RU2232156C2 - Соединения n, n-замещенного циклического амина - Google Patents
Соединения n, n-замещенного циклического амина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2232156C2 RU2232156C2 RU2001104890/04A RU2001104890A RU2232156C2 RU 2232156 C2 RU2232156 C2 RU 2232156C2 RU 2001104890/04 A RU2001104890/04 A RU 2001104890/04A RU 2001104890 A RU2001104890 A RU 2001104890A RU 2232156 C2 RU2232156 C2 RU 2232156C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyano
- piperazine
- methyl
- ethyl
- hexyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 563
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 title claims abstract description 152
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 353
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 196
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 30
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims description 9
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims description 9
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 9
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 7
- DHJTVHWWCBYQHX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 DHJTVHWWCBYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108700012358 P/Q-type calcium channel Proteins 0.000 claims description 6
- 102000050761 P/Q-type calcium channel Human genes 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- XCLNZZVJSMBOIO-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(3-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-propan-2-yl-2-thiophen-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=CC(F)=C1 XCLNZZVJSMBOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UYTBUPXGZVMBLS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-(4-methoxyphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(C)C)(C#N)CCCN1CCN(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UYTBUPXGZVMBLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BSHDIVLDMVFZLQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-(4-nitrophenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 BSHDIVLDMVFZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZKFHLUBCPSGLQC-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-[4-(hydroxyiminomethyl)phenyl]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=C(C=NO)C=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 ZKFHLUBCPSGLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SBHVPAXDVAOADX-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=C(CO)C=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 SBHVPAXDVAOADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WJZVFBAPUDAHLN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-cyano-6-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-methylhexan-3-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(C(C)C)(C#N)CCCN1CCN(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 WJZVFBAPUDAHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UIQJKAOWKGMXDU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 UIQJKAOWKGMXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PQQYVTPNFNYRIX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]-5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=C(N(C)C)C=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 PQQYVTPNFNYRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WOOAWDMJKDSJHW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-cyano-6-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-methylhexan-3-yl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 WOOAWDMJKDSJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KBIXFTAOQKIMDT-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-(2-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 KBIXFTAOQKIMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCJOCYBVGISVMJ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-(3-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 SCJOCYBVGISVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRDPQUAUJUTPAV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 WRDPQUAUJUTPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PLYLOSAVRCVWEB-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-(4-hydroxyphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 PLYLOSAVRCVWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GHLGHYQRBBNGSF-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-(4-methylphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 GHLGHYQRBBNGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GGVOXCWQQDMJRQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-propan-2-yl-2-pyridin-3-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 GGVOXCWQQDMJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HQPZVORBNFWTMK-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-propan-2-yl-2-thiophen-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 HQPZVORBNFWTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YKNXRJYMPRRKHC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-cyano-6-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-methylhexan-3-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(NC(C)=O)C=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 YKNXRJYMPRRKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- IZJVGGZZBALABB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-5-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 IZJVGGZZBALABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVDUKPVDFXGFEM-UHFFFAOYSA-N 5-[3-cyano-6-[4-[2-(3-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-methylhexan-3-yl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)SC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=CC(F)=C1 GVDUKPVDFXGFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZNNCHDSFCJLGM-UHFFFAOYSA-N 5-[3-cyano-6-[4-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-methylhexan-3-yl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)SC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 UZNNCHDSFCJLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- QYYAXJYTMMPTST-UHFFFAOYSA-N 2-[3-cyano-6-[4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-methylhexan-3-yl]thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C=CC(C#N)=C1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=CC(C#N)=C1 QYYAXJYTMMPTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OEPQEIQIOLIMGF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4-cyano-5-methyl-4-thiophen-2-ylhexyl)piperazin-1-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=CC(C#N)=C1 OEPQEIQIOLIMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- XVNCXOLDKUMQME-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-cyano-5-methyl-4-phenylhexyl)piperidin-4-yl]-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCC1N(CC1)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 XVNCXOLDKUMQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMANTNBDDJUWPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-5-[4-(4-phenylpiperidin-1-yl)piperidin-1-yl]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCC1N(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 SMANTNBDDJUWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKAOSFZXZWDNEU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4-cyano-5-methyl-4-thiophen-3-ylhexyl)piperazin-1-yl]ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CSC=C1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=CC(C#N)=C1 QKAOSFZXZWDNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RSWGDBQMTRXEGJ-PVCWFJFTSA-N 3-[[2-cyanoethyl-[(3s)-1-(4-cyano-5-methyl-4-thiophen-2-ylhexyl)pyrrolidin-3-yl]amino]methyl]benzonitrile Chemical compound N#CCCN([C@H]1CCN(C1)CCCC(C(C)C)(C#N)C=1SC=CC=1)CC1=CC=CC(C#N)=C1 RSWGDBQMTRXEGJ-PVCWFJFTSA-N 0.000 claims 1
- IOFPSXNQPFOZJT-QSAPEBAKSA-N 5-[(3s)-3-[benzyl(2-cyanoethyl)amino]pyrrolidin-1-yl]-2-propan-2-yl-2-thiophen-2-ylpentanenitrile Chemical compound N#CCCN([C@H]1CCN(C1)CCCC(C(C)C)(C#N)C=1SC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IOFPSXNQPFOZJT-QSAPEBAKSA-N 0.000 claims 1
- IVQCKGULTRNTMC-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-[4-cyano-4-(5-cyanothiophen-2-yl)-5-methylhexyl]piperazin-1-yl]propyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)SC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCCC1=CC=C(C#N)S1 IVQCKGULTRNTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSVIBODHJLJTHT-JGKWMGOWSA-N 5-[3-cyano-6-[(3r)-3-[2-cyanoethyl(thiophen-2-ylmethyl)amino]pyrrolidin-1-yl]-2-methylhexan-3-yl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound N#CCCN([C@@H]1CCN(C1)CCCC(C(C)C)(C#N)C=1SC(=CC=1)C#N)CC1=CC=CS1 LSVIBODHJLJTHT-JGKWMGOWSA-N 0.000 claims 1
- ATBCBKZNRWWWHI-UHFFFAOYSA-N 5-[3-cyano-6-[4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-2-methylhexan-3-yl]thiophene-3-carbonitrile Chemical compound C=1C(C#N)=CSC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCN1CCOC1=CC=CC(C#N)=C1 ATBCBKZNRWWWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNSVQLSICUJSNU-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1-ethylbenzimidazol-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl]-2-phenyl-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CC)C=1N(CC1)CCCN1CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 SNSVQLSICUJSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYXYNOBAELFHPV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl]-2-phenyl-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C1CCN(C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)C)CCN1CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 GYXYNOBAELFHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVXYSYRGBVLXSK-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-benzylpiperidin-1-yl)piperidin-1-yl]-2-phenyl-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(CC1)CCC1N(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 UVXYSYRGBVLXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PERZKXKXYZSGIC-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[1-(2-methylpropyl)benzimidazol-2-yl]piperazin-1-yl]-2-phenyl-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CC(C)C)C=1N(CC1)CCN1CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 PERZKXKXYZSGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWOWLSFGWWZDOM-DXDQHDRFSA-N 5-[6-[(3r)-3-[benzyl(2-cyanoethyl)amino]pyrrolidin-1-yl]-3-cyano-2-methylhexan-3-yl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound N#CCCN([C@@H]1CCN(C1)CCCC(C(C)C)(C#N)C=1SC(=CC=1)C#N)CC1=CC=CC=C1 GWOWLSFGWWZDOM-DXDQHDRFSA-N 0.000 claims 1
- GWOWLSFGWWZDOM-BXXZMZEQSA-N 5-[6-[(3s)-3-[benzyl(2-cyanoethyl)amino]pyrrolidin-1-yl]-3-cyano-2-methylhexan-3-yl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound N#CCCN([C@H]1CCN(C1)CCCC(C(C)C)(C#N)C=1SC(=CC=1)C#N)CC1=CC=CC=C1 GWOWLSFGWWZDOM-BXXZMZEQSA-N 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- GKPOOPJSMDBBND-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-cyano-5-methyl-4-phenylhexyl)-1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CCOC=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)OCC)CN1CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 GKPOOPJSMDBBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 abstract 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 654
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 314
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 232
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 126
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 122
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 121
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 116
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 108
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 106
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 102
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 86
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 86
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 80
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 44
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 32
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 28
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 28
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 28
- IHVXZESETSWDAC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCN1CCNCC1 IHVXZESETSWDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 26
- OAXSBPRAPYEPGP-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-phenyl-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 OAXSBPRAPYEPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 21
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 19
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 16
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 13
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 13
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 13
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 10
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 9
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000699 N-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 8
- 102000004129 N-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 5
- MDNPLYWYAPCZPB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-propan-2-yl-2-thiophen-2-ylpentanenitrile Chemical compound OCCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CS1 MDNPLYWYAPCZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000594607 Conus magus Omega-conotoxin MVIIA Proteins 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 4
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 4
- MLKGYHPZXUPRCT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)sulfanylethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SCCN1CCNCC1 MLKGYHPZXUPRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKLBXMUYKQBAAB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1Br KKLBXMUYKQBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROZCBWIJUCJEKY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC(Br)=C1 ROZCBWIJUCJEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYIOGYCRGNHDNK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C(Br)C=C1 QYIOGYCRGNHDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSBXUINVPFWHRA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(2-oxoethyl)-2-phenylbutanenitrile Chemical compound O=CCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 LSBXUINVPFWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKMDVZKWARRAAU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperazin-1-ylethoxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CCNCC1 MKMDVZKWARRAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVHQOSRVMMSBAA-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-5-methyl-4-phenylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 OVHQOSRVMMSBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWPSYZFINUYFAV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-N-[2-(4-hexylpiperazin-1-yl)ethyl]aniline Chemical compound C(CCCCC)N1CCN(CC1)CCNC1=CC=C(C=C1)F TWPSYZFINUYFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTRYWPPYCLKJFH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(2-hydroxyethoxy)phenol Chemical compound OCCOC1=CC=C(F)C=C1O ZTRYWPPYCLKJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONRWLQMTZBJKMQ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-phenyl-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound OCCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 ONRWLQMTZBJKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQQIJUPLRGHFSW-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-phenyl-2-propan-2-ylhexanenitrile Chemical compound CC(=O)CCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 JQQIJUPLRGHFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 3
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- PVEKHOAVLSAHHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-acetyl-4-fluorophenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1C(C)=O PVEKHOAVLSAHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- WZMQMKNCWDCCMT-UHFFFAOYSA-N fanapanel Chemical compound FC(F)(F)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CP(O)(=O)O)C2=CC=1N1CCOCC1 WZMQMKNCWDCCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide pyridine complex Chemical compound O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSYTWBKZNNEKPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-aminoethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCN)CC1 QSYTWBKZNNEKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTJSLCXRMMGRLY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenoxyethyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCCN1CCNCC1 PTJSLCXRMMGRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOJNRJNZCGTNRN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenoxy)-3-piperazin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1CNCCN1CC(O)COC1=CC=C(F)C=C1 XOJNRJNZCGTNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYNWNUHSYNOCEW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenoxybutyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCCCCN1CCNCC1 DYNWNUHSYNOCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOFFXZYMDLWRHX-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(F)=CC=C1O KOFFXZYMDLWRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUHZURNDSVIQB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-fluorophenoxy)ethyl]piperazine Chemical compound FC1=CC=CC(OCCN2CCNCC2)=C1 WHUHZURNDSVIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWCVFCLZIDUOQA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)butyl]piperazine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1OC(CC)CN1CCNCC1 RWCVFCLZIDUOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LODHVDKKTUZVDK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCNCC1 LODHVDKKTUZVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGNUVUUPCNUJRJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCN1CCNCC1 PGNUVUUPCNUJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZZVHKMHMCTXEB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-fluorophenoxy)pentyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCCCCN1CCNCC1 LZZVHKMHMCTXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHPLOIGARNZWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OCCO JHPLOIGARNZWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIHHPDEJGQSGE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[2-(4-fluorophenoxy)but-3-enyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC(C=C)CN1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 ONIHHPDEJGQSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKQZSMOAKAYEFN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[2-(4-fluorophenoxy)butyl]piperazine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1OC(CC)CN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 LKQZSMOAKAYEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFYFBDXZTPGLIB-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-(2-piperazin-1-ylethyl)methanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=NCCN1CCNCC1 QFYFBDXZTPGLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSZCGGBDNYTQHH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1OC QSZCGGBDNYTQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHRCQBLGGTPMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-phenyl-5-phenylmethoxypentanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)(O)C)(C#N)CCCOCC1=CC=CC=C1 RGHRCQBLGGTPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGUGFBBALHULGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-iodo-2-phenylpentanenitrile Chemical compound ICCCC(C(C)(O)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 UGUGFBBALHULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPXVAAKLDJSZBC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylphenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UPXVAAKLDJSZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYAKMALUVMRSFL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-pyridin-3-ylphenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 CYAKMALUVMRSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFHKQXZBMDAFFU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-hydroxyphenoxy)-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1OCC(=O)N1CCCC1 PFHKQXZBMDAFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFXZIFRCLFLCOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1OCC(=O)N1CCCC1 LFXZIFRCLFLCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIFUXOWEAALGRF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2-phenylmethoxyphenoxy)-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(F)=CC=C1OCC(=O)N1CCCC1 ZIFUXOWEAALGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGLWEXLNNRMTNK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyridin-3-ylphenoxy)ethanol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C1=CC=CN=C1 QGLWEXLNNRMTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUNMMFHVOLVZDE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromothiophen-2-yl)-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=C(Br)S1 PUNMMFHVOLVZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAKIBWZPJXEMRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(n-cyclohexylanilino)ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CCO)C1CCCCC1 JAKIBWZPJXEMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTJFEYODPIJIPU-UHFFFAOYSA-N 2-(n-methyl-2-propan-2-ylanilino)ethanol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1N(C)CCO YTJFEYODPIJIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POPVTUKBWILJMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(n-methyl-4-propan-2-ylanilino)ethanol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N(C)CCO)C=C1 POPVTUKBWILJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVSUEAYSRNFJOI-UHFFFAOYSA-N 2-(n-propan-2-ylanilino)ethanol Chemical compound OCCN(C(C)C)C1=CC=CC=C1 HVSUEAYSRNFJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUZAGTGRGBQWJF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)peroxymethyl]oxirane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OOCC1OC1 ZUZAGTGRGBQWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CS1 CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1OC SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSEGLSWXGCETFY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-n-(4-fluorophenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)CCN1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 YSEGLSWXGCETFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJIGPJQNSADFEI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-thiophen-2-ylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=CC=CS1 WJIGPJQNSADFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPBCRAZCFVAQIY-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-fluoro-2-phenylbutanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(F)(C#N)CCC1OCCO1 VPBCRAZCFVAQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IINWNNKUXOSZAI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound OCCN1CCN(C=O)CC1 IINWNNKUXOSZAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXJPNOAFRGXDGO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(2-piperazin-1-ylethyl)aniline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NCCN1CCNCC1 AXJPNOAFRGXDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZSXCGFMDLLQRD-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyano-6-hydroxy-2-methylhexan-3-yl)thiophene-2-carbonitrile Chemical compound OCCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=C(C#N)S1 PZSXCGFMDLLQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRTDBNPNDPXUAA-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-cyano-2-methylhexan-3-yl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=C(C#N)S1 MRTDBNPNDPXUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEHRFAGUSFBTSG-UHFFFAOYSA-N 5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-formylthiophen-2-yl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=C(C=O)S1 KEHRFAGUSFBTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPVKMCFAQDRSTJ-UHFFFAOYSA-N 5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-propan-2-yl-2-thiophen-2-ylpentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CS1 UPVKMCFAQDRSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNZLFLQHBGSYGG-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-phenyl-2-propan-2-yloctanenitrile Chemical compound CCCC(O)CCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 RNZLFLQHBGSYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIAARDXSIWLCKI-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-phenyl-2-propan-2-yloctanenitrile Chemical compound CCCC(=O)CCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 RIAARDXSIWLCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WAINDSSXEBVMMU-UHFFFAOYSA-N ClCCC1=C(C=CC(=C1)F)SC1=C(C=C(C=C1)F)CCCl Chemical compound ClCCC1=C(C=CC(=C1)F)SC1=C(C=C(C=C1)F)CCCl WAINDSSXEBVMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 2
- KGAGKQHAUWJINY-UHFFFAOYSA-N [5-fluoro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(F)=CC=C1OCCO KGAGKQHAUWJINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- VAKYLHZYLSZMDV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-fluoro-2-(2-hydroxyethoxy)phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(F)=CC=C1OCCO VAKYLHZYLSZMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSILKHFEKCHGII-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-phenyl-5-phenylmethoxypentanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCC)(C#N)CCCOCC1=CC=CC=C1 VSILKHFEKCHGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQASELXGZCKSKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-5-methyl-4-thiophen-2-ylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CS1 FQASELXGZCKSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- MHPYGKKKZNETFD-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-3-piperazin-1-ylpropanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)CCN1CCNCC1 MHPYGKKKZNETFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVCGCAYBLBKRDP-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)prop-2-enamide Chemical compound FC1=CC=C(NC(=O)C=C)C=C1 LVCGCAYBLBKRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJAECDPUWPDHJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-fluoroaniline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NCCN1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 PQJAECDPUWPDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 235000013842 nitrous oxide Nutrition 0.000 description 2
- 108010033421 omega-Agatoxin IVA Proteins 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- ZBJQEONBDSBCEH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-fluorophenyl)sulfonylethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZBJQEONBDSBCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTQVSPVSTVWKQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(4-fluorophenyl)sulfamoyl]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 XTQVSPVSTVWKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZISLOYVJSIRIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DZISLOYVJSIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLDWIYHFCSVJDX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC(O)COC1=CC=C(F)C=C1 RLDWIYHFCSVJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- NVVFOMZVLALQKT-JYRRICCISA-N ω-agatoxin iva Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N2)NC3=O)CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=2C4=CC=CC=C4NC=2)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H]3CSSC1 NVVFOMZVLALQKT-JYRRICCISA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIGJFCPSYMFHR-UHFFFAOYSA-N 1-(1-chloropropan-2-yloxy)-4-fluorobenzene Chemical compound ClCC(C)OC1=CC=C(F)C=C1 CKIGJFCPSYMFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCBr)C=C1 JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHPIDZXCWYJUDU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LHPIDZXCWYJUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDZLXIQNAPICL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenoxy)-3-piperazin-1-ylpropan-2-ol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CNCCN1CC(O)COC1=CC=C(F)C=C1 YGDZLXIQNAPICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADJOOQLMXKMDBN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-benzylphenoxy)ethyl]piperazine Chemical compound C=1C=CC=C(CC=2C=CC=CC=2)C=1OCCN1CCNCC1 ADJOOQLMXKMDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTZBINJYKBTHKF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)propyl]piperazine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1OC(C)CN1CCNCC1 ZTZBINJYKBTHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMZLXODEXODXFD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)propyl]piperazine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C)CN1CCNCC1 FMZLXODEXODXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUBAKABDMNMEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCCN1CCNCC1 KUBAKABDMNMEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCCBQYYDGNSJLV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenyl)pentyl]piperazine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CC)CCN1CCNCC1 QCCBQYYDGNSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJVBUCDXYSHFR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenyl)propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCCN1CCNCC1 NHJVBUCDXYSHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTTRCBLUWAFRPC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(5-iodopentoxy)benzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCCCI)C=C1 LTTRCBLUWAFRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDSYIUJSESUCJH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1-[2-(2-chloroethyl)-4-fluorophenyl]sulfonyl-4-fluorobenzene Chemical compound ClCCC1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1CCCl YDSYIUJSESUCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVRJVHZMSZNKGL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1F JVRJVHZMSZNKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVJMKMVLKOQQC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1CC#N DAVJMKMVLKOQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKUMYVAUIKHME-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethoxy)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1OCCN1CCNCC1 KXKUMYVAUIKHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRWBRKPVRPJASC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-3-ylphenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 IRWBRKPVRPJASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKFNHLZMICAUND-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HKFNHLZMICAUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSMLAIGPVWXZIU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC(F)=C1 OSMLAIGPVWXZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEJPYROXSVVWIE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(CC#N)=C1 DEJPYROXSVVWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGNFWCKOMDXKV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxopropyl)-2-phenylhexanenitrile Chemical compound CCCCC(CCC=O)(C#N)C1=CC=CC=C1 KWGNFWCKOMDXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIXLXBADOFQFCC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 QIXLXBADOFQFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDBHBSDKADXKIT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCC(=O)N1CCNCC1 UDBHBSDKADXKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIULCVFFJJYTN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1 ZBIULCVFFJJYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOFMMJCAKVTLRF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 NOFMMJCAKVTLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(CC#N)C=C1 JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKMQQPTWNNLBMK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(CCC=O)(C#N)C(C)C)C=C1 CKMQQPTWNNLBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJIDJOCOHNNXMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=C(C)C=C1 FJIDJOCOHNNXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIQLKOLVYJOHDM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RIQLKOLVYJOHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAIVQDAUAKMNDU-UHFFFAOYSA-N 2-(n-methyl-3-propan-2-ylanilino)ethanol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(N(C)CCO)=C1 AAIVQDAUAKMNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 2-Isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1N YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDAWWCJBFPBHFL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1 JDAWWCJBFPBHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- IZSWBXTYTALSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2-phenylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)C1CCCCC1 IZSWBXTYTALSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHLKFPCPGIYKG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-5-oxo-2-phenylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)(CCC=O)C1CCCCC1 IYHLKFPCPGIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWGBWNAHAUQIO-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C=C)=N1 VMWGBWNAHAUQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZOFGSTMREZJL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-oxo-2-phenylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(CC)(C#N)C1=CC=CC=C1 MVZOFGSTMREZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQIQWLWYQIGVEU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-oxo-2-phenylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(F)(C#N)C1=CC=CC=C1 RQIQWLWYQIGVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWQBNRNGXLXTCA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-oxo-2-phenylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C)(C#N)C1=CC=CC=C1 MWQBNRNGXLXTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQWWOWAMDGOJV-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-propan-2-ylpent-4-enenitrile Chemical compound C=CCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 FHQWWOWAMDGOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OIPHWUPMXHQWLR-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CN=C1 OIPHWUPMXHQWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(F)=C1 BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCOCC1=CC=CC=C1 PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQYLBBJTLSROOZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-3-cyclohexyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)(CC(=O)O)C1CCCCC1 OQYLBBJTLSROOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZOLAFPWWQXGU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=CC=CC=C1 IAZOLAFPWWQXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(N)=C1 XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAUYMRTEOWTLA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-phenylbutanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)CCC1OCCO1 MRAUYMRTEOWTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKCUAPYWQDIKR-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C=NC=C1 CYKCUAPYWQDIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXCPAVECBFBOC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutoxybenzene Chemical compound ClCCCCOC1=CC=CC=C1 JKXCPAVECBFBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYQVYARHQAXOOA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(3-oxopropyl)-2-phenylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(CC(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 ZYQVYARHQAXOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URIVYBLQEIFBAU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethoxy)-1,3-benzodioxole Chemical compound BrCCOC1=CC=C2OCOC2=C1 URIVYBLQEIFBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSQFADNSIQLOES-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-phenyl-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound ICCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 ZSQFADNSIQLOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHLOKGFYXLWBIS-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-(2-phenylpropan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C#N)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 FHLOKGFYXLWBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTANWCWOFHSET-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-phenyl-2-propylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(CCC)(C#N)C1=CC=CC=C1 HBTANWCWOFHSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVIAXWDUPMLGKI-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-propan-2-yl-2-pyridin-3-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CN=C1 BVIAXWDUPMLGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFYQRMHCUEHBG-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-propan-2-yl-2-thiophen-2-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CS1 DOFYQRMHCUEHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IOVHKROCKQWIED-UHFFFAOYSA-N Bc1cc(OCCN2CCN(CCCC(C(C)C)(c3ccccc3)C#N)CC2)ccc1 Chemical compound Bc1cc(OCCN2CCN(CCCC(C(C)C)(c3ccccc3)C#N)CC2)ccc1 IOVHKROCKQWIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCXHOATIPORMX-UHFFFAOYSA-N Bc1cccc(OCCO)c1 Chemical compound Bc1cccc(OCCO)c1 AOCXHOATIPORMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTZYUAHLAIXSI-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CCC(N1CCN(CCOc(cc2)ccc2F)CC1)=O)(c1ccccc1)C#N Chemical compound CC(C)C(CCC(N1CCN(CCOc(cc2)ccc2F)CC1)=O)(c1ccccc1)C#N GTTZYUAHLAIXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWAUVDWKYALVGJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CCCN(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O)(c1ccccc1)C#N Chemical compound CC(C)C(CCCN(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O)(c1ccccc1)C#N RWAUVDWKYALVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)C(CCCN1CCN(CC*)CC1)(c1ccccc1)C#N Chemical compound CC(C)C(CCCN1CCN(CC*)CC1)(c1ccccc1)C#N 0.000 description 1
- WUJJUVMGRFVVBQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CCCN1CCN(CCN(C2CCCCC2)c2ccccc2)CC1)(c1ccccc1)C#N Chemical compound CC(C)C(CCCN1CCN(CCN(C2CCCCC2)c2ccccc2)CC1)(c1ccccc1)C#N WUJJUVMGRFVVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPMNTVCIJNJGMD-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CCCN1CCN(CCOC(Sc(cc2)ccc2F)=O)CC1)(c1ccccc1)C#N Chemical compound CC(C)C(CCCN1CCN(CCOC(Sc(cc2)ccc2F)=O)CC1)(c1ccccc1)C#N IPMNTVCIJNJGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNXIKOYYPRMUSJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CCCN1CCN(CCOc(cc2)ccc2F)CC1)(c(cc1)ccc1C(C(C)=O)=N)C#N Chemical compound CC(C)C(CCCN1CCN(CCOc(cc2)ccc2F)CC1)(c(cc1)ccc1C(C(C)=O)=N)C#N HNXIKOYYPRMUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZVIXXVZGVWXLF-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CCCN1CCN(CCOc(cc2)ccc2N)CC1)(c1ccccc1)C#N Chemical compound CC(C)C(CCCN1CCN(CCOc(cc2)ccc2N)CC1)(c1ccccc1)C#N CZVIXXVZGVWXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGZSSWJZKDVDU-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CCCN1CCN(CCOc(cc2)ccc2NC(C)=O)CC1)(c1ccccc1)C#N Chemical compound CC(C)C(CCCN1CCN(CCOc(cc2)ccc2NC(C)=O)CC1)(c1ccccc1)C#N HMGZSSWJZKDVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUBYYQNSZKNON-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CCCN1CCN(CCOc2ncccn2)CC1)(c1ccccc1)C#N Chemical compound CC(C)C(CCCN1CCN(CCOc2ncccn2)CC1)(c1ccccc1)C#N CKUBYYQNSZKNON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDWMBDQIYMCDRU-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(CCCN1CCN(CCS(N(C)c(cc2)ccc2F)(=O)=O)CC1)(c1ccccc1)C#N Chemical compound CC(C)C(CCCN1CCN(CCS(N(C)c(cc2)ccc2F)(=O)=O)CC1)(c1ccccc1)C#N CDWMBDQIYMCDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSPQEAQHFXAAHR-UHFFFAOYSA-N CC(CCCN1CCN(CCOc(cc2)ccc2F)CC1)(c1ccccc1)C#N Chemical compound CC(CCCN1CCN(CCOc(cc2)ccc2F)CC1)(c1ccccc1)C#N PSPQEAQHFXAAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVCPYFNGLNJIT-UHFFFAOYSA-N CCCCC(CCCN1CCN(CCOc(cc2)ccc2F)CC1)(c1ccccc1)C#N Chemical compound CCCCC(CCCN1CCN(CCOc(cc2)ccc2F)CC1)(c1ccccc1)C#N CLVCPYFNGLNJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- VWXLOSBENLLCCU-UHFFFAOYSA-N N#CC(CC(N1CCN(CCOc(cc2)ccc2F)CC1)=O)(C1CCCCC1)c1ccccc1 Chemical compound N#CC(CC(N1CCN(CCOc(cc2)ccc2F)CC1)=O)(C1CCCCC1)c1ccccc1 VWXLOSBENLLCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCLLBLYYMKNMI-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-(4-hexylpiperazin-1-yl)ethanamine Chemical compound C(CCCCC)N1CCN(CC1)CCNCC1=CC=CC=C1 GGCLLBLYYMKNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEOGAMBEKXFHRE-UHFFFAOYSA-M O.[Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound O.[Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F FEOGAMBEKXFHRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 108010027023 Q-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001661355 Synapsis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940111979 Thromboxane synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N aminoethylpiperazine Chemical compound NCCN1CCNCC1 IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- UBXYXCRCOKCZIT-UHFFFAOYSA-N biphenyl-3-ol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UBXYXCRCOKCZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- JSKZWIGBDHYSGI-UCSXVCBISA-L disodium;(6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[1-[2-(3,4-dihydroxybenzoyl)hydrazinyl]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]oxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-carboxylato-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2. Chemical compound [Na+].[Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CSC1=CC(=NC2=NC(=NN21)C([O-])=O)C)C([O-])=O)C(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N\OC(C)(C)C(=O)NNC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JSKZWIGBDHYSGI-UCSXVCBISA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RSTROFUSUMRHLL-UHFFFAOYSA-N ethanol;piperazine Chemical compound CCO.C1CNCCN1 RSTROFUSUMRHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWMYUYIEDUIGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-cyclohexylanilino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC(=O)OCC)C1CCCCC1 QBWMYUYIEDUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITVGFGQKZULSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-propan-2-ylanilino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C(C)C)C1=CC=CC=C1 QITVGFGQKZULSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIRJEDGTAKGKU-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylcyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)C1=CC=CC=C1 SXIRJEDGTAKGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- KITCZVOUCISZBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-cyano-2-methyl-6-oxohexan-3-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(CCC=O)(C#N)C(C)C)C=C1 KITCZVOUCISZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- UCAOGXRUJFKQAP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-5-nitropyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 UCAOGXRUJFKQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQRVNQYGMROGFW-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-piperazin-1-ylethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NS(=O)(=O)CCN1CCNCC1 GQRVNQYGMROGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- TXTHKGMZDDTZFD-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylaniline Chemical compound C1CCCCC1NC1=CC=CC=C1 TXTHKGMZDDTZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYQZTZSYREQBD-UHFFFAOYSA-N n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound FNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CJYQZTZSYREQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N para-isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C=C1 LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CN=C21 IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYESAYHWISMZOK-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=N1 GYESAYHWISMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 OVYWMEWYEJLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 108010003641 statine renin inhibitory peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHINOKVFFMDNDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(4-fluorobenzoyl)amino]ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 HHINOKVFFMDNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- BUJKNFNMGRYZBV-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+);hydrate Chemical compound O.[Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F BUJKNFNMGRYZBV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям N,N-замещенного циклического амина формулы (VIII)
в которой А представляет арильную группу; Е представляет группу, представленную формулой -СО-, или группу, представленную формулой
-СНОН-; G представляет атом кислорода, серы или группу -NR10-; J представляет арильную группу, которая может быть замещена; R1 представляет низшую алкильную группу; Alk представляет неразветвленную или разветвленную низшую алкиленовую группу; n, v, w, x и у являются независимыми друг от друга и каждый представляет 0 или 1, и р равно 2 или 3, или к их фармакологически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения или их соли эффективны для лечения заболеваний, против которых эффективен антагонизм в отношении кальция. Указанные заболевания могут включать острый ишемический удар, церебральную апоплексию, церебральный инфаркт, травму головы, гибель церебральных нервных клеток, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, нарушение церебрального циркуляторного метаболизма, нарушение церебральной функции, боль, спазмы, шизофрению, мигрень, эпилепсию, маниакально-депрессивный психоз, нервные дегенеративные заболевания, церебральную ишемию, осложнения типа деменции при СПИДе, отек, нарушение типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния) и диабетическую невропатию. Описана также фармацевтическая композиция на основе соединений (VIII). 8 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил., 7 табл.
Description
Промышленная область применения
Данное изобретение относится к новым соединениям N,N-замещенного циклического амина, которые можно использовать в качестве антагониста кальция, особенно в качестве селективного по отношению к нервам антагониста кальция, конкретно в качестве агента для лечения и улучшения состояния при заболеваниях, против которых эффективно ингибирующее действие на кальциевые каналы P/Q-типа или ингибирующее действие на кальциевые каналы N-типа, более конкретно в качестве агента для ингибирования гибели нервных клеток или для защиты церебральных нервных клеток и еще более конкретно в качестве агента для лечения и улучшения состояния при нервных заболеваниях и очень конкретно в качестве агента для профилактики, лечения или улучшения состояния при остром ишемическом ударе, церебральной апоплексии, церебральном инфаркте, травме головы, гибели церебральных нервных клеток, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе, болезни Гентингтона, нарушении церебрального циркуляторного метаболизма, нарушении церебральной функции, боли, спазмах, шизофрении, мигрени, эпилепсии, маниакально-депрессивном психозе, нервных дегенеративных заболеваниях, церебральной ишемии, осложнениях типа деменции при СПИДе, отеке, нарушении типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния) и диабетической невропатии.
Известный уровень техники
В Японии число пациентов с церебральной апоплексией составляет приблизительно 1,4 миллиона или больше на год, и подсчитано, что медицинские расходы для этого составляют приблизительно два биллиона иен. Церебральная апоплексия является второй причиной смерти после злокачественной опухоли и представляет самую главную причину состояния прикованного к постели болезнью человека, часто страдающего серьезными повторными заболеваниями. Ключом к лечению церебральной апоплексии являются меры, принятые на острой стадии, и лечение при острой стадии оказывает влияние на жизнь пациента и функциональный прогноз для пациента и значительно влияет на повторные заболевания.
Для цели улучшения кровотока в настоящее время одобряются или не являются запрещенными несколько лекарственных средств, таких как озагрел-натрий (ингибитор тромбоксансинтазы), аргатробан (антитромботический агент) в качестве агента для лечения хронической артериальной окклюзии, t-PA (альтеплаза: активатор тканевого плазминогена, который следует использовать в пределах 3 часов после начала) в качестве тромболитического агента и т.д.
При лечении этими лекарственными средствами требуются следующие усложненные методики и осторожная оценка, основанная на адекватном знании и опыте медицинского специалиста.
(1) В случае церебрального инфаркта типа тромба сначала проводят респираторное регулирование, регулирование кровяного давления и регулирование переливания крови.
(2) Периодически измеряют содержание газа в крови и кровяное давление.
(3) При острой стадии следят за изменяющимся высоким кровяным давлением, но если не наблюдают осложнений в сердце и почках, лечение для снижения кровяного давления не проводят.
(4) Затем, в случае ранней острой стадии без низкого диапазона абсорбции, наблюдаемого СТ (компьютерной томографией), используют тромболитический агент “урокиназу”.
(5) В случае, в котором эти агенты не пригодны, или в случае, когда 24 часа или больше прошло после начала, вводят озагрел-натрий или вводят аргатробан. Однако аргатробан не пригоден для инфаркта лакуны.
(6) Чтобы предотвратить развитие церебрального отека при подходящей дозировке вводят “глицерин” или “маннит”.
Однако терапевтические действия лекарственных средств, используемых до сих пор, неудовлетворительны и, кроме того, имеется опасность того, что их фармакологическое действие часто может сопровождаться кровотечением.
В соответствии с этим существует проблема, заключающаяся в том, что трудно всем, за исключением специалистов в медицинской области, использовать эти лекарственные средства.
В патентах Японии JP 62-167762-А (ЕР 229623), JP 2-506694-А (WO 90/13539), патенте Германии DE 4404249, патенте Японии JP 10-95758-A (ЕР 805147) и т.д. описываются соединения, содержащие соединения пиперазина, которые полностью отличаются по структуре от соединений ряда N,N-замещенных циклических аминов настоящего изобретения.
Описание изобретения
Авторы данного изобретения обнаружили очень безопасное лекарственное средство, не вызывающее кровотечения и оказывающее превосходное действие при лечении и улучшении состояния при остром ишемическом ударе, против которого не были разработаны ценные лекарственные средства, и изобретатели сфокусировали свое внимание на селективном для нервов антагонисте потенциал-зависимых кальциевых каналов, который непосредственно действуют на нервные клетки, предотвращая развитие объема инфаркта, и после этого авторы изобретения проводили экстенсивные исследования с этим антагонистом.
