KR20010083133A - Ｎ,ｎ-치환 환상아민유도체 - Google Patents

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마고토 고마츠
유이치 스즈키
고키 가와노
데이지 기무라
고이치 이토
사토시 나가토
요시히코 노리미네
데츠히로 니이도메
데츠유키 데라모토
요이치 이이무라
신지 하타케야마
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다니구치 미즈오
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 VIII로 표시되는 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
(화학식 VIII)
식중 A는 아릴기 등을, E는 식 -CO-로 표시되는 기 또는 식 -CHOH-로 표시되는 기를, G는 산소원자 등을, J는 치환될 수 있는 아릴기를, R1은 저급알킬기 등을, Alk는 직쇄 또는 분지상의 저급알킬렌기를, n, v, w, x, y는 각각 독립하여 0 또는 1을, p는 2 또는 3을 의미한다. 본 발명 화합물 또는 그 염은 칼슘길항작용이 유효한 질환의 치료에 유효하고, 질환에는 뇌혈관장해급성기, 뇌졸중, 뇌경색, 두부외상, 뇌신경세포사, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측색경화증, 헌팅턴병, 뇌순환대사장해, 뇌기능장해, 통증, 경련, 정신분열병, 편두통, 간질, 조울병, 신경변성질환, 뇌허혈, AIDS치매복합증, 부종, 불안장해 및 당뇨병성신병증이 포함된다.

Description

Ｎ,Ｎ-치환 환상아민유도체{N,N-SUBSTITUTED CYCLIC AMINE DERIVATIVES}
일본국에 있어서의 뇌졸중 연간환자수는 대략 140만명이고, 그 의료비는 약 2조엔으로 추산되고 있다. 뇌졸중은 악성종양 다음으로 사인의 제2위를 점하고 있음과 동시에, 중독한 후유증이 남는 일이 많아 자리보전 상태를 야기하는 최대원인으로 돼있다. 뇌졸중치료의 관건은 급성기의 대응으로, 급성기 치료가 생명 및 기능예후를 좌우하고, 또한 후유증에 미치는 영향이 크다.
현재는 혈류개선을 목적으로, 오자그렐나트륨(Ozagrel Sodium: 트롬복산 합성효소 저해제), 만성동맥폐색증 치료제인t-PA(Alteplase: 조직프라스미노겐액티베이터, 단 발증후 3시간 이내에 한정)등, 수종류의 약물이 인가 내지 적용외에 사용되고 있다.
또, 상기 약제에 의한 치료는 구체적으로는 이하와 같은 복잡한 수법으로, 충분한 지식·경험에 의거한 전문의의 신중한 판단이 필요하였다.
(1) 혈전형 뇌경색이면 우선 최초로 호흡관리·혈압관리·수액관리를 행한다.
(2) 혈액가스 체크 및 혈압을 정기적으로 측정한다.
(3) 급성기에는 반응성의 고혈압이 보이나 심·신등에 합병증이 보이지 않으면 강압을 행하지 않는다.
(4) 다음에 CT로 저흡수역을 인정하지 않는 초급성기의 증례에서는 혈전용해제 「우로키나제」를 사용한다.
(5) 그 적응이 되지 않는 증례나 발증후 24시간 이상을 경과한 증례는 「오자그렐나트륨」을 투여한다. 또한 「아르가트로반」을 투여한다. 단 라쿠나경색(lacunar)은 아르가트로반의 적응이 되지 않는다.
(6) 부종증의 진전예방을 위하여 「글리세린」또는 「만니톨」을 적량 투여한다.
그러나, 종래 사용되고 있는 약제의 치료효과는 결코 만족할 것은 아니었을 뿐더러 주약효에 기인한 출혈경향을 수반할 위험성이 있었다.
따라서, 숙련된 전문의사 이외는 사용 곤란한 문제점이 있었다.
또한, 특개소 62-167,762호 공보(EP-229,623호 공보), 특표평 2-506,694호 공보(WO 90/13,539호 공보), DE-4,404,249호 공보, 특개평 10-95,758호 공보(EP-805,147호 공보) 등에는 피페라진 골격 등을 갖는 화합물이 개시돼 있으나, 본 발명에 관한 N,N-치환 환상아민유도체와는 구조상 전혀 다른 화합물이다.
산업상의 이용분야
본 발명은 칼슘길항제로서 특히 신경선택적 칼슘길항제로서, 상세하게는 P/Q타입 칼슘채널 또는 N타입 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 치료·개선제로서, 더 상세하게는 신경세포사 억제제 또는 뇌신경세포보호제로서, 더 상세하게는 신경질환치료·개선제로서, 가장 상세하게는 뇌혈관장해급성기, 뇌졸중, 뇌경색, 두부외상, 뇌신경세포사, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측색경화증, 헌팅턴병, 뇌순환대사장해, 뇌기능장해, 통증, 경련, 정신분열병, 편두통, 간질, 조울병, 신경변성질환, 뇌허혈, AIDS치매복합증, 부종, 불안장해 또는 당뇨병성신병증에 대한 예방·치료·개선제 등으로서 유용한 신규 N,N-치환 환상아민유도체에 관한 것이다.
도 1은 래트중 대뇌동맥폐색모델에 있어서의 본 발명 화합물(i.v.)의 경색소 축소효과를 표시한 그래프이다. (평균±표준오차로 표시.)
도 2는 래트중 대뇌동맥폐색모델에 있어서의 본 발명 화합물(i.v.)의 경색소 축소효과를 표시한 그래프이다. (평균±표준오차로 표시.)
도 3는 래트중 대뇌동맥폐색모델에 있어서의 대조 화합물(i.v.)의 경색소 축소효과를 표시한 그래프이다. (평균±표준오차로 표시.)
도 4는 마우스 포르말린시험에 있어서의 본 발명 화합물(i.v.)의 진공효과를 표시한 그래프이다. (평균±표준오차로 표시.)
도 5는 마우스 포르말린시험에 있어서의 본 발명 화합물(i.v.)의 진공효과를 표시한 그래프이다. (평균±표준오차로 표시.)
도 6은 마우스포르말린시험에 있어서의 모르핀(p.o.)의 진통효과를 표시한 그래프이다. (평균±표준오차로 표시.)
도 7은 마우스포르말린시험에 있어서의 인도메타신(p.o.)의 진통효과를 표시한 그래프, (평균±표준오차로 표시.)
도 8은 실시예 1에서 얻은 화합물이 광학활성 컬럼 HPLC로 광학분할된 것을 표시한 HPLC 차트이다. (메인피크상(선)이 실시예 75, 동하(후)가 실시예 76)
발명의 개시
본 발명자들은 이와 같이 아직 유용한 약제가 없는 뇌혈관정해급성기(acute ischemic stroke)에 대하여 우수한 치료·개선효과를 가지면서 또 출혈경향을 일으키지 않는 안전성 높은 약제를 구하고자 신경세포에 직접작용하고 경색소 직전을 저지하는, 신경 선택적 전위의존성 칼슘채널 길항제에 주목하여 예의 연구를 거듭해 왔다.
그 결과, 하기 화학식을 갖는 신규의 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 P/Q타입 칼슘채널 또는 N타입 칼슘채널 길항작용에 의거한, 우수한 신경세포사 억제작용·뇌신경 세포보호작용을 가지며, 또 안전성도 우수하고, 상기 과제를 해결한다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이하에 본 발명에 대하여 상술한다.
우선, 본 발명에 관한 N,N-치환 환상아민 유도체(VIII)는 하기 화학식으로 표시된다.
식중 A는 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기, 치환될 수 있는 아릴킬기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬기를 의미한다.
E는 -CO-로 표시되는 기 또는 식 -CHOH-로 표시되는 기를 의미한다.
G는 산소원자, 유황원자, 식 -NR10-로 표시되는 기(식중 R10은 수소원자, 저급알킬기, 저급시클로알킬기, 저급아실기 또는 저급알킬술포닐기를 의미한다.), 식 -CO-로 표시되는 기, 식 -COO-로 표시되는 기, 식 -OOC-로 표시되는 기, 식 -CONR11-로 표시되는 기(식중 R11은 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.), 식 -NR12CO-로 표시되는 기(식중 R12는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.), 식 -SO-로 표시되는 기, 식 -SO2-로 표시되는 기, 식 -SONR13-로 표시되는 기(식중 R13은 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.), 식 -NR14SO-로 표시되는 기(식중 R14는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.), 식 -SO2NR15-로 표시되는 기(식중 R15는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.), 식 -NR16SO2-로 표시되는 기(식중 R16은 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.), 식 >C=N-OR17로 표시되는 기(식중 R17은 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.), 식 -NHCONH-로 표시되는 기, 식 -NHCSNH-로 표시되는 기, 식 -C(=NH)NH-로 표시되는 기, 식 -NHC(=NH)-로 표시되는 기, 식-OCOS-로 표시되는 기, 식 -SCOO-로 표시되는 기, 식 -OCOO-로 표시되는 기, 식 -NHCOO-로 표시되는 기, 식 -OCONH-로 표시되는 기, 식 -CO(CH2)s O-로 표시되는 기, 식 -CHOH-로 표시되는 기 또는 식 -CHOH(CH2)sO-로 표시되는 기를 의미한다. 상기 각 식중 s는 0 또는 1∼6의 정수를 뜻한다.
J는 치환될 수 있는 아릴기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 뜻한다.
R1은 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 저급시클로알킬기, 히드록시저급알킬기, 저급알콕시알킬기, 시아노저급알킬기, 할로겐화저급알킬기, 질소원자가 치환될 수 있는 아미노저급알킬기, 식 -NR18R19로 표시되는 기(식중 R18및 R19는 동일 또는 상이하여 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 아랄킬기, 몰리폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라디닐기를 뜻한다.
Alk는 직쇄 또는 분지상의 저급알킬렌기를 뜻한다.
n, v, w, x, y는 각각 독립하여 0 또는 1을, P는 2 또는 3을 뜻한다.
또, 본 발명에 관한 N,N-치환 환상아민유도체의 약리학적으로 허용되는 염도 본 발명에 포함된다.
여기서, 치환될 수 있는 아릴기란, 구체적으로는 가령 페닐기, 나프틸기 등또는 그들이 다시 가령 할로겐원자, 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 히드록시저급알킬기, 할로겐화 저급알킬기, 히드록시이미노알킬기, 시아노기, 니트로기, 질소원자가 치환될 수 있는 아미노기, 질소원자가 치환될 수 있는 카르바모일기, 질소원자가 치환될 수 있는 술파모일기, 저급티오알콕시기, 저급아실기, 방향족아실기 등의 1 이상으로 치환된 기를 뜻한다.
치환될 수 있는 헤테로아릴기란, 구체적으로는 가령 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 프탈라디닐기, 퀴녹살리닐기, 시놀리닐기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기 등 또는 그들이 다시 치환된 기를 뜻한다.
치환될 수 있는 아랄킬기란, 구체적으로는 가령 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 나프틸프로필기 등의 아릴기로 치환된 저급알킬기, 또는 그 아릴기가 다시 치환된 기를 뜻한다.
치환될 수 있는 헤테로아릴알킬기란, 구체적으로는 가령, 피리딜메틸기, 피라디닐메틸기, 피리미디닐메틸기, 피롤릴메틸기, 이미다졸릴메틸기, 피라졸릴메틸기, 퀴놀릴메틸기, 이소퀴놀릴메틸기, 푸루푸릴기, 티에닐메틸기, 티아졸릴메틸기, 등의 헤테로아릴기로 치환된 저급알킬기, 또는 그 헤테로아릴기가 다시 치환된 기를 뜻한다.
할로겐원자란, 구체적으로는 가령, 플루오로원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자를 들 수 있다.
저급알킬기란 구체적으로는 가령 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기,n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, t-펜틸기, 네오펜틸기, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상 알킬기를 뜻한다.
저급알킬기란, 구체적으로는 가령 비닐기(CH2=CH-), 1-프로페닐기(CH3CH=CH-), 아릴기(CH2=CHCH2-), 이소프로페닐기(CH2=C(CH3)-)등의 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분지상 알켄에서 유도되는 기를 뜻한다.
저급알키닐기란, 구체적으로는 가령 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기 등의 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분지상 알킨에서 유도되는 기를 뜻한다.
저급시클로알킬기란, 구체적으로는 가령 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등의 탄소수 3∼8의 환상 알킬기를 뜻한다.
히드록시저급알킬기란, 상기 저급알킬기에 1이상의 수산기가 결합한 기를 뜻하고, 구체적으로는 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 2,3-디히드록시프로필기 등을 들 수 있다.
시아노저급알킬기란, 상기 저급알킬기에 1이상의 시아노기가 결합한 기를 뜻하고, 구체적으로는 가령 시아노메틸기, 시아노에틸기, 시아노프로필기 등을 들 수 있다.
할로겐화 저급알킬기란, 상기 저급알킬기에 1이상의 동일 또는 상이한 할로겐원자가 결합한 기를 뜻하고, 구체적으로는 가령 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 1-플로오로에틸기, 2-플로오로에틸기,1,1-디플로오로에틸기, 1,2-디플로오로에틸기, 2,2-디플로오로에틸기, 2,2,2-트리플로오로에틸기 등을 들 수 있다.
저급알콕시기란, 상기 저급알킬기가 산소원자에 결합한 기를 뜻하고, 구체적으로는 가령 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등의 직쇄 또는 분지상 알콕시기를 들 수 있다.
저급알킬기란, 탄소수 1∼6의 지방산에서 유도되는 직쇄 또는 분지상 아실기를 뜻하고, 구체적으로는 가령 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피바로일기, 헥사노일기 등을 들 수 있다.
치환될 수 있는 아미노기란, 질소원자가 저급알킬기, 저급아실기, 저급알킬술포닐기 등으로 치환될 수 있는 아미노기를 뜻하고, 질소원자가 환상아민의 일부일 경우도 포함된다. 구체적으로 가령 아미노기(-NH2), 메틸아미노기(-NHCH3), 디메틸아미노기(-N(CH3)2), 에틸아미노기(-NHC2H5), 디에틸아미노기(-N(C2H5)2), 메틸에틸아미노기(-N(CH3)C2H5), 아세트아미드기(CH3CONH-), 프로피온아미드기(C2H5CONH-), 메탄술폰아미드기(CH3SO2NH-), 에탄술폰아미드기(C2H5SO2NH-), 피롤리디닐기, 파라졸리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기 등을 들 수 있다.
치환될 수 있는 카르바모일기란, 질소원자가 저급알킬기 등으로 치환될 수 있는 카르바모일기를 뜻하고, 질소원자가 환상아민의 일부일 경우도 포함된다. 구체적으로는 가령 카르바모일기(-CONH2), N-메틸카르바모일기(-CONHCH3), N,N-디메틸카르바모일기(-CON(CH3)2), N-에틸카르바모일기(-CONHC2H5), N,N-디에틸카르바모일기(-CON(C2H5)2), N-메틸-N-에틸카르바모일기(-CON(CH3)C2H5), 1-피롤리디닐카르보닐기, 1-피라졸리닐카르바보닐기, 1-피페리딜카르보닐기, 1-피페라지닐카르보닐기, 4-모르폴리닐카르보닐기, 4-티오모르폴리닐카르보닐기 등을 들 수 있다.
치환될 수 있는 술파모일기란, 질소원자가 저급알킬기 등으로 치환될 수 있는 술파모일기를 뜻하고, 질소원자가 환상아민의 일부일 경우도 포함된다. 구체적으로는 가령 술파모일기(-SO2NH2), N-메틸술파모일기(-SO2NHCH3), N,N-디메틸술파모일기(-SO2N(CH3)2), N-에틸술파모일기(-SO2NHC2H5), N,N-디에틸술파모일기(-SO2N(C2H5)2), N-메틸-N-에틸술파모일기(-SO2N(CH3C2H5), 1-피롤리디닐술포닐기, 1-피라졸리닐술포닐기, 1-피페리딜술포닐기, 1-피페라지닐술포닐기, 4-모르폴리닐술포닐기, 4-티오모르폴리닐술포닐기 등을 들 수 있다.
저급티오알콕시기란, 상기 저급알킬기가 유황원자에 결합한 기를 뜻하고, 구체적으로는 가령 메틸티오기(-SCH3), 에틸티오기(-SC2H5)등을 들 수 있다.
저급알킬렌기란, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상 알칸에서 유도되는 2가의 기를 뜻하고, 구체적으로는 가령 메틸렌기(-CH2-), 에틸렌기(-CH2CH2-),에틸리덴기(-CH(CH3)-), 트리메틸렌기(-CH2CH2CH2-), 이소프로필리덴기(-CH(CH3)2-), 프로필렌기(-CH(CH3)CH2-), 테트라메틸렌기(-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-브틸렌기(-CH(C2H5)CH2-), 1,3-브틸렌기(-CH(CH3)CH2CH2-), 2,3-브틸렌기(-CH(CH3)CH(CH3)-), 이소브틸렌기(-C(CH3)2CH2-) 등을 들 수 있다. 또, 비대칭 알킬렌기에 있어서의 (좌우) 결합방향은 한정되지 않는다.
저급알콕시카르보닐기란, 구체적으로는 가령 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 상기 저급알콕시기로 치환된 카르보닐기를 뜻한다.
저급티오알콕시기란, 구체적으로는 가령 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등의 상기 저급알킬기가 유황원자에 결합한 기를 뜻한다.
저급알킬술포닐기란, 구체적으로는 가령 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기 등의 상기 저급알킬기가 술포닐기에 결합한 기를 뜻한다.
R20끼리 또는 R21끼리 결합하여 지환을 형성할 때는 가령 인다닐기, 테트라리닐기 등의 지환축합페닐기, 또는 그 지환 또는 페닐기가 다시 치환된 기를 뜻한다.
R20끼리 또는 R21끼리 결합하여 헤테로환을 형성할 때는 가령 벤조프라닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기 등의 헤테로환 축합페닐기 또는 그 헤테로환 또는 페닐기가 다시 치환된 기를 뜻한다.
R20끼리 또는 R21끼리 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할 때는 가령 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 또는 그 페닐기가 다시 치환된 기를 뜻한다.
여기서 치환될 수 있는 아릴기란, 가령 페닐기, 나프틸기 또는 그들이 다시 치환된 기를 뜻한다.
치환될 수 있는 헤테로아릴기란, 가령 피리딜기, 파라질기, 피리미딜기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸릴기, 프탈라디닐기, 퀴녹살리닐기, 시놀리닐기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기 등 또는 그들이 다시 치환된 기를 뜻한다.
치환될 수 있는 아랄킬기란, 가령 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸, 나프틸에틸기, 나프틸프로필기 등의 아릴기로 치환된 저급알킬기, 또는 그 아릴기가 다시 치환된 기를 뜻한다.
치환될 수 있는 헤테로아릴알킬기란, 가령 피리딜메틸기, 피라딜메틸기, 피리미딜메틸기, 피롤릴메틸기, 이미다졸릴메틸기, 피라졸릴메틸기, 퀴놀릴메틸기, 이소퀴놀릴메틸기, 푸루푸릴기, 티에닐메틸기, 티아졸릴메틸기 등의 헤테로아릴기로 치환된 저급알킬기, 또는 그 헤테로아릴기가 다시 치환된 기를 뜻한다.
저급알킬기란, 가령 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 알킬기를 뜻한다.
저급시클로알킬기란, 가령 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜킬기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등의 탄소수 3∼8의 환상알킬기를 뜻한다.
여기서 할로겐원자란, 구체적으로는 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요드원자를 뜻한다.
저급알콕시기란, 가령 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등의 상기 저급알킬기가 산소원자에 결합한 기를 뜻한다.
