TWI250152B - N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer - Google Patents

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TWI250152B
TWI250152B TW088112295A TW88112295A TWI250152B TW I250152 B TWI250152 B TW I250152B TW 088112295 A TW088112295 A TW 088112295A TW 88112295 A TW88112295 A TW 88112295A TW I250152 B TWI250152 B TW I250152B
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cyano
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hexyl
methyl
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Noboru Yamamoto
Makoto Komatsu
Yuichi Suzuki
Koki Kawano
Teiji Kimura
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Eisai Co Ltd
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Description

1250152 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〔產業上之利用領域〕 本發明係有關一種新穎之n，n_ ，孫& 括# m 代之％狀胺衍生物 特別是做神經選擇'__，詳 s之為做為P/Q_管道管道 病之治療與改善劑，更詳細地說是做為神^ 疾 M π W 又马砷經疾病治療與改 ^科細地說，是對腦血管障礙急性，腦溢血，腦梗 塞：部外傷’腦神經細胞死亡，老人療呆症，巴金森病 ，肌萎縮性側索硬化病，亨φ ^ 了丁頓病恥循環代謝障礙，腦 =4礙，疼痛’痙攣，精神分裂症，偏頭風，癲痛，躁 鬱病，神經變性疾病，腦貧血，愛滋病，癡呆複合症，浮 腫’不安障礙及糖尿病性神經變性病之預防，治療，改盖 劑等有用。 σ 〔先前技術〕 在日本國每年腦溢血之病患人數約為刚萬人，其醫 藥費估計約為2兆日元。腦溢血不但為次於惡性腫瘤而占 據死因之第2位，而且多遺留嚴重的後遺症，成為長年队 床之最大原因，腦溢血之治療關鍵為急性期間之對應，急 性期間之治療左右生命與官能之預後，更對後遺症有很大 的影響。 現在做為改善血流為目的，只有〇zagrel s〇dinm (thromboxane(合成酵素抑制劑），慢性動脈閉塞症治療劑 之Argatroban(抗凝血素劑），血栓溶液解劑之卜 PA(Alteplase:組織plasminogen活化劑，但呈現於發症後 3小時内）等數種藥物被許可乃至於權充用。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐
1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 再者利用上述藥劑的治療，具體地說明以下之複數之 手法，必須有基於充分之知識與經驗之索門醫生之慎重判斷。 ⑴如是血检型之腦梗塞，開始首先要進行呼吸護理， 血壓護理與輸液護理。 ⑵血液氣體之檢查以及定期測定血壓。 ⑶在急性期間雖可見到反應性之高血壓，但是如未看 到心腎等有併發症時，就不降壓。 ⑷其次，在凝固時期（CT)看不到低吸收域的超急性期 之病例時’應使用血检溶解劑「ur〇kinase」。 ⑸不適應之病例與發病後經過24小時之病例應投與r Ozagrel Sodium」，或「7儿力、卜口 A >」。但是陷窩（lacuna) 梗塞並不適合用7儿力、卜口 Ay。 (6)為防止腦浮腫之進展，應適量投予「甘油」或「甘露醇」。 但是’先前述所使用之藥劑的治療效果不但無法滿足 ’而且有伴隨著起因於主要藥效之出血傾向之危險性。 因此，除了熟練的專門醫師以外，有不容易使用之問 題。 此外，雖然特開昭62_167,762號公報（ερ_229·623號公 報），特表平2-506,694號公報（WO 90/13,539號公報），0£-4,404,249號公報，特開平1〇_95,758號公報（Ep-8〇5，147號 公報）等也有揭示具哌嗪骨架之化合物，但是，與本發明 有關之N，N-取代環狀胺衍生物在構造上為完全不同之化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ri裝 II· # 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） 1250152 A7 B7 五、發明說明（ 合物。 〔發明之揭示〕 本發明人專對於尚未有有效藥劑之腦企管障礙急性期 (aCute ischemic stroke)’尋求具有優異之治療與改善效果 且不务生出血傾向之南安全性藥劑，專注於直接作用於 神經細胞且能阻止梗塞巢之進展之神經選擇性電位依存性 之鈣管道（calcium channel)拮抗劑並重複銳意研究過來。 其結果發見具有下列通式之新穎之N，N-取代之環狀 胺衍生物或其藥理學上容許之鹽具有？/。型鈣管道或^^型 舞管道拮抗作用之優異神經細胞死亡抑制作用與腦神經細 胞保護作用，且安全性優異，能解決上述之課題，終於完 成本發明。 下面詳細敘述本發明。 首先本發明有關之N，N-取代環狀胺衍生物（vm)可以下 面通式表示之。 R1
(CH2)P A-
CN •Alk- ADc-
G.-Aik—J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Vin) 式中，A意指可被取代之芳基，可被取代之雜芳基， 可被取代之芳烷基或可被取代之雜芳烷基。 E意指式-C0-所表示之基或式-CH0H-所表示之基。 G意指氧原子，硫黃原子，式_NR1G-所表示之基（式中 R思指氫原子，低級烧基’低級環烧基，低級酿基或低 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 1250152
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 級烧基磺醯基。），以式_C〇.所表示之基，以式_C00_所 表不之基，以式-00C_所表示之基，以式_c〇NRii_所表示 之基（式中R思指氫原子或低級烷基。），以式_NRi2c〇_ 所表示之基（式中RU意指氫原子或低級烧基。），以式-S0-所表示之基，以式-SO厂所表示之基，以式-S〇NRl3·所表 示之基（式中RB意指氫原子或低級烧基。）HNr14s〇_ 所表不之基（式中R14意指氫原子或低級烷基。），以式 -so2nr15-所表示之基（式中Rl5意指氫原子或低級烧基。） ’以式NR16S〇2_所表示之基（式中Rl6意指氫原子或低級烷 基。），以式>C = N-0R17所表示之基（式中Ru意指氫原子 或低級烧基。），以式_nhc〇nh-所表示之基，以式 -NHCSNH-所表示之基，以式-C(==NH)NH-所表示之基， 以式-NHC( = NH)_所表示之基，以式-〇c〇s-所表示之基 ，以式-SC00-所表示之基，以式-〇c〇〇-所表示之基，以 S_NHC00-所表示之基，以式-〇c〇nh-表示之基，以式 -CO(CH2)3〇-所表示之基，以式-choh-所表示之基或以式 -CHOH(CH2)3〇-所表示之基。上述各式中，s意指（^丨至^ 之整數。 J意指可被取代之芳基或可被取代之雜芳基。 R1意指氫原子，鹵素原子，羥基，低級烷基，低級歸 基’低級方烧基’低級環烧基’經基低級燒基，低級烧氧 院基’氣基低級燒基，_素化低級烧基’氮原子可被取代 之氨低級烷基，以式-NR18R19所表示之基（式中RU及為 相同或互異’而意指氫原子或低級烧基。），芳院基，嗎σ林 ----.—·-----.·!裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mmm— n ----訂--------- · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250152 A7 B7 五、發明說明（ 基，硫嗎啉基，哌啶基，吡啶烷基或哌嗪基。
Aik意指直鏈或支鏈狀之低級烧撐。 n、v、w、X、y意指分別獨立且意指〇或1，p意指2或 3 〇 此外，本發明有關之N，N-取代環狀胺衍生物之藥理 學上所容許之鹽也包含在本發明中。 在此，所謂可被取代之芳基具體地說是指例如苯基， 萘基等或除此之外例如_素原子，經基，低級烧基，低級 烷氧基，低級烷氧基羰基，羥基低級烷基，鹵素化低級烷 基，羥基亞氨基烷基，氰基，硝基，氮原子可被取代之氨 基’氮原子可被取代之氨基甲醯基，氮原子可被取代之氨 石黃醯基，低級硫環氧基，低級醯基，芳香族醯基等之一所 取代之基。 所謂可被取代之雜芳基具體地是指例如吡啶基，吡嗪 基’嘧咬基’ σ比嘻基，咪嗤基，σ比唾基，嗜琳基，異哇琳 基，喹唑啉基，酞嗪基，喹噁啉基，噌啉基，呋喃基，噻 嗯基，噻唑基等或該等再被取代之基。 所謂可被取代之芳烷基具體地是指例如苄基，苯乙基 ，苯丙基，奈甲基，萘乙基，萘兩基等之以芳基所取代之 低級烧基，或其芳基再被取代之基。 所謂可被取代之雜芳烷基具體地是指吡啶甲基，吡嗪 甲基，嘧啶甲基，处咯甲基，咪唑甲基，吡唑甲基，喹啉 甲基，異哇啉基，糠基，噻嗯基，噻唑甲基等以雜芳基所 取代之低級烷基，或該雜芳基再被取代之基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） 先 閱 讀 背. 面 之 注 #c, I k 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 1250152 A7 B7 五、發明說明（6 ) 所謂鹵素原子具體地是指例如氟原子，氫原子，溴原 子，埃原子。 所謂低級烧基具體地是指例如由甲基，乙基，n-丙基 ’ 1-丙基’ η·丁基，i丁基，t-丁基，n-戊基，戊基，^戊 基，新戊基，己基等之碳數1至6之直鏈或支鏈院基。 所謂低級稀基具體地是指例如乙稀基（CH2 = CH-)，1 _ 丙烯基（CH3CH = CH-)，烯丙基（CH2 = CHCH2-)，異丙烯 基（CH2 = C(CH3)-)等之碳數2至6之直鏈或支鏈鏈稀所衍生 之基。 所謂低級炔基具體地是指由例如乙炔基，1 _丙炔基， 2-丙炔基等之碳數2至6之直鏈或支鏈之鏈快衍生出來之基 〇 所謂低級環烧基具體地是指例如環丙基，環丁基，環 戊基，環己基，環庚基，環辛基等之碳數3至8之環狀烷基 所謂經基低級烧基意指上述低級烧基結合以一個以上 之經基之基’具體地包括例如經曱基，經乙基，2,3-經丙 基等。 所謂氰基低級烧基意指上述低級烧基結合以一個以上 之氰基之基，具體地包括例如氧甲基，氰乙基，氰丙基等 所謂鹵化低級烧基意指在上述低級烧基結合以一個以 上之相同或互異之鹵素原子之基，具體地包括例如氟甲基 ’二說甲基’三氟曱基，氯曱基，1-氟乙基，2 -氟乙基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背. 面 之 注
再· 填零. 寫裝 本f 頁I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 125〇152
、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ-二氟乙基，1，2-二氟乙基，2,2_氟乙基，2,2,2-三氟乙 基等。 所謂烷氧基意指上述低級烷基結合於氧原子之基，具 體地包括例如甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，i_丙氧基，η· 丁氧基，i· 丁氧基，t-丁氧基，戊氧基，己氧基等之直鏈 或支鏈烷氧基。 所謂低級醯基意指由碳數i至6之脂肪酸衍生之直鏈或 支鏈醯基，具體地包括例如甲醯基，乙醯基；丙醯基，丁 醯基，戊醯基，異戊醯基，特戊醯基，己醯基等。 所謂可被取代之氨基意指氮原子可以被低級烷基，低 級醯基，低級烷基磺醯基等取代之氨基，同時包括氮原子 為環狀胺之一部分之情形。具體地包括例如氨基（_nh2)， 甲氨基ONHCH3)，二曱氨基（-N(CH3)2)，乙氨基（-NHC2H5) ，二乙氨基（-N(C2H5)2)，甲乙氨基（-N(CH3)C2h5)，乙烯胺 基（CH3CONH-)，丙烯胺基（c2H5CONH-)，胺磺醯基甲烷 (CH3S02NH-)，胺石黃醯基乙烧（c2H5S02NH·)，口比咯烧基， σ比唑琳基，旅啶基，旅嗪基，4-嗎琳基，4-硫嗎琳基等。 所謂可被取代之甲氨醯基意指氮原子可由低級烷基等 取代之氨基甲醯基，同時也包括氮原子為環狀胺之一部分 之情形。具體地包括例如甲氨基醯基（-CONH2)，Ν-乙基 甲氨醯基（-CONHCH3)，N，N_ 甲氨醯基（-CON(CH3)2)，N_ 乙基甲氨醯基（-CONHCH2H5)，N，N-二乙基甲氨醯基（ -CON(C2H5)2)，N_ 甲基-N-乙基甲氧醯基（-CONCCH3)C2H5) ，1-吡咯烷基羰基，1-吡唑啉基羰基，1-哌啶羰基，1-哌 先 閱 讀 背. 之 注 I裝 頁 言丁 ά 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 1250152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（8 ) 嗪羰基，4-嗎啉羰基，4-硫嗎啉羰基等。 所謂可被取代之氨碳醯基意指氮原子可以為低級烷基 等取代之氨磺醯基，也包括氮原子為環狀胺之一部分之情 形。具體地包括氨磺醯基（-S02NH2)，N-曱基氨磺醯基（-S02NH2CH3)，Ν，Ν·二甲基氨磺醯基（_S02N(CH3)2)，N-乙 基氨磺醯基（-S02NHC2H5)，N，N_二乙基氨磺醯基（-S〇2N(C2Hs)2)，N-甲基-N-乙基氨磺醯基（_s〇2N(CH3)C2H5) ，1-吡咯烷基磺醯基，1-吡唑啉磺醯基，哌啶磺醯基， 1-0辰嗪確醯基，4-嗎琳續醯基，4·硫嗎琳石黃醯基等。 所謂硫烧氧基意指上述低級烧基結合於硫原子之基， 具體地包括例如曱硫基（-SCH3)，乙硫基（_SC2H5)等。 所明低級烧撐基意指由碳數1至6之直鍵或支鍵鏈烧衍 生之2價基，具體地包括例如甲撐基（-CH2-)，乙撐基（_ CH2CH2-)，乙叉基（-CH(CH3)-)，丙撐基（_CH2CH2CH2_)， 異丙叉基（-C(CH3)2·)，丙烯基（-CH(CH3)CH2-)，四丁撐基 (-CH2CH2CH2CH2-)，1，2_丁烯基（_CH(C2H5)CH2-)，1,3-丁 烯基（-CH(CH3)CH2CH2·)，2,3-丁婦基（_CH(CH3)CH(CH3)_) ，異丁烯基（-C(CH3)2CH2_)等。此外在非對稱烷撐基之（左 右）結合方向未限定。 所明烧乳基具體地意指例如甲氧魏基，乙氧幾美等 被上述低級烷氧基取代之羰基。 所謂低級硫烧氧基具體地意指例如曱基甲硫基，乙硫 基’丙硫基專^—^述低級烧基結合於硫原子之美。 所謂低級烧Μ基具體地意指例如甲烷磺醯基，乙烷石蔷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i I I.---.丨！丨丨^|^裝·丨—丨！丨訂-I丨丨！丨丨-. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12 1250152
酸基’丙料醯基等之上述低級基結合於伽基之基。 在R20或R21多數互相結合而开彡占 向开/成脂％時，則意指例如 茚滿基，萘滿基等之脂環縮合袈其，+#… 本基，或該脂環或苯基又被 取代之基。 在R20或R21多數互相結合而形成雜環時，則意指氧節 基，色滿基，異色滿基叫|嘴滿基，異啊、滿基，四氯化 喳啉基，四氫化異喹啉基等之雜環縮合笨基，或該雜環或 苯基又被取代之基。 在R2G或R21多數互相結合而形成烷撐基時，則意指甲 撐一氧笨基，乙婦二氧苯基，或該苯基又被取代之基。 在此，所謂可被取代之芳基意指例如苯基，萘基等或 該等又被取代之基。 所謂可被取代之雜芳基意指例如吡啶基，吡嘻基，嘴 淀基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，喳啉基，異哇啉基，口奎 峻啉基，酞嗪基，喹噁啉基，噌啉基，呋喃基，噻嗯基， 噻唑基等或該等再被取代之基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所謂可被取代之芳烷基意指以例如苄基，苯乙基，苯 丙基，萘甲基，萘乙基，萘丙基等之芳基所取代之低級烧 基，或其芳基再被取代之基。 所謂可被取代之雜芳烷基意指例如由吡啶甲基，吡嘻 甲基，σ密σ定甲基，α比咯甲基，味ϋ坐甲基，u比唾甲基，σ奎琳 甲基，異喹啉甲基，糠基，噻嗯基，噻唑甲基等之雜芳基 所取代之低級烷基，或該雜芳基再被取代之基。 所謂低級烧基意指例如甲基’乙基’ η-丙基’ i-丙基 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 125〇152 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（10 ’卜丁基’^丁基…丁基^^己基等之碳數…之 烷基。 所謂環烷基意指例如環丙基，環丁基，環戊基，環己 基，環庚基，環辛基專之碳數3至8之環狀院基。 在此所謂齒素原子具體地意指說原子，氣原子，漠原 子或碘原子。 ~ 所謂低級烷氧基意指例如甲氧基，乙氧基，丙氧基等 之上述低級烧基結合於氧原子之基。 所明可被取代之氨基意指例如氨基，或甲氨基，乙氨 基’二甲氨基’二乙氨基，甲乙氨基等之氨基中之氫原子 之1至2個為低級烧基等所取代之基。 所谓烷氧羰基意指例如曱氧羰基，乙氧羰基等以上述 低級烷氧基所取代之羰基。 所謂低級硫烷氧基意指例如甲硫基，乙硫基，丙硫基 等之上述低級烷基結合於硫原子之基。 所謂烷磺醯基意指例如曱烷磺醯基，乙烷磺醯基，丙 烧磺醯基等之上述低級烷基結合於磺醯基之基。 所謂低級醯基意指例如乙醯基，丙醯基，丁醯基等之 上述低級烷基結合於羰基之基。 R2G或R21多個結合形成脂環時，則意指例如茚滿基， 四萘滿基等之脂環縮合苯基或該脂環或苯基再被取代之基 〇 R或R21多個互相結合形雜環時，則意指例如氧茚基 ，色滿基，異色滿基，吲嘌滿基，異吲嘌滿基，四氫化喹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(I) 1250152 式中，A意指可被取代之芳基，可被取代之雜芳基， 可被取代之芳烷基或可被取代之雜芳烷基。 E意指式-C0-所表示之基或式-choH-所表示之基。 G意指氧原子，硫原子，以式·NRl、所表示之基（式中 RlQ意指氫原子，低級烷基，低級醯基或低級烧續酿基。） ’以式_co_所表示之基，以式-coo-所表示之基，以式 -00C-所表示之基，以式-CPNR，，一所表示之基（式中R，，意 指氫原子或低級烷基。），以式-NR12CO-所表示之基（式中 R μ 4曰氣原子或低級烧基。）’以式- so—所表示之基，以 式-S〇2_所表示之基，以式-S〇NRn_所表示之基（式中意 指氫原子或低級烷基。），以式-NR14SO-所表示之基（式中 Rl4意指氫原子或低級烷基。），以式-SC^NR15-所表示之基 (式中R15意指氫原子或低級烷基。），以式_NRi6s〇2_所表 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)a4規格（210 X 297公釐）
1250152 A7 B7 五、發明說明（12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 示之基（式中R16意指氫原子或低級烷基。），以式> C = N-OR17所表示之基（式中R17意指氫原子或低級烷基。），以 式-NHCONH-所表示之基，以式-NHCSNH-所表示之基， 以式-C( = NH)NH-所表示之基，以式-NHC( = NH)-所表示 之基，以式-OCOS-所表示之基，以式-SCOO-所表示之基 ，以式-OCOO-所表示之基，以式-MHCOO-所表示之基， 以式-OCONH-所表示之基，以式-CO(CH2)sO-所表示之基 ，以式_CHOH-所表示之基或以式-CHOH(CH2)sO-所表示 之基（式中s意指0或1至6之整數）。 J意指可被取代之芳基或可被取代之雜芳基。 R1意指低級烷基，低級環氧基，以式NR18R19所表示 之基（式中R18R19為相同或互異之氫原子或低級烷基。）， 嗎琳基，硫嗎琳基，旅σ定基，0比略烧基或旅嗓基。 R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9意指相同或互異之 氫原子或低級烧基。 m，〇，q，r意指相同或互異之0至6之整數，η意指0 或1，Ρ分別意指2或3。 接著，本發明包含下列通式所表示之Ν，Ν-取代環狀 胺衍生物（Π )。 R1 XCH2)p (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CN -(CHdnr^E 士 卿^'
N—(CH2)q-G—(CH2)r-J (Π) 、式中，八，£，0，】，111，111，11，〇，卩，只，1*之意義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250152 五、發明說明（13 ) 同前。 接著，本發明包含下例通式所表示之N，N-取代環狀 胺衍生物（m)。(c_ R1 A-
GN
-(CHa^N
_ 式中，八，〇，】，111，111，？，9之意義同前）。 最後，本發明包含下列通式所表示之N，N_取代環狀 胺衍生物（IV)。(R20).
,r<濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /(CH2)p ( 一陶 (TV) 式中，R1，m，p，q之意義同前。R20，r2i意指相同 或互異之氫原子，_素原子，羥基，疏基，低級烧基，低 級烷氧基，羥甲基，硝基，可被取代之氨基，氰基，羧基 ’低級烧氧幾基，低級硫烧氧基，低級烧基磺醯基，低級 醯基，齒化低級烧基，可被取代之芳基，可被取代之雜芳 基，芳氧基，芳烷氧基，低級烷基氧羰烷氧基或羥基低級 烷氧基，可被R2G或R2!互相間取代之脂環，也可以形成可 被取代之雜環或烷撐雙氧基。 j，t為相同或互異而意指〇或1至5之整數。 本發明有關之N，N-取代環狀胺衍生物（)，（ j )至(jv) >21 l)t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 17 1250152 A7 B7 五、發明說明（14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中，其分子内含有1個以上之不對稱碳原子，並且可以有 旋光異構體或内消旋體（mesomer)之存在，但是不限於本 發明’當然也可以含有旋光異構體，内消旋體以及外消旋 體。此外不僅酐，而且當然也包含水合物與多晶形。 此外’要旋光異構體時，可以利用光學活性之原料使 其不對稱合成，或利用柱形色譜法（c〇lumn chromatography)或結晶以光學分割外消旋體。 又在本發明中之所謂藥理上容許之鹽只要可形成本發 明之N，N-取代環狀胺衍生物（w)，（ I )至（IV)與鹽者即不 加限疋’惟具體地可包括例如鹽酸鹽，硫酸鹽，硕酸鹽， 氫漠酸鹽，氫碘酸鹽，高氣酸鹽，燐酸鹽等之無機酸之附 加鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽等之有機 酸之附加鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，p-甲苯磺 酸鹽’樟腦磺酸鹽等之磺酸之附加鹽，氨基酸之附加鹽等 ，較佳為鹽酸鹽與草酸鹽。本發明有關之N，N-取代環狀胺衍生物（谓），（I )至（IV) 另外之具體例子有下列化合物，但本發明並不限定於此等 化合物。 (1) M(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧基） 乙基]呢嘻(2) 1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4-[3-(4-氟苯氧基）丙基]σ底嗪 (3) 1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧基） 乙基]同屬σ辰口秦 請 先 閱 讀 背. 之 注
I裝 頁 I I訂 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 125〇152
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（15 ) (4) 1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基）戊基]-4·[2-(4-氟苯氧基) 乙基]同屬旅嘻 (5) 1-[(3-氰基-4-甲基-3·苯基）戊基]-4-[3-(4-氟苯氧基) 丙基]σ底嘻 (6) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-(4-苯氧丁基）哌嗪 (7) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-苯氧乙基）哌嗪 ⑻1-[(4_氰基·5_甲基-4-苯基）己基]硝苯氧基) 乙基]哌嗪 (9)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲苯基）己基]-4-[2_(4_氟苯氧 基）乙基]哌嗪 ⑽1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氣苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧 基）乙基]哌嗪 ⑼1-[4-氰基-5·甲基-4-(4-甲氧苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]秦 ⑽1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲酯基苯基）己基]-4-[2-(4·氟 本氧基）乙基]ϋ辰嘻 ⑽1·[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥甲基苯基）己基]-4-[2-(4-氟 本氧基）乙基]σ辰嘻 ⑽Μ4-氰基-5-甲基-4-(4-羥肟基甲苯基）己基]-4-[2-(4- 氣本氧基）乙基]。辰σ 秦 ⑽M4-氰基-5-甲基-4-(4-氰苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧 基）乙基]旅嗪 ⑽1-[4-氰基-5-甲基-4-(硝苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧基 )乙基]哌嗪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 ----·---·-----·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1111111 # 1250152
、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑼1-[4-氰基-5·甲基气氨苯基）己基]-4_[2-(4-氟苯氧基 )乙基]哌嗪 ⑽1-[4-氰基-5-甲基_4-(4_乙醯胺苯基）己基]-4-[2_(4·氟 本乳基）乙基]σ底嗪 ⑽1-[4-氰基-5-甲基-心(4-二甲氨苯基）己基]-4-[2-(4-氟 本乳基）乙基]σ底嗪 ⑽卜{ [4-氰基-5-曱基·4-(2-噻嗯基）己基]} -4-[2-(4-氟 本氧基）乙基]σ辰嗪 (21) 1- { [4-氰基-5-甲基-4-(3-口比啶基）己基]} -4_[2-(4·氟 苯氧基）乙基]哌嘻 (22) 1- { [4-氰基_5-甲基_4-(2-氟苯基）己基]} -4-[2-(4-氟 苯氧基）乙基]呢口秦 (23) 1- { [4_氰基-5-甲基_4_(3_ 氟苯基）己基]} -4-[2-(4_ 氟 苯氧基）乙基]呢嘻 (24) 1- { [4-氰基-5-甲基4-(4-氟苯基）己基]} -4-[2-(4-氟 本乳基）乙基]°底嘻 (25) 1-[(3·氰基-4-甲基-3-苯基）戊基]-4-[2-(4-氟苯氧基） 乙基]σ底嗪 ㈣1-[(4-氰基-4-苯基）戊基]丨-4-[2-(4-氟苯氧基）乙基] 口辰口秦 (27) 1-[(4-氰基-4_苯基）庚基]}-4-[2-(4-氟苯氧基）乙基] 旅嗪 (28) 1 -[(4-氰基-4-苯基）己基]} -4-[2·(4-氟苯氧基）乙基] 旅。秦 請 先 閱 讀 背. 面 之 注 意 事 項^_ f· ί裝 頁I I I I I I I 訂 ά 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 !25〇152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明說明（17 ) ㈣1-[(4·氰基·4_苯基）辛基]丨-心[2_(4_氟苯氧基）乙基] ⑽M(4-氰基冬甲基_4_苯基）庚基]-4-[2-(4-氟苯氧基) 乙基]哌嗪 (31) 1-[(4-氰基-5-甲基_4·苯基）己基]-4-[2-(2·氟苯氧基) 乙基]σ辰嗪 (32) Μ(4-氰基-5-甲基_4-苯基）己基]·4-[2-(3-氟苯氧基) 乙基]σ底嗔 (33) 1-[(心氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4_[3-(4-氟苯氧基) 戊基]吸嗪 ㈣1 ·[(‘氰基_5-甲基-4-苯基）己基]-4-[3-(4-氟苯氧基) 乙基]°辰σ秦 (35)Μ(4-氰基_5-甲基_4-苯基）己基]-4-[2-(3,4-二氟苯氧 基）乙基]°辰嗪 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基_4_苯基）己基]-4-[2-(4·氣苯氧基） 乙基]吸嘻 ㈤1- { [4-氰基-5-曱基-4_(3,4-二氯苯基）己基]} -4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗪 (38) 1 -[(4-鼠基-4-環己基-4-苯基）丁基]-4-[2-(4 -氟苯氧基 )乙基]呢嗔 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4·苯基）己基]-4-[2-(4-甲氧苯氧基 )乙基]呢嘻 ⑽1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2,3-二甲氧苯 氧基）乙基]呢嗪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 21 • — — —-———-— — 1 — — — — — — — II ^------I I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (41) 1·[(4-氰基曱基-4_苯基）己基]-4-[2-(3,4-二曱氧苯 氧基）乙基]吸嗓 (42) 1-[(‘氰基曱基-4_苯基）己基]-4-[2-(4-氨苯氧基) 乙基]哌嗪 (43) 1-[(4-氰基_5_甲基-4_苯基）己基]-4_[2-(4-二曱氨苯氧 基）乙基]Π辰嗪 (44) 1-[(4-氰基甲基-4_苯基）己基]-4-[2-(4-乙醯胺苯氧 基）乙基]呢。秦 (45) 1-[(4·氰基-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4 -甲硫苯氧基 )乙基]σ辰嘻 ⑽1-[(4-氰基-5-曱基-4 -苯基）己基]-4-[2-(2 -氰苯氧基) 乙基]旅嘻 (47) 1-[(4-氰基-5 -甲基-4·苯基）己基-氰苯氧基) 乙基]σ辰嘻 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(千氧基）乙基] 旅嗪 ㈣1 -[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯硫基) 乙基]派嗓 ⑽1-[(4-氰基-5·甲基-4-苯基）己基]-4-[2_(4-氟苯石黃醯基 )乙基]σ辰嘻 (51) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4 -氟苯氨基） 乙基]哌嗪 (52) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4_丨2-[1^-(4-氟苯基 )-Ν_甲氨基]乙基}哌嗪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 ----·1 丨·丨！ 裝------ 訂·!--丨 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 125〇152
五、發明說明(19 ) (53) 1-[(4-氰基甲基_4_苯基）己基]{ 2-[N-(4-氟苯氧 基）-N-乙酸氨基]乙基丨哌嗪 (54) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-{2-[队(4-氟苯氧 基）-Ν-甲烷磺醯氨基]乙基丨哌嗪 (55) 1-[(4-氰基·5_甲基-4_苯基）己基]-4_[2_(卡氨基）乙基] (56) 1-[(4-氰基_5_甲基-4-苯基）己基]-4-〇(义乙醯基_义 + 基）乙基]呢嘻 (57) 1-[(4-氰基I甲基-心苯基）己基>4-[2-(Ν-甲烷磺醯基 -Ν-苄氨基）乙基]哌嗪 (58) 1-[(4·氰基_5•曱基-4_苯基）己基;|_4_[2-(Ν_苄基-Ν-異 丙氨基）乙基]哌嘻 ⑽1-[(4-氰基_5_甲基_4_苯基）己基]-4-[2-(4·氟苯醯基） 乙基]σ辰嘻 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[3-羥基-3-(4-氟苯 基）丙基]σ辰嘻 (61) 1·[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧基） 乙酿基]呢σ秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (62) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]_4-[2-(4-羥基-3-(4- 氟本氧基）丙基]π辰σ秦 (63) 1-[(4-氰基_5-甲基_4_苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氨羰基 )乙基]σ底嗪 (64) 1·[(4-氰基-5 -甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯醯氨基 )乙基]°辰σ 秦 23 本紙張尺度適財酬家鮮(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 125〇152 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（20 ) (65) 1-[(4-氰基_5-曱基-4-苯基）己基]-4-[1^-(4_氟苯基）氨 基曱醯甲基]旅嗪 (66) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]_4-[2-(4_氟苯磺醯氨 基）丙基]σ辰嘻 (67) 1-[(4·氰基-5·甲基-4-苯基）己基]-4- { 2-[Ν-(4-氟苯基 )氨磺醯基]乙基}哌嗪 (68) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4- { 2_[Ν-(4-氟苯基 )-Ν-甲基氨磺醯基]乙基丨哌嗪 (69) 1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4_[2-(Ν-甲基-4-氟 苯磺酸氨基]乙基}哌嗔 ⑽M(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4- { 2-[(4-氟苯硫基 )罗炭氧基]乙基}旅嘻 (71) 1_[(4_氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2·-比啶氧基） 乙基]σ辰嘻 (72) 1-(3-環己氧基_3_氰基_3_苯基）丙醯基-4-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]σ辰嘻 ⑽1 -(2-羥基-4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基-4-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]旅嘻 ⑽1-[(4-氰基-5·甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2-苄苯氧基) 乙基]旅嘻 ⑽1-[(4-氰基-5·羥基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]ϋ辰棒 ⑽1-[5-(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己烯基]-4-[2-(4·氟苯氧 基）乙基]°底嘻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 24 ----.---------^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^i —Bi iBBi ϋ ϋ ·ϋ ϋ 1 I # 125〇152 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 '發明說明（21 ) (77) 1-[4-氰基-5 -甲基-4-(4-經苯基）己基]-4-[2-(4 -氟苯氧 基）乙基]旅σ秦 ⑽1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2-經基-4-氟苯 氧基）乙基]σ辰嘻 ⑽1 -[(4-氰基-4-氟基-4-苯基）丁基]-4-[2-(4-氟苯氧基) 乙基]派0秦 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4 -苯基]己基-4-[2-(2 -乙氧幾甲氧 基-4-氟苯氧基）乙基]哌嗪 (81) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-[2-(2-羥乙氧基·4一 氟苯氧基）乙基]哌嗪 (82) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-[2-(2-苯氧基）乙基 ]旅嗔 ㈣1-[(4-氰基·5_曱基-4-苯基]己基_4·[2-(Ν-異兩苯胺基) 乙基]°辰°秦 (84) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-[2-(Ν-環己基苯胺 基）乙基]哌嗪 (85) 1-[(4-氰基-5-甲基-4_苯基]己基-4-{2-(义甲基（4-異 丙基苯胺基）乙基]}哌嗪 ㈣1-[(4-氰基-5·甲基-4-苯基]己基-4- { 2-(Ν-甲基（3-異 丙基苯胺基）乙基]}♦嘻 (87) 1-[(4·氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4- { 2-(Ν-甲基（2-異 丙基笨胺基）乙基]} I 口秦 (88) 1-[(4-氰基-5 -甲基-4-苯基]己基-4- { 2-(3,4-(曱撐二 氧基）苯氧基]乙基}哌嗪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ·11111111 # 25 1250152
^'發明說明（22 ) ㈣1-[(4·氰基i甲基I苯基]己基_4-[2·(6_σ奎琳氧基）乙 基]}旅嗪 ⑽1-[(4-氰基甲基-4_苯基]己基—4_[2_(5_異喹啉氧基) 乙基]丨吸嗪 (91) 1-[ { 2_(5-氰基 _6_ 甲基苯基）庚基} ]_4-[2-(4•氟苯 乳基）乙基]σ辰嗪 (92) 1- { (4-(7-氰基 _8_ 甲基 _7_ 苯基）壬基）} _4-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]σ辰嗪 (93) 1-[(4-氰基甲基_4_苯基）己基]-4_[2-(4_。比啶氧基） 乙基]旅σ秦 (94) 1-[(4-氰基_5·甲基冬苯基）己基]_4-[2·(3-口比啶氧基） 乙基]呢σ秦 (95) 1-[(4-氰基_5-甲基-4_苯基）己基]_4-[2-(5-喹啉氧基) 乙基]σ辰嗪 (96) 1_[(4_氰基甲基-4_苯基）己基]_4-[2-(4-三氟甲基苯 氧基）乙基]呢σ秦 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基Μ-Ι^-Ο-萘氧基）乙 基]σ底嗪 ㈣1-[(4_氰基甲基|苯基）己基]_4-[2-乙基-2-(4-氟苯 氧基）乙基]π辰嗪 ㈣1-[(4·氰基-5-甲基-4·苯基）己基]-4_[2-(4_喳唑啉氧基 )乙基]σ辰嗪 ㈣1_[(4_氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-心{ 2-[4-(3-口比啶基) 本氧基]乙基}。底嗪
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 26 125〇152
五、發明說明（a ) (101) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4- { 2-[3-ϋ比啶氧基 )本氧基]乙基丨σ辰σ秦 (102) 1_[(4_氰基-5-甲基I苯基）己基]-4-[2-(4-漠苯氧基) 乙基]哌嗪 (_ 1_[(4_氰基I甲基_4_苯基）己基]-4_[2_(3_溴苯氧基） 乙基]哌嗪 (104) 1-[(4-氰基_5·甲基_4_苯基）己基]_4-[2-(2-溴苯氧基） 乙基]旅嘻 (105) 1-[(4-氰基-5-甲基-4·苯基）己基Η- { 2-[4-(咪唑-1- 基）苯氧基]乙基} σ辰σ秦 (106) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2-嘧啶氧基） 乙基]哌嗪 (1〇7) 1-[(4_氰基-5-甲基-4-苯基）己基Η- { 2-[2-(3-。比啶 基）苯氧基]乙基} σ底嗪 (108) 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻嗯基）己基]-4_[2- (4-氟苯氧基）乙基]σ辰σ秦 (109) 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻嗯基]-4-[2-(3_氟 苯氧基）乙基]σ底σ秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (110) 1-[4-氰基-5·甲基-4-(2-噻嗯基）己基]-4-[2-(3 -氟苯 氧基）乙基]σ辰嘻 (111) 1-[(4-氰基-5-甲基-4_ 苯基）己基]-4- { 2-[3-(3-噻嗯 基）本氧基]乙基}。辰嘻 (U2) 1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4- {2-[2-(6-曱基-2-0比啶基）乙烯苯氧基]乙基丨哌嗪 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1250152 五、發明說明（24 ) (113) 1-[(4_氰基_5·甲基-4_苯基）己基]-4-[2-(3-氰苯氧基) 乙基]°辰嗪 (U4) 1-[(4_氰基_5_曱基|苯基）己基]-4-[2-(3-苯基苯氧 基）乙基]呢σ秦 (115) 1-[(4-氰基·5_甲基|苯基）己基]·4· {2-[3-(2-氰基 乙稀基）苯氧基]乙基} σ辰嗪 (116) 1 -[(4-鼠基_5-曱基-4-苯基）己驢基]-4-[2-(4-氣苯乳 基）乙基]σ辰嘻 (117) 1-[(4-氰基_4_苯基）丁基]_4_[2_(4-氟苯氧基）乙基]哌 嗪。 此外，本發明之化合物LD5G之值極高，安全性極高。 上述本發明之化合物中，在藥理活性或安全性之觀點 看來，較佳者包括例如，（i)，（9)，（1〇)，（u)，（20)，（22) ，（23)，（24)，（36)，（52)，（75)，（76)，（79)，（86)，（88) ’（92) ’（95)，（1〇4)，（1〇7)，（1〇9)，（116)之化合物。 其次’本發明有關之N，N_取代環狀胺衍生物製造方 法雖未加以限定，但是可以例如以下列方法製造之。 生物（M)，w>2，左側鏈為甲擋 之愔形： 此時，依還原性氨化之常用法，例如丸善發行之新實 業化學講座14-ΙΠ ’ 1373頁所記載之方法，可在還原劑存 在下使醛衍生物（K)與環狀胺（χ)反應合成。如以化學反 應式表示本反應，則如下式： .---.---1^---1 — — — — t--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1250152
五、發明說明（25 Α-
CN (IX) (CH2)P -CHO + HN V~^Alk^—G——fAIk-)^—J (X) 還原性 烷基化 R1 (CH2)p
CN (ΥΙΠ) 式中，A，E，G，J，Aik 之意義同前述。 在此’做為還原劑者，只要是通常用於還原性N•烷 基化者’即不加限定，惟較佳者有三乙酸基氫化硼鈉，氫 化氰基硼鈉，氫化硼鈉，氫化鋁鋰等。 (2)!N，N-取彳胺衍生物（ΥΠΙ)中，W>2，左側鏈末端 為乙細之情形 可以使用（1)之情形下之不同方法，在鹼之存在下， 在環狀胺（XI)中附加活性烧基衍生物（X π )來合成。如以 化學反應式表示本反應，則如下式。 (GH2)p ----,---·-----•裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
mmKm I B^i ϋρ I A-
CN -ABc (XI) k)—G— (ΧΠ) #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽基 烷基化 A-
CN (CH2)p (νπΐ) 式中，A，E，G，J，Aik，R1，v，η，w ，x，y，p 具有上述相同意義。L為鹵素原子，甲烷磺醯氧基等之解 吸基。 (3)在N，N-取代環狀胺衍生物（I )土丄H2，末端 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 29 !25〇152
、發明說明（26 ) 情形 此時，依還原性氨化之常用法，例如丸善發行之新實 驗化學講座14-Π，1373頁所記載之方法，可在還原劑=在下使醛衍生物（V)與環狀胺（VI)反應合成。也以化學反 應式表示本反應，則如下式。 Α- ( ：Ν
CHO XCH2),
(VI)
焼基化 /(CH2)p CH2~-N N-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 0 ^1 ϋ ·1 (I) 式中，A，E，G，J，R1，R2，R3，R4，R5，r6，r7 ，r8 ’ R9 ’ m，n，〇，p，q，r之意義同前。 在此，做為還原劑者，只要是通常用於還原性队烷 基化者即不加限定，惟較佳者有三乙酸基氫化硼鈉，氫 化氰基硼鈉，氫化硼鈉，氫化鋁鋰等。 I I I I ^ ·111111! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 生物（I )中，〇>2,太媸，R4=p5二u 之愔形_ 可以使用與（3)之不同方法，在鹼之存在下，在環狀 胺（VI)中附加活性烷基衍生物（犯）來合成。如以化學反應 式表示本反應，則如下式··
# !25〇152
，甲烷磺醯氧基等之解吸基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其次本發明之化合物之給藥形式有例如散劑，細㈣ ，棵粒劑’錠劑’被覆錠劑’膠囊劑等之内服製劑，軟膏 ’貼劑’坐劑等之外用劑及注射製劑。製劑化時，可以: 用普通之製劑載體以常法製造。 亦即要製造Π服製#1時，可以在N，N取代環狀胺衍 生物或其藥理學上容許之鹽與賦形劑，必要時再添加黏合 劑，分解劑，潤滑劑，著色劑，矯味矯臭劑之後，以常法 做成散劑，細粒劑，棵粒劑，錠劑，被覆錠劑，膠囊劑等 〇 賦形劑可以使用例如乳糖，玉米澱粉，白糖，葡萄糖 ，甘露糖醇，山梨糖醇，結晶纖維素，二氧化矽等；黏合 劑可以使用例如聚乙烯醇，聚乙烯醚，甲基纖素，乙基纖 維素，阿拉伯橡膠，西黃蓍膠，紫膠，羥氧基丙基甲基纖 維素，羥氧基丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙撐二醇 ’聚環氧乙烧，般段聚合物，膽影葡胺（meglumine)等； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 31 !25〇152 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（28 ) 1 解制可用例如㈣，洋菜，明膠粉末，結晶纖維素碳 :弓’兔酸風鈉’擰檬酸每，糊精，果膠，幾氧甲基纖維 等’潤滑劑則可用例如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇 乂乳化⑪’©化植物油等，著色劑可用許可歸添加於 醫藥品者，而橋味矯臭劑則可利用可可粉末，薄荷腦，芳 香散’薄荷油，龍腦’肉桂粉末等。在此等鍵劑，顆粒劑 加上糖衣或必要時被覆適當塗層也無妨。 _另外，在製造注射用製劑時，係在Ν,Ν·取代環狀胺 1生物又其藥理學上被容許之鹽中加人pH調節劑，溶解 劑等增強料’以及必要時加人溶解補_，穩定劑等， 利用習知方法。 要製造外用藥劑時所有方法並無限定，可以習知方法 IL k。亦即，要製成藥劑時，所使用之基劑原料可用通常 使用於藥品，擬醫藥品（quasi_drug)，化粧品等之各種原 料。 η 所使用之基劑原料具體地包括例如動植物油，酯油， 腊類，高級醇類，脂肪酸類，矽類，界面活性劑，磷脂類 ，醇類，多價醇類，水溶性高分子類，黏土礦物類，精製 水等原料，另必要時可以添加pH調整劑，抗氧化劑，螯 合劑，防腐防黴劑，著色劑，香料等，但是本發明有關之 外用劑之基劑原料並不限定於此。另外，必要時還可以配 合以具有分化衍生作用之成分，血流促進劑，殺菌劑，消 炎劑，細胞賦活劑，維他命類，氨基酸，保溫劑，角質溶 解劑專成分。再者’上述基劑原料之添加量是相當於通常 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 32 125〇152 五、 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 發明說明（29 ) 製造外用劑時所設定之濃度之量。 本發明之N，N-取代環狀胺衍生物或其藥理學上所容 許之鹽之臨床給藥量是視症狀，重症程度，年齡，併發症 等而異並未限定，且視鹽之種類與給藥路徑等而異，惟通 常以成人每曰O.OlmgS UOOmg為準，較佳為〇丨邮至 500mg，而最佳為〇_5mgs1〇〇mg，其給藥方法是口服，靜 脈注射與栓劑或經皮給藥。 以下，要揭示本發明化合物所具有之優異藥理作用與 發明之效果。 嬷 再者具有N型或P/Q型鈣管道（cakium channel)抑制 作用之化合物之所以可以做為神經細胞死抑制劑或腦神經 細胞保護劑，神經疾病治療改善劑，腦血管障礙急性期， 頭部外傷’腦神經細胞死，老人癡呆症，腦循環代謝障礙 ，腦機能障礙或疼痛之治療，改善劑，抗痙攣劑，精神分 裂症治療，改善劑，偏頭痛，癲癇，躁•症，神經變性疾 病（巴金森病，老人癡呆症，肌肉萎縮性側索硬化症，亨 丁頓病），腦貧血，癲癎，頭部外傷，愛滋癡呆複合症， 浮腫，不安障礙或糖尿病性神經症等之預防，治療改善劑 ’在下列刊物有所記载。 ⑴腦血管障礙急性期：Annj Rev physi〇i, 52,⑷ 559, 1990 ⑺頭部外傷：SCRIP，No. 22〇3, 24, 1997 (3)貧血-腦神經細胞死亡：醫藥之進步，22, 271 297,1991 297公釐） 本紙張尺度顧T S 0家鮮（CNS)A4規格（2ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 1250152 A7 B7 五、發明說明（30 ) (4) 老人癡呆症：神經科學之趨勢，ι6, 4〇9，1993 (5) 腦循環代謝障礙：曰藥理誌，85, 323_328, 1995 (6) 腦機能障礙：Acta Neurol.，Scand.，78:2，14-200, 1998 ⑺鎮痛：未來藥品，23(2)，152-160, 1998 (8) 腦負血’偏頭痛，癲癇，躁鬱症·· Casopis Lekau
Ceskych·，130 (22-23)，625-630, 1991 (9) 神經變性疾病（巴金森病，老人癡呆症，肌肉萎縮 性側索硬化症，亨丁頓病），腦貧血，癲癎，頭部外傷， 愛滋癡呆複合症：Revista de Neur〇1〇gia 24 (134)，1199_ 1209, 1996 另外，具有N型或P/Q型鈣管道抑制作用之化合物能 做為浮腫’不安障礙，精神分裂症，糖尿病性神經症或偏 頭痛之預防，治療，改善劑，例如在下列刊物有所記載： (ίο)浮腫：腦之研究，776,140-145,1997 (11)不安障礙，精神分裂：循環抑制，14(2)，139_145, 1993 (12) 糖尿病性神經症：神經内科，5〇，423_428，1999 (13) 偏頭痛：神經科學，5〇(4)，11〇5 ιιι〇，丨998 此外，本發明提供由N，N-取代環狀胺衍生物或其藥 理學上所容許之鹽所構成之鈣拮抗劑，n，n-取代環狀胺 衍生物或其藥理學上所容許之鹽所構成之p/Q型鈣管道 抑制作用有效之疾病之預防、治療、改善劑，N，N_取代 環狀胺衍生㈣其藥理學上所容許之鹽所構成之n 297公釐）
34 l25〇l52 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Μ ) 道抑制作用有效之疾病之預防、治療、改善劑，N，N-取 代％狀胺何生物或其藥理學上所容許之鹽所構成之神經細 胞死亡抑制劑或神經細胞保護劑，N，N-取代環狀胺衍生 物或其藥理學上所容許之鹽所構成之神經疾病之預防、治 療、改善劑，該神經疾病為由腦血管障礙急性期，腦溢血 ，月自梗塞，腦部外傷，腦神經細胞死亡，老人癡呆症，巴 金森症’肌肉萎縮性側索硬化症，亨丁頓病，腦循環代謝 障礙，腦機能障礙，疼痛，痙攣，精神分裂症，偏頭痛， 癲、瘤，躁t症，神經變性疾病，腦貧血，愛滋癌呆複合症 浮腫不女P平礙或糖尿性神經病所選出之一種，以及由 N，N-取代環狀胺衍生物或其藥理學上所容許之鹽與藥理 學上所容許之載體所構成之鈣衍生物拮抗組成物。 另外’本發明又提供對病患給予Ν，Ν·取代環狀胺衍 生物或其藥理學上所容許之鹽之藥理學上有效之劑量而可 以治療I弓拮抗作用有效之疾病之方法以及使用Ν，Ν-取代 壞狀胺衍生物或其藥理學上所容許之鹽於製造鈣拮抗劑之 方法。 圖式之簡單說明 第1圖為表示在白鼠中大腦動脈閉塞模型中，本發明 化合物（i.v·)之梗塞巢縮小效果之圖表（以平均土標準誤差 表示之）。 第2圖為表示在老鼠中大腦動脈閉塞模型中，本發明 化合物（i.v·)之梗塞巢縮小效果之圖表（以平均土標準誤差 表示之）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 .—.-----IP 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I 訂111!11 #_ I25〇i52 A7 B7 五、發明說明（32 ) 第3圖為表示在老鼠中大腦動脈閉塞模型中，對照化 合物（i.v.)之梗塞巢縮小效果之圖表（以平均土標準誤差表 示之）。 第4圖為表示老鼠福馬林（rat f〇rmaiin)試驗中，本發 明化合物（i.v.)之鎮痛效果之圖表（以平均土標準誤差表示 之）。 第5圖為表示在老鼠福馬林試驗中，本發明化合物 (i.v.)之鎮痛效果之圖表（以平均土標準誤差表示之）。 第6圖為表示在老鼠福馬林試驗中，嘛啡（p〇)之鎮痛 效果之圖表（以平均土標準誤差表示之）。 第7圖為表示在老鼠福馬林試驗中，消炎痛 (indomethacin)(p.〇_)之鎮痛效果之圖表（以平均土標準誤差 表示之）。 第8圖為表示實施例所製得之化合物以旋光性柱η p l c 進行光學分割之HPLC圖表（主峯上面（前）為實施例乃，主 峯下面（後）為實施例76)。 莖_理貫驗例螢光色素（加〇之依存性鈣營道活 性測定法 (1)模型與疾病之關係 現在，腦梗塞（由於貧血引起之神經細胞死亡）之機制 中最文重視者為「谷氨酸_Ca假設」。亦即，腦血流量降低 級時，即進行厭氧解糖而使腦組織之Ατρ枯竭。由於此種 能量之枯竭，細胞裡外之離子濃度梯度無法維持，而發生去 極化（depolarization)。Te preSynapsis中，由於去極化，電 ----,---·-----#- Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1111111 _#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
36 1250152 A7 B7 五、發明說明（33 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 位依存性鈣管道會活性化而誘發谷氨酸過量釋出。在 presynapsis中，電位依存性4弓管道不但因去極化而活性化 以致昇高細胞内Ca2+之濃度，而且多釋出之谷氨酸會刺激 谷氨酸受容體而使細胞内之C a2+濃度上昇。結果，依存於 省木瓜碱，鱗酯酶（phospholipase)等之Ca2+濃度之各種酵 素被活性化，而誘導神經細死亡。本實驗系統可以用於評 估該等流程圖内之presynapsis中之Ca2+之流入程度。 (2) 大腦皮質synaptosome之調製 依照「神經藥理學」，32(11)，1195至1202頁（1993年) ，依據下述方法調製了大腦皮質Synaptosome。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由老鼠斷頭腦中取出大腦皮質，以剪刀剪碎。放入均 化器中在0.3M蔗糖中均化後，於4°C下離心分離（1500gX 10 分鐘）。所得到之上清再於4°C下離心分離（10,000gX20* 鐘）。所得到之沈澱物再加入0.3m蔗糖使其懸浮。將懸浮 液在0.8m之蔗糖中疊加離心分離（10,000gX30分鐘）。所製 得之沈降物在溶液A(118mM-氯化鈉，4.6mM-氯化鉀， ImM-氯化約，ImM-氯化鎂，l_2mM-鱗酸氫鈉，10mM-D 葡萄糖，20mM-HEPES-氫氧化鈉，pH7.4，0.1%-BSA)懸 浮以做為大腦皮質synaptosome。 (3) 鈣管導抑制作用 在溶液A中懸浮4mM-fura2/AM以做為負荷用溶液。 以上述方法調製之synaptosome溶液中加入等量之裝填用 溶液並在室溫中保溫40分鐘。保溫完畢後，以離心法除去 裝填用溶液，再以溶液A洗淨兩次。將含有本發明之化合 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250152 A7 _B7五、發明說明（34 ) 物之溶液A加入，在室溫中保溫10分鐘。再對其添加1 / 10 容積之溶液B(122.6mM·氯化_，ImM-氯化舞，ImM-氯 化鎂，1.2mM-磷酸氫鈉，10mM-D-葡萄糖，20mM-HEPES-氫氧化鈉，pH7.4，0.1 % -BSA)，以刺激鈣管道。利用 ARUGUS-FDSS(濱松荷多尼克斯公司製）測定340nm與 380nm之兩波長得之比以測定細胞内鈣離子之濃度，並求 取各試驗化合物之IC5〇之值。 另外，利用鹽酸戊脈安（verapamil hydrochloride)做為 比較對照化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·
1 ϋ emmt 11 ϋ·1 1 一一口、· tmK —Μ·· 1- ·ϋ ϋ ϋ· I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35 ) (4)結果 實施例 Ϊ 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 19 20 22 23 24 25 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 43 45 46 47 48 IC5〇(/z Μ) 9 5 8 7 — 4............. 4572843348894 > 7 9 2 5 2 8 8 8 6 6 5 4 3 9 7 6 2 5 5 4 3 9 4 7 93248247 6 4........4 29633532 9
o 3.66 3 IX ΊχΔlx 1-A 4 8 ----·--I.-----·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 39 1250152 A7B7 五、發明說明（36 ) 9126901235 678901 4567890 4555566666 666677 7777778 .8.5.86201.8.41.207.28 1.7.5.8.55.3.8 473111187 >81893 >3457133 > 對 > 對照；verapamil hydrochloride IC5〇(//M) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 234567 890123456 8 888888 889999999 > ο 3 19761841 4>4222126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40 ----*---a---I - - - - ----訂---------(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 125〇152 發明說明（37 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 3.9 >16 >16 >16 9.2 2 2 2 > 7 4 7 16 0 >16 >16 4.5 6.8 2 6.4 7 4 6 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥理學試驗例2 谷氨酴妒抓 -制活 (1) 模型與疾病之關係 本實驗系統被認為是可以^ m …丸嘴-(Ja假孜」>瓜私圖内之presynapsis中之谷虱馱之釋出之實驗系統。 (2) 白鼠大腦皮質切片之調製由SD系雄性老鼠（8週齡）離析大腦皮質，並以切片“ (slice chopper)調製成 300mm X 300mm大小之 +7? p 機 心切片。調製 好之切片於溶液C( 120mM-氯化納，4mM-氣化鉀，1 硫酸鎂，16mM-碳酸氫鈉，10mM-葡萄糖，lmM·鱗酸氣 性 谷氨酸-Ca假設 之 ----«---,-----t--------訂------1 — . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐Γ -41 1250152 A7 B7 五、發明說明（38 ) 鈉，10mM-HEPES-氫氧化鈉，ρΗ7·4)中在％%之氧及5% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之二氧化礙，37t下保溫30分鐘。然後，更換溶液c再保 溫30分鐘。 (3) 利用高濃度氣鈣之刺激以游離谷氨酸 以使用培養細胞之用之24孔板之multiweU法（Brain
