NO318797B1 - N,N-substituerte cykliske aminforbindelser, kalsiumantagonister, midler og preparater omfattende slike forbindelser, og anvendelser av slike forbindelser. - Google Patents

N,N-substituerte cykliske aminforbindelser, kalsiumantagonister, midler og preparater omfattende slike forbindelser, og anvendelser av slike forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO318797B1
NO318797B1 NO20010303A NO20010303A NO318797B1 NO 318797 B1 NO318797 B1 NO 318797B1 NO 20010303 A NO20010303 A NO 20010303A NO 20010303 A NO20010303 A NO 20010303A NO 318797 B1 NO318797 B1 NO 318797B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyano
methyl
ethyl
phenyl
piperazine
Prior art date
Application number
NO20010303A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010303L (no
NO20010303D0 (no
Inventor
Koki Kawano
Noboru Yamamoto
Makoto Komatsu
Yuichi Suzuki
Koichi Ito
Satoshi Nagato
Yoshihiko Norimine
Tetsuhiro Niidome
Tetsuyuki Teramoto
Yoichi Iimura
Shinji Hatakeyama
Teiji Kimura
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO20010303D0 publication Critical patent/NO20010303D0/no
Publication of NO20010303L publication Critical patent/NO20010303L/no
Publication of NO318797B1 publication Critical patent/NO318797B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en N,N-substituert cyklisk arainforbindelse. Oppfinnelsen vedrører også en kalsiumantagonist som omfatter en slik forbindelse. Oppfinnelsen vedrører videre en nerve-selektiv kalsiumantagonist som omfatter en slik forbindelse. Oppfinnelsen vedrører videre et middel for hindring, behandling og forbedring av de sykdommer som en inhiberende virkning på P/Q-type kalsiumkanal er effektiv mot, som omfatter-en slik forbindelse. Oppfinnelsen ved-rører videre et middel for hindring, behandling og forbedring av sykdommer som en inhiberende virkning på N-type kalsiumkanal er effektiv mot, som omfatter en slik forbindelse. Oppfinnelsen vedrører videre et middel for inhibering av død
av nerveceller eller for beskyttelse av hjernenerveceller,
som omfatter en slik forbindelse. Oppfinnelsen vedrører videre et middel for hindring, behandling eller forbedring av en nervesykdom, som omfatter en slik forbindelse. Oppfinnel-
sen vedrører videre et kalsiumantagonistpreparat som omfatter en farmakologisk effektiv mengde av en slik forbindelse. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en slik forbindelse for fremstilling av en kalsiumantagonist.
Søknadens industrielle område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye N,N-substituerte cykliske aminforbindelser som er anvendbare som en kalsiumantagonist, særlig som en nerve-selektiv kalsiumantagonist, spesifikt som et middel for behandling og forbedring av de sykdommer som en inhiberende virkning på P/Q-type kalsiumkanaler eller en inhiberende virkning på N-type kalsiumkanal-
er er effektive mot, mer spesifikt som et middel for inhibering av død av nerveceller eller for beskyttelse av cerebrale nerveceller, og videre spesifikt som et middel for behandling og forbedring av nervesykdommer, og mest spesifikt som et middel for hindring, behandling eller forbedring av akutt ischemisk slag, cerebralt apopleksi, cerebralt infarkt, hodetraume, cerebral nervecelledød, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Huntigntons sykdom, cerebral ketsløpsmetabolisme-forstyrrelse, cerebral funksjonsforstyrrelse, smerte, spasme, schizofreni, migrene,
epilepsi, manisk-depressiv psykose, nervedegenerative sykdommer, cerebralt ischemi, AIDS-demenskomplikasjoner, ødem, angstsykdom (generalisert angstsykdom) og diabetisk nevropati.
Teknikkens stilling
I Japan er antallet pasienter med cerebralt apopleksi omtrent 1,4 millioner eller mer per år, og de medisinske utgifter er derfor estimert til å være omtrent 2 milliarder yen. Cerebralt apopleksi er den andre dødsårsaken etter malign tumor og er den største årsaken til at sengeliggende mennesker ofte lider av alvorlige sekundære sykdommer. En nøkkel til behandling av cerebralt apopleksi er å behandle det akutte trinn, og behandlingen ved det akutte trinn innvirker på livs- og funksjonsprognosen til pasienten og innvirker i betydelig grad på sekundære sykdommer.
For det formål å forbedre blodomløp er flere medikamenter slik som ozagrel-natrium (tromboksansyntase-inhibitor), argatroban (anti-trombinmiddel) som et middel for behandling av kronisk arteriell okklusjon, t-PA (alteplase: vevsplasmido-genaktivator som bør anvendes innen 3 timer etter begynnelsen) som trombylotisk middel etc, nå godkjente, eller i "off lavel"-bruk..
Ved behandling med disse medikamentene er de følgende kompli-serte teknikker og forsiktig skjønn basert på tilstrekkelig kunnskap og erfaring av en medisinsk spesialist påkrevet. (1) I tilfellet med cerebralt infarkt av trombe-type utføres først respiratorisk kontroll, blodtrykkskontroll og blod-transfusjonskontroll.
(2) Blodgass og blodtrykk måles periodisk.
(3) I det akutte trinn observeres reaktivt høyt blodtrykk, men hvis komplikasjoner i hjerte og nyrene ikke observeres utføres ikke behandling for å nedsette blodtrykk. (4) I tilfellet med tidlig akutt trinn uten noe lavt absorp-sjonsområde observert i CT, anvendes det trombolytiske middel "urokinase". (5) I det tilfelle hvor disse midlene ikke er anvendelige eller i det tilfellet hvor 24 timer eller mer har forløpt etter begynnelsen, administreres "ozagrel-natrium", eller "argatroban" administreres. Argatroban er imidlertid ikke anvendelig for lakune-infarkt. (6) For å hindre utviklingen av cerebralt ødem administreres "glycerin" eller "mannitol" ved en passende dosering.
De terapeutiske effekter av medikamentene som er anvendt frem til nå er imidlertid ikke tilfredsstillende og videre er det en fare for at blødning ofte ledsages av deres farmakologiske effekt.
Følgelig er det et problem at det er vanskelig for dem som ikke er fagkyndige medisinske spesialister å anvende disse medikamentene.
JP 62-167762-A (EP 229623), JP 2-506694-A (WO 90/13539), DE 4404249, JP 10-95758-A (EP 805147) etc. omhandler forbindelser som har piperazinforbindelser som er fullstendig forskjellige i struktur fra de N,N-substituerte cykliske aminforbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
Omtale av oppfinnelsen
De foreliggende oppfinnere søkte etter et svært sikkert medi-kament som.ikke forårsaker noen blødning og som har utmerkede effekter for behandling og forbedring av akutt ischemisk slag, som ingen nyttige medikamenter er blitt utviklet mot, og oppfinnerne fokuserte sin oppmerksomhet på en nerveselek-tiv, spenningsavhengig kalsiumkanal-antagonist som direkte virker på nerveceller for å hindre utviklingen av infarktvolum, og de utførte omfattende undersøkelser på denne.
Som et resultat har de funnet at nye N,N-substituerte cykliske aminforbindelser som har formelen gitt i det etter-følgende eller farmakologisk akseptable salter derav besitter en utmerket virkning på inhibering av død av nerveceller og på beskyttelse av cerebrale nerveceller, basert på inhiberende virkning på P/Q-type kalsiumkanaler eller N-type kalsiumkanaler, er overlegne med hensyn til sikkerhet og kan løse problemene som er beskrevet i det foregående, og den foreliggende oppfinnelse er derved blitt fullført.
Den foreliggende oppfinnelse beskrives detaljert i det etter-følgende .
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en N,N-substituert cyklisk aminforbindeIse, som er kjennetegnet ved at den representeres ved den følgende formel (VIII):
hvori A representerer fenyl som kan være substituert' med C6-alkyl, halogen, C-L-Cg-alkoksy, C-L-Cg-alkoksykarbonyl, hydroksy-C1-C4-alkyl, hydroksimino-Cj^-^-alkyl, CN, N02, amino, Cj^-Cg-alkanoylamino, Cj^-Cg-alkylamino, di-C^-Cg-alkylamino, OH; tienyl som kan være substituert med CN; pyridyl;
E representerer en gruppe representert ved formelen -CHOH-,
G representerer et oksygenatom, et svovelatom, og en gruppe representert ved formelen -NR10- (hvori R<10> representerer et hydrogenatom, en Cj^-Cg-alkylgruppe, en C3-C7-cykloalkylgruppe, en C-L-Cg-acylgruppe eller en C^C<g>-alk<y>lsulfon<y>l<g>ru<p>pe) , en gruppe representert ved formelen -CO-, en gruppe representert ved formelen -CONR1<1-> (hvori R<11> representerer et hydrogenatom) , en gruppe representert ved formelen -S02-, en gruppe representert ved formelen -S02NR<15-> (hvori R<15> representerer et hydrogenatom eller en C^Cg-alkylgruppe), en gruppe representert ved formelen -NR<16>S02- {hvori R1<6> representerer et hydrogenatom), en gruppe representert ved formelen -OCOS-, en gruppe representert ved formelen -CO(CH2)sO-, en gruppe representert ved formelen -CHOH- eller en gruppe representert ved formelen -CHOH (CH2) s0- (hvori s representerer et helt tall 1 til 6),
J representerer fenyl som kan være substituert med halogen, N02, hydroksy-C1-C4-alkyl, C1-C6-alkoksy, amino, C^Cg-alkylamino, di-C1-C6-alkylamino, C1-C6-alkanoylamino, C^Cg-alkyl-tio, CN, fenyl-C1-C4-alkyl, f enyl-C-L-Cg-alkoksy, OH, C-L-Cg-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, hydroksy-C^^-Cg-alkoksy, C^Cg-alkyl, C1-C3-alkylendioksy, CF3, pyridyl, imidazolyl, tienyl, fenyl, halogenert C1-C6-alkyl, pyridyl-C2-C7-alkenyl (hvori pyridinringen kan være substituert med C1-C6-alkyl), cyano-C2-C7-alkenyl; kinolyl; isokinolyl; pyridyl; naftyl; kinazo-1 iny 1,- pyrimidiny 1 ;
R<1> representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en Cj^-Cg-alkylgruppe, en C2-C7-alkenylgruppe, en C3-C7-cykloalkyl-gruppe, en hydroksy-C^Cg-alkylgruppe,
Alk representerer en rettkjedet eller forgrenet C1-C6-alkylengruppe, og
n, v, w, x og y er uavhengige av hverandre og hver representerer 0 eller l, og p representerer 2 eller 3,
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
Spesielle eksempler på halogenatomet er fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom.
Spesielle eksempler på C-^Cg-alkylgruppen er rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, i-propylgruppe, n-butylgruppe, i-butylgruppe, t-butylgruppe, n-pentylgruppe, i-pentylgruppe, t-pehtylgruppe, neopentylgruppe, heksylgruppe etc.
Spesielle eksempler på C2-C7-alkenylgruppen er grupper avledet fra rettkjedede eller forgrenede alkener som har 2 til 7 karbonatomer, slik som vinylgruppe (CH2=CH-) , 1-propenyl-gruppe (CH3CH=CH-), allylgruppe (CH2=CHCH2) , isopropenyl (CH2=C(CH3)-) etc.
Spesielle eksempler på C3-C7-cykloalkylgruppen er cykliske alkylgrupper som har 3 til 7 karbonatomer slik som cyklo-propylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe, cyklo-heksylgruppe, cykloheptylgruppe etc.
Spesielle eksempler på hydroksy-C^-Cg-alkylgruppen er en gruppe som har én hydroksygruppe bundet til den ovennevnte Cj-Cg-alkylgruppe, slik som en hydroksymetylgruppe, en hydroksyetylgruppe, etc.
Spesielle eksempler på den halogenerte C^-Cg-alkylgruppen er en gruppe som har ett eller flere halogenatomer, som kan være like eller forskjellige fra hverandre, bundet til den ovennevnte C^-Cg-alkylgruppe, slik som fluormetylgruppe, difluor-metylgruppe, trifluormetylgruppe, klormetylgruppe, 1-fluoretylgruppe, 2-fluoretylgruppe, 1,1-difluoretylgruppe, 1,2-difluoretylgruppe, 2,2-difluoretylgruppe, 2,2,2-trifluoretyl-gruppe etc.
Spesielle eksempler på den C1-C6-alkoksygruppen er en gruppe som har den ovennevnte C^-Cg-alkylgruppe bundet til et oksygenatom, spesifikt en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe slik som metoksygruppe, etoksygruppe, n-propoksygruppe, i-propoksy, n-butoksygruppe, i-butoksygruppe, t-butoksygruppe, pentyloksygruppe, heksyloksygruppe etc.
Spesielle eksempler på den C^-Cg-acylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet acylgruppe avledet fra fettsyre som har 1 til 6 karbonatomer, slik som formylgruppe, acetylgruppe, propionylgruppe, butyrylgruppe, isobutyrylgruppe, valerylgruppe, isovalerylgruppe, pivaloylgruppe, heksanoylgruppe etc.
Spesielle eksempler på den C1-C6-alkyltiogruppen er en gruppe som har den ovennevnte C^-Cg-alkylgruppe bundet til et svovelatom, slik som metyltiogruppe (-SCH3) , etyltiogruppe (-SC2H5) etc.
Spesielle eksempler på C-L-Cg-alkylengruppen er en divalent gruppe avledet fra et rettkjedet eller forgrenet alkan som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metylengruppe (-CH2-), etylengruppe (-CH2CH2-), etylidengruppe (-CH(CH3)-), tri-metylengruppe (-CH2CH2CH2-), isopropylidengruppe (-C(CH3)2-), propylengruppe (-CH(CH3)CH2-) , tetrametylengruppe (-CH2CH2CH2-CH2-) , l,2-butylengruppe (-CH(C2H5)CH2-), l,3-butylengruppe (-CH(CH3)CH2CH2-) , 2,3-butylengruppe (-CH(CH3)CH(CH3) -), iso-butylengruppe {-C (CH3) 2CH2-) etc. Dessuten er bindingsposi-sjonen (høyre eller venstre) av den usymmetriske alkylen-gruppe ikke begrenset.
Spesielle eksempler på C1-C6-alkoksykarbonylgruppen er en karbonylgruppe substituert med den ovennevnte C^-Cg-alkoksygruppe slik som metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe etc.
Spesielle eksempler på C^-Cg-alkylsulfonylgruppen er en gruppe som har den ovennevnte C1-C6-alkylgruppe bundet til en sulfo-nylgruppe, slik som metansulfonylgruppe, etansulfonylgruppe, propansulfonylgruppe etc.
Når R<21->grupper er bundet alene til å danne en C1-C3-alkylendioksygruppe, er spesielle eksempler på denne gruppen metylendioksyfenylgruppe, etylendioksyfenylgruppe.
Spesielle eksempler på C^-Cg-alkylgruppen er metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, i-propylgruppe, n-butylgruppe, i-butylgruppe, t-butylgruppe, pentylgruppe, heksylgruppe etc.
Spesielle eksempler på C3-C7-cykloalkylgruppen er cyklopropyl-gruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe, cykloheksyl-gruppe, cykloheptylgruppe etc.
Heri er spesielle eksempler på halogenatomet fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom.
Spesielle eksempler på C^-Cg-alkoksygruppen er en gruppe som har den ovennevnte C^-Cg-alkylgruppe bundet til et oksygenatom, slik som metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, etc.
Spesielle eksempler på C^-Cg-alkoksykarbonylgruppen er en karbonylgruppe substituert med den ovennevnte C1-C6-alkoksygruppe, slik som metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe etc.
Spesielle eksempler på Cj^-Cg-alkyltiogruppen er en gruppe som har den ovennevnte C^-Cg-alkylgruppe bundet til et svovelatom, slik som metyltiogruppe, etyltiogruppe, propyltiogruppe etc.
Spesielle eksempler på Cj^-Cg-alkylsulfonylgruppen er en gruppe som har den ovennevnte C^-Cg-alkylgruppe bundet til en sulfo-nylgruppe, slik som metansulfonylgruppe, etansulfonylgruppe, propansulfonylgruppe etc.
Spesielle eksempler på C^-Cg-acylgruppen er en gruppe som har den ovennevnte C^-Cg-alkylgruppe bundet til en karbonylgruppe, slik som acetylgruppe, propionylgruppe, butyroylgruppe etc.
Når R2<1->grupper er bundet til å danne en C^^-Cg-alkylendioksygruppe, er spesielle eksempler på denne gruppen metylendioksyfenylgruppe, etylendioksyfenylgruppe.
Oppfinnelsen omfatter som en utførelsesform en N,N-subs.ti,-tuert cyklisk aminforbindelse (I) representert ved den følgende formel (I):
hvori A representerer fenyl som-: kan., være substituert med C^. Cg-alkyl, halogen, C^-Cg-alkoksy; C-L-Cg-alkoksykarbonyl, hydroksy-C-L-C^-alkyl, hydroksimino-C1-C4-alkyl, CN, N02,
amino, C^Cg-alkanoylamino, C^Cg-alkylamino, di-C^^-Cg-alkylamino, OH; tienyl som kan være substituert med CN; pyridyl ,-
E representerer en gruppe representert ved formelen -CHOH-,
G representerer et oksygenatom, et svovelatom, og en gruppe representert ved formelen -NR10- (hvori R<10> representerer et hydrogenatom, én C^^-Cg-alkylgruppe, en C-^Cg-acylgruppe eller en C1-C6-alkylsulfonylgruppe), en gruppe representert ved formelen -CO-, en gruppe representert ved formelen -CONR<11->
(hvori R<11> representerer et hydrogenatom), en gruppe representert ved formelen -S02-, en gruppe representert ved formelen -S02NR1<5-> (hvori R<15> representerer et hydrogenatom eller en C1-C6-alkylgruppe) , en gruppe representert ved formelen -NR<16>S02- (hvori R<16> representerer et hydrogenatom) ,
en gruppe representert ved formelen -OCOS-, en gruppe representert ved formelen -CO(CH2)sO-, en gruppe representert ved formelen -CHOH- eller en gruppe representert ved formelen - CHOH(CH2)sO- (hvori s representerer et helt tall 1 til 6),
J representerer fenyl som kan være substituert med halogen, N02, hydroksy-C1-C4-alkyl, C^Cg-alkoksy, amino, C^Cg-alkylamino, di-C-L-Cg-alkylamino, C-L-Cg-alkanoylamino, C1-C6-alkyl-tio, CN, fenyl-C1-C4-alkyl, fenyl-Cj^-Cg-alkoksy, OH, C^Cg-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, hydroksy-C^^-Cg-alkoksy, C1-C6-alkyl, C1-C3-alkylendioksy, CF3, pyridyl, imidazolyl, tienyl, fenyl, halogenert C^Cg-alkyl, pyridyl-C2-C7-alkenyl (hvori pyridinringen kan være substituert med C-^Cg-alkyl) , cyano-C2-C7-alkenyl; kinolyl; isokinolyl; pyridyl; naftyl; kinazolinyl; pyrimidinyl;
R<1> representerer en C1-C6-alkylgruppe, en C3-C7-c<y>kloalkyl-gruppe,
R2, R3, R4, R<5>, R<6>, R<7>, R<8> og R<9> kan være like eller' forskjellige fra hverandre og hver representerer et hydrogenatom eller en C^Cs-alkylgruppe, og -C(R<2>)(R<3>)-, -C(R<4>)(R5)-, -C(RS) (R7) - og -C(R<8>) (R9) - representerer hver en C^Cg-alkylengruppe,
m, o, q og r kan være like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer 0 eller 1, n er 0 eller 1 og p er 2 eller 3, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
Videre omfatter oppfinnelsen som et utførelsesform en N,N-substituert cyklisk aminforbindelse (II) representert ved den følgende formel (II):
hvori A, E, G, J, R<1>, m, n, o, p, q og r har de samme betydninger som definert ovenfor, eller et farmakologisk aksepterbart salt derav.
Videre omfatter oppfinnelsen som en utførelsesform en N,N-substituert cyklisk aminforbindelse (III) representert ved den følgende formel (III):
hvori A, G, J, R<1>, m, p og q har de samme betydninger som definert ovenfor, eller et farmakologisk aksepterbart salt derav.
Til sist omfatter oppfinnelsen som en utførelsesform en N,N-substituert cyklisk aminforbindelse (IV) representert ved den følgende formel (IV):
hvori R<1>, m, p og q har de samme betydninger som definert i det foregående,
R<20> representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en C^-Cg-alkylgruppe; en C-L-Cg-alkoksygruppe, en hydroksyrnetylgruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en C-L-Cg-alkanoylaminogruppe, en C^-Cg-alkylaminogruppe, en di-C^-Cg-alkylaminogruppe, en cyanogruppe eller en C^-Cg-alkoksykarbonylgruppe,
R<21> representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en C^-Cg-alkylgruppe, en C^^-Cg-alkoksygruppe, en hydroksymetylgruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en C-^-Cg-alkylaminogruppe, en di-C^-Cg-alkylaminogruppe, en C^^-Cg-alka-noylaminogruppe, en cyanogruppe, en halogenert C-L-Cg-alkylgruppe, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en imidazolyl-gruppe, en tienylgruppe, en fenyl-C^^-Cg-alkoksygruppe, en C-l-C6-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksygruppe eller en hydroksy-C-L-C6-alkoksygruppe, og R<21->grupper kan danne en fenylgruppe, en pyridylgruppe eller en C1-C3-alkylendioksygruppe, og j og t kan være like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer 0 eller et helt tall 1 til 2, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
De N,N-substituerte cykliske aminforbindelser (VIII) og (I) til (IV) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse inne-holder ett eller flere asymmetriske karbonatomer i molekylet-, slik at deres optiske isomerer eller mesoformer kan fore-ligge, men den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken eller hvilke som helst av de optiske isomerer, mesoformer og racemater. Videre omfatter disse ikke bare anhydrider, men også hydrater og polymorfer.
Ved fremstilling av de optisk aktive substanser kan optisk aktive utgangsmaterialer anvendes for asymmetrisk syntese, eller racemater kan oppløses optisk ved hjelp av kolonnekromatografi eller krystallisering.
De farmakologisk akseptable salter i den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset forsåvidt som de danner salter med de N,N-substituerte cykliske aminforbindelser (VIII) og (I) til (IV) i henhold til den foreliggende oppfinnelse, og spesielle eksempler er uorganiske syreaddisjonssalter slik som hydroklorid, sulfat, nitrat, hydrobromat, hydrojodat, perklorat, fosfat etc, organiske syreaddisjonssalter slik som oksalat, maleat, fumarat, succinat etc, sulfonsyreaddi-sjonssalter slik som metansulfonat, etansulfonat, benzensul-fonat, p-toluensulfonat, kamfersulfonat, og aminosyreaddi-sjonssalter, blant hvilke hydroklorid og oksalat er foretrukket .
Mer spesifikke eksempler på de N,N-substituerte cykliske aminforbindelser (VIII) og (I) til (IV) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse omfatter de følgende forbindelser: (1) 1-E(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (2) l-t(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]piperazin (3) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]homopiperazin (4) l- [ (3-cyano-4-metyl-3-fenyDpentyl] -4- [2- (4-fluorfenoksy)etyl]homopiperazin (5) l-[(3-cyano-4-metyl-3-fenyl)pentyl]-4-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]piperazin (6) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(4-fenoksybutyl)-piperazin (7) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-fenoksyetyl)-piperazin (8) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-nitrofenoksy)etyl]piperazin (9) l-[4-cyano-5-metyl-4-(4-metylfenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (10) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-klorfenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (11) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-metoksyfenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (12) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-karbometoksyfenyl)heksyl] -4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (13) l-[4-cyano-5-metyl-4-(4-hydroksymetylfenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (14) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-hydroksyiminometylfenyl)heksyl]-4-[2 -(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (15) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-cyanofenyl)heksyl] -4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (16) 1-[4-cyano-5-met<y>l-4-(4-nitrofen<y>l)heks<y>l] -4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (17) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(aminofenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyll piperazin (18) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-acetamidofenyl)heksyl]-4-[2- (4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (19) l-[4-cyano-5-metyl-4-(4-dimetylaminofenyl)heksyl]-4-[2-(4 - fluorfenoksy)etyl]piperazin (20) l-{[4-cyano-5-metyl-4-(2-tienyl)heksyl]}-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (21) i-{[4-cyano-5-metyl-4-(3-pyridyl)heksyl]}-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (22) l-{[4-cyano-5-metyl-4-(2-fluorfenyl)heksyl]}-4- [2- (4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (23) l-{[4-cyano-5-metyl-4-(3-fluorfenyl)heksyl]}-4-[2- (4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (24) l-{[4-cyano-5-metyl-4-(4-fluorfenyl)heksyl]}-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (25) l-[(3-cyano-4-metyl-3-fenyl)pentyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (26) 1-[(4-cyano-4-fenyl)pentyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-piperazin (27) l-[(4-cyano-4-fenyl)heptyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-piperazin (28) l-[(4-cyano-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-piperazin (29) 1-[(4-cyano-4-fenyl)oktyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-piperazin (30) 1-[(4-cyano-6-metyl-4-fenyl)heptyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (31) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-fluorfenoksy)etyl]piperazin (32) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(3-fluorfenoksy)etyl]piperazin (33) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[3-(4-fluorfenoksy)pentyl]piperazin (34) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heptyl]-4-[3-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (35) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(3,4-difluor-fenoksy)etyl]piperazin (36) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-klor-fenoksy)etyl]piperazin (37) l-{[4-cyano-5-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)heksyl]}-4- [2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (38) l-[(4-cyano-4-cykloheksyl-4-fenyl)butyl]-4- [2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (39) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(4-metoksy-fenoksy)etyl]piperaz in (40) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(2,3-dimetoksy-fenoksy)etyl]piperazin (41) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(3,4-dimetoksy-fenoksy)etyl]piperazin (42) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-amino-fenoksy)etyl]piperazin (43) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-dimetyl-aminofenoksy)etyl]piperazin (44) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-acetamido-fenoksy)etyl]piperazin (45) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(4-metyltio-fenoksy)etyl]piperazin (46) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-cyanofenoksy)etyl]piperazin (47) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(4-cyanofenoksy)etyl]piperazin (48) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(benzyloksy)etyl]piperazin (49) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenyltio)etyl]piperazin (50) 1-[ (4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenylsulfonyl)etyl]piperazin (51) 1-t(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenylamino)etyl]piperazin r (52) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-(4-fluorfenyl)-N-metylamino]etylJpiperazin (53) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-(4-fluorfenyl)-N-acetylamino]etylJpiperazin (54) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-(4-fluorfenyl)-N-metansulfonylamino]etylJpiperazin (55) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(benzylamino)-etyl]piperazin (56) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(N-acetyl-N-benzylamino)etyl]piperazin (57) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(N-metansul-fonyl-N-benzylamino)etyl]piperazin (58) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(N-benzyl-N-isoprolylamino)etyl]piperazin (59) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorbenzo-yl)etyl]piperazin (60) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[3-hydroksy-3-(4-fluorfenyl)propyl]piperazin (61) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)acetyl]piperazin (62) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-hydroksy-3-(4-fluorfenoksy)propyl]piperazin (63) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenyl-aminokarbonyl)etyl]piperazin (64) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorbenzoylamino)etyl]piperazin (65) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[N-(4-fluorfenyl)-karbamoylmetyl]piperazin (66) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorbenzensulfonylamino)etyl]piperazin (67) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-(4-fluorfenyl)sulfamoyl]etyljpiperazin (68) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-(4-fluorfenyl)-N-metylsulfamoyl]etyljpiperazin (69) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(N-metyl-4-fluorbenzensulfonylamino)etyl]piperazin (70) i-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[(4-fluorfenyltio)karbonyloksy]etyljpiperazin (71) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-pyridyl-oksy)etyl]piperazin (72) 1-(3-cykloheksyl-3-cyano-3-fenyl)propionyl-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (73) 1-(2-hydroksy-4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (74) 1- [ (4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(2-benzyl-fenoksy)etyl]piperazin (75) 1-[(4-cyano-5-hydroksy-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4- [2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (76) 1-[5-(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksenyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (77) l-[4-cyano-5-metyl-4-(4-hydroksyfenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (78) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-hydroksy-4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (79) l-[(4-cyano-4-fluor-4-fenyl)butyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (80) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-etoksykarbonylmetoksy-4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (81) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-hydroksy-etoksy-4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (82) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-metoksy-4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (83) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(N-isopropylanilino)etyl]piperazin (84) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(N-cykloheksylanilino)etyl]piperazin (85) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-metyl(4-isopropylanilino)etyl]Jpiperazin (86) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-metyl(3-isopropylanilino)etyl]Jpiperazin (87) 1-[(4-cyano-5-métyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-metyl(2-isopropylanilino)etyl]Jpiperazin (88) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[3,4-(metylendioksy)fenoksy]etylJpiperazin (89) Syntese av l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(6-kinolyloksy)etyl]piperazin (90) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(5-isokinolyl-oksy)etyl]piperazin (91) 1-({2-(5-cyano-6-metyl-5-fenyl)heptyl}]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (92) l-{[4-(7-cyano-8-metyl-7-fenyl)nonyl]}-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (93) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-pyridyl-oksy)etyl]piperazin (94) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(3-pyridyl-oksy)etyl]piperazin (95) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(5-kinolyl-oksy)etyl]piperazin (96) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-trifluor-metylfenoksy)etyl]piperazin (97) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(1-naftyl-oksy)etyl]piperazin (98) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-etyl-2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (99) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-kinazolinyl-oksy)etyl]piperazin
(100) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[4-(3-pyridyl)fenoksy]etylJpiperazin
(101) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[3-(3-pyridyl)fenoksy]etylJpiperazin
(102) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-bromfenoksy)etyl]piperazin
(103) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(3-bromfenoksy)etyl]piperazin
(104) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-bromfenoksy)etyl]piperazin
(105) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[4-(imidazol-1-yl)fenoksy]etylJpiperazin
(106) 1- [ (4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-pyrimidin-yloksy)etyl]piperazin
(107) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[2-(3-pyridyl)fenoksy]etylJpiperazin
(108) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(2-cyano-5-tienyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(109) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(2-cyano-5-tienyl)heksyl]-4-[2-(3-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(110) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(2-tienyl)heksyl]-4-[2-(3-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(111) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-{2-[3-(3-tienyl)-fenoksy]etylJpiperazin
(112) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2- [2- (6-metyl-2-pyridyl)vinylfenoksy]etylJpiperazin
(113) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(3-cyanofenoksy)etyl]piperazin
(114) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2- (3-fenyl-fenoksy)etyl]piperazin
(115) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-{2-[3-(2-cyano-vinyl)fenoksy]etylJpiperazin
(116) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksanoyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin og
(117) 1- [ (4-cyano-4-fenyl)butyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)-etyl]piperazin.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse har ekstremt høy LD50 og ekstremt høy sikkerhet.
Blant de ovennevnte forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse er f.eks. forbindelsene (1), (9), (10), (11), (20), (22), (23), (24), (36), (52), (75), (76), (79), (86), (88), (92), (95), (104), (107), (109) og (116) foretrukket fra synspunktet med en farmakologisk aktivitet og sikkerhet.
Videre er ikke fremgangsmåten for fremstilling av de N,N-substituerte cykliske aminforbindelser i samsvar med den foreliggende oppfinnelse begrenset, og kan f.eks. fremstilles på den følgende måte.
( 1) Fremstilling av N. N- substituert cyklisk aminforbindelse fVIII) hvor w>2 og kjeden på venstre side er metylenqruppe
I dette tilfellet kan aldehydforbindelse (IX) og cyklisk amin (X) reageres i nærvær av et reduksjonsmiddel i overensstem-meise med alminnelig reduktiv aminering, f.eks. en metode som er beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza 14-III, side 13 73, publisert av Maruzen K.K. Denne reaksjonen er vist i det etterfølgende kjemiske skjema:
hvori A, E, G, J, Alk, R<1>, v, n, w, .x, y og p har de samme betydninger som definert ovenfor.
Heri er ikke reduksjonsmidlet begrenset forsåvidt som det er alminnelig anvendt for reduktiv N-alkylering, og foretrukne eksempler inkluderer natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid etc. 12 ) Fremstilling av N. N- substituert cyklisk aminforbindelse fVIII) hvor w>2 oa den venstre ende er metylenaruppe .
I en annen metode enn (1), kan den ønskede forbindelse synte-tiseres ved tilsetning av aktiv alkylforbindelse (XII) til cyklisk amin (XI) i nærvær av en base. Denne reaksjonen er
vist i det etterfølgende reaksjonsskjerna:
i hvori A, E, G, J, Alk, R<1>, v, n, w, x, y og p har de samme betydninger som definert ovenfor. L er en utgående gruppe slik som halogenatom, metansulfonyloksygruppe etc.
* ( 3) Fremstilling av N. N- substituert cyklisk aminforbindelse ( I) hvor o>2 og ende R<4>=R<5>= H
I dette tilfellet kan aldehydforbindelse (V) og cyklisk amin (VI) reageres i nærvær av et reduksjonsmiddel i overensstemmelse med alminnelig reduktiv aminering, f.eks. en metode som er beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza 14-III, side 13 73, publisert av Maruzen K.K. Denne reaksjonen er vist i det etterfølgende kjemiske skjema:
hvori A, E, G, J, R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R6, R7, R<8>, R<9>, m, n, o,
p, q og r har de samme betydninger som definert ovenfor.
Heri er reduksjonsmidlet ikke begrenset forsåvidt som det er alminnelig anvendt for reduktiv N-alkylering, og foretrukne eksempler inkluderer natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid etc.
ti ) Fremstillin<g> av N. N- substituert cyklisk aminforbindelse
( I) hvor o>2 oa ende R<4>=R<5>= H
I en annen metode enn (3), kan den ønskede forbindelse synte-tiseres ved tilsetning av aktiv alkylforbindelse (VII) til cyklisk amin (VI) i nærvær av en base. Denne reaksjonen er vist i det etterfølgende reaksjonsskjema:
hvori A, E, G, J, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<5>, R<7>, R<8>, R<9>, m, n, o, p, q og r har de samme betydninger som definert ovenfor. L er en utgående gruppe slik som halogenatom, metansulfonyloksygruppe etc.
Administreringsformen for forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse omfatter f.eks. orale farmasøytiske preparater slik som pulver, fine granuler, granuler, tabletter, belagte tabletter og kapsler, utvortes tilførsler slik som salver, plaster og stikkpiller, såvel som injeksjon. For fremstilling av farmasøytiske preparater kan alminnelige far-masøytiske bærere anvendes på vanlig måte.
Det vil si at for fremstilling av orale farmasøytiske preparater blir N,N-substituerte cykliske aminforbindelser eller farmakologisk akseptable salter derav og fyllstoffer, og etter behov bindemidler, desintegrasjonsmidler, smøremidler, fargemidler, korrigeringsmidler for smak og lukt etc. blandet og tildannet på vanlig måte til å danne pulvere, fine granuler, granuler, tabletter, belagte tabletter, kapsler etc.
Fyllstoffene omfatter f.eks. melkesukker, maisstivelse, hvitt sukker, glukose, mannitol, sorbitt, krystallinsk cellulose, silisiumdioksyd etc.; bindemidlene omfatter f.eks. polyvinyl-alkohol, polyvinyleter, metylcellulose, etylcellulose, gummi arabicum, tragant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylmetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polypropylenglykol-polyoksyetylen-blokkpolymerer, meglumin etc.,- desintegrasjonsmidlene omfatter f.eks. stivelse, agar, gelatinpulver, krystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat, natriumbikarbonat, kalsiumcitrat, dextrin, pectin, karboksy-metylcellulose-kalsium etc.; smøremidlene omfatter f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika, herdet vegetabilsk olje,- fargemidlene omfatter slike som er godkjent for tilsetning til farmasøytiske preparater, og korrigerings-midlene for smak og lukt omfatter kakaopulver, mentol, aro-matisk pulver, peppermynteolje, kamfer og kanelpulver. Disse tablettene og granulene kan være belagt med sukkerbelegg eller hvilket eller hvilke som helst andre materialer etter behov.
For fremstilling av farmasøytiske preparater for injeksjon tilsettes pH-justeringsmidler, oppløsningsmidler, isotoni-sitets-meddelende midler etc, og etter behov oppløsnings-hjelpemidler, stabiliseringsmidler etc. til de N,N-substi-tuerte cykliske aminforbindelser eller farmakologisk akseptable salter derav, for å fremstille farmasøytiske preparater på vanlig måte.
Metoden for fremstilling av det farmasøytiske preparat for utvortes tilføring er ikke begrenset, og disse kan fremstilles på vanlig måte. Det vil si at basis-utgangsmaterialene anvendt ved farmasøytisk fremstilling kan være ulike utgangstnaterialer som alminnelig anvendes i farmasøytiske preparater, ikke-farmasøytiske preparater, kosmetiske preparater etc.
Spesifikt omfatter basis-utgangsmaterialene f.eks. råmateri-aler slik som animalsk og vegetabilsk olje, mineralolje, esterolje, vokstyper, høyere alkoholer, fettsyrer, silikon-olje, surfaktanter, fosfolipider, alkoholer, polyoler, vann-oppløselige polymerer, leirer og mineraler, renset vann etc, og etter behov pH-justeringsmidler, antioksydasjonsmidler, chelatdannende midler, konserveringsmidler, antisoppmidler, fargemidler, velluktende midler etc, men disse basis-utgangsmaterialene for utvortes tilføring i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til dem som er spesifisert ovenfor. Videre kan komponenter som har diffe-rensieringsinduserende virkning, blodflytfremmende midler, desinfeksjonsmidler, anti-inflammatoriske midler, celleakti-vatorer, vitaminer, aminosyrer, fuktighetsbevarende midler, keratin-lytisk middel etc. også være innlemmet. Mengden av disse basis-utgangsmaterialer er vanligvis bestemt som en mengde anvendt ved fremstilling av preparater for utvortes tilføring.
I den foreliggende oppfinnelse er ikke den kliniske dosering av de N,N-substituerte cykliske aminforbindelser eller farmakologisk akseptable salter derav begrenset, og doseringen varierer avhengig av tilstandene, alvorligheten, alderen, komplikasjonene etc. og av typen salt og administrerings-ruten. Denne doseringen er vanligvis i området 0,01 til 1000 mg, foretrukket 0,1 til 500 mg, og mer foretrukket 0,5 til 100 mg per dag for en voksen, og administreres oralt, intra-venøst, som stikkpille eller perkutant.
De utmerkede farmakologiske effekter av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse omtales i det etter-følgende som "effektene i henhold til oppfinnelsen".
Por eksempel beskriver den etterfølgende litteratur at forbindelser som har en inhiberende virkning på N-type eller P/Q-type kalsiumkanaler kan tjene som et middel for inhibering av død av nerveceller eller for beskyttelse av cerebrale nerveceller, et middel for behandling eller forbedring av nervesykdommer, et middel for behandling eller forbedring av akutt ischemisk slag, hodetraume, død av nerveceller, Alzheimers sykdom, cerebral kretsløpsmetabolisme-forstyrrelse, cerebral funksjonsforstyrrelse eller smerte, et anti-spasme-middel, et middel for behandling eller forbedring av schizofreni og et middel for hindring, behandling eller forbedring av migrene, epilepsi, manisk-depressiv psykose, nervedegenerative sykdommer (Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Huntingtons sykdom), cerebralt ischemi, epilepsi, hodetraume, AIDS-demenskomplikasjoner, ødem, angstlidelse (generalisert angstlidelse) og diabetisk nevropati. (1) Akutt ischemisk slag: Annj. Rev. Physiol., 52, 543-559, 1990 .
(2) Hodetraume: SCRIP, Nr. 2203, 24, 1997.
(3) Ischemi - død av celebrale nerveceller: Advances in Pharmacology, 22, 271-297, 1991. (4) Alzheimers sykdom: Trends in Neuroscience, 16, 409, 1993. (5) Cerebral kretsløpsmetabolisme-forstyrrelse: Nichiyakurishi, 85, 323-238, 1985. (6) Cerebral funksjonsforstyrrelse: Acta Neurol. Scand. 78:2 r 14-200, 1998.
(7) Analgetikum: Drug of the Future, 23.(2), 152-160, 1998.
(8) Cerebralt ischemi, migrene, epilepsi, manisk-depressiv psykose: Casopis Lekau Ceskych., 130 (22-23), 625-630, 1991. (9) Nervedegenerative sykdommer (Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Huntingtons sykdom), cerebralt ichemi, epilepsi, hodetraume og AIDS-demenskomplikasjoner: Revista de Neurologia., 24(134), 1199-1209, 1996.
Videre beskriver f.eks. den etterfølgende litteratur at forbindelser som har en inhiberende virkning på N-type eller P/Q-type kalsiumkanaler kan tjene som et middel for hindring, behandling eller forbedring av ødem, angstlidelse (generalisert angstlidelse), schizofreni, diabetisk nevropati og migrene.
(10) Ødem: Brain Research, 140-145, 1997.
(11) Angstlidelse (generalisert angstlidelse), schizofreni: Jyunkanseigyo (Circulation Control), 14(2), 139-145, 1993. (12) Diabetisk nevropati: Shinkeinaika (Neurological Medicine) , 5JL, 423-428, 1999.
(13) Migraine: Neurology, 5JH4) , 1105-1110, 1998.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en kalsiumantagonist, som er kjennetegnet ved at den omfatter den N,N-sub-stituerte cykliske aminforbindelse i henhold til oppfinnelsen, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en nerve-selektiv kalsiumantagonist, som er kjennetegnet ved at den omfatter den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse i henhold til oppfinnelsen, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et middel for hindring, behandling pg forbedring av de sykdommer som en inhiberende virkning på P/Q-type kalsiumkanal er effektiv mot, som er kjennetegnet ved at det omfatter den N,N-substi-tuerte cykliske aminforbindelse i henhold til oppfinnelsen, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et middel for hindring, behandling og forbedring av sykdommer som en inhiberende virkning på N-type kalsiumkanal er effektiv mot, som er kjennetegnet ved at det omfatter den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse i henhold til oppfinnelsen, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et middel for inhibering av død av nerveceller eller for beskyttelse av hjernenerveceller, som er kjennetegnet ved at det omfatter den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse i henhold til oppfinnelsen, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et middel for hindring, behandling eller forbedring av en nervesykdom, som er kjennetegnet ved at det omfatter den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse i henhold til oppfinnelsen, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel .
Det ovennevnte middel for hindring, behandling eller forbedring av en nervesykdom er i en utførelsesform kjennetegnet ved at nervecellesykdommen er en sykdom valgt fra gruppen bestående av akutt ischemisk slag, cerebralt apopleksi, cerebralt infarkt, hodetraume, cerebral nervecelledød, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Huntingtons sykdom, cerebral kretsløpsmetabolisme-forstyrrelse, cerebral funksjonsforstyrrelse, smerte, spasme, schizofreni, migrene, epilepsi, manisk-depressiv psykose, nervedegenerative sykdommer, cerebralt ischemi, AIDS-demenskomplikasjoner, ødem, angstsykdom (generalisert angstsykdom) og diabetisk nevropati.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et kalsiumantagonistpreparat, som er kjennetegnet ved at det omfatter en farmakologisk effektiv mengde av den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse i henhold til oppfinnelsen, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav og en farmakologisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse i henhold til forbindelsen, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av en kalsiumantagonist for behandling av en sykdom som kalsiumantagonisme er effektiv mot.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 er et diagram som viser effekt med hensyn til å redusere infarktvolum av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (i.v.) i en rottemodell med okklusjon i den midtre cerebralarterie (representert ved gjennomsnitt + SE(standardfeil)). Fig. 2 er et diagram som viser effekt med hensyn til å redusere infarktvolum av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (i.v.) i en rottemodell med okklusjon i den midtre cerebralarterie (representert ved gjennomsnitt + SE) . Fig. 3 er et diagram som viser effekt med hensyn til å redusere infarktvolum av kontrollforbindelse (i.v.) i en rottemodell med okklusjon i den midtre cerebralarterie (representert ved gjennomsnitt + SE). Fig. 4 er et diagram som viser antalgisk effekt av 'forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (i.v.) på mus i en formalintest (representert ved gjennomsnitt + SE). Fig. 5 er et diagram som viser antalgisk effekt av forbindelsen i henhold til den- foreliggende oppfinnelse (i.v.) på mus i en formalintest (representert ved gjennomsnitt + SE). Fig 6 er et diagram som viser antalgisk effekt av morfin (p.o.) på mus i en formalintest (representert ved gjennomsnitt + SE) . Fig. 7 er et diagram som viser antalgisk effekt av indometacin (p.o.) på mus i en formalintest (representert ved gjennomsnitt + SE). Fig. 8 er et HPLC-diagram som viser at forbindelsen oppnådd i eksempel l ble optisk oppløst ved optisk aktiv kolonne-HPLC (hovedtoppen over (den første) viser forbindelsen i henhold til eksempel 75 og den under (den siste) viser forbindelsen i henhold til eksempel 76.
Farmakolo<g>isk forsøkseksempel 1 Måling av spenninasavhenaia kalsiumkanalaktivitet ved anvendelse av et fluorescerende pigment ( fura2)
(l) Forhold mellom modell og sykdom
For tiden betraktes "glutaminsyre-Ca-hypotesen" som den vik-tigste som mekanisme for hjerneinfarkt (død av nerveceller som skyldes ischemi). Det vil si at hvis cerbral blodflyt reduseres, inntreffer anaerob glykolyse og ATP i cerebrale vev brukes opp. Fordi denne energien brukes opp, kan ikke en intracellulær og ekstracellulær ionekonsentrasjonsgradient opprettholdes til å frembringe depolarisering. I pre-synapser aktiveres spenningsavhengige kalsiumkanaler på grunn av depolariseringen, og overdreven frigjøring av glutaminsyre induseres. I post-synapser aktiveres spenningsavhengige kalsiumkanaler på grunn av depolariseringen, og intracellulære Ca<2+->nivåer økes mens overdrevent frigjort glutaminsyre stimulerer glutaminsyrereseptorer til å øke intracellulære Ca<2*->nivåer. Som er resultat aktiveres en rekke forskjellige Ca<2+->avhengige enzymer slik som calpain og forsolipase til å indusere død av nerveceller. Fra dette flytdiagrammet kan innstrømningen av Ca<2+> i pre-synapser evalueres i dette for-søkssystemet.
(2) Fremstilling av cerebral korteks-synaptosom
Celebral korteks-synaptosom ble fremstilt ved den følgende metode i overensstemmelse med Neuropharmacology, 3_2_(ll) , 1195-1202, 1993.
Cerebrale kortekser ble fjernet fra utskårede rottehjerner og stykket opp grovt med saks. Disse ble innført i et homogeni-seringsapparat, homogenisert i 0,3 M sakkarose og sentrifugert ved 4 °C (1500 g x 10 min). Den resulterende supernatant ble ytterligere sentrifugert ved 4 °C (10 000 g x 2 0 min).
De resulterende presipitater ble suspendert i 0,3 M sakkarose. Suspensjonen ble lagt på 0,8 M sakkarose og sentrifugert (10 000 g x 30 min). De resulterende presipitater ble suspendert i oppløsning A (118 mM NaCl, 4,6 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1,2 mM Na2HP04, 10 mM D-glukose, 20 mM HEPES-NaOH pH 7,4, 0,1 % BSA) til å gi cerebral korteks-synaptosom.
(3) Inhiberende virkning på kalsiumkanaler
4 fim fura2/AM (Dojin Ltd.) ble suspendert i oppløsning A for å fremstille en lasteoppløsning. Til synaptosomoppløsningen fremstilt i metoden beskrevet ovenfor ble det tilsatt et likt volum av lasteoppløsningen, og blandingen ble inkubert i 40 min. ved romtemperatur. Etter inkubering ble lasteoppløs-ningen fjernet ved sentrifugering, og prøven ble ytterligere vasket to ganger med oppløsning A. Oppløsning A inneholdende forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse ble tilsatt dertil og inkubert i 10 min. ved romtemperatur. 1/10 volum av oppløsning B (12 2,6 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1,2 mM Na2HP04, 10 mM D-glukose, 2 0 mM HEPES-NaOH pH 7,4,
0,1 % BSA) ble tilsatt dertil for å stimulere kalsiumkanal-ene. Intracellulære kalsiumionnivåer ble bestemt ved måling ved 2 bølgelengder på 340 nm og 380 nm med ARUGUS-FDSS
(Hamamatsu Photonics Co., Ltd.), og IC50 av hver forbindelse ble bestemt.
Som sammenlignende og kontrollforbindelse ble det anvendt verapamil-hydroklorid.
(4) Resultater
F armakologisk forsøkseksempel 2 Inhiberende aktivitet på frigiøring av glutaminsyre
(1) Forhold mellom modell og sykdom
Dette forsøkssystemet er vurdert til å være et forsøkssystem hvori frigjøringen av glutaminsyre i pre-synapser i flytdiagrammet for "glutaminsyre-Ca-hypotesen" kan evalueres. (2) Fremstilling av skiver av cerebral korteks fra rotte .