치환될 수 있는 아미노기란, 가령 아미노기, 또는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등의 아미노기 중의 수소원자의 1 내지 2가 저급알킬기 등으로 치환된 기를 뜻한다.
저급알콕시카르보닐기란, 가령 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 상기 저급알콕시기로 치환된 카르보닐기를 뜻한다.
저급티오알콕시기란, 가령 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등의 상기 저급알킬기가 유황원자에 결합한 기를 뜻한다.
저급알킬술포닐기란, 가령 메탈술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기 등의 상기 저급알킬기가 술포닐기에 결합한 기를 뜻한다.
저급아실기란, 가령 아세틸기, 프로피오닐기, 부티로일기 등의 상기 저급알킬기가 카르보닐기에 결합한 기를 뜻한다.
R20끼리 또는 R21끼리 결합하여 지환을 형성할 때에는 가령 인다닐기, 테트라리닐기 등의 지환축합페닐기 또는 그 지환 또는 페닐기가 다시 치환된 기를 뜻한다.
R20끼리 또는 R21끼리 결합하여 헤테로환을 형성할 때에는 가령 벤조프라닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기 등의 헤테로환 축합페닐기, 또는 그 헤테로환 또는 페닐기가 다시 치환된 기를 뜻한다.
R20끼리 또는 R21끼리 결합하여 알킬렌디옥시기를 형성할때에는 가령 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 또는 그 페닐기가 다시 치환된 기를 뜻한다.
본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 N,N-치환 환상아민유도체(I)를 포함한다.
식중 A는 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기, 치환될 수 있는 아랄킬기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬기를 뜻한다.
E는 식 -CO-로 표시되는 기 또는 식 -CHOH-로 표시되는 기를 뜻한다.
G는 산소원자, 유황원자, 식-NR10-로 표시되는 기(식중 R10은 수소원자, 저급알킬기, 저급아실기 또는 저급알킬술포닐기를 뜻한다.), 식 -CO-로 표시되는 기, 식 -COO-로 표시되는 기, 식 -OOC-로 표시되는 기, 식 -CONR11-로 표시되는 기(식중 R11은 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -NR12CO-로 표시되는 기(식중 R12는수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -SO-로 표시되는 기, 식 -SO2-로 표시되는 기, 식 -SONR13로 표시되는 기(식중 R13은 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -NR14SO-로 표시되는 기(식중 R14는 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -SO2NR15로 표시되는 기(식중 R15는 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -NR16SO2-로 표시되는 기(식중 R16은 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 >C=N-OR17로 표시되는 기(식중 R17은 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -NHCONH-로 표시되는 기, 식 -NHCSNH-로 표시되는 기, TLR -C(=NH)NH-로 표시되는 기, 식 -NHC(=NH)-로 표시되는 기, 식 -OCOS-로 표시되는 기, 식 -SCOO-로 표시되는 기, 식 -OCOO-로 표시되는 기, 식 -NHCOO-로 표시되는 기, 식 -OCONH-로 표시되는 기, 식 -CO(CH2)sO-로 표시되는 기, 식 -CHOH-로 표시되는 기 또는 식 -CHOH(CH2)sO-로 표시되는 기를 뜻한다{식중 s는 0 또는 1∼6의 정수를 뜻한다.}
J는 치환될 수 있는 아릴기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 뜻한다.
R1은 저급알킬기, 저급시클로알킬기, 식 -NR18R19로 표시되는 기(식중 R18및 R19는 동일 또는 상이하여 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라지닐기를 뜻한다.
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9는 동일 또는 상이하여 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.
m, o, q, r은 동일 또는 상이하여 0 또는 1∼6의 정수를, n은 0 또는 1을 P는 2 또는 3을 각각 뜻한다.
이어서, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 N,N-치환 환상이민유도체(II)를 포함한다.
식중, A, E, G, J, R1, m, n, o, p, q, r은 상기와 같은 뜻을 갖는다.
이어서, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 N,N-치환 환상아민유도체(III)를 포함한다.
식중 A, G, J, R1, m, p, q는 상기와 같은 뜻을 갖는다.
최후에, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 N,N-치환 환상아민유도체(IV)로 포함한다.
식중, R1, m, p, q는 상기와 같은 뜻을 갖는다. R20, R21은 동일 또는 상이하여 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 메르캅토기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시메틸기, 니트로기, 치환될 수 있는 아미노기, 시아노기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급티오알콕시기, 저급알킬술포닐기, 저급아실기, 할로겐화 저급알킬기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 저급알콕시카르보닐알콕시기 또는 히드록시저급알콕시기를 뜻하고, R20끼리 또는 R21끼리 치환될 수 있는 지환, 치환될 수 있는 헤테로환 또는 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있다.
j, t는 동일 또는 0 또는 1∼5의 정수를 뜻한다.
본 발명에 관한 N,N-치환 환상아민유도체(VIII), (I)∼(IV)에 있어서는 분자내에 비대칭탄소원자를 1이상 포함하고, 광학이성체 또는 메소(meso)체가 존재할 수 있으나 본 발명에 있어서는 한정되지 않고 광학이성체, 메소체, 라세미체 어느 것이나 함유돼 있는 것은 말할나위 없다. 또한, 무수물만이 아니라 수화물이나 결정다형도 포함됨은 말할나위없다.
또, 광학활성체를 제조할 때는 광학활성의 원료를 이용하여 비대칭합성할 수도 있고, 컬럼크로마토그래피나 결정화에 의해 라세미체를 광학분할 할 수도 있다.
또, 본발명에 있어서의 약리학적으로 허용되는 염이란, 본 발명에 관한 N,N-치환 환상아민유도체(VIII), (I)∼(VI)와 염을 형성하는 것이면 한정되지 않으나 구체적으로는 가령 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 과염소산염, 인산염 등의 무기산의 부가염, 수산염, 말레인산염, 푸말산염, 숙신산염 등의 유기산의 부가염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄파술폰산염 등의 술폰산 부가염, 아미노산부가염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염산염, 옥살산염이다.
본 발명에 관한 화합물을 들 수 있으나, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
(1) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]
피페라진
(3) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
호모피페라진
(4) 1-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
호모피페라진
(5) 1-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]
피페라진
(6) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(4-페녹시부틸)피페라진
(7) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-페녹시에틸)피페라진
(8) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피페라진
(9) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-메틸페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(10) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-클로로페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(11) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-메톡시페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(12) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-카르보메톡시페닐)헥실]-4-[2-(4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(13) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-히드록시메틸페닐)헥실]-4-[2-(4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(14) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-히드록시이미노메틸페닐)헥실]-4-[2-(4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(15) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-시아노페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(16) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-니트로페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(17) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-아미노페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(18) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-아세트아미도페닐)헥실]-4-[2-(4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(19) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-디메틸아미노페닐)헥실]-4-[2-(4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(20) 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(21) 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(3-피리딜)헥실]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(22) 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(2-플루오로페닐)헥실]}-4-[2-(4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(23) 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(3-플루오로페닐)헥실]}-4-[2-(4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(24) 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(4-플루오로페닐)헥실]}-4-[2-(4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(25) 1-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(26) 1-[(4-시아노-4-페닐)펜틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
(27) 1-[(4-시아노-4-페닐)헵틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
(28) 1-[(4-시아노-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
(29) 1-[(4-시아노-4-페닐)옥틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
(30) 1-[(4-시아노-6-메틸-4-페닐)헵틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(31) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(32) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(33) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-(4-플루오로페녹시)펜틸]
피페라진
(34) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헵틸]-4-[3-(4-플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(35) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3,4-디플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(36) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-클로로페녹시)에틸]
피페라진
(37) 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)헥실]}-4-[2-(4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(38) 1-[(4-시아노-4-시클로헥실-4-페닐)부틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(39) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]피페라
진
(40) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2,3-디메톡시페녹시)에틸]
피페라진
(41) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3,4-디메톡시페녹시)에틸]
피페라진
(42) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-아미노페녹시)에틸]피페라
진
(43) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-디메틸아미노페녹시)에틸]
피페라진
(44) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-아세트아미도페녹시)에틸]
피페라진
(45) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-메틸티오페녹시)에틸]
피페라진
(46) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-시아노페녹시)에틸]피페라
진
(47) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]피페라
진
(48) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(벤질옥시)에틸]피페라진
(49) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]
피페라진
(50) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐술포닐)에틸]
피페라진
(51) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐아미노)에틸]
피페라진
(52) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)-N-
메틸아미노]에틸}피페라진
(53) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)-N-
아세틸아미노]에틸}피페라진
(54) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)-N-
메탄술포닐아미노]에틸}피페라진
(55) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(벤질아미노)에틸]피페라진
(56) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-아세틸-N-벤질아미노)에틸]
피페라진
(57) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-메탄술포닐-N-벤질아미노)
에틸]피페라진
(58) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-벤질-N-이소프로필아미노)
에틸]피페라진
(59) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]
피페라진
(60) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-히드록시-3-(4-플루오로페닐)
프로필]피페라진
(61) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)아세틸]
피페라진
(62) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-히드록시-3-
(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진
(63) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-
플루오로페닐아미노카르보닐)에틸]피페라진
(64) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤조일아미노)
에틸]피페라진
(65) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[N-(4-플루오로페닐)
카르바모일메틸]피페라진
(66) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)
에틸]피페라진
(67) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]
에틸}피페라진
(68) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)-N-
메틸술파모일]에틸}피페라진
(69) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-메틸-4-
플루오로벤젠술포닐아미노)에틸]피페라진
(70) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[(4-플루오로페닐티오)
카르보닐옥시]에틸}피페라진
(71) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-피리딜옥시)에틸]피페라진
(72) 1-(3-시클로헥실-3-시아노-3-페닐)프로피오닐-4-[2-(4-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(73) 1-(2-히드록시-4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실-4-[2-(4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(74) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-벤질페녹시)에틸]피페라진
(75) 1-[(4-시아노-5-히드록시-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(76) 1-[5-(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥세닐]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(77) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-히드록시페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(78) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-히드록시-4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(79) 1-[(4-시아노-4-플루오로-4-페닐)부틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(80) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-에톡시카르보닐메톡시-4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(81) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-히드록시에톡시-4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(82) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-메톡시-4-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(83) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-이소프로필아닐리노)에틸]
피페라진
(84) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-시클로헥실아닐리노)에틸]
피페라진
(85) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-메틸(4-
이소프로필아닐리노)에틸]피페라진
(86) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-메틸(3-
이소프로필아닐리노)에틸]피페라진
(87) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-메틸(2-
이소프로필아닐리노)에틸]피페라진
(88) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]
에틸]피페라진
(89) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(6-퀴놀릴옥시)에틸]피페라진
(90) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(5-이소퀴놀릴옥시)에틸]
피페라진
(91) 1-[{2-(5-시아노-6-메틸-5-페닐)헵틸}]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(92) 1-{[4-(7-시아노-8-메틸-7-페닐)노닐]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(93) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-피리딜옥시)에틸]피페라진
(94) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-피리딜옥시)에틸]피페라진
(95) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(5-퀴놀릴옥시)에틸]피페라진
(96) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시)
에틸]피페라진
(97) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(1-나프틸옥시)에틸]피페라진
(98) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-에틸-2-(4-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(99) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-퀴나졸리닐옥시)에틸]
피페라진
(100) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[4-(3-피리딜)페녹시]에틸}
피페라진
(101) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3-(3-피리딜)페녹시]에틸}
피페라진
(102) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-브로모페녹시)에틸]
피페라진
(103) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-브로모페녹시)에틸]
피페라진
(104) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-브로모페녹시)에틸]
피페라진
(105) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[4-이미다졸-일-일)페녹시]
에틸}피페라진
(106) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-피리미디닐옥시)에틸]
피페라진
(107) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[2-(3-피리딜)페녹시]에틸}
피페라진
(108) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(4-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(109) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-
플루오로페녹시)에틸]피페라진
(110) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)
에틸]피페라진
(111) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3-(3-티에닐)페녹시]에틸}
피페라진
(112) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[2-(6-메틸-2-피리딜)
비닐페녹시]에틸}피페라진
(113) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]
피페라진
(114) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-페닐페녹시)에틸]
피페라진
(115) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3-(2-시아노비닐)페녹시]
에틸}피페라진
(116) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
피페라진
(117) 1-[(4-시아노-4-페닐)부틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
또, 본 발명 화합물의 LD50치는 극히 높고 안정성은 매우 높다.
상기 본 발명 화합물 중에서도 약리활성 또는 안전성 관점에서 더욱 바람직하게는 가령 (1),(9),(10),(11),(20),(22),(23),(24),(36),(52), (75),(76),(79), (86),(88),(92),(95),(104),(107),(109),(116)의 화합물을 들 수 있다.
다음에, 본 발명에 관한 N,N-치환 환상아민유도체 제조법은 한정되지 않으나 가령 이하와 같이하여 제조할 수 있다.
(1) N,N-치환 환상아민유도체(VIII)에 있어서, w>2, 좌측쇄가 메틸렌기의 경우
이 경우는 일반적인 환원적 아미노화, 가령 마루젠발행 신실험화학강좌 14-III, 1373쪽의 기재방법에 따라 알데히드유도체(IX)와 환상아민(X)을 환원제 존재하에 반응시켜서 합성할 수 있다. 본 반응을 화학반응식으로 표시하면 이하와 같다.
식중 A, E, G, J, Alk, R1, v, n, w, x, y, p는 상기와 같은 뜻을 갖는다.
여기서 환원제로는 통상 환원적 N-알킬화에 사용되는 것이면 한정되지 않으나, 바람직하게는 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨, 수소화시아노 붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬 등을 들 수 있다.
(2) N,N-치환 환상아민유도체(VIII)에 있어서, w>2, 좌측쇄 말단이 메틸렌기의 경우
(1)의 경우의 다른 방법으로서 염기 존재하에 환상아민(XI)에 활성알킬유도체(XII)를 부가하여 합성할 수도 있다. 본 반응을 화학반응식으로 표시하면 이하와 같다.
식중 A, E, G, J, Alk, R1, v, n, w, x, y, p는 상기와 같은 상기와 같은 뜻을 갖는다. L은 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기 등의 탈리기를 뜻한다.
(3) N,N-치환 환상아민유도체(I)에 있어서, o>2, 말단의 R 4 =R 5 =H의 경우
이 경우는 일반적인 환원적 아미노화, 가령 마루젠발행, 신실험화학강좌 14-111, 1373쪽의 기재방법에 따라 알데히드유도체(V)와 환상아민(VI)을 환원제존재하에 반응시켜서 합성할 수 있다. 본 반응을 화학반응식으로 표시하면 아래와 같다.
식중 A, E, G, J, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, o, p, q, r은 상기와 같은 뜻을 갖는다.
여기서 환원제로는 통상 환원적 N-알킬화에 사용되는 것이면 한정되지 않으나 바람직하게는 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨, 수소화 시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬 등을 들 수 있다.
(4) N,N-치환 환상아민유도체(I)에 있어서, O>2, 말단의 R 4 =R 5 =H의 경우
(3)의 경우의 다른 방법으로서, 염기 존재하에 환상아민(VI)에 활성알킬유도체(VII)를 부가하여 합성할 수도 있다. 본 반응을 화학반응식으로 표시하면 아래와같다.
식중 A, E, G, J, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, o, p, q, r은 상기와 같은 뜻을 갖는다. L은 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기 등의 탈리기를 뜻한다.
다음에, 본 발명 화합물의 투여제형으로는, 가령 산세, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡셀제 등의 경구제제, 연고, 첩비대칭, 좌제 등의 외용제 및 주사제제를 들 수 있다. 제제화에 있어서는 통상의 제제담체를 사용하여 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 경구제제를 제조하는데는, N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 부형제, 또 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제, 등을 첨가후, 일반적인 방법에 따라 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡셀제 등으로 한다.
부형제로는, 가령 유당, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비트, 결정셀룰로스, 이산화규소 등이, 결합제로는 가령 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비아고무, 트라칸토, 젤라틴, 세락, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 폴리프로필렌글리콜·폴리옥시에틸렌·블록폴리머, 메글루민 등이, 붕과제로는 가령 전분, 한천, 젤라틴분말, 결정셀룰로스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로스·칼슘 등이, 활택제로는 가령 스테아린산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유 등이, 착색제로는 의약품 첨가가 허가된 것이, 교미교취제로는 코코아분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 캄포르, 계피분말 등이 사용된다. 이들 정제·과립제에는 당의 기타 필요에 따라 적절하게 코팅하는 것은 물론 상관없다.
또, 주사용제제를 제조할 때는 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 pH조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라 용해보조제, 안정화제 등을 가하여 일반적인 방법에 따라 제제화한다.
외용제를 제조할 때의 방법은 한정되지 않고, 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 즉 제제화에 있어 사용하는 기제원료로는 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 사용할 수 있다.
사용하는 기제원료로서 구체적으로는 가령 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급알콜류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질류, 알콜류, 다가알콜류, 수용성고분자류, 점토광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있고, 또 필요에 따라 pH조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있으나, 본 발명에 관한 외용제의 기제원료는 이들에 한정되지 않는다. 또, 필요에 따라 분화유도작용을 갖는 성분, 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 또 상기 기제원료 첨가량은 통상외용제 제조에 맞게 설정되는 농도로 되는 양이다.
본 발명에 있어서의 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 입상투여량은 증상, 중증도, 합병증 등에 따라 달라 한정되지 않고, 또 염의 종류·투여경로 등에 따라서도 다르나, 통상성인 1일당 0.01mg∼1000mg이고, 바람직하게는 0.1mg∼500mg이고, 더욱 바람직하게는 0.5mg∼100mg이고, 이를 경구, 정맥내, 좌제로서 또는 경피투여한다.
다음에, 본 발명 화합물이 갖는 우수한 약리작용을 발명의 효과로서 든다.
또 N타입 또는 P/Q 타입 칼슘채널 저해작용을 갖는 화합물이 신경세포가 억제제 또는 뇌신경세포보호제, 신경질환치료·개선제, 뇌혈관장해급성기, 두부외상, 뇌신경세포사, 알츠하이머증, 뇌순환대사장해, 뇌기능장해 또는 통증치료·개선제, 항경련제, 정신분열병치료·개선제, 편두통, 간질, 조울병, 신경변성질환(파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성측색경화증, 헌팅턴병), 뇌허혈, 간질, 두부외상, AIDS 치매복합증, 부종, 불안장해 또는 당뇨병성신병증 등의 예방·치료·개선제가 될 수 있다는 것은 이하의 간행물에 기재되어 있다.
(1) 뇌혈관장해급성기: Annj, Rev. Physiol.,52, 543-559, 1990.
(2) 두부외상: SCRIP, NO 2203, 24, 1997.
(3) 허혈-뇌신경세포사: Advances in Phamacology,22, 271-297, 1991.
(4) 알츠하이머병: Trends in Neuroscience,16, 409, 1993.
(5) 뇌순환대사장해: 일약리지,85, 323-328, 1985.
(6) 뇌기능장해: Acta Neurol. Scand.,78:2, 14-200, 1998.
(7) 진통: Drug of the Future,23(2), 152-160, 1998.
(8) 뇌허혈, 편두통, 천간, 조울병: Casopis Lekau Ceskych.,130(22-23), 625-630, 1991.
(9) 신경변성질환(파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성측색경화증, 헌팅턴병), 뇌허혈, 간질, 두부외상, AIDS 치매복합증: Revista de Neurologia.,24(134), 1199-1209, 1996.
또한, N타입 또는 P/Q 타입 칼슘채널 저해작용을 갖는 화합물이 부종, 불안장해, 정신분열병, 당뇨병성 신병증 또는 편두통 예방·치료·개선제가 될 수 있다는 것은 가령 이하의 간행물에 기재되어 있다.
(10) 부종: Brain Research, 776, 140-145,1997.
