)-2-[bis[(RS)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl]amino]pro- pyl] -/3-methylkanelsyremethylester, [a]^ = -26° (c = 0,3 i MeOH), 2H) ud fra 1,0 g (R)-l-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin og 695 mg 2-(epoxyethyl)pyridin 10 a) 200 mg α,α'-[[[(R)-3-(p-carbamoylphenyl)-1-methylpropyl]imino]-dimethylen]bis[(RS)-2-pyridinmethanol], [α]$® « -48“ (c = 1,0 i MeOH) og b) 829 mg p-[ (R)-3-[ [ (RS)-/i-hydroxy-2-pyridylethyl]amino]butyl]ben-zamid, [a]J°° = +10° (c = 1,0 i MeOH), 15 21) ud fra 1,0 g (R)-l-methyl-3-(4-aminocarbonylphenyl)propylamin og 695 mg 4-(epoxyethyl)pyridin 480 mg p-[(R)-3-[[(RS)-Ø-hydroxy-4-pyridylethyl]amino]butyl]benzamid, [ajj^ “ +6“ (c = 1,0 i MeOH).
EKSEMPEL 3
En opløsning af 500 mg (RS)-a-[[[(R)-p-hydroxy-5-methylphenethyl[ami-20 no[methyl]-2-pyridinmethanol (eksempel lb), 280 mg 2-ethoxyethylme-thansulfonat og 185 mg Κ0Η i 20 ml n-propanol blev opvarmet i 24 timer under argonatmosfære til kogning under tilbagesvaling. Til oparbejdning blev opløsningen hældt ud i isvand og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med vand, tørret over 25 Na2S04 og inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev chromatogra-feret på SiO. 340 mg (RS)-a-[[[(R)-p-(2-ethoxyethoxy)-a-methylphe-ne thyl [amino [methyl]-2-pyridinmethanol blev elueret med chloroform/n-propanol/vandig mættet NHj-opløsning (1000:20:2). [a]^® = -20® (c - 0,3 i methanol).
DK 166207 B
EKSEMPEL 4 16
Analogt med eksempel 3 fik man 4A) ud fra 600 mg a,a'-[[[(R)-p-hydroxy-a-methylphenethyl]iminojdi-methylen]bis[(RS)-2-pyridinmethanol] (eksempel la) og 282 mg 2-et-5 hoxyethylmethansulfonat 325 mg α,α' - [ [ [ (R) -p-(2-ethoxyethoxy) -a-methylphenethyl ] imino ] dimethylen]bis [ (RS) - 2 -pyridinmetbanol ].
[a]p® = -23° (c = 0,5 i methanol) 4B) ud fra 810 mg α,α'-[[[(R) -p-hydroxy-a-methylphenethyl]imino]di-10 methylen]bis[(RS)-6-chlor-2-pyridinmethanol] (eksempel 2Aa) og 336 mg 2-ethoxyethylmethansulfonat 450 mg α,α'-[[[(R)-p-(2-ethoxyethoxy)-α-methylphenethyl] imino]dimethylen]bis [ (RS) -6-chlor-2-pyridinmethanol] .
[a]g°e = -23° (c = 0,5 i MeOH) 4C) ud fra 1,0 g (RS)-a-[[[(R)-p-hydroxy-a-methylphenethyl] amino]-15 methyl]-6-chlor-2-pyridinmethanol (eksempel 2Ab) og 610 mg 2-ethoxyethylmethansulfonat 900 mg (RS)-6-chlor-a-[[[(R)-p-(2-ethoxyethoxy)-a -methylphenethyl]amino] -methyl] -2-pyridinmethanol, [α]$® = -19° (c = 1,0 i MeOH).
4D) ud fra 1,23 g (RS)-a-[[[p-hydroxyphenethyl]amino]methyl]-2-pyri-20 dinmethanol (eksempel 2Bb) og 0.95 g 2-ethoxyethylmethansulfonat a) 0.64 g (RS)-a-[[[p-(2-ethoxyethoxy)phenethyl]amino]methyl]-2-pyridinmethanol, IR-bånd ved 3296, 1611, 1591, 1571, 1511 cm~^ og b) 280 mg (RS)-a-[ [ (2-ethoxyethyl) [p-(2-ethoxyethoxy)phenethyl] amino] me thyl]-2-pyridinmethanol. IR-bånd ved 3414, 1610, 1590, 1571, 25 1511, 1246, 1120, 1065, 823, 770 cm-1.