Cerebrale kortekser ble isolert fra hannrotter av SD-rasen
(8 uker gamle) og anvendt til å fremstille 300 /im x 300 /im skiver ved anvendelse av en skivehuggemaskin. De fremstilte skiver ble inkubert ved 3 7 °C i 3 0 min. i oppløsning C
(12 0 mM NaCl, 4 mM KCl, 10 mM MgS04, 16 mM NaHCO3,10 mM glukose, 1 mM NaH2P04, 10 mM HEPES-NaOH pH 7,4) i nærvær av 95 % 02/5 % C02. Deretter ble oppløsning C byttet med en frisk en, etterfulgt av ytterligere inkubasjon i 3 0 min.
(3) Frigjøring av glutaminsyre ved stimulering med KCl av høy konsentrasjon
Skivene av cerebral korteks ble inkubert i en 24-brønns plate for celledyrking i overensstemmelse med en multibrønnsmetode (Brain Res., 402. 255-263, 1987), og frigjøringen av glutaminsyre ble indusert med 50 mM KCl. Oppløsning D (120 mM NaCl, 4 mM KCl, 1,2 mM CaCl2, l mM MgS04, 16 mM NaHC03, 10 mM glukose, 1 mM NaH2P04, 10 mM HEPES-NaOH pH 7,4) ble luftet med 95 % 02/5 % C02 og holdt ved 3 7 °C og anvendt i dette forsøk-et. 50 mM KCl inneholdende den samme totale mengde av K<+> og Na<4> ble fremstilt. Skiver tilsvarende l til 2 mg protein ble anbragt på den øvre skål utstyrt med en trådduk ved bunnen,
og 1,3 ml oppløsning C eller 50 mM KCl-oppløsning ble innført i en nedre brønn, og den øvre skålen ble overført til en ny brønn. 2 0 min. før og 5 min. etter at reaksjonen var initi-ert, ble testforbindelsen tilsatt til oppløsning D eller 50 mM KCl.
(4) Kvantifisering av glutaminsyre
Glutaminsyre ble kvantifisert ved hjelp av HPLC under anvendelse av en fluorescerende detektor (Eks. 330 nm, Em. 450 nm). ' Det anvendte elueringsløsningsmiddel ble fremstilt ved fortynning av 150 ml natriumcitratbuffer for automatisk amino-syreanalyse (Wako Pure Chemical Industries) 10 ganger med destillert vann, deretter tilsetning av MgCl2 dertil ved en sluttkonsentrasjon på 50 mM, og ytterligere fortynning av denne to ganger med acetonitril. Strømningshastigheten var 2,0 ml/min. Den anvendte kolonne var Asahipak (ES-502N, Showa Denko, K.K.). Glutaminsyren ble omdannet til et deri-vat ved tilsetning, til 50 /il prøve, av 50 ( il avlednings-middel (10 mg o-ftalaldehyd/500 fil MeOH, 10 fil b-merkapto-propionsyre, 0,15 M natriumboratbuf f er pH 9,5, 100 /il) etterfulgt av omrøring (Neuroscience Lett., 1£, 202-206, 1989).
(5) Resultater
I det etterfølgende ble reduksjon av infarktvolum i en rottemodell med okklusjon i den midtre cerebralarterie, og den antalgiske virkning på mus i en formalintest testet med forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse for å demonstrere dens in vivo-effekter i henhold til oppfinnelsen.
Farmakologisk forsøkseksem<p>el 3' Effekt (I) med hensyn til å redusere infarktvolum i en rottemodell med okklusjon i den midtre cerebralarterie
(1) Bakgrunn
Intracellulært kalsiumion spiller en viktig rolle ved frem-visning av ulike cellulære funksjoner. Hvis imidlertid intracellulært kalsiumionnivå heves i overdreven grad, induseres cellulær forstyrrelse (referanser osv., 1 og 2). For eksempel forårsaker nervecelleforstyrrelse indusert av eksitatoriske aminosyrer frembragt ved cerebral ischemi en overdreven økning i intracellulært kalsiumionnivå (3,4). Ved forekomst av lokalt cerebralt ischemi ødelegges mekanismen for opprettholdelse av membranpotensial gjennom de økte eksitatoriske aminosyrer (3), og depolarisering av membranen induseres derved (5) og innstrømningen av kalsiumion i celler via spenningsavhengige kalsiumkanaler økes (6, 7). Fra det foregående foreslås det at hypotesen om at død av nerveceller er basert på den eksitatoriske toksisitet av eksitatoriske aminosyrer er korrolert med hypotesen om at død av nerveceller er basert på økningen av intracellulært kalsiumion, og at aktiveringen av spenningsavhengig kalsiumkanal bidrar til induksjon av død av nerveceller (8).
Fra elektro-fysiologiske og farmakologiske undersøkelser er de spenningsavhengige kalsiumkanaler som er til stede i nerveceller klassifisert i 6 undertyper (typene T, L, N, P, Q og R) (9). Blant disse spiller typene N, P og Q en viktig rolle ved frigjøring av glutaminsyre fra synaptosomer i rotte-cerebral korteks (10, 11).
Den beskyttende effekt av den typiske forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse på nerveceller mot forstyrrelse indusert ved forekomst av lokalt cerebralt ischemi i en rottemodell med okklusjon i den midtre cerebralarterie ble følgelig evaluert.
(2) Forsøksmetode
2-1) Fremstilling av prøve
Forbindelsen i eksempel 1 ble valgt som det typiske eksempel på forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse, og denne prøven ble oppløst i 5,2 8 % mannitol som skal jus-teres til en dosering på 5 eller 10 mg/kg/t rett før bruk. Konsentrasjonen av prøven ble beregnet på grunnlag av gjennomsnittsvekten til dyrene, som vist i det etterfølgende eksempel. Gjennomsnittsvekten ble bestemt ved å måle vekten til alle dyrene som skal anvendes i forsøket.
Eksempel) I tilfelle med 10 mg/kg/t
Konsentrasjon av prøve = 10 mg x gj.snittsvekt (kg)/volum (0,616 ml) administrert per time 2- 2) Fremstilling'av en nylon-embolus
For okklusjon i den midtre cerebralarterie ble det anvendt en embolus fremstilt fra nylongarn av 4-0 monofilament (Ethicon, Inc., Somerville, NJ, USA). Enden av nylon-embolusen var tidligere avrundet med en flamme, og den ble skåret i frag-menter med lengder på 2 5 mm, og hvert fragment ble merket ved en posisjon 17 mm fra enden med en oljebasert filtpenn.
2-3) Implantering av et kateter for intravenøs dministrering
Implantering av et kateter for intravenøs administrering (Atom venøst kateter 3Fr, Atom Medical Co., Ltd.; Tokyo) ble utført under bedøvelse med 70 % lystgass - 2 % halotan. Kateteret fylt med fysiologisk saltoppløsning ble innført gjennom lårvenen i venstre ben.
2-4) Okklusjon i den midtre cerebralarterie
Okklusjon i den midtre cerebralarterie ble utført i overensstemmelse med metoden til Longa et al. (12). Rett etter at kateteret var implantert ble operasjonen utført under bedø-velse med 70 % lystgass - 2 % halotan. En rotte ble lagt på ryggen og cervikalregionen ble skåret åpen under et stereo-skopisk mikroskop for operasjon, og delen hvor den vanlige karotidarterie på høyre side forgrenet til den eksterne karotidarterie og den interne karotidarterie ble bekreftet. Den eksterne karotidarterie ble skåret ved den perifere side, og nylon-embolusen ble innført gjennom enden av den skårede eksterne karotidarterie inn i den interne karotidarterie. Embolusen ble innført inntil posisjonen 17 mm fra enden av embolusen nådde det punkt hvor den eksterne karotidarterie var sammenføyd med den interne karotidarterie, og embolusen ble fastgjort. For å initiere' blodflyt igjen, ble nylon-embolusen fjernet 2 timer etter at den midtre cerebralarterie var okkludert.
2-5) Utvelgelse av dyr med symptomer på ischemi
Tretti minutter etter at den midtre cerebralarterie var okkludert, ble hver rotte reist opp ved å holde halen, og en rotte som klart har hemiplegi i forbenet {paralyse i forbenet på den motsatte side av den frembragte okklusjon) ble valgt som et eksempel hvor den midtre cerebralarterie var okkludert til på vellykket måte å forårsake ischemitilstander, og dette valgte dyret ble underkastet forsøket.
2-6) Administrering av medium og prøve
Rotten som viser hemiplegi 3 0 minutter etter at den midtre cerebralarterie var okkludert ble plassert i et bur med en enhet for å kontrollere kroppstemperatur, og rotten hadde en føler for å overvåke kroppstemperatur festet til rektum. Deretter ble en sprøyte inneholdende et medium eller en prøve festet til kateteret for intravenøs administrering, og halvparten {0,31 ml) av doseringen som skal infuseres i-l time ble. administrert intravenøst i 1 minutt. Deretter ble mediet eller prøven administrert kontinuerlig i 6 timer ved en hastighet på 0,616 ml/t ved anvendelse av en sprøytepumpe for infusjon (Razel Scientific Instruments, Inc., Stamford, CT, USA). Under administreringen og i 2 timer etter at administreringen var ferdig ble temperaturen i rektum opprettholdt i området 3 7,0 til 3 8,5 °C i et system for kontrollering av kroppstemperatur. Etter at kontrollen av kroppstemperatur var ferdig, ble dyret returnert til buret og holdt i 1 døgn i et oppdrettsrom.
2-7) Måling av infarktvolum
Farging av cerebrale skiver med TTC
Tjuefire timer etter at dem midtre cerebralarterie var okkludert, ble hodet skåret av rotten og hjernen ble tatt ut. Blod adherert dertil ble vasket ut i isavkjølt fysiologisk saltoppløsning. Hjernen hvorfra bulbus for lukt var blitt fjernet ble skåret i skiver ved 2 mm intervaller fra enden (6 skiver totalt), og hver skive ble anbragt i 2 % TTC-opp-løsning slik at det bakre av hjernen vendte oppover. TTC ble oppløst i fysiologisk saltoppløsning ved bruk. Prøven ble hensatt ved romtemperatur i minst 1 time i TTC-oppløsningen og deretter målt med hensyn på infarktareal.
Beregning av infarktvolum
Den øvre flate (det bakre av hjernen) av hver skive ble anvendt for beregning av infarktarealet. Et bilde av den cerebrale skiven ble matet inn i en datamaskin (PM7500/100, Apple Japan, Tokyo) ved bruk av en bildeskanner (CCD fargekamera, Sankei, Tokyo). Cerebral korteks-infarktarealet i bildet ble bestemt ved anvendelse av programvare for bildeanalyse (NIH image ver. 1,60, National Institutes of Health, USA). Infarktvolumet fra ett dyr ble beregnet som det totale (mm<3>) av 6 skiver ved å multiplisere infarktarealet (mm<2>) i hver skive med 2 (mm) som er tykkelsen av skiven.
2-8) Dataanalyse
Infarktvolumet (mm<3>) i den cerebrale korteks ble uttrykt i gjennomsnitt + standardavvik. Den statistiske signifikans mellom mediumkontrollgruppen og hver prøvegruppe ble arialy-sert ved hjelp av Bunnett multippel sammenligningstest, og 5 % av begge sidene ble betraktet som signifikansnivå. Dose-ringsreaktiviteten ble analysert ved hjelp av regresjonsanalyse, og 5 % av én side ble betraktet som signifikansnivå.
(3) Resultater
Etter at den midtre cerebralarterie var okkludert i 2 timer ved hjelp av nylon-embolusen, ble nylon-embolusen fjernet for å initiere blodflyt igjen, og 24 timer etter at den midtre cerebralarterie var okkludert ble infarktvolumet målt. Resultatene er vist i tabellen nedenfor og i fig. 1 {*: p < 0,05, <**>: p < 0,01) .
Infarktvolum (mm<3>) i den cerebrale korteks 24 timer etter at den midtre cerebralarterie var okkludert
Infarktvolumet i den cerebrale korteks i kontrollgruppen var 224,1 ± 14,4 mm<3>. Ved intravenøs administrering av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved en dosering på 5 eller 10 mg/kg/t 3 0 minutter etter at den midtre cerebralarterie var okkludert, var infarktvolumet i den cerebrale korteks redusert til henholdsvis 2 8 % (162,2 + 16,3 mm<3>; p < 0,05) og 40 % (135,5 + 26,2 mm<3>; p < 0,01). Som et resultat av regresjonsanalyse ble det erkjent at virkningen av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse på reduksjon av infarktvolum var doseavhengig.
(4) Oppsummering
Som beskrevet ovenfor inhiberer forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse innstrømningen, indusert av høye KCl-nivåer, kalsiumion i synaptosomer i rotte-cerebral korteks, og inhiberer frigjøringen av glutaminsyre fra skiver av rotte-cerebralkorteksen. I det foreliggende forsøk har forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse videre en beskyttende virkning på nerveceller mot forstyrrelse for-årsaket av lokalt cerebralt ischemi, og ved administrering 30 minutter etter frembringelse av ischemi utviser forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse en signifikant effekt med hensyn til å redusere infarktvolumet, og klargjør således effektiviteten til forbindelsen mot humant cerebralt apopleksi ved etterbehandling.
Disse resultatene er også underbygget av rapportene (13, 14) ornat SNX-lll (CAS-registrering nr. 107452-89-1), dvs. et inhibitorpeptid for N-type kalsiumkanaler, tjener til beskyttelse mot frigjøringen av glutaminsyre fra den cerebrale korteks og mot den etterfølgende forstyrrelse av nerveceller i en rottemodell med lokalt cerebralt ischemi, og også av rapporten (15) om at u-agatoksin IVA, dvs. et inhibitorpeptid for P/Q-type kanaler, har en beskyttende virkning på nerveceller i en rottemodell med lokalt cerebralt ischemi.
(5) Referanser
(1) Schanne, F.A.X., Kane, A.B., Young, E.E., Farber, J.L.
Calcium dependence of toxic cell death: a final common pathway.
Science 206: 700-702 (1979). (2) Kristian, T. , Siesjo, B.K. Calcium in ischemic cell death. Stroke 29: 705-718 (1998). (3) Graham, S.H., Shiraisi, K. , Panter, S.S. , Simon, R.P. , Faden, A. I. Changes in ,;éxtracellular amino acid neurotransmitters produced by focal cerebral ischemia.
Neurosci. Lett. 110: 124-130 (1990).
(4) Rothman, S.M., Olney, J.W. Glutamate and the ^
pathophysiology of hypoxic - ischemic brain damage. Ann. Neurol. 19: 105-111(1986). (5) Siesjo, B.K., Bengtsson, F. Calcium influxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia,
hypoglycemia, and spreading depression: A unifying hypothesis .
J. Cereb. Blood Flow Metab. 9: 127-140 (1989).
(6) Mayer, M.L., Miller, R.J. Excitatory amino acid'
réceptors, second me ss engers, and regulation of intracellular Ca<s>" in mammalian neurons. Trends Pharmacol. Sei. 11: 254-260
(1990) . (7) Osuga, H., Hakim, A.M. Relationship between extracellular glutamate concentration and voltage-sensitive calcium channel function in focal cerebral ischemia in the rat.
J. Cereb. Blood Flow Metab. 16: 629-636 (1996).
(8) Choi, D.W. Calcium-mediated neurotoxicity: Relationship to specific channel types and role in ischemic damage. Trends Neurosci. 11: 465-469 (1988). (9) 'Randall, A.D., Tsien, R.W. Pharmacological des.section of multiple types of Ca<2*> channel currents in rat cerebellar granule neurons . J. Neurosci. 15: 2995-3012 (1995) .
(10) Turner, T.J., Dunlap, K. <p>harmacological
i
.characterization of presynaptic calcium channels using . subsecond biochemical measurements of synaptosomal neurosecretioh. Neuropharmacology 34: 1469-1478 (1995). (11) Maubecin, V. A ._,. Sanchez , V.N.; Rosato Siri, M.D.,
Cherksey, B-D., Sugimori, K., Llinas, R., Uchitel, O.D.
■ Pharmacological characterization of the voltage-dependent Ca<2*>
channels present in synaptosomes from rat and chicken central nervous system. J. Neurochem. 64: 2544-2551 (1995).
i (12) Longa, E.Z., Weinstein, P.R., Carlson, S., Cummins,
R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20: 84-91 (1989). (13) Bowersox, S.S., Singh, T., Luther, R.R. Selective blockade of N- type. voltage- sensitive calcium channels protects against brain injury after transient focal ischemia in rats, Brain Res. 747: 343.-347 (1997). i (14) Takizawa, S., Matsushima, K. , Fujita, H., Nanri, K. , Ogawa, S., 'Shinohara, Y. A selective N-type calcium channel antagonist reduces extracellular glutamate release and infarct volume in focal cerebral ischemia. J. Cereb. Blood flow Metab.
15: 611- 618 (1995) . (15) Asakura, K., Matsuo, Y., Kanemasa, T., Ninomiya, M.
P/Q-type Ca<2>' channel blocker OJ-agatoxin IVA protect against brain injury after focal ischemia in rats. Brain Res. 7760: 140-145 (1997).
F armakologisk forsøkseksempel % Effekt ( II) med hensyn tjl å, redusere infarktvolum i en'rotte modell med okklusjon i den midtre cerebralarterie
Det typiske eksempel på forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (forbindelsen i eksempel l) ble sammen-lignet med forbindelser omhandlet i JP 8-508037-A
(WO 94/25469, US-A 5750525), som har affinitet for AMPA-reseptorer og er effektive mot cellulær nekrose etter ischemi i anoksi og hypokalcemi.
I det etterfølgende beskrives kun forskjellige trekk i for-søksmetoden.
(2) Forsøksmetode
2-1) Fremstilling av prøve
a) Typisk eksempel på forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (forbindelsen i eksempel l)
Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse ble oppløst i fysiologisk saltoppløsning som skal innstilles til en dosering på 10 eller 20 mg/kg/t rett før bruk.
b) Kontrollforbindelse
(JP 8-508037-A, eksempel 6)
Kjemisk navn {[3,4-dihydro-7-(4-morfolinyl)-2,3-diokso-6-(trifluormetyl)-1-(2H)-kinoksalinyl]metyl}fosfonsyre (CAS-registreringsnr.: 161605-73-8)
Generelt navn: MPQX, ZK200775
Denne kontrollforbindelsen ble oppløst i fysiologisk salt-oppløsning som skal innstilles til en dosering på 3 mg/kg/t rett før bruk.
2-4) Okklusjon i den midtre cerebralarterie
Okklusjon i den midtre cerebralarterie ble utført i overensstemmelse med metoden beskrevet ovenfor. Den midtre cerebralarterie ble imidlertid permanent okkludert uten fjerning av nylon-embolusen.
2-6) Administrering av medium og prøve
a) Forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse
To timer etter at den midtre celebralarterie var okkludert
ble en sprøyte inneholdende mediet eller prøven (10 eller 2 0 mg/kg/t) festet til et kateter for intravenøs administrering, og halvparten (0,31 ml) av doseringen som skal infuseres i l time ble administrert intravenøst i l minutt. Deretter ble mediet eller prøven administrert kontinuerlig i 6 timer under en hastighet på 0,616 ml/t ved anvendelse av en sprøytepumpe for infusjon. Under administreringen og i 2 timer etter administreringen var ferdig ble temperaturen i rektum opprettholdt i området 3 7,0 til 3 8,5 °C i et system for kontrollering av kroppstemperatur. Etter at kontrollen av kropps-temperaturen var ferdig, ble dyret returnert til et bur og holdt i l døgn i et oppdrettsrom.
b) Kontrollforbindelse
To timer etter at den midtre cerebralarterie var okkludert,
ble en sprøyte inneholdende mediet eller prøven (3 mg/kg/t) festet til et kateter for intravenøs administrering, og
mediet eller prøven ble administrert kontinuerlig i 6 timer ved en hastighet på 0,616 ml/t ved hjelp av sprøytepumpen for infusjon. Under administreringen og i 2 timer etter at administreringen var ferdig, ble temperaturen i rektum opprettholdt i området 37,0 til 38,5 °C i systemet for kontrollering av kroppstemperatur. Etter at kontrollen av kroppstempera-turen var ferdig, ble dyret returnert til et bur og holdt i 1 døgn i et oppdrettsrom.
(3) Resultater
Den midtre cerebralarterie ble okkludert permanent ved hjelp av nylon-embolusen, og infarktvolumet ble målt 24 timer etter at okklusjonen var utført.
a) Forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse
Infarktvolumet i den cerebrale korteks fra kontrollgruppen
var 3 07,2 + 13,3 mm<3> (n=7). Som et resultat av intravenøs administrering av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved en dosering på 10 eller 20 mg/kg/t 2 timer etter at den midtre cerebralarterie var okkludert, var infarktvolumet i den cerebrale korteks redusert til henholdsvis 2 6 0,7 + 13,1 mm<3> (n=8) og 215,4 + 21,3 mm<3> (n=7) på en doseavhengig måte, og infarktvolumet i administreringsgruppen med 20 mg/kg/t var statistisk signifikant lavere (p < 0,01) enn infarktvolumet i kontrollgruppen. Gradene av reduksjon av infarktvolumet ved hjelp av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved doseringer på 10 og 20 mg/kg/t var henholdsvis 15 % og 3 0 %.
Resultatene er vist i tabellen nedenfor og i fig. 2. Infarktvolum (mm<3>) i den cerebrale korteks 24 timer etter at den midtre cerebralarterie var okkludert.
b) Kontrollgruppe
Infarktvolumet i den cerebrale korteks fra kontrollgruppen
var 294,9 + 12,6 mm<3> (n=9) . Selv om kontrollforbindelsen ble administrert intravenøst ved en dosering på 3 mg/kg/t to timer etter at den midtre cerebralarterie var okkludert, var infarktvolumet i den cerebrale korteks 284,9 + 10,9 mm<3 >(n=ll) slik at der ikke var noe forskjell fra kontrollgruppen .
Resultatene er vist i tabellen nedenfor og i fig. 3. Infarktvolum (mm<3>) i den cerebrale korteks 24 timer etter at den midtre cerebralarterie var okkludert.
Fra resultatene beskrevet ovenfor er det tydelig at forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse har den overlegne effekt til den for kontrollforbindelsen.
Farmakologisk forsøkseksempel 5 Antalgisk effekt ( I) på mus i en formalintest
(l) Bakgrunn
N-type kalsiumkanal som er én av nervespesifikke kalsiumkanaler inhiberes selektivt ved hjelp av et lavmolekylært peptid SNX-lll. I en formalintest som én av analgetiske tester, er det rapportert at SNX-lll har en antalgisk virkning ved administrering inn i ryggmargen (1, 2).
Den antalgiske virkning av det typiske eksempel på forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (eksempel 1) ved intravenøs administrering ble undersøkt i formalintesten ved anvendelse av mus (3).
(2) Metode
2-1) Forsøksdyr
Ddy-mus (hannkjønn, 4 uker gamle) anskaffet fra Nippon SLC Ltd. ble anvendt i forsøket.
Musene ble oppbevart innledende i 4 dager (betingelser: romtemperatur, 23 ± 1 °C, fuktighet, 55 + 5 %, en syklus av lyse og mørke betingelser ved 12-timers intervaller). En gruppe bestående av omtrent 2 0 dyr ble tilpasset og holdt i et poly-karbonatbur for 2 0 mus hvori det var anbragt et treflisunder-lag (hvite flak) (Charles River Co., Ltd., Tokyo). Om morge-nen den dagen forsøket ble utført på, ble buret overført til et laboratorium (romtemperatur, 23 °C, fuktighet, 35 %).
Dyrene ble mettet med MR (Oriental Yeast Co., Ltd.) og fritt forsynt med springvann.
2-2) Testforbindelse
Som det typiske eksempel på forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse, ble forbindelsen i eksempel 1 anvendt som testforbindelsen.
2-3) Fremstilling av prøve
2 0,4 mg av testforbindelsen ble utveiet, og 10,2 ml av 5.28 %
mannitol ble tilsatt dertil for å fremstille 2 mg/ml (20 mg/kg) oppløsning. Deretter ble 3,8 ml av 5,28 % mannitol tilsatt til 3,8 ml av den 2 mg/ml oppløsningen for å fremstille 1 mg/ml (10 mg/kg) oppløsning. Til sist ble 2,5 ml av
5,28 % mannitol tilsatt til 2,5 ml av den 1 mg/ml oppløsning-en for å fremstille 0,5 mg/ml (5 mg/kg) oppløsning. Denne testforbindelsen ble utveiet og fremstilt på den dag som for-søket ble utført på.
2-4) Fremstilling av reagens
3 0 fil kommersielt 3 5,0 til 3 8,0 % formaldehyd ble tilsatt til 970 { il fysiologisk saltopløsning. Den resulterende oppløs-ningen ble anvendt som 3 % formalin. Fordi den angitte ren-het av dette kommersielle formadehyd er 3 5,0 til 3 8,0 %, er det 3 % formalin som her fremstilles og anvendes nøyaktig 2,84 til 3,08 % formalin.
2-5) Gruppeinndeling, antall dyr og dosering
Behandlingsgruppen i denne testen besto av 4 grupper totalt, dvs. en kontrollgruppe, en gruppe for administrering av 5 mg/kg testforbindelse, en gruppe for administrering av 10 mg/kg, og en gruppe for administrering av 2 0 mg/kg, og hver gruppe besto av 5 dyr.
Kontrollgruppen ble gitt 0,1 ml av 5,28 % mannitol per 10 g
kroppsvekt. Testforbindelsen ble administrert ved hver konsentrasjon (0,5 mg/ml, 1 mg/ml og 2 mg/ml) i et volum på 0,1 ml per 10 g kroppsvekt i henholdsvis 1 mg/kg-gruppen, 10 mg/kg-gruppen og 20 mg/kg-gruppen.
2-6) Testmetode
5,2 8 % mannitol ble administrert via halevenen i hver gruppe gitt forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse eller i kontrollgruppen, og dyrene ble plassert i et observasjonsbur av gjennomsiktig plast. 5 minutter senere ble 24 lii av 3 % formalin administrert subkutant i den nederste del av det venstre bakbenet til hver mus. Varigheten av oppførs-elen med hensyn til musens slikking av det venstre bakbenet etter administrering av formalin ble målt i 5 minutter og an-
vendt som en indikasjon på smerte. Varigheten ble uttrykt i sekunder.
2-7) Statistisk test
I den statistiske testen ble parametrisk enveis layoyt vari-ansanalyse og deretter Dunnet-type multippelsammenligning utført (<*>: 0,01 <p < 0,05, <**>: p < 0,01, vs. kontrollgruppen) . For testen ble det anvendt et hjelpesystem for statistisk analyse med SAS 6.12 (SAS Institute Japan Ltd., Tokyo) integrert deri.
(3) Resultater
Effekten av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse i formalintesten ble uttrykt som gjennomsnittlig tid for slikking av venstre bakben (sek.) og standardfeil (se fig. 4).
Som det går klart frem fra de ovennevnte resultater, indi-kerte gruppene gitt forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved doseringer på 5 mg/kg, 10 mg/kg og 2 0 mg/kg en statistisk signifikant reduksjon i slikketid ved sammenligning med den for kontrollgruppen.
På lignende måte som N-type kalsiumkanal-inhibitor SNX-lll, utviser forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse, dvs. en nerve-spesifikk kalsiumkanal-inhibitor, en antalgisk virkning i formalintesten slik at det er tydelig at forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse er anvendbar som et middel for behandling og forbedring av akutt smerte.
(4) Referanser
(1) Annika B. Malmberg, and Tony L. Yaksh (1994) Voltage-Sensitive Calcium Channels in Spinal Nociceptive Processing: Blockade of N- and P-Type Channels Inhibits Formalin-Induced Nociception. The Journal of Neuroscience 14(8): 4882-4890. (2) S. Scott Bowersox, Theresa Gadbois, Tejinder Singh, Mark Pettus, Yong-Xiang Wang and Robert R. Luther (1996) Selective N-type Neuronal Voltage-Sensitive Calcium Channel Blocker, SNX-lll, Produces Spinal Antinociception in Rat Models of Acute, Persistent and Neuropathic Pain. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 279(3): 1243-1249. (3) Hunskaar S, Fasmer OB and Hole K (1985) Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics. Journal of Neuroscience Methods 14(1): 69-76.
Farmakologisk forsøkseksempel 6 Antalgisk effekt f III på mus i en formalintest
Det typiske eksempel på forbindelsen i henhold til den fore-.liggende oppfinnelse (forbindelsen i eksempel 1) ble sammen-lignet med morfin og endometacin på samme måte som i farmakologisk forsøkseksempel 5 i det foregående.
I det etterfølgende beskrives kun forskjellige trekk i for-søksmetoden.
(2) Forsøksmetode
2-1) Fremstilling av prøve
a) Typisk eksempel på forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse (forbindelsen i eksempel 1)
20,4 g av forbindelen i henhold til den foreliggende oppfinnelse ble utveiet, og 10,2 ml av 5,28 % mannitol ble tilsatt dertil for å fremstille 2 mg/ml (2 0 mg/kg) oppløsning. Deretter ble 3,8 ml av 5,28 % mannitol tilsatt til 3,8 ml av den 2 mg/ml oppløsningen for å fremstille 1 mg/ml (10 mg/kg) oppløsning. Til sist ble 2,5 ml av 5,28 % mannitol tilsatt til 2,5 ml av den 1 mg/ml oppløsningen for å fremstille 0,5 mg/ml (5 mg/kg) oppløsning. Testforbindelsen ble utveiet og fremstilt den dagen forsøket ble utført på.
b) Kontrollforbindelser
b-l) Morfin
17,0 mg morfin anskaffet som et reagens ble utveiet, og 5,67 ml fysiologisk saltoppløsning ble tilsatt dertil for å danne 3 mg/ml (30 mg/kg) oppløsning. Deretter ble 2,6 ml fysiologisk saltoppløsning tilsatt til 1,3 ml av den 3 mg/ml oppløs-ningen for å fremstille 1 mg/ml (10 mg/kg) oppløsning. Til sist ble 2,1 ml fysiologisk saltoppløsning tilsatt til 0,9 ml av den 1 mg/ml oppløsningen for å fremstille 0,3 mg/ml (3 mg/kg) oppløsning. Testforbindelsen ble utveiet og fremstilt den dagen forsøket ble utført på.
b-2) Indometacin
12,9 mg indometacin anskaffet som et reagens ble utveiet, og 12,9 ml av 0,5 % metylcellulose (MC) ble tilsatt dertil for å danne 1 mg/ml (10 mg/kg) suspensjon. Deretter ble 2,24 ml av 0, 5 % MC-tilsatt til 0,96 ml av den 1 mg/ml suspensjonen for å fremstille 0,3 mg/ml (3 mg/kg) suspensjon. Til sist ble
1,6 ml av 0,5 % MC tilsatt til 0,8 ml av den 0,3 mg/ml suspensjonen for å fremstille 0,1 mg/ml (1 mg/kg) suspensjon. Testforbindelsen ble utveiet og fremstilt den dagen forsøket ble utført på.
2-5) Gruppeinndeling, antall dyr og dosering
a) Forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse
Behandlingsgruppen med forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse besto av 4 grupper totalt, dvs. en kontrollgruppe, en gruppe for administrering av 5 mg/kg forbindelse, en gruppe for administrering av 10 mg/kg forbindelse og en gruppe for administrering av 2 0 mg/kg forbindelse, og hver gruppe besto av 5 dyr.
Kontrollgruppen ble gitt 0,1 ml av 5,28 % mannitol per 10 g kroppsvekt via halevenen. Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse ble administrert via halevenen ved hver konsentrasjon (0,5 mg/ml, 1 mg/ml og 2 mg/ml) i et volum på 0,1 ml per 10 g kroppsvekt i henholdsvis 5 mg/kg-gruppen, 10 mg/kg-gruppen og 2 0 mg/kg-gruppen.
b-i Morfin
Behandlingsgruppen med morfin besto av 4 grupper totalt, dvs. en kontrollgruppe, en gruppe for administrering av 3 mg/kg morfin, en gruppe for administrering av 10 mg/kg morfin og en gruppe for administrering av 3 0 mg/kg morfin, og hver gruppe besto av 5 dyr.
Kontrollgruppen ble oralt gitt 0.1 ml fysiologisk saltoppløs-ning per 10 g kroppsvekt. Morfin ble administrert oralt ved hver konsentrasjon (0,3 mg/ml, l mg/ml og 3 mg/ml) i et volum på 0,1 ml per 10 g kroppsvekt i henholdsvis 3 mg/kg-gruppen, 10 mg/kg-gruppen og 3 0 mg/kg-gruppen.
b-2) Indometacin
Behandlingsgruppen med indometacin besto av 4 grupper totalt, dvs. en kontrollgruppeen gruppe for administrering av 1 mg/kg indometacin, en gruppe for administrering av 3 mg/kg ondometacin og en gruppe for administrering av 10 mg/kg indometacin, og hver gruppe besto av 5 dyr.
Kontrollgruppen ble oralt gitt 0,1 ml av 0,5 % MC per 10 g kroppsvekt. Indometacin ble administrert oralt ved hver konsentrasjon (0,1 mg/ml, 0,3 mg/ml og 1 mg/ml) i et volum på 0,1 ml per 10 g kroppsvekt i henholdsvis l mg/kg-gruppen, 3 mg/kg-gruppen og 10 mg/kg-gruppen.
2-6) Testmetode
a) Forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse
5,2 8 % mannitol ble administrert via halevenen i hver gruppe
gitt forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse' eller i kontrollgruppen, og dyrene ble anbragt i et observasjonsbur av gjennomsiktig plast. 5 minutter senere ble 20 fil av 3 % formalin administrert subkutant i den nederste delen av det venstre bakbenet til hver mus. Varigheten av oppførs-elen med hensyn til musens slikking av det venstre bakben etter administrering av formalin ble målt til 5 min. og anvendt som en indikasjon på smerte. Varigheten ble uttrykt i sekunder.
b-1) Morfin
Fysiologisk saltoppløsning ble administrert oralt i hver mor-fingruppe eller kontrollgruppen og dyrene ble anbragt i et observasjonsbur av gjennomsiktig plast. 30 min. senere ble 2 0 fil av 3 % formalin administrert subkutant i den nederste delen av det venstre bakbenet til hver mus. De etterfølgende trinn er de samme som i testmetoden for forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
b-2) Indometacin
0,5 % MC ble administrert oralt i hver indometacingruppe eller kontrollgruppen, og dyrene ble anbragt i et observasjonsbur av gjennomsiktig plast. 90 min. senere ble 2 0 ( il av 3 % formalin administrert subkutant i den nederste delen av det venstre bakbenet til hver mus. De etterfølgende trinn er de samme som i testmetoden for forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
(3) Resultater
Effekten av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse i formalintesten ble uttrykt som den gjennomsnitt-lige tid for slikking av det venstre bakbenet (sek.) og standardfeil som følger. a) Virkning av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse på formalintesten (se fig. 5). b-l) Virkning av morfin på formalintesten (se fig. 6). b-2) Virkning av indometacin på formalintesten (se fig. 7).
Fra de ovennevnte forsøksresultater er det tydelig at indometacin ikke har noen effekt, mens forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse har en utmerket effekt som lig-ner på den til morfin.
I det etterfølgende er innledende eksempler for utgangsmaterialene i den foreliggende oppfinnelse spesifikt beskrevet nedenfor, men aldehydforbindelse og piperazinforbindelse slik som 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril etc. kan syn-tetiseres i overensstemmelse med den følgende litteratur: (1) Compt. Rend., 256, 702 (1963). (2) Compt. Rend. 356, 2632 (1963). (3) Collect. Czech. Chem. Commun., 57, 1967 (1992).
Innledende eksempler
Innledende eksempel 1 Syntese av 1- F2-( 4- fluorfenoksy) etyllpiperazin
1-benzylpiperazin (8,3 g) og 2-(4-fluorfenoksy)etylbromid (10,3 g) ble oppløst i acetonitril (100 ml), kaliumkarbonat (6,51 g) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved 70-80 °C. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat og etylacetat, vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi en fargeløs olje (12,3 g) . Den resulterende fargeløse oljen (12,3 g) ble oppløst i metanol (120 ml), og 10 % palladium-hydroksyd/karbon ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring over natten i en hydrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og inndampet, hvorved den i overskriften angitte forbindelse (7,7 g, 73 %) ble oppnådd som en blekgul olje. Fri forbindelse: 1H-NMR(400MH2,CDC13) ; <5 (ppm) 2.55(br,4H), 2 . 78 {t, J=6Hz , 2H) ,
2.92(br-t,J-4.8Hz.4H) , 4.07(t,J=6Hz,2H) , 6.81-6.88(m,2H) ,
6.93-7.00(m,2H).
Innledende eksempel 2 Syntese av 1- ( 2- f enoksyetyl) piperazin.
Piperazin (2,15 g) og 2-fenoksyetylbromid (1.00 g) ble opp-løst i tetrahydrofuran (30 ml), og blandingen ble omrørt ved 40-60 °C i 36 timer. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet og vandig mettet natriumbikarbonat og dietyleter ble tilsatt til resten, og det vandige laget ble delt. Metylenklorid ble tilr satt til det vandige laget, og det organiske laget ble delt. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvorved den i overskriften angitte forbindelse (664 mg, 65 %) ble oppnådd.
Fri forbindelse:
lH-NMR (400MHz, CDClj) ; 6 (ppm) 2.56(br,4H), 2 . 80 (t, J=6Hz,'2H) , 2.92 (br-t,J-4.8Hz, 4H) , 4.12(t,J=6Hz,2H) , 6.88 - 6.98(m,3H) , 7.26-7.32(m,2H). Innledende eksempel 3 r- Syntese av 1- T2-( 4- f luorf enoksy) - propyl1piperazin
1-formylpiperazin (2,8 g) og 2-(4-fluorfenoksy)propylklorid (4,7 g) ble oppløst i dimetylformamid (60 ml), og natriumjodid (3,2 g) og trietylamin (4,4 ml) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved 50-70 °C. Det orga-
niske laget ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH
silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat). Den resulterende gule olje (12,3 g) ble oppløst i metanol (20 ml), og 5 N vandig natriumhydroksyd (10 ml) ble tilsatt dertil og med etter-følgende omrøring i 1 time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble inndampet, deretter ble det organiske laget delt ved tilsetning av vann og etylacetat, vasket med saltoppløs-ning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten oppnådd ved inndamping ble renset ved Cromatorex NH silikalgel-kolonnekromatografi (etylacetat/metanolsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (2,2 g, 3 8 %) ble oppnådd som en blekgul olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 1 . 93 (kvintett 7 7 . 2Hz , 2H) , 2.41(br,4H), 2.47 (t,J = 7.2Hz,2H) , 2.87(br-t,J = 5.OHz,4H) , 3.94(t,J = 7.2Hz,2H) , 6.79 - 6.85(m,2H) , 6.90 - 6.97 (m,2H) . Innledende eksempel 4 Syntese av 1-f4-fenoksybutyllpiperazin
Tert-butyl-l-piperazinkarboksylat (1,0 g) og 4-fenoksybutyl-klorid (991 mg) ble oppløst i acetonitril (50 ml), og trietylamin (1,5 ml) og natriumjodid (160 mg) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved 50-70 °C. Etter konsentrering ble det"organiske laget delt ved tilsetning av vann og etylacetat, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Den resulterende resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekroma-tograf i (heksan/etylacetatsystem) til å gi en fargeløs olje
(222 mg). Denne fargeløse oljen (222 mg) ble oppløst i diklormetan (10 ml), og trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtempera-
tur. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat og diklormetan til reaksjonsblandingen og tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten ble inndampet, hvorved den i overskriften angitte forbindelse {190 mg, 15 %) ble oppnådd som en blekgul olje.
Fri forbindelse:
'H-NMR(400MHz,CDC13) ; 5 (ppm) 1.63 -1 . 72 (m,2H) , 1.76-1.86(m,2H), 2.38-2.43 (rn,2H) , 2.43 - 2.52(br,4H) , 2.92-2.98(m,4H), 3.96 -4.00 (m,2H) , 6.87 - 6.96 (m,3H) , 7.25-7.30(m,2H).
Videre ble de følgende forbindelser syntetisert i overensstemmelse med innledende eksempler 1 til 4.
Innledende eksempel 5 1-\ 2 -( 4- fluorfenoksy) etyl) homo-piperazin
Fri forbindelse:
<1>H-NMR(400MHzfCDCl3) ; <5 (ppm) 1. 7 0 -1. 82 (m, 3H) , 2.78-2.88{m,4H), 2.90-3.00(m,6H), 4 . 03(t,J=6Hz) , 6.81 - 6.87(m,2H), 6.93-7.00(m,2H). Innledende eksempel 6 1- F2-( 4- nitrofenoksy) etyll piperazin
Fri forbindelse;
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 6 (ppm) 2 . 35 (br-s , 4H) ,
2.62 (t,J = 5.8Hz,2H) , 2 . 6 5 - 2 . 7 5 (m, 4H) , 4.00(t,J = 5 . 8Hz,2H) ,
6.76(d,J=9.2Hz,2H), 7.95(d,J=9.2Hz,2H).
På samme måte ble også 1-[4-(fenoksy)butyl]piperazin oppnådd.
I det etterfølgende beskrives den foreliggende oppfinnelse mer detaljert ved referanse til eksempler.
Eksempler
Eksempel 1
Syntese av 1- \ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4- f2-( 4- fluorfenoksy)atyllpiperazin
2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (100 mg), l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]piperazin (104 mg) og eddiksyre (0,13 ml) ble oppløst i diklormetan (8,0 ml), og natriumtriacetoksyborhydrid (196 mg) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat og diklormetan, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten oppnådd ved inndamping ble renset ved Cromatorex NH silikalgel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (168 mg , 86 %) som en fargeløs olje. 4 N hydrogenklorid/etylacetatoppløs-ning ble tilsatt til en metanoloppløsning inneholdende denne frie forbindelse (168 mg). Etter omrøring i 10 min. ble løs-
ningsmidlet avdampet, hvorved hydrokloridet (190 mg) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd.
Fri forbindelse:
JH-NMR (400MHz, CDCI3) ; 5 (ppm) 0 . 77 (d, J= 6 . 8Hz , 3H) , 1.05-1.17(m,lH), 1.20(d,J-6.8Hz.3H) , 1 - 50 -1.60 (m,1H) , 1.88(dt,J-4.4HZ.12.4Hz,1H) , 2.06-2.19{m,2H), 2 . 24 - 2.30(m,2H) .
2.30-2.43 (m,4H) , 2.46 - 2.62 (m,4H) , 2.77(t,J = 5.8Hz,2H),
4.04(t,J=5.8Hz,2H), 6.80 - 6.85(m,2H) , 6.91-6.99(m,2H), 7.25-?.32(m,lH), 7 . 32 -7 . 40 (m, 4H) .
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; (ppm) 0 . 6 8 (d, J-6 . 6Hz , 3H) , l.ll(d,J-6.6Hz,3H) , 1.22 -1.34 (m, 1H) , 1.58-1.62 (m,1H), 2.06-2.30(m,3H), 3.00 - 3.25 (m,2H) , 3.30 - 3.80 (m,10H) , 4.36 (br-s,2H) , 6 ,98-7.07 (m,2H), 7.11 - 7.20(rn,2H) , 7.32 - 7.40 (m,1H) , 7.40-7 . 50 (m, 4H) .
ESI-masse: 424 (MH+)
Eksempel 2
Syntese av 1- r( 4- cyano- 5- metyl-4-fenyl)heksyl)-4-T3-(4-fluorfenoksy) propyl 1 piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (196 mg, 99%) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(l-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (100 mg) og l-[3-(4-fluorfenyl)propyl]-piperazin (ill mg) på samme måte som i eksempel 1. Denne frie forbindelse (194 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel l til å gi hydrokloridet (196 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
'H-NMR (400MHz, CDC13) ', (ppm) 0 . 77 {d, J= 6 . 8Hz , 3H) , 1.05-1.19(m,lH), 1.20 (d,J = 6.8HZ,3H) , 1.84-2.00(m,3H) , 2.07-2 .18 (m,2H) ,' 2.23-2.55(m,13H) , 3.92 - 3.99 (m,2H) , 6.79-6.85(m,2H), 6.91 - 6.99(m,2H) , 7.25 - 7.32 (m,1H) , 7.32-7 .40 (m, 4H) .
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; 6 (ppm) 0 . 67 (d, J=6 . 6Hz , 3H) ,
1-11(d,J=6.6Hz,3H), 1.22 -1.34 (m,1H), 1.56-1.72(rn,1H) , 2.06-2.28(m,5H), 3.00 - 3.95 (m,12H) , 4.00-4.10 (m,2H) , 6.92-.
7.0l(m,2H), 7.10-7.18(m,2H), 7.33 - 7.42 (m,1H) , 7.42-7.48(m,4H).
ESI-masse: 438 (MH+)
Eksempel 3
Syntese av 1- \ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-\ 2 -( 4-fluorfenoksy) etyll piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (166 mg, 82 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(1-metyletyi)-5-okso-2-fenylpentannitril (100 mg) og 1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]homo-piperazin (111 mg) på samme måte som i eksempel 1. Denne frie forbindelse (166 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel l til å gi hydrokloridet (169 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
1H-NMR{400MHz,CDCl3) ; 8 (ppm) 0 . 77 (d, J=6 . 8Hz , 3H) , 1.02-1.16(m,1H) , 1.19(d,J=6.BHz,3H) , 1.46 -1.57 (m,1H) , 1.70-1.77(m,2H), 1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,lH), 2.06 - 2.19(m,2H),
2.33-2.45(m,2H) , 2.53 - 2.57 (m,4H) , 2.74 - 2.81(m,4H) ,
2.92 (t,J=6.2Hz,2H) , 4.00(t,J-6.2Hz,2H), 6.80 - 6.86 (m,2H) ,
6.92-7.00(m,2H), 7.26 - 7.33 (rn,1H) , 7.33 - 7.40 (m,4H) .
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; 8 (ppm) 0 . 67 (d, J=6 . 6Hz , 3H) ,
1.11(d,J-6.6Hz,3H) , 1.18-1.22 (m,1H), 1.55-1.70 (rn,1H) , 2.06-2.28(m,5H), 3.00 -3.20 (m,2H) , 3 . 2 0 - 3 . 7 0 (m, 8H) , 3.70-
3.96(m,2H), 4.30 - 4.40 (rn,2H) , 6.98 - 7.05 (m,2H), 7.11-
7.20(m,2H), 7 .33-7.40 (m,1H) , 7.40 - 7.50 (m,4H) .
ESI-masse: 438 (MH+)
Eksempel 4
Syntese av 1-\ f3-cyano-4-metyl-3-fenyl)pentyll -4-\ 1-(4-fluorfenoksy)etyll homopiperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (85 mg, 57 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(1-metyletyl)-4-okso-2-f enylbutyronitril (70 mg) og 1-[2-.(4-f luorf enyl) etyl] homo-piperazin (83 mg) på samme måte som i eksempel 1. Denne frie forbindelse (85 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel l til å gi hydrokloridet (88 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0 . 7 7 {d, J= 6 . 8HZ , 3H) , 1.20 (d,J = 6.8Hz,3H) , 1. 70 -1. 77 (m, 2H) , 1.99 - 2.15(m,3H), 2.30-2.37(m,lH), 2.45-2.90(m,9H), 2.90(t,J-6 . 2Hz,2H) , 3 . 99 (t, J=6.2Hz,2H) , 6 . 80 - 6 . 86 (in, 2H) , 6 . 93 - 7 . 00 (m, 2H) , 7.28-7.33(m,1H), 7.33-7.40(m,4H).
Hydroklorid:
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ; (ppm) 0.68 (d,J=6.6Hz , 3H) ,
1.13 (d,J=6.6Hz,3H) , 1.26(m,lH), 2.10-2.34(m,3H), 2.51-2.25(m,2H), 3.00 - 3.45 (m,6H) , 3.45 - 3.67 (m,3H) , 3.67-3.39(m,2H), 4.30 - 4.43 (m,2H), 7.00 - 7.07 (m,2H) , 7.12-7.20{m,2H), 7 . 36 - 7 . 44 (m, 1H) , -7 . 44-7 . 51 (m, 4H) .
ESI-masse: 424 (MH+)
Eksempel 5
Syntese av 1-\( 3- cyano- 4- metyl- 3- fenyl) pentyll - 4- f3-( 4-fluorfenoksy) propyll piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (95 mg, 64 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(1-metyletyl)-4-okso-2-fenylbutyronitril (70 mg) og 1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-piperazin (83 mg) på samme måte som i eksempel 1. Denne frie forbindelse (94 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 til å gi hydrokloridet (97 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
'H-NMR (400MHz ,CDC13) ; 8 (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 6Hz , 3H) ,
1.20 (d,J=6.6Hz,3H) , 1.88-2.16(ro,5H) , 2.30 - 2.57 (m,12H) ,
3.92 -4.00 {m,2H) , 6.78 - 6.85(m,2H) , 6.92 - 6.98(m,2H) , 7.28-7.34(m,lH), 7.36-7.40<m,4H).