(11) 불안장해, 정신분열병: 순환제어, 14(2), 139-145, 1993.
(12) 당뇨병성뉴로파티: 신경내과, 50, 423-428, 1999.
(13) 편두통: Neurology, 50(4), 1105-1110, 1998.
또, 본 발명은 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로 되는 칼슘길항제, N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로 되는 신경 선택적 칼슘길항제, N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로 되는 P/Q 타입 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환예방·치료·개선제, N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로 되는 N타입 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 예방·치료·개선제, N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로 되는 신경세포사 억제제 또는 뇌신경세포보호제, 신경질환이 뇌혈관장해급성기, 뇌졸중, 뇌경색, 두부외상, 뇌신경세포사, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측색경화증, 헌팅턴병, 뇌순환대사장해, 뇌기능장해, 통증, 경련, 정신분열병, 편두통, 간질, 조울병, 신경변성질환, 뇌허혈, AIDS치매복합증, 부종, 불안장해 또는 당뇨병성 신병증에서 선택된 1종인 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로 되는 신경질환예방·치료·개선제 및 약리학상 유효한 양의 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 약리학적으로 허용되는 담체로 되는 칼슘길항제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 약리상 유효한 양을 환자에 투여함으로써 칼슘길항작용이 유효한 질환을 치료하는 방법 및 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 칼슘길항제 제조에 사용하는 것을 제공한다.
약리실험예 1 형광색소(fura2)를 이용한 전위의존성 칼슘채널 활성측정
(1) 모델과 질환의 관계
현재, 뇌경색(허혈에 의한 신경세포사)의 메카니즘으로 가장 중요시되는 것이 「글루타민산-Ca 가설」이다. 즉, 뇌혈류량이 저하되면 염기성 해당이 행해지는 뇌조직의 ATP가 고갈한다. 이 에너지 고갈에 의해 세포내외의 이온농도구배가 유지되지 않게되어 탈분극이 발생한다. 시납시스 전에 있어서는 탈분극에 의해 전위의존성 칼슘채널이 활성화하여 글루타민산의 과잉방출을 유발한다. 포스트시나프스에 있어서는 탈분극에 의해 전위의존성 칼슘채널이 활성화하여 세포내 Ca2+농도를 상승시킴과 함께 과잉방출된 글루타민산이 글루타민산 수용체를 자극하여 세포내 Ca2+농도를 상승시킨다. 이들 결과, 카르파인, 포스포리파제 등 Ca2+농도에 의존하는 각종 효소가 활성화되고, 신경세포사를 유도한다. 본 실험계는 이들 흐름도내, 시납시스 전에 있어서의 Ca2+유입을 평가할 수 있다.
(2) 대뇌피질 시납토좀의 조제
Neuropharmacology,32(11), 1195-1202, 1993.에 따라 하기 방법에 의해 대뇌피질시납토좀을 조제하였다.
래트의 절단한 두뇌에서 대뇌피질을 꺼내고, 가위로 거칠게 파쇄하였다. 호모지나이저에 넣어 0.3M 사카로스중에서 균질화 한후, 4℃로 원심분리(1,500g×10min)하였다. 얻은 표면 부유물을 다시 4℃로 원심분리(10,000g×20min)하였다. 얻은 침전물에 0.3M 사카로스를 가하여 현탁하였다. 현탁액을 0.8M 사카로스에 중층하고, 원심분리(10,000g×30min)하였다. 얻은 침전물을 용액 A(118mM-NaCl, 4.6mM-KCl, 1mM-CaCl2, 1mM-MgCl2, 1.2mM-Na2HPO4, 10mM-D-glucos, 20mM-HEPES-NaOH pH7.4, 0.1%-BSA)에 현탁하여 대뇌피질 시납토좀으로 하였다.
(3) 칼슘채널 저해작용
용액 A에 4mM-fura 2/AM(도진)을 현탁하여 부하용 용액으로 하였다. 상기 표시방법으로 조제한 시납토좀 용액에 같은 양의 부하용 용액을 가하여 실온에서 40분간 배양 하였다. 배양 종료후, 원심분리로 부하용 용액을 제외하고, 다시 용액 A로 2회 세척하였다. 여기에 본 발명 화합물을 함유한 용액 A를 가하여 10분간 실온에서 배양하였다. 여기서 1/10 volume의 용액 B(122.6mM-KCl, 1mM-CaCl2, 1mM-MgCl2, 1.2mM-Na2HPO4, 10mM-D-glucose, 20mM-HEPES-NaOH pH 7.4, 0.1%-BSA)를 첨가함으로써 칼슘채널을 자극하였다. ARUGUS-FDSS(하마마츠 호토닉스사)로 340nm과 380nm의 2파장에 의한 비측정에 의해 세포내 칼슘이온농도를 측정하여 각 시험화합물의 IC50치를 구하였다.
또 비교대조화합물로서 염산베라파밀(Verapamil hydrochloride)을 사용하였다.
(4) 결과
약리실험예 2 글루타민산 유리저해활성
(1) 모델과 질환의 관계
본 실험계는 「글루타민산-Ca 가설」의 흐름도 내, 시납스 전에 있어서의 글루타민산 방출을 평가할 수 있는 실험계라 생각한다.
(2) 래트 대뇌피질 슬라이스의 조제
SD계 웅성 래트(8 주령)에서 대뇌피질을 단리하고, 슬라이스초퍼로 300mm×300mm의 슬라이스를 조제하였다. 조제한 슬라이스를 용액 C(120mM-NaCl,4mM-KCl, 10mM-MgSO4, 16mM-NaHCO3, 10mM-glucose, 1mM-NaH2PO4, 10mM-HEPES-NaOH pH 7.4)중에서 95%-O2/5%-CO2하 37℃로 30분간 배양하였다. 그 후, 용액 C를 교환하여 다시 30분간 배양하였다.
(3) 고농도 KCl 자극에 의한 글루타민산의 유리
세포배양용 24혈 플레이트를 사용한 multi well법(Brain Res., 402, 255-263, 1987)에 의해 대뇌피질 슬라이스를 배양하고, 50mM-KCl에 의해 글루타민산 유리를 유발하였다. 용액 D(120mM-NaCl, 4mM-KCl, 1.2mM-CaCl2, 1mM-MgSO4, 16mM-NaHCO3, 10mM-glucose, 1mM-NaH2PO4, 10mM-HEPES-NaOH pH 7.4)는 95%-O2/5%-CO2를 통기하여 37℃로 보온하고 실험에 사용하였다. 50mM-KCl 용액은 Na+및 K+총량을 동일하게 조제하였다. 바닥에 메쉬를 부가한 상측의 컵에 1-2mg 단백량에 상당한 슬라이스를 넣고, 하측 well에는 용액 C 또는 50mM-KCl 용액 1.3ml를 넣고 상측 컵을새 well로 이동하였다. 시험화합물은 반응전 20분 및 반응중 5분에 용액 D 또는 50mM-KCl 용액에 첨가하였다.
(4) 글루타민산의 정량
글루타민산은 형광 검출기(Ex. 330nm, Em. 450nm)를 사용하여 HPLC로 정량하였다. 용출용매는 아미노산 자동분석용 구연산나트륨 완충액(와코순약) 150ml를 증류수로 10배 희석하여 MgCl2를 종농도 50mM이 되게 가하여 다시 아세토니트릴로 2배 희석한 것을 사용하였다. 유속은 2.0ml/min으로 하였다. 컬럼은 Asahipak(ES-502N, 쇼와 전공)를 사용하였다. 글루타민산의 유도화는 샘플 50ml에 유도화제 50ml(O-프탈알데히드 10mg/MeOH 500ml, b-메르캅토프로피온산 10ml, 0.15M-붕산나트륨 완충액 pH 9.5, 100ml)를 가하여 교반하여 행하였다(Neuroscience Lett.,96, 202-206, 1989).
(5) 결과
이어서 본 발명 화합물의 생체내의 효과를 나타내기 위해, 래트중 대뇌동맥폐색모델에 있어서의 경색소 축소작용 및 마우스를 사용한 포르말린 시험에 있어서의 진통작용에 대하여 기재한다.
약리실험예 3 래트중 대뇌동맥폐색모델에 있어서의 경색소축소효과(1)
(1) 배경
세포내의 칼슘이온은 다양한 세포기능의 발현에 있어서 중요한 역할을 맡고 있다. 그러나, 세포내의 칼슘이온농도가 과도로 상승하면 세포장해가 유발된다(문헌 1, 2 이하 동). 가령, 뇌허혈시에 생기는 흥분성 아미노산에 의해 유발되는 신경세포장해는 세포내의 칼슘이온농도의 과도한 상승을 야기한다(3, 4). 국소 뇌허혈시에 상승한 흥분성 아미노산에 의해 막전위의 유지기구가 파탄하고(3), 막의 탈분극이 유발되고(5), 전위 의존성 칼슘채널을 통하여 세포내에의 칼슘이온 유입이 증가한다(6, 7). 이상의 사실로서, 신경세포사가 흥분성 아미노산에 의한 흥분독성에 의거한다는 가설과 세포내의 칼슘이온농도의 상승에 의거한다는 가설은 관련된다는 것, 또 전위 의존성 칼슘채널의 활성화가 신경세포가의 유발에 기여한다는 것이 시사된다(8).
전기생리학적 및 약리학적 연구에서 신경세포에 의존하는 전위의존성 칼슘채널은 6종류의 서브타입(T, L, N, P, Q, R타입)으로 분류되어 있다(9). 이들내에서, 래트 대뇌피질 시납토좀으로부터의 글루타민산의 유리에 있어서는 N, P, Q타입이 중요한 역할을 연출하고 있다(10, 11).
그래서 래트중 대뇌 동맥폐색모델에 있어서, 본 발명 화합물 대표예가 갖는 국소뇌허혈 후에 유발되는 신경세포장해에 대한 보호효과를 평가하였다.
(2) 실험방법
2-1) 검체의 조제
본 발명 화합물의 대표예로서 실시예 1의 화합물을 선택하고, 이것을 5.28% 만니톨에 용해하고, 5, 10mg/kg/h의 용량이 되도록 사용시 조제하였다. 검체 농도는 동물의 평균체중을 기초로 이하의 예와 같이 산출하였다. 또, 평균체중은 실험에 사용하는 예정의 모든 동물의 체중을 측정하여 산출하였다.
예) 10mg/kg/h의 경우
검체농도=10mg×평균체중(kg)/1시간당 투여용량(0.616ml)
2-2) 나일론 마개의 제작
중대뇌동맥의 폐색에는 4-0 모노필라멘트의 나일론사(Ethicon, Inc, Somerville, NJ, USA)로 제작한 마개를 사용하였다. 나일론 마개는 미리 선단을 화염으로 둥글게하고, 25mm 길이로 단편화하여 선단에서 17mm 위치에 유성 펠트펜으로 눈금을 부기한 것을 사용하였다.
2-3) 정맥내 투여용 캐테터(Catheter)삽입
정맥내 투여용 캐테터(아톰 정맥 캐테터 3Fr, 아톰메디칼(주), 동경)의 삽입은 70%아산화질소-2% 할로센 마취하에 행하였다. 생리식염액을 채운 캐테터를 왼발 대퇴정맥에서 삽입하였다.
2-4) 중대뇌동맥의 폐색
중대뇌동맥 폐색은 Longa 등의 방법(12)에 준하여 행하였다. 수술은 캐테터 삽입 직후에서 70%아산화질소-2% 할로센 마취하에 행하였다. 수술용 실체 현미경하에 래트를 앙향으로 눕혀 경부를 절개하고, 우측의 충경동맥이 외경동맥의 말단에서 내경동맥으로 분기하는 부분을 확인하였다. 외경동맥을 말초측에서 절단하여 절단한 외경동맥과 내경동맥내에 나일론 마개를 삽입하였다. 마개 선단에서 17mm 위치가 내경동맥과 내경동맥의 분기점과 겹치는 위치까지 마개를 삽입하여 고정하였다. 혈류를 개재하기 위하여 중대뇌동맥 폐색에서 2시간 후에 나일론 마개를 되돌려 냈다.
2-5) 허혈 증상을 띄는 동물의 선별
중대뇌동맥 폐색에서 30분 후에 꼬리를 잡고 래트를 들어 올려 전지의 편마비(경색을 부하하는 반대측의 전지 마비)가 명확히 발현하는 개체를 중대뇌동맥이 폐색하여 허혈상태를 제작할 수 있었던 예로서 실험에 제공하였다.
2-6) 매체 및 검체의 투여
중대뇌동맥폐색에서 30분후에 편마비가 발현한 래트를 체온 제어 장치의 케이지 내에 넣어 직장내에 체온모니터용 탐침을 고정하였다. 다음에, 매체 또는 검체가 든 실린지를 정맥내 투여용 캐테터에 장착하고, 1시간에 주입하는 용량의 반량(0.31ml)을 1분간에 정맥에 투여하였다. 그후, 주입용 실린지 펌프(Razel Scientific Instruments, Inc., Stamford, CT, USA)를 사용하여 0.616ml/h 속도를 지속적으로 6시간 투여하였다. 투여중 및 투여종료후 2시간은 체온 대조 시스템 하에서 직장온을 37.0℃에서 38.5℃ 범위내에 대조하였다. 체온대조 종료후, 동물을 사육용 케이지에 되돌려 사육실에서 1일간 사육하였다.
2-7) 경색소 사이즈 측정
뇌 슬라이스의 TTC 염색
중대뇌동맥 폐색에서 24시간 후에 래트를 단두하여 뇌를 꺼내고, 빙냉한 생리식염액 중에서 부착한 혈액을 세척하였다. 후구를 제거한 뇌를 사용하여 선단에서 2mm 간격으로 슬라이스하고(합계 6슬라이스) 뇌 후방면이 위가되도록 2% TTC 용액중에 침지하였다. TTC는 생리식염액에 사용시 용해하였다. TTC 용액중에서 실온으로 1시간 이상 방치후 경색소의 면적측정에 사용하였다.
경색소 체적산출
각 슬라이스 상면(뇌의 후방면)을 경색소 면적 산출에 사용하였다. 뇌 슬라이스는 화상수용장치(CCD 컬러 카메라, 산케이, 동경)를 사용하여 화상을 컴퓨터(PM 7500/100, Apple Japan 동경)에 수용하였다. 화상중의 대뇌피질의 경색소면적은 화상해석 소프트(NIH image ver. 1. 60, National Institutes of Health, USA)를 사용하여 측정하였다. 1개체의 경색소 체적은 측정한 각 슬라이스의 경색소 면적(mm2)에 슬라이스의 두께인 2(mm)를 곱하여 6슬라이스의 총체적(mm3)으로서 산출하였다.
2-8) 데이터 해석
대뇌피질의 경색소 체적(mm3)은 평균치 ± 표준오차로 표시하였다. 매체 대조군과 각 검체군 간의 통계학적 유의성에 대해서는 Dunnet의 다중비교검정에 의해 해석하고, 유의수준은 양측 5%로 하였다. 용량 반응성에 대해서는 회귀분석에 의해 해석하고, 유의 수준은 편측 5%로 하였다.
(3) 결과
나일론 마개로 중대뇌동맥을 2시간 폐색후, 나일론 마개를 제거함으로써 혈류를 재개하고, 중대뇌동맥 폐색에서 24시간후에 경색소 체적을 측정한 결과를 하표 및 도 1에 표시한다. (*; p<0.05,**; p<0.01)
중대뇌동맥폐색에서 24시간 후의 대뇌되질에 있어서의 경색소 체적(mm3)
평균 표준오차 예수
대조 224.06 14.41 14
5mg/kg 162.17 16.30 14
10mg/kg 135.50 26.21 8
제어군의 대뇌피질의 경색소 체적은 224.1 ±14.4mm3였다. 중대뇌동맥 폐색에서 30분간 후에서 본 발명 화합물을 5,10mg/kg/h의 용량으로 정맥내 투여함으로서 대뇌피질의 경색소 체적은 각각 28%(162.2±16.3mm3; p<0.05), 40%(135.5±26.2mm3; p<0.01)축소하였다. 회귀분석 결과, 본 발명 화합물에 의한 경색소 축소작용에는 용량의존성이 확인되었다.
(4) 종합
상기와 같이 본 발명 화합물은 고농도 KCl에 의해 유발되는 래트 대뇌피질 시납토좀에의 칼슘이온 유입을 저해하고, 래트 대뇌피질 슬라이스에서의 글루타민산유리를 저해한다. 또한 본 실험에 있어서 본 발명 화합물은, 본 발명 화합물은 국소뇌허혈에 의한 신경세포장해에 대하여 보호작용을 가지고, 허혈 발생에서 30분후의 투여로 유의한 경색소 축소효과를 표시했기 때문에 사람의 뇌졸중에 있어서도 후투여에서의 유효성이 분명해졌다.
이들의 결과는 N타입 칼슘채널 저해 펩티드인 SNK-111(CAS 등록 No.: 107452-89-1)이 래트 국소뇌허혈모델에 있어서 대뇌피질로부터의 글루타민산 유리 및 그후의 신경세포장해를 보호했다는 보고(13, 14), P/Q 타입 채널 저해 펩티드인 ω-agatoxin 1VA가 래트 국소뇌허혈 모델에 있어서 신경 세포 보호작용을 표시했다는 보고에 의해서도 지지되고 있다(15).
(5) 약리 실험 3의 참고문헌
약리실험예 4 래트 중대뇌 동맥 폐색모델에 있어서의 경색소 축소효과(II)
상기 약리실험예 3과 같이 하여 본 발명 화합물의 대표예(실시예 1의 화합물)와, 특표평 8-508037호 공보 (WO 94/25469, US-5750525-A)에 개시된 AMPA 수용체에 대하여 친화성을 가지고 무산소증 및 저칼슘혈허시의 허혈후의 세포괴사에 유효한 화합물을 비교하였다.
이하에 실험방법에 있어서 다른점만 기재한다.
(2) 실험방법
2-1) 검체의 조제
a) 본 발명 화합물의 대표예(실시예 1의 화합물)
본 발명 화합물을 생리식염액에 용해하여 10,20mg/kg/h의 용량이 되게 사용시 조제하였다.
b) 대조화합물
(특표평 8-508037호 공보, 실시예 6)
화학명;
{[3,4-디히드로-7-(4-모르폴리닐)-2,3-디옥소-6-(트리플루오로메틸)-1(2H)-퀴녹살리닐]메틸}포스포늄산(CAS 등록번호: 161605-73-8)
일반명; MPOX, ZK200775
대조화합물을 생리식염수에 용해하여 3mg/kg/h 용량이 되도록 사용시 조제하였다.
2-4) 중대뇌동맥의 폐색
중대뇌동맥의 폐색은 상기 방법 따라 행하였다. 단, 나일론 마개를 뽑지 않고 중대뇌동맥을 영구히 폐색하였다.
2-6) 매체 및 검체의 투여
a) 본 발명 화합물
중대뇌동맥 폐색에서 2시간후에 매체 또는 검체(10,20mg/kg/h)가 든 실린지를 정맥내 투여용 캐테터에 장착하여 1시간에 투입하는 용량의 반량(0.3ml)을 1분간 정맥내 투여하였다. 그후, 투입용 실린지펌프를 사용하여 0.616ml/h 속도로 지속적으로 6시간 투여하였다. 투여중 및 투여종료후 2시간은 체온대조시스템하에서 직장온을 37.0℃에서 38.5℃ 범위내로 대조하였다. 체온대조 종료후, 동물을 사육용 케이지로 되돌려 사육실에서 1일 사육하였다.
b) 대조화합물
종대뇌동맥폐색에서 2시간후에 매체 또는 검체(3mg/kg/h)가 든 실린지를 정맥내 투여용 캐테터에 장착하고 투입용 실린지펌프를 사용하여 0.616ml/h 속도로 계속적으로 6시간 투여하였다. 투여중 및 투여종료후 2시간은 체온대조시스템하에서 직장온을 37.0℃에서 38.5℃ 범위내로 대조하였다. 체온대조 종료후, 동물을 사육용 케이지로 되돌려 사육실에서 1일 사육하였다.