Res·，402,255-263，1987)保溫大腦皮質切片，並以5〇mM_ 氯化鉀誘發谷氨酸游離。將溶液D(12〇mM'氯化納，4‘ 氯化鉀，1.2mM-氯化鈣，lmM_硫酸鎂，16碰碳酸氮納 ’ 10mM-葡萄糖’ ImM-磷酸氫鈉，1〇mM-HEpES_氮化鈉 ，PH7.4)通氣於95%之氧與5%之二氧化碳中，保溫於37 C以用於實驗。50mM_氣化鉀溶液係將Na+與κ+之總量保 持相同調製。在底部附設有濾網之上側杯中放入相當於 2mg之蛋白|之切片，在下侧之槽（weU)中放入溶液c或 50mM_氣化鉀溶液；L3ml，並將上側之杯子移動到新槽中 。被試驗化合物在反應前述2〇分鐘及反應後5分鐘添加於 溶液D或50mM-氣化鉀溶液中。 (4) 谷氨酸之定量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 谷氣酉夂主利用螢光檢測器（Ex. 330nm，Em. 450nm)以 HPLC來定量。洗脫溶媒係將氨基酸分析用檸檬酸鈉緩衝 溶液（和光純藥製）150ml用蒸餾水稀釋1〇倍加入俾使切氯 化鎂之最終濃度成為50mM，再以乙腈稀釋2倍者。流速 設定為 2.1ml/分鐘。塔（c〇iumn)是使用 Asahipak(ES-502N 塑’昭和宿電工製）。谷氨酸之誘導是在試樣5〇ml中添加 誘導劑50ml(O-酞醛l〇mg/Me OH 500ml，b-三酼基丙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 42 1250152 A7 ^ ___B7______^五、發明說明（39 ) l〇ml，0.15M-硼酸緩衝溶液ρΗ9·5，l〇〇ml)以進行攪拌 (Neuroscience Lett·，96, 202-206，1989) 〇 (5)結果 ~~ΐ 施例 IC50(/z Μ厂 01023462569 S11222235777 54 8915429999 .· 2.......... 32 3142242235 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 接著，為表示本發明化合物在活體内（in vivo)之效果 ，要揭示老鼠中大腦動脈閉塞模型中之梗塞巢縮小之作用 以及利用老鼠做福馬林試驗時之鎮痛作用。 蓋理學實驗例3老鼠中大腦動脈閉塞模型中之梗塞巢縮 小效果（I ) (1)背景 細胞内之4弓離子在發現細胞之各種功能中扮演重要之 角色。但是，如果細胞内之鈣離子濃度過度上昇時，會引 發細胞障礙（文獻1，2以下同）。例如，腦貧血時所發生之 興奮性氣基酸所誘發之神經細胞障礙會引起細胞内之舞離 子〉辰度之過度上幵（3 ’ 4)。局部腦貧金時，由於上昇之興 奮性氣基酸所引起之膜電位之維持機構失靈（3)，以致誘 發膜之去極化（5)，藉由電位依存性之鈣管道流入細 胞内之鈣離子會增加（6, 7)。以上暗示了神經細胞化合死 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） ----.--I.-----------—^- — 11--I--· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 43 1250152
亡係由於興奮性氨基酸引起之興奮毒性為根據之假設，以 及根據細胞内之㈣子濃度之上昇之假設係有關連二，以 及電位依存性鈣管道之活性化有助於神經細胞死亡之 (8)。 ★ 在電生理學上及藥理學上之研究將存在於神經細胞中 之電位依存性鈣管道分為6種分型（T，L，N，p，q，汉型）(9) 。其中，由老鼠大腦皮質Synapt〇s〇md_離谷氨酸中，N， p，Q型扮演了重要之角色（10，u)。 其中，在老鼠中大腦動脈閉塞模型中，評估了對本發 明化合物之代表例所具有，在局部貧血後所引發之神經細 胞障礙之保護效果。 (2)實驗方法 2-1)試樣之調製 選擇實施例1之化合物為本發明化合物之代表例，將 其溶解於5.25%之甘露糖醇中，以下列之例算出。另外， 平均體重是將預定使用於實驗之全部動物之體重加以測定 算出。 例）10mg/公斤/h之情形 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試樣濃度= 10mgX平均體重(kg)/每小時給藥容量(0.616ml) 2_2)尼龍栓之製作 中大腦動脈之閉塞係使用由4-0單絲尼龍絲（Ethicon， Inc.，Somerville，NJ，USA)所製作之栓。尼龍栓是使用事 先以火炎把尖端弄圓，弄成25 mn長度之片斷，並在離開 尖端17mm之位置以油性氈墊做標誌者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44 1250152
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2-3)靜脈給藥用導管之植入 靜脈給藥用導管（Atom靜脈導管3Fr，Atom Died(股份 △司）東不）之植入係在70%笑氣與2%氟烷麻醉下進行 以充滿生理食鹽之導管由左腳之大腿動脈插入。 2-4)中大腦動脈之隔斷 中大腦動脈之隔斷是依照龍卡（L 〇 n g e )等人之方法〇 2) 進仃。在手術用實體顯微鏡下，使老鼠仰臥並切開其頸部 ，確認了右狀總難脈分支為㈣動脈與㈣動脈之部 位。將外頸動脈在末梢側切斷，再由切斷之外頸動脈之末 端向内頸動脈插人尼龍栓。然後將栓插人使離開栓之尖端 17mm之位置與外頸動脈與内頸動脈之分支點相重疊之位 置並加以固疋。為使血流再度通行，由隔斷中大腦動脈2 小時後，將尼龍拉回。 2-5)呈現貧血症狀之動物之篩選 由中大腦動脈隔斷30分鐘後由尾巴抓起老鼠，將明確 發現前肢之側邊痲痒（負载有梗塞之反對侧之前肢之痲痺） 之個體做為中大腦動物隔斷而可做為貧血狀態之例以供實 驗。 2-6)媒體及試樣之給予 由中大腦動脈隔斷30分鐘後，將發現到單侧痲痺之老 鼠放入體溫控制裝置之籃子中，在其直腸内固定監測體溫 之楝針。然後，將裝設有媒體或試樣之注入器連接到靜脈 給藥用之導管，並將一小時中應注入之用量之一半 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
’ . m f--------β--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #_ 45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 B7 五、發明說明（42 ) (0.3 lml)於一分鐘内由靜脈給藥。此後，以注入用注入器 泵浦（Razel Scientific Instruments，Inc·，Stamford, CT， USA)以0.616ml/小時之速度持續給予6小時。給藥中及 給藥完畢後2小時中，以體溫控制系統將直腸溫度控制於 37.0°C至3 8.5°C之範圍内。體溫控制完畢後，將動物放回 飼養用籃中，在飼養室飼養一天。 2-7)梗塞巢大小之測定 腦切片之TTC染色 由中大腦動脈隔斷24小時後，將老鼠斷頭取代出其腦 ，並以冰冷之生理偶鹽液將附著之血液洗清。利用除去嗅 球之腦，由尖端以間隔2mm切片（共6片），以2% TTC溶液 中浸潰，使腦後方之面朝上。TTC是在使用時溶解於生理 食鹽液中。在室溫下放置於TTC溶液中1小時以上後，用 於梗塞巢之面積測定。 梗塞巢體積之測定 利用各切片上面（腦後方之面）於計算梗塞巢面積。利 用影像取入裝置（CCD彩色攝影機，三啟製，東京）將腦切 片之影像記錄於電腦中（PM7500/ 100，Apple Japan，東京） 。影像中之大腦皮質之梗塞巢之面積係以影像解析軟體 (NIH image ver. 1.60, National Institutes of Health, USA) 測定之。一個個體之梗塞巢之體積係以所測定之各切片之 梗塞巢之面積（mm2)乘以切片之厚度2(mm)算出6個切片之 總和（mm3)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - - ΙΊ--.----— — — — — — II ^ 11111111 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 46 1250152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（43 ) 2-8)資料解析 大腦皮質之梗塞巢之體積（min3)係以平均土標準誤差 表示。媒體對照群與各試樣群間之統計學上之效果係根據
Dunnett之多重比較檢查來解析，其有效水平雙方定為5% 〇 (3)結果 以尼龍栓將中大腦動脈隔斷2小時後，除去尼龍栓使 血流再度流動’由中大腦動脈隔斷24小時後，測定梗塞巢 之體積之結果如下表及第i圖所示。（*;p<〇 〇5，**;p<〇 〇1) 〇 由中大腦動脈隔絕24小時後在大腦皮質之梗塞巢體積 (mm3) 〇 平均 標準誤差 例數 控制 224.06 14.41 14 5mg/kg 162.17 16.30 14 10mg/kg 135.50 26.21 8 控制群之大腦皮質之梗塞巢之體積為224.1 ±14.4mm3 。由中大腦動脈隔斷3 0分鐘後即將本發明化合物以 5，10mg/kg/h之用量注入靜脈内，因而大腦皮質之梗塞巢 之體積分別縮小為28%(162.2土 16.3mm3 ; p< 〇.〇5)及40% (135.5±26.2mm3 ; ρ<0·01)。回歸分析之結果，確認本發 明化合物引起之梗塞巢縮小作用之用量依存性。 (4)結論 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---ι*ί - Γ- ! I!訂— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 47 1250152 A7 B7 五、發明說明（44 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如上所述，本發明之化合物阻礙了高濃度氯化鉀所引 起之#5離子向老鼠大腦皮質sy naptome之流入，並阻礙由 老鼠大腦皮質切片之谷氨酸之游離。此外在本實驗中，本 發明之化合物對於局部腦貧血所引起之神經細胞障礙具有 保護作用，由貧血發生30分鐘後給藥顯示有效之梗塞巢縮 小效果看來，在人之腦溢血時也可以看到給藥後之有效性 〇 此等結果N型鈣管道阻礙肽SNX-111(CAS登錄號碼 107452-89-1)在老鼠之局部腦貧血模型中，保護了谷氨酸 由大腦皮質之游離及隨後之神經細胞障礙之報告（13，14) ’以及P/Q型管道阻礙肽ω -agat〇xin IVA在老鼠之局部 腦貧血模型中顯示神經細胞保護作用之報告所支持（15)。 (5)藥理實驗3之參考文獻 (1) Schanne, F.A.X., Kane, A.B., Young, E.E., Farber, J.L. Calcium dependence of toxic cell death: a final common pathway. Science 206: 700-702 (1979). (2) Kristian, T., Siesjo, B.K. Calcium in ischemic cell death. Stroke 29: 705-718 (1998). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3) Graham, S.H., Shiraisi, K., Panter, S.S., Simon, R.P., Faden, A.I. Changes in extracellular amino acid neurotransmitters produced by focal cerebral ischemia. Neurosci. Lett. 110: 124-130 (1990). (4) Rothman, S.M., Olney, J.W. Glutamate and the pathophysiology of hypoxie-ischemic brain damage. Ann. Neurol. 19: 105-111(1986). (5) Siesjo, B.K., Bengtsson, F. Calcium influxes, calcium antagonists, and calcium'related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: A unifying hypothesis. J. Cereb. Blood Flow Metab. 9: 127-140 (1989). (6) Mayer, M.L., Miller* R.J. Excitatory amino acid receptors, second messengers and regulation of intracellular Ca2' in mammalian neurons. Trends Pharmacol. Sci. 11: 254-260 (1990). 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1250152 五、發明說明（45 ) (7) Osuga, H·，Hakim, A.M. Relationship between extracellular glutamate concentration and voltage-sensitive calcium channel function in focal cerebral ischemia in the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 16: 629-636 (1996). (8) Choi, D.W. Calcium-mediated neurotoxicity: Relationship to specific channel types and role in ischemic damage. Trends Neurosci. 11: 465-469 (1988). (9) Randall, A.D., Tsien, R.W. Pharmacological dessection of multiple types of Ca2^ channel currents in rat cerebellar granule neurons. J. Neurosci. 15: 2995-3012 (1995). (10) Turner, T.J., Dunlap, K. Pharmacological characterization of presynaptic calcium channels using subsecond biochemical measurements of synaptosomal neurosecrction. Neuropharmacology 34: 1469-1478 (1995). (11) Maubecin, V.A., Sanchez, V.N., Rosato Siri, M.D., Cherksey, B.D., Sugimori, K., Llinas, R., Uchitel, O.D. Pharmacological characterization of the voltage-dependent Ca2+ channels present in synaptosomes from rat and chicken central nervous system. J. Neurochem. 64: 2544-2551 (1995), (12) Longa, E.Z., Weinstein, P.R.j Carlson, SM Cummins, R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20; 84-91 (1989). (13) Bowersox, S.S., Singh, T., Luther, R.R. Selective blockade of N-type voltage-sensitive calcium channels protects against brain injury after transient focal ischemia in rats, Brain Res. 747: 343-347 (1997). (14) Takizawa, S., Matsushima, K., Fujita, H., Nanri, K., Ogawa, S., Shinofaara, Y. A selective N-type calcium channel antagonist reduces extracellular glutamate release and infarct volume in focal cerebral ischemia. J. Cereb. Blood flow Metab. 15: 611-618 (1995). (15) Asakura, K., Matsuo, Y., Kanemasa, T., Ninomiya, M, P/Q-type Ca2+ channel blocker ω -agatoxin IVA protect against brain injury after focal ischemia in rats. Brain Res. 7760: 140-145 (1997). 藥理實驗例4 老鼠中大腦動脈隔斷模型中之梗塞巢縮小 效果（Π ) 與上述藥理實驗例3 —樣，比較了本發明之化合物之 代表例（實施例1之化合物）與揭示於特表平8-508037號公 報（WO 94/25469, US-5750525-A)之對AMPA受容體具有親 和性且對缺氧症及低鈣血症時之貧血後之細胞壞死有效之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • I !-! ·丨！ 裝！ ！訂·！----^ιρ· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 49 Ϊ250152
、發明說明（46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物。 下面’在實驗方法中僅記載其不同點。 (2)實驗方法 2-1)試樣之調製 勾本發明化合物之代表例（實施例丨之化合物） 將本發明化合物溶解於生理食鹽液中， 丫使用時調整為 10，20mg/kg/h之用量。 b)對照化合物 (特表平8-508037號公報，實例6) 化學名稱：{ [3,4_二氫_7_(4_嗎林基）_2,3_二氧代^三氟节 基）-1(2Η)-喳喔啉基]甲基}膦酸（CAS登錄號碼：i6i6〇5_ 73-8) 一般名稱：MPQX，ZK200775 將對照化合物溶解於生理食鹽液，使用時調製成 3mg/kg/h之用量。 2-4)中大腦動脈之隔斷 中大腦動脈之隔斷是依前述方法進法。但是，沒有拔 除尼龍栓，以永久隔斷中大腦動脈。 2 - 6)媒體及試樣之給予 a)本發明之化合物 由中大腦動脈隔斷2小時後，將裝有試樣（丨〇， 20mg/kg/h)之注入器散裝於靜脈内給藥用導管，將1小時 注入量之一半量（0.3 lml)於1分鐘内注入靜脈中。然後用 注入用注入器泵浦以0·616ml/h之速度持續給藥6小時。給 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨11*— I 1 — - —裝 — !— 訂- — — 1 — ！- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 50 1250152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（47 ) 藥中與給藥後2小時中在體溫控制系統下將直腸溫度控制 於37.0 C至38.5 °C之範圍内。體溫控制完畢後，將動物放 回飼養用籃中，在飼養室飼養一天。 b)對照化合物 由中大腦動脈隔斷2小時後，將裝有試樣（3mg/kg/h) 之注入器嵌裝於靜脈内給藥用導管，並利用注入用注入器 泵浦以0.616ml/h之速度持續給藥6小時。給藥中與給藥後 2小日^中’在體溫控制系統下將直腸溫度控制於至 3 8 · 5 C之範圍内。體溫控制完畢後，將動物放回飼養用籃 中’在飼養室飼養一天。 (3)結果 以尼龍栓將中大腦動脈永久隔斷，由隔斷24小時後測 定其梗塞巢之體積。 a)本發明化合物 控制群之大腦皮質之梗塞巢之體積為3〇72 土 13.3mm3(n= 7)。中大腦動脈隔斷2小時後開始將本發明化 合物以10，20mg/kg/h之用量注入靜脈内之結果，大腦皮 質之梗塞巢體積在用量依存上分別縮小為260.7 土 13.11111113(11=8)，及215_4±21.31111113(11=7)，2〇11^/1^/11給 藥群之梗塞巢體積與控制群之梗塞巢體積相比，在統計學 上顯著縮小（P < 0.1)。在本發明化合物之1〇，2〇mg/kg/h之 用量之梗塞巢之縮小率分別為15%與30%。 結果表示於下表及第2圖。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · Ί I ---^ ---I----^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 51 125〇152 A7
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1、發明說明（48 ) 由中大腦動脈隔斷24小時後之大腦皮質之梗塞巢體積 (mm3) 平均 標準誤差 例數 控制 307.2 13.3 7 10mg/kg 260.7 13.1 8 20mg/kg 215.4 21.3 7 b)對照化合物 控制群之大腦皮質之梗塞巢之體積為294 9 土 12.6mm3(n=9)。由中大腦動脈隔斷24小時後開始將對照 化合物以3mg/kg/h之用量注入靜脈内，大腦皮質之梗塞巢 體積成為284.9±10.91111113(11=11)，與控制群相比，並無差 結果表不於下表及第3圖。 中大腦動脈隔斷24小時後之大腦皮質之梗塞巢體積 (mm3) ° 平均 標準誤差 例數 控制 294.9 12.6 9 3mg/kg 284.9 10.9 11 由上述實驗結果可知，本發明化合物比對照化合物具 有優異效果至為明顯。 签實^例5兔福藥馬林試驗 (1)背景 —·—------裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152
神經特效之㈣道之一之义㈣管道會被低分子狀 之SNX-111選擇性地阻礙。此外，在鎮痛檢查之_之福馬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 林試驗中，有報告顯示順仙因對㈣給藥而出現鎮痛 作用（1，2)。 /' 因此，因此以使用老鼠之福馬林來檢討將本發明化合 物之代表例（貝驗例1)注入靜脈内時之鎮痛作用。 (2)方法 2-1)實驗動物 貫驗中使用購自日本SLC股份公司之ddy老鼠（雄性， 4週齡）。對老鼠進行4天之準備飼養（飼養條件：室溫23± 1 C，溫度5 5 ± 5 %，每12小時明暗輪流）。將約20隻一群 收容於舖設襯墊（白絮片，杏爾士巴里公司製，東京）2〇隻 老乳用聚石反酸δ旨製之籃子中飼養。在進行實驗之當天早上 ，移送到實驗室（室溫23°C，濕度35%)。 飼料是令其自由攝取MF(Oriental酵母工業，東京）。 水則自由飲用自來水。 2-2)被實驗化合物 本發明化合物之代表例是使用實施例1之化合物做為 被實驗化合物。 2-3)試樣之調整 量稱20.4mg之被實驗化合物，添加10.2ml之5.28%之 甘露糖醇使溶解成2mg/ml(20mg/kg)。然後，取出3.8ml之 2mg/ml之溶液，加入5.28 %甘露糖醇3.8ml以調製 lmg/ml(10mg/kg)之溶液。最後，量取2.5ml之lmg/ml溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 53 --------^-----I ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 125〇152 五、發明說明（50 ) ，添加2.5ml之5.28%甘露糖醇以調製〇 5mg/ml(5mg/kg)之 溶液。此外，被實驗化合物是於實驗當日量稱調製。 2-4)試藥之調製 量取市售之35.0至38.0%乙醛液30# 1加入生理食鹽水 970 # 1中。將其做為3 %福馬林。另外，福馬林為37%甲 酸液，所使用之甲醛液之純度標示為35.0至38.0%，所以 此次调製使用之3 %福馬林正確地說應為2·84至3 ·〇8 %福 .焉林。 2-5)分群，例數，給藥量 本試驗之處理群分為控制群，被實驗化合物5mg/kg 給藥群，10mg/kg給藥群，20mg/kg給藥群四群，每群分5 例實施。 控制群給予以每體重1〇公克〇_lml之5 28%甘露糖醇 。被實驗化合物係對5mg/kg群，l〇mg/kg群，汕爪岁“群 每體重10g分別給予0.1ml之各種濃度〇 5mg/kg，lmg/kg， 及 2mg/kg 〇 2-6)試驗方法 給予本發明化合物之各群或控制群皆由尾巴靜脈注入 5.28甘露糖醇，並放進透明之塑膠製觀察籃中。5分鐘後 ，在老鼠左後肢之腳底皮下注射3%福馬林2〇//1。給予福 馬林後，測定老鼠舐左後肢之行動為時5分鐘做為疼痛之 指標。持續之時間以秒表示。 2-7)統计檢定法 —·— ?— I—裝—I—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-54 - 125〇152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（51 ) 有效差檢定是在進行參數一元配置分散分析之後，才 進行 Dimnet型多重比較（*:0·01(ρ<0 〇5，**:p<〇 〇1，vs 控制群）。栓定時係使用組裝有SAS 6.12(Iustifute Japan公 司’東厅、）之統计解析支援系統。 (3)結果 兹將本發明化合物之福馬林試驗中之效果，以舐左後 肢之秒數（licking time)之平均值及標準誤差表示如下（參 照第4圖）。 平均 標準誤差 例數 控制 91.4 14.5 5 一 5mg/kg 49.4 6.8 5 10mg/kg 23.6 7.9 5 20mg/kg 2.2 2.2 5 由上述結果可知，本發明化合物5mg/kg，l〇mg/kg， 2〇mg/kg各給藥群皆在統計學上對控制群以顯著差減少其 舐時間 liking time)。 做為神經特效性之鈣管道阻礙劑之本發明化合物與做 為N型鈣管道阻礙劑之SNX_m一樣，在福馬林試驗中皆 顯示鎮痛作用，因此，顯然做為疼痛之治療與改善劑至為 有用。 (4)藥理實驗5之參考文獻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----.---•丨—I _ 丨丨 - ----訂--— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 55 1250152 A7 B7 五、發明說明（52 ) (1) Annika B. Malmberg, and Tony L. Yaksh (1994) Voltage-Sensitive Calcium Channels in Spinal Nociceptive Processing: Blockade of N- and P- Type Channels Inhibits Formalin-Induced Nociception. The Journal of Neuroscience 14(8): 4882-4890. (2) S. Scott Bowersox, Theresa Gadbois, Tejinder Singh, Mark Pettus, Yong-Xiang Wang and Robert R. Luther (1996) Selective N-type Neuronal Voltage-Sensitive Calcium Channel Blocker, SNX-111, Produces Spinal Antinociception in Rat Models of Acute, Persistent and Neuropathic Pain, The Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics 279(3): 1243-1249. (3) Hunskaar S, Fasmer OB and Hole K (1985) Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics. Journal of Neuroscience Methods 14(1): 69-76. 藥理實驗例6 使用老鼠之福馬林試驗中之鎮痛效果（II) 與上述藥理實驗例5—樣，比較3本發明化合物之代表 例（實施例1之化合物）與嗎啡及消炎藥。 下面僅記載實驗方法中之不同點。 (2)實驗方法 2-1)試樣之調製 a) 本發明化合物之代表例（實施例之化合物） 量稱本發明化合物20.4mg，加入10.2ml之5.28 %甘露 糖醇溶解使成為2mg/ml(20mg/kg)。然後，量取3.8ml之 2mg/ml溶液，加入3.8ml之5.28 %甘露糖醇以調製 lmg/ml(10mg/kg)之溶液。最後，量取lmg/ml溶液2.5ml添 加於5_28%甘露糖醇中以調製〇.5mg/ml(5mg/kg)之溶液。 被實驗化合物是在實驗當天量稱調製。 b) 對照化合物 b-Ι)嗎啡 量稱購買做為試藥之嗎啡17.Omg，並加入生理食鹽 水5_67ml溶解成3mg/ml(30mg/kg)。然後量取1.3ml之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 56 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（53 ) 3mg/ml溶液，加入2.6ml之生理食鹽水2.6ml以調製 lmg/ml(10mg/kg)溶液。最後，量取0.9ml 之 lmg/ml 溶液， 並加入2. lml之生理食鹽水以調製0.3mg/ml(3mg/kg)之溶液 。被實驗化合物在實驗當天量稱調製。 b-2)消炎藥（Indomethacine) 量稱購買做為試藥之消炎藥12.9mg，加入12.9ml之0·5 %之甲基纖維素（MC)懸浮成為lmg/ml(10mg/kg)。然後， 量取0.96ml之lmg/ml溶液，並加入2.24ml之0.5%MC以調 製 0.3mg/ml(3mg/kg)懸浮溶液。最後，量取 0.8ml之0.3mg/ml 懸浮溶液，再加入1.6ml之0.5 % MC以調製 0.1mg/ml(lmg/kg)懸浮溶液。被實驗化合物於實驗當天量 稱調製。 2-5)分群，例數，給藥量 a)本發明化合物 本發明化合物之處理群分為控制群，本發明化合物 5mg/kg給藥群，本發明化合物10mg/kg給藥群，本發明化 合物20mg/kg給藥群4個群，一群以5個例實例之。 控制群係以每體重l〇g在尾巴靜脈内注入0.1 ml之5.28 %甘露糖醇。本發明化合物對5mg/kg群，10mg/kg群， 20mg/kg群分別在尾巴靜脈内注入每體重10g 0.1ml之本發 明化合物各種濃度（0.5mg/ml，lmg/ml，2mg/ml)。 b-1)嗎口非 嗎啡之處理群分為控制群，嗎啡3mg/kg給藥群， 10mg/kg給藥群，嗎啡30mg/kg給藥群之4群，每群分為5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----* ---Ί----·11111--訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 57 125〇152
五、發明說明（54 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 個例實施之。 控制群係依每體重l〇g給予口服0.1ml之生理食鹽水。 馬啡則對3mg/kg群，l〇mg/kg群，30mg/kg群分別依每體 重l〇g給予口服〇.lml之各種濃度之嗎啡（0 3mg/nd，lmg/ml ，3mg/ml)。 b-2)消炎藥 /肖义藥之處理群分為控制群，消炎藥Img/kg給藥群 ’消炎藥3mg/kg給藥群，消炎藥i〇mg/kg給藥群共4群， 母一群分5個例實施。 控制群每體重l〇g給予口服〇.lml之〇.5%MC。對於消 炎藥lmg/kg群，3mg/kg群，l〇mg/kg群每體重i〇g分別給 予口服各種濃度（〇. lmg/kg，〇.3mg/ml，lmg/ml)之消炎藥 〇 2-6)試驗方法 a)本發明化合物 本發明化合物各群或控制群皆由尾巴靜脈注入5.2 8% 甘露糖醇，並放進透明之塑膠製觀察籃中。5分鐘以後， 在老鼠左後肢之腳底下皮下注入2〇# 1之福馬林。給予 福馬林後，測定老鼠舐左後肢之動作之持續時間5分鐘做 為疼痛之指標。持續時間以秒表示之。 b-Ι)嗎啡 對嗎啡各群或控制群給予口服生理食鹽水，並放進透 明塑膠製之觀察監中。30分鐘以後，在老鼠左後肢之腳底 皮下注入20ml之3%福馬林。以下，與本發明化合物之試 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----'1 I I Ί I I I - I I I I I I I ^ — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 58 125〇152 A7 ^------—__B7_ 發明說明（55 ) 驗方法相同。 b-2)消炎藥 對於消炎藥各群或控制群給予口服〇.5%mc，並放進 透明之塑膠製之觀察藍中。9G分鐘後，在老鼠左後肢之腳 底給予注入20# i之3%福馬林。以下與本發明化合物之試 驗方法相同。 3)結果 本發明化合物之福馬林試驗之結果以紙左後肢之秒數 (lickingtime)之平均值及標準誤差表示如下。 a)本發明化合物對福馬林試驗之作用（參照第5圖） 平均 標準誤差 _例數 控制 91.4 14.5 5 5mg/kg 49.4 6.8 5 10mg/kg 23.6 7.9 5 20mg/kg 2.2 2.2 5 b-Ι)嗎啡對福馬林試驗之作用（參照第6圖） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —_ 訂—----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 平均 標準誤差 例數 控制 64.0 4.9 5 3mg/kg 68.2 4.0 5 10mg/kg 58.0 5.6 5 30mg/kg 29.6 6.2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 59 I250152 五、發明說明（56 ) b-2)消炎藥對福馬林試驗之作用（參照第頂） 控制 平均 61.4 標準誤差 10.4 lmg/kg 87.8 13.2 3mg/kg 75.8 9.8 10mg/kg 84.0 15.0 由上述實驗結果明白顯示’消炎藥看不到效果，而本 發明則與嗎啡一樣具有優異之效果。 接著，要具體地揭示本發明之原始原料之製造例，而 2-(1-曱基乙基）-5-羰基-2-苯基對苯硝醯等之醛衍生物或^比 嗪衍生物可以根據下列文獻等合成之。 (1) Compt· Rend·，256, 702 (1963)。 (2) Compt. Rend·，256, 2632 (1963) 〇 (3) Collect. Czech. Chem. Commun·，52，1967 (1992)。 製造例 ΆΆΜ1 i-[2-(4-氟苯氧基）乙基1哌嗪之合成 HNy 將1-苄基哌嗪（8.3g)與2-(4-氟苯氧基）乙基溴（10.3g)溶 解於乙腈（100ml)中，加入碳酸鉀（6.51 g)，並在70至80 °C 攪拌一個晚上。加入飽和碳酸氫鈉水溶液及醋酸乙基以分 佈有機層，並以水，餘和食鹽水洗淨後’以硫酸酐納乾燥 ，並減壓濃縮。利用矽膠柱色譜法（Silica Gel 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 ’ B7 1、發明說明（57 )
Chromatography)(己烷/醋酸乙基系）精製而製得無色油狀 物（12.3g)。將製後之無色油狀物〇23g)溶解於甲醇（12〇如) 中，再加入10%氫氧化鈀/碳，在氫氣氛下攪拌一個晚上 。將反應液過濾後，減壓濃縮而製得淡黃色油狀之主題化 合物（7.7g，73%)。 游離體； H-NMR(400MHz，CDC 13); § (ppm)2.55(br?4H)? 2.78(t5J= 6Hz，2H)，2.92(br_t，J=4.8HZ，4H)，4.07(U=6Hz，2H)，6.81- 6.88(m，2H)，6.93,7.00(m，2H) 〇 皇造例2 1-(2-苯氧基乙基）哌嗪之合忐
將σ比嗔（2· 15g)與苯氧乙基漠（1 ·〇〇g)溶解於四經咬喃 (30ml)中，在40至60°C下攪拌36小時。將反應液減壓濃縮 ，並在殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二乙醚，並分佈 水層。在水層加入氯化合物乙烯以分佈有機層。以硫酸酎 鈉乾燥有機層，經減壓濃縮而製得主題化合物（664mg，65 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 5 (ppm) 2.56(br，4H)，2.80(t，J= 6Hz，2H)， 2.92(br-t，J=4.8Hz，4H)， 4.12(t，J=6Hz，2H)，6.88- 6.98(m，3H)，7.26-7.32(m，2H)。 製造例3 l-[2-(4-氟苯氧基）丙基]哌嗪之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 61 ·--- >丨-— 裝訂—歷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7 五、發明說明（58 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 -甲醯基哌嗪（2.8g)與2-(4-氟苯氧基）丙基氯（4.7g) 溶解於甲基甲醯胺（60ml)，加入碘化鈉（3.2g)與三乙基胺 (4.4ml)，並於50至70 °C下攪拌一晚。加入水，醋酸乙基 以螃佈有機層，用飽和鹽水洗淨後，以硫酸酐鈉乾燥，並 減壓濃縮。將殘渣以Cromatorex NH之石夕膠柱色譜法（醋酸 乙基）精製。將所製後之黃色油狀物（12.3g)溶解於甲醇 (20ml)中並加入5N-氫氧化鈉水溶液（10ml)，在回流條件 下攪拌一小時。將反應液減壓濃縮並加入水與醋酸乙基以 分佈有機層，再以飽和食鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥。 減壓濃縮而製得之殘渣以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（醋 酸乙基/甲醇系）精製而製得淡黃色油狀之主題化合物 (2.2g，38%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz，CDC13); 5 (ppm) 1.93(quintet， 7·2Ηζ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2Η)，2.41(br，4H)，2.47(t，J=7.2Hz，2H)，2.87(br-t，J=5.0Hz， 4H)，3.94(t，J=7.2Hz，2H)，6.79-6_85(m，2H)，6.90-6.97(m，2H) o 製造例4 1-(4-苯氧丁基）哌嗪之合成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 62 I25〇i52
五、發明說明（59 ) 將特丁基-1 -处嗪、羰基螯合物（1〇幻與4_苯氧丁基氯 化物（991ml)溶解於乙腈（50ml)中，再加入三乙基胺（1 5ml) 與碘化鈉（160mg)，於50至7(TC下攪拌一晝夜。濃縮後， 添加水及醋酸乙基以分佈有機層，以飽和食鹽水清洗後， 以硫酸酐鈉乾燥並減壓濃縮。所製得之殘渣以Cr〇mat〇rex NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙基系）精製而得無色油狀 物（222mg)。以二氯曱烧（10ml)溶解此無色油狀物（222mg) 並添加三氟醋酸（lml)，於室溫中攪拌一晚。在反應液中 添加碳酸氫鈉水溶液及二氣甲烷基以分佈有機層，並以硫 酸酐鈉乾燥之。經減壓濃縮後製得淡黃色油狀之主題化合物（190mg，15% )。 游離體；1H-NMR(400MHz，CDCl3);5(pPm) 1.63-1.72(m，2H)，1.76-1.86(m，2H)，2.38-2·43(ηι，2Η)，2.43-2.52(br，4H)，2.92-2.98 (m，4H)，3.96-4.00(m，2H)，6.87-6.96(m，3H)· 7.25-30(m，2H) o 另外依照製造例1至4，合成了下面之化合物。 製造例5 1-『2-(4-氟苯氧基）乙基1高哌嗪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ϋ ·1 ·ϋ · ^1 ϋ ϋ mmmf —Bi —Bi I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13); 5 (ppm) 1.70-1.82(m，3H)，2.78-2.88 (m，4H)， 2.90-3.00(m，6H)， 4.03(t，J=6Hz)， 6.81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 63 1250152 A7
TX^Xr
五、發明說明（6〇 ) 6-87(m，2H)，6.93-7.00(m，2H)。 1-[2-(4-硝苯氧基）乙基]哌嗪 Ν〇2 游離體； 1H-NMR(400MHz，CDC13); 5 (ppm) 2.35(br-s94H)9 2.62(t,J = 5·8Ηζ，2Η)，2.65-2.75(m，4H)，400(t，J=5.8Hz，2H)，6.76(d，J= 9.2Hz，2H)，7.95(d，J=9.2Hz，2H)。 同樣方法也製得l-[4-(苯氧基）丁基]哌嗪。 接著，為具體說明本發明，在下面揭示實施例，惟本 發明不用說並不侷限於此等實施例。 實施例 ^ΛΜΙ 1-[(4-氰基-5-甲基-4·苯基）己基]-4-f2-(4-氟苯氧 羞丄乙基1吸嗔之合成
F 將2-(1-甲基乙基）_5_氧_2_苯基戊烧石肖基（i〇〇mg)，ι__ [2-(4-氟笨氧基）乙基]哌嗪（i〇4mg)與醋酸（o.Bml)溶解於 一鼠甲烧（8.0ml)中，再添加三乙酸氫化硼鈉（196mg)，於 至級下授拌一晚。再添加飽和石炭酸氫鈉水溶液及二氯甲燒 以分佈有機層，用水清洗後，以硫酸酐鈉乾燥之。將減壓 濃縮而後之殘渣用Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烧/醋 ----·—.-----裝--------訂---------^ρ· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 64 1250152 A7 B7 五、發明說明（61 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸乙基系）精製而製得主題化合物（168mg。86% )。在該游 離體（168mg)之甲醇溶液中於室溫下添加4N鹽酸醋酸乙基 溶液。經過攪拌溶液。經過攪拌10分鐘後，將溶媒減壓除 去而製得主題化合物之鹽酸鹽（190mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz,CDCl 3), 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05- 1.17(m，lH)， 1.20(d，J=6.8Hz，3H)， 1.50-1.60(m， 1H)， 1.88(dt，J=4.4Hz，l 2.4Hz，lH)，2.06-2.19(m, 2H)，2.24-2.30 (m，2H)，2.30-2.43(m，4H)，2.46-2.62(m，4H)，2.77(t，J=5.8Hz， 2H)，6.80-6.85(m，2H)，6.91-6.99(m，2H)，7.25-7.32(m，lH)， 7.32-7.40(m，4H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); 5 (ppm) 0.68(d，J=6.6Hz，3H)， l.ll(dJ=6.6Hz，3H)，1.22-1.34(m9 1H)，1.5 8-1.62(m，lH)， 2.06- 2.30(m，3H)，3.00-3.25(m，2H)，3.30-3.80(m，10H)，4,36 (br-s，2H)， 6.98-7.07(m，2H)， 7.11 _7.20(m，2H)， 7.32-7.40 m，lH)，7.40-7.50(m，4H)。 ESI-Mass; 424(MH+) 實施例2 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[3-(4-氟苯 氧基）丙基]哌嗪之合成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 65 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 發明說明（62 ) 與實施例一樣，由2-(1-甲基）-5-氧-2-苯基戊烷硝基 (lOOmg)與1-[3-(4-氟笨氧基）丙基]哌嗪（lllmg)製得無色油 狀之主題化合物（196mg，99% )。以常法處理該游離體 (194mg)而製得主題化合物之鹽骏鹽（I96mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13), 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05- 1.19(m，lH)， 1.20(d，J=6.8Hz，3H)， 1.84-2.00(m，3H)， 2.07-2.18(m，2H)， 2.23-2.5 5(m， 13H)? 6.79-6.85(m，2H)， 6.91- 6.99(m，2H)，7.25-7.32(m，lH)，7.32-7.40(m，4H)。 鹽酸鹽； ^-NMRC^OMHz^DMSO-d^; 5 (ppm) 0.67(d9J=6.6Hz93H)9 l.ll(d，J=6.6Hz，3H)， 1.22-1.34(m，lH)， 1.56-1.72(m，lH)， 2.06- 2.28(m，5H)，3.00-3.95(m，12H)，4.00-4.10(mg/ml，2H)， 6.92- 7.01(m，2H), 7.10-7.18(m，2H)，7.33-7.42(m，lH)，7.42-7.48(m，4H)。 ESI-Mass; 438(MH+) 實施例3 l-[(4-氰基-5-曱基-4-笨基）己基l-4-[2-(4-氟笨
與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯基戊燒 硝基（lOOmg)與1-[2-(4-氟苯氧基）乙基]高哌嗪（lllmg)製得 ---·---·--裝—---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 66 ^--- 125〇152
發明說明（63 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 無色油狀之主題化合物（166mg，82%)。以常法處理該游 離體（166mg)而製得主題化合物之鹽酸鹽（i69mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13); (5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.02-1.16(m，1H)，1.19(d，J二6·8Ηζ，3Η)，1.46-1.57(m5lH)9 1.70-1.77(m，2H)，1.88(dt，J=4.4Hz，12.4Hz，lH)，2.06-2.19(m， H)，2.33-2.45(m，2H)，2.5 3-2.57(m，4H)· 2.74-2.81(m，4H)， 2.92(t，J=6.2Hz，2H)，4.00(t，J=6.2Hz，2H)，6.80-6.86(m，2H)， 6.92-7.00(m，2H)，7.26-7.33(m，lH)，7.33-7.40(m，4H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); δ (ppm) 〇.67(d9J=6.6Hz53H)? l.ll(d，J=6.6Hz，3H)1.18-1.22(m，lH)，1.55-1.70(m，lH)，2.06-2.28(m，5H)，3.00-3.20(m，2H)，3.20-3.70(m，8H)5 3.70-3.96 (m，2H)，4.30-4.40(m，2H). 6.98-7.05(m，2H)，7· 1 l-7.20(m， 2H)，7.33-7.40(m，lH)，7.40-7.50(m，4H)。 ESI-Mass; 438(MH+) 實施例4 l-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基）戊基]二j^_(4·氟笨 氧基）乙基1同屬哌嗪之合成
與實施例一樣’由2-( 1 -甲基乙基）4-氧_2-苯基丁勝 (70mg)與1-[2-(4-氟苯基）乙基]高哌嗪（83mg)製得無色油狀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----·---.1--------II — ^ ·11111111 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 67 1250152 A7 B7 五、發明說明（64 ) 之主題化合物（85mg，57%)。以常法處理該游離體（85mg) 而製得主題化合物之鹽酸鹽（88mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 5 (ppm) 0.77(d，J二6·8Ηζ，3Η)， 1.20(d，J=6_8Hz，3H)， 1 ·70-1.77(m，2H)， 1.99-2· 15(m，3H)， 2.30-2.37(m，lH)， 2·45·2·90(ηι，9Η)， 2.90(t，J二 6.2Hz，2H)， 3.99(t，J=6.2Hz，2H)， 6.80-6.86(m，2H)， 6.93-7.00(m，2H)， 7.28-7.33(m，lH)，7.33-7.40(m，4H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6) ; 5 (ppm) 0.68(d，J=6.6Hz，3H)， 1.13(d，J=6.6Hz，3H)， 1.26(m，lH)，2.10-2.34(m，3H)，2.51- 2.25(m,2H)· 3_00-3.45(m,6H)，3.45-3.67(m，3H)，3.67-3.39 (m，2H)，4.30-4.43(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.12-7.20(m， 2H)，7.36-7.44(m，lH)，7.44-7.51(m，4H)。 ESI-Mass; 424(MH+) 實施例5 1_[(3_氮基-4-甲基-3-苯基）戊基]-4-[3·(4 -氣苯乳 基）丙基]哌嗉之合成 ----·---·---!^lp 裝--------訂-----------j (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
與實施例一樣，由2-(1-甲基乙基）-4-氧-2-苯基丁腈 (70mg)與1-[3-(4-氟苯氧基）丙基]哌嗪（83mg)製得無色油狀 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（65 ) 之主題化合物（95mg。64%)。以常法處理該游離體（95mg) 而製得主題化合物之鹽酸鹽（97mg)。 游離體； lH-NMR(400MHz?CDCl3)5 5 (ppm) 0.77(d，J二6.6Hz，3H)， 1.20(d，J=6.6Hz，3H)，1 ·88,2· 16(m，5H)，2.30-2.57(m, 12H)， 3.92-4.00(m，2H)，6.78-6.85(m，2H)，6.92-6.98(m，2H)，7.28-7.34(m，lH)，7.36-7.40(m，4H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); 5 (ppm) 0.68(d，J=6.6Hz，3H)， 1.13(d，J=6.6Hz，3H) 2.10-2.28(m，4H)， 2.57-2.70(m，2H)， 3.00-3.90(m，llH)，4.00-4.10(m，2H)，6.93-7.00(m，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.37-7.44(m，lH)，7.46-7.50(m，4H)。 ESI-Mass; 424(MH+) 實施例6 1·『(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-(4-苯氧丁基） p底嘻
與實施例一樣，由2-(1·甲基乙基）-5-氧-2-苯基戊烷硝 基（70mg)與1-(4-苯氧丙基）哌嗪（76mg)製得無色油狀之主 題化合物（135mg，96%)。以常法處理該游離體（135mg)而 製得主題化合物之鹽酸鹽（140mg)。 游離體； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I —1 I I Ί I I----------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 69 1250152 A7 B7 五、發明說明（66 ) 1H-NMR(400MHz5CDC13)； δ (ppm) 0.78(d，J=6.6Hz，3H)， 1.05-1.17(m，2H)， 1.20(d，J=6.6Hz，3H)， 1.24-1.28(m9lH)9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.50-1.58(m9 1H)9 1.61-1 ·69(ιη，1Η)， 1 ·73_ 1.82(m,2H)， 1.88(dt，J=4.4Hz，12.4Hz， 1H)， 2.05-2.18(m，2H)， 2.20- 2.50(m，llH)， 3.96(t，J=6_4HZ，2H)， 6.88(d，J=7.2Hz，2H)， 6.92(t，J=7.2Hz，lH)，7.23-7.40(m，3H)，7.44-7.49(m，4H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); 6 (ppm) 0.67(d，J=6.6Hz，3H)， l.ll(d，J=6.6Hz，3H)， 1.20-1.33(m，lH)， 1.55-1.95(m，4H)， 2.00-2.30(m，3H)，2.95-3.25(m，4H)，3.25-3.85(m，9H)，3.98 (U=6Hz，2H)，6.85-6.97(m，3H)，7.28(br-t，J=8Hz，2H)，7.34-7.40(m，lH)，7.40-7.48(m，4H)。 ESI-Mass; 434(MH+) 實施例7 W(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基1-4-(2-苯氧乙基） 口辰口秦之合成
I CN
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯基戊烷 石肖基（429mg)與1-(2 -苯氧基乙基）。辰嘻（644mg)製得無色油 狀之主題化合物（520mg，64%)。以常法處理該游離體 (l510mg)而製得主題化合物之鹽酸鹽（6〇〇mg)。 游離體； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 70 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（67 ) 1H-NMR(400MHz,CDC13)； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.02-1.16(m，lH)， 1.20(d，J=6.8Hz，3H)， 1.50-1.61(m， 1H). 1.88(dt，J=4.4，12.4Hz，lH). 2.08-2.18(m，2H) 2.27(br-t，J= 7.6Hz，2H).2.30-2.46(m，4H)， 2.46-2.70(m，4H)， 2.78(t5J= 5.8Hz，2H)， 4.08(t，J=5.8Hz，2H)， 6.88-6.95(m，3H)， 7.24- 7.30(m，3H)，7.32-7.38(m，4H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz?DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J=6.8Hz，3H)， 1.12(d，J=6.8Hz，3H)，1.16-1.3 0(m，lH)，1.5 5-1.65(m，1H)， 2.05-2.25(m，3H)，2.90-3.65(m，12H), 4.20-4.40(m，2H)，6.69 -6.99(m，3H)，7.29-7.33(m，2H)，7.36-7.40(m，lH)，7.41-7.48 (m，4H)。 ESI-Mass; 406(MH+) 貫施例8 l-[(4-氣基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4 -石肖苯 氧基）乙基]哌嗪之合成
與貫施例1 ^樣，由2-(1 -曱基乙基）-5 -氧-2-苯基戍烧 基硝基（800mg)與1-[2-(4-硝苯氧基）乙基]哌嗪（1.40g)製得 黃色油狀之主題化合物（1.19g，71%)。以常法處理該游 離體（225mg)而製得主題化合物之鹽酸鹽（255mg)。 游離體； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —·—.—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 71 1250152 A7 ^____B7_ 五、發明說明（68 ) 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.4Hz，3H)， 1.05- 1.18(m，1H)，1.20(d，J=6.4Hz，3H)，1.45-1.60(m，1H)， 1.88(dt，J=5.0，13.0Hz，lH)， 2.08-2.20(m，2H) 2.28(br-t，J= 7.5Hz，2H)，2.30-2.45(m，4H)，2.50-2.62(m，4H)，2.82(t，J= 5.8Hz，2H)，4.17(t，J=5.8Hz，2H)，6.94-6.96(m，2H)，7.26-7.31 (m，lH)，7.36-7.37(m，4H)，8.18-8.20(m，2H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J=6.8Hz，3H)， 1.12(d，J=6.8Hz，3H)，1.20-1.33(m，lH)，1.56-1.70(m, 1H), 2.05- 2.25(m，3H)，3.00-3.80(m，12H)，7.18-7.24(m，2H)，7.34-7.41(m，lH)，7.43-7.49(m，4H)，8.22-8.28(m，2H)。 ESI-Mass; 451(MH+) 實施例9 l-[(4-氰基-5-甲基-4-(4-甲苯基）己基]-4·[2-(4-
Ό frF 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與實施例一樣，由2-(1-曱基乙基）-5-氧-2-(4-甲基苯 基）戊烷硝基（334mg)與1-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗔 (360mg)製得無色油狀之主題化合物（376mg，59%)。以常 法處理該游離體（42mg)而製得主題化合物之鹽酸鹽（49mg: 游離體； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 72 1250152 A7 B7 五、 發明說明（69 ) 1H-NMR(400MHz5CDC13)5 δ (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.06-1.17(m，lH)， 1 · 18(d，J=6.8Hz，3H)， 1.48-1.61(m，lH)， 1.85(dt，J=4.4，12.5Hz，lH)，2.03-2.16(m，2H)，2.27(t，J=7.1Hz， 2H)，2.30-2.45(m，4H)，2.34(s，3H)，2.45-2.65(m，4H)，2.77 (U=5.8Hz，2H)，4.04(t，J=5.8Hz，2H)，6.81-6.85(m，2H)，6.92-6.98(m，2H)，7.15(d，J=8.4Hz，2H)，7_23(d，卜8·4Ηζ5 2H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHZ,D20); 6 (ppm) 0.60(d，J=6.6Hz，3H)，1·01 (d，J=6.6Hz，3H)，1.18-1.32(m，lH)，1.52-1.65(m，lH>，1.86-1.96(m，lH)，2.06-2.17(m，2H)，2.20(s，3H)，2·90-3·00(ιη，1H) 3.04-3.13(m，lH)，3.22-3.48(m，10H)，4· 1 8(t，J=4.9Hz，2H)， 6.82-6.87(m，2H)，6.92-6.99(m，2H)，7.18(d，J=8.2Hz)，7.23(d， J=8.2Hz，2H)。 ESI-Mass; 438(MH+) 實施例10 l-『(4-氰基-5-甲基-4-(4-氣苯基）己基]-4-[2-(4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-(4-氯苯基) 戊烷硝基（496mg)與1·[2-(4-氟苯氧基）乙基]σ比嘻（490mg)製 得無色油狀之主題化合物（599mg，63%)。以常法處理該 游離體（46mg)而製得主題化合物之鹽酸鹽（53 mg)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 73 訂------------- 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（70 ) 游離體， 1H-NMR(400MHz9CDC13); ά (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， l_13_1.16(m，lH)，1.19(d，J=6.8Hz，3H)，1.48-1.61(m，lH)，1.84 (dt，J=4.4，12.5Hz，lH)，2.03-2.19(m，2H)，2.28(t，J二 7.1Hz，2H)， 2.30-2.46(m，4H)，2.46-2.64(m，4H)，2.77(t，J-5.8Hz，2H)，4.04 (t，J=5.8Hz，2H)，6.81-6.85(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.30(d， J=8.6Hz，2H)，7.34(d，J=8.6Hz，2H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz?D20); 5 (ppm) 0.60(d?J=6.6Hz?3H)? 1.02 (d，J=6.6Hz，3H)，U8-1.30(m，lH)，1.54-1.67(m，lH)，1.87-1.96 (m，lH)，2.06-2.20(m，2H)，2.95-3.05(m，lH)，3.08-3.17(m，lH)， 3.32-3.58(m，10H)，4.20(t，J=4.9Hz，2H)，6.82-6.87(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.30(d，J=8.8Hz，2H)，7.36(d，J=8.8Hz，2H)。 ESI-Mass; 458(MH+) 實施例11 1·[(4-氰基_5•甲基-4-(4-甲氧笨基）己基i-4_「2-