4E) ud fra 780 mg a,a'-[[[p-hydroxyphenethyl]imino]dimethylen]bis-[(RS)-2-pyridinmethanol] (eksempel 2Ba) og 368 mg 2-ethoxyethylmethansulfonat 540 mg α,α'-[[[p-(2-ethoxyethoxy)- phenethyl]imino]di-methylen]bis[(RS)-2-pyridinmethanol, IR-bånd ved 3364, 3233, 1610, 30 1591, 1571, 1511, 1245, 1123, 1067, 823, 771 cm'1
DK 166207 B
17 4F) ud fra 830 mg (RS)-6-chlor-a-[[[p-hydroxyphenethyl]amino]methyl] -2-pyridinmethanol (eksempel 2Cb) og 584 mg 2-ethoxyethylmethansulfo-nat a) 500 mg (RS)-6-chlor-a-[[[p-(2-ethoxyethoxy)phenethyl]amino]met- 5 hyl]-2-pyridinmethanol. IR-bånd ved 2927, 2870, 1610, 1583, 1561, 1511, 1438, 1247, 1121, 800 cm'1 og b) 252 mg (RS)-6-chlor-a-[(2-ethoxyethyl)[[p-(2-ethoxyethoxy)pheneth-yl]amino]methyl]-2-pyridinmethanol, IR-bånd ved 3410, 2868, 1611, 1584, 1561, 1511, 1246, 1124, 1065, 824, 799 cm'1 10 4G) ud fra 1,0 g α,α'-[[[p-hydroxyphenethyl]imino]dimethylen]bis- [(RS)-6-chlor-2-pyridinmethanol] (eksempel 2Ca) og 433 mg 2-ethoxy-ethylmethansulfonat 520 mg α,α'-[[[p-(2-ethoxyethoxy)phenethyl]imino] dimethylen]bis [ (RS) -6-chlor-2-pyridinmethanol] . IR-bånd ved 3385, 1610, 1584, 1561, 1511, 1245, 1157, 1133, 825, 799 cm'1 15 4H) ud fra 1,80 g (RS)-a-[[[(R)-p-hydroxy-a-methylphenethyl]amino]- methyl]-6-brom-2-pyridinmethanol (eksempel 2Db) og 1,14 g 2-ethoxy-ethylmethansulfonat 1,1 g (RS)-6-Brom-a-[[[(R)-p-(2-ethoxyethoxy)-a-methylphenethyl]amino]methyl]-2-pyridinmethanol. Smeltepunkt; 71eC (af acetone-hexan). [a]^ « -°5 (c = 0,5 i methanol) 20 41) ud fra 6,7 g α,α'-[[[(R)-p-hydroxy-a-methylphenethyl]imino]di- methylen]bis[(RS)-6-brom-2-pyridinmethanol] (eksempel 2Da) og 2,35 g 2-ethoxyethylmethansulfonat a) 2,0 g (R)-6-brom-a-[[[(RS)-2-(6-brom-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl]-[ (R)-p-(2-ethoxyethoxy)-a-methylphenethyl]amino]methyl]-2-pyridin-
25 methanol, [α]^ == -61° (c = 1,0 i MeOH). Diastereomerforhold RSR:RRR
2:1 og b) 1,0 g α,α'-[[[(R)-p-(2-ethoxyethoxy)-a-methylphenethyl]iminoldi-methylenjbis- [(S)-6-brom-2-pyridinmethanol]. [a]^®° =+58° (c = 1,0 i MeOH)
DK 166207 B
18 4J) ud fra 2,3 g α,α' - [ [ [ (R) -p-hydroxy-a-methylphenethyl] imino]di-methylen]bis[(RS)-6-chlor-2-pyridinmethanol] (eksempel 2Aa) og 1,47 g 2-phenethoxyethylmethansulf onat a) 360 mg α,α' - [ [ [ (R)-p-(2-phenethoxyethoxy)-α-methylphenethyl] imi-5 no]dimethylen]bis[(R)-6-chlor-2-pyridinmethanol] . [a]p® = -94° (c = 1,0 i MeOH) b) 590 mg (R)-6-chlor-a-[[[ (S)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl] -[ (R) -a-methyl-p- ( 2 -phene thoxyethoxy) phene thyl ] amino ] methyl ] - 2 -pyri -dinmethanol. [a]jj® = -48° (c = 1,0 i MeOH) og 10 c) 520 mg o-, a'-[[[ (R) -p-[2-(phenethoxy)ethoxy] -α-methylphenethyl] - imino]dimethylen]bis[(S)-6-chlor-2-pyridinmethanol] . [a] =+31° (c = 1,0 i MeOH) 4K) ud fra 3,0 g α,α'-[[[ (R) -p-hydroxy-a-methylphenethyl] imino]dime thylen] bis [ (RS) -6-chlor-2-pyridinmethanol] (eksempel 2Aa) 15 a) 869 mg af 1:2-blandingen af a,a'-[[[(R)-p-(2-ethoxyethoxy)-a- methylphene thyl] imino] dime thylen] bis [ (R) -6-chlor-2-pyridinmethanol] og (R) -a- [ [ [ (S) -2- (6-chlor-2-pyridyl) -2-hydroxyethyl] [ (R) -p- (2-et-hoxyethoxy) -a-methylphenethyl] amino]methyl] -2-pyridinmethanol, =-62° (c =0,3 i methanol) og 20 b) 280 mg α,α'-[[[ (R)-p-(2-ethoxyethoxy)-α-methylphenethyl] imino] di-methylen]bis[ (S)-6-chlor-2-pyridinmethanol. [α]§®° = +43° (c = 0,4 i methanol) 4L) ud fra 1,60 g (RS)-6-chlor-a-[[[(R)-3-(p-hydroxyphenyl)-l-methyl-propyl]amino]methyl]-2-pyridinmethanol (eksempel 2Eb) 0,970 g (RS)-6-25 chlor-α- [ [ [ (R) -3- (2-ethoxyethoxy)phenyl] -l-methylpropyl]amino]met-hyl]-2-pyridinmethanol. Smeltepunkt: 66°C. [a]^° = +6° (c = 0,8 i MeOH) EKSEMPEL 5