(3) 결과
나일론 마개에 의해 중대뇌동맥을 영구폐색하고, 폐색에서 24시간후에 경색소 체적을 측정하였다.
a) 본 발명 화합물
대조군의 대뇌피질의 경색소 체적은 307.2±13.3mm3(n=7)였다. 중대뇌동맥폐색 2시간 후에서 본 발명 화합물을 10,20mg/kg/h 용량으로 정맥내 투여한 결과, 대뇌피질의 경색소 체적은 각각 260.7±13.1mm3(n=8) 215.4±21.3mm3(n=7)로 용량의존적으로 축소하고, 20mg/kg/h 투여군의 경색소체적은 대조군의 그것에 비해 통계학적으로 유의하게 작았다(p<0.01). 본 발명 화합물의 10,20mg/kg/h의 용량에 있어서의 경색소의 축소율은 각각 15%, 30% 였다.
결과를 하표 및 도 2에 표시한다.
중대뇌동맥폐색에서 24시간 후의 대뇌피질에 있어서의 경색소체적(mm2)
평균 표준오차 예수
대조 307.2 13.3 7
10mg/kg 260.7 13.1 8
20mg/kg 215.4 21.3 7
b) 대조화합물
대조군의 대뇌피질 체적은 294.9±12.6mm3(n=9)였다. 중대뇌 동맥폐색에서 2시간후에 대조화합물을 3mg/kg/h 용량으로 정맥내 투여하였다. 대뇌피질의 경색소 체적은 284.9±10.9mm3(n=11)가 되고, 대조군과 비해 치는 없었다.
결과를 하표 및 도 3에 표시한다.
중대뇌 동맥폐색에서 24시간 후의 대뇌피질에 있어서의 경색소 체적(mm3)
평균 표준오차 예수
대조 294.9 12.6 9
3mg/kg 284.9 10.9 11
상기 실험결과에서 본 발명 화합물은 대조화합물에 대하여 우수한 효과를 갖는 것이 분명하다.
약리 실험예 5 마우스를 이용한 포르말린시험에 있어서의 진통효과(I)
(1) 배경
신경 특이적 칼슘채널의 하나인 N-type 칼슘채널은 저분자 펩티드의 SNX-III에 의해 선택적으로 저해된다. 또, 진통검정의 하나인 포르말린 시험에 있어서,SNX-III은 척수내 투여에 의해 진통작용을 나타내는 것이 보고되고 있다(1,2).
그래서, 본 발명 화합물의 대표예(실시예 1)를 정맥내 투여했을 때의 진통작용을 마우스를 사용한 포르말린 시험(3)으로 검토하였다.
(2) 방법
2-1) 실험동물
실험에는 일본 에스에르시 주식회사에서 구입한 ddy마우스(수, 4주령)를 사용하였다.
마우스는 4일간 예비사육(사육조건, 실온 23 ±1℃, 습도 55 ±5%, 12시간마다 명암 사이클)을 행하였다. 바닥깔개(화이트 플레이크, 찰스리버 주식회사, 동경)를 깐 마우스 20마리용 폴리카포네이트제 케이지에 약 20마리의 군으로 수용하여 사육하였다. 실험을 행한 당일 아침에 실험실(실온 23℃, 습도 35%)로 이동하였다.
시료로 MF(오리엔탈 효모공업, 동경)를 자유섭취시켰다. 또, 물은 수도물을 자유섭취시켰다.
2-2) 시험화합물
본 발명 화합물의 대표예로서 실시예 1의 화합물을 시험화합물로 사용하였다.
2-3) 검체의 조정
시험화합물을 24.0mg 칭량하고, 2mg/mL(20mg/kg)이 되게, 5.28% 만니톨을 10.2ml 가하여 용해하였다. 다음에, 2mg/ml 용액을 3.8ml 취하고 5.28% 만니톨3.8ml를 가하여 1mg/ml(10mg/kg)의 용액을 조제하였다. 최후에 1mg/ml의 용액을 2.5ml 취하고 5.28% 만니톨 2.5ml를 가하여 0.5mg/ml(5mg/kg)의 용액을 조제하였다. 또, 시험화합물은 실험당일 칭량하여 조제하였다.
2-4) 시약의 조제
시판의 35.0∼38.0% 포름알데히드액을 30㎕ 취하여 생리식염수 970㎕에 가하였다. 이것을 3% 포르말린으로 하였다. 또, 포르말린은 37% 포름알데히드액으로, 사용한 포름알데히드액 순도는 35.0∼38.0%로 표시되어 있으므로 이번에 조제하여 사용하는 3% 포르말린은 정확하게는 2.84∼3.08% 포르말린이 된다.
2-5) 군 분리, 예수, 투여량
본 시험의 처리군은 대조군, 시험화합물(5mg/kg) 투여군, 동 10mg/kg 투여군, 동 20mg/kg 투여군의 합계 4군으로 하고 1군 5예로 실시하였다.
대조군은 5.28% 만니톨을 체중 10g당 0.1ml 투여하였다. 시험화합물은 5mg/kg군, 10mg/kg군, 20mg/kg군 각각에 대하여 각 농도(0.5mg/ml, 1mg/ml, 2mg/ml)를 체중 10g당 0.1ml 투여하였다.
2-6) 시험방법
본 발명 화합물 투여각군 또는 대조군으로서, 5.28% 만니톨을 미정맥에서 투여하고 투명한 플라스틱제의 관찰케이지에 넣었다. 그 5분후 마우스 좌후지의 발바닥에 3% 포르말린 20㎕를 피하투여하였다. 포르말린을 투여하고 나서 마우스가 좌후지를 핥는 행동의 지속시간을 5분간 측정하여 통증의 지표로 하였다. 지속시간은 초수로 표시하였다.
2-7) 통계검정법
유의차검정은 파라메트릭 1원 배치분산분석을 행한후, Dunnet형 다중비교를 하였다(*: 0.01(p<0.05,**: p<0.01, vs. 대조군). 검정에는 SAS 612((주)SAS 인스티튜트 재팬, 동경)을 짜넣은 통계해석지원 시스템을 사용하였다.
(3) 결과
본 발명 화합물의 포르말린 시험에 있어서의 효과를 좌우지를 핥는 초수(licking time)의 평균치 및 표준오차로 이하에 표시한다.(도 4 참조)
평균 표준오차 예수
대조 91.4 14.5 5
5mg/kg 49.4 6.8 5
10mg/kg 23.6 7.9 5
20mg/kg 2.2 2.2 5
상기 결과로 분명하듯이 본 발명 화합물 5mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg 투여군은 모두 대조군에 대하여 통계학적으로 유의차를 가지고 핥는 시간을 감소하였다.
신경 특이적 칼슘채널 저해제인 본 발명 화합물은 N-type 칼슘채널 저해제인 SNX-III과 동일하게 포르말린 시험에 있어서 진통작용을 표시했으므로 동통 치료·개선제로서 유용한 것이 분명하다.
(4) 약리실험 5의 참고문헌
약리실험예 6 마우스를 사용한 포르말린 시험에 있어서의 진통효과(II)
상기 약리실험예 5와 같이하여 본 발명 화합물의 대표예(실시예 1의 화합물)와 모르핀 및 인도메타신을 비교하였다.
이하에 실험방법에 있어서 다른 점만 기재한다.
(2) 실험방법
2-1) 검체의 조제
a) 본 발명 화합물의 대표예(실시예 1의 화합물)
본 발명 화합물 20.4mg을 칭량하여 2mg/ml(20mg/kg)이 되도록 5.28% 만니톨을 10.2ml 가하여 용해하였다. 다음에 2mg/ml의 용액을 3.8ml 취하고, 5.28% 만니톨 3.8ml를 가하여 1mg/ml(10mg/kg)의 용액을 조제하였다. 최후에 1mg/ml의 용액을 2.5ml 취하고 5.28% 만니톨 2.5ml를 가하여 0.5mg/ml(5mg/kg) 용액을 조제하였다. 시험화합물은 실험당일 칭량하여 조제하였다.
b) 대조화합물
b-1) 모르핀
시약으로 구입한 모르핀 17.0mg을 칭량하여 3mg/ml(30mg/kg)이 되게 생리 식염수를 5.67ml 가하여 용해하였다. 다음에 3mg/ml의 용액을 1.3ml 취하고, 생리식염수 2.6ml를 가하여 1mg/ml(10mg/kg)의 용액을 조제하였다. 최후에 1mg/ml의 용액을 0.9ml 취하고, 생리식염수 2.1ml를 가하여 0.3mg/ml(3mg/kg)의 용액을 조제하였다. 시험화합물은 시험당일 칭량하여 조제하였다.
b-2) 인도메탄
시약으로서 구입한 인도메타신 12.9mg을 칭량하고, 1mg/ml(10mg/kg)이 되게 0.5% 메틸셀룰로스(MC)를 12.9ml 가하여 현탁하였다. 다음에 1mg/ml의 현탁용액을 0.96ml 취하고, 0.5%MC 2.24ml 가하여 0.3mg/ml(3mg/kg)의 현탁용액을 조제하였다. 최후에 0.3mg/ml의 현탁용액을 0.8ml 취하고, 0.5% MC 1.6ml를 가하여 0.1mg/ml(1mg/kg)의 현탁용액을 조제하였다. 시험화합물은 실험 당일 칭량하여 조제하였다.
2-5) 군분리, 예수, 투여량
a) 본 발명 화합물
본 발명 화합물의 처치군은 대조군, 본 발명 화합물 5mg/kg 투여군, 본 발명 화합물 10mg/kg 투여군, 본 발명 화합물 20mg/kg 투여군의 계 4군으로 하고, 1군 5예로 실시하였다.
대조군은 5.28% 만니톨을 체중 10g당 0.1ml 미정맥내 투여하였다. 본 발명 화합물은 5mg/kg군, 10mg/kg군, 20mg/kg군의 각각에 대하여 본 발명 화합물 각 농도(0.5mg/ml, 1mg/ml, 2mg/ml)를 체중 10g다. 0.1ml 미정맥내 투여하였다.
b-1) 모르핀
모르핀 처치군은 대조군, 모르핀 3mg/kg 투여군, 모르핀 10mg/kg 투여군, 모르핀 30mg/kg 투여군의 계 4군으로 하고, 1군 5예로 실시하였다.
대조군은 생리식염수를 체중 10g당 0.1ml 경구투여하였다. 모르핀은 3mg/kg군, 10mg/kg군, 30mg/kg군의 각각에 대하여 모르핀 각 농도(0.3mg/ml, 1mg/ml, 3mg/ml)를 체중 10g당 0.1ml 경구투여하였다.
b-2) 인도메타신
인도메타신 처리군은 대조군, 인도메타신 1mg/kg 투여군, 인도메타신 3mg/kg 투여군, 인도메타신 10mg/kg 투여군의 계 4군으로 하고, 1군 5예로 실시하였다. 대조군은 0.5%MC를 체중 10g당 0.1ml 경구투여하였다. 인도메타신, 1mg/kg군, 3mg/kg군, 10mg/kg군 각각에 대하여 인도메타신 각 농도(0.1mg/ml, 0.3mg/ml, 1mg/ml)를 체중 10g당 0.1ml 경구투여하였다.
2-6) 시험방법
a) 본 발명 화합물
본 발명 화합물 각군 또는 대조군으로서 5.28% 만니톨을 미정맥에서 투여하여 투명한 플라스틱제 관찰 케이지에 넣었다. 그 5분후에 마우스 좌후지 발바닥에 3% 포르말린 20㎕를 피하투여하였다. 포르말린을 투여하고나서 마우스가 좌후지를 핥는 행동의 지속시간을 5분간 측정하여 통증의 지표로 하였다. 지속시간은 초수로 표시하였다.
b-1) 모르핀
모르핀 각군 또는 대조군으로서 생리식염수로 경구투여하고, 투명한 플라스틱제 관찰케이지에 넣었다. 그 30분후에 마우스 좌후지 발바닥에 3% 포르말린 20㎕를 피하투여하였다. 이하 본 발명 화합물의 시험방법과 같다.
b-2) 인도메타신
인도메타신 각군 또는 대조군으로서 0.5% MC를 경구투여하고, 투명한 플라스틱제 관찰케이지에 넣었다. 90분후에 마우스 좌후지 발바닥에 3% 포르말린 20㎕를 피하투여하였다. 이하 본 발명 화합물의 시험방법과 같다.
(3) 결과
본 발명 화합물의 포르말린 시험에 있어서의 효과를 좌후지를 핥는 초수의 평균치 및 표준오차로 이하에 표시한다.
a) 본발명 화합물의 포르말린 시험에 대한 작용(도 5 참조)
평균 표준오차 예수
대조 91.4 14.5 5
5mg/kg 49.4 6.8 5
10mg/kg 23.6 7.9 5
20mg/kg 2.2 2.2 5
b-1) 모르핀의 포르말린 시험에 대한 작용(도 6 참조)
평균 표준오차 예수
대조 64.0 4.9 5
3mg/kg 68.2 4.0 5
10mg/kg 58.0 5.6 5
30mg/kg 29.6 6.2 5
b-2) 인도메타신 포르말린시험에 대한 작용(도 7 참조)
평균 표준오차 예수
대조 61.4 10.4 5
1mg/kg 87.8 13.2 5
3mg/kg 75.8 9.8 5
10mg/kg 84.0 15.0 5
상기 실험결과에서 인도메타신에는 효과가 확인되지 않고, 한편 본 발명 화합물은 모르핀과 같이 우수한 효과를 갖는 것이 분명하다.
이어서, 본 발명에 있어서의 출발원료 제조예를 이하에 구체적으로 기제하지만, 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴 등의 알데히드 유도체나 피페라진 유도체는 다음 문헌 등에 따라 합성할 수 있다.
제조예
제조예 1 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
1-벤질피페라진(8.3g)과 2-(4-플루오로페녹시)에틸브로미드(10.3g)을 아세토니트릴(100ml)에 용해하고, 탄산칼륨(6.51g)을 가하고, 70-80℃로 하루밤 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하여 물, 포화식염수로 세척후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 압축농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일(12.3g)을 얻었다. 얻은 무색오일물(12.3g)을 메탄올(120ml)에 용해하고, 10%-수산화팔라듐/카본을 가하여 수소분위기하에 하루밤 교반하였다. 반응액을 여과후, 감압농축하여 담황색 오일상의 표제화합물(7.7g, 73%)을 얻었다.
유리체:
제조예 2 1-(2-페녹시에틸)피페라진의 합성
피페라진(2.15g)과 2-페녹시에틸브로미드(1.00g)를 테트라히드로푸란(30ml)에 용해하고 40-60℃로 36시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액, 디에틸에테르를 가하여 수층을 분배하였다. 수층에 염화메틸렌을 가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 감압농축하여 표제화합물(664mg, 65%)을 얻었다.
유리체;
제조예 3 1-[2-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진의 합성
1-포르밀피페라진(2.8g)과 2-(4-플루오로페녹시)프로필클로리드(4.7g)를 디메틸포름아미드(60ml)에 용해하고, 요드화나트륨(3.2g), 트리에틸아민(4.4ml)을 가하여 50-70℃로 하루밤 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하여 포화식염수로 세척후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압농축하였다. 잔사를Cromatorex NH 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하였다. 얻은 황색오일(12.3g)을 메탄올(20ml)에 용해하고, 5N-수산화나트륨수용액(10ml)을 가하여 환류조건하 1시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 물, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배후, 포화식염수로 세척하여 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압농축하여 얻은 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올계)로 정제하여 담황색 오일상의 표제화합물(2.2g, 38%)을 얻었다.
유리체;
제조예 4 1-(4-페녹시부틸)피페라진의 합성
tert-부틸-1-피페라진·카르복실레이트(1.0g)와 4-페녹시부틸크로리드(991mg)를 아세토니트릴(50ml)에 용해하여, 트리에틸아민(1.5ml)과 요드화나트륨(160mg)을 가하여 50-70℃로 하루밤 교반하였다. 농축후 물, 아세트산 에틸을 가하여 유기층을 분배하여 포화식염수로 세척후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압농축하였다. 얻은 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색의 오일(222mg)을 얻었다. 이 무색의 오일(222mg)을 디클로로메탄(10ml)에 용해하여 트리플루오로아세트산(1ml)을 가하여 실온에서 하루밤 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액, 디클로로메탄을 가하여 유기층을 분배하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압농축하여 담황색 오일상의 표제화합물(190mg, 15%)을 얻었다.
유리체;
다시 제조예 1∼4에 따라 이하의 화합물을 합성하였다.
제조예 5 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]호모피페라진
유리체;
제조예 6 1-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피페라진
유리체;
동일하게 하여 1-[4-(페녹시)부틸]피페라진도 얻었다.
이어서 본 발명을 구체적으로 설명하기 위하여 이하에 실시예를 기제하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않음은 말할나위 없다.