與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-(4-曱氧基 苯基）戊烷硝基（345mg)與1 -[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗪 (3 5〇11^)製得無色油狀之主題化合物（40411^，63%)。以常 法處理該游離體（59mg)而製得主題化合物之鹽酸鹽（68mg) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂--------- 74 1250152 A7 B7 i、發明說明（71 ) ο 游離體； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR(400MHz,CDC13)； δ (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.07-1.19(m5lH)，1.18(d，J=6.8Hz，3H)，1.48-1.61(m，lH)，1.77-1.87(m，lH)，2.03-2.15(m，2H)，2.28(t，J=7.1Hz，2H)，2.30-2.46(m，4H)，2.46-2.65(m，4H)，2.77(t，J=5.8Hz，2H)，3.81(s， 3H)，4.04(t，J=5.8Hz，2H)，6.81-6.85(m，2H)，6.88(d，J=9.0Hz， 2H)，6.93-6.97(m，2H)，7.26(d，J=9.0Hz，2H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9D20); δ (ppm) 0.60(d?J=6.6Hz93H)? 1.00(d，J=6.6Hz，3H)，1.21-1.35(m，lH)，1.54-1.68(m，lH)，1.83 -1.96(m，1H)，2.02-2.19(m，2H)，2.97-3.09(m，lH)，3.12-3.21 3.35-3.67 (m，10H)，3.70(s，3H)，4.23(br-t，J=4.9Hz， 2H)，6.82-6.87(m，2H)，6.90-6.99(m，3H)5 7.27(d，卜8.8Hz， 2H) 〇 ESI-Mass; 454(MH+) 實施例12 1·丨(4-氰基-5-曱基-4-(4-甲酯基苯基）己基1-4- [2-(4-氟苯氧基）乙基]旅嗔之合成
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與實施例1一樣，由2-(1-甲基乙基）-5_氧-2-(4·曱酯基 苯基）戊烷硝基（59mg)與1-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 75 1250152 A7 B7 五、發明說明（72 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (53mg)製得無色油狀之主題化合物（74mg，71%)。以常法 處理該游離體（10mg)而製得主題化合物之鹽酸鹽（11 mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13)； 5 (ppm) 0.76(d,J二6·8Ηζ，3Η)， 1.10-1.13(m，lH)，1.22(dJ 二 6·8Ηζ，3Η)，1·49-1.62(m，lH)，1.91 (dt，J=4.4，12.5Hz，lH)，2.09-2.24(m，2H)，2.27(t，J=7.1Hz，2H)， 2.27-2.46(m，4H)，2.46_2.70(m，4H)，2.77(t，J=5.8Hz，2H)，3.93 (s，3H)， 4.04(t，J=5.8Hz，2H)， 6.81-6.85(m，2H)， 6.93-6.98 (m，2H)，7.46(d，J=8.2Hz，2H)，8.04(d，J=8.2Hz，2H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9D20); δ (ppm) 0.60(d，J=6.6Hz,3H), 1.05(d，J=6.6Hz，3H)，1.18-1.29(m，lH)，1.55-l_70(m，lH)，1.94-2.04(m，lH)，2.12-2.25(m，2H)，2.99-3.10(m，lH)，3.11-3.22(m, 1H)，3.35-3.68(m，10H)，3.80(s，3H)，4.22(br-t，J=4.9Hz，2H)， 6.82-6.87(m，2H)，6.93-6.99(m，2H)，7.48(d，J=8.4Hz，2H)，7.94 (d，J=8.4Hz，2H)。 ESI-Mass; 482(MH+) 實施例13 l-『(4-氰基-5-甲基-4-(4-羥基甲基苯基）己基]- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[2-(4 -氟苯氧基）乙基]ρ辰嗔之合成
於實施例12所製得之1-[(4-氰基-5-甲基-4-(4-甲酯基 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l25〇i52 A7 B7 i、發明說明（73 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本基）己基]·4-[2-(4-1苯氧基）乙基]σ底嘻（64m g)之四經基 σ夫喃（2ml)溶液中，添加添化侧裡（3mg)並加熱回流3小時 。再將反應溶液冷却至室溫，加入1N_鹽酸（lml)，在室溫 中攪拌10分鐘。再添加飽和碳酸氫鈉水溶液，酵酸乙基以 分佈有機層，以水清洗，並以硫酸酐鈉乾燥。經由減壓濃 縮而後之殘渣以Cromatprex NH石夕膠柱色譜法（己烧/醋酸 乙基系）精製而特得無色油狀之主題化合物（57mg，95%) 。在該游離體（27mg)之甲醇溶液中，於室溫下添加4N-鹽 酸/醋酸乙基溶液。攪拌10分鐘後，將溶媒減壓去除而製 得主題化合物之鹽酸鹽（31 mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13); δ (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-1.18(m5lH)9 1.19(d，J=6.8Hz，3H)，1.49-1.62(m，1H)， 1.87(dt，J=4.4，12.5Hz，lH)，2.07-2.20(m，2H)，2.27(t，J=7.1Hz， 2H)，2.29-2.44(m，4H)，2.46-2.61(m，4H). 2.76(t，J=5.8Hz，2H)， 4.03(t，J=5.8Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.70-4.72(m，lH)，6.79-6.85 (m，2H)，6.92-6_98(m，2H)，7_33-7.40(br-s，4H)。 鹽酸鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz9D20); 5 (ppm) 0.60(d，J二6_6Hz，3H)，1.03 (d，J=6.6Hz，3H)， 1.17-1.31(m，lH)， 1.53-1.68(m，lH)， 1.89- 1.99(m，lH)，2.09-2.20(m，2H)，2.93-3.02(m，lH)，3.06-3.15 (m，lH)，3.24-3.54(m，10H)，4.19(t，J=4.9Hz，2H)，4.51(s，2H)， 6.82-6.87(m，2H)， 6.93-6.99(m，2H)， 7.32(d，J二 8.8Hz，2H)， 7.34(d，卜8·8Ηζ，2Η) 〇 ESI-Mass; 454(MH+) 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250152 氟苯氧基）乙基1略嗪之合成
A7 B7 五、發明說明（74 ) 苯基）己基[ 在貫施例13所製得之1-[4_氰基-5 -甲基-4-(4-經基甲苯 基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]旅嗪（3〇mg)中添加 DMSO(〇.5ml)，三乙基胺（0.5ml)與三氧化硫吡啶（31mg)， 在室溫中攪拌30分鐘。在反應溶液中添加飽和食鹽水與醚 以刀佈有機層，再以無水硫酸納乾燥後，減壓濃縮。將製 得之殘渣溶解於乙醇（2ml)中，並添加羥基胺鹽酸鹽（7mg) 與醋酸鈉（9mg)，在室溫中攪拌12小時。在反應溶液中添 加飽和碳酸氫鈉水溶液及醋酸乙基以分配有機層，以水清 洗，再以硫酸酐鈉乾燥後，減壓濃縮。所製得之殘渣以石夕 膠柱色譜法（甲苯/丙酮系）精製而製得無色油狀之主題化 合物（23mg，74%)。在該游離體（8mg)之甲醇溶液中，於 室溫下添加4N-鹽酸/醋酸乙基溶液，授拌1 〇分鐘後，減 壓除去溶媒而製得主題化合物之鹽酸鹽（9mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13); 5 (ppm) 0.77(d,J=6.8Hz，3H)， 1.19(d，J=6.8Hz，3H)5 1.20-1.31(m，lH)，1.55-1.70(m，lH)，1·92 (dt，J=4.4，12.5Hz，lH)，2.04-2.20(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)， 2.48_2.66(m，4H)，2.66-2.82(m，4H)，2.85(t,J=5.8Hz，2H)，4.08 (t，J=5.8Hz，2H)，6.79-6.84(m，2H)5 6.92-6.97(m，2H)，7.37(d， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） , 1111IAV -----1111 --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 78 1250152 A7 B7 五、 發明說明（75 J=8.4Hz，12H)，7.50(d，J=8.4Hz，2H)，8.06(s，lH)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5D20); 5 (ppm) 0.61(d，J二6.6Hz，3H)，1.04 (d，J=6.6Hz，3H)，1.17-1.31(m，lH)，1.53-1.68(m，lH)，1.90-2.00(m，lH)，2.10-2.23(m，2H)，2.91-3.01(m，lH)，3.04-3.14 (m，lH)，3.22-3.46(m，10H)，4.18(t，J=4.9Hz，2H)，6.82-6.87(m， 2H)，6.92-6.99(m，2H)，7.40(d，J=8.2Hz，2H)，7.56(d，J=8.2Hz， 2H)，8.13(s，lH)。 ESI-Mass; 467(MH+) 實施例15 l-[(4-氰基-5-甲基-4-(4-氰苯基）己基]-4-[2-(4- 氟苯氧基）乙基1哌嗪之合成
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在實施例14所製得之1-[(4-氰基-5·甲基-4-(4-肟基 本基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]旅嘻（15m g)之四經c 喃（2ml)溶液中，添加魏基二味峻（26mg)，在5(TC下攪拌] 小時。在反應液中添加飽和食鹽水與醋酸乙基以分配有; 層’再以水清洗’並以硫酸酐鈉乾燥後，減壓濃縮。所_ 知之殘〉查以石夕膠柱色譜法甲苯/丙g同系）精製而得無色: 狀之主題化合物（9mg，63%)。在室溫下，於該游離體（9m 之溶液中添加4N-鹽酸/醋酸乙酯溶液。攪拌1 〇分鐘後 減壓除去溶媒而製得主題化合物之鹽酸鹽（1〇mg)。 游離體； ----r---.-----裝------ 丨—訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 79 2 5 ΊΧ ο 5 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 、發明說明（76 ) 1H-NMR(400MHz5CDC13)； δ (ppm) 0.77(d，J二6·8Ηζ，3Η)， 〇.96-1.10(m，lH)，1.22(d，J=6.8Hz，3H)，1.49-1.63(m，lH)，1.89 (dt，J=4.4，12.5Hz，lH)，2.07-2.25(m，2H)，2.30(t，J二7·0Ηζ，H)， 2.32-2.46(m，4H)，2.46-2.65(m，4H)，2.78(t，J=5.8Hz，2H)，4.05 (t，J=5.8Hz，2H)，6.81-6.85(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.52(d， J=8.6Hz，2H)，7.69(d，J=8.6Hz，2H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9D20); δ (ppm) 0.59(d，J=6.6Hz，3H)， l-04(d，J=6.6Hz，3H)，l.ll_1.26(m，lH) 1.54-1.69(m，lH)，1.93-2.03(m，lH)，2.10-2.24(m92H)? 2.98-3.08(m，lH)，3.09-3.20 (m，lH)，3.31-3.60 (m，10H)，4.21(t，J=4.9Hz，2H)，6.82-6.87 (m，2H)，6.92-6.99(m，2H)，7.51(d，J=8.4Hz，2H)，7.72(d，J= 8·4Ηζ，2Η)。 ESI-Mass; 449(MH+) 實施例16 l-[4-氰基-5-甲基-4-(4-硝苯基）己基]-4-[2-(4- 氟苯氧基）乙基1旅嘻之合成
與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5·氧-2-(4-硝苯基） 戊烷硝基（219mg)與1-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗪（210mg)製 得無色油狀之主題化合物之鹽酸鹽（50mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13)； δ (ppm) 0.78(d，J二6·8Ηζ，3Η)， 0.96-1.10(m，lH)， 1.24(d，J=6.8Hz，3H)， 1.50-1.63(m，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂--------- 80 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125〇152 A7 -- B7 發明說明（77 ) 1.92(dt，J=4.4，12.5Hz，lH)，2.11-2.26(m，2H)，2.28(t，J= 7·1Ηζ， 2H)，2.30-2.44(m，4H)，2.46-2.66(m，4H)，2.77(t，J=5.8Hz，2H)， 4.04(t，J=5.8Hz，2H)，6.80-6.85(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.58 (d，J=9.0Hz，2H)，8.25(d，J=9.0Hz，2H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9D20); 5 (ppm) 0.61(d，J二6·6Ηζ，3Η)，1.05 (d，J=6.6Hz，3H)，1·15·1·30(ηι，1Η)，1.57-1.72(m，lH), 1.96-2.06 2.17-2.28(m，2H), 3.03-3.12(m，lH), 3.13-3.24(m，lH)， 3·35_3·65 (m,10H)，4.22(br-t，J=4.9Hz，2H)，6.82_6-87(m，2H)， 6.92-6.99(m，2H)，7.58(d，J=8.8Hz，2H)，8.18(d，J=8.8Hz，2H)。 ESI-Mass; 469(MH+) 實施例17 l-[(4-氰基·5-甲基-4-(4-甲苯基）己基1-4·Γ2-(4- 氟苯氧基）乙基1哌嗪之合成
在實施例16所製得之1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-硝苯基） 己基]-4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]。辰嗓（3 12mg)之醋酸乙醋溶 液（5ml)中添加i〇mg2i〇%-鈀/碳（10mg)，於氳氣流與室 溫下，攪拌5小時。過濾反應溶液，再將濾液減壓濃縮。 殘渣以Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系） 精製而後無色油狀之主題化合物（87mg，30%)。在該游離 體（26mg)之甲醇溶液中，於室溫下添加4N鹽酸/醋酸乙 酯溶液。攪拌10分鐘後，減壓去除溶媒而製得主題化合物 ~ II1ΙΙΊΙ — — — 1111111 ^ « — — — — — — I— « (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
81 1250152 A7
五、發明說明（78 ) 之鹽酸鹽（32mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13)； 5 (ppm) 0.78(d，J=6.8Hz，3H)， 1.16(d，J=6.8Hz，3H)，1.47-1.61(m,lH)，1.77_1.85(m，2H)，1.99-2.14(m，2H)，2.28(t，J=7.1Hz，2H)，2.30-2.45(m，4H)，2.46-2.67 (m，4H)，2.77(t，J=5.8Hz，2H)，3.68(br-s，2H)，4.04(t，J=5.8Hz， 2H)，6.66(d，J=8.4Hz，2H)，6.8 l-6.85(m，2H)，6.92-6.98(m， 2H)，7.11(d，J=8.4Hz，2H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz?D20); 5 (ppm) 0.59(d，J=6.6Hz，3H)，1.02 (d，J=6.6Hz，3H)，1.19-1.3 l(m，lH)，1.56-1.69(m，lH)，1.93-2.04(m，lH)，2.09-2.23(m，2H)，3.04-3.14(m，lH)，3.15-3.24 (m，lH)，3.39-3.72(m，10H)，4.24(br-t，J=4.9Hz，2H)，6.83-6.87(m，2H)，6.93-6.99(m，2H)，7.35(d，J-8.6Hz，2H)，7.48(d， J=8.6Hz，2H)。 ESI-Mass; 439(MH+) 貫施例18 1 - [ (4 -亂基-5 -甲基-4 · (4 -乙驢胺苯基）己基]-4 - ----,---.-----•裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^1 ^1 ϋ I^-r«»J_ ϋ n ·ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 『2-(4-氟苯氧基）乙基1哌嗪之合成 Η
Ν
在實施例17所製得之1 -[4-氰基-5·甲基-4-(4-氨苯基) 己基]-4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗪（15mg)之咕啶（2ml)溶液 中添加硫酸酐（lml)並在室溫中攪拌12小時。減壓濃縮反 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250152 A7 B7 五、發明說明（79 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
應液，並將殘渣以矽膠柱色譜法（甲苯/丙酮系）精製而得 無色油狀之柱題化合物（15mg，91%)。在該游離體（15mg) 之甲醇溶液中，於室溫下添加4N-鹽酸/醋酸乙酯溶液。 攪拌10分鐘後減壓去除溶媒而製得主題化合物之鹽酸鹽 (17mg)。 1H-NMR(400MHz9CDC 13)； 5(ppm)，0.77(d，J=6.8Hz，3H)，1.10-1.22(m，lH)，1.18(d，J=6.8Hz，3H)，1.49-1.63(m，lH)，1.87(dt，J= 4.0，12·8Ηζ，1Η)，2.03-2.17(m，2H)，2.19(s，3H)，2.35 (t，J=7.1Hz，2H)， 2.38-2.54(m，4H)，2.55-2.75(m，4H)，2.81(t，J=5.8Hz，2H)，4.06(t，J= 5·8Ηζ，2Η)， 6.79-6.85(m，2H)， 6.93-6.99(m，2H)， 7.29(br-s，lH)， 7.3l(d，J=8.4Hz，2H)，7.52 (d，J= 8.4Hz，2H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5D20); (5 (ppm) 0.61(d，J=6.6Hz，3H)，1.03 (d?J=6.6Hz,3H)9 1.20-1.35(m9lH)9 1.54-1.69(m,lH)? 1.86-1.99 (m，lH)，2.03(s，3H)，2.05-2.22(m，2H)，2.96瞻3.06(m，lH)，3.08 -3.20(m，lH)，3.33-3.59(m，10H)，4.21(br-t，J=4·9Ηζ，2Η)，6·83-6.88(m，2H)，6.94-7.00(m，2H)，7.33(d，J=9.0Hz，2H)，7.36(d， J=9.0Hz，2H)。 ESI-Mass; 481(MH+) 貫施例19 l-[(4 -氣基-5-甲基-4-(4 -二甲氨苯基）己基]-4_ [2-(4-氣苯氧基）乙基]旅嗔之合成 Me2N
N
在實施例17所製得之1-[4-氰基-5-曱基]-4-(4-氨苯基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I I I I I I 訂111!! 125〇152 A7
五、發明說明（80 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基-4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]旅嗪（2 lmg)之醋酸（2ml)溶液 中添加仲甲醛（30mg)與氰基硼氫化鈉（3〇mg)，於室溫中授 拌12小時。將反應液減壓濃縮，並加入飽和碳酸氫納水溶 液與醋酸乙酯以分配有機層。以水清洗有機層後，以硫酸 酐納乾燥並減壓濃縮。殘渣以Cromatorex NH石夕膠柱色譜 法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物 (12mg，56%)。在該游離體（12mg)之甲醇溶液中，於室溫 中添加4N_鹽酸/醋酸乙酯溶液。攪拌1〇分鐘後，減壓除 去溶媒而製得主題化合物之鹽酸鹽（14mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13)； δ (ppm) 0.79(d，J=6.8Hz，3H), 1.16(d，J=6.8Hz，3H)，l_17-1.24(m，lH)，1.49-1 ·62(ιη，1Η)，1.82 (dt，J=4.0，12.8Hz，lH)，1.99-2.14(m，2H)，2.28(t，J= 7·1Ηζ，2Η)， 2.30-2.47(m?4H)? 2.47-2.65(m，4H)，2.77(t，J=5.8Hz，2H)，2.95 (s，6H)，4.04(t，J=5.8Hz，2H)，6.68(d，J=9.0Hz，2H)，6.80-6.85 (m，2H)，6.92-6_98(m，2H)，7.19(d，J=9.0Hz，2H)。 鹽酸鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz5D20); 5 (ppm) 0.59(d，J=6.6Hz，3H)，1·03 (d，J=6.6Hz，3H)，1.17-1.30(m，lH)，1.55-1.70(mJH)? 1.94-2.05 (m，lH)，2.10-2.25(m，2H)，3.01-3.22(m，2H)，3.17(s，3H)，3.34 -3.60(m，10H)，4.22(br-t，J=4.9Hz，2H)，6.83-6.88(m，2H)，6.94-6.99(m，2H)，7_55(br-s，4H) 〇 ESI-Mass; 467(MH+) 實施例2 0 1- { [4 -氮基-5-甲基- 4-(2-ΰ塞嗯基）己基]} ·4-[2- 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250152 A7 B7 五、發明說明（81 ) (4-氟苯氧基）乙基1哌嗪之合成
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與實施例1 一樣，由2-噻吩乙腈合成之2-(1-曱基乙基 )_5-氧-2-(2-噻嗯基）戊烷硝基（300mg)與1-[2-(4-氟苯氧基） 乙基]哌嗉（305mg)製得黃色油狀之主題化合物（293mg，50 %)。以常法處理該游離體（293mg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（220mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13)； 5 (ppm) 0.90(d，J=6.8Hz，3H)， 1.18(d，J=6.8Hz，3H)，1.23-1.38(m，lH)，1.57-1.70(m，lH)，1.77 (dt，J=4.0Hz，12.0Hz，2H)，2.00-2.10(m，lH)，2.11-2.20 (m，lH)， 2.26-2.35(m，2H)，2.35-2.49(m，4H)，2.49-2.66(m，4H)，2.78 (t，J=5.8Hz，2H)，4.04(t，J=5.8Hz，2H)，6.80-6.86(m，2H)，6.92-6_99(m，3H)，7.11(dd，J二 1.2Hz，3_6Hz，lH)，7.24-7.27(m，lH)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6 ); 5 (ppm) 0.80(d，J二6·8Ηζ，3Η)， 1.07(d=J，6.8Hz，3H)，1.40-1.55(m，lH)，1.66_1.82(m，lH)，1.87-1.99(m，lH)，2.06-2.30(m，2H)，4.34(br-s，2H)，6.98-7.08(m， 3H)，7.10-7.18(m，3H)，7.57(dd，J=1.2Hz，4.8Hz，lH)。 ESI-Mass ； 430ΓΜΗ+) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 85 1250152 A7 B7 五、發明說明（82 ) 免施例21 [4-氰基·5_曱基-4-(3-呲啶基）己基1} -4·『2- (4·氟苯氧基）乙基1哌啳之合成
CN
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1一樣，由3-吡啶基乙腈所合成之2-(1_甲基乙 基）-5-氧-2-(3-0比唆基）戊烧硝基（3〇〇mg)與ΐ-[2-(4 -氟苯氧 基）乙基]哌嗪（311 mg)製得無色油狀之主題化合物（325mg ，54%)。以常法處理該游離體（325mg)而製得主題化合物 之鹽酸鹽（300mg)。 1H-NMR(400MHz9CDC13); δ (ppm) 0.81(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-1.18(m，lH)，l .22(d，J=6.8Hz，3H)，1.52-1.65(m，lH)，1.89-1.99(m，lH)，2，10-2.24(m，2H)，2.25-2.32(m，2H)，2.32_2.46 (m，4H)，2.46-2.64(m，4H)，2.77(t?Jz=5.8Hz92H)? 4.04(t? J= 5.8Hz，2H)，6.80-6.86(m，2H)，6.92_6.99(m，2H)，7.30-7.36 (m，lH)，7.70-7.75(m，lH)，8.55-8.59(m，lH)，8.63-8.67(m，lH) o 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); 5 (ppm) 0.69(d?J=6.86Hz?3H)? l.ll((U=6.8Hz，3H)，1.22-1.39(m，lH)，1.60-1.73 (m，lH)， 2.17-2.40(m，3H)，2_95-3.85(m，12H), 4.31-4.42(m，2H), 6.97 -7.06(m，2H)， 7.09-7.18(m，2H)， 7.84-7.92(m，1H)， 8.28- 8.36(m，lH)，8.78-8.88(m，2H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------峰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86 l25〇i52 A7 ^ B7 五、發明說明（83 ) ESI-Mass ； 425(MH+) 實施例22 1-{『4-氰基-5-甲基-4·(2氟笨基）己基1 }-4-『2-(4- 氣苯氧基）乙基]旅唤之合成 r?
與實施例1一樣，由2_氟苯基乙腈所合成之2-(1-甲基 乙基）-5-氧-2-(2-氟苯基）戊烷硝基（290mg)與1-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]哌嗪（278mg)製得無色油狀之主題化合物（67mg ，12%)。以常法處理該游離體（67mg)而製得主題化合物 之鹽酸鹽（60mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13)； δ (ppm) 0.80(d，J=6.8Hz，3H)， 1.04-1.18(m，lH)， 1.22(d，J=6.8Hz，3H)， 1.51-1.64(m，lH)， 2.02-2.13(m, 1H)，2· 15-2.66(m，12H)，.2.77(t，J=5_8Hz，2H)， 4.04(t，J=5.8Hz，2H)， 6.79_6.86(m，2H)， 6.91-6.99(m，2H)， 6.99-7.06(m，lH)，7.12-7.18(m，lH)，7.26_7.34(m，lH)，7.55-7.62(m，lH)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); δ (ppm) 0.73(dJ=6.8Hz93H)? l.ll(d，J二 6·8Ηζ，3Η)，1.20-1.39(m，lH)，1.57-1.73(m，lH)，2.08 -2.20(m，2H)，2.30_2.42(m，lH)，3.30-3.75(m，12H)，4.29(br· s，2H)，6.97-7.03(m，2H)，7_10-7.17(m，2H)，7.24-7.32(m，2H)， 7.42-7.53(m，2H) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 87 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125〇152 A7 ^---- -B7_ 五、發明說明（84 ) ESI-Mass ; 424(MH+) 實施例23 1- { [4-氰基-5-甲基-4-(3-氟苯基）己基1} -4-『2- (4-氟苯氧基）乙基]略嘻之合成
F
乙基）5·氧-2-(3-氟苯基）戊烷基硝基（300mg)與1-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]哌嗉製得無色油狀之主題化合物（258mg，45% )。以常法處理該游離體（25 8mg)而製得主題化合物之鹽酸 鹽（80mg) 〇 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 5 (ppm) 0.79(d，J二 6·8Ηζ，3Η)， 1.04-1.17(m，lH)， 1.20(d，J=6.8Hz，3H)， 1.5(M .60(m，1H)， 1.85(dt，J 二4·4Ηζ，13 ·6Ηζ，1Η)，2.03-2.20(m，2H)，2.22-2.3 1 (m，2H)， 2.31-2.46(m，4H)， 2.46-2.66(m，4H)， 2.77(t，J= 6.0Hz，2H)，4.04(t，J=6.0Hz，2H)，6.80-6.85(m，2H)，6.92-7.04 (m，3H)，7.05-7.10(m，lH)，7.16-7.20(m，lH)，7.30-7.37(m，lH) o 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz?DMSO-d6); δ (ppm) 0.66(dJ=6.8Hz53H)9 1.10(d，J=6.8Hz，3H)，1.52-1.68(m，lH)，2.0-2.27(m，3H)，3.30-3.75(m，12H)， 4.28(br-s，2H)， 6.96-7.03(m，2H)， 7.10- 7.17(m，2H)，7· 17-7.24(m，lH)，7.24-7.32(m，2H)，7.46-7.53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐了 ----»---j-----裝1 ———訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152 A7
五、發明說明（85 ) (m，lH) 〇 ESI-Mass ； 424(MH+) 复座例24 1- {『4-氰基-5-甲基-4-(4-氟笨基）己基1} -4-[2-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與實施例1一樣，由4-氟苯基乙腈所合成之2-(1-甲基 乙基）_5•氧-2-(4-氟苯基）戊烷硝基（242mg)與1-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]哌嗪（233mg)製得無色油狀之主題化合物（78mg ，17%)。以常法處理該游離體（78mg)而製得主題化合物 之鹽酸鹽（62mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13)； δ (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.02-U8(m，lH)， 1.19(d，J=6.8Hz，3H)， 1.48-1.62(m，lH)， 1.80-1.89(m，lH)，2.02-2.19(m，2H)，2.23-2.31(m，2H)，2·31_ 2.46(m，4H)，2.46-2.66(m，4H)，2.77(t，J=5.8Hz，2H)，4.04(t，J= 5·8Ηζ，2Η)， 6.79-6.86(m，2H), 6.93-6.99(m，2H)， 7.02- 7.09(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz?DMSO-d6); δ (ppm) 0.66(d,J=6.8Hz53H)9 1.09(d，J=6.8Hz，3H)，1.15-1.30(m，lH)，1.50-1.67(m，lH)，2·00 -2.22(m，3H)，2.95-3.80(m，12H)，4.30(br-s，2H)，6.97-7.03 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 tr--------- 1250152 A7 B7 五、發明說明（86 ) (m，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7_24_7.31(m，2H)，7·43·7·49(ηι，2Η) 〇 ESI-Mass ; 424(ΜΗ+) 實施例25 1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基）戊基]-4-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]σ辰嗪之合成
與貫施例1 樣，由2-(1-甲基乙基）-4 -氧-2-苯基丁勝 (0.12g)與1·[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗉（0.12g)製得無色油 狀之主題化合物之游離體（0.17g，78%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 5 (ppm) 0.78(d, J 二 6.8Hz,3H)， 1.21(d，J=6.8Hz，3H)， 1.95-2· 16(m，3H)， 2.32-2.48(m，6H)， 2.48-2.62(m，4H)，2.77(t，J=6.0Hz，2H)，4.03(t，J=6.0Hz，2H)， 6.79-6.85(m，2H)，6.92-6.98(m，2H)，7.26-7.34(m，lH)，7.34-7-40(m，4H)。 以常法處理上述游離體（0.17g)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（0.18g)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz?DMSO-d6); 5 (ppm) 0.66(d9J=6.8Hz93H)9 l.ll(d，J=6.8Hz，3H)， 2· 18-2.26(m，lH)， 2.54-2.68(m，2H)， 3.40-3.80(m，12H)，4.32(br-s，2H)，6.96-7.03(m，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.34-7.42(m，lH)，7.42-7.48(m，4H)。 ESI-Mass ; 410(MH+) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 1T---------考 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152
五、發明說明（87 ) 复蜂例26 1 -[(4-氰基-4-苯基）戊基1_4-『2-(4-氟苯氧基）乙 羞上^秦之合成
F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與實施例1一樣，由2-甲基-5-氧-2-苯基戊烷基硝基 (0.22g)與1_[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗪（0.24g)製得無色油 狀之主題化合物之游離體（〇.35g，83%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13) ； 5 (ppm)l .33-1.45(m?lH)? 1.60-1.70(m，lH)5 1.72(s，3H)，1.91-2.00(m,2H)，2.30(t,J=6.8Hz， 3H)， 2.41(br-s，4H)， 2.57(br-s，4H)， 2.78(t，J=6.0Hz，2H)， 4.04(U=6.0Hz，2H)， 6.80-6.86(m，2H)， 6-92-6.99(m，2H)， 7.27-7.33(m，lH)，7.35-7.45(m，4H)。 以常法處理上述游離體（0.35%)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（0.37g)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); δ (ppm) 1 ·48-1 ·50(πι，1Η)， 1.68(s，3H)，1.95-2.05(m，2H)，3.04-3.18(m，lH)，3.20-3.80(m， 11H)，4.33(br-s，2H)，6.97-7.04(m，2H)，7· 10-7.18(m，2H)， 7.33-7.37(m，lH)，7.40-7.51(m，4H)。 ESI-Mass ； 396(MH+) 實施例27 l-[(4-氰基-4-苯基）庚基1-4-丨2-(4-氟苯氧基）乙 基]旅嗔之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------------;
1250152 A7 _B7 五、發明說明（88 )
與貫施例1 '^樣’由5-乳-2-苯基-2-丙基戍基梢基 (0.22g)與1-[2-(4·氟苯氧基）乙基]哌嗪（0.24g)製得無色油 狀之主題化合物之游離體（〇.35g，83%)。 游離體， 1H-NMR(400MHZ9CDC13)； 5 (ppm) 0.87(t，J=7.2Hz，3H)， 1.06-1.20(m，lH)，1.22-1.33(m,lH)，1.42-1.54(m，lH)，1.60-1.72(m，lH)，1.80-2.05(m，4H)，2.28(t，J-7.2Hz，2H)，2.39(br-s，4H)，2.56(br-s，4H)，2.77(t，J=6.0Hz，2H)，4.04(t，J= 6.0Hz， 2H)，6.80-6.86(m,2H)，6.92-6.99(m，2H)，7.26-7.32(m，lH)， 7.34-7.4〇(m，4H)。 以常法處理上述游離體（0.3 5g)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（0.37g)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6) ； 5 (ppm) 0.82(t，J=7.2Hz，3H)， 0.92-1.05(m，lH)，1.24-1.37(m，lH)，1.37-1.50(m，lH)，1.70-1.85(m，lH)，1.85-1.98(m，2H)，1.98-2.10(m，2H)，3.00-3.18 (m，2H)，3.20-3.80(m，10H)，4.33(br-s，2H)，6.97-7.04(m，2H)， 7.10-7.17(m，2H)，7.31-7.38(m，lH)，7.39-7.47(m，4H)。 ESI-Mass ； 424(MH+) 實施例28 l-『(4-氰基-4-苯基）己基l-4-[2-(4-氟苯氧基）乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.1—.-----裝----------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 92 1250152 A7 B7 五、發明說明（89 ) 基]旅嗪之合成
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與實施例1 一樣’由5 -氧-2-乙基-2-苯基戍烧石肖基 (0.13g)與1·[2·(4-氟苯氧基）乙基]哌嗪（0.13g)製得無色油 狀之主題化合物之游離體（0.20g，83%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13)9 5 (ppm) 0.90(t，J=7.2Hz，3H)， 1.23-1.34(m，lH)，1.59-1.71(m，lH)，1.88-2.09(m，4H)，2.28 (t，J=7.2Hz，2H)，2.39(br-s，4H)，2.56(br-s，4H)，2.77(t，J= 6.0Hz， 2H)，4.04(t，J=6.0Hz，2H)，6.80-6.86(m，2H)，6.92-6.99(m， 2H)，7.27-7.33(m，lH)，7.34-7.40(m，4H)。 以常法處理上述游離體鹽基（0.20g)而製得主體化合 物之鹽酸鹽（0_14g)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); 5 (ppm) 0.77(t，J=7.2Hz，3H)， 1.38-1.52(m，lH)，1.70-1.84(m，lH)，1.90-2.10(m，4H)，3.00-3_24(m，2H), 3_24-3.80(m，10H)，4.35(br-s，2H)，6.98-7.04(m， 2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.32-7.38(m，lH)，7.39-7.47(m，4H)。 ESI-Mass ； 410(MH+) 實施例29 l-[(4-氰基-4-苯基）辛基〗-4·42-(4-氟苯氧基）乙 基]哌嗪之合成 ----·---------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11111 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 93 1250152 A7 B7 五、發明說明（90 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與實施例1 一樣，由2- 丁基-5-氧-2-苯基戊烷硝基 (0.16g)與1-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗪（0.14g)製得無色油 狀之主題化合物之游離體（〇.22g，81%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 5 (ppm) 0.84(t，J=7.2Hz，3H)， 1.03-1.14(m，lH)，1.20-1.36(m，3H)，1.37-1.50(m，lH)，1.58-1.62(m，lH)，1.83-2.06(m，4H)，2.28(t，J=7.2Hz，2H)，2.39(br-s，4H)，2.56(br-s，4H)，2.77(t，J=6.0Hz，2H)，4.04(t，J= 6·0Ηζ， 2H)，6.80-6.86(m，2H)，6.92-6.99(m,2H)，7.27_7.33(m，1H), 7.34-7.41(m，4H)。 以常法處理上述游離體（〇.22g)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（0.22g)。 鹽酸鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); 5 (ppm) 0.78(t,J=7.2Hz，3H)， 0.88-1.00(m，lH)，1.17-1.34(m，3H).1.35-1.49(m，lH)，1.70-1.83(m，lH)，1·90·2.08(ιη，4Η)，2.98-3.20(m，2H)，3.20-3.80 (m，10H)，4.32(br_s，2H)，6.97-7.03(m，2H)，7.10-7.17(m，2H)， 7.31-7.38(m，lH)，7.40-7.47(m，4H)。 ESI-Mass ； 438(MH+) 實施例30 l-『(4-氰基-6-甲基-4-苯基）庚基1-4-『2·(4-氟苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 94 1250152 A7 B7
I CN
五、發明說明（91 ) 氧基）乙基]哌嗪之合成 與實施例1 一樣，由2-(2-甲基丙基）-5-氧-2-苯基戊烷 硝基（0.15g)與1-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗪（0.14g)製得無 色油狀之主題化合物之游離體（0.23g，85%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13)； δ (ppm) 0.67(d，J=6.4Hz，3H)， 0.87-0.94(m，lH)，0.98(d，J=6.4Hz，3H)，1.14-1.30(m，lH)，1.55-1.72(m，2H)，1.84-2.05(m，3H)，2.26(t，J=7.2HZ，2H)，2.38(br-s，4H)，2.56(br-s，4H)，2.77(t，J=6.0Hz，2H)，4.04(t，J= 6.0Hz，2H)， 6.80-6.86(m，2H)，6.92-6.99(m，2H)，7.26-7.32(m，lH)5 7.34-7.43(m，4H)。 以常法處理上述游離體（0.23g)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（0.21g)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); 5 (ppm) 0.62(d?J=6.4Hz53H), 0.90(d，J=6.4Hz，3H)， 1.3 3-1.48(m，2H)， 1.33-2.10(m，5H)， 2.97-3.18(m，2H)，3.20-3.80(m，10H)，4.3 8(br-s，2H)，6.97-7.04(m，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.31-7.37(m，lH)，7.40-7.50 (m，4H)。 ESI-Mass ； 438(MH+) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----1---^-----裝-------丨訂---------^__w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 95 1250152 A7 B7 31、發明說明（92 ) 免施例3 1 M(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基M-[2-(2-氟苯 氧基）乙基1哌嗪之合忐
與實施例36-2—樣，由1[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基 ]-4-(2-羥乙基）哌嗪（3〇〇mg)，2-氟苯酚（408mg)，三苯膦 (263mg)與40%偶氮甲酸二乙基酯/甲苯溶液（480mg)製得 無色油狀之主題化合物之游離體（100mg，26%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13); 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-1.18(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.49-1.61(m，lH)，1.89 (dt，J=4.4，13.6Hz，lH)，2.06-2.19(m，2H)，2.24-2.30(m2，H)， 2.30-2.45(m，4H)，2.45-2.66(m，4H)，2.82(t，J=6.0Hz，2H)，4.15 (t，J=6.0，Hz，2H)，6.86-6.92(m，lH)，6.92-6.98(m，lH)，7.01-7.09(m，2H)，7.26-7.32(m，lH)，7.33-7.38(m，4H)。 以常法處理上述游離體（lOOmg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（117mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); 5 (ppm) 〇.67(d9J-6.8Hz53H)9 1.12(d，J=6.8Hz，3H)，l_16-l_30(m，lH)，1.54-1.68(m，lH)，2.03 -2.28(m，3H)，2.90-3.70(m，12H)，4.30-4.44(m，2H)，6.95-7.03 (nUH)，7.12-7.27(m，3H)，7.33-7.40(nUH)，7.41-7.49(m，4H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 96 1250152 A7 B7 五、發明說明（93 ) 〇 ESI-Mass ； 424(MH+) 實施例32 l-「(4-氰基-5-甲基-4·苯基）己基1-442-(3-氟苯 氧基）乙基1旅嘻之合成
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 與實施例36-2—樣，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己 基]-4-(2-經乙基）旅嗓（300mg)，2-就苯盼（408mg)，三苯膦 (263mg)與40%偶氮甲酸二乙基乙酯/甲苯溶液（480mg)製 得無色油狀之主題化合物之游離體（204mg，53%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13)； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-1.18(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.49-1.61(m，lH)，1·88 (dt，J=4.4，12.4Hz，lH)， 2.08-2.18(m，2H)， 2.23-2.30(m，2H)， 2.30-2.45(m，4H)，2.45-2.65(m，4H)，2.78(t，J=5.8Hz，2H)，4.06 (t，J=5.8Hz，2H)，6.58-6.70(m，3H)，7.17-7.23(m，lH)，7.26-7.32(m，lH)，7.33-7.38(m，4H)。 以常法處理上述游離體（204mg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（234mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d5J-6.4Hz?3H)? 1.12(d，J=6.4Hz，3H)，1.16-1.30(m，lH)，1.52-l_68(m，lH)，2.00 -2.30(m，3H)， 3.00-3.70(m，12H), 4.20-4_40(m，2H) 6.78- ----»---,-----裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1 1 I I 卜口， ϋ ϋ I ϋ ·1 I I ϋ 1· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 97 1250152
五、 發明說明（94 ) 6_90(m，3H)，7.30_7.39(m，2H)，7.42-7.48(m，4H)。 ESI-Mass ； 424(MH+) 魅例33 l-[(4-氰基-5-甲基·4·笑其^篡1-4-「3-(4_產贫 氧基）戊基1哌嗪之合成 3上11 1-[5-(4-氟苯氧基）己基1吸喊
氟苯氧戊基碘化物（1.61g)製得無色油狀之主題化合物之 游離體（1.94g，92%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 5 (ppm) 1.50-1.90(m910H)9 2.34-2.50(m，4H)，2.90-2.96(m，2H)，3.88-3.96(m，2H)，6·79_6·85 (m，2H)，6.93-6.99(m，2H)。 33-2) 1·[(4 -氛基-5-甲基-4 -苯基）己基]-4-[3-(4 -亂本氧基） 戊基]哌嗪 ----·--I.--I--裴 ----1---訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
與實施例一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯戊烷硝基 (92mg)與1-[3-(4-氟苯基）戊基]哌嗪（114mg)製得無色油狀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 98 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（95 ) 之主題化合物之游離體（177mg，89%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 5 (ppm) 0.78(d，J=6.6Hz，3H)， 1.05- 1.20(m，lH)， 1.20(d，J=6.6Hz，3H)， 1.40· 1.90(m，10H)， 2.05- 2.20(m，2H)，2.20-2.50(m，10H)，3.85-3.40(m，2H)，6.75-6.85(m，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.25-7.40(m，5H)。 以常法處理上述游離體（175mg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（160mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); δ (ppm) 0.65(d，J=6_6Hz，3H)， 1.09(d，J=6.6Hz，3H)，1.2(M.35(m，lH)，1.40-1.60(m，2H)，1.60_ 1.80(m，6H)，2.00-2.25(m，2H). 3.00-3.20(m，2H)，3.20-3.80 (m，10H)，3.90-4.00(m，2H)，6.86-6.96(m，2H)，7.00-7.11(m， 2H)，7.30-7.46(m，5H)。 ESI-Mass ； 466(MH+) 實施例34 l-f(4-氰基-5-甲基-4-苯基）庚基]-4·『3-(4-氟苯 氧基）乙基]哌嗪之合成
與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯己烷硝 基（928mg)與1-[3-(4-氟苯基）乙基]哌嗪（104mg)製得無色油 狀之主題化合物之游離體（54mg，2.9%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----r---i-----裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 99 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 B7 五、發明說明（96 ) 游離體； lH-NMR(400MHz9CDCl3)； δ (ppm) 0.77(d，J=6.4Hz，3H)， 0·90·1.00(m，lH)， 1 · 19(d，J二6.4Hz，3H)， 1.32-1.42(m， 1H)9 1.45-1.52(m，lH)，1.80-1.90(m，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2_20· 2.27(m，2H)，2.30_2.50(m，4H)，2.50-2.65(m，4H)，2.78(t， J=6.0Hz，2H)，4.05(t，J=6.0Hz，2H)，6.80-6.85(m，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.28-7.32(m，lH)，7.32-7.40(m，4H)。 以常法處理上述游離體（54mg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（40mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); δ (ppm) 0.66(d?J=6.4Hz93H), 0.83(m，lH)，1.13(d，J=6.4,3H).1.15-1.30(m，lH)，1.55-1.75(m， 1H)，2.00-2.30(m，3H)，2.95-3.10(m，lH)，3.30-3.80(m，4H)， 4.34(m，2H)5 6.95-7.05(m，2H)，7.10_7.20(m，2H)，7.30-7.40 (m，2H)，7.40-7.50(m，4H)。 ESI-Mass;438(MH+) 實施例35 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基1-4^2-(3,4-二
與實施例36-2—樣，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己 基]-4-(2-#里基乙基）σ底嘻（3〇〇mg)，3,4-二氟苯紛（36〇mg)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 100 ----r---i-----裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 125〇152