В результате этого, они обнаружили, что новые соединения ряда N,N-замещенных циклических аминов, имеющих следующую формулу, или их фармакологически приемлемые соли обладают превосходным действием по ингибированию гибели нервных клеток и по защите церебральных нервных клеток, основанном на ингибирующем действии на кальциевые каналы типа P/Q или кальциевые каналы N-типа, превосходят по безопасности другие лекарственные средства и могут разрешить проблемы, описанные выше, и данное изобретение тем самым было завершено.
В дальнейшем данное изобретение описывается подробно. Соединения ряда N,N-замещенных циклических аминов (VIII) по данному изобретению представлены следующей формулой:
где А представляет арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, аралкильную группу, которая может быть замещена, или гетероарилалкильную группу, которая может быть замещена;
Е представляет группу, представленную формулой -СО-, или группу, представленную формулой -СНОН-;
G представляет атом кислорода, атом серы и группу, представленную формулой -NR10- (где R10 представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую ацильную группу или низшую алкилсульфонильную группу), группу, представленную формулой -СО-, группу, представленную формулой -СОО-, группу, представленную формулой -ООС-, группу, представленную формулой -CONR11- (где R11 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR12CO- (где R12 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -SO-, группу, представленную формулой -SO2-, группу, представленную формулой -SONR13- (где R13 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR14SO- (где R14 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -SO2NR15 - (где R15 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR16SO2- (где R16 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой >C=N-OR17-(где R17 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NHCONH-, группу, представленную формулой -NHCSNH-, группу, представленную формулой -C(=NH)NH-, группу, представленную формулой -NHC(=NH)-, группу, представленную формулой -OCOS-, группу, представленную формулой -SCOO-, группу, представленную формулой -ОСОО-, группу, представленную формулой -NHCOO-, группу, представленную формулой -OCONH-, группу, представленную формулой -CO(CH2)sO-, группу, представленную формулой -СНОН- или группу, представленную формулой -СНОН(СН2)sO- (где s равно 0 или целому числу от 1 до 6);
J представляет арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена;
R1 представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую алкоксиалкильную группу, низшую цианоалкильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, необязательно N-замещенную низшую аминоалкильную группу, группу, представленную формулой -NR18R19 (где R18 и R19 могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу), аралкильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пиперидильную группу, пирролидинильную группу или пиперазинильную группу;
Alk представляет неразветвленную или разветвленную низшую алкиленовую группу и
n, v, w, x и у независимы друг от друга и каждый равен 0 или 1 и р равно 2 или 3.
Настоящее изобретение включает фармакологически приемлемую соль указанного соединения.
Конкретными примерами описанной здесь арильной группы, которая может быть замещена, являются фенильная группа, нафтильная группа и т.д. или эти группы, дополнительно замещенные по меньшей мере одним из, например, атома галогена, гидроксигруппы, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшей гидроксиалкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, гидроксииминоалкильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, необязательно N-замещенной аминогруппы, необязательно N-замещенной карбамоильной группы, необязательно N-замещенной сульфамоильной группы, низшей тиоалкоксигруппы, низшей ацильной группы, ароматической ацильной группы и т.д.
Конкретными примерами гетероарильной группы, которая может быть замещена, являются пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хиназолинильная группа, фталазинильная группа, хиноксалинильная группа, циннолинильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, тиазолильная группа и т.д. или эти группы, дополнительно замещенные.
Конкретными примерами аралкильной группы, которая может быть замещена, являются низшая алкильная группа, замещенная арильной группой, такая как бензильная группа, фенетильная группа, фенилпропильная группа, нафтилметильная группа, нафтилэтильная группа, нафтилпропильная группа и т.д., или такая группа, имеющая арильную группу, дополнительно замещенную.
Конкретными примерами гетероарилалкильной группы, которая может быть замещена, являются низшая алкильная группа, замещенная гетероарильной группой, например пиридилметильная группа, пиразинилметильная группа, пиримидинилметильная группа, пирролилметильная группа, имидазолилметильная группа, пиразолилметильная группа, хинолилметильная группа, изохинолилметильная группа, фурфурильная группа, тиенилметильная группа, тиазолилметильная группа и т.д., или такая группа, имеющая гетероарильную группу, дополнительно замещенную.
Конкретными примерами атома галогена являются атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.
Конкретными примерами низшей алкильной группы являются неразветвленные или разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, трет-пентильная группа, неопентильная группа, гексильная группа и т.д.
Конкретными примерами низшей алкенильной группы являются группы, образованные из неразветвленных или разветвленных алкенов, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как винильная группа (СН2=СН-), 1-пропенильная группа (СН3-СН=СН-), аллильная группа (СH2=СНСH2-), изопропенильная (СН2=С(СН3)-) и т.д.
Конкретными примерами низшей алкинильной группы являются группы, образованные из неразветвленных или разветвленных алкинов, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа и т.д.
Конкретными примерами низшей циклоалкильной группы являются циклические алкильные группы, имеющие от 3 до 8 атомов углерода, такие как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.д.
Конкретными примерами низшей гидроксиалкильной группы являются группы, имеющие одну или несколько гидроксигрупп, связанных с вышеуказанной низшей алкильной группой, такие как гидроксиметильная группа, гидроксиэтильная группа, 2,3-дигидроксипропильная группа и т.д.
Конкретными примерами низшей цианоалкильной группы являются группы, имеющие одну или несколько цианогрупп, связанных с вышеуказанной низшей алкильной группой, такие как цианометильная группа, цианоэтильная группа, цианопропильная группа и т.д.
Конкретными примерами галогенированной низшей алкильной группы являются группы, имеющие один или несколько атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, связанных с вышеуказанной низшей алкильной группой, такая как фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, хлорметильная группа, 1-фторэтильная группа, 2-фторэтильная группа, 1,1-дифторэтильная группа, 1,2-дифторэтильная группа, 2,2-дифторэтильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа и т.д.
Конкретными примерами низшей алкоксигруппы являются группы, имеющие вышеуказанную алкильную группу, связанную с атомом кислорода, особенно неразветвленная или разветвленная алкоксигруппа, такая как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа и т.д.
Конкретными примерами низшей ацильной группы являются неразветвленная или разветвленная ацильная группа, образованная из жирной кислоты, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такая как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа и т.д.
Конкретными примерами аминогруппы, которая может быть замещена, являются аминогруппа, которая может быть N-замещена низшей алкильной группой, низшей ацильной группой, низший алкилсульфонильной группой и т.д., причем включается случай, в котором атом азота является частью циклического амина. Особенно могут быть предложены аминогруппа (-NH2), метиламиногруппа (-NНСН3), диметиламиногруппа (-N(СН3)2), этиламиногруппа (-NHC2H5), диэтиламиногруппа (-N(C2H5)2), метилэтиламиногруппа (-N(СН3)C2H5), ацетамидогруппа (СН3СОNН-), пропионамидогруппа (C2H5CONH-), метансульфонамидогруппа (СН3SO2NН-), этансульфонамидогруппа (C2H5SO2NH-), пирролидинильная группа, пиразолинильная группа, пиперидильная группа, пиперазинильная группа, 4-морфолинильная группа, 4-тиоморфолинильная группа и т.д.
Конкретными примерами карбамоильной группы, которая может быть замещена, являются карбамоильная группа, которая может быть N-замещена низшей алкильной группой и т.д., причем включается случай, в котором атом азота являются частью циклического амина. Особенно могут быть предложены карбамоильная группа (-CONH2), N-метилкарбамоильная группа (-СОNНСН3), N,N-диметилкарбамоильная группа (-CON(СН3) 2), N-этилкарбамоильная группа (-CONHC2H5), N,N-диэтилкарбамоильная группа (-CON(C2H5)2), N-метил-N-этилкарбамоильная группа (-CON(СН3)С2Н5), 1-пирролидинилкарбонильная группа, 1-пира-золилкарбонильная группа, 1-пиперидилкарбонильная группа, 1-пиперазинилкарбонильная группа, 4-морфолинилкарбонильная группа, 4-тиоморфолинилкарбонильная группа и т.д.
Конкретными примерами сульфамоильной группы, которая может быть замещена, являются сульфамоильная группа, которая может быть N-замещена низшей алкильной группой и т.д., причем включается случай, в котором атом азота является частью циклического амина. Особенно могут быть предложены сульфамоильная группа (-SO2NH2), N-метилсульфамоильная группа (-SO2NHCH3), N,N-диметилсульфамоильная группа (-SO2N(СН3)2), N-этилсульфамоильная группа (-SO2NHC2H5), N,N-диэтилсульфамоильная группа (-SO2N(C2H5)2), N-метил-N-этилсульфамоильная группа (-SO2N(СН3)C2H5), 1-пирролидинилсуль-фонильная группа, 1-пиразолинилсульфонильная группа, 1-пи-перидилсульфонильная группа, 1-пиперазинилсульфонильная группа, 4-морфолинилсульфонильная группа, 4-тиоморфолинилсульфонильная группа и т.д.
Конкретными примерами низшей тиоалкоксигруппы являются группы, имеющие вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с атомом серы, такие как метилтиогруппа (-SСН3), этилтиогруппа (-SC2H5) и т.д.
Конкретными примерами низшей алкиленовой группы являются двухвалентные группы, образованные из неразветвленного или разветвленного алкана, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, такие как метиленовая группа (-СН2-), этиленовая группа (-СН2СН2-), этилиденовая группа (-СН(СН3)-), триметиленовая группа (-СН2СН2СН2-), изопропилиденовая группа (-С(СН3)2-), пропиленовая группа (-СН(СН3)СН2-), тетраметиленовая группа (-СН2СН2СН2СН2-), 1,2-бутиленовая группа (-СН(C2H5)CH2-), 1,3-бутиленовая группа (-СН(СН3)СН2СН2-), 2,3-бутиленовая группа (-СН(СН3)СН(СН3)-), изобутиленовая группа (-С(СН3)2СН2-) и т.д. Кроме того, положение связывания (с правой стороны или левой стороны) несимметричной алкиленовой группы не ограничивается.
Конкретными примерами низшей алкоксикарбонильной группы являются карбонильные группы, замещенные вышеуказанной низшей алкоксигруппой, такие как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и т.д.
Конкретными примерами низшей тиоалкоксигруппы являются группы, имеющие вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с атомом серы, такие как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа и т.д.
Конкретными примерами низшей алкилсульфонильной группы являются группы, имеющие вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с сульфонильной группой, такие как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа и т.д.
Когда группы R20 или группы R21 структурной формулы, приведенной ниже, соединяются друг с другом с образованием алициклического кольца, конкретными примерами этой группы являются алициклическая конденсированная фенильная группа, такая как инданильная группа, тетралинильная группа и т.д., или группа, в которой алициклическая группа или фенильная группа замещается дополнительно.
Когда группы R20 или группы R21 соединяются друг с другом с образованием гетероцикла, конкретными примерами этого цикла являются гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, такой как бензофуранильная группа, хроманильная группа, изохроманильная группа, индолинильная группа, изоиндолинильная группа, тетрагидрохинолильная группа, тетрагидроизохинолильная группа или группы, в которых гетероцикл или фенильная группа замещается дополнительно.
Когда группы R20 или группы R21 связываются друг с другом с образованием алкилендиоксигруппы, конкретными примерами этой группы являются метилендиоксифенильная группа, этилендиоксифенильная группа или группы, в которых фенильная группа замещается дополнительно.
Здесь конкретными примерами арильной группы, которая может быть замещена, являются фенильная группа, нафтильная группа и т.д. или группы, имеющие эти группы, замещенные дополнительно.
Конкретными примерами гетероарильной группы, которая может быть замещена, являются пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хиназолинильная группа, фталазинильная группа, хиноксалинильная группа, циннолинильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, тиазолильная группа и т.д. или группы, имеющие эти группы, замещенные дополнительно.
Конкретными примерами аралкильной группы, которая может быть замещена, являются низшая алкильная группа, замещенная арильной группой, такая как бензильная группа, фенетильная группа, фенилпропильная группа, нафтилметильная группа, нафтилэтильная группа, нафтилпропильная группа и т.д. или группы, имеющие арильную группу, замещенную дополнительно.
Конкретными примерами гетероарилалкильной группы, которая может быть замещена, являются низшая алкильная группа, замещенная гетероарильной группой, например пиридилметильная группа, пиразинилметильная группа, пиримидинилметильная группа, пирролилметильная группа, имидазолилметильная группа, пиразолилметильная группа, хинолилметильная группа, изохинолилметильная группа, фурфурильная группа, тиенилметильная группа, тиазолилметильная группа и т.д., или группы, имеющие указанную гетероарильную группу, замещенную дополнительно.
Конкретными примерами низшей алкильной группы являются C1-C6-алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и т.д.
Конкретными примерами низшей циклоалкильной группы являются С3-С8-циклоалкильная группа, такая как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.д.
Конкретными примерами атома галогена здесь являются атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.
Конкретными примерами низшей алкоксигруппы является группа, имеющая вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с атомом кислорода, такая как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа и т.д.
Конкретными примерами аминогруппы, которая может быть замещена, являются аминогруппа или группа, в которой 1 или 2 атома водорода в аминогруппе замещены низшей алкильной группой и т.д., такая как метиламиногруппа, этиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилэтиламиногруппа и т.д.
Конкретными примерами низшей алкоксикарбонильной группы являются карбонильная группа, замещенная вышеуказанной низшей алкоксигруппой, такая как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и т.д.
Конкретными примерами низшей тиоалкоксигруппы являются группа, имеющая вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с атомом серы, такая как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа и т.д.
Конкретными примерами низшей алкилсульфонильной группы является группа, имеющая вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с сульфонильной группой, такая как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа и т.д.
Конкретными примерами низшей ацильной группы является группа, имеющая вышеуказанную низшую алкильную группу, соединенную с карбонильной группой, такая как ацетильная группа, пропионильная группа, бутироильная группа и т.д.
Настоящее изобретение включает в качестве воплощения соединение ряда N,N-замещенного циклического амина (I), представленное следующей формулой (I):
где А представляет арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, аралкильную группу, которая может быть замещена, или гетероарилалкильную группу, которая может быть замещена;
Е представляет группу, представленную формулой -СО- или группу, представленную формулой -СНОН-;
G представляет атом кислорода, атом серы и группу, представленную формулой -NR10- (где R10 представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую ацильную группу или низшую алкилсульфонильную группу), группу, представленную формулой -СО-, группу, представленную формулой -СОО-, группу, представленную формулой -ООС-, группу, представленную формулой -CONR11- (где R11 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR12СО- (где R12 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -SO-, группу, представленную формулой -SО2-, группу, представленную формулой -SONR13- (где R13 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR14SO- (где R14 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -SO2NR15- (где R15 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR16SO2- (где R16 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой >C=N-OR17- (где R17 представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NHCONH-, группу, представленную формулой -NHCSNH-, группу, представленную формулой -C(=NH)NH-, группу, представленную формулой -NHC(=NH)-, группу, представленную формулой -OCOS-, группу, представленную формулой -SCOO-, группу, представленную формулой -ОСОО-, группу, представленную формулой -NHCOO-, группу, представленную формулой -OCONH-, группу, представленную формулой -CO(CH2)sO-, группу, представленную формулой -СНОН- или группу, представленную формулой -СНОН(CH2)sO- (где s равно 0 или целому числу от 1 до 6);
J представляет арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена;
R1 представляет низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, группу, представленную формулой -NR18R19 (где R18 и R19 могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу), морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пиперидильную группу, пирролидинильную группу или пиперазинильную группу;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу и
m, о, q и r могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый равен 0 или целому числу от 1 до 6, n равно 0 или 1 и р равно 2 или 3.
Затем изобретение включает в качестве воплощения соединение N,N-замещенного циклического амина (II), представленного следующей формулой (II):
где А, Е, G, J, R1, m, n, о, р, q и r имеют такие же значения, как определено выше.
Затем изобретение включает в качестве воплощения соединение N,N-замещенного циклического амина (III), представленного следующей формулой (III):
где A, G, J, R1, m, p и q имеют такие же значения, как определено выше.
Наконец, изобретение включает в качестве воплощения соединение N,N-замещенного циклического амина (IV), представленного следующей формулой (IV):
где R1, m, р и q имеют такие же значения, как определено выше.
R20 и R21 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, меркаптогруппу, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксиметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая может быть замещена, цианогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую тиоалкоксигруппу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую ацильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, арилоксигруппу, аралкилоксигруппу, низшую алкоксикарбонилалкоксигруппу или низшую гидроксиалкоксигруппу и группы R20 или группы R21 могут образовать алициклическую группу, которая может быть замещена, или гетероциклическую группу или алкилендиоксигруппу, которая может быть замещена, и
j и t могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый равен 0 или целому числу от 1 до 5.
Соединения N,N-замещенных циклических аминов (VIII) и от (I) до (IV) по настоящему изобретению содержат 1 или несколько асимметрических атомов углерода в молекуле, так что могут существовать их оптические изомеры или мезо-формы, но данное изобретение не ограничивается ими и включает любой из оптических изомеров, мезо-формы и рацематы. Кроме того, они включают не только ангидриды, но также гидраты и полиморфы.
При получении оптически активных веществ для асимметрического синтеза можно использовать оптически активные исходные материалы или рацематы можно разделить на оптические изомеры колоночной хроматографией или кристаллизацией.
Фармакологически приемлемые соли в данном изобретении не ограничиваются, поскольку они образуются соединениями ряда N,N-замещенных циклических аминов (VIII) и от (I) до (IV) данного изобретения, конкретными примерами их являются неорганические кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромат, гидроиодат, перхлорат, фосфат и т.д., органические кислотно-аддитивные соли, такие как оксалат, малеат, фумарат, сукцинат и т.д., аддитивные соли с сульфоновыми кислотами, такие как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, камфорасульфонат, и аддитивные соли с аминокислотами, среди этих солей предпочтительны гидрохлорид и оксалат.
Более конкретные примеры соединений N,N-замещенных аминов (VIII) и от (I) до (IV) по настоящему изобретению включают следующие соединения, которые не должны рассматриваться как ограничения данного изобретения:
(1) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(2) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин
(3) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]гомопиперазин
(4) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]гомопиперазин
(5) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин
(6) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(4-феноксибутил)пиперазин
(7) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-феноксиэтил)пиперазин
(8) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазин
(9) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(10) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-хлорфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(11) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(12) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-карбометоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(13) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксиметилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(14) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксииминометилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(15) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-цианофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(16) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-нитрофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(17) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-аминофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(18) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-ацетамидофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(19) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-диметиламинофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(20) 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси) этил]пиперазин
(21) 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-пиридил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(22) 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(23) 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(24) 1-{[4-циано-5-метил-4-(4-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(25) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(26) 1-[(4-циано-4-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(27) 1-[(4-циано-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(28) 1-[(4-циано-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(29) 1-[(4-циано-4-фенил)октил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(30) 1-[(4-циано-6-метил-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(31) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-фторфенокси)этил]пиперазин
(32) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин
(33) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пентил]пиперазин
(34) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гептил]-4-[3-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(35) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-дифторфенокси)этил]пиперазин
(36) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперазин
(37) 1-{[(4-циано-5-метил-4-(3,4-дихлорфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(38) 1-[(4-циано-4-циклогексил-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(39) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперазин
(40) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2,3-диметоксифенокси)этил]пиперазин
(41) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-диметоксифенокси)этил]пиперазин
(42) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперазин
(43) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-диметиламинофенокси)этил]пиперазин
(44) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-ацетамиамидофенокси)этил]пиперазин
(45) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метилтиофенокси)этил]пиперазин
(46) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-цианофенокси)этил]пиперазин
(47) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-цианофенокси)этил]пиперазин
(48) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензилокси)этил]пиперазин
(49) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилтио)этил]пиперазин
(50) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилсульфонил)этил]пиперазин
(51) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин
(52) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метиламино]этил}пиперазин
(53) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-ацетиламино]этил}пиперазин
(54) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метансульфониламино]этил}пиперазин
(55) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин
(56) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-ацетил-N-бензиламино)этил]пиперазин
(57) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-метансульфонил-N-бензиламино)этил]пиперазин
(58) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-бензил-N-изопропиламино)этил]пиперазин
(59) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоил)этил]пиперазин
(60) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]пиперазин
(61) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)ацетил]пиперазин
(62) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин
(63) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин
(64) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоиламино)этил]пиперазин
(65) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил] пиперазин
(66) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазин
(67) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]этил}пиперазин
(68) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]этил}пиперазин
(69) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-[N-метил-4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазин
(70) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[(4-фторфенилтио)карбонилокси]этил}пиперазин
(71) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-пиридилокси]этил]пиперазин
(72) 1-(3-циклогексил-3-циано-3-фенил)пропионил-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(73) 1-(2-гидрокси-4-циано-5-метил-4-фенил)гексил-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(74) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бензилфенокси)этил]пиперазин
(75) 1-[(4-циано-5-гидрокси-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(76) 1-[5-(4-циано-5-метил-4-фенил)гексенил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(77) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(78) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидрокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин
(79) 1-[(4-циано-4-фтор-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(80) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин
(81) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидроксиэтокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин
(82) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-метокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин
(83) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-изопропиланилино)этил]пиперазин
(84) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-циклогексиланилино)этил]пиперазин
(85) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(4-изопропиланилино)этил]}пиперазин
(86) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(3-изопропиланилино)этил]}пиперазин
(87) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(2-изопропиланилино)этил]}пиперазин
(88) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этил}пиперазин
(89) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(6-хинолилокси)этил]пиперазин
(90) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(5-изохинолилокси)этил]пиперазин
(91) 1-[{2-(5-циано-6-метил-5-фенил)гептил}]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(92) 1-{[4-(7-циано-8-метил-7-фенил)нонил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(93) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-пиридилокси)этил]пиперазин
(94) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-пиридилокси)этил]пиперазин
(95) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(5-хинолилокси)этил]пиперазин
(96) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-трифторметилфенокси)этил]пиперазин
(97) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(1-нафтилокси)этил]пиперазин
(98) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-этил-2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(99) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хиназолинилокси)этил]пиперазин
(100) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин
(101) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин
(102) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперазин
(103) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-бромфенокси)этил]пиперазин
(104) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бромфенокси)этил]пиперазин
(105) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(имидазол-1-ил)фенокси]этил}пиперазин
(106) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-пиримидинилокси)этил]пиперазин
(107) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин
(108) 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(109) 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин
(110) 1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси) этил]пиперазин
(111) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-тиенил)фенокси]этил}пиперазин
(112) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(6-метил-2-пиридил)винилфенокси]этил}пиперазин
(113) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин
(114) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фенилфенокси)этил]пиперазин
(115) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(2-циановинил)фенокси]этил}пиперазин
(116) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексаноил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин и
(117) 1-[(4-циано-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин.
Соединения настоящего изобретения имеют очень высокие значения LD50 и очень высокую безопасность.
Среди вышеуказанных соединений данного изобретения, например, соединения (1), (9), (10), (11), (20), (22), (23), (24), (36), (52), (75), (76), (79), (86), (88), (92), (95), (104), (107) (109) и (116) предпочтительны с точки зрения фармакологической активности и безопасности.
Далее, способ получения N,N-замещенных циклических аминов по настоящему изобретению не ограничивается и его, например, можно проводить следующим образом.
(1) Получение N,N-замещенного циклического амина (VIII), где w>2 и левой боковой цепью является метиленовая группа
В этом случае альдегидное соединение (IX) и циклический амин (X) подвергают реакции в присутствии восстанавливающего агента в соответствии с общепринятым восстановительным аминированием, например, способом, описанным у Shin Jikken Kagaku Koza 14-III, page 1373, published by Maruzen K.K. Эта реакция проводится по следующей химической схеме:
где А, Е, G, J, Alk, R1, v, n, w, х, у и р имеют такие же значения, как указаны выше.
Восстанавливающий агент здесь не ограничивается, поскольку его обычно используют для восстановительного N-алкилирования, предпочтительные примеры его включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, литийалюминийгидрид и т.д.
(2) Получение N,N-замещенного циклического амина (VIII), где w>2 и левой концевой группой является метиленовая группа
В способе, отличном от (1), целевое соединение может быть синтезировано добавлением активного алкилсоединения (XII) к циклическому амину (XI) в присутствии основания. Эта реакция проводится по следующей схеме реакции:
где A, E, G, J, Alk, R1, v, n, w, x, у и р имеют такие же значения, как указаны выше. L представляет уходящую группу, такую как атом галогена, метансульфонилоксигруппа и т.д.
(3) Получение N,N-замещенного циклического амина (I), где о>2 и концевой R4=R5=Н
В этом случае альдегидное соединение (V) и циклический амин (VI) подвергают реакции в присутствии восстанавливающего агента в соответствии с общепринятым восстановительным аминированием, например, способом, описанным у Shin Jikken Kagaku Koza 14-III, page 1373, published by Maruzen K.K. Эта реакция проводится по следующей химической схеме:
где А, Е, G, J, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, о, р, q и r имеют такие же значения, как указаны выше.
Восстанавливающий агент здесь не ограничивают, поскольку его обычно используют для восстановительного N-алкилирования, предпочтительные примеры его включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, литийалюминийгидрид и т.д.
(4) Получение N,N-замещенного циклического амина (I), где о>2 и концевой R4=R5=Н
В способе, отличном от (3), целевое соединение синтезируют добавлением активного алкилсоединения (VII) к циклическому амину (VI) в присутствии основания. Эта реакция проводится по следующей химической схеме:
где А, E, G, J, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 R9, m, n, o, p, q и r имеют такие же значения, как указаны выше. L представляет уходящую группу, такую как атом галогена, метансульфонилоксигруппа и т.д.
Форма введения соединений данного изобретения включает, например, пероральные фармацевтические препараты, такие как порошок, мелкие гранулы, гранулы, таблетки, таблетки с покрытием и капсулы, препараты для наружного применения, такие как мази, пластырь и суппозиторий, а также инъекция. Для изготовления фармацевтической композиции можно использовать общепринятую методику и общепринятые фармацевтические носители.
То есть для получения пероральной фармацевтической композиции N,N-замещенные циклические амины или их фармакологически приемлемые соли и наполнители и, если необходимо, связующие, дезинтеграторы, смазывающие вещества, красящие агенты, исправляющие вкус и запах агенты и т.д. смешивают и формуют обычным способом с образованием порошка, мелких гранул, гранул, таблеток, таблеток с покрытием, капсул и т.д.
Наполнители включают, например, молочный сахар, кукурузный крахмал, белый сахар, глюкозу, маннит, сорбит, кристаллическую целлюлозу, диоксид кремния и т.д.; связующие включают, например, поливиниловый спирт, поливиниловый простой эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок-сополимеры полипропиленгликоль-полиоксиэтилен, меглумин и т.д.; дезинтеграторы включают, например, крахмал, агар, порошок желатина, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы и т.д.; смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, отвержденное растительное масло; окрашивающие агенты включают агенты, которые приняты для добавления к фармацевтической композиции, и исправляющие вкус и запах агенты включают порошок какао, ментол, ароматический порошок, мятное масло, камфару, порошок корицы. Эти таблетки и гранулы могут быть покрыты сахарсодержащими покрытиями или любыми другими материалами, если необходимо.
Для получения фармацевтической композиции для инъекции общепринятым способом к соединениям N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемым солям добавляют агенты для регулирования рН, агенты для растворения, агенты, придающие изотоничность и т.д. и, если необходимо, агенты, помогающие растворению, стабилизаторы и т.д.
Способ получения фармацевтической композиции для наружного применения не ограничивается, и ее можно получить обычным способом. То есть основными исходными материалами, используемыми при фармацевтическом изготовлении, могут быть различные исходные материалы, обычно используемые в фармацевтических композициях, нефармацевтических композициях, косметических средствах и т.д.
В частности, базовые исходные материалы включают, например, такие исходные материалы, как животное и растительное масло, минеральное масло, эфирное масло, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовое масло, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, полиолы, водорастворимые полимеры, глины и минералы, очищенную воду и т.д. и, если необходимо, регуляторы рН, антиоксиданты, хелатирующие агенты, консерванты, антигрибковые агенты, окрашивающие агенты, отдушки и т.д., но базовые исходные материалы для наружного применения по настоящему изобретению не ограничиваются этими материалами, перечисленными выше. Кроме того, можно также ввести компоненты, обладающие индуцирующим действием на дифференциацию, активаторы кровотока, дезинфицирующие средства, противовоспалительные агенты, активаторы клеток, витамины, аминокислоты, увлажнители, кератинлитирующие агенты и т.д. Количество этих базовых исходных материалов обычно определяют как количество, используемое при получении препаратов для наружного применения.
В настоящем изобретении клиническая доза соединений N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемых солей не ограничивается, и дозировка варьируется в зависимости от состояний, тяжести заболевания, возраста пациента, осложнений и т.д. и от типа соли и пути введения. Эта доза обычно находится в диапазоне от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 0,1 до 500 мг и более предпочтительно от 0,5 до 100 мг в день для взрослого человека, ее вводят перорально, внутривенно, в виде суппозитория или подкожно.
В дальнейшем превосходное фармакологическое действие соединений настоящего изобретения указывается как действие настоящего изобретения.
Например в нижеуказанных литературных источниках описывается, что соединения, оказывающие ингибирующее действие на кальциевые каналы N-типа или P/Q-типа, могут служить в качестве агента для ингибирования гибели нервных клеток или для защиты церебральных нервных клеток, агента для лечения и улучшения состояния при нервных заболеваниях, агента для лечения или улучшения состояния при остром ишемическом ударе, травме головы, гибели нервных клеток, болезни Альцгеймера, нарушении церебрального циркуляторного метаболизма, нарушении церебральной функции или боли, антиспастического агента, агента для лечения или улучшения состояния при шизофрении и агента для профилактики, лечения или улучшения состояния при мигрени, эпилепсии, маниакально-депрессивном психозе, нервных дегенеративных заболеваниях (болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, боковом амиотрофическом склерозе, болезни Хунтингтона), церебральной ишемии, эпилепсии, травме головы, осложнениях СПИДа типа деменции, отеке, нарушении типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния) и диабетической невропатии.
(1) Острый ишемический удар: Annj. Rev. Physiol., 52, 543-559, 1990.
(2) Травма головы: SCRIP, No. 2203, 24, 1997.
(3) Ишемия - гибель церебральных нервных клеток: Advances in Pharmacology, 22, 271-297, 1991.
(4) Болезнь Альцгеймера: Trends in Neuroscience, 16, 409, 1993.
(5) Нарушение церебрального циркуляторного метаболизма: Nichiyakurishi, 85, 323-328, 1985.
(6) Нарушение церебральной функции: Acta Neurol. Scand., 78:2, 14-200, 1998.
(7) Аналгезирующе средство: Drug of Future, 23(2), 152-160, 1998.
(8) Церебральная ишемия, мигрень, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз: Casopis Lekau Ceskych., 130 (22-23), 625-630, 1991.
(9) Нервные дегенеративные заболевания (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентигтона), церебральная ишемия, эпилепсия, травма головы и осложнения СПИДа типа деменции: Revista de Neurologia., 24 (134), 1199-1209, 1996.
Кроме того, например, в следующих литературных источниках описывается, что соединения, обладающие ингибирующим действием на кальциевые каналы N-типа или P/Q-типа, могут служить в качестве агента для профилактики, лечения или улучшения состояния при отеке, нарушении типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния), шизофрении, диабетической невропатии и мигрени.
(10) Отек: Brain Research, 776, 140-145, 1997.
(11) Нарушение типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния), шизофрения: Jyunkan-seigyo (Circulation Control), 14(2), 139-145, 1993.
(12) Диабетическая нейропатия: Shinkeinaika (Neurological Medicine), 50, 423-428, 1999.
(13) Мигрень: Neurology, 50(4), 1105-1110, 1998.
В соответствии с этим настоящее изобретение предлагает антагонист кальция, включающий соединения N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемые соли; селективный для нервов антагонист кальция, включающий соединения N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемые соли; агент для профилактики, лечения или улучшения состояния при заболеваниях, против которых эффективно ингибирующее действие на кальциевые каналы P/Q-типа, включающий соединения N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемые соли; агент для профилактики, лечения или улучшения состояния при заболеваниях, против которых эффективно ингибирующее действие на кальциевые каналы N-типа, включающий соединения N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемые соли; агент для ингибирования гибели нервных клеток или для защиты нервных клеток головного мозга, включающий соединения N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемые соли; агент для профилактики, лечения или улучшения состояния при нервных заболеваниях, включающий соединения N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемые соли, где заболевание нервных клеток может быть заболеванием, выбранным из группы, состоящей из острого ишемического удара, церебральной апоплексии, церебрального инфаркта, травмы головы, гибели церебральных нервных клеток, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Хунтингтона, нарушения церебрального циркуляторного метаболизма, нарушения церебральной функции, боли, спазм, шизофрении, мигрени, эпилепсии, маниакально-депрессивного психоза, нервных дегенеративных заболеваний, церебральной ишемии, осложнений СПИДа типа деменции, отека, нарушения типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния) и диабетической невропатии, и являющуюся антагонистом кальция композицию, включающую фармакологически эффективное количество соединений N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемых солей и фармакологически приемлемый носитель.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания, против которого эффективен антагонизм кальция, который включает введение фармакологически эффективного количества соединений N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемых солей пациенту, страдающему указанным заболеванием, и использование соединений N,N-замещенных циклических аминов или их фармакологически приемлемых солей для изготовления кальциевого антагониста.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет график, показывающий действие снижающего объем инфаркта соединения настоящего изобретения (внутривенное введение) на модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).
Фиг.2 представляет график, показывающий действие снижающего объем инфаркта соединения настоящего изобретения (внутривенное введение) на модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).
Фиг.3 представляет график, показывающий действие снижающего объем инфаркта контрольного соединения (внутривенное введение) на модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).
Фиг.4 представляет график, показывающий болеутоляющее действие соединения настоящего изобретения (внутривенное введение) на мышах в формалиновом испытании (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).
Фиг.5 представляет график, показывающий болеутоляющее действие соединения настоящего изобретения (внутривенное введение) на мышах в формалиновом испытании (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).
Фиг.6 представляет график, показывающий болеутоляющее действие морфина (пероральное введение) на мышах в формалиновом испытании (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).
Фиг.7 представляет график, показывающий болеутоляющее действие индометацина (пероральное введение) на мышах в формалиновом испытании (представлено средним значением ± СО (стандартная ошибка)).
Фиг.8 представляет диаграмму ВЭЖХ, показывающую, что соединение, полученное в примере 1, было разделено на оптические изомеры при помощи оптически активной колонки ВЭЖХ (ранее выходящий (первый из двух) основной пик показывает соединение примера 75 и позже выходящий (последний из двух) основной пик показывает соединение примера 76).
Фармакологический экспериментальный пример 1. Измерение активности потенциал-зависимого кальциевого канала путем использования флуоресцентного пигмента (фура 2)
(1) Связь между моделью и заболеванием
В настоящее время “гипотезу глутаминовая кислота-Са” рассматривают как наиболее важную в качестве механизма инфаркта головного мозга (гибель нервных клеток из-за ишемии). То есть, если церебральный кровоток снижается, имеет место анаэробный гликолиз, и содержание АТФ в церебральных тканях истощается. Вследствие этого истощения энергии градиент концентрации внутриклеточного и внеклеточного иона не может поддерживаться, чтобы генерировать деполяризацию. В пресинапсах потенциал-зависимые кальциевые каналы активируются вследствие деполяризации, и индуцируется чрезмерное высвобождение глутаминовой кислоты. В постсинапсах потенциал-зависимые кальциевые каналы активируются вследствие деполяризации, и внутриклеточные уровни Са2+ повышаются, тогда как высвобожденная в избыточном количестве глутаминовая кислота стимулирует рецепторы глутаминовой кислоты, повышая уровни внутриклеточного Са2+. В результате этого активируется большое число Са2+-зависимых ферментов, таких как калпаин и фосфолипаза, индуцируя гибель нервных клеток. Из этого графического представления в данной экспериментальной системе можно оценить приток Са2+ в пресинапсах.
(2) Получение синаптосомы коры головного мозга
Синаптсому коры головного мозга получают следующим способом в соответствии с Neuropharmacology, 32(11), 1195-1202, 1993.