DK 166207 B
19
En opløsning af 2,15 g a,a'-[[[(R)-p-hydroxy-a-methylphenethyl]imi-nojdimethylen]bis[(RS)-6-chlor-2-pyridinmethanol] (eksempel 2Aa) i 95 ml acetone blev efter tilsætning af 314 mg pulveriseret KOH, 860 mg 5 eddikesyremethylester og en smule kaliumiodid omrørt i 5 timer under argonatmosfære ved stuetemperatur. Til oparbejdning blev opløsningen hældt ud i isvand og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev vasket neutral med vand, tørret med natriumsulfat og inddampet over vakuum. Remanensen blev chromatograferet på 300 Si02· 10 Med chloroform/hexan/n-propanol/mættet NH3-opløsning (1000:1000:5-:0,5) blev først a) 600 mg [p-[(R)-2-[bis[(RS)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl]-amino]propyl[phenoxy]eddikesyremethylester, [ajjjO = -70® (c - 1,0 i methanol) elueret.
15 b) Yderligere fraktioner leverede resulterede i 310 mg [p-[(R)-2- [bis[(S)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxye thyl]amino]propyljphenoxy-]eddikesyremethylester, = +17° (c = 1,0 i methanol).
EKSEMPEL 6
Analogt med eksempel 5 fik man ud fra a,a' - [ [ [ (R) -3- (p-hydroxyphen-20 yl) -1-methylpropyl] imino]dimethylen]bis [ (RS) -6-chlor-2-pyridinmethan-ol] (eksempel 2Ea) a) [p-[(R)-3-[bis[(RS)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl]amino]-butyl]phenoxy]eddikesyremethylester, [a]$® = -24® (c = 0,5 i MeOH), °g 25 b) [p-[(R)-3-[bis[(R)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl]amino]- butylJphenoxy]eddikesyremethylester, [a]^ = -112® (c - 0,2 i MeOH).
DK 166207 B
EKSEMPEL 7 20
En blanding af 800 mg (RS)-6-chlor-a- [ [ [p-(2-ethoxyethoxy)phenethyl] -amino]methyl]-2-pyridinmethanol (eksempel 4Fa), 40 ml DMSO og 912 mg 2-[p-(2,3-epoxypropoxy)phenyl]acetamid blev opvarmet til 100°C under 5 omrøring i 18 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed i vakuum, og remanensen blev chromatograferet på silicagel. Med chloro-form/n-propanol/vandig mættet NH3,(1000:20:2) kunne 690 mg 2-[p-[(RS)-3-[[(RS)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl][p-(2-ethoxy-ethoxy) phene thyl ] amino ] - 2 -hydroxypropoxy ] phenyl ] ace tamid elueres.
10 IR-bånd ved 3347, 3203, 1668, 1611, 1584, 1561, 1511, 1246, 1124, 822, 800 cm'1.
EKSEMPEL 8
Analogt med eksempel 7 fik man A) under anvendelse af 4'-(2,3-epoxypropoxy)acetanilid ud fra 1,0 g 15 (RS) -6-chlor-a- [ [ [ (R) -p- (2-ethoxyethoxy) -a-methylphenethyl]amino]-methyl]-2-pyridinmethanol (eksempel 4C) 530 mg 4'-[(RS)-3-[[(RS)-2-(6-chlor-2-pyridyl) -2-hydroxyethyl] [ (R)-p-(2-ethoxyethoxy)-a-methyl-phenethyl]amino]-2-hydroxypropoxy]acetanilid, [α]ρυ = -39° (c = 0,4 i MeOH) 20 B) under anvendelse af 1,2-epoxy-3-[p-[2-(phenethoxy)ethoxyJphenoxy] -propan ud fra 1,0 g (RS)-6-chlor-a- [[[ (R) -p-(2-ethoxyethoxy) -a-methylphenethyl] amino]methyl]-2-pyridinmethanol (eksempel 4C) 260 mg 6-chlor-a- [ [ [ (R) -p- (2-ethoxyethoxy) -a-methylphenethyl] [ (RS) -2-hy-droxy-3- [p- [2- (phene thoxy) ethoxy ]phenoxy] propyl] amino] me thyl] -2-25 pyridinmethanol, [α]^ = -41° (c = 0,3 i MeOH) C) ud fra 500 mg p-[(R)-2-[[(R)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyeth-yl]amino]propyl]benzoesyremethylester (eksempel 2Fb) og 442 mg (S)-3-chlorstyroloxid 280 mg p-[(R)-2-[[(R)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hy-droxyethyl] [ (S) -m-chlor-jS-hydroxyphene thyl] amino] propyl] benzoesyre -30 methylester, [a]^® = -59° (c = 0,5 in MeOH).