三苯膦（290mg)與40 %偶氮曱酸二乙基酯/甲苯溶液 (440mg)製得無色油狀之主題化合物之游離體（96mg，24 %) 〇 游離體； 、發明說明（97 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz9CDC13); ά (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.04-1.18(m9lH)9 1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.48-l_61(m，lH)，1.88 (dt，J=4.4，13.6Hz，lH)，2.08-2.18(m，2H) 2.27(br-t，J=7.6Hz， 2H)，2.30-2.46(m，4H)，2.46-2.62(m，4H)，2.76(t，J=5.8Hz， 2H)，4.01(t，J=5.8Hz，2H)，6.55-6.60(m，lH)，6.68-6.74(m，lH)， 7.00-7.07(m，lH)，7.26-7.31(m，lH). 7.34-7.38(m，4H)。 以常法處理上述游離體（96mg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（llOmg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); δ (ppm) 0.67(d9J=6.8Hz?3H)5 l.ll(d，J=6.8Hz，3H)，1.17-1.33(m，lH)，1.54-1.70(m，lH)，2.05-2.25(m，3H)，3.00-3.80(m，12H)，4.25-4.40(m，2H)，6.81-6.87 (m，lH)，7.12-7.20(m，lH)，7.34-7.42(m，2H)，7.42-7.49(m，4H) o ESI-Mass ； 422(MH+) 實施例36 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4•氯笨 氧基）乙基]p辰嗪之合成 36-1) 氰基-5-甲基-4·苯基）己基1-4-(2-羥乙基）哌嗪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 101 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 !25〇152 A7 B7 五、發明說明（98 )
Ο- 與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯基戊烷 硝基（l.OOg)與1-哌嗪乙醇（1.21g)製得無色油狀之主題化合 物之游離體（1.06g，75%)。 游離體； H-NMR(400MHz，CDC13); δ (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.06-1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.49-1.63(m，lH)，1.88 (dt，J=4.4Hz，12.8Hz，lH)，2.08-2.19(m，2H)，2.22-2.30 (m，2H)， 2.30-2.41(m，4H)，2.41-2.55(m，4H)，2.52(t，J=5.8Hz，2H)，3.57 (t，J=5.8Hz，2H)，7.26-7.32(m，lH)，7.34-7.39(m，4H)。 ESI-Mass ； 330(MH+) 36^2) l-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基l-4-『2(4-氣笨 乙基]哌嗪 ---·---1 ! ! ^!^ 裝--------訂·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將1_[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-(4-羥乙基）哌嗪 (5〇Omg)，4_氯苯盼（39〇mg)與三苯膦（796mg)溶解於四氫 吱啥（15.〇ml)中，並添加4〇%之偶氮甲酸二乙/甲苯溶液 (529mg)之四氫呋喃（5ml)溶液，於室溫下直接攪拌一晚。 將反應液減壓濃縮並以Cr〇matorex NH石夕膠柱色譜法（己烧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 102 l25〇l52 A7 〜^-______—_ 五、發明說明（99 ) /醋酸乙脂系）精製殘渣而後無色油狀之主題化合物之游 離體（47mg，7%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13)5 δ (ppm) 0.77(d，卜6.8Ηζ，3Η)， 1.04-1.19(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H), 1.50-1.65(m，lH)，1.88 (dt，J=4.4，12.8Hz，lH)，2.08-2.18(m，2H)，2.27(br-t，J= 7·2Ηζ， 2H)，2.30-2.43(m，4H)，2.50-2.62(m，4H)，2.77(t，J= 6.0Hz， 2H)? 4.04(tJ=6.0Hz，2H)，6.80-6.84(m，2H)，7.19-7.23(m， 2H)，7.25-7.31(m，lH)，7.33-7.38(m，4H)。 以常法處理上述游離體（47mg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（54mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz?DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d5J=6.8Hz5 3H)9 Ul(d，J=6.gHz，3H)，1.30-1.45(m，lH)，1.59-1.72(m，lH)，2.08-2.25(m，3H)，3.00-4.35(m，12H)，4.3-4.49(m，2H)，7.07-7.34 (m，2H)，7.34-7.40(m，3H)，7-42-7.48(m，4H)。 ESI-Mass ; 440(MH+) 實施例37 1- { [4-氰基-5-曱基-4_(3,4-二氣茉某）己某1}- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
103 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（刚） 與實施例1一樣，由3,4-二氯苯乙腈合成之2(1-曱基乙基）· 5-氧-2-(3,4-二氨苯基）戊烧硝基（33〇11^)與1_[2-(4-氟苯氧 基）乙基]旅嗔（3 12mg)製得無也油狀之主題化合物（39〇mg 5 68%) 〇 游離體 1H-NMR(400MHz5CDC13)5 δ (ppm) 0.79(d，J=6.8Hz，3H)， 1.02-1.15(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.49-1.65(m，lH) 1·78 -89(m，lH)，2.02-2.20(m，2H)，2.22-2.48(m，6H)，2·48-2.66 (m，4H)，2.78(t，J=5.8Hz，2H)，4.04(t，J=5.8Hz，2H)，6.80-6.86 (m，2H)，6.92-69(m，2H)，7.23(dd，J=2Hz，8.4Hz，1H)，7.43-7.48(m，2H)。 以常法處理上述游離體（390mg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（348mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); δ (ppm) 0.66(dJ-6.6Hz93H)? 1.10(d，J=6.6Hz，3H)，1.16-1.30(m，lH)，1.531-1.68(m，lH)，2.02-2.30(m，3H)，2.97-3_74(m，12H)· 4.24-4.38(br-s，2H)，6.97-7.03 (m，2H)， 7.10-7.17(m，2H)， 7.41-7.46(m，lH)， 7.66(dJ= 2.20Hz，1H)，7.72(d，J=8_42Hz，lH)。 ESI-Mass; 492(MH+) 實施例38 l-[(4-氰基-4-環己基-4-苯基）丁基]-4-|~2-(4-氟 苯氧基）乙基]旅嗔之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------裝---I---—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 104 1250152 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（101)
(0.16g)與1-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗪（0.12g)製得無色油 狀之主題化合物之游離體（0.17，67%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13)； 5 (ppm) 0.99-1.18(m，4H)，1·18_ 1.34(m，3H)， 1 ·48_ 1.77(m，4H)， 1 ·82_ 1.92(m，2H)， 2.05- 2.23(m92H)9 2.27(t，J=6.8Hz，2H)，2.36(br-s，4H), 2_5 5(br- s，4H)， 2.77(t，J=6.0Hz，2H)， 4.04(t，J=6.0Hz，2H)， 6.79- 6.86(m，2H)， 6.92-6.99(m，2H)， 7.26-7.32(m，lH)， 7.33- 7.39(m，4H)。 以常法處理上述游離體（0.17g)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（0.19g)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz?DMSO-d6); 5 (ppm) 0.80-0.92(m，lH)， 0.96-1.34(m，6H)，1.52-1.68(m，3H)，1.72-1.87(m，2H)，2.00-2.23(m，3H)，2.97-3.23(m，2H)，3.24-3.80(m，lOH)，4.34(br-s，2H)，6.97-7.04(m，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.31-7.38(m，lH)， 7.39-7.47(m，4H) 〇 ESI-Mass; 464(MH+) 實施例39 1 _[(4-氣基-5-甲基-4-苯基）己基]-4_[2·(4_甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 105 -------·-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7
五、發明說明（102) 苯氧基）乙基]哌嗪之合成 OMe 與實施例36-2—樣，由1-[(4_氰基-5-甲基-4-苯基）己 基]_4_(2_羥基乙基）哌嗪（780mg)，4-甲氧基苯酚（1.18g)， 三苯膦（180mg)與40%偶氮甲酸二乙酯/甲苯溶液（1.24g) 製得無色油狀之主題化合物之游離體（877mg，85%)。 游離體 1H-NMR(400MHz9CDC13 )； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.06-1.18(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.50-1.65(m，lH)，1.88 (dt，J=4.4，13.6Hz，lH)，2.07-2.20(m，2H)，2.27(br-t，J= 7.2Hz，2H)， 2.30-2_46(m，4H)，2.46-2.65(m，4H)，2.76(t，J-5.8Hz，2H)，3.76 (s，3H)，4.03(t，J=5.8Hz，2H)，6.79-6.86 (m，4H)，7.26-7.32 (m，lH)，7.34-7.40(m，4H)。 以常法處理上述游離體（877mg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（995mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J=6.8Hz，3H)， 1.12 (d，J=6.8Hz，3H), 1.1 5-1.30(m, 1H), 1.55-1.67(m，lH)， 2.03_2.27(m，3H)，2.96-3.85(m，12H)，3.70(s，3H)，4.16-4.33 (m，2H)， 6.85-6.96(m，4H)， 7.34-7.41(m，lH)， 7.42-7.49(m， 4H)。 ESI-Mass ； 436(MH+) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ ϋ ϋ βϋ ai-i 0 i_i ·1_— I ·ϋ ϋ I 1 ϋ I ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 106 1250152 A7 B7
五、發明說明（1G3) 貫施例40 1_-[(4-氣基-5-甲基-4 -苯基）己基ΐ·4-『2-(2,3·二 甲氧笨氧基）乙基1哌啳之合成
與實施例36-2—樣，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己 基]-4-(2-羥乙基）旅嘻（300mg)，2,3-二甲氧苯基（720mg)， 三苯膦（290mg)與40%偶氮甲酸二乙酯/甲苯溶液（440mg) 製得無色油狀之主題化合物之游離體（112mg，26%)。 游離體， 1H-NMR(400MHz5CDC13); 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-U8(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.50-1.61(m，lH)，1.89 (dt，J=4.4，13.6Hz，lH)， 2.08-2.18(m，2H)， 2.24-2.30(m，2H)， 2.30-2.44(m，4H)，2.48-2.68(m，4H)，2.81(t，J-6.0Hz，2H)，3.83 (s，3H)，3.85(s，3H)，4.10-4.15(m，2H)，6.56(dd，J= 1.2,8·4Ηζ， 1H)，6.57(dd，J=1.2,8.4Hz，lH)，6.95 (dd，J=8.4，8·4Ηζ，1Η)， 7.26- 7.31(m，lH)，7.34-7.38(m，4H)。 以常法處理上述游離體（112mg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（129mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J=6.8Hz，3H)， 1.12(d，J=6.8Hz，3H)，1.20-1.32(m，lH)，1.57-1.71(m，lH)，2.05 -2.26(m，3H)，3.00-3.90(m，12H)，3.68(s，3H)，3.78(s，3H)， 4.26- 4.42(m，2H)，6.68-6.74(m，2H)，7.01(t，J=8.4Hz，lH)，7.34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 1 丨！，！ — · I 丨 !丨—訂-I 丨丨 _ 丨！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 107 1250152 A7
五、發明說明（1〇4) 7.40(m，lH)，7.43-7.49(m，4H)。 ESI-Mass ； 466(MH+)
與實施例36-2—樣，由1β[(‘氰基-5•甲基_心苯基）己 基]-4-(2-羥基乙酯）呢嗪（3〇〇mg)，3,4-二曱氧基苯盼 (720mg)，三苯膦（290mg)與40%偶氮甲酸二乙酯/曱苯溶 液（440mg)製得無色油狀之主題化合物之游離體（1〇4mg， 25%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13); δ (ppm) 0.77(d?J=6.8Hz53H)? 1.05-1.18(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.50(m，lH)，1.88(dt， J=4.4，13.6Hz，lH)，2.08-2.19(m，2H) 2.28(br-t，J=7.2Hz，2H)， 2.30-2.46(m，4H)， 2.46-2.65(m，4H)， 2.77(t，J=5.8Hz，2H)， 3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，4.03(t，J=5.8Hz，2H)，6.38(dd，J=2.8, 8.8Hz，lH)，6.53(dJ=2_8Hz，lH)，6.76(dJ=8.8Hz，lH)，7.26-7.31(m，lH)，7.32-7_38(m，4H)。 以常法處理上述游離體（104mg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（119mg)。 鹽酸鹽； ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 108 I I —ί I ----------I--^ * — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7
NH2 五、發明說明（105) 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J=6.8Hz，3H)， 1.12(d，J=6.8Hz，3H)，1.15-1.32(m，lH)，1.55-1.68(m，lH)，2.03-2.27(m，3H)，3.0(K3_85(m，12H)，3.69(s，3H)，3.74(s，3H)，4.20 -4.35(m，2H)，6.48(br-dd，J=2.8,8.8Hz，lH)，6.63(br-d，J=2.8Hz， 1H)，6.86(d，J二8.8Hz，lH)，7.34-7.40(m，lH)，7.42-7.50(m，4H)。 ESI-Mass ； 466(MH+) 實施例42 l-[(4-氰基-5-甲基-4·苯基）己基]-4-[2-(4-氨苯 氧基）乙基]哌嗪之合成 O^0Xr 在氫氣氣氛下，將l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-硝苯氧基）乙基]哌嗪（925mg)溶解於甲醇（20ml)中， 再添加10%之Pd-C(90mg)，於室溫下直接攪拌一晚。將10 % Pd-C濾去後減壓濃縮而製得黃色油狀之主題化合物之 游離體（840mg，97%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13)5 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-1.18(m，lH)， 1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.50-1.62(m，lH)， 1.88 (dt，J=4.4，12.8Hz，lH)，2.08-2.18(m，2H) 2.27(br-t，J= 7.2Hz， 2H)，2.30-2.45(m，4H)，2.45-2.65 (m，4H)，2.74(t，J= 6.0Hz， 2H)，3.42(br-s，2H)，4.01 (t，J =6.0Hz，2H)，6.61-6.65(m，2H)， 6.71-6.76(m，2H)，7.25-7.32(m，lH)，7.33-7.39(m，4H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 109 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（106) 以常法處理上述游離體（272mg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（332mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d9J=6.8Hz93H)9 l.ll(d，J=6.8Hz，3H)， 1.15-1.32(m，lH)， 1.55-1.70(m，lH)， 2.06-2.25(m，3H)，2.97-3.75(m，14H)，4.30-4.42(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.32-7.40(m，3H)，7.43-7.48(m，4H)。 ESI-Mass ; 421(MH+) 貫施例43 1 _[(4_鼠基_5_甲基_4-苯基）己基]_4-[2·(4·二甲 氨苯氧基）乙基1哌嗪之合成Ν^Ί 將1[(4 -氛基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4 -氨基苯氧基 )乙基]哌嗪（243mg)溶解於乙腈（5.0ml)與37%甲醛水溶液 (1.0ml)，再添加氨基硼氫化鈉（153mg)與冰醋酸（0.2ml)， 於室溫中直接攪;拌一晚。再添加飽和碳酸氫納水溶液，醋 酸乙酯以分配有機層，再以水清洗，並以硫酸酐鈉乾燥， 再濾去乾燥劑後減壓濃縮，以Cromatorex NH矽膠柱色譜 法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物之 游離體（210mg，81%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13)5 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)，1.03 -1.20(m，lH), 1.20(d，J二6·8Ηζ，3Η)，1.50-1.65(m，lH)，1.88(dt5
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 110 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1G7) J=4.4，12.4Hz，lH)，2.06-2.19(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.30-2.45(m，4H)，2.45-2.65(m，4H)，2.75(t，J=5.8Hz，2H)，4.03(t，J= 5.8Hz，2H)，6.70-6.75(m，2H)，6.80-6.85(m，2H)，7.25-7.31(m， 1H)，7.32-7.38(m，4H)。 以常法處理上述游離體（210mg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（260mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz?DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J二6·8Ηζ，3Η)， l.ll(d，J=6.8Hz，3H)，1.18(m，lH)，1.55-1.72(m，lH)，2.02-2.26(m，3H)，3.07(s，6H)，3.00-3.90(m，12H)，4·30·4·50(ιη，2Η)， 7.10_7.20(m，2H)，7.32-7.48(m，5H)，7.62_7.84(m，2H)。 ESI-Mass; 449(MH+)
將1-[(4-氰基-5-甲基-4 ·苯基）己基]-4-[2-(4-氨苯氧基） 乙基]哌嗉（26lmg)溶解於無水醋酸（2ml)與吡啶（2ml)中， 在室溫下直接攪拌一晚。再入水，與醋酸乙酯以分配有機 層，再以水清洗，以硫酸酐鈉乾燥，濾去乾燥劑後，減壓 濃縮。以Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系 )精製殘 >查而製得主題化合物之游離體（2mg，1 % )。 游離體； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) ^1 ^1 ^—*^1 n ϋemmw e-^i 1 ϋ 1 ·ϋ 1_ 1_1 ·_1 ϋ 1> 11 I >ϋ ϋ lb ϋ ϋ· —4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 111 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（1G8) 1H-NMR(400MHz9CDC13); 5 (ppm) 0.77(d，J二6·8Ηζ，3Η)， 1 ·06-1 ·19(ηι，1Η)， 1.20(d，J=6.8Hz，3H)， 1.50-1.62(m，lH)， 1.89(dt，J=4.4，12.4Hz，1Η)，2.07-2.21(m，2H)，2.15(s，3H)， 2.28 (br-t，J=7.2Hz，2H)，2.30-2.46(m，4H)，2.46-2.65 (m，4H)， 2.77(t，J=6.0Hz，2H)，4.06(t，J=6.OHz，2H)，6.82-6.88(m，2H)， 7.09(br-s，lH)，7.25-7.32(m，lH)，7.32-7.41(m，6H)。 以常法處理上述游離體（2mg)而製得無定形之主題化 合物之鹽酸鹽（2mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9CD3OD); δ (ppm) 0.74(d，J=6.8Hz，3H)， 1.21(d=J=6.8Hz，3H)，1.3(M.50(m，lH)，1.7(M.90(m，lH)，2.05-2.35(m，3H)，2.08(s，3H), 3.10_4.15(m，12H)，4.30-4.50(m，2H)， 6.97(br-d，J=8.8Hz，2H)，7.30-7.38(m，lH)5 7.39-7.50(m，7H)。 ESI-Mass; 463(MH+) 實施例45 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基l-4-[2-(4-甲硫 與實施例36-2—樣，由1_[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己 基]-4-(2-經乙基）σ辰嘻（300mg)，4-甲硫苯盼（430g)，三苯 膦（290mg)與40%偶氮甲酸二乙酯/甲苯溶液（440mg)製得 無色油狀之主題化合物之游離體（122mg，30%)。 游離體； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 112 -------------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 B7 五、發明說明（109) 1H-NMR(400MHz9CDC13)5 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz， 3H)，l.〇4-1.18(m，1H)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.50-1.61(m， 1H), 1.88(dt，J=4.4，13·2Ηζ，1Η)，2.08-2.18(m，2H). 2.24-2.30 (m，2H)，2.30-2.43(m，4H)，2.44(s，3H)，2.46-2.65(m，4H)，2.77 (t，J=5.8Hz，2H)，4.06(t，J=5.8Hz，2H)，6.82-6.86(m，2H)，7.23-7.31(m，3H)，7.33-7.39(m，4H)。 以常法處理上述游離體（122mg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（141mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J=6.8Hz，3H)， 1.12(d，J=6.8Hz，3H)，1.16-1.30(m，lH)，1.54-1.67(m，lH)，2.03-2.26(m，3H)，2.42(s，3H)，2.95-3.80(m，12H)，4.20-4.36 (m,2H)， 6.93-6.99(m，2H)，7.23-7.28(m，2H)，7.34-7.40(m，lH)，7.41_ 7.48(m，4H)。 ESI-Mass; 452(MH+) 實施例46 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基1-4-丨2-(2-氰苯 氧基）乙基1哌嗪之合成 46-1)2-(2-氰苯氧基）乙基旅嗪
將1-甲醯基-4-(2-羥乙基）哌嗪（4_95g)溶解於四氫呋喃 (100ml)，並添加三苯膦（10.14g)與2-氰基苯酚（3.57g)，滴 下40%偶氮甲酸二乙酯/曱苯溶液，並以實施例47-1相同 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------- I---裳 -------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 113 1250152 A7 B7 五、發明說明（Π〇 ) 之操作製得主題化合物（1.60g)。 1H-NMR(400MHz9CDC13)； δ (ddm) 2.48-2.67(m94H)9 2.86-2.97(m，6H)，4.22(t，J=5.8Hz，2H)，6.94-7.04(m，2H)，7.49-7.57 (m，2H) 〇 im l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2 -氰苯氧基） 乙基]哌嗪
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯基戊烷硝基（150mg)，1-[2-(4_氰苯氧基）乙基]哌嗪與醋酸（o.ioml)溶解於二氯曱醇 (15ml)中，並加入三乙酸硼化鈉（2〇〇mg)，於室溫下擾拌 。將反應液注入碳酸氫鈉水溶液中，並以二氣甲烷萃取代 ，用水及飽和食鹽水清洗後，乾燥濃縮。以CromatorexNH 矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製殘渣而製得油狀之 主題化合物之游離體。 游離體； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz9CDC13)? 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.25-1.27(m，lH)，1.90-2.26(m，4H)，2.26-3.01(m，12H)，4.20-4.30(m，2H)，6.93-7.05(m，2H)，7.25-7.34 (m，lH)，7.36-7.40(m，4H)，7.49-7.58(m，2H)。 將上述游離體溶解於甲醇中並添加4N鹽酸醋酸乙醋 溶液。減壓除去溶媒與過剩鹽酸，由甲醇/ϋ再結晶而製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 114 1250152 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（in ) 得主題化合物之鹽酸鹽（168mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); 5 (ppm) 0.68(d?J=6.6Hz93H)? l.ll(d，J=6.6Hz，3H)，1.16-1.32(m，lH)，1.57-1.60(m，lH)，2.06-2.30(m，3H)，3.00-3.70(m，14H)，4.51(brs，2H)，7.12-7.18(m， 1H)，7.27-7.3 l(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.43-7.48(m，4H)， 7.67-7.73(m，lH)，7_75-7.79(m，lH)。 ESI-Mass; 431(MH+) f施例47 1-[(4·氰基-5-甲基·4·笨基）己基]-4_[2-(4·氰苯 氧基）乙基1旅°秦之合成 HN^^i 將依據 “Tetrahedron Letters，26 (31)，3703-3706” 合 成之1-曱酿基-4-(2-經乙基）呢π秦（165g)溶解於四氫吹喃 (30ml)中，並加入三苯膦（3.38§)與4_氰苯酚（1 19g)中，並 在室溫中滴下40%偶氮甲酸二乙酯/甲苯溶液（4.5ml)。 攪拌4小時後，將反應液注入水中，依次以醋配乙酯與稀 釋鹽酸鹽酸萃取，並經水洗，乾燥後減壓濃縮。再將其溶 解於曱醇中，添加4N鹽酸醋酸乙酯，放置於室溫中整晚 。在反應液添加醚，濾取所產生之結晶而製得主題化合物 之鹽酸鹽（1.72g)。將其溶解於甲醇中並加入氫氧化鈉水 溶液成為鹼性後，以醋酸乙酯萃取代，水洗，乾燥後，減 壓濃縮而製得主題化合物（〇.92g)。 —----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1250152 A7 — B7 五、發明說明（112) 1H-NMR(400MHZ9CDC13)； 5 (ppm) 2.45-2.60(m，4H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.81(t，J=5.8Hz，2H)，2.91(t，J=5.8Hz，4H)，4· 17(t，J二 5.8Hz， 2H)，6.96(d，J=7.7Hz，2H), 7.59(d，J=7.7Hz，2H)。 47-2) l-『(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4_氰苯氧基) 乙基;h辰嗪
將2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯戊烷硝基（150mg)，1·[2-(4·氰苯氧基）乙基]哌嗪（200mg)與醋酸（0.1 Oml)溶解於二氣 甲烷（15ml)中，並添加三乙酸基硼氫化鈉（200g)，於室溫 中攪拌一晚。將反應液倒入碳酸氫鈉水溶液中，以二氯甲 烷萃取，以水，飽和食鹽水洗淨後，乾燥之。減壓濃縮後 ，殘渣以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（己烧/醋酸乙醋系 )精製而後油狀之主題化合物之游離體。 游離體； 1H-NMR(400MHz,CDC13)； (5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.25-1.27(m，lH)，1.90-2.26(m，4H)，2.26-3.01(m，12H)，4.08-4.23(m，2H)，6.91-6.96(m，2H)，7.27-7.34 (m，lH)，7.35-7.40(m，4H)，7.56-7.61(m，2H)。 以甲醇溶解上述游離體，並加入4N鹽酸/醋酸乙酯 溶液。將溶媒與多餘之鹽酸減壓去除，而製得不定形之主 題化合物之鹽酸鹽（134mg)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 116 1250152 A7 B7 五、發明說明（113) 鹽酸鹽； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); 5 (ppm) 〇.67(dJ=6.6Hz93H)9 l.ll(d，J=6.6Hz，3H)，1.20-l_32(m，lH)，1.57-1.67(m，lH)，2.05 -2.26(m，3H)，2.98-3.82(m，14H)，4.45(br-s，2H)，7.14-7-19(m， 2H)，7.34-7.40(m，lH)，7.42-7.47(m，4H)，7.79-7.84(m，2H)。 ESI-Mass; 431(MH+) 貝施例48 1 -[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(千氧基） 乙基]旅嘻之合成
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[(4-氰基-5·甲基-4-苯基）己基]-4-[2_羥氧基乙酯） 哌嗪（442mg)溶解於四氫呋喃（l〇ml)中，添加氫化鈉（54mg) ，在室溫中攪拌15分鐘後，加入苄基溴（250mg)，再於室 溫中擾拌3小時。加入水及醋酸乙g旨以分配有機層，再以 水清洗，並以硫酸酐鈉乾燥，濾去乾燥劑後，減壓濃縮， 殘渣以Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系） 精製而後無色油狀之主題化合物之游離體(270mg，48%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； (5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H), 1.05-1.18(m，lH)， 1.20(d，J=6.8Hz，3H)， 1.50-1.62(m，lH)， 1.88(dt，J=4.4，12.8Hz，lH)，2.07-2.18(m，2H)，2.20-2.30(m5 2H)，2.30-2.41(m，4H)，2.41-2.55(m，4H)，2.59(t，J=5.8Hz， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 117 1250152 A7 B7 五、發明說明（114) 2H)，3.56(t，J二5.8Hz，2H)，4.52(s，2H)，7.26-7.39(m，10)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以常法處理上述游離體（270mg)而得主題化合物之鹽 酸鹽（3 15mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6) ； δ (ppm) 0.67(dJ-6.8Hz53H)9 1.12(d，J=6.8Hz，3H)，1.15-1.30(m，lH)，1.55-1.68(m，lH)，2.00 -2.37(m，3H)，3.00-3.70(m，12H)，3.70-3.86(m，2H)，4.52(s， 2H)，7.28-7.34(m，lH)，7.34-7.39(m，5H)，7.42-7.48(m，4H)。 ESI-Mass; 420(MH+) 實施例49 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-『2-(4-氟苯 硫基）乙基]哌嗉之合成 49-1) 2-氯乙基-4-氟苯硫化物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照 J.O.C.，5 8, 4506, 1993，由 4-氟硫苯酚（7.4g)與 1，2-二氯乙烷（58mg)製得黃色油狀之主題化合物（10.9g，98%)。 1H-NMR(400MHz5CDC13) ； δ (ppm) 3.16(t?J-8Hz?2H)? 3.58 (t，J=8Hz，2H)， 7.03(t，J=8.8Hz，2H)， 7.41(dd，J=5Hz，8.8Hz， 2H)。 49-2) 1 -[2-(4-氟苯硫基）乙基]哌嗪及S-(4-氟苯基）硫代碳 酉复、1 -（ 1 - 口底口秦基）乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 118 1250152 A7 B7 五、發明說明（115 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-氯乙基、4·氟苯硫化物（2.556g)，N-(t- 丁氧魏基） 哌嗪（2_689g)與三乙醯胺（2ml)溶解於四氫呋喃（30ml)中， 於室溫中攪拌一晚。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，水洗， 乾燥後，減壓濃縮。殘渣溶解於乙醇（2〇ml)，再加5N氣化 合物氫（10ml)，於50°C中攪拌1小時。反應混合物經減壓 濃縮後，以5N氫氧化鈉水溶液作成鹼性，以醋酸乙酯萃 取，將有機層水洗，乾燥後，減壓濃縮。殘潰以Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而分別製得無 色油狀之主題化合物（138mg，4%及159mg，4%)。 (1) 1-[2-(4-氟苯硫基）乙基1哌嗪 1H-NMR(400MHz9CDC13); (5 (ppm) 2.3 8-2.48(br-s，4H)， 2_58(t，J=7.6Hz，2H)· 2.88(t，J二5Hz，4H)，3.00(t，J=7.6Hz,2H)， 6.99(t，J=8.4Hz，2H)，6.99(dd，J=5.2Hz，8.4Hz，2H)。 (2) S-(4·氟苯基）硫代碳酸-1-(1-哌嗪基）乙基 1H-NMR(400MHz9CDC13) ; 5 (ppm) 2.72-2.88(br-s，4H)， 3.11(t，J=6.8Hz，2H), 3.30-3.48(m，4H)，4.23(t，J=6.8Hz，2H)， 7.39-7.43(m，2H)。 49-3) l-『(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-「2-(4-氟苯硫基） —^ —·-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 119 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（116) 乙基]g瓜口秦
CN
與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯戊烷硝 基（124mg)與1-[2-(4-氟苯硫基）乙基]哌嗪（138mg)製得無色 油狀之主題化合物之游離體（205mg，82%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13) ； 5 (ppm) 0.77 (d5J=6.8Hz53H). 1.04_1.16(m，lH)， 1 · 19(d，J=6.4Hz，3H)， 1 ·48-1.60(m，1H)， 1.87(dt，J=4.4Hz，12.8Hz，lH)，2.07-2.17(m，2H)，2.21-2.52(m， 12H)，2.54-2.58(m，2H)，2.95-2.99(m，2H)，6.98(t，J=8.6Hz， 2H)，7.26-7.38(m，7H)。 以常法處理上述游離體而製得主題化合物之鹽酸鹽 (18lmg) 〇 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6 )； δ (ppm) 0.65(dJ=6.8Hz?3H)? 1.09(d，J=6.8Hz，3H)，1.18-1.32(m，lH)，1.55-1.68(m，lH)，2.04 -2.22(m，3H)，2.95-3.75(m, 14H), 7· 19(t，8.8Hz，2H)，7.32- 7.44(m，5H)，7.47(dd，5.2Hz，8.8Hz，1H)。 ESI-Mass; 440(MH+) 貫施例50 1_[(4 -氧基-5-甲基-4 -苯基）己基]_4_[2-(4 -氣苯 磺醯基）乙基]哌嗪之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 120 1250152 A7 B7 五、發明說明（in
將氣乙基-4-氟苯颯（2.5g)，N-(t-丁氧羰基）哌嗪（2.3g) 與三乙基胺（1.7ml)溶解於四氫呋喃（30ml)，並在室溫中攪 拌一晚。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，水洗，乾燥後，減 壓濃縮。殘潰以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（己烧/醋酸 乙酯系）精製而後無色油狀之主題化合物（4.4g，定量）。 ^-NMRKOOMHz.CDClJ ; ά (ppm) 1.44(s，9H)，2.30(t，J= 5Hz，4H)，2.79(t，J=7.2Hz，2H)，3.26-3.31(m，6H)，7.22-7.27 (m，2H)，7.92-7.96(m，2H)。 50-2) 1·[(4-氰基-5·甲基-4-苯基）己基〗-4·[2-(4-氟苯磺醯 基）乙基1旅嘻
Ο 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 -[2-(4-氟苯續醯基）乙基]-4-(t- 丁氧幾基）旅σ秦 (4.4g)溶解於乙醇（20ml)中，加入5Ν之氯化氫（10ml)，於50 °C攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，以5N氫氧化鈉水 溶液變成鹼性，以醋酸萃取。將有機層水乾燥後壓縮濃縮 。與實施例1一樣，由殘渣之一部分（lOlmg)與2-(1-甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 121 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（118 ) 乙基）-5-氧-2-苯戊烷硝基（80mg)製得無色油狀之主題化合 物之游離體（80mg，46%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； (5 (ppm) 0.76(d9J=6.8Hz93/2H)5 0.79(d，6.8Hz，3/2H)，1.01-1.13(m，lH)，1.19(d，J=6.8Hz，3/2H)， 1.21(d，6.8Hz，3/2H)， 1.45-1 _56(m，lH)， 1.85(ddd，J=4.4Hz， 12Hz，13.6Hz，l/2H)， 1.98(ddd，J=4.4Hz，12Hz，13.6Hz，l/2H)， 2.06-2.38(m，12H)，2.174(t，J=74Hz，2H)，3.27(t，J=14Hz，2H), 6.98((t，J=8.6Hz，2H)，7.89-798(m，2H)。 以常法處理上述游離體而製得主題化合物之鹽酸鹽 (35mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz?DMSO-d6) ； δ (ppm) 0.64(d?J=6.4Hz?3H)5 0.91-1.33(m，5H)，1.55-1.68(m，lH)，2.03-2.23(m，4H)，2.95-3.52(m，10H)，4.85-4.92(m，2H)，7.29-7.45(m，5H)，7.52(t， J=8.8Hz，2H)，7.98(dd，7.8Hz，8.8Hz，2H)。 ESI-Mass; 472(MH+) 貫施例5 1 l-[(4 -氣基-5-甲基-4 -苯基）己基]-4-[2-(4 -氣苯 氨基）乙基]p辰嘻之合成 51:1) 1-[2-(4 -氟苯氨基）乙基]-4-节基。辰嘻基
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 122 --------•丨丨！裝|_!訂丨— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152
五 、發明說明（II9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-苄基-4-[N-(4-氟苯基）氨基甲醯甲基]哌嗪（12.05g) 溶解於四氫呋喃（120ml)中，並加入氫化鋁鋰（1.39g)加熱 回流。將反應液冷却後，依次添加水（1.4ml)，5N氫氧化 納（1.4ml)，水（4.2ml)，以賽里特（Celite)過濾，減壓濃縮 。殘渣以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（己烧/醋酸乙酯系 )精製而後黃色油狀之主題化合物（10.2g，89%)。 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； δ (ppm) 2.40-2.58(br-s，8H)， 2.62(t，J-6Hz，2H)，3.52(s，2H)，4· 15-4.24(br-s，lH)，6.56(dd， J=4.4Hz，8.8Hz，2H)，6.88(t，J=8.8Hz，2H)，7.23-7.32(m，5H)。 1L：2 l-[2-(4-氟苯氨基）乙基1旅嗪 Η 與實施例65_2)—樣，由1-[2-(4·氟苯氨基）乙基]-4-苄 基哌嗪基（2.05g)製得無色油狀之主題化合物（1.45g，定量 )° 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； δ (ppm) 2.40-2.55(br_s，4H)， 2.61(t，J=5.8Hz，2H)，2.90(t，J=5Hz，4H)，3.11(t，J=5.8Hz，2H)， 4.13-4.30(br-s，lH)， 6.56(dd，J=4.4Hz，8.8Hz，2H)， 6.89(tJ- 8.8Hz，2H)。 51-3) l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基M-[2-(4-氟苯氨基） 乙基]p底嘻
----,------- 裝·！-----訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 123 1250152 A7 B7 五、發明說明（12G)
N
F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯戊烷硝 基（302mg)與1-[2-(4-氟苯氨基）乙基]哌嗉（313mg)製得無色 油狀之主題化合物之游離體（41 lmg，69%)。 游離體； 1HNMR(400MHz5CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.06-1.16(m，lH)，1.20(d，J=6.4Hz，3H)，2.59(t，J=5.8Ha，2H)， 1.50-1.62(m，lH)，1.89(ddd，J=4.4Hz，12Hz，13.6Hz，lH)，2.08-2.50(m，12H)，3.05-3.12(m，2H)，4.10-4_20(br-s，lH)，6.53-6.57(m，2H)， 2.59(t，J二 5 ·8Ηζ，2Η)， 6.85-6.91(m，2H)，7.26- 7.37(m，5H)。 以常法處理上述游離體（95mg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（73g)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6 )； δ (ppm) 0.65(d5J=6.8Hz?3H)? 1.09(d，J=6.4Hz，3H)，1.20-1.32(m,lH)，1.56-1.70(m，lH)，2.06_ 2.21(m，3H)，3.05-3.75(m，14H)，6.73-6.80(m，2H)，6.99 (t，J= 8.8Hz，2H)，7.31-7.43(m，5H)。 ESI_Mass; 423(MH+)。 實施例52 l-[(4-氰基_5-甲基-4-苯基）己基]-4- { 2-[N-(4- 氟苯基）·Ν_甲氣基]乙基} 口辰口秦之合成 —、—.—^--------訂---------^_w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 124 1250152 A7 B7 五、發明說明（121)
N
N. I Me
F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4·氟苯氨基） 乙基]派σ秦（121mg)與仲甲酸（87mg)溶解於醋酸（5ml)中， 加入三醋酸基硼氫化鈉（246mg)，於室溫攪拌一晚。添加 飽和碳酸氫鈉，並以醋酸乙酯萃取，水洗，乾燥後，減壓 濃縮。殘渣以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（己烧/ S皆酸乙 酯系）精製而製得無色油狀之主題化合物之游離體（61mg， 48%) 〇 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13)? 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05- 1.17(m，lH)，1.20((U=6.8Hz，3H)，1.50-1.61(m，lH)，1.88 (ddd，J=4.4Hz，12Hz，13.6Hz，lH)，2.08-2.50(m，14H)，2.89(s， 3H)，3.39(t，l=7.6Hr，2H)，6.61-6.64(m，W)，6.88-6.94(m，2H)， 7.27-7.37(m，5H)。 以常法處理上述游離體而製得主題化合物之鹽酸鹽 (57mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz?DMSO-d6 )； 5 (ppm) 0.63(d9J=6.4Hz?3H)5 1.09(d，J=6.4Hz，3H)， 1.21-1.31(m，lH)， 1.58-1.68(m，lH)， 2.06- 2.22(m，3H)，2.86(s，3H)，3.03-3.73(m，14H)，6.88(dd， J=4.4Hz，8.8Hz，2H)，7.52(t，J二8.8Hz，2H)，7.32-7.43(m，5H)。 ---*---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 125 1250152 A7 B7 五、發明說明（122) ESI-Mass; 437(MH+) 〇 實施例53 l-『(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基1-4- { 2-『Ν-(4· 氟苯基）-N-乙醯氨基]乙基}哌嗪之合成
N
jTT 人 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將l-[(4 -氰基-5-甲基-4 -苯基）己基]-4-[2-(4 -敦苯氨基） 乙基]旅嗔（97mg)與三乙胺（0.06ml)溶解於四氫吱喃（4ml) 中，在冰冷下添加乙龜氯（0.3ml)並擾拌1小時。殘潰以 Cromatorex NH矽膠色譜法（己烷/醋酸乙脂系）精製而得 無色油狀之主題化合物（97mg，91%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13)5 5 (ppm) 0.77(d，J=6.4Hz，3H)， 1.06-1.14(m，lH)，1.19(d，J=6.8Hz，3H)，1.48-1.59(m，lH)，1.80 (s，3H)，1.88(ddd，J二4·4Ηζ，1 2Ηζ，13·6Ηζ，1H)，2.07-2.48(m， 14H)，3.78(dt，J二2.4Hz，6.8Hz，2H)，7.08(t，J=8.8Hz，2H)，7.20 (dd，J=4.8Hz，8.8Hz，2H)，7.27-7.36(m，5H)。 以常法處理上述游離體而製得主題化合物之鹽酸鹽 (62mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6) ； δ (ppm) 0.65(d5J=6.4Hz93H) 1.09(d，J二6·4Ηζ，3Η)，1.20-1.35(m，lH)，1.58-1.60(m，lH)，1.71 (s，3H)， 2.05-2.2 l(m，3H)， 3.00-4.00(m，14H)， 7.28(tJ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 126 1250152 A7 B7 五、發明說明（123) 8·6Ηζ，2Η)，7.32-7.43(m，5H)，7.63(dt，J=4.8Hz，8·6Ηζ，2Η)。 ESI-Mass : 465(ΜΗ+)。 實施例54 1·[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4- { 2-[Ν-(4· 氟苯基）-Ν_甲烧石黃酿氨基]乙基} 口辰口秦之合成
IT -s=o II ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[(4 -氛基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4•氣苯氨基） 乙基]σ辰嘻（98mg)三乙胺（0.2ml)溶解於四氫咬喃（4ml)，在 冰冷下添加甲烷磺醯氯（0.1ml)並攪拌一小時。再添加飽 和碳酸氫鈉，以醋酸乙酯萃取，水洗乾燥後，減壓濃縮。 殘渣以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（己烧/醋酸乙醋系） 精製而得無色油狀之主題化合物之游離體（l〇3mg，91%) 〇 游離體； 1H-NMR(4O0MHz9CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.04-1.16(m，lH)，1.19(d，J=6.4Hz，3H)，1.48-1.59(m，lH)，1.88 (ddd，J=4.4Hz，12Hz，13.6Hz，lH)，2.06_2.46(m，12H)，2.96 (s， 3H)，3.73(t，J=6.8Hz，2H)，7.08(t，J=8.4Hz，2H)，7.27-7.36 (m, 7H)。 以常法處理上述游離體而製得主題化合物之鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 127 —.—.-----Αν --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 -------— B7 五、發明說明（124) (63mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6 ); 5 (ppm) 0.65(d9J=6.4Hz93H)5 1.08(d，J=6.4Hz，3H)，1.20-1.30(m，lH)，1.55-1.68(m，lH)，2.05 -2.21(m，3H)，3.05(s，3H)，3.1〇-3.70(m，12H)，4.03(t，J=6.8Hz， 2H)，7.27(t，J=8.8Hz，2H)，7.31-7.37(m，lH)，7_40-7.43(m，4H)， 7.52(dt，J=5Hz，8.8Hz，2H)。 ESI-Mass; 501(MH+) 宜施例55 i"[(4-氰基-5_L基-4-苯基）己基]_4_[2_(4_苄氰 基）乙基lp瓜嘻之合成 氨乙基）-4-(t-丁氧羰基）哌嗪
將Ν-(2·氨乙基）旅嘻（24.4g)與苯甲醛（26.9ml)溶解於 甲苯（250ml)中，裝設Dean Stark裝置進行3小時加熱回流 。冷却至室溫後，量取代1 〇ml之反應混合物，濃縮後製 知N-[2-(千叉）氨乙基]旅嘻（1.4g)。在剩下之反應混合物中 (約240ml)加入二（t-丁基）石炭酸氫納（45g)，在室溫中攪拌一 晚。添加1N之硫酸氫鉀水溶液（220ml)，並於室溫中激列 攪:拌5小時後，加入二乙醚以分配水層。在水層中添加氣 氧化納（固體），驗性化後，加入氯仿以分佈有機層，水洗 ，乾燥後，減壓濃縮而製得主題化合物（14.9g)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 128 I I J— I J—---1111111 --— — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7
五、發明說明（125) 55-2) 1 -[(4-氣基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2_(4-千氣基）乙 基]哌嗪
將早先製得之N-[2-(苄叉）氰乙基]哌嗪（1.4g)，2-(1-甲 基乙基）·5-氧-2-苯基戊烷硝基（808mg)與醋酸（0.9ml)溶解 於二氯乙烷（l〇ml)，再加入三醋酸基氫化合物硼鈉（2.5g) ，以實施例1相同之操作製得無色油狀之主題化合物 (311mg，20%)。 1H-NMR(400MHz?CDC13)9 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-1.17(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.50-1.60(m，lH)，1.88 (m，3H)，2.05-2.19(m，2H)，2.24-2.44(m，9H)，2.47(t，J=6.0Hz， 2H)，2.68(t，J=6_0Hz，2H)，3.78(s，2H)，7.22-7.37 (m，10H)。 以常法處理上述游離體（300mg)而製得無色不定形之 主題化合物之鹽酸鹽（379mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHZ5DMSO-d6) ； 5 (ppm) 0.67(d?J-6.6Hz53H); l.ll(d，J二6_6Hz，3H)，1.66(m，lH)，1.64(m，lH)，1.91-2. 16(m， 2H)，2.22(t，J=6.8Hz，lH)，3.05-3.10(m，6H)，3.35-3.44(m，2H)， 3.71(br-s，7H)，4.16(s，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.42-7.44(m， 6H)，7.56-7.59(m，2H)，9.39(br-s，2H) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------*-------II---訂--------- (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 129 1250152 A7 B7 五、發明說明（ 126 ESI-Mass; 419(MH+)。 實施例56 1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4-f2-(N-乙醯 基-N-苄氨基）乙基]哌嗉之合成
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[(4 -氮基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4 -卡氨基）乙 基]11底嘻（51mg)與三乙胺（0.2ml)溶解於四氫咬喃（5ml)，加 入乙醯氯（0.lml)，水洗、乾燥後，減壓濃縮。殘潰以 Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（醋酸乙酯）精製而得無色油 狀之主題化合物（55mg，98% )。 游離體； 1H-NMR(400MHZ5CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， Ml(m，lH)， 1.19(d，J=6.8Hz，3H)， 1.54(m，lH)， 1.81-1.96(m， 2H)，2.11(s，3H)，2.25(m，3H)，2.30(m，3H)，2.39(m，3H)，2.42 (t，J=7.2Hz，2H)， 2.48(t，J=6.8Hz，2H)， 3.30(t，J=7.0Hz，lH)， 3.46(m5lH)，4.60(t，J=17.6Hz，2H)，7.15-7.36(m，10H)。 以常法處理上述游離體（20mg)而製得無色不定形之主 題化合物之鹽酸鹽（23mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J=6.4Hz，3H)， 0.86(m，lH)，l.ll(d，J=6.4Hz，3H)，1.23(m，lH)，1.31(d，J=6.0Hz， 3H)， 1.62(m，lH)， 2.11(m，lH)， 2.22(m，lH)， 2.67- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 130 1250152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（127) 3.44(m，12H)，4.35(s，2H)，7.37(m，lH)，7_44(m，9H)，7.70 (m，2H)。 ESI_Mass; 462(MH+)。 λΛΜΛΙ l-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）乙基]-4-[2-(N-甲欲