Кору головного мозга удаляли из срезов тканей головного мозга крыс и грубо разрезали ножницами. Продукт вводили в гомогенизатор, гомогенизировали в 0,3 М сахарозе и центрифугировали при 4°С (1500 g × 10 мин). Получаемый супернатант далее центрифугировали при 4°С (10000 g × 20 мин). Получаемые осадки суспендировали в 0,3 М сахарозе. Суспензию выкладывали слоем на 0,8 М сахарозу и центрифугировали (10000 g х 30 мин). Получаемые осадки суспендировали в растворе А (118 мМ NaCl, 4,6 мМ КСl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 1,2 мМ Na2HPO4, 10 мМ D-глюкоза, 20 мМ HEPES-NaOH, pH 7,4, 0,1% BSA), получая синаптосому коры головного мозга.
(3) Ингибирующее действие на кальциевые каналы
4 мкМ фура2/АМ (Dojin Ltd) суспендировали в растворе А для получения раствора для загрузки. К раствору синаптосомы, полученному способом, указанным выше, добавляли равный объем раствора для загрузки и смесь инкубировали в течение 40 минут при комнатной температуре. После инкубации раствор для загрузки удаляли центрифугированием и образец далее промывали два раза раствором А. К нему добавляли раствор А, содержащий соединение данного изобретения, и смесь инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. К смеси добавляли 1/10 объема раствора В (122,6 мМ КСl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 1,2 мМ Na2HPO4, 10 мМ D-глюкоза, 20 мМ HEPES-NaOH, pH 7,4, 0,1% BSA) для стимуляции кальциевых каналов. Уровни внутриклеточного иона кальция определяли измерением при 2 длинах волны 340 и 380 нм при помощи ARUGUS-FDSS (Hamamatsu Photonics Co., Ltd) и определяли IС50 каждого соединения.
В качестве сравнительного и контрольного соединения использовали гидрохлорид верапамила.
(4) Результаты
Пример 2 фармакологического испытания. Ингибирующее действие на высвобождение глутаминовой кислоты
(1) Связь между моделью и заболеванием
Считается, что эта экспериментальная система является экспериментальной системой, в которой высвобождение глутаминовой кислоты в пресинапсах можно оценить в графическом представлении “гипотезы глутаминовая кислота-Са”.
(2) Получение срезов ткани коры головного мозга
Ткани коры головного мозга выделяли у самцов крыс штамма SD (возраст 8 недель) и использовали для получения срезов 300 мкм × 300 мкм с использованием ножа для получения срезов. Полученные срезы инкубировали при 37°С в течение 30 минут в растворе С (120 мМ NaCl, 4 мМ КСl, 10 мМ МgSO4, 16 мМ NаНСО3, 10 мМ глюкоза, 1 мМ NaH2PO4, 10 мМ HEPES-NaOH, pH 7,4) в присутствии 95% O2/5% СO2. После этого раствор С заменяли на свежий раствор С с последующим дальнейшим инкубированием в течение 30 минут.
(3) Высвобождение глутаминовой кислоты путем стимуляции сильно концентрированным КСl
Срезы коры головного мозга инкубировали в планшете на 24 лунки для клеточной культуры по многолуночному методу (Brain Res., 402, 255-263, 1987) и высвобождение глутаминовой кислоты индуцировали при помощи 50 мМ КСl. Раствор D (120 мМ NaCl, 4 мМ КСl, 1,2 мМ CaCl2, 1 мМ МgSO4, 16 мМ NаНСО3, 10 мМ глюкоза, 1 мМ NaH2PO4, 10 мМ HEPES-NaOH, pH 7,4) аэрировали в атмосфере 95% O2/5% СО2 и выдерживали при 37°С и использовали в этом эксперименте. Получали 50 мМ КСl, содержащий такое же общее количество К+ и Na+. Срезы ткани, соответствующие от 1 до 2 мг белка, помещали на верхнюю чашку, снабженную на дне отверстием (меш), в нижнюю лунку вводили 1,3 мл раствора С или 50 мМ раствор КСl и верхнюю чашку переносили в новую лунку. За 20 минут до и через 5 минут после того, как реакция была индуцирована, к раствору D или 50 мМ КСl добавляли испытуемое соединение.
(4) Количественное определение глутаминовой кислоты
Глутаминовую кислоту количественно определяли ВЭЖХ с использованием флуоресцентного детектора (Ex. 330 нм, Em 450 нм). Используемый элюирующий растворитель получали разведением 150 мл буфера цитрата натрия для автоматического аминокислотного анализатора (Wako Pure Chemical Industries) в 10 раз дистиллированной водой, затем добавлением к продукту разведения MgCl2 при конечной концентрации 50 мМ и затем далее разводили два раза ацетонитрилом. Скорость потока была 2,0 мл/мин. Использовали колонку Asahipak (ES-502N, Showa Denko, К.К.). Глутаминовую кислоту превращали в производное добавлением к 50 мкл образцу 50 мкм превращающего ее в производное агента (10 мг о-фталевого альдегида/500 мкл МеОН, 10 мкл β-меркаптопропионовой кислоты, 0,15 М буфер борат натрия, рН 9,5, 100 мкл) с последующим перемешиванием (Neuroscience Lett., 96, 202-206, 1989).
(5) Результаты
В дальнейшем уменьшение объема инфаркта в модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии и обезболивающее действие на мышей в формалиновом испытании определяли с использованием соединения настоящего изобретения для демонстрации действия соединения изобретения in vivo.
Фармакологический экспериментальный пример 3. Влияние (I) на снижение объема инфаркта в модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии
(1) Предпосылка
Внутриклеточный кальциевый ион играет важную роль в проявлении различных клеточных функций. Однако, если уровни внутриклеточного кальциевого иона повышаются избыточным образом, индуцируется клеточное нарушение (ссылки и так далее, 1 и 2). Например, нарушение нервных клеток, индуцированное возбуждающими аминокислотами, генерированными при церебральной ишемии, вызывает чрезмерное повышение уровня внутриклеточного кальциевого иона (3, 4). При появлении локальной церебральной ишемии механизм поддержания мембранного потенциала нарушается из-за повышенного содержания возбуждающих аминокислот (3), и посредством этого индуцируется деполяризация мембраны (5) и приток кальциевого иона в клетки через потенциал-зависимые кальциевые каналы повышается (6, 7). На основе вышеуказанного предполагается, что гипотеза о том, что гибель нервных клеток основывается на возбуждающей токсичности возбуждающих аминокислот, коррелирует с гипотезой о том, что гибель нервных клеток основывается на повышении внутриклеточного кальциевого иона и что активация потенциал-зависимого кальциевого канала способствует индуцированию гибели нервных клеток (8).
На основании электрофизиологических и фармакологических исследований, потенциал-зависимые кальциевые каналы, присутствующие в нервных клетках, классифицируют на 6 подтипов (типы Т, L, N, Р, Q и R) (9). Среди них типы N, Р и Q играют важную роль в высвобождении глутаминовой кислоты из синаптосом в коре головного мозга крысы (10, 11).
В соответствии с этим оценивали защитное действие типичного соединения настоящего изобретения на нервные клетки против нарушения, индуцированного при появлении локальной церебральной ишемии в модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии.
(2) Экспериментальный способ
2-1) Получение образца
Соединение в примере 1 выбирали в качестве типичного примера соединения настоящего изобретения, этот образец растворяли в 5,28% манните, чтобы установить дозу 5 или 10 мг/кг/час непосредственно перед использованием. Концентрацию образца вычисляли на основании среднего веса животных, как показано в последующем примере. Средний вес определяли измерением веса всех животных, которых нужно было использовать в эксперименте.
Пример, в случае 10 мг/кг/час
Концентрация образца=10 мг × средний вес (кг)/объем (0,616 мл), введенный за час.
2-2) Получение нейлонового эмбола
Для окклюзии в средней церебральной артерии использовали эмбол, полученный из нейлоновой пряжи 4-0 элементарных нитей (Ethicon, Inc., Somerville, NJ, USA). Конец нейлонового эмбола был предварительно закруглен пламенем и эмбол был разрезан на фрагменты длиной 25 мм, каждый фрагмент был отмечен в положении на расстоянии 17 мм от конца ручкой с пишущим войлочным узлом на основе масла.
2-3) Имплантация катетера для внутривенного введения
Имплантацию катетера для внутривенного введения (Atom venous catheter 3Fr, Atom Medical Co., Ltd., Tokyo) проводили при анестезии смесью 70% веселящего газа/2% галотана. Катетер, заполненный физиологическим раствором, вставляли через бедренную вену в левой лапе.
2-4) Окклюзия в средней церебральной артерии
Окклюзию в средней церебральной артерии проводили по способу Longa et al. (12). Непосредственно после того, как катетер был имплантирован, операцию проводили при анестезии смесью 70% веселящего газа/2% галотана. Крысу оставляли лежать на спине, и цервикальная область ее была открыта надрезом под стереоскопическим микроскопом для операции, часть, где общая сонная артерия с правой стороны разделялась на внешнюю сонную артерию и внутреннюю сонную артерию, была закреплена. Внешнюю сонную артерию надрезали у периферической стороны и нейлоновый эмбол вставляли через конец надрезанной внешней сонной артерии во внутреннюю сонную артерию. Эмбол вставляли до тех пор, пока положение на расстоянии 17 мм от конца эмбола не достигало точки, где внешняя сонная артерия соединялась с внутренней сонной артерией, и эмбол фиксировали. Для инициирования кровотока снова нейлоновый эмбол удаляли через 2 часа после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована.
2-5) Выбор животных с симптомами ишемии
Через тридцать минут после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована, каждую крысу поднимали удерживанием за хвост и крысу, явно имеющую гемиплегию в передней лапе (паралич в передней лапе на обратной стороне от полученной окклюзии), отбирали как образец, где средняя церебральная артерия была окклюдирована, чтобы удачно вызвать состояния ишемии, и это выбранное животное подвергали эксперименту.
2-6) Введение среды и образца
Крысу, проявляющую гемиплегию через 30 минут после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована, помещали в клетку с элементом для регулирования температуры тела, и крыса имела зонд для контроля за температурой тела, фиксированный на прямой кишке. Затем шприц, содержащий среду или образец, присоединяли к катетеру для внутривенного введения и половину (0,31 мл) дозы, которую нужно было ввести инфузией в течение 1 часа, вводили внутривенно в течение 1 минуты. После этого среду или образец вводили непрерывно в течение 6 часов при скорости 0,616 мл/час путем использования шприца-насоса для инфузии (Razel Scientific Instruments, Inc., Stamford, CT, USA). Во время введения и в течение 2 часов после того, как введение было закончено, температуру прямой кишки поддерживали в интервале от 37,0 до 38,5°С в системе для регулирования температуры тела. После окончания регулирования температуры тела животное возвращали в клетку и содержали в течение 1 дня в комнате для выведения.
2-7) Измерение объема инфаркта
Окрашивание срезов тканей головного мозга при помощи ТТС
Через двадцать пять часов после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована, голову крысы отрезали и головной мозг вынимали. Кровь, прилипшую к нему, смывали в охлажденном льдом физиологическом растворе. Головной мозг, из которого обонятельная луковица была удалена, срезали с интервалами 2 мм от конца (всего 6 срезов) и каждый срез помещали в 2% раствор ТТС, так чтобы задняя сторона головного мозга была обращена кверху. При использовании ТТС растворяли в физиологическом растворе. Образец оставляли при комнатной температуре в течение по меньшей мере 1 часа в растворе ТТС и затем измеряли область инфаркта.
Вычисление объема инфаркта
Верхнюю сторону (заднюю сторону головного мозга) каждого среза использовали для вычисления области инфаркта. Изображение церебрального среза вводили в компьютер (РМ7500/100, Apple Japan, Tokyo) путем использования сканирующего изображение устройства (цветная камера CCD, Sankei, Tokyo). Область инфаркта коры головного мозга в изображении определяли с использованием программного обеспечения для анализа изображения (NIH image ver.1.60, National Institutes of Health, USA). Объем инфаркта для одного животного вычисляли как общий (мм3) для 6 срезов путем умножения области инфаркта (мм2) в каждом срезе на величину 2 (мм), которая представляет толщину среза.
(2-8) Анализ данных
Объем инфаркта (мм3) в коре головного мозга выражали как среднее значение ± стандартная ошибка. Статистическую значимость между средней контрольной группой и каждой группой образцов определяли методом множественных сравнений Dunnett, и 5% обеих из сторон рассматривали как уровень значимости. Реактивность дозы анализировали регрессионным анализом, и 5% одной стороны рассматривали как уровень значимости (достоверности).
(3) Результаты
После того как средняя церебральная артерия была окклюдирована в течение 2 часов нейлоновым эмболом, нейлоновый эмбол удаляли для инициирования снова кровотока, и через 24 часа после того, как среднюю церебральную артерию окклюдировали, измеряли объем инфаркта. Результаты показаны в приведенной ниже таблице 3 и на фиг.1 (*:р<0,05, **:р<0,01). Объем инфаркта (мм3) в коре головного мозга через 24 часа после того, как была окклюдирована средняя церебральная артерия
Объем инфаркта в коре головного мозга в контрольной группе был 224,1±14,4 мм3. При внутривенном введении соединения данного изобретения при дозе 5 или 10 мг/кг/час через 30 минут после того, как окклюдировали среднюю церебральную артерию, объем инфаркта в коре головного мозга был снижен на величину до 28% (162,2±16,3 мм3; р<0,05) и 40% (135,5±26,2 мм3; р<0,01) соответственно. В результате регрессионного анализа было обнаружено, что действие соединения настоящего изобретения по восстановлению объема инфаркта зависит от дозы.
(4) Резюме
Как описано выше, соединение данного изобретения ингибирует приток индуцированного высокими уровнями КСl кальциевого иона в синаптосомы в коре головного мозга крысы и ингибирует высвобождение глутаминовой кислоты из срезов коры головного мозга крыс. Кроме того, в настоящем эксперименте соединение настоящего изобретения оказывает защитное действие на нервные клетки против нарушения, вызванного локальной церебральной ишемией, и при введении через 30 минут после генерации ишемии соединение настоящего изобретения проявляет значительное действие по снижению объема инфаркта, таким образом проясняя эффективность данного соединения против церебральной апоплексии человека после лечения.
Эти результаты также подтверждаются сообщениями (13, 14), что SNX-111 (CAS registration №107452-89-1), т.е. пептидный ингибитор для кальциевых каналов N-типа служит для защиты против выделения глутаминовой кислоты из коры головного мозга и против последующего нарушения нервных клеток на модели крысы с локальной церебральной ишемией, а также сообщением (15), что ω-агатоксин IVA, т.е. пептидный ингибитор каналов P/Q-типа, обладает защитным действием на нервные клетки на модели крысы с локальной церебральной ишемией.
(5) Ссылки
(1) Schanne, F.A.X., Kane, А.В., Young, E.E., Farber, J.L. Calcium dependence of toxic cell death: a final common pathway. Science 206: 700-702 (1979).
(2) Kristian, Т., Siesjo, В.К. Calcium in ischemic cell death. Stroke 29: 705-718 (1998).
(3) Graham, S.H., Shiraisi, К., Panter, S.S., Simon, R.P., Faden, A.I. Changes in extracellular amino acid neurotransmitters produced by focal cerebral ischemia. Neurosci. Lett. 110: 124-130 (1990).
(4) Rothman, S.M., Olney, J.W. Glutamate and the pathophysiology of hypoxic-ischemic brain damage. Ann. Neurol. 19: 105-111 (1986).
(5) Siesjo, В.К., Bengtsson, F. Calcium influxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: A unifying hypothesis., J. Cereb. Blood Flow Metab. 9: 127-140 (1989).
(6) Mayer, M.L., Miller, R.J. Excitatory amino acid receptors, second messengers and regulation of intracellular Ca2+ in mammalian neurons. Trends Pharmacol. Sci. 11: 254-260 (1990).
(7) Osuga, H., Hakim, A.M. Relationship between extracellular glutamate concentration and voltage-sensitive calcium channel function in focal cerebral ischemia in the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 16: 629-636 (1996).
(8) Choi, D.W. Calcium-mediated neurotoxicity: Relationship to specific channel types and role in ischemic damage. Trends Neurosci., 11: 465-469 (1988).
(9) Randall, A.D., Tsien, R.W. Pharmacological dessection of multiple types of Ca2+ channel currents in rat cerebellar granule neurons. J. Neurosci. 15: 2995-3012 (1995).
(10) Turner, T.J., Dunlap, К. Pharmacological characterization of presynaptic calcium channels using subsecond biochemical measurements of synaptosomal neurosecretion. Neuropharmacology 34: 1469-1478 (1995).
(11) Maubecin, V.A., Sanchez, V.N., Rosato Siri, M.D., Cherksey, B.D., Sugimori, K., Llinas, R., Uchitel, O.D. Pharmacological characterization of the voltage-dependent Ca2+ channels present in synaptosomes from rat and chicken central nervous system. J. Neurochem. 64: 2544-2551 (1995).
(12) Longa, E.Z., Weinstein, P.R., Carlson, S., Cummins, R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20: 84-91 (1989).
(13) Bowersox, S.S., Singh, Т., Luther, R.R. Selective blockade of N-type voltage-sensitive calcium channels protects against brain injury after transient focal ischemia in rats, Brain Res. 747: 343-347 (1997).
(14) Takizawa, S., Matsushima, K., Fujita, H., Nanri, К., Ogawa, S., Shinohara, Y. A selective N-type calcium channel antagonist reduces extracellular glutamate release and infarct volume in focal cerebral ischemia. J. Cereb. Blood flow Metab. 15: 611-618 (1995).
(15) Asakura, К., Matsuo, Y., Kanemasa, Т., Ninomiya, M. P/Q - type Ca2+ channel blocker ω-agatoxin IVA protect against brain injury after focal ischemia in rats. Brain Res. 7760: 140-145 (1997).
Фармакологический экспериментальный пример 4. Влияние (II) на снижение объема инфаркта на модели крысы с окклюзией в средней церебральной артерии
В качестве типичного примера соединение настоящего изобретения (соединение в примере 1) сравнивали с соединениями, описанными в JP 8-508037-A (WO 94/25469, US-A-5750525), которые имеют сродство к рецепторам АМРА и эффективны против клеточного некроза после ишемии при гипоксии и гипокальциемии.
Ниже описываются только несходные характерные особенности в экспериментальном способе
(2) Экспериментальный способ
2-1) Получение образца
a) Типичный пример соединения настоящего изобретения (соединение в примере 1)
Соединение настоящего изобретения растворяли в физиологическом растворе, чтобы установить дозу 10 или 20 мг/кг/час, непосредственно перед использованием.
b) Контрольное соединение (JP 8-508037-A, пример 6)
Химическое название: {[3,4-дигидро-7-(4-морфолинил)-2,3-диоксо-6-(трифторметил)-1-(2Н)-хиноксалинил]метил}фосфоновая кислота (номер регистрации CAS: 161605-73-8)
Обычное название: MPQX, ZK200775
Контрольное соединение растворяли в физиологическом растворе до установления дозы 3 мг/кг/час непосредственно перед использованием.
2-4) Окклюзия в средней церебральной артерии
Окклюзию в средней церебральной артерии создавали по способу, описанному выше. Однако среднюю церебральную артерию постоянно окклюдировали без удаления нейлонового эмбола.
2-6) Введение среды и образца
a) Соединение настоящего изобретения
Через два часа после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована, к катетеру для внутривенного введения присоединяли шприц, содержащий среду или образец (10 или 20 мг/кг/час), и половину дозы (0,31 мл), которую нужно было инфузировать в течение 1 часа, внутривенно вводили в течение 1 минуты. После этого среду или образец вводили непрерывно в течение 6 часов при скорости 0,616 мл/час путем использования шприца-насоса для инфузии. Во время введения и в течение 2 часов после того, как введение было закончено, температуру толстой кишки поддерживали в диапазоне от 37,0 до 38,5°С в системе для регулирования температуры тела. После того как регулирование температуры тела было закончено, животное возвращали в клетку и содержали в течение 1 дня в комнате для выведения.
b) Контрольное соединение
Через два часа после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована, к катетеру для внутривенного введения присоединяли шприц, содержащий среду или образец (3 мг/кг/час), и среду или образец вводили непрерывно в течение 6 часов при скорости 0,616 мл/час при помощи шприца-насоса для инфузии. Во время введения и в течение 2 часов после того, как введение было закончено, температуру толстой кишки поддерживали в диапазоне от 37,0 до 38,5°С в системе для поддержания температуры тела. После того, как регулирование температуры тела было закончено, животное возвращали в клетку и содержали в течение 1 дня в комнате для выведения.
(3) Результаты
Среднюю церебральную артерию непрерывно окклюдировали нейлоновой эмболой и объем инфаркта измеряли 24 часа после того, как была проведена окклюзия.
а) Соединение данного изобретения
Объем инфаркта в коре головного мозга контрольной группы был 307,2±13,3 мм3 (n=7). В результате внутривенного введения соединения настоящего изобретения при дозе 10 или 20 мг/кг/час через два часа после того, как средняя церебральная артерия была окклюдирована, объем инфаркта в коре головного мозга был снижен до 260,7±13,1 мм3 (n=8) и 215,4±21,3 мм3 (n=7) соответственно доза-зависимым способом и объем инфаркта в группе с введением 20 мг/кг/час был статистически значимо ниже (р<0,01), чем объем инфаркта у контрольной группы. Степени снижения объема инфаркта соединением данного изобретения при дозах 10 и 20 мг/кг/час были 15 и 30% соответственно.
Результаты показаны в приведенной ниже таблице 4 и на фиг.2. Объем инфаркта (мм3) в коре головного мозга через 24 часа после того, как была окклюдирована средняя церебральная артерия
b) Контрольная группа
Объем инфаркта в коре головного мозга в контрольной группе был 294,9±12,6 мм3 (n=9). Хотя контрольное соединение вводили внутривенно при дозе 3 мг/кг/час через два часа после того, как была окклюдирована средняя церебральная артерия, объем инфаркта в коре головного мозга был 284,9±10,9 мм3 (n=11), так что не было отличия от контрольной группы.
Результаты показаны в приведенной ниже таблице 5 и на фиг.3. Объем инфаркта (мм3) в коре головного мозга через 24 часа после того, как была окклюдирована средняя церебральная артерия
Из результатов, описанных выше, очевидно, что соединение настоящего изобретения обладает превосходящим действием по сравнению с действием контрольного соединения.
Фармакологический экспериментальный пример 5. Обезболивающее действие (I) на мышей в формалиновом испытании
(1) Предпосылка
Кальциевый канал N-типа, который является одним из специфичных для нервов кальциевых каналов, селективно ингибируется пептидом SNX-111 с низкой молекулярной массой. Сообщается, что в формалиновом испытании, как одном из испытаний на аналгезию, SNX-111 обладает обезболивающим действием при введении в спинной мозг (1, 2).
Обезболивающее действие типичного примера соединения настоящего изобретения (пример 1) при внутривенном введении исследовали в формалиновом испытании с использованием мышей (3).
(2) Способ
2-1) Экспериментальные животные
В данном эксперименте использовали мышей ddy (самцы, возраст 4 недели), купленных у Nippon SLC Ltd.
Мышей предварительно выдерживали в течение 4 дней (условия: комнатная температура, 23±1°С; влажность 55±5%; цикл светлых и темных условий с интервалами 12 часов). Группу приблизительно из 20 животных аккомодировали и выдерживали в поликарбонатной клетке на 20 мышей, в которую помещали подстилку из деревянных стружек (белые хлопья) (Charles River Co., Ltd., Tokyo). Утром того дня, в который проводили эксперимент, клетку переносили в лабораторию (комнатная температура, 23°С; влажность 35%).
Мыши были накормлены до насыщения MR (Oriental Yeast Co., Ltd.) и напоены без ограничения водой из крана.
2-2) Испытуемое соединение
В качестве типичного примера соединения настоящего изобретения соединение примера 1 использовали в качестве испытуемого соединения.
2-3) Получение образца
Отвешивали 20,4 мг испытуемого соединения и к нему добавляли 10,2 мл 5,28% маннита для получения раствора 2 мг/мл (20 мг/кг). Затем к 3,8 мл раствора 2 мг/мл добавляли 3,8 мл 5,28% маннита для получения раствора 1 мг/мл (10 мг/кг). Наконец, к 2,5 мл раствора 1 мг/мл добавляли 2,5 мл 5,28% маннита для получения раствора 0,5 мг/мл (5 мг/кг). Данное испытуемое соединение взвешивали и приготовляли в день, когда проводили эксперимент.
2-4) Получение реагента
30 мкл от 35,0 до 38,0% коммерческого формальдегида добавляли к 970 мкл физиологического раствора. Получаемый раствор использовали как 3% формалин. Поскольку указанная чистота данного коммерческого формальдегида составляет от 35,0 до 38,0%, 3% формалин, получаемый и используемый в данное время, представляет собой формалин с точной концентрацией от 2,84 до 3,08%.
2-5) Группирование, число животных и дозировка
Группа обработки в этом испытании состояла всего из 4 групп, то есть контрольной группы, группы для введения 5 мг/кг испытуемого соединения, группы для введения 10 мг/кг и группы для введения 20 мг/кг, и каждая группа состояла из 5 животных.
Контрольной группе давали 0,1 мл 5,28% маннита на 10 г массы тела. Испытуемое соединение вводили при каждой концентрации (0,5 мг/мл, 1 мг/мл и 2 мг/мл) в объеме 0,1 мл на 10 г массы тела в группе для 5 мг/кг, группе для 10 мг/кг и группе для 20 мг/кг соответственно.
2-6) Способ испытания
5,28% маннит вводили через хвостовую вену каждой группе, которой давали соединение настоящего изобретения, или контрольной группе, и животных помещали в прозрачную пластиковую клетку для наблюдения. Через 5 минут в подошву левой задней лапы каждой мыши подкожно вводили 20 мкл 3% формалина. Продолжительность поведения мыши, облизывающей левую заднюю лапу после введения формалина, измеряли в течение 5 минут и использовали в качестве показателя боли. Продолжительность выражали в секундах.
2-7) Статистический анализ
Для анализа значимости проводили параметрический однофакторный дисперсионный анализ схемы анализа и затем проводили сравнение методом множественных сравнений типа Dunnet (*0,01<р<0,05, **р<0,01, по сравнению с контрольной группой). Для данного анализа использовали вспомогательную систему статистического анализа с интегрированным в нее SAS 6.12 (SAS Institute Japan Ltd., Tokyo).
(3) Результаты
Действие соединения данного изобретения в формалиновом испытании выражали в терминах среднего времени облизывания левой задней лапы (сек) и стандартной ошибки (см. фиг.4).
Как очевидно из вышеуказанных результатов, группы, которым давали соединение настоящего изобретения при дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг и 20 мг/кг, обнаруживали статистически значимое уменьшение времени облизывания по сравнению с временем облизывания контрольной группы.
Подобно ингибитору кальциевых каналов N-типа, SNX-111, соединение настоящего изобретения, т.е. специфичный для нервов ингибитор кальциевых каналов, проявляет обезболивающее действие в формалиновом испытании, так что очевидно, что соединение настоящего изобретения можно использовать в качестве агента для лечения и ослабления острой боли.
(4) Ссылки
(1) Annika B. Malmberg, and Tony L. Yaksh (1994). Voltage-Sensitive Calcium Channels in Spinal Nociceptive Processing: Blockade of N- and P- Type Channels Inhibits Formalin-Induced Nociception. The Journal of Neuroscience 14 (8): 4882-4890.
(2) S. Scott Bowersox, Theresa Gadbois, Tejinder Singh, Mark Pettus, Yong-Xiang Wang and Robert R. Luther (1996). Selective N-type Neuronal Voltage-Sensitive Calcium Channel Blocker, SNX-111, Produces Spinal Antinociception in Rat Models of Acute, Persistent and Neuropathic Pain. The Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics 279(3): 1243-1249.
(3) Hunskaar S., Fasmer OB and Hole К. (1985). Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics. Journal of Neuroscience Methods 14(1): 69-76.
Фармакологический экспериментальный пример 6. Обезболивающее действие (II) на мышей в формалиновом испытании.
Типичный пример соединения настоящего изобретения (соединение в примере 1) сравнивали с морфином и индометацином таким же способом, как в вышеуказанном фармакологическом экспериментальном примере 5.
Ниже описываются только несходные характерные особенности экспериментального способа.
(2) Экспериментальный способ
2-1) Получение образца
а) Типичный пример соединения настоящего изобретения (соединение в примере 1)
Отвешивали 20,4 мг соединения настоящего изобретения и к нему добавляли 10,2 мл 5,28% маннита для получения раствора 2 мг/мл (20 мг/кг). Затем к 3,8 мл раствора 2 мг/мл добавляли 3,8 мл 5,28% маннита для получения раствора 1 мг/мл (10 мг/кг). Наконец, к 2,5 мл раствора 1 мг/мл добавляли 2,5 мл 5,28% маннита для получения раствора 0,5 мг/мл (5 мг/кг). Данное испытуемое соединение было взвешено и получено в день, когда проводили эксперимент.
b) Контрольные соединения
b-1) Морфин
Взвешивали 17,0 мг морфина, купленного как реагент, и к нему добавляли 5,67 мл физиологического раствора с образованием раствора 3 мг/мл (30 мг/кг). Затем к 1,3 мл раствора 3 мг/мл добавляли 2,6 мл физиологического раствора для получения раствора 1 мг/мл (10 мг/кг). Наконец, к 0,9 мл раствора 1 мг/мл добавляли 2,1 мл физиологического раствора для получения раствора 0,3 мг/мл (3 мг/кг). Данное испытуемое соединение взвешивали и получали в день, когда проводили эксперимент.
b-2) Индометацин
Взвешивали 12,9 мг индометацина, купленного как реагент, и к нему добавляли 12,9 мл 0,5% метилцеллюлозы (МС) с образованием суспензии 1 мг/мл (10 мг/кг). Затем к 0,96 мл суспензии 1 мг/мл добавляли 2,24 мл 0,5% МС для получения суспензии 0,3 мг/мл (3 мг/кг). Наконец, к 0,8 мл суспензии 0,3 мг/мл добавляли 1,6 мл 0,5% МС для получения суспензии 0,1 мг/мл (1 мг/кг). Это испытуемое соединение взвешивали и получали в день, когда проводили эксперимент.
2-5) Группирование, число животных и дозировка
а) Соединение настоящего изобретения
Группа, обрабатываемая соединением настоящего изобретения, в этом испытании состояла всего из 4 групп, то есть контрольной группы, группы для введения 5 мг/кг испытуемого соединения, группы для введения 10 мг/кг и группы для введения 20 мг/кг, и каждая группа состояла из 5 животных.
Контрольной группе давали 0,1 мл 5,28% маннит на 10 г веса тела через хвостовую вену. Соединение настоящего изобретения вводили через хвостовую вену при каждой концентрации (0,5 мг/мл, 1 мг/мл и 2 мг/мл) в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела в группе для введения 5 мг/кг, группе для введения 10 мг/кг и группе для введения 20 мг/кг соответственно.
b-1) Морфин
Группа, обрабатываемая морфином, состояла всего из 4 групп, то есть контрольной группы, группы введения 3 мг/кг морфина, группы введения 10 мг/кг морфина и группы введения 30 мг/кг морфина, и каждая группа состояла из 5 животных.
Контрольной группе перорально давали 0,1 мл физиологического раствора на 10 г веса тела. Морфин перорально вводили при каждой концентрации (0,3 мг/мл, 1 мг/мл и 3 мг/мл) в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела в группе для введения 3 мг/кг, в группе для введения 10 мг/кг и в группе для введения 30 мг/кг соответственно.
b-2) Индометацин
Группа обработки индометацином состояла всего из 4 групп, то есть контрольной группы, группы введения 1 мг/кг индометацина, группы введения 3 мг/кг индометацина и группы введения 10 мг/кг индометацина, и каждая группа состояла из 5 животных.
Контрольной группе перорально давали 0,1 мл 0,5% МС на 10 г веса тела. Индометацин перорально вводили при каждой концентрации (0,1 мг/мл, 0,3 мг/мл и 1 мг/мл) в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела в группе для введения 1 мг/кг, в группе для введения 3 мг/кг и в группе для введения 10 мг/кг соответственно.
2-6) Способ испытания
а) Соединение настоящего изобретения
5,28% маннит вводили через хвостовую вену каждой группе, которой давали соединение настоящего изобретения, или контрольной группе, и животных помещали в прозрачную пластиковую клетку для наблюдения. Через 5 минут в подошву левой задней лапы каждой мыши подкожно вводили 20 мкл 3% формалина. Продолжительность поведения мыши, облизывающей левую заднюю лапу после введения формалина, измеряли в течение 5 минут и использовали в качестве показателя боли. Продолжительность выражали в секундах.
b-1) Морфин
Физиологический раствор перорально вводили животным каждой морфиновой группы или контрольной группы и животных помещали в прозрачную пластиковую клетку для наблюдения. Через 30 минут в подошву левой задней лапы каждой мыши подкожно вводили 20 мкл 3% формалина. Следующие стадии были такие же, как в способе испытания соединения настоящего изобретения.
b-2) Индометацин
0,5% МС перорально вводили животным каждой индометациновой группы или контрольной группы и животных помещали в прозрачную пластиковую клетку для наблюдения. Через 90 минут в подошву левой задней лапы каждой мыши подкожно вводили 20 мкл 3% формалина. Следующие стадии были такие же, как в способе испытания соединения настоящего изобретения.
(3) Результаты
Действие соединения настоящего изобретения в формалиновом испытании выражали в терминах среднего времени облизывания левой задней лапы (сек) и стандартной ошибки следующим образом.
А) Действие соединения настоящего изобретения в формалиновом испытании (см. фиг.5).
Из вышеприведенных экспериментальных результатов очевидно, что индометацин не обладает никаким действием, тогда как соединение настоящего изобретения обладает превосходным действием, сходным с действием морфина.
В дальнейшем конкретно описываются подготовительные примеры получения исходных материалов настоящего изобретения, но альдегидное соединение и соединение пиперазина, такое как 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил и т.д., можно синтезировать в соответствии со следующей литературой:
(1) Compt. Rend., 256, 702 (1963).
(2) Compt. Rend., 256, 2632 (1963).
(3) Collect. Czech. Chem. Commun., 57, 1967 (1992).
ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ
Подготовительный пример 1. Синтез 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
1-Бензилпиперазин (8,3 г) и 2-(4-фторфенокси)этилбромид (10,3 г) растворяют в ацетонитриле (100 мл) и к раствору добавляют карбонат калия (6,51 г), смесь перемешивают в течение ночи при температуре от 70 до 80°С. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), получая бесцветное масло (12,3 г). Получаемое бесцветное масло (12,3 г) растворяют в метаноле (120 мл) и к раствору добавляют 10% гидроксид палладия/уголь с последующим перемешиванием в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют и выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (7,7 г, 73%) в виде бледно-желтого масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,55 (шир., 4Н), 2,78 (т, J=6 Гц, 2Н), 2,92 (шир.т, J=4,8 Гц, 4Н), 4,07 (т, J=6 Гц, 2Н), 6,81-6,88 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н).
Подготовительный пример 2. Синтез 1-(2-феноксиэтил)пиперазина
Пиперазин (2,15 г) и 2-феноксиэтилбромид (1,00 г) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), и смесь перемешивают при температуре от 40 до 60°С в течение 36 часов. Реакционный раствор выпаривают, к остатку добавляют водный насыщенный бикарбонат натрия и диэтиловый эфир и водный слой распределяют. К водному слою добавляют метиленхлорид и органический слой распределяют. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (664 мг, 65%).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,56 (шир., 4Н), 2,80 (т, J=6 Гц, 2Н), 2,92 (шир.т, J=4,8 Гц, 4Н), 4,12 (т, J=6 Гц, 2Н), 6,88-6,98 (м, 3Н), 7,26-7,32 (м, 2Н).
Подготовительный пример 3. Синтез 1-[2-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина
1-Формилпиперазин (2,8 г) и 2-(4-фторфенокси)пропилхлорид (4,7 г) растворяют в диметилформамиде (60 мл) и в раствор добавляют иодид натрия (3,2 г) и триэтиламин (4,4 мл), смесь перемешивают в течение ночи при температуре от 50 до 70°С. Органический слой распределяют добавлением воды и этилацетата, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (этилацетат). Получаемое желтое масло (12,3 г) растворяют в метаноле (20 мл) и к раствору добавляют 5 н. водный гидроксид натрия (10 мл) и затем перемешивают в течение 1 часа при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают, затем органический слой распределяют добавлением воды и этилацетата, промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный выпариванием, очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система этилацетат/метанол), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (2,2 г, 38%) в виде бледно-желтого масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,93 (квинтет, 7,2 Гц, 2Н), 2,41 (шир., 4Н), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,87 (шир.т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,94 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,90-6,97 (м, 2Н).