실시예
실시예 1 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(100mg), 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(104mg)과 아세트산(0.13ml)을 디클로로메탄(8.1ml)에 용해하여 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨(196mg)을 가하여 실온에서 하루밤 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액, 디클로로메탄을 가하여 유기층을 분배하고, 물로 세척후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압농축하여 얻은 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(168mg, 86%)을 얻었다. 이 유리체(168mg)의 메탄올 용액에 실온에서 4N-염산아세트산에틸용액을 가하였다. 10분간 교반후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표제화합물의 염산염(190mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 2 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(100mg)과 1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진(111mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(196mg, 99%). 이 유리체(194mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(196mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 3 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]호모피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(100mg)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]호모피페라진(111mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(166mg, 82%). 이 유리체(166mg)를 일반적인 방법에 따라 처리하여 표제화합물의 염산염(169mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 4 1-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]호모피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-4-옥소-2-페닐부티로니트릴(70mg)과 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]호모피페라진(83mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(85mg, 57%). 이 유리체(85mg)을 일반적인 방법에 따라 처리하여 표제화합물의 염산염(88mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 5 1-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-4-옥소-2-페닐부티로니트릴(70mg)과, 1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진(83mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(95mg, 64%). 이 유리체(94mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표지화합물의 염산염(97mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 6 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(4-페녹시부틸)피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(70mg)과 1-(4-페녹시프로필)피페라진(76mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(135mg, 96%). 이 유리체(135mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(140mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 7 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-페녹시에틸)피페라진의 합성
실시예 1과 같이 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(429mg)과 1-(2-페녹시에틸)피페라진(644mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(520mg, 64%). 이 유리체(510mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(600mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 8 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(800mg)과 1-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피페라진(1.40g)에서 황색오일상의 표제화합물을 얻었다(1.19g, 17%). 이 유리체(225mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(255mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 9 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-메틸페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥시-2-(4-메틸페닐)펜탄니트릴(334mg)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(360mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(376mg, 50%). 이 유리체(42mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(49mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 10 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-클로로페닐)]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-(4-클로로페닐)펜탄니트릴(496mg)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(490mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(599mg, 63%). 이 유리체(46mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(53mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 11 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-메톡시페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-(4-메톡시페닐)펜탄니트릴(345mg)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(350mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(404mg, 63%). 이 유리체(59mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(68mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 12 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-카르보메톡시페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-(4-카르보메톡시페닐)펜탄니트릴(59mg)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(53mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(74mg, 71%). 이 유리체(10mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(11mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 13 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(4-히드록시메틸페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 12에서 얻은 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-카르보메톡시페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(64mg)의 테트라히드로푸란(2ml)용액에 수소화붕소리튬(3mg)을 가하여 3시간 가열환류하에서였다. 반응용액을 실온까지 냉각하여 1N-염소(1ml)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하여 물로 세척, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻은 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(57mg, 95%)을 얻었다. 이 유리체(27mg)의 메탄올용액에 실온으로 4N-염산/아세트산에틸 용액을 가하였다. 10분간 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표제화합물의 염산염(31mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 14 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-히드록시이미노페닐페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 13에서 얻은 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-히드록시페틸페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(30mg)에 DMSO(0.5ml), 트리에틸아민(0.5ml)과 술파트리옥시드피리딘(31mg)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응용액에 포화식염수와 에테르를 가하여 유기층을 분배하여 무수황산나트륨으로 건조후, 감압농축하였다. 얻은 잔사를 에탄올(2ml)에 용해하여 히드록시아민염산염(7mg)과 아세트산나트륨(9mg)을 가하여 실온으로 12시간 교반하였다. 반응용액에 포화탄산수소나트륨수용액, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하여 물로 세척, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(톨루엔/아세톤계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(23mg, 74%)을 얻었다. 이 유리체(8mg)의 메탄올 용액에 실온으로 4N-염산/아세트산에틸용액을 가하였다. 10분간 교반후, 용매를 감압하에서 증류제거하여 표제화합물의 염산염(9mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 15 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-시아노페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 14에서 얻은 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(4-히드록시이미노메틸페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(15mg)의 테트라히드로푸란(2ml)용액에 카르보닐디이미다졸(26mg)을 가하여 50℃로 12시간 교반하였다. 반응용액에 포화식염수와 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하고 물로 세척, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(톨루엔/아세톤계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(9mg, 63%)을 얻었다. 이 유리체(9mg)의 메탄올 용액에 실온으로 4N-염산/아세트산에틸용액을 가하였다. 10분간 교반후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 표제화합물의 염산염(10mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 16 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-니트로페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-(4-니트로페닐)펜탄니트릴(219mg)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(210mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다. 이 유리체를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(50mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 17 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-아미노페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 16에서 얻은 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-니트로페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(312mg)의 아세트산에틸(5ml)용액에 10%-팔라듐/카본(10mg)을 가하여 수소기류하에서, 5시간 실온에서 교반하였다. 반응용액을 여과하여 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산메틸계)로 정제하여, 무색오일상의 표제화합물(87mg, 30%)을 얻었다. 이 유리체(26mg)의 메탄올 용액에 실온으로 4N-염산/아세트산에틸 용액을 가하였다. 10분간 교반후, 용매를 감압하에서 증류제거하여 표제화합물의 염산염(32mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 18 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-아세트아미드페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 17에서 얻은 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-아미노페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(15mg)의 피리딘(2ml) 용액에 무수아세트산(1ml)을 가하여 실온으로 12시간 교반하였다. 반응용액을 감압 농축하여 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(톨루엔/아세톤계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(15mg, 91%)을 얻었다. 이 유리체(15mg)의 메탄올 용액에 실온으로 4N-염산/아세트산에틸용액을 가하였다. 10분간 교반후, 용매를 감압하에서 증류제거하여 표제화합물의 염산염(17mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 19 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-디메틸아미노페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 17에서 얻은 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-아미노페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(21mg)의 아세트산(2ml)용액에 파라포름알데히드(30mg)와 시아노수소화 붕소나트륨(30mg)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하여 포화탄산수소나트륨수용액, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 물로 세척후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(12mg, 56%)을 얻었다. 이 유리체(12mg)의 메탄올용액에 실온으로 4N-염산/아세트산에틸용액을 가하였다. 10분간 교반후 용매를 감압하에서 증류제거하여 표제화합물의 염산염(14mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 20 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-티오펜아세토니트릴에서 합성한 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-(2-티에닐)펜탄니트릴(300mg)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(305mg)에서 황색오일상의 표제화합물을 얻었다(293mg, 50%). 이 유리체(293mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(220mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 21 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(3-피리딜)헥실]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 3-피리딜아세토니트릴에서 합성한 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-(3-피리딜)펜탄니트릴(300mg)과, 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(311mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(325mg, 54%). 이 유리체(325mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(300mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 22 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(2-플루오로페닐)헥실]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-플루오로페닐아세토니트릴에서 합성한 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-(2-플루오로페닐)펜탄니트릴(290mg)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(278mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(67mg, 12%). 이 유리체(67mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(60mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 23 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(3-플루오로페닐)헥실]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 3-플루오로페닐아세토니트릴에서 합성한 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-(3-플루오로페닐)펜탄니트릴(300mg)과, 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(289mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(258mg, 45%). 이 유리체(258mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(80mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 24 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(4-플루오로페닐)헥실]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 4-플루오로페닐아세토니트릴에서 합성한 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-(4-플루오로페닐)펜탄니트릴(242mg)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(233mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(78mg, 17%). 이 유리체(78mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(62mg)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 25 1-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-4-옥소-2-페닐부티로니트릴(0.12g)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(0.12g)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(0.17g, 78%).
유리체;
상기 유리체(0.17g)을 일반적인 방법으로 처리하여, 표제화합물의 염산염(0.18g)을 얻었다.
염산염;
실시예 26 1-[(4-시아노-4-페닐)펜틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-메틸-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(0.22g)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(0.24g)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(0.35g, 83%).
유리체;
상기 유리체(0.35g)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(0.37g)을 얻었다.
염산염;
실시예 27 1-[(4-시아노-4-페닐)헵틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 5-옥소-2-페닐-2-프로필펜탄니트릴(0.22g)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(0.24g)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(0.35g, 83%).
유리체;
상기 유리체(0.35g)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(0.37g)을 얻었다.
염산염
실시예 28 1-[(4-시아노-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 5-옥소-2-에틸-2-페닐펜타니트릴(0.13g)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(0.13g)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(0.20g, 83%). 상기 유리체 염기(0.20g)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(0.14g)을 얻었다.
유리체;
염산염;
실시예 29 1-[(4-시아노-4-페닐)옥틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-부틸-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(0.16g)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(0.14g)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(0.22g, 81%).
유리체;
상기 유리체(0.22g)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(0.22g)을 얻었다.
염산염;
실시예 30 1-[(4-시아노-6-메틸-4-페닐)헵틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(2-메틸프로필)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(0.15g)과, 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(0.14g)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(0.23g, 85%).
유리체;
상기 유리체(0.23g)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(0.21g)을 얻었다.
염산염;
실시예 31 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 36-2와 같이하여 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진(300mg), 2-플루오로페놀(408mg), 트리페닐포스핀(263mg)과 40% 아조디카르본산디에틸에스테르/톨루엔용액(480mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다.
유리체;
상기 유리체(100mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(117mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 32 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 36-2와 같이하여 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진(300mg), 3-플루오로페놀(408mg), 트리페닐포스핀(263mg)과 40% 아조디카르본산디에틸에스테르/톨루엔용액(480mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(204mg, 53%).
유리체;
상기 유리체(204mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(234mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 33 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-(4-플루오로페녹시)펜틸]피페라진의 합성
33-1) 1-[5-(4-플루오로페녹시)펜틸]피페라진
제조예 4와 같이하여 t-부틸-1-피페라진카르복실레이트(1.07g)와 4-플루오로페녹시펜틸이오디드(1.61g)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(1.94g, 92%).
유리체;
33-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-(4-플루오로페녹시)펜틸]피페라진
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(92mg)과, 1-[3-(4-플루오로페닐)펜틸]피페라진(114mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(177mg, 89%).
유리체;
상기 유리체(175mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(160mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 34 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헵틸]-4-[3-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐헥산니트릴(928mg)과 1-[3-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진(104mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(54mg, 2.9%).
유리체;
상기 유리체(54mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(40mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 35 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3,4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 36-2와 같이하여 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진(300mg), 3,4-디플루오로페놀(360mg), 트리페닐포스핀(290mg)과 40% 아조디카르본산디에틸에스테르/톨루엔 용액(440mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(96mg, 24%).
유리체;
상기 유리체(96mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(110mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 36 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-클로로페녹시)에틸]피페라진의 합성
36-1) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(1.00g)과 1-피페라진에탄올(1.21g)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(1.06g, 75%).
유리체;
36-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-클로로페녹시)에틸]피페라진
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진(500mg), 4-클로로페놀(390mg)과 트리페닐포스핀(796mg)을 테트라히드로푸란(15.0ml)에 용해하여 40% 아조디카르본산디에틸에스테르/톨루엔용액(529mg)의 테트라히드로푸란(5ml)용액을 가하여 실온에서 그대로 하루밤 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물의 유리체(47mg, 7%)를 얻었다.
유리체;
상기 유리체(47mg)을 일반적인 방법으로 처리하여, 표제화합물의 염산염(54mg)을 얻었다.
염산염
실시예 37 1-{[(4-시아노-5-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)헥실]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 3,4-디클로로페닐아세토니트릴에서 합성한 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-(3,4-디클로로페닐)펜타니트릴(330mg)과 , 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(312mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(390mg, 68%).
유리체;
상기 유리체(390mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(348mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 38 1-[(4-시아노-4-시클로로헥실-4-페닐)부틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-시클로헥실-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(0.16g)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(0.12g)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(0.17g, 67%).
유리체;
상기 유리체(0.17g)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(0.19g)을 얻었다.
염산염;
실시예 39 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 36-2와 같이하여 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진(780mg), 4-메톡시페놀(1.18g), 트리페닐포스핀(680mg)과 40% 아조디카르본산 디에틸에스테르/톨루엔용액(1.24g)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(877mg, 85%).
유리체;
상기 유리체(877mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(995mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 40 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2,3-디메톡시페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 36-2와 같이하여 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진(300mg), 2,3-디메톡시페놀(720mg), 트리페닐포스핀(290mg)과 40% 아조디카르본산디에틸에스테르/톨루엔용액(440mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(112mg, 26%).
유리체;
상기 유리체(112mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(129mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 41 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3,4-디메톡시페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 36-2와 같이하여 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진(300mg), 3,4-디메톡시페놀(720mg), 트리페닐포스핀(290mg)과 40% 아조디카르본산디에틸에스테르/톨루엔용액(440mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(104mg, 25%).
유리체;
상기 유리체(104mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(119mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 42 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피페라진의 합성
수소분위기하, 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피페라진(925mg)를 메탄올(20ml)에 용해하여 10% Pd-C(90mg)을 가하여 실온으로 그대로 하루밤 교반하였다. 10% Pd-C를 여과 제거하여, 황색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(840mg, 97%).
유리체;
상기 유리체(272mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(332mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 43 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-디메틸아미노페녹시)에틸]피페라진진 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-아미노페녹시)에틸]피페라진(243mg)을 아세토니트릴(5.0ml)과 37% 포름알데히드 수용액(1.0ml)에 용해하여 시아노수소화 붕소나트륨(153mg)과 빙초산(0.2ml)을 가하고 실온에서 그대로 하루밤 교반하였다. 포화식염수 나트륨 수용액, 아세트산나트륨을 가하여 유기층을 분배하고, 다시 물로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 건조제를 여과제거후 감압농축하여 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여무색오일상의 표제화합물의 유리체(210mg, 81%)를 얻었다.
유리체;
상기 유리체(210mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의염산염(260mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 44 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-아세트아미드페녹시)에틸]피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-아미노페녹시)에틸]피페라진(261mg)을 무수아세트산(2ml)과 피리딘(2ml)에 용해하여 실온에서 그대로 하루밤 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하고, 다시 물로 세척, 무수황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과제거후 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물의 유리체(2mg, 1%)를 얻었다.
유리체;
상기 유리체(2mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 아몰포스상의 표제화합물의염산염(2mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 45 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-메틸티오페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 36-2와 같이하여 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진(300mg), 4-메틸티오페놀(430mg), 트리페닐포스핀(290mg)과 40% 아조디카르본산 디에틸에스테르/톨루엔 용액(440mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(122mg, 30%).
유리체;
상기 유리체(122mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(141mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 46 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-시아노페녹시)에틸]피페라진의 합성
46-1) 2-(2-시아노페녹시)에틸피페라진
1-포르밀-4-(2-히드록시에틸)피페라진(4.95g)을 테트라히드로푸란(100ml)에 용해하여 트리페닐포스핀(10.14g)과 2-시아노페놀(3.57g)을 가하여 40% 아조디카르본산 디에틸에스테르/톨루엔용액(13.5ml)을 적하하여 실시예 47-1)과 같은 조작으로 표제화합물(1.60g)을 얻었다.
46-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-시아노페녹시)에틸]피페라진
2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄타니트릴(150mg), 1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]피페라진(200mg)과 아세트산(0.10mg)을 디클로로메탄(15ml)에 용해하고, 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨(200mg)을 가하며 실온으로 하루밤 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액에 쏟아 디클로로메탄으로 추출하고 물, 포화식염수로 세척후, 건조하여 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다.
유리체;
상기 유리체를 메탄올에 용해하여 4N 염산 아세트산에틸용액으로 가하였다. 용매와 과잉의 염산을 감압하에서 증류제거하고 메탄올/에테르에서 재결정하여 표제화합물의 염산염(168mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 47 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]피페라진의 합성
47-1) 2-(4-시아노페녹시)에틸피페라진
Tetrahedron Letters,26(31), 3703-3706에 따라 합성한 1-포르밀-4-(2-히드록시에틸)피페라진(1.65g)을 테트라히드로푸란(30ml)에 용해하여, 트리페닐포스핀(3.38g)과 4-시아노페놀(1.19g)을 가해, 40% 아조디카르본산디에틸에스테르/톨루엔용액(4.5ml)을 실온에서 적하하였다. 4시간 교반후, 반응액을 물에 쏟아 아세트산에틸, 희석염산으로 차례대로 추출하였다. 추출후에 2N 수산화나트륨을 가하여 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하여 수세·건조후, 감압 농축하였다. 이것을 메탄올에 용해하고, 4N 염산아세트산에틸을 가하여 밤새 실온으로 방치하였다. 반응액에 에테르를 가하여 생긴 결정을 여과수집하여 표제화합물의 염산염(1.72g)을 얻었다. 이것을 메탄올에 용해하여 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 한 후 아세트산에틸로 추출하여 수세·건조후 감압 농축하여 표제화합물(0.92g)을 얻었다.
47-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]피페라진
2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(150mg), 1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]피페라진(200mg)과 아세트산(0.10ml)을 디클로로메탄(15ml)에 용해하고, 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨(200mg)을 가하여 실온으로 하루밤 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액에 쏟아 디클로로메탄으로 추출하여 물·포화식염수로 세척후 건조하였다. 감압농축후 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다.
유리체;
상기 유리체를 메탄올에 용해하여 4N 염산/아세트산에틸용액을 가하였다. 용매와 과잉 염산을 감압 증류제거하여 아몰포스상 표제화합물의 염산염(134mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 48 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(벤질옥시)에틸]피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진(442mg)을 테트라히드로푸란(10ml)에 용해하여 수소화나트륨(54mg)을 가하여 실온으로 15분간 교반후, 브롬화벤질(250mg)을 가하고 다시 실온으로 3시간 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하고, 다시 물로 세척, 무수황산나트륨으로 건조하여 건조제를 여과제거후 감압 농축하고 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화함물의 유리체(270mg, 48%)을 얻었다.
유리체;
상기 유리체(270mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(315mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 49 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]피페라진의 합성
49-1) 2-클로로에틸·4-플루오로페닐술피드
J. O. C.,58, 4506, 1993.에 따라 4-플루오로티오페놀(7.4g)과 1,2-디클로로에탄(58ml)에서 황색오일상의 표제화합물을 얻었다(10.9g, 98%).
49-2) 1-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]피페라진 및 s-(4-플루오로페닐)티오탄산·1-(1-피페라지닐)에틸
2-클로로에틸·4-플루오로페닐술피드(2.556g), N-(t-브톡시카르보닐)피페라진(2.686g)과 트리에틸아민(2ml)을 테트라히드로푸란(30ml)에 용해하고, 실온으로하루밤 교반하였다. 반응혼합물은 아세트산에틸로 희석하여 수세·건조후 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올(20ml)에 용해하고, 5N-HCl(10ml)를 가하여 50℃로 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 5N-NaOH 수용액으로 염기성으로 하여 아세트산에틸로 추출, 유기층을 수세·건조후, 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 각각 무색오일상의 표제화합물(138mg, 4% 및 159mg, 4%)을 얻었다.
(1) 1-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]피페라진
(2) S-(4-플루오로페닐)티오탄산·1-(1-피페라지닐)에틸
49-3) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]피페라진
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(124mg)과 1-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]피페라진(138mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(205mg, 82%).
유리체;
상기 유리체를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(181mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 50 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐술포닐)에틸]피페라진의 합성
50-1) 1-[2-(4-플루오로페닐술포닐)에틸]-4-(t-브톡시카르보닐)피페라진
2-클로로에틸·4-플루오로페닐술폰(2.5g), N-(t-브톡시카르보닐)피페라진(2.3g)과 트리에틸아민(1.7ml)을 테트라히드로푸란(30ml)에 용해하여 실온에서 하루밤 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸로 희석하여 수세·건조후 감압농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여, 무색오일상의 표제화합물(4.4g, 정량적)을 얻었다.
50-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐술포닐)에틸]피페라진
1-[2-(4-플루오로페닐술포닐)에틸]-4-(t-브톡시카르보닐)피페라진(4.4g)을 에탄올(20ml)에 용해하여 5N-HCl(10ml)를 가하여 50℃로 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 5N-수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세·건조후, 감압 농축하였다. 실시예 1과 같이 하여 잔사(2.567g) 일부(101mg)와 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(80mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(80mg, 46%).
유리체;
상기 유리체를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(35mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 51 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐아미노)에틸]피페라진의 합성
51-1) 1-[2-(4-플루오로페닐아미노)에틸]-4-벤질피페라진
1-벤질-4-[N-(4-플루오로페닐)카르바모일메틸]피페라진(12.05g)을 테트라히드로푸란(120ml)에 용해하여 수소화알루미늄리튬(1.39g)을 가하여 가열환류하에서였다. 반응액을 냉각후, 물(1.4ml), 5N-NaOH(1.4ml), 물(4.2ml)을 차례대로 가하여 불용물을 셀라이트 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 황색오일상의 표제화합물(10.2g, 89%)을 얻었다.
51-2) 1-[2-(4-플루오로페닐아미노)에틸]피페라진
실시예 65-2)와 같이하여 1-[2-(4-플루오로페닐아미노)-에틸]-4-벤질피페라진(2.05g)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(1.45g, 정량적).
51-3) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐아미노)에틸]피페라진
실시예 1과 같이 하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(302mg)과 1-[2-(4-플루오로페닐아미노)에틸]피페라진(313mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(411mg, 69%).
유리체;
상기 유리체(95mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(73mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 52 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)-N-메틸아미노]에틸}피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐아미노)에틸]피페라진(121mg)과 파라포름알데히드(87mg)을 아세트산(5ml)에 용해하여 트리아세톡시붕소 수소화나트륨(246mg)을 가하여 실온에서 하루밤 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨을 가하여 아세트산 에틸로 추출하여 수세·건조후, 감압농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(61mg, 48%).
유리체;
상기 유리체를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(57mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 53 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)-N-아세틸아미노]에틸}피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐아미노)에틸]피페라진(97mg)과 트리에틸아민(0.06ml)을 테트라히드로푸란(4ml)에 용해하고, 빙냉하에서 아세틸클로라이드(0.03ml)를 가하여 1시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 수세·건조후 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(97mg, 91%).
유리체;
상기 유리체를 일반적인 방법으로 처리하여, 표제화합물의 염산염(62mg)을얻었다.