將1-[ (4-氣基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-节氨基）乙 基]哌嗪（53mg)與三乙胺（0.2ml)溶解於四氫呋喃（5ml)之中 ，再添加甲烷磺醯氯（0.1ml)，於室溫下直接攪拌一晚。 加入水（50ml)與醋酸乙酯以分佈有機層，水洗、乾燥後， 減壓濃縮。殘渔以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（醋酸乙酯 )精製，得無色油狀之主題化合物（64mg，97%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13)； (5 (ppm) 0.77(d，J=6.6Hz，3H)， 1.12(m，lH)，1.19(d，J=6.6Hz，3H)，1.49-1.58(m，lH)，1.73 (m，lH)，1.85-1.90 (m，lH)，2.07-2.30(m，sH)，2.29-2.40(m，5H)， 2.98 (s，3H)， 3.28(t， J=6.4Hz? 2H)， 4.11(s，2H)， 7.25- 7.40(m，10H)。 以常法處理上述游離體（20mg)而製得無色不定形之主題化 合物之鹽酸鹽（23mg)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 131 -------»1111 —^w ---— — — — — 訂--------- (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 1250152 A7 B7 五、發明說明（128) 鹽酸鹽； iH-NMROOOMHz’DMSO-dJ; (5 (ppm) 0.77(d，J二6·8Ηζ，3Η)， 1.19-1.23(m，3H)，0.83-2.33(m，7H)，2.93(s，3H)，3.04-3.51 (m，7H)，3.69-3.80(m，5H)，4.40(s，2H)，7.30-7.46(m，10H)。 ESI-Mass; 497(MH+)。 實施例58 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4<2-(N-苄基- N-異丙氨基）乙基]哌嗪之合成
----V---i-----裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[(4-氰基-5-甲基·4-苯基）己基]·4-[2-(4-苄氨基）乙 基]哌嗪（67mg)與異丙基溴（29.6ml)溶解於二甲替甲醯胺 (dimethylformamide)(10ml)中，再加入碳酸钟（33.2mg)， 在100 °c下加熱一晚。冷却至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉 水溶液（7ml)與醋酸乙酯以分配有機層，水洗、乾燥後， 減壓濃縮。殘渣以Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烷/醋 酸乙S旨系）精製而得無色油狀之主題化合物（15mg，20% ) 〇 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13) ; (5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 0_89(m，lH)，0.99(d，J-6.8Hz，6H)，1.10(m，1H)，1.19 (d，J= 6.8Hz，3H)，1.26(m，lH), 1.53(m，lH)，1.69(m，2H)，1.87(td， J=4.4Hz，12.8Hz，lH)， 2.07-2.16(m，2H)， 2.23-2.26(m，2H)， 訂--- # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 132 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（129) 2.28-2.37(m，6H)，2.53-2.57(m，2H), 2.90(quintet5J=6.6Hz5 1H), 3.57(s，2H)，7.20(m，J二7·0Ηζ，1Η), 7.26-7.36(m，9H)。 以常法處理上述游離體（15mg)而製得無色不定形之主 題化合物之鹽酸鹽（18mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6); δ (ppm) 0.67(d?J=6.4Hz,3H)5 0.86(m，lH)，l.ll(d，J=6.4Hz，3H)，1.23(m，1 H)，1.31(d，J= 6.0Hz，6H)，1.62(m，lH)，2.ll(m，lH)，2_22(m，lH)，2.67-3.44 (m，13H), 4.35(s，2H)，7.37(m，lH)，7_44(m，9H)，7.70(m，2H)。 ESI-Mass; 462(MH+)。 實施例5 9 1-[(4·氣基-5 -甲基_4 -苯基）己基]-4-[2-(4 -氣苯 醯基）乙基〗哌嗪之合成 59-1) 1-『(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基丁氧羰基）1哌
與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯基戊烷 基硝基（400mg)與N-(t- 丁氧羰基）哌嗪（346mg)製得無色油 狀之主題化合物（671mg，89%)。 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 5 (ppm) 0.76(d，J=6.8Hz，3H)， 1.08-1.18(m， lH)1.20(d，J=6.8Hz，3H)， 1.44(s，9H)， 1.50- 1.60(m，lH)，1.87-1.95(m，lH)， 2.08-2.3 1 (m，8H)，3.3 5-3.40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 133 -------------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7 五、發明說明（13G) (m，4H)，7.16-7.31(m，5H)。 59-2) l-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基1哌嗉
在l-[(4 -氣基-5 -甲基-4 -苯基）己基]-4-(t-丁氧幾基）〇辰 嘻（671 mg)中添加4Ν氣化氫/醋酸乙酯（20ml)，在50°C下 攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，並加入飽和碳酸氫鈉， 以醋酸乙酯萃取。將有機層水洗、乾燥後，減壓濃縮。殘 渣以Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精 製而得無色油狀之主題化合物（377mg，76%)。 1H-NMR(400MHz,CDC13)； δ (ppm) 0_77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.0-1.17(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.50-1.60(m，lH)，1.89 (ddd，J=4.4Hz，12Ηζ，13·6Ηζ，1Η)，2.07-2.32(m，8H)，2.83(t， J=5Hz，4H)，7.27-7.38(m，5H)。 59-3) l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基l-4-[2-(4-氟苯醯基） 乙基]p辰嗪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]哌嗪（114mg)，3-氯 134 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1250152 五、發明說明（131 ) -4-氟苯丙酮(75mg)與三乙胺（0.06ml)溶解於四氫吱喃（3ml) 中，在室溫下攪拌一晚。以醋酸乙酯稀釋，水洗，乾燥後 ，減壓濃縮。殘渣以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（己烧/ 醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物之游離體 (99mg，56%) 〇 游離體； 1H-NMR(400MHz,CDC13)； δ (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.06-1 ·18(πι，1Η)， 1.20(d，J-6.8Hz，3H)， 1.50-1.60(m，lH)， 1.89(ddd，J 二4·4Ηζ， 12Ηζ，13·6Ηζ，1Η)， 2.08-2.56(m，12H)， 2.80(t，J=7.6Hz，2H) 3 14(t，J=7.6Hz，2H)，7· 13(t，J二8.4Hz， 2H)5 7.26- 7.37(m，5H)，7.97(dd，J=5.4Hz，8.4Hz，2H)。 以常法處理上述游離體（30mg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（39mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); δ (ppm) 0.66(d9J=6.8Hz53H)5 1.10(d，J=6.8Hz，3H)， 1.55-1.65(m，lH)， 2.00-2.25(m,3H)， 3.25-3.70(m，14H)，7.33-7.44(m，7H)，8.05(dd，5.8Hz，8.2Hz， 2H)。 ESI-Mass ; 436(MH+)。 實施例60 l-[(4-氰基-5-甲基-4-笨基）己基]-4-[3_羥基-3- (4-氟苯基）丙基1嗓嘻之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) ---*·丨 I-丨 11 丨—· ! I 丨！訂·11 丨 i· — — - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 135 1250152 A7 B7 五、發明說明（132 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2_(4-氟苯醯基) 乙基]σ辰。秦（64mg)溶解於乙醇（lml)中，添加氫化觸鈉 (65mg)中，於室溫下攪拌1小時。以醋酸乙酯稀釋後，水 洗、乾燥後，減壓濃縮。殘渣以Cromatorex NH矽膠柱色 譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物 之游離體（64mg，定量）。 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.08-1.18(m， 1H)， 1.20(d，J=6.4Hz，3H)， 1.50-1.60(m，lH)， 1.79(dd，J=6.6Hz，l lHz，2H)，3.76(dt，JE4Hz，13Hz，1H)，2.08-2.76(m，14H)，4.88(t，J=5.6Hz，lH)，7.01(t，J=8.8Hz，2H)，7.27-7.37(m，7H)。 以常法處理上述游離體而製得主題化合物之鹽酸鹽 (60mg) 〇 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6); 5 (ppm) 0.65(dJP6.8Hz53H)? 1.09(d，J=6.4Hz，3H)5 1.15-1.28(m,lH)，1.52-1.67(m，lH)，1.90-2.22(m，5H)，2.95-3.80(m，12H)，4.64(q，4Hz，lH)，7.15 (t，J= 8.8Hz，2H)，7.33-7.45(m，7H)。 ESI-Mass ; 438(MH+) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 136 1250152 A7 B7 五、發明說明（133)L施…创61 基-5-甲基-4-苯基）己基1·4·[2-(4-說苯 氧基）乙醯基1吸ρ秦之合占 6lzll t氟苯氡棊乙醯基哌π秦
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在4-氟苯氧基醋酸（3.52g)中加入亞硫醯[二]氣（4ml)， 加熱回流一小時。將反應液減壓濃縮，並將殘渣之四氫呋 喃（5ml)溶液於冰冷下添加於丨_苄哌嗪（3.65g)與三乙胺 (2.9ml)之四氫呋喃（15ml)溶液中，於室溫下攪拌1小時。 以醋酸乙酯稀釋，水洗、乾燥後，減壓濃縮。將殘溶解於 乙醇（60ml)中，並加入濃鹽酸（3ml)與10%鈀/碳觸媒 (1.3g)，於氫氣氣氛及室温下攪拌一晚。濾掉觸媒後，減 Μ 7辰’用2N之鼠氧化納水溶液調節成驗性，再以醋酸 乙酯萃取。將有機層水洗，乾燥後，減壓濃縮。殘渣以 Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烧/醋酸乙醋系）精製而 得淡褐色油狀之主題化合物（4.09g，83%)。 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； 5 (ppm) 2.82-2.87(m?4H)5 3.54ft5 J二 5.2Hz，2H)，3.60(t，J=5.2Hz，2H)， 4.66(s，2H)，6.88-7.00(m， 4H)。 61-2) l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-『2·(4-氟苯氧基） 乙酿基]g底嗪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 137 1250152 A7 B7
五、發明說明（134)
與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧_2-苯戊烷硝 基（70mg)與2-(4-氟苯氧基）乙醯基哌嗪（78mg)製得無色油 狀之主題化合物之游離體（140mg，98%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz,CDC13)； δ (ppm) 0.77(dJ=6.6Hz,3H) 1.20(d，J=6.6Hz，3H)，1.48-1.60(m，2H)，1.89(dt，J 二4·4Ηζ， 13.2Ηζ，1Η)，2.07-2.20(m，3H)，2.22-2.32(m，4H)，3.48-3.64 (m，4H)，4_63(s，2H)，6.70_6.80(m，2H)，6.85-7.00(m，2H)， 7.28-7.34(m，lH)，7.34-7.38(m，4H)。 以常法處理上述游離體（140mg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（142mg)。 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); δ (ppm) 0.67(d，J=6.6Hz， 3H)，1.12(d，J=6.6Hz，3H)1.20-1.30(m，lH)， 1.5 5-1.70(m，lH)， 2.00-2.30(m，3H)，2.78-2.90(m，lH)，2.90-3.18(m，3H)，3.40-3.53(m，lH)， 3.95(br-d，J=12.6Hz，lH)， 4.33(br-d，J=l 2.6Hz， 1H)，4.75-4.90(m，2H)，6.90-6.97(m，2H)，7.07-7.15Cm，2H)， 7.33-7.41(m，lH)，7.41-7.50(m，4H)，10.6(m，lH)。 ESI-Mass;438(MH+)。 實施例62 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-『2-羥基-3- (4-氟苯氧基）丙基]哌嗪之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------·裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 138 125〇152 A7 B7 i、發明說明（135) 62-1 4-氟苯氧基縮水甘油_
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4-氟苯醇（3.0g)溶解於二甲基甲醯胺（5〇1111)中，再 添加氫化鈉（1.28g，50%)，冰浴中攪拌3小時。加入水， 二乙醚以分配有機層，所製得之有機層以水，飽和食鹽水 清洗，乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（己烷/ 醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物之游離體 (3.4g，75%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13); 5 (ppm) 2.75(ddJ=5.653.2Ηζ51Η)9 2.88-2.92(m，lH)，3.32-3.37(m，1H)，3.91 (dd，J=5.6,11.2Hz， 1H)，4.20(dd，J=3.2，11.2Hz，lH)。 62^1 Mt·—H基）$炭基-氟苯氧基）丙基1哌 查
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將l-(t- 丁氧羰基）旅嗪（i.8g)與4-氟苯氧縮水甘油醚 (1.6g)溶液解於2-丙醇（50ml)中，在回流條件下，擾拌2小 時。將溶媒減壓濃縮，殘渣以石夕膠柱色譜法（己烧/醋酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 139 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 _____B7__ 五、發明說明（136) 乙酯系）精製而得無色固體之主題化合物之游離體（2 48g ^ 74%) 〇 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13); 5 (ppm) 1 .47(s?9H)?2.35-2.45 (m，2Η)，12·50-2·5 8(m，2H)，2.58-2.66(m，2H)，3.36-3.56 (m，2H)，3.72-4.00(m，2H)，4.06-4.14(m，lH)，6.84-6.90(m，2H)， 6.94-7.01(m，2H)。 1[2_故氧基-3-(4-苯氧基）丙基]嗓嗔•三氟醋酸 鹽酸鹽
HN^\| OH
• CF3C02H 將l-(t-丁氧羰基）-4-[2-羥基-3-(4-氟苯氧基）丙基]哌嗪 (520mg)溶解於三氧甲烷基（5ml)中，在冰冷下加入三氟醋 酸（0.5ml)並攪拌2小時。將溶媒濃縮後，加入甲苯，再度 減壓濃縮而製得主題化合物之三氟醋酸鹽（45Omg)。 三氟醋酸鹽 1H-NMR(400MHz?DMSO-d6); δ (ppm) 3.20-3.60(m912H)9 3.95(d，JE4.8Hz，2H)，4.26(m，lH)，6.95-7.01(m，2H)，7·12-7.18(m，2H) 〇 62—-il 氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4-『2-羥基-3-(4-免 本氧基）丙基]p辰口秦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 140 丨ί ί ! I— I— I - —訂·!-—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7 五、發明說明（137)
F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5_氧-2-苯戊烷硝 基（80mg)與1-[2_羥基-3-(4-氟苯氧基）丙基]哌嗪，及上述3) 所製得之三氟醋酸鹽（274mg)製得無色油狀之主題化合物 之游離體（124mg，74%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13)； δ (ppm) 0.77(d，J=6.6Hz，3H)， 1.05-1.20(m，1H)，1.21 (d，J=6.6Hz，3H)，1.50-1.80(m，3H)， 1.80-2.20(m，3H)，2.20-2.60(m，7H)，2.60-2.70(m，2H)，3.92 (d，J=5.6Hz，2H)，4.04(m，lH)，6.83-6.88(m，2H)，6.92-7.00(m， 2H)，7.27-7.33(m，lH)，7.34-7.40(m，4H)。 以常法處理上述游離體（124mg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（110mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d9J=5.6Hz?3H)9 l.ll(d，J=5.6Hz，3H)， 1.60-1.70(m，lH)， 2.00-2.15(m，3H)， 3.00-3.90(m，12H)，3.90-4.00(m，2H)，4.28(m，lH)，6.94-7.02 (m，2H)，7.08-7.18(m，2H)，7.30-7.50(m，5H)。 ESI-Mass; 454(MH+) 貫施例63 l-[(4 -氣基-5-甲基-4 -苯基）己基]-4_[2_(4_亂苯 丨丨 —ί 丨！丨·丨丨丨 丨 — - - 訂·! — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 141 !25〇152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（138) 氨幾基）乙基]p底嗪之合成 63-1) N-丙烯醯基-4-氟苯胺 ^γ] 〇 將4-氟苯胺（7ml)與丙烯醯氯（7.2ml)溶解於四氫吱喃 (100ml)，並添加三乙胺（15ml)，於室温下直接攪拌一晚 。再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，醋酸乙酯以分配有機層， 以水清洗有機層，以硫酸針鈉乾燥，遽去乾燥劑後，減壓 濃縮而製得主題化合物（12.2g，100%)之淡黃色個體。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13); 5 (ppm) 5.76-5.79(m，lH)，6.24 (dd，J=10.4，16.8Hz，lH)，6.14-6.50(m，lH)，7.01-7.06(m，2H)， 7.14(m，lH)，7.53-7.54(m，2H)。 63-2) 1-苄基-4-[2-(4-氟苯氨羰基）乙基]哌嗪
將N-丙烯醯基-4-氟苯胺（12.2g)與1-苄哌嗪基（19.7g) 溶解於甲醇（150ml)中，於室溫中直接攪拌一晚。將反應 液減壓濃縮，殘渣以Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烷/ 醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物（25g，1〇〇% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I —ί I II-----------^-11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 142 125〇152 A7 —__B7__ 五、發明說明（I39) 1H-NMR(400MHz?CDC13)； 5 (ppm) 2.5l(t，J=5.8Hz，2H)， 2.63(br-s，8H)，2.72(t，J二5·8Ηζ，2Η)，3.59(s，2H)，7.01(m，J= 8·8Ηζ，2Η)， 7.25-7.35(m，5H)， 7.46-7.50(m，2H)， ll.l(br- s，lH)〇 63^3) [2-(4-氟苯氨羰基）乙基]哌嗪
醋酸（100ml)中，加入10%載鈀活性碳（7.2g)，於氫氣氛下 攪拌一晚。將10%之載鈀活性碳濾除，將濾液減壓濃縮， 在殘渣中加水，以1N之氫氧化鈉水溶液調製成鹼性後， 以氯仿萃取，將有機層水洗，乾燥後，減壓濃縮而製得無 色油狀之主題化合物（1 _ 5 g，7 0 %)。 1H-NMR(400MHz?CDC13)； 5 (ppm)l .84(br-s，2H)，2.53(t，J= 5·8Ηζ，2Η)， 2.60(m，4H)， 2.72(t，J=5.8Hz，2H)， 3.01(t5J= 4·8Ηζ，2Η)，7.00(m，J=8.8Hz，2H)，7.48-7.52(m，2H)，ll.l(br- 裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} #
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 143 -1 A7 B7 1250152 五、發明說明（140 ) 與實施例66—樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯戊烷硝 基（126mg)與[2-(4-氟苯氨羰基）乙基]哌嗉（176mg)而製得 無色油狀之主題化合物（163mg，62%)。 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； ά (ppm) 0.78(d，J=6.8Hz，3H)， 1.18(m，lH)，1.21(d，J=6.8Hz，3H)，1.58(m，lH)，1.78(m，lH)， 1.92(td，J= 13·0Ηζ，4·4Ηζ，1Η)，2.13(quintet J=6.8Hz9 1H)， 2.15-2.21(m，lH)，2.26-2.3 8(m，3H)，2.44(br-s，3H)，2.50(t， J=6.0Hz，2H)，2.58(br-s，3H)，2.70(t，J=6.0Hz，2H)，6.99(m，J= 8·8Ηζ，2Η)，7.30(m，lH)，7.35-7.39(m，4H)，7.46(dd，J=4.8Hz, 6·8Ηζ，1H)，7.47(dd，J=4.8Hz，7.0Hz，lH)，ll.l(br-s，lH)。 以常法處理上述游離體（lOOmg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（189mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz?DMSO-d6) ； 5 (ppm) 0.67(dJ=6.8Hz93H)9 l.ll(d，J=6.8Hz，3H)，1.26(m，lH)，1.59-2.45(m，5H)，2.23(t， 卜6.8Hz，lH)，2.54-3_86(m，13H)，7.15(t，J=8.8Hz，2H) 7.37(m， 1H)，7·44·7·46(ιη，4Η)，7.58-7.62 (m，2H)。 ESI-Mass ； 451(MH+)。 實施例64 1_『(4·氰基-5-甲基-4-苯基）己基l-4-[2-(4-氟苯 醯氨基）乙基1哌嗉之合成 64- 〇 1 -『2-(4-氟苯醯氨基）乙基]-4-(t- 丁氧羰基）哌嗉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 — ！-裝 訂---------#. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 144 1250152 A7 五、發明說明（141
F 將實施例58所製得之…氨乙基）伟丁氧㈣）派 嗉（1.33g)與4-氟苯1氣（1.lg)溶解於四氫吱喃（胸），然 後加入三乙胺(1.6ml)，於室溫中直接攪拌一晚。加入飽 和碳酸氫鈉水溶液及醋酸以分配有機層，將有機層水洗、 乾燥後，減壓》辰^。殘渣以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（ 己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物（142g ，70%)。 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； 5 (ppm) 1.47(s,9H)? 2.44-2.26 (m，4H)，2.62(t，J=6.0Hz，2H)，3.46(t，J=5.0Hz，4H)，3·54·3·56 (m，2H)，6.71(m，lH)，7.12(m，J=8.6Hz，2H)，7.77-7.81 (m，2H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
1 ^1 ϋ ϋ 一 δ， ϋ ϋ ϋ .1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-mr · 145 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1250152 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（142) 與實施例66—樣，由1-[2-(4-氟苯亞磺醯氨基）乙基]-4-(t- 丁氧羰基）]哌嗉（159mg)製得無色油狀之主題化合物 (102mg，40%) 〇 游離體； 1H-NMR(400MHz,CDC13) ； 5 (ppm) 0.78(d，Jt二6·8Ηζ，3Η)， 1.13(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.56(m，lH)，1.78-1.94(m， 3H)，2.09-2.19(m，2H)，2.23-2.33(m，2H)，2.34(m，3H)，2.48 (m，3H)，2.58(t，J=6.2Hz，2H)，3.51(t，J=5.6Hz，2H)，6.76(br-s，lH)，7.11(m，J=8.8Hz，2H)，7.29(m，lH)，7·32·7·38(ηι，4Η)， 7.75-7.80(m，2H) 〇 以常法處理上述游離體（lOOmg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（116mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6) ； δ (ppm) 0.67(d5J=6.8Hz93H)9 1.12(d，J=6.8Hz，3H)， 1.24-1.27(m，lH)， 2.09-2· 19(m，2H)， 2.22(d，J=6.6Hz，lH)，3.42(br-s，17H)，3.65(m，lH)，7.32(t，J二 8·8Ηζ，2Η)， 7.37(m，lH)， 7.43-7.46(m，4H)， 7.95-7.99(m， 2H)。 ESI-Mass; 451(MH+) 實施例65 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基1·4·『Ν-(4-氟苯 基）氛基甲醯甲基]ρ底嗉之合成 65二1) 1-苄基-4_『Ν-(4-氟苯基）氨基甲醯甲基1哌嗜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂--- 灌· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 146 1250152 A7 B7 五、發明說明（143)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N Η 將Ν-氯乙醯-4-氟苯胺（15.15g)，1-苄基哌嗉（18.94g) 與三乙胺（15mg)溶解於二甲基甲醯胺（2〇〇ml)中，於室溫 下攪拌一晚。將反應液減壓濃縮，再加入醋酸乙酯。將有 機層水洗、乾燥後，減壓濃縮。殘潰以Cromatorex NH石夕 膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得淡褐色之固體主 題化合物（23.32g，86%)。 1H-NMR(400MHz?CDC13) ； δ (ppm) 2.62-2.68(m，4H)， 3.13(s,2H)’ 3.55(s，2H)，7.02(t，J=8.8Hz，2H)，7·24-7·34(πι， 5H)，7.53(dd，J=4.8Hz，8.8Hz，2H)，9.10-9.15(br-s，lH)。 65-2) 4-[N-(4-氟苯基）氨基曱醯甲基帳啳F Η 將1-卡基- 4·[Ν_(4 -氟苯基）氧基甲醯甲基]σ辰嗉（6.〇7g) 溶解於乙醇（100ml)中，加入10%鈀/碳觸媒（i.3g)，在氫氣 氛圍及室溫下攪拌一晚。濾掉觸媒後，減壓濃縮。殘渣以 Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得 淡褐色油狀之主題化合物（4.21g，96%)。 1H-NMR(400MHz9CDC13) ί δ (ppm) 2.59(t，J=l ·8Ηζ，4Η)， 2.96(t，J二4.8Hz，4H)，3.11(s，2H)，7.03(t，J=8.8Hz，2H)，7.53
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 147 1250152 A7 B7 五、發明說明（144) (dd，J=4.8Hz，8.8Hz，2H)，.9.10-9.16(br-s，lH)。 65-3 W(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基1-4-[Ν-(4·氟苯基）氨 基甲醯甲基1哌嗉
F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯戊烷硝 基（109mg)與4-[N-(4-氟苯基）氨基曱醯甲基]哌啳（120mg) 製得無色油狀之游離體（183mg，84%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13) ； 5 (ppm)，0.78(d，J=6.4Hz,3H)， 1.09-1.19(m?lH)? 1.21(d?J-6.8Hz93H)9 1.50-1.61(m?lH)? 1.91 (ddd，J=4.4Hz，12.2Hz，13.4Hz，lH)， 2.09-2.45(m，8H)， 2.56- 2.63(br-s，4H)， 3.10(m，2H)， 7.01 (t，8.8Hz，2H)， 7.27-7.38 (m，5H)，7.51 (dd，J=4.8Hz，8.8Hz，2H)，9.07(s，lH)。 以常法處理上述游離體而製得主題化合物之鹽酸鹽 (182mg) 〇 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5DMSO-d6) ； 5 (ppm) 0.66(d9J=6.4Hz53H)9 UO(d，J=6.8Hz，3H)， 1.18-1.30(m，lH)， 1.56-1.68(m，lH)， 2.03-2.23(m，3H)， 3.00-3.90(m，13H)， 7.16(t，J=8.8Hz，2H)， 7.33-7.44 (m，5H)，7.61(dd，J二5·2Ηζ，8.8Hz，2H)。 ESI-Mass; 437(MH+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 148 1250152 Α7 Β7 i、發明說明（145) 實施例66 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-就笨 石黃醯氨基）乙基]旅嗔之合成 66-1) 1-[2-(4-氟笨亞磺醯氨基）乙基]-4-(t-：T氧幾
將實施例58所製得之1-(2-氧乙基）-4-(t- 丁氧羰基）哌 嗉（2.01g)與4-氟苯亞磺醯基氯（2.05g)溶解於四氫呋喃 (20ml)中，再加入三乙氨基（2.4ml)，於室溫下直接攪拌一 晚。添加水（50ml)並以醋酸乙酯萃取，水洗有機層後，減 壓濃縮。殘渣以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（己烧/醋酸 乙酯系）精製而製得無色油狀之主題化合物（2.61g，77%) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； 5 (ppm) 1.45(s，9H)，2.23(t， J=5.2Hz，4H)，2.42-2_45(m，2H)，2.99-3.03(m，2H)，3.35(t， J=5.2Hz，4H)，5.17 (m，lH)，.7.20(m，J=8.6Hz，2H)，7.22-7.37 (m，2H)。 66-11 1·[(4_氰基-5-甲基-4-苯基）己基1·4-[2-(4-氟苯亞磺 酿氣基）乙基〗p辰嗔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 149 ----0---------娜裝--------訂------------^--Ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7 五、發明說明（146)
〇
V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 -[2_(4·氟苯亞磺醯氨基）乙基]-4-(t- 丁氧羰基）哌嗪 (26〇11^)溶解於二氯曱烷（2.〇1111)中，於0。(：下一面擾拌一 面加入三氟醋酸（2ml)，於0°C下攪拌1小時。將反應液減 壓濃縮。將殘渣溶解於二氣乙烷（10ml)中，並加入2-(1-甲 基乙基）-5-氧-2-苯戊烧梢基（177mg)，醋酸（0.10ml)與三醋 酸基氫化硼鈉（261 mg)，與實施例1同樣之操作而製得無色 油狀之主題化合物（247mg，62%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13) ； 5 (ppm) 0.78(d，J=6.8Hz，3H)， l.U(m，lH)， 1.21(d，J=6.8Hz，3H)， 1.53(m，lH)， 1.74-1.91 (m，2H)， 1.96-2.19(m，2H)，2.25-2.45(m，10H)，2.39(tJ= 5.8Hz，2H)，2.98(t，J=5_8Hz，2H)，7.16-7.23(m，2H), 7.29(m， 1H)，7.34-7.39(m，4H)，7.85-7.91(m，2H)。 以常法處理上述游離體（166mg)而製得無色不定形之 主題化合物之鹽酸鹽（191mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9DMSO-d6) ； 5 (ppm) 0.67(d5J=6.4Hz93H)9 l.ll(d，J=6.4Hz，3H)，1.25(m，lH)，1 ·62(ιη，1Η)，2.06-2.24(m, 3H)，3.17-3.21(m，6H)，3.33-3.51(m，10H)，7.33-7.39(m，lH)， 7.41-7.49(m，6H)， 7.89(dd，J=5.2Hz，6.8Hz，lH)， 7.91(dd，J= ----»---V-----顧-裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 150 1250152 A7 B7 五、發明說明（147 ) 5·2Ηζ，7·2Ηζ，1Η)，8.12(br-s，lH)。 ESI-Mass ； 487(MH+) 實施例67 1·Γ(4-氰基-5·甲基-4-笨基）己基]-4-{2-[义(4-氟 苯基）氨磺醯基）乙基]哌嗉之合成 67.〇 1-{2-丨Ν-(4-氟苯基）氨磺醯基1乙基}-4-(1丁氧羰基）
之四氫呋喃（50ml)溶液中，於冰冷下，點滴4-氟苯胺（3.41g) 與三乙胺（4.5g)之四氫呋喃（20ml)溶液，在室溫下攪拌一 小時。加入5N氫氧化鈉水溶液，並以醋酸乙酯萃取。將 有機層水洗，乾燥後，減壓濃縮。將殘渣（5_56g)之一部 分（3.81g)與N(t-丁氧羰基）哌嗉（2.3g)溶解於二氣甲烷 (20ml)中’在室溫下攢;拌2小時。將反應液減壓濃縮，以 Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得 淡黃色油狀之主題化合物（6.01g，82%)。 1H-NMR(400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 1.46(s，9H)，2.46(t，J= 5Hz，4H)，2.92(t，J=6.4Hz，2H)，3.23(t，J二6·4Ηζ，2Η)，3.44(t，J= 5Hz，4H)，7.05(t，J=8.6Hz，2H)，7.17-7.21(m，2H)。 67:2) 1-{2-[Ν-(4-氟苯基）氨石黃醯基]乙基丨P辰嗔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------ tr---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 151 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 B7 五、發明說明（148 )
將1-{2-[Ν-(4-氟苯基）氨磺醯基]乙基}-4-(t-丁氧羰基) 11 辰嗔（6.01g)溶解於乙醇（10ml)中，再加入4N氯化氫/醋酸 乙酯（40ml)，於50°C下攪拌4小時。將反應混合物減壓濃 縮，以5N之氫氧化鈉水溶液中和，並以氣仿萃取。將有 機層水洗、乾综後減壓濃縮而製得淡褐色固態之主題化合 物（3.52g，79%)。 1H-NMR(400MHz9CDC16) ； δ (ppm) 2.20-2.30(m?4H), 2.60-2.66(m，6H)，3.19(t，J=7.4Hz，2H)，7.15(t，J=9.2Hz，2H)，7.22 (dd，J=4.8Hz，2H)。 67-3) l-[(4-氰基-5-甲基-4-笨基）己基 1-4-{2-[Ν-(4-氟苯 基）氨續S篮基）乙基]g辰嗔
與實施例1 一樣，由2-(1-甲基乙基）-5-氧-2-苯戊烷硝 基（100mg)與卜[2-(4-氟苯基）丙基]哌嗉（133mg)製得淡黃色 油狀之主題化合物之游離體（179mg，80%)。 游離體； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^--W-----相裝--------訂---------—1. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 152 !25〇152 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 、發明說明（I49 ) 1H-NMR(400MHz9 CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.4Hz，3H)， 105-1.16(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.49-1.60(m，lH)，1·88 (ddd，J=4.4Hz，12Hz，13.6Hz，lH)，2.08-2.56(m，12H)，2·88 (t， J=6.4Hz，2H)，3.19(t，J=6.4Hz，2H)，7.02(t，J=8.6Hz，2H)，7.19 (dt，4.4Hz，8.6Hz，2H)，7.27-7.38(m，5H)。 以常法處理上述游離體（119mg)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（120mg)。 鹽酸鹽； lH-NMR(400MHz9CDCl6) ； 5 (ppm) 0.65(d9J=6.8Hz?3H)? 1.09(d，J=6.8Hz，3H)，1.15-1.28(m，lH)，1.53-1.65(m，lH)，2.00-2.25(m，3H)，2.95-3.75(m，14H)，7.17(t，J=8.8Hz，2H)，7.25 (dt，J=4.8Hz，8.8Hz，2H)，7.32-7.43(m，5H)，10.00(s，lH)。 ESI-Mass ； 487(MH+) 實施例68 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4·{2-「Ν-(4-氟 苯基）-N-曱基氨磺醯基）乙基1哌嗉
在1-[(4 -氰基-5 -甲基-4-苯基）己基]-4-{2-[N-(4-氣笨基) 氨磺醯基]乙基}哌嗉（60mg)之二甲基甲醯胺（2ml)溶液中 ，於冰冷下加入60%氫化鈉（10ml)，於室溫中攪拌30分鐘 。再度冷卻，加入曱基職（〇·〇 1 ml)並擾拌1小時。以酷酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）
153 1250152 A7 B7 五、發明說明（150 ) (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) 乙酯稀釋，水洗，乾燥後，減壓濃縮。殘渣以Cromatorex NH 矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得淡黃色油狀之 主題化合物之游離體（51mg，81%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.6Hz，3H)， 1.05-1.16(m，lH)， 1.20(d，J=6.6Hz，3H)， 1.50-1.58(m，lH)， 1.88(ddd，J=4.4Hz，12Hz，13.6Hz，lH)，2.08-2.48(m，12H)，2.79 2.82(m，2H)，3.12-3.15(m，2H), 3.31(s，3H)，7.02(t，J二8.6Hz， 2H)，7.16(t，8.6Hz，2H)，7.27-7.38(m，7H)。 以常法處理上述游離體而製得主題化合物之鹽基鹽 (38mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz5CDC16) ； 5 (ppm) 0.65(d，J=6.8Hz，3H)， 1.09(d，J=6.8Hz，3H)，1.18-1.3(m，lH)，1.55-1.68(m，lH)，2.03 2.23(m，3H), 2.95-3.20(m，4H), 3.25(s，3H)，3.3 5-3.80(m， 10H)，7.24(t，J=8.8Hz，2H)， 7.32-7.43(m，5H)， 7.49(dd，J= 4_8Hz，8.8Hz，2H)。 ESI-Mass ； 501(MH+) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例69 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-f2-(N-甲基- 4-氨苯磺醯氨基）乙基]哌嗉之合成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X.297公釐） 154 1250152
五、 發明說明（151 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 將l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2·(4-氨苯磺醯 氨基）乙基]哌嗪（31 mg)溶解於二甲基甲醯胺（5 .〇mi)，於〇 C下一面授拌，一面添加氫化鈉（5」mg)與甲基鐵（〇.〇lml) ’於室溫下攪拌一晚。加入5m鹽酸水溶液，使成酸性後 ，減壓濃縮。殘渣溶解於二甲基甲醯胺（5ml)中，再加入 硫脲（7.3mg)，加熱回流一晚。冷卻至室溫後，加入醋酸 乙酯以分配有機層，水洗、乾燥有機層後，減壓濃縮。殘 渣以Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製 而得無色油狀之主題化合物（13mg，41%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz, CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.08-1.14(m，lH)， 1.20(d，J=6.8Hz，3H)， 1.25-1.55(m，3H)， 1.88(td，J=4.6，13.0Hz，lH)，2.08-2.18(m，2H)，2.21-2.27 (m， 2H)，2.27_2.38(br_s，3H)，2.38_2.48(br-s，3H)，2.52(t，J= 7.0 Hz，2H)，2.78(s，3H)，3.13(m，2H)，7.19(m，J=8.4Hz，2H)，7.29 (m，lH)，7.34-7.41(m，4H)，7.84-7.79(m，2H)。 以常法處理上述游離體（13g)而製得無色不定形之主 題化合物之鹽酸鹽（14.8mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9CDC16) ； 5 (ppm) 0.77-0.81(m93H)5 0.86-0.90(m，lH)，1.19-1.23(m，3H)，1.24·2.43(ιη，2Η)，2.66-3.91 (m，9H)，2.85(m，3H)，7.26-7.42(m，7H)，7.84(m，2H)。 ESI-Mass ; 501_1(MH+) 實施例70 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 155 (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) I · 線- 1250152 A7 B7 五、發明說明（152) 硫基）羰氧基]乙基}哌嗉之合成
I CN
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與貫施例1一樣’由2-(1-甲基乙基）-5 -氧-2-苯戍烧石肖 基（120mg)與S-(4-氟苯基）硫代碳酸、1-(1-哌嗉基）乙基 (159mg)製得無色油狀之主題化合物之游離體（228mg，84%) 〇 游離體； 1H-NMR(400MHz5 CDC13) ； 5 (ppm) 0.78(cU=6.8Hz，3H)， 1.06-1.18(m，lH)，1.20(d，J二 6·8Ηζ，3Η)，1.49-1.60(m，lH)，1.90 (ddd，J=4.4Hz，12Hz，13.6Hz，lH)，2.08-2.28(m，8H)，3.09 (t，J= 6.8Hz，2H)，3.28-3.44(m，4H)，4.20(t，J=6.8Hz，2H)，6.99 (t5J =8.6Hz，2H)，7.26-7.41(m，5H)。 以常法處理上述游離體而製得主題化合物之鹽酸鹽 (88mg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz9CDC16) ； 5 (ppm) 0.65(d，J=6.4Hz，3H)， 1.10(d，J=6.4Hz，3H)，1.16-1.26(m，lH)，1.54_1.66(m，lH)，2.04 -2.24(m，3H)，2.78-3.37(m，13H)，4.10-4.18(m，2H)，7.17(t，J= 9Hz，2H)，7.33-7.37(m，lH)，7.40-7.46(m，6H)。 ESI-Mass ； 484(MH+) --— — — — — — — — — — — - I I (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁) 1^· 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 156 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 153 實施例7 1 1 -[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-『2-(2-吼啶 氧基）乙基]p辰嗪之合成
將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-(2-羥乙基）哌嗉 (225mg)與2-溴吡啶（0.1 Oml)溶解於二甲基曱醯胺（20ml)中 ，於室溫下添加氫化鈉（45mg)，於40°C下攪拌一晚，再於 反應液中添加氫化鈉（45mg)與2-溴咄啶（0.20ml)並加溫至 75°C。將反應液倒入碳酸氫鈉水溶液中，以醋酸乙酯萃取 ，再以水、飽和食鹽水清洗後，乾燥之。減壓濃縮後。殘 渣以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（己烧/醋酸乙S旨系）精製 而得油狀之主題化合物之游離體。 游離體； 1H-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.25_1.27(m，lH)，2.04-2.34(m，4H)，2.80-3.60(m，14H)，6.71-6.76(m，lH)，6.85-6.91(m，lH)，7.27-7.34 (m，lH)，7.35-7.42(m，4H)，7.54-7.6 l(m，lH)，8.10-8.14(m9 1H)。 將上述游離使溶解於甲醇中，並加入4N鹽酸醋酸乙酯溶 液。將溶媒與過剩之鹽酸減壓去除，由甲醇/醚再結晶而 製得主題化合物之鹽酸鹽（55mg)。 鹽酸鹽； --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 157 1250152 A7 B7 五、發明說明（154) 1H-NMR(400MHz,CDC16) ； 5 (ppm) 0.68(d，J=6.6Hz，3H)， l.ll(d，J=6.6Hz，3H)，1.20_1.33(m，lH)，1.56_1.70(m，lH),2.04- 2.30(m，3H)，3.00-3.82(m，14H)，4.61(br-s，2H)，6.86-6.90 (m，lH)，7.02-7.07(m，lH)，7.34-7.40(m，lH)，7.42-7.48(m，4H)， 7.73-7.79(m，lH)，8.17-8.20 (m，lH)。 ESI-Mass ； 407(MH+) 實施例7 2 1 -(3·環己氧基氰基苯基）丙醯基_4_[2_(4_ 氟苯氧基）乙基1哌嗉之合成
將依照J· M. C· 35,2210-2214(1992)所合成之環己苯盼 (1.99g)與氫化鈉（370mg，65%)溶解於二甲基甲醯胺（35ml) 中’於60 C下擾拌3小時。將反應液退回室溫，並加入漠 化醋酸乙酯（1.67g)與四氫呋喃（4ml)，於60至70°C下擾拌 一晚。加入水，乙醚/己烷混合溶媒以分配有機層，水洗 乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系） 精衣而付無色油狀之3_氧基-3_苯基-3-環己丙酸乙g旨（i.i3g) 〇 對其添加乙醇（16ml)，8N之氫化鈉（2.0ml)，於室溫 中擾拌一晚。以5N之鹽酸中和後，加入乙醚/醋酸乙酯以 分佈有機層，水洗、乾燥後，減壓濃縮而製得3_氰基-3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項Θ寫本頁) 訂： -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 158 1250152 A7 B7 五、發明說明（155) 苯基-環己丙酸（940mg)。 將該碳酸（205mg)溶解於四氫呋喃（4.Oml)中，添加二 甲基甲醯胺（2滴）與草醯氯（120mg)在室溫下攪拌10分鐘後 ，減壓濃縮。將殘潰溶解於四氫吱喃（3.0ml)中，再倒入 事先調整好之1-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗉（215mg)，三乙 胺（120mg)之四氫吱喃溶液（5.0ml)中。擾拌3小時後，加 入飽和碳酸氫鈉水溶液，醋酸乙酯以分配有機層，水洗、 乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（己烷-醋酸乙酯 /甲醇系）精製而得無色油狀之主題化合物（160mg)。 游離體； 1H-NMR(400MHz, CDC13)； δ (ppm) 1.05-1.40(m55H)5 1.60-1.70(m，3H)，1.83-1.90(m，lH)，1.95-2.15(m，2H)，2.30-2.45 (m，4H)，2.77(t，J=5.8Hz，2H)，3.01(d，J=5Hz，2H)，3.13(d，J= 5Hz，2H)， 3.20-3.3 5(m，2H)， 3.42-3.50(m，2H)， 4.04(t，J= 5.8Hz，2H)，6.80-6.8s(m，2H)，6.9 l-6.99(m，2H)，7.22-7.43 (m，4H)。 貫施例73 1 -(2-經基-4-氣基-5-甲基-4-苯基）己基- 4- [2-(4_ 氟苯氧基）乙基]哌嗉之合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 73-1) (3-甲基-2-氰基-2-苯基）丁基環氧乙烷
將依J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1，2845_2850(1996)所 159 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250152 A7 B7 五、發明說明（） 裝--- (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁) 合成之3-甲基-2-苯丁腈（4.19g)與65%油性氫化鈉（i.〇5g)溶 解於二甲基甲醯胺（90ml)中，於60。(：下攪拌3小時。將反 應液降回室溫’添加芳基溴（2.9g)與四氫吱喃（3.〇ml)，於 60°C下攪拌一晚。加入水，乙醚/己烷混合溶媒以分配有 機層，水洗、乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（ 已烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之（S_甲基_4_氰基-4-苯基）-1-己烯（4.5g，86%)。 _線· 將該生成物（2.5g)溶解於二氯甲院（6〇ml)中，在冰冷 下添加碳酸氫鈉（2.3 5g)，m-氯過苯酸（2.76g)，在室溫中 攪拌一晚。添加乙醇（16ml)與8N之氫氧化鈉（2.0ml)，於 室溫下擾拌一晚。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液與 二氯甲烷以分配有機層，水洗、乾燥後，減壓濃縮。殘渣 以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製，得到早溶出之 主題化合物之非對映體（800mg，30%)與較晚溶出之主題 化合之非對映體（390mg，14%)。 早溶出之非對映體1 : iH_NMR(400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 0.8l(d，J=6.8Hz，3H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.19(d，J=6.8Hz，3H)，2.05(dd，J=7.2Hz，14Hz，lH)，2.16-2.24 (m，lH)，2.44(dd，J=12.8Hz，lH)，2.58-2.64(m，lH)，2.64-2.68 (m，lH)，2.70-2.74(m，lH)，7.30-7.50(m，5H)。 較晚溶出之非對映體2 : 1H-NMR(400MHz?CDC16) ； ά (ppm) 0.81(d，J=6.8Hz，3H)， 1.22(d，J=6.8Hz，3H)，1.92(dd，J二6·4Ηζ，14.4Ηζ，1Η)，2.17-2.26 (m，lH)，2.48-2.78(m，lH)，2.64-2.68(m，2H)，2.810-2.874 160 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250152 A7 _B7__ 五、發明說明（157) (m，lH)，7.30-7.50(m，5H)。 73-2) 1-(2-羥基-4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基-4-[2-(4-氟苯 (請先閱讀背面之注意事項9寫本頁) 氧基）乙基]g辰嗉
將上述早溶出之非對映體l(390mg)與1·[2_(4-氟苯氧 基）乙基]哌嗉（45Omg)，鏡三三氟甲磺酸•一水化合物（90mg) 加入二氯甲烷（2.5ml)，並在室溫下攪拌一晚。將溶媒減 壓濃縮，殘渣以矽膠粒色譜法（己烷/醋酸乙酯/甲醇系）精 製而得主題化合物（320mg，40%)。 1H-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 0.76(d，J=6.8Hz，3H)， 1.21(d，J=6.8Hz，3H)， 2_ 10-2.24(m，3H)， 2.27-2_43(m，3H), 2.43-2.5 l(m，7H)， 2.73(U=6_0Hz，2H)， 3.48-3.5 5(m，lH)， 4.03(t，J=6.0Hz，2H)， 6.79-6.85(m，2H)， 6.92-6.98(m，2H)， 7.26-7.34(m，lH)，7.34-7.40(m，4H)。 實施例74 l-[(4-氰基_5-甲基-4-苯基）己基l-4-f2-(2-苄苯