Подготовительный пример 4. Синтез 1-(4-феноксибутил)пиперазина
трет-Бутил-1-пиперазинкарбоксилат (1,0 г) и 4-феноксибутилхлорид (991 мг) растворяют в ацетонитриле (50 мл) и к раствору добавляют триэтиламин (1,5 мл) и иодид натрия (160 мг), смесь перемешивают в течение ночи при температуре от 50 до 70°С. После концентрирования органический слой распределяют добавлением воды и этилацетата, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая бесцветное масло (222 мг). Это бесцветное масло (222 мг) растворяют в дихлорметане (10 мл) и к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и дихлорметана к реакционной смеси и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (190 мг, 15%) в виде бледно-желтого масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,63-1,72 (м, 2Н), 1,76-1,86 (м, 2Н), 2,38-2,43 (м, 2Н), 2,43-2,52 (шир., 4Н), 2,92-2,98 (м, 4Н), 3,96-4,00 (м, 2Н), 6,87-6,96 (м, 3Н), 7,25-7,30 (м, 2Н).
Далее следующие соединения были синтезированы в соответствии с подготовительными примерами 1-4.
Подготовительный пример 5. 1-[2-(4-Фторфенокси)этил]гомопиперазин
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,70-1,82 (м, 3Н), 2,78-2,88 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 6Н), 4,03 (т, J=6 Гц), 6,81-6,87 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н).
Подготовительный пример 6. 1-[2-(4-Нитрофенокси)этил]пипеpазин
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,35 (шир. с, 4Н), 2,62 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,65-2,75 (м, 4Н), 4,00 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,76 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 7,95 (д, J=9,2 Гц, 2Н).
Аналогично получают также 1-[4-(фенокси)бутил]пиперазин.
В дальнейшем настоящее изобретение описывается более подробно ссылкой на примеры, которые, однако, не предназначаются для ограничения настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
2-(1-Метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (100 мг), 1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин (104 мг) и уксусную кислоту (0,13 мл) растворяют в дихлорметане (8,0 мл) и к смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (196 мг), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и дихлорметана, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный выпариванием остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (168 мг, 86%) в виде бесцветного масла. К раствору в метаноле, содержащему указанное свободное соединение (168 мг), добавляют раствор 4 н. хлористого водорода/этилацетата. После перемешивания в течение 10 минут растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (190 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,17 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,06-2,19 (м, 2Н), 2,24-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,43 (м, 4Н), 2,46-2,62 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 4Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,68 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,22-1,34 (м, 1Н), 1,58-1,62 (м, 1Н), 2,06-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,25 (м, 2Н), 3,30-3,80 (м, 10Н), 4,36 (шир. с, 2Н), 6,98-7,07 (м, 2Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,32-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,50 (м, 4Н).
ESI-Macc: 424 (МН+).
Пример 2. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (196 мг, 99%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (100 мг) и 1-[3-(4-фторфенил)пропил]пиперазина (111 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (194 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (196 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,19 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,84-2,00 (м, 3Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,23-2,55 (м, 13Н), 3,92-3,99 (м, 2Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 4Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d3) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,22-1,34 (м, 1Н), 1,56-1,72 (м, 1Н), 2,06-2,28 (м, 5Н), 3,00-3,95 (м, 12Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,33-7,42 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 4Н).
ESI-Macc: 438 (МН+).
Пример 3. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (166 мг, 82%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (100 мг) и 1-[2-(4-фторфенил)этил]гомопиперазина (111 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (166 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (169 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02-1,16 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,46-1,57 (м, 1Н), 1,70-1,77 (м, 2Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,06-2,19 (м, 2Н), 2,33-2,45 (м, 2Н), 2,53-2,57 (м, 4Н), 2,74-2,81 (м, 4Н), 2,92 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,00 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-7,00 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,40 (м, 4Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,18-1,22 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,06-2,28 (м, 5Н), 3,00-3,20 (м, 2Н), 3,20-3,70 (м, 8Н), 3,70-3,96 (м, 2Н), 4,30-4,40 (м, 2Н), 6,98-7,05 (м, 2Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,50 (м, 4Н).
ESI-Macc: 438 (МН+).
Пример 4. Синтез 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]гомопиперазина
Указанное в заголовке соединение (85 мг, 57%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-4-оксо-2-фенилбутиронитрила (70 мг) и 1-[2-(4-фторфенил)этил]гомопиперазина (83 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (85 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (88 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,70-1,77 (м, 2Н), 1,99-2,15 (м, 3Н), 2,30-2,37 (м, 1Н), 2,45-2,90 (м, 9Н), 2,90 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,99 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 7,28-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,40 (м, 4Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,68 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,26 (м, 1Н), 2,10-2,34 (м, 3Н), 2,51-2,25 (м, 2Н), 3,00-3,45 (м, 6Н), 3,45-3,67 (м, 3Н), 3,67-3,39 (м, 2Н), 4,30-4,43 (м, 2Н), 7,00-7,07 (м, 2Н), 7,12-7,20 (м, 2Н), 7,36-7,44 (м, 1Н), 7,44-7,51 (м, 4Н).
ESI-Macc: 424 (МН+).
Пример 5. Синтез 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (95 мг, 64%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-4-оксо-2-фенилбутиронитрила (70 мг) и 1-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина (83 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (94 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (97 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,88-2,16 (м, 5Н), 2,30-2,57 (м, 12Н), 3,92-4,00 (м, 2Н), 6,78-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,36-7,40 (м, 4Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,68 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 2,10-2,28 (м, 4Н), 2,57-2,70 (м, 2Н), 3,00-3,90 (м, 11Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,37-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,50 (м, 4Н).
ESI-Macc: 424 (МН+).
Пример 6. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(4-феноксибутил)пиперазина
Указанное в заголовке соединение (135 мг, 96%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (70 мг) и 1-(4-феноксипропил)пиперазина (76 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (135 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (140 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05-1,17 (м, 2Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,24-1,28 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,61-1,69 (м, 1Н), 1,73-1,82 (м, 2Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,05-2,18 (м, 2Н), 2,20-2,50 (м, 11Н), 3,96 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 6,92 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,23-7,40 (м, 3Н), 7,44-7,49 (м, 4Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,33 (м, 1Н), 1,55-1,95 (м, 4Н), 2,00-2,30 (м, 3Н), 2,95-3,25 (м, 4Н), 3,25-3,85 (м, 9Н), 3,98 (т, J=6 Гц, 2Н), 6,85-6,97 (м, 3Н), 7,28 (шир. т, J=8 Гц, 2Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,48 (м, 4Н).
ESI-Macc: 434 (МН+).
Пример 7. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-феноксиэтил)пиперазина
Указанное в заголовке соединение (520 мг, 64%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (429 мг) и 1-(2-феноксиэтил)пиперазина (644 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (510 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (600 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02-1,16 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,27 (шир. т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,70 (м, 4Н), 2,78 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,08 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,88-6,95 (м, 3Н), 7,24-7,30 (м, 3Н), 7,32-7,38 (м, 4Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,16-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,65 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 2,90-3,65 (м, 12Н), 4,20-4,40 (м, 2Н), 6,69-6,99 (м, 3Н), 7,29-7,33 (м, 2Н), 7,36-7,40 (м, 1Н), 7,41-7,48 (м, 4Н).
ESI-Macc: 406 (МН+).
Пример 8. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (1,19 г, 71%) получают в виде желтого масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (800 мг) и 1-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазина (1,40 г) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (225 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (255 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,45-1,60 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=5,0, 13,0 Гц, 1Н), 2,08-2,20 (м, 2Н), 2,28 (шир. т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,50-2,62 (м, 4Н), 2,82 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,17 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,94-6,96 (м, 2Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,36-7,37 (м, 4Н), 8,18-8,20 (м, 2Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,33 (м, 1Н), 1,56-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 3,00-3,80 (м, 12Н), 4,45-4,60 (м, 2Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,34-7,41 (м, 1Н), 7,43-7,49 (м, 4Н), 8,22-8,28 (м, 2Н).
ESI-Macc: 451 (МН+).
Пример 9. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (376 мг, 59%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(4-метилфенил)пентаннитрила (334 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (360 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (42 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (49 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,17 (м, 1Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,61 (м, 1Н), 1,85 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,03-2,16 (м, 2Н), 2,27 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 0,60 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,18-1,32 (м, 1Н), 1,52-1,65 (м, 1Н), 1,86-1,96 (м, 1Н), 2,06-2,17 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,90-3,00 (м, 1Н), 3,04-3,13 (м, 1Н), 3,22-3,48 (м, 10Н), 4,18 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 438 (МН+).
Пример 10. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-хлорфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (599 мг, 63%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(4-хлорфенил)пентаннитрила (496 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (490 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (46 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (53 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,13-1,16 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,61 (м, 1Н), 1,84 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,03-2,19 (м, 2Н), 2,28 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,64 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 0,60 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,02 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,18-1,30 (м, 1Н), 1,54-1,67 (м, 1Н), 1,87-1,96 (м, 1Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,08-3,17 (м, 1Н), 3,32-3,58 (м, 10Н), 4,20 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 458 (МН+).
Пример 11. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (404 мг, 63%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(4-метоксифенил)пентаннитрила (345 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (350 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (59 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (68 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,07-1,19 (м, 1Н),1,18 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,61 (м, 1Н), 1,77-1,87 (м, 1Н), 2,03-2,15 (м, 2Н), 2,28 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,93-6,97 (м, 2Н), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 2Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 0,60 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,21-1,35 (м, 1Н), 1,54-1,68 (м, 1Н), 1,83-1,96 (м, 1H), 2,02-2,19 (м, 2Н), 2,97-3,09 (м, 1Н), 3,12-3,21 (м, 1H), 3,35-3,67 (м, 10Н), 3,70 (с, 3Н), 4,23 (шир. т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,90-6,99 (м, 3Н), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 454 (МН+).
Пример 12. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-карбометоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (74 мг, 71%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(4-карбометоксифенил)пентаннитрила (59 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (53 мг) таким же способом, как в примере 1. Это свободное соединение (10 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (11 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,76 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10-1,13 (м, 1Н),1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,62 (м, 1H), 1,91 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1H), 2,09-2,24 (м, 2Н), 2,27 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,27-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,70 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,04 (д, J=8,2 Гц, 2Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 0,60 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,18-1,29 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,12-2,25 (м, 2Н), 2,99-3,10 (м, 1Н), 3,11-3,22 (м, 1Н), 3,35-3,68 (м, 10Н), 3,80 (с, 3Н), 4,22 (шир. т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 482 (МН+).
Пример 13. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксиметилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Боргидрид лития (3 мг) добавляют к раствору в тетрагидрофуране (2 мл), содержащему 1-[4-циано-5-метил-4-(4-карбометоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (64 мг), полученный в примере 12, и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к ней добавляют 1 н. хлористовородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и этилацетата, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный выпариванием, очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (57 мг, 95%) в виде бесцветного масла. К раствору данного свободного соединения (27 мг) в метаноле при комнатной температуре добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. Раствор перемешивают в течение 10 минут и затем растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (31 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,62 (м, 1Н), 1,87 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,07-2,20 (м, 2Н), 2,27 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,29-2,44 (м, 4Н), 2,46-2,61 (м, 4Н), 2,76 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,70-4,72 (м, 1Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,33-7,40 (шир. с, 4Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 0,60 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,17-1,31 (м, 1Н), 1,53-1,68 (м, 1Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 2,09-2,20 (м, 2Н), 2,93-3,02 (м, 1Н), 3,06-3,15 (м, 1Н), 3,24-3,54 (м, 10Н), 4,19 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 454 (МН+).
Пример 14. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксииминоме-тилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
ДМСО (0,5 мл), триэтиламин (0,5 мл) и комплекс триоксид серы-пиридин (31 мг) добавляют к 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксиметилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазину, полученному в примере 13, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют рассол и простой эфир, органический слой распределяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный остаток растворяют в этаноле (2 мл), затем к раствору добавляют гидрохлорид гидроксиламина (7 мг) и ацетат натрия (9 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляют водный насыщенный бикарбонат натрия и этилацетат, органический слой распределяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система толуол/ацетон), получая указанное в заголовке соединение (23 мг, 74%) в виде бесцветного масла. К раствору данного свободного соединения (8 мг) в метаноле при комнатной температуре добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут и затем растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (9 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,31 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 1,92 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,04-2,20 (м, 2Н), 2,38-2,45 (м, 2Н), 2,48-2,66 (м, 4Н), 2,66-2,82 (м, 4Н), 2,85 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,08 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,79-6,84 (м, 2Н), 6,92-6,97 (м, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,06 (с, 1Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 0,61 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,17-1,31 (м, 1Н), 1,53-1,68 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,10-2,23 (м, 2Н), 2,91-3,01 (м, 1Н), 3,04-3,14 (м, 1Н), 3,22-3,46 (м, 10Н), 4,18 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,13 (с, 1Н).
ESI-Macc: 467 (МН+).
Пример 15. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-цианофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Карбонилдиимидазол (26 мг) добавляют к раствору 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксииминометилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (15 мг), полученного в примере 14, в тетрагидрофуране (2 мл) и затем раствор перемешивают при 50°С в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляют рассол и этилацетат и органический слой распределяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система толуол/ацетон), получая указанное в заголовке соединение (9 мг, 63%) в виде бесцветного масла. К раствору данного свободного соединения (9 мг) в метаноле при комнатной температуре добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут и затем растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (10 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,96-1,10 (м, 1Н), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,63 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,07-2,25 (м, 2Н), 2,30 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,32-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,65 (м, 4Н), 2,78 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 2Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 0,59 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11-1,26 (м, 1Н), 1,54-1,69 (м, 1Н), 1,93-2,03 (м, 1Н), 2,10-2,24 (м, 2Н), 2,98-3,08 (м, 1Н), 3,09-3,20 (м, 1Н), 3,31-3,60 (м, 10Н), 4,21 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 449 (МН+).
Пример 16. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-нитрофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (356 мг, 90%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(4-нитрофенил)пентаннитрила (219 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (210 мг) таким же способом, как в примере 1. Данное свободное соединение (44 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (50 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,96-1,10 (м, 1Н), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,92 (дт, J=4,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,11-2,26 (м, 2Н), 2,28 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,30-2,44 (м, 4Н), 2,46-2,66 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,58 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 8,25 (д, J=9,0 Гц, 2Н).
Гидрохлорид
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 0,61 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,57-1,72 (м, 1Н), 1,96-2,06 (м, 1Н), 2,17-2,28 (м, 2Н), 3,03-3,12 (м, 1Н), 3,13-3,24 (м, 1H), 3,35-3,65 (м, 10Н), 4,22 (шир.т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 469 (МН+).
Пример 17. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-аминофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Катализатор 10% палладий/уголь (10 мг) добавляют к раствору в этилацетате (5 мл), содержащему 1-[4-циано-5-метил-4-(4-нитрофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (312 мг), полученный в примере 16, и затем смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре в потоке газообразного водорода. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), тем самым получая указанное в заголовке соединение (87 мг, 30%) в виде бесцветного масла. К раствору данного свободного соединения (26 мг) в метаноле добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. После перемешивания реакционной смеси в течение 10 минут растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (32 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,47-1,61 (м, 1Н), 1,77-1,85 (м, 2Н), 1,99-2,14 (м, 2Н), 2,28 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,46-2,67 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,68 (шир.с, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,66 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 0,59 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,02 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,19-1,31 (м, 1Н), 1,56-1,69 (м, 1Н), 1,93-2,04 (м, 1Н), 2,09-2,23 (м, 2Н), 3,04-3,14 (м, 1Н), 3,15-3,24 (м, 1Н), 3,39-3,72 (м, 10Н), 4,24 (шир.т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,83-6,87 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,35 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 439 (МН+).
Пример 18. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-ацетамидофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Ангидрид уксусной кислоты (1 мл) добавляют к раствору в пиридине (2 мл), содержащему 1-[4-циано-5-метил-4-(4-аминофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (15 мг), полученный в примере 17, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система толуол/ацетон), тем самым получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 91%) в виде бесцветного масла. К раствору данного свободного соединения (15 мг) в метаноле добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. После перемешивания реакционной смеси в течение 10 минут растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (17 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10-1,22 (м, 1Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,63 (м, 1Н), 1,87 (дт, J=4,0, 12,8 Гц, 1Н), 2,03-2,17 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,35 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,38-2,54 (м, 4Н), 2,55-2,75 (м, 4Н), 2,81 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,29 (шир. с, 1Н), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 0,61 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1Н), 1,54-1,69 (м, 1Н), 1,86-1,99 (м, 1Н), 2,03 (с, 3Н), 2,05-2,22 (м, 2Н), 2,96-3,06 (м, 1Н), 3,08-3,20 (м, 1Н), 3,33-3,59 (м, 10Н), 4,21 (шир. т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,83-6,88 (м, 2Н), 6,94-7,00 (м, 2Н), 7,33 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 481 (МН+).
Пример 19. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-диметиламинофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Параформальдегид (30 мг) и цианоборгидрид натрия (30 мг) добавляют к раствору в уксусной кислоте (2 мл), содержащему 1-[4-циано-5-метил-4-(4-аминофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (21 мг), полученный в примере 17, и смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выпаривают и органический слой распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), тем самым получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 56%) в виде бесцветного масла. К раствору данного свободного соединения (12 мг) в метаноле добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. После перемешивания реакционной смеси в течение 10 минут растворитель выпаривают, посредством чего получают гидрохлорид (14 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,17-1,24 (м, 1Н), 1,49-1,62 (м, 1Н), 1,82 (дт, J=4,0, 12,8 Гц, 1Н), 1,99-2,14 (м, 2Н), 2,28 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,30-2,47 (м, 4Н), 2,47-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,95 (с, 6Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,68 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,19 (д, J=9,0 Гц, 2Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 0,59 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,17-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 1,94-2,05 (м, 1Н), 2,10-2,25 (м, 2Н), 3,01-3,22 (м, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 3,34-3,60 (м, 10Н), 4,22 (шир.т, J=4,9 Гц, 2Н), 6,83-6,88 (м, 2Н), 6,94-6,99 (м, 2Н), 7,55 (шир.с, 4Н).
ESI-Macc: 467 (МН+).
Пример 20. Синтез 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (293 мг, 50%) получают в виде желтого масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(2-тиенил)пентаннитрила (300 мг), синтезированного из 2-тиофенацетонитрила, и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (305 мг). Это свободное соединение (293 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (220 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,90 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,23-1,38 (м, 1Н), 1,57-1,70 (м, 1Н), 1,77 (дт, J=4,0 Гц, 12,0 Гц, 2Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 2,11-2,20 (м, 1Н), 2,26-2,35 (м, 2Н), 2,35-2,49 (м, 4Н), 2,49-2,66 (м, 4Н), 2,78 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 3Н), 7,11 (дд, J=1,2 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 7,24-7,27 (м, 1Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,66-1,82 (м, 1Н), 1,87-1,99 (м, 1Н), 2,06-2,30 (м, 2Н), 3,00-4,0 (м, 12Н), 4,34 (шир.с, 2Н), 6,98-7,08 (м, 3Н), 7,10-7,18 (м, 3Н), 7,57 (дд, J=1,2 Гц, 4,8 Гц, 1Н).
ESI-Macc: 430 (МН+).
Пример 21. Синтез 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-пиридил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (325 мг, 54%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(3-пиридил)пентаннитрила (300 мг), синтезированного из 3-пиридилацетонитрила, и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (311 мг). Данное свободное соединение (325 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (300 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,81 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,52-1,65 (м, 1Н), 1,89-1,99 (м, 1Н), 2,10-2,24 (м, 2Н), 2,25-2,32 (м, 2Н), 2,32-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,64 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,30-7,36 (м, 1Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 8,55-8,59 (м, 1Н), 8,63-8,67 (м, 1Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,69 (д, J=6,86 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22-1,39 (м, 1Н), 1,60-1,73 (м, 1Н), 2,17-2,40 (м, 3Н), 2,95-3,85 (м, 12Н), 4,31-4,42 (м, 2Н), 6,97-7,06 (м, 2Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 7,84-7,92 (м, 1Н), 8,28-8,36 (м, 1Н), 8,78-8,88 (м, 2Н).
ESI-Macc: 425 (МН+).
Пример 22. Синтез 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (67 мг, 12%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(2-фторфенил)пентаннитрила (290 мг), синтезированного из 2-фторфенилацетонитрила, и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (278 мг). Данное свободное соединение (67 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (60 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,18 (м, 1Н), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,51-1,64 (м, 1Н), 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,15-2,66 (м, 12Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 6,99-7,06 (м, 1Н), 7,12-7,18 (м, 1Н), 7,26-7,34 (м, 1Н), 7,55-7,62 (м, 1Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,73 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,39 (м, 1Н), 1,57-1,73 (м, 1Н), 2,08-2,20 (м, 2Н), 2,30-2,42 (м, 1Н), 3,30-3,75 (м, 12Н), 4,29 (шир.с, 2Н), 6,97-7,03 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,24-7,32 (м, 2Н), 7,42-7,53 (м, 2Н).
ESI-Macc: 424 (МН+).
Пример 23. Синтез 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (258 мг, 45%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(3-фторфенил)пентаннитрила (300 мг), синтезированного из 3-фторфенилацетонитрила, и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (289 мг). Данное свободное соединение (258 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (80 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,17 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,85 (дт, J=4,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,03-2,20 (м, 2Н), 2,22-2,31 (м, 2Н), 2,31-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,66 (м, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,92-7,04 (м, 3Н), 7,05-7,10 (м, 1Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,52-1,68 (м, 1Н), 2,0-2,27 (м, 3Н), 3,30-3,75 (м, 12Н), 4,28 (шир. с, 2Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,17-7,24 (м, 1Н), 7,24-7,32 (м, 2Н), 7,46-7,53 (м, 1Н).
ESI-Macc: 424 (МН+).
Пример 24. Синтез 1-{[4-циано-5-метил-4-(4-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (78 мг, 17%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(4-фторфенил)пентаннитрила (242 мг), синтезированного из 4-фторфенилацетонитрила, и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (233 мг). Данное свободное соединение (78 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (62 мг) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02-1,18 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (м, 1Н), 1,80-1,89 (м, 1Н), 2,02-2,19 (м, 2Н), 2,23-2,31 (м, 2Н), 2,31-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,66 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,31-7,37 (м, 2Н).
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,50-1,67 (м, 1Н), 2,00-2,22 (м, 3Н), 2,95-3,80 (м, 12Н), 4,30 (шир.с, 2Н), 6,97-7,03 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,24-7,31 (м, 2Н), 7,43-7,49 (м, 2Н).
ESI-Macc: 424 (МН+).
Пример 25. Синтез 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (0,17 г, 78%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-4-оксо-2-фенилбутиронитрила (0,12 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,12 г) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,95-2,16 (м, 3Н), 2,32-2,48 (м, 6Н), 2,48-2,62 (м, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (0,17 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,18 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 2,18-2,26 (м, 1Н), 2,54-2,68 (м, 2Н), 3,40-3,80 (м, 12Н), 4,32 (шир.с, 2Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 4Н).
ESI-Macc: 410 (МН+).
Пример 26. Синтез 1-[(4-циано-4-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (0,35 г, 83%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-метил-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (0,22 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,24 г) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1Н ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,33-1,45 (м, 1Н), 1,60-1,70 (м, 1Н), 1,72 (с, 3Н), 1,91-2,00 (м, 2Н), 2,30 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 2,41 (шир.с, 4Н), 2,57 (шир.с, 4Н), 2,78 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,45 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (0,35 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,37 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,48-1,50 (м, 1Н), 1,68 (с, 3Н), 1,72-1,86 (м, 1Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 3,04-3,18 (м, 1Н), 3,20-3,80 (м, 11Н), 4,33 (шир.с, 2Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,40-7,51 (м, 4Н).
ESI-Macc: 396 (МН+).
Пример 27. Синтез 1-[(4-циано-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (0,35 г, 83%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 5-оксо-2-фенил-2-пропилпентаннитрила (0,22 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,24 г) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,06-1,20 (м, 1Н), 1,22-1,33 (м, 1Н), 1,42-1,54 (м, 1Н), 1,60-1,72 (м, 1Н), 1,80-2,05 (м, 4Н), 2,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,39 (шир.с, 4Н), 2,56 (шир.с, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (0,35 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,37 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,82 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,92-1,05 (м, 1Н), 1,24-1,37 (м, 1Н), 1,37-1,50 (м, 1Н), 1,70-1,85 (м, 1Н), 1,85-1,98 (м, 2Н), 1,98-2,10 (м, 2Н), 3,00-3,18 (м, 2Н), 3,20-3,80 (м, 10Н), 4,33 (шир.с, 2Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,39-7,47 (м, 4Н).
ESI-Macc: 424 (МН+).
Пример 28. Синтез 1-[(4-циано-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (0,20 г, 83%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 5-оксо-2-этил-2-фенилпентаннитрила (0,13 г) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,13 г) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,23-1,34 (м, 1Н), 1,59-1,71 (м, 1Н), 1,88-2,09 (м, 4Н), 2,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,39 (шир.с, 4Н), 2,56 (шир.с, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (0,20 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,14 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,77 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,38-1,52 (м, 1Н), 1,70-1,84 (м, 1Н), 1,90-2,10 (м, 4Н), 3,00-3,24 (м, 2Н), 3,24-3,80 (м, 10Н), 4,35 (шир.с, 2Н), 6,98-7,04 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 7,39-7,47 (м, 4Н).
ESI-Macc: 410 (МН+).
Пример 29. Синтез 1-[(4-циано-4-фенил)октил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (0,22 г, 81%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-бутил-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (0,16 г) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,14 г) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,84 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,03-1,14 (м, 1Н), 1,20-1,36 (м, 3Н), 1,37-1,50 (м, 1Н), 1,58-1,62 (м, 1Н), 1,83-2,06 (м, 4Н), 2,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,39 (шир.с, 4Н), 2,56 (шир.с, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,41 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (0,22 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,22 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,78 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,88-1,00 (м, 1Н), 1,17-1,34 (м, 3Н), 1,35-1,49 (м, 1Н), 1,70-1,83 (м, 1Н), 1,90-2,08 (м, 4Н), 2,98-3,20 (м, 2Н), 3,20-3,80 (м, 10Н), 4,32 (шир. с, 2Н), 6,97-7,03 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,40-7,47 (м, 4Н).
ESI-Macc: 438 (МН+).
Пример 30. Синтез 1-[(4-циано-6-метил-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (0,23 г, 85%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(2-метилпропил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (0,15 г) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,14 г) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,87-0,94 (м, 1Н), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,14-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,72 (м, 2Н), 1,84-2,05 (м, 3Н), 2,26 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,38 (шир.с, 4Н), 2,56 (шир.с, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,34-7,43 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (0,23 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,21 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,62 (т, J=6,4 Гц, 3Н), 0,90 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,33-1,48 (м, 2Н), 1,33-2,10 (м, 5Н), 2,97-3,18 (м, 2Н), 3,20-3,80 (м, 10Н), 4,38 (шир.с, 2Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 7,40-7,50 (м, 4Н).
ESI-Macc: 438 (МН+).
Пример 31. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-фторфенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (100 мг, 26%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (300 мг), 2-фторфенола (408 мг), трифенилфосфина (263 мг) и раствора 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (480 мг) таким же способом, как в примере 36-2).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,61 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4, 13,6 Гц, 1Н), 2,06-2,19 (м, 2Н), 2,24-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,66 (м, 4Н), 2,82 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,15 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,86-6,92 (м, 1Н), 6,92-6,98 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (100 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (117 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,16-1,30 (м, 1Н), 1,54-1,68 (м, 1Н), 2,03-2,28 (м, 3Н), 2,90-3,70 (м, 12Н), 4,30-4,44 (м, 2Н), 6,95-7,03 (м, 1Н), 7,12-7,27 (м, 3Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,41-7,49 (м, 4Н).
ESI-Macc: 424 (МН+).
Пример 32. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (204 мг, 53%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (300 мг), 3-фторфенола (408 мг), трифенилфосфина (263 мг) и раствора 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (480 мг) таким же способом, как в примере 36-2).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,61 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4, 12,4 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,23-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,78 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,58-6,70 (м, 3Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (204 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (234 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,16-1,30 (м, 1Н), 1,52-1,68 (м, 1Н), 2,00-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,70 (м, 12Н), 4,20-4,40 (м, 2Н), 6,78-6,90 (м, 3Н), 7,30-7,39 (м, 2Н), 7,42-7,48 (м, 4Н).
ESI-Macc: 424 (МН+).
Пример 33. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пентил]пиперазина
33-1) 1-[5-(4-Фторфенокси)пентил]пиперазин
Свободное соединение (1,94 г, 92%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (1,07 г) и 4-фторфеноксипентилиодида (1,61 г) таким же способом, как в подготовительном примере 4.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,50-1,90 (м, 10Н), 2,34-2,50 (м, 4Н), 2,90-2,96 (м, 2Н), 3,88-3,96 (м, 2Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н).
33-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пентил]пиперазин
Свободное соединение (177 мг, 89%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (92 мг) и 1-[3-(4-фторфенил)пентил]пиперазина (114 мг) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,40-1,90 (м, 10Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,50 (м, 10Н), 3,85-3,40 (м, 2Н), 6,75-6,85 (м, 2Н), 6,90-7,00 (м, 2Н), 7,25-7,40 (м, 5Н).
Вышеуказанное свободное соединение (175 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (160 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1H), 1,40-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,80 (м, 6Н), 2,00-2,25 (м, 2Н), 3,00-3,20 (м, 2Н), 3,20-3,80 (м, 10Н), 3,90-4,00 (м, 2Н), 6,86-6,96 (м, 2Н), 7,00-7,11 (м, 2Н), 7,30-7,46 (м, 5Н).
ESI-Macc: 466 (МН+).
Пример 34. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гептил]-4-[3-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (54 мг, 2,9%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилгексаннитрила (928 мг) и 1-[3-(4-фторфенил)этил]пиперазина (104 мг) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,90-1,00 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,32-1,42 (м, 1Н), 1,45-1,52 (м, 1Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,27 (м, 2Н), 2,30-2,50 (м, 4Н), 2,50-2,65 (м, 4Н), 2,78 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,90-7,00 (м, 2Н), 7,28-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 4Н).
Данное свободное соединение (54 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (40 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,83 (м, 1Н), 1,13 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,75 (м, 1Н), 2,00-2,30 (м, 3Н), 2,95-3,10 (м, 1Н), 3,30-3,80 (м, 4Н), 4,34 (м, 2Н), 6,95-7,05 (м, 2Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,50 (м, 4Н).
ESI-Macc: 438 (МН+).
Пример 35. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-дифторфенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (96 мг, 24%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (300 мг), 3,4-дифторфенола (360 мг), трифенилфосфина (290 мг) и раствора 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (440 мг) таким же способом, как в примере 36-2).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,61 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,27 (шир.т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,62 (м, 4Н), 2,76 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,01 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,55-6,60 (м, 1Н), 6,68-6,74 (м, 1Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (96 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (110 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,17-1,33 (м, 1Н), 1,54-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 3,00-3,80 (м, 12Н), 4,25-4,40 (м, 2Н), 6,81-6,87 (м, 1Н), 7,12-7,20 (м, 1Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,49 (м, 4Н).
ESI-Macc: 422 (МН+).
Пример 36. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперазина
36-1) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин
Свободное соединение (1,06 г, 75%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (1,00 г) и 1-пиперазинэтанола (1,21 г) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,63 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 2,22-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,41 (м, 4Н), 2,41-2,55 (м, 4Н), 2,52 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,57 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 4Н).
ESI-Macc: 330 (МН+).
36-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперазин
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин (500 мг), 4-хлорфенол (390 мг) и трифенилфосфин (796 мг) растворяют в тетрагидрофуране (15,0 мл), затем к раствору добавляют раствор 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (529 мг) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), посредством чего свободное соединение (47 мг, 7%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,19 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,65 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4, 12,8 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,27 (шир.т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,30-2,43 (м, 4Н), 2,50-2,62 (м, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,84 (м, 2Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (47 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (54 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (м, 1Н), 1,59-1,72 (м, 1Н), 2,08-2,25 (м, 3Н), 3,00-4,35 (м, 12Н), 4,38-4,49 (м, 2Н), 7,07-7,34 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 3Н), 7,42-7,48 (м, 4Н).
ESI-Macc: 440 (МН+).
Пример 37. Синтез 1-{[4-циано-5-метил-4-(3,4-дихлорфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (390 мг, 68%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-(3,4-дихлорфенил)пентаннитрила (330 мг), синтезированного из 3,4-дихлорфенилацетонитрила, и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (312 мг).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02-1,15 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,65 (м, 1Н), 1,78-1,89 (м, 1Н), 2,02-2,20 (м, 2Н), 2,22-2,48 (м, 6Н), 2,48-2,66 (м, 4Н), 2,78 (т, J= 5,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,23 (дд, J=2 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,43-7,48 (м, 2Н).
Вышеуказанное свободное соединение (390 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (348 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,16-1,30 (м, 1Н), 1,531-1,68 (м, 1Н), 2,02-2,30 (м, 3Н), 2,97-3,74 (м, 12Н), 4,24-4,38 (шир.с, 2Н), 6,97-7,03 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,66 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,42 Гц, 1Н).
ESI-Macc: 492 (МН+).
Пример 38. Синтез 1-[(4-циано-4-циклогексил-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (0,17 г, 67%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-циклогексил-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (0,16 г), 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (0,12 г) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,99-1,18 (м, 4Н), 1,18-1,34 (м, 3Н), 1,48-1,77 (м, 4Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 2,05-2,23 (м, 2Н), 2,27 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,36 (шир.с, 4Н), 2,55 (шир.с, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,79-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,39 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (0,17 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,19 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,80-0,92 (м, 1Н), 0,96-1,34 (м, 6Н), 1,52-1,68 (м, 3Н), 1,72-1,87 (м, 2Н), 2,00-2,23 (м, 3Н), 2,97-3,23 (м, 2Н), 3,24-3,80 (м, 10Н), 4,34 (шир.с, 2Н), 6,97-7,04 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,39-7,47 (м, 4Н).
ESI-Macc: 464 (МН+).
Пример 39. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (877 мг, 85%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (780 мг), 4-метоксифенола (1,18 г), трифенилфосфина (680 мг) и раствора 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (1,24 г) таким же способом, как в примере 36-2).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,65 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4, 13,6 Гц, 1Н), 2,07-2,20 (м, 2Н), 2,27 (шир.т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,65 (м, 4Н), 2,76 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 4,03 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,79-6,86 (м, 4Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (877 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (995 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,67 (м, 1Н), 2,03-2,27 (м, 3Н), 2,96-3,85 (м, 12Н), 3,70 (с, 3Н), 4,16-4,33 (м, 2Н), 6,85-6,96 (м, 4Н), 7,34-7,41 (м, 1Н), 7,42-7,49 (м, 4Н).
ESI-Macc: 436 (МН+).
Пример 40. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2,3-диметоксифенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (112 мг, 26%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (300 мг), 2,3-диметоксифенола (720 мг), трифенилфосфина (290 мг) и раствора 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (440 мг) таким же способом, как в примере 36-2).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,24-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,44 (м, 4Н), 2,48-2,68 (м, 4Н), 2,81 (т, J= 6,0 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,10-4,15 (м, 2Н), 6,56 (дд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 6,57 (дд, J=1,2 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=8,4 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (112 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (129 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,32 (м, 1Н), 1,57-1,71 (м, 1Н), 2,05-2,26 (м, 3Н), 3,00-3,90 (м, 12Н), 3,68 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 4,26-4,42 (м, 2Н), 6,68-6,74 (м, 2Н), 7,01 (т, J= 8,4 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,43-7,49 (м, 4Н).
ESI-Macc: 466 (МН+).
Пример 41. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-диметоксифенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (104 мг, 25%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (300 мг), 3,4-диметоксифенола (720 мг), трифенилфосфина (290 мг) и 40% раствора диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (440 мг) таким же способом, как в примере 36-2).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 2,28 (шир.т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,03 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,38 (дд, J=2,8 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,53 (д, J=2,8, 1Н), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (104 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (119 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,32 (м, 1Н), 1,55-1,68 (м, 1Н), 2,03-2,27 (м, 3Н), 3,00-3,85 (м, 12Н), 3,69 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,20-4,35 (м, 2Н), 6,48 (шир.дд, J=2,8 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,63 (шир.д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,42-7,50 (м, 4Н).
ESI-Macc: 466 (МН+).