염산염;
실시예 54 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)-N-메탄술포닐아미노]에틸}피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐아미노)에틸]피페라진(98mg)과 트리에틸아민(0.2ml)을 테트라히드로푸란(4ml)에 용해하고, 빙냉하에서 메탄술포닐클로라이드(0.1ml)를 가하여 1시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 수세·건조후, 감압농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(103mg, 91%).
유리체;
상기 유리체를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(63mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 55 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(벤질아미노)에틸]피페라진의 합성
55-1) 1-(2-아미노에틸)-4-(t-브톡시카르보닐)피페라진
N-(2-아미노에틸)피페라진(24.4g)과 벤즈알데히드(26.9ml)를 톨루엔(250ml)에 용해하여 Dean-Stark 장치를 부착하여 3시간 가열환류하에서였다. 실온까지 냉각한 후, 반응혼합물을 10ml 채취하여 농축후 N-[2-(벤질리덴)아미노에틸]피페라진(1.4g)을 얻었다. 나머지 반응혼합물(약 240ml)에 디(t-부틸)디카르보네이트(45g)를 가하여 실온에서 하루밤 교반하였다. 1N 황산수소칼륨수용액(220ml)을 가하여 실온에서 5시간 심하게 교반후, 디에틸에테르를 가하여 수층을 분배하였다. 수층에 수산화나트륨(고체)을 가하여 알칼리성한 후, 클로로포름을 가하여 유기층을 분배하고, 수세·건조후, 감압농축하여 표제화합물(14.9g)을 얻었다.
55-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-벤질아미노)에틸]피페라진
앞서 얻은 N-[2-(벤질리덴)아미노에틸]피페라진(1.4g), 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(808mg)과 아세트산(0.9ml)을 디클로로에탄(10ml)에 용해하여 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨(2.5g)을 가하여 실시예 1과 같은 조작에 의해 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(311mg, 20%).
유리체;
상기 유리체(300mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(379mg)을 무색 아몰포스로서 얻었다.
염산염;
실시예 56 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-아세틸-N-벤질아미노)에틸]피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-벤질아미노)에틸]피페라진(51mg)과 트리에틸아민(0.2ml)을 테트라히드로푸란(5ml)에 용해하고, 아세틸클로리드(0.1ml)를 가하여 실온에서 하루밤 교반하였다. 물(5ml)과 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하여 수세·건조후, 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(55mg, 98%)을 얻었다.
유리체;
상기 유기체(20mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(23mg)을 무색아몰포스로서 얻었다.
염산염;
실시예 57 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-메탄술포닐-N-벤질아미노)에틸]피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(벤질아미노)에틸]피페라진(53mg)과 트리에틸아민(0.2ml)을 테트라히드로푸란(5ml)에 용해하고, 메탄술포닐클로리드(0.1ml)를 가하여 실온에서 그대로 하루밤 교반하였다. 물(50ml)과 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하여 수세·건조후, 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(61mg, 97%)을 얻었다.
유리체;
상기 유리체(20mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(23mg)을 무색 아몰포스로서 얻었다.
염산염
실시예 58 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-벤질-N-이소프로필아미노)에틸]피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(벤질아미노)에틸]피페라진(67mg)과 이소프로필브로미드(29.6ml)를 디메틸포름아미드(10ml)에 용해하고, 탄산칼륨(33.2mg)을 가하여 하루밤 100℃로 가열하였다. 실온까지 냉각후, 포화탄산수소나트륨용액(7ml)과 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하여 수세·건조후, 감압농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(15mg, 20%).
유리체;
상기 유리체(15mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(18mg)을 무색아몰포스로서 얻었다.
염산염;
실시예 59 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]피페라진의 합성
59-1) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(t-브톡시카르보닐)피페라진
실시예 1과 같이하여 2-(t-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(400mg)과 N-(t-브톡시카르보닐)피페라진(346mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(671mg, 89%).
59-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(t-브톡시카르보닐)피페라진(671mg)에 4N-HCl/아세트산에틸(20ml)을 가하여 50℃로 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하여 포화탄산수소나트륨을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세·건조후, 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(377mg, 76%).
59-3) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]피페라진
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(114mg), 3-클로로-4-플루오로프로피오페논(75mg)과 트리에틸아민(0.06ml)을 테트라히드로푸란(3ml)에 용해하여 실온에서 하루밤 교반하였다. 아세트산에틸로 희석, 수세·건조후 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(99mg, 56%).
유리체;
상기 유리체(30mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(39mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 60 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-히드록시-3-(4-플르오로페닐)프로필]피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]피페라진(64mg)을 에탄올(1ml)에 용해하여 수소화 붕소나트륨(65mg)을 가하여 실온으로 1시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하여 수세·건조후 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(64mg, 정량적).
유리체;
상기 유리체를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(60mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 61 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)아세틸]피페라진의 합성
61-1) 4-플르오로페녹시아세틸피페라진
4-플루오로페녹시아세트산(3.52g)에 티오닐클로라이드(4ml)를 가하여 1시간 가열환류하에서였다. 반응액을 감압농축하여 잔사의 테트라히드로푸란(5ml)용액을 빙냉하에서, 1-벤질피페라진(3.65g)과 트리에틸아민(2.9ml)의 테트라히드로푸란(15ml)용액에 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하여 수세·건조후, 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올(60ml)에 용해하고 농염산(3ml)과 10% 팔라듐/탄소촉매(1.3g)을 가하여 수소분위기하, 하루밤 실온 교반하였다. 촉매를 여과제거후, 감압농축하여 2N-NaOH 수용액으로 염기성으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세·건조후 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 연갈색오일상의 표제화합물(4.09g, 83%)을 얻었다.
61-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)아세틸]피페라진
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(70mg)과 2-(4-플루오로페녹시)아세틸피페라진(78mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(140mg, 98%).
유리체;
상기 유리체(140mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(142mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 62 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-히드록시-3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진의 합성
62-1) 4-플루오로페녹시글리시딜에테르
4-플루오로페놀(3.0g)을 디메틸프롬아미드(50ml)에 용해하고, 수소화나트륨(1.28g, 50%)을 가하여 빙욕으로 45분간 교반하였다. 에피브로모히드린(2.3ml)을 반응액에 가하여 빙욕으로 3시간 교반하였다. 물, 디에틸에테르를 가하여 유기층을 분배하고, 얻은 유기층은 물, 포화식염수로 세척하고, 건조후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물의 유리체(3.4g, 75%)를 얻었다.
유리체;
62-2) 1-(t-브톡시)카르보닐-4-[2-히드록시-3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진
1-(t-브톡시카르보닐)피페라진(1.8g)과4-플루오로페녹시글리시딜에테르(1.6g)를 2-프로파놀(50ml)에 용해하여 환류조건하, 2시간 교반하였다. 용매를 감압 농축하여 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색고체의 표제화합물 유리체(2.48g, 74%)를 얻었다.
유리체;
62-3) 1-[2-히드록시-3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진·트리플루오로아세트산염
1-(t-브톡시카르보닐)-4-[2-히드록시-3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진(520mg)을 디클로로메탄(5ml)에 용해하여 빙냉하에서 플루오로아세트산(0.5ml)을 가하여 2시간 교반하였다. 용매를 농축후, 톨루엔을 가하여 재차 감압 농축하여 표제화합물의 트리플루오로아세트산염(450mg)을 얻었다.
트리플루오로아세트산염;
62-4) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-히드록시-3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(80mg)과 1-[2-히드록시-3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페라진, 상기 3)으로 얻은 트리플루오로아세트산염(274mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(124mg, 74%).
유리체;
상기 유리체(124mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(110mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 63 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)에틸]피페라진의 합성
63-1) N-아크릴로일-4-플루오로아닐린
4-플루오로아닐린(7ml)과 아크릴로일클로리드(7.2ml)를 테트라히드로푸란(100ml)에 용해하여 트리에틸아민(15ml)을 가하여 실온으로 그대로 하루밤 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하고, 유기층을 물로 세척, 무수황산나트륨으로 건조, 건조제를 여과제거후 감압 농축하여 표제화합물(12.2g, 100%)을 연황색 고체로서 얻었다.
63-2) 1-벤질-4-[2-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)에틸]피페라진
N-아크릴로일-4-플루오로아닐린(12.2g)과 1-벤질피페라진(19.7g)을 메탄올(150ml)에 용해하여 실온으로 그대로 하루밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔사를 Cromatroex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(25g, 100%)을 얻었다.
63-3) [2-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)에틸]피페라진
1-벤질-4-[2-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)에틸]피페라진(2.9g)을 아세트산(100ml)에 용해하여 10% 팔라듐탄소(7.2g)를 가하여 수소분위기하에서 하루밤 교반하였다. 10% 팔라듐 탄소를 여과 선별하여 여과액을 감압 농축하고, 잔사에 물을 가하여 1N 수산환트륨 수용액으로 알칼리성으로한 후, 클로로포름으로 추출하여 유기층을 수세·건조후, 감압 농축하여 무색오일상의 표제화합물(1.5%, 70%)을 얻었다.
63-4) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)에틸]피페라진
실시예 66과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(126mg)과 [2-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)에틸]피페라진(176mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(163mg, 62%).
유리체;
상기 유리체(100mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(189mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 64 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤조일아미노)에틸]피페라진의 합성
64-1) 1-[2-(4-플루오로벤조일아미노)에틸]-4-(t-부톡시카르보닐)피페라진
실시예 58에서 얻은 1-(2-아미노에틸)-4-(t-부톡시카르보닐)피페라진
(1.33g)과 4-플루오로벤조일클로리드(1.1g)를 테트라히드로푸란(20ml)에 용해하여 트리에틸아민(1.6ml)을 가하여 실온으로 그대로 하루밤 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하여 유기층을 수세·건조후 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(1.42g, 70%)얻었다.
64-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤조일아미노)에틸]피페라진
실시예 66과 같이하여 1-[2-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)에틸]-4-(t-브톡시카르보닐)피페라진(159mg)에서 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(102mg, 40%).
유리체;
상기 유리체(100mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(116mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 651-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[N-(4-플루오로페닐)카르바모일메틸]피페라진의 합성
65-1) 1-벤질-4-[N-(4-플루오로페닐)카르바모일메틸]피페라진
N-클로로아세틸-4-플루오로아닐린(15.18g), 1-벤질피페라진(18.94g)과 트리에틸아민(15ml)을 디메틸포름아미드(200ml)에 용해하여 실온으로 하루밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 아세트산에틸을 가하였다. 유기층을 수세·건조후 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 연갈색 고체의 표제화합물(23.32g, 86%)을 얻었다.
65-2) 4-[N-(4-플루오로페닐)카르바모일메틸]피페라진
1-벤질-4-[N-(4-플루오로페닐)카르바모일메틸]피페라진(6.07g)을 에탄올(100mg)에 용해하여 10% 팔라듐/탄소촉매(1.3g)을 가하여 수소분위기하에서 하루밤 실온 교반하였다. 촉매를 여과 제거후, 감압 농축하고, 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 연갈색 오일상의표제화합물(4.21g, 96%)을 얻었다.
65-3) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[N-(4-플루오로페닐)카라바모일메틸]피페라진
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(109mg)과 4-[N-(4-플루오로페닐)카르바모일메틸]피페라진(120mg)에서 무색오일상의 표제화합물 유리체를 얻었다(183mg, 84%).
유리체;
상기 유리체를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(182mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 66 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)에틸]피페라진의 합성
66-1) 1-[2-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)에틸]-4-(t-브톡시카르보닐)피페라진
실시예 58에서 얻은 1-(2-아미노에틸)-4-(t-브톡시카르보닐)피페라진(2.01g)과 4-플루오로벤젠술포닐클로리드(2.05g)을 테트라히드로푸란(20ml)에 용해하여 트리에틸아민(2.4ml)을 가하여 실온으로 그대로 하루밤 교반하였다. 물(50ml)을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 수세건조후 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(2.61g, 77%)을 얻었다.
66-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)에틸]피페라진
1-[2-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)에틸]-4-(t-브톡시카르보닐)피페라진(260mg)을 디클로로메탄(2.0ml)에 용해하여 0℃로 교반하면서 트리플루오로아세트산(2ml)을 가하여 0℃로 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 디클로로에탄(10ml)에 용해하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(177mg), 아세트산(0.10ml)과 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨(261mg)을 가하여 실시예 1과 같은 조작으로 무색오일상의 표제화합물을 얻었다(247mg, 62%).
유리체;
상기 유리체(166mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(191mg)을 무색아몰포스로서 얻었다.
염산염;
실시예 67 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]에틸}피페라진의 합성
67-1) 1-{2-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]에틸}-4-(t-브톡시카르보닐)피페라진
2-클로로에탄술포닐클로라이드(5g)의 테트라히드로푸란(50ml)용액에 빙냉하 4-플루오로아닐린(3.41g)과 트리에틸아민(4.5ml)의 테트라히드로푸란(20ml)용액을 적하하여 실온으로 1시간 교반하였다. 5N-NaOH 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세·건조후 감압 농축하였다. 잔사(5.56g)의 일부(3.81g)와 N-(t-부톡시카르보닐)피페라진(2.3g)을 염화메틸렌(20ml)에 용해하여 실온으로 2시간 교반하였다. 반응액을 감암 농축하여 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 연황색오일상의 표제화합물(6.01g, 82%)을 얻었다.
67-2) 1-{2-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]에틸}피페라진
1-{2-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]에틸}-4-(t-부톡시카르보닐)피페라진(6.01g)을 에탄올(10ml)에 용해하여 4N-HCl/아세트산에틸(40ml)을 가하여 50℃로 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 5N-NaOH 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 수세·건조후 감압 농축하여 연갈색 고체의 표제화합물을 얻었다(3.52g, 79%).
67-3) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]에틸}피페라진
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(100mg)과 1-[2-(4-플루오로페닐)프로필]피페라진(133mg)에서 연황색 오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(179mg, 80%).
유리체;
상기 유리체(119mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(120mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 68 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)-N-메틸술파모일]에틸}피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]에틸}피페라진(60mg)의 디메틸포름아미드(2ml)용액에 빙냉하에서, 60% 수소화나트륨(10mg)을 가하여 30분간 실온으로 교반하였다. 재차 빙냉하여 요드화메틸(0.01ml)을 가하여 1시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하여 수세·건조후, 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 연황색오일상의 표제화합물 유리체를 얻었다(51mg, 81%).
유리체;
상기 유리체를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(38mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 69 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-메틸-4-플루오로벤젠술포닐아미노)에틸]피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤젤술포닐아미노)에틸]피페라진(31mg)을 디메틸포름아미드(5.0ml)에 용해하고, 0℃로 교반하면서 수소화나트륨(5.1mg)과 요드화 메틸(0.01ml)을 가하여 실온으로 하루밤 교반하였다. 5M 염산수용액을 가하여 산성으로 한 후, 감압농축하였다. 잔사를 디메틸포름아미드(5ml)에 용해하여 티오요소(7.3mg)를 가하여 하루밤 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 물, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하여 유기층을 수세·건조후, 감압 농축하였다. 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(13mg, 41%)을 얻었다.
유리체;
상기 유리체(13mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(14.8mg)을 무색 아몰포스로서 얻었다.
염산염;
실시예 70 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[(4-플루오로페닐티오)카르보닐옥시]에틸}피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-페닐펜탄니트릴(120mg)과 S-(4-플루오로페닐)티오탄산·1-(1-피페라지닐)에틸(159mg)에서 무색오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(228mg, 84%).
유리체;
상기 유리체를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(88mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 71 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-피리딜옥시)에틸]피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진(225mg)과 브로모 피리딘(0.10ml)을 디메틸포름아미드(20ml)에 용해하여 실온으로 수소화나트륨(45mg)을 가하여 40℃로 하루밤 교반하였다. 반응액에 수소화나트륨(45mg)과 2-브로모피리딘(0.20ml)을 다시 가하여 75℃로 가온하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액에 쏟아 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화식염수로 세척후, 건조하였다. 감압농축후, 잔사를 Cromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 오일상의 표제화합물 유리체를 얻었다.
유리체;
상기 유리체를 메탄올에 용해하여 4N 염산아세트산에틸용액을 가하여 용매와과잉 염산을 감압하에서 증류제거에서 증류 제거하여 메탄올/에테르에서 재결정하여 표제화합물의 염산염(55mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 72 1-(3-시클로헥실-3-시아노-3-페닐)프로피오닐-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
J.M.C.,35, 2210-2214, 1992에 따라 합성한 시클로헥실페닐아세토니트릴(1,99g)과 수소화나트륨(370mg, 65%)을 디메틸포름아미드(35ml)에 용해하여 60℃로 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 브롬화아세트산에틸(1.67g)과 테트라히드로푸란(4ml)을 가하여 60-70℃로 하루밤 교반하였다. 물, 에테르/헥산혼합용매를 가하여 유기층을 분배하고 수세·건조후 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 3-시아노-3-페닐-3-시클로헥실프로피온산에틸(1.13g)을 얻었다.
여기에 에탄올(16ml), 8N-수산화나트륨(2.0ml)을 가하여 실온으로 하루밤 교반하였다. 5N-염산으로 중화후, 에테르/아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하고, 수세·건조후 감압농축하여 3-시아노-3-페닐-3-시클로헥실프로피온산(940mg)을 얻었다.
이 카르본산(205mg)을 테트라히드로푸란(4.0ml)에 용해하여 디메틸포름아미드(2방울)과 염화옥사잘릴(120mg)을 가하여 실온으로 10분 교반후 감압농축하였다. 잔사를 테트라히드로푸란(3.0ml)에 용해하여 사전에 조제한 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(215mg), 트리에틸아민(120mg)의 테트라히드로푸란용액(5.0ml)에 가하였다. 3시간 교반후 포화탄산수소나트륨수용액, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분배하여 수세·건조후 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산-아세트산에틸/메탄올계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(160mg)을 얻었다.
유리체;
실시예 73 1-(2-히드록시-4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
73-1)(3-메틸-2-시아노-2-페닐)부틸옥시란
J. Chem.Soc.Perkin Trans,1,2845-2850,1996.에 따라 합성한 3-메틸-2-페닐부티로니트릴(4.19g)과 65%-유성수소화나트륨(1.05g)을 디메틸포름아미드(90ml)에 용해하여 60℃로 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 아릴브로미드(2.9g)과 테트라히드로푸란(3.0ml)을 가하여 60℃로 하루밤 교반하였다. 물, 에테르/헥산혼합용매를 가하여 유기층을 분배하여 수세·건조후 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로미트그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의(5-메틸-4-시아노-4-페닐)-1-헥센(4.5g, 86%)을 얻었다.
이 생성물(2.5g)을 디클로로메탄(60ml)에 용해하고, 탄산수소나트륨(2.35g), m-클로로퍼벤조산(2.76g)을 빙냉하에 가하여 실온으로 하루밤 교반하였다. 에탄올(16ml), 8N-수산화나트륨(2.0ml)을 가하여 실온으로 하루밤 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액, 디클로로메탄을 가하여 유기층을 분배하고, 수세·건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로미트그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 빨리 용출한 표제화합물의 디아스테레오머(800mg, 30%)와 늦게 용출한 표제화합물의 디아스테레오머(390mg, 14%)를 얻었다.
디아스테레오머 1(빨리 용출)
디아스테레오머 2(늦게 용출)
73-2) 1-(2-히드록시-4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
상기 빨리 용출한 디아스테레오머 1(390mg)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(450mg), 이테르븀III트리플루오로메탈술폰산·1수화물(90mg)을 디클로로메탄(2.5ml)에 가하여 실온으로 하루밤 교반하였다. 용매를 감압농축하여 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸/메탄올계)로 정제하여 표제화합물(320mg, 40%)을 얻었다.