""'' ~:roklorid:
*H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; <5 (ppm) 0 . 68 (d, J=6 . 6Hz , 3H) ,
1.13(d,J-6.6Hz,3H) , 2.10 - 2.28(m,4H), 2.57 - 2.70(m,2H) , 3.00-3.90(m,llH), 4.00-4.10(m,2H) , 6.93 - 7.00 (m,2H) , 7.10-7.17(m,2H), 7.37-7.44(m,1H) , 7.46 - 7.50(m,4H) .
ESI-masse: 424 (MH+)
Eksempel 6
Syntese av 1-\( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenvl) heksvn- 4-( 4-fenoksybutyl) pi perazin
j
Den i overskriften angitte forbindelse (135 mg, 96 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (70 mg) og 1-(4-fenoksypropylJpiperazin
(76 mg) på samme måte som i eksempel 1. Denne frie forbindelse (135 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel l til å gi hydrokloridet (14 0 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
'H-NMR (400MHz, CDClj) ; (ppm) 0 . 7 8 (d, J = 6 . 6Hz , 3H) , 1.05-1.17(m,2H), 1.20 (d, J-6 . 6Hz , 3H) ,' 1. 2 4 -1. 2 8 (m, 1H) , 1.50-1.58(m,lH), 1.61-1.69 (m,lH) , 1. 7 3 -1 .'82 (m, 2H) ,
1.88(dt,J = 4.4Hz,12.4Hz,1H) , 2.05 - 2.18 (m,2H) , 2.20-2.50(m,11H), 3.96(t,J=6.4Hz,2H), 6.88(d,J=7.2Hz,2H),
6.92(t,J=7.2Hz,1H) , 7 . 23 - 7 .40 (m, 3H) , 7.44 - 7.49 (m,4H) .
Hydroklorid:
1H-NMR{400MHz,DMSO-d6) ; (ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3H),
1.11(6,J-S.6Hz,3H) , 1.20-1.33 (m,1H) , 1.55-1.95 (m,4H) , 2.00-2.30(m,3H), 2.95-3.25 {m,4H) , 3.25 - 3.85 (m,9H) ,
3.98(t,J=6Hz,2H), 6.85 - 6.97 (m,3H> , 7.28(br-1,J=8Hz,2H),
7.34-7.40(m,1H), 7.40-7.48(m,4H).
ESl-masse: 434 (MH+)
Eksempel 7
Syntese av 1-r f4-cyano-5-metyl-4-fenyl) heksyll - 4- f2-fenoksyetvl) piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (520 mg, 64 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(l-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (429 mg) og 1-(2-fenoksyetyl)piperazin (644 mg) på samme måte som i eksempel l. Denne frie forbindelse (510 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 til å gi hydrokloridet (600 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz, CDC13) ; (ppm) 0 . 77 (d, J=6 . BHz , 3H) , 1.02-1.16(m,lH), 1.20(d,J-6.8Hz,3H), 1.50-1.61(m,1H), 1.88(dt,J-4.4,12.4Hz,1H), 2.08 - 2.18(m,2H) , 2.27(br-t,J=7.6Hz,2H) , 2.30 - 2.46 (m,4H) , 2.46 - 2.70 (m,4H) , 2.78{t,J = 5.8Hz,2H) , 4.08(t, J-5.8Hz , 2H) , 6.88 - 6.95 (m,3H) , 7 . 24-7.30 (m,3H) , 7.32-7.38 (m,4H) .
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) ; 5 (ppm) 0 . 67 (d, J= 6 . 8Hz , 3H) ,
1.12 (d, J=6.8Hz, 3H) , 1.16-1. 30{m, 1H) ,■ 1.55-1.65 (m, 1H) , 2.05-'1
2.25(m,3H), 2.90 - 3.65 (m,12H) , 4.20 - 4.40 (m,2H) , 6.69-6.99(m,3H), 7.29 - 7.33(m,2H), 7.36 - 7.40 (m,1H) , 7.41-7 . 48 (m, 4H) .
ESI-masse: 406 (MH+)
Eksempel 8
Syntese av 1- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyl1- 4-\ 2 - f4-nitrofenoksy) etyllpiperazin
Den i overskriften angitte-forbindelse (1,19 g, 71 %) ble oppnådd som en gul olje fra 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (800 mg) og 1-[2-(4-nitrofenoksy)etyl]piperazin
(1,40 mg) på samme måte som i eksempel l. Denne frie forbindelse (22 5 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 til å gi hydrokloridet (255 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (5 (ppm) 0.77(d,J=6.4Hz,3H), 1.05-
. 1.18(m,1H) , 1.20(d,J=6.4Hz,3H), 1.45 -1.60(m,1H), 1.88(dt,J = 5.0,13.0Hz, 1H) , 2.08 - 2.20 (m,2H), 2.28(br-t,J=7.5Hz,2H), 2.30-2.45 (m,4H) , 2.50 - 2.62 (m,4H) ,
2.82(t,J=5.8Hz,2H) , 4.17 (t,J=5.8Hz,2H) , 6.94 - 6.96 (m,2H),
7.26-7 . 31(m,1H) , 7.36 - 7.37 (m,4H), 8.18 - 8.20(m,2H) .
Hydroklorid:
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ; 6 (ppm) 0 . 67 (d, J= 6 . BHz, 3H) ,
1-12(d,J=6.8Hz,3H), 1.20 -1.33 (m,1H), 1.56-1.70(m,1H), 2.05-2.25(m,3H), 3.00-3.80(m,12H), 4.45-4.60(m,2H), 7.18-7.2.4(m,2H), 7.34-7.41 (m, 1H) , 7 . 43 - 7 . 49 (m, 4H) , 8.22-8.28(m,2H).
ESI-masse: 451 (MH+)
Eksem pel 9
Syntese av 1-T4-cyano-5- metyl- 4- f4- metylfenyl) heksyll - 4-\ 1 -' f4- fluorfenoks<y>) etyl* pi<p>erazin
Den i overskriften angitte forbindelse (376 mg, 59 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2 -(1-metyletyl)-5-okso-2-(4-metylfenyl)pentannitril (334 mg) og 1-[2-(4-fluorfenoksy)-etyl]piperazin (360 mg) på samme måte som i eksempel l.
Denne frie forbindelse (42 mg) ble behandlet på samme måte
som i eksempel 1 til å gi hydrokloridet (49 mg) av den i overskriften angitte forbindelse. Fri forbindelse: lH-NMR (400MHz,CDC13) 8 (ppm) 0 . 77 (d , J = 6 . 8Hz , 3H) , 1.06-1.17(m,lH), 1.18(d,J = 6.8Hz,3H), 1. 48 -1.61(m,1H),
1.85 (dt,J=4.4, 12.5Hz,lH), 2.03 - 2.16(m,2H) ,
2.27 (t,J=7.1Hz,2H) , 2.30 - 2.45 (m,4H), 2.34(s,3H), 2.45-2.65(m,4H), 2.77{t,J-5.8Hz.2H), 4 . 04(t,J=5.8Hz,2H) , 6.81-6.85(m,2H), 6 . 92 - 6 .98 (m,2H), 7.15(d,J=8.4Hz,2H),
'7.23 (d,J=8.4Hz, 2H) .
Hydroklorid:
^H-NMR(400MHz, DjO) I <5 (ppm) 0.60(d, J=6.6Hz,3H) ,
1.01(d,J-6.6Hz,3H) , 1.18-1.32(m,lH) , 1.52 -1.65 (m,1H) , 1.86-1.96(m,lH), 2.06-2.17(m,2H) , 2.20(s,3H), 2.90 - 3.00 (m,1H) ,
3.04-3.l3(m,lH) , 3.22 - 3.48(m,10H), 4.18(t,J = 4.9Hz,2H),
6.82-6.87 (m,2H), 6.92 - 6.99(m,2H), 7.18(d,J-8.2Hz,2H) ,
7.23 (d,J-8.2Hz,2H) .
ESI-masse: 438 (MH+)
Eksempel IQ
Svntese av 1- '4-cyano-5-metyl-4-f4-klorfenyl)heksy ll - 4- 12 -( 4-fluorfenoksy) etyl" piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (599 mg, 63 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(l-metyletyl)-5-okso-2-(4-klorfenyl)pentannitril (496 mg) og 1-[2-(4-klorfenoksy)etyl]-piperazin (4 90 mg) på samme måte som i eksempel 1. Denne frie forbindelse (4 6 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 til å gi hydrokloridet (53 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
1H-NMR(4 00MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 8Hz , 3H) , 1.13-1.16(m,lH), 1.19(d,J=6.8Hz,3H) , 1.48-1.61(m,1H) , 1.84{dt,J=4.4,12.5Hz,lH), 2.03 -2.19(m,2H), 2.28(t,J = 7.lHz,2H) , 2.30 - 2.46 (m,4H) , 2.46 - 2.64 (m,4H) , 2.77(t,J=5.8Hz,2H) , 4.04{t,J=5.8Hz;2H) . 6.81-6.85(m,2H) , 6.93-6.98(m,2H), 7.30(d,J=8.6Hz,2H), 7.34(d,J = 8.6Hz,2H) . Hydroklorid: 1H-NMR(4 00MHz,DJO) ; 6 (ppm) 0 . 6 0 (d, J-6 . 6Hz, 3H) ,
1.02(d,J-6.6Hz.3H) , 1.18-1.30(m,lH), 1.54 -1.67 (m,1H), 1.87-1.96(m,lH), 2 . 06-2 . 20 (m, 2H) 2 .95-3 . 05 (m. 1H) , 3.08-
3.17(m,1HJ. 3.32-3.58 (m,10H) , 4.20(t,J=4.9Hz,2H) , 6.82-6.87(m,2H), 6.93-6.98(m,2H), 7.30(d,J«8.8Hz,2H),
,7.36(d, J=8.8Hz,2H) .
ESI-masse: 458 (MH+)
Eksempel 11
Syntese av l- F4- cyano- 5- metyl- 4-( 4- metoksyfenyl) heksyll- 4-" 2-f4 - fluorfenoks<y>) et<y>ll<p>i<p>erazin
Den i overskriften angitte forbindelse (4 04 mg, 63 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(i-metyletyl)-5-okso-2-(4-metoksyfenyDpentannitril (345 mg) og l-[2 - (4-f luorf enoksy) - etyl]piperazin (350 mg) på samme måte som i eksempel 1. Denne frie forbindelse (59 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 til å gi hydrokloridet (68 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
JH-NMR(400MHz,CDC13) ; 6 (ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H), 1.07-1.19(m,1H) , 1.18 (d,J-6.8Hz,3H) , 1.48-1.61(m,1H) , 1.77-1.87(m,lH>. 2.03-2.15(m,2H), 2.28(t,J=7.1Hz,2H), 2.30-2.46(m,4H), 2.46 - 2.65 (m,4H) , 2.77(t,J=5.8Hz,2H) , 3.81{s,3H),
4.04(t,J-5.8Hz,2H) , 6.81-6.85(m,2H) , 6.88(d,J = 9.0Hz,2H),
6.93-6.97(m,2H), 7.2 6(d,J=9.0Hz.2H).
Hydroklorid:
1H-NMR(4 00MHZ,DjO) ; 6 (ppm) 0.60 (d,J=6.6Hz,3H), 1.00(d,J-6.6Hz,3H) , 1.21-1.35(m,1H) , 1.54-1.68(m,1H), 1.83-1.96{m,lH), 2.02-2.19(m,2H) , 2.97 - 3.09(m,1H), 3.12-■3.21(m,lH), 3.35-3.67 (m,10H) , 3.70(s,3H), 4.23(br-; t, J-4.9Hz,2H), 6 . 82 - 6.87 (m,2H) , 6.90 - 6.99 (m,3H), .7.27 (d, J=8 . 8Hz, 2H) .
ESI-masse: 454 (MH+)
Eksempel 12
Syntese av 1- r4-cyano-5- metyl- 4-( 4- karbometoksyfenyl) heksyll - 4-\ 2 - i 4- £luorfenoksy) etyl' piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (74 mg, 71 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(l-metyletyl)-5-okso-2-(4-karbometoksyfenyl)pentannitril (59 mg) og 1-12-(4-f luor-fenoksy)etyl]piperazin (53 mg) på samme måte som i eksempel 1. Denne frie forbindelse (10 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 til å gi hydrokloridet (11 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
lH-NMR (400MHz. CDClj) ; 6 (ppm) 0.76(d.J=6.8Hz,3H). 1.10-1.13 (in, 1H), 1.22(d,J=6.8Hz,3H), 1. 4 9 - 1. 62 (m, 1H) ,
1.91 (dt,J-4.4,12.5Hz,1H), 2.09-2.24 (m,2H),
2.27(t,J-7.1Hz,2H) , 2.27 - 2.46 (m,4H) , 2.46 - 2.70 (m,4H) ,
2.77 (t,J=5.8Hz,2H) , 3.93(s,3H), 4.04(t,J=5.8Hz,2H), 6.81-6.85(m,2H), 6.93 - 6.98 (m,2H), 7.46(d,J-8.2Hz,2H),
8.04(d,J=8.2Hz,2H).
Hydroklorid:
'1H-NMR(400MHz,DIO) ; 5 (ppm) 0 . 6 0 ( å, J = 6 . 6Hz , 3H) ,
1.05(d,J-6.6Hz,3H) , 1.18-1.29[m,1H) , 1.55 -1.70 (m,1H) , 1.94-2.04(m,lH), 2.12-2.25(m,2H) , 2.99 - 3.10(m,1H) , 3.11-3.22(m,lH), 3.35-3.68(m,10H), 3.80(s,3H), 4.22(br-t.J-4.9Hz.2H) , 6.82-6.87 (rn.2H) . 6.93 - 6.99 (m,2H) .
7.48 (d,J=8.4Hz,2H) , 7.94 (d,J=8.4Hz,2H) .
ESI-masse: 482 (MH+)
Eksempel 13
Syntese av 1- f4- cyano- 5- metyl- 4- (. 4- hydroksymetylfenyl) - heksyll - 4- f2- f4- fluorfenoksy) etyl 1 piperazin
Litiumborhydrid (3 mg) ble tilsatt til en tetrahydrofuranopp-løsning (2 ml) inneholdende 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-karbometoksyfenyl)heksyl]-4- [2-{4-fluorfenoksy)etyl]piperazinet (64 mg) oppnådd i eksempel 12, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, deretter ble 1 N saltsyre (1 ml) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat og etylacetat, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten oppnådd ved inndamping ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (57 mg, 95 %) som en fargeløs olje. 4 N hydrogenklorid/etylacetatoppløsning ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av denne frie forbindelse (27 mg) i metanol. Oppløsningen ble omrørt i 10 min., og deretter ble løs-ningsmidlet avdampet hvorved hydrokloridet (31 mg) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd. Fri forbindelse: lH-NMR(400MHz,CDCl3) ; 6 (ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H), 1.05-1.18(m,lH), 1.19(d,J=6.8Hz,3H) , 1.49 -1.62 (m,1H) , 1.87(dt,J=4.4,12.5Hz,1H).2.07 - 2.20 (m,2H),
2.27(t,J = 7.1Hz,2H) , 2.29 - 2.44(m,4H) , 2 . 4 6 - 2 . 61 (m, 4H) ,
2.76 (t,J=5.8Hz,2H) , 4.03(t,J=5.8Hz,2H) , 4.69(s,2H), 4.70-4.72(m.lH), 6.79-6.85(m,2H), 6.92 - 6.98(m,2H), 7.33 - 7 .40 (br-s;4H).
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,D1O) ; (ppm) 0 . 60 (d,J = 6.6Hz,3H) , 1.03(d,J=6.6Hz,3H) , 1.17 -1.31(m,1H) , 1.53 -1.68(m,1H) , 1.89-1.99(m,lH)r 2.09-2.20(m,2H), 2 . 93 - 3 ..02 (m, 1H) , 3.06-3.15(m,lH), 3 .24 -3.54 (m,10H) , 4 . 19 (t,J=4.9Hz , 2H) , 4.51(s,2H), 6 - 82-6.87(m,2H) , 6.93 - 6.99 (m,2H) , 7.32(d,J=8.8Hz, 2H) ,
7.34 (d,J«8.8Hz,2H) .
ESI-masse: 454 (MH+)
Eksempel 14
Syntese av 1-'4-cyano-5-metyl-4-f4-hydroksyiminometyl £ehyl)-heksyll -4- \ 1~ (4-fluorfenoksy)etvll piperazin
DMSO (0,5 ml), trietylamin (0,5 ml) og svoveltrioksydpyridin (31 mg) ble tilsatt til 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-hydroksy-metylf enyl) heksyl] -4- [2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazinet oppnådd i eksempel 13, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Saltoppløsning og eter ble tilsatt til reaksjonsblandingen og det organiske laget ble delt, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Den resulterende rest ble oppløst i etanol (2 ml), deretter ble hydroksylamin-hydroklorid (7 mg) og natriumacetat (9 mg) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Vandig mettet natriumbikarbonat og etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen og det organiske laget ble delt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi {toluen/acetonsystem) til å gi den i overskriften -angitte forbindelse (23 mg, 74 %) som en fargeløs olje. 4 N hydrogenklorid/etylacetatoppløsning ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av denne frie forbindelse (8 mg) i
metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min., og deretter ble løsningsmidlet avdampet hvorved hydrokloridet (9 '
mg) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd. Fri forbindelse: 'H-NMR (400MHz, CDC1,) ; «5 (ppm) 0.77(d, J-6.8Hz,3H) ,
1.19 (d,J-6.8Hz,3H) , 1.20-1.31(m,lH), 1.55-1.70(m,1H),
1.92{dt.J=4.4,12.5Hz,1H) , 2.04 - 2.20 (m,2H) , 2.38 - 2.45 (m,2H) ,
2.48-2.66(m,4H), 2.66-2.82(rn,4H), 2.85(t,J=5.8Hz,2H),
4.08(t,J = 5.8Hz,2H) , 6.79 - 6.84 (m,2H) , 6.92 - 6.97 (m,2H) ,
I 7.37 (d,J-8.4Hz,2H) , 7.50(d,J=8.4Hz,2H) , 8.06(s,lH).
Hydroklorid:
-H-NMR (400MHZ, D20) ; (ppm) 0 . 61 ( å, J-6 . 6Hz , 3 H) ,
1.04 (d,J = 6.6Hz,3H) , 1.17 -1.31(m,1H) , 1.53 -1.68 (m,1H) , 1.90-2.00(m,lH), 2.10-2.23(m,2H) , 2.91-3.01 (rn,1H) , 3.04-
3.14{m(lH). 3.22-3.46(m,10H), 4.18(t,J=4.9Hz,2H), 6.82-6.87(m,2H), 6.92-6.99(m,2H), 7.40(d,J=8.2Hz,2H),
7.56 (d,J=8.2Hz,2H) , 8.13(s,lH).
-i
ESI-masse: 467 (MH+)
Eksempel 15
S yntese av 1- U- cyano- 5- metyl- 4-[ 4- cyanofenyDheksyll - 4-\ 2 -
( 4- fluorfenoksy) etyllpiperazin
Karbonyldiimidazol (26 mg) ble tilsatt til oppløsningen av 1-(4-cyano-5-metyl-4- (4-hydroksyiminometylfenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (15 mg) oppnådd i eksempel 14 i tetrahydrofuran (2 ml), og deretter omrørt ved 50 °C i 12 timer. Saltoppløsning og etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen og det organiske laget ble delt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (toluen/acetonsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (9 mg, 63 %) som en fargeløs olje. 4 N hydrogenklorid/etylacetatoppløsning ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av denne frie forbindelse (9 mg) i metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min., og deretter ble løsningsmidlet avdampet, hvorved hydrokloridet (10 mg ) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd.
Fri forbindelse:
IH-NMR(400MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 0 . 77 (d, J=6 . 8Hz , 3H) , 0.96-1.10(m,lH), 1.22(d,J = 6.8Hz,3H) , 1.49-1.63 (m,1H) ,
1.89(dt,J=4.4,12.5Hz,1H) , 2.07 - 2.25(m,2H) ,
2.30(t,J = 7.0Hz,2H) , 2.32 - 2.46 (m,4H) , 2.46 - 2.65 (m,4H) ,
2.78 (t,J=5.8Hz,2H), 4.05(t,J=5.8Hz,2H), 6.81-6.85(m,2H),
6.93-6.98(m,2H), 7.52(d,J=8.6Hz,2H), 7.69(d,J=8.6Hz,2H).
flydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DJO) ; (5 (ppm) 0 . 59 (d, J=6 . 6Hz , 3H) ,
1.04(d,J=6.6Hz,3H) , 1.11-1.26(m,1H), 1.54-1.69 (m,1H), 1.93-2.03(m,lH), 2.10-2.24(rn,2H) , 2.98 - 3.08 (m,1H) , 3.09-3.20(m,lH), 3.31-3.60(m,10H), 4.21(t,J-4.9Hz,2H), 6.82-6.87(m,2H), 6.92 - 6.99 (m,2H), 7.51(d,J = 8.4Hz,2H) ,
7.72(d,J=8.4Hz,2H).
ESI-masse: 449 (MH+)
Eksempel 16
Syntese av 1- f4- cyano- 5- metyl- 4-( 4- nitrofenyl) heksyll - 4-\ 2-( 4- fluorfenoksy) etyl! piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (356 mg, 90 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(l-metyletyl)-5-okso-2-(4-nitrofenyUpentannitril (219 mg) og 1- [2 - (4-f luorf enoksy) - etyl]piperazin (210 mg) på samme måte som i eksempel 1. Den frie forbindelse (44 mg) derav ble behandlet på samme måte som i eksempel l til å gi hydrokloridet (50 mg ) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
1H-NMR(4 00MHZ,CDC13) ; <5 (ppm) 0 . 78 (d, J-6 . BHz , 3H) , 0.96-1.10(m,lH), 1.24(d,J=6.8Hz,3H), 1.50-1.63(m,1H),
1.92(dt,J=4.4,12.5Hz,1H), 2.11-2.26(m,2H),
2.28 (t,J-7.1Hz,2H), 2.30 - 2.44(m,4H) , 2.46 - 2.66 (m,4H) ,
2.77(t,J=5.8Hz,2H) , 4.04(t,J-5.8Hz,2H) , 6.80 - 6.85(m,2H),
6.93-6.98(m,2H), 7.58(d,J=9.0Hz,2H), 8.25(d,J-9.0Hz,2H).
Hydroklorid:
lH-NMR(400MHz,D2O) \ 6 (ppm) 0.61(d,J-6.6Hz,3H),
1.05(d,J = 6.6Hz, 3H) , 1.15 - 1.30(m,1H) , 1.57-1.72 (m,1H), 1.96-2.06(m.lH), 2.17-2.28(m,2H) , 3.03 - 3.12(m,1H) , 3.13-
3.24(m,lH), 3.35-3.65(m,10H), 4.22(br-t,J=4.9Hz,2H), 6.82-6.87(m,2H), 6 . 92 - 6 . 99 (m, 2H) , 7 . 58 (d, J=>8 . 8Hz, 2H) ,
8.18(d,J=8.8Hz,2H).
j
ESI-masse: 469 (MH+)
Eksempel 17
Syntese av 1- r4- cyano- 5- metyl- 4-( 4- aminofenyl) heksyll - 4-" 2-f4 - fluorfenoksy) etyl! piperazin
10 % palladium/karbon (10 mg) ble tilsatt til en etylacetat-oppløsning (5 ml) inneholdende l-[4-cyano-5-metyl-4-(4-nitrofenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazinet (312 mg) oppnådd i eksempel 16, og blandingen ble deretter omrørt i 5 timer ved romtemperatur under en hydrogengasstrøm. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved Cromatex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (87 mg, 3 0 %) ble oppnådd som en fargeløs olje. En 4 N hydrogenklorid/etylacetatoppløsning ble tilsatt til en oppløsning av denne frie forbindelse (26 mg) i metanol.' Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 10 min. ble løsningsmidlet avdampet, hvorved hydrokloridet (32 mg) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd.
Fri forbindelse:
2H:NMR(400MHz,CDClj) ; 6 (ppm) 0.78(d,J-6.BHz,3H),
1.16(d,J-6.8Hz,3H), 1.47-1.61(m,lH) , .1.77-1.85 (m,2H), 1.99-2.14(m,2H), 2.28(t,J = 7.1Hz,2H) , 2.30 - 2.45(m,4H), 2.46-2.67(m,4H), 2.77(t,J-5.8Hz,2H), 3.68(br-s,2H),
4.04(t,J=5.8Hz,2H) , 6.66(d,J=8.4Hz,2H) , 6.81 - 6.85(m,2H) ,
6.92;6.98(rn,2H), 7.11(d,J-8.4Hz,2H).
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,D1O) ; (ppm) 0.59(d.J=6.6Hz,3H),
~ 1.02(d,J-6.6Hz,3H) , 1.19 -1.31(m,1H), 1.56-1.69 (m,1H), 1.93-2.04(m,lH), 2.09-2.23 (m,2H), 3.04 - 3.14(m,1H) , 3.15-3 .24~(rn, 1H) , 3.39 - 3.72 (m,10H), 4.24(br-1,J=4.9Hz,2H) , 6.83-6.87(m,2H), 6.93 - 6.99 (m,2H), 7.35(d,J=8.6Hz,2H),
7.48 (d,J=8.6Hz, 2H) .
ESI-masse: 439 (MH+)
Eksempel 18
Syntese av 1- r4-CYano-5-metyl-4-f4-acetamidofenyl)heksyll-4-[ 2- f4- fluorfenoksv)etyllpiperazin
Eddiksyreanhydrid (1 ml) ble tilsatt til en pyridinoppløsning (2 ml) inneholdende 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-aminofenyl)-heksyll-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (15 mg) oppnådd i eksempel 17, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (toluen/- .acetonsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (15 mg, 91 %) ble oppnådd som en fargeløs olje. En 4 N hydrogenklorid/etylacetatoppløsning ble tilsatt til en opp-løsning av den frie forbindelse (15 g) derav i metanol. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 10 min. ble løs-ningsmidlet avdampet, hvorved hydrokloridet (17 mg) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd.
Fri forbindelse:
lH-NMR{400MHz,CDClJ) ; (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 8Hz , 3H) . 1.10-1.22(m,lH), 1.18(d,J-6.8Hz.3H), 1.49-1.63(m,1H), *l.B7{dt, J-4.0, 12.8Hz, 1H) , 2 . 03-2 .17 (m, 2H) , 2.19(s,3H), ■ i 2.35{t, J-7.1Hz,2H) , 2.38 - 2!54(rn,4H) , 2 . 55-2 . 75 (m, 4H.) , 2.81(t,J-5.8Hz,2H) , 4.06(t,J-5.8Hz,2H) , 6.79 - 6.85 (m,2H),
6.93-6.99 (m,2H)', 7 . 29 (br-s, 1H) , 7 . 31 (d, J=8 . 4Hz, 2H) ,
'7.52(d,J=8.4Hz,2H) .
Hydroklorid: 1H-NMR(400MHz,D2O) ; (ppm) 0 . 61 (d, J= 6 . 6Hz , 3H) ,
1.03(d,J=6.6Hz,3H) , 1.20-1.35 (rn,1H), 1.54-1.69 (m,1H) , 1.86-
1.99(m,lH), 2.03(s,3H), 2.05-2.22(m,2H), 2.96 - 3.06 <m,1H) ,
3.08-3.20 (m,1H) , 3.33 - 3.59 (m,10H), 4.21(br-t,J = 4 . 9Hz,2H) .
6.83-6.88 (m,2H) , 6.94 -7.00 (m,2H) , 7.33(d,J = 9.OHz,2H) ,
7.36(d,J=9.OHz,2H).
ESI-masse: 481 (MH+)
Eksempel 19
Syntese av 1- f4- cyano- 5- metyl- 4-( 4- dimetYlamiiiofenyl) heksyll - 4- f2-( 4- fluorfenoksy) etyll piperazjn
p-formaldehyd (3 0 mg) og natriumcyanoborhydrid (30 mg) ble tilsatt til en eddiksyre- (2 ml) oppløsning inneholdende 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-aminofenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy) etyl] piperazinet (21 mg) oppnådd i eksempel 17, og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og det organiske laget ble delt ved tilsetning av vandig mettet nariumbikarbonat og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etyl-acetatsystem) hvorved den i overskriften angitte forbindelse (12 mg, 56 %) ble oppnådd som en fargeløs olje. En 4 N hydrogenklorid/etylacetatoppløsning ble tilsatt til en opp-løsning av denne frie forbindelse (12 mg) i metanol. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 10 min. ble løsnings-midlet avdampet, hvorved hydrokloridet (14 mg) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd.
Fri forbindelse:
1H-NMR (4 00MHz, CDCl3) ; (5 (ppm) 0 . 79 (d, J=6 . 8Hz, 3H) ,
1.16(d,J-6.8Hz, 3H) , 1.17-1.24(m,1H), 1.49 - 1.62 (m,1H) ,
1.82(dt, J-4.0,12.8Hz, 1H) , 1. 99 - 2 .14 Uti, 2H) ,
2.28(t,J-7.1Hz,2H) , 2.30 - 2.47 (m,4H) , 2.47 - 2.65 (m, 4H) ,
2.77 (t,J=5.8Hz,2H) , 2.95(s,6H), 4.04 (t,J=5.8Hz,2H) , 6 . 68(d,J = 9.OHz,2H), 6.80 - 6.85 (m,2H) , 6.92 - 6.98 (m,2H),
7.IS (d,J=9.OHz,2H) .
Hydroklorid:
'H-NMR (400MHz, DaO) ' (ppm) 0 . 59 (d, J=6 . 6Hz , 3H) ,
1.03 (d,J = 6.6Hz,3H) , 1.17-1.30(m,1H) , 1.55 -1.70 (m,1H) , 1.94-2.05{m,lH), 2.10-2.25(m,2H) , 3.01 - 3.22(m,2H) , 3.17(s,3H),
3.34-3.60(m,10H), 4.22(br-1,J=4.9Hz,2H) , 6.83 - 6.88 (m(2H) ,
6.94-6.99(m,2H), 7.55(br-s,4H).
ESI-masse: 467 (mh+)
Eksempel 20
Syntese av l-{ f4-cyano-5-metyl-4-. (2-tienyl)heksyll }-4-\ 2-f4-f luorf enoksy) etyl! piperazin.
-i
Den i overskriften angitte forbindelse (2 93 mg, 50 %) ble oppnådd som en gul olje på samme måte som i eksempel l fra 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-(2-tienyl)pentannitril (300 mg) syntetisert fra 2-tiofenacetonitril og 1-[2-(4-fluorfenoksy)-etyl]piperazin (305 mg). Denne frie forbindelse (293 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 til å gi hydrokloridet (22 0 mg) av den i overskriften angitte forbindelse. Fri forbindelse: xH-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0 i 9 0 (d, J=6 . 8Hz ,3H) ,
1.18{d,J = 6.8Hz,3H) , 1.23-1.38 (m,1H), 1.57-1.70(m,1H),
1.77(dt,J-4.0Hz,12.0Hz,2H) , 2.0 0-2:10(m,1H), 2.11 - 2.20(m,1H) ,
2.26-2.35 (m,2H), 2.35 - 2.49(m,4H), 2 .49-2 . 66 (m,4H),
2.78 (t,J=5.8Hz,2H), 4.04{t,J-5.8Hz,2H) , 6 . 80 - 6.86 (m,2H) ,
5.92-6.99 (m,3H) , 7.11(dd,J-i.2Hz,3.6Hz,1H), 7.24-7.27 (m,1H) .
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; 6 (ppm) 0 . 80 (d, J= 6 . 8Hz , 3H) ,
1.07(d,J = 6.8Hz,3H) , 1.40-1.55(m,1H), 1.66 -1.82 (m,1H) , 1.87-1.99(m,lH), 2.06-2.30(m,2H) , 3 . 00-4.0(m,12H) , 4 . 34 (br-s,2H),
6.98-7.08(m,3H), 7.10-7.18(m,3H), 7.57(dd,J=l.2Hz,4.8Hz,1H).
ESI-masse: 430 (MH+)
Eksempel 21
Syntese av 1-{ r4- cyano- 5- metyl- 4-( 3- pyrid yl) heksvl)}- 4-\ 2 -( 4-fluorfenoksy) etyl) piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (325 mg, 54 %)ble
oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i eksempel l fra 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-(3-pyridyl)pentannitril (300 mg) syntetisert fra 3-pyridylacetonitril og 1-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (311 mg). Denne frie forbindelse (325 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 til å
gi hydrokloridet (3 0 0 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
*H-NMR (400MHz , CDC15) ', 6 (ppm) 0 . 81 (d, J-6 . 8Hz , 3H) , 1. 05 - l.l8{m,lH), 1.22(d,J-6.8Hz.3H) . 1.52-1.65 (m,1H), 1.89-1.99{m,lH), 2.10-2.24(m,2H), 2.25-2.32(m,2H), 2.32-2.46(m,4H), 2.46-2.64 (m,4H) , 2.77 (t,J=5.8Hz,2H) , 4.04(t,J = 5.8Hz,2H) , 6.80 - 6.86 (m,2H) , 6.92 - 6.99 (m,2H) , 7.30-7.36(m,lH), 7.70-7.75 (m,1H) , 8.55 - 8.59(m,1H) , 8.63- 8.67 (m,lH). Hydroklorid: 'H-NMR(4 00MHz,D<M>SO-dJ ; 8 (ppm) 0.69(d,J=6.86Hz,3H),
l.ll(d,J=6.BHz,3H), 1.22-1.39(m,1H>, 1 . 6 0 -1.7 3 (m, 1H) , 2.17-2.40(m,3H), 2.95-3.85 (m,12H) , 4.31 - 4.42 (m,2H) , 6.97-7.06(m,2H), 7.09 - 7.18(m,2H) , 7.84-7.92 (m,1H) , 8.28-8.36(m,lH), 8.78 - 8.88 (m,2H) .
ESI-masse: 425 (MH+)
Eksempel 2g
Syntese av 1-{ f 4- cyano- 5- metyl- 4-( 2- fluor fenyl) heksy~ L1 }- 4 - f 2 -
( 4- fluorfenoksy) etyll piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (67 mg, 12 %) ble oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i eksempel 1 fra 2-(l-metyletyl)-5-okso-2-(2-fluorfenyl)pentannitril - (290 mg) syntetisert fra 2-fluorfenylacetonitril og 1-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (278 mg). Denne frie forbindelse (67 mg) ble behandlet på samme måte som i eksémpel 1 til å gi hydrokloridet (60 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
1H-NMR(4 0 0MHz,CDClJ) ; (ppm) 0.80(d,J-6.BHz,3H), 1.04-1.18(m,lH), 1.22(d,J-6.8Hz,3H), 1.51-1.64(m,1H), 2.02-2.13 (m,lH), 2.15-2.66(m,l2H) , 2.77(t,J-5.8Hz,2H),
4.04(t,J=5.8Hz,2H) , 6.79 - 6 . 86 (m,2H) , 6.91-6.99(m,2H) , 6.99-7.06(m,lH), 7 .12-7 .18 (m,lH) , 7 . 26-7 . 34 (m, 1H) , 7..55-7 . 62(m.1H) .
Hydroklorid:
•-H-NMR (400MHz, DMSO-dt) (ppm) 0 . 73 (d, J=6 . 8Hz , 3H) , l.ll(d,J=6.8Hz,3H), 1.20-1.39 (m,lH) , 1.57-1.73 (rn,1H) . 2.08-2 . 2 0(m,2H) , 2 . 30 - 2.42(m,1H) , 3 . 30-3 .75 (m,12H) ,4.29(br-s,2H) ,
6.97-7.03 (m,2H), 7.10 - 7.17(m,2H) , 7.24 - 7.32(rn,2H), 7.42-7.53 (m,2H) .
ESI-masse: 424 (MH+)
Eksempel 2 3
Syntese av 1-{" 4- cyano- 5- metyl- 4- f3- fluorfenyl) heksyll }- 4-\ 2 -
( 4- fluorfenoksy) etyll piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (258 mg, 45 %) ble oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i eksempel 1
fra 2 -(l-metyletyl)-5-okso-2-(3 -fluorfenyl)pentannitril
(300 mg) syntetisert fra 3-fluorfenylacetonitril og l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (289 mg). Den frie forbindelse
(2 5 8 mg) derav ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 til å gi hydrokloridet (80 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDClJ) ; <5 (ppm) 0 . 79 (d, J-6 . 8Hz, 3H) , 1.04-1.17(m,lH), 1.20(d,J-6.8Hz.3H), 1.50-1.60(m,1H), '
1.85(dt,J-4.4Hz,13.6Hz,1H), 2.03 - 2.20 (m,2H) , 2.22 - 2.31(m,2H) ,
2.31-2.46(m,4H) , 2.46 - 2.66(m,4H) , 2.77(C,J = 6.OHz,2H) ,
■4.04{t,J = 6.0Hz,2H) , 6.80 - 6.85 (m,2H) , 6.92 - 7 . 04 (m,3H) , 7.05-7.10(m,lH), 7.16-7.20(m,1H) , 7 . 30-7.37 (m,1H) .
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; 5 (ppm) 0 . 66 (d, J=6 . 8Hz , 3H) ,
1.10(d,J-6.8Hz,3H) , 1.15-1.30(m,lH), 1.52 -1.68 (m,1H), 2.0-2.27 (JOH), 3 .30-3 .75 (m,12H) , 4 . 28 (br-s, 2H) , 6 . 96 - 7 . 03 (m, 2H) ,
7.10-7.17(m,2H), 7.17-7.24(m,1H), 7.24 - 7.32 (m,2H), 7.46-7.53(m,1H).
ESI-masse: 424 (MH+)
Eksempel 24
Syntese av l-{ T4- cyano- 5- metyl- 4-( 4- fluorfenyl) heksyll }- 4- T2-( 4 - fluorfenoksy) etyl* piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (78 mg, 17 %) ble oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i eksempel 1 fra 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-(4-fluorfenyl)pentannitril (242 mg) syntetisert fra 4-fluorfenylacetonitril og 1- [2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (233 mg). Denne frie forbindelsen (78 mg) ble behandlet på samme måte som i eksempel 1 til å gi hydrokloridet (62 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Fri forbindelse:
lH-NMR (400MHz, CDC13) (ppm)- 0.77(d,J=6.8Hz,3H), 1.02-1.18(m,lH), 1.19 (d,J=6.8Hz,3H) , 1.48-1.62 (m,1H) , 1.80-1.89(m,lH), 2.02-2.19-(mI2H)., 2 . 2 3 - 2 . 31 (m, 2H) , 2.31-2.46(m,4H), 2.46 - 2.66(m,4H) , 2.77(t,J=5.8Hz,2H), 4.04 (t,J=5.8Hz,2H), 6.79 - 6.86 (m,2H) , 6.93 - 6.99(m,2H) , 7.02-. 7.09(m,2H), 7.31 -7.37(m,2H) :
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; 6 (ppm) 0 . 6 6 (d, J= 6 . 8Hz , 3H) , 1.09 (d,J-6.8Hz, 3H) , i.15-1.30(m,1H) , 1.50-1.67 (m,1H), 2.00-2.22(m,3H), 2.95 - 3.80 (m,12H), 4.30(br-s,2H), 6.97 - 7.03 (m,2H) ,
7.10-7.17(m,2H) , 7.24-7.31(m,2H) , 7.43-7.49 (rn,2H) .
ESI-masse: 424 (MH+)
Eksempel 2 5
Syntese av 1- f( 3- cyano- 4- metyl- 3- fenyl) pentyll - 4-\ 2 -( 4-fluorfenoksy) etyll piperazin
Den frie forbindelse (0,17 g, 78 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(l-metyletyl)-4-okso-2-fenylbutyronitril (0,12 g) og l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (0,12 g) på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse-.
"H-NMR (400MHz, CDC1S) " 5 (ppm) 0 .7 8 (d, J=6 . 8Hz , 3H) ,
1.21(d,J=6.8Hz,3H) , 1.95-2.16(rn,3H) , 2.32-2.48 (m,6H) 2.48-2.62(m,4H), 2.77(t,J=6.0Hz,2H), 4.03(t,J=6.OHz,2H), 6.79-6.85(m,2H), 6.92 - 6.98 (m,2H) , 7.26 - 7.34 (m,1H). 7.34-7.40(m,4H).
Den ovennevnte frie forbindelse (0,17 g) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (0,18 g) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-ds) ; <5 (ppm) 0 . 66 (d, J=6 . 8Hz , 3H) ,
1.11(d,J=6.8Hz,3H) , 2.18-2.26(m,1H) , 2.54-2.68 (m,2H), 3.40-3.8 0(m,12H) , 4.32(br-s,2H) , 6.96-7.03 (m,2H), 7.10 - 7.18(m,2H),
7.34-7.42 (m,1H), 7.42 - 7.48 (m,4H).
ESI-masse: 410 (MH+)
Eksempel 2G
Syntese ay l- H4-cyano-4-fenyl)PSP-W1 -4- f3- f4-flu.or-fenoksy)etyll piperazin
Den frie forbindelse (0,35 g, 83 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-metyl-5-okso-2-fenylpentannitril (0,22 g) og 1-[2-(4-flubr-fenoksy)etyl]piperazin (0,24 g) på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 1. 33 - 1. 45 (m,"lH) , 1.60-1.70(m,lH), 1.72(s,3H), 1. 91-2.00(m,2H) , 2.30(t,J«6.8Hz,3H) ,
2141(br-s,4H), 2.57(br-s,4H) , 2.78(t,J=6.OHz,2H) ,
4.04(t,J=6.0Hz,2H), 6 . 80-6.86 (m,2H), 6.92 - 6.99 (m,2H) , 7.27-7.33(m,lH), 7.35-7.45(m,4H).
Den ovennevnte frie forbindelse (0,35 g) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (0,37 g) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
lH-NMR(400MHz,DMSO-ds) I 5 (ppm) 1. 48 - 1 - 50 (m, 1H) , 1.68(s,3H),
1.72-1.86 (m,1H). 1.95 - 2.05 (m,2H), 3.04 - 3.18(m,1H) , 3.20-3.80{m,llH) , 4.33(br-s,2H) r 6.97 -7.04 (m,2H), 7.10 - 7.18(m,2H) ,
7.33-7.37(m,lH), 7.40-7.51(m,4H).
ESI-masse: 396 (MH+)
Eksempel 2 7
Syntese av 1- r( 4- cyano- 4- fenyl) heptyll - 4-" 2- f4- fluorfenoksy)-etyllpiperazin
Den frie forbindelse (0,35 g, 83 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 5-okso-2-fenyl-2-propylpentannitril (0,22 g) og l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (0,24 g) på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHZ,CDC1J) ; 5 (ppm) 0 . 87 (t,J=7.2Hz,3H) , 1.06-1.20(m,lH), 1.22-1.33 (m,1H), 1.42-1.54 (m,1H), 1.60-1.72(m,lH), 1.80-2.05 {m.4H) , 2.28 (t,J=7.2Hz,2H) , 2.39(br-S.4H). 2.56(br-s,4H), 2.77(t,J-6.OHz, 2H) , 4.04(t,J=6.OHz,2H),
6.80-6.<8>6 {m,2H), 6.92 - 6.99 (m,2H) , 7.26 - 7.32 (m,1H) , 7.34-7.40 (m,4H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (0,35 g) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (0,37 g) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
^-NMR (400MHz, DMS0-d6) ; (ppm) 0. 82 (t, J=7 . 2Hz , 3H) , 0.92-1.05(m,lH), 1.24-1.37 (m,lH) , 1.37-1.50 (m,1H) , 1.70-1.85 (m.lH). 1.85-1.98 (m,2H) , 1. 98 - 2 . 10 (m,'2H) ," 3 . 00-3.18(m,2H), 3 .20-3.80 (m,10H) , 4 . 33 (br-s.2H) , 6 . 97 - 7 . 04(m,2H) ,
7.10-7.17(m,2H) , 7 .31-7.38(m,1H) , 7.39 - 7.47 (m,4H) . ESI-masse: 424 (MH+)
Eksempel 28
Syntese av 1-r( 4- cvano- 4- fenvl) heksyll - 4- 12 - f4- fluor-fenoksv)etvllpiperazin
Den frie forbindelse (0,20 g, 83 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 5-okso-2-etyl-2-fenylpentannitril (0,13 g) og l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (0,13 g) på samme måte som i eksempel l.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 6 (ppm). 0 . 90 (t. J=7 . 2HZ , 3H) , 1.23-1.34(m,lH), 1.59-1.71(m,lH), 1.88-2 .09 (rn,4H),
2.28(t,J-7.2Hz,2H), 2 . 39 (br-s, 4H) , 2.56(br-s,4H),
2.77(t,J=6.0Hz,2H), 4.04(t,J=6.OHz,2H) , 6.80 - 6.86 (m,2H) ,
6.92 -6.99 (m.2H) , 7.27 - 7.33 (m,1H) , 7.34 - 7.40 (m,4H) .
Den ovennevnte frie basisforbindelse (0,20 g) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (0,14 g) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
lH-NMR (400MHz,DMSO-de) ; 6 (ppm) 0 . 77 (t, J = 7 . 2Hz , 3H) , 1.38-1.52(m,lH), 1.70-1.84 (m,lH) , 1.90 - 2.10(m,4H) , 3.00-
3.24{m,2H), 3.24 - 3.80 (m,10H), 4.35(br-s,2H), 6.98 - 7 .04 (m,2H) ,
7.10-7.17(m.2H) , 7.32 -7.38 (m.1H) , 7.39 - 7.47 (m,4H) .
ESI-masse: 410 (MH+)
Eksempel 29
Syntese av 1- [ (4-cyanp-4-fenyl)orftyll ~4-\ 2-f4-£lupr_ fenoksyletyllpi<p>erazin
Den frie forbindelse (0,22 g, 81 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-butyl-5-okso-2-fenylpentannitril (0,16 g) og l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (0,14 g) på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
*H-NMR (400MHz, CDCl,) ; 6 (ppm) 0 . 84 (t, J=7 . 2Hz , 3H) , 1.03-1.14(m,lH), 1.20-1.36(m,3H), 1.37-1.50(m,1H) , 1.58-1.62(m,lH), 1.83 -2.06 (m,4H) , 2.28(t,J-7.2Hz,2H), 2.39(br-S,4H), 2.56(br-s,4H), 2.77(t,J-6.OHz,2H), 4.04(t,J=6.0Hz,2H)
6.80-6.86 (m,2H), 6.92 - 6.99 (m.2H) . 7.27 - 7.33 (m, 1H) , 7.34-7.41(ra,4H).
Den ovennevnte frie forbindelse (0,22 g) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (0,22 g) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
lH-NMR (400MHz,DMSO-ds) ; 6 (ppm) 0 . 78 (t, J = 7 . 2Hz , 3H) , 0.88-1.00(m,lH), 1.17-1.34(m,3H), 1.35-1.49 (m,1H) , 1.70-1.83(m,lH), 1.90-2.08 (m,4H) , 2.98 - 3.20 (m,2H) , 3.20-3.80(m,10H), 4.32(br-s,2H) , 6.97 - 7.03 (m,2H), 7.10 - 7.17(m,2H),
7.31-7.38(m,1H), 7.40 - 7.47 (m,4H) .
ESI-masse: 438 (MH+)
Eksempel 30
Syntese av 1- \ ( 4- cyano- 6- metyl- 4- f enyl) heptyl' - 4- \ 2 ~ ( 4- fluor-fenoksyKééyl]piperazjn
Den frie'forbindelse (0,23 g, 85 %) av den i overskriften
angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(2-metylpropyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (0,15 g) og l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (0,14 g) på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
lH-NMR(400MHz,CDClj) ; 6 (ppm) 0 . 67 (d, J=6 . 4Hz , 3H) , 0.87- '
0.94(m,lH), 0.98(d, J=6.4Hz,3H) , 1.14-1.30(m,1H), 1.55-1.72(m,2H), 1.84-2.05(m,3H), 2.26(t,J=7.2Hz,2H), 2.38(br-s,4H), 2.56 (br-s.4H) , 2.77 (t,J = 6.OHz,2H) . 4.04(t,J-6.OHz,2H) ,
6.80-6.86 (m,2H) , 6.92 - 6.99 (m,2H), 7.26-7.32 (m,1H) , 7.34-7 . 43 (m, 4H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (0,23 g) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (0,21 g) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(40 0MHz,DMSO-d6) ; 6 (ppm) 0 . 62 (d, J = 6 . 4Hz , 3H) ,
0.90(d,J-6.4Hz,3H) , 1.33-1.48(m,2H), 1.33-2.10(m.5H), 2.97-3.18(m,2H), 3 . 20-3 . 80 (m, 10H) , 4 . 38 (br-s, 2H) , 6 . 97 - 7 . 04 (m, 2.H) ,
7.10-7.17(m,2H), 7.31-7.37(m,1H), 7.40 - 7.50 (m,4H) .