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 161 _ 1250152 A7 B7 五、發明說明（158) 將N-[2-(苄苯氧基）乙基]哌嗉（l69.9mg) ’ 2-(1-甲基乙 基）-5·氧·2·苯戊烷硝基（103mg)與醋酸（〇.〇汹1)溶解於二氯 乙烷（5ml)中，再加入三醋酸基氫化硼鈉（16〇mg)’以實施 例1之相同處理法製得無色油狀之主題化合物之游離體 (96mg，41%) 〇 游離體； 1H-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 0.78(d，卜6·2Ηζ，3Η)， 1.06-1.53(m，1Η)，1.20(d，J=6.2Hz，3H)，1.50-1.61(m，lH)， 1.77(m，lH)，1.88(td，J=4.4Hz，12.6Hz，lH)，1.95-2.31(m，7H)， 2.50(br-s，4H)， 2.75(t，J二 5.6Hz，2H)， 3.06(s，2H)，4.06(t，J= 5.6Hz，2H)，6.83(d，J=8.4Hz，lH)，6.88(t，J=7.4Hz，lH)，7.08-7.32(m，8H)，7.34-7.39(m，4H)。 以常法處理上述游離體（96mg)而製得無色不定形之主 題化合物之鹽酸鹽（llOmg)。 鹽酸鹽； 1H-NMR(400MHz? CDC13) ； 5 (ppm) 0.79(d，J=6.4Hz，3H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.24(d，J=6.4Hz，3H)，1.25(m,lH)，1.43(m，lH)，1.78(m，lH)， 2.04(m，lH)，2.16(m，2H)，2.33(m，lH)，2.87(m，lH)，2.90-3.10 (m，2H)，3.25(m，lH)，3.35(m，2H)，3.46(m，2H)，3.70(m，2H)， 4.00(s，2H)，4.43(m，2H)，6.84(d，J=6.8Hz，lH)，7.00-7.07(m， 5H)，7.19-7.20(m，2H)，7.36-7.44(m，6H)。 ESI-Mass ； 496(MH+) 接下去要揭示利用實施例1之化合物於旋光性柱 HPLC(高速液體色譜法）之光學分割實驗例（參考第8圖）。 162 --------------裝—— <請先閱讀背面之注意事項 寫本頁) -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 125〇152 A7 B7 五、發明說明（159 ) HPLC分析條件 固定相：chiralcel 0J(大塞公司製，〇.46cm X25 cm 移動相· η-己烧·異丙醉·乙醇= 850=100: 50 流 速：0.5ml/分 溫 度：25°C 檢測器：UV 210nm 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 复疼例75 (-)-l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-|；2-(4-氟 丰氧基）乙基]旅嗔·鹽酸鹽 在上述HPLC實驗例中，製得先溶出之部分之主題化 合物。 U ]29d;5.18(C=1.0，乙醇） 例76 (+)-1-『(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-丨2-(4-氟 茎氧基）乙基1哌啳·鹽酸鹽 在上述實施例中，製作後溶出之部分之主題化合物。 [a ]30d=+6.23(O1.0,乙醇） 同樣地，由實施例25之化合物分離出來旋光性體。 1 施例Ί1 (-)-1-『3-氰基-4-甲基-3-苯基]戊基1-4-丨2-(4-氟 革氧基）乙基1旅喳、鹽酸鹽 [a ]27 8D=6.552(C=0.250,乙醇） (+)-l-『3-氰基-4-曱基-3-苯基]戊基1-4-丨2-(4-氟 苯氧基）乙基1旅嚷、鹽酸鹽 [a ]27 6D=+4.118(00.267,乙醇） 同樣地，由實施例38之化合物分離出來旋光性體。 (-)-Ι-μ-氰基-4-環己基-4-苯基]丁基]-4-f2-(4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 163 (請先閱讀背面之注意事項>^寫本頁) ^ 裝 訂·- Ϊ線· 125〇152
五、
發明說明（16G 爲苯氧基）乙基1呢噇、鹽 [a]27 4D=5.717(C=l.833,乙醇）—fe^lJ~ 環己基-4-苯基 1 丁基]-4-[2-(4-氟本氧基）乙基]P辰嗔、鹽酉楚鹽 [a ]28 2D=+4.792(C=0.250,乙醇） 宜施例基_5_甲基_4_笨基1己某ι_4_Γ2_ (4-氟苯氧基）乙基1旅嗉之合成 — — — — — — — — — — — I — I > I I (請先閱讀背面之注意事項$寫本頁)
Μ氧基-2-氰基-2-苯戊烷酸乙基 | CN
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 在苯氰基醋酸乙酯（3g)/=甲基甲醯醛（20ml)溶液中， 於冰冷下添加氫化鈉，於室溫中攪拌1小時。再度冷卻並 加入苄基。3-溴丙醚（4.2ml)，於室溫中攪拌3小時。將反 應混合物減壓濃縮後，加水並以醋酸乙酯萃取。將有機層 水洗，乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（己烷/醋 酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物（2.892g，540/〇)。 iH-NMR (400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 1.22 (t，J=7,2Hz，3H)， 1.65-1.84M (m，2H)，2.23-2.31(m，l H)，2.44-2.51(m，lH), 3.49(t，J=6.2Hz，23H)，4.14-4.26(m，2H)，4.46(s，2H),7.23-741(m，8H)，7.54-7.56(m，2H) 〇 81-2) 5-苄氧基-2-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-苯戊烷硝基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 164 --線· 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（161)
在5-苄氧基-2-氰基-2-苯戊烷酸乙酯（2.892g)/乙醚 (30ml)溶液中，在冰冷下點滴3M-甲基溴化鎂/乙醚溶液 (8ml)，並攪拌1小時。在反應混合物加入飽和氯化銨水， 以醋酸乙基萃取。以飽和食鹽水水洗乾燥有機層後，減壓 濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製及無 色油狀之主題化物（1.658g，60%)。 1H-NMR(400MHz9CDC13); δ (ppm)1.22(s?3H)9 1.35-1.45(m， 1H)，1.37(s，3H)，1.67-1.77(m，lH)，2.17-2.25(m，lH)，2.38-2.45(m，lH)， 3.47(t，J=6.2Hz，2H)， 4.45(s，2H)， 7.24-7.39 (m，8H)，7.46-7.51(m，2H)。 81-3) 2-1(1-經基-1-甲基乙基）-5 -埃-2-苯基戍烧硝基
在5 -卡氧基基-1-甲基乙基）-2-苯戍烧石肖基 (1.65 8g)/乙醚（20ml)溶液中，加入10%鈀/碳觸媒250g，於 氫氣氣氛為下，攪拌5小時。濾去觸媒份，減壓濃縮。將 殘渣及三乙胺（1.1ml)溶解於四氫咬喃（15ml)中，在冰冷下 添加氯化甲烷磺醯基（0.6ml)，於室溫中攪捲30分鐘。在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 165 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 125〇152
五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（162) 反應混合物中添加水，以醋酸乙酯萃取，將有機層水洗、 乾燥後’減壓濃縮。殘渣溶解於丙_(4〇ml)後，加入峨化 鈉（3.9g)，加熱回流2小時。將反應混合物減壓濃縮，再 加水並以醋酸乙酯萃取。水洗、乾燥有機層後，減壓濃縮 ，殘渣以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得黃褐 色油狀之主題化合物（1.4939,85%)。 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 5 (ppm)1.25(s?3H)5 1.42(s?3H)? 1.50-1.60(m，lH)，1.91-2.01(m，lH)，2.20-2.27(m，lH),2.45-2.52(m，lH)，3.12-3.26(m，2H)，7.36-7.44(m，lH)，7.47-7.51(m， 2H)。 81-4) 1-[(4-氰基-5-羥基-5-甲基-4-苯基）己基1-4-『2-(4-氟 苯氧基）乙基]g辰嗔
N〆 XT1 在2-(1-經基-1·甲基乙基）-5-蛾-2-苯戊烧硝基（545mg)/ 四氫呋喃（7ml)溶液中加入l-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗉 (359mg)與三乙胺（0.22ml)，於室溫中攪拌一晚。以醋酸 乙酉旨稀釋反應混合物，水洗、乾燥後，減壓濃縮。殘渣以 Cromatorex NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而 得無色油狀之主題化合物（4〇6mg，56%)。 游離體； 166 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250152 A7 B7 五、發明說明（163) 1H-NMR(40OMHz5CDC13) ； 5 (ppm)1.24(s，3H)，1.39(s，lH)， 1.57-1.72(m，2H)，2.12-2.19(m，lH)，2.28-2.70(m，llH)，2.78(t， J=6Hz，2H)，4.04(t，J=6Hz，2H)，6.81-6.85(m，2H)，6.93-6.99 (m，2H)，7.32-7.42(m，3H)，7.46-7.50(m，2H)。 以常法處理上述游離體（125mg)而製及主題化合物之 鹽酸鹽（13 lmg)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ； 440(MH+) 實施例82 -l-[5-(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己烯基]-4-[2-(4- 氟苯氧基）乙基]哌嗉之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將l-[(4 -氣基-5-沒基-5-甲基-4-苯基）己基]·4-[2-(4 -氣 苯氧基）乙基]乙基]哌嗉（145mg)溶解於氯化亞硫醯（lml)， 亞加熱回流5分鐘。將反應混合物點滴於5N之氫氧化鈉 (10ml)中，以醋酸乙酯由其中萃取。水洗、乾燥有機層後 ，減壓濃縮之。殘渣以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（己烧 /醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物（98mg，70%) 〇 游離體， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 167 1250152 A7 B7 五、發明說明（164) ^-NMR (400MHz?CDC13) ； 5 (ppm)l .40-152(m,lH)? 1.62(s ，3H)，1.62-1.72(m，lH)，2.05-2.22(m，2H)，2.36(t，J=7.4Hz， 2H)，2.36-2.66(m，8H)，2.78(t，J=5.8Hz，2H)，4.05(t，J=5.8Hz， 2H)， 5.13(s，lH)， 5.35(s，lH)， 6.8 l-6.85(m，2H)， 6.93- 6.98(m，2H)，7.28-7.42(m，5H)。 以常法處理上述游離體（98mg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（81mg)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ； 422(MH+) 貫施例83 1-[4 -鼠基-5-甲基-4-(4 -經苯基）己基]-4-[2-(4· 氟苯氧基）乙基1哌嗉之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ·
將實施例11所製得之1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧苯基) 己基]-4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]派啳（85mg)溶解於二氯曱烧 (3ml)中，於冰冷下，點滴lm、三溴化硼（二氣甲烷溶液， 0.5ml)。加熱回流5小時後，冷卻至室溫，在冰冷下，以 飽和碳酸氫鈉水溶液調成鹼性。以醋酸乙酯萃取，將有機 層清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之。殘渣以石夕膠 柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化 合物（30mg，36°/〇)。 游離體； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 168 1250152 A7 _B7_ 五、發明說明（165 ) 'H-NMR (40OMHz9CDC13); (5 (ppm)0.77(dJ=6.6Hz93H) ^ 1.16(d，J=6.6Hz，3H)，1.19-1.30(m，lH)，1.61-1.66(m，lH)，1·68 -1.71(m，lH)，1.80(td，J=4.4Hz，13.6Hz，lH)，1.99-2.05(m，lH)， 2.08(td，J=4.4Hz，12.8Hz，lH)，2.27-2.60(m，9H)，2.77(t，JN 5.6Hz， 2H)，3.71(m，lH)，4.03(t，J=5.6Hz，2H)，6.64-6.66 (m，2H)，6.80 (t，J=4.4Hz，lH)， 6.81(dd9J= 4.4Hz，9.2Hz，lH)， 6.94(tm，J= 8·8Ηζ，2Η)，7.13(m，lH)，7.15(m，lH)。 ESI-Mass ; 440(MH+) 在上述游離體（13mg)之甲醇溶液中，於室溫下添加草 酸（當量）。攪拌10分鐘後，減壓去除溶媒而製得主題化合 物之草酸鹽（16. lml)。 草酸鹽； ESI-Mass ； 440(MH+) 貫施例84 1 -[4-氣基_5-甲基_4_苯基]己基]_4_[2_(2_ 1¾基_ 4_氟苯氧基）乙基]哌嗉之合成 84-1) 2-[(乙醯基-4-氟苯氧基）醋酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -丨線』 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο
在氮氣氣氛為下，將5’-氟-2’-羥乙醯苯（2.0g)，乙基 碘乙醯鹽（4.16g)，碳酸鉀（2.7g)添加於丙酮（43ml)中，在 加熱回流下，攪拌一晚，冷卻之室溫以賽里特過濾碳酸鉀 後，在濾液中加入水與醋酸乙酯分配之。將有機層以水及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 169 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 _B7 _ 五、發明說明（166) 飽和食鹽水清洗，並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘潰 以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之 主題化合物（3.07g，99%)。 1H-NMR (400MHz，CDC13); 5(ppm) 1.31(t，J= 7·0Ηζ，3Η)， 2.72 (s，3H)，4.28(q，J二7·0Ηζ，3Η)，4.70(s，2H)，6.81(dd，J = 4·0Ηζ，9·2Ηζ，1Η)，7.14(ddd，J =3·2Ηζ，7·2Ηζ，9.2Ηζ，1H)，7·48 (dd，J=3.2Hz，8.8Hz，lH)。 84-2) 2-醋酸基-4-氟苯氧基醋酸乙脂
在氮氣氣氛為下，將（2-2醯基-4-氟苯氧基）醋酸乙酯 (500mg)，破酸氫鈉（505mg)與 metachloro過苯甲酸（i.8〇g) 添加於二氯甲烷（l〇ml)中，加入1M硫代硫酸鈉水溶液（5mi) 攪拌後，加入二氯甲烷以分配之。以水與飽和食鹽水清洗 有機層’並以硫酸酐鎮乾燥後，減壓濃縮。殘潰以石夕膠柱 色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而後無色油狀之主題化合 物（333mg，74%)。 W-NMR (400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 1.30(t，J=7.1Hz，3H)， 2.34(s，3H)，4.26(q，J=7.1Hz，2H)，4.57(s，2H)，6.82-6.92(m， 3H)。 84:2)_ 1-(2羥基-4-氟苯基乙醯基）吼咯烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·！ ！| 訂----— — — — 170 1250152 A7 B7 五、發明說明（167 )
F Ο 在（2-醋酸基-4-氟苯氧基）醋酸乙酯（1.35g)中加入吼咯 烷（1.87g)，並攪拌一晚。在反應液中加入醋酸分配。以 水及飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓 濃縮而製得茶色油狀之主題化合物（1.20mg，96%)。 W-NMR (400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 1 ·82·2·04(ηι，4Η)， 3.26_3.32(m，2H)，3.50-3.56(m，2H)，4.50(s，2H)，6.46(dt，J= 3.1Hz，8.9Hz，lH)，6.67(dd，J=3.1Hz，10.0Hz，lH)，6.91(dd，J= 5·5Ηζ，8·9Ηζ，1Η)。 84-4) 1-(2-苄氧基-4-氟苯氧乙醯基）吼咯烷
F Ο 請 先 閱 讀 背 之 注 項 再 填 Μ 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣氣氛為下，將1-(2_羥基-4-氟苯氧乙醯基）吼咯 烷（82mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（12ml)中，再加入氫化 鈉l(21mg，60%油狀），攪拌15分鐘收，加入苄基溴（89mg) ，於室溫中攪拌。45分鐘後，加入飽和氯化銨水溶液攪拌 ，再加入醋酸乙酯分佈之。以水及飽和食鹽水清洗有機層 ，並以酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250152 A7 B7 五、發明說明（168) 一乙鍵）精製而付淡黃色油狀之主題化合物（l〇〇mg，97%) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iH-NMR (400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 1.75-1.90(m，4H)，3.48 (t，J=6.8Hz，4H)，4.63(s，2H)，5.09(s，2H)，6.58(ddd，J=2.8Hz， 8.8Ηζ，11·2Ηζ，1Η)，6.69(dd，J=2.8Hz，10.〇Hz，lH)，6.94(dd，J= 5.6Ηζ，8·8Ηζ，1Η)。 84-5)卜[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基l-4-[2(2苄氧基-4-顧. 苯氧基）乙基]哌嗉
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣氣氛為下，將1-(2-苇氧基-4-氟苯氧乙醯基）π比 咯烷（l〇〇mg)溶解於甲基（l〇ml)中，並在其中添加3.4m之 氫化雙（2-甲氧乙氧基）鋁鈉/甲苯溶液（〇.〇9ml，商品名： Red-A1)，擅:拌1小時後，加入丙酮（〇·ιmi)並在室溫中擾拌 。15分鐘後，加入1N之鹽酸（lml)攪拌，再加入水與醋酸 分配之。以水及飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次清 洗有機層’再以硫酸Sf鎮軟餘後’減壓濃縮而製得酿（6 5 mg) 。將其（65mg)與醋酸（〇.〇6ml)，l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基） 己基]哌嗉（71mg)溶解於二氯乙烷（12.5ml)中，再加入三醋 酸基氫化硼鈉（107mg)，於室溫中攪;拌5小時。在反應液中 加入飽和碳酸鈉水溶液，醋酸乙酯分配之。以水及飽和食 鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘清 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 172 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（169) 以NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得淡黃油狀 之主題化合物（66mg，49%)。 ^-NMR (400MHz?CDC13); δ (ppm) 0.77(d?J-6.8Hz?3H)5 1·10-1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.6Hz，3H)，1.45-1.60(m，lH)，1.82 -1.93(m，lH)， 2.05-2.20(m，2H)， 2.20-2.40(m，6H)， 2.45- 2.65(m4H)，2.77(t，J=5.9Hz，2H)，4.08(t，J二5.9Hz，2H)，5.06 (s，2H)， 6.57(brdt，J=3.2Hz，8.8Hz，lH)， 6.67(dd，J=3.2Hz， 10·0Ηζ，1Η)，6.83(dd,J=5.6Hz，8_8Hz，lH)，7.25·7·45(ηι,10Η) o ESI-Mass ； 530 (MH+) 84-6) l-[(4_氰基-5-甲基-4-苯基）己基]·4-[2·(2-羥基-4-氟 苯氧基）乙基1哌啳
將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4^2-(2-苄氧基-4-氟苯氧基）乙基]哌嗉（66mg)與1,4-環己二烯（0.23ml)溶解於 乙醇（4ml)中，加入1〇%鈀/碳（6mg)，加熱回流下，攪拌3 小時。將反應液以賽里特過濾後，減壓濃縮。殘渣以NH 矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主 題化合物之游離體（13mg，24%)。 游離體； W-NMR (400MHz，CDC13) ; 5(ppm) 0.78(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.6Hz，3H)，1.50-1.63(m，lH)，1·80 -1.93(m，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2.28-2.35(m，2H)，2.35-2.70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 173 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 1250152 A7 B7 五、發明說明（170) (m，8 H)，2.56(t，J=5.2Hz，2H)，4.03(t，J=5.2Hz，2H)，6.43 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (brdt，J=3.2Hz，8.8Hz，lH)，6.60(dd，J=3.2Hz，10.4Hz，lH)，6.91 (dd，J=6.6Hz，8.8Hz，lH)，7.26-7.33(m，lH)，7.34-7.39(m，4H) o 以常法處理該游離體（13mg)而製得主體化合物之鹽酸 鹽（llmg)。 鹽酸鹽； W-NMR (400MHz，DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J=6.8Hz，3H)， Ul(d，J=6.4Hz，3H)，1.20-1.35(m，lH)51.58-1.70(m，lH)，2.05-2.35(m，3H)，3.30-3.80(m，12H)，4.26(brs，2H)，6.50-6.60(m， 1H)，6.66(dd，J=3.2Hz，10.0Hz，lH)，6.97(dd，J= 5·8Ηζ，9·0Ηζ， 1H)，7.25-7.50(m，5H)。 ESI-Mass; 440 (MH+) 實施例85 -l-[(4-氰基-4·氟-4-苯基）丁基]-4-[2-(4-氟苯氧 基）乙基1哌嗉之合成 85-1) 4(1.3-二氧戊環-2-4 瓜）-2-氟-2-苯丁腈
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將依雜環化學27,307(1990)所合成之4-(1，3-二氧戊環_ 2-基）-2-苯丁腈（l，〇〇g)溶解於四氫呋喃（l〇ml)中，在氮雾 圍下，於_78°C注入l.〇m鋰·雙（三甲基矽烷）醯胺/四氫呋 174 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 五^發明說明。?1) 喃溶液（5.52ml)。在3分鐘内昇溫至-20 °C後，再冷卻至-7 8 C，加入N-氟苯硫酿亞胺（2· 18)/四氫咬喃溶液（l〇ml)。於 1小時中昇溫至-30°C後，加入飽和氯化铵，而以醋盼乙酯 萃取，再以飽和食鹽水清洗。經以硫酸酐鎂乾燥後，減壓 濃縮。殘渣由乙醇結晶，除去不溶物質，並將濾液減壓濃 縮。殘渣以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而及主 題化合物（〇.55g，51%)。 ^-NMR (400MHz,CDC13) ； δ (ppm) 1.86-2.02(m?2H)? 2.25-2.45(m，2H)，3.84-4.00(m，4H)，4.93(t，J=4.0Hz，lH)，7.40 -7.52(m，5H) o 8_5-2) 1-Γ(4·氰基-4-氟-4-苯基）丁基l-4-『2-(4-氟苯氣基）乙 基口底嗉
I 將4-(1-3 -二氧戍環-2 -基-2-氟-2 -苯丁猜酸解為2 -氣- 5-氧-2·苯戊烷硝基（0.12g)，將其與1-[2-(4·氟苯基）乙基]哌 嗉（0· 14g)依實施例1 一樣處理製得油狀之主題化合物之游 離體（0.14g，56%)。 游離體； lH-NMR (400MHz5CDC13) ； δ (ppm) 1.62-1.90(m92H), 2.15-2.35(m，2H)， 2.37(t，J二 7.2Hz，2H)， 2.45(bs，4H)， 2.58 (bs，4H)， 2.58(bs，4H)， 2.79(t，J二 6.0Hz，2H)， 4.05(t，J=6.0Hz，2H)，6.80-6.86(m，2H)，6.93-7.00(m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
175 1250152 A7 B7 五、發明說明（172) 7.42-7.55 (m，5H)。 以常法處理上述游離體而製後主題化合物之鹽酸藥 (〇.15g)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ; 40(MH+) 實施例68 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基 魏甲氧基-4-氟苯氧基）乙基~|ρ底嗔之合成 86-1) 2-[2 -乙酿基-4-氟苯氧基）乙酉旨
rtt先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 0 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5’一氟-2’-羥乙醯苯（5·0)，2-溴代乙醇（6.08g)，碳 酸鉀（13.4g)碘化鈉（7.28g)溶解於N，N二甲基甲醯胺（l〇8ml) 中，於100°C攪拌一晚。將反應液冷卻後，加入水與醋酸 分配之。以水及飽和食鹽水清洗有機層，再以硫酸酐鎮乾 燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系） 精製而得到茶色油狀之主題化合物（1.66g，26%)。 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； δ (ppm) 2.36-2.40(m?lH)? 2.64 (s，3H)，3·96-4·02(γπ，2Η)，4·16-4·20(πι，2Η)，6.95(dd，J=4.0 Ηζ，9.2Ηζ，1Η)， 7.16(ddd?J=3.2Hz97.6Hz99.2Hz51H)? 7.43 (dd，J=3.2Hz，8.8Hz，lH)。 86-2) 2-(2-醋酸基-4-氟笨氧基）乙醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 叮 176 1250152 A7 B7 五、發明說明（173)
與實施例2 —樣，由2-(2_乙醯基-4-氟苯氧基）乙醇 (141mg)，碳酸氫鈉107mg，meta氯過苯甲酸（379mg)製得 無色油狀之主題化合物（96mg，68%)。 1H-NMR(400MHz5CDC13) ； 5 (ppm) 2.45-2.52(m，1H)，2.33 (s，3H)，3.84-3 ·90(Μ，2Η)，4.12-4.16(m，2H)，6.80-6.86(m， 1H)，6.90_6.96(m，2H) 〇 86-3) 2-(2_羥基-4-氟苯氧基）乙醇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2_(2-醋酸基-4_氟苯氧基）乙醇（1.53g)溶解於四氫呋 喃（10ml)/水（5ml)混合溶媒中，加入氫氧化鋰· 1水合物 (294mg)，於90°C下攪拌。攪拌10小時後，將反應液冷卻 ，加入水與醋酸乙醋分配之。以水與飽和食鹽水清洗有機 層，再以硫酸酐鎂乾燥後，減Μ濃縮。殘潰以石夕膠柱色譜 法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物 (1.07g，80%)。 1H-NMR(400MHz5CDC13)； 5 (ppm) 2.30-2.40(m9lH)9 3.96-4.02(M，2H)， 4.10-4.14(m，2H)， 6.5 l(ddd，J二3·0Ηζ，8.4Ηζ， 8·8Ηζ，1Η)，6.69(dd，J=3.0Hz，9.6Hz，lH)，6.83(dd，J= 5.2Hz，8.8Hz， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 177
五、發明說明（174) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
125〇152 1H)，6.9 0-6.63(m，lH)。 [6-4) 2-(2-醋酸基-4-氟茉氧基）乙醇 〇 、0 HO. 在氮氣氣氛為下，將2-(2-羥基-4-氟苯氧基）乙醇 (245mg)與3溴醋酸乙酯（214mg)溶解於Ν，Ν·二甲基甲酿胺 (51111)中，添加氫氧化鈉（5111^，60%油）。在90。(：下擾掉1小 時後，加入水及醋酸乙酯分配之。以水及飽和食鹽水清洗 有機層，再以硫酸針镁乾燥後，減壓濃縮。殘渣以ΝΗ石夕 膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題 化合物（68mg，31%) 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； δ (ppm) 1.3 1 (t，J=7.2Hz，3H)， 3.00_3.10(m，lH)，3.85-3.92(m，2 H)，4.10_4_14 (m，2H)，4.28 (q，J=7.2Hz，2H)， 4.63(s，2H)， 6_60(dd，J=2.8Hz，9.6Hz,lH)， 6.64-6.70(m，1H)，6.93 (dd，J=5.6Hz，9.2Hz，1H)。 86-5) l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2-乙氧羰甲 氧基-4-氟苯氧基）乙基1哌嗉
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公蓳） 178 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1250152 A7 B7 五、發明說明（175) 在氮氣氣氛為下，將2_(2·㈣甲氧基·4·氟苯氧基）乙 醇（68mg)與三乙胺（0.llml)溶解於乙腈（5叫中，加入甲烷 石頁醯氯（36mg)。攪拌丨小時後，加入碘化鈉 氰基-5-甲基-4-苯基）己基]旅嗉（9〇1111/乙腈（5ml)溶液，加 熱回流下，攪拌2小時。加入醋酸乙酯以分配之。以水與 飽和食鹽水清洗，並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣 以矽膠柱色譜法（二乙醇）精製而得無色油狀之主題化合物 (82mg，59%) ° 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13) ； 5 (ppm)0.77(d9J=6.8Hz93H) ，1.05-1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.27-1.33 (m，3H)，1.50 -1.63(m，lH)，1.70-1.90(m，lH)，2·05_2.20(m，2H)，2.25-2.30 (m，2H)，2.30-2.60(m，8H)，2.78(t，J=6.0Hz，2H)，3.15(s，2H)， 4.10(U=6_0Hz，2H), 4.5 5_4.60(m，2H), 6.55-6.68(m，2H)， 6.82-6.92(m，lH)，7_26-7.32(m，lH)，7.32-7.39(m，4H)。 以常法處理該化合物（28mg)而製得主題化合物之鹽酸 (25mg)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ； 526(MH+) 實施例87 l-[4-氰基-5-甲基-9-苯基1己基]-4-[2-(2-羥乙氧 基-4-氟苯氧基）乙基]哌嗉之合成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝---I----訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 179 1250152 上 A7 _____—__B7 五、發明說明（176) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
在氮氣氣氛為下，於冰浴中，在1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4-[2-(2-乙氧羰甲氧基-4—氟苯氧基）乙基]哌嗉 (20mg)/四氫吱喃溶液（4mi)中，加入im氫化鐘鋁/四氫吱 喃溶液（〇.38ml)。攪拌4〇分鐘後，加入2N之氫氧化鈉水溶 液。沈殿物以賽立特過濾後，將濾液減壓濃縮。殘渣以NH 石夕膠柱色譜法（醋酸）精製而得無色油狀之主題化合物 (15mg，81%) 〇 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(d，J二6·8Ηζ，3Η)， 1.05-1.20(m，lH)， 1.20(d9J=6.6Hz93H)9 1.45-1.63(m5lH)? 1.82-1.93(m，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.40· 2.50(m，4H)，2.55-2.70(m，4H)，2.82(t，J=6.0Hz，2H)， 3.60- 3.70(m，2H)， 4.00-4.20(m，4H)， 6.5 8-6.67(m，lH)， 6.68(dd， J=2.8Hz，9.8Hz，lH)，6.86(dd，J=5.6Hz，8.8Hz，lH)，7.26-7.32 (m，lH)，7.33-7.39(m，4H)。 以常法處理該化合（15mg)而製得主題化合物之鹽酸鹽 (14mg)。 鹽酸鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ESI-Mass ； 484(MH+) 實施例88 1-「(4-氰基-5-甲基_4_苯基）己基]-4-[2-(2·甲氧 基-4-氟苯氧基）乙基1哌嗪之合成 88-1) 1-(2-甲氧基-4-氟苯氧基）乙醯吼咯烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250152 A7 B7 五、發明說明（177)
.F 與貫施例8 4 -1 —樣’由1 - (2 _經基-4 -氣苯氧基）乙酿ρ比 咯烷（123mg)與碘甲烷（〇.〇5ml)製得無色結晶之主題化合 物（90mg，69%) 〇 1H-NMR(400MHz5CDC13) ； 5 (ppm) 1.80-1.90(m?2H)? 1.90 -2.00(m，2H)，3.48-3.58(m，4H)，3.86(s，3H)，4.06(s，2H)，6.56 (brdt，J=3.2Hz，8.8Hz，lH)，6.64(dd，J=3.2Hz，10.0Hz，lH)，6.90 (dd，卜5_6Hz，s.8Hz，lH) 〇 88-2 l-[(4-氰基-5-曱基-4·苯基）己基]-4-『2-(2-羥乙氧& 4 -氟苯氧基）乙基]p辰嗔
H3C〇\^\^F
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ·111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與實施例84-5)—樣，由1-(2-甲氧基-4-氟苯氧乙醯基） 吼咯烷（90mg)與3.4m氫化雙（2-甲氧乙氧基）鋁鈉/甲苯溶液 (OJml)，1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]π辰嗉（i〇〇mg)製 得淡黃油狀之主題合物（3 9mg，24%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H), 1.05-1.20(m，lH)， 1.20(d，J=6.8Hz，3H)， 1.5(M .63(m，lH)， 1.82-1.93(m，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.30· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 181 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 _B7 五、發明說明（178 ) 2.65(m，8H)， 2.80(t，J二6·0Ηζ，2Η)， 3.82(s，3H)， 4.08(tJ= 6·0Ηζ，2Η)，6.55(brdt，J=2.8Hz，5.2Hz，lH)，6.62(dd，J二2·8Ηζ, 10·4Ηζ，1Η)，6.81(dd，J=5.2Hz，8.8Hz，lH)，7·26·7.33(ιη，1Η)， 7.32-7.39(m，4H)。 以常法處理該化合（39mg)而製得主題化合物之鹽酸鹽 (33mg)。 鹽酸鹽； ^-NMR (400MHZ?DMSO-d6)； δ (PPm) 0.68(d5J=6.6Hz93H)5 1.21(d，J=6.6Hz，3H)， 1.20-1.32(m，lH)， 1 ·58-1.72(m，lH)， 2_05-2.3 5(m，3H)，3.30-3.25(2H)，3.25-3.70(m，10H)，3.78 (s，3H)，4.33(brs，2H)，6.71(brdt，J=3.0Hz，8.6Hz，1H)，6.95 (dd，J=3.0Hz，10.6Hz，lH)，6.77(dd，J=5.5Hz，8.6Hz，lH)，7.34 (m，lH)，7.42-7.48(m，4H)。 ESI-Mass ； 454(MH+) 貫施例89 l-[4-氣基-5-甲基-4-苯基]己基]-4-[2-(N -異丙 苯胺基）乙基〗哌嗉之合成 89:1) 2-(N-異丙苯胺基）乙醇
在氮氣氣氛為下，將N-異丙苯胺（l.Og)，澳醋酸乙酯 (2.47g)碳酸鉀（5.11g)，碘化鈉（5.55g)溶解於N，N-二甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 182 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1250152 A7 B7 五、發明說明（179) 甲醯胺（14ml)中，於加熱回流中攪拌之。1小時後冷卻至 室溫，加入水與二乙醇以分配，將有機層以水及飽和食鹽 水清洗，於硫酸酐乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜 法（己烷/二乙醚系）精製而後N-乙氧羰甲基-N-異丙苯胺 (l_62g)。將其一部分（550mg)溶解於四氫呋喃（i〇ml)中， 將1M氫化鐘鋁/四氫呋喃溶液（2.5ml)於氮氣氛下，在冰浴 中一邊冷邊一邊添加。在冰浴中攪拌4〇分鐘後，依次加水 (0· lml)’ 2N氫氧化鈉水溶液（〇. 1^1)，水（〇.3ml)，二乙驗（5ml) 並且攪拌之。將不溶物質以赛立特過濾，將濾液減壓濃縮 。殘渣以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色 油狀之主題化合物（383mg，86%)。 1H-NMR(400MHz，CDC 13) ; δ (ppm) 1.16(d，J=6.8Hz，6H)， 1.84-1.91(m，lH)，3.32(t，J=6.0Hz，2H)，3.64-3.91(m，2H)， 3.97(sept，J=6.8Hz，lH)，6.78-6.83(m，lH)，6.88-6.92(m，2H)， 7.21-7.27(m，2H)。 89-2) l-[(4-氰基_5-甲基-4-苯基）己基1-4·「2-(Ν-異丙苯胺 基）乙基1派嗉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 裝 I I I I 訂1111111- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ν〆 在氮氣氣氛為下，在2-(N-異丙苯胺基）乙醇（125mg) •乙胺（0.24ml)/乙腈（7ml)溶液中，加入甲烷磺醯氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 183 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 一 _B7 ------------- 五、發明說明（180 ) (80mg)。攪拌1小時後，加入碘化鈉（157mg)與1-[(4_氛基 5-甲基-4-笨基）己基]呢嗉（l〇〇mg)/乙腈（3ml)溶液，加熱回 流之中，攪拌4小時。加入水及醋酸乙酯以分配之，以水 及飽和食鹽水清洗，並以硫酸酐錤乾燥後，減壓濃縮。殘 渣以NH矽膠柱色譜法（己烷/配酸乙酯系）精製而得無色油 狀之主題化合物（80mg，25%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz5CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-1.15(m，lH)，1.16(d，J=6.4Hz，6H)，1.20(d，J=6.4Hz，3H)， 1·50-1·60(ιη，1Η)， 1.88(dt，J=4.8Hz，13.2Hz，lH)， 2.07-2.18 (m2H)， 2.21-2.57(m912H)9 3.30(brt，J=8.0Hz，2H)， 3.99- 4.09(m，lH)，6.64-6.70(m，lH)，6.74-6.78(m，2H)，7.18-7.23 (m，2H)，7.27-7.31(m，lH)，7.34-7.38(m，4H)。 以常法處理該游離體（80mg)而製得主題化合物之鹽酸 鹽（70mg)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ; 447(MH+) 實施例90 1-K4-氰基-5-甲某-4-笨基）己基Μ-[2-(Ν-環己 苯胺基）乙基]哌嗉之合成 90-1) 2-(N-環己苯胺基）乙醇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 184 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1250152 A7 B7 五、發明說明（181) 與前面實施例一樣，由N-環己苯胺（l_30g)製得N-乙 氧羰甲基-N-環己苯胺（1.89g)。將其（860mg)還元而製得主 題化合物（300mg，42%)。
1H-NMR(400MHz9CDC13) ； 5 (ppm) 1.05-1.18(m9lH)5 1.26-1.44(m，4H)，1.63-1.71 (m9lH)9 1.80-1.87(m，5H)，3.67(t，J =6·7Ηζ，2Η)，3.42(m，lH)，3.64-3.70(m，2H)，6.76-6.81(m，lH)， 6.86 -6 90(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)。 90-2) l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）乙基環己笨胺 基）乙基]哌嗉
在氮氣氣氛為下，在2-(N-環己苯胺）乙醇（153mg)， 三乙胺（0.24ml)/乙腈（7ml)溶液中加入甲烷磺醯氯（8〇mg) 。擾拌1小時後，加入埃化鈉（157mg)，與l-[(4-氰基-5-甲 基-4-苯基）乙基]哌嗉（100mg)/乙腈（3ml)溶液，於70°C下攪 拌一晚。加入醋酸乙S旨分配之。以水及飽和食鹽水清洗有 機層，並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以NH矽膠 柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化 合物（172mg，50%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13) ； δ (ppm) 0.77(d，J=6.6Hz，3H)， 1.03-1.19(m，lH)，1.20(d，J=6.8H z，3H)，1.30-1.45(m，3H), 1.48-1.60(m，lH)，1.64-1.72im，lH)，1.78-1.94(m，4H)，2.06- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 185 1250152 a7 B7 五、發明說明（182) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.20(m，2 H)，2.20-2.58 (m，12H)，3·34 (brt，J=8.0Hz，2H)， 3.50-3.56 (m，lH)，6.61-6.68 (m，lH)，6.71-6.76 (m，2H)， 7.17-7.23(m，2H)，7.27-7.31(m，lH)，7_34-7_38(m，4H)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ; 487(MH+) 實施例91 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[N-羥甲基· (4-異丙苯胺基）乙基1哌嗉之合成 91-1) 2-[(Ν-甲基（4-異丙苯胺基））乙醇
Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣氣氛為下，在4-異丙苯胺（2.5g)，N，N_二異丙 乙胺（6.45ml)/四氫呋喃（60ml)溶液中，加入氯甲酸甲酯 (1.43ml)。攪拌3小時後，加入水及醋酸乙酯分配之。將 有機層以用及飽和食鹽水清洗，以硫酸酐鎂乾燥後，減壓 濃縮。殘渣於N，N-二甲基甲醯胺（30ml)中，在氮氣氛下， 在冰浴中一邊冷卻，一邊加入氫化鈉（95 1 mg，60%油性） 。在冰浴中攪拌45分鐘後，加入溴醋酸乙酯（4.63g)/N，N-二甲基甲醯胺（10ml)溶液。冷卻至室溫並擾拌一晚後，加 入水與醋酸乙酯分配之。以水與飽和食鹽水清洗有機層， 並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮而得殘潰（5.53g)。將其 一部分（1.5g)溶液於四氫呋喃懸浮液（1〇1111)，在氮氣氛下 ’在冰浴中點滴。點滴完畢後，加熱回流2小時。將反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 186 Ϊ250152 A7
五、發明說明（⑻） 液冷卻至室溫後，依次邊加入水（〇.3ml)，2N氫氧化鈉水 溶液（0.3ml)，水（0.9ml)，二乙醚（15ml)邊攪拌。以赛立特 過滤法除去不溶物質’並將濾液減壓濃縮。殘潰以石夕膠柱 色譜法（己烧/醋酸糸）精製而得無色油狀之主題化合物 (900mg) 〇 1H-NMR(400MHz，CDC13) ; § (ppm) 1.22(d，J=7.0Hz，6H)，
1.80-1.90(m，lH)，2.83(sept，J=6. 8Ηζ，1Η)，2.80-2.85(m，lH)， 2.92(s，3H)，3.43(U=5.5Hz，2H)，3.78-3.84(m，2H)，6·78 (d，J = 8·6Ηζ，2H)，7.11(d，J=8.6Hz，2H) 〇 l-[(4-氰基-5-甲基_4-苯基）己基l-4-[2-(N-甲基（4-異 丙苯胺基）乙基1哌嗉
在氮氣氣氛為下，在2-[N-曱基（4-異丙胺基），乙醇 (135mg)，三乙胺（〇.25ml)/乙腈（7ml)溶液中，加入甲烷磺 醯氣（80mg)。攪拌約2小時後，加入碘化鈉（I57mg)，1-[(4-氰基-5·甲基-4-苯基）己基]旅嗉（loomg)/乙腈（3ml)溶液， 在70°C下攪拌一晚。添加水及醋酸乙酯分配之。以水及飽 和食鹽水清洗有機層，再以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。 殘渣於矽膠柱色譜法（甲醇/醋酸乙酯系）精製而得無色油 狀之主題化合物（78mg，48%)。 游離體； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 187 1250152 Α7
五、發明說明（184 ) 1H-NMR(400MHz5CDC13) ; δ (ppm) 0.77(d，J=6.6Hz，3H)， 1.04-1.18(m，lH)，1.20(d，J=6.6H z，3H)，1.21(d，J=6.9Hz，6H)5 1.48-1.62(m，lH)，1.84-1.94(m，lH)，2.06-2.20(m，2H)，2.22-2.56(m，12H)，2.74_2.86(m，lH)，2.90(s，3H)，3.42 (t，J= 7·6Ηζ，2Η)，6.65(brd，J=8.7Hz，2H)，7.08(brd，J=8.7Hz，2H)， 7.26-7.32(m，lH)，7.33-7.38(m，4H)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ； 461(MH+) 實施例92 l-[(4-氰基-5·甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(Ν-甲基 (3_異丙苯胺基）乙基]旅嗉之合成 92-1) 2-[(N-曱基（3-異丙苯胺基）]乙醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與上面實施例一樣，由3-異丙苯胺（2.5g)製得主題化 合物（900mg)。 1H-NMR(400MHz5CDC13) ; 5 (ppm) 1.25(d，J=6.8Hz，6H)， 1.78-1.81(m，lH)，2.80-2.85(m，1H)，2.96(s，3H)，3.47(t,J-5.7Hz，2H)，3.78-3.84(m，2H)，6.63-6.99(m，4H)，7.18(brt，J= 7·8Ηζ，1Η)。 92·2) l-「(4-氰基-5-甲基-4-笨基）己基1-4·[2-(Ν·甲基（3-異 丙笨胺基）乙基]哌嗉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 188 1250152 Α7 _ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（185)
在氮氣氣氛為下，在2-[N-甲基（3-異丙苯胺基）]乙醇 (135mg)，三乙胺（0.24ml)/乙腈（7ml)溶液中，加入甲烷石黃 醯氯（80mg)。攪拌約2小時後，碘化鈉（I57mg)，H(4-氰 基-5-甲基-4 -苯基）己基]旅嗉（1 OOmg)/乙腈（3 ml)溶液，在70 °C下擾拌一晚。加入水及醋酸以分配之。以水及飽和食鹽 水清洗有機層，並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣於 矽膠柱色譜法（甲醇/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主 題化合物（lOOmg，61%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13) ; 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.04-1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.23(d，J=6.8Hz，6H)， 1.48-1.62(m，lH)， 1.89(dt，J=4.4Hz，13.6Hz，lH)， 2.07-2.20 (m，2H)，2.26-2.32(m，2H)，2_32-2.57(m，10H)，2_78-2.88(m， 1H)，2.93(s，3H)，3.42-3.48(m，2H)，6.51-6.60(m，2H)，7.14 (brt，J=8.0Hz，lH)，7.23-7.31(m，2H)，7.35-7.38(m，4H)。 以常法處理該游離體（lOOmg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（98mg)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ； 461(MH+) 實施例93 W(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]·4-[2-(Ν·甲基 ------------裝--------訂-------—線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 189 125〇152 A7 B7 五、發明說明（⑽） (1-異丙苯胺基IgA]17辰嗉之合·Α
與上面實施例^一樣’由2 -異丙本胺（2 · 5 g)製得主題化 合物（950mg)。 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； δ (ppm) 1.22(d?J-7.〇Hz56H)? 2.50-2.57(m，lH)，2.80-2· 85(m，lH)，2.65(s，3H)，3.09(t?J= 5.4Hz，2H)，3.51-3.62(m，lH)，3.62-3.70(m，2H)，7.01-(m，4H)， 7.18(b rt，J=7.8Hz，lH)。 93-2) l-[(4-氰基-5-甲基_4_苯基）己基]-4-[2-(N-甲基（2-異 丙苯胺基）乙基]哌嗉
Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣氣氛為下，在2-[N-甲基-2-異丙苯胺基）乙醇 (135mg)，三乙胺（〇.24ml)/乙腈（7ml)溶液中加入甲烷磺醯 氯（80mg)。攪拌約2小時後，加入埃化鈉（157mg)，1-[(4-氰基-5-甲基_4_苯基）己基]哌嗉（100mg)/乙腈（3ml)溶液， 於70°C下攪拌一晚。加入水及醋酸乙酯以分配之。並將有 機層以水及飽和食鹽水清洗有機層，以硫酸酐鎂乾燥後， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 190 五、 1250152 A7 發明說明（187) 減壓濃縮。殘渣於NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精 製而得無色油狀之主題化合物（154mg，95%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13) ； 5 (ppm) 0.76(d，J=6.4Hz，3H)， 1.04-1.20(m，lH), 1.16-1.23(m，9H)，1.48-1.60(m，lH)，1.87 (dt，J=4.4Hz，13.6Hz，lH)， 2.07-2.17(m，2H)， 2.22-2.48(m， 12H)，2.65(s，3H)，2.99-3.04(m，lH)，3.46-3.58(m，2H)，7.10-7.17(m，3H)，7.23-7.31(m，2H)，7.34-7.37(m，4H)。 以常法處理該游離體（154mg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（145mg)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ； 461(MH+) 實施例94 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]·4·『2-(3·4-(甲 二氧基）苯胺基）乙基1哌嗉之合成 94-1) 2-(3.4-(甲二氧基）苯胺基）乙基] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫氧化鈉（0.15g)溶解於水（6ml)中，加入芝麻酚 (Sesamol ’ 0.50g)與 1,2-二溴乙烷（〇.37ml)，加熱回流12 小 時。冷卻後，加水並以醋酸乙酯萃取，再以飽和食鹽水清 洗。以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以NH矽膠柱色 譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得主題化合物（0.3 〇g，34%) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 191 1250152 A7 B7 五、發明說明（188) 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； 5 (ppm) 3.59(t?J=6.4Hz?2H)? 4.21(t，J=6.4Hz，2H)，5.92(s，2H)，6.33(dd，J=2.4Hz，J=8.4Hz， 1H)，6.51(d，J=2.4Hz，lH)，6.70(d，J=8.4Hz，lH)。 ?4：2) l-[(4-氰基苯基）己基 ι_4_[2·(3·4-(甲二氧 基）苯氧基）乙基]哌嗉
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與實施例59-3)同樣方法處理i-[(4-氰基-5-甲基-4-苯 基）己基]哌嗪（〇· 13g)與2-(3 ·4-(甲二氧基）苯胺基）乙基溴 (O.llg)而製得油狀之主題化合物之游離體（〇.12g，59%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； δ (ppm) 0.77(d5J=6.8Hz,3H), 1.06-1.18(m，lH)， 1.20(dJ=6.8Hz53H)9 1.50-1.62(m，lH)， 1.89(dt，J=4.4Hz，J=12.4Hz，lH)，2.07_2.19(m，2H)，2.27(t，J= 7·2Ηζ，2Η)，2.36(bs，4H)，2.54(bs，4H)，2.74(t，J= 6.0Hz，2H)， 4.00(t，J=6.0Hz，2H)，5.90(s，2H)，6.30(dd，J=2.4Hz，J=8.4Hz, 1H)，6.49(d，J二2·4Ηζ,1Η)，6.68(d，J二8.4Hz，lH)，7.25-7.33(m, 1H)，7.35-7.38(m，4H) 〇 以常法處理該游離體（0.12mg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（0.14mg)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ; 450(MH+) 1__1 1_1 I an ϋ ϋ —β 一sor n ϋ I emmm I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 192 1250152 A7 B7 五、發明說明（I89) —^ lllL4·氰基-5-甲基-4-苯基）己基]喳啉氧 基）乙基&
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與實施例99 一樣，由l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-(2-氣乙基）哌嗪（〇12幻與6-羥喳啉（〇25g)製得油狀之主 題化合物之游離體（0.10g，63%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13) ； (5 (ppm) 0.77(dJ=6.8Hz，3H)， 1.06-1.20(m?lH)9 1.20(d，J=6.8H，z，3H), 1.50-1.62(m91H)? 1.89(dt，J=4.4Hz，J=12.4Hz，lH)， 2.03-2.20(m，2H)， 2.28(t， J=7.2Hz，2H)，2.39(bs，4H)，2.60(bs，4H)，2.86(t，J=6.0Hz，2H)， 4.21(t，J=6.0Hz，2H)，7.06(d，J=2.4Hz，lH)，7.25-7.40(m，7H)， 7.99(d，J=9.2Hz，lH)，8.02(d，J=8.4Hz，lH)，8.74-8.78(m，lH) o 以常法處理上述該游離體（0.10g)而製得主題化合物 之鹽酸鹽（0.12g)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ； 457(MH+) 實施例96 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-〖2_(5-異喳 琳氧基）乙基]旅鳴之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 193 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19G)