실시예 74 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-벤질페녹시)에틸]피페라진의 합성
N-[2-(벤질페녹시)에틸]피페라진(169.9mg), 2-(1-메틸에틸)-5-옥소-g-페닐펜탄니트릴(103mg)과 아세트산(0.05ml)을 디클로로에탄(5ml)에 용해하여 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨(160mg)을 가하여 실시예 1과 같이 처리하여 무색오일상의 표제화합물 유리체를 얻었다(96mg, 41%).
유리체;
상기 유리체(96mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 무색아몰포스상의 표제화합물의 염산염(110mg)을 얻었다.
염산염:
이어서 본 발명에 있어서 광학활성제를 얻을 때의 제조제로서 실시예 1의 화합물을 광학활성컬럼 HPLC을 이용한 광학분할실험예를 기제한다(도 8참조).
HPLC분석조건
고정상: Chiralcel OJ(다이셀제 0.46cm×25cm)이동상: n-헥산:이소프로필알콜:에탄올=850:100:50유속: 0.5ml/min온도: 25℃검출기: UV 210nm
실시예 75 (-)-1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진·염산염
상기 HPLC 실험예에 있어서 먼저 용출한 부분으로서 표제화합물을 얻었다.
[α]29 D=-5.18(C=1.0, 에탄올)
실시예 76 (+)-1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진·염산염
상기 HPLC 실험예에 있어서 뒤에 용출한 부분으로서 표제화합물을 얻었다.
[α]30 D=+6.23(C=1.0, 에탄올)
동일하게하여 실시예 25의 화합물에서 광학활성체를 분리하였다.
실시예 77 (-)-1-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진·염산염
[α]27.8 D=-6.552(c=0.250, 에탄올)
실시예 78 (+)-1-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진·염산염
[α]27.6 D=+4.118(c=0.267, 에탄올)
동일하게하여 실시예 38의 화합물에서 광학활성체를 분리하였다.
실시예 79 (-)-1-[(4-시아노-4-시클로헥실-4-페닐)부틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진·염산염
[α]27.4 D=-5.717(c=1.833, 에탄올)
실시예 80 (+)-1-[(4-시아노-4-시클로헥실-4-페닐)부틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진·염산염
[α]28.2 D=+4.792(c=0.250, 에탄올)
실시예 81 1-[(4-시아노-5-히드록시-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
81-1) 5-벤질옥시-2-시아노-2-페닐펜탄산에틸
페닐시아노아세트산 에틸에스테르(3g)/디메틸포름알데히드(20ml)용액에 빙냉하, 수소화나트륨을 가하여 실온으로 1시간 교반하였다. 재차 빙냉하고, 벤질-3-브로모프로필에테르(4.2ml)를 가하여 실온으로 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압농축후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세·건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(2.892g, 54%)을 얻엇다.
81-2) 5-벤질옥시-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-페닐펜탄니트릴
5-벤질옥시-2-시아노-2-페닐펜탄산에틸(2.892g)/에테르(30ml)용액에 빙냉하3M-브롬화메틸마그네슘/에테르용액(8ml)를 적하하여 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화염화암모니아수를 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 수세·건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(1.658g, 60%)을 얻었다.
81-3) 2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-요드-2-페닐펜탄니트릴
5-벤질옥시-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-페닐펜탄니트릴(1.658g)/에탄올(20ml)용액에 10%-팔라듐/탄소촉매(250mg)를 가하여, 수소분위기하 5시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거후, 감압농축하였다. 잔사 및 트리에틸아민(1.1ml)을 테트라히드로푸란(15ml)에 용해하여 빙냉하 염화메탄술포닐(0.6ml)를 가하여 실온으로 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 물을가하여 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 수세·건조후 감압농축하였다. 잔사를 아세톤(40ml)으로 용해하여 요드화나트륨(3.9g)을 가하여 2시간 가열환류하에서였다. 반응혼합물을 감압농축하여 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세·건조후 감압농축하여 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 황갈색 오일상의표제화합물(1.493g, 85%)을 얻었다.
81-4) 1-[(4-시아노-5-히드록시-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-요드-2-페닐펜탄니트릴(545mg)/테트라히드로푸란(7ml)용액에 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(359mg)과 트리에틸아민(0.22ml)을 가하여 실온으로 하루밤 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸로 희석하여 수세·건조후 감압농축하였다. 잔사를 Chromatorex NH실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(406mg, 56%)을 얻었다.
유리체;
상기 유리체(125mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(131mg)을 얻었다.
염산염:
ESI-Mass; 440(MH+)
실시예 82 1-[5-(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥세닐]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-히드록시-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(145mg)을 염화티오닐(1ml)에 용해하여 5분간 가열환류하에서였다. 반응혼합물을 5N-NaOH(10ml)중에 적하하여 여기서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세·건조후 감압농축하였다. 잔사를 Chromatorex NH실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(98mg, 70%)을 얻었다.
유리체;
상기 유리체(98mg)을 일반적인 방법에 따라 처리하여 표제화합물의 염산염(81mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 83 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-히드록시페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 11에서 얻은 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-메톡시페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(85mg)을 디클로로메탄(3ml)에 용해하여 빙냉하 1M-트리브롬화붕소(디클로로메탄용액, 0.5ml)를 적하하였다. 5시간 가열환류한 후, 실온까지 냉각하여 빙냉하 포화탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 물로 세척하여 무수황산나트륨으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(30mg, 36%)을 얻었다.
유리체;
상기 유리체(13mg)의 메탄올용액에 실온으로 옥살산(당량)을 가하였다. 10분간 교반후, 용매를 감압하에서 증류제거하여 표제화합물의 옥살산염(16.1mg)을 얻었다.
옥살산염;
실시예 84 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-히드록시-4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
84-1) (2-아세틸-4-플루오로페녹시)아세트산에틸
질소분위기하에서 5-플루오로-2-히드록시아세트페논(2.0g), 에틸요드아세테이트(4.16g), 탄산칼륨(2.7g)을 아세톤(43ml)에 가하여 가열환류하에서 하루밤 교반하였다. 실온으로 돌아가서 탄산칼륨을 셀라이트여과후 여과액에 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(3.07mg, 99%)을 얻었다.
84-2) 2-아세톡시-4-플루오로페녹시아세트산에틸
질소분위기하에서(2-아세틸-4-플루오로페녹시)아세트산에틸(500mg), 탄산수소나트륨(505mg)과 메타클로로퍼벤조산(1.80g)을 디클로로메탄(10ml)에 가하여 가열환류하에서, 1일동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 1M티오황산나트륨수용액(5ml)을 가하여 교반후, 물, 디클로로메탄을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(333mg, 74%)을 얻었다.
84-3) 1-(2-히드록시-4-플루오로페녹시아세틸)피롤리딘
(2-아세톡시-4-플루오로페녹시)아세트산에틸(1.35g)에 피롤리딘(1.87g)을 가하여 하루밤 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하여 다색오일상의 표제화합물(1.20mg, 96%)를 얻었다.
84-4) 1-(2-벤질옥시-4-플루오로페녹시아세틸)피롤리딘
질소분위기하에서, 1-(2-히드록시-4-플루오로페녹시아세틸)피롤리딘(82mg)을 N,N-디메틸포름아미드(12ml)에 용해하여 수소화나트륨(21mg, 60%오일)을 가하여 15분간 교반후, 벤질브로미드(89mg)를 가하여 실온으로 교반하였다. 45분후, 포화염화암모늄 수용액을 가하여 교반하고, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(디에틸에테르)로 정제하여 담황색오일상의 표제화합물(100mg, 97%)을 얻었다.
84-5) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-벤질옥시-4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
질소분위기하에서, -10℃로1-(2-벤질옥시-4-플루오로페녹시아세틸)피롤리딘(100mg)을 톨루엔(10ml)에 용해하여 여기에 3.4M 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨/톨루엔용액(0.09ml, 상품명; Red-Al)을 가하여 1시간 교반후, 아세톤(0.1ml)을 가하여 실온에서 교반하였다. 15분후, 1N염산(1ml)을 가하여 교반하고, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 차례대로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하여 알데하드(65mg)를 얻었다. 이것(65mg)과 아세트산(0.06ml), 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(71mg)을 디클로로에탄(12.5ml)에 용해하여 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨(107mg)을 가하여 실온으로 5시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 담황색 오일상의 표제화합물(66mg, 49%)을 얻었다.
84-6) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-히드록시-4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-벤질옥시-4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(66mg)과, 1,4-시클로헥사디엔(0.23ml)을 에탄올(4ml)에 용해하여 10%-팔라듐/카본(6mg)을 가하여 가열환류하에서, 3시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트여과한 후, 감압농축하였다. 잔사를 NH실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물의 유리체(13mg, 24%)를 얻었다.
유리체;
이것(13mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(11mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 85 1-[(4-시아노-4-플루오로-4-페닐)부틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
85-1) 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-플루오로-2-페닐부틸로니트릴
Heterocyclic Chem.,27, 307(1990).에 따라 합성한 4-(1,3-디옥소푸란-2-일)-2-페닐부티로니트릴(1.00g)을 테트라히드로푸란(10ml)에 용해하여 질소분위기하에서, -78℃로, 1.0M 리튬·비스(트리메틸시릴)아미드/테트라히드로푸란용액(5.52ml)을 주입하였다. 30분 걸려 -20℃까지 승온한 후, 재차 -78℃로 냉각하여 N-플루오로벤젠술폰이미드(2.18g)/테트라히드로푸란용액(10ml)을 주입하였다. 1시간 걸려 -30℃까지 승온한 후, 포화염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 다시 포화식염수로 세척하였다. 무수황산 마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 에탄올에서 결정화하고, 불용물을 제거하여 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 표제화합물(0.55g, 51%)을 얻었다.
85-2) 1-[(4-시아노-4-플루오로-4-페닐)부틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-플루오로-2-페닐부티로니트릴을 산가수분해하여 2-플루오로-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴(0.12g)로 하여 이것과 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진(0.14g)을 실시예 1과 같이 처리하여 오일상의 표제화합물 유리체를 얻었다(0.14g, 56%).
유리체;
상기 유리체(0.14g)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(0.15g)을 얻었다.
염산염;
실시예 86 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-에톡시카르보닐메톡시 -4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
86-1) 2-(2-아세틸-4-플루오로페녹시)에탄올
5'-플루오로-2'-히드록시아세토페논(5.0g), 2-브로모에탄올(6,08g), 탄산칼륨(13.4g), 요드화나트륨(7.28g)을 N,N-디메틸포름아미드(108ml)에 용해하여 100℃로 하루밤 교반하였다. 반응액을 냉각 후, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산 마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 갈색오일상의 표제화합물(1.66g, 26%)를 얻었다.
86-2) 2-(2-아세톡시-4-플루오로페녹시)에탄올
실시예 84-2)와 같이하여 2-(2-아세틸-4-플루오로페녹시)에탄올(141mg), 탄산수소나트륨(107mg), 메타클로로퍼벤조산(379mg)에서 무색오일상의 표제화합물(96mg, 68%)을 얻었다.
86-3) 2-(2-히드록시-4-플루오로페녹시)에탄올
2-(2-아세톡시-4-플루오로페녹시)에탄올(1.53g)을 테트라히드로푸란(10ml)/물(5ml)혼합용매에 용해하여 수산화 리튬·1수화물(294mg)을 가하여 90℃로 교반하였다. 10시간 교반후, 반응액을 냉각하여 물, 아세트산 에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 세척하여 무색오일상의 표제화합물(1.07g, 80%)을 얻었다.
86-4) 2-(2-에톡시카르보닐메톡시-4-플루오로페녹시)에탄올
질소분위기하에서, 2-(2-히드록시-4-플루오로페녹시)에탄올(245mg)과, 브로모아세트산에틸(214mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해하여 수소화나트륨(51mg, 60%오일)을 가하였다. 90℃로 1시간 교반후, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(68mg, 31%)을 얻었다.
86-5) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-에톡시카르보닐메톡시-4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
질소분위기하에서, 2-(2-에톡시카르보닐메톡시-4-플루오로페녹시)에탄올 (68mg)과, 트리에틸아민(0.11ml)을 아세토니트릴(5ml)에 용해하여 메탄술포닐클로리드(36mg)를 가하였다. 1시간 교반후, 요드화나트륨(47ml)과 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(90mg)/아세토니트릴(5ml)용액을 가하여 가열환류하에서, 2시간 교반하였다. 물, 아세트산 에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(디에틸에테르)로 정제하여 무색오일 표제화합물(82mg, 59%)을 얻었다.
유리체;
이것(28mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(25mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass: 526(MH+)
실시예 87 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-히드록시에톡시-4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
질소분위기하에서, 빙욕중에 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-엑톡시카르보닐메톡시-4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(20mg)/테트라히드로푸란용액(4ml)에 1M수소화리튬알루미늄/테트라히드로푸란용액(0.38ml)을 가하였다. 40분교반후, 물, 2N 수산화나트륨 수용액으로 가하였다. 침전물을 셀라이트여과후, 여과액을 감압농축하였다. 잔사를 NH실리카겔컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(15mg, 81%)를 얻었다.
유리체;
이것(15mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(14mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass: 484(MH+)
실시예 88 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-메톡시-4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
88-1) 1-(2-메톡시-4-플루오로페녹시)아세틸피롤리딘
실시예 84-1)과 같이하여 1-(2-히드록시-4-플루오로페녹시)아세틸피롤리딘(123mg)과 요드화메틸(0.051ml)에서 무색결정의 표제화합물(90mg, 69%)을 얻었다.
88-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-메톡시-4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
실시예 84-5)와 같이하여 1-(2-메톡시-4-플루오로페녹시아세틸)피롤리딘(90mg)과 3.4M 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨/톨루엔용액(0.1ml), 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(100mg)에서 담황색 오일상의 표제화합물(39mg, 24%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(39mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(33mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 89 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-이소프로필아닐리소)에틸]피페라진의 합성
89-1) 2-(N-이소프로필아닐리노)에탄올
질소분위기하에서, N-이소프로필아닐린(1.0g), 브로모아세트산에틸(2.47g), 탄산칼륨(5.11g), 요드화나트륨(5.55g)을 N,N-디메틸포름아미드(14ml)에 용해하여 가열환류하에서 교반하였다. 1시간후에 실온으로 되돌려 물, 디에틸에테르를 가하여 분배하고 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/디에틸에테르계)로 정제하여 N-에톡시카르보닐메틸-N-이소프로필아닐린(1.62g)을 얻었다. 이 일부(550mg)를 테트라히드로푸란(10ml)에 용해하여 1M수소화리튬알루미늄/테트라히드로푸란용액(2.5ml)을 질소분위기하에서 빙욕중에서 냉각하면서 가하였다. 빙욕중에서 40분 교반후, 물(0.1ml), 2N수산화나트륨수용액(0.1ml), 물(0.3ml), 디에틸에테르(5ml)를 차례대로 가하여 교반하였다. 불용물을 셀라이트여과하고, 여과액을감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(383mg, 86%)을 얻었다.
89-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-이소프로필아닐리노)에틸]피페라진
질소분위기하에서, 2-(N-이소프로필아닐리노)에탄올(125mg), 트리에틸아민(0.24ml)/아세토니트릴(7ml)용액에 메탄술포닐클로리드(80mg)를 가하였다. 1시간 교반후, 요드화나트륨(157mg)과 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(100mg)/아세토니트릴(3ml)용액을 가하여 가열환류하에서 4시간 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(80mg, 25%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(80mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(70mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass: 447(MH+)
실시예 90 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-시클로헥실아닐리소)에틸]피페라진의 합성
90-1) 2-(N-시클로헥실아닐리노)에탄올
전 실시예와 같이하여 N-시클로헥실아닐린(1.30g)에서 N-에톡시카르보닐메틸-N-시클로헥실아닐린(1.89g)을 얻었다. 이(860mg)을 환원하여 표제화합물(300mg, 42%)을 얻었다.
90-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-시클로헥실아닐리노)에틸]피페라진
질소분위기하에서 2-(N-시클로헥실아닐리노)에탄올(153mg), 트리에틸아민(0.24ml)/아세토니트릴(7ml)용액에 메탄술포닐클로리드(80mg)를 가하였다. 1시간 교반후, 요드화나트륨(157mg)과 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(100mg)/아세토니트릴(3ml)용액을 가하여 70℃로 하루밤 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후,감압농축하였다. 잔사를 NH실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥실/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(172mg, 50%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(172mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(160mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass: 487(MH+)
실시예 91 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-메틸(4-이소프로필아닐리노)에틸]}피페라진의 합성
91-1) 2-[N-메틸(4-이소프로필아닐리노)]에탄올
질소분위기하에서, 4-이소프로필아닐린(2.5g), N,N-디이소프로필에틸아민(6.45ml)/테트라히드로푸란(60ml)용액에 메틸클로로포르메이트(1.43ml)를 가하였다. 3시간 교반후, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산 마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(30ml)에 용해하고, 질소분위기하에서, 빙욕중에 냉각하면서 수소화나트륨(951mg, 60%오일)을 가하였다, 빙욕중에 45분간 교반후, 브로모아세트산에틸(4.63g)/N,N-디메틸포름아미드(10ml)용액을 가하였다. 실온으로 되돌려 하루밤 교반한 후, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하여 잔사(5.53g)를 얻었다. 이 일부(1.5g)을 테트라히드로푸란(5ml)에 용해하여 미리 조제한 수소화 리튬알루미늄(305mg)/테트라히드로푸란현탁액(10ml)에 질소분위기하에서, 빙욕중에서 적하하였다. 적하종료후 2시간 가열환류하에서였다. 반응액을 실온으로 돌린 후, 물(0.3ml), 2N수산화나트륨 수용액(0.3ml), 물(0,9ml), 디에틸에테르(15ml)를 차례대로 가하면서 교반하였다. 불용물을 셀라이트여과로 제거하고,여과액을 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(900mg)을 얻었다.
91-2) 1-[(4-사이노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-메틸(4-이소프로필아닐리노)에틸]}피페라진
질소분위기하에서, 2-[N-메틸(4-이소프로필아닐리노)]에탄올(135mg), 트리에틸아민(0.24ml)/아세토니트릴(7ml)용액에 메탄술포닐클로리드(80mg)를 가하였다. 약 2시간 교반후, 요드화나트륨(157mg), 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(100mg)/아세토니트릴(3ml)용액을 가하여 70℃로 하루밤 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(메탄올/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(78mg, 48%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(78mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(70mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass: 461(MH+)
실시예 92 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-메틸(3-이소프로필아닐리노)에틸]}피페라진의 합성
92-1) 2-[N-메틸(3-이소프로필아닐리노)]에탄올
전 실시예와 같이하여 3-이소프로필아닐린(2.5g)에서 표제화합물(900mg)을 얻었다.
92-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-메틸(3-이소프로필아닐리노)에틸]}피페리딘
질소분위기하에서, 2-[N-메틸(3-이소프로필아닐리노)]에탄올(135mg), 트리에틸아민(0.24ml)/아세토니트릴(7ml)용액에 메탄술포닐클로리드(80mg)를 가하였다.약 2시간 교반후, 요드화나트륨(157mg), 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(100mg)/아세토니트릴(3ml)용액을 가하여 70℃로 하루밤 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(메탄올/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(100mg, 61%)를 얻었다.
유리체;
이 유리체(100mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(98mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass: 461(MH+)
실시예 93 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-메틸(2-이소프로필아닐리노)에틸]}피페라진의 합성
93-1) 2-(N-메틸-2-이소프로필아닐리노)에탄올
전 실시예와 같이하여 2-이소프로필아닐린(2.5g)에서 표제화합물(950mg)을얻었다.