ESI-masse: 438 (MH+)
Eksempel 31
Syntese av 1-\ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-\ 2 -( 2- fluor-fenoksyletvllpiperazin
Den frie forbindelse (10 0 mg, 26 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-(2-hydroksyetyl)piperazin (300 mg), 2-fluorfenol (408 mg), trifenylfosfin (263 mg) og 40 % azodikarboksylsyredietylester/toluenoppløsning (480 mg) på samme måte som i eksempel 36-2.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDClJ) ; 6 (ppm) 0.77(d,J-6.8Hz,3H), 1.05-1.18(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H) , 1.49-1.61(m,1H) , 1.89(dt,J-4.4,13.6Hz,lH) , 2 . 06 - 2 . 19 (m, 2H) , 2 . 24 - 2 . 3 0.(m, 2H) , 2 .30-2 .45 (ift, 4H) , 2 . 45-2 . 66 (m, 4H) , 2 . 82 (t, J-6 . OHz , 2H) ,
4.15(t,J = 6.0Hz,2H) , 6.86 - 6.92(m,1H) , 6.92 - 6 . 98(m,1H) , 7.01-7.09{m,2H), 7.26-7.32 (m,1H) , 7.33 - 7.38(m,4H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (100 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (117 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
*H-NMR (4 00MHz, DMSO-ds) ; 8 (ppm) 0 . 67 (d, J-6 . 8Hz , 3H) ,
1.12(d,J=6.8Hz,3H), 1.16-1.30(m,lH), 1.54-1.68(m,1H), 2.03-2.28(m,3H), 2.90 - 3.70 (m,12H) , 4.30 - 4.44(m,2H) , 6.95-7.03(m,lH), 7.12-7.27(m,3H) , 7 .33 - 7 .40(m,1H) , 7.41-7.49(m,4H).
■ ESI-masse: 424 (MH+)
Eksempel 32
Syntese av 1-\ (4-cyano-5-metvl-4-f enyl)heksyll-4-\ 2-f3-£luor-fenoksy)°tyllpiperazin
Den frie forbindelse (2 04 mg, 53 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-hydroksyetyl)piperazin (300 mg), 3-fluorfenol (408 mg), trifenylfosfin (263 mg) og 40 % azodikarboksylsyredietylester/toluenoppløsning (480 mg) på samme måte som i eksempel 36-2.
Fri forbindelse:
JH-NMR (400MHz,CDClj) ; <5(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H), 1.05-1.18(m,lH), 1.20(dtJ = 6.8Hz,3H) , 1.49 -1.61(m,1H) , 1.88(dt,J = 4.4,12.4Hz,lH) , 2.08 - 2.18(m,2H) , 2.23 - 2.30 (m,2H), 2 .30-2.45 (m,4H) , 2.45 - 2.65(m,4H), 2.78(t,J = 5.8Hz,2H) , 4 . 06 (t, J=5.8Hz, 2H) , 6 . 5 8 - 6 . 7 0 (nr, 3H) , 7 . 17 - 7 . 23 (m, 1H) , 7.26-7.32{m,lH), 7.33-7.38(m,4H).
Den ovennevnte frie forbindelse (2 04 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (234 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(4 00MHZ,DMSO-d6) ; (ppm) 0 . 67 (d, J = 6 . 4Hz , 3H) ,
1.12 (d,J=6,4Hz,3H), 1.16-1.30(m,1H), 1.52-1.68 (m,1H), 2.00-2.30(m,3H), 3 . 00-3 . 70 (m, 12H) , 4 . 20-4 . 40 (m, 2H) , 6.,78-6.90(m,3H), 7.30 - 7.39 (m,2H) , 7.42 - 7.48(m,4H) .
ESI-masse: 424 (MH+)
Eksempel 33
Syntese av 1- f f4-cvano-5-metyl-4-f enyl) heksyll - 4- ra-( 4- f 1 ucvr-fenoksy) pentyllpiperazin
33- 1) 1- T5-( 4- fluorfenoksy) pentyDpiperazin
Den frie forbindelse (1,94 g, 92 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra t-butyl-l-piperazinkarboksylat (1,07 g) og 4-fluorfenoksy-pentyljodid (1,61 g) på samme måte som i innledende eksempel 4.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 6 (ppm) 1.50 -1.90 (m,10H), 2.34-2.50 (m.4H), 2.90-2.96 (m,2H) , 3.B8-3.96(m,2H) , 6.79-.6.85 (m,2H) , 6 . 93 - 6 . 99 (m, 2H) . 33-3 1- f (4-cvano-5-metyl-4-fenyl)heksyll -4- T3- f4-f J-upr f enoksy) pentyXT piperagjn
Den frie forbindelse (177 mg, 89 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (92 mg) og l-[3-(4-fluorfenyl)pentyl]piperazin (114 mg) på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 0 . 78(d,J-6.6Hz , 3H) , 1.05-1.20(m,lR), 1.20<d,J-6.6Hz.3H) , 1.40-1.90(m,10H) , 2.05-2.20(m,2H), 2 .20 - 2.50(m,10H) , 3.85 - 3.40 (m,2H) , 6.75-6.85(m,2H), 6.90-7.00 (m,2H) , 7.25 - 7.40 (m,5H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (175 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (160 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
lH-NMR(400MHz,DMSO-ds) ; <5 (ppm) 0 . 65 (d , J-6 . 6Hz , 3H> ,
1.09(d,J = 6.6H2,3H). 1.20 -1.35(m,lH), 1.40 - 1.60(m,2H) , 1.60-1.80(m,6H), 2.00-2.25(m,2H) , 3.00 - 3.20 (m,2H) , 3.20-3.80(m,10H), 3.90-4.00 (m,2H), 6.86 - 6.96 (m, 2H) , 7.00-7.11(m,2H), 7.30-7.46(rn,5H).
ESI-masse: 466 (MH+)
Eksempel 34
Syntese av l- F( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heptyn- 4-" 3-( 4- fluorfenoksy)etyl!piperazin
Den frie forbindelse (54 mg, 2,9 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylheksannitril (928 mg) og l-[3-(4-fluorfenyl)etyl]piperazin (104 mg) på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
'H-NMR(40bMHz,CDCl3) ; 6 (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 4Hz . 3H) , 0 . 90 -
1.00(m,lH), 1.19(d,J=6.4Hz,3H) , 1.32-1.42 (m,1H), 1.45-
1.52 (m,1H), 1.80-1.90(m,1H) , 2.05 - 2.20(m,2H) , 2.20-2.27(m,2H), ,2 . 3 0 - 2 . 50 (m, 4H) , 2.50 - 2.65 (m,4H) ,
2.78 (t,J = 6.OHz,2H) , 4.05{t, J-6.OHz , 2H} , 6.80 - 6.85(m,2H) , 6 . 90 -7 . 00 (nt, 2H) , 7 . 28 - 7 . 3 2 (m. 1H) , 7 . 3 2 - 7 . 4 0 (m, 4H) .
Denne frie forbindelse (54 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (40 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz, DMSO-ds) ; 6 (ppm) 0 . 6 6 (d , J= 6 . 4Hz , 3H) , 0.83(m,lH), 1.13(d,J = 6.4,3H), 1.15-1 - 30(m,1H) , 1.55-1.75(m,lH), 2.00-2.30(m,3H) , 2.95 - 3.10(m,1H) , 3.30-3.80(m,4H), 4.34(m,2H), 6.95 - 7.05(rn,2H) , 7.10 - 7.20(m,2H), 7 . 30-7.40(m,2H) , 7.40 - 7.50 (m,4H) .
ESI-masse: 438 (MH+)
Eksempel 3 5
Syntese av 1- \ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-" 2-( 3r4-difluorfenoksy)etyll piperazin
Den frie forbindelse (96 mg, 24 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-hydroksyetyl)piperazin (300 mg), 3,4-difluorfenol (360 mg), trifenylfosfin (290 mg) og 40 % azodikarboksylsyredietylester/toluenoppløsning (440 mg) på samme måte som i eksempel 36-2.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz, CDClj) ; <5 (ppm) 0 . 77 (d , J= 6 . 8Hz , 3H) , 1.04-1.18(m,1H), 1.20(d,J=6.8Hz,3H) , 1.48-1.61(m,1H) , 1.88(dt,J-4.4,13.6Hz,1H) , 2.08 - 2.18(m,2H) , 2.27(br-t, J-7, 6H'z,2H) , 2.30-2.46 (m, 4H) , 2 . 4 6 - 2 . 62 (m, 4H) , 2.76(t,J-5.8Hz,2H) , 4.01{t,J = 5.8Hz,2H) , 6.55 - 6.60 (m,1H) , 6 . 68-6 .74 {m, 1H) , 7 . 00-7 . 07 (m. 1H) , 7 . 26-7 . 31 (ta. 1H) . 7.34-7 . 38 (m, 4H)
Den ovennevnte frie forbindelse (96 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (110 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
lH-NMR(400MHz,DMSO-ds) ; å (ppm) 0 . 67 (d, J=6 . 8Hz , 3H) ,
1-lMd, J-6.8Hz.3H), 1.17-1.33 (m, 1H) , 1. 54 -1. 7 0 (m, 1H) , 2.05-2.25(m,3H), 3.00 - 3.80 (m, 12H), 4.25 - 4.40 (m,2H) , 6.81-6.87(m,1H), 7.12-7.20(m,1H), 7.34-7.42(m,2H), 7.42-7.49Jm,4H).
ESI-masse-. 422 (MH+)
Eksempel 36
Syntes e av 1-\( 4- cyano- 5-met yl- 4- fenvl) heksyll -4-\ 2 -( 4- klor-f enoks y) etyll piperazin
36- 1) l- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl(heksyn-4- (2-hydrok syetyn - piperazin
Den frie forbindelse (1,06 g, 75 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (1.00 g) og 1-piperazinetanol (1,21 g) på samme måte som i eksempel l.
Fri 'forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 8 (ppm) 0 . 77 (d, J= 6 . 8Hz , 3H) , 1.06-1.20(m,lH), 1.20 (d,J=6.8Hz,3H) , 1.49 - 1.63 (m,1H) ,
1.88 (dt,J = 4.4Hz,12.8Hz,1H) , 2.08 - 2.19(m,2H) , 2 . 22 - 2.30 (m,2H) ,
2.30-2.41(m,4H), 2.41-2.55(m,4H) , 2.52(t,J=5.8Hz,2H) ,
3.57<t,J = 5.8Hz,2H) , 7.26 - 7.32 (m,1H), 7.34 - 7.39 (m,4H) .
ESI-masse: 330 (MH+)
36-2 1-r f4-cvano-5-metyl-4-fenyl)heksyll -4-\ 2- f4-klnr-fenoksy) et<y>l'- pi<p>erazin
1- [ (4-cyano-5-metyl-4-f enyl)heksyl] -4- (2-hydroksyetyl) - piperazin) (500 mg), 4-klorfenol (390 mg) og trifenylfosfin
(796 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (15,0 ml), deretter
ble en oppløsning av 4'0 .% azodikarboksylsyredietylester/- toluenoppløsning (52 9 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt,ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), hvorved den frie forbindelse (47 mg, 7 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(4 00MHz,CDCl3) ; 5 (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 8Hz , 3H) , 1.04-1.19(m,lH), 1.20{d,J=6.8Hz,3H) , 1.50-1.65(m,1H) ,
1.88(dt,J-4.4,12.8Hz,lH) , 2.08 - 2.18(m,2H) , 2.27(br-t,J-7.2Hz.2H), 2.30-2.43(m,4H) , 2.50 - 2.62 (m,4H) ,
2.77 (t,J = 6.0Hz,2H), 4.04(t,J=6.OHz,2H), 6 .80 - 6. 84 (m,2H),
7.19-7.23 (m,2H), 7.25 - 7.31(m,1H) , 7.33 - 7.38 (m,4H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (47 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (54 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; 8 (ppm) 0 . 67 ( d , J= 6 . 8Hz , 3H) , 1.11 (d,J-6.8Hz,3H) , 1.30-1.45(m,1H) , 1.59 - 1.72 (m,1H), 2.08-2.25(m,3H), 3.00 - 4.35(m,12H) , 4.38 - 4.49 [rn,2H) , 7.07-7.34(m,2H), 7.34 - 7.40(m,3H), 7.42 - 7.48(m,4H) .
ESI-masse: 440 (MH+)
Eksempel 3 7
Syntese av 1-{ T4- cyano- 5- metyl- 4-( 3. 4- diklorfenyl) heksyll}- 4-[ 2 -( 4- fluorfenoksy) etyl! piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (390 mg, 68 %) ble oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i eksempel 1 fra 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-(3,4-diklorfenyl)pentannitril (330 mg) syntetisert fra 3,4-diklorfenylacetonitril og l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (312 mg).
Fri forbindelse:
IH-NMR(400MHz,CDCl3) ; 6 (ppm) 0.79(d,J=6.8Hz,3H), 1.02-1.15(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H) , 1. 49 -1. 65 (m, 1H) , 1.78-89(m,lH), 2.02-2.20(m,2H) , 2 . 22 - 2 .48 (m,6H) , 2.48 - 2.66 (m,4H) ,
2.78(t,J-5.8Hz,2H) , 4.04(t,J-5.8Hz,2H) , 6. 80 - 6.86 (m,2H),
6.92-6.99(m,2H), 7.23(dd,J=2Hz,8.4Hz,1H) , 7 . 43 - 7 .48 (m,2H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (390 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (34 8 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MH2,DMSO-d6) ; <5 (ppm) 0 . 6 6 (d , J= 6 . 6Hz , 3H) , 1.10(d,J-6.6Hz,3H) , 1.16-1.30(m,lH), 1.531 -1.68 (m,1H) , 2.02-2.30(m,3H), 2 . 9,7 - 3 . 74 (rn, 12H) , 4 . 2 4 - 4 . 3 8 (br - s, 2H) , 6 . 97-7.03 (m,2H) , 7.10-7.17(m,2H) , 7 . 41 - 7 . 4 6 (m, 1H) ,
7.66 (d,J=2.20Hz,1H) , 7.7 2(d,J = 8.42Hz,1H) .
ESI-masse: 492 (MH+)
Eksempel 3 8
Syntese av 1-\f4-cyano- 4- cykloheksvl- 4- fenyl) butyll - 4-\ 2 -( 4-fluorfenoksy)etvll<p>i<p>erazin
Den frie forbindelse (0,17 g, 67 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-cykloheksyl-5-okso-2-fenylpentannitril (0,16 g) og 1-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (0,12 g) på samme måte som i eksempel l. Fri forbindelse: 1H-NMR(400MHz,CDCl1) ; (ppm) 0 . 9 9 -1 . 18 (m, 4H) , 1.18-1.34(m,3H), 1.48-1.77 (m, 4H) , 1. 82 -1. 92 (m, 2H) , 2.05-2.23(m,2H), 2.27(t,J = 6.8Hz,2H) , 2 . 36(br-s,4H), 2 . 55(br-s,4H) ,
2,77(t,J=6.0Hz,2H) , 4.04(t,J=6.OHz,2H) , 6.79 - 6.86 (m,2H) ;
6.92- 6.99 (m,2H) , 7.26 - 7.32(m,1H) , 7.33 - 7.39 (m,4H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (0,17 g) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (0,19 g) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d() ; <5 (ppm) 0 . 8 0 - 0 . 9 2 (m, 1H) , 0.96-1.34{m,6H), 1.52 -1.68 (m,3H) , 1 . 72 -1.87 (m,2H) , 2.00-2.23(m,3H), 2 . 97 - 3 . 2 3 (m, 2H) , 3.24-3.80 (m,l0H), 4 . 34 (br - s't 2H) , 6.97 -7.04 (m,2H), 7.10-7.17(m,2H), 7 . 31 - 7.38(m,1H) , 7.39-7 .47(m,4H) .
ESI-masse: 464 (MH+)
Eksempel 3 9
Syntese av 1- f ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-\ 2 -( 4-metoksyfenoksy) etyllpiperazin
Den frie forbindelse (877 mg, 85 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 1-t (4-cyano-5-metyl-4-fenyDheksyl] -4- (2-hydroksyetyl)piperazin (780 mg), 4-metoksyfenol (1,18 g), trifenylfosfin (680 mg) og 40 % diazokarboksylsyredietylester/toluenoppløsning (1,24 g)
på samme måte som i eksempel 36-2.
Fri forbindelse:
-H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 0 . 77 (d, J=6 . 8Hz , 3H) , 1.06-1.18(m,lH), 1.20(d,J = 6.8Hz,3H) , 1.50-1.65 (m,1H),
1.88 (dt,J=4.4,13.6Hz,1H) , 2.07 - 2.20(m,2H), 2.27(br-t,J-7.2Hz.2H) , 2.30 -2.46 (rn,4H), 2.46 - 2.65 (m,4H) ,
2.76(t,J=5.8Hz,2H), 3.76(s,3H), 4.03(t,J=5.8Hz,2H), 6.79-6.86(m,4H), 7.26-7.32(m,1H) , 7.34 - 7.40(m,4H) .
i
Den ovennevnte frie forbindelse (877 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (995 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHzrDMSO-de) ; (ppm) 0 . 67 (d , J=6 . 8Hz , 3H) ,
1.12(d,J-6.8Hz,3H), 1 . 15-1.30(m,1H) , 1.55 - 1.67(m,1H) , 2.03-2.27(m,3H), 2.96 - 3.85 (m,12H) , 3.70(s,3H), 4 . 16 - 4.33(m,2H) ,
6.85-6.96 (m,4H) , 7.34 - 7.41 (m,1H), 7.42 - 7.49 (m,4H) .
ESI-masse: 436 (MH+)
Eksempel 4 0
Syntese av 1- \ f4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4- T2-( 2. 3-dimetoksyfenoksy) etyl) piperazin
Den frie forbindelse (112 mg, 2 6 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 1-[(4-cyklo-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-hydroksyetyl)piperazin (300 mg), 2,3-dimetoksyfenol (720 mg), trifenylfosfin (290 mg) og 40 % azodikarboksylsyredietylester/toluenopp-løsning (440 mg) på samme måte som i eksempel 36-2.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHZ,CDC1J) ; (ppm) 0 . 77 (d, J= 6 . 8Hz , 3H) , 1.05-1.18(m,lH), 1.20(d,J-6.8Hz,3H), 1.50-1.61(m,1H) ,
1.89(dt,J-4.4,13.6Hz,lH) , 2.08 - 2.18(m,2H) , 2.24 - 2.30 (m,2H) ,
2.30 -2.44 (m,4H), 2.48 - 2.68(m,4H) , 2.81(t,J = 6.OHz,2H) ,
3.83(S,3H), 3.85(s,3H), 4.10 - 4.15(m,2H) ,
6.56 (dd,J-1.2, 8.4Hz,1H) , 6.57(dd,J=l.2,8.4Hz,1H) ,
6.95 (dd,J-8.4, 8.4Hz,1H) , 7.26 - 7.31(rn,1H) , 7 . 34 - 7.38 (m,4H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (112 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (129 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-dÉ) ; 6 (ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H),
1.12(d,J-6.8Hz.3H) , 1.20-1.32(m,lH), 1.57-1.71(m,1H) , 2.05-2.26(m(3H), 3.00 - 3.90 (a,12H) , 3.68(s,3H) , 3.78(s,3H), 4.26-4.42(m,2H), 6.68 - 6.74 (m,2H) , 7.01(t,J=8.4Hz,1H) , 7.34-7.40(m,lH), 7 .43-7 .49~(m, 4H) .
ESI-masse: 466 (MH+)
Eksempel 41
Syntese av 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4- T2-( 3. 4-dimetoksyfenoksy) etyll piperazin
Den frie forbindelse (104 mg, 25 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-hydroksyetyl)piperazin (300 mg), 3,4-dimetoksyfenol (720 mg), trifenylfosfin
(290 mg) og 40 % azodikarboksylsyredietylester/toluenopp-løsning (440 mg) på samme måte som i eksempel 36-2.
Fri forbindelse:
'H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0.77 (d,J=6.8Hz. 3H) , 1.05-1.18 (m,lH), 1.20(d,J-6.8Hz.3H), 1.50-1.61(m,1H) , 1.88(dt.J=4.4,13.6Hz,lH), 2.08 - 2.19(m,2H) , 2.28(br-t,J-7.2Hz.2H) , 2.30-2.46(m,4H) , 2.46 - 2.65 (m,4H) ,
2.77 (t,J-5.8Hz, 2H) , 3.83(s,3H), 3.85(s,3H),
4.03 (t,J-5.8Hz,2H) , 6.38(dd,J=2.8,8.8Hz,1H) ,
6.53(d.J-2.8Hz.lH), 6.76(d,J = 8.8Hz,1H) , 7.26-7 . 31(m,1H),
7.32-7.38(m,4H).
Den ovennevnte frie forbindelse (104 mg) ble behandlet på
vanlig måte til å gi hydrokloridet (119 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
■■H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ; <5 (ppm) 0 . 67 (d, J= 6 . 8Hz , 3H) ,
1.12 (d,J-6.8Hz,3H) , 1.15-1.32(m,1H) , 1.55-1.68 (m,1H) , 2.03-2.27(m,3H), 3.00 - 3.85 (m,12H), 3.69(s,3H). 3.74(s,3H), 4.20-4.35(m,2H), 6.48(br-dd,J = 2.8,8.8Hz,1H), 6.63(br-
d,J=2.8Hz,lH), 6.86(d,J=8.8Hz,1H) , 7.34 - 7.40 (m,1H) , 7.42-7.50{m,4H).
ESI-masse: 466 (MH+)
Eksempel 42
Syntese av l- f( 4-c yano- 5- metyl- 4- fenyl) heks yll - 4- T2-( 4-aminofenoksy) etyl! piperazin
I en hydrogenatmosfære ble 1-I(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)-heksyl]-4 - [2-(4-nitrofenoksy)etyl]piperazin (925 mg) oppløst i metanol (20 ml), deretter ble 10 % Pd-C (90 mg) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter at 10 % Pd-C var fjernet ved filtrering, ble filtratet inndampet, hvorved den frie forbindelse (840 mg, 97 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en gul olje.
Fri forbindelse:
-H-NMR(400MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 0 . 77 (d, J=6 . 8Hz , 3H) , 1.05-1.18(mflH), 1.20(d,J-6.8Hz,3H) , 1.50-1.62 (rn,1H) ,
1.88<dt,J'=4.4,12.8Hz,lH) , 2 . 08 - 2 .18 (m, 2H) , 2.27(br-t.J-7.2Hz,2H) , 2.30-2.45 (m.4H) , 2.45 - 2.65 (m,4H) ,
2.74 (t,J=6.OHz,2H) , 3.42 (br-s,2H) , i.01(t,J = 6.OHz,2H) .
6.61-6.65(m,2H) , 6.71-6.76(m,2H), 7.25-7.32 (m,1H), 7.33-7.39 fm.4H)
Denne frie forbindelse (2 72 mg} ble behandlet på samme måte som i eksempel l til å gi hydrokloridet (332 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; (ppm) 0.67(d,J-6.8Hz,3H),
1.11(d,J-6.8Hz,3H) , 1.15-1.32(m,1H) , 1.55 -1.70(m,1H), 2.06-2.25(m,3H), 2.97 - 3.75(m,14H) , 4.30 - 4 .42 (m,2H) , 7.07-7.13(m,2H), 7.32-7.40(m,3H) , 7.43 - 7.48(m,4H) .
ESI-masse: 421 (MH+)
Eksempel 4 3
Syntese av 1-\ ( 4-cvano-5-metyl- 4- f envl) heksyll - 4- f2 - f4 - dimetylaminofenoksy)ety llpiperazin
l-[(4-cyano-5-mety1-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(4-aminofenoksy)-etyl]piperazin (243 mg) ble oppløst i acetonitril (5,0 ml) og 3 7 % vandig formaldehyd (1,0 ml), og natriumcyanoborhydrid (153 mg) og iseddik (0,2 ml) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat og etylacetat, vasket med vann og tørket over vannfritt nariumsulfat, og etter at tørkemidlet var fjernet ved filtrering ble filtratet inndampet og resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylace-tatsystem) til å' gi den frie forbindelse (210 mg, 81 %) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje. Fri forbindelse: 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 8 (ppm) 0.77(d,J-6.8Hz,3H), 1.03-1.20(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H) , 1.50-1.65 (m,1H),
1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H), 2.06-2.19(m,2H), 2.19-2.30 (m,2H) ,
2.30-2.45(m,4H> , 2.45 - 2.65(m,4H) , 2.75(t,J = 5.8Hz,2H) , 4 .03{t,J = 5.8Hz,2H) , 6.70 - 6.75(m,2H) , 6.80 - 6.85(m,2H) , 7.25-7.31(m,lH), 7.32-7.38 (m,4H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (210 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (260 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; 5 (ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H), 1 . 11 (d, J=6 . 8Hz, 3H) , 1 .18-1 . 35 (ra, 1H) , 1 . 55 -1. 72 (m, 1H) , 2.';02-2.26(m,3H), 3.07(s,6H), 3.00 - 3.90 (m,12H) , 4.30 - 4.50 (m,2H), 7 . 10-7 . 20 (m, 2H) , 7 . 32 -7 . 48 (m, 5H) , 7 . 62-7 . 84 (rn, 2H) .
ESI-masse: 449 (MH+)
Eksempel 44
Syntese av 1- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-\ 2 -( 4-acetamidofenoksy) etyllpi perazin
1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-aminofenoksy)-etyl]piperazin (261 mg) ble oppløst i eddiksyreanhydrid (2 ml) og pyridin (2 ml), og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, og etter at tørkemidlet var fjernet ved filtrering ble filtratet inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/- etylacetatsystem) til å gi den frie forbindelse (2 mg, 1 %) av dén i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 0 . 77 (d, J= 6 . 8Hz , 3H) , 1.06-1.19(m,lH), 1.20(d,J=6.8H2,3H) , 1.50 -1.62(m,1H),
1.89 (dtfJ-.4.4,12.4Hz, 1H) , 2 . 07 - 2 . 21 (m, 2H) , 2.15(sr3H), 2.2B(br-t,J-7.2Hz,2H) , 2.30 - 2.46(m,4H), 2.46 - 2.65 (m,4H) ,
2.77(t,J-6.0Hz,2H) , 4.06(t,J-6.OHz,2H), 6.82 - 6.88 (m,2H) ,
7.09 (br-s,1H) , 7.25-7.32 (m,1H) , 7.32 - 7.41(i,6H) . '
Den ovennevnte frie forbindelse (2 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (2 mg) av den i overskriften angitte forbindelse i amorf form.
Hydroklorid:
lH-NMR (400MHz, CD3OD) (ppm) 0 .7 4 (d, J-6 . 8Hz , 3H) ,
1.21(d,J-6.8Hz,3H) , 1.30-1.50(m,lH) , 1.70 - 1.90 (m,1H) , 2.05-2~.35(m,3H), 2.08{s,3H), 3 . 10 - 4 .15 (m, 12H) , 4 . 30 - 4 . 50 (m, 2H) ,
6.97,(br-d, J=8.8Hz, 2H) , 7 . 3 0 - 7 . 3 8 (m, 1H) , 7 . 39-7 . 50 (m, 7H) .
ESI-masse: 463 (MH+)
Eksempel 45
Syntese av 1-\ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyl)- 4-\ 2 -( 4-metyltiofenoksv)etyl)piperazin
Den frie forbindelse (12-2 mg, 30 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-hydroksyetyl)piperazin (300 mg), 4-metyltiofenol (430 mg), trifenylfosfin (290 mg) og 40 % azodikarboksylsyredietylester/toluenoppløsning (440 mg) på samme måte som i eksempel 36-2.
Fri forbindelse:
*H-NMR(4 00MHz, CDCl3)v 6 (ppm) 0 .77 (d, J-6 . 8Hz, 3H) , 1.04-1.18(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H), 1.50-1.61(m,1H), 1.88(dt,J=4.4,13.2Hz,1H), 2.08 - 2.18(m,2H) , 2.24 - 2.30 (m,2H) ,
2.30-2.43(m,4H), 2.44(s,3H), 2.46-2.65(m,4H),
2.77 {t,J=5.8Hz,2H) , 4.06(t,J = 5.8Hz,2H) , 6 . 82 - 6.86 (m,2H) ,
7'23-7.31(m,3H), 7.33-7.39(m,4H).
Den ovennevnte frie forbindelse (122 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (141 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H),
1.12(d,J=6.8Hz,3H) , 1.16-1.30(m,1H) , 1.54 - 1.67(m,1H) , 2.03-2.26(m,3H), 2.42(s,3H), 2.95 - 3.80(m,12H), 4.20 - 4.36 (m,2H),
6.93 -6.99 {m,2H), 7.23 - 7.28(m, 2H) , 7.34 - 7.40(m,1H) , 7.41-7.48 (m,4H) .
ESI-masse: 452 (MH+)
Eksempel 4 6
Syntese av 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-" 2-( 2-cyanofenoksy)etyl!piperazin
46-1 2-f2-cyanofenoksy)etylpiperazin
1-formyl-4-(2-hydroksyetyl)piperazin (4,95 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml), deretter ble trifenylfosfin (10,14 g) og 2-cyanofenol (3,57 g) tilsatt dertil, og .40 % azodikarboksylsyredietylester/toluenoppløsning (13,5 ml) ble tilsatt dråpevis dertil og den i overskriften angitte for--bindelse (1,60 g) ble oppnådd på samme måte som i eksempel 47-1. 1H-NMR(400MHz,CDClJ) ; 5 (ppm) 2 . 48 - 2 . 67 (m, 4H) , 2.86-2.97(m,6H), 4.22(t,J-5.8Hz,2H) , 6.94 - 7.04(m,2H), 7.49-7.57(m,2H). 46- 2 1- r f4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-\ 1 - 12-cyanofenoksv)etyllpiperazin
2-(l-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (150 mg), l-[2-(4-cyanofenoksy)etyl]piperazin (2 0 0 mg) og eddiksyre (0,10 ml) ble oppløst i diklometan (15 ml), deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (2 0 0 mg) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vandig mettet natriumbikarbonat, ekstrahert med diklormetan, vasket med vann og saltoppløsning, tørket og inndampet. resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi den frie forbindelse av den i overskriften angitte forbindelse som en olje.
Fri forbindelse:
lH-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 8Hz , 3H) ,
1.20(d,J-6.8Hz,3H) , 1.25 -1.27 (m,1H) , 1.90 - 2.26 (m,4H) , 2.26-3.01(m,12H), 4.20-4.30 (m,2H) , 6.93 - 7.05(m,2H) , 7.25-7.34(m,lH), 7.36-7.40(m,4H), 7.49-7.58(m,2H).
Den ovennevnte frie forbindelse ble oppløst i metanol, og 4 N hydrogenklorid/etylacetatoppløsning ble tilsatt dertil. Løsningsmidlet og overskudd av hydrogenklorid ble avdampet, og produktet ble rekrystallisert fra metanol/eter til å gi hydrokloridet (168 mg) av den i overskriften angitte forbindelse .
Hydroklorid:
'H-NMR (4 00MHz, DMSO-d6) ; (ppm) 0 . 68 (d, J-6 . 6Hz, 3H) ,
1.11(d,J=6.6Hz,3H) , 1.16-1.32(m,1H), 1.57 -1.60 (m,1H), 2.06-2.30(m,3H), 3.00-3.70 (m,14H), 4.51(brs,2H) , 7.12 - 7.18(m,1H) ,
7.27-7.31(m,lH), 7.33 - 7.40 (m,1H) , 7.43 - 7.48(m,4H) , 7.67-7.73(m,lH), 7.75-7.79(m,lH).
ESI-masse: 431 (MH+)
Eksempel 47
Syntese av 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-\ 2 -( 4-cyanofenoksy) etyll piperazin
47- 1) 2- f4- cyanofenoksy) etylpiperazin
l-formyl-4-(2-hydroksyetyl)piperazin (1,65 g) syntetisert i overensstemmelse med Tetrahedron Letters, 26.(31), 3703-3706 ble oppløst i tetrahydrofuran (3 0 ml), deretter ble trifenylfosfin (3,38 g) og 4-cyanofenol (1.19 g) tilsatt dertil, og 40 % azodikarboksylsyredietylester/toluenoppløsning (4,5 ml) ble tilsatt dråpevis dertil ved romtemperatur. Etter omrøring i 4 timer ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med etylacetat og deretter med fortynnet saltsyre i rekkefølge. Ekstraktet ble gjort basisk med 2 N natriumhydroksyd, deretter ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Det ble oppløst i metanol, og 4 N hydrogenklorid/etylacetat ble tilsatt dertil og blandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur. Eter ble tilsatt til reaksjonsblandingen og de resulterende krystaller ble frafiltrert til å gi hydrokloridet (1,72 g) av den i overskriften angitte forbindelse. Dette produktet ble oppløst i metanol, deretter gjort basisk med vandig natriumhydroksyd, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet til å gi den i overskriften angitte forbindelse (0,92 g) ■ lH-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 2 . 4 5 - 2 . 6 0 (m, 4H) , 2.81(t,J=5.8Hz,2H), 2.91(t,J-5.8Hz,4H), 4.17(t,J=5.8Hz,2H), 6.96(d,J-7.7Hz,2H), 7.59(d,J=7.7Hz,2H). 47- 2 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyl1 - 4-[ 2-( 4- cyanofenoksy) etyl* piperazin
2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (150 mg), l-[2-(4-cyanofenoksy)etyl]piperazin (200 mg) og eddiksyre (0,10 ml) ble oppløst i diklormetan (15 ml), deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (200 mg) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vandig mettet natriumbikarbonat, ekstrahert med diklormetan, vasket med vann og saltoppløsning, og tørket. Etter inndamping ble resten renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi den frie forbindelse av den i overskriften angitte forbindelse som en olje.
Fri forbindelse:
HH-NMR (400MHz, CDCl,) ; (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 8Hz , 3H) ,
1.20 (d,J = 6.8Hz,3H), 1.25-1.27(m,1H), 1.90 - 2.26 (m,4H) , 2.26-3.01(m,12H), 4.08-4.23 (m,2H) , 6.91-6.96(m,2H) , 7.27-7.34(m,lH), 7.35-7.40(m,4H), 7.56-7.61(ro,2H).
Den ovennevnte frie forbindelse ble oppløst i metanol, og 4 N hydrogenklorid/etylacetatoppløsning ble tilsatt dertil. Løsningsmidlet og overskudd av hydrogenklorid ble avdampet til å gi hydrokloridet (134 mg) av den i overskriften angitte forbindelse .som en amorf forbindelse.
Hydroklorid:
*H-NMR(400MHz,DMSO-ds) ; (ppm) 0 . 67 (d, J= 6 . 6Hz , 3H) ,
l.ll(d,J=6.6HZ,3H), 1.20-1.32(m,1H), 1.57-1.67(mj1H), 2.05-2.26(m,3H), 2.98 - 3.82(m,14H) , 4 . 45(br-s,2H) , 7 . 14 - 7.19(m,2H)
7.34-7.40(m,lH), 7.42-7.47(m,4H), 7.79-7.84(m,2H).
ESI-masse: 431 (MH+)
Eksempel 4 8
Svntese av 1-f(4-cvano-5-metyl-4-fenyl)heksyll -4-\ 2-(4-benzyloksyletvllpiperazin
1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-hydroksyetyl]piperazin (442 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml), deretter ble natriunhydrid (54 mg) tilsatt dertil, og etter at blandingen var omrørt i 15 min. ved romtemperatur ble benzylbromid (250 mg) tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, og etter at tørkemidlet var fjernet ved filtrering ble filtratet avdampet og resten ble renset ved Cromatorex NH silika-gelkolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi den frie forbindelse (270. mg, 4 8 %) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDC13) ; (ppm) 0.77 (d,J=6.8Hz,3H) , 1.05-1.18(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H), 1.50-1.62 (m,1H) , 1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H), 2.07 - 2.18(rn,2H) , 2 . 20-2.30 (m,2H), 2 . 30-2.41(m,4H) , 2.41-2.55(m,4H) , 2.59(t,J = 5.8Hz,2H) ,
3.56 (t,J = 5.8Hz,2H) , 4.52(s,2H), 7.26-7.39(m,10H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (270 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (315 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
lH-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; (ppm) 0 . 67 (d, J= 6 . 8Hz , 3H) ,
1.12 (d,J=6.8Hz,3H) , 1.15-1.30(m,lH), 1.55-1.68 (m,1H) , 2.00-2.37(m,3H), 3.00 - 3.70(m,12H) , 3.70 - 3.86 (m,2H), 4.52(s,2H),
7.28-7.34 (m,1H) , 7.34-7.39(m,5H) , 7.42 - 7.48 (rn,4H) .
ESI-masse: 420 (MH+)
Eksempel 4 9
Syntese av 1- r f4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl)heksyll -4-\ 2-(4-fluprfenyltio) etyllpiperazin
4 9- 1 2 - kloretyl - 4 - f luorf enyl sulf id
I overensstemmelse med J.O.C. , 5J1, 4506, 1993, ble den i overskriften angitte forbindelse (10,9 g, 98 %) oppnådd som en gul olje fra 4-fluortiofenol (7,4 g) og l,2-dikloretan (58 ml).
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 6 (ppm) 3 . 16 (t, J-8Hz ; 2H) ,
3.58(t,J-8Hz,2H), 7.03(t,J-8.8Hz,2H),
7.41(dd,J=5Hz,8.8Hz,2H).
49- 2 1-' 2-( 4- fluorfenyltio) etyll piperazin oa S-(4-fluorfenyl) tiokarbonat 1-tl-piperazinyl) etyl
2-kloretyl-4-fluorfenylsulfid (2,556 g), N-(t-butoksykarbonyl)piperazin (2,686 g) og trietylamin (2 ml) ble oppløst i tetrahydrofuran (3 0 ml) om omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble oppløst i etanol (20 ml), deretter ble 5 N HCl (10 ml) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet, gjort basisk med 5 N vandig NaOH og ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble vasket
med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat-system) til å gi de i overskriften angitte forbindelser (henholdsvis 138 mg, 4 % og 159 mg, 4 %} som fargeløs olje.
( 1) l- \ 2 -( 4- fluorfenyltio) etyllpiperazin
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 2 . 3 8 - 2 . 48 (br - S , 4H} ,
2.58(t,J=7.6Hz,2H), 2.88{t,J=5Hz,4H) , 3.00 (t,J = 7.6HZ,2H) ,
6.99(t,J=8.4Hz,2H), 6.99(dd,J=5.2Hz,8.4HZ,2H).
( 2 ) S-( 4- fluorfenyl) tiokarbonat 1-( 1- piperazinyl) etyl 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; <3 (ppm) 2 . 72 - 2 . 88 (br-s , 4H) ,
3.11(t,J-6.8Hz.2H) , 3.30-3.48 (m,4H) , 4.23(t,J-6.8Hz,2H) ,
7.39-7.43(m,2H).
49- 3) 1- F( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4- \ 2 - ( 4-fluorfenyltio) etyllpiperazin
Den frie forbindelse (2 05 mg, 82 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (124 mg) og l-[2-(4-fluorfenyltio)etyl]piperazin (138 mg) på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
'H-NMR (400MHz, CDCl,) ; 6 (ppm) 0.77 (d, J=6 . 8Hz , 3H) , 1.04-1.16(m,lH), 1.19(d,J=6.4Hz,3H), 1.48-1.60(m,1H),
1.87(dt, J = 4.4Hz,12.8Hz',lH) , 2 . 07 - 2 .17 (m, 2H) , 2.21-2.52(m,12H), 2.54 - 2.58 (m,2H), 2.95 - 2.99 (m,2H) ,
6.98(t,J-8.6Hz,2H) , 7.26 - 7.38 (m,7H) .
Den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (181 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; (ppm) 0 . 65 (d, J = 6 . 8Hz , 3H) ,
1.09(d,J=6.8Hz,3H), 1.18-1.32 (m,lH) , 1. 55 -1 . 6 8 (ro, 1H) , 2.04-2.22(m,3H), 2.95 - 3.75(m,14H) , 7.19{t,8.8Hz,2H) , 7.32-7.44(m,5H) , 7.47(dd,5.2Hz,8.8Hz,1H) .
ESI-masse: 440 (MH+)
Eksempel 50
Syntese av 1- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-\ 2 -( 4-fluorfenylsulfonyl) etyllpiperazin
50- 1) 1- \ 2 -( 4- fluorfenylsulfonyl) etyll- 4- ft- butoksykarbonyl) p ipera z in
2-kloretyl-4-fluorfenylsulfon (2,5 g), N-(t-butoksykarbonyl)-piperazin (2,3 g) og trietylamin (1,7 ml) ble oppløst i tetrahydrofuran (3 0 ml) og omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etyl-acetatsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (4,4 g, kvantitativt) som en fargeløs olje. -H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 1.44(s,9H)., 2 . 3 0 (t, J-5Hz , 4H) , 2.79(t,J-7.2Hz,2H) , 3.26 - 3.31(m,6H) , 7.22-7.27 (m,2H), 7.92-7.96(m,2H). 50- 2) l- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-\ 2 -( 4-fluorfenylsulfonyl) etyll piperazin
1-[2-(4-fluorfenylsulfonyl)etyl]-4-(t-butoksykarbonyl)piperazin (4,4 g) ble oppløst i etanol (20 ml) og 5 N HCl (10 ml) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 5 0 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, gjort basisk med 5 N vandig NaOH og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. Den frie
forbindelse (80 mg, 46 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra en del (101 mg) av resten (2,567 g) og 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (80 mg).
Fri forbindelse:
"■H-NMR (400MHz, CDClj) ; <5 (ppm) 0 . 76 (d, J=6 . 8Hz , 3/2H) ,
0.79(d,6.8Hz,3/2H) , 1.01 -1.13(m,1H) , 1.19(d,J=6.8Hz,3/2H) , 1-21(d,6.8Hz,3/2H) , 1.45-1.56 (m,1H) . 1.85(ddd,J = 4.4Hz,12Hz , 13.6Hz,1/2H), 1-98(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1/2H), 2.06-2.38(m,12H), 2.74(t,J-7.4Hz,2H), 3.27{t,J-7.4Hz,2H),
6 . 98 (t, J = 8.6Hz, 2H) , 7 _ 89.7 98 {ni( 2H) _
Den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (35 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; (ppm) 0 . 64 (d, J=6 . 4Hz , 3H) , 0.91-l-33(m,5H), 1.55-1.68 (m,1H) , 2.03 - 2.23 (m,4H) , 2.95-3.52(m,10H), 4.85-4.92(m,2H), 7.29-7.45(rn,5H),
7.52(t,J-8.8Hz,2H) , 7.98(dd,7.8Hz,8.8Hz,2H) .
ESI-masse: 472 (MH+)
Eksempel 51
Syntese av 1- T( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4- 12 - f4-fluorfenylamino) etyllpiperazin
51- 1) 1-\ 2 -( 4- fluorfenylamino) etyll - 4- benzylpiperazin
l-benzyl-4-[N-(4-fluorfenyl)karbamoylmetyl]piperazin (12,0 5 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (12 0 ml), deretter ble litiumaluminiumhydrid (1,39 g) tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt ble vann (1,4 ml), 5 NaOH (1^4 ml) og vann (4,2 ml) tilsatt dertil i denne rekkefølge, og uoppløse-lig stoff ble filtrert gjennom Celite og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (10,2 g, 89 %) som en gul olje. 1H-NMR(400MHz, CDC13) ; (ppm) 2 . 4 0 - 2 . 5 8 (br - s , 8H) , 2.62 (t,J = 6Hz,2H) , 3.52(s,2H), 4.15-4.24(br-s,1H) , 6.56 (dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H), 6.88(t,J=8.8Hz,2H), 7.23-7 .32(m,5H) . 51- 2) l- T2-( 4- fluorfenylamino) etyllpiperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (1,45 g, kvantitativt) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 1-[2-(4-fluorfenyl-atnino) etyl]-4-benzylpiperazin (2,05 g) på samme måte som i eksempel 65-2.
:K-NMR (400MH2 , CDCl,) ; 6 (ppm) 2 . 4 0 - 2 . 55 (br-s , 4H) , 2.61(t,J-5.8Hz,2H), 2.90(t,J-5HZ,4H) , 3.11(t,J-5.8Hz,2H) ,
4.13-4.30(br-s,1H), 6.56(dd,J-4.4Hz,8.8Hz,2H),
6 .89 (t,J=8.8Hz,2H) . 51- 3 1- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4- T2-( 4-f luorf envlamino) etyll pi perazin
Den frie forbindelse (411 mg, 69 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(l-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (302 mg) og l-[2-(4-fluorfenylamino)etyl]piperazin (313 mg) på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
lH-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0 . 77 (d, J=6 . 8Hz , 3H) , 1.06-l.l6(m,lH), 1.20(d,J-6.4Hz,3H), 1.50-1.62(m,1H),
1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H) , 2.08 - 2.50 (m,12H) ,
2.59(t,J-5.8Hz,2H) , 3.05-3.12(m,2H), 4.10 - 4.20 (br-s,1H),
6.53-6.57 (m,2H) , 6.85-6.91(m,2H), 7.26-7.37 (m,5H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (95 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (73 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
IH-NMR(4 00MHz,DMSO-de) ; 6 (ppm) 0 . 65 (d , J-6 . 8Hz , 3H) ,
1.09(d,J-6.4Hz.3H), 1.20-1.32 (m,1H) , 1.56-1.70 (m,1H) , 2.06-2.21(m,3H), 3 .05-3 .75 (m, 14H) , 6 . 73 - 6 . 80,<(m, 2H) , 6.99(C,J-8.8Hz.2H) , 7.31-7.43(m,5H) .
ESI-masse: 423 (MH+)
Eksempel 52
Syntese av 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyl*- 4-{ 2- TN-( 4-fluorfenyl)- N- metylaminoletyljpiperazin
1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl-4-[2-{4-fluorfenylamino)-etyl]piperazin (121 mg) og p-formaldehyd (87 mg) ble oppløst i eddiksyre (5 ml), deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (246 mg) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Mettet natriumbikarbonat ble tilsatt dertil og produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem til å gi den frie forbindelse (61 mg, 48 %) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
lH-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H), 1.05-1.17(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H), 1.50 -1.61(m,1H) ,
1.88(ddd,J = 4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H) , 2.08 - 2 . 50 (rn,14H),
2.89(s,3H), 3.39(t,J-7.6Hz,2H), 6.61-6.64(rn,2H), 6.88-6.94(iti,2H) , 7.27-7.37 (m,5H) .
Den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (57 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
XH-NMR (4 0 0MHz , DMSO - ds) ', 6 (ppm) 0.63(d,J=6.4HZ,3H),
1.09 (d,J = 6.4Hz,3H) , 1.21 -1.31(m,1H) , 1.58-1.68 (rn,1H) , 2.06-2.22(m,3H), 2.86(s,3H), 3.03 - 3.73 (rn,14H),
6.88(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H) , 7.52(t,J = 8.8Hz,2H) , 7 . 32 - 7 - 43 (rn,5H) . ESI-masse: 437 (MH+)
Eksempel 53
Syntese av 1-\f4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyll -4-{ 2- FN-( 4-fluorfenyl)-N-acetylaminoletyljpiperazin
1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-{4-fluorfenylamino)-etyl]piperazin {97 mg) og trietylamin (0,06 ml) ble oppløst i tetrahydrofuran (4 ml), og acetylklorid (0,03 ml) ble tilsatt dertil under isavkjøling og blandingen ble omrørt i l time.
Mettet natriumbikarbonat ble tilsatt dertil og produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (97 mg, 91 %) som en fargeløs ol je.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDClJ) ; (ppm) 0 . 77(d,J=6.4Hz,3H) , 1.06 -
1.14{m, 1H), 1.19(d,J=6.8Hz,3H) , 1.48 -1.59(m,1H), 1.80(s,3H),
1.88(ddd,J=4.4Hz, 12Hz, 13.6Hz,1H) , 2.07 -2.48(m,14H) ,
3.78(dt,J-2.4HZ,6.8Hz,2H), 7 . 08(t, J=8.8Hz,2H),
7.2 0(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H) , 7.27 - 7.36 (rn,5H) .
Den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (62 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(4D0MHz,bMSO-dJ <5 (ppm) 0 . 65 (d, J= 6 . 4Hz, 3H) ,
1.09 (d,J = 6.4Hz,3H), 1.20 -1.35 (m,1H), 1.58 -1.60 (m,1H) ,
1.71(s,3H), 2.05-2.21(m,3H), 3.00 - 4. 00 (rn,14H) ,
7.2 8(t,J-8.6Hz.2H), 7.32 - 7.43 (m,5H),
7.63(dt,J=4.8Hz,8.6Hz,2H).
ESI-masse: '465 (MH+)
Eksempel 54
Syntese av i- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-{ 2- fN-( 4-fluorfenyl)- N- metansulfonylamino 1 etyl} piperazin
1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-£luorfenylamino)-etyl]piperazin (98 mg) og trietylamin (0,2 ml) ble oppløst i tetrahydrofuran (4 ml), og metansulfonylklorid (0,1 ml) ble tilsatt dertil under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 1 time. Mettet natriumkarbonat ble tilsatt dertil og produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi den frie forbindelse (103 mg, 91 %) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
*H-NMR(400MHz,CDCl,) ; 6 (ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H), 1.04-1.16(m,lH), l.l9(d,J=6.4Hz,3H), 1.48 -1.59 (m,1H),
1.88(ddd(J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,lH), 2.06 - 2.46 (m,12H),
2.96(s,3H), 3.73(t,J=6.8Hz,2H), 7.08(t,J=8.4Hz,2H), 7.27-.-7.36(m,7H).