Пример 42. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперазина
В атмосфере водорода 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазин (925 мг) растворяют в метаноле (20 мл), затем к раствору добавляют 10% Pd/C (90 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления 10% Pd/C фильтрованием фильтрат выпаривают, посредством чего свободное соединение (840 мг, 97%) указанного в заголовке соединения получают в виде желтого масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,27 (шир.т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,74 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,42 (шир.с, 2Н), 4,01 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,61-6,65 (м, 2Н), 6,71-6,76 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,39 (м, 4Н).
Указанное свободное соединение (272 мг) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, получая гидрохлорид (332 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,32 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,06-2,25 (м, 3Н), 2,97-3,75 (м, 14Н), 4,30-4,42 (м, 2Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,32-7,40 (м, 3Н), 7,43-7,48 (м, 4Н).
ESI-Macc: 421 (МН+).
Пример 43. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-диметиламинофенокси)этил]пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперазин (243 мг) растворяют в ацетонитриле (5,0 мл) и 37% водном формальдегиде (1,0 мл), к раствору добавляют цианоборгидрид натрия (153 мг) и ледяную уксусную кислоту (0,2 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, после удаления осушающего агента фильтрованием фильтрат выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (210 мг, 81%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,03-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,65 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,06-2,19 (м, 2Н), 2,19-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,75 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,70-6,75 (м, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (210 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (260 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18-1,35 (м, 1Н), 1,55-1,72 (м, 1Н), 2,02-2,26 (м, 3Н), 3,07 (с, 6Н), 3,00-3,90 (м, 12Н), 4,30-4,50 (м, 2Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,32-7,48 (м, 5Н), 7,62-7,84 (м, 2Н).
ESI-Macc: 449 (МН+).
Пример 44. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-ацетамидофенокси)этил]пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперазин (261 мг) растворяют в ангидриде уксусной кислоты (2 мл) и пиридине (2 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением воды и этилацетата, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и после того, как осушающий агент удаляют фильтрованием, фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (2 мг, 1%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,19 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,07-2,21 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,28 (шир.т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,30-2,46 (м, 4Н), 2,46-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 7,09 (шир.с, 1Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,41 (м, 6Н).
Вышеуказанное свободное соединение (2 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (2 мг) указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ (м.д.): 0,74 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,30-1,50 (м, 1Н), 1,70-1,90 (м, 1Н), 2,05-2,35 (м, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 3,10-4,15 (м, 12Н), 4,30-4,50 (м, 2Н), 6,97 (шир. д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,39-7,50 (м, 7Н).
ESI-Macc: 463 (МН+).
Пример 45. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метилтиофенокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (122 мг, 30%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (300 мг), 4-метилтиофенола (430 мг), трифенилфосфина (290 мг) и 40% раствора диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты/толуол (440 мг) таким же способом, как в примере 36-2).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,24-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,43 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 2,46-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,82-6,86 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 3Н), 7,33-7,39 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (122 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (141 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,16-1,30 (м, 1Н), 1,54-1,67 (м, 1Н), 2,03-2,26 (м, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,95-3,80 (м, 12Н), 4,20-4,36 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,41-7,48 (м, 4Н).
ESI-Macc: 452 (МН+).
Пример 46. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-цианофенокси)этил]пиперазина
46-1) 2-(2-Цианофенокси)этилпиперазин
1-Формил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин (4,95 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), затем к раствору добавляют трифенилфосфин (10,14 г) и 2-цианофенол (3,57 г) и по каплям к смеси добавляют раствор 40% диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты/толуол (13,5 мл), указанное в заголовке соединение (1,60 г) получают таким же способом, как в примере 47-1).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,48-2,67 (м, 4Н), 2,86-2,97 (м, 6Н), 4,22 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,94-7,04 (м, 2Н), 7,49-7,57 (м, 2Н).
46-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-цианофе-нокси)этил]пиперазин
2-(1-Метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (150 мг), 1-[2-(4-цианофенокси)этил]пиперазин (200 мг) и уксусную кислоту (0,10 мл) растворяют в дихлорметане (15 мл), затем к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (200 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой и рассолом, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение указанного в заголовке соединения в виде масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,25-1,27 (м, 1Н), 1,90-2,26 (м, 4Н), 2,26-3,01 (м, 12Н), 4,20-4,30 (м, 2Н), 6,93-7,05 (м, 2Н), 7,25-7,34 (м, 1Н), 7,36-7,40 (м, 4Н), 7,49-7,58 (м, 2Н).
Вышеуказанное свободное соединение растворяют в метаноле и к раствору добавляют раствор 4 н. хлористого водорода/этилацетат. Растворитель и избыток хлористого водорода выпаривают и продукт перекристаллизовывают из смеси метанол/простой эфир, получая гидрохлорид (168 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,68 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,16-1,32 (м, 1Н), 1,57-1,60 (м, 1Н), 2,06-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,70 (м, 14Н), 4,51 (шир. с, 2Н), 7,12-7,18 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,43-7,48 (м, 4Н), 7,67-7,73 (м, 1Н), 7,75-7,79 (м, 1Н).
ESI-Macc: 431 (МН+).
Пример 47. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-цианофенокси)этил]пиперазина
47-1) 2-(4-Цианофенокси)этилпиперазин
1-Формил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин (1,65 г), синтезированный в соответствии с Tetrahedron Letters, 26(31), 3703-3706, растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), затем к раствору добавляют трифенилфосфин (3,38 г) и 4-цианофенол (1,19 г) и по каплям при комнатной температуре к смеси добавляют 40% раствор диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты/толуол (4,5 мл). После перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют последовательно этилацетатом и затем разбавленной хлористовородной кислотой. Экстракт подщелачивают 2 н. раствором гидроксида натрия, затем экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Его растворяют в метаноле, к раствору добавляют 4 н. раствор хлористого водорода/этилацетат и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют простой эфир и получаемые кристаллы отделяют фильтрованием, получая гидрохлорид (1,72 г) указанного в заголовке соединения. Этот продукт растворяют в метаноле, затем подщелачивают водным раствором гидроксида натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (0,92 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,45-2,60 (м, 4Н), 2,81 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,91 (т, J=5,8 Гц, 4Н), 4,17 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,96 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=7,7 Гц, 2Н).
47-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексид]-4-[2-(4-цианофе-нокси)этил]пиперазин
2-(1-Метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (150 мг), 1-[2-(4-цианофенокси)этил]пиперазин (200 мг) и уксусную кислоту (0,10 мл) растворяют в дихлорметане (15 мл), затем к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (200 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой и рассолом и сушат. После выпаривания остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение указанного в заголовке соединения в виде масла.
Свободное соединение
lH ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,25-1,27 (м, 1Н), 1,90-2,26 (м, 4Н), 2,26-3,01 (м, 12Н), 4,08-4,23 (м, 2Н), 6,91-6,96 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,35-7,40 (м, 4Н), 7,56-7,61 (м, 2Н).
Вышеуказанное свободное соединение растворяют в метаноле и к раствору добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. Растворитель и избыток хлорида водорода выпаривают, получая гидрохлорид (134 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,32 (м, 1Н), 1,57-1,67 (м, 1Н), 2,05-2,26 (м, 3Н), 2,98-3,82 (м, 14Н), 4,45 (шир.с, 2Н), 7,14-7,19 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,42-7,47 (м, 4Н), 7,79-7,84 (м, 2Н).
ESI-Macc: 431 (МН+).
Пример 48. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензилокси)этил]пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин (442 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), затем к раствору добавляют гидрид натрия (54 мг) и после того, как смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре, к ней добавляют бензилбромид (250 мг), смесь далее перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением воды и этилацетата, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и, после удаления осушающего агента фильтрованием, фильтрат выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (270 мг, 48%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,41 (м, 4Н), 2,41-2,55 (м, 4Н), 2,59 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,56 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,52 (c, 2Н), 7,26-7,39 (м, 10Н).
Вышеуказанное свободное соединение (270 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (315 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,68 (м, 1Н), 2,00-2,37 (м, 3Н), 3,00-3,70 (м, 12Н), 3,70-3,86 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 5Н), 7,42-7,48 (м, 4Н).
ESI-Macc: 420 (МН+).
Пример 49. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилтио)этил]пиперазина
49-1) 2-Хлорэтил-4-фторфенилсульфид
В соответствии с J.O.C., 58, 4506, 1993, указанное в заголовке соединение (10,9 г, 98%) получают в виде желтого масла из 4-фтортиофенола (7,4 г) и 1,2-дихлорэтана (58 мл).
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 3,16 (т, J=8 Гц, 2Н), 3,58 (т, J=8 Гц, 2Н), 7,03 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (дд, J=5 Гц, 8,8 Гц, 2Н).
49-2) 1-[2-(4-Фторфенилтио)этил]пиперазин и S-(4-фторфенил)-1-(1-пиперазинил)этилтиокарбонат
2-Хлорэтил-4-фторфенилсульфид (2,556 г), N-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (2,686 г) и триэтиламин (2 мл) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в этаноле (20 мл), затем к раствору добавляют 5 н. НСl (10 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривают, подщелачивают 5 н. водным NaOH и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанные в заголовке соединения (138 мг, 4%, и 159 мг, 4% соответственно) в виде бесцветного масла.
(1) 1-[2-(4-Фторфенилтио)этил]пиперазин
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,38-2,48 (шир.с, 4Н), 2,58 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,88 (т, J=5 Гц, 4Н), 3,00 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,99 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 6,99 (дд, J=5,2 Гц, 8,4 Гц, 2Н).
(2) S-(4-Фторфенил-1-(1-пиперазинил)этилтиокарбонат
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,72-2,88 (шир.с, 4Н), 3,11 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,30-3,48 (м, 4Н), 4,23 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 7,39-7,43 (м, 2Н).
49-3) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфе-нилтио)этил]пиперазин
Свободное соединение (205 мг, 82%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (124 мг) и 1-[2-(4-фторфенилтио)этил]пиперазина (138 мг) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,16 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,48-1,60 (м, 1Н), 1,87 (дт, J=4,4 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,07-2,17 (м, 2Н), 2,21-2,52 (м, 12Н), 2,54-2,58 (м, 2Н), 2,95-2,99 (м, 2Н), 6,98 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,26-7,38 (м, 7Н).
Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (181 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18-1,32 (м, 1Н), 1,55-1,68 (м, 1Н), 2,04-2,22 (м, 3Н), 2,95-3,75 (м, 14Н), 7,19 (т, J= 8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,44 (м, 5Н), 7,47 (дд, J=5,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н).
ESI-Macc: 440 (МН+).
Пример 50. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилсульфонил)этил]пиперазина
50-1) 1-[2-(4-Фторфенилсульфонил)этил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин
2-Хлорэтил-4-фторфенилсульфон (2,5 г), N-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (2,3 г) и триэтиламин (1,7 мл) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (4,4 г, выход количественный) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,44 (с, 9Н), 2,30 (т, J=5 Гц, 4Н), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,26-3,31 (м, 6Н), 7,22-7,27 (м, 2Н), 7,92-7,96 (м, 2Н).
50-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфе-нилсульфонил)этил]пиперазин
1-[2-(4-Фторфенилсульфонил)этил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (4,4 г) растворяют в этаноле (20 мл), к раствору добавляют 5 н. НСl (10 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривают, подщелачивают 5 н. водным NaOH и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Свободное соединение (80 мг, 46%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из части (101 мг) остатка (2,567 г) и 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (80 мг).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,76 (д, J=6,8 Гц, 3,2Н), 0,79 (д, 6,8 Гц, 3/2Н), 1,01-1,13 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3/2Н), 1,21 (д, 6,8 Гц, 3/2Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,85 (ддд, J=4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1/2Н), 1,98 (ддд, J=4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1/2Н), 2,06-2,38 (м, 12Н), 2,74 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 3,27 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 6,98 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,89-7,98 (м, 2Н).
Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (35 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,64 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,91-1,33 (м, 5Н), 1,55-1,68 (м, 1Н), 2,03-2,23 (м, 4Н), 2,95-3,52 (м, 10Н), 4,85-4,92 (м, 2Н), 7,29-7,45 (м, 5Н), 7,52 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,98 (дд, J=7,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 472 (МН+).
Пример 51. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазина
51-1) 1-[2-(4-Фторфениламино)этил]-4-бензилпиперазин
1-Бензил-4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил]пиперазин (12,05 г) растворяют в тетрагидрофуране (120 мл), затем к раствору добавляют литийалюминийгидрид (1,39 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляют в указанном порядке воду (1,4 мл), 5 н. NaOH (1,4 мл) и воду (4,2 мл) и нерастворимые вещества фильтруют через целит и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (10,2 г, 89%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,40-2,58 (шир.с, 8Н), 2,62 (т, J=6 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 4,15-4,24 (шир.с, 1Н), 6,56 (дд, J=4,4 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 6,88 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,23-7,32 (м, 5Н).
51-2) 1-[2-(4-Фторфениламино)этил]пиперазин
Указанное в заголовке соединение (1,45 г, количественный выход) получают в виде бесцветного масла из 1-[2-(4-фторфениламино)этил]-4-бензилпиперазина (2,05 г) таким же способом, как в примере 65-2).
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,40-2,55 (шир.с, 4Н), 2,61 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,90 (т, J=5 Гц, 4Н), 3,11 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,13-4,30 (шир.с, 1Н), 6,56 (дд, J=4,4 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 6,89 (т, J=8,8 Гц, 2Н).
51-3) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин
Свободное соединение (411 мг, 69%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (302 мг) и 1-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазина (313 мг) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,16 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,89 (ддд, J=4,4, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,50 (м, 12Н), 2,59 (т, J= 5,8 Гц, 2Н), 3,05-3,12 (м, 2Н), 4,10-4,20 (шир.с, 1Н), 6,53-6,57 (м, 2Н), 6,85-6,91 (м, 2Н), 7,26-7,37 (м, 5Н).
Вышеуказанное свободное соединение (95 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (73 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,20-1,32 (м, 1Н), 1,56-1,70 (м, 1Н), 2,06-2,21 (м, 3Н), 3,05-3,75 (м, 14Н), 6,73-6,80 (м, 2Н), 6,99 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,31-7,43 (м, 5Н).
ESI-Macc: 423 (МН+).
Пример 52. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метиламино]этил}пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин (121 мг) и параформальдегид (87 мг) растворяют в уксусной кислоте (5 мл), затем к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (246 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К ней добавляют насыщенный бикарбонат натрия и продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (61 мг, 48%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
lH ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,17 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,88 (ддд, J=4,4, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,50 (м, 14Н), 2,89 (с, 3Н), 3,39 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,61-6,64 (м, 2Н), 6,88-6,94 (м, 2Н), 7,27-7,37 (м, 5Н).
Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (57 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,63 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,21-1,31 (м, 1Н), 1,58-1,68 (м, 1Н), 2,06-2,22 (м, 3Н), 2,86 (с, 3Н), 3,03-3,73 (м, 14Н), 6,88 (дд, J=4,4 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 7,52 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,43 (м, 5Н).
ESI-Macc: 437 (МН+).
Пример 53. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-ацетиламино]этил}пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин (97 мг) и триэтиламин (0,06 мл) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл), к раствору при охлаждении льдом добавляют ацетилхлорид (0,03 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К смеси добавляют насыщенный бикарбонат натрия и продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (97 мг, 91%) в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,06-1,14 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,59 (м, 1Н), 1,80 (с, 3Н), 1,88 (ддд, J=4,4, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,07-2,48 (м, 14Н), 3,78 (дт, J=2,4 Гц, 6,8 Гц, 2Н), 7,08 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,20 (дд, J=4,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 7,27-7,36 (м, 5Н).
Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (62 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1Н), 1,58-1,60 (м, 1Н), 1,71 (с, 3Н), 2,05-2,21 (м, 3Н), 3,00-4,00 (м, 14Н), 7,28 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,32-7,43 (м, 5Н), 7,63 (дт, J=4,8 Гц, 8,6 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 465 (МН+).
Пример 54. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метансульфониламино]этил}пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин (98 мг) и триэтиламин (0,2 мл) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл), к раствору при охлаждении льдом добавляют метансульфонилхлорид (0,1 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К смеси добавляют насыщенный бикарбонат натрия и продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (103 мг, 91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,16 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,48-1,59 (м, 1Н), 1,88 (ддд, J=4,4, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,06-2,46 (м, 12Н), 2,96 (с, 3Н), 3,73 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 7,08 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 7,27-7,36 (м, 7Н).
Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (63 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,68 (м, 1Н), 2,05-2,21 (м, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,10-3,70 (м, 12Н), 4,03 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 7,27 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 7,40-7,43 (м, 4Н), 7,52 (дт, J=5 Гц, 8,8 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 501 (МН+).
Пример 55. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазина
55-1) 1-(2-Аминоэтил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин
N-(2-Аминоэтил)пиперазин (24,4 г) и бензальдегид (26,9 мл) растворяют в толуоле (250 мл) с использованием присоединенного к колбе устройства Дина-Старка и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры часть (10 мл) реакционной смеси удаляют и концентрируют, получая N-[2-(бензилиден)аминоэтил]пиперазин (1,4 г). К оставшейся части (около 240 мл) реакционной смеси добавляют ди(трет-бутил)дикарбонат (45 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют 1 н. водный раствор гидросульфата калия (220 мл) и смесь энергично перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, водный слой распределяют добавлением диэтилового эфира. Водный слой подщелачивают добавлением гидроксида натрия (твердый) и органический слой распределяют добавлением хлороформа, промывают водой, сушат и выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (14,9 г).
55-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин
Ранее полученный N-[2-(бензилиден)аминоэтил]пиперазин (1,4 г), 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (808 мг) и уксусную кислоту (0,9 мл) растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (2,5 г) и указанное в заголовке соединение (311 мг, 20%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
lH ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,17 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,88 (м, 3Н), 2,05-2,19 (м, 2Н), 2,24-2,44 (м, 9Н), 2,47 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,68 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 7,22-7,37 (м, 10Н).
Вышеуказанное свободное соединение (300 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (379 мг) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,66 (м, 1Н), 1,64 (м, 1Н), 1,91-2,16 (м, 2Н), 2,22 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 3,05-3,10 (м, 6Н), 3,35-3,44 (м, 2Н), 3,71 (шир.с, 7Н), 4,16 (с, 2Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,42-7,44 (м, 6Н), 7,56-7,59 (м, 2Н), 9,39 (шир.с, 2Н).
ESI-Macc: 419 (МН+).
Пример 56. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-ацетил-N-бензиламино)этил]пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин (51 мг) и триэтиламин (0,2 мл) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и к раствору добавляют ацетилхлорид (0,1 мл), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением воды (5 мл) и этилацетата, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (55 мг, 98%) в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,54 (м, 1Н), 1,81-1,96 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,25 (м, 3Н), 2,30 (м, 3Н), 2,39 (м, 3Н), 2,42 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,48 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,30 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 4,60 (т, J=17,6 Гц, 2Н), 7,15-7,36 (м, 10 Н).
Вышеуказанное свободное соединение (20 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (23 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,86 (м, 1Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,23 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,62 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,67-3,44 (м, 12Н), 4,35 (с, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44 (м, 9Н), 7,70 (м, 2Н).
ESI-Macc: 462 (МН+).
Пример 57. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-метансульфонил-N-бензиламино)этил]пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин (53 мг) и триэтиламин (0,2 мл) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), к раствору добавляют метансульфонилхлорид (0,1 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Органический слой распределяют добавлением воды (50 мл) и этилацетата, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (61 мг, 97%) в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,12 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,49-1,58 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 1,85-1,90 (м, 1Н), 2,07-2,30 (м, 8Н), 2,29-2,40 (м, 5Н), 2,98 (с, 3Н), 3,28 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 7,25-7,40 (м, 10Н).
Вышеуказанное свободное соединение (20 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (23 мг) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,19-1,23 (м, 3Н), 0,83-2,33 (м, 7Н), 2,93 (с, 3Н), 3,04-3,51 (м, 7Н), 3,69-3,80 (м, 5Н), 4,40 (с, 2Н), 7,30-7,46 (м, 10Н).
ESI-Macc: 497 (МН+).
Пример 58. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-бензил-N-изопропиламино) этил] пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин (67 мг) и изопропилбромид (29,6 мл) растворяют в диметилформамиде (10 мл), затем к раствору добавляют карбонат калия (33,2 мг) и смесь нагревают при 100°С в течение ночи. После того как реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, органический слой распределяют добавлением водного раствора насыщенного бикарбоната натрия (7 мл) и этилацетата, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 20%) в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,89 (м, 1Н), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,10 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,26 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,69 (м, 2Н), 1,87 (тд, J=4,4 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,07-2,16 (м, 2Н), 2,23-2,26 (м, 2Н), 2,28-2,37 (м, 6Н), 2,53-2,57 (м, 2Н), 2,90 (квинтет, J=6,6 Гц, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 7,20 (м, J=7,0 Гц, 1Н), 7,26-7,36 (м, 9Н).
Вышеуказанное свободное соединение (15 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (18 мг) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,86 (м, 1Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,23 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6Н), 1,62 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,67-3,44 (м, 13Н), 4,35 (с, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44 (м, 9Н), 7,70 (м, 2Н).
ESI-Macc: 462 (МН+).
Пример 59. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоил)этил]пиперазина
59-1) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин
Указанное в заголовке соединение (671 мг, 89%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (400 мг) и N-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (346 мг) таким же способом, как в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,76 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,08-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,87-1,95 (м, 1Н), 2,08-2,31 (м, 8Н), 3,35-3,40 (м, 4Н), 7,16-7,31 (м, 5Н).
59-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазин
К 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазину (671 мг) добавляют 4 н. раствор НСl/этилацетат (20 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривают, затем к смеси добавляют насыщенный карбонат натрия и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (377 мг, 76%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,07-1,17 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,89 (ддд, J=4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,07-2,32 (м, 8Н), 2,83 (т, J=5 Гц, 4Н), 7,27-7,38 (м, 5Н).
59-3) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбен-зоил)этил]пиперазин
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазин (114 мг), 3-хлор-4-фторпропиофенон (75 мг) и триэтиламин (0,06 мл) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (99 мг, 56%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,89 (ддд, J=4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,56 (м, 12Н), 2,80 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,14 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,13 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 7,26-7,37 (м, 5Н), 7,97 (дд, J=5,4 Гц, 8,4 Гц, 2Н).
Вышеуказанное свободное соединение (30 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (39 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (м, 1Н), 2,00-2,25 (м, 3Н), 3,25-3,70 (м, 14Н), 7,33-7,44 (м, 7Н), 8,05 (дд, J=5,8 Гц, 8,2 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 436 (МН+).
Пример 60. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоил)этил]пиперазин (64 мг) растворяют в этаноле (1 мл), затем к раствору добавляют боргидрид натрия (65 мг) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение указанного в заголовке соединения (64 мг, количественный выход) в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,08-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,79 (дд, J=6,6 Гц, 11 Гц, 2Н), 3,76 (дт, J=4 Гц, 13 Гц, 1Н), 2,08-2,76 (м, 14Н), 4,88 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,01 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,27-7,37 (м, 7Н).
Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (60 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,15-1,28 (м, 1Н), 1,52-1,67 (м, 1Н), 1,90-2,22 (м, 5Н), 2,95-3,80 (м, 12Н), 4,64 (к, 4 Гц, 1Н), 7,15 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33-7,45 (м, 7Н).
ESI-Macc: 438 (МН+).
Пример 61. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)ацетил]пиперазина
Тионилхлорид (4 мл) добавляют к 4-фторфеноксиуксусной кислоте (3,52 г) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривают и остаток в растворе тетрагидрофурана (5 мл) добавляют при охлаждении льдом к раствору 1-бензилпиперазина (3,65 г) и триэтиламина (2,9 мл) в тетрагидрофуране (15 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в этаноле (60 мл), затем к раствору добавляют концентрированную хлористовородную кислоту (3 мл) и катализатор 10% палладий/уголь (1,3 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. После отделения катализатора фильтрованием фильтрат выпаривают, подщелачивают 2 н. водным NaOH и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (4,09 г, 83%) в виде бледно-коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,82-2,87 (м, 4Н), 3,54 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,60 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,88-7,00 (м, 4Н).
61-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)ацетил]пиперазин
Свободное соединение (140 мг, 98%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксофенил)пентаннитрила (70 мг) и 2-(4-фторфенокси)ацетилпиперазина (78 мг) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,06-1,17 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,48-1,60 (м, 2Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 2,07-2,20 (м, 3Н), 2,22-2,32 (м, 4Н), 3,48-3,64 (м, 4Н), 4,63 (с, 2Н), 6,70-6,80 (м, 2Н), 6,85-7,00 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (140 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (142 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,00-2,30 (м, 3Н), 2,78-2,90 (м, 1Н), 2,90-3,18 (м, 3Н), 3,40-3,53 (м, 1Н), 3,95 (шир.д, J=12,6 Гц, 1Н), 4,33 (шир.д, J=12,6 Гц, 1Н), 4,75-4,90 (м, 2Н), 6,90-6,97 (м, 2Н), 7,07-7,15 (м, 2Н), 7,33-7,41 (м, 1Н), 7,41-7,50 (м, 4Н), 10,6 (м, 1Н).
ESI-Macc: 438 (МН+).
Пример 62. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина
62-1) 4-Фторфеноксиглицидиловый эфир
4-Фторфенол (3,0 г) растворяют в диметилформамиде (50 мл), затем к раствору добавляют гидрид натрия (1,28 г, 50%) и смесь перемешивают в течение 45 минут на ледяной бане. К реакционной смеси добавляют эпибромгидрин (2,3 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов на ледяной бане. Органический слой распределяют добавлением воды и диэтилового эфира и получаемый органический слой промывают водой и рассолом, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (3,4 г, 75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,75 (дд, J=5,6 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 2,88-2,92 (м, 1Н), 3,32-3,37 (м, 1Н), 3,91 (дд, J=5,6 Гц, 11,2 Гц, 1Н), 4,20 (дд, J=3,2 Гц, 11,2 Гц, 1Н).
62-2) 1-(трет-Бутокси)карбонил-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин
1-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин (1,8 г) и 4-фторфеноксиглицидиловый эфир (1,6 г) растворяют в 2-пропаноле (50 мл) и перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (2,48 г, 74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,47 (с, 9Н), 2,35-2,45 (м, 2Н), 2,50-2,58 (м, 2Н), 2,58-2,66 (м, 2Н), 3,36-3,56 (м, 2Н), 3,72-4,00 (м, 2Н), 4,06-4,14 (м, 1Н), 6,84-6,90 (м, 2Н), 6,94-7,01 (м, 2Н).
62-3) Трифторацетат 1-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина
1-(трет-Бутокси)карбонил-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин (520 мг) растворяют в дихлорметане (5 мл), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 2 часов. После концентрирования смеси к ней добавляют толуол и реакционную смесь снова выпаривают, получая трифторацетат (450 мг) указанного в заголовке соединения.
Трифторацетат
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,20-3,60 (м, 12Н), 3,95 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,26 (м, 1Н), 6,95-7,01 (м, 2Н), 7,12-7,18 (м, 2Н).
62-4) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин
Свободное соединение (124 мг, 74%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1, из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (80 мг), 1-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазина и трифторацетата (274 мг), полученного в указанном выше параграфе 3).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,80 (м, 3Н), 1,80-2,20 (м, 3Н), 2,20-2,60 (м, 7Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 3,92 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 6,83-6,88 (м, 2Н), 6,92-7,00 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (124 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (110 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=5,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=5,6 Гц, 3Н), 1,60-1,70 (м, 1Н), 2,00-2,15 (м, 3Н), 3,00-3,90 (м, 12Н), 3,90-4,00 (2Н, м), 4,28 (м, 1Н), 6,94-7,02 (м, 2Н), 7,08-7,18 (м, 2Н), 7,30-7,50 (м, 5Н).
ESI-Macc: 454 (МН+).
Пример 63. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазина
63-1) N-Акрилоил-4-фторанилин
4-Фторанилин (7 мл) и акрилоилхлорид (7,2 мл) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), затем к раствору добавляют триэтиламин (15 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и этилацетата, органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия и после удаления фильтрованием осушающего агента фильтрат выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (12,2 г, 100%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 5,76-5,79 (м, 1Н), 6,24 (дд, J=10,4 Гц, 16,8 Гц, 1Н), 6,14-6,50 (м, 1Н), 7,01-7,06 (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 7,53-7,54 (м, 2Н).
63-2) 1-Бензил-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин
N-Акрилоил-4-фторанилин (12,2 г) и 1-бензилпиперазин (19,7 г) растворяют в метаноле (150 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (25 г, 100%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,51 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,63 (шир.с, 8Н), 2,72 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 7,01 (м, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25-7,35 (м, 5Н), 7,46-7,50 (м, 2Н), 11,1 (шир.с, 1Н).
63-3) [2-(4-Фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин
1-Бензил-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин (2,9 г) растворяют в уксусной кислоте (100 мл), затем к раствору добавляют катализатор 10% палладий/уголь (7,2 г) и смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор 10% палладий/уголь удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают, к остатку добавляют воду, затем подщелачивают добавлением 1 н. водного раствора гидроксида натрия, подвергают экстракции хлороформом и органический слой промывают водой, сушат и выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (1,5 г, 70%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,84 (шир.с, 2Н), 2,53 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,60 (м, 4Н), 2,72 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,01 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 7,00 (м, J=8,8 Гц, 2Н), 7,48-7,52 (м, 2Н), 11,1 (шир.с, 1Н).
63-4) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин
Указанное в заголовке соединение (163 мг, 62%) получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (126 мг) и [2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазина (176 мг) таким же способом, как в примере 66.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,58 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 1,92 (тд, J=13,0 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 2,13 (квинтет, J=6,8 Гц, 1Н), 2,15-2,21 (м, 1Н), 2,26-2,38 (м, 3Н), 2,44 (шир.с, 3Н), 2,50 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,58 (шир.с, 3Н), 2,70 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,99 (м, J=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,35-7,39 (м, 4Н), 7,46 (дд, J=4,8 Гц, 6,8 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=4,8 Гц, 7,0 Гц, 1Н), 11,1 (шир.с, 1Н).
Вышеуказанное свободное соединение (100 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (189 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,26 (м, 1Н), 1,59-2,45 (м, 5Н), 2,23 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 2,54-3,86 (м, 13Н), 7,15 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44-7,46 (м, 4Н), 7,58-7,62 (м, 2Н).
ESI-Macc: 451 (МН+).
Пример 64. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоиламино)этил]пиперазина
64-1) 1-[2-(4-Фторбензоиламино)этил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин
1-(2-Аминоэтил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (1,33 г), полученный в примере 58, и 4-фторбензоилхлорид (1,1 г) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), затем к раствору добавляют триэтиламин (1,6 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата и органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (1,42 г, 70%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,47 (с, 9Н), 2,44-2,26 (м, 4Н), 2,62 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,46 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,54-3,56 (м, 2Н), 6,71 (м, 1Н), 7,12 (м, J=8,6, Гц, 2Н), 7,77-7,81 (м, 2Н).
64-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбен-зоиламино)этил]пиперазин
Указанное в заголовке соединение (102 мг, 40%) получают в виде бесцветного масла из 1-[2-(4-фторбензолсульфониламино)этил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (159 мг) таким же способом, как в примере 66.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,13 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,56 (м, 1Н), 1,78-1,94 (м, 3Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,23-2,33 (м, 2Н), 2,34 (м, 3Н), 2,48 (м, 3Н), 2,58 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,51 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 6,76 (шир.с, 1Н), 7,11 (м, J=8,8 Гц, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 4Н), 7,75-7,80 (м, 2Н).
Вышеуказанное свободное соединение (100 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (116 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,24-1,27 (м, 1Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,22 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 3,42 (шир.с, 17Н), 3,65 (м, 1Н), 7,32 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,43-7,46 (м, 4Н), 7,95-7,99 (м, 2Н).
ESI-Macc: 451 (МН+).
Пример 65. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[N-(4-фторфенил)карбомоилметил]пиперазина
65-1) 1-Бензил-4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил]пиперазин
N-Хлорацетил-4-фторанилин (15,18 г), 1-бензилпиперазин (18,94 г) и триэтиламин (15 мл) растворяют в диметилформамиде (200 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и к ней добавляют этилацетат. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (23,32 г, 86%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,48-2,60 (м, 4Н), 2,62-2,68 (м, 4Н), 3,13 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 7,02 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,24-7,34 (м, 5Н), 7,53 (дд, J=4,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 9,10-9,15 (шир.с, 1Н).
65-2) 4-[N-(4-Фторфенил)карбамоилметил]пиперазин
1-Бензил-4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил]пиперазин (6,07 г) растворяют в этаноле (100 мл), затем к раствору добавляют катализатор 10% палладий/уголь (1,3 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. После того как катализатор отделяют фильтрованием, фильтрат выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (4,21 г, 96%) получают в виде бледно-коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,59 (т, J=1,8 Гц, 4Н), 2,96 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,11 (с, 2Н), 7,03 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (дд, J=4,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 9,10-9,16 (шир.с, 1Н).
65-3) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил]пиперазин
Свободное соединение (183 мг, 84%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (109 мг) и 4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил]пиперазина (120 мг) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,09-1,19 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,91 (ддд, J=4,4 Гц, 12,2 Гц, 13,4 Гц, 1Н), 2,09-2,45 (м, 8Н), 2,56-2,63 (шир.с, 4Н), 3,10 (м, 2Н), 7,01 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,27-7,38 (м, 5Н), 7,51 (дд, J=4,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н).
Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (182 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,66 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18-1,30 (м, 1Н), 1,56-1,68 (м, 1Н), 2,03-2,23 (м, 3Н), 3,00-3,90 (м, 13Н), 7,16 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33-7,44 (м, 5Н), 7,61 (дд, J=5,2 Гц, 8,8 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 437 (МН+).
Пример 66. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазина
66-1) 1-[2-(4-Фторбензолсульфониламино)этил]-4-(трет-буток-сикарбонил)пиперазин
1-(2-Аминоэтил)-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (2,01 г), полученный в примере 58, и 4-фторбензолсульфонилхлорид (2,05 г) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору добавляют триэтиламин (2,4 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (50 мл), смесь затем экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), тем самым получая указанное в заголовке соединение (2,61 г, 77%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,45 (с, 9Н), 2,23 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 2,42-2,45 (м, 2Н), 2,99-3,03 (м, 2Н), 3,35 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 5,17 (м, 1Н), 7,20 (м, J=8,6 Гц, 2Н), 7,22-7,37 (м, 2Н).
66-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазин
1-[2-(4-Фторбензолсульфониламино)этил]-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (260 мг) растворяют в дихлорметане (2,0 мл), к раствору при перемешивании при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в дихлорэтане (10 мл) и к раствору добавляют 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (177 мг), уксусную кислоту (0,10 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (261 мг), указанное в заголовке соединение (247 мг, 62%) получают в виде бесцветного масла таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,53 (м, 1Н), 1,74-1,91 (м, 2Н), 1,96-2,19 (м, 2Н), 2,25-2,45 (м, 10Н), 2,39 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,98 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 7,16-7,23 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 4Н), 7,85-7,91 (м, 2Н).
Вышеуказанное свободное соединение (166 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (191 мг) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,25 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 2,06-2,24 (м, 3Н), 3,17-3,21 (м, 6Н), 3,33-3,51 (м, 10Н), 7,33-7,39 (м, 1Н), 7,41-7,49 (м, 6Н), 7,89 (дд, J=5,2 Гц, 6,8 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=5,2 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 8,12 (шир.с, 1Н).
ESI-Macc: 487 (МН+).
Пример 67. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]этил}пиперазина
67-1) 1-{2-[N-(4-Фторфенил)сульфамоил]этил}-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин
Раствор 4-фторанилина (3,41 г) и триэтиламина (4,5 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют по каплям к раствору 2-хлорэтансульфонилхлорида (5 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. К ней добавляют 5 н. водный NaOH с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Часть (3,81 г) остатка (5,56 г) и N-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (2,3 г) растворяют в метиленхлориде (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), тем самым получая указанное в заголовке соединение (6,01 г, 82%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,46 (с, 9Н), 2,46 (т, J=5 Гц, 4Н), 2,92 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,23 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,44 (т, J=5 Гц, 4Н), 7,05 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,17-7,21 (м, 2Н).
67-2) 1-{2-[N-(4-Фторфенил)сульфамоил]этил}пиперазин
1-{2-[N-(4-Фторфенил)сульфамоил]этил}-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин (6,01 г) растворяют в этаноле (10 мл), затем к раствору добавляют раствор 4 н. HCl/этилацетат (40 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выпаривают, нейтрализуют 5 н. водным NaOH и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (3,52 г, 79%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,20-2,30 (м, 4Н), 2,60-2,66 (м, 6Н), 3,19 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 7,15 (т, J=9,2 Гц, 2Н), 7,22 (дд, J=4,8 Гц, 9,2 Гц, 2Н).