DK 166207 B
EKSEMPEL 9 21
Til en til 50°C opvarmet opløsning af 1,89 g (RS)-6-chlor-a-[[[(R)-p-(2-ethoxyethoxy-a-methylphenethyl]-amino]methyl- 2-pyridinmethanol (eksempel 4C) i 100 ml chloroform blev i 30 minutter portionsvis sat 5 1,56 g 4-amino-3,5-dichlor-phenacylbromid og opløsningen blev der efter opvarmet i 20 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev derefter inddampet til tørhed i vacuum. Remanensen blev opløst i 75 ml methanol, blandet med 25 ml vand og opløsningen blev afkølet til 5°C. En opløsning af 400 mg natriumborhydrid i 5 ml vand blev 10 dryppet i ved 0-5°C og reaktionsblandingen blev omrørt i 90 minutter.
Til oparbejdning blev opløsning hældt ud i isvand og ekstraheret tre gange med methylchlorid. De organiske ekstrakter blev vasket med vand, tørret med Na2S0^ og inddampet i vakuum. Man fik 2,9 g af et råprodukt, som blev chromatograferet på 200 g silicagel. Med hexan/-15 acetone 4:1 kunne 850 mg (RS)-a-[[[(RS)-4-amino-3,5-dichlor-y9-hy-droxyphenethyl][(R) -p-(2-ethoxyethoxy)-a-methylphenethyl]amino]me-thyl]-6-chlor-2-pyridinmethanol elueres. [a]^ = -39° (c - 0,5 i
MeOH).
EKSEMPEL 10 20 En blanding af 900 mg (RS)-6-chlor-a-[[[p-(2-ethoxyethoxy)phenethyl]-amino]methyl]-2-pyridinmethanol (eksempel 4Fa), 25 ml acetonitril, 0,41 ml ethyliodid og 262 mg natriumcarbonat blev under omrøring i 7 timer opvarmet til 50°C. Efter tilsætning af 0,21 ml ethyliodid blev blandingen opvarmet til 50°C i 44 timer. Til oparbejdning blev reak-25 tionsblandingen filtreret og filtratet blev inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev chromatograferet på 50 g silicagel. Med chloroform/n-propanol/vandig mættet NH3 (1000:10:1) kunne 700 mg (RS)-6-chlor-a-[[ethyl[p-(2-ethoxyethoxy)phenethyl]-amino]methyl]-2-pyridinmethanol elueres. IR-bånd ved 3426, 1611, 1584, 1562, 1511, 30 1246, 1127, 822, 800 cm'1.
DK 166207 B
EKSEMPEL 11 22
Analogt med eksempel 10 opnåede man under anvendelse af methyliodid i stedet for ethyliodid ud fra 870 mg (RS)-6-Chlor-a-[[[(R)-p-(2-et- hoxyethoxy) -a-methylphenethyl] amino]methyl ] - 2-pyridinmethanol (ek- 5 sempel 4C) 580 mg (RS)-6-Chlor-a-[[[(R)-p-(2-ethoxyethoxy)-α-met- 90° hylphenethyl]methyl]-amino]methyl]-2-pyridinmethanol, [α]ρ = -8,5° (c = 0,4 i MeOH).
EKSEMPEL 12
En blanding af 1,39 g a,a'-[[[ (R)-p-hydroxy-a-methy lphene thyl] imino] -10 dimethylen]bis[(RS)-6-chlor-2-pyridinmethanol] (eksempel 2Aa), 600 mg 6-brom-l-hexanol, 370 mg kalium-t-butylat og 15 ml DMS0 blev under argonatmosfære omrørt ved stuetemperatur i 90 minutter. Til oparbejdning blev opløsningen inddampet i vakuum og remanensen blev chromato-graferet på S1O2. Der blev opnået: 15 a) 440 mg a,a'-[[[(R)-p-(6-hydroxyhexyloxy)-α-methylphenethyl]imino]-dimethylen]bis[(RS)-6-chlor-2-pyridinmethanol. [a]f5®° = -18° (c = 0,3 i methanol) og b) 370 mg (RS)-6-chlor-a-[[[(RS)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-(6-hydroxy-hexyloxy) ethyl ] [ (R) -p - (6 -hydroxyhexyloxy) -a-methylphenethyl ] amino ] -20 methyl]-2-pyridinmethanol, [a]^® = -21° (c = 0,5 i MeOH).