Den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på vanlig måte
til å gi hydrokloridet (63 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-ds) ; (ppm) 0 . 65 (d , J=6 . 4Hz , 3H) , "
1.08(d,J=6.4Hz,3H), 1.20 -1.30 (m,1H), 1.55 - 1.68 (m,1H) , 2.05-2.2l(m,3H), 3.05(S,3H), 3.10 - 3.70(m,12H) , 4.03 (t,J=6.8Hz , 2H) ,
7.27 (t,J=8.8Hz,2H) , 7.31-7.37(m,1H), 7.40-7.43 (m,4H) ,
7.52(dt,J=5Hz,8.BHz,2H).
ESI-masse: 501 (MH+)
Eksempel 55
Syntese av 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-[ 2-( benzyl-amino) etyllpiperazin
55- 1 1-( 2- aminoetyl)- 4-( t- butoksykarbonyl) piperazin
N-(2-aminoetyl)piperazin (24,4 g) og benzaldehyd (26,9 ml) ble oppløst i toluen (250 ml), og en Dean-Stark-innretning ble anordnet dertil og blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble en del (10 ml) av reaksjonsblandingen fjernet og konsentrert til å gi N-[2-(benzyliden)aminoetyl]piperazin (1,4 g). Di-(t-butyl)-dikarbonat (45 g) ble tilsatt til det gjenværende (omtrent 24 0 ml) av reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, l N vandig kalium-hydrogensulfat (22 0 ml) ble tilsatt dertil, og blandingen ble kraftig omrørt i 5 timer ved romtemperatur og det vandige laget ble delt ved tilsetning av dietyleter. Det vandige laget ble gjort basisk ved tilsetning av natriumhydroksyd (fast), og det organiske laget ble delt ved tilsetning av kloroform, vasket med vann, tørket og inndampet til å gi den i overskriften angitte forbindelse (14,9 g).
55- 2) 1- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-\ 2 -( benzyl-amino) etyllpiperazin
Det tidligere oppnådde N- [ 2-(benzyliden)aminoetyl]piperazin (1,4 g), 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (808 mg) og eddiksyre (0,9 ml) ble oppløst i dikloretan (10 ml), og natriumtriacetoksyborhydrid (2,5 g) ble tilsatt dertil, og den i overskriften angitte forbindelse {31 mg, 20 %) ble oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i eksempel 1. Fri forbindelse: 'H-NMR (400MHz, CDC13) \ 8 (ppm) 0.77(d,J-6.8Hz,3H), 1.05-1.17(m,lH), 1.20(d,J-6.8Hz,3H) , 1.50 -1.60 (m,1H) , 1.88(m,3H),
2.05-2.19(m,2H) , 2.24 - 2.44 (m,9H), 2.47(t,J=6.OHz,2H) ,
2.68 (t,J-6.0Hz,2H), 3.78(s,2H), 7.22 - 7.37 (m,10H) .
Den ovenfor nevnte frie forbindelse (3 00 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (379 mg) av den i overskriften angitte forbindelse i en fargeløs amorf form. Hydroklorid: 1H-NMR(400MHz,DMSO-ds) I 6 (ppm) 0 . 67 (d, J-6 . 6Hz , 3H) ,
l.ll(d,J-6.6Hz,3H) , 1.66{m,lH), 1.64(m,lH), 1.91-2.16(m,2H) ,
2.22{t,J=6.8Hz,lH) , 3.05 - 3.10(m,6H) , 3 . 35 - 3.44(m,2H) ,
3.71(br-s,7H) , 4.16(s,2H), 7.34-7.40(m,2H) , 7.42-7 . 44 (m,6H) ,
7.56-7.59(m,2H), 9.39(br-s,2H).
ESI-masse: 419 (MH+)
Eksempel 56
Syntese av 1-\( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) freksyll - 4-\ 2 -( N-acetyl- N- benzylamino) etyllpiperazin
1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl-4-[2-(benzylamino)etyl]-piperazin (51 mg) og trietylamin (0,2 ml) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml), og acetylklorid (0,1 ml) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vann
(5 ml) og etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromato-
grafi (etylacetat) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (55 mg, 98 %) som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0 . 77 (d, J = 6 . 8Hz , 3H) , 1.11 (m, 1H) ,
1.19(d,J=6.8Hz,3H), 1.54(rn,1H) , 1. 81 -1.96(m,2H) , 2.11(s,3H),
2.25(m,3H), 2.30{m,3H), 2.39(m,3H), 2.42(t,J = 7.2Hz,2H),
2.48{t,J=6.8Hz,2H), 3.30(t,J=7.OHz,1H), 3.46(m,lH),
4.60(t,J«17.6Hz,2H), 7.15-7.36(m,10H).
Den ovennevnte frie forbindelse (2 0 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (23 mg) av den i overskriften angitte forbindelse i en fargeløs amorf form. Hydrolorid: 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) 5 (ppm) 0 . 67 (d , J-6 . 4Hz , 3H) 0.86(m,lH), l.ll(d,J=6.4Hz,3H), 1.23(m,lH), 1.31(d,J=6.0Hz,3H), 1.62(m,lH), 2.11(m,lH), 2.22(m,lH), 2. 67-3.44 (m, 12H)-. 4.35(s,2H), 7.37(m,lH), 7 . 44 (m, 9H) ,
7.70(m,2H).
ESI-masse: 462 (MH+)
Eksempel 57
Syntese av 1- \ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-\ 1 -( N-mt=>tansulfonyl- N- benzylamino)etyll piperazin
l-E(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl-4-[2-(benzylamino)etyl]-piperazin (53 mg) og trietylamin (0,2 ml) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml), og metansulfonylklorid (0,1 ml) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vann {50 ml) og etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi {etylacetat) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (61 mg, 97 %) som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
'H-NMR (400MHz, CDC1,) ; (ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H) , 1.12{ir>,lH) ,
1.19 (d,J = 6.6Hz,3H) , 1.49-1.58'm,1H) , 1.73(m,lH), 1.85-1.90(m,lH), 2.07-2.30(m,8H), 2.29-2.40(m,5H), 2.98(s,3H),
3.28(t,J = 6.4Hz, 2H) , 4.11(s,2H), 7.25 - 7.40 (m,10H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (20 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (23 mg) av den i overskriften angitte forbindelse i en fargeløs amorf form. Hydrolorid:
'H-NMR (400MHz,DMS0-ds) ; 8 (ppm) 0 . 77 (d, J=6 . 8Hz , 3H) , 1.19-1.23(m,3H), 0.83 -2.33 (m,7H) , 2.93(s,3H), 3.04 - 3.51(m,7H) , 3 . 69-3.80 (m,5H) , 4.40{s,2H), 7.30-7.46 (rn,10H) .
ESI-masse: 497 (MH+)
Eksempel 58
Syntese av 1- F( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-\ 2 -( N-benzyl-N-isopropylamino)etyllpiperazin
l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl-4-[2-(benzylamino)etyl]-piperazin (67 mg) og isopropylbromid (29,6 ml) ble oppløst i dimetylformamid (10 ml), deretter ble kaliumkarbonat
(33,2 mg) tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet ved
100 °C over natten. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble det organiske laget delt ved tilsetning
av vandig mettet natriumbikarbonat (7 ml) og etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etyl-acetatsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (15 mg, 2 0 %) som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MH2,CDC13) ; <5 (ppm) 0 . 77 (d, J=6 . 8Hz , 3H) , 0.89(m,lH) , 0.99 (d,J=6.8Hz,6H) , l.lO(m.lH), 1.19(d,J=6.8Hz,3H), 1.26(m,lH), 1.53(m,lH), 1.69(m,2H), 1.87(td,J=4.4Hz,12.8Hz,1H), 2.07 - 2.16(m,2H) , 2.23 - 2.26 (m,2H) , 2 .28-2.37 (m, 6H) , 2 . 5 3 - 2 . 57 (m, 2H) , 2 . 9 0 (kvintett , J= 6 . 6Hz, 1H)',
3.57(s,2H), 7.20(m,J=7.0HZ,lH), 7.26-7.36(m,9H).
Den ovennevnte frie forbindelse (15 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (18 mg) av den i overskriften angitte forbindelse i en fargeløs amorf form. Hydroklorid: 1H-NMR(400MHZ,DMSO-dj) ; (ppm) 0 . 67 (d, J=6 . 4Hz , 3H) , 0.86(m,lH), l.ll(d,J=6.4Hz,3H), 1.23(m,1H), 1.31(d,J=6.0Hz,6H), 1.62{m,lH), 2.11{m,lH), 2.22(m,lH), 2.67-3.44(m,13H), 4.35(s,2H), 7.37(m,1H), 7.44(m,9H), 7 .70 (m. 2H) .
ESI-masse: 462 (MH+)
Eksempel 5 9
Syntese av 1- \ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4- f2-( 4-fluorbenzoyl) etyll piperazin
59- 1) 1- r f4- cyano- 5- metvl- 4- fenyl) heksyll - 4-ft-butoksykarbonyl ) piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (671 mg, 89 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (400 mg) og N-(t-butoksykarbonyl)piperazin (34 6 mg) på samme måte som i eksempel 1.
1H-NMR(400MHz,CDCls) ■; <5 (ppm) 0 . 7 6 (d, J= 6 . 8Hz , 3H) , 1.08-1.18(m,lH), 1 .20 (d, J = 6 .8Hz, 3H) , 1.44(s,9H), 1 . 5 0 -1". 6 0 (m, 1H) ,
1.87 -1.95 (m.1H), 2.08 - 2.31(mr8H) , 3.35 - 3.40 (m,4H) , 7.16-7.31(m,5H).
59-2) 1-f(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksy ll piperazin
4 N HCl/etylacetat (20 ml) ble tilsatt til l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(t-butoksykarbonyl)piperazin (671 mg) og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, deretter ble mettet natriumbikarbonat tilsatt dertil og prodktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (377 mg, 76 %) som en farge-løs olje. 1H-NMR(400MHz,CDCl,) ; 8 (ppm) 0 . 77 (d, J = 6 . 8Hz , 3H) , 1.07-1.17(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H), 1.50-1.60 (m,1H), 1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,lH), 2.07-2.32(m,BH), 2.83 (t,J-5Hz,4H), 7.27-7.38 (m,5H) . 59-3) 1- TU-cvano-5-metyl-4-fenyll heksyll -4- T2- f4-fluorbenzoyl)etvll piperazin l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]piperazin (114 mg), 3-klor-4-fluorpropiofenon (75 mg) og trietylamin (0,06 ml) ble oppløst i tetrahydrofuran (3 ml) , og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket og . inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem) til å gi den frie forbindelse (99 mg, 56 %) av den i overskriften angitte
.-forbindelse som en fargeløs olje.
..Fri forbindelse:
^-NMRUOOMHz, CDC13) (ppm) 0 .77 (d , J = 6 . 8Hz , 3H) , 1.06- .
1.18(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H), 1.50-1. 60 (m,1H) ,
1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.5Hz,1H) , 2.08 - 2.56(m,12H),
2.80{t,J = 7.6Hz,2H) , 3 .14 (t,J=7.6Hz,2H) , 7.13 (t,J-8.4Hz,2H) ,
7.26-7.37(m,5H), 7.97(dd,J-5.4Hz,8.4Hz,2H)-
Den ovennevnte frie forbindelse (30 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (3 9 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydrolorid:
"H-NMR(400MHz,DMSO-d() ; 5 (ppm) 0 . 66 (d, J-6 . 8Hz , 3H) ,
1.10(d,J=6.8Hz,3H), 1.55-1.65 (m,1H) , 2.00 - 2.25 (m,3H), 3.25-3.70(m,14H), 7.33 - 7.44 (m,7H) , 8.05(dd,5.8Hz,8.2Hz,2H) . ESI-masse: 436 (MH+)
Eksempel 60 Syntese av 1- r( 4- gyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4- r3- hydroksy- 3-( 4- fluorfenyl) propyl 1 piperazin
1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-etyl]piperazin (64 mg) ble oppløst i etanol (1 ml), deretter ble natriumborhydrid (65 mg) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem) til å gi den frie forbindelse av den i overskriften angitte forbindelse (64 mg, kvantitativt) som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(4 0 0MHz,CDCl3) ; (ppm) 0 . 77 (d, J=6 . 8Hz, 3H) , 1.08-1.18(m,lH), 1.20(d,J=6.4Hz,3H), 1.50-1.60 (rn,1H) ,
1.79(dd,J=6.6Hz,11Hz, 2H), 3.76(dt,J=4Hz,13Hz,1H) , 2.08- .
2.76(m,14H), 4.88{t,J-5.6HZ,1H), 7.01(t,J=8.8Hz,2H), 7.27-7.37(m,7H).
Den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (60 mg)'av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
"H.-NMR(400MHz, DMSO- d4) ', (ppm) 0 . 65 (d, J = 6 . BHz , 3H)-—
1.09(d,J=6.4Hz,3H), 1.15-1.28(m,lH) , 1. 52 -1. 67 (m, 1H) , 1.90-2.22(m,5H), 2.95 - 3.80 (m,12H) , 4.64(q,4Hz,1H),
7.15 (t,J=8.8Hz,2H), 7.33-7.45 (m.7H) .
ESI-masse: 438 (MH+)
Eksempel 61 Syntese av 1- f f4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4- T2- (4-fluorfe noksyl) acetyl!piperazin
Tionylklorid (4 ml) ble tilsatt til 4-fluorfenoksyeddiksyre (3,52 g) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet og den resterende tetrahydrofuran-(5 ml) oppløsning ble tilsatt under isav-kjøling til en oppløsning av 1-benzylpiperazin (3,65 g) og trietylamin (2,9 ml) i tetrahydrofuran (15 ml), etterfulgt av omrøring i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble oppløst i etanol (60 ml), deretter ble konsentrert saltsyre (3 ml) og 10 % palladium/karbon-katalysator (1,3 g) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære. Etter at katalysatoren var frafiltrert ble filtratet inndampet, gjort basisk med 2 N vandig NaOH og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Ceomatorex NH silikagel-kolonnekroma-tograf i (heksan/etylacetatsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (4,09 g, 83 %) som en blekbrun olje. -H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 2 . 82 - 2 . 87 (m, 4H) , 3.54 (t,J = 5.2Hz,2H) , 3.60(t,J=5.2Hz,2H), 4.66(s,2H), 6.88-7.00(m,4H) . 61- 2 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-\ 2 -( 4-fluorfenoksv) acetyllpi perazin
Den frie forbindelse (140 mg, 98 %) av den i overskriften av angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(1-metyletyl)-5-oksofenyl)pentannitril (70 mg) og 2-(4-fluorfenoksy)acetylpiperazin (78 mg) på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 6 (ppm) 0.77(d,J-6.6Hz,3H>, 1.06-1.17 (m.lH), 1.20(d,J=6.6Hz,3H), 1.48-1.60(m,2H) ,
1.89(dt,J=4.4Hz,13.2Hz,lH), 2.07 - 2.20(m,3H), 2.22 - 2.32 (m,4H) ,
3.48-3.64 (m,4H), 4.63(s,2H), 6.70 - 6.80 (m,2H),' 6.85-7.00(m,2H), 7.28-7.34 (m,lH) , 7.34 - 7.38 (m,4H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (14 0 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (142 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
LH-NMR (400MHz, DMSO - d6) ; 6 (ppm) 0 . 67 (d, J=6 . 6Hz ; 3H) ,
1.12(d,J=6.6Hz,3H) , 1.20-1.30(m.1H), 1.55-1.70 (m,1H) , 2.00-2.30(m,3H), 2.78 - 2.90 (m,1H), 2.90-3.18(m,3H), 3.40-3.53(m,lH), 3.95(br-d,J-12.6Hz.lH), 4.33(br-d,J-12.6Hz,1H) ,
4.75-4.90 (m,2H) , 6.90 - 6.97 (m,2H) , 7.07-7.15(m,2H), 7.33-7.41(m,lH)r 7.41-7.50(m,4H), 10.6(m,lH).
ESI-masse: 438 (MH+)
Ek sem pel 62 Syntese av 1- " f 4- cyano- 5- metyl- 4,- f enyl) heksyll - 4-r2-hydroksy-3-f4-fluorfenoksy)propyl! piperazin 62- 1) 4.-f luorf enoksyglycidyleter
4-fluorfenol (3,0 g) ble oppløst i dimetylformamid (50 ral), deretter ble natriumhydrid (1,28 g, 50 %) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 45 min. i isbad. Epibromhydrin
(2,3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 3 timer i isbadet. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vann og dietyleter, og det resulterende organiske laget ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi den frie forbindelse (3,4 g, 75 %) av den i overskriften angitte forbindelse som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz, CDC13) ; «5 (ppm) 2 . 75 (dd, J= 5 . 6 , 3 . 2Hz, 1H) , 2.88-2.92 (m,1H), 3.32 - 3.37 (m,1H) , 3.91(dd,J=5.6,11.2Hz,1H) , 4.2 0(dd,J=3.2,11.2Hz,1H). 62- 2) l-ft-but oksy) karbonyl- 4- r2- hydroksy- 3-( 4-fluorfenoksy) propyllpiperazin
1-(t-butoksykarbonyl)piperazin (1,8 g) og 4-fluorfenoksy-glycidyleter (1,6 g) ble oppløst i 2-propånol (50 ml) og omrørt i 2 timer under tilbakeløp. Løsningsmidlet ble avdampet, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi den frie forbindelse (2,48 g, 74' %) av den i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst faststoff.
Fri forbindelse:
-H-NMR (400MHz, CDC13) ; (ppm) 1.47(s,9H), 2 . 3 5 - 2 . 4 5 (m, 2H) , 12.50-2.58 (m,2H) , 2.58 - 2.66 (m,2H) , 3.36 - 3.56 (m,2H), 3.72-4.00{m,2H), 4.06-4.14(m,1H) , 6.84 - 6.90 (m,2H) , 6.94 - 7.01(m,2H) . 62-3) 1-'2-hyd roksy- 3-( 4- fluorfenoksy) propyllpiperazin-trifluoracetat 1-(t-butoksykarbonyl)-4-[2-hydroksy-3-(4-fluorfenoksy)pro-pyl] piperazin (520 mg) ble oppløst i diklormetan (5 ml), og trifluoreddiksyre (0,5 ml) ble tilsatt dertil under isav-kjøling og blandingen ble omrørt i 2 timer. Etter at løs-ningsmidlet var konsentrert ble toluen tilsatt dertil, og reaksjonsblandingen ble inndampet igjen til å gi trifluoracetatet (450 mg) av den i overskriften angitte forbindelse. Trifluoracetat: *H - NMR (4 0 0MHz , DMSO - ds) ', (ppm) 3 . 20 - 3 . 60 (m, 12H) , 3 . 95 (d, J=4 . 8Hz, 2H) , 4 . 2 6 .(m, 1H)-, 6 . 95-7 . 01 (m, 2H) , 7.12-7 . 18(m,2H) . 62-4) 1-r(4-cyano-5-met yl- 4- fenyl) heksyll - 4-\ 2 - hvdroksy- 3-(4-fluorfenoksy)propyll pi perazin
Den frie forbindelse (124 mg, 74 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i eksempel 1 fra 2-(t-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (80 mg), 1-[2-hydroksy-3-(4-fluorfenoksy)pro-pyl] piperazin og trifluoracetatet (274 mg) oppnådd i punkt 3) ovenfor.
"Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0 . 77 <d, J-6 . 6Hz , 3H) , 1.05-1.20(m,lH), 1.21(d,J = 6.6Hz,3H), 1.50-1.80(m,3H) , 1.80-2.20(m,3H), 2.20-2.60(m,7H) , 2.60 - 2.70 (m,2H),
3-92(d,J-5.6HZ,2H), 4.04(m,lH), 6.83 - 6.88 (m,2H) , 6.92-7.00{m,2H), 7.27-7.33(m,1H), 7.34 - 7.40 (m,4H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (124 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (110 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
IH-NMR(4 00MHz,DMSO-ds) ; (ppm) 0 . 67 (d, J=5 . 6HZ , 3H) , 1.11(d,J=5.6Hz,3H), 1.60-1.70(m,1H) , 2.00 - 2.15(m,3H), 3.00-3.90(m,12H), 3.90 - 4.00 (2H,m) , 4.28(m,lH), 6 .94 - 7 .02 (m,2H) , 7 . 08-7-.18 (m, 2H) , 7 . 3 0 - 7 . 5 0 (m, 5H) .
ESI-masse: 454 (MH+)
Eksempel 63 Syntese av 1- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-\ 2 -( 4- fluorfenylaminokarbonyl) etyll piperazin 63- 1 N- akryloyl- 4- fluoranilin
4-fluoranilin (7 ml) og akryloylklorid (7,2 ml) ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml), deretter ble trietylamin (15 ml) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat og etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, og etter at tørkemidlet var frafiltrert ble filtratet inndampet, hvorved den i overskriften angitte forbindelse (12,2 g, 100 %)■ ble oppnådd som et blekgult faststoff. 1H-NMR{400MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 5.76 - 5.79 (m,1H) , 6.24(dd,J-10.4,16.8Hz,1H) , 6.14-6.50(m,1H) , 7.01-7.06(m,2H) , 7.14{m,lH), 7.53-7.54(m,2H). 63- 2 1- benzyl- 4- \ 1 -( 4- fluorfenylaminokarbonylletyllpiperazin
N-akryloyl-4-fluoranilin (12,2 g) og 1-benzylpiperazin
(19,7 g) ble oppløst i metanol (150 ml), og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (25 g, 100 %) som en fargeløs olje.
*H-NMR (400MHz, CDC13) ; <5 (ppm) 2 . 51 (t, J-5 . 8Hz, 2H) , 2.63(br-s,8H), 2.72(t,J=5.8Hz,2H), 3.59(s,2H), 7.01(m,J=8.8Hz,2H),
7.25-7.35(m,5H), 7.46-7.50(m,2H), 11.1(br-s,1H).
63- 3) \ 2 - ( 4- fluorf enylaminokarbonyD etyll piperazin
l-benzyl-4-[2-(4-fluorfenylaminokarbonyl)etyllpiperazin
(2,9 g) ble oppløst i eddiksyre (100 ml), deretter ble 10 % palladium-karbon (7,2 g) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten i en hydrogenatmosfære. Det 10 % palladium-karbonet ble frafiltrert og filtratet ble inndampet, og vann ble tilsatt til resten som deretter ble gjort basisk ved
tilsetning av l N vandig natriumhydroksyd og underkastet ekstråksjon med kloroform, og "det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved den i overskriften angitte forbindelse (1,5 g, 70 %) ble oppnådd som en fargeløs olje.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; <5(ppm) 1. 84 (br-s , 2H) ,
2 . 53(t,J=5.8Hz,2H) , 2.60(m,4H), 2.72(t,J-5.8Hz,2H), 3.01(t,J=4.8Hz,2H) , 7.00(m,J-8.8Hz,2H) , 7.48 - 7.52(m,2H) , 11.1(br-s,1H). 63- 4 I- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl( heksyll - 4-\ 2 -( 4-fluorfenylaminokarbonyl)etyllpiperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (163 mg, 62 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(l-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (126 mg) og [2-(4-fluorfenylaminokarbonyl)-etyl]piperazin (176 mg) på samme måte som i eksempel 66. Fri forbindelse: lH-NMR (400MHz, CDC13) ; (ppm) 0 . 78 (d, J=6 . 8Hz , 3H) , 1.18 (m, 1H) , 1.21(d,J-6.8Hz,3H), 1.58(m,lH), 1.78(m,lH), I. 92 (td, J=13. OHz, 4.4Hz, 1H) , 2.13 (-(kvintett., J= 6 . 8Hz , 1H) , 2.15-2.21(m,lH), 2.26-2.38(m.3H), 2.44(br-s,3H),
'2.50(t,J-6.OHz,2H), 2.58(br-s,3H), 2.70(t,J-6.OHz,2H),
6.99(m,J-8.8Hz.2H), 7.30(m,lH), 7.35 - 7.39 (m,4H) ,
7.4 6(dd,J=4.8Hz,6.8Hz,1H), 7.47(dd,J-4.8Hz,7.OHz,1H),
II. l<br-s,1H).
Den ovennevnte frie forbindelse (100 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (189 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz, DMS0-ds) ; 8 (ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H),
" r.Tl(d, J = 6.8Hz,3H) , 1.26(m,1H), 1. 59 - 2 . 45 (m, SH) ,
2.23 (t,J-6.8Hz-,lH) , 2.54 - 3.86 (m,13H), 7.15(t,J-8.8Hz,2H) ,
7.37(m,lH), 7.44-7.46(m,4H), 7.58-7.62(m,2H).
ESI-masse: 451 (MH+)
Eksempel 64 Syntese av 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksvll- 4-\ 2- f4-fluorbenzoylamino'etyllpiperazin
64- 1) 1- f2-( 4- fluorbenzoylamino) etyll - 4-( t- butoksykarbonyl)-piperazin
1-(2-aminoetyl)-4- (t-butoksykarbonyl)piperazin (l,33 g) oppnådd i eksempel 58 og 4-fluorbenzoylklorid (1,1 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 0 ml), deretter ble trietylamin (1,6 ml) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat og etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (1,42 g, 70 %) ble oppnådd som en fargeløs olje. 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 8 (ppm) 1.47(s,9H), 2 . 44 - 2 . 26 (m, 4H) , 2.62(t,J = 6.0Hz,2H) , 3.46(t,J = 5.OHz,4H) , 3 .54 - 3.56 (m,2H) , 6.71(m,lH), 7.12(m,J=8.6Hz,2H)', 7 . 77-7 . 81 (m, 2H) . 64- 21 1- f ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4- F2-( 4-fluorbenzoylamino) etyll piperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (102 mg, 40' %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 1-[2-(4-fluorbenzensulfonylamino) etyl]-4 - (t-butoksykarbonyl) piperazin (159 mg) på samme måte som i eksempel 66.
Fri forbindelse:
lH-NMR (4 00MHz , CDC13) ; (ppm) 0 .78 ( å, J=6 . 8Hz, 3H) , 1. 13 (m, 1H) ,
1.20(d,J=6.8Hz,3H), 1.56(m,lH), 1.78-1.94(m,3H), 2.09-2.19(m,2H), 2.23-2.33(m,2H), 2.34(m,3H), 2.48(m,3H),
2.58(t,J=6.2Hz,2H), 3.51(t,J-5.6Hz,2H), 6.76(br-s,1H),
J
7.11'm,J-8.8Hz,2H), 7.29(m,lH), 7.32 - 7.38 (m,4H) , 7.75-7.80(m,2H).
Den ovennevnte frie forbindelse (100 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (116 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-ds) ; 6 (ppm) 0 . 67 (d, J-=6 . 8Hz , 3H) ,
1.12(d,J-6.8Hz.3H) , 1.24-1.27 (m,1H) , 2.09 - 2.19(m,2H),
2.22 (d, J-6.6HZ, 1H) ,■ 3 .42 (br-.s, 17H) , 3 . 65 (m. 1H) ,
7.32(t,J=8.8Hz,2H) , 7.37(m,lH), 7.43 - 7.46 (m,4H) , 7.95-|
7.99(m,2H).
ESI-masse: 451 (MH+)
Eksempel 65 Syntese a v 1- I" ( 4- cvano-5- metyl- 4-f enyl) heksyll -4-TN-( 4- fluorfenyl) karbamoylmety11 piperazin
65- 1) l- benzyl- 4- TN-( 4-fl uorf enyl) karbamoylmetyll piperazin
N-kloracetyl-4-fluoranilin (15,18 g), 1-benzylpiperazin (18,94 g) og trietylamin (15 ml) ble oppløst i dimetylformamid (2 0 0 mg), og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og etylacetat ble tilsatt dertil. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etyl-acetatsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (23,32 g, 86 %) som et blekbrunt faststoff.
1H-NMR(400MH2,CDC13) ; (5 (ppm) 2 . 48-2 . 60 (m, 4H) , 2.62-2.68(m,4H), 3.13(s,2H), 3.55(s,2H), 7.02(t,J-8.8Hz,2H),
7.24-7.34 (m,5H), 7.53(dd,J = 4.8Hz,8.8Hz,2H) , 9.10 -9.15(br-S,1H).
65- 2) 4- fN-( 4- fluorfenyl) karbamoylmetyl1piperazin
l-benzyl-4-[N-(4-fluorfenyl)karbamoylmetyl]piperazin (6,07 g) ble oppløst i etanol (10 0 ml), deretter ble 10 % palladium/- karbon-katalysator (1,3 g) tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære. Etter at katalysatoren var frafiltrert ble filtratet inndampet, og resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem) hvorved den i overskriften angitte forbindelse (4,21 g, 96 %) ble oppnådd som en blekbrun olje. 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 5 (ppm) 2 . 59 (t, J = l . 8Hz , 4H) , 2.96(t,J-4.8HZ.4H). 3.11(s,2H)r 7.03(t,J=8.8HZ,2H), 7.53(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H) , 9.10 - 9.16(br-s,1H) . 65-3) 1-r f4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyll -4-TN-( 4- fluor- ■ fenyl) karbamoylmetyl1piperazin
Den frie forbindelse (183 mg, 84 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (109 mg) og 4-[N-(4-fluorfenyl)karbamoylmetyl]piperazin (120 mg) på den samme måten som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0.78(d,J-6.4Hz,3H) , 1.09 -
1.19(m,1H) , 1.21(d,J=6.8Hz,3H), 1.50-1.61(m,1H) ,
1.91 (ddd,J=4.4Hz, 12.2Hz,13.4Hz,lH) , 2.09 - 2.45 (m,8H) , 2.56-2.63(br-s,4H) , 3.10(m,2H), 7.01 (t,8.8Hz,2H) , 7 . 27 - 7.38(m,5H),
7.5l(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H), 9.07(s,lH) .
Den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (182 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(4 00MHz,DMSO-de) ; 6 (ppm) 0 . 66 (d, J= 6 . 4Hz , 3H) ,
1.10{d,J-6.8Hz.3H) , 1.18-1.30(m,lH) , 1.56-1.68(m,1H) , 2.03-2.23(m,3H), 3.00 - 3.90 (m,13H), 7.16(t,J-8.8Hz,2H), 7.33-7.44 (m,5H), 7.61(dd,J-5.2Hz,8.8Hz,2H) .
ESI-masse: 437 (MH+)
Eksempel 66 Syntese av l- l ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-f2-( 4- fluorbenzensulfonylamino) etyll piperazin 66- 1) 1- f2-( 4- fluorbenzensulfonylamino) etyll - 4-( t- butoksykarbonyl) piperazin1-(2-aminoetyl)-4-(t-butoksykarbonyl)piperazin (2,01 g) oppnådd i eksempel 58 og 4-fluorbenzensulfonylklorid (2,05 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 0 ml), og trietylamin (2,4 ml) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Vann (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (2,61 g, 77 %) ble oppnådd som en fargeløs olje. 'H-NMR (4 00MHz , CDC13) ; (ppm) 1.45 (s, 9H) , 2.23 (t, J=5.2Hz,4H) , 2.42-2.45 (m,2H), 2 . 99 - 3.03 (m,2H), 3.35(t,J-5.2Hz,4H) , 5.17(m.lH), 7.20(m,J = 8.6Hz,2H) , 7.22 - 7.37 (m,2H) . 66- 2) 1-( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-\ 2 -( 4- fluor-benzensulf onvlamino) etyllpiperazin l-[2-(4-fluorbenzensulfonylamino)etyl]-4-(t-butoksykarbonyl)-piperazin (260 mg) ble oppløst i diklormetan (2,0 ml), og trifluoreddiksyre (2 ml) ble tilsatt dertil under omrøring ved 0 °C og blandingen ble omrørt ved 0 °C i l time. Reaksjonsblandingen ble inndampet. Resten ble oppløst i dikloretan (10 ml), og 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (177 mg), eddiksyre (0,10 ml) og natriumtriacetoksyborhydrid (261 mg) ble tilsatt dertil, og den i overskriften angitte forbindelse (24 7 mg, 62 %) ble oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
*H-NMR (4 00MHz, CDC13) 6 (ppm) 0 .78 (d, J=6 . 8Hz, 3H) , 1.11(m,1H),
1.21(d,J-6.8Hz,3H), 1.53(m,lH), 1.74 -1.91(m,2H) , 1.96-2.19(m,2H), 2.25-2.45(m,10H), 2.39{t,J-5.8Hz,2H),
2.98(t,J=5.BHz,2H), 7.16-7.23(m,2H), 7.29(m,lH), 7.34-7.39(m,4H), 7.85 - 7.91(m,2H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (166 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (191 mg) av den i overskriften angitte forbindelse i en fargeløs amorf form. Hydroklorid: 1H-NMR(400MHZ,DMSO-dJ ; 8 (ppm) 0 . 67 (d, J-6 . 4Hz , 3H) , /v l.lKd, J-6.4Hz, 3H) , 1.25(m,lH), 1.62(m,lH), 2 . 06 - 2 . 24 (m, 3H) ,
3.17-3.21(m,6H) , 3.33 - 3.51 (m,10H), 7.33-7.39 (m,1H), 7.41-7.49(m,6H), 7.89(dd,J=5.2Hz,6.8Hz,1H),
7.91(dd,J-5.2Hz,7.2Hz,1H), 8.12(br-s,1H).
ESI-masse: 487 (MH+)
Eksem pel 67 Syntese av 1- rf4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksvll- 4 -
{ 2- TN-( 4- fluorfenyl) sulfamoylletyljpi perazin
67- 1) l-{ 2- TN-( 4- fluorfenyl) sulfamoyll etyl}- 4-( t- butoksykarbonyl )piperazin
En oppløsning av 4-fluoranilin (3,41 g) og trietylamin (4,5 ml) i tetrahydrofuran (2 0 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-kloretansulfonylklorid (5 g) i tetrahydrofuran (50 ml) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. 5 N vandig NaOH ble tilsatt dertil, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. En del (3,81 g) av resten (5,56 g) og N-(t-butoksykarbonyl)piperazin (2,3 g) ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (6.01 g, 82 %) ble oppnådd som en blekgul olje.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 8 (ppm) 1.46(s,9H), 2 . 46 (t, J=5Hz , 4H) ,
2.92(t,J=6.4Hz,2H), 3.23(t,J=6.4Hz,2H), 3.44(t,J=5Hz,4H),
7.05(t,J=8.6Hz,2H), 7.17-7.21(m,2H).
67-2) l-{2-fN-(4-fluorfenyl)sulfamoylletyljpiperazin
1-{2 -[N-(4-fluorfenyl)sulfamoyl]etyl}-4-(t-butoksykarbonyl)-piperazin (6,01 g) ble oppløst i etanol (10 ml), deretter ble 4 N HCl/etylacetat (40 ml) tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, nøytralisert med 5 N vandig NaOH og ekstrahert med kloroform. Det. organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet, hvorved den i overskriften angitte forbindelse (3,52 g, 79 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff. 1H-NMR(4 00MHz,DMSO-ds) ; (ppm) 2 . 2 0 - 2 . 3 0 (rn, 4H) , 2.60-2.66(m,6H), 3.19(t,J=7.4Hz,2H), 7.15(t,J=9.2Hz,2H),
7.22(dd,J-4.8Hz,9.2Hz,2H).
61 - 1 ) 1- If4- cvano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyl1 - 4- { 2- TN- ( 4-fluorfenyl)sulfamoylletyljpiperazin
Den frie forbindelse (179 mg, 80 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en blekgul olje fra 2-(l-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (100 mg) og l-[2-{4-fluorfenyl)propyl]piperazin (133 mg) på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
*H - NMR (4 00MHz, CDC13) ', (ppm) 0 . 77 (d, J- 6 . 4Hz , 3H) , 1.05-■1.16(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H) , 1.49-1 . 60 (m, 1H) ,
1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H) , 2.08 - 2.56 (m,12H), ■
2.88(t,J-6.4HZ,2H), 3.19(t,J-6.4Hz.2H), 7.02(t,J=8.6Hz,2H),
7.19(dt,4.4Hz,8.6Hz,2H), 7.27 - 7.38 (rn,5H) .
Den ovennevnte frie forbindelse ,(119 mg) ble behandlet på vanlig måte til å gi hydrokloridet (12 0 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) 6 (ppm) 0 . 65 (d, J-6 . 8Hz , 3H) ,
1.09(d,J=6.8HZ, 3H) , 1.15-1.28(m,1H), 1.53-1.65(m,1H), 2.00-2.25(m,3H), 2.95 - 3.75 (m,14H), 7.17(t.J-8.BHz.2H),
7.25(dt,J-4.8HZ,8.8Hz,2H) , 7.32 - 7.43(m,5H) , 10.00(s,lH).
ESI-masse: 487 (MH+)
Eksempel 68 Syntese av 1- \ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-{ 2- TN- f4- fluorfenyl)- N- metylsulfamoyl 1 etyljpiperazin 60 % natriumhydrid (10 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-{2-[N-(4-fluorfenyl)-sulfamoyl]etylJpiperazin (60 mg) i dimetylformamid (2 ml) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble isavkjølt igjen, og metyljodid (0,01 ml) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi den frie forbindelse (51 mg, 81 %) av den i overskriften angitte forbindelse som en blekbrun olje.
Fri forbindelse:
'H-NMR(400MHz,CDC13) ; 6 (ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H), 1.05-1.16(m,lH), 1.20(d,J=6.6Hz,3H), 1.50-1.58(m,1H),
1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H), 2.08 - 2.48 (m,12H) , 2.79-2.82{m,2H), 3.12 - 3.15(m,2H) , 3.31(s,3H), 7.02 (t,J=8.6Hz,2H) ,
7.16(t,8.6Hz,2H) , 7 . 27 - 7 . 38 (m, 7H) .
Den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi hydrokloridet (3 8 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; 6 (ppm) 0 . 65 (d, J=6 . BHz , 3H) ,
1.09(d,J=6.8Hz,3H) , 1.18-1.3(m,1H) , 1.55-1.68 (m,1H), 2.03-2.23(m,3H), 2.95 - 3.20 (rn,4H) , 3.25(s,3H), 3.35-3.80(m,10H) ,
7,24(t,J=8.8Hz.2H), 7 .32 - 7 .43 (m,5H) ,
7.49(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H).
ESI-masse: 501 (MH+)
Eksempel 69 Syntese av 1-*( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-\ 2 -( N- metyl- 4- fluorbenzensulfonylamino) etyllpiperazin l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorbenzen-sulf onylamino) etyl] piperazin (31 mg) ble oppløst i dimetylformamid (5,0 ml), og natriumhydrid (5,1 mg) og metyljodid (0.01 ml) ble tilsatt dertil ved 0 °C under omrøring og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av 5 M saltsyre og deretter inndampet. Resten ble oppløst i dimetylformamid (5 ml), og tiourea (7,3 mg) ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet over natten under tilbakeløp. Etter at reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur ble det organiske laget delt ved tilsetning av vann og etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (13 mg, 41 %) som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
'H-NMR(400MHz,CDC13) ; 6 (ppm) 0 . 77(d,J = 6.8Hz,3H) , 1.08-1.14(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H) , 1.25-1.55(m.3H). 1 - 88(td,J-4.6,13.0 Hz,1H) , 2.08 - 2.18(m,2H) , 2.21-2.27(m,2H) , 2 .27:2.38 (br-s,3H), 2.38 - 2.48 (br-s,3H), 2.52(t,J=7.OHz,2H),
2.78(s,3H), 3.13(m,2H), 7.19(m,J=8.4Hz,2H), 7.29(m,lH),
7.34-7.41(m,4H) , 7.84 - 7.79 (m,2H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (13 mg) ble behandlet på en vanlig måte til å gi hydrokloridet (14,8 mg) av den i overskriften angitte forbindelse i en fargeløs amorf form. Hydroklorid<*>.
'H-NMR(4 0 0MHz,CDC13) ; 8 (ppm) 0.77-0.81(m.3H), 0.86-0.90(m,lH), 1.19-1.23(m,3H), 1.24-2.43(m,9H), 2.66-3.91(m,9H), 2.85{m,3H), 7.26 - 7.42(m,7H), 7.84(m,2H).
ESI-masse: 501,1 (MH+)
Eksempel 70 Syntese av l- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-{ 2- r( 4- fluorfenyltio) karbonyloksyl etyljpiperazin
Den frie forbindelse (22 8 mg, 84 %) av den overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2-(l-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (120 mg) og S-(4-fluorfenyl)tiokarbonat-1-(1-piperazinyl)etyl (159 mg) på samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
"H-NMR (4 00MHz, CDC13) ; (ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H), 1.06-1.18(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H), 1.49-1. 60 (m,1H) , 1.90(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H) , 2 . 08 - 2.28(m,8H) ,
3.09(t,J=6.8Hz,2H), 3.28-3.44(m,4H), 4.20(t,J=6.8Hz,2H),
6.99 (t, J=8.6Hz, 2H) , 7 . 26 - 7 . 41 (m,'5H) .
Den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi hydrokloridet (88 mg) av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
lH-NMR(4 00MHz,DMSO-dt) ; 6 (ppm) 0 . 65 (d, J= 6 . 4Hz , 3H) ,
1.10(d,J-6.4Hz,3H) , 1.16-1.26(m,lH) , 1.54-1.66 (m,1H), 2.04-2.24(m,3H), 2.78-3.37(m,13H), 4.10-4.18(m,2H),
7.17(t,J=9Hz,2H) , 7.33-7.37 (m.1H) , 7.40 - 7.46 (rn,6H) . ESI-masse: 484 (MH+)
Eksempel 71 Syntese av 1-r f4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyll-4-12 - f2-pyridyloksy)etyl 1 pi perazin
l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-hydroksyetyl)piperazin (225 mg) og 2-brompyridin (0,10 ml) ble oppløst i dimetylformamid (20 ml), deretter ble natriumhydrid (45 mg) tilsatt dertil ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 40 °C over natten. Natriumhydrid (45 mg) og 2-brompyridin (0,20 ml) ble ytterligere tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble oppvarmet ved 75 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i vandig natriumbikarbonat, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og saltoppløsning, og tørket. Etter inndamping ble resten renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem) hvorved den frie forbindelse av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en olje. Fri forbindelse: 'H-NMrUoOMHz, CDC13) I <5 (ppm) 0.77 (d, J-6.8Hz,3H) ,
1.20(d,J=6.8Hz,3H) , 1.25-1.27 (m,1H) , 2.04 - 2.34 (m,4H) , 2.80-3.60(m,14H), 6.71-6.76(m,1H), 6.85 - 6.91(m,1H) , 7.27-7.34(m,lH), 7.35-7.42(m.4H), 7.54-7.61(m,1H), 8.10-8 .14 (di, lH) .
Den ovennevnte frPir e forbi•ndelse ble oppløst i metanol, og 4 N hydrogenklorid/etylacetatoppløsning ble tilsatt dertil. Løs-ningsmidlet og overskudd av hydrogenklorid ble avdampet og rekrystallisert fra metanol/eter, hvorved hydrokloridet
(55 mg) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-ds) ' 6 (ppm) 0 . 68 (d, J-6 . 6Hz , 3H) ,
1.11(d,J-6.6Hz,3H), 1.20-1.33(m,1H) , 1.56-1.70 (m,1H) , 2.04-
2.30(m,3H), 3 . 00 - 3.82 (m,14H) , 4.61(br-s,2H) , 6 . 86 - 6.90 (m,1H) ,
7.02-7.07(m,1H) , 7.34 - 7.40(m,1H), 7.42-7.48 (m,4H) , 7.73-7.79(m,lH), 8.17-8.20(m,lH).
ESI-masse: 407 (MH+)
Eksempel 72 Syntese av 1-( 3- cykloheksyl- 3- cyano- 3-fenyl) propionyl- 4- f2-( 4- fluorfenoksy) etyll piperazin
Cykloheksylfenylacetonitril (1,99 g) syntetisert i overensstemmelse med J.M.C., 35, 2210-2214, 1992, og natriumhydrid (370 mg, 65 %) ble oppløst i dimetylformamid (35 ml), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur, og etylbromacetat (1,67 g) og tetrahydrofuran (4 ml) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved 60-70 °C. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vann og et eter/heksan blandet løs-ningsmiddel, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etyl-acetatsystem) , hvorved etyl-3-cyano-3-fenyl-3-cykloheksyl-propionat (1,13 g) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Etanol (16 ml) og 8 N natriumhydroksyd (2,0 ml) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter nøytralisering med 5 N saltsyre ble det organiske laget delt ved tilsetning av eter/etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet til å gi 3-cyano-3-fenyl-3-cyklo-heksylpropionsyre (940 mg).
Denne karboksylsyren (205 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (4,0 ml), og dimetylformamid (2 dråper) og oksazolylklorid
(120 mg) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 10 min. ved romtemperatur og deretter inndampet. Resten ble oppløst i tetrahydrofuran (3,0 ml) og tilsatt til en oppløs-ning av tidligere fremstilt 1-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (215 mg) og trietylamin (120 mg) i tetrahydrofuran (5,0 ml). Etter omrøring i 3 timer ble det organiske laget delt ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat og etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan-etylacetat/- metanolsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (160 mg) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
*H-NMR(400MHz, CDClj) ', (ppm) 1.05 - 1.40m,5H) , 1. 60-1.70 (ni, 3H) , 1.83 -1.90 (m,1H) , 1.95 - 2.15(m,2H) , 2.30 - 2.45(m,4H), 2.77 (t,J = 5-8Hz,2H) , 3.01 (d,J=5Hz,2H) , 3.13(d,J«5Hz,2H), 3.20-3.35 (m,2H) , 3.42 - 3.50 (m,2H), 4.04(t,J-5.8Hz,2H), 6.80-6-B5(m,2H),- 6.91-6.99(m,2H), 7.22-7.43(m,4H). Eksempel 73 Syntese av 1-( 2- hydroksy- 4- cyano- 5- metyl- 4-fenyl) heksyl- 4-\ 2 -( 4- fluorfenoksy) etyllpiperazin 73-1) f 3-metyl-2 -cyano-2 -fenyl) butyloks iran
3-metyl-2-fenylbutyronitril (4.19 g) syntetisert i overensstemmelse med J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 2845-2850, 1996, og 65 % oljeaktig natriumhydrid (1,05 g) ble oppløst i dime-tylf ormamid (90 ml), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur, og allyl-bromid (2,9 g) og tetrahydrofuran (3,0 ml) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved 6 0 °C. Det organiske laget ble delt ved tilsetning av vann og et eter/- heksan blandet løsningsmiddel, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekroma-tograf i (heksan/etylacetatystem), hvorved (5-metyl-4-cyano-
(heksan/etylacetatystem), hvorved (5-metyl-4-cyano-4-fenyl)-l-heksen (4,5 g, 86 %) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Dette produktet (2,5 g) ble oppløst i diklormetan (60 ml), og natriumbikarbonat (2,35 g) og m-klorperbenzosyre (2,76 g) ble tilsatt dertil under isavkjøling og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etanol (16 ml) og 8 N natriumhydroksyd (2,0 ml) ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Vandig mettet natriumbikarbonat og diklormetan ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det organiske laget ble delt, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekroma-tograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved den først eluerte diastereomer (800 mg, 3 0 %) av den i overskriften angitte forbindelse og den sist eleuerte diastereomer (3 90 mg, 14 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd. Diastereomer l (eluert først)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 0 . 81 (d, J-6 . 8Hz, 3H) ,
1.19 (d,J-6.8Hz,3H) , 2.05(dd,J = 7.2Hz,14Hz,lH) , 2.16-2.24(m,lH), 2.44(dd,J=12.8Hz,17.2Hz,1H) , 2 . 58 - 2.64 (m,1H) ,
2.64-2.68 (m,lH), 2.70 - 2.74 (m,1H) , 7.30 - 7.50 (m,5H) .
Diastereomer 2 (eluert sist)
1H-NMR(400MHz, CDClj) ' 6 (ppm) 0 . 81 (d, J-6 . 8Hz , 3H) ,
1'. 22 (d, J-6 . 8Hz, 3H) , 1. 92 (dd, J-6 . 4Hz, 14 . 4Hz, 1H) , 2.17-2.26(m,lH), 2.48-2.78 (m,1H), 2.64 - 2.68(m,2H), 2.810-2.874 (m,1H), 7.30 - 7.50 (m,5H) .
73-2) 1-f2-hydroksy-4-c vano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyl- 4-\ 2 -( 4-fluorfenoksy)etyllpiperazin
Den først eluerte diastereomer 1 (390 mg), 1-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin (450 mg) og ytterbium III trifluor-metansulfonsyre-monohydrat (90 mg) ble tilsatt til diklormetan (2,5 ml), og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble inndampet, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat/- metanolsystem) til å gi den i overskriften angitte forbindelse (320 mg,40%).