67-3) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]этил}пиперазин
Свободное соединение (179 мг, 80%) указанного в заголовке соединения получают в виде бледно-желтого масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (100 мг) и 1-[2-(4-фторфенил)пропил]пиперазина (133 мг) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,05-1,16 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,60 (м, 1Н), 1,88 (ддд, J =4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,56 (м, 12Н), 2,88 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,19 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 7,02 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,19 (дт, J=4,4 Гц, 8,6 Гц, 2Н), 7,27-7,38 (м, 5Н).
Вышеуказанное свободное соединение (119 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (120 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,15-1,28 (м, 1Н), 1,53-1,65 (м, 1Н), 2,00-2,25 (м, 3Н), 2,95-3,75 (м, 14Н), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25 (дт, J=4,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,43 (м, 5Н), 10,00 (с, 1Н).
ESI-Macc: 487 (МН+).
Пример 68. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]этил}пиперазина
К раствору 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]этил}пиперазина (60 мг) в диметилформамиде (2 мл) добавляют 60% гидрид натрия (10 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь снова охлаждают льдом, к ней добавляют метилиодид (0,01 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая свободное соединение (51 мг, 81%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05-1,16 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,88 (ддд, J =4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,48 (м, 12Н), 2,79-2,82 (м, 2Н), 3,12-3,15 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 7,02 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,16 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,27-7,38 (м, 7Н).
Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (38 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18-1,3 (м, 1Н), 1,55-1,68 (м, 1Н), 2,03-2,23 (м, 3Н), 2,95-3,20 (м, 4Н), 3,25 (с, 3Н), 3,35-3,80 (м, 10Н), 7,24 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,43 (м, 5Н), 7,49 (дд, J=4,8 Гц, 8,8 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 501 (МН+).
Пример 69. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-метил-4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазин (31 мг) растворяют в диметилформамиде (5,0 мл), к раствору при 0°С при перемешивании добавляют гидрид натрия (5,1 мг) и метилиодид (0,01 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют добавлением 5 М хлористовородной кислоты и затем выпаривают. Остаток растворяют в диметилформамиде (5 мл) и к раствору добавляют тиомочевину (7,3 мг), смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры органический слой распределяют добавлением воды и этилацетата и органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (13 мг, 41%) в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,08-1,14 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,25-1,55 (м, 3Н), 1,88 (тд, J=4,6 Гц, 13,0 Гц, 1Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,21-2,27 (м, 2Н), 2,27-2,38 (шир.с, 3Н), 2,38-2,48 (шир.с, 3Н), 2,52 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 3,13 (м, 2Н), 7,19 (м, J=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,34-7,41 (м, 4Н), 7,84-7,79 (м, 2Н).
Вышеуказанное свободное соединение (13 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (14,8 мг) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Гидрохлорид
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,77-0,81 (м, 3Н), 0,86-0,90 (м, 1Н), 1,19-1,23 (м, 3Н), 1,24-2,43 (м, 9Н), 2,66-3,91 (м, 9Н), 2,85 (м, 3Н), 7,26-7,42 (м, 7Н), 7,84 (м, 2Н).
ESI-Macc: 501,1 (МН+).
Пример 70. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[(4-фторфенилтио)карбонилокси]этил}пиперазина
Свободное соединение (228 мг, 84%) указанного в заголовке соединения получают в виде бесцветного масла из 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрила (120 мг) и 1-(1-пиперазинил)этил-S-(4-фторфенил)тиокарбоната (159 мг) таким же способом, как в примере 1.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,60 (м, 1Н), 1,90 (ддд, J =4,4 Гц, 12 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,08-2,28 (м, 8Н), 3,09 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,28-3,44 (м, 4Н), 4,20 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 6,99 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 7,26-7,41 (м, 5Н).
Вышеуказанное свободное соединение обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (88 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,65 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,16-1,26 (м, 1Н), 1,54-1,66 (м, 1Н), 2,04-2,24 (м, 3Н), 2,78-3,37 (м, 13Н), 4,10-4,18 (м, 2Н), 7,17 (т, J=9 Гц, 2Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,40-7,46 (м, 6Н).
ESI-Macc: 484 (МН+).
Пример 71. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-пиридилокси)этил]пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин (225 мг) и 2-бромпиридин (0,10 мл) растворяют в диметилформамиде (20 мл), затем при комнатной температуре к раствору добавляют гидрид натрия (45 мг) и смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. К реакционной смеси дополнительно добавляют гидрид натрия (45 мг) и 2-бромпиридин (0,20 мл) и смесь нагревают при 75°С. Реакционную смесь выливают в водный бикарбонат натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и рассолом и сушат. После выпаривания остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система гексан/этилацетат), посредством чего свободное соединение указанного в заголовке соединения получают в виде масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,25-1,27 (м, 1Н), 2,04-2,34 (м, 4Н), 2,80-3,60 (м, 14Н), 6,71-6,76 (м, 1Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,35-7,42 (м, 4Н), 7,54-7,61 (м, 1Н), 8,10-8,14 (м, 1Н).
Вышеуказанное свободное соединение растворяют в метаноле и к раствору добавляют раствор 4 н. хлористый водород/этилацетат. Растворитель и избыточный хлористый водород выпаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/простой эфир, посредством чего получают гидрохлорид (55 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,68 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,33 (м, 1Н), 1,56-1,70 (м, 1Н), 2,04-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,82 (м, 14Н), 4,61 (шир.с, 2Н), 6,86-6,90 (м, 1H), 7,02-7,07 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,42-7,48 (м, 4Н), 7,73-7,79 (м, 1H), 8,17-8,20 (м, 1H).
ESI-Macc: 407 (МН+).
Пример 72. Синтез 1-(3-циклогексил-3-циано-3-фенил)пропионил-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Циклогексилфенилацетонитрил (1,99 г), синтезированный в соответствии с J.M.C., 35, 2210-2214, 1992, и гидрид натрия (370 мг, 65%) растворяют в диметилформамиде (35 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляют для достижения комнатной температуры и к смеси добавляют этилбромацетат (1,67 г) и тетрагидрофуран (4 мл), смесь перемешивают в течение ночи при температуре от 60 до 70°С. Органический слой распределяют добавлением воды и смешанного растворителя простой эфир/гексан, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают этил-3-циано-3-фенил-3-циклогексилпропионат (1,13 г) в виде бесцветного масла.
К данному соединению добавляют этанол (16 мл) и 8 н. гидроксид натрия (2,0 мл), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После нейтрализации 5 н. хлористовородной кислотой органический слой распределяют добавлением смеси простой эфир/этилацетат, промывают водой, сушат и выпаривают, получая 3-циано-3-фенил-3-циклогексилпропионовую кислоту (940 мг).
Эту карбоновую кислоту (205 мг) растворяют в тетрагидрофуране (4,0 мл) и к раствору добавляют диметилформамид (2 капли) и оксалилхлорид (120 мг), смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре и затем выпаривают. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (3,0 мл) и добавляют к раствору предварительно полученный 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (215 мг) и триэтиламин (120 мг) в тетрагидрофуране (5,0 мл). После перемешивания в течение 3 часов органический слой распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат/метанол), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (160 мг) в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,05-1,40 (м, 5Н), 1,60-1,70 (м, 3Н), 1,83-1,90 (м, 1Н), 1,95-2,15 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,01 (д, J=5 Гц, 2Н), 3,13 (д, J=5 Гц, 2Н), 3,20-3,35 (м, 2Н), 3,42-3,50 (м, 2Н), 4,04 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 7,22-7,43 (м, 4Н).
Пример 73. Синтез 1-(2-гидрокси-4-циано-5-метил-4-фенил) гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
73-1) (3-Метил-2-циано-2-фенил)бутилоксиран
3-Метил-2-фенилбутиронитрил (4,19 г), синтезированный в соответствии с J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 2845-2850, 1996, и 65% гидрид натрия в масле (1,05 г) растворяют в диметилформамиде (90 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляют до достижения комнатной температуры и к ней добавляют аллилбромид (2,9 г) и тетрагидрофуран (3,0 мл), смесь перемешивают в течение ночи при 60°С. Органический слой распределяют добавлением воды и смешанного растворителя простой эфир/гексан, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают (5-метил-4-циано-4-фенил)-1-гексен (4,5 г, 86%) в виде бесцветного масла.
Данный продукт (2,5 г) растворяют в дихлорметане (60 мл) и в раствор добавляют бикарбонат натрия (2,35 г) и мета-хлорпербензойную кислоту (2,76 г) при охлаждении льдом, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют этанол (16 мл) и 8 н. гидроксид натрия (2,0 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан и органический слой распределяют, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают ранее элюированный диастереомер (800 мг, 30%) указанного в заголовке соединения и позднее элюированный диастереомер (390 мг, 14%) указанного в заголовке соединения.
Диастереомер 1 (элюированный ранее)
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,81 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 2,05 (дд, J=7,2 Гц, 14 Гц, 1Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 2,44 (дд, J=12,8 Гц, 17,2 Гц, 1Н), 2,58-2,64 (м, 1Н), 2,64-2,68 (м, 1Н), 2,70-2,74 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 5Н).
Диастереомер 2 (элюированный позднее)
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,81 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,92 (дд, J=6,4 Гц, 14,4 Гц, 1Н), 2,17-2,26 (м, 1Н), 2,48-2,78 (м, 1Н), 2,64-2,68 (м, 2Н), 2,810-2,874 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 5Н).
73-2) 1-(2-Гидрокси-4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
Ранее элюированный диастереомер 1 (390 мг), 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (450 мг) и моногидрат иттербий(III)трифторметансульфоновой кислоты (90 мг) добавляют к дихлорметану (2,5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат/метанол), получая указанное в заголовке соединение (320 мг, 40%).
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,76 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 2,10-2,24 (м, 3Н), 2,27-2,43 (м, 3Н), 2,43-2,51 (м, 7Н), 2,73 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,48-3,55 (м, 1Н), 4,03 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,79-6,85 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н).
Пример 74. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бензилфенокси)этил]пиперазина
N-[2-(Бензилфенокси)этил]пиперазин (169,9 мг), 2-(1-метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (103 мг) и уксусную кислоту (0,05 мл) растворяют в дихлорэтане (5 мл), затем в раствор добавляют триацетоксиборгидрид натрия (160 мг) и смесь обрабатывают таким же способом, как в примере 1, тем самым получая свободное соединение (96 мг, 41%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,2 Гц, 3Н), 1,06-1,53 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,2 Гц, 3Н), 1,50-1,61 (м, 1Н), 1,77 (м, 1Н), 1,88 (тд, J=4,4 Гц, 12,6 Гц, 1Н), 1,95-2,31 (м, 7Н), 2,50 (шир.с, 4Н), 2,75 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,06 (с, 2Н), 4,06 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,88 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,08-7,32 (м, 8Н), 7,34-7,39 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (96 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (110 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,24 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,25 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 2,33 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 2,90-3,10 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,43 (м, 2Н), 6,84 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,00-7,07 (м, 5Н), 7,19-7,20 (м, 2Н), 7,36-7,44 (м, 6Н).
ESI-Macc: 496 (МН+).
Наконец, описываются экспериментальные примеры, где соединение примера 1 разделяют на оптические изомеры при помощи ВЭЖХ с оптически активной колонкой, в качестве препаративных примеров для получения оптически активных веществ настоящего изобретения (ссылка на фиг.8).
Условия анализа ВЭЖХ
Твердая фаза: Chiralcel OJ (0,46 см × 25 см, Daicel Chemical)
Подвижная фаза: н-гексан:изопропиловый спирт:этанол = 850:100:50
Скорость потока: 0,5 мл/мин
Температура: 25°С
Детектор: УФ 210 нм
Пример 75. Гидрохлорид (-)-1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение получают как ранее элюированную фракцию в вышеописанном экспериментальном примере ВЭЖХ.
[α] = -5,18 (С=1,0, этанол).
Пример 76. Гидрохлорид (+)-1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение получают как позднее элюированную фракцию в вышеописанном экспериментальном примере ВЭЖХ.
[α] = +6,23 (С=1,0, этанол).
Таким же способом оптически активные вещества были получены разделением соединения примера 25.
Пример 77. Гидрохлорид (-)-1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
[α] = -6,552 (С=0,250, этанол).
Пример 78. Гидрохлорид (+)-1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
[α] = +4,118 (С=0,267, этанол).
Таким же способом оптически активные вещества получают разделением соединения примера 38.
Пример 79. Гидрохдорид (-)-1-[(4-циано-4-циклогексил-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
[α] = -5,717 (С=1,833, этанол).
Пример 80. Гидрохлорид (+)-1-[(4-циано-4-циклогексил-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
[α] = +4,792 (С=0,250, этанол).
Пример 81. Синтез 1-[(4-циано-5-гидрокси-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
81-1) Этил-5-бензилокси-2-циано-2-фенилпентаноат
Гидрид натрия добавляют к раствору этилфенилцианоацетата (3 г) в диметилформамиде (20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь снова охлаждают льдом, добавляют к ней бензил-3-бромпропиловый эфир (4,2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После выпаривания реакционной смеси к ней добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (2,892 г, 54%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,65-1,84 (м, 2Н), 2,23-2,31 (м, 1Н), 2,44-2,51 (м, 1Н), 3,49 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,14-4,26 (м, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 7,23-7,41 (м, 8Н), 7,54-7,56 (м, 2Н).
81-2) 5-Бензилокси-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-фенилпентаннитрил
3М метилмагнийбромид в простом эфире (8 мл) добавляют по каплям к раствору этил-5-бензилокси-2-циано-2-фенилпентаноата (2,892 г) в простом эфире (30 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1 часа. Водный насыщенный хлорид аммония добавляют к реакционной смеси, которую затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (1,658 г, 60%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,22 (с, 3Н), 1,35-1,45 (м, 1Н), 1,37 (с, 3Н), 1,67-1,77 (м, 1Н), 2,17-2,25 (м, 1Н), 2,38-2,45 (м, 1Н), 3,47 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 7,24-7,39 (м, 8Н), 7,46-7,51 (м, 2Н).
81-3) 2-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-5-иод-2-фенилпентаннитрил
Катализатор 10% палладий/уголь (250 мг) добавляют к раствору 5-бензилокси-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-фенилпентаннитрила (1,658 г) в этаноле (20 мл) и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 5 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат выпаривают. Остаток и триэтиламин (1,1 мл) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), к раствору добавляют метансульфонилхлорид (0,6 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в ацетоне (40 мл) и к раствору добавляют иодид натрия (3,9 г), смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривают, добавляют к ней воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (1,493 г, 85%) получают в виде желтовато-коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,25 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,91-2,01 (м, 1Н), 2,20-2,27 (м, 1Н), 2,45-2,52 (м, 1Н), 3,12-3,26 (м, 2Н), 7,36-7,44 (м, 1Н), 7,47-7,51 (м, 2Н).
81-4) 1-[(4-Циано-5-гидрокси-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
1-[2-(4-Фторфенокси)этил]пиперазин (359 мг) и триэтиламин (0,22 мл) добавляют к раствору 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-иод-2-фенилпентаннитрила (545 мг) в тетрагидрофуране (7 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (406 мг, 56%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,24 (с, 3Н), 1,39 (с, 1Н), 1,57-1,72 (м, 2Н), 2,12-2,19 (м, 1Н), 2,28-2,70 (м, 11Н), 2,78 (т, J=6 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=6 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,32-7,42 (м, 3Н), 7,46-7,50 (м, 2Н).
Вышеуказанное свободное соединение (125 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (131 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 440 (МН+).
Пример 82. Синтез 1-[5-(4-циано-5-метил-4-фенил)гексенил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
1-[(4-Циано-5-гидрокси-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (145 мг) растворяют в тионилхлориде (1 мл) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 минут. Реакционную смесь добавляют по каплям к 5 н. NaOH (10 мл) и смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (98 мг, 70%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,62 (с, 3Н), 1,62-1,72 (м, 1Н), 2,05-2,22 (м, 2Н), 2,36 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,36-2,66 (м, 8Н), 2,78 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,28-7,42 (м, 5Н).
Вышеуказанное свободное соединение (98 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (81 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 422 (МН+).
Пример 83. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
1-[4-Циано-5-метил-4-(4-метоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (85 мг), полученный в примере 11, растворяют в дихлорметане (3 мл) и к раствору добавляют по каплям 1 М трибромид бора (раствор в дихлорметане, 0,5 мл) при охлаждении льдом. После нагревания смеси при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов ее охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия при охлаждении льдом. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (30 мг, 36%) в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,19-1,30 (м, 1Н), 1,61-1,66 (м, 1Н), 1,68-1,71 (м, 1Н), 1,80 (тд, J=4,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 1,99-2,05 (м, 1Н), 2,08 (тд, J=4,4 Гц, 12,8 Гц, 1Н), 2,27-2,60 (м, 9Н), 2,77 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 4,03 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 6,64-6,66 (м, 2Н), 6,80 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 6,81 (дд, J=4,4 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 6,94 (тм, J=8,8 Гц, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н).
ESI-Macc: 440 (МН+).
Щавелевую кислоту (эквивалент) добавляют при комнатной температуре к раствору вышеуказанного свободного соединения (13 мг) в метаноле. После перемешивания смеси в течение 10 минут растворитель выпаривают, посредством чего получают оксалат (16,1 мг) указанного в заголовке соединения.
Оксалат
ESI-Macc: 440 (МН+).
Пример 84. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидрокси-4-фторфенокси)этил]пиперазина
84-1) Этил-(2-ацетил-4-фторфенокси)ацетат
5’-Фтор-2’-гидроксиацетофенон (2,0 г), этилиодацетат (4,16 г) и карбонат калия (2,7 г) добавляют к ацетону (43 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. После охлаждения до комнатной температуры карбонат калия отделяют фильтрованием через целит и фильтрат распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (3,07 г, 99%) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 4,28 (к, J=7,0 Гц, 3Н), 4,70 (с, 2Н), 6,81 (дд, J=4,0 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,14 (ддд, J=3,2 Гц, 7,2 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=3,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н).
84-2) Этил-(2-ацетокси-4-фторфенокси)ацетат
Этил(2-ацетил-4-фторфенокси)ацетат (500 мг), бикарбонат натрия (505 мг) и мета-хлорпербензойную кислоту (1,80 г) добавляют к дихлорметану (10 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивают в течение 1 дня при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют к ней 1 М водный тиосульфат натрия (5 мл), смесь перемешивают и распределяют добавлением воды и дихлорметана. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (333 мг, 74%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 4,26 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 6,82-6, 92 (м, 3Н).
84-3) 1-(2-Гидрокси-4-фторфеноксиацетил)пирролидин
Пирролидин (1,87 г) добавляют к этил(2-ацетокси-4-фторфенокси)ацетату и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, посредством чего получают указанное в заголовке соединение (1,20 мг, 96%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,82-2,04 (м, 4Н), 3,26-3,32 (м, 2Н), 3,50-3,56 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 6,46 (дт, J=3,1 Гц, 8,9 Гц, 1Н), 6,67 (дд, J=3,1 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,91 (дд, J=5,5 Гц, 8,9 Гц, 1Н).
84-4) 1-(2-Бензилокси-4-фторфеноксиацетил)пирролидин
1-(2-Гидрокси-4-фторфеноксиацетил)пирролидин (82 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (12 мл) в атмосфере азота и к раствору добавляют 60% гидрид натрия (21 мг) в масле и смесь перемешивают в течение 15 минут, к ней добавляют бензилбромид (89 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 45 минут к смеси добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония и смесь перемешивают и распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (диэтиловый эфир), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (100 мг, 97%) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,75-1,90 (м, 4Н), 3,48 (т, J=6,8 Гц, 4Н), 4,63 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,58 (ддд, J=2,8 Гц, 8,8 Гц, 11,2 Гц, 1Н), 6,69 (дд, J=2,8 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,94 (дд, J=5,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н).
84-5) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бензилокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин
1-(2-Бензилокси-4-фторфеноксиацетил)пирролидин (100 мг) растворяют в толуоле (10 мл) в атмосфере азота и к раствору добавляют 3,4 М бис(2-метоксиэтокси)алюминийнатрийгидрид в толуоле (0,09 мл, фирменное название: Red-Al), после перемешивания смеси в течение 1 часа добавляют 0,1 мл ацетона и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 15 минут к смеси добавляют 1 н. хлористовородную кислоту (1 мл), перемешивают и затем распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают в указанном порядке водой, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, получая альдегид (65 мг). Данный продукт (65 мг), уксусную кислоту (0,06 мл) и 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазин (71 мг) растворяют в дихлорэтане (12,5 мл), к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (107 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (66 мг, 49%) получают в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,45-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,93 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,40 (м, 6Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,08 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 6,57 (шир. дт, J=3,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,67 (дд, J=3,2 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,83 (дд, J=5,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,25-7,45 (м, 10Н).
ESI-Macc: 530 (МН+).
84-6) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидрокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бензилокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин (66 мг) и 1,4-циклогексадиен (0,23 мл) растворяют в этаноле (4 мл) и к раствору добавляют катализатор 10% палладий/уголь (6 мг), смесь перемешивают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. Реакционную смесь фильтруют через целит и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего получают свободную форму (13 мг, 24%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,80-1,93 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,28-2,35 (м, 2Н), 2,35-2,70 (м, 8Н), 2,56 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 6,43 (шир.дт, J=3,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,60 (дд, J=3,2 Гц, 10,4 Гц, 1Н), 6,91 (дд, J=6,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 4Н).
Данное соединение (13 мг) обрабатывают обычным способом, получая 11 мг гидрохлорида указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1Н), 1,58-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,35 (м, 3Н), 3,30-3,80 (м, 12Н), 4,26 (шир.с, 2Н), 6,50-6,60 (м, 1Н), 6,66 (дд, J=3,2 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,97 (дд, J=5,8 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 7,25-7,50 (м, 5Н).
ESI-Macc: 440 (МН+).
Пример 85. Синтез 1-[(4-циано-4-фтор-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
85-1) 4-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фтор-2-фенилбутиронитрил
4-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фенилбутиронитрил (1,00 г), синтезированный в соответствии с Heterocyclic Chem., 27, 307 (1990), растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и в раствор в атмосфере азота при -78°С вводят 1,0 М бис(триметилсилил)амид лития в тетрагидрофуране (5,52 мл). Температуру смеси повышают в течение 30 минут до -20°С и затем снова охлаждают до -78°С и вводят в нее раствор N-фторбензолсульфонамида (2,18 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Температуру поднимают в течение 1 часа до -30°С и в раствор добавляют водный насыщенный хлорид аммония и раствор экстрагируют этилацетатом и далее промывают рассолом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола, нерастворимую часть отделяют фильтрованием и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (0,55 г, 51%).
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,86-2,02 (м, 2Н), 2,25-2,45 (м, 2Н), 3,84-4,00 (м, 4Н), 4,93 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 7,40-7,52 (м, 5Н).
85-2) 1-[(4-Циано-4-фтор-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
4-(1,3-Диоксолан-2-ил)-2-фтор-2-фенилбутиронитрил гидролизуют кислотой, чтобы превратить в 2-фтор-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (0,12 г), и этот продукт вместе с 1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазином (0,14 г) обрабатывают таким же способом, как в примере 1, посредством чего получают свободную форму (0,14 г, 56%) указанного в заголовке соединения.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,62-1,90 (м, 2Н), 2,15-2,35 (м, 2Н), 2,37 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,45 (шир.с, 4Н), 2,58 (шир.с, 4Н), 2,79 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 7,42-7,55 (м, 5Н).
Данное свободное соединение (0,14 г) обрабатывают обычным способом, получая 0,15 г гидрохлорида указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 400 (МН+).
Пример 86. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этил]пиперазина
86-1) 2-(2-Ацетил-4-фторфенокси)этанол
5’-Фтор-2’-гидроксиацетофенон (5,0 г), 2-бромэтанол (6,08 г), карбонат калия (13,4 г) и иодид натрия (7,28 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (108 мл) и раствор перемешивают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и затем распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат на безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (1,66 г, 26%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,36-2,40 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 3,96-4,02 (м, 2Н), 4,16-4,20 (м, 2Н), 6,95 (дд, J= 4,0 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,16 (ддд, J=3,2 Гц, 7,6 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=3,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н).
86-2) 2-(2-Ацетокси-4-фторфенокси)этанол
Указанное в заголовке соединение (96 мг, 68%) получают в виде бесцветного масла из 2-(2-ацетил-4-фторфенокси)этанола (141 мг), бикарбоната натрия (107 мг) и мета-хлорпербензойной кислоты (379 мг) таким же способом, как в примере 84-2).
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,45-2,52 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 3,84-3,90 (м, 2Н), 4,12-4,16 (м, 2Н), 6,80-6,86 (м, 1Н), 6,90-6,96 (м, 2Н).
86-3) 2-(2-Гидрокси-4-фторфенокси)этанол
2-(2-Ацетокси-4-фторфенокси)этанол (1,53 г) растворяют в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (10 мл) и воды (5 мл), затем к раствору добавляют моногидрат гидроксида лития (294 мг) и смесь перемешивают при 90°С. После перемешивания в течение 10 часов реакционную смесь охлаждают и распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (1,07 г, 80%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,30-2,40 (м, 1Н), 3,96-4,02 (м, 2Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 6,51 (ддд, J=3,0 Гц, 8,4 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,69 (дд, J=3,0 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 6,83 (дд, J=5,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,90-6,63 (м, 1Н).
86-4) 2-(2-Этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этанол
2-(2-Гидрокси-4-фторфенокси)этанол (245 мг) и этилбромацетат (214 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота и к раствору добавляют гидрид натрия (51 мг, 60% в масле). Смесь перемешивают при 90°С в течение 1 часа и затем распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (68 мг, 31%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,85-3,92 (м, 2Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 4,28 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 6,60 (дд, J=2,8 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 6,64-6,70 (м, 1Н), 6,93 (дд, J=5,6 Гц, 9,2 Гц, 1Н).
86-5) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин
2-(2-Этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этанол (68 мг) и триэтиламин (0,11 мл) растворяют в ацетонитриле (5 мл) в атмосфере азота и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (36 мг). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (47 мг) и 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазин (90 мг) в ацетонитриле (5 мл), смесь перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. Реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (диэтиловый эфир), посредством чего указанное в заголовке соединение (82 мг, 59%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,27-1,33 (м, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,70-1,90 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,60 (м, 8Н), 2,78 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 4,10 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,55-4,60 (м, 2Н), 6,55-6,68 (м, 2Н), 6,82-6,92 (м, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 4Н).
Данный продукт (28 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (25 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 526 (МН+).
Пример 87. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидроксиэтокси-4-фторфенокси)этил]пиперазина
1 М литийалюминийгидрид в тетрагидрофуране (0,38 мл) добавляют к 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этил]пиперазину (20 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) на ледяной бане в атмосфере азота. После перемешивания реакционной смеси в течение 40 минут к ней добавляют воду и 2 н. водный гидроксид натрия. После удаления осадка фильтрованием через целит фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (15 мг, 81%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1Н ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,45-1,63 (м, 1Н), 1,82-1,93 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,40-2,50 (м, 4Н), 2,55-2,70 (м, 4Н), 2,82 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,60-3,70 (м, 2Н), 4,00-4,20 (м, 4Н), 6,58-6,67 (м, 1Н), 6,68 (дд, J=2,8 Гц, 9,8 Гц, 1Н), 6,86 (дд, J= 5,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 4Н).
Данный продукт (15 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (14 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 484 (МН+).
Пример 88. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-метокси-4-фторфенокси)этил]пиперазина
88-1) 1-(2-Метокси-4-фторфеноксиацетил)пирролидин
Указанное в заголовке соединение (90 мг, 69%) получают в виде бесцветных кристаллов из 1-(2-гидрокси-4-фторфенокси)ацетилпирролидина (123 мг) и метилиодида (0,05 мл) таким же способом, как в примере 84-1).
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,80-1,90 (м, 2Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 3,48-3,58 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 4,06 (с, 2Н), 6,56 (шир. дт, J=3,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 6,64 (дд, J=3,2 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,90 (дд, J=5,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н).
88-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-метокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин
Указанное в заголовке соединение (39 мг, 24%) получают в виде бледно-желтого масла из 1-(2-метокси-4-фторфеноксиацетил)пирролидина (90 мг), 3,4 М бис(2-метоксиэтокси)алюминийнатрийгидрида в толуоле (0,1 мл) и 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (100 мг).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,82-1,93 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,30-2,65 (м, 8Н), 2,80 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,08 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,55 (шир. дт, J=2,8 Гц, 5,2 Гц, 1Н), 6,62 (дд, J=2,8 Гц, 10,4 Гц, 1Н), 6,81 (дд, J= 5,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,32-7,39 (м, 4Н).
Данное свободное соединение (39 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (33 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,68 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,6Гц, 3Н), 1,20-1,32 (м, 1Н), 1,58-1,72 (м, 1Н), 2,05-2,35 (м, 3Н), 3,30-3,25 (2Н), 3,25-3,70 (м, 10Н), 3,78 (с, 3Н), 4,33 (шир.с, 2Н), 6,71 (шир.дт, J=3,0 Гц, 8,6 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=3,0 Гц, 10,6 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=5,5 Гц, 8,6 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 4Н).
ESI-Macc: 454 (МН+).
Пример 89. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-изопропиланилино)этил]пиперазина
89-1) 2-(N-Изопропиланилино)этанол
N-Изопропиланилин (1,0 г), этилбромацетат (2,47 г), карбонат калия (5,11 г) и иодид натрия (5,55 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (14 мл) в атмосфере азота и перемешивают при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. Через 1 час реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем распределяют добавлением воды и диэтилового эфира, органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/диэтиловый эфир), получая N-этоксикарбонилметил-N-изопропиланилин (1,62 г). Часть (550 мг) данного продукта растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и к раствору добавляют 1 М литийалюминийгидрид в тетрагидрофуране (2,5 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере азота. Смесь перемешивают на ледяной бане в течение 40 минут и в нее в указанном порядке добавляют воду (0,1 мл), 2 н. водный гидроксид натрия (0,1 мл), воду (0,3 мл) и диэтиловый эфир (5 мл), смесь перемешивают. Нерастворимую часть отделяют фильтрованием через целит и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (383 мг, 86%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,16 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,84-1,91 (м, 1Н), 3,32 (т, J= 6,0 Гц, 2Н), 3,64-3,91 (м, 2Н), 3,97 (септ, J=6,8 Гц, 1Н), 6,78-6,83 (м, 1Н), 6,88-6,92 (м, 2Н), 7,21-7,27 (м, 2Н).
89-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-изопро-пиланилино)этил]пиперазин
В атмосфере азота метансульфонилхлорид (80 мг) добавляют к раствору 2-(N-изопропиланилино)этанола (125 мг) и триэтиламина (0,24 мл) в ацетонитриле (7 мл). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (157 мг) и раствор 1-[4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (100 мл) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают ее в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. Реакционный раствор распределяют добавлением воды и этилацетата и органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (80 мг, 25%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,15 (м, 1Н), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,8 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,21-2,57 (м, 12Н), 3,30 (шир.т, J=8,0 Гц, 2Н), 3,99-4,09 (м, 1Н), 6,64-6,70 (м, 1Н), 6,74-6,78 (м, 2Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 4Н).
Данное свободное соединение (80 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (70 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 447 (МН+).
Пример 90. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-циклогексиланилино)этил]пиперазина
90-1) 2-(N-Циклогексиланилино)этанол
N-Этоксикарбонилметил-N-циклогексиланилин (1,89 г) получают из N-циклогексиланилина (1,30 г) таким же способом, как в вышеуказанном примере. Этот продукт (860 мг) восстанавливают, получая указанное в заголовке соединение (300 мг, 42%).
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,26-1,44 (м, 4Н), 1,63-1,71 (м, 1Н), 1,80-1,87 (м, 5Н), 3,67 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 3,64-3,70 (м, 2Н), 6,76-6,81 (м, 1Н), 6,86-6,90 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 2Н).
90-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-циклогексиланилино)этил]пиперазин
В атмосфере азота метансульфонилхлорид (80 мг) добавляют к раствору 2-(N-циклогексиланилино)этанола (153 мг) и триэтиламина (0,24 мл) в ацетонитриле (7 мл). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (157 мг) и раствор 1-[4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (100 мл) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают ее при 70°С в течение ночи. Смесь распределяют добавлением воды и этилацетата и органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают.
Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (172 мг, 50%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,03-1,19 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,30-1,45 (м, 3Н), 1,48-1,60 (м, 1Н), 1,64-1,72 (м, 1Н), 1,78-1,94 (м, 4Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,58 (м, 12Н), 3,34 (шир.т, J=8,0 Гц, 2Н), 3,50-3,56 (м, 1Н), 6,61-6,68 (м, 1Н), 6,71-6,76 (м, 2Н), 7,17-7,23 (м, 2Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,34-7,38 (м, 4Н).
Данное свободное соединение (172 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (160 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 487 (МН+).
Пример 91. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(4-изопропиланилино)этил]}пиперазина
91-1) 2-[N-метил-(4-изопропиланилино)]этанол
Метилхлорформиат (1,43 мл) добавляют к раствору 4-изопропиланилина (2,5 г) и N,N-диизопропилэтиламина (6,45 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 3 часов реакционный раствор распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (30 мл) и к раствору в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют гидрид натрия (951 мг, 60% в масле). После перемешивания смеси на ледяной бане в течение 45 минут к ней добавляют раствор этилбромацетата (4,63 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи и распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, получая 5,53 г остатка. Часть (1,5 г) остатка растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляют по каплям к ранее полученной суспензии литийалюминийгидрида (305 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) на ледяной бане в атмосфере азота. После завершения добавления смесь нагревают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней в указанном порядке при перемешивании добавляют воду (0,3 мл), 2 н. водный гидроксид натрия (0,3 мл), воду (0,9 мл) и диэтиловый эфир (15 мл). Нерастворимую часть удаляют фильтрованием через целит и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (900 мг) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,22 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 2,83 (септ., J=6,8 Гц, 1Н), 2,80-2,85 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 3,43 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,78-3,84 (м, 2Н), 6,78 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2Н).
91-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(4-изопропиланилино)этил]}пиперазин
В атмосфере азота метансульфонилхлорид (80 мг) добавляют к раствору 2-[N-метил-(4-изопропиланилино)]этанола (135 мг) в смеси триэтиламин (0,24 мл)/ацетонитрил (7 мл). После перемешивания смеси в течение приблизительно 2 часов к ней добавляют иодид натрия (157 мг) и раствор 1-[4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (100 мг) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают ее при 70°С в течение ночи. Смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система метанол/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (78 мг, 48%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГЦ, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,04-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 1,48-1,62 (м, 1Н), 1,84-1,94 (м, 1Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,22-2,56 (м, 12Н), 2,74-2,86 (м, 1Н), 2,90 (с, 3Н), 3,42 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,65 (шир.д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,08 (шир.д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 4Н).
Данное свободное соединение (78 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (70 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 461 (МН+).
Пример 92. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(3-изопропиланилино)этил]}пиперазина
92-1) 2-[N-Метил-(3-изопропиланилино)]этанол
Указанное в заголовке соединение (900 мг) получают из 3-изопропиланилина (2,5 г) таким же способом, как в вышеуказанном примере.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,78-1,81 (м, 1Н), 2,80-2,85 (м, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 3,47 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,78-3,84 (м, 2Н), 6,63-6,99 (м, 4Н), 7,18 (шир.т, J=7,8 Гц, 1Н).
92-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(3-изопропиланилино)этил]}пиперазин
В атмосфере азота метансульфонилхлорид (80 мг) добавляют к раствору 2-[N-метил-(3-изопропиланилино)]этанола (135 мг) и триэтиламина (0,24 мл) в ацетонитриле (7 мл). После перемешивания смеси в течение приблизительно 2 часов к ней добавляют иодид натрия (157 мг) и раствор 1-[4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (100 мг) в ацетонитриле (3 мл) и перемешивают ее при 70°С в течение ночи. Смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система метанол/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (100 мг, 61%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,48-1,62 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,07-2,20 (м, 2Н), 2,26-2,32 (м, 2Н), 2,32-2,57 (м, 10Н), 2,78-2,88 (м, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 6,51-6,60 (м, 2Н), 7,14 (шир.т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,35-7,38 (м, 4Н).