EKSEMPEL 13 484 mg 3-[(RS)-2-oxiranyl]pyridin og 549 mg tyramin kogt i 20 timer under tilbagesvaling i 10 ml Acetonitril. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed i vakuum, og remanensen blev chromatograferet på 25 silicagel med MeOH. Efter affarvning med aktivkul og krystallisation med acetonitril fik man 200 mg (RS)-a-[[(p-hydroxyphenethyl)amino]-methyl]-3-pyridinmethanol. Smeltepunkt: 112-114°C.
EKSEMPEL 14
DK 166207 B
23
Analogt med eksempel 13 fik man A) ud fra 1,3 g p-(2-ethoxyethoxy)-phenethylamin (fremstillet ved reaktion af N-carbobenzoxytyraminer i DMSO i nærværelse af kalium-5 hydroxid med ethoxyethylmethansulfonat og katalytisk hydrogenering af det opnåede benzyl-[p-(2-ethoxyethoxy)]phenethylcarbamater i methanol i nærværelse af Pd/C) og 726 mg 3-[(RS)-2-oxiranyl]pyridin a) 670 mg (RS)-a-[[[p-(2-ethoxyethoxy)phenethyl]amino]methyl]-3-pyridinmethanol, £224 = H900. ££61 “ 3200 og 10 b) 150 mg q.q'-[[[p-(2-ethoxyethoxy)phenethyl]imino]dimethylen]bis [(RS)-3-pyridinmethanol]. NMR (i CDC13) 1,23 ppm (t) CH2-Ctf3; 2,6-3,1 ppm (m) Ctf2N, CH2Ar; 3,59 ppm (q) Cif2-CH3; 3,77 og 4,10 ppm (t) 0-CH2-CH2-0; 4,75 ppm (m)
Ctf-OH; 6,9; 7,1; 7,26; 7,7; 8,5 ppm (m) arom. H.
15 B) ud fra 309 mg 3-[(RS)-2-oxiranyl]pyridin og 570 mg (R)-p-(2-ethoxyethoxy) -a-methylphenethylamin - fremstillet ud fra (R)-p-hydroxy-Q-methylphenethylamin med chlormyresyrebenzylester i dioxan og vand i nærværelse af natriumhydrogen, omsætning af det opnåede (R)-N-carbo-benzoxy-p-hydroxy-a-methylphenethylamin i DMSO med chlorethylethy-20 lether og kaliumhydroxid, fulgt af katalytisk hydrogenering i MeOH i nærværelse af Pd/C af det opnåede (R)-benzyl-[p-(2-ethoxyethoxy)-a-methylphenethylcarbamater] - 248 mg (RS)-a-[[[(R)-p-(2-ethoxyethoxy)-a-methylphenethyl]amino]methyl]-3-pyridinmethanol, [a]*= -23,2° (0,4% i MeOH).
25 EKSEMPEL 15 5 mmol af det relevante epoxypyridinderivat og 5 mmol af det relevante aminoderivat omrøres i 5 ml DMSO 15,5 timer ved 100°C. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres tre gange med methy-lenchlorid. Methylenchloridopløsningerne vaskes med vand og kogsalt,
DK 166207 B
24 tørres og inddampes under vakuum. Remanensen chromatograferes på silicagel med ether.
Herved opnåedes: A) (RS)-4-Chlor-a-[[[p-(2-ethoxyethoxy)phenethyl]amino]methyl]-2-5 pyridinmethanol, 6258 = 3880.
B) a,a' - [ [ [p- (2-ethoxyethoxy)phenethyl] imino]dimethylen]bis [ (RS)-4- chlor-2-pyridinmethanol], «262 = 6630, ^269 = 6380.
EKSEMPEL 16
Analogt med eksempel 13 fik man (RS)-2-chlor-a-[[[p-(2-ethoxyethoxy)-10 phenethyl]amino]methyl] -4-pyridinmethanol. Smeltepunkt: 76-78°C; €201 = 25940, €224 = 13300, e263 = 3740, e269 = 3690.
Udgangsmaterialet 2-chlor-4-(2-oxiranyl)pyridin. e201 = 15080, e265 = 2790, blev fremstillet ved reduktion af 2-chlorisonicotinsyremethyl-ester med diisobutylaluminiumhydrid i toluen og ved omsætning af det 15 opnåede 2-chlorisonicotinaldehyd, Smeltepunkt: 46-48°C: e264 = 2810, e200 = 9950, i methylenchlorid/50% NaOH med trimethylsulfoniummethyl-sulfat.