與實施例99 一樣，由l-[(4-氰基-5-甲基_4·苯基）己基]-4-(2-氯乙基）哌嗉（0_12g)與羥基異喳啉（0.25g)製得油狀之 主題化合物之游離體（0.08g，51%)。 游離體； 1H-NMR(400MHz?CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.06-1.20(m，lH)， 1.20(d5J=6.8Hz93H)? 1 ·50· 1.62(m，1H)， 1.89(dt，J=4.4Hz，J=12.4Hz，lH)， 2.04-2.20(m，2H)， 2.28(t， J=6.8Hz，2H)，2.38(bs，4H)，2.64(bs，4H)，2.95(t，J=5.6Hz，2H)， 4.27(t，J=5.6Hz，2H)，6.98(d，J=7.6Hz，lH)，7.25-7.33(m，lH)， 7.33-7.384(m，4H)，7.48(t，J=8.0Hz，lH)，7.52(t，J=8.0Hz，lH)， 7.98(d，J=6.0Hz，lH)，8.52(d，J=6.0Hz，lH)，9.20(s，lH)。 以常法處理上述游離體（0.08g)而製得主體化合物之 鹽酸鹽（0.10g)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ； 457(MH+) 實施例97 l-{[2-(5-氰基-6-甲基-5-苯基）庚基]}-4-[2-(4- 氟苯氧基）乙基]哌啳之合成 97-1) 4-氰基-5-甲基-4-苯己酸 ------------裝-------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 194 1250152 A7 B7 五、發明說明（191
、COOH 將2-(1 -甲基乙基）·5-乳-2-苯戍烧硝基6.00g(27.9mrnol) 溶解於水（55ml)/t_丁醇（200ml)混合溶媒中，另外加入磷 酸二氫鈉 4.35g(27.9mmol)與 2-甲基-2- 丁烯 14_8ml(139 mmol)。在此將亞氯酸鈉10.0g(l 1 lmmol)—點點慢慢力口入 ，攪拌2小時。將反應液冰冷並以2N之鹽酸調整成酸性。 然後以乙醚萃取，並以稀鹽酸清洗後，以硫酸鎂乾燥，再 減壓濃縮。殘〉'查石夕膠柱色譜法（醋酸乙S旨/己烧系）而製得 白色固態之主題化合物4.10g(17.7mmol，63.4%)。 1H-NMR(400MHz5CDC13) ； 5 (ppm) 0.79(d，J=6.78Hz，3H)， 1.23(d,J=6.59H，z，3H)，1.94-2.06(m51H)5 2_08-2.23(m，2H)， 2.38-2.54(m，2H)，7.29_7_42(m,5H)。 ESI-MS ； 230(MH-) 融點；82-84°C 97-2) N，0-二甲基4-氰基-5-甲基-4-苯己烷酸羥胺 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Me OMe 將4-氰基-5-甲基-4-苯己烷酸2.80g(12. lmmol)溶解於 含有少量之N，N-二甲基甲醯胺之四氫呋喃（70.0ml)中。在 冰冷下，滴下草醯氯（1.16ml)後，昇高至室溫。將反應液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 195 1250152 A7 B7 五、發明說明（192) 減壓濃縮，再度溶解於四氫呋喃（15.〇ml)中。在冰冷下， 加入事先調整好之N，0-二甲羥胺、鹽酸鹽（6.00g)，並點 滴於乙醚與5N之氫氧化鈉水溶液中。以飽和食鹽水清洗 反應液，並以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色 譜法（醋酸乙酯/醋酸乙酯系）精製而得淡黃色油狀之主題 化合物 2.72g(9.90mmol，81.9%)。 1H-NMR(400MHz5CDC 13) ； δ (ppm) 0.80(d?J=6.78,3H)? 1.23 (d，J=6.78,3H)，1.95-2.08(m，lH)，2.08-2.22(m，lH)，2.22-2.34(m，lH)，2.42_2.63(m，2H)，3.11(s，3H)，3.52(s，3H)，7.26- 7.42(m，5H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 97-3) 5-氰基-6-甲基-苯基庚烷-2_酮
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將上述胺化物140mg(0.51mmol)溶解於四氫咬喃 (4.00ml)中。在冰冷下，將1.05M-曱基鋰/乙醚溶液（0 77nll) 滴入。在反應液中加入飽和氣化銨化及醋酸乙酯分配之， 以飽和食鹽水清洗有機層並以硫酸鎮乾燥後，減壓濃縮。 殘渣以矽膠柱色譜法（醋酸乙酯/己酸系）精製而得無色油 狀之主題化合物110mg(0.48mo卜94.1%)。 1H-NMR(400MHz5CDC13)； 5 (ppm) 0.78(d5J=6.7893H)5 1.22 (d，J=6.59,3H)，2.00-2.23(m96H)5 2.37-2.46(m，lH)，2.53- 2_63(m，lH)，7.29-7.42(m，5H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 196 1250152 A7 B7 五、發明說明（I93) 匕7:—4) 氰基-6-甲基-5·苯基）己基]}-4-[2-(4-氟苯 氧基）乙基>底喷
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5·氣基-6-甲基-5-苯己烧酸-2 -酮110mg(0.4 8 mmol) ，l-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗉i29mg(0.58mmol)與醋酸 (60.0//1)溶解於二氯乙烷（3.00nll)中。5分鐘後，添加氫化 三醋酸基硼鈉（1 53mg)。19小時後，在反應液中添加飽和 石炭酸氫鈉水與醋酸乙酯以分配之。有機層再加入飽和碳酸 氫鈉水，然後以飽和食鹽水洗清，並以硫酸鎂乾燥後，減 壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（醋酸乙酯/甲醇系）精製而 得無色油狀之主題化合物20mg(46umo卜9.52%)。 1H-NMR(400MHz5CDC16) ； 5 (ppm) 0.77(d，J=6.78,3H)， 0.85_l_16(m，4H)，1.18_1.23(m，3H)，1.28-1.61(m，lH)，1.77-1.88(m，lH)， 2.26-2.66(m，9H)， 2.70-2.80(m，2H)， 4.00- 4.07(m，2H)， 6.81-6.86(m，2H)， 6.92-6.99(m，2H)， 7.26- 7.33(m，lH)，7.33_7.39(m，4H) 〇 ESI-MS ； 438(MH+) 實施例98 l-{[4-(7-氰基-8-甲基-7-苯基）壬基 氟苯氧基）乙基]哌嗉之合成 98-1) 4-氰基-5-甲基-4-苯己醛 --------——裝——訂·--------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 197 1250152 A7 B7 五、發明說明（194 )
將特願平11-70613號之實施例2或3所揭示之4-氰基-5-曱基-4-氟己酸212mg(0.92mmol)溶解於二氯曱烧（9ml)中 。其中更加入分子篩4A(100mg)，N-甲基嗎啉-N_氧化物 (162mg)攪;拌。13分鐘後，加入過釕酸四·η_丙基銨(^1^-n-propylammonium perruthenate)，（n-C3H7)4Nru04，32.3mg) 。1小時後，將反應液減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法精 製而得無色油狀之主題化合物92mg(0.43mmol，46.4%)。 1H-NMR(400MHz，CDCl3);5(ppm)0.80(d，J=6.78,3H)，1.24 (d，J=6.59,3H)，2.08-2.24(m，3H)，2.54-2.53(m，1H)，2.56-2.66(m，lH)，7.30-7.43(m，5H)，9.65(s，lH)。 98-2) 7-氣基-8-甲基-7-苯壬烧-4-酵 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將4-氰基-5-甲基-5-苯已醛9211^(0.43111111〇1，46.4%)溶 解於四氫吱喃（2ml)中。將反應液冰冷，加入2.0M-丙基氯 化鎮/乙醚溶液（0.5ml)。再於反應液中加入飽和氯化銨水 與醋酸乙醋分配之。以飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸 錤乾燥後，減壓濃縮。殘渔以石夕膠柱色譜法（醋酸乙酯/己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 198 ------------裝--------訂---------線. (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（) 烷系）精製而得無色糖漿狀之主題化合物70mg(0.27mmol ，62.8%)。 1H-NMR(400MHz?CDC13) ； (5 (ppm) 0.79(d，J=6.59,3H)， 0.84-0.91 (m，3H)，0.94-1.5 8(m，8H)，1.83-1.92 and 2.34-2.44(m，total 1H)，2.08-2.19(m，2H)，3.43-3.62(m，lH)，7.27-7.40(m，5H) 〇 98-3) 7 -氣基-8 -甲基-7 -本壬婉* - 4 -酉同
將7-氰基-8-甲基-7-苯壬烷-4-醇70mg(0.27mmol)溶解 於二甲亞碼（3.00ml)與三曱胺（0.70ml)中。再於其中加入 三氧化硫、吼唆絡合物（80.Omg)。在反應液中加入飽和碳 酸氫鈉水及醋酸乙酯以分配之。有機層以氯化銨水再以飽 和食鹽水清洗，並以硫酸鎮乾燥後，減壓濃縮。殘潰以石夕 膠柱色譜法（醋酸乙酯系）精製而得無色糖漿狀之主題化合 物 50mg(0.19mmol，72.0%) 〇 1H-NMR(400MHz9CDC13) ; 5 (ppm) 0.78(d，J=6.78,3H), 0.83(t，J=7.42,3H)， 1.22(d，J=6.78,3H)， 1.44-1.56(m，2H)， 1.96-2.06(m，lH)，2.08-2.33(m，4H)，2.36-2.46(m，lH)，2.48-2.59(m，lH)，7.27-7.42(m，5H)。 98-4) l-{(4-(7-氰基-8-甲基-7-苯基）壬基）}-4-「2-(4-氟苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 199 1250152 A7 B7 五、發明說明（196) 氧基）乙基]口辰口秦
Ν
Ν'
F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將7-氰基-8-甲基-7苯壬烷-4-酮50mg(0.19mmol)，1_ [2_(4-氟苯氧基）乙基]哌嗉51.111^(0.23111111〇1)，醋酸（21.8 //1)溶解於二氯乙烷（2.00ml)中。5分鐘以後，加入氫化三 乙酸硼鈉（80.5mg)。14小時後，追加醋酸（0.20ml)，2小時 後，再加入二氯乙烷（2.00ml)與氫化三乙酸硼鈉（40.0mg) 。23小時後，在反應液加入飽和碳酸氫鈉水與醋酸乙酯分 配之。有機層先以飽和碳酸氫鈉，再以飽和食鹽水清洗， 並以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。殘渣以Cromatorex NH 矽膠柱色譜法（醋酸乙酯/己烷系）精製而得無色油狀之主 題化合物 3.00mg(6.44mmol，3.39%) 〇 1H-NMR(400MHz9CDC16) ； (5 (ppm) 0.72-1.60(m，14H)， 1.80-2.86(m，15H)， 4.06(t，J=5.86Hz，H)， 6.81-6.87(m，2H)， 6.93-7.00(m，2H)，7.28-7.40(m，5H)。 貫施例99 l-[(4_氣基_5_甲基_4_苯基）己基]_4_[2_(4 -口比口定 氧基）乙基]哌嗪之合成 99-1) 4-氰基-5·甲基-4-苯己基碘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200 1250152 A7 B7 五、發明說明（197 )
將特願平11-70613號之實施例2或3所揭示之4-氰基_5_ 甲基-4-苯己醇5.00g(23.0mmol)加入乙腈（150ml)與三乙胺 (3.53ml)中溶解。在反應液中加入飽和食鹽水，醋酸乙ϊ旨 以分配之。有機層先以硫代硫酸鈉水溶液，再以飽和食鹽 水清洗’並以硫酸镇乾無後，減堡濃縮。殘〉查以碎膠柱色 譜法（醋酸乙酯/己烷系）精製而得淡黃色油狀之主題化合 物 5.89g(18.0mmo卜 78.2%)。 1H-NMR(400MHz9CDC13) ； 5 (ppm) 0.79(d，J=6.78,3H)， 1.22(d，J=6.59,3H)，1.37_1.49(m，lH)，1.82-1.94(m，lH)，1·98 -2.26(m，3H)，3.04-3.18(m，2H)，7.28-7.42(m，5H)。 99-2) l-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4-(2-羥乙基）哌嗉 .^1 ^^1 i^i leu emmt B^i 1 ^^1 emmme emt i^i an a·— -i··* IBM 1_ I ^^1 ^^1 _1 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH 將上述埃化物2.07g(6.32mmol)溶解於乙腈（40ml)中。 在其中再加入三乙胺（〇.88ml)與1-乙醇派嗉1.07g(8.22 mmol)，加熱至50°C。在反應液中加入飽和食鹽水與醋酸 乙酯分配之。將有機層先以1N之氫氧化鈉水溶液，再以 飽和食鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 201 線 1250152 A7 B7 五、發明說明（198)
Cromatorex NH矽膠柱色譜法（醋酸乙酯系）精製而得淡黃 色油狀之主題化合物1.92g(5.83mmol，92.2%)。 1H-NMR(400MHz5CDC13) ； δ (ppm) 0.77(d，J=6.78,3H)， 1.06-1.18(m，lH)，1.20(d，J=6.59,3H)，1.49-1.62(m，lH)，1.84 -1.94(m，lH)，2.06-2.62(m，14H)，3.61(t，J=5.40,2H)，7.26-7.40(m，5H)。 99-3) l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4·(2-氯乙基）哌嗉
I CN 將1 - [(4 -氣基-5 ·甲基-4 -苯基）己基]-4 - (2 -經乙基）σ辰嗔 900mg(2.73mmol)溶解於二氯甲烷（10ml)中。在其中加入 氯化亞硫醯（0.60ml)。放置2小時以後，將反應液加熱回 流，15分鐘後，追加氯化亞硫醯（2.00ml)。再將反應液一 點點注入冰水中，以1N之氫氧化鈉水調整pH為11，再加 入醋酸乙酯分配。將有機層以稀釋之氫氧化鈉水與飽和食 鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以 Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（醋酸乙酯/己烧系）精製而得 淡黃色油狀之主題化合物728mg(2.09mmol，76.6%)。 1H-NMR(400MHz?CDC13)； 5 (ppm) 0.77(d?J-6.59?3H)5 1.06 睡 1.23(m，lH)， 1.20(d，J=6.59,3H)， 1.48-1.67(m，lH)， 1.84- 1.94(m，lH)，2.07-2.58(m，12H)，2.71(t，J二7·05,2Η)，3.56(t， J=7.05,2H)，7.26-7.40(m，5H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 202 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 '^-------Β7_______五、發明說明（1") 巧二il 1-[(4-氰基-5 -曱基-4-苯基）己基]-4_[2-(吼咬氧基）〇xo 將4-經口比咬205mg(2.16mmol)懸浮於甲苯（4mi)中，並 加入氫化鈉86.4mg(2.16mmol)。加熱至1〇〇。〇，再添加1_[(‘ 氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4(2-氯乙基）哌嗉150nig(〇.43 mmol)/甲苯（imi)溶液。25分鐘後，追加二甲（基）亞观 (2.00ml)。在反應液中添加飽和食鹽水，並用in之氫氧化 鈉水將pH調整為11後，加入醋酸乙酯以分配之。以氫氧 化鈉水與飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸鎂乾燥後，減 壓濃縮。殘渣以Cromatorex NH矽膠柱色譜法（醋酸乙醋/ 己烷系）精製而得淡黃色糖漿狀之主題化合物43.0mg(0.11 mmol，24.6%)。 1H-NMR(400MHz?CDC13)； (5 (ppm) 0.77(d9J=6.7893H)? 1.05 1.20(m，lH)，1.20(d，J=6_78,3H)，1.50-1.62(m，lH)，1.83- 1.93(m，lH)，2.06·2·65(ηι，12Η)，2.80(t，J=5.86,2H)，4.12(t， J=5.86,2H)， 6.78(dd，J=1.65,4.76_2H)， 7.25-7.39(m95H)9 8.41(dd，J=1.47,4.76.2H)。 ESI-MS ; 407(MH+) 貫施例100 !-[(4 -鼠基-5-甲基-4-苯基）己基]定 氧基）乙基1哌啳之合成
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---—訂---III — •線0_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 203 1250152
五、發明說明（2〇〇)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-羥基咄啶205mg(2.16mmol)懸浮於甲苯（2ml)中。 在其中加入氫化納86.4mg(2.16mmol)，加熱至1〇〇。〇後， 添加1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-(2-氣乙基）σ底嗉 150mg(0.43mmol)/甲苯（lml)溶液。25分鐘後，追加二甲 基亞諷（1.00ml)。在反應液中添加飽和食鹽水，並以in之 5L氧化鈉水調整pH為11後，加入醋酸乙酯以分配。有機 層以稀釋之氫氧化鈉水，飽和食鹽水清洗，並以硫酸鎮乾 餘後，減壓濃縮。殘潰以Cromatorex NH石夕膠柱色譜法（醋 酸乙酯/己烧系）精製而得淡黃色糖漿狀之主題化合物 93.0mg(0.23mmo卜 53.2%)。 1H-NMR(400MHz?CDC13)； (5 (ppm) 0.77(dJ=6.78,3H)5 l.〇5 -1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.59,3H)，1.50_l_63(m，lH)，1.82- 1.95(m，lH)，2.06-2.70(m，12H)，2.81(t，J=5.77,2H)，4.12(t， J=5.77,2H)，4.12(t，J=5.86,2H)，7.16_7.40(m,7H)，8.20-23 (m，2H)5 8.29-8.33(m，2H)。 ESI-MS ; 407(MH+) 實施例101 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基1-4-[2-(5-Μ 氧基）乙基lp辰嗔之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 204 ----------—^|^裝-------—^---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2G1)
將5-經嗜琳3 13mg(2.16mmol)溶解於二甲基亞减（8ml) 中。在其中加入氫化納86.4ml(2.16mmol)，加熱至100 °C 後’添加1_[(4_氮基-5 -甲基-4 -苯基）己基]-4-(2-氯乙基）σ辰 嗉1 50mg(0.43mmol)/甲苯（lml)溶液。在反應液中加入飽 和食鹽水，並以1N之氫氧化鈉水調整pH為11後，加入醋 酸乙酯分配。以稀釋之氫氧化鈉水與飽和食鹽水清洗有機 層，並以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以CromatorexNH 石夕膠柱色譜法（醋酸乙S旨/己烧系）精製而得淡黃色糖漿狀 之主題化合物 77.0mg(0.11mmol，24.6%)。 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 5 (ppm) 0.77(d9J-6.59?3H)5 1.05 -1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.59,3H)， 1.50-1.63(m，1H)， 1.83- 1.94(m，lH)，2·05·2·75(ηι，12Η)，2.94(t，J=5.68,2H)，4.27(t， J=5.68,2H)，6.84(d，J=7.69，lH)，7.24-7.40(m，5H)，8.41(dd， J二 1.47,4.76,2H)。 ESI-MS ; 457(MH+) 貫施例102 1_[(4_氣基-5_甲基-4 -苯基）己基]_4_[2_(4-二氣 甲氧基）乙基]哌嗉之合成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 205 -------------裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）乙基]哌嗉之合成
五、發明說明（202) 將1-[(4 -氣基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-(2-經乙基）σ辰嗔 466mg(1.41mmol)溶解於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（15ml)中。在 其中添加If · t-丁氧金屬316mg(2.82mmol)。攪拌5分鐘後 ，加入4-氟苯三氟化物0.32ml(2.54mmol)。在反應液中加 入飽和食鹽水，並以1N之氫氧化鈉水調整pH為11之後， 加入醋酸乙醋分配。將有機層以稀釋之氫氧化納水與飽和 食鹽水清洗，並以硫酸鎮乾燥後，減壓濃縮。殘潰以 Cromatorex NH石夕膠色譜法（醋酸乙酯/己烧系）精製而得無 色糖漿狀之主題化合物432mg(0.91mmol，64.7%)。 1H-NMR(400MHz5CDC13)； ά (ppm) 0.77(d9J=6.7853H)? 1.05 -1.20(m，lH)， 1.20(cU=6.78,3H), 1.49-1.62(m，1H)， 1.82- 1.93(m，lH)，2.05-2.65(m，12H)，2.80(t，J=5.86,2H)，4.11(t， J=5.86,2H)，6.95(d，J=8.42,2H)，7.26-7.39(m，5H)，7.53(d， J二8·61，2Η)。 ESI-MS ； 474(MH+) 實施例103 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基萘氧 在-萘酚383mg(2_66mmol)，1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基） 己基]-4-(2-經乙基嗉 438mg(l_33mmol)，三苯膦 420mg (1.60mmol)溶解於四氫吱喃（15ml)。在其中加入二乙偶氮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------！！ — 裝----!丨—訂------I--線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 206 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 B7 五、發明說明（203) 魏化物0.25ml(l .60mmol)。在反應液中加入飽和食鹽水， 其以1N之氫氧化鈉調整PH為11之後，加入醋酸乙酯分配 。以稀釋之氫氧化鈉水及飽和食鹽水清洗有機層’並以硫 酸錤乾燥後，減壓濃縮。殘渣以Cromatorex NH石夕膠柱色 譜法（醋酸乙酯/己烷系）精製而得無色糖漿狀之主題化合 物 123mg(0.27mmol，20.3%) 〇 1H-NMR(400MHz?CDC13)； ά (ppm) 0.77(d,J=6.7853H)5 l.〇5 -1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.78,3H)，1.50-1.70(m，1H)，1.84-1.95(m，lH)，2.05-2.75(m，12H)，2.96(t，J=5.68,2H)，4.28(t， J=5.68,2H)，6.79(t，J=0.92.6.59，lH)，7.24-7.52(m，9H)，7.76-7.82(m，lH)，8.20-8.27(m，lH)。 ESI-MS ; 456(MH+) 實施例104 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-乙基-2- (4-氟苯氧基）乙基]旅嗉之合成 104-1) 1-苄基-4吖2·乙烯基-2-(4-氟茉氣基）乙基1哌嗉
將一氧化丁二烯（5.0g)與1-苄基哌嗉（10.5g)溶解於二 氯曱烷（60ml)中，並加入鏡•三氟化曱基磺酸鹽水合物（3.7g) ’擾拌2小時。在反應物中加入水，並以氯仿萃取，以硫 酸酐乾燥後，減壓濃縮而得殘渣（9.05g)。將該殘渣（720mg) 與4-氟苯酚（654mg)，三苯膦（1.53g)溶解於四氫呋喃（10ml) 中，冰浴中，加入二乙偶氮羧化物（0.92ml)，攪拌一晚。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------11111--訂-----! · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 207
l25〇l52 五、發明說明（204 ) 加入水及醋酸乙酯分配。依次以水及飽和鹽水洗淨有機層 ，並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以NH矽膠柱色 碏法（己烧/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物 (919mg，92%) 〇 H-NMR(400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 2.40-2.50(m，4H)， 2.50-2.65(m，4H)，2.60(dd，J=4.0Hz，13.4Hz，lH)，2.78(dd， 7·5Ηζ，13·4Ηζ，1Η)，3.49(s，2H)，4.48-4.72(m，lH)，5.21(md， J二 10.6Hz，1H)， 5.26(md，J=17.3Hz，lH)， 5.86(ddd，J=5.9Hz， 10.6Hz，17·3Ηζ，1Η)， 6.80-6.88(m?2H)? 6.90-6.97(m?2H)? 7.20-7-35(m，5H)。 104_2) 1-苄基-4_『2-(4-氟笨氧基）丁基i哌啳
F 將1-苄基_4-[2-乙烯基-2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗉 (919mg)溶解於乙醇（20ml)中，加入氫氧化鈀/碳（5〇mg， 51·5%濕性），並在約3kg/cm3之氫壓力下，還原8小時。將 不溶物質濾過後，減壓濃縮。殘渣以NH矽膠柱色譜法（己 烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物（717mg， 77%) 〇 1H-NMR(400MHz5CDC13) ； 5 (ppm) 0.95(t，J=7.5Hz，3H), 1.60-1.72(m，2H)，2.40-2.60(m，8H)，2.51(dd，J=4.6Hz，13.3 Hz，lH)，2.63(dd，J二 6.5Hz， 13·3Ηζ，1Η)，3.49(s，2H)，4.18-4.25(m，lH)， 6.84-6.88(m，2H)， 6.90-6.96(m，2H)， 7.21-7.29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------— — 裝 — — — — —訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 208 1250152 A7 B7 五、發明說明（2G5) (m，lH)，7_29-7.33(m，4H) 〇 104-3) 1-[2_(4_氟苯氧羞）丁基1哌啳
將1-辛基-4-[2-(4·氟苯氧基）乙基]旅嗉（717mg)溶解於 二氣乙烷（l〇ml)中，加入氯蟻酸丨_氯乙基（598nig)，約2小 時中，加熱回流中攪拌之。將反應液濃縮後，加入甲醇（10nll) ，加熱回流中攪拌1小時。減壓濃縮後，加入乙醚與2N之 鹽酸分配。以2N之氫氧化鈉中和水層後，以醋酸乙酯萃 取。依次以水及飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎂乾 燥後，減壓濃縮而製得無色油狀之主題化合物（168mg，32%) 〇 H-NMR(400MHz，CDC 13) ; § (ppm) 〇.96(t，J=7.5Hz，3H)， 1.60-1.80(m，2H)，2.40·2·50(ιη，4Η)，2.49(dd，J=4.4Hz，13.4 Hz，lH)，2.63(dd，J=6.6Hz，13·4Ηζ，1Η)，2.83-2.90(m，4H)， 4.20-4.28(m，lH)，6.85-6.90(m，2H)，6.9卜6.97(m，2H)。 基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟笨氣g 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁基lp辰嗉之合成
在氮氣氛圍下，將2-[l-曱基（乙基）]_2_苯基-5-羥戊烷 209 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250152 A7 B7 五、發明說明（206 ) 硝基（142mg)與三乙胺（〇.27ml)溶解於乙腈（10ml)中，再加 入甲烧續酿基氯（0.06ml)。攪拌1小時後，加入埃化鈉 (490mg)與1-[2-甲基-2·(4-氟苯氧基）乙基]哌嗉（165mg)/乙 腈（5ml)溶液，於70°C下攪拌一晚。加入水及醋酸乙酸分 配之。將有機酸依次以水及飽和食鹽水清洗，並以硫酸酐 鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以NH矽膠柱色譜法（己烷/醋 酸乙ϊ旨系）精製而得無色油狀之主題化合物（130mg，44%) 〇 iH-NMR (400MHz，CDC13); 6(ppm) 0.76(d，J=6.6Hz，3H)， 0.94(t，J=7.5Hz，3H)，1.05-1.15(m，1H)，1.19(d，J=6.4Hz，3H)， 1.55- 1.75(m，2H)，1.87(dt，J=4.2Hz，13.2Hz，1H)，2.05-2.18 (m，2H)，2.20-2.37(m，6H)，2.40-2.50(m，5H)，2.61 (dd，J= 6.4Hz，13.6Hz，lH)，4.15-4.22(m，lH)，6.82-6.88(m，2H)，6.91-6.97(m，2H)，7.23-7.30(m，lH)，7.30-7.38(m，4H) 〇 以常法處理該游離體（130mg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（135mg)。 W-NMR (400MHz，DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J=6.6Hz，3H)， 0.86(t，J=7.4Hz，3H)，l.ll(d，J=6.6Hz，3H)，1.20-1.35(m，2H)， 1.55- 1.70(m，3H)，2.05-2.25(m，3H)，3.00-4.00(m，llH)，4.75-4.90(m，lH)，7.05-7.12(m，2H)，7.12-7.17(m，2H)，7.35-7.40 (m，lH)，7.50-7.70(m，4H)。 ESI-Mass ； 452(MH+) 實施例105 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-喳唑 琳氧基）乙基1呢嗉之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
，裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 210 1250152 A7 B7 五、發明說明（2G7 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與貫施例99一樣’由l-[(4 -氣基-5 -曱基-4-苯基）己基]-4-(2-氯乙基）哌嗉（0.10g)與4-羥基喳唑啉（0.21 g)製得油狀 之主題化合物之游離體（0.059g，45%)。 ^-NMR (400MHz，CDC13); 5(ppm) 0.77(d，J二6·8Ηζ，3Η)， 1.04-1.18(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.47-1.60(m，lH)，1·88 (dt，J=4.4Hz，J=12.4Hz，lH)，2.04-2.18(m，2H)，2.25(t，J=7.6Hz， 2H)，2.31(bs，4H)，2.49(bs，4H)，2.69(t，J= 6.0Hz，2H)，4.07(t， J=6.0Hz，2H)，7.25-7.32(m，lH)，7.32-7.3 8 (m，4H)，7.47· 7.53(m，lH)，7.68-7.78(m，lH)，8.04(s,lH)，8.29-8.32(m，lH) o 以常法處理上述游離體（0.059g)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（0.05g)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ； 458(MH+) 實施例106 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-{2-[4-(3- 口比啶基）苯氧基]乙基}哌嗉之合成 106-1) 2-[4-(3-吼啶基）苯氧基]乙醇 Ν -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 211 1250152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（208 ) 在氮氣氛圍下’將2-(4-漠苯氧基）乙醇（5〇〇mg)，二乙 基（3-吼啶基）甲硼烷（509mg)，細粉化之氫氧化鉀（388mg) ，四-η-丁基銨溴（74mg)，四個四苯膦鈀鉻合物（i33mg)添 加於四氫呋喃（1 Oml)中，在加熱回流下攪拌。攪拌2小時 後，冷卻至室溫並加入水及醋酸乙酯分配。以水及飽和食 鹽水清洗有機層並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以 矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得淡黃色結晶之 主題化合物（233mg，50%)。 iH-NMR (400MHz，CDC13) ; δ (ppm) 2.45(t5J=6.2Hz5lH)9 3.97-4.02(m，2H)，4.12-4.17(m，2H), 7.02(brd，J二 8·8Ηζ，2Η)， 7.32-7.36(m，lH)，7.5 l(brd，J=8.8Hz，2H)，7.80-7.85(m，lH)， 8.53-8.56(m，lH)，8.78-8.82(m，lH)。 ESI-Mass ； 216(MH+) 106-2) 1_[(4 -氰基-5 -甲基-4-苯基）己基]·4-{2_丨4-(3-吼淀 基）苯氧基1乙基丨哌嗉
在氮氣氛圍下，於冰浴中，2-[4-(3-吼啶基）笨氧基] 乙醇（68mg)與三乙胺（0.13ml)溶解於乙腈（6ml)中，有添加 曱烧續醯氯（40mg)。攪拌3小時後，再添加埃化鈉（142mg) ’ l-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]旅嗪（90mg)/乙腈（3ml) 溶液，加熱回流中擾拌5小時。冷卻後，加入水及醋酸乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 212 -------------裝--------訂---------線I (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7 五、發明說明（209) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯分配之。以水及飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎮 乾燥後，減壓濃縮。殘渣以NH矽膠柱色譜法（己烷乙酯系） 精製而得無色油狀之主題化合物（17mg，11%)。 'H-NMR (400MHz?CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(dJ=6.8Hz53H)9 1.05-1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.6Hz，3H)，1.50-1.60(m，lH)，1.82 -1.92(m，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2.25-2.30(m，2H)，2.30-2.45 (m，4H)，2.50-2.65(m，4H)，2.82(t，J=5.9Hz，2H)，4.14(t，J= 5.9Hz，2H)，7.00(d，J二8.8Hz，2H)，7.20-7.40(m，6H)，7.50(d， J=8.8Hz，2H)，7.80-7.84(m，lH)，8.50-8.55(m，lH)，8.80-8.81 (m，lH)。 以常法處理該游離體（17mg)而製得主題化合物之鹽酸 鹽（13mg)。 iH-NMR (400MHz，DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J二6·8Ηζ，3Η)， Ul(d，J=6.6Hz，3H)，1.2(M.30(m,lH)，1.55-1.70(m，lH)，2.05-2.30(m，3H)，3.00-3.25(m，2H)，3.25-3.80(m，10H)，4.45-4.50 (m，2H)，7.19(d，J=8.8Hz，2H)，7.33-7.40(m，lH)，7.40-7.50 (m，4H)，7.86(d，J=8.8Hz，2H)，7.96(d d，J=5.5Hz，8.1Hz，lH)， 8.68(brd，J=8.1Hz，lH), 8.77(dd，J二 1 1Ηζ，5 ·5Ηζ，1Η), 9.15(d， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J=2.0Hz，lH)。 ESI-Mass ; 483(MH+) 實施例107 l-『(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基l-4-{2-[3-(3- 吼啶基）苯氧基]乙基丨哌嗉之合成 107-1) 2-『3-(3-吼啶基）苯氧基]乙醇 213 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） Ϊ250152 A7
五、發明說明（21〇 )
與前面實施例一樣，由2-(3-溴苯氧基）乙醇（500mg)製 得淡黃色結晶之主題化合物（43 5mg，88%)。 iH-NMR (400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 2.13(t，J=6.2Hz，lH)， 3.98-4_04(m52H)，4.14-4_20(m，2H)，6.95-7.00(m，lH)，7.12-7· 15(m，lH)，7· 17-7.22(m，lH)，7.34-7_44(m，2H)，7.84-7.90 (m，lH)，8.58-8.62(m，lH)，8.82-8.86(m，lH)。 ESI-Mass ； 216(MH+) 氰基曱基_4-苯基）己基]-4-{2-『3-(3-吼啶 棊）苯氧基1乙基丨哌嗉
在氮氣氛圍下，於冰浴中，將2-[3-(3-吼啶基）苯氧基] 乙醇（68mg)與三乙胺（〇·13ιηΐ)溶解於乙腈（6ml)中，並追加 甲烷磺醯氯（40mg)。攪拌3小時後，添加碘化鈉（142mg)與 1-[(4-氰基-5-甲基-4_苯基）己基；|哌嗉（9〇mg)/乙腈（3ml)溶 液，加熱回流下，攪拌5小時。冷卻後，加入水與醋酸乙 酯分配之。以水與飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎂 ------------^裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 214 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（211 ) 乾燥後，減壓濃縮。殘渣以NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸 乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物（44mg，29%)。 W-NMR (400MHz，CDC13); 5(ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.50-1.60(m，lH)，1.82 -1.92(m，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2.25-2.30(m，2H)，2.30-2.45 (m，4H)，2.45-2.65(m，4H)， 2.82(t，J=5 ·9Ηζ，2Η)，4.15(t，J= 5,9Hz，2H)， 6.91-6.98(m，lH)， 7.10-7.12(m，H)， 7.14-7.18 (m，lH)，7.25-7.32(m，lH)，7.32-7.40(m，6H)，7.83-7.87(m，lH)， 8.56(dd，J=1.5Hz，4.8Hz，lH)，8.23(dd，J=0.7Hz，2.4Hz，lH)。 以常法處理該游離體（29mg)而製得主題化合物之鹽酸 鹽（23mg)。 ^-NMR (400MHz9DMSO-d6)； δ (ppm) 0.67(d9J=6.8Hz93H)5 l.ll(d，J=6.6Hz，3H)，1.20-1.35(m，lH)，1.58-1.73(m，lH)，2.05 -2.25(m，3H)，3.00-3.85(m，12H)，4.50-4.56(m，2H)，7.13-7.18 (m，lH)，7.33-7.40(m，lH)，7.42-754(m，7H)，7.97(dd，J二 5·5Ηζ， 8.2Hz，lH)，8.70(brd，J=8.2Hz，lH)，8.82(dd，J=1.3Hz，5·5Ηζ， 1H)，9·20((Μ=1·8Ηζ，1Η)。 ESI-Mass ； 483(MH+) 實施例108 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-溴苯 氧基）乙基]哌嗉之合成 108-1) 2-(4-溴苯氧基）乙醇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線^· 1250152
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（212 ) 在氮氣氛圍下’將4-溴苯基（5.Og)，2-溴乙醇（5.42g) ’石反酸钟（12.0g)加入N，N-二甲基醯胺（3〇ml)中，在1〇〇。〇 中攪拌。1小時後冷卻至室溫，加入水與二乙_分配。以 水與飽和食鹽水清洗，以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘 渣以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色結晶 之主題化合物（5.15g，82%)。 ^-NMR (400MHz?CDC13) ； δ (ppm) 1.95-2.00(m9lH)5 3.94-3.99(m，2H), 4.04-4.07(m，2H)，6.81(brdJ=9.2Hz，2H)， 7.38(brd，J=9.2Hz，2H)。 Ι°8^2) M(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基 l-4-r2-(4m 某、 乙基 >辰嗔
在氮氣氛圍下，將2-(4-溴苯氧基）乙醇（350mg)及三乙 胺（0.68ml)溶解於乙腈（16ml)中，再加入甲烷磺醯氯（221 mg) 。攢:拌1小時後，再添加埃化鈉（725mg)與l-[(4-氰基-5-甲 基-4-苯基）己基]旅嗪（460mg)/乙腈（8ml)溶液，加熱回流下 ’攪拌3小時。冷卻後，加入水與醋酸乙酯分配，以水及 飽和食鹽水清洗水與飽和食鹽水。以硫酸酐鎂乾燥後，減 壓濃縮。殘渣以NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製 而得無色油狀之主題化合物（587mg，75%)。 游離體； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 216 -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1250152 A7 B7 五、發明說明（213) iH-NMR (400MHz，CDC13); 6(ppm) 0.77(d，J=6.6Hz，3H)， 1.05-1.20(m，lH)，l-20(dJ=6.8Hz，3H)，1.50-1.60(m，lH)，1·82 -1.92(m，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2.25-2.30 (m，2H)，2.3 0- 2.43(m，4H)，2.43-2.60(m，4H)，2.77(t，J=5.9Hz，2H)，4.04(t， J=5.9Hz，2H)，6.77(d，J=8.8Hz，2H)，7·25-7·32(ηι，1Η)，7.32-7.38(m，6H) o 以常法處理該游離體（55mg)而製得主題化合物之鹽酸 鹽（50mg) 〇 游離體； W-NMR (400MHz，DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J=6.6Hz，3H)， Ul(d，J=6.6Hz，3H)，1.20-1.30(m，lH)，1.55-1.70(m，lH)，2.05-2.30(m，3H)，3.00-3.80(m，12H)，4.34(brs，2H)，6.97(d，J=8.8 Hz，2H)，7.33-7.40(m，lH)，7.42-7.46(m，4H)，7.48(d，J=8.8Hz， 2H)。 ESI-Mass ; 484(M[79Br] H+)，486(M[81Br] H+) 實施例109 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基1-442-(3-溴苯 氧基）乙基1哌嗉之合成 109-1) 2-(3-溴苯氧基）乙醇
Br 在氮氣氛圍下，將3-溴苯基（5.0g)，2-溴代乙醇（5.42g) ，碳酸鉀（12.0g)加入N，N-二甲基醯胺（30ml)中，在100°C 中攪拌。1小時後冷卻至室溫，加入水與二乙醚分配之。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 217 ------------裝-------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250152 A7 B7 五、發明說明（214) 以水與飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐錢乾贤 、、 壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙s旨系）精製而 得無色油狀之主題化合物（4.85g，77%)。W-NMR (400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 1.95-2.〇〇(mlH) 3.94-3.99(m，2H)，4.04-4.09(m，2H)，6.84-6.88(mjH) ? 〇? 7.17(m，3H)。 109-2) l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基 乙基]旅嗉
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣氛圍下，將2-(3-溴苯氧基）乙醇（350mg)，三乙 胺（0.68ml)溶解於乙腈（16ml)中，再添加甲烷磺醯氯（221mg) 。攪拌1小時後，添加埃化鈉（725mg)與1_[(4-氰基-5-甲基_ 4-苯基）己基]旅嗉（460mg)/乙腈（8ml)溶液，加熱回流下， 擾拌3小時。冷卻後，加入水與醋酸乙醋分配，以水與飽 和食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐乾燥後，減壓濃縮。殘 渣以NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油 狀之主題化合物（659mg，84%)。 游離體； iH-NMR (400MHz，CDC13); 5(ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， l.l(M.20(m，lH), 1.20(d，J=6.6Hz，3H)，1.50-1.60(m，lH)，1.83 -1.95(m，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2.25-2.30(m，2H)，2.30-2.45 (m，4H)， 2.45-2.65(m，4H)， 2.77(t，J=5.9Hz，2H)， 4.05(t，J= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 218 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 發明說明（215 ) 5·9Ηζ，2Η)，6.80-6.84(m，lH)，7.04-7.18(m，3H)，7.26-7.32(m， 1H)，7.35-7.38(m，4H) o 以常法處理該游離體（71 mg)而製得主題化合物之鹽酸 鹽（60mg)。 游離體； W-NMR (400MHz，DMSO-d6); (5 (ppm) 0.67(d，J=6.4Hz，3H)， l.ll(d?J-6.4Hz?3H)? 1.20-1.30(m9lH)? 1.55-1.70(m9lH)5 2.05-2.30(m，3H)，3.00-3.80(m，12H)，4.38(brs，2H)，6.98-7.04(m， 1H)，7.15-7.30(m，3H)，7.33-7.40(m，lH)，7.42-7.50(m，4H)。 ESI-Mass ; 484(M[79Br] H+)，486(M[81Br] H+) 實施例HO l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-f2-(2-溴笨 氧基）乙基辰嗪之合成 110-1) 2-(2-溴笨氣基）乙醢 在氮氣氛圍下，將2-溴苯酚（5.0g)，2-溴乙醇（5.42g) ，以及碳酸鉀（12.0g)添加於N，N-二甲基甲醯胺（30ml)中， 在100°C中攪拌。約2·5小時後，冷卻至室溫，加入二乙醚 分配之。以水，飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎮乾 燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系） 精製而得無色油狀之主題化合物（5.〇9g，81%)。 ^-NMR (400MHz5CDC13) ； 5 (ppm) 2.25(t,J-6.6Hz?lH)9 3.96-4.03(m，4H)，4.12-4.18(m，4H)，6.89(ddd，J=1.5Hz，7.5Hz， 7.9Hz，1H)，6.93(dd，J=1.5Hz，8.2Hz，lH)，7.27(ddd，J=1.7Hz, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
219 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 B7 五、發明說明（216) 7·5Ηζ，8·2Ηζ，1Η)，7.55(dd，J=1.7Hz，7.9Hz，lH)。 nOj-2) l-『(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2-溴苯氧基) 乙基]哌嗪
在氮氣氛圍下，2-(2-溴苯氧基）乙醇（350mg)，與三乙 胺（0.68ml)溶解於乙腈（16ml)中，並加入甲烷磺醯氣（22lmg) 。攪拌1小時後，添加碘化鈉（72511^)與1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]旅嗉（460mg)/乙腈（8ml)溶液，在加熱回流下 ，檟;拌3小時。冷卻後，加入醋酸乙醋分配，以水與飽和 食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘 渣以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀 之主題化合物（470mg，60%)。 游離體； iH-NMR (400MHz，CDC13); (?(ppm) 0.77(d，J=6.6Hz，3H)， 1.05-1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.5(M.60(m，iH)，！ 8〇 -1.95(m，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2.23-2.30(m，2H)，2.30-2 45 (m，4H)，2.50-2·70(m，4H)，2.86(t，J=5·8Ηζ，2Η)，4 14(t J= 5.8Hz，2H)，6.80-6.90(m，2H)，7.21-7.32(m，2H)，7 33-7 38 (m，4H)，7.52(dd，J=1.5Hz，7.9Hz，lH)。 以常法處理該游離體（61mg)而製得主題化合物之趟酸 鹽（50mg) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 1250152 五、發明說明（217) 游離體； iH-NMR (400MHz，DMSO-d6); (ppm) 〇.67(d，J=6.8Hz，3H)， l.ll(d，J=6.8Hz，3H)，1.20_1.35(nUH)，1.58-1.70(m，lH)，2.05-2.35(m，3H)，3.00-3.85(m，12H)，4.67(brs，2H)，6·92·6·98(ιη， 1H)，7.14-7.18(m，lH)，7.34-7.40(m，2H)，7.42-7.48(m，4H)， 7.60(dd，J=1.6Hz，8.0Hz，lH)。 ESI-Mass ; 484(M[79Br] H+)，486(M[81Br] H+) 實施例111 1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基1-4-{2-『4-(咪 ，坐-1 -基）苯氧基1乙基}派嗉之合成
與實施例99 一樣，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4_(2_氯乙基）哌嗉（O.llg)與4-咪唑-1-基）苯酚（〇.25g)製得油 狀之主題化合物之游離體（〇.〇5g，34%)。 游離體； ^-NMR (400MHz?CDC13) ； 5 (ppm) 0.78(d?J=6.8Hz?3H)5 1.06-1.20(m，lH)，1.21(d，J=6.8Hz，3H)，1.5(M.63(m，lH)，1·89 (dt，J=4.4Hz，J=12.4Hz，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2.29(t，J=7.2Hz， 2H)，2.38(bs，4H)，2.57(bs，4H)，2.81(t，J=6.0Hz，2H)，4.12(t， J=6.0Hz，2H)，6_98(d，J=8.8Hz，2H)，7.19(d，J=8.8Hz，2H)，7.26 -7.33(m，3H)，7.33-7.40(m，4H)，7.75(s，lH)。 鹽酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 221 1250152
基氧基）乙基]旅嗉之合成
五、發明說明（2!8 ) ESI-Mass ； 472(MH+) 112 l-[(4-氰基-5·甲基-4-苯基）己基密啶 與實施例99 一樣，由l-[(4-氰基-5-甲基-4-笨基）己基]_ 4-(2-氯乙基）哌嗉（〇_i〇g)與羥嘧啶（o.Bg)製得油狀之主題 化合物之游離體（0.03g，26%)。 游離體； W-NMR (400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-l.ls(m，lH)，1.19(d，J=6.8Hz，3H)，1.48-1.60 (m，lH)，1·89 (dt，J二4.4Hz，J=12.OHz，lH)，2.07-2.37 (m，8H)，2.46(bs，4H)， 2.70(t，J=6.0Hz，2H)，3.96(t，J=6.0Hz，2H)，6.26(dd，J=4.0Hz， J=6.4Hz，lH)，7.26-7.33(m，lH)，7.33-7.49(m，4H)，7.66(dd，J= 2.8Hz，J=6.4Hz，lH)，8.56(dd,J=2.8Hz，J=4.0Hz，lH)。 以常法處理上述游離體（〇.〇3g)而製得主題化合物之 鹽酸鹽（0.03g)。 鹽酸鹽； ESI-Mass ; 408(MH+) 實施例113 1-[(4·氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-{2-[2-(3- 吼啶基）苯氧基]乙基丨哌嗉之合成 113-1) 4-{2-[2-(3-嘧啶基）笨氧基1乙醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 222 1250152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（219)
與前面實施例一樣，由2-(2-溴苯氧基）乙醇（500mg)製 得淡黃色結晶之主題化合物（lllmg，22%)。 W-NMR (400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 3.89(brt，J=4.4Hz，2H)， 4.11(brt，J=4.4Hz，2H)，7.03(brd，J=8.6Hz，lH)，7.06-7.12(m， 1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.86(brd，J=7.9Hz，lH)，8.40-8.60(m? 1H)，8.65-8.90(m，lH)。 ESI-Mass ； 216(MH+) 113-2) l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-{2-f2-(3-吼啶 基）苯氧基]乙基}哌嗉
CN
在氮氣氛圍下，於冰浴中，將2-[2-(3-吼啶基）苯氧基] 乙醇（80mg)與三乙胺（0.13ml)溶解於乙腈（6ml)中，再加入 曱烷磺醯氯（40mg)。攪拌3小時後，添加碘化鈉（142mg)與 1_[(4 -鼠基-5 -甲基-4-苯基）己基]σ底嗔（90mg)/乙骑溶液中’ 於回流條件下攪拌5小時。冷卻後，加入水及醋酸乙酯分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 223 ------•裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------線·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 B7 五、發明說明（220) 配。以水及飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎂乾燥後 ，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（甲醇/醋酸乙酯系）精 製而得淡黃色油狀之主題化合物（46mg，26%)。 鹽酸鹽； W-NMR (400MHZ，CDC13); (5(ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.9Hz，3H)，1.50-1.60(m，lH)，1.82 _1.92(m，lH)，2.05-2.20(m，2H), 2.30-2.40(m，6H)，2.40-2.55 (m，4H)， 2.71(t，J=5.9Hz，2H)， 4.09(t，J=5 ·9Ηζ，2Η)， 6.98 (brd，J=8.1Hz)，7.02-7.08(m，lH)，7.25-7.38(m，8H)，7.86-7.92 (m，lH)，8.53(dd，J=1.6Hz，4.9Hz，lH)，8.76(dd，J=0.7Hz，2.2 Hz，lH)。 以常法處理該游離體（46mg)而製得主題化合物之鹽酸 鹽（30mg)。 游離體； iH-NMR (400MHz，DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J=6.6Hz，3H)， 1.10(d，J=6.6Hz，3H)，1.20-1.35(m，lH)，1.55-1.70(m，lH)，2.05 -2.25(m，3H)，3.00-3.85(m，12H)，4.43-4.50(m，2H)，7.15-7.22 (m，lH)，7.34-7.40(m，lH)，7.42-748(m，4H)，7.50-7.56(m，2H)， 8.00-8.08(m，lH)，8.66-8.74(m，l H)，8.78-8.84(m，lH)，9.14 (brs，lH)。 ESI-Mass ； 483(MH+) 實施例114 l-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻嗯基）己基1- 4-[2-(4-氟苯氧基）乙基1哌嗉之合成 114-1) 3-曱基-2-(2_噻嗯基）丁烷硝基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 224 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線| 1250152 A7 B7 五、發明說明（η )