Данное свободное соединение (100 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (98 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 461 (МН+).
Пример 93. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(2-изопропиланилино)этил]}пиперазина
93-1) 2-(N-Метил-2-изопропиланилино)этанол
Указанное в заголовке соединение (950 мг) получают из 2-изопропиланилина (2,5 г) таким же способом, как в вышеуказанном примере.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,22 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 2,50-2,57 (м, 1Н), 2,80-2,85 (м, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 3,09 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,51-3,62 (м, 1Н), 3,62-3,70 (м, 2Н), 7,01 (м, 4Н), 7,18 (шир.т, J=7,8 Гц, 1Н).
93-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(2-изопропиланилино)этил]}пиперазин
В атмосфере азота метансульфонилхлорид (80 мг) добавляют к раствору 2-(N-метил-2-изопропиланилино)этанола (135 мг) и триэтиламина (0,24 мл) в ацетонитриле (7 мл). После перемешивания в течение приблизительно 2 часов раствор добавляют к иодиду натрия (157 мг) и раствору 1-[4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазину (100 мл) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивают при 70°С в течение ночи. Смесь распределяют добавлением воды и этилацетата и органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (154 мг, 95%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,76 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,04-1,20 (м, 1Н), 1,16-1,23 (м, 9Н), 1,48-1,60 (м, 1Н), 1,87 (дт, J=4,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 2,07-2,17 (м, 2Н), 2,22-2,48 (м, 12Н), 2,65 (с, 3Н), 2,99-3,04 (м, 1Н), 3,46-3,58 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 3Н), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,34-7,37 (м, 4Н).
Данное свободное соединение (154 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (145 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 461 (МН+).
Пример 94. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этил}пиперазина
94-1) 2-[3,4-Метилендиокси)фенокси]этилбромид
Гидроксид натрия (0,15 г) растворяют в воде (6 мл), к раствору добавляют Sesamol (0,50 г) и 1,2-дибромэтан (0,37 мл) и нагревают его при кипячении с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения к смеси добавляют воду, продукт экстрагируют этилацетатом и далее промывают рассолом. Продукт сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (0,30 г, 34%).
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 3,59 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,21 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,33 (дд, J=2,4 Гц, J=8,4 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н).
94-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этил}пиперазина
Свободное соединение (0,12 г, 59%) указанного в заголовке соединения получают в виде масла обработкой 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (0,13 г) и 2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этилбромида (0,11 г) таким же способом, как в примере 59-3).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,07-2,19 (м, 2Н), 2,27 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,36 (шир.с, 4Н), 2,54 (шир.с, 4Н), 2,74 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,00 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 5,90 (с, 2Н), 6,30 (дд, J=2,4 Гц, J=8,4 Гц, 1Н), 6,49 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,35-7,38 (м, 4Н).
Данное свободное соединение (0,12 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,14 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 450 (МН+).
Пример 95. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(6-хинолилокси)этил]пиперазина
Свободную форму (0,10 г, 63%) указанного в заголовке соединения получают в виде масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина (0,12 г) и 6-гидроксихинолина (0,25 г) таким же способом, как в примере 99.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,03-2,20 (м, 2Н), 2,28 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,39 (шир.с, 4Н), 2,60 (шир.с, 4Н), 2,86 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,21 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 7Н), 7,99 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,74-8,78 (м, 1Н).
Данное свободное соединение (0,10 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,12 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 457 (МН+).
Пример 96. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(5-изохинолилокси)этил]пиперазина
Свободную форму (0,08 г, 51%) указанного в заголовке соединения получают в виде масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина (0,12 г) и 5-гидроксихинолина (0,25 г) таким же способом, как в примере 99.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 2,04-2,20 (м, 2Н), 2,28 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,38 (шир.с, 4Н), 2,64 (шир.с, 4Н), 2,95 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 4,27 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 6,98 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 4Н), 7,48 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 9,20 (с, 1Н).
Вышеуказанное свободное соединение (0,08 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,10 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 457 (МН+).
Пример 97. Синтез 1-[{2-(5-циано-6-метил-5-фенил)гептил}]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
97-1) 4-Циано-5-метил-4-фенилгексановая кислота
2-(1-Метилэтил)-5-оксо-2-фенилпентаннитрил (6,00 г, 27,9 ммоль) растворяют в смешанном растворителе вода (55 мл) трет-бутиловый спирт (200 мл) и далее к раствору добавляют дигидрофосфат натрия (4,35 г, 27,9 ммоль) и 2-метил-2-бутен (14,8 мл, 139 ммоль). К смеси добавляют хлорит натрия (10,0 г, 111 ммоль) в ограниченных количествах и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают льдом и подкисляют 2 н. хлористовородной кислотой. Затем смесь экстрагируют простым эфиром, промывают разбавленной хлористовородной кислотой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (4,10 г, 17,7 ммоль, 63,4%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,23 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,94-2,06 (м, 1Н), 2,08-2,23 (м, 2Н), 2,38-2,54 (м, 2Н), 7,29-7,42 (м, 5Н).
ESI-Macc: 230 (МН-).
Т.пл. 82-84°С.
97-2) (N,O-Диметилгидроксиламино)амид 4-циано-5-метил-4-фенилгексановой кислоты
4-Циано-5-метил-4-фенилгексановую кислоту (2,80 г, 12,1 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (70,0 мл), содержащем небольшое количество N,N-диметилформамида. При охлаждении льдом к раствору добавляют по каплям оксалилхлорид (1,16 мл) и температуру повышают до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривают и снова растворяют в тетрагидрофуране (15,0 мл). При охлаждении льдом ранее полученный гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (6,00 г) добавляют к смеси и смесь добавляют по каплям к смешанному раствору из простого эфира и 5 н. водного NaOH. Реакционную смесь промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (2,72 г, 9,90 ммоль, 81,9%) получают в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,80 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,23 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,95-2,08 (м, 1Н), 2,08-2,22 (м, 1Н), 2,22-2,34 (м, 1Н), 2,42-2,63 (м, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 3,52 (с, 3Н), 7,26-7,42 (м, 5Н).
97-3) 5-Циано-6-метил-5-фенилгептан-2-он
Вышеуказанный амид (140 мг, 0,51 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (4,00 мл). При охлаждении льдом раствор 1,05 М метиллития в простом эфире (0,77 мл) добавляют по каплям к полученному раствору. Реакционную смесь распределяют добавлением водного насыщенного хлорида аммония и этилацетата и органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (110 мг, 0,48 моль, 94,1%) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 2,00-2,23 (м, 6Н), 2,37-2,46 (м, 1Н), 2,53-2,63 (м, 1Н), 7,29-7,42 (м, 5Н).
97-4) 1-[{2-(5-Циано-6-метил-5-фенил)гептил}]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
5-Циано-6-метил-5-фенилгептан-2-он в количестве 110 мг (0,48 ммоль), 129 мл (0,58 ммоль) 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина и уксусную кислоту (60 мкл) растворяют в дихлорэтане (3,00 мл). Через 5 минут к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (153 мг). Через 19 часов реакционную смесь распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. Органический слой промывают снова водным насыщенным бикарбонатом натрия и затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/метанол), посредством чего указанное в заголовке соединение (20 мг, 46 мкмоль, 9,52%) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 0,85-1,16 (м, 4Н), 1,18-1,23 (м, 3Н), 1,28-1,61 (м, 1Н), 1,77-1,88 (м, 1Н), 2,26-2,66 (м, 9Н), 2,70-2,80 (м, 2Н), 4,00-4,07 (м, 2Н), 6,81-6,86 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,39 (м, 4Н).
ESI-Macc: 438 (МН+).
Пример 98. Синтез 1-{[4-(7-циано-8-метил-7-фенил)нонил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
98-1) 4-Циано-5-метил-4-фенилгексаналь
4-Циано-5-метил-4-фенилгексанол в количестве 212 мг (0,92 ммоль), описанный в примере 2 или 3 JP 11-70613-А, растворяют в дихлорметане (9 мл). К раствору добавляют молекулярные сита 4 (100 мг) и N-оксид N-метилморфолина (162 мг) и смесь перемешивают. Через 13 минут к смеси добавляют перрутенат тетра-н-пропиламмония ((н-С3Н7)4NRuO4, 32,3 мг). Через 1 час реакционную смесь выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (92 мг, 0,43 ммоль, 46,4%) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,80 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,24 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 2,08-2,24 (м, 3Н), 2,43-2,53 (м, 1Н), 2,56-2,66 (м, 1Н), 7,30-7,43 (м, 5Н), 9,65 (с, 1Н).
98-2) 7-Циано-8-метил-7-фенилнонан-4-ол
4-Циано-5-метил-5-фенилгексаналь (92 мг, 0,43 ммоль, 46,4%) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь охлаждают льдом и к ней добавляют раствор 2,0 М пропилмагнийхлорида в простом эфире (0,5 мл). Реакционную смесь распределяют добавлением водного насыщенного хлорида аммония и этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (70 мг, 0,27 ммоль, 62,8%) получают в виде бесцветного сиропа.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 0,84-0,91 (м, 3Н), 0,94-1,58 (м, 8Н), 1,83-1,92 и 2,34-2,44 (м, всего 1Н), 2,08-2,19 (м, 2Н), 3,43-3,62 (м, 1Н), 7,27-7,40 (м, 5Н).
98-3) 7-Циано-8-метил-7-фенилнонан-4-он
7-Циано-8-метил-7-фенилнонан-4-ол (70 мг, 0,27 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (3,00 мл) и триэтиламине (0,70 мл). К раствору добавляют комплекс триоксид серы - пиридин (64,7 мг). Через 1 час к смеси добавляют дополнительное количество (80,0 мг) комплекса триоксид серы - пиридин. Реакционную смесь распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. Органический слой промывают водным хлоридом аммония и затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (50 мг, 0,19 ммоль, 72,0%) получают в виде бесцветного сиропа.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 0,83 (д, J=7,42 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,44-1,56 (м, 2Н), 1,96-2,06 (м, 1Н), 2,08-2,33 (м, 4Н), 2,36-2,46 (м, 1Н), 2,48-2,59 (м, 1Н), 7,27-7,42 (м, 5Н).
98-4) 1-{[4-(7-Циано-8-метил-7-фенил)нонил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
7-Циано-8-метил-7-фенилнонан-4-он (50 мг, 0,19 ммоль), 51,1 мг (0,23 ммоль) 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина и уксусную кислоту (21,8 мкл) растворяют в дихлорэтане (2,00 мл). Через 5 минут к раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (80,5 мг). Через 14 часов к нему добавляют дополнительное количество (0,20 мл) уксусной кислоты и через 2 часа добавляют дополнительные количества дихлорэтана (2,00 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (40,0 мг). Через 23 часа реакционную смесь распределяют добавлением водного насыщенного бикарбоната натрия и этилацетата. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия и затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (3,00 мг, 6,44 мкмоль, 3,39%) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,72-1,60 (м, 14Н), 1,80-2,86 (м, 15Н), 4,06 (т, J=5,86 Гц, Н), 6,81-6,87 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 7,28-7,40 (м, 5Н).
Пример 99. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-пиридилокси)этил]пиперазина
99-1) 4-Циано-5-метил-4-фенилгексилиодид
4-Циано-5-метил-4-фенилгексанол в количестве 5,00 г (23,0 ммоль), описанный в примере 2 или 3 JP 11-70613-А, добавляют к ацетонитрилу (150 мл) и триэтиламину (3,53 мл) и растворяют в них. К раствору добавляют мезилхлорид (1,96 мл, 25,3 ммоль). Через 25 минут к нему добавляют иодид натрия (20,7 г). Реакционную смесь распределяют добавлением рассола и этилацетата. Органический слой промывают водным тиосульфатом натрия, затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (5,89 г, 18,0 ммоль, 78,2%) получают в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,79 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,37-1,49 (м, 1Н), 1,82-1,94 (м, 1Н), 1,98-2,26 (м, 3Н), 3,04-3,18 (м, 2Н), 7,28-7,42 (м, 5Н).
99-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин
Вышеуказанный иодид (2,07 г, 6,32 ммоль) растворяют в ацетонитриле (40 мл). К раствору добавляют триэтиламин (0,88 мл) и 1-этанолпиперазин (1,07 г, 8,22 ммоль) и смесь нагревают при 50°С. Реакционную смесь распределяют добавлением рассола и этилацетата. Органический слой промывают водным 1 н. NaOH и затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (1,92 г, 5,83 ммоль, 92,2%) получают в виде светло-желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,06-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,49-1,62 (м, 1Н), 1,84-1,94 (м, 1Н), 2,06-2,62 (м, 14Н), 3,61 (т, J=5,40, 2Н), 7,26-7,40 (м, 5Н).
99-3) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазин
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин (900 мг, 2,73 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). К раствору добавляют тионилхлорид (0,60 мл). Смесь выдерживают в течение 2 часов, затем нагревают при кипячении с обратным холодильником и через 15 минут добавляют дополнительное количество тионилхлорида (2,00 мл). Реакционный раствор выливают постепенно в смесь лед-вода, затем рН регулируют до 11 при помощи 1 н. водного раствора NaOH и распределяют добавлением этилацетата. Органический слой промывают водным разбавленным раствором NaOH и затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (728 мг, 2,09 ммоль, 76,6%) получают в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,06-1,23 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,48-1,67 (м, 1Н), 1,84-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,58 (м, 12Н), 2,71 (т, J=7,05, 2Н), 3,56 (т, J=7,05, 2Н), 7,26-7,40 (м, 5Н).
99-4) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-пиридилокси)этил]пиперазин
4-Гидроксипиридин (205 мг, 2,16 ммоль) суспендируют в толуоле (4 мл) и к суспензии добавляют гидрид натрия (86,4 мг, 2,16 ммоль). Смесь нагревают при 100°С и к ней добавляют раствор 150 мг (0,43 ммоль) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина в толуоле (1 мл). Через 25 минут добавляют дополнительное количество (2,00 мл) диметилсульфоксида. После добавления рассола и достижения рН реакционной смеси до 11 при помощи 1 н. водного раствора NaOH ее распределяют добавлением этилацетата. Органический слой промывают водным разбавленным раствором NaOH и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (43,0 мг, 0,11 ммоль, 24,6%) получают в виде бледно-желтого сиропа.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,83-1,93 (м, 1Н), 2,06-2,65 (м, 12Н), 2,80 (т, J=5,86, 2Н), 4,12 (т, J=5,86, 2Н), 6,78 (дд, J=1,65 Гц, 4,76 Гц, 2Н), 7,25-7,39 (м, 5Н), 8,41 (дд, J=1,47 Гц, 4,76 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 407 (МН+).
Пример 100. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-пиридилокси)этил]пиперазина
3-Гидроксипиридин (205 мг, 2,16 ммоль) суспендируют в толуоле (2 мл). К суспензии добавляют гидрид натрия (86,4 мг, 2,16 ммоль), смесь нагревают при 100°С и затем к ней добавляют раствор 150 мг (0,43 ммоль) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина в толуоле (1 мл). Через 25 минут к смеси добавляют дополнительное количество (1,00 мл) диметилсульфоксида. После добавления рассола к реакционной смеси и установления рН смеси до 11 при помощи 1 н. водного раствора NaOH ее распределяют добавлением этилацетата. Органический слой промывают водным разбавленным раствором NaOH и затем рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Cromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (93,0 мг, 0,23 ммоль, 53,2%) получают в виде бледно-желтого сиропа.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,82-1,95 (м, 1Н), 2,06-2,70 (м, 12Н), 2,81 (т, J=5,77, 2Н), 4,12 (т, J=5,77, 2Н), 4,12 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 7,16-7,40 (м, 7Н), 8,20-8,23 (м, 2Н), 8,29-8,33 (м, 2Н).
ESI-Macc: 407 (МН+).
Пример 101. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(5-хинолилокси)этил]пиперазина
3-Гидроксихинолин (313 мг, 2,16 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (8 мл). К раствору добавляют гидрид натрия (86,4 мг, 2,16 ммоль), смесь нагревают при 100°С и затем к ней добавляют раствор 150 мг (0,43 ммоль) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина в толуоле (1 мл). После добавления рассола к реакционной смеси и установления рН смеси до 11 при помощи 1 н. водного раствора NaOH ее распределяют добавлением этилацетата. Органический слой промывают водным разбавленным раствором NaOH и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (77,0 мг, 0,11 ммоль, 24,6%) получают в виде бледно-желтого сиропа.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,83-1,94 (м, 1Н), 2,05-2,75 (м, 12Н), 2,94 (т, J=5,68, 2Н), 4,27 (т, J=5,68, 2Н), 6,84 (д, J=7,69 Гц, 1Н), 7,24-7,40 (м, 5Н), 8,41 (дд, J=1,47 Гц, 4,76 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 457 (МН+).
Пример 102. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-трифторметилфенокси)этил]пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидpoкcиэтил)пиперазин (466 мг, 1,41 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл). К раствору добавляют трет-бутоксид калия (316 мг, 2,82 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут к смеси добавляют 4-фторбензтрифторид (0,32 мл, 2,54 ммоль). После добавления к реакционной смеси рассола и установления рН смеси до 11 при помощи 1 н. водного раствора NaOH ее распределяют добавлением этилацетата. Органический слой промывают водным разбавленным раствором NaOH и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (432 мг, 0,91 ммоль, 64,7%) получают в виде бесцветного сиропа.
1Н ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,49-1,62 (м, 1Н), 1,82-1,93 (м, 1Н), 2,05-2,65 (м, 12Н), 2,80 (т, J=5,86, 2Н), 4,11 (т, J=5,86, 2Н), 6,95 (д, J=8,42 Гц, 2Н), 7,26-7,39 (м, 5Н), 7,53 (д, J=8,61 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 474 (МН+).
Пример 103. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(1-нафтилокси)этил]пиперазина
1-Нафтол (383 мг, 2,66 ммоль), 438 мг (1,33 ммоль) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина и 420 мг (1,60 ммоль) трифенилфосфина растворяют в тетрагидрофуране (15 мл). К раствору добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,25 мл, 1,60 ммоль). После добавления к реакционной смеси рассола и установления рН смеси до 11 при помощи 1 н. водного раствора NaOH, смесь распределяют добавлением этилацетата. Органический слой промывают водным разбавленным раствором NaOH и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (123 мг, 0,27 ммоль, 20,3%) получают в виде бесцветного сиропа.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,50-1,70 (м, 1Н), 1,84-1,95 (м, 1Н), 2,05-2,75 (м, 12Н), 2,96 (т, J=5,68, 2Н), 4,28 (т, J=5,68, 2Н), 6,79 (дд, J=0,92, 6,59 Гц, 1Н), 7,24-7,52 (м, 9Н), 7,76-7,82 (м, 1Н), 8,20-8,27 (м, 1Н).
ESI-Macc: 456 (МН+).
Пример 104. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-этил-2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
104-1) 1-Бензил-4-[2-винил-2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
Монооксид бутадиена (5,0 г) и 1-бензилпиперазин (10,5 г) растворяют в метиленхлориде (60 мл) и к раствору добавляют гидрат иттербия трифлата (3,7 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду и смесь затем экстрагируют хлороформом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, получая 9,05 г остатка. Остаток (720 мг), 4-фторфенол (654 мг) и трифенилфосфин (1,53 г) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору на водяной бане добавляют 0,92 мл диэтилазодикарбоксилата и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают последовательно водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (919 мг, 92%) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 2,40-2,50 (м, 4Н), 2,50-2,65 (м, 4Н), 2,60 (дд, J=4,0 Гц, 13,4 Гц, 1Н), 2,78 (дд, J=7,5 Гц, 13,4 Гц, 1Н), 3,49 (с, 2Н), 4,48-4,72 (м, 1Н), 5,21 (мд, J=10,6 Гц, 1Н), 5,26 (мд, J=17,3 Гц, 1Н), 5,86 (ддд, J=5,9 Гц, 10,6 Гц, 17,3 Гц, 1Н), 6,80-6,88 (м, 2Н), 6,90-6,97 (м, 2Н), 7,20-7,35 (м, 5Н).
104-2) 1-Бензил-4-[2-(4-фторфенокси)бутил]пиперазин
1-Бензил-4-[2-винил-2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин (919 мг) растворяют в этаноле (20 мл) и к раствору добавляют катализатор гидроксид палладия/уголь (50 мг, 51,5%, в сыром состоянии), смесь восстанавливают в течение 8 часов при давлении водорода по меньшей мере 3 кг/см3. После удаления нерастворимой части фильтрованием фильтрат выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (717 мг, 77%) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 2,40-2,60 (м, 8Н), 2,51 (дд, J=4,6 Гц, 13,3 Гц, 1Н), 2,63 (дд, J=6,5 Гц, 13,3 Гц, 1Н), 3,49 (с, 2Н), 4,18-4,25 (м, 1Н), 6,84-6,88 (м, 2Н), 6,90-6,96 (м, 2Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,29-7,33 (м, 4Н).
104-3) 1-[2-(4-Фторфенокси)бутил]пиперазин
1-Бензил-4-[2-(4-фторфенокси)бутил]пиперазин (717 мг) растворяют в дихлорэтане (10 мл), к раствору добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (598 мг) и смесь перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. После концентрирования реакционной смеси к ней добавляют 10 мл метанола и смесь перемешивают в течение 1 часа при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. После выпаривания смеси ее распределяют добавлением 2 н. хлористовородной кислоты и водный слой нейтрализуют 2 н. гидроксидом натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, посредством чего указанное в заголовке соединение (168 мг, 32%) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,60-1,80 (м, 2Н), 2,40-2,50 (м, 4Н), 2,49 (дд, J=4,4 Гц, 13,4 Гц, 1Н), 2,63 (дд, J=6,6 Гц, 13,4 Гц, 1Н), 2,83-2,90 (м, 4Н), 4,20-4,28 (м, 1Н), 6,85-6,90 (м, 2Н), 6,91-6,97 (м, 2Н).
104-4) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)бутил]пиперазин
В атмосфере азота 2-[1-метил(этил)]-2-фенил-5-гидроксипентаннитрил (142 мг) и триэтиламин (0,27 мл) растворяют в ацетонитриле (10 мл) и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (0,06 мл). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (490 мг) и раствор 1-[2-этил-2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (165 мг) в ацетонитриле (5 мл) и перемешивают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают последовательно водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (130 мг, 44%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,76 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,05-1,15 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,55-1,75 (м, 2Н), 1,87 (дт, J=4,2 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 2,05-2,18 (м, 2Н), 2,20-2,37 (м, 6Н), 2,40-2,50 (м, 5Н), 2,61 (дд, J=6,4 Гц, 13,6 Гц, 1Н), 4,15-4,22 (м, 1Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,30-7,38 (м, 4Н).
Вышеуказанное свободное соединение (130 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (135 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 2Н), 1,55-1,70 (м, 3Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 3,00-4,00 (м, 11Н), 4,75-4,90 (м, 1Н), 7,05-7,12 (м, 2Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,50-7,70 (м, 4Н).
ESI-Macc: 452 (МН+).
Пример 105. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хиназолинилокси)этил]пиперазина
Свободную форму (0,059 г, 45%) указанного в заголовке масляного соединения получают из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина (0,10 г) и 4-гидроксихиназолина (0,21 г) таким же способом, как в примере 99.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,04-1,18 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,47-1,60 (м, 1Н), 1,88 (дт, J=4,4 Гц, J=12,4 Гц, 1Н), 2,04-2,18 (м, 2Н), 2,25 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,31 (шир.с, 4Н), 2,49 (шир.с, 4Н), 2,69 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,07 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 4Н), 7,47-7,53 (м, 1Н), 7,68-7,78 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,29-8,32 (м, 1Н).
Вышеуказанное свободное соединение (0,059 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,05 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 458 (МН+).
Пример 106. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазина
106-1) 2-[4-(3-Пиридил)фенокси]этанол
В атмосфере азота 2-(4-бромфенокси)этанол (500 мг), диэтил-(3-пиридил)боран (509 мг), мелко измельченный гидроксид калия (388 мг), бромид тетра-н-бутиламмония (74 мг) и комплекс тетракистрифенилфосфинпалладия (133 мг) добавляют к тетрагидрофурану (10 мл) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником с нагреванием. После перемешивания в течение 2 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего получают указанное в заголовке соединение (233 мг, 50%) в виде бледно-желтых кристаллов.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,45 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 3,97-4,02 (м, 2Н), 4,12-4,17 (м, 2Н), 7,02 (шир.д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,51 (шир.д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,80-7,85 (м, 1Н), 8,53-8,56 (м, 1Н), 8,78-8,82 (м, 1Н).
ESI-Macc: 216 (МН+).
106-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин
В атмосфере азота 2-[4-(3-пиридил)фенокси]этанол (68 мг) и триэтиламин (0,13 мл) растворяют в ацетонитриле (6 мл) на ледяной бане и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (40 мг). После перемешивания смеси в течение 3 часов к ней добавляют иодид натрия (142 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (90 мг) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивают в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (17 мг, 11%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,50-2,65 (м, 4Н), 2,82 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,14 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,20-7,40 (м, 6Н), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,80-7,84 (м, 1Н), 8,50-8,55 (м, 1Н), 8,80-8,81 (м, 1Н).
Данное свободное соединение (17 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (13 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,25 (м, 2Н), 3,25-3,80 (м, 10Н), 4,45-4,50 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,40-7,50 (м, 4Н), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,96 (дд, J=5,5 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 8,68 (шир.д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,77 (дд, J=1,1 Гц, 5,5 Гц, 1Н), 9,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н).
ESI-Macc: 483 (МН+).
Пример 107. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазина
107-1) 2-[3-(3-Пиридил)фенокси]этанол
Указанное в заголовке соединение (435 мг, 88%) получают в виде бледно-желтых кристаллов из 2-(3-бромфенокси)этанола (500 мг) таким же способом, как в вышеуказанном примере.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,13 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 3,98-4,04 (м, 2Н), 4,14-4,20 (м, 2Н), 6,95-7,00 (м, 1Н), 7,12-7,15 (м, 1Н), 7,17-7,22 (м, 1Н), 7,34-7,44 (м, 2Н), 7,84-7,90 (м, 1Н), 8,58-8,62 (м, 1Н), 8,82-8,86 (м, 1Н).
ESI-Macc: 216 (МН+).
107-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин
В атмосфере азота 2-[3-(3-пиридил)фенокси]этанол (68 мг) и триэтиламин (0,13 мл) растворяют в ацетонитриле (6 мл) на ледяной бане и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (40 мг). После перемешивания смеси в течение 3 часов к ней добавляют иодид натрия (142 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (90 мг) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивают в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (44 мг, 29%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,82 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,15 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,91-6,98 (м, 1Н), 7,10-7,12 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 6Н), 7,83-7,87 (м, 1Н), 8,56 (дд, J=1,5 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 8,23 (дд, J=0,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н).
Данное свободное соединение (29 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (23 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1Н), 1,58-1,73 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 3,00-3,85 (м, 12Н), 4,50-4,56 (м, 2Н), 7,13-7,18 (м, 1Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,42-7,54 (м, 7Н), 7,97 (дд, J=5,5 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 8,70 (шир.д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,82 (дд, J=1,3 Гц, 5,5 Гц, 1Н), 9,20 (д, J=1,8 Гц, 1Н).
ESI-Macc: 483 (МН+).
Пример 108. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперазина
108-1) 2-(4-Бромфенокси)этанол
В атмосфере азота 4-бромфенол (5,0 г), 2-бромэтанол (5,42 г) и карбонат калия (12,0 г) добавляют к N,N-диметилформамиду (30 мл) и смесь перемешивают при 100°С. Через 1 час смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют добавлением воды и диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (5,15 г, 82%) получают в виде бесцветных кристаллов.
lH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,95-2,00 (м, 1Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 4,04-4,07 (м, 2Н), 6,81 (шир.д, J=9,2 Гц, 2Н), 7,38 (шир.д, J=9,2 Гц, 2Н).
108-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперазин
В атмосфере азота 2-(4-бромфенокси)этанол (350 мг) и триэтиламин (0,68 мл) растворяют в ацетонитриле (16 мл) и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (221 мг). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (725 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гек-сил]пиперазина (460 мг) в ацетонитриле (8 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата и органический слой промывают водой и рассолом. Его сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (587 мг, 75%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
lH ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,43 (м, 4Н), 2,43-2,60 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 6Н).
Данное свободное соединение (55 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (50 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,80 (м, 12Н), 4,34 (шир.с, 2Н), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,42-7,46 (м, 4Н), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 2Н).
ESI-Macc: 484 (М[79Вr]Н+), 486 (М[81Br]H+).
Пример 109. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-бромфенокси)этил]пиперазина
109-1) 2-(3-Бромфенокси)этанол
В атмосфере азота 3-бромфенол (5,0 г), 2-бромэтанол (5,42 г) и карбонат калия (12,0 г) добавляют к N,N-диметилформамиду (30 мл) и смесь перемешивают при 100°С. Через 1 час реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют добавлением воды и диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (4,85 г, 77%) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,95-2,00 (м, 1Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 4,04-4,09 (м, 2Н), 6,84-6,88 (м, 1Н), 7,07-7,17 (м, 3Н).
109-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-бромфенокси)этил]пиперазин
В атмосфере азота 2-(3-бромфенокси)этанол (350 мг) и триэтиламин (0,68 мл) растворяют в ацетонитриле (16 мл) и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (221 мг). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (725 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил] пиперазина (460 мг) в ацетонитриле (8 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (659 мг, 84%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,10-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,83-1,95 (м, 1H), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,77 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,80-6,84 (м, 1H), 7,04-7,18 (м, 3Н), 7,26-7,32 (м, 1H), 7,35-7,38 (м, 4Н).
Данное свободное соединение (71 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (60 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1H), 1,55-1,70 (м, 1H), 2,05-2,30 (м, 3Н), 3,00-3,80 (м, 12Н), 4,38 (шир.с, 2Н), 6,98-7,04 (м, 1H), 7,15-7,30 (м, 3Н), 7,33-7,40 (м, 1H), 7,42-7,50 (м, 4Н).
ESI-Macc: 484 (М[79Вr]Н+), 486 (M[81Br]H+).
Пример 110. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бромфенокси)этил]пиперазина
110-1) 2-(2-Бромфенокси)этанол
В атмосфере азота 2-бромфенол (5,0 г), 2-бромэтанол (5,42 г) и карбонат калия (12,0 г) добавляют к N,N-диметилформамиду (30 мл) и смесь перемешивают при 100°С. Приблизительно через 2,5 часа реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют добавлением воды и диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (5,09 г, 81%) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ (м.д.) 2,25 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 3,96-4,03 (м, 4Н), 4,12-4,18 (м, 4Н), 6,89 (ддд, J=1,5 Гц, 7,5 Гц, 7,9 Гц, 1Н), 6,93 (дд, J=1,5 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 7,27 (ддд, J=1,7 Гц, 7,5 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=1,7 Гц, 7,9 Гц, 1Н).
110-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бромфе-нокси)этил]пиперазин
В атмосфере азота 2-(2-бромфенокси)этанол (350 мг) и триэтиламин (0,68 мл) растворяют в ацетонитриле (16 мл) и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (221 мг). После перемешивания смеси в течение 1 часа к ней добавляют иодид натрия (725 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил] пиперазина (460 мг) в ацетонитриле (8 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата и органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (470 мг, 60%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,23-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,50-2,70 (м, 4Н), 2,86 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,14 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 6,80-6,90 (м, 2Н), 7,21-7,32 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 4Н), 7,52 (дд, J=1,5 Гц, 7,9 Гц, 1Н).
Данный свободный продукт (61 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (50 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1Н), 1,58-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,35 (м, 3Н), 3,00-3,85 (м, 12Н), 4,67 (шир.с, 2Н), 6,92-6,98 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,42-7,48 (м, 4Н), 7,60 (дд, J=1,6 Гц, 8,0 Гц, 1Н).
ESI-Macc: 484 (М[79Br]H+), 486 (М[81Br]H+).
Пример 111. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(имидазол-1-ил)фенокси]этил}пиперазина
Свободное соединение (0,05 г, 34%) указанного в заголовке соединения получают в виде масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина (0,11 г) и 4-(имидазол-1-ил)фенола (0,25 г) таким же способом, как в примере 99.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,06-1,20 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, J=12,4 Гц, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,29 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,38 (шир.с, 4Н), 2,57 (шир.с, 4Н), 2,81 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,12 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 7,33-7,40 (м, 4Н), 7,75 (с, 1Н).
Вышеуказанное свободное соединение (0,05 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,052 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 472 (МН+).
Пример 112. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-пиримидинилокси)этил]пиперазина
Свободное соединение (0,03 г, 26%) указанного в заголовке соединения получают в виде масла из 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина (0,10 г) и 2-гидроксипиримидина (0,19 г) таким же способом, как в примере 99.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,18 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,48-1,60 (м, 1Н), 1,89 (дт, J=4,4 Гц, J=12,0 Гц, 1Н), 2,07-2,37 (м, 8Н), 2,46 (шир.с, 4Н), 2,70 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,96 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,26 (дд, J=4,0 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,49 (м, 4Н), 7,66 (дд, J=2,8 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 8,56 (дд, J=2,8 Гц, J=4,0 Гц, 1Н).
Вышеуказанное свободное соединение (0,03 г) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (0,03 г) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 408 (МН+).
Пример 113. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазина
113-1) 2-[2-(3-Пиридил)фенокси]этанол
Указанное в заголовке соединение (111 мг, 22%) получают в виде бледно-желтых кристаллов из 2-(2-бромфенокси)этанола (500 мг) таким же способом, как в вышеуказанном примере.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 3,89 (шир.т, J=4,4 Гц, 2Н), 4,11 (шир.т, J=4,4 Гц, 2Н), 7,03 (шир.д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,06-7,12 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 3Н), 7,86 (шир.д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,40-8,60 (м, 1Н), 8,65-8,90 (м, 1Н).
ESI-Macc: 216 (МН+).
113-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин
В атмосфере азота 2-[2-(3-пиридил)фенокси)этанол (80 мг) и триэтиламин (0,13 мл) растворяют в ацетонитриле (6 мл) на ледяной бане и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (40 мг). После перемешивания смеси в течение 3 часов к ней добавляют иодид натрия (142 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (90 мг) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивают в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система метанол/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (46 мг, 26%) получают в виде бледно-желтого масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,30-2,40 (м, 6Н), 2,40-2,55 (м, 4Н), 2,71 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,09 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,98 (шир.д, J=8,1 Гц), 7,02-7,08 (м, 1Н), 7,25-7,38 (м, 8Н), 7,86-7,92 (м, 1Н), 8,53 (дд, J=1,6 Гц, 4,9 Гц, 1Н), 8,76 (дд, J=0,7 Гц, 2,2 Гц, 1Н).
Данное свободное соединение (46 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (30 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,20-1,35 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 3,00-3,85 (м, 12Н), 4,43-4,50 (м, 2Н), 7,15-7,22 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,42-7,48 (м, 4Н), 7,50-7,56 (м, 2Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,66-8,74 (м, 1Н), 8,78-8,84 (м, 1H), 9,14 (шир.с, 1Н).
ESI-Macc: 483 (МН+).
Пример 114. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
114-1) 3-Метил-2-(2-тиенил)бутаннитрил
2-Тиенилацетонитрил (15 г, 0,12 моль) растворяют в тетрагидрофуране (125 мл) и раствор добавляют по каплям к суспензии амида натрия (4,75 г, 0,12 моль) в тетрагидрофуране (250 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 5 минут к смеси добавляют по каплям раствор 2-бромпропана (11,4 мл, 0,12 моль) в тетрагидрофуране (125 мл). К реакционной смеси добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (5,56 г, 33,6 ммоль, 28,0%) получают в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,08 (д, J=6,80 Гц, 3Н), 1,12 (д, J=6,80 Гц, 3Н), 2,14-2,24 (м, 1Н), 3,95 (д, J=6,00 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=4,00 Гц, 5,20 Гц, 1Н), 7,05-7,08 (м, 1Н), 7,27 (дд, J=1,20 Гц, 5,29 Гц, 1Н).