1H-NMR(400MHz,CDClJ) ; (ppm) 0 . 7 6 (d, J= 6 . 8Hz, 3H) ,
1.21{d,J=6.8HZ,3H) , 2.10-2.24 (m,3H) , 2.27 - 2.43 (m,3H), 2.43-2.51<m,7H), 2.73(t,J=G.0Hz,2H) , 3.48 - 3.55 (rn,1H) ,
4.03 (t,J=6. 0Hz, 2H) , 6.79-6.85(m,2H), 6 . 92 - 6 . 9 8 (m, 2H) ', 7.26-,
7.34(m,1H), 7.34-7.40(rn,4H).
Eksempel 74 Syntese av 1- f ( 4- cyano- 5- metyl- 4- f enyl) heksyll- 4-f2-( 2- benzylfenoksy) etyl) piperazin
N-[ 2-(benzylfenoksy)etyl]piperazin (169,9 mg), 2-(l-metyl-etyl)-5-okso-2-fenylpentannitril (103 mg) og eddiksyre (0,05 ml) ble oppløst i dikloretan (5 ml), og deretter ble
natriumtriacetoksyborhydrid (160 mg) tilsatt dertil og blandingen ble behandlet på den samme måte som i eksempel 1, hvorved den frie forbindelse (96 mg, 41 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDC13) ; (ppm) 0.78(d,J=6.2Hz,3H) , 1.06- 1.53(m,lH), 1.20(d,J-6.2Hz,3H) , 1.50 -1.61(m,1H) , 1.77(m,lH), 1.88{td,J=4.4Hz,12.6Hz,lH), 1.95 - 2.31(m,7H) , 2.50(br-s,4H) ,
2.75(t,J=5.6Hz,2H), 3.06(s,2Hj, 4.06(t,J=5.6Hz,2H),
6.83(d,J=8,4Hz,1H) , 6.88(t,J=7.4Hz,1H) , 7 . 08 - 7.32 (m,8H) , 7 .34-7.39 (m,4H) .
Den ovennevnte frie forbindelse (96 rag) ble behandlet på en vanlig måte til å gi hydrokloridet (110 mg) av den i overskriften angitte forbindelse i en fargeløs amorf form. Hydroklorid: 1H-NMR(400MHz, CDClj) ; (ppm) 0 . 7 9 (d, J=6 . 4Hz , 3H) , l'.24(d, J=6.4Hz, 3H) , 1.25(m,lH), 1.43(m,lH), 1.78(m,lH),
2.04(m,lH), 2.16(m,2H), 2.33{m,lH), 2.87(m,lH), 2.90-3.10(m,2H), 3.25(m,lH), 3 . 35 (m, 2H) , 3.46(m,2H), 3.70(m,2H),
4.00(s,2H). 4.43(m,2H), 6.84(d,J = 6.8Hz,1H) , 7.00-7.07 (m,5H) ,
7.19-7.20(m,2H), 7.36 -7.44 (m,6H) .
ESI-masse: 496 (MH+)
Til sist beskrives forsøkseksempler hvor forbindelsen i eksempel 1 ble optisk oppløst ved hjelp av HPLC med optisk aktiv kolonne som innledende eksempler for oppnåelse av optisk aktive substanser i den foreliggende oppfinnelse.
(Referanse, fig. 8).
Betingelser ved HPLC-analyse
Fast fase: kiralcel OJ (0,46 cm x 25 cm, Daicel Chemical)
Mobil fase: n-heksan:isopropylalkohol:etanol = 850:100:50 Strømningsnastighet: 0,5 ml/min
Temperatur: 25 °C
Detektor: UV 210 nm
Ekseranel 75 (-)-1- \ (4-c yano- 5- metvl- 4- fenvl) heksyl) - 4-\ 2 -( 4-fluorfenoksy) etyllpiperazin- hydrokloriri
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som den først eluerte fraksjon i HPLC-forsøkseksemplet beskrevet ovenfor.
[a]<29>D = -5,18 (C = 1,0, etanol)
Eksempel 76 f + )- 1- Tf4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-\ 2 -( 4-fluorfenoksy) etyllpiperazin- hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som den sist eleuerte fraksjon i HPLC-forsøkseksemplet beskrevet ovenfor.
[a]<30>D = +6,23 (C = 1,0, etanol)
På samme måte ble optisk aktive substanser separert fra forbindelsen i henhold til eksempel 25.
Eksempel 77 (-)- 1- \ ( 3- cyano- 4- metyl- 3- fenyl) pentyll - 4-\ 2 -( 4-fluorfenoksy) etyllpi perazin- hydroklorid
[a]<27>'<8>D = -6,552 (C = 0,250, etanol)
Eksempel 78 ( + ) 1- f( 3- cyano- 4- metyl- 3- fenyl) pentyl1 - 4-\ 2 -( 4-fluorfenoksy) etyll piperazin- hydroklorid
[a]27'6D=+4,118 (C = 0,267, etanol)
På samme måte ble optisk aktive substanser separert fra forbindelsen i henhold til eksempel 38.
Eksempel 79 f-)-1-r f4-cvano-4-cykloheksyl-4-fenvl)butyll-4-\ 2 - f4- fluorfenoksy) etyllpi perazin- hydroklorid [a]27'4D= -5,717 (C = 1,833, etanol)
Eksempel 80 ( + )- 1- T( 4- cyano- 4- cykloheksyl- 4- fenyl) butyll - 4-f2- f4- fluorfenoksy) etyl) pi perazin-hydroklorid
<[<x]2>8,2d _ +4f792 (C = 0,250, etanol)
Eksempel 81 Syntese av 1-\( 4- cyano- 5- hydroksy- 5- metyl- 4-fenyDheksyll - 4- " 2- ( 4- f luorf enoksy) etyll piperazin 81- 1) Etyl- 5- benzyloksy- 2 - cyano- 2 - fenylpentanoat
Natriumhydrid ble tilsatt til en oppløsning av- 3 g etylfenyl-cyanoacetat i 20 ml dimetylformaldehyd under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble igjen isavkjølt, benzyl-3-brompropyleter (4,2 ml) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen var inndampet, ble vann tilsatt dertil og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylace-tatsystem) , hvorved den i overskriften angitte forbindelse (2,8 92 g, 54 %) ble oppnådd som en fargeløs olje. 1H-NMR(400MHz,CDClJ) I <5 (ppm) 1. 22 (t, J-7 . 2Hz , 3H) , 1.65-1.84(m,2H), 2.23-2.31(m,1H), 2.44-2.51(rn,1H), 3.49(t,J-6.2Hz,2H), 4.14 - 4.26(m,2H), 4.46(s,2H), 7.23-7.41(m,8H), 7.54-7.56(m,2H). 81- 2) 5- benzyloksy- 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 2- fenylpentannitril
3M metylmagnesiumbomid i 8 ml eter ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2,892 g etyl-5-benzyloksy-2-cyano-2-fenylpentanoat i 30 ml eter under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 1 time. Vandig mettet ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med etyl-
acetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolon-nekromatograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (1,658 g, 60 %) ble oppnådd som . fargeløs olje.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 6' (ppm) 1.22(s,3H), 1. 35 -1 . 45 (m, 1H) ,
1.37(s,3H), 1.67 -1.77 (m,1H), 2.17-2.25(m,1H) , 2.38-2.45(m,lH), 3.47(t,J=6.2Hz,2H) , 4.45(s,2H), 7.24 - 7.39 (m,8H) ,
7.46-7.51(m,2H).
81- 3) 2-( 1- hydroksy- l- metyletyll- 5- jod- 2- fenylpentannitril
250 mg 10% palladium/karbon-katalysator ble tilsatt til en oppløsning av 1,658 g 5-benzyloksy-2-(1-hydroksy-l-metyl-etyl)-2-fenylpentannitril i 20 ml etanol, og blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære i 5 timer. Etter at katalysatoren var frafiltrért ble filtratet inndampet. Resten og 1,1 ml trietylamin ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, og 0,6 ml metansulfonylklorid ble tilsatt dertil under isav-kjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble oppløst i 40 ml aceton, og 3,9 g natriumjodid ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, vann ble tilsatt dertil og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat-system) , hvorved 1,493 g, 85 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en gulbrun olje. 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 1.25(s,3H), 1.42<s,3H), 1.50-1.60(m,lH), 1-91-2.01(m,lH) , 2.20 - 2.27 (m,1H) , 2.45-2.52(m,lH), 3.12-3.26(m,2H), 7.36-7.44(m,1H), 7.47-7 . 51(m,2H) . 81- 4) 1- r( 4- CYanQ-5-h ydroksY- 5-metvl-4-fenyl)heksyll -4- \ 1-[ 4 - fluorfenoksy) etyll piperazin
359 mg 1-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin og 0,22 ml trietylamin ble tilsatt til en oppløsning av 545 mg 2-(l-hydroksy-l-metyletyl)-5-jod-2-fenylpentannitril i 7 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylace-tatsystem) , hvorved den i overskriften angitte forbindelse (406 mg, 56 %) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 1.24(s,3H), 1.39(s,lH), 1.57-1.72(m,2H), 2.12-2.19(rn,1H), 2.28 - 2.70 (m,11H),
2.78 (t,J=6Hz,2H) , 4.04(t,J=GHz,2H), 6.81-6.85 (m,2H), 6.93-6.99(m,2H), 7.32 - 7.42 (m,3H), 7.46 - 7.50 (m,2H) .
125 mg av den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 131 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 440 (MH+)
Eksempel 82 Syntese av I- * 5- ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) - heksenyll- 4- \ 2- f4- fluorfenoksy) etyll piperazin
145 mg l-[(4-cyano-5-hydroksy-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2 -
(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin ble oppløst i 1 ml tionylklorid og oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt dråpevis til 10 ml 5N NaOH og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etyl-acetatsystem) hvorved 98 mg, 70 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz, CDC13) ', (ppm) 1 . 40 -1. 52 (m, 1H) , l.S2(s,3H), 1. 62-1.72 (m,1H) , 2 . 05 - 2 . 22 (m, 2H) , 2 . 36 (t, J = 7 . 4Hz, 2H) 2.36-2.66(m,8H), 2.78(t,J = 5.8Hz,2H), 4 . 05(t,J-5.8Hz,2H) , 5.13(s,lH), 5.35(s,lH), 6.81-6.85(m,2H), 6.93 - 6.98 (m,2H) , 7.28-7.42 (m,5H) . 98 mg av den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 81 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 422 (MH+)
Eksempel 83 Syntese av 1- r f4- cyano- 5- metyl- 4-( 4- hydrpk sy-fenyl) heksyll- 4-\ 2-( 4- fluorfenoksy) etyllpiperazin 85 mg 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-metoksyfenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin oppnådd i eksempel 11 ble oppløst i 3 ml diklormetan, og IM bortribromid (diklormetanoppløs-ning, 0,5 ml) ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Etter oppvarming av blandingen under tilbakeløp i 5 timer, ble den avkjølt til romtemperatur og gjort basisk med vandig mettet natriumbikarbonat under isavkjøling. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet.
Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/- etylacetatsystem), hvorved 30 mg, 36 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl1) ; <5 (ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H), 1. I6(d, J-6'. 6Hz, 3H) , 1.19-1.30{m, 1H) , 1. 61 -1. 6 6 (m, 1H) , 1.68-1.71(m,lH), 1.80 (td,J-4.4Hz,13.6Hz,1H), 1.99 - 2.05 (rn,1H),
2.08(td,J=4.4Hz, 12.8Hz,1H) , 2.27-2.60 (m,9H),
2.77{t,J=5.6Hz,2H), 3.71{m,lH), 4.03(t,J=5.6Hz,2H), 6.64-6.66(m,2H), 6.80(t,J=4.4Hz,lH), 6.81(dd.J=4.4Hz,9.2Hz,1H),
6.94,(tm, J-8.8Hz,2H) , 7.13 (m.lH), 7.15(m,lH). ESI-masse: 440 (MH+)
Oksalsyre (ekvivalent) ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av 13 mg av den ovennevnte frie forbindelse i metanol. Etter at blandingen var omrørt i 10 minutter ble løsningsmidlet avdampet, hvori 16,1 mg av oksalatet av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd.
Oksalat:
ESI-masse: 440 (MH+)
Eksempel 84 Syntese av 1- n4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-\ l-( 2- hydroksy- 4- fluorfenoksy) etyllpiperazin
84-1 Etyl-(2-acetyl-4-fluorfenoksy)acetat
2,0 g 5'-fluor-2'-hydroksyacetofenon, 4,16 g etyljodacetat og 2,7 g kaliumkarbonat ble tilsatt til 43 ml aceton i en nitrogenatmosfære, og blandingen ble omrørt over natten under til-bakeløp med oppvarming. Etter avkjøling til romtemperatur
ble kaliumkarbonatet frafiltrert gjennom Celite, og filtratet ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid-og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etyl-acetatsystem) , hvorved 3,07 g, 99 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje. 1H-NMR (4 0 0MHz , CDC13) ; 6 (ppm) 1 .31 (t, J = 7 . OHz, 3H) , 2 . 72 (s, 3H) ,
4.28(q,J=7.0Hz,3H) , 4.70(s,2H), 6.81(dd,J = 4.OHz,9.2Hz,1H) , 7.14(ddd,J-3.2HZ, 7.2Hz,9.2Hz,1H) ,
7.48(dd,J=3.2Hz,8.8Hz,lH).
84- 2) Etyl-( 2- acetoksy- 4- fluorfenoksy) acetat
500 mg etyl-(2-acetyl-4-fluorfenoksy)acetat, 505 mg natriumbikarbonat og 1,80 g metaklorperbenzosyre ble tilsatt til 10 ml diklormetan i en nitrogenatmosfære og omrørt i 1 døgn under tilbakeløp med oppvarming. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 5 ml 1 M vandig natriumtiosulfat ble tilsatt dertil og omrørt, og blandingen ble delt ved tilsetning av vann og diklormetan. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat-system) , hvorved 333 mg, 74 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje. lH-NMR(4 00MHz,CDC13) ; (ppm) 1.3 0(t,J=7.1Hz,3H), 2.34(s,3H), 4.26.(q, J-7.1Hz,2H) , 4.57(s,2H), 6 . 82 - 6 . 92 (m, 3H) . 84-3) 1-(2-hydroksy-4-fluorfenoksyacetyl)pyrrolidin
1,87 g pyrrolidin ble tilsatt til etyl-(2-acetoksy-4-fluorfenoksy)acetat og omrørt over natten. Reaksjonsoppløsningen ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med mettet saltoppløs-ning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet, hvorved den i overskriften angitte forbindelse (1.20 mg, 96
%) ble oppnådd som en brun olje.
1H-NMR(400MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 1.82 - 2.04 (rn/4H), 3.26-3.32{m,2H), 3.50-3.56 (m,2H) , 4.50(s,2H), 6 - 46 (dt,J=3.1Hz,8.9Hz, 1H), 6.67(dd,J-3.1Hzf10.0Hz,lH), 6.91(dd,J=5.5Hz,8.9Hz, 1H) . '
84- 4) 1-( 2- benzyloksy- 4- fluorfenoksyacetyl) pyrrolidin
82 mg 1-(2-hydroksy-4-fluorfenoksyacetyl)pyrrolidin ble opp-løst i 12 ml N,N-dimetylformamid i en nitrogenatmosfære og natriumhydrid (21 mg, 60 % olje) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 15 minutter, og 8 9 mg benzylbromid ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 45 minutter ble vandig mettet ammoniumklorid tilsatt dertil og omrørt, og blandingen ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (dietyleter), hvorved 100 mg, 97 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en blekgul olje.
lH-NMR (400MHz, CDC13) \ <5 (ppm) 1 . 7 5 -1 . 90 (m, 4H) ,
3.48(t,J»6.8Hz,4H), 4.63(s,2H), 5.09(s,2H),
6.58 (ddd, J=-2 . 8Hz, 8. 8Hz, 11. 2Hz, 1H) ,
6.6 9 (dd,J=2.8Hz,10.OHz,1H) , 6.94 (dd,J=5.GHz,8.8Hz,1H) .
84-5) 1-r(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyll -4-\ 2- f2- benzyloksy- 4-fluorfenoksy)etyllpiperazin
100 mg l-(2-benzyloksy-4-fluorfenoksyacetyl)pyrrolidin ble oppløst i 10 ml toluen i en nitrogenatmosfære, og 3,4M bis (2-metoksyetoksy)aluminiumnatriumhydrid i toluen (0,09 ml, handelsnavn: Red-Al) ble tilsatt dertil, og etter at blandingen var omrørt i 1 time ble 0,1 ml aceton tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 15 min. ble 1 ml IN saltsyre tilsatt dertil og blandingen ble omrørt, og deretter delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, vandig mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning i denne rekkefølge, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet til å gi 65 mg av et aldehyd. 65 mg av dette produktet, 0,06 ml eddiksyre og 71 mg 1- [ (4-cyano-5-etyl-4-fenyl)heksyl]piperazin ble oppløst i 12,5 ml dikloretan og 107 mg natriumtriacetoksyborhydrid ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble delt ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylace-tatsystem) , hvorved 66 mg, 49 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en blekgul olje.
1H-NMR(4 00MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 0 . 7 7 (d, J= 6 . 8Hz , 3H) , 1.10-1.20(m,lH), 1.20(d,J=6.6Hz,3H), 1.45-1.60(m,1H), 1.82-1.93(m,lH), 2.05-2.20(m,2H), ,2.20-2.40(m,6H), 2.45-2.65(m,4H)> 2.77(t,J=5.9Hz,2H), 4.08(t,J=5.9Hz,2H),
5.06(s,2H), 6.57(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H) , 6.67 (dd,J=3.2Hz , 10.OHz.lH). 6.83(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,lH) , 7 . 2 5 - 7 . 4 5 (ra, 10H) .
ESI-masse: 530 (MH+)
84- 6) 1- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4- T2-( 2- hydroksy-4- fluorfenoksy) etyllpiperazin
66 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-benzyloksy-4-fluorfenoksy)etyl]piperazin og 0,23 ml 1,4-cykloheksadien ble opplost i 4 ml etanol, og 6 mg 10 % palladium/karbon ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 3 timer under til-bakeløp med oppvarming. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved den frie form (13 mg, 24 %) av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
. 'H-NMR (400MHz, CDC13) ;- <5 (ppm) 0 . 78 (d, J = 6 . 8Hz , 3H) , 1.05-1.20(m,lH), 1.20(d,J=6.6Hz,3H), 1.50-1.63 (rn,1H), 1.80-1.93(m,lH), 2.05-2.20(m,2H), 2.28-2.35(rn,2H), 2.35-2.70(m,8H), 2.56(t,J=5.2Hz,2H), 4.03(t,J=5.2Hz,2H), 6.4 3(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz, 1H), 6.60(dd,J=3.2Hz,10.4Hz,1H), 6.91{dd,J-6.6Hz,8.8Hz,lH) , 7.26 - 7 .33 (m,1H) , 7.34 - 7.39(m,4H) . 13 mg av dette produkt ble behandlet på en vanlig måte til å gi 11 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
-H-NMR (4 00MHz, DMSO-dc) ; (ppm) 0 . 67 (d, J=6 . 8Hz , 3H) ,
l.ll(d,J-6.4Hz,3H>, 1.20-1.35{m,lH), 1.58-1.70(m.1H), 2.05-2.35(m,3H), 3.30-3.80(m,12H), 4.26(brs,2H) , 6.50 - 6.60 (m,1H), ■
6.6 6 (dd,J=3.2Hz,10.OHz,1H) , 6.97(dd,J=5.8Hz,9.OHz,1H),
7.25-7.50 (m,5H) .
ESI-masse: 440 (MH+)
Eksempel 85 Syntese av 1- f( 4- cyano- 4- fluor- 4- fenyl) butyll- 4-[ 2 -( 4- fluorfenoksy) etyllpiperazin
85- 1) 4-( 1, 3- dioksolan- 2- yl)- 2- fluor- 2- fenylbutyronitril
1,00 g 4-(l,3-dioksolan-2-yl)-2-fenylbutyronitril syntetisert i overensstemmelse med Heterocyclic Chem., 21, 307 (1990) ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, og 1.0 M litiumbis(trimetyl-silyUamid i 5,52 ml tetrahydrofuran ble innført deri i en nitrogenatmosfære ved -78 °C. Temperaturen ble hevet i 3 0 min. til -20 °C og deretter avkjølt igjen til -78 °C, og en oppløsning av 2,18 g N-fluorbenzensulfonamid i 10 ml tetrahydrofuran ble innført deri. Temperaturen ble hevet i l time til -3 0 °C, og vandig mettet ammoniumklorid ble tilsatt dertil og oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat og ytterligere vasket med saltoppløsning. Den ble tørket over magne-siumsulf at-anhydrid og inndampet. Resten ble krystallisert fra etanol, det uoppløselige stoff ble frafiltrert og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved 0,55 g, 51 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd . 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 1. 86 - 2 . 02 (m, 2H) . 2.25-2.45(m,2H), 3.84 - 4.00 (m,4H) , 4.93(t,J=4.OHz,1H) , 7.40-7 . 52(m,5H) . 85- 2) 1- f( 4- cyano- 4- fluor- 4- fenyl) butyll - 4-[ 2-( 4- fluorfenoksy) etyllpiperazin
4-(1,3-dioksolan-2-yl)-2-fluor-2-fenylbutyronitril ble hydrolysert med syre for omdannelse til 0,12 g 2-fluor-5-okso-2-fenylpentannitril, og dette produktet ble, sammen med 0,14 g 1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]piperazin, behandlet på den samme måte som i eksempel 1, hvorved den frie form (0,14 g, 56 %) av den i overskriften angitte oljeaktige forbindelse ble oppnådd.
Fri forbindelse:
1H-NMR(4 0 0MHz,CDCli) ; (ppm) 1. 62 -1. 90 (rn, 2H) , 2.15-2.35(m,2H), 2.37(t,J=7.2Hz,2H), 2.45(bs,4H), 2.58(bs,4H), 2.79{t,J = 6.0Hz,2H) , 4.05(t,J=6.OHz,2H), 6.80 - 6.86(m,2H),
6.93-7.00(m,2H), 7.42-7.55(m,5H).
0,14 g av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte for å gi 0,15 g av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 400 (MH+)
Ek sem pel 86 Syntese av 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-" 2-( 2- etoksvkarbonylmetoksy- 4- fluorfenoksy) etyllpiperazin 86- D 2- f 2- acetyl- 4- f luorf enoksy) etanol
5,0 g 5 1 - fluor-2'-hydroksyacetofenon, 6,08 g 2-brometanol, 13,4 g kaliumkarbonat og 7,2 8 g natriumjodid ble oppløst i 10 8 ml N,N-dimetylf ormamid og omrørt ved 100 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), hvorved 166 g, 26 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en brun olje.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 8 (ppm) 2 . 3 6 - 2 . 4 0 (m, 1H) , 2.64(s,3H),
3.96-4.02 (m,2H) , 4 . IS-4.20(m,2H) , 6.95(dd,J-4.OHz,9.2Hz,1H), 7.16(ddd, J=3.2Hz,7.6Hz,9.2Hz,1H),
7.43(dd,J-3.2Hz,8.8Hz,1H).
86- 2) 2-( 2- acetoksy-4- fluorfenoksy)etanol
Den i overskriften angitte forbindelse (96 mg, 68 %) ble oppnådd som en fargeløs olje fra 141 mg 2-(2-acetyl-4-fluorfenoksy)etanol, 107 mg natriumbikarbonat og 379 mg m-klorperbenzosyre på samme måte som i eksempel 84-2) .
1H-NMR(400MHz, CDClj) ' 6 (ppm) 2 . 45 - 2 . 52 (m, 1H) , 2.33(s,3H),
3.84-3.90 (M,2H) , 4.12 - 4.16(m,2H) , 6.80 - 6.86 (m,1H), 6.90-6.96(m,2H).
86- 3) 2-( 2- hvdroksy- 4- fluorfenoksy)etanol
1,53 g 2-(2-acetoksy-4-fluorfenoksy)etanol ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann,
deretter ble 294 mg litiumhydroksyd-monohydrid tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 90 °C. Etter omrøring i 10 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesium-sulf at-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem) hvorved den i overskriften angitte forbindelse (1,97 g, 80 %) ble oppnådd som en fargeløs olje.
'H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 2 . 3 0 - 2 . 4 0 (m, 1H) , 3.96-4.02(M,2H), 4.10-4.14(m,2H), 6 ..51 (ddd, J-3 . OHz, 8 . 4Hz , 8 . 8Hz, 1H) , 6 . 69 (dd, J-3 . OHz, 9 . 6Hz, 1H) 6. 83(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,1H), 6.90 - 6.63 (m,1H) .
86- 4) 2-( 2- etoksykarbonylmetoksy- 4- fluorfenoksy) etanol
245 mg 2-(2-hydroksy-4-fluorfenoksy)etanol og 214 mg etylbromacetat ble oppløst i 5 ml N,N-dimetylformamid i en nitrogenatmosfære, og natriumhydrid (51 mg, 60 % olje) ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved 90 °C i 1 time og deretter delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat,-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etyl-acetatsystem) hvorved 68 mg, 31 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje. 'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 5 (ppm) 1.31(t, J-7 .2Hz, 3H) , 3.00-3.10(m,lH), 3.85-3.92(m,2H), 4.10-4.14(m,2H), 4.28(q,J-7.2Hz, 2H) , 4.63(s,2H), 6.60(dd,J-2.8Hz,9.6Hz,1H) , 6.64-6.70(rn,1H), 6.93(dd,J=5.6Hz,9.2Hz,1H). 86- 5) 1- f( 4- cyano- 5- metyl-4-fenyl)heksyll - 4- T2-( 2 - etoksykarbonylmetoksy- 4- fluorfenoksy) etyllpi perazin 6 8 mg 2-(2-etoksykarbonylmetoksy-4-fluorfenoksy)etanol og 0,11 ml trietylamin ble oppløst i 5 ml acetonitril i en nitrogenatmosfære, og 3 6 mg metansulfonylklorid ble tilsatt dertil. Etter at blandingen var omrørt i 1 time ble 47 mg natriumjodid og 90 mg l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-piperazin i 5 ml acetonitril tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt i 2 timer under tilbakeløp med oppvarming. Reaksjonsblandingen ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromato-graf i (dietyleter), hvorved 82 mg, 59 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje. Fri -forbindelse: 1H-NMR(400MHz,CDCl1) ; <5 (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 8Hz , 3H) , 1.05-1.20(m,lH), 1.20(d,J = 6.8Hz,3H) , 1.27-1.33 (m,3H) , 1.50-1.63(m(lH) ,■ 1.70-1.90{m,lH) , 2.05 - 2 .20 (m,2H), 2.25-2.30(m,2H), 2.30 - 2.60(m,8H) , 2.78<t,J-6.OHz,2H) , 3.15(s,2H), 4.10(t,J-6.OHz,2H) , 4.55-4.60 (m,2H) , 6.55 - 6.68 (m,2H), 6.82-6.92{m,lH), 7.26-7 .32 (m,1H) , 7.32 - 7.39 (m.4H) . 2 8 mg av dette produkt ble behandlet på en vanlig måte til å gi 2 5 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 526 (MH+)
Eksempel 87 1- F( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll -4-\ 2-f2-hydroksyetoksy- 4- fluorfenoksy) etyll piperazin
0,38 ml 1 M litiumaluminiumhydrid i.tetrahydrofuran ble tilsatt til 2 0 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-etoksykarbonylmetoksy-4-fluorfenoksy)etyl]piperazin i 4 ml tetrahydrofuran i et isbad i en nitrogenatmosfære. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 40 minutter, ble vann og 2N vandig natriumhydroksyd tilsatt dertil. Etter at presipi-tatet var frafiltrert gjennom Celite, ble filtratet inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromato-graf i (etylacetat) hvorved 15 mg, 81 % av dén i overskriften angitte■forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDC13) ; (ppm) 0.77(d, J=6.8Hz,3H) , 1.05-1.20(m,lH), 1 .20(d,J=6.6Hz,3H) , 1.45-1.63 (m,1H) , 1.82-1.93(m,lH), 2.05-2.20(m,2H), 2.25-2.35(m,2H), 2.40-2.50{m,4H), 2 . 55 - 2.70(m,4H), 2.82(t,J=6.OHz,2H), 3.60-3.70(m,2H), 4.00-4.20 (m,4H), 6.58 - 6.67 (m,1H) , 6.68(dd,J-2.8Hz,9.8Hz,lH) , 6.86(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H), 7.26-7.32(m,lH), 7.33-7.39(m,4H). 15 mg av dette produkt ble behandlet på en vanlig måte til å gi 14 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 484 (MH+)
Eksempel 88 Syntese av 1- f ( 4- cyan. o- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-\ 2 - f2-metoksv-4-fluorfenoksy)etyll piperazin 88-1) 1-f2-metoksv-4-fluorfenoksyacetyl) pyrrolidin
Den i overskriften angitte forbindelse (90 mg, 69 %) ble oppnådd som fargeløse krystaller fra 123 mg 1-(2-hydroksy-4-fluorfenoksy)acetylpyrrolidin og 0,05 ml metyljodid på samme måte som i eksempel 84-1).
JH-NMR (400MHz-, CDC1,) \ 6 (ppm) 1. 80 -1. 90 (m, 2H) , 1.90-2.00(m,2H), 3.48-3.58(m,4H), 3.86(s,3H), 4.06(s,2H),
6.56(brdt,J-3-«*Hz,-8.8Hz, 1H) , 6.64 (dd, Je3.2Hz , 10.OHz, 1H) ,
6.90(dd,J-5.6HZ,B.BHz,1H).
88- 2) 1-r f4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyll -4-F2-f2-metoksy-4-fluorfenoksy)etvllpiperazin
3 9 mg, 24 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en blekgul olje fra 90 mg 1-(2-metoksy-4-fluorfenoksyacetyl)pyrrolidin, 3,4M bis(2-metoksyetoksy)aluminium-natriumhydrid i 0,1 ml toluen og 100 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]piperazin.
Fri forbindelse:
'H-NMR (4 0 0MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H) , 1.05-1.20(m,lH), 1.20{d,J=6.8Hz,3H), 1.50-1.63 (rn,1H) , 1.82-1.93(m,lH), 2.05-2.20 (m,2H), .2.25-2.35(m,2H), 2.30-2.65(m,8H), 2.80(t,J=6.OHz,2H), 3.82(s,3H), 4.08(t,J=6.0Hz,2H), 6.55(brdt,J=2.BHz,5.2Hz,1H), 6.62 (dd,J=2.8Hz,10.4Hz,1H) , 6.81(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,1H), 7.26-7.33(m,lH), 7.32-7.39(m,4H). 3 9 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 33 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-ds) ; (ppm) 0 . 68 (d, J=6 . 6Hz , 3H) ,
1.21(d,J-6.6Hz, 3H) , 1.20-1.32(m,1H) , 1. 58 -1.72 (m,1H) , 2.05-2.35(m,3H), 3.30-3.25 (2H) , 3.25 - 3.70 (m,1OH), 3.78(s,3H),
4.33(brs,2H), 6.71(brdt,J-3.OHz,8.6Hz,1H),
6.9 5(dd,J=3.OHz,10.6Hz,1H), 6.77(dd,J=5.5Hz,8.6Hz,1H),
7.34(m,lH), 7.42-7.48(m,4H).
ESI-masse: 454 (MH+)
Eksempel 89 Syntese av l- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-f2-( N- isopropylanilino) etyllpiperazin
89- 1) 2-( N- isopropylanilino)etanol
1.0 g N-isbpropylanilin, 2,47 g etylbromacetat, 5,11 g kaliumkarbonat og 5,55 g natriumjodid ble oppløst i 14 ml N,N-dimetylformamid i en nitrogenatmosfære og omrørt under til-bakeløp med oppvarming. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og deretter delt ved tilsetning av vann og dietyleter, og det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesium-sulf at-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/dietyletersystem) til å gi 1,62 g N-etoksykarbonylmetyl-N-isopropylanilin. En del på 550 mg av dette produktet ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, og IM litiumaluminiumhydrid i 2,5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dertil under avkjøling i et isbad i en nitrogen-atmosf ære. Blandingen ble omrørt i isbadet i 40 min. og 0,1 ml vann, 0,1 ml 2M vandig natriumhydroksyd, 0,3 ml vann og 5 ml dietyleter ble tilsatt i denne rekkefølge og omrørt. Det uoppløselige stoff ble frafiltrert gjennom Celite, og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved 383 mg, 86 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje. 'H-NMR (4 00MHz, CDCI3) ; 5 (ppm) 1 . 16 (d, J= 6 . 8Hz , 6H) , 1.84-1.91(m,1H), 3 .32<t,J=6.OHz,2H) , 3.64-3.91 (m,2H), 3.97 (sept, J-6.8Hz.lH), 6.78-6.B3(m,1H) , 6 .88 - 6.92 (m,2H) , 7 . 21 - 7.27(m,2H) . 89- 2. 1- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4- " 2-( N- isopropylanilin o) etyllpiperazin
I en nitrogenatmosfære ble 80 mg metansulfonylklorid tilsatt til en oppløsning av 125 mg 2-(N-isopropylanilino)etanol og 0,24 ml trietylamin i 7 ml acetonitril. Etter at blandingen var omrørt i 1 time ble 157 mg natriumjodid og en oppløsning av 100 mg l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]piperazin i 3 ml acetonitril tilsatt dertil og omrørt i 4 timer under tilbake-løp med oppvarming. Reaksjonsoppløsningen ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat og det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikalgel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), hvorved 80 mg, 25 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
'H-NMR (400MHz, CDCI3) I (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 8Hz, 3H) , 1.05-1.15(m,1H), 1.16(d,J=6.4Hz,6H), 1.20(d,J=6.4Hz,3H), 1.50-1.60(m,lH), 1.88(dt.J=4.8Hz,13.2Hz,1H) , 2.07 - 2.18(m,2H) , 2.21-2.57(m,12H), 3.30(brt,J-8.OHz,2H), 3.99-4.09(m,1H), 6.64-6.70 (m,lH) , 6.74 - 6.78(m,2H) , 7.18-7.23(m,2H) , 7.27-7.31(m,lH), 7.34-7.38(m,4H). 8 0 mg av dette frie produkt ble deretter behandlet på en vanlig måte til å gi 70 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 447 (MH+)
Eksempel 90 Syntese av 1-f f4-c yano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-[ 2 -( N- cvkloheksylanilino) etyll piperazin
9 0- 1) 2 -( N- cykloheksylanilino) etanol
1,89 g N-etoksykarbonylmetyl-N-cykloheksylanilin ble oppnådd fra 1,3 0 g N-cykloheksylanilin på samme måte som i det ovennevnte eksempel. 860 mg av dette produktet ble redusert til å gi den i overskriften angitte forbindelse {300 mg, 42 %). 1H-NMR{400MHz,CDClJ) ; ■ 6 (ppm) 1.05-1.18(m,1H), 1.26-1.44(m,4H), 1.63-1.71(m,lH), 1.80-1.87 (rn,5H), 3.67(t,J=6.7Hz,2H) , 3.42(m,1H) ,. 3.64 - 3.70 (m,2H) , 6.76-6{Bl(m,lH), 6.86-6.90(m,2H), 7.20-7.26(m,2H). 90- 2) 1-r f4-cyano-5-me tyl- 4- fenyl) heksyll -4-\ 2-(N-cykloheksylanilino) etyllpiperazin
I en nitrogenatmosfære ble metansulfonylklorid (80 mg) tilsatt til en oppløsning av 153 mg 2-{N-cykloheksylanilino)-etanol og 0,24 ml trietylamin i 7 ml acetonitril. Etter at blandingen var omrørt i 1 time ble 157 mg natriumjodid og en oppløsning av 100 rag 1-f(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] - piperazin i 3 ml acetonitril tilsatt dertil og omrørt ved 7 0 °C over natten. Blandingen ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat og det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved 172 mg, 50 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDClJ) ; 8 (ppm) 0.77(d,J-6.6Hz,3H) , 1.03-1.19(m,lH), 1.20(d,J = 6.8Hz,3H) , 1. 30-1.45(m,3H) , 1.48-1.60(m,lH), 1.64-1.72 (m,1H) , 1.78-1.94 (m,4H) , 2.06-2.20(m,2H), 2.20-2.58(m,12H), 3.34(brt,J=8.OHz,2H), 3.50-3.56(m,lH), 6.61-6.68(m,lH), 6.71-6.76(m,2H), 7.17-7.23(m,2H), 7.27-7.31(m,1H), 7.34-7.38(m,4H). 17 2 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 160 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 487 (MH+)
Eksempel 91 Syntese av 1- \ (4-cyano-5-metyl-4-fenyl)he ksyll - 4-(2-'N-metyl-(4-isopropylanilino)etylljpiperazin
91- 1) 2- TN- metyl( 4- isopropylanilino) 1 etanol
1,43 ml metylklorformiat ble tilsatt til en oppløsning av 2,5 g 4-isopropylanilin og 6,45 ml N,N-diisopropyletylamin i 6 0 ml tetrahydrofuran i en nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsoppløsningen delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-
anhydrid og inndampet. Resten ble oppløst i 30 ml N,N-dimetylformamid, og natriumhydrid (951 mg, 61 % olje) ble tilsatt dertil i en nitrogenatmosfære under avkjøling i et isbad. Etter at blandingen var omrørt i isbadet i 4 5 min. ble en oppløsning av 4,63 g etylbromacetat i 10 ml N,N-dimetylformamid tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, omrørt over natten og delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet til å gi 5,53 g rester. En del på 1,5 g av restene ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis til en tidligere fremstilt suspensjon av 3 05 mg litiumaluminiumhydrid i 10 ml tetrahydrofuran i et isbad i en nitrogenatmosfære. Etter at denne tilsetningen var ferdig ble blandingen oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble 0,3 ml vann, 0,3 ml 2N vandig natriumhydroksyd, 0,9 ml vann og 15 ml dietyleter tilsatt dertil i denne rekkefølge under om-røring. Det uoppløselige stoff ble fjernet ved filtering gjennom Celite, og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat-system) , hvorved 900 mg av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
1H-NMR (400MHz, CDClj) ', <5 (ppm) 1. 22 (d, J=7 . OHz , 6H) , 1.80-1.90(m,lH), 2.83(sept,J=6.8Hz,lH), 2.80 - 2.85 (m,1H),
2.92(s,3H), 3.43(t,J-5.5Hz,2H) , 3.78 - 3.84 (m,2H) ,
6.78(d,J=8.6Hz,2H), 7.11(d,J=8.6HZ,2H).
91- 2) 1- r( 4- cvano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll -4-{2- fN- metyl( 4-isopropylanilino) etyll jpiperazin
I en nitrogenatmosfære ble 80 mg metansulfonylklorid tilsatt til en oppløsning av 135 mg 2-[N-metyl(4-isopropylanilino)]-etanol i trietylamin (0,24 ml)/acetonitril (7 ml). Etter om-røring i omtrent 2 timer ble 157 mg natriumjodid og en opp-løsning av 100 mg l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]piperazin i 3 ml acetonitril tilsatt dertil og omrørt ved 70 °C over natten. Den ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat . Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat anhydrid og inndampet. Restene ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (metanol/etylacetatsystem), hvorved 78 mg, 48 % den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
-H-NMR(400MHz,CDClj) ; 6 (ppm) 0.77(d,J-6.6Hz,3H), 1.04-1.18(m,lH), 1.20(d,J=6.6Hz,3H), 1.21(d,J=6.9Hz,6H), 1.48-1.62 (in, 1H). 1.84-1.94 (m, 1H) , 2 . 06 - 2 . 2 0 (m, 2H) , 2.22-2.56(m,12H) , 2.74-2.86 (m,lH) , 2.90(s,3H) , 3 . 42 (t,J=7.6Hz,2H) , 6.65(brd,J=8.7Hz,2H), 7.08(brd,J=8.7Hz,2H) , 7.26-7.32 (m, 1H) , 7.33-7.38(m,4H). 78 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 70 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 461 (MH+)
Eksempel 92 Syntese av 1-\( 4- cyano- 5- metyl- 4- f^ hyl) heksyll- 4-{ 2-" N- metyl( 3- isopro pylanilino) etylljpiperazin
92- 1 2- TN- metylf3- isopropylanilino) 1 etanol
90 0 mg av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra 2,5 g 3-isopropylanilin på samme måte som i det ovennevnte eksempel. *H-NMR(400MHz; CDC13) ; S (ppm) 1. 25 (d, J=6 . 8HZ , 6H) , 1.78-1.81(m,lH), 2.80-2.85(m, 1H) , 2.96(s,3H), 3 . 47(t,J = 5.7Hz,2H) , 3 .78-3.84 (m, 2H) , 6 . 63 - 6 . 99 (m, 4H) , 7". 18 (brt, J=7 . 8Hz , 1H) . 92- 2) 1- r f4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-{ 2- " N- metyl ( 3-isopropylanilino) etylljpiperazin
I en nitrogenatmosfære ble 80 mg metansulfonylklorid tilsatt til en oppløsning av 135 mg 2-[N-metyl(3-isopropylanilino)]-etanol og 0,24 ml trietylamin i 7 ml acetonitril. Etter om-røring i omtrent 2 timer ble 157 mg natriumjodid og efr opp-løsning av 100 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]piperazin i 3 ml acetonitril tilsatt dertil og omrørt ved 70 °C over natten. Den ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og saltoppløs-ning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (metanol/etylacetatsystem), hvorved 100 mg, 61 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
.Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHZ,CDC13) I 0 (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 8Hz, 3H) , 1.04-1.20(m,lH), 1.20(d,J-6.8HZ,3H), 1.23(d,J-6.8Hz,6H), 1.48-1.62(m,lH), 1.89(dt,J-4.4HZ,13.6Hz,1H), 2.07-2.20(m,2H),
2.26-2.32 (m,2H), 2.32 - 2.57 (m.10H) . 2.78 - 2.88 (m,1H) ,
2.93(s,3H), 3.42-3.48(m,2H), 6.51-6.60(m,2H),
7.14(brt,J-8.OHz,1H), 7.23-7.31(m,2H), 7.35-7.38(m,4H). ■
i
100 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 98 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 461 (MH+)
Eksempel 93 Syntese av 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksvll - 4-{ 2- fN- metyl( 2- i5opropylanilino) etyll jpiperazin 93- 1 2-( N- metyl- 2- isopropylanilino) efranol
950. mg av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra 2,5 g 2-isopropylanilin på den samme måte som i det ovennevnte eksempel.
*H-NMR (400MHz ,CDC1,) ' (ppm) 1. 22 (d, J-7 . OHz . 6H) , 2.50-2.57(m,lH), 2.80-2.85(m,1H), 2.65(s,3H), 3.09(t,J=5.4Hz,2H),
3.51-3.62(m,lH) . 3.62 - 3.70 (m,2H) , 7.01-(m,4H),
7.18{brt,J=7.8Hz,1H).
93- 2) 1-r(4-cyano-5-mety l- 4- fenvl) heksyl'- 4-{ 2- FN- metyl( 2-isopropylanilino)etyllj piperazin
I en nitrogenatmosfære ble 80 mg metansulfonylklorid tilsatt til en oppløsning av 135 mg 2-(N-metyl-2-isopropylanilino)-etanol og 0,24 ml trietylamin i 7 ml acetonitril. Etter om-røring i omtrent 2 timer ble oppløsningen tilsatt til 157 mg natriumjodid og 100 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-piperazin i 3 ml acetonitril, og omrørt ved 70 °C over natten. Den ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat, ' og det organiske laget ble vasket med vann og deretter med salt-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatografi
(heksan/etylacetatsystem), hvorved 154 mg, 95 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
!1H-NMR (400MHz, CDC13) I <5 (ppm) 0 . 7 6 (d, J-6 . 4Hz , 3H) , 1.04-1.20{m,lH), 1.16-1.23(m,9H), 1.48 -1.60 (m,1H) ,
1.87 (dt,J-4.4Hz,13.6Hz,1H) , 2.07 - 2.17(m,2H) , 2.22-2.48(m,12H), 2.65(.S,3H), 2 . 99 - 3 . 04 (m, 1H) , 3 . 46 - 3 . 58 (m, 2H) ,
7.10-7.17(m,3H), 7.23-7.31(m,2H) , 7.34 - 7.37 (m,4H) .
154 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 145 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 461 (MH+)
Eksempel 94 Syntese av l- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-{ 2-" 3. 4-( metylendioksy) fenoksyletyljpiperazin 94- 1) 2- T3. 4-( metylendioksy) fenoksy 1 etylbromid
0,15 g natriumhydroksyd ble oppløst i 6 ml vann, og 0,50 g Sesamol og 0,37 ml 1,2-dibrometan ble tilsatt dertil og oppvarmet under tilbakeløp i-12 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt dertil, og produktet ble ekstrahert med etylacetat og videre vasket med saltoppløsning. Produktet ble tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikalgel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), hvorved 0,30 g, 34 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd.
'H-NMR (4 0 0MHz, CDC13) ; (ppm) 3 . 59 (t, J = 6 . 4Hz , 2H) , 4.21{t,J-6.4Hz.2H), 5.92(s,2H), 6.33(dd,J=2.4Hz,J=8.4Hz,1H).
6.51(d,J-2.4Hz,1H), 6.70(d.J-8.4Hz.lH).
94- 2) 1- f ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-{ 2- ' 3. 4-fmetyle ndioksv)fenoksy)etyljpiperazin
0,12 g, 59 % av den frie forbindelse av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en olje ved behandling av 0,13 g l-[(4-cyano-5-métyl-4-fenyl)heksyl]piperazin og 0,11 g 2 -[3,4 -(metylendioksy)fenoksy]etylbromid på den samme måte som i eksempel 59-3) .
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0 . 77 (d, J=6 . 8Hz , 3H) , 1.06-1.18(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H), 1.50 - 1.62 (m,1H) ,
1.8 9(dt,J=4.4Hz,J-12.4Hz.1H), 2.07-2.19(m,2H),
2.27 (t,J = 7.2Hz,2H) , 2.36(bs,4H), 2.54(bs,4H),
2.74 (t,J=6.0Hz, 2H) , 4.00(t,J=6.0Hz,2H) 5.90(s,2H),
6.30(dd, J-2..4HZ, J = 8.4Hz,lH) , 6 . 4 9 (d, J-2 . 4Hz , 1H) ,
6.68 (d,J=8.4Hz,1H), 7.25 - 7.33 (m,1H), 7.35-7.38 (m,4H) .
0,12 g av den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 0,14 g av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 450 (MH+)
Eksempel 95 Syntese av 1-r(4-cyano-5-metyl-4-fenvl)heksyl)-4-T2- ifi-kinolyloksy)etvllpiperazin
0,10 g, 63 % av den frie form av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en olje fra 0,12 g 1-[(4-cyano-5-
metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-kloretyl)piperazin og 0,25 g 6-hydroksykinolin på den samme måte som i eksempel 99.
Fri forbindelse:
1H-NMR{400MHz,CDCl3) ; 6 (ppm) 0 . 77 (d, J=6-. 8Hz , 3H) , 1.06-1.20{m,lH), 1.20(d,J = 6.8Hz,3H), 1.50-1.62(m,1H),
1.89(dt,J=4.4Hz,J-12.4Hz,lH), 2 . 03 - 2.20 (m,2H) ,
2.28(t,J-7.2Hz,2H), 2.39{bs,4H), 2.60(bs,4H),
2.86(t,J=6.0Hz,2H), 4.21(t,J=6.OHz,2H), 7.06(d,J=2.4Hz,1H),
7.25-7.40 {m,7H) , 7.99(d,J=9.2Hz,1H) , 8.02(d. J-8.4Hz,1H) ,
8.74-8.78(m,lH).
0,10 g av den frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 0,12 g av hydrokloridet av den i" overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 457 (MH+)
Eksempel 96 Syntese av 1- F( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyl)- 4-\ 2 - f5- isokinolvloksy)etyll piperazin
0,08 g , 51 % av den frie form av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en olje fra 0,12 g 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-kloretyl)piperazin og 0,25 g 5-hydroksykinolin på den samme måte som i eksempel 99.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHZ,CDC13) ; <5 (ppm) 0 . 77 (d, J-=6 . 8Hz , 3H) , 1.06.-1.20{m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H)> 1.50-1.62(m,1H),
1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H), 2.04 - 2.20 (m,2H),
2.28<t,J«6.8Hz,2H), 2.38(bS,4H), 2.64(bs,4H),
2.95 (t, J=5.'6Hz,2H) , 4 . 27 (t, J=5 . 6Hz , 2H) , 6 . 9 8 (d, J=7 . 6Hz , 1H) , - 7 .25-7.33 (m, 1H) , 7 . 33 - 7 . 3 8 (m, 4H) , 7 . 4*8 (t, J= 8 . OHz , 1H) ,
7.52(t.J-8.0Hz.lH), 7.98(d,J=6.OHz,1H), 8.52(d,J = 6.OHz,1H),
9.20(s,1H).