EKSEMPEL 17 A) En opløsning af 958 mg p-[(R)-2-[[(R)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-20 hydroxyethyl]amino]propyl] -/3-methylkanelsyremethylester-oxalat (eksempel 2Ga), 60 ml 5% methanolisk KOH og 10 ml vand blev i 3 timer opvarmet til 50°C under argonatmosfære. Til oparbejdning blev opløsningen fortyndet med vand, standset med 2N Saltsyre til pH 5 og ekstraheret flere gange med eddikesyreester. De samlede ekstrakter 25 blev tørret og inddampet i vakuum. Man fik 550 mg amorft p- [ (R) -2- [ [ (R) -2- (6-chlor-2-pyridyl) -2-hydroxyethyl] amino]propyl] -β-methylka-nelsyre-hydrochlorid, [α]^ = -45 0 (c = 0,5 i MeOH):
Claims (15)
1. Pyridinethanolaminderivater med den almene formel I 0H X 20 '— N r3 hvor n betegner 1 eller 2, 25. betegner H, lavere alkyl, lavere alkoxy-lavere alkyl eller en gruppe Xa med formlen OH • _Ci z ch2 DK 166207 B 26 Z betegner en gruppe med formlen "o 1 s? (Z1) (Z2) (Z3) R betegner en gruppe COR4, C(r5)=CHC0R4 eller OR", R" betegner H, C^_4-alkyl, (0Η2)·^_6-0Η, (0¾)j_.g-0(CH2)]__6-R^ eller (CH2)1.6-COR4,
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en i gruppen R tilstedeværende 15 gruppe R4 er C^_4-alkoxy eller NH2.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at n betegner tallet 1, R^ betegner chlor i 6-stillingen i en 2-pyridylgruppe, og betegner hydrogen eller methyl med R-konfiguration.
4. Forbindelser ifølge krav 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at X betegner hydrogen eller en gruppe Xa; Z betegner 6-chlor-2-pyridyl, og R betegner 2-ethoxyethoxy, 2-phenethoxyethoxy eller methoxycarbonylmethoxy.
5. Forbindelser ifølge krav 1, 2 eller 3, 25 kendetegnet ved, at X betegner en gruppe Xa; Z betegner phenoxymethyl, som i para-stilling er substitueret med carbamoylmeth-yl, acetamid eller 2-phenethoxyethoxy, og R betegner 2-ethoxyethoxy. DK 166207 B 27
5 R^ og R^ betegner H, Cl eller Br, R^ og R-* betegner H eller CH3, R4 betegner hydroxy, C-j^-alkoxy eller NH2, R^ betegner H, phenyl, OH eller COR4, Rc og Re betegner H eller Cl,
5 MeOH). EKSEMPEL 18 På sædvanlig måde bliver tabletter med følgende sammensætning fremstillet: Biologisk virksomt stof med formel I, fx 10 (RS)- 6-chlor-a-[[[(R)-p-(2-ethoxyethoxy)-a- methylphenethyl]amino]methyl]-2-pyridinmethanol 250 mg Lactose 200 mg Majsstivelse 300 mg Majsstivelsespasta 50 mg
15 Calciumstearat 5 mg Dicalciumphosphat 45 mg
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den er a,a'-[[[(R)-p-(2-ethoxyeth-oxy)-a-methylphenethyl]imino]dimethylen]bis[ (RS)-6-chlor-2-pyridin-methanol].
7. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den er (RS)-6-chlor-a-[[[(R)-p-(2-e thoxye thoxy)-a-methylphenethyl]amino]me thy1]- 2-pyr i dinme thano1.
8. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den er a,a' -[[[p-(2-Ethoxyethoxy)-10 phenethyl]imino]dimethylen]bis[(RS)-6-chlor-2-pyridinmethanolJ.
9. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den er 2-[p-[(RS)-3-[[(RS)-2-(6-chlor-2-pyridyl)-2-hydroxyethyl][p-(2-ethoxyethoxy)phenethyl]amino]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamid.
10. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den er 4'-[(RS)-3-[[(RS)-2-(6-chlor-2-pyridyl) -2-hydroxyethyl] [ (R) -p- (2-ethoxyethoxy) -a-methylpheneth-yl]amino]-2-hydroxypropoxy]acetanilid.
10 R^· betegner H eller NH2, og Rf betegner H, CH3CONH, NH2C0CH2 eller phenyl-CH2CH20CH2CH20, samt fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
11. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, 20 kendetegnet ved, at den er 6-chlor-a-[[[(R)-p-(2-ethoxy-e thoxy)-a-methylphene thyl][(RS)-2-hydroxy- 3-[p-[2- (phene thoxy)e th -oxy]phenoxy]propyl]amino]methyl]-2-pyridinmethanol.
12. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11 til brug ved behandling af fedme, diabetes mellitus og af tilstande, som er 25 forbundet med forhøjet proteinnedbrydning, eller som fodertilsætning til slagtedyr, der skal opfodres.
13. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11. DK 166207 B 28
14. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11, kendetegnet ved, at a) en amin med den almene formel II 5 (X^X2)NC(H,R3)(CH2)-^^)-K II hvor den ene af X^- og X2 betegner hydrogen, og den anden har en anden af betydningerne for X eller er en gruppe med formlen OH 11 '-N i hvilke formler R2, R3, η, X og R har de i krav 1 angivne betydninger, 10 alkyleres med et middel, der introducerer gruppen X3 eller en X-grup-pe, som er forskellig fra hydrogen, og b) en i en gruppe R i reaktionsproduktet indeholdt omsættelig substituent om ønsket omdannes funktionelt, og en dannet forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et syreadditionssalt.
15. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af fedme, diabetes mellitus og af tilstande, der er forbundet med forhøjet proteinnedbrydning, eller som fodertilsætning til slagtedyr, der skal opfodres.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH260886 | 1986-06-27 | ||
| CH260886 | 1986-06-27 | ||
| CH118687 | 1987-03-27 | ||
| CH118687 | 1987-03-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK329587D0 DK329587D0 (da) | 1987-06-26 |
| DK329587A DK329587A (da) | 1987-12-28 |
| DK166207B true DK166207B (da) | 1993-03-22 |
| DK166207C DK166207C (da) | 1993-08-16 |
Family
ID=25686931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK329587A DK166207C (da) | 1986-06-27 | 1987-06-26 | Pyridinethanolaminderivater samt deres fremstilling og anvendelse |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4800206A (da) |
| EP (1) | EP0254856B1 (da) |
| AT (1) | ATE66916T1 (da) |
| AU (1) | AU594788B2 (da) |
| CA (1) | CA1287061C (da) |
| DE (1) | DE3772660D1 (da) |
| DK (1) | DK166207C (da) |
| ES (1) | ES2038619T3 (da) |
| FI (1) | FI872589A (da) |
| GR (1) | GR3003227T3 (da) |
| HU (1) | HU198457B (da) |
| IL (1) | IL82945A (da) |
| MC (1) | MC1831A1 (da) |
| NO (1) | NO170973C (da) |
| NZ (1) | NZ220793A (da) |
| PH (1) | PH25295A (da) |
| PT (1) | PT85184B (da) |
| ZW (1) | ZW10587A1 (da) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3627663A1 (de) * | 1986-08-14 | 1988-03-03 | Bayer Ag | Heteroarylethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren |
| DE3729284A1 (de) * | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue heteroarylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FI892341A (fi) * | 1988-06-10 | 1989-12-11 | Hoffmann La Roche | Propanolaminderivat. |
| DE3918834A1 (de) * | 1989-01-26 | 1990-08-02 | Bayer Ag | Aryl- und heteroarylethanol-pyridylalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren und als mittel gegen adipositas |
| DE3905028A1 (de) * | 1989-02-18 | 1990-08-23 | Bayer Ag | 2,4-dihalogen-6-pyridylethanolphenylisopropylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur verschiebung des protein-fett-verhaeltnisses zugunsten von protein |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| MX9708621A (es) * | 1995-05-10 | 1998-02-28 | Pfizer | AGONISTAS beta-ADRENERGICOS, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y USO DE LOS MISMOS. |
| GB2305665A (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-16 | Merck & Co Inc | Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| WO2004007456A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2004096144A2 (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-11 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
| EP1653914A4 (en) * | 2003-08-12 | 2008-10-29 | 3M Innovative Properties Co | COMPOUNDS CONTAINING OXIME SUBSTITUTED IMIDAZO STRUCTURE |
| NZ545412A (en) * | 2003-08-27 | 2008-12-24 | Coley Pharm Group Inc | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
| CA2537763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| BRPI0414856A (pt) * | 2003-10-03 | 2006-11-21 | 3M Innovative Properties Co | imidazoquinolinas alcóxi-substituìdas |
| US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
| US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| CA2545825A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| CN1906193A (zh) | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 肟取代的咪唑环化合物 |
| MXPA06005910A (es) * | 2003-11-25 | 2006-08-23 | 3M Innovative Properties Co | Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos. |
| WO2005066170A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| JP2007517044A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド |
| AU2005228150A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) * | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US7897609B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| WO2006009832A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
| US8026366B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| WO2006026760A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
| WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
| EP1831226B1 (en) * | 2004-12-30 | 2012-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Chiral tetracyclic compounds inducing interferon biosynthesis |
| JP5313502B2 (ja) | 2004-12-30 | 2013-10-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| US9248127B2 (en) * | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| CA2597587A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| JP2008538550A (ja) | 2005-04-01 | 2008-10-30 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物 |
| AU2006232377A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| US7906506B2 (en) * | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| EA202190092A1 (ru) | 2018-06-21 | 2021-05-18 | Юманити Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы лечения и профилактики неврологических расстройств |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI791727A (fi) * | 1978-06-05 | 1979-12-06 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade aminoalkoholer |