- S
CN 將2-嘍嗯乙腈15g(0.12mol)溶解於四氫吱喃（125ml)中 ，在冰冷水，滴入氨基鈉4.75g(0.12mol)/四氫呋喃（250ml) 懸浮液中。攪拌5分鐘後，點滴2-溴丙烷11.4ml(0.12mol)/ 四氫呋喃（125ml)溶液。在反應液添加飽和氯化銨溶液， 以醋酸乙酯萃取。以飽和食鹽水清洗，並以硫酸酐鎂乾燥 後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（醋酸乙酯/己酸系） 精製而得淡黃色油狀之主題化合物5.56g(33.6mmol，28.0%) ^-NMR (400MHz9CDC13) ； (5 (ppm) 1.08(dJ=6.80Hz53H)? 1.12(d，J=6.80Hz，3H)， 2.14-2.24(m，1H)， 3.95(d，J=6.00Hz， 1H)，6.99(dd，J=4.00Hz，5.20Hz，lH)，7.05-7.08(m，lH)，7.27 (dd，J=1.20Hz，5.20Hz，lH)。 114-2) 4-氰基-5-甲基-4-(2-噻嗯基）己酸乙酯 -------------Up裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將3-曱基-2-(2-噻嗯基）丁烷硝基5.56g(33.6ml)與丙烯 酸乙酯4.00ml(37.0mmol)溶解於四氫呋喃（l〇〇ml)中。在室 溫下，在其中一點點慢慢加入鉀-t-丁氧金屬560mg(5.04 mmol)。其間繼續發熱。擾拌1小時後，依次加入飽和食 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 225 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 B7 發明說明（222 ) 鹽水（100ml)與飽和氯化銨水（150ml)，並以乙醚（11)萃取 。以飽和食鹽水（500ml)，及水依次清洗有機層，並以硫 酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色譜法（醋酸乙 酯/己酸系）精製而得黃色油狀之主題化合物5.57g(21.0 mmol，62.5%) 〇 ^-NMR (400MHz,CDC13) ； δ (ppm) 0.92(d9J=6.78Hz53H)5 1.22(d，J=7.14Hz，3H)，1.23(t，卜7·14,3Η)，2.01-2.19(m，3H)， 2.41-2.58(m，2H)，4.01-4.15(m，2H)，6.96(dd，J=3.60Hz，5.13
Hz，1H)5 7_12(dd，J=1.20Hz，3.60Hz，lH)，7.29(dd，J=l ·20Ηζ， 5·13Ηζ，1Η) 〇 114-3) 4-氣基-5-甲基-4-(2-p塞嗯基）己醇
將上述酯5.50(20.7mmol)溶解於四氫呋喃（i〇〇mi)中， 並冷卻至-30至-40°C。在其中滴入1M之氫化链鋁/四氫吱 喃溶液（150ml)後，在一分鐘之間昇溫至〇它。將反應液再 度冷卻，依次加入水（0.60ml)，5N之氫化鈉溶液（〇.6〇ml) 及水（1.80ml)後，以賽里特過濾，減壓濃縮。殘渣以矽膠 柱色譜法（醋酸乙酯/己酸系）精製而得黃色油狀之主題化 合物 3.99g(17.9 mmol，86.3%)。 ^-NMR (400MHz9CDC13) ； 5 (ppm) 0.92(d5J=6.78Hz93H)9 1.19(d，J=6.78Hz，3H)，1.33-1.46(m，lH)，1.65· 1.77(m，lH)， 1.80-1.90(m，lH)，2.08(sept，J=6.78Hz，lH)，2.27(ddd，J= 4.40Hz 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
226
1250152 A7 B7 五、發明說明（223 ) 12.0Ηζ，13·2Ηζ，1Η)， 3.63(brd-s，2H)， 6.96(dd，J= 3·60Ηζ， 5·20Ηζ，1Η)，7·11·7·14(ιη，1Η)，7.27(dd，J=1.20Hz，5·20Ηζ， 1Η)。 114-4) [4-氰基-5-曱基-4-(2-噻嗯基）己氧基1-t-丁二甲基 矽烷
OTBS (式中，TBS意指t-丁二甲基矽烷。） 將4-氰基-5-甲基-4-(2-噻嗯）己醇2.00g(8.95mmol)溶解 於N，N-二甲基甲醯胺（50ml)中。在室溫下，依次在其中添 加 口米唆 1.83g(26.9mmol)，t-丁 二甲基石夕烧 1.55(10.3mmol) 。在反應液添加飽和食鹽水並以醋酸乙自旨萃取。以飽和食 鹽水清洗有機層並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以 矽膠柱色譜法（醋酸乙酯/己酸系）精製而得無色油狀之主 題化合物 2.83g(8.95mmol，100%) 〇 iH-NMR (400MHz，CDC13); 5 (ppm) 0.01(s，3H)，0.02(s，3H)， 0.88(s，9H)，0.92(d，J=6.78Hz，3H)，1.18(d，J=6.78Hz，3H)， 1.27-1.41(m，lH)，1.59-1.71(m，lH)，1.83(ddd，J=4.40Hz，12.4Hz， 13.2Hz91H)9 2.07(sept，J=6.78Hz，lH)， 2.22(ddd，J=4.40Hz， 12.4Hz，13.2Hz，lH)，3.59(t，J=6.04Hz，2H)，6.95(dd，J=3.60Hz， 5.20Hz，1H)，7.11(dd，J=1.20Hz，3_60Hz，lH)，7.26(dd，1.20Hz， 5.20Hz，lH)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 227 1250152
五、 發明說明（224 )
ίΙΐΆ [4-氰基-5-甲基-4-(2->臭基·塞嗯< 丁 秒烧 oras 將[4 -氰基-5-甲基-4-(2-σ塞嗯）己氧基]+ 丁二甲基石夕烧 2.72g(8.95mmol)溶解於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（7mi)中。在室 溫下，在其中添加N-溴丁二醯亞胺1.75g(9.84mmol)，並 加熱至80°C。在反應液中添加飽和食鹽水，並以醋酸乙醋 萃取。殘渣以石夕膠柱色譜法（醋酸酯/己酸系）精製而得無 色油狀之主題化合物2.56g(6.15mmol，68.7%)。 泔-NMR (400MHz，CDC13); 5 (ppm) 0.02(s，3H)，0.03(s，3H)， 〇.88(s，9H)，0.94(d，J=6.78Hz，3H)，1.17(d，J=6.59Hz，3H)，1.32-1.44(m，lH)，1.59-1.80(m，2H)，1.95-2.06(m，lH)，2.15-2.06 (m，lH)， 2.15-2.25(m，lH)， 3.60(t，J=5.86Hz，2H)， 6.88(d，J= 3·60Ηζ，1Η)，6.91(d，J=3.60Hz，lH)。 114-6) [4-氰基-5-甲基-4-(2-甲酿某-5-噻嗯基）己氧基]-t- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁二甲基矽烷
OHC
228 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1250152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（225 ) 將[4-氰基-5-甲基-4-(2-溴基-5-噻嗯基）己氧基]-t-丁二 甲基石夕燒1 _42g(3.41 mmol)/四氫11 夫喃（20ml)溶液冷卻至-70°C，再於其中滴下1.53M之甲基鋰/己烷溶液（1.52ml) 並攪拌10分鐘，隨後加入N，N-二甲基甲醯胺（1.52ml)，昇 溫至室溫。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽 水，以醚萃取之，所得有機層以飽和食鹽水洗淨，再以無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。殘渣以矽膠管層析法（醋 酸乙酯/己烷系）精製，得黃色漿狀之標題化合物51，共 5mg(1.41mmol，41.3%)。 iH-NMR (400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 0.01(s，3H)，〇.〇2(s，3H， 〇.87(s，9H)， 0.93(d，J=6.59Hz，3H)， 1.21 (dJ=6.59Hz53H)? 1.22-1.36(m，lH)，1.60-1.73(m，lH)，1.80-1.90(m，lH)，2.11 (sept，J=6.59Hz，lH), 2.24-2.34(m，lH)，3.59(t，J=5.86Hz，2H)， 7.26(d，J=3.60Hz，lH)，7.65(d，J=3.60Hz，lH)，9.89(s，lH)。 114-7) [4-氰基-5-甲基-4_(2-氰基-5-噻嗯）己氧基]丁二 曱基矽烷
OTBS 將[4-氰基-5-甲基-4-(2-甲醯基-5-噻嗯）己氧基]_t_丁二 甲基石夕烧510mg(1.39mmol)溶液乙醇（5ml)中，並在其中添 加經胺•鹽酸鹽145mg(2.09mmol)/醋酸鈉228mg(2.78 mmol)/水（1.25ml)溶液，並加熱至80°C。將反應液加入飽 和食鹽水，並以乙醚萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 229 ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 125〇152 A7 B7 五、發明說明（226 ) 以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮而製得肟體。將此肟體溶能 於N，N-二甲基曱醯胺（i〇mi)中，並冷卻至〇。〇後添加碳化 二咪唑。然後加熱至60°C，20分鐘後再添加三乙胺。冷卻 中添加飽和食鹽水於反應液中，並以乙_萃取。以飽和食 鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣 以矽膠色譜法（醋酸乙酯/己酸系）精製而得黃色油狀之主 題化合物452mg(1.25mmol，89.9%)。 ^-NMR (400MHz9CDC13)； δ (ppm) 0.02(s53H)? 0.03(s?3H)5 〇.88(s，9H)，G.93(cU=6.59Hz，3H)，1.20(d5J=6.59Hz53H), 1.23 1.3 6(m，lH)，1.60-1.73 (m，lH)5 1.80-1 _90(m，lH)，2.08 (sept，J =6·59Ηζ，1Η)，2.22-2.32(m，lH)，3.60(t，J=5.60Hz，2H)， 7.14(d，J=3.60Hz，lH)，7.51(d，J=3.60Hz，lH)。 氰基-5-曱基-4·(2-氰基-5-嗔嗯）己醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將[4-氰基-5-甲基-(2-氰基_5_噻嗯）己氧基]-t_丁二甲基 甲醯烷452mg(1.25mmol)溶液於四氫呋喃10m丨中，並冷卻 至0°C。在其中點滴1M之四丁基氟化銨/四氫呋喃水溶液 (1 _38ml)後’然後幵溫至室溫。在反應液中添加飽和鹽化 銨化溶液與飽和食鹽水，以乙醚萃取。以飽和食鹽水清洗 有機層，並以硫酸酐鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣以矽膠柱色 譜法（醋酸乙酯/己烧系）精製而得黃色糖漿狀之主題化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 230 1250152 A7 B7 五、發明說明（ 227 物 273mg(1.10mmol，87.9%) 〇 ^NMR (400MHz，CDC13) ; 5(ppm) 0.94(d，J=6.59Hz，3H)， 1.22(d，J=6.78Hz，3H)， 1.28-1.42(m，lH)， 1.66-1.78(m，lH)， 1.83-1.93(m，lH)，2.03-2.16(m，lH)，2.32(ddd，J=4.40Hz，12.4 Hz，13.2Hz，lH)，3.58-3.74(m，2H)，7.16(d，J=3.60Hz，lH)，7.52 (d，J=3.60Hz，lH)。 114-9) l-『4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻嗯）己氧基1+4- [2-(4-氟苯氧基）乙基1哌嗉
N
N
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻嗯）己醇273mg(l. 10 mmol)溶解於乙腈（5.00ml)中，並冷卻至0°C。在其中力口入 三乙胺（0.16ml)，甲烧磺醯氯0.1 Oml( 1.21 mmol)，並昇溫 至室溫。1小時後，加入乙醚及飽和食鹽水分配。以飽和 碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，並以硫酸酐鎂乾燥後，壓濃 縮。將殘渣之一半量（約〇_55mmol)溶解於N，N_二甲基甲醯 胺（5.00ml)中，並加入磁化納500mg(3.34mmol)，碳酸卸 76.0mg(0.55mmol)，1-[2-(4-氟苯氧基）乙基]旅嗉 202mg (0.90mmol)，加熱至60°C。在反應液中添加飽和食鹽水， 並以醋酸萃取。以飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎂 乾燥後，減壓濃縮。殘渣以Cromatorex NH矽膠柱色譜法( 醋酸乙酯/己烷系）精製而得黃色糖漿狀之主題化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 231
1250152 A7 B7
1ST 五、發明說明（228 ) 215mg(0.47mmol，86.0%) 〇 iH-NMR (400MHz，CDC13) ; 5(ppm) 0.92(d，J=6.78Hz，3H)， 1.21(d，J=6.59Hz，3H)， 1 · 18-1.32(m，lH)， 1.58-1.71(m，lH)， 1.72-1.82(m，lH)，2.01-2.12(m，lH)，2.17-2.27(m，lH)，2.28-2.68(m，10H)， 2.79(t，J=5.86Hz，2H)， 4.05(t，J=5.86Hz，2H)， 6.80-6.87(m，2H)， 6.92-6.99(m，2H)， 7· 15(d，J=3.80Hz，1H)5 7.51(d，J=3.80Hz，lH)。 實施例115 l-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻嗯基）己基]- 4·[2-(3-氟笨氧基）乙基1哌嗉之合成
利用142-(3-氟苯氧基）乙基]哌嗉，以前面實施例之 相同方法製得主題化合物。 iH-NMR (400MHz，CDC13) ; 6(ppm) 0.92(d，J=6.78Hz，3H)， 1.21(d，J=6.78Hz，3H)， 1 · 18-1.32(m，lH)， 1.58-1.71 (m，lH)， 1.72-1.82(m，lH)，2.06(sept，J=6.78Hz，lH)，2.17-2.27(m，lH)， 2.28-2.68(m，10H)， 2.80(t，J=5.86Hz，2H)， 4.07(t9J=5.86Hz? 2H)，6.68-6.71(m，3H)，7.15(d，J=4.00Hz，lH)，7.17-7.24(m， 1H)，7.51(d，J=4.00Hz，lH)。 ESI-MS ； 455(MH+)。 實施例116 l-[4-氰基-5-甲基_4-(2-噻嗯基）己基l-4-『2-(3- 氟苯氧基）乙基]哌嗪之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線4iir (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 232 1250152 A7 B7 五、發明說明（229 )
由1-[2-(3-氟苯氧基）乙基]哌嗉（323mg)與4-氰基-5-甲 基_4-(2-噻嗯基）己醇（200mg)以實施例114之方法製得主題 化合物（產量86.9%，336mg)。 1H-NMR(400MHz9CDC13)； 6(ppm) 0.90(d，J=6.59Hz，3H)， 1.18(d，J=6.59Hz，3H)， 1.25-1.38(m?lH)? 1.5 8-1.70(m，lH)， 1.72-1.82(m，lH)，2.06(sept，J=6.59Hz，lH)，2.11-2.21(m，lH)， 2.27-2.64(m，10H)， 2.79(t，J=5.86Hz，2H)， 4.07(t，J=5.86Hz， 2H)，6.58-6.70(m，3H)，6.94(dd，J=3.60Hz，5.20Hz，lH)，7.11 (dd，J=1.2Hz，3.6Hz，lH)，7.16-7.24(m，lH)，7.25(dd，J=1.20Hz， 5.20Hz)。 ESI-MS ； 430(MH+)。 實施例117 1_[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基1-4-{2-[3-(3· 口塞嗯基）苯氧基]乙基} 口辰嗔之合成 ------------裝---- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線Φ-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CN
在氮氣氛圍下，將1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(3-溴苯氧基）乙基]哌嗉（100mg)，噻吩-3-硼烷酸（53mg) ，四個三苯膦鈀絡合物（24mg)溶解於甲苯（4.0ml)中，再 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 233 1250152 A7 B7 五、發明說明（230 ) 加入10%碳酸氫鈉水溶液，取代氮氣以後，加熱回流後， 攪拌4小時。將反應液冷卻後，加入水及醋酸分配。以水 及飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃 縮。殘渣以NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得 無色油狀之主題化合物（21 mg，21 %)。 游離體； ^NMR (400MHz，CDC13); 5(ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.8Hz，3H)，1.50-1.63(m，lH)，1.83 -1.95(m，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2.23-2.30(m，2H)，2.30-2.45 (m，4H)，2.45-2.60(m，4H)，2.81(t，J=6.0Hz，2H)，4.13(t，J二 6·0Ηζ，2Η)， 6.80-6.84(m，lH)， 7.12-7.14(m， 1H)， 7.16- 7.20(m，lH)，7.25-7.32(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，7.42-7.45(m， 6H)，7.42_7.45(m，l) 〇 以常法處理該游離體（21mg)而製得主題化合物之鹽酸 鹽（17mg) 〇 鹽酸鹽； W-NMR (400MHz，DMSO-d6); 5 (ppm) 0.67(d，J=6.4Hz，3H)， l.ll(d，J=6.8Hz，3H)，1.20-1.30(m，lH)，1.55-1.70(m，lH)，2.05-2.30(m，3H)，3 ·20_3.80(m，12H)，4.42(brs，2H)，6.90-6.95 (m，lH)，7.30-7_40(m，4H)，7.40-7.50(m，4H)，7.55-7_58(m， 1H)，7.62-7.66(m，lH)，7.88-7.92(m，lH)。 ESI-Mass ; 488(MH+)。 實施例118 1·[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基〗·4_{2-[2-(6- 甲基-2·吼啶基）乙烯苯氧基1乙基}哌嗉之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125〇152
S、發明說明（231 )
I CN
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣氛圍下，將l-[(4_氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2·(2-溴苯氧基）乙基]哌嗉（i〇0nig)，6-乙烯基-2-甲吼啶 (49ml)，醋酸把（4.6mg)，三個（2_甲苯基）膦（12.5mg)溶解 於N，N-«—甲基甲fc胺（4.0ml)中，加入三乙胺（lml) ’於加 熱回流下，攪拌10小時。將反應液冷卻後，以赛里特濾過 後，加入水及二乙醚分配。以水及飽和食鹽水清洗有機層 ，並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以NH矽膠柱色 譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物 (115mg，100%) 〇 ^-NMR (400MHz,CDC13) ； 5 (ppm) 0.77(d?J=6.6Hz?3H)5 l-05-1.20(m，lH)， 1.20(d，J=6.6Hz，3H)， 1.50-1.60(m，lH)， 1.83-1.93(m，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.30-2.45(m，4H)，2.50-2.70(m，4H)，2.56(s，3H)，2.89(t，J=5.9Hz， 2H)，4.16(t，J=5.9Hz，2H)，6.88(d，J=8_4Hz，lH)，6.94-7.00 (m，2H)，7·18-7.38(m，6H)，7.52(t，J=7.7Hz，lH)，7.62-7.66 (m，lH)，7.87(d，J=16.7Hz，lH)。 以常法處理該游離體（115mg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（llOmg)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 235 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------線| 1250152 A7 ------- —_B7_______ 五、發明說明（232 ) 鹽酸鹽； ESI ： Mass ； 523(MH+) H14-氰基-5-甲基-4-苯基）己基1-4-1:2:13-氰苯 合成
在氮氣氛圍下，將l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2 (3-漠本氧基）乙基]σ底嗔（i〇〇mg)，氰化辞（24mg)，四個 四苯膦I巴絡合物（24mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（4.0ml) 中’於加熱回流後，加熱攪拌9小時。將反應液冷卻後， 以赛里特過濾後，加入水及二乙_分配。以水及飽和食鹽 水清洗有機層，並以硫酸酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以 NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無色油狀之 主題化合物（63mg，71%)。 ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H-NMR(400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 〇.77(d9J-6.8Hz53H)? 1.05-1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.6Hz，3H)，1.50-1.60(m，lH)，1·83 -1.95(m?lH)9 2.05-2.20(m52H)9 2.25-2.30(m?2H)5 2.30-2.48 (m，4H)， 2.48-2.65(m，4H)，2.80(t，J=5.7Hz，2H)，4.09(t，J= 5·7Ηζ，2Η)，7.10-7.17(m，2H)，7.21-7.39(m，7H)。 以常法處理該游離體（63mg)而製得主題化合物之鹽酸 鹽（58mg)。 鹽酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 236 1250152 A7 B7 五、發明說明（233 ) ESI ： Mass ； 431(MH+) 貫施例120 1_[(4_氣基_5_甲基_4_苯基）己基]_4_[2_(3_本基 苯氧基）乙基]哌嗉之合成 120-1) 2-(3-苯基苯氧基）乙醇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在氮氣氛圍下，將3-苯基苯酚（2.65g)，2·溴乙醇（2.92g) ，碳酸鉀（6.51g)溶解於N，N-二甲基醯胺（16ml)中，於100 °C中攪拌。5分鐘後冷卻至室溫，加入水與二乙醚分配。 以水及飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎂乾燥後，減 壓濃縮。以矽膠柱色譜法（己烷/醋酸乙酯系）精製而得無 色結晶之主題化合物（1.78g，53%)。 'H-NMR (400MHz9CDC133) ； 5 (ppm) 2.18-2,24(m?lH)? 3.96-4.00(m，2H)，4.14(t，J=4.8Hz，2 H)，6.88-6.92(m，lH)， 7.13-7.16(m，lH)，7.18-7.22(m，lH)，7.32-.3 8(m，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.55-7.59(m，2H)。 120晦2) 1 _[(4 -氣基_5甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(3-苯基本乳 基）乙基]哌嗉 I CN人 U
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 237 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 A7 B7 五、發明說明（234 ) 在氮氣氛圍下，於冰浴中，將2-[3-苯基苯氧基]乙醇 (68mg)，三乙胺（0.13ml)溶解於乙腈（6ml)中’並加入甲烷 石黃酸基氯（40mg)。攪:拌3小時後，再添加埃化納（142mg)與 1-[(4 -氣基-5-曱基-4-苯基）己基]17辰嗔（90mg)/乙猜（3ml)溶 液，加熱回流後，檟:拌15小時。將反應液冷卻後，加入水 及醋酸乙醋分配。以水及餘和食鹽水清洗有機層並以硫酸 酐鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以NH矽膠柱色譜法（己烷/醋 酸乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物（127mg，84%)。 游離體； iH-NMR (400MHz，CDC13); 6(ppm) 0.77(d，J=6.8Hz，3H)， 1.05-1.20(m，lH)， 1.20(d，J=6.8Hz，3H)， 1.50-1.60(m，lH)， 1.82-1.92(m，lH)，2.05-2.20(m，2H)，2.25-2.30(m，2H)，2.30-2.45(m，4H)， 2.45-2.65(m，4H)， 2.81(t，J=5.9Hz，2H)， 4.14 (t，J=5.9Hz，2H)，6.85-6.90(m，lH)，7.11-7.14(m，lH)，7.15-7.19(m，lH), 7.25-7.45(m，9H)，7.55-7.60(m，2H) 〇 以常法處理該游離體（127mg)而製得主題化合物之鹽 酸鹽（115mg)。 鹽酸鹽： ESI-Mass ; 482(MH+) 實施例121 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-{2-[3-(2- 氰乙烯基）苯氧基]乙基}哌嗉之合成
Ν Γ il 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------^裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
五、發明說明（235 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125〇152 將1-[(4·氰基-5·曱基-4-苯基）己基]·4-[2-(2-溴苯氧基） 乙基]旅嗉（200mg)，丙烯腈（〇.〇8ml)，醋酸鈀（93lng)，三 個（2-甲苯基）膦（2511^)溶解於队义二甲基曱醯胺（8.〇1111)中 ，再加入三乙胺（2_0ml)，在封閉管容器中，於1〇(rc下， 加熱12小時。將反應液冷卻後，以賽里特濾過後，添加二 乙醚分配。以水與飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸酐鎂 乾燥後，減壓濃縮。殘渣以NH矽膠柱色譜法（己烷/醋酸 乙酯系）精製而得無色油狀之主題化合物（65mg，35%)。 游離體； W-NMR (400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 0.77(d，J=6.6Hz，3H)， 1.05-1.20(m，lH)，1.20(d，J=6.6Hz，3H)，1.50-1.60(m，lH)，1·82 •1.92(m，lH)， 2.05-2.20(m，2H)， 2.25-2.30(m，2H)， 2.30- 2.45(m，4H)，2.45-2.65(m，4H)，2.79(t，J=5.9Hz，2H), 4.09 (t，J=5.9Hz，2H), 5.85(d，J=16.8Hz，lH), 6.64-7.40(m,10H)。 以常法處理該游離體（32mg)而製得主題化合物之鹽酸 鹽（30mg)。 鹽酸鹽； ESI ： Mass ； 457(MH+) 實施例122 l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己醯基l-4-[2-(4-氟 苯氧基）乙基]哌嗉之合成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
239 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250152 Δ7 A7 B7 五、發明說明（236 ) 與實施例97_2 —樣，由4_氰基-5-曱基-4-苯己烷酸 (5.28g)與1-[2-(4·氟苯氧基）乙基]哌嗉（5.38g)製得無色油 狀之主題化合物（8.53g，85%)。 游離體； ^-NMR (400MHz，CDC13) ; 6 (ppm) 0.78(d，J=6.8Hz，3H)， 1.22(d，J二6·6Ηζ，3Η)，1.80-1.93(m，lH)，2.10-2.20(m，lH)，2·25 -2.55(m，7H)，2.77(t，J=5.5Hz，2H)，3.20-3-40(m，2H)，3.45-3_70(m，2H)，4.03(t，J=5 ·5Ηζ，2Η)，6.79-6.84(m，2H)，6.92-6_98(m，2H)，7.14-7.40(m，5H)。 ESI ： Mass ； 438(MH+) 實施例123 l-[(4 -鼠基-4-苯基）丁基]-4-[2-(4-氣苯乳基）乙 基]哌嗉之合成
與實施例1 一樣，由（4-氰基-4-苯基）丁基醛（720mg)與 1-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌嗉（689mg)製得淡黃色油狀之主 題化合物（874mg，67%) 〇 游離體； iH-NMR (400MHz，CDC13) ; 5 (ppm) 1.60-1.70(m，2H)， 1.86-2.00(m，2H)， 2.37(t，J=7.2Hz，2H)， 2.40-2.54(m，4H)， 2.54-2.66(m，4H)，2.76-2.82(m，2H)，3.84-3.88(m，lH)，4.02· 4.08(m，2H)， 6.8 l-6.86(m，2H)， 6.93-6.98(m，2H)， 7.30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 240 ------------#裝--------訂---------線泰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
1250152 玉、發明說明（237 ) 7.40(m，5H)。 以常法處理該游離體（874mg)而製得主題化合物之醆 酸鹽（890mg)。 鹽酸鹽； iH-NMR (400MHz，DMSO-d6); 6 (ppm) 1.75-1.85(m，2H)， 1.85-2.02(m，2H)，3.12-3.22(m，2H)，3.22-3.82(m，10H)，4.28-4.38(m，3H)，7.01-7.06(m，2H)，7.13-7.20(m，2H)，7.34-7.38 (m，lH), 7.40_7.46(m，4H)。 ESI ： Mass ； 382(MH+) ---------------------訂---------線泰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 241 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 8 8 8 8 A B c D 1250152 申請專利範圍 第881 12295號專利申請案 申請專利範圍替換本 94年8月26曰 1 · 一種N，N-取代之環狀胺衍生物及其藥理學上所容許之 鹽，其係以下列通式（M)所表示之： R1 (CH2)p A- CN •Alk N- — G——Aik—J (Vffl) 式中’ A意指可任擇地經取代之C61G芳基（取代基 為Cw烷基、鹵素原子、Cw烷氧基、Cw烷氧羰基、羥 烧基、經亞胺曱基、氰基、硝基、胺基、C1-6醯胺基、 羥基）、可任擇地經取代之噻吩基、吡啶基（取代基為氰 基）； E意指式-CO-所表示之基或式_ch〇h_所表示之基 G意指氧原子’硫黃原子’ S-nr10-所表示之基（ 式中R10意指氫原子，Cw烷基，c3_8環烷基，醯基 或C!_6烷基磺醯基），以式-C〇_所表示之基，以式 -CONR11-所表示之基（式中，Rii意指氫原子或ci 6烷基） ，以式-CONR12CO-所表示之基（式中，Ru意指氫原子 或匕-6烷基），以式-S〇2-所表示之基，以式-S〇2NRi5^ 表示之基（式中，R15意指氫原子或Ci6烷基），以式 -NR 6S〇2_所表不之基（式中，Ru意指氫原子或烷基 )’以式-OCOS-所表示之基，以式-NHC〇〇所表示之基 ，以式-OCONH-所表示之基，以式-CH〇H所表示之基 _本紙張尺度賴+關家鮮（CNS ) A4規格 (210X297公幻 8 8 8 8 ABCD 1250152 六、申請專利範圍 或以式-CH0H(CH2)s0-所表示之基（上述各式中，S意指 1之整數）； J意指可任擇地經取代之苯基、萘基（取代基為鹵素 原子、硝基、氰基、Cw烷氧基、任擇地經€ι_6烷基取 代之胺基、Cw醯胺基、Cl_6硫烷基、苯基Ci 6烷基、Ci 6 烷基、羥基、Cw烷氧羰Cw烷基、羥基Cl6烷氧基、鹵 素匸^6烷基、雜芳基.、苯基、雜芳烷烯基、氰烷烯基） ，或吡啶基、喹啉基、嗜唑啉基、嘧啶基、亞甲基二氧 本基； R1意指氫原子，鹵素原子，c16烷基，C2 6烯基， C3-8環烷基，羥基Cw烷基； Aik意指直鏈或支鏈狀之c16伸烧基； η、v、w、X、y意指分別獨立且意指〇或1，p意指2 或3，且G為-CO -時’ X係為1。 2·如申請專利範圍第1項之N，N-取代之環狀胺衍生物或其 藥理學上所容許之鹽，其係以下列通式（I )所表示之： Μ i (P \ r5\ 丨！2 \R / |ΓΕ7^η i4 m 10 (CH2)p N- R7 1 1 c Π i6 --- R9 I -c_ i8 /q R1 CN /r (I) 式中，A意指可任擇地經取代之C6_1()芳基（取代基 為匸^6烷基、鹵素原子、Cw烷氧基、Ck烷氧幾基、羥 烷基、羥亞胺甲基、氰基、硝基、胺基、Cl 6醯胺基、 羥基），可任擇地經取代之噻吩基、0比啶基（取代基為氛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 243 1250152
    8 8 8 8 ABCD 基）； E意指式-CO-所表示之基或式_CH〇H-所表示之基 G意指氧原子，硫黃原子，式_nrig_所表示之基（ 式中R10意指氫原子，Cw烷基，c3_8環烷基，Cw醯基 或Cw烧基磺醯基），以式-c〇_所表示之基，以式 -CONR11-所表示之基（式中，Rii意指氳原子或ci 6烷基） ，以式-CONR12CO-所表示之基（式中，意指氫原子 或Cu烧基）’以式-S〇2-所表示之基，以式_s〇2NRi5_所 表示之基（式中，R15意指氫原子或Ci 6烷基），以式 _nr16s〇2_所表示之基（式中，Ri6意指氫原子或6烷基 )，以式-OCOS-所表示之基，以式-NHC00_所表示之基 ，以式-OCONH-所表示之基，以式-CH0H_所表示之基 或以式-CH0H(CH2)s0-所表示之基（上述各式中，s意指 1之整數）； J意指可任擇地經取代之苯基、萘基（取代基為鹵素 原子、硝基、氰基、Cw烷氧基、任擇地經Ci 6烷基取 代之胺基、Cu醯胺基、Cw硫烷基、苯基Cl 6烷基、6 烧基、經基、Ck烧氧羰Ck统基、經基c：16烧氧基、鹵 素匸!-6烷基、雜芳基、苯基、雜芳烷烯基、氰烷烯基） ，或°比α定基、嗜琳基、σ奎ϋ坐琳基、嘴σ定基、亞甲基二氧 苯基； R1意指Ci_6烧基，C3-8環氧基； R2’R3’R4’R5’R6’R7’R8，R1指相同或互異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2】〇X297公釐） 244 Λ BCD 1250152 申請專利範圍 之氫原子或Cw烷基； m ’ 〇 ’ q ’ r意指相同或互異之〇至6之整數，n意指 〇或卜Ρ分別意指2或3;且〇為你時，q係為⑴之整 數。 3·如申請專利範圍第1項之n N抱也 > 四 ，N-取代之環狀胺衍生物，其 係以下列通式（Π)所表示之： R1 ,(ch2)p A- 陶0 N-(CH2)q-G—(CH2)r-J (Π) 、 同申明專利範圍第1項）以及其藥理學上所容許之鹽。 4·如申明專利範圍第1項之N，N-取代之環狀胺衍生物，其 係以下列通式（瓜）所表示之： R1 (CH2)p A- / \ (CH2)m- N N—(CH2)q—G— J CN V / (ΠΙ) (式中A’ G，J，R1，m，p，q，r之意義同申請專 利範圍第1項），以及其藥理學上所容許之鹽。 5.如申請專利範圍第1項之N，N-取代之環狀胺衍生物，其 係以下列通式（IV)所表示之·· 245 本紙張尺度適财A4規格⑵〇X297公釐） 1250152 --—---- 六、申請專利範圍 ABCD
    (CH2)m-N ,(CH2)P >21 N-(CH2)q )t σν) (式中，R1，m，p，q之意義同申請專利範圍第1項 R2G，R21意指相同或互異之C】·6烷基、鹵素原子、 Cl 烧氧基、C!_6貌氧叛基、經烧基、經亞胺甲基、氰 基、硝基、胺基、Ck醯胺基、經基、任擇地經C16烧 基取代之胺基、Cw硫烷基、苯基Cl_0烷基、Ci 6烷氧羰 Cw烧基、羥基Cr_6烷氧基、函素Cw烷基、雜芳基、苯 基、雜芳烷烯基、氰烷烯基； j ’ t為相同或互異而意指〇或1至5之整數；以及其 藥理學上所容許之鹽。 6·如申請專利範圍第1項之任何一種队沁取代之環狀胺衍 生物及其藥理學上所容許之鹽，其係由下列化合物所選 出之： ⑴1 -[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧基） 乙基]呢σ秦 ⑵M(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4-[3-(4-氟苯氧基） 丙基]σ底口秦 ⑶1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧基） 乙基]同屬σ底嗓 ⑷1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基）戊基]-4-[2-(4-氟苯氧基） 本紙張尺度適用中國g家標準（CNs) Α4規格⑵〇><297公爱） 246 A B c D 1250152 六、申請專利範圍 乙基]同屬哌嗪 ⑸1-[(3-氰基-4-曱基-3-苯基）戊基]-4-[3-(4_氟苯氧基) 丙基]σ辰嘻 (6)1-[(4-氰基-5·甲基_4_苯基）己基]_4-(4-苯氧丁基）哌嗪 ⑺卜[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-苯氧乙基）哌嗪 ⑻1 -[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-硝苯氧基） 乙基]σ辰嘻 (9)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4_甲苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧 基）乙基]σ辰嘻 ⑽1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氣苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧 基）乙基]呢σ秦 ⑼1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]旅嘻 ⑽1-[4-氰基-5-曱基-4-(4-曱醋基苯基）己基]-4-[2-(4-氟 本氧基）乙基]σ辰嘻 ⑽1-[4-氰基-5-曱基-4-(4-羥甲基苯基）己基]-4-[2-(4-氟 苯氧基）乙基]旅嗓 ⑽1-[4-氰基-5-曱基-4-(4-羥肟基甲苯基）己基]-4-[2-(4- 氟苯氧基）乙基]旅嗪 ⑽1_[4-氰基-5-甲基-4-(4-氰苯基）己基]-4-[2_(4-氟苯氧 基）乙基]派嗔 ⑽1-[4-氰基-5-曱基-4-(硝苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧基 )乙基]σ辰嗪 ⑼1-[4-氰基-5-甲基-4-(氨苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 247 A B c D 1250152 六、申請專利範圍 )乙基]σ辰嗪 ⑽氰基甲基-4-(4-乙醯胺苯基）己基]-4-[2-(4-氟 苯氧基）乙基]哌,秦 ⑽1-[4-氰基-5-甲基_4_(4_二甲氨苯基）己基]_4_[2_(4_氟 本氧基）乙基]σ辰嗪 (20) 1- { [4-氰基-5-甲基 _4-(2-噻嗯基）己基]} _4-[2-(4-氟 本乳基）乙基]σ辰嗪 (21) 1- { [4-氰基-5-甲基_4_(3_,比啶基）己基]} -4_[2_(心氟 本氧基）乙基]σ辰σ奉 ㈣1_ { [4·氰基·5-甲基_4·(2_氟苯基）己基]卜4_[2_(4·氟 本氧基）乙基]呢嗪 ⑽1- { [4-氰基-5-甲基_4_(3_氟苯基）己基]} _4_[2·(心氟 苯氧基）乙基]哌嗪 (24) 1· { [4·氰基-5-甲基-4-(4-氟苯基）己基]} -4-[2-(4-氟 苯氧基）乙基]呢嗦 (25) 1-[3-氰基-4-甲基-3-苯基）戊基]-4-[2-(4-氟苯氧基）乙 基]σ辰嗪 (26) 1-[(4-氰基-4-苯基）戊基]} -4-[2-(4-氟苯氧基）乙基] (27) 1-[(4-氰基-4-苯基）庚基;| } -4-[2-(4-氟苯氧基）乙基] 派。秦 (28) 1 - [(4-氰基-4-苯基）己基]} -4-[2-(4-氟苯氧基）乙基] °辰°秦 (29) 1 -[(4-氰基-4-苯基）辛基]} -4-[2-(4-氟苯氧基）乙基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 248 A B c D 1250152 六、申請專利範圍 ⑽卜[(4_氰基冬甲基_4_苯基）庚基]_Μ2-(4_氟苯氧基) 乙基]吸。秦 ㈤1-[(4-氰基_5_甲基-4·苯基）己基]_4-[2-(2_氟苯氧基） 乙基]σ辰嗪 ⑽卜[(心氰基-5-甲基_4-苯基）己基Μ_[2-(3-氟苯氧基) 乙基]吸°秦 ⑽卜[(心氰基-5_曱基_4_苯基）己基]_心[3_(4-氟苯氧基) 戊基]吸σ秦 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）庚基]-4·[3-(4-氟苯氧基） 戊基]σ辰嗔 (35)Η(4-氰基-5-曱基_4_苯基）己基]_4-[2_(3,4-二氟苯氧 基）乙基]呢嗔 ⑽1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氧基) 乙基]哌嗪 ㈤1-{ [4-氰基-5-曱基-4-(3,4_二氯苯基）己基]} ·4-[2-(4- 氣本氧基）乙基]σ底口秦 ㈣1-[(4-氰基-4-環己基-4-苯基）丁基]-4-[2-(4-氟苯氧基 )乙基]σ底〇秦 ⑽1_[(4_氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-曱氧苯氧基 )乙基]σ辰嘻 ⑽1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2,3-二甲氧苯 氧基）乙基]呢嗔 (41)1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4-[2-(3,4-二甲氧苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 249 A B c D 1250152 六、申請專利範圍 氧基）乙基]°底σ秦 ㈣1-[(4-氰基_5_甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4·氨苯氧基） 乙基]σ辰嘻 ㈣1-[(4-氰基_5_曱基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-二甲氨苯氧 基）乙基]°辰嗔 ㈣Μ(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-乙醯胺苯氧 基）乙基]σ辰嘻 ㈣1 - [(4-氰基—5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4_曱硫苯氧基 )乙基]σ辰嘻 ⑽1-[(4-氰基甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2-氰苯氧基） 乙基]°辰σ秦 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4·苯基）己基]-4-[2-(4-氰苯氧基） 乙基]°辰嘻 ⑽1 - [(4-氰基-5 -甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(卡氧基）乙基] 派嘻 ⑽1-[(4·'鼠基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4·氣苯硫基） 乙基]呢σ秦 ⑽1-[(4-氰基-5-甲基_4_苯基）己基]-4-[2-(4_氟苯磺醯基 )乙基]σ辰嘻 (51) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯氨基） 乙基]°底嘻 (52) 1-[(4-氰基_5-曱基-4-苯基）己基]-4- { 2-[Ν-(4-氟苯基 )-Ν-曱氨基]乙基}哌嗪 ⑽1-[(4-氰基_5_甲基-4-苯基）己基]-4- { 2-[Ν-(4-氟苯氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 250 1250152 A B c D 申請專利範圍 基）-N-乙醯氨基]乙基丨哌嗪 (54) 1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4- { 2_[N-(4-氟苯氧 基）·Ν-甲烷磺醯氨基;|乙基丨哌嗪 (55) 1-[(4-氰基·5_曱基-4-苯基）己基]-4-[2-(苄氨基）乙基] ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(Ν_醯基-Ν-苄 氨基）乙基]派嗪 ㈣1-[(4-氰基_5_曱基_4_苯基）己基]-4-[2-(Ν-曱烷磺醯基 -Ν_苄氨基）乙基;|哌嗪 (58)1-[(4-氰基-5-甲基_4·苯基）己基]-4-[2_(Ν-苄基-Ν-異 丙氨基）乙基]旅σ秦 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2·(4·氟苯醯基） 乙基]呢嘻 ㈣1_[(4_氰基-5-曱基-4-苯基）己基]_4-[3-羥基-3-(4-氟苯 基）丙基]派嗓 (61) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2_(4-氟苯氧基） 乙酿基]°底σ 秦 (62) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-笨基）己基]-4-[2-(4-羥基-3-(4- 氟苯氧基）丙基）σ底嘻 (63) 1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-心[2-(4-氟苯氨羰基 )乙基]°底嗪 (64) 1-[(4-氰基-5-曱基_4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯醯氨基 )乙基]ϋ底嘻 (65) 1-[(4-氰基-甲基—4-苯基）己基]-4-[Ν-(4-氟苯基）氨 裝 訂 本紙張尺度適用中國國豕準（CNS) A4規格（21〇父297公爱） 251 A B c D 1250152 六、申請專利範圍 基曱醯甲基]α辰。秦 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯石黃醯氨 基）乙基]呢嘻 (67) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基l·4-丨2-[N-(4_氟苯基) 氨磺醯基]乙基}哌嗪 (68) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基l·4- ί 2-[Ν_(4-氟苯基 )-Ν-甲基氨磺醯基].乙基}哌嗪 ㈣Η(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4·[2-(Ν-甲基-4-氟 苯磺酸氨基]乙基丨哌嗪 ⑽1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4- { 2-[(4-氟苯硫基） 羰氧基]乙基}哌嗪 ⑻Η(4_氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2-口比啶氧基） 乙基]派σ秦 ⑽1-(3·環己氧基-3_氰基-3-苯基）丙醯基-4-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]呢σ秦 ⑽1 -(2-羥基-4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基-4-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]哌嗪 ⑽1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2-苄苯氧基） 乙基]旅°秦 (75)1-[(4-氣基_5-輕基-5-曱基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-氟苯 氧基）乙基]略榛 ⑽1-[5-(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己烯基]-4-[2-(4-氟苯氧 基）乙基]σ辰嘻 ㈣1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羥苯基）己基]-4-[2-(4_氟苯氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 252 1250152 A B c D 申請專利範圍 基）乙基]σ底嘻 ⑽1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4-[2-(2-羥基-4-氟苯 氧基）乙基]σ辰嘻 ⑽Η(4_氰基氟基·4_苯基）丁基]-‘[Μ4·貌苯氧基） 乙基]°辰嗪 ⑽1·[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-[2-(2·乙氧羰甲氧 基-4-氟苯氧基）乙基]旅嗓 (81)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-[2-(2-羥乙氧基_4_ 氟苯氧基）乙基]哌嗪 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基_4-[2-(2-曱氧基氟 苯氧基）乙基]哌嗪 ㈣1-[(4-氰基_5-曱基-4-苯基]己基-4-[2-(Ν-異兩苯胺基） 乙基]σ辰嘻 ㈣1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基]己基-4-[2-(Ν-環己基苯胺 基）乙基]σ辰嗓 (85) 1-[(4-氣基-5-甲基-4-苯基]己基-4-{ 2-(Ν-甲基（4 -異丙 基苯胺基）乙基]}哌嗪 ㈣Μ(4-氰基-5-曱基-4-苯基]己基-4-{ 2-(Ν-甲基（3_異丙 基苯胺基）乙基]}哌嗪 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4-{ 2-(Ν-甲基（2-異丙 基苯胺基）乙基]}哌嗪 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基]己基-4- { 2-(3,4-(曱撐二氧 基）苯氧基]乙基丨哌嗪 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4 -苯基]己基-4-[2-(6-°奎琳氧基）乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）
    253 1250152六、申請專利範圍 A B c D 基]}哌嗪 (90) 1-[(4-氰基 # 土 ％甲基-4_苯基]己基·4-[2·(5-喳啉氧基）乙 基]}哌嗪 (91) ：Κ { 2·(5·氛基心甲基-5-苯基）庚基} ]-4-[2-(4-氟苯 乳基）乙基]吸σ秦 (92) 1- { (4-(7-氰基·8·甲基_7_苯基）壬基）丨_4_[2·(4_氟苯 氧基）乙基]呢嘻 ㈣1-[(4_氰基甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-吡啶氧基） 乙基]°底嘻 (94) 1-[(4-氛基·5_甲基-4·苯基）己基]-4-[2-(3-吡啶氧基） 乙基]呢0秦 (95) 1-[(4·氰基曱基_4•苯基）己基]_4_[2-(5_喹啉氧基) 乙基]°底嘻 ⑽1-[(心氰基-5-甲基-4—苯基）己基]-4-[2-(4-三氟甲基苯 氧基）乙基]呢嘻 ㈣1-[(4-氰基·5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(1-萘氧基）乙 基]旅嗪 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-乙基-2-(4-氟苯 氧基）乙基]哌嗪 ㈣1-[(4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4-[2-(4-喳唑啉氧基 )乙基]0底11秦 ㈣1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4- { 2-[4-(3^比啶基) 苯氧基]乙基} σ辰嘻 001Π-Κ4-氰基-5-曱基-4-苯基）己基]-4- { 2-[3^比啶基）苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）
    254 A B c D 1250152 申請專利範圍 氧基]乙基}哌嗪 (ι〇2)1-[(4-氰基-5-甲基_心苯基）己基]-4-[2-(4-溴苯氧基） 乙基]旅嗪 (κβ)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(3-溴苯氧基） 乙基]°辰嗓 (轉1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]_4-[2-(2-溴苯氧基） 乙基]哌嗪 (1〇5)1-[(4-氰基-5-甲基-心苯基）己基]-4-{2-[4-(咪唾-1-基） 苯氧基]乙基}哌嗪 (i〇6)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4-[2-(2-嘧啶氧基） 乙基]°底嘻 (轉1-[(4-氰基-5·甲基-4-苯基）己基]-4- { 2-[2-(3-吼啶基） 苯氧基]乙基}哌嗪 (1〇8) 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2_氰基-5-噻嗯基）己基]-4-[2-(4- 氟苯氧基）乙基]哌嗪 (i〇9)1_[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-嘍嗯基]-4-[2-(3-氟苯 氧基）乙基]旅嗓 (110) 1_[4_氰基-5-甲基-4·(2-噻嗯基）己基]-4-[2-(3·氟苯氧 基）乙基]旅0秦 (111) l-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基Μ- ( 2-[3-(3-嗜嗯基） 苯氧基]乙基}哌嗪 (m) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4- { 2-[2-(6-甲基-2-口比啶基）乙烯苯氧基]乙基}哌嗪 _ 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基）己基]-4_[2-(3-氰苯氧基） 255 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 申請專利範圍 乙基]σ底噪 _1-[(4H5-曱基_4_苯基）己基]_4[2_(3苯基苯氧基 )乙基]呢嗪 015) H(4-氰基-5-曱基|苯基）己基卜心{ 2-[3_(2-氰基乙 烯基）苯氧基]乙基丨呢。秦 ㈣1_[(4_氰基_5·甲基I苯基）己醯基]-4-[2·(4·氟苯氧基 )乙基]°辰嗔 _ 1-[(4-氰基-4-苯基）丁基卜4_[2_(4氟苯氧基）乙基]旅 口秦。 •—種鈣拮抗劑’係以申請專利範圍第丨至6項之Ν，Ν_取代 之環狀胺衍生物或其藥理學上所容許之鹽為其有效成 分。 8. 如申請專利範圍第7項之抑抗劑，其係作為神經選擇 性4弓#抗劑使用。 9. —種P/Q型鈣.管道抑制作用有效之疾病之預防、治療 、改善劑，係以申請專利範圍第1至6項之N，N -取代之環 狀胺衍生物或其藥理學上所容許之鹽為其有效成分。 1〇· 一種N型約管道抑制作用有效之疾病之預防、治療、改 善劑’係以申請專利範圍第丨至6項之Ν，Ν·取代之環狀胺 衍生物或其藥理學上所容許之鹽為其主要成分。 11。一種神經細胞死亡抑制劑或腦神經細胞保護劑，係以申 請專利範圍第丨至6項之Ν，Ν-取代之環狀胺衍生物或之 藥理學上所容許之鹽為其有效成分。 12·—種神經疾病預防、治療、改善劑，係以申請專利範圍 本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS) Α4規格⑵似心公爱） 1250152 六、申請專利範圍 第1至6項之N，N-取代之環狀胺衍生物或其藥理學上所 容許之鹽為其有效成分。 13·如申請專利範圍第12項之神經疾病預防、治療、改善劑 ，其中神經疾病係由腦血管障礙急性期，腦溢血，腦梗 塞，頭部外傷，腦神經細胞死亡，老人疾呆症，巴金森 病，肌萎縮性側索硬化症，亨丁頓病，腦循環代謝障礙 ，腦功能障礙，疼痛，痙攣，精神分裂症，偏頭風，癲 癇，躁鬱病，神經變性疾病，腦貧血，愛滋病疾呆複合 症，浮腫，不安障礙及糖尿病性神經變性病中所選出之 一種。 14. 一種鈣拮抗劑組成物，其含有藥理學上有效含量之申請 專利範圍第1至6項中任何一項之N，N-取代之環狀胺衍 生物或其藥理學上所容許之鹽與藥理學上所容許之載 體0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） 257
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