0,0 8 g av den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 0,10 g av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 457 (MH+)
Eksempel 97 Syntese 1-*{ 2-( 5- cyano- 6- metyl- 5- fenyl) heptyl} 1 - 4- ' 2- f4- fluorfenoksy) ety^ lpiperazin
9 7- 1) 4 - cyano- 5- me ty1- 4- fenylheksansyre
6,00 g, 27,9 mmol 2-(1-metyletyl)-5-okso-2-fenylpentannitril ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 55 ml vann/2 0 0 ml t-butylalkohol, og 4,35 g, 27,9 mmol natriumdihydrogenfosfat og 14,8 ml, 13 9 mmol 2-metyl-2-buten ble ytterligere tilsatt dertil. 10,0 g, 111 mmol natriumkloritt i begrensede mengder ble tilsatt dertil og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble isavkjølt og surgjort med 2N saltsyre. Deretter ble den ekstrahert med vann, vasket med fortynnet saltsyre, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem), hvorved 4,10 g 17,7 mmol, 63,4 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som et hvitt faststoff. 1H-NMR(400MHz,CDClj) ; (ppm) 0 . 79 (d, J-6 . 78Hz, 3H) ,
1.23(d,J=6.59Hz,3H) , 1.94 - 2.06 (rn,1H) , 2.08 - 2.23 (m,2H) ,
2.38-2.54 (m,2H), 7.29 - 7.42 (m,5H) .
ESI-MS: 230 (MH-)
Sm.p.: 82-84 °C
97- 2) N, O- dimetyl- 4 - cyano- 5- metyl- 4 - fenylheksansyre-hydroksylaminamid
2,80 g, 12,1 mmol 4-cyano-5-metyl-4-fenylheksansyre ble opp-løst i 70,0 ml tetrahydrofuran inneholdende en liten mengde N,N-dimetylformamid. Under isavkjøling ble 1,16 ml oksalyl-klorid tilsatt dråpevis dertil og temperaturen ble hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og oppløst igjen i 15,0 ml tetrahydrofuran. Under isavkjøling ble 6,00 g tidligere fremstilt N,O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid tilsatt dertil og blandingen ble tilsatt dråpevis til en blandet oppløsning av eter og 5N vandig NaOH. Reaksjonsblandingen ble vasket med saltoppløsning, tørket over magne-siumsulf at og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem), hvorved 2,72 qt 9,90 mmol, 81,9 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en blekgul olje.
1H-NMR(400MHz,CDClJ) ; (ppm) 0 . 80 (d, J=6 . 78 , 3H) ,
1.23(d,J=6.78,3H) , 1.95 - 2.08 (m,1H), 2.08 - 2.22(m,1H), 2.22-2.34(m,lH), 2.42-2.63(rn,2H), 3.11(s,3H), 3.52(s,3H), 7.26-7.42(m,5H).
97- 3) 5- cyano- 6- metyl- 5- fenylheptan- 2- on
14 0 mg/ 0,51 mmol av det ovennevnte amid ble oppløst i 4,00 ml tetrahydrofuran. Under isavkjøling ble en oppløs-ning av 1,05 M metyllitium i 0,77 ml eter tilsatt dråpevis dertil. Reaksjonsblandingen ble delt ved tilsetning av vandig mettet ammoniumklorid og etylacetat, og det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesium-sulf at og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolon-nekromatograf i (etylacetat/heksansystem), hvorved 110 mg, 0,48 mol, 91,4 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje. 1H-NMR(4 00MH2,CDC13) ; (ppm) 0 . 7 8 (d, J-6 . 7 8, 3H) , 1.22(d,J=6.59,3H), 2 . 00 - 2 .' 23 (m, 6H) , 2 . 37 - 2 . 46 (m, 1H) , 2.53-2.63(m,1H), 7.29-7.42(m,5H). 97- 41 1- f{ 2-( 5- cyano-6-metyl-5-fenyl)heptyl}!-4- \ 2-(4-fluorfenoksy) etvllpiperazin
110 mg (0,48 mmol) av 5-cyano-6-metyl-5-fenylheptan-2-on,
129 mg, 0,58 mmol 1-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin og 60,0 ( il eddiksyre ble oppløst i 3,00 ml dikloretan. Etter 5 minutter ble 153 mg natriumtriacetoksyborhydrid tilsatt dertil. Etter 19 timer ble reaksjonsblandingen delt ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat og etylacetat. Det organiske laget ble vasket igjen med vandig mettet natriumbikarbonat og deretter med saltoppløsning, tørket over magne-siumsulf at og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (etylacetat/metanolsystem), hvori den i overskriften angitte, forbindelse (20 mg, 46 /xmol, 9,52 %) ble oppnådd som en fargeløs olje.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d() ; 6 (ppm) 0.77(d,J=6.78Hz,3H), 0.85-1.16(m,4H), 1.18-1.23(m,3H), 1.28-1.61(m,lH), 1.77-1.88(m,lH), 2.26-2.66(m,9H), 2.70-2.80(m,2H), 4.00-4.07(m,2H), 6.81-6.86(m,2H) , 6.92 - 6.99(m,2H), 7.26-7.33{m,lH), 7.33-7.39(m,4H).
ESI-MS: 438 (MH+)
Eksempel 98 Syntese av 1-{ U-( 7- cyano- 8- metyl- 7- fenyl)-nonyll}- 4- \ 2 - f4-fluorfe noksy) etyll piperazin
98-1) 4-cyano-5-metyl-5-fenylheksanal
212 mg, 0,92 mmol 4-cyano-5-tnetyl-4-fenylheksanol omhandlet i eksempel 2 eller 3 i JP 11-70613-A ble oppløst i 9 ml diklormetan. 100 mg molekylsiler 4A og 162 mg N-metylmorfolin-N-oksyd ble tilsatt dertil og omrørt. Etter 13 min. ble tetra-n-propylammoniumperrutenat ((n-C3H7)4NRu04, 32,3 mg) tilsatt dertil. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem), hvori den i overskriften angitte forbindelse (92 mg, 0,43 mmol, 46,4 %) ble oppnådd som en farge-løs olje.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 6 (ppm) 0 . 80 (d, J=6 . 78 , 3H) ,
1.24(d,J=6.59,3H) , 2.08-2.24 {m,3H) , 2.43 - 2.53 (m,1H), 2.56-2.66(m,lH), 7.30-7.43(m,5H), 9.65(s,lH).
98- 2 7-cyano-8-metyl-7-fenylnonan-4-o1
92 mg, 0,43 mmol, 46,4 % 4-cyano-5-metyl-5-fenylheksanal ble oppløst i 2 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble isavkjølt, og en oppløsning av 2,0 M propylmagnesiumklorid i 0,5 ml eter ble tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble delt ved tilsetning av vandig'mettet ammoniumklorid og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem), hvorved 70 mg, 0,27 mmol, 62,8 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs sirup.
IH-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0 . 79 (d, J-6 . 59 , 3H) , 0.84-0.91{m,3H), 0.94 -1. 58 (m, 8H) , 1.83 -1.92 og 2 . 34 - 2 . 44 (m, jtotalt 1H), 2.08-2.19(m,2H) , 3.43 - 3.62 (m,1H) , 7.27 - 7.40(m,5H).
98- 3 7- cyano- 8- me tvi- 7 - fenylnonan- 4 - on
i
70 mg, 0,27 mmol 7-cyano-8-metyl-7-fenylnonan-4-ol ble opp-løst i 3,00 ml dimetylsulfoksyd og 0,70 ml trietylamin. 64,7 mg av et svoveltrioksyd-pyridin-kompleks ble tilsatt dertil. Etter 1 time ble ytterligere 80,0 mg svoveltrioksyd-pyridin-kompleks tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble delt ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vandig ammoniumklorid og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromato-graf i (etylacetat/heksansystem), hvorved 50 mg/0,19 mmol, 72,0 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs sirup. 'H-NMR (400MHz, CDC13) I (ppm) 0 . 7 8 (d, J=6 . 78 , 3H) , 0.83(t,J-7.42,3H) , 1.22 (d,J-6.78,3H), 1.44-1,56 (m,2H) , 1.96-2.06 (m,lH) . 2.08 - 2.33 (m,4H) , 2.36 - 2.46 (m,1H) , 2.48-2.59(m,lH), 7.27-7.42{m,5H). 98-4' l-{ T4-f7-cyano-fi- metyl- 7- fenyl) nonyll }- 4- F2- f4-fluorfenoksy)etyll piperazin 50 mg, 0,19 mmol 7-cyano-8-metyl-7-fenylnonan-4-on, 51,1 mg, 0,23 mmol 1- [2-(4-fluorfenosky)etyl]piperazin og 21,8 fil eddiksyre ble oppløst i 2,00 ml dikloretan. Etter 5 min. ble 80,5 mg natriumtriacetoksyborhydrid tilsatt dertil. Etter 14 timer ble ytterligere 0,2 0 ml eddiksyre tilsatt dertil, og etter 2 timer ble ytterligere 2,00 ml dikloretan og 40,0 mg natriumtriacetoksyborhydrid tilsatt dertil. Etter 23 timer ble reaksjonsblandingen delt ved tilsetning av vandig mettet natriumbikarbonat og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet natriumbikarbonat og deretter med saltopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble renset.ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem) , hvorved 3,00 mg^6,44 jimol, 3,39 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje. <1>H-NMR(400MHz,DMSO-dt) (ppm) 0 . 72 -1. 60 (m, 14H) , 1.80-2.86(m,15H), 4.06(t,J=5.86Hz,H), 6.81-6.87(m,2H), 6.93- 7.00(m,2H), 7.28-7.40(m,5H).
Eksempel 99 Syntese av 1- T( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll- 4-\ 2- f4-pyridyloksy)etyllpiperazin
99-1) 4-cyano-5-metyl-4 -fenylheksylj odid
'5,00 g, 23,0 mmol 4-cyano-5-metyl-4-fenylheksanol omhandlet i eksempel 2 eller 3 i JP 11-70613-A ble tilsatt til og oppløst
i 150 ml acetonitril og 3,53 ml trietylamin. Mesylklorid, 1,96 ml, 25,3 mmol, ble tilsatt dertil. Etter 25 min. ble 20,7 g natriumjodid tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble delt ved tilsetning av saltoppløsning og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vandig natriumtiosulfat og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromato-graf i (etylacetat/heksansystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse, 5,89 g, 18,0 mmol, 78,2 %, ble oppnådd som en blekgul olje.
'H-NMR(4 00MHz,CDC13) ; (ppm) 0.79(d,J=6.78,3H),
1.22(d,J=6.59,3H), 1.37-1.49 (m,1H), 1.82 -1.94 (m,1H), 1.98-2.26(m,3H), 3.04 - 3.18(m,2H) , 7.28-7.42(m,5H) .
99-2) 1-r f4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl1 -4-( 2-hydroksyetyl) piperazin
Det ovennevnte jodid, 2,07 g;6,32 mmol, ble oppløst i 40 ml acetonitril. 0,88 ml trietylamin og 1-etanolpiperazin, 1,07 gy 8,22 mmol, ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet ved 50 °C. Reaksjonsblandingen ble delt ved tilsetning av saltoppløsning og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vandig IN NaOH og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat), hvorved den i overskriften angitte forbindelse, 1,92 g,5,83 mmol, 92,2 %, ble oppnådd som en blekgul olje. -H-NMR(400MHz,CDC13) ; 6 (ppm) 0.77(d,J=6.78,3H). 1.06-1.18(m,1H), 1.20(d,J-6.59,3H), 1.49-1.62(m,1H). 1.84 - 1.94(m,1H) , 2.06-2.62 (m,14H). 3.61(t,J-5.4 0,2H).7.26-7.40(m,5H).. 99- 3 1-f (4-cy ano- 5- metyl- 4- fenvl) heksyll - 4-( 2- kloretyl)-piperazin l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-hydroksyetyl)piperazin, 900 mg; 2,73 mmol, ble oppløst i 10 ml diklormetan. 0,60 ml tionylklorid ble tilsatt dertil. Blandingen ble hensatt i 2 timer og deretter oppvarmet under tilbakeløp, og 15 min. deretter ble ytterligere 2,00 ml tionylklorid tilsatt.
Reaksjonsoppløsningen ble helt litt om gangen i isvann, deretter innstilt til pH 11 med IN vandig NaOH og delt ved tilsetning av etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vandig fortynnet NaOH og. deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/- heksansystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse, 728 mg,, 2,09 mmol, 76,6 %, ble oppnådd som en blekgul olj e.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0.77(d,J=6.59,3H), 1.06-1.23(m,lH), 1.20(d,J-6.59,3H), 1.48-1.67 (m,1H) , 1.84-1.94(m,lH), 2.07-2.58(rn,12H), 2.71(t,J=7.05,2H), 3 .56(t,J=7.05,2H) , 7.26 - 7.40(m,5H) .
i
99- 4) 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4- T2-( 4-pyridyloksv)etyll piperazin
4-hydroksypyridin, 205 mg, 2,16 mmol, ble suspendert i toluen (4 ml), og natriumhydrid, 86,4 mg, 2,16 mmol, ble tilsatt dertil. Blandingen ble oppvarmet ved 100 °C, og en oppløsning
av 150 mgy 0,43 mmol 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4- (2-kloretyl)piperazin i 1 ml toluen ble tilsatt dertil. Etter 25 min. ble ytterligere 2,00 ml dimetylsulfoksyd tilsatt dertil. Etter at saltoppløsning var tilsatt og reaksjonsblandingen var innstilt til pH 11 med IN vandig NaOH, ble den delt ved tilsetning av etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vandig fortynnet NaOH og saltoppløsning, tørket over mag-nesiumsulf at og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem),
hvorved den i overskriften angitte forbindelse, 43,0 mg, 0,11 mmol, 24,6 %, ble oppnådd som en blekgul sirup.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 8 (ppm) 0 . 7 7 (d, J= 6 . 7 8 , 3H) , 1.05-1.20(m,lH) , 1.20{d,J-6.78.3H) , 1.50 - 1.62 (m,1H), 1.83-1.93(m,lH), 2.06-2.65(m,12H), 2.80(t,J-5.86.2H),
4.12 (t,J=5.86,2H) , 6.78(dd,J=l.65,4.76,2H) , 7 . 25 - 7.39 (m,5H)
8.41(dd,J-l.47,4.76,2H).
ESI-MS: 407 (MH+)
Eksempel 100 Syntese av 1-\ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4-\ 1- f3-pyridyloksy)etyllpiperazin
3-hydroksypyridin, 205 mg, 2,16 mmol, ble suspendert i 2 ml toluen. Natriumhydrid, 86,4 mg, 2,16 mmol, ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet ved 100 °C, og deretter ble en oppløsning av 150 mg, 0,43 mmol 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)-heksyl]-4-(2-kloretyl)piperazin i 1 ml toluen tilsatt dertil. Etter 25 min. ble ytterligere 1,00 ml dimetylsulfoksyd tilsatt dertil. Etter at saltoppløsning var tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen var innstilt til pH 11 med IN vandig NaOH, ble den delt ved tilsetning av etylacetat. Det organiske laget ble' vasket med vandig fortynnet NaOH og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikalgel-
kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse 93,0 mg, 0,23 mmol, 53,2 %, ble oppnådd som en blekgul sirup.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 6 (ppm) 0 . 77 (dr J-6 . 78 , 3H) , 1.05-1.20(m,lH), 1.20(d,J=6.59,3H), 1.50-1.63 (m,1H), 1.82-1.95(m,lH), 2.06-2.70(m,12H), 2.81( t,J-5.77,2H),
4.12(t,J-5.77.2H), 4.12 (t,J=5.86,2H) , 7.16 - 7.40(m,7H) ,
8.20-23 (m,2H), 8.29 - 8.33 (rn,2H) .
ESI-MS: 407 (MH+)
Eksempel 101 Syntese av 1- \ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4- \ 2- f5- kinolyloksy) etyll piperazin
5-hydroksykinolin, 313 mg; 2,16 mmol, ble oppløst i 8 ml dime-tylsulf oksyd. Natriumhydrid, 86,4 11^2,16 mmol, ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet ved 100 °C, og deretter med en oppløsning av 150 mg;0,43 mmol 1- [ (4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-kloretyl)piperazin i 1 ml toluen tilsatt "dertTir. Etter"at ^It?oppløshing'vår tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen var innstilt til pH 11 med IN vandig NaOH, ble den delt ved tilsetning av etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vandig fortynnet NaOH og saltopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (77,0 mg(0,ll mmol, 24,6 %) ble oppnådd som en blekgul sirup.
JH-NMR(400MHz,CDC13) ; 6 (ppm) 0.77(d,J=6.59,3H), 1.05-1.20(m,lH), 1.20(d,J = 6.59,3H) , 1. 50-1.63 (m,1H) , 1.83-1.94(m,lH), 2.05-2.75(m,12H), 2.94(t,J=5.68,2H),
4.27{t,J=5.68,2H), 6.84(d,J-7.69,1H), 7.24-7.40(m,5H),
8.41(dd,J=1.47,4.76,2H) .
ESI-MS: 457 (MH+)
Eksempel 102 Syntese av 1-\ f4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4-\ 2 - ( 4-trifluo rmetylfenoksy)etyllpiperazin
1-t(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-hydroksyetyl)piperazin, 4 66 mg, 1,41 mmol, ble oppløst i 15 ml N,N-dimetylformamid. Kalium-t-butoksid, 316 mg, 2,81 mmol, ble tilsatt dertil. Etter omrøring i 5 min. ble 4-fluorbenztrifluorid, 0,32 ml 2,54 mmol, tilsatt dertil. Etter at saltoppløsning var tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen var innstilt til pH 11 med IN vandig NaOH, ble den delt ved tilsetning av etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vandig fortynnet NaOH og saltoppløsning, tørket over magne-siumsulf at og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (432 mg, 0,91 mmol, 64,7 %) ble oppnådd som en fargeløs sirup.
'H-NMR (4 00MHz, CDC13) ; <5 (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 78 , 3H) , 1.05-1.20(m<v>,lH), 1 .20 (d, J=6 .78, 3H) , 1. 49 -1. 62 (m, 1H) , 1.82-1.93(m,1H) , 2 . 05-2.65 (m,12H) , 2.80(t,J = 5.86,2H) ,
4.11|(t, J = 5.86,2H) , 6.95 (d, J-8.42.2H) , 7 . 26-7 . 39 (m, 5H) ,
I
7 . 53(d,J=8.61,2H) .
ESI-MS: 474 (MH+)
Eksempel 103 S yntese av 1-\ f4-cyano-5- mety1- 4-fenyl)h eksyll-4- f2- f1- naftyloksy) etyllpiperagjn
383 mg/ 2,66 mmol 1-naftol, 438 mg, 1,33 mmol 1-[ (4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-hydroksyetyl)piperazin og 420 mg 1,60 mmol trifenylfosfin ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran. Dietylazodikarboksylat, 0,25 ml, 1,60 mmol, ble tilsatt dertil. Etter at saltoppløsning var tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen var innstilt til pH 11 med IN vandig NaOH, ble den delt ved tilsetning av etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vandig fortynnet NaOH og saltopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem) hvorved den i overskriften angitte forbindelse, 123 11^0,27 mmol, 20,3 %, ble oppnådd som en fargeløs sirup. -H-NMR(400MHz,CDC13) ; 6 (ppm) 0.77(d,J=G.78,3H), 1.05-1.20(m,lH), 1.20(d,J-6.78,3H) , 1.50 -1.70(m,1H) , 1.84-1.95(m,lH), 2.05-2.75(m,12H), 2.96(t,J=5.68,2H),
4.28(t,J=5.68,2H) , 6.79(dd,J=0.92,6.591H) , 7.24-7 . 52 (m,9H),
7.76-7.82(m,1H), 8.20 - 8.27 (m,1H) .
ESI-MS: 456 (MH+)
Eksempel 104 Syntese av 1- T( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-T2-etyl-2-(4-fluorfenoksv)etyll piperazin 104-1) l-benzyl-4-r2-vinvl-2-(4- fluorfenoksy) etyllpiperazin
5,0 g butatienmonoksyd og 10,5 g 1-benzylpiperazin ble opp-løst i 60 ml metylenklorid, og 3,7 g ytterbiumtriflat-hydrat ble tilsatt dertil og omrørt i 2 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med kloroform, tørket over natriumsulfat-anhydrid og inndampet til å gi 9,05 g rest. 720 mg av resten, 654 mg 4-fluorfenol og 1,53 g trifenylfosfin ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, og 0,92 ml dietylazodikarboksylat ble tilsatt dertil i et isbad og blandingen ble omrørt over natten. Blandingen ble delt
ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og saltoppløsning i rekkefølge, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etyl-acetatsystem) , hvorved den i overskriften angitte forbindelse, 919 mg, 92 %, ble oppnådd som en fargeløs olje. 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (5 (ppm) 2.40-2.50(m.4H>, 2.50-2-65{m,4H), 2.60(dd,J=4.OHz,13.4Hz,1H),
2.78(dd,J=7.5Hz,13.4Hz,lH), 3.49(s,2H), 4.48-4.72<m,1H),
5.21(md,J-i0.6Hz,1H), 5.26(md,J=17.3Hz,1H),
5.86(ddd,J«5.9Hz,10.6Hz,17.3Hz,lH), 6.80 - 6.88 (m,2H) , 6.90-6.97{m,2H), 7.20-7.35(m,5H).
104- 2) l- benzyl- 4- \ 2 -( 4- fluorfenoksy) butyllpiperazin
919 mg l-benzyl-4-[2-vinyl-2-(4-f luorfenoksy)'etyl] piperazin ble oppløst i 20 ml etanol, og 50 mg palladiumhydroksyd/- karbon, 51,5 % våt ble tilsatt dertil og blandingen ble redusert i 8 timer under hydrogentrykk ved omtrent 3 kg/cm<3>. Etter at det uoppløselige stoff var frafiltrert ble filtratet inndampet, og resten ble renset ved NH silikagel-kolonne-kromatograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse, 717 mg, 77 %, ble oppnådd som en fargeløs olje. 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0 . 95 (t, J-7'. 5Hz , 3H) , 1.60-1.72(m,2H), 2.40-2.60(m,8H), 2.51(dd,J-4.6Hz,13.3Hz,1H), 2.63 (dd,J-6.5Hz,13.3Hz,1H) , 3.49(s,2H), 4.18-4.25(m,1H), 6 .84-6.88 (m,2H) , 6.90 - 6.96 (m,2H) , 7.21-7.29(m,1H), 7.29-7 .33(m,4H) . 104- 3) 1- \ 2 -( 4- fluorfenoksy) butyll pi perazin 717 mg l-benzyl-4-[2-(4-fluorfenoksy)butyl]piperazin ble opp-løst i 10 ml dikloretan, og 598 mg l-kloretylklorformiat ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 2 timer under til-bakeløp med oppvarming. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble 10 ml metanol tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt i 1 time under tilbakeløp med oppvarming. Etter at blandingen var inndampet ble den delt ved tilsetning av eter og 2N saltsyre, og det vandige laget ble nøytralisert med 2N natriumhydroksyd etterfulgt av ekstrahering med etylacetat . Det organiske laget ble vasket med vann og saltopp-løsning i rekkefølge, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet, hvorved 168 mg, 32 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje. 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0 . 9 6 (t, J = 7 . 5Hz , 3H) , 1.60-1.80{'m,2H), 2.40-2.50 (m, 4H) , 2 . 4 9 (dd, J = 4 . 4Hz, 13 . 4Hz , 1H) , 2.63(dd,J=6.6Hz,13.4Hz,1H) , 2.83-2.90 (m,4H) , 4.20 - 4.28(m,1H) , 6.85-6.90 {m,2H), 6 . 91 - 6.97(m,2H) . 104- 4) 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-\ 2-( 4- fluorfenoksy) butyllpi perazin
I en nitrogenatmosfære ble 142 mg 2-[1-metyl(etyl)]-2-fenyl-5-hydroksypentannitril og 0,27 ml trietylamin oppløst i 10 ml acetonitril, og 0,06 ml metansulfonylklorid ble tilsatt dertil. Etter at blandingen var omrørt i 1 time ble 490 mg
natriumjodid og en oppløsning av 165 mg 1-[2-etyl-2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin i 5 ml acetonitril tilsatt dertil og
omrørt ved 7 0 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og saltoppløsning i rekkefølge, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etyl-acetatsystem) , hvorved 13 0 mg, 44 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
*H-NMR (400MHz, CDC13) ', <5 (ppm) 0.76 (d,J=6.6Hz,3H) ,
0.94(t,J=7.5Hz,3H), 1.05-1.15(m,1H) , 1.19(d,J = 6.4Hz,3H) ,
1.55-1.75 (m,2H) , 1.87 (dt,J=4.2Hz,13.2Hz,1H), 2.05-2.18(m,2H), -
2.20-2.37 (m,6H) , 2.40 - 2.50 (rn,5H) , 2.61(dd,J=6.4Hz,13.6Hz,1H) , 4.15-4.22(m,lH) , 6.82 - 6.88(m,2H) , 6.91-6.97(m,2H), 7.23-7.30(m,lH), 7.30-7.38(m,4H).
13 0 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig
måte til å gi 13 5 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
"H-NMR (400MHz, DMSO-d() ; (ppm) 0 . 67 (d, J=6 . 6Hz, 3H),
0 . 86 (t, J=7.4Hz, 3H) . 1.11 (d, J=6 .6Hz, 3H). 1. 20-1.35 (m, 2H) > 1.55-1.70 (m, 3H).2.05-2.25(m,3H). 3.00-4.0 0(m,11H). 4.75 - 4.90(m,1H) ,
7.05-7.12(m,2H). 7.12-7.17(m,2H), 7.35-7.40 (m,lH). 7.50-7.70(rn,4H).
ESI-masse: 452 (MH+)
Eksempel 105 Syntese av l-\( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4- T2-( 4- kinazolinyloksy) etyll piperazin
0,059 g, 4 5 % av den frie form av den i overskriften angitte oljeaktige fo~rbindelse ble opnådd fra 0,10 g l- [ (4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-kloretyl)piperazin og 0,21 g 4-hydroksykinazolin på den samme måte som i eksempel 99.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0 .77 (d, J = 6 . 8Hz , 3H) , 1.04-1.18(m,lH), 1.20{d,J=6.8Hz,3H), 1.47-1.60 (m,1H) ,
1.88(dt,J = 4.4Hz,J-12.4Hz,lH) , 2.04 - 2.18(m,2H),
2.25(t.J=7.6Hz,2H), 2.31(bs,4H), 2.49(bs,4H),
2.69 (t,J = 6.OHz,2H) , 4.07(t,J=6.OHz,2H) , 7 . 2 5 - 7 . 3 2 (nt, 1H) ,
7.32-7.38(m,4H), 7.47 - 7.53(m,1H), 7.68 - 7.78 (m,1H) ,
8.04(S,1H), 8.29-8.32(m,1H).
0,059 g av den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 0,05 g av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 458 (MH+)
Eksempel 106 Syntese av 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4-{2-'4-f3-pyridyl)fenoksyletyljp iperazin
106- 1) 2- T4- ( 3- pyridyl) fenoksyl etanol
I en nitrogenatmosfære ble 500 mg 2-(4-bromfenoksy)etanol, 509 mg dietyl(3-pyridyl)boran, 388 mg finpulverisert kalium-hydroksyd, 74 mg tetra-n-butylammoniumbromid og 133 mg a<y> et tetrakis-trifenylfosfinpalladium-kompleks tilsatt til 10 ml tetrahydrofuran og omrørt under tilbakeløp med omrøring. Etter omrøring i 2 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/- etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (233 mg, 50 %) ble oppnådd som blekgule krystaller.
-H-NMR (4 00MHz, CDC13) ; <5 (ppm) 2 . 45 (t, J = 6 . 2Hz , 1H) . 3 . 97 -
4.0 2(m,2H),4.12-4.17(m,2H). 7.02(brd, J-8.8Hz,2H) , 7.3 2 -
7.36(m,1H) . 7.51(brd,J=8.8Hz,2H),7.80 - 7.85 (m,1H) . 8.53 -
8.5 6{m,lH), 8.78-8.82(m,1H) .
ESI-masse: 216 (MH+)
106- 2) 1- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll4-{ 2- T4-( 3- pyridyl)-fenoksy)etyljpiperazin
I en nitrogenatmosfære ble 68 mg 2-[4-(3-pyridyl)fenoksy]-etanol og 0,13 ml trietylamin oppløst i 6 ml acetonitril i et isbad, og 4 0 mg metansulfonylklorid ble tilsatt dertil. Etter omrøring i 3 timer ble 142 mg natriumjodid og en opp-løsning av 90 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]piperazin i 3 ml acetonitril tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt i 5 timer under tilbakeløp med oppvarming. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og saltopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), hvorved 17 mg, 11 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse: 'H-NMR (400MHz, CDC1}) ; 5 (ppm) 0 . 77 (d, J = 6 . 8Hz , 3H) , 1.0b-1.20(m,lH), 1.20(d,J-6.6Hz,3H) , 1.50-1 - 60 (m,1H) , 1.82-1.92 lm,1H) , 2.05-2.20(rn,2H), 2.25 - 2.30 (m,2H) , 2.30-2.45(m,4H), 2 . 50 - 2.65(m,4H) , 2.82 {t,J-5.9Hz,2H) ,
4.14(t,J = 5.9Hz,2H) , 7.00(d,J=8.8Hz,2H) , 7.20 - 7.40(m,6H) ,
7.50(d, J = 8.8Hz,2H) , 7". 80 - 7 . 84 (m, 1H) , 8 . 5 0 - 8. 55 (m, 1H) , 8.80-8 . 81(m,1H) . 17 mg av denne frie forbindelse^le behandlet på en vanlig måte til å gi 13 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-KMR(400MHz,DMSO-d6) ; ff (ppm) 0 . 67 (d, J-6 . 8Hz , 3H) ,
.l.ll(d.J-6.6Hz,3H), 1.20-1.30(m,lH), 1.55 -1.70 (m,1H) , 2.05-2.30(m,3H), 3.00-3.25(m,2H), 3.2573.80(m,10H), 4.45-4.50(m,2H), 7.19(d,J-8.8Hz,2H). 7.33-7.40(m,1H), 7.40^
7.50(m,4H), 7.86(d,J=8.8Hz,2H), 7.96(dd,J=5.5Hz,8.1Hz,1H),
8.68(brd,J-8.lHz.lH), 8.77(dd, J-l.lHz,5.5Hz,1H) ,
9.15 (d, J=2.0Hz, 1H) . 'i
ESI-masse: 483 (MH+)
Eksempel 107 Syntese av 1-Tf4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyll-4-{2-T3-(3-pyridYl)fenoksy)etyl}piperazin
107-1) 2-T3-(3-pyridyl)fenoksyl etanol
435 mg, 88 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som blekgule krystaller fra 500 mg 2-(3-bromfenoksy)-etanol på den samme måte som i det ovennevnte eksempel. 'H-NMR (4 0 0MHz, CDC13) ", (ppm) 2 .13 (t, J= 6 . 2Hz , IK) , 3.9B-4.04(m,2H), 4.14 - 4.20(m,2H) , 6 . 95 - 7.00 (m,1H) ,, 7 . 12 - 7.15(m,lH), 7.17-7..22 (m, IH) , 7 . 3 4 - 7 ..4 4 [m , 2H) , 7.84-' . 7.90{m,lH), 8.58-8.62(m,IK), 8.82- 3 - 86 (m,IK) . ESI-masse-. 216 (MH+) 107- 2 1- F( 4- cvano- 5- metvl- 4- fenyl) heksvll - 4-{ 2- T3-( 3- pyridvDfenoksyletyl} piperazin I en nitrogenatmosfære ble 68 mg 2-[3-(3-pyridyl)fenoksy]-etanol og 0,13 ml trietylamin oppløst i 6 ml acetonitril i et isbad, og 40 mg metansulfonylklorid ble tilsatt dertil.. Etter omrøring i 3 timer ble 142 mg natriumjodid og en opp-løsning av 90 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]piperazin i 3 ml acetonitril tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt i 5 timer under tilbakeløp med oppvarming. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og saltopp-løsning, tørket' over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem),■ hvorved den i overskriften angitte forbindelse (44 mg, 2 9 %) ble oppnådd som en fargeløs olje. Fri forbindelse: 1H-NMR(400MHz, CDC13) ; (ppm) 0 . 77 (d, J = '6 . 8Hz , 3H) , 1.05-1.20(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H), 1.50-1.60(m,1H), 1.82-1". 92 (m, 1H) , 2.05-2.20 (m, 2H) ;- 2 . 25 - 2 . 3 0 (m, 2H) , 2.30-2.45{m,4H), 2.45-2.65 {m,4H) , 2 . 82 (t, J=5 .'9Hz , 2H) ,
4.15(t,J=5.9Hz,2H) , 6 . 91-6.98(m,1H) , 7.10 - 7.12(m,1H), 7 .14 -
7.18(m,lH), 7.25-7.32 (m,1H) , 7.32 - 7.40 (m,6H) , 7.83-7.87(m,lH), 8.56(dd,J=l.5Hz,4.8Hz,1H),
8.23(dd,J=0.7Hz,2.4Hz,1H).
2 9 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 23 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
lH-NMR (4 00MHz, DMSO-de) ; 6 (ppm) 0.67(d,J=6.8HZ,3H),
1.11(5,J=6.6Hz,3H) , 1.20-1.35 (m,lH) , 1.58-1.73(m,1H), 2.05-2.25(m,3H), 3 . 00 - 3 . 85 (m, 12H) , 4 . 5 0 - 4 . 5 6 (m, 2H) ,. 7 .13 - -
7.18(m,lH), 7.33-7.40<m,lH), 7.42 - 7.54 (m,7H) ,
7.97(dd,J=5.5Hz, 8.2Hz, 1H), 8.70 (brd,J-8.2Hz,1H),
8.82 (dd,J=l.3Hz,5.5Hz,1H), 9.20(d,J-l.8Hz,1H) .
ESI-masse; 483 (MH+)
Eksempel 108 Syntese av 1- \ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4-\ 1 -( 4-bromfenoksy)etyll piperazin
108- 1) 2- f4-bromfenoksy)etanol
I en nitrogenatmosfære ble 5,0 g 4-bromfenol, 5,42 g 2-brometanol og 12,0 g kaliumkarbonat tilsatt til 30 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 100 °C. Etter 1 time ble blandingen avkjølt til romtemperatur og delt ved tilsetning av vann og etyleter. Det organiske laget ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over magnesium-sulf at-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved 5,15 g, 82 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som fargeløse krystaller.
XH-NMR (400MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 1. 95 - 2 . 0 0 (m, 1H) . 3.94-3.99(m,2H), 4.04 - 4.07 (m,2H), 6.81(brd,J=9.2Hz,2H),
7.38(brd,J=9.2Hz,2H).
108- 2 1- r ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll4-\ 2 -( 4- bromfenoksy) etyllpiperazin
I en nitrogenatmosfære ble 350 mg 2-(4-bromfenoksy)etanol og 0,68 ml trietylamin oppløst i 16 ml acetonitril, og 221 mg metansulfonylklorid ble tilsatt dertil. Etter omrøring i 1 time ble 72 5 mg natriumjodid og en oppløsning av 460 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]]piperazin i 8 ml acetonitril tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt i 3 timer under tilbakeløp med oppvarming. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen delt ved tilsetning av vann og etylacetat, og det organiske.laget ble vasket med vann og saltoppløsning. Den ble tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), hvorved 587 mg, 75 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs ol je.
Fri forbindelse:
'H-NMR (400MHz,CDC13) ; 8 (ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H), 1.05-1.20{m,lH), 1.20 (d, J-6.8HZ.3H)., 1. 50 -1. 60 (m, 1H) , 1.82-1.92(m,lH), 2.05-2.20(m,2H), 2.25-2.30(m,2H), 2.30-2.43(m,4H), 2.43 - 2.60 (m, 4H) , 2.77{t,J-5.9Hz,2H) , 4.04(t,J=5.9Hz,2H), 6.77(d,J=8.8Hz,2H), 7.25-7.32(m,1H), 7 . 3'2-7 . 38 (m, 6H) . 55 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig 7"
måte'"-til å gi 50 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR (400MHz , DMSO-d6) ' 8 (ppm) 0 . 67 (d, J-6 . 6Hz , 3H) ,
1.11(d,J-6.6Hz,3H), 1.20-1.30(m,1H), 1.55-1.70(m,1H), 2.05-
2.30(m,3H), 3.00-3.80(m,12H), 4.34(brs,2H),
6.97{d,J=8.8Hz,2H), 7.33 - 7.40(m,1H) , 7.42 - 7.46 (m.4H) ,
7.48(d,J=8.8Hz,2H).
ESI-masse: 484 (M[79Br] H+) , 486 [B1Br] H+)
Eksempel 109 Syntese av 1- \ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4 - f2 -( 3- bromfenoksv) etyll piperazin
109- 1) 2-( 3- bromfenoksy) etanol
I en nitrogenatmosfære ble 5,0 g 3-bromfenol, 5,42 g 2-brometanol og 12,0 g kaliumkarbonat tilsatt til 30 ml N,N-dime-tylf ormamid, og blandingen ble omrørt ved 100 °C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og delt ved tilsetning av vann og dietyleter. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket^ over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etyl-acetatsystem) , hvorved den i overskriften angitte forbindelse (4,85 g, 77 %) ble oppnådd som en fargeløs olje.
*H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 6 (ppm) 1. 95 - 2 . 00 (m, 1H) , 3.94-3.99(m,2H), 4.04-4.09 (rn,2H) , 6.84 - 6.88 (m,1H) , 7 . 07 - '
7.17(m,3H).
109- 2) 1-f f4-cyano-5-met yl- 4- fenyl) heksyll 4- \ 2-( 3- bromfenoksy) etyllpiperazin
I en nitrogenatmosfære ble 350 mg 2-(3-bromfenoksy)etanol og 0,6 8 ml trietylamin oppløst i 16 ml acetonitril, og 221 mg metansulfonylklorid ble tilsatt, dertil. Etter at blandingen var omrørt i 1 time ble 72 5 mg natriumjodid og en oppløsning av 460 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]piperazin i 8 ml acetonitril tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 3 timer under tilbakeløp med oppvarming. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med salt-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (659 mg, 84 %) ble oppnådd som en fargeløs olje. Fri forbindelse: 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) ' 0 . 77 (d, J-6 . 8Hz , 3H) , 1.10-1.20(m.lH) , 1.20(d,J-6.6Hz,3H) , 1.50 -1.60(m,1H), 1.83-1.95(m,lH), 2.05-2.20 (m,2H), 2.25 - 2.30 (m,2H) , 2.30-2.45(m,4H), 2.45 - 2.65 (m,4H) , 2.77(t,J-5.9Hz,2H), ■ 4.05(t,J-5.9Hz,2H), 6.80-6.84 (m,1H) , 7.04 - 7.18(m,3H) , 7.26-7.32(m,lH), 7.35-7.38(m,4H). 71 mg av dette frie produkt ble behandlet på en vanlig måte til å gi 60 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
*H-NMR (4 00MHz, DMSO-d() ; 6 (ppm) 0 . 67 (d, J=6 . 4Hz , 3H) ,
1.11(d,J-6.4Hz,3H), 1.20-1.30(m,lH), 1.55-1.70(m,1H), 2.05-2.30(m,3H), 3.00 - 3.80 (m,12H), 4.38(brs,2H) , 6.98 - 7.04 (m,1H),
7.15-7.30;(m, 3H) , 7 . 33 - 7 . 4 0f (m, 1H) , 7 . 42-7 . 50 (m, 4H) .
ESI-masse: 484 (M[79Br) 'h+) , 486 <M[„1Br] H+>
Eksemp el 110 Syntese av 1- f f4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4-\ 2- f2-bromfenoksy'etyll piperazin
110-H 2-f2-bro mfenoksy' etanol
I en nitrogenatmosfære ble 5,0 g 2-bromfenol, 5,42 g 2-brometanol og 12,0 g kaliumkarbonat tilsatt til 30 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 100 °C. Etter omtrent 2,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og delt ved tilsetning av vann og dietyleter. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/- etylacetatsystem), hvorved 5,09 g, 81 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje.
lH-NMR (400MHz, CDClj) ; <5 (ppm) 2 . 2 5 (t, J=6 . 6Hz, 1H) , 3.96-4.03(m,4H), 4.12 - 4.18(m,4H) ,
6.89(ddd,J=l.5Hz/7.5Hz,7.9Hz,1H) , 6 . 93(dd, J=l.5Hz,8.2Hz,1H) , 7 . 27 (ddd, J=l .7Hz, 7 . 5Hz, 8-. 2Hz, 1H) ,
7.55(dd,J=1.7Hz,7.9Hz,lH).
110- 2) 1- f( 4- cyano- 5- mety1- 4- fenyl) heksyll - 4-\ 1 -( 2- bromfenoksy) etyllpiperazin
I en nitrogenatmosfære ble 350 mg 2-(2-bromfenoksy)etanol og 0,68 ml trietylamin oppløst i 16 ml acetonitril, og 221 mg metansulfonylklorid ble tilsatt dertil. Etter at blandingen var omrørt i 1 time ble 725 mg natriumjodid og en oppløsning av 460 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]piperazin i 8 ml acetonitril tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 3 timer under tilbakeløp med oppvarming. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen delt ved tilsetning av vann og etylacetat og det' organiske laget ble vasket med vann og deretter med salt-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), hvorved 470 mg, 60 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs ol je.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz, CDClj) ', (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 6Hz, 3H) , 1.05-1.20(m,lH), 1.20(d.J-6.8Hz.3H) , 1.50-1.60 (rn,1H) , 1.80-1.95(m,lH), 2.05-2.20 (m,2H) , 2.23 - 2.30 (m,2H) , 2.30-2.45(m,4H), 2 . 50 - 2 . 7 0 (rn, 4H) , 2 . 8 6 (t, J = 5 . 8Hz , 2H) , 4.14(t,J-5.8Hz,2H), 6.80 - 6.90 (m,2H) , 7.21-7.32(m,2H) , 7.33-7.38(m,4H), 7.52(dd,J-1.5Hz,7.9Hz,lH). 61 mg av dette frie produkt ble behandlet på en vanlig måte til å gi 50 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d() ; 6 (Ppm) 0 . 67 (d, J=6 . 8Hz , 3H) ,
l.H(d,J=6.8Hz,3H), 1.20-l,35(m,lH), 1. 58 - 1 . 7 0 (rn, 1H) , 2 05-2.35(m,3H), 3 . 00 - 3.85 (rn,12H) , 4.67(brs,2H), 6 . 92 - 6 . 98 (m, 1H> ,'
7.14-7.18 tin. 1H) , " 7 . 3 4 - 7 . 4 0 (rn, 2H) , 7.42 - 7.48(m,4H> ,
7.60{dd,J=l.-6Hz,8.0Hz,lH) .
ESI-masse: 484 (M[79Br) H+) , 4 86 (M [slBr]' H+)
Eksempel ill Syntese av 1-\( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4-{ 2- T4-fimidazol-l-yl'fenoksyletyljpiperazin
0,05 g, 34 % av den frie forbindelse av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en olje fra 0,11 g i-[(4-
cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-kloretyl)piperazin og 0,25 g 4-(imidazol-l-yl)fenol på den samme måte som i eksempel 99. Fri forbindelse: 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 8 (ppm) 0 . 7 8 (d, J= 6 . 8Hz , 3H) , 1.06-1.20(m,lH), 1.21(d, J = 6.8Hz,'3H) , 1. 50 -1 . 63 (m, 1H) ,
1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz, 1H) , 2.05 - 2.20 (m,2H) ,
2.29(t,J-7.2Hz,2H), 2.38(bs,4H), 2.57(bs,4H),
2.81(t,J=6.0Hz,2H), 4.12{t,J = 6.OHz,2H) , 6.98(d,J-8.8Hz,2H) ,
7.19(d,J-8.8Hz,2H) , 7.26 - 7.33 (rn,3H) , 7 . 33 - 7.40 (m,4H) ,
7.75 (s,1H) .
0,05 g av den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 0,052 g av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 472 (MH+)
Eksempel 112 Syntese av 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4-( 2-( 2-pyrimidinyloksy)etyllpiperazin
0,03 g, 26 % av den frie forbindelse av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en olje fra l-[(4-cyano-5rtnetyl-4-fenyl)heksyl] -4-(2-kloretyl)piperazin (0,10 g) og 0;i9 g 2-hydroksypyrimidin på den samme måte som i eksempel 99.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDClJ) ; 6 (ppm) 0 . 77 (d, J-6 . 8Hz , 3H) , 1.05-1.18{m,lH), 1.19(d,J=6.8Hz,3H); 1.48-1.60(m,1H), 1.89(dt,J-4.4Hz,J=12.0Hz,lH) , 2. 07 - 2.37 {m,8H) , 2.46(bs,4H),
2.70(t,J=6.0Hz,2H), 3.96(t,J-6.OHz,2H>,
6.26(dd,J = 4.0Hz,J=6.4Hz,lH) , 7.26 - 7.33 (m,1H) , 7.33-7.4 9(m,4H), 7.6 6(dd,J=2.8Hz,J-6.4Hz,1H),
8.56(dd,J=2.8Hz,J-4.OHz,1H).
0,03 g av den ovennevnte frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 0,03 g av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 408 (MH+)
Eksempel 113 Syntese av 1- \ f4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4-f 2-T2-(3-Pvridvl)fenoksyletyljpiperazin
113- 1) 2- ' 2- ( 3- pyridyl) fenoksyl etanoj,
11 mg, 22 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som blekgule krystaller fra 500 mg 2-(2-bromfenoksy)-etanol på den samme måte som i det ovennevnte eksempel.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; <5 (ppm) 3.89(brt,J=4.4Hz,2H),
4.11(brt,J=4.4Hz,2H) , 7.03(brd,J-8.6HZ, 1H) , 7.06-7.12(m,1H),
7.30-7.40 (m,3H) , 7.86(brd,J-7.9Hz,1H), 8.40 - 8.60 (m,1H),
8.65-8.90(m,lH).
ESI-masse: 216 (MH+)
113- 2) 1- f( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-{ 2-\ 2 -( 2 - pyridyl) fenoksyletyljpiperazin
I en nitrogenatmosfære ble 80 mg 2-[2-(3-pyridyl)fenoksy] etanol og 0,13 ml trietylamin oppløst i 6 ml acetonitril i et isbad, og 40 mg metansulfonylklorid ble tilsatt dertil. Etter omrøring av blandingen i 3 timer ble 142 mg natriumjodid og en oppløsning av 90 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)-heksyl]piperazin i 3 ml acetonitril tilsatt dertil og omrørt i 5 timer under betingelser med tilbakeløp. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonne-kromatograf i (metanol/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften 'angitte forbindelse (46 mg, 26 %) ble oppnådd som en blekgul olje. Fri forbindelse: "r 1H-NMR(4 00MHz, CDClj) (ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H), 1.05-1.20(m,lH), 1.20(d,J-6.9HZ,3H), 1.50-1.60(m,1H), i.82-1.92(m,lH), 2.05-2.20 (m,2H) , 2.30 - 2.40(m,6H), 2.40-2.55(m,4H), 2.71(t,J-5.9Hz,2H), 4 . 09 (t, J-5 . 9Hz ,-2H) , 6.98(brd, J-8.1HZ) , 7„. 02-7 . 08 (m, 1H) . 7 . 25 r 7 . 38 (m, 8H) , 7.86-7H92(m,lH), 8.53(dd,J-1.6Hz,4.9HZ.l<H>), 8.76(dd,J=0.7Hz,2.2Hz, 4 6 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 3 0 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
-H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ; 6 (ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3H),
1.10 (d,J=6.6Hz,3H) , 1.20-1.35<m,lH), 1.55 -1.70 (m,1H) , 2.05-2.25(m,3H), 3.00 - 3.85(m,12H) , 4.43 - 4.50 (rn,2H), 7.15-7.22(m,lH) , 7.34-7.4 0(m,1H) , 7.42 - 748 (m,4H) , 7.50 - 7.56 (m,2H) ,
8.00 -8.08(m,lH), 8.66 - 8 . 74 (m,1H) , 8.78 - 8.84 (rn,1H) ,
9.14(brs,1H) .
ESI-masse: 483 (MH+)
Eksempel 114 Syntese av 1- f f4- cyano- 5- metyl- 4- f2- cyano- 5-tienyllheksyll- 4-* 2-( 4- fluorfenoksy) etyll piperazin 114- 11 3- metyl- 2-( 2- tienyl) butannitril
15 g,0,l2 mol 2-tienylacetonitr<i>l"^ble oppløst i 125 ml tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis til en suspensjon av 4,75 g, 0,12 mol natriumamid i 250 ml tetrahydrofuran under isavkjøl-ing. Etter omrøring i 5 min. ble en oppløsning av 11,4 ml 0,12 mol 2-brompropan i 125 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis dertil. Vandig mettet ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem), hvorved 5,56 g, 33,6 mmol, 28 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en gul olje. 1H-NMR(4 0 0MHz,CDClJ) ; 5 (ppm) 1.08(d,J=6.80Hz,3H),
1.12 (d,J-6.80Hz,3H), 2.14 - 2.24(m,1H) , 3.95(d,J=6.00Hz,1H),
6.9 9(dd,J=4.0 0Hz,5.2 0Hz,lH), 7.05-7.08(m,1H),
7.27(dd,J-l.20Hz,5.20Hz,1H).