| DE2965655D1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| EP0023385B1 (en) * | 1979-06-16 | 1982-12-15 | Beecham Group Plc | Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| US4358455A (en) * | 1980-12-23 | 1982-11-09 | Merck & Co., Inc. | Aralkylamindethanol heterocyclic compounds |
| DE3271132D1 (en) * | 1981-07-11 | 1986-06-19 | Beecham Group Plc | Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application |
| DE3368258D1 (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-22 | Beecham Group Plc | 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
| EP0139921B1 (en) * | 1983-08-17 | 1987-03-25 | Beecham Group Plc | 2-phenylethylamine derivatives |
| GB8415377D0 (en) * | 1984-06-15 | 1984-07-18 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8528633D0 (en) * | 1985-11-21 | 1985-12-24 | Beecham Group Plc | Compounds |
-
1987
- 1987-05-28 CA CA000538235A patent/CA1287061C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-03 US US07/057,150 patent/US4800206A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-10 FI FI872589A patent/FI872589A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-06-16 AT AT87108706T patent/ATE66916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-16 ES ES198787108706T patent/ES2038619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-16 EP EP87108706A patent/EP0254856B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-16 DE DE8787108706T patent/DE3772660D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-17 ZW ZW105/87A patent/ZW10587A1/xx unknown
- 1987-06-22 IL IL8782945A patent/IL82945A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 AU AU74557/87A patent/AU594788B2/en not_active Ceased
- 1987-06-22 NZ NZ220793A patent/NZ220793A/en unknown
- 1987-06-24 HU HU872860A patent/HU198457B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 PH PH8735451A patent/PH25295A/en unknown
- 1987-06-26 DK DK329587A patent/DK166207C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 MC MC871892A patent/MC1831A1/xx unknown
- 1987-06-26 NO NO87872701A patent/NO170973C/no unknown
- 1987-06-26 PT PT85184A patent/PT85184B/pt not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-08-26 US US07/236,802 patent/US4988714A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-28 GR GR91401832T patent/GR3003227T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH25295A (en) | 1991-04-30 |
| FI872589A (fi) | 1987-12-28 |
| EP0254856A2 (de) | 1988-02-03 |
| NZ220793A (en) | 1990-01-29 |
| DK329587D0 (da) | 1987-06-26 |
| NO872701D0 (no) | 1987-06-26 |
| HU198457B (en) | 1989-10-30 |
| HUT44508A (en) | 1988-03-28 |
| US4800206A (en) | 1989-01-24 |
| DE3772660D1 (de) | 1991-10-10 |
| EP0254856A3 (en) | 1989-02-08 |
| MC1831A1 (fr) | 1988-06-03 |
| ES2038619T3 (es) | 1993-08-01 |
| PT85184A (en) | 1987-07-01 |
| NO170973B (no) | 1992-09-28 |
| CA1287061C (en) | 1991-07-30 |
| DK166207C (da) | 1993-08-16 |
| FI872589A0 (fi) | 1987-06-10 |
| NO872701L (no) | 1987-12-28 |
| US4988714A (en) | 1991-01-29 |
| ZW10587A1 (en) | 1988-01-13 |
| GR3003227T3 (en) | 1993-02-17 |
| AU594788B2 (en) | 1990-03-15 |
| PT85184B (pt) | 1990-03-30 |
| IL82945A (en) | 1991-06-10 |
| DK329587A (da) | 1987-12-28 |
| EP0254856B1 (de) | 1991-09-04 |
| IL82945A0 (en) | 1987-12-20 |
| NO170973C (no) | 1993-01-06 |
| AU7455787A (en) | 1988-01-07 |
| ATE66916T1 (de) | 1991-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166207B (da) | Pyridinethanolaminderivater samt deres fremstilling og anvendelse | |
| DK168761B1 (da) | Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse | |
| DK172103B1 (da) | Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| AU702832B2 (en) | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists | |
| US4521428A (en) | Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
| NO159791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenoksypropanolaminer. | |
| WO1999051241A1 (en) | Calcilytic compounds and method of use | |
| NO318797B1 (no) | N,N-substituerte cykliske aminforbindelser, kalsiumantagonister, midler og preparater omfattende slike forbindelser, og anvendelser av slike forbindelser. | |
| JPH06340661A (ja) | オキサゾリジノン化合物 | |
| EP0290122B1 (en) | Morpholine derivatives and their use | |
| EP0179855B1 (en) | Dopamine agonists | |
| US5017619A (en) | Phenethanolamine derivatives | |
| DK165741B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider | |
| JPS6055068B2 (ja) | １−（３−ハロ−２−ピリジニル）ピペラジン | |
| EP0170121B1 (en) | 2-hydroxy-3-aryloxypropyl or 2-hydroxy-2-benzofuranyl ethyl tertiary amine having an anti-hyperglycaemic and/or anti-obesity activity | |
| US4395413A (en) | Oxime ethers and pharmaceutical compositions containing the same | |
| AU734276B2 (en) | Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof | |
| US4304911A (en) | Benzoylphenyl lower alkanoyl piperidines | |
| US4505918A (en) | 4-[2-Pyridinylthio(oxy or amino)methyl]-1H-imidazoles and derivatives | |
| US4048322A (en) | Bronchially effective xanthene-9-carboxylates | |
| EP0052311A1 (en) | 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof | |
| US3558642A (en) | Certain lower-alkyl amino methyl halo pyridine methanols and derivatives thereof | |
| US6890955B2 (en) | Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof | |
| NO761896L (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| PBP | Patent lapsed |