114-2) Этил-4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексаноат
3-Метил-2-(2-тиенил)бутаннитрил (5,56 г, 33,6 ммоль) и этилакрилат (4,00 мл, 37,0 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл). К раствору при комнатной температуре постепенно добавляют трет-бутоксид калия (566 мг, 5,04 ммоль). Выделение тепла продолжается в течение данной стадии. После перемешивания в течение 1 часа к смеси последовательно добавляют рассол (100 мл) и водный насыщенный раствор хлорида аммония (150 мл) и смесь экстрагируют простым эфиром (1 л). Органический слой последовательно промывают рассолом (500 мл) и водой (500 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (5,57 г, 21,0 ммоль, 62,5%) получают в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,92 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=7,14 Гц, 3Н), 1,23 (т, J=7,14, 3Н), 2,01-2,19 (м, 3Н), 2,41-2,58 (м, 2Н), 4,01-4,15 (м, 2Н), 6,96 (дд, J=3,60 Гц, 5,13 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=1,20 Гц, 3,60 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=1,20 Гц, 5,13 Гц, 1Н).
114-3) 4-Циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексанол
Вышеуказанный сложный эфир (5,50 г, 20,7 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и охлаждают до температуры от -30 до -40°С. К раствору добавляют по каплям раствор 1 М литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране (150 мл), и температура повышается в течение часа до 0°С. Реакционную смесь снова охлаждают и к ней последовательно добавляют воду (0,60 мл), 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,60 мл) и воду (1,80 мл) и смесь фильтруют через целит и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (3,99 г, 17,9 ммоль, 86,3%) получают в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,92 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,19 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,33-1,46 (м, 1Н), 1,65-1,77 (м, 1Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 2,08 (септ., J=6,78 Гц, 1Н), 2,27 (ддд, J=4,40 Гц, 12,0 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 3,63 (шир.дс, 2Н), 6,96 (дд, J=3,60 Гц, 5,20 Гц, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,27 (дд, J=1,20 Гц, 5,20 Гц, 1Н).
114-4) [4-Циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан
(где TBS представляет трет-бутилдиметилсилильную группу).
4-Циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексанол (2,00 г, 8,95 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (50 мл). К раствору при комнатной температуре последовательно добавляют имидазол (1,83 г, 26,9 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (1,55 г, 10,3 ммоль). К реакционной смеси добавляют рассол и смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (2,83 г, 8,95 ммоль, 100%) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,01 (с, 3Н), 0,02 (с, 3Н), 0,88 (с, 9Н), 0,92 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,18 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,27-1,41 (м, 1Н), 1,59-1,71 (м, 1Н), 1,83 (ддд, J= 4,40 Гц, 12,4 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 2,07 (септ., J=6,78 Гц, 1Н), 2,22 (ддд, J=4,40 Гц, 12,4 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 3,59 (т, J=6,04 Гц, 2Н), 6,95 (дд, J=3,60 Гц, 5,20 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=1,20 Гц, 3,60 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=1,20 Гц, 5,20 Гц, 1Н).
114-5) [4-Циано-5-метил-4-(2-бром-5-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан
[4-Циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан (2,72 г, 8,95 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (7 мл). К раствору при комнатной температуре добавляют N-бромсукцинимид (1,75 г, 9,83 ммоль) и раствор нагревают при 80°С. К реакционной смеси добавляют рассол и смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (2,56 г, 6,15 ммоль, 68,7%) получают в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,02 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н), 0,88 (с, 9Н), 0,94 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,17 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,32-1,44 (м, 1Н), 1,59-1,80 (м, 2Н), 1,95-2,06 (м, 1Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 3,60 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=3,60 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=3,60 Гц, 1Н).
114-6) [4-Циано-5-метил-4-(2-формил-5-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан
Раствор [4-циано-5-метил-4-(2-бром-5-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан (1,42 г, 3,41 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждают до -70°С. К раствору добавляют по каплям раствор 1,53 М бутиллития в гексане (1,52 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут. К смеси добавляют 1,52 мл N,N-диметилформамида и температуру повышают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония и рассол и смесь затем экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (515 мг, 1,41 ммоль, 41,3%) получают в виде желтого сиропа.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,01 (с, 3Н), 0,02 (с, 3Н), 0,87 (с, 9Н), 0,93 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,22-1,36 (м, 1Н), 1,60-1,73 (м, 1Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 2,11 (септ., J=6,59 Гц, 1Н), 2,24-2,34 (м, 1Н), 3,59 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=3,60 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=3,60 Гц, 1Н), 9,89 (с, 1Н).
114-7) [4-Циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан
[4-Циано-5-метил-4-(2-формил-5-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан (510 мг, 1,39 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл), к раствору добавляют раствор гидрохлорида гидроксиламина (145 мг, 2,09 ммоль) и ацетат натрия (228 мг, 2,78 ммоль) в воде (1,25 мл) и смесь нагревают при 80°С. К реакционной смеси добавляют рассол и затем экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, получая оксимное соединение. Это оксимное соединение растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и охлаждают при 0°С с последующим добавлением карбодиимидазола. После этого смесь нагревают при 60°С и через 20 минут к ней добавляют триэтиламин. При охлаждении к реакционной смеси добавляют рассол и затем экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (452 мг, 1,25 ммоль, 89,9%) получают в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,02 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н), 0,88 (с, 9Н), 0,93 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,23-1,36 (м, 1Н), 1,60-1,73 (м, 1Н), 1,80-1,90 (м, 1Н), 2,08 (септ., J=6,59 Гц, 1Н), 2,22-2,32 (м, 1Н), 3,60 (т, J=5,60 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=3,60 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=3,60 Гц, 1Н).
114-8) 4-Циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексанол
[4-Циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексилокси]-трет-бутилдиметилсилан (452 мг, 1,25 ммоль) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждают при 0°С. К раствору добавляют по каплям раствор 1 М фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1,38 мл) и затем температуру повышают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония и рассол и затем экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (273 мг, 1,10 ммоль, 87,9%) получают в виде желтого сиропа.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,94 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,28-1,42 (м, 1Н), 1,66-1,78 (м, 1Н), 1,83-1,93 (м, 1Н), 2,03-2,16 (м, 1Н), 2,32 (ддд, J=4,40 Гц, 12,4 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 3,58-3,74 (м, 2Н), 7,16 (д, J=3,60 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=3,60 Гц, 1Н).
114-9) 1-[(4-Циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
4-Циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексанол (273 мг, 1,10 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5,00 мл) и охлаждают при 0°С. К раствору добавляют триэтиламин (0,16 мл) и метансульфонилхлорид (0,10 мл, 1,21 ммоль) и температуру повышают до комнатной температуры. Через 1 час смесь распределяют добавлением простого эфира и рассола. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Половину (приблизительно 0,55 ммоль) остатка растворяют в N,N-диметилформамиде (5,00 мл), к раствору добавляют 500 мг (3,34 ммоль) иодида натрия, 76,0 мг (0,55 ммоль) карбоната калия и 202 мг (0,90 ммоль) 1-[2-(4-фторфенокоси)этил]пиперазина и смесь нагревают при 60°С. К реакционной смеси добавляют рассол и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем Chromatorex NH (система этилацетат/гексан), посредством чего указанное в заголовке соединение (215 мг, 0,47 ммоль, 86,0%) получают в виде желтого сиропа.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,92 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,18-1,32 (м, 1Н), 1,58-1,71 (м, 1Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,17-2,27 (м, 1Н), 2,28-2,68 (м, 10Н), 2,79 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 6,80-6,87 (м, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,15 (д, J=3,80 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=3,80 Гц, 1Н).
ESI-Macc: 455 (МН+).
Пример 115. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение получают с использованием 1-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазина таким же способом, как в вышеуказанном примере.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,92 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,78 Гц, 3Н), 1,18-1,32 (м, 1Н), 1,58-1,71 (м, 1Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,06 (септ., J=6,78 Гц, 1Н), 2,17-2,27 (м, 1Н), 2,28-2,68 (м, 10Н), 2,80 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 4,07 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 6,68-6,71 (м, 3Н), 7,15 (д, J=4,00 Гц, 1Н), 7,17-7,24 (м, 1Н), 7,51 (д, J=4,00 Гц, 1Н).
ESI-Macc: 455 (МН+).
Пример 116. Синтез 1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (выход 86,9%, 336 мг) получают из 1-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазина (323 мг) и 4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексанола (200 мг) таким же способом, как в примере 114.
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,90 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,18 (д, J=6,59 Гц, 3Н), 1,25-1,38 (м, 1Н), 1,58-1,70 (м, 1Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,06 (септ., J=6,59 Гц, 1Н), 2,11-2,21 (м, 1Н), 2,27-2,64 (м, 10Н), 2,79 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 4,07 (т, J=5,86 Гц, 2Н), 6,58-6,70 (м, 3Н), 6,94 (дд, J=3,60 Гц, 5,20 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=1,2 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 7,25 (дд, J=1,20 Гц, 5,20 Гц).
ESI-Macc: 430 (МН+).
Пример 117. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-тиенил)фенокси)этил}пиперазина
В атмосфере азота 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-бромфенокси)этил]пиперазин (100 мг), тиофен-3-борную кислоту (53 мг) и комплекс тетракистрифенилфосфинпалладий (24 мг) растворяют в толуоле (4,0 мл) и к раствору добавляют 10% водный раствор бикарбоната натрия, атмосферу заменяют азотом и смесь нагревают в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и затем распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (21 мг, 21%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,63 (м, 1Н), 1,83-1,95 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,23-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,60 (м, 4Н), 2,81 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,13 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,80-6,84 (м, 1Н), 7,12-7,14 (м, 1Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,42-7,45 (м, 6Н).
Данное свободное соединение (21 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (17 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 0,67 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,55-1,70 (м, 1Н), 2,05-2,30 (м, 3Н), 3,20-3,80 (м, 12Н), 4,42 (шир.с, 2Н), 6,90-6,95 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 4Н), 7,40-7,50 (м, 4Н), 7,55-7,58 (м, 1Н), 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 1Н).
ESI-Macc: 488 (МН+).
Пример 118. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(6-метил-2-пиридил)винилфенокси]этил}пиперазина
В атмосфере азота 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бромфенокси)этил]пиперазин (100 мг), 6-винил-2-метилпиридин (49 мг), ацетат палладия (4,6 мг) и трис-(2-метилфенил)фосфин (12,5 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (4,0 мл), к раствору добавляют триэтиламин (1 мл) и смесь перемешивают в течение 10 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и распределяют добавлением воды и диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (115 мг, 100%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,83-1,93 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,23-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,50-2,70 (м, 4Н), 2,56 (с, 3Н), 2,89 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,16 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94-7,00 (м, 2Н), 7,18-7,38 (м, 6Н), 7,52 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,62-7,66 (м, 1H), 7,87 (д, J=16,7 Гц, 1H).
Данное свободное соединение (115 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (110 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 523 (МН+).
Пример 119. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазина
В атмосфере азота 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-бромфенокси)этил]пиперазин (100 мг), цианид цинка (24 мг) и комплекс тетракистрифенилфосфинпалладия (24 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (4,0 мл), нагревают и перемешивают в течение 9 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и распределяют добавление воды и диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (63 мг, 71%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,83-1,95 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,48 (м, 4Н), 2,48-2,65 (м, 4Н), 2,80 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 4,09 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 7,21-7,39 (м, 7Н).
Данное свободное соединение (63 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (58 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 431 (МН+).
Пример 120. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фенилфенокси)этил]пиперазина
120-1) 2-(3-Фенилфенокси)этанол
В атмосфере азота 3-фенилфенол (2,65 г), 2-бромэтанол (2,92 г) и карбонат калия (6,51 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (16 мл) и перемешивают при 100°С. Через 5 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют добавлением воды и диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (1,78 г, 53%) получают в виде бесцветного кристаллического вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,18-2,24 (м, 1Н), 3,96-4,00 (м, 2Н), 4,14 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 6,88-6,92 (м, 1Н), 7,13-7,16 (м, 1Н), 7,18-7,22 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,55-7,59 (м, 2Н).
120-2) 1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фенилфенокси)этил]пиперазин
В атмосфере азота 2-(3-фенилфенокси)этанол (68 мг) и триэтиламин (0,13 мл) растворяют в ацетонитриле (6 мл) на ледяной бане и к раствору добавляют метансульфонилхлорид (40 мг). После перемешивания смеси в течение 3 часов к смеси добавляют иодид натрия (142 мг) и раствор 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперазина (90 мг) в ацетонитриле (3 мл), смесь перемешивают в течение 15 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (127 мг, 84%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,81 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,14 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 6,85-6,90 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,15-7,19 (м, 1Н), 7,25-7,45 (м, 9Н), 7,55-7,60 (м, 2Н).
Данное свободное соединение (127 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (115 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 482 (МН+).
Пример 121. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(2-циановинил)фенокси]этил}пиперазина
1-[(4-Циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бромфенокси)этил]пиперазин (200 мг), акрилонитрил (0,08 мл), ацетат палладия (9,3 мг) и трис-(2-метилфенил)фосфин (25 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (8,0 мл), к раствору добавляют триэтиламин (2,0 мл) и смесь нагревают в герметизированном сосуде при 100°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают и затем фильтруют через целит и фильтрат распределяют добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывают водой и затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем NH (система гексан/этилацетат), посредством чего указанное в заголовке соединение (65 мг, 35%) получают в виде бесцветного масла.
Свободное соединение
lH ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,30-2,45 (м, 4Н), 2,45-2,65 (м, 4Н), 2,79 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,09 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 5,85 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 6,64-7,40 (м, 10Н).
Данное свободное соединение (32 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (30 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
ESI-Macc: 457 (МН+).
Пример 122. Синтез 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексаноил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (8,53 г, 85%) получают в виде бесцветного масла из 4-циано-5-метил-4-фенилгексановой кислоты (5,28 г) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (5,38 г) таким же способом, как в примере 97-2).
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,80-1,93 (м, 1Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 2,25-2,55 (м, 7Н), 2,77 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,20-3,40 (м, 2Н), 3,45-3,70 (м, 2Н), 4,03 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 6,79-6,84 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,14-7,40 (м, 5Н).
ESI-Macc: 438 (МН+).
Пример 123. Синтез 1-[(4-циано-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина
Указанное в заголовке соединение (874 мг, 67%) получают в виде бледно-желтого масла из (4-циано-4-фенил)бутилальдегида (720 мг) и 1-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазина (689 мг) таким же способом, как в примере 1
Свободное соединение
1H ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ (м.д.): 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,86-2,00 (м, 2Н), 2,37 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,40-2,54 (м, 4Н), 2,54-2,66 (м, 4Н), 2,76-2,82 (м, 2Н), 3,84-3,88 (м, 1Н), 4,02-4,08 (м, 2Н), 6,81-6,86 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 5Н).
Данное свободное соединение (874 мг) обрабатывают обычным способом, получая гидрохлорид (890 мг) указанного в заголовке соединения.
Гидрохлорид
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 1,75-1,85 (м, 2Н), 1,85-2,02 (м, 2Н), 3,12-3,22 (м, 2Н), 3,22-3,82 (м, 10Н), 4,28-4,38 (м, 3Н), 7,01-7,06 (м, 2Н), 7,13-7,20 (м, 2Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 7,40-7,46 (м, 4Н).
ESI-Macc: 382 (МН+).
Claims (17)
1. N,N-замещенные циклические аминовые соединения, представленные следующей формулой (VIII):
в которой А представляет арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, аралкильную группу, которая может быть замещена;
Е представляет группу, представленную формулой -СО-, или группу, представленную формулой -СНОН-;
G представляет атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NR10- (где R10 представляет атом водорода, С1-6 алкильную группу, С3-8 циклоалкильную, С1-7 ацильную группу или С1-6 алкилсульфонильную группу), группу, представленную формулой -CONR11- (где R11 представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -NR12CO- (где R12 представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -SO2-, группу, представленную формулой -SO2NR15- (где R15 представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -NR16SO2- (где R16 представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -CO(CH2)sO-, группу, представленную формулой -CHOH-, или группу, представленную формулой -СНОН(СН2)sO- (где s равно 0 или целому числу от 1 до 6);
J представляет арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена,;
R1 представляет атом водорода, атом галогена, С1-6 алкильную группу, С3-8 циклоалкильную группу, гидрокси С1-6 алкильную группу,;
Alk представляет неразветвленную или разветвленную С1-6 алкиленовую группу;
n, v, w, x и y независимы друг от друга и каждый равен 0 или 1;
р представляет 2 или 3;
где арильная группа представляет фенильную или нафтильную группу, гетероарильная группа выбрана из тиенильной, пиридильной, пиримидинильной, имидазолильной, хиназолильной групп,
заместители выбраны из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, С1-6 алкильную группу, С1-6 алкоксигруппу, С1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно N-замещенную аминогруппу, цианогруппу, С1-6 тиоалкоксигруппу,
или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что следующие соединения исключены:
1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;
1-[4-циано-5-метил-4-(3-циано-2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;
1-[4-циано-4-(3-циано-5-тиенил)-5-метилгексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;
1-[4-циано-5-метил-4-(3-циано-2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;
1-[4-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-5-метилгексил]-(3R)-3-[N-(2-цианоэтил)-N-(2-тиенилметил)амино]пирролидин;
1-[4-циано-4-(2-тиенил)-5-метилгексил]-(3S)-3-[N-(2-цианоэтил)-N-бензиламино]пирролидин;
1-[4-циано-4-(2-тиенил)-5-метилгексил]-(3S)-3-[N-(2-цианоэтил)-N-(3-цианобензил)амино]пирролидин;
4-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-N-(4-фторфенил)-N'-(2-метилпропил)-1(2Н)-пиразинкарбоксиимидамид;
1-изопропил-4-[4-(1-изобутил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пиперазино]-1-фенилбутилцианид;
1-[4-циано-5-метил-4-(5-циано-2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;
1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;
1-[4-циано-5-метил-4-(5-циано-2-тиенил)гексил]-4-[3-(5-циано-2-тиенил)пропил]пиперазин;
1-[4-циано-5-метил-4-(3-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;
1-[4-циано-5-метил-4-[4-(2-циано)тиенил]гексил}-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;
1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[(2-бензоксазолил)амино]пиперидин;
1-[4-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-5-метилгексил]-(3S)-3-[N-(2-цианоэтил)-N-бензиламино]пирролидин;
1-[4-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-5-метилгексил]-(3R)-3-[N-(2-цианоэтил)-N-бензиламино]пирролидин;
1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(бензотиазолил)пиперазин;
1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(6-метокси)бензотиазолил]пиперазин;
1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-бензоксазолил)пиперазин;
1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хинолинил)пиперазин;
4-[4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид;
4-[4-(1-этил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид;
этил-4-(4-циано-5-метил-4-фенилгексил)-1-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-пиперазинкарбоксилат;
1-[(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолил)метил]-4-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперидин;
4-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-1-{[2-(метансульфониламино)фенил]метил}пиперазин;
4-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-1-{[2-(метансульфониламино)фенил]метил}пиперидин;
{1-[4-циано-5-метил-5-(2-тионил)гексил]пиперазинил}амид(S)-3-фенил-2-аминопропановой кислоты;
4-[4-(4-фенилпиперидинил)пиперидинил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид;
4-[4-(4-циано-4-фенилпиперидинил)пиперидинил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид; и
4-[4-(4-бензилпиперидинил)пиперидинил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид.
2. Соединение по п.1, представленное следующей формулой (I):
в которой А представляет арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, аралкильную группу, которая может быть замещена, или гетероарилалкильную группу, которая может быть замещена;
Е представляет группу, представленную формулой -СО-, или группу, представленную формулой -СНОН-;
G представляет атом кислорода, атом серы или группу, представленную формулой -NR10- (где R10 представляет атом водорода, С1-6 алкильную группу, С1-7 ацильную группу или С1-6 алкилсульфонильную группу), группу, представленную формулой -CONR11- (где R11 представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -NR12CO- (где R12 представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -SO2-, группу, представленную формулой -SO2NR15- (где R15 представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -NR16SO2- (где R16 представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой -OCOS-, группу, представленную формулой -CO(CH2)sO-, группу, представленную формулой -CHOH- или группу, представленную формулой -СНОН(СН2)sO- (где s равно 0 или целому числу от 1 до 6);
J представляет арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена;
R1 представляет С1-6 алкильную, С3-8 циклоалкильную группу;
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода или С1-6 алкильную группу;
m, o, q и r могут быть одинаковыми или различными и каждый равен 0 или целому числу от 1 до 6;
n равно 0 или 1;
р равно 2 или 3,
где арильная группа представляет фенильную или нафтильную группу, гетероарильная группа выбрана из тиенильной, пиридильной, пиримидинильной, имидазолильной, хиназолильной групп,
заместители выбраны из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, С1-6 алкильную группу, С1-6 алкоксигруппу, С1-6 алкоксикарбонильную группу, необязательно N-замещенную аминогруппу, цианогруппу, С1-6 тиоалкоксигруппу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, представленное следующей формулой (IV):
в которой R1, m, p и q имеют те же значения, что указаны в п.1,
R20 и R21 являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, С1-6 алкильную группу, С1-6 алкоксигруппу, аминогруппу, которая может быть замещена, цианогруппу, С1-6 алкоксикарбонильную группу, С1-6 тиоалкоксигруппу, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу или гетероциклическую группу или алкилендиоксигруппу, которая может быть замещена;
j и t могут быть одинаковыми или различными и каждый равен 0 или целому числу от 1 до 5,
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, которое является соединением, выбранным из группы, состоящей из следующих соединений:
(1) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(2) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин
(3) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]гомопиперазин
(4) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]гомопиперазин
(5) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин
(6) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(4-феноксибутил)пиперазин
(7) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-феноксиэтил)пиперазин
(8) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазин
(9) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(10) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-хлорфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(11) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(12) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-карбометоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(13) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксиметилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(14) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксииминометилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(15) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-цианофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(16) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-нитрофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(17) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-аминофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(18) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-ацетамидофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(19) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-диметиламинофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(20) 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(21) 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-пиридил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(22) 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(23) 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(24) 1-{[4-циано-5-метил-4-(4-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(25) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(26) 1-[(4-циано-4-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(27) 1-[(4-циано-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(28) 1-[(4-циано-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(29) 1-[(4-циано-4-фенил)октил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(30) 1-[(4-циано-6-метил-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(31) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-фторфенокси)этил]пиперазин
(32) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин
(33) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пентил]пиперазин
(34) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гептил]-4-[3-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(35) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-дифторфенокси)этил]пиперазин
(36) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперазин
(37) 1-{[4-циано-5-метил-4-(3,4-дихлорфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(38) 1-[(4-циано-4-циклогексил-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(39) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперазин
(40) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2,3-диметоксифенокси)этил]пиперазин
(41) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-диметоксифенокси)этил]пиперазин
(42) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперазин
(43) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-диметиламинофенокси)этил]пиперазин
(44) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-ацетамиамидофенокси)этил]пиперазин
(45) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метилтиофенокси)этил]пиперазин
(46) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-цианофенокси)этил]пиперазин
(47) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-цианофенокси)этил]пиперазин
(48) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензилокси)этил]пиперазин
(49) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилтио)этил]пиперазин
(50) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилсульфонил)этил]пиперазин
(51) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин
(52) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метиламино]этил}пиперазин
(53) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-ацетиламино]этил}пиперазин
(54) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метансульфониламино]этил}пиперазин
(55) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин
(56) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-ацетил-N-бензиламино)этил]пиперазин
(57) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-метансульфонил-N-бензиламино)этил]пиперазин
(58) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-бензил-N-изопропиламино)этил]пиперазин
(59) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоил)этил]пиперазин
(60) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]пиперазин
(61) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)ацетил]пиперазин
(62) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин
(63) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин
(64) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоиламино)этил]пиперазин
(65) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[N-(4-фторфенил)карбамоилметил]пиперазин
(66) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазин
(67) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]этил}пиперазин
(68) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]этил}пиперазин
(69) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-метил-4-фторбензолсульфониламино)этил]пиперазин
(70) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[(4-фторфенилтио)карбонилокси]этил}пиперазин
(71) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-пиридилокси)этил]пиперазин
(72) 1-(3-циклогексил-3-циано-3-фенил)пропионил-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(73) 1-(2-гидрокси-4-циано-5-метил-4-фенил)гексил-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(74) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бензилфенокси)этил]пиперазин
(75) 1-[(4-циано-5-гидрокси-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(76) 1-[5-(4-циано-5-метил-4-фенил)гексенил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(77) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(78) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидрокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин
(79) 1-[(4-циано-4-фтор-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(80) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-этоксикарбонилметокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин
(81) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-гидроксиэтокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин
(82) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-метокси-4-фторфенокси)этил]пиперазин
(83) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-изопропиланилино)этил]пиперазин
(84) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-циклогексиланилино)этил]пиперазин
(85) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(4-изопропиланилино)этил]}пиперазин
(86) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(3-изопропиланилино)этил]}пиперазин
(87) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-метил-(2-изопропиланилино)этил]}пиперазин
(88) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3,4-(метилендиокси)фенокси]этил}пиперазин
(89) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(6-хинолилокси)этил]пиперазин
(90) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(5-изохинолилокси)этил]пиперазин
(91) 1-[{2-(5-циано-6-метил-5-фенил)гептил}]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(92) 1-{[4-(7-циано-8-метил-7-фенил)нонил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(93) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-пиридилокси)этил]пиперазин
(94) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-пиридилокси)этил]пиперазин
(95) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(5-хинолилокси)этил]пиперазин
(96) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-трифторметилфенокси)этил]пиперазин
(97) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(1-нафтилокси)этил]пиперазин
(98) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-этил-2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(99) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хиназолинилокси)этил]пиперазин
(100) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин
(101) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин
(102) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперазин
(103) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-бромфенокси)этил]пиперазин
(104) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-бромфенокси)этил]пиперазин
(105) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[4-(имидазол-1-ил)фенокси]этил}пиперазин
(106) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-пиримидинилокси)этил]пиперазин
(107) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(3-пиридил)фенокси]этил}пиперазин
(108) 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин
(109) 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин
(110) 1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин
(111) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(3-тиенил)фенокси]этил}пиперазин
(112) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[2-(6-метил-2-пиридил)винилфенокси]этил}пиперазин
(113) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин
(114) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фенилфенокси)этил]пиперазин
(115) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[3-(2-циановинил)фенокси]этил}пиперазин
(116) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексаноил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин и
(117) 1-[(4-циано-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)-этил]-пиперазин,
или его фармакологически приемлемой солью.
7. Антагонист кальция, включающий N,N-замещенное циклическое аминовое соединение по любому из пп.1-6 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
8. Селективный для нервов антагонист кальция, включающий N,N-замещенное циклическое аминовое соединение по любому из пп.1-6 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
9. Агент для профилактики, лечения и улучшения состояния при болезнях, против которых эффективно ингибирующее действие на кальциевый канал типа P/Q, включающий N,N-замещенное циклическое аминовое соединение по любому из пп.1-6 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
10. Агент для профилактики, лечения и улучшения состояния при болезнях, против которых эффективно ингибирующее действие на кальциевый канал типа N, включающий N,N-замещенное циклическое аминовое соединение по любому из пп.1-6 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
11. Агент для ингибирования гибели нервных клеток или для защиты нервных клеток головного мозга, включающий N,N-замещенное циклическое аминовое соединение по любому из пп.1-6 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
12. Агент для профилактики, лечения или улучшения состояния при нервном заболевании, включающий N,N-замещенное циклическое аминовое соединение по любому из пп.1-6 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
13. Агент для профилактики, лечения или улучшения состояния при нервном заболевании по п.12, отличающийся тем, что заболевание нервных клеток является заболеванием из группы, состоящей из острого ишемического удара, церебральной апоплексии, церебрального инфаркта, травмы головы, гибели церебральных нервных клеток, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, нарушения церебрального циркуляторного метаболизма, нарушения церебральной функции, боли, спазм, шизофрении, мигрени, эпилепсии, маниакально-депрессивного психоза, нервных дегенеративных заболеваний, церебральной ишемии, осложнения типа деменции при СПИДе, отека, нарушения типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния) и диабетической невропатии.
14. Композиция антагониста кальция, включающая фармакологически эффективное количество N,N-замещенного циклического аминового соединения по любому из пп.1-6 или его фармакологически приемлемой соли фармакологически приемлемый носитель.
Приоритет по пунктам и признакам:
21.07.1998 по пп.1-5, 7-13, соединения с 1 по 24, перечисленные в п.6;
01.10.1998 - соединения с 25 по 72, перечисленные в п.6;
21.07.1999 - соединения с 73 по 117, перечисленные в п.6, по п.14.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10/205709 | 1998-07-21 | ||
JP20570998 | 1998-07-21 | ||
JP10/280103 | 1998-10-01 | ||
JP28010398 | 1998-10-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001104890A RU2001104890A (ru) | 2003-09-27 |
RU2232156C2 true RU2232156C2 (ru) | 2004-07-10 |
Family
ID=26515211
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001104890/04A RU2232156C2 (ru) | 1998-07-21 | 1999-07-21 | Соединения n, n-замещенного циклического амина |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6737425B1 (ru) |
EP (1) | EP1099692B1 (ru) |
KR (1) | KR100627608B1 (ru) |
CN (1) | CN1310709A (ru) |
AT (1) | ATE325097T1 (ru) |
AU (1) | AU758246B2 (ru) |
CA (1) | CA2337941A1 (ru) |
DE (1) | DE69931163T2 (ru) |
HU (1) | HUP0103530A3 (ru) |
NO (1) | NO318797B1 (ru) |
NZ (1) | NZ509310A (ru) |
RU (1) | RU2232156C2 (ru) |
TW (1) | TWI250152B (ru) |
WO (1) | WO2000005210A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6667412B1 (en) | 1999-03-16 | 2003-12-23 | Eisai Co., Ltd. | Nitrile compound |
ATE362926T1 (de) * | 2000-01-20 | 2007-06-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoffhaltige cyclische verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
WO2001066534A2 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Abbott Laboratories | Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists |
EP1481673A4 (en) | 2002-02-05 | 2008-09-24 | Ajinomoto Kk | MEDICAL COMPOSITIONS WITH GABAPENTIN OR PREGABALINE AND N-TYPE CALCIUM CHANNEL ANTAGONIST |
EP1943222A1 (de) * | 2005-10-13 | 2008-07-16 | Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie | 5-chinolinderivate mit antibakterieller aktivität |
KR101038053B1 (ko) * | 2008-08-06 | 2011-05-31 | 임봉근 | 샌들바닥의 구조 |
CN102199122A (zh) * | 2010-03-23 | 2011-09-28 | 范扶民 | 高哌嗪衍生物及其制备方法 |
US10301318B2 (en) | 2014-06-25 | 2019-05-28 | The General Hospital Corporation | Neuroactive compounds and methods of using the same |
GB2536650A (en) | 2015-03-24 | 2016-09-28 | Augmedics Ltd | Method and system for combining video-based and optic-based augmented reality in a near eye display |
DK3448859T3 (da) | 2017-03-20 | 2019-09-23 | Forma Therapeutics Inc | Pyrrolopyrrolsammensætninger som pyruvatkinase- (pkr) aktivatorer |
MA53668A (fr) | 2018-09-19 | 2021-09-15 | Forma Therapeutics Inc | Traitement de la drépanocytose avec un composé activant la pyruvate kinase r |
US20230055923A1 (en) | 2018-09-19 | 2023-02-23 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase r |
US11766296B2 (en) | 2018-11-26 | 2023-09-26 | Augmedics Ltd. | Tracking system for image-guided surgery |
US11382712B2 (en) | 2019-12-22 | 2022-07-12 | Augmedics Ltd. | Mirroring in image guided surgery |
US11896445B2 (en) | 2021-07-07 | 2024-02-13 | Augmedics Ltd. | Iliac pin and adapter |
CN114315802B (zh) * | 2021-12-14 | 2023-06-16 | 西安医学院 | 一种喹唑啉含氮杂环衍生物及制备方法和用途 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670478A1 (de) | 1967-10-12 | 1971-02-11 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des alpha-Piperazino-phenylacetonitrils |
SE8500573D0 (sv) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
DE3784401T2 (de) | 1986-07-31 | 1993-08-12 | Otsuka Pharma Co Ltd | Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung. |
JPH0283375A (ja) | 1988-09-21 | 1990-03-23 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2−置換ピペラジニル−2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)酢酸誘導体 |
WO1990013539A1 (en) | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | New n-substituted piperazine derivatives and drug for improving functional disorder of brain |
EP0441226A1 (en) * | 1990-01-29 | 1991-08-14 | J. URIACH & CIA. S.A. | (cyanomethyl)pyridines useful as PAF antagonists |
ES2036926B1 (es) | 1991-08-08 | 1994-01-16 | Uriach & Cia Sa J | "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina". |
JPH0597673A (ja) | 1991-10-08 | 1993-04-20 | Ajinomoto Co Inc | 抗不整脈薬 |
ES2062943B1 (es) | 1993-03-23 | 1995-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas. |
CA2204082A1 (en) | 1996-05-03 | 1997-11-03 | Michael William John Urquhart | Pharmaceutical compounds |
US6667412B1 (en) | 1999-03-16 | 2003-12-23 | Eisai Co., Ltd. | Nitrile compound |
-
1999
- 1999-07-20 TW TW088112295A patent/TWI250152B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-21 AU AU47980/99A patent/AU758246B2/en not_active Ceased
- 1999-07-21 DE DE69931163T patent/DE69931163T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-21 WO PCT/JP1999/003900 patent/WO2000005210A1/ja active IP Right Grant
- 1999-07-21 CN CN99808878A patent/CN1310709A/zh active Pending
- 1999-07-21 CA CA002337941A patent/CA2337941A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-21 HU HU0103530A patent/HUP0103530A3/hu unknown
- 1999-07-21 AT AT99931461T patent/ATE325097T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-21 NZ NZ509310A patent/NZ509310A/en unknown
- 1999-07-21 KR KR1020017000901A patent/KR100627608B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-21 RU RU2001104890/04A patent/RU2232156C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-21 US US09/743,358 patent/US6737425B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-21 EP EP99931461A patent/EP1099692B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-18 NO NO20010303A patent/NO318797B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20010303L (no) | 2001-03-21 |
CN1310709A (zh) | 2001-08-29 |
TWI250152B (en) | 2006-03-01 |
WO2000005210A1 (fr) | 2000-02-03 |
AU4798099A (en) | 2000-02-14 |
NO318797B1 (no) | 2005-05-09 |
DE69931163T2 (de) | 2007-02-01 |
NZ509310A (en) | 2003-07-25 |
HUP0103530A3 (en) | 2002-09-30 |
EP1099692A4 (en) | 2002-05-15 |
EP1099692A1 (en) | 2001-05-16 |
DE69931163D1 (de) | 2006-06-08 |
AU758246B2 (en) | 2003-03-20 |
US6737425B1 (en) | 2004-05-18 |
HUP0103530A2 (hu) | 2002-04-29 |
CA2337941A1 (en) | 2000-02-03 |
KR100627608B1 (ko) | 2006-09-25 |
NO20010303D0 (no) | 2001-01-18 |
ATE325097T1 (de) | 2006-06-15 |
KR20010083133A (ko) | 2001-08-31 |
EP1099692B1 (en) | 2006-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2232156C2 (ru) | Соединения n, n-замещенного циклического амина | |
US5552404A (en) | Opioid compounds and methods for using same | |
US5574159A (en) | Opioid compounds and methods for making therefor | |
EP1254895B1 (en) | Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
TWI382977B (zh) | 作為脂肪酸醯胺水解酶調節劑之六氫吡基及六氫吡啶基脲 | |
JP2006503082A (ja) | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 | |
US8183239B2 (en) | Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide Y2 receptor | |
JP2004520347A (ja) | Ldl−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体 | |
EP1135378A1 (en) | Benzamide derivatives and their use as apob-100 secretion inhibitors | |
JPH09512528A (ja) | バソプレッシン拮抗物質としてのベンズアミド誘導体 | |
KR100710596B1 (ko) | 항균제 | |
TWI254706B (en) | Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same | |
HU198014B (en) | Process for producing antiarithmic sulfonamides and pharmaceutical compositions containing them | |
MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
WO2005030754A1 (en) | Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity | |
AU2012279091A1 (en) | Voltage-gated sodium channel blockers | |
EP0185079B1 (en) | N-substituted butyramide derivatives | |
EP1870396B1 (en) | Benzyloxypropylamine derivative | |
JP4233692B2 (ja) | N,n−置換環状アミン誘導体 | |
WO2012030258A1 (ru) | Гетероциклические низкомолекулярные sapp-миметики, фармацевтическая композиция, способы получения и применения | |
KR20040030114A (ko) | 환상 아민 화합물 | |
JPH04352721A (ja) | 神経成長因子産生促進作用剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080722 |