114- 2) Etvl- 4- cyano- 5- metyl- 4-( 2- tienylIheksanoat
5,5 6 g, 33,6 mmol 3-metyl-2-(2-tienyl)butannitril og 4,0 0 ml, 37,0 mmol etylacrylat ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Kalium-t-butoksyd, 566 mg, 5,04 mmol, ble tilsatt litt etter litt dertil ved romtemperatur. Dannelse av varme fortsatte under dette trinnet. Etter omrøring i 1 time ble 100 ml saltoppløsning og 15 0 ml vandig mettet ammoniumklorid tilsatt dertil i rekkefølge, og blandingen ble ekstrahert med 1 L eter. Det organiske laget ble vasket med 500 ml saltoppløs-ning og 500 ml vann i rekkefølge, tørket over magnesium-sulf at-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (etylacetat/heksansystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (5,57 g, 21,0 mmol, 62,5 %) ble oppnådd som en gul olje. 1H-NMR (400MHz , CDC13) ' (ppm) 0 . 92 (d, J-6 . 7 8Hz , 3H). 1.2 2(d,J = 7.14Hz,3H), 1.23(t,J-7.14,3H).2.01- 2.19(m,3H)> 2.41-2.58(m,2H). 4.01-4.15(m,2H)* 6.96(dd,J = 3.6OHz,5.13HzlH). 7 .12 (dd, J-l. 2 0Hz, 3 . 6 0Hz. 1H). 7 . 29 (dd, J= 1-. 2 OHz , 5.13Hz, 1H) .
114-3) 4-cyano-5-metyl-4- f2-1ienyl)heksanol
Den ovennevnte ester, 5,50 g, 20,7 mmol, ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran og avkjølt til -30 til -40 °C. En oppløsning av l M litiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis dertil og temperaturen ble hevet i 1 time til 0 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen og 0,60 ml vann, 0,60 ml 5 N vandig natriumhydroksyd og 1,8 0 ml vann ble tilsatt dertil i rekkefølge, og blandingen ble filtrert gjennom Celite og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (etylacetat/heksansystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse, 3,99 g, 17,9 mmol, 8 6,3 %, ble oppnådd som en gul■oljé.
XH-NMR (4 0 0MHz, CDC1-,) ; (ppm) 0 . 92 (d, J=6 . 78Hz , 3H) ,
1.19(d,J=6.78Hz,3H), 1.33-1.46 (m.1H), 1.65-1.77 (m,1H) ,
1.80-1.90(m,lH), 2.08(sept,J=6.78Hz,1H),
2.27{ddd,J = 4.40Hz,12.0Hz,13.2Hz,1H) , 3.63(brd-s,2H) ,
6.96(dd,J=3.60Hz,5.2 0Hz,1H) , 7.11 - 7.14(m,1H) ,
7.27(dd,J-1.20Hz,5.20Hz,1H).
114- 4) f4- cyano- 5- metyl- 4-( 2- tienyl) heksyloksyl- t- butyl-dimetylsilan
(hvori TBS representerer t-butyldimetylsilylgruppe)
4-cyano-5-metyl-4-(2-tienylJheksanol, 2,00 g, 8,95 mmol, ble oppløst i 50 ml N,N-dimetylformamid. Ved romtemperatur ble 1,83 g, 26,9 mmol imidazol og 1,55 g,10,3 mmol t-butyldime-tylklorsilan tilsatt dertil i rekkefølge. Saltoppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem) , hvorved den i overskriften angitte forbindelse (2,83 g, 8,95 mmol, 100 %) ble oppnådd som en farge-
løs olje. 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 8 (ppm) 0 . 01 ( s , 3H) , 0 . 02 (s, 3H) >
0.88(s,9H).0.92(d,J=6.78Hz,3H).1.18(d,J=6.78Hz,3H)11.27-
1.41(m, 1H). 1 . 59-1 .71 (m, 1H),
1.83 (ddd,J-4.4OHz,12.4Hz,13.2Hz,1H). 2.07(sept,J-6.7 8Hz,1H).
2.22(ddd,J = 4.4OHz,12.4Hz,13.2Hz,1H) , 3.59{t,J=6.04Hz,2H) .
6.95(dd,J = 3.6 0Hz,5.2OHz,1H) , 7.11(dd, J-l.2OHz,3.6OHz,1H).
7.26 (dd,1.20Hz,5.20Hz,1H) .
114- 5) U- cyano- 5- metyl- 4-( 2- brom- 5- tienyl) heksyloksyl - t-butyldimetylsilan
[4-cyano-5-metyl-4-(2-tienyl)heksyloksy]-t-butyldimetylsilan, 2,72 g, 8,95 mmol, ble oppløst i 7 ml N,N-dimetylformamid. 1,75 g, 9,83 mmol N-bromsuksiimid ble tilsatt dertil ved romtemperatur og oppvarmet ved 80 °C. Saltoppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløs-ning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatogafi (etylacetat/heksansystem) , hvorved den i overskriften angitte forbindelse, 2,56 g, 6,15 mmol, 68,7 %, ble oppnådd som en fargeløs olje. lH-NMR(400MHz,CDCl3) ; 8 (ppm) 0.02(s,3H), 0.03(s,3H), 0.88(s,9H), 0.94(d,J=6.78Hz,3H), 1.17(d,J-6.59Hz.3H), 1.32-1.44(m,lH), 1.59-1.80 (m,2H) , 1.95 - 2.06 (m,1H), 2.15-2.25(m,lH)., 3.60 (t, J-5.86Hz,2H) , 6 . 88 (d, J=3 . 60Hz, 1H) , 6.91 (d,J-3.60Hz,1H) . 114- 6) " 4- cyano- 5- metyl- 4-( 2- formyl- 5- tienyl) heksyloksyl- t-butyldimetyls i1an
En oppløsning av [4-cyano-5-metyl-4-(2-brom-5-tienyl)heksyl-oksy]-t-butyldimetylsilan, 1,42 g, 3,41 mmol, i 20 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -70 °C. En oppløsning av 1,53 M butyllitium i 1,52 ml heksan ble tilsatt dråpevis dertil og omrørt i 10 min. 1,52 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt dertil, og temperaturen ble hevet til romtemperatur. Vandig mettet ammoniumklorid og saltoppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksan-system) , hvorved den i overskriften angitte forbindelse,
515 mg, 1,41 mmol, 41,3 %, ble oppnådd som en gul sirup.
'H-NMR (400MHz, CDCl,) ' (ppm) 0.01(s,3H), 0.02(s,3H),
0.87(s,9H), 0.93(d,J-6.59Hz,3H), 1.21 (d,J=6.59Hz,3H) , 1.22-1.36 (m,lH) , 1.60-1.73(m,1H) , 1.80 -1.90(m,1H),
2.11(sept,J=6.59Hz,1H), 2.24 - 2.34(m,1H), 3.59(t,J = 5.86Hz,2H),
t
7.26 (d,J=3.60Hz,1H) , 7.65(d,J-3.60Hz,1H) , 9.89(s,lH).
114- 7) r4- cyano- 5- metyl- 4- f2- cyano- 5-tienyl)heksylok syl- t-butyldimetylsilan
[4-cyano-5-metyl-4-(2-formyl-5-tienyl)heksyloksy]-t-butyl-dimetylsilan, 510 mg, 1,39 mmol, ble oppløst i 5 ml etanol, og en oppløsning av 145 mg, 2,09 mmol hydroksylamin-hydroklorid og 228 mg, 2,78 mmol natriumacetat i 1,25 ml vann ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet ved 80 °C. Salt-oppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen og deretter ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet til å gi en oksimforbindelse. Denne oksimforbindelsen ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid og avkjølt ved 0 °C, etterfulgt av tilsetning av karbodiimidazol. Deretter ble blandingen oppvarmet ved 60 °C, og 2 0 min. senere ble trietylamin tilsatt dertil. Under avkjøling ble saltoppløsning tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/- heksansystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse, 452 mg, 1,25 mmol, 89,9 % ble oppnådd som en gul olj e
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0.02(s,3H), 0.03(s,3H),
0.88(s,9H), 0.93(d,J=6.59Hz,3H), 1.20(d,J=6.59Hz,3H), 1.23-1.36(m,lH), 1.60-1.73(m,lH), 1.80-1.90(m,1H),
2.08(sept,J-6.59Hz,1H) , 2.22 - 2.32 (m,1H), 3 . 60(t,J=5.60Hz,2H),
7.14(d,J=3.6 0Hz,lH), 7.51(d,J-3.6OHz,1H).
114- 8) 4- cyano- 5- metyl- 4-( 2- cyano- 5- tienvl) heksanol
[4-cyano-5-metyl-4-(2-cyano-5-tienyl)heksyloksy]-t-butyl-dimetylsilan, 452 mg, 1,25 mmol, ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og avkjølt ved 0 °C. En oppløsning av 1 M tetra-butylammoniumfluorid i 1,38 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis dertil, og deretter ble temperaturen hevet til romtemperatur. Vandig mettet ammoniumklorid og saltoppløsning
ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med saltopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse, 2 73 mg, 1,10 mmol, 8 7,9 %, ble oppnådd som en gul sirup.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; 6 (ppm) 0 . 94 (d, J=6 . 59Hz , 3H) ,
1.22(d,J=6.78Hz,3H) , 1.28-1.42 (m,1H) ; 1.66 -1.78 (m,1H) ,
1.83-1.93{m,lH), 2.03-2.16(m,1H),
2.32(ddd,,J=4.4OHz,12.4Hz,13.2Hz,1H), 3.58-3.74(m,2H),
7.16(d,J-3.60Hz,lH) , 7.52(d, J-3.6OHz,1H) .
114- 9' 1- r4- cvano- 5- metvl- 4-( 2- cyano- 5-1ienvll heksyll -4-f2-{ 4- fluorfenoksy'etyll pi perazin
4-cyano-5-metyl-4-(2-cyano-5-tienyl)heksanol, 273 mg, iQlO mmol, ble oppløst i 5,00 ml acetonitril og avkjølt ved 0 °C. 0,16 ml trietylamin og 0,10 ml, 1,21 mmol metansulfonylklorid ble tilsatt dertil og temperaturen ble hevet til romtemperatur. Etter l time ble blandingen delt ved tilsetning av eter og saltoppløsning. Det organiske laget ble vasket med vandig mettet natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. En halvpart på omtrent 0,55 mmol av restene ble oppløst i 5,00 ml N,N-dimetylformamid, og 500 mg, 3,34 mmol natriumjodid, 76,0 mg, 0,55 mmol kaliumkarbonat og 202 mg, 0,90 mmol l-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet ved 60 °C. Salt-oppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved Cromatorex NH-sili-
kagel-kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse, 215 mg, 0,47 mmol, 86,0 %, ble oppnådd som en gul sirup. 1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; (ppm) 0 . 92 {d, J-6 . 7 8Hz , 3H) ,
1.21 (d,J=6.59Hz,3H), 1.18-1.32(m,lH), 1.58 -1.71(m,1H) ,
1.72 -1.82 (m,lH) , 2.01 - 2.12(m,1H) , 2.17 - 2.27(rn,1H) , 2.28-2.68(m,10H), 2.79(t,J=5.86Hz,2H), 4.05(t,J=5.86Hz,2H),
6.80-6.87 (m,2H), 6.92 - 6.99 (m,2H) , 7.15(d,J-3.80Hz,1H) ,
7.51(d,J=3.80Hz,1H).
ESI-MS: 455 (MH+)
Eksempel 115 Syntese av 1-' 4- cyano- 5- metyl- 4,- ( 2- cyano- 5-tienyl) heksyll- 4- T2-( 3- fluorfenoksy) etyllpiperazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved anvendelse av 1-[2-(3-fluorfenoksy)etyl]piperazin på den samme måte som i det ovennevnte eksempel. 1H-NMR(400MHz,CDCl1) ; (ppm) 0 . 92 (d, J = 6 . 78Hz, 3H) ,
1.21(d,J-6.78Hz,3H), 1.18-1.32(m,1H), 1.58-1.71(m,1H),
1.72-1.82 (m,1H) , 2.06(sept,J-6.78Hz,1H), 2.17 - 2.27(m,1H) ,
2.28-2.68(m,10H), 2.80(t,J-5.86Hz.2H), 4.07(t,J=5.86Hz,2H), 6.68-6.71(m,3H) , 7.15(d,J=4.00Hz,1H), 7.17 - 7.24(m,1H),
7.51 (d,J-4.00Hz,1H) .
ESI-MS: 455 (MH+)
Eksempel 116 Syntese av'1-'4-cyano-5-met yl- 4-( 2-tienyllheksyll-4- \ 2-f3-fluorfenok sy) etyllpiperazin
Den i overskriften angitte forbindelse (utbytte: 86,9 %, 336 mg) ble oppnådd fra 323 mg 1-[2 -(3-fluorfenoksy)etyl]-piperazin og 200 mg 4-cyano-5-metyl-4-(2-tienyl)heksanol på den samme måte som i eksempel 114.
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; (ppm) 0 . 90 ('å, J = 6 . 59Hz , 3H).
1.18(d,J=6.5 9Hz,3H), 1.25-1.38 (m,1H), 1 . 58-1.70(m,1H) ■ 1.72-1.82(m,1H), 2.0 6(sept,J-6.59Hz,1H), 2.11 - 2.21(m,1H), 2.27 -
2.64(m,10H). 2.79(t, J=5.8 6Hz,2H). 4.07(t, J=5.86Hz,2H) . 6.58-6 .70 (m, 3H), 6 . 94 (dd, J-3 . 6 OHz, 5 . 2 OHz , 1H) .7.11 (dd,'J-l. 2Hz , 3 . 6Hz,
1H), 7 .16-7 . 24 (m, 1H) -'7 .25 (dd, J = l. 2OHz , 5 . 2OHz) .
ESI-MS: 430 (MH+)
Eksempel 117 Syntese av 1- r ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4-{ 2-( 3-( 3- t ieny1) fenoksy] etyl} p jperazin
I en nitrogenatmosfære ble 100 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(3-bromfenoksy)etyl]piperazin, 53 mg tio-fen-3-borsyre og 24 mg av et tetrakistrifenylfosfinpalladium-kompleks oppløst i 4,0 ml toluen og 10 % vandig natriumbikarbonat ble tilsatt dertil, og atmosfæren ble erstattet med nitrogen og blandingen ble oppvarmet i 4 timer under til-bakeløp med oppvarming.- Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med salt-oppløsning,. tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (21 mg, 21 %) ble oppnådd som en fargeløs olje. Fri forbindelse: lH-NMR(400MHz,CDCl3) ; {ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H). 1.05-1.2 0{m.lH). 1.2 0(d,J-6.8Hz,3H), 1.50- 1.63"m,lH), 1.83-1.95(m,lH), 2.05-2.2 0(m,2H). 2.23-2.3 0 (m,2H). 2.30-2.4 5 (m,4H). 2.45-2.60 {m,4H), 2.81(t,J-6.OHz,2H), 4.13(t,J-6.OHz,2H).6.80-6-84{m, lH),7.12-7.14(m,lH).7.l6-7.20(m,lH),7.25 -7.32(m,2H). 7.33-7.38(m,2H>. 7.42-7.45 (m,6H), 7.42-7.45 (m,1) . 21 rag av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å 17 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse. 1H-NMR{4 0 0MHz,DMSO-dt) ; (ppm) 0 . 67 {d, J = 6 . 4Hz , 3H), 1.11(d,J-6.8Hz,3H). 1.20-1.30 (m,1H), 1.55-1.70(m,1H), 2.05-2.3 0 (m, 3HK 3 .20-3 .80 (m, 12H), 4 .42 {brs, 2H), 6 . 90 - 6 . 95 (m, 1H), 7.3 0-7.4 0(m,4H), 7.4 0-7.50 (m,4H) . 7.55 - 7.58 (rn,1H) . 7.62 - 7.66 (m,1H), 7.88-7.92(m,1H) . ESI-masse: 488 (MH+) Eksempel 118 Syntese av 1- rf4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl)heksyll-4-{ 2- F2-( 6- metyl-2-pyridyl)vinylfenoksvl etyl}pinerazin
,1 en nitrogenatmosfære ble 100 mg l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyDheksyl] -4-[2-(2-bromfenoksy) etyl] piperazin, 49 mg 6-vinyl-2-metylpyridin, 4,6 mg palladiumacetat og 12,5 mg tris-(2-metylfenyl)fosfin oppløst i 4,0 ml N,N-dimetylformamid, og 1 ml trietylamin ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt
i 10 timer under tilbakeløp med oppvarming. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert gjennom Celite og delt ved tilsetning av vann og dietyleter. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Restene ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat-system) , hvorved den i overskriften angitte forbindelse '
(115 mg, 100 %) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(4 0 0MHz,CDCl3) ; S (ppm) 0.77(d,J=6.GHz,3H),1.05-1.2 0 (m,1H), 1.20(d, J-6.6Hz,3H), 1.50-1.60 (m,1H), 1.83-1-93(m,1H), 2.05-2.20 (m,2H). 2.20-2.30 (rn,2H), 2.3 0-2.45 (m,4H).
2.50-2.70 (m,4H). 2.56 (s,3H), 2.89 (t, J«=5 . 9Hz , 2H) .
4.16(t,J=5.9Hz,2H). 6.88(d,J-8.4Hz,1H). 6.94-7.00 (m,2H) , 7.18-7.38 (m,6H),7.52(t, J=7.7Hz,1H), 7.62 - 7 . 66 (m,1H) .
7.87 (d,J=16.7Hz,lH) .
115 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 110 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 523 (MH+)
' Eksempel 119 Syntese av 1-\ ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll-4- T2-( 3- cyanofenoksy) etyll piperazjn
I en nitrogenatmosfære ble 100 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(3-bromfenoksy)etyl] piperazin, 24 mg sink-cyanid og 24 mg av et tetrakistrifenylfosfin-palladium-kompleks oppløst i 4,0 ml N,N-dimetylformamid og oppvarmet og omrørt i 9 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert gjennom Celite og delt ved tilsetning av vann og dietyleter. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (63 mg, 71 %) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
'H-NMR (400MHz, CDClj) ; (ppm) 0 . 77 (d, J= 6 . 8Hz , 3H>, 1. 05 - 1.20(m,1H), 1.20(d,J-6.6Hz,3H) , 1.50 -1.60 (m,1H), 1.83 - 1.95(m,1H).2.05-2.20(m,2H), 2.25-2.3 0 (rn,2H). 2.30-2.48 (m,4H) , 2.48-2.65 (m,4H) . 2.80(t,J-5.7Hz,2H) . 4.09(t,J-5.7Hz,2H).7.10 - 7.17(m,2H), 7.21-7.39(m,7H) . 63 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 58 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 431 (MH+)
Eksempel 120 Svntese av 1- r ( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl)heksvll -
4-\ 2 - ( 3- fenvlfenoksy) etyllpiperazin
12 0- 1) 2 - (3 -fenvlfenoks y) etanol
I en nitrogenatmosfære ble 2,65 g 3-fenylfenol, 2,92 g 2-brometanol og 6,51 g kaliumkarbonat oppløst i 16 ml N,N-dimetylformamid og omrørt ved 100 °C. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt ved romtemperatur og delt ved tilsetning av vann og dietyleter. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magne-siumsulf at-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (1,78 g, 53 %) ble oppnådd som fargeløse krystaller.
'H-NMR (4 00MHz, CDCI3) ; (ppm) 2 .18-2.24 (m, 1H) , 3. 9 6 -4. 0 0 (rn, 2H),
4 . 14(t,J = 4.8Hz,2H) , 6.88-6.92 (m,1H), 7.13-7.16(m,1H), 7.18-7 . 2 2 (m, 1H) . 7 .32 - .38 (m, 2H) , 7 .40-7 .45 (m, 2H), 7 .55-7 . 59 (rn, 2H) '. 120- 2) 1- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl) heksyll - 4-(2-( 3-fenylfenoksy)et yll piperazin
I en nitrogenatmosfære ble 68 mg 2-(3-fenylfenoksy)etanol og 0,13 ml trietylamin oppløst i 6 ml acetonitril i et isbad, og 40 mg metansulfonylklorid ble tilsatt dertil. Etter at blandingen var omrørt i 3 timer ble 142 mg natriumjodid og en oppløsning av 90 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-piperazin i 3 ml acetonitril tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 15 timer under tilbakeløp med oppvarming. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-. anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (127 mg, 84 %) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
'H-NMR (4 00MHz, CDC13) ; (ppm) 0 . 77 (d, J=6 . 8Hz , 3H) , 1.05-1.20(m,lH), 1.20(d,J=6.8Hz,3H) , 1.50 -1.60 (m,1H) , 1.82-1.92(m,lH), 2.05-2.20 (m,2H), 2.25 - 2.30 (m,2H) , 2.30-2.45(m,4H), 2 . 45-2.65 (m,4H), 2.81(t,J-5.9Hz,2H) , 4.14(t,J-5.9Hz,2H) , 6.85 - 6.90 (m,1H), 7.11-7.14(m,1H) , 7.15-7.19(m,lH), 7.25-7.45 {m,9H) , 7.55 - 7.60(m,2H) . 12 7 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 115 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid.
ESI-masse: 482 (MH+)
Eksempel 121 Svntese av 1-ft4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyll-4-{ 2-\ 3 -( 2- cyanovinyl) fenoksyl etyljpiperazin
200 mg 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-bromfenoksy)etyl]piperazin, 0,08 ml akrylonitril, 9,3 mg palladiumacetat og 25 mg tris(2-metylfenyl)fosfin ble oppløst i 8,0 ml N,N-dimetylformamid, og 2,0 ml trietylamin ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet i en lukket beholder ved 100 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter filtrert gjennom Celite, og delt ved tilsetning av vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat-anhydrid og inndampet. Resten ble renset ved NH silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetatsystem), hvorved den i overskriften angitte forbindelse (65 mg, 35 %) ble oppnådd som en fargeløs olje.
Fri forbindelse:
1H-NMR(400MHz,CDCl3) ; § (ppm) 0 . 77 (d, J=6 . 6Hz , 3H). 1. 05-1.2 0(m,1H). 1.2 0(d, J-6.6Hz,3H), 1.50-1.6 0 (m,1H). 1.82 - 1.92(m,1H), 2.05-2.20(m,2H) , 2 .25-2.30 (m,2H),2.30-2.45 (m,4H), 2.45 - 2.65 (m,4H), 2.79 < t,J-5.9Hz,2H).4.09(t,J-5.9Hz,2H). 5.85(d,J-l6;8Hz,lH)16.64-7.40(m,10H). 3 2 mg av denne frie forbindelse ble behandlet på en vanlig måte til å gi 3 0 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
Hydroklorid:
ESI-masse: 457 (MH+)
Eksempel 122 Syntese av 1- r( 4- cyano- 5- metyl- 4- fenyl)-heksanoyll- 4-\ 2 -( 4- fluorfenoksy) etyllpiperazin
8,53 g, 85 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 5,28 g 4-cyano-5-metyl-4-fenylheksansyre og 5,38 g 1-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin på den samme måte som i eksempel 97-2) .
Fri forbindelse:
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; (ppm) 0.78 (d,J=6.8Hz,3H),
1.22(d,J=6.6Hz,3H), 1.80 - 1.93 (m,1H) . 2.10 - 2.20(m,1H), 2.25 -
2.55(m,7H). 2.77(t,J=5.5Hz,2H), 3.20-3.40(m,2H),3.45-3.7 0(m,2H). 4.03 (t,J = 5.5Hz,2H), 6.79-6.. 84 (m,2H), 6.92-6.98(m,2H)l7.14-7.40(m,5H).
ESI-masse: 438 (MH+)
Eksempel 123 S yntese av 1- Tf4- cyano- 4- fenyl) butyll- 4-\ 2 -( 4-fluorfenoksv) etyll piperazin
8 74 mg , 67 % av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en blekgul olje fra 720 mg (4-cyano-4-fenyl)-butylaldehyd og 689 mg 1-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin på den samme måte som i eksempel 1.
Fri forbindelse:
■'H-NMR {4 00MHz, CDC13) ; <5 (ppm) 1.60-1.70 (m,2H). 1.86-2.00 (m,2H), 2.37(t,J-7.2Hz,2H),2.40-2.54 (m,4H).2.54-2.66(m,4H)>2.76-2.82 (m,2H). 3. 84-3.88(m,1H). 4.02-4.08 (rn,2H), 6 . 81- 6.86{m,2H) , 6 . 93 -6.98(m,2H). 7.30-7.4 0 (m,5H) .
874 mg av dette frie produkt ble behandlet på en vanlig måte til å gi 890 mg av hydrokloridet av den i overskriften angitte forbindelse.
H<y>droklorid:
LH-NMR (400MHz, DMSO-d6) ; (ppm) 1. 75 -1. 85 (m, 2H). 1 . 85 -
2.02 (m,2H), 3.12-3.22(m,2H). 3.22-3.82(m,10H), 4.28-4.38 (m,3H).
7.01-7.06(m,2H), 7.13-7.20(m,2H), 7.34-7.38(m,1H). 7.40-7.46(m,4H). ESI-:masse: 382 (MH+)

Claims (15)

1. N,N-substituert cyklisk aminforbindelse, karakterisert ved at den representeres ved den følgende generelle formel (VIII): hvori A representerer fenyl som kan være substituert med Cx-C6-alkyl, halogen, C^-Cg-alkoksy, C^-Cs-alkoksykarbonyl, hydroks<y->C1-C4-alkyl, hydroksyimino-C1-C4-alkyl, CN, N02, amino, C^Cg-alkanoylamino, C-L-Cg-alkylamino, di-C-L-Cg-alkylamino, OH; tienyl som kan være substituert med CN; pyridyl; E representerer en gruppe representert ved formelen -CHOH-, G representerer et oksygenatom, et svovelatom, og en gruppe representert ved formelen -NR<10-> (hvori R<10> representerer et hydrogenatom, en C-^Cg-alkylgruppe, en C3_C7-cykloalkyl, en C-L-Cg-acylgruppe eller en Cj^.Cg-alkylsulfonylgruppe) , en gruppe representert ved formelen -CO-, en gruppe representert ved formelen -CONR1<1-> (hvori R<11> representerer et hydrogenatom) , en gruppe representert ved formelen -S02-, en gruppe representert ved formelen -S02NR1<5-> (hvori R<15> representerer et hydrogenatom eller en C-^Cg-alkylgruppe) , en gruppe representert ved formelen -NR16S02- (hvori R<16> representerer et hydrogenatom), en gruppe representert ved formelen -OCOS-, en gruppe representert ved formelen -CO (C02) s0-, en gruppe representert ved formelen -CHOH- eller en gruppe representert ved formelen -CHOH(CH2) B0- (hvori s representerer et helt tall 1 til 6), J representerer fenyl som kan være substituert med halogen, N02, hydroksy-C1-C4-alkyl, C^Cg-alkoksy, amino, C^Cg-alkylamino, di-C-L-Cg-alkylamino, C^Cg-alkanoylamino, C^^-Cg-alkyltio, CN, fenyl-C1-C4-alkyl, fenyl-C1-C6-alkoksy, OH, C x-C6-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkoksy, hydroksy-C1-C6-alkoksy, C-l-C6-alkyl, C-L-Cj-alkylendioksy, CF3, pyridyl, imidazolyl, tienyl, fenyl, halogenert C^-Cg-alkyl, pyridyl-C2-C7-alkenyl (hvori pyridinringen kan være substituert med C^Cg-alkyl) , cyano-C2-C7-alkenyl; kinolyl; isokinolyl; pyridyl; naftyl; kinazolinyl; pyrimidinyl; R<1> representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en C-^Cg-alkylgruppe, en C2-C7-alkenylgruppe, en C3-C7-cykloalkyl-gruppe, en' hydroksy-C-^Cg-alkylgruppe, Alk representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg-alkylengruppe, og n, v, w, x og y er uavhengige av hverandre og hver representerer 0 eller 1, og p representerer 2 eller 3, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den representeres ved den følgende formel (I): hvori A representerer en arylgruppe som*-kan være substituert, en heteroarylgruppe som kan være substituert, en aralkyl-gruppe som kan være substituert eller en heteroarylalkyl-gruppe som kan være substituert, E representerer en gruppe representert ved formelen -C0-eller en gruppe representert ved formelen -CHOH-, G representerer et oksygenatom, et svovelatom, og en gruppe representert ved formelen ^-NR<10-> (hvori R<10> representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe eller en lavere alkylsulfonylgruppe), en gruppe representert ved formelen -CO-, en gruppe representert ved -C00-, en gruppe representert ved formelen -00C-, en gruppe representert ved formelen -CONR1<1-> (hvori R<11> representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe), en gruppe representert ved formelen -NR<12>C0- (hvori R<12> representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe), en gruppe representert ved formelen -SO-, en gruppe representert ved formelen -S02-, en gruppe representert ved formelen -SONR<13-> (hvori R<13> representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe), en gruppe representert ved formelen -NR<14>SO- (hvori R<14> representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe), en gruppe representert ved formelen -S02NR<15-> (hvori R<15> representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe), en gruppe representert ved formelen -NR<16>S02- (hvori R<16> representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe), en gruppe representert ved formelen >C=N-OR<17> (hvori R<17> representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe), en gruppe representert ved formelen -NHCONH-, en gruppe representert ved formelen -NHCSNH-, en gruppe representert ved formelen - C(=NH)NH-, en gruppe representert ved formelen -NHC(=NH)-, en gruppe representert ved formelen -OCOS-, en gruppe representert ved formelen -SC0O-, en gruppe representert ved formelen -0C00-, en gruppe representert ved formelen -NHCOO-, en gruppe representert ved formelen -OCONH-, en gruppe representert ved formelen -CO0H(C02) s0-, en gruppe representert ved formelen -CHOH- eller en gruppe representert ved formelen - CHOH(CH2)sO- (hvori s representerer 0 eller et helt tall fra 1 til 6), J representerer en arylgruppe som kan være substituert eller en heteroarylgruppe som kan være substituert, R<1> representerer en lavere alkylgruppe, en lavere cykloalkyl-gruppe, en gruppe representert ved formelen -NR<18>R19 (hvori R<18 >og R<19> kan være like eller forskjellig fra hverandre og hver representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe), en morfolinylgruppe, en tiomorfolinylgruppe, en piperidyl-gruppe, en pyrrolidinylgruppe eller en piperazinylgruppe, R2, R3, R4, R<5>, R<6>, R<7>, R<8> og R<9> kan være like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, m, o, q og r kan være like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer 0 eller et helt tall fra 1 til 6, n er 0 eller l og p er 2 eller 3 eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den representeres ved formelen (II): hvori A, E, G, J, R<1>, m, n, o, p, q og r har de samme betydninger som definert ovenfor, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at deri representeres ved formelen . (III): hvor A, G, J, R<1>, m, p og q har de samme betydninger som definert ovenfor, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den representeres ved den følgende formel (IV) ■. hvori R<1>, m, p og q har de samme betydninger som definert i det foregående, R<20> og R<21> er like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en mercaptogruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en hydroksymetylgruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe som kan være substituert, en cyanogruppe, en karboksylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en lavere tioalkoksygruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en lavere acylgruppe, en halogenert lavere alkylgruppe, en arylgruppe som kan være substituert, en heteroarylgruppe som kan være substituert, ■en aryloksygruppe, en aralkyloksygruppe, en lavere alkoksykarbonylalkoksygruppe eller en hydroksy-lavere alkoksygruppe, og R<20->grupper eller R2<1->grupper kan danne en alicyklisk gruppe som kan være substituert, eller en hetero-cyklisk gruppe eller alkylendioksygruppe som kan være substituert, og j og t kan være like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer et helt tall 0 eller 1 til 5, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av de følgende forbindelser:
(1) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyll-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(2) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]piperazin
(3) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]homopiperazin
(4) l-t (3 -cyano-4 -metyl-3 -f enyl) pentyl] -4- [2- (4-f luor-fenoksy)etyl]homopiperazin
(5) 1-[(3-cyano-4-metyl-3-fenyl)pentyl]-4-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]piperazin
(6) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(4-fenoksy-butyl)piperazin
(7) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-(2-fenoksy-etyl)piperazin
(8) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-nitrofenoksy)etyl]piperazin
(9) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-metylfenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(10) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-klorfenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(11) l-[4-cyano-5-metyl-4-(4-metoksyfenyl)heksyl]-4- [2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(12) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-karbometoksyfenyl)heksyl]-4-[2-(4 -fluorfenoksy)etyl]piperazin
(13) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(hydroksymetylfenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(14) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-hydroksyiminoetylfenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(15) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-cyanofenyl)heksyl]-4- [2- (4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(16) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-nitrofenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(17) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(aminofenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(18) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(4-acetamidofenyl)heksyl]-4- [2- (4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(19) 1-[4-cyano-5-metyl-4-dimeetylaminofenyl)heksyl]-4- [2- (4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(20) l-{[4-cyano-5-metyl-4-(2-tienyl)heksyl] }-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(21) l-{[4-cyano-5-metyl-4-(3-pyridyl)heksyl]}-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(22) l-{[4-cyano-5-metyl-4-(2-fluorfenyl)heksyl]}-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(23) 1-{[4-cyano-5-metyl-4-(3-fluorfenyl)heksyl]}-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin)
(24) 1-{[4-cyano-4-metyl-(4-fluorfenyl)heksyl]}-4 -[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin)
(25) 1-[(3-cyano-4-metyl-3-fenyl)pentyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(26) 1-[(4-cyano-4-fenyl)pentyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-piperazin
(27) 1-[(4-cyano-4-fenyl)heptyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-piperazin
(28) 1-[(4-cyano-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-piperazin
(29) 1-[(4-cyano-4-fenyl)oktyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]-piperazin
(30) 1-[(4-cyano-6-metyl-4-fenyl)heptyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(31) l-t(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(32) (4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4- [2- (3-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(33) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[3-(4-fluorfenoksy)pentyl]piperazin
(34) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heptyl]-4-[3-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(35) l- [ (4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4- [2- (3, 4-ciifluor-fenoksy)etyl]piperazin
(36) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-klor-fenoksy)etyl]piperazin
(37) l-{[4-cyano-5-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)heksyl]}-4- [2- (4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(3 8) l-[(4-cyano-4-cykloheksyl-4-fenyl)butyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(39) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-metoksy-fenoksy)etyl]piperazin
(40) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(2,3-dimetoksy-fenoksy)etyl]piperazin
(41) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(3,4-dimetoksy-fenoksy)etyl]piperazin
(42) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2 -(4-amino-fenoksy)etyl]piperazin
(43) l-E(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(4-dimetyl-aminofenoksy)etyl]piperazin
(44) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(4-acetamido-fenoksy)etyl]piperazin
(45) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-metyltio-fenoksy)etyl]piperazin
(46) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-cyanofenoksy)etyl]piperazin
(47) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-cyanofenoksy)etyl]piperazin
(48) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(benzyloksy)etyl]piperazin
(49) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(4-fluorfenyltio) etyl]piperazin
(5 0) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenyl-sulf onyl )etyl]piperazin
(51) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenylamino)etyl]piperazin
(52) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-(4-fluorfenyl)-N-metylamino]etylJpiperazin
(53) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-(4-fluorfenyl)-N-acetylamino]etylJpiperazin
(54) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-{2-[N-(4-fluorfenyl)-N-metansulfonylamino]etylJpiperazin
(55) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(benzylamino)-etyl]piperazin
(56) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(N-acetyl-N-benzylamino)etyl]piperazin
(57) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl] -4-[2-(»-metansulfonyl-N-benzylamino)etyl]piperazin
(58) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(N-benzyl-N-isoprolylamino)etyl]piperazin
(59) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorbenzoyl)etyl]piperazin
(60) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[3-hydroksy-3-(fluorfenyl)propyl]piperazin
(61) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(fluorfenoksy)acetyl]piperazin
(62) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-hydroksy-3-(fluorfenoksy)propyl]piperazin
(63) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluor-fenylaminokarbonyl)etyl]piperazin
(64) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[ 2-(4-fluorbenzoylamino)etyl]piperazin
(65) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[N-(4-fluorfenyl)karbamoylmetyl] piperazin
(66) l-f(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[ 2-(4-fluorbenzensulfonylamino)etyl]piperazin
(67) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-(4-fluorfenyl)sulfamoyl]etylJpiperazin
(68) 1-t(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-(4-fluorfenyl)-N-metylsulfamoyl]etylJpiperazin
(69) l- [ (4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(N-metyl-4-fluorbenzensulfonylamino)etyl]piperazin
(70) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[(4-fluorfenyltio)karbonyloksy]etylJpiperazin
(71) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-pyridyloksy)etyl]piperazin
(72) 1-(3-cykloheksyl-3-cyano-3-fenyl)propionyl-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(73) i-(2-hydroksy-4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(74) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-benzylfenoksy)etyl]piperazin
(75) l-[(4-cyano-5-hydroksy-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4- [2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(76) l-[5-(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksenyl]-4- [2- (4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(77) l- [4-cyano-5-metyl-4-(4-hydroksyfenyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(78) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-hydroksy-4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(79) l-[(4-cyano-4-fluor-4-fenyl)butyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(80) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-etoksykarbonylmetoksy-4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(81) 1- [ (4-c<y>ano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-hydroksy-etoksy-4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(82) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[ 2-(2-metoksy-4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(83) 1- [ (4-cyano-5-metyl-.4-fenyl)heksyl]-4- [2- (N-isopropylanilin)etyl]piperazin
(84) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(N-cykloheksylanilin)etyl]piperazin
(85) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-metyl(4-isopropylanilin)etyl]Jpiperazin
(86) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-metyl(3-isopropylanilin)etyl]Jpiperazin
(87) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[N-metyl(2-isopropylanilin)etyl]Jpiperazin
(88) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[3,4-(metylendioksy)fenoksy]etylJpiperazin
(89) Syntese av 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(6-kinolyloksy)etyl]Jpiperazin
(90) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(5-isokinolyl-oksy)etyl]piperazin
(91) 1-[{2-(5-cyano-6-metyl-5-fenyl)heptyl}]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(92) l-[{4-(7-cyano-8-metyl-7-fenyl)nonyl]}-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(93) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-pyridyl-oksy)etyl]piperazin
(94) i-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(3-pyridyl-oksy)etyl]piperazin
(95) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(5-kinolyl-oksy)etyl]piperazin
(96) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-trifluor-metylfenoksy)etyl]piperazin
(97) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(l-naftyl-oksy)etyl]piperazin
(98) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-etyl-2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(99) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-kinazolinyl-oksy)etyl]piperazin
(100) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[4-(3-pyridyl)fenoksy]etylJpiperazin
(101) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[3-(3-pyridyl)fenoksy]etylJpiperazin
(102) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(4-bromfenoksy)etyl]piperazin
(103) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(3-bromfenoksy)etyl]piperazin
(104) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-bromfenoksy)etyl]piperazin
(105) 1-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[4-imidazol-l-yl)fenoksy]etylJpiperazin
(106) 1-t(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(2-pyrimidin-yloksy)etyl]piperazin
(107) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[2-(3-pyridyl)fenoksy]etylJpiperazin
(108) 1- [4-cyano-5-metyl-4-(2-cyano-5-tienyl)heksyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(109) 1-[4-cyano-5-metyl-4-(2-cyano-5-tienyl)heksyl]-4-[2-(3-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(110) l-[4-cyano-5-metyl-4-(2-tienyl)heksyl]-4-[2-(3-fluorfenoksy)etyl]piperazin
(111) l- [4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[3-(3-tienyl)-fenoksy]etylJpiperazin
(112) l- [ (4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[2-(6-metyl-2-pyridyl)vinylfenoksy)etylJpiperazin
(113) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(3-cyanofenoksy)etyl]piperazin
(114) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-[2-(3-fenyl-fenoksy)etyl]piperazin
(115) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksyl]-4-{2-[3-(2-cyano-vinyl)fenoksy]etylJpiperazin
(116) l-[(4-cyano-5-metyl-4-fenyl)heksanoyl] -4-[2-(4-fluorfenoksy)etyl]piperazin og
(117) l-[(4-cyano-4-fenyl)butyl]-4-[2-(4-fluorfenoksy)-etyl]piperazin, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
7. Kalsiumantagonist, karakterisert ved at den omfatter den N, N-substituerte cykliske aminforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-6, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel.'
8. Nerve-selektiv kalsiumantagonist, karakterisert ved at den omfatter den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-6, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel.
9. Middel for hindring, behandling og forbedring av de sykdommer som en inhiberende virkning på P/Q-type kalsiumkanal er effektiv mot, karakterisert ved at det omfatter den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-6, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel.
10. Middel for hindring, behandling og forbedring av sykdommer som en inhiberende virkning på N-type kalsiumkanal er effektiv mot, karakterisert ved at det omfatter den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-6, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel.
11. Middel for inhibering av død av nerveceller eller for beskyttelse av hjernenerveceller, karakterisert ved at det omfatter den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-6, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel.
12. Middel for hindring, behandling eller forbedring av en nervesykdom, karakterisert ved at den omfatter den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-6, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel.
13. Middel for hindring, behandling eller forbedring- av en nervesykdom som angitt i krav 12, karakterisert ved at nervecellesykdommen er en sykdom valgt fra gruppen bestående av akutt ischemisk slag, cerebralt apopleksi, cerebralt infarkt, hodetraume, cerebral nervecelledød, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Huntingtons sykdom, cerebral kretsløpsmetabolisme-forstyrrelse, cerebral funksjonsforstyrrelse, smerte, spasme, schizofreni, migrene, epilepsi, manisk-depressiv psykose, nervedegenerative sykdommer, cerebralt ischemi, AIDS-demenskomplikasjoner, ødem, angstlidelse (generalisert angstlidelse) og diabetisk nevropati.
14. Kalsiumantagonistpreparat, karakterisert ved at det omfatter en farmakologisk effektiv mengde av den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 - 6, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav og en farmakologisk akseptabel bærer.
15. Anvendelse av den N,N-substituerte cykliske aminforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-6, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av en kalsiumantagonist for behandling av en sykdom som kalsiumantagonisme er effektiv mot.
NO20010303A 1998-07-21 2001-01-18 N,N-substituerte cykliske aminforbindelser, kalsiumantagonister, midler og preparater omfattende slike forbindelser, og anvendelser av slike forbindelser. NO318797B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20570998 1998-07-21
JP28010398 1998-10-01
PCT/JP1999/003900 WO2000005210A1 (fr) 1998-07-21 1999-07-21 Derives d'amine cyclique n,n-substitues

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010303D0 NO20010303D0 (no) 2001-01-18
NO20010303L NO20010303L (no) 2001-03-21
NO318797B1 true NO318797B1 (no) 2005-05-09

Family

ID=26515211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010303A NO318797B1 (no) 1998-07-21 2001-01-18 N,N-substituerte cykliske aminforbindelser, kalsiumantagonister, midler og preparater omfattende slike forbindelser, og anvendelser av slike forbindelser.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6737425B1 (no)
EP (1) EP1099692B1 (no)
KR (1) KR100627608B1 (no)
CN (1) CN1310709A (no)
AT (1) ATE325097T1 (no)
AU (1) AU758246B2 (no)
CA (1) CA2337941A1 (no)
DE (1) DE69931163T2 (no)
HU (1) HUP0103530A3 (no)
NO (1) NO318797B1 (no)
NZ (1) NZ509310A (no)
RU (1) RU2232156C2 (no)
TW (1) TWI250152B (no)
WO (1) WO2000005210A1 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667412B1 (en) 1999-03-16 2003-12-23 Eisai Co., Ltd. Nitrile compound
RU2230060C2 (ru) * 2000-01-20 2004-06-10 Эйсай Ко., Лтд. Соединения, фармацевтическая композиция, способ предотвращения гибели нервных клеток, способ профилактики
WO2001066534A2 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
AU2003207219A1 (en) 2002-02-05 2003-09-02 Ajinomoto Co., Inc. Medicinal compositions containing gabapentin or pregabalin and n-type calcium channel antagonist
CA2625687A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie Antibacterial active 5-chinolin derivative
KR101038053B1 (ko) * 2008-08-06 2011-05-31 임봉근 샌들바닥의 구조
CN102199122A (zh) * 2010-03-23 2011-09-28 范扶民 高哌嗪衍生物及其制备方法
US10301318B2 (en) 2014-06-25 2019-05-28 The General Hospital Corporation Neuroactive compounds and methods of using the same
GB2536650A (en) 2015-03-24 2016-09-28 Augmedics Ltd Method and system for combining video-based and optic-based augmented reality in a near eye display
HUE049979T2 (hu) 2017-03-20 2020-11-30 Forma Therapeutics Inc Pirrolopirrol készítmények piruvát-kináz (PKR) aktivátorokként
EP3787543A4 (en) 2018-05-02 2022-01-19 Augmedics Ltd. REGISTRATION OF A REFERENCE MARK FOR AN AUGMENTED REALITY SYSTEM
US20220031671A1 (en) 2018-09-19 2022-02-03 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
US20230055923A1 (en) 2018-09-19 2023-02-23 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
US11766296B2 (en) 2018-11-26 2023-09-26 Augmedics Ltd. Tracking system for image-guided surgery
US11980506B2 (en) 2019-07-29 2024-05-14 Augmedics Ltd. Fiducial marker
US11382712B2 (en) 2019-12-22 2022-07-12 Augmedics Ltd. Mirroring in image guided surgery
US11896445B2 (en) 2021-07-07 2024-02-13 Augmedics Ltd. Iliac pin and adapter
CN114315802B (zh) * 2021-12-14 2023-06-16 西安医学院 一种喹唑啉含氮杂环衍生物及制备方法和用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670478A1 (de) * 1967-10-12 1971-02-11 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des alpha-Piperazino-phenylacetonitrils
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US4886809A (en) * 1986-07-31 1989-12-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof
JPH0283375A (ja) * 1988-09-21 1990-03-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体
WO1990013539A1 (en) 1989-04-28 1990-11-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. New n-substituted piperazine derivatives and drug for improving functional disorder of brain
EP0441226A1 (en) 1990-01-29 1991-08-14 J. URIACH &amp; CIA. S.A. (cyanomethyl)pyridines useful as PAF antagonists
ES2036926B1 (es) * 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
JPH0597673A (ja) * 1991-10-08 1993-04-20 Ajinomoto Co Inc 抗不整脈薬
ES2062943B1 (es) * 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
CA2204082A1 (en) 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
US6667412B1 (en) * 1999-03-16 2003-12-23 Eisai Co., Ltd. Nitrile compound

Also Published As

Publication number Publication date
TWI250152B (en) 2006-03-01
NZ509310A (en) 2003-07-25
CN1310709A (zh) 2001-08-29
HUP0103530A2 (hu) 2002-04-29
EP1099692B1 (en) 2006-05-03
EP1099692A1 (en) 2001-05-16
CA2337941A1 (en) 2000-02-03
NO20010303L (no) 2001-03-21
WO2000005210A1 (fr) 2000-02-03
EP1099692A4 (en) 2002-05-15
KR20010083133A (ko) 2001-08-31
AU4798099A (en) 2000-02-14
ATE325097T1 (de) 2006-06-15
RU2232156C2 (ru) 2004-07-10
HUP0103530A3 (en) 2002-09-30
KR100627608B1 (ko) 2006-09-25
NO20010303D0 (no) 2001-01-18
DE69931163T2 (de) 2007-02-01
DE69931163D1 (de) 2006-06-08
AU758246B2 (en) 2003-03-20
US6737425B1 (en) 2004-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318797B1 (no) N,N-substituerte cykliske aminforbindelser, kalsiumantagonister, midler og preparater omfattende slike forbindelser, og anvendelser av slike forbindelser.
AU779870B2 (en) Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
JP6121339B2 (ja) 芳香環化合物
US7019024B2 (en) Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US8367702B2 (en) Quinolone derivative
US20080096922A1 (en) Novel Sulfonamide derivative
US8183239B2 (en) Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
CZ404298A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro neurologické a neuropsychiatrické choroby
US20070078120A1 (en) Novel piperidine derivative
EA006430B1 (ru) Производные n-(арилсульфонил)бета-аминокислот, содержащие замещенную аминометильную группу, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
CA2787248C (en) Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
US7482340B2 (en) Pyridine derivatives useful for inhibiting sodium/calcium exchange system
TW201406736A (zh) 新穎的醯胺衍生物或其鹽
TW201038565A (en) Substituted 2-mercapto-3-aminopyridines as KCNQ2/3 modulators
TWI254706B (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
US20090203696A1 (en) Aryl- and Heteroaryl-Ethyl-Acylguanidine Derivatives, Their Preparation and Their Application in Therapeutics
JPWO2003020703A1 (ja) 環状アミン化合物
KR20200020443A (ko) 신규한 할로-(3-(페닐설포닐)프로프-1-에닐)피리딘 유도체 및 이의 용도
CA2451240C (en) Cyclic diamine compound with 6 membered ring groups
JP4233692B2 (ja) Ｎ，ｎ−置換環状アミン誘導体
JPH1135534A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
KR20040030114A (ko) 환상 아민 화합물