93-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-메틸-2-이소프로필아닐리노)에틸]피페라진
질소분위기하에서, 2-(N-메틸-2-이소프로필아닐리노)에탄올(135mg), 트리에틸아민(0.24ml)/아세토니트릴(7ml)용액에 메탄술포닐클로리드(80mg)를 가하였다. 약 2시간 교반후, 요드화나트륨(157mg), 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(100mg)/아세토니트릴(3ml)에 용액을 가하여 70℃로 하루밤 교반하였다. 물, 아세트산 에틸을 가하여 분배하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(154mg, 95%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(154mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의염산염(145mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass: 461(MH+)
실시예 94 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]에틸}피페라진의 합성
94-1) 2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]에틸브로미드
수산화나트륨(0.15g)을 물(6ml)에 용해하여 세사몰(Sesamol, 0.50g)과 1.2-디브로모에탄(0.37ml)을 가하여 13시간 가열환류하에서였다. 냉각후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 다시 포화염화수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 (NH)실라카겔컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 표제화합물(0.30g, 34%)을 얻었다.
94-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]에틸}피페라진
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(0.13g)과 2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]에틸브로미드(0.11g)를 실시예 59-3)과 같이 처리하여 오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(0.12g, 59%).
유리체;
상기 유리체(0.12g)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(0.14g)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 450(MH+)
실시예 95 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(6-퀴놀릴옥시)에틸]피페라진의 합성
실시예 99와 같이하여 1-[(4-사이노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-클로로에틸)피페라진(0.12g)과 6-히드록시퀴놀린(0.25g)에서 오일상의 표제화합물 유리체를 얻었다(0.10g, 63%).
유리체;
상기 유리체(0.10g)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(0.12g)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass: 457(MH+)
실시예 96 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(5-이소퀴놀릴옥시)에틸]피페라진의 합성
실시예 99와 같이하여 1-[(4-사이노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-클로로에틸)피페라진(0.12g)과 5-히드록시퀴놀린(0.25g)에서 오일상의 표제화합물 유리체를 얻었다(0.08g, 51%).
유리체;
상기 유리체(0.08g)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(0.10g)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass: 457(MH+)
실시예 97 1-[{2-(5-시아노-6-메틸-5-페닐)헵틸}]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
97-1) 4-시아노-5-메틸-4-페닐헥산산
2-(1-메틸에틸)-5-옥소-2-페닐펜탄니트릴 6.00g(27.9mmol)을 물(55ml)/t-부틸알콜(200ml)혼합용매에 용해하고, 다시 인산이수소나트륨 4.35g(27.9mmol)과 2-메틸-2-부텐 14.8ml(139mmol)을 가하였다. 여기에 아염소산나트륨 10.0g(111mmol)을 조금씩 가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하여 2N염산으로 산성으로 하였다. 여기에서 에테르로 추출하여 묽은염산으로 세척후 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 백색고체상의 표제화합물 4.10g(17.7mmol, 63.4%)을 얻었다.
융점; 82-84℃
97-2) N,O-디메틸-4-시아노-4-메틸-5-페닐헥산산히드록실아민아미드
4-시아노-5-메틸-4-페닐헥산산 2.80g(12.1mmol)을 소량의 N,N-디메틸포름아미드를 함유한 테트라히드로푸란(70.0ml)에 용해하였다. 빙냉하, 여기에 염화옥살릴(1.16ml)을 적하한 후, 실온까지 승온하였다. 반응액을 감압농축하여 재차 테트라히드로푸란(15.0ml)에 용해하였다. 빙냉하, 미리 조정한 N,O-디메틸히드록실아민·염산염(6.00g)을 가하여 에테르와 5N-NaOH수용액용액 혼합액중에 적하하였다. 반응액을 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 Chromatorex NH실리카겔컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 담황색 오일상 표제화합물 2.72g(9.90mmol, 81.9%)을 얻었다.
97-3) 5-시아노-6-메틸-5-페닐헵탄-2-온
상기 아미드 140mg(0.51mmol)을 테트라히드로푸란(4.00ml)에 용해하였다. 빙냉하, 여기에 1.05M-메틸리튬/에테르용액(0.77ml)을 적하하였다. 반응액에 포화염화암모늄수와 아세트산에틸을 가하여 분배하고, 유기층을 포화식염수로 세척하여황산마그네슘으로 건조후 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물 110mg(0.48mol, 94.1%)를 얻었다.
97-4) 1-{[2-(5-시아노-6-메틸-5-페닐)헵틸]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
5-시아노-6-메틸-5-페닐헵타-2-온 110mg(0.48mmol), 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진 129mg(0.58mmol), 아세트산(60.0㎕)을 디클로로에탄(3.00ml)에 용해하였다. 5분후 수소화트리아세톡시붕소나트륨(153mg)을 가하였다. 19시간후, 반응액에 포화탄산수소나트륨수와 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 재차 포화탄산수소나트륨수, 이어서 포화식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조후 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올계)로 정제하여 무색오일상 표제화합물 20mg(46umol, 9.52%)을 얻었다.
실시예 98 1-{[4-(7-시아노-8-메틸-7-페닐)노닐]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
98-1) 4-시아노-5-메틸-4-페닐헥사날
특원평 11-70613호의 실시예 2 또는 3에 개시된 4-시아노-5-메틸-4-페닐헥사놀 212mg(0.92mmol)을 디클로로메탄(9ml)에 용해하였다. 여기에 분자체 4A(100mg), N-메틸모르폴린-N-옥사이드(162mg)을 가하여 교반하였다. 13분후, 퍼루테늄산테트라-n-프로필암모늄(tetra-n-propylammonium perruthenate, (n-C3H7)4NRuO4, 32.3mg)을 가하였다. 1시간후, 반응액을 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물 92mg(0.43mmol, 46.4%)을 얻었다.
98-2) 7-시아노-8-메틸-7-페닐노난-4-올
4-시아노-5-메틸-5-페닐헥사날 92mg(0.43mmol, 46.4%)를 테트라히드로푸란(2ml)에 용해하였다. 반응액을 빙냉하고,0.5ml중의 2.0M 염화프로필 마그네슘을 가했다. 반응액에 포화염화암모늄수용액과 아세트산에틸을 가하여분배하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 무색시럽상의 표제화합물 70mg(0.27mmol, 62.8%)을 얻었다.
98-3) 7-시아노-8-메틸-7-페닐노난-4-온
7-시아노-8-메틸7-페닐노난-4-올 70mg(0.27mmol)을 디메틸슬폭시드(3.00ml)와 트리에틸아민(0.70ml)에 용해하였다. 여기에 설퍼트리옥시드-피리딘 착체(64.7mg)를 가하였다. 1시간 후, 설퍼트리옥시드-피리딘 착체(80.0mg)을 추가하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 염화암모늄수용액, 이어서 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 무색시럽상 표제화합물 50mg(0.19mmol, 72.0%)를 얻었다.
98-4) 1-{[4-(7-시아노-8-메틸-7-페닐)노닐]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
7-시아노-8-메틸-7-페닐노난-4-온(50mg, 0.19mmol), 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(51.1mg, 0.23mmol), 아세트산(21.8㎕)을 디클로로에탄(2.00ml)에 용해하였다. 5분후, 수소화트리아세톡시붕소 나트륨(80.5mg)을 가하였다. 14시간 후, 아세트산(0.20ml)를 추가하여 2시간후, 다시 디클로로에탄(2.00ml)과 수소화트리아세톡시붕소나트륨(40.0mg)을 추가하였다. 23시간 후, 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액과 아세트산에틸을 가하여 분해하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨, 이어서 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 Chromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물 3.00mg(6.44μmol, 3.39%)를 얻었다.
실시예 99 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-피리딜옥시)에틸]피페라진의 합성
99-1) 4-시아노-5-메틸-4-페닐헥실아이오다이드
특원평 11-70613호의 실시예 2 또는 3에 개시된 4-시아노-5-메틸-4-페닐헥사놀 5.00g(23.0mmol)을 아세토니트릴(150ml)과 트리에틸아민(3.53ml)에 가하여 용해하였다. 여기에 메실클로라이드 1.96ml(25.3mmol)를 가하였다. 25분후 요드화나트륨(20.7g)을 가하였다. 반응물에 포화식염수, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 티오황산나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 담황색 오일상의 표제화합물 5.89g(18.0mmol, 78.2%)를 얻었다.
99-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진
상기 요드화물 2.07g(6.32mmol)을 아세토니트릴(40ml)에 용해하였다. 여기에 트리에틸아민(0.88ml)와 1-에탄올피페라진 1.07g(8.22mmol)을 가하여 50℃로 가열하였다. 반응액에 포화식염수와 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 1N-NaOH 수용액, 이어서 포화식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 Chromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 담황색 오일상의 표제화합물 1.92g(5.83mmol, 92.2%)를 얻었다.
99-3)1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-클로로에틸)피페라진
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진 900mg(2.73mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 용해하였다.
여기에 염화티오닐(0.60ml)을 가하였다. 2시간 방치후, 반응액을 가열환류하에서여 15분후, 염화티오닐(2.00ml)을 추가하였다. 반응액을 빙수중에 조금씩 쏟아 1N-NaOH 수에서 pH 11로 조정하여 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 희석한 NaOH수용액, 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조후 감압농축하였다. 잔사를 Chromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 담황색 오일상의 표제화합물 728mg(2.09mmol, 76.6%)를 얻었다.
99-4) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-피리딜옥시)에틸]피페라진
4-히드록시피리딘 205mg(2.16mmol)을 톨루엔(4ml)에 현탁하여 수소화나트륨 86.4mg(2.16mmol)을 가하였다. 100℃로 가열하여 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-클로로에틸)피페라진 150mg(0.43mmol)/톨루엔(1ml)용액을 가하였다. 25분후, 디메틸술폭시드(2.00ml)를 추가하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여 1N-NaOH수용액로 pH 11로 조정후, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 희석한 NaOH수용액, 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축하였다. 잔사를 Chromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 담황색 시럽상의 표제화합물 43.0mg(0.11mmol, 24.6%)를 얻었다.
실시예 100 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-피리딜옥시)에틸]피페라진의 합성
3-히드록시피리딘 205mg(2.16mmol)을 톨루엔(2ml)에 현탁하였다. 여기에, 수소화나트륨 86.4mg(2.16mmol)을 가하여 100℃로 가열 후, 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-클로로에틸)피페라진 150mg(0.43mmol)/톨루엔(1ml)용액을 가하였다. 25분후, 디메틸술폭시드(1.00ml)를 추가하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여 1N-NaOH수용액으로 pH 11로 조정후 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 희석한 NaOH수용액, 포화식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조후 감압농축하였다. 잔사를 Chromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 담황색 시럽상의 표제화합물 93.0mg(0.23mmol, 53.2%)를 얻었다.
실시예 101 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(5-퀴놀릴옥시)에틸]피페라진의 합성
5-히드록시퀴놀린 313mg(2.16mmol)을 디메틸술폭시드(8ml)에 용해하였다. 여기에 수소화나트륨 86.4mg(2.16mmol)을 가하여 100℃로 가열후, 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-클로로에틸)피페라진 150mg(0.43mmol)/톨루엔(1ml)용액을 가하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여 1N-NaOH수용액으로 pH 11로 조정후, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 희석한 NaOH수용액, 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 Chromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥실계)로 정제하여 담황색 시럽상의 표제화합물 77.0mg(0.11mmol, 24.6%)을 얻었다.
실시예 102 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진 466mg(1.41mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15ml)에 용해하였다. 여기에 칼륨·t-브톡시드 316mg(2.82mmol)을 가하였다. 5분간 교반후, 4-플루오로벤즈트리플루오라이드 0.32ml(2.54mmol)을 가하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여 1N-NaOH수용액으로 pH 11로 조정후, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 희석한 NaOH수용액, 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 Chromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 무색시럽상의 표제화합물 432mg(0.19mmol, 64.7%)을 얻었다.
실시예 103 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(1-나프틸옥시)에틸]피페라진의 합성
1-나프톨 383mg(2.66mmol), 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-히드록시에틸)피페라진 438mg(1.33mmol), 트리페닐포스핀 420mg(1.60mmol)을 테트라히드로푸란(15ml)에 용해하였다. 여기에 디에틸아조디카르복실레이트 0.25ml(1.60mmol)을 가하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여 1N-NaOH수용액으로 pH 11로 조정후, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 희석한 NaOH수용액, 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 Chromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 무색시럽상의 표제화합물 123mg(0.27mmol, 20.3%)를 얻었다.
실시예 104 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-에틸-2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
104-1) 1-벤질-4-[2-비닐-2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
브타디엔모노옥시드(5.0g)와 1-벤질피페라진(10.5g)을 염화메틸렌(60ml)에 용해하여 이트리븀·트리플레이트 수화물(3.7g)을 가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하여 무수황산나트륨으로 건조후, 감압농축하여 잔사(9.05g)를 얻었다. 이 잔사(720mg)과 4-플루오로페놀(654mg), 트리페닐포스핀(1.53g)을 테트라히드로푸란(10ml)에 용해하고, 빙욕중에서 디에틸아조디카르복실레이트(0.92ml)를 가하여 하루밤 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 차례대로 세척후, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계로 정제하여 무색오일 표제화합물(919mg, 92%)을 얻었다.
104-2) 1-벤질-4-[2-(4-플루오로페녹시)부틸]피페라진
1-벤질-4-[2-비닐-2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(919mg)을 에탄올(20ml)에 용해하여 수산화팔라듐/카본(50mg, 51.5%wet)를 가하여 약 3kg/cm3의 수소압하에서 8시간 환원하였다. 불용물을 여과후, 감압농축하여 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계로 정제하여 무색오일 표제화합물(717mg, 77%)을 얻었다.
104-3) 1-[2-(4-플루오로페녹시)부틸]피페라진
1-벤질-4-[2-(4-플루오로페녹시)부틸]피페라진(717mg)을 디클로로에탄(10ml)에 용해하여 클로로 포름산 1-클로로에틸(598mg)을 가하여 약 2시간, 가열환류하에서, 교반하였다. 반응액을 농축후, 메탄올(10ml)를 가하여 가열환류하에서 1시간 교반하였다. 감압농축후, 에테르와 2N 염산을 가하여 분배하고, 수층을 2N 수산화나트륨으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 차례대로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후 감압농축하여 무색오일상의 표제화합물(168mg, 32%)을 얻었다.
104-4) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)부틸]피페라진
질소분위기하에서, 2-[1-메틸(에틸)]-2-페닐-5-히드록시펜탄니트릴(142mg)과, 트리에틸아민(0.27ml)을 아세토니트릴(10ml)에 용해하고, 메탄술포닐클로리드(0.06ml)를 가하였다. 1시간 교반후, 요드화나트륨(490mg)과 1-[2-에틸-2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(165mg)/아세토니트릴(5ml)용액을 가하여 70℃로 하루밤 교반하였다. 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 차례대로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상 표제화합물(130mg, 44%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(130mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(135mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 105 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-퀴나졸리닐옥시)에틸]피페라진의 합성
실시예 99와 같이하여 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-클로로에틸)피페라진(0.10g)과 4-히드록시퀴나졸린(0.21g)에서 오일상의 표제화합물 유리체를 얻었다(0.059g, 45%).
유리체;
상기 유리체(0.059g)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물 염산염(0.05g)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 458(MH+)
실시예 106 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[4-(3-피리딜)페녹시]에틸}피페라진의 합성
106-1) 2-[4-(3-피리딜)페녹시]에탄올
질소분위기하에서 2-(4-브로모페녹시)에탄올(500mg), 디에틸(3-피리딜)보란(509mg), 세분화한 수산화칼륨(388mg), 테트라-n-부틸암모늄브로미드(74mg), 테트라키스-트리페닐포스핀팔라듐 착체(133mg)를 테트라히드로푸란(10ml)에 가하여 가열환류하에서 교반하였다. 2시간 교반후, 실온으로 되돌려 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 담황색 결정의 표제화합물(233mg, 50%)를 얻었다.
106-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[4-(3-피리딜)페녹시]에틸}피페라진
질소분위기하에서 빙욕중에서 2-[4-(3-피리딜)페녹시]에탄올(68mg)과 트리에틸아민(0.13ml)을 아세토니트릴(6ml)에 용해하여 메탄술포닐클로리드(40mg)를 가하였다. 3시간 교반후, 요드화나트륨(142mg)과 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(90mg)/아세토니트릴(3ml)용액을 가하여 가열환류하에서 5시간 교반하였다. 냉각후, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후 감압농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(17mg, 11%)를 얻었다.
유리체;
이 유리체(17mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(13mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 107 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3-(3-피리딜)페녹시]에틸}피페라진의 합성
107-1) 2-[3-(3-피리딜)페녹시]에탄올
전 실시예와 같이하여 2-(3-브로모페녹시)에탄올(500mg)에서 담황색 결정의 표제화합물(435mg, 88%)를 얻었다.
107-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3-(3-피리딜)페녹시]에틸}피페라진
질소분위기하에서, 빙욕중에서 2-[3-(3-피리딜)페녹시]에탄올(68mg)과, 트리에틸아민(0.13ml)를 아세토니트릴(6ml)에 용해하여 메탄술포닐클로리드(40mg)를 가하였다. 3시간 교반후, 요드화나트륨(142mg)과, 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(90mg)/아세토니트릴(3ml)용액을 가하여 가열환류하에서, 5시간 교반하였다. 냉각후, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상 표제화합물(44mg, 29%)를 얻었다.
유리체;
이 유리체(29mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(23mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 108 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-브르모페녹시)에틸]피페라진의 합성
108-1) 2-(4-브로모페녹시)에탄올
질소분위기하에서 4-브로모페놀(5.0g), 2-브로모에탄올(5.42g), 탄산칼륨(12.0g)을 N,N-디메틸포름아미드(30ml)에 가하여 100℃로 교반하였다. 1시간후에 실온으로 되돌려 물, 디에틸에테르를 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색결정의 표제화합물(5.15g, 82%)를 얻었다.
108-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피페라진
질소분위기하에서 2-(4-브르모페녹시)에탄올(350mg), 트리에틸아민(0.68ml)을 아세토니트릴(16ml)에 용해하여 메탄술포닐클로리드(221mg)를 가하였다. 1시간 교반후, 요드화나트륨(725mg)과 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진 (460mg)/아세토니트릴(8ml)용액을 가하여 가열환류하에서 3시간 교반하였다. 냉각후, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후 감압농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(587mg, 75%)를 얻었다.
유리체;
이 유리체(55mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(50mg)을 얻었다.
염산염;
실시예109 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-브르모페녹시)에틸]피페라진의 합성
109-1) 2-(3-브로모페녹시)에탄올
질소분위기하에서 3-브로모페놀(5.0g), 2-브로모에탄올(5.42g), 탄산칼륨(12.0g)을 N,N-디메틸포름아미드(30ml)에 가하여 100℃로 교반하였다. 1시간 후에 실온으로 되돌려 물, 디에틸에테르를 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(4.85g, 77%)을 얻었다.
109-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-브르모페녹시)에틸]피페라진
질소분위기하에서 2-(3-브로모페녹시)에탄올(350mg), 트리에틸아민(0.68ml)을 아세토니트릴(16ml)에 용해하고 메탄술포닐클로리드(221mg)을 가하였다. 1시간 교반한 후 요드화나트륨(725mg)과 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(460mg)/아세토니트릴(8ml)용액을 가하여 가열환류하에서, 3시간 교반하였다. 냉각후, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조후 감압농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(659mg, 84%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(71mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(60mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 110 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-브르모페녹시)에틸]피페라진의 합성
110-1) 2-(2-브로모페녹시)에탄올
질소분위기하에서, 2-브로모페놀(5.0g), 2-브로모에탄올(5.42g), 탄산칼륨(12.0g)을 N,N-디메틸포름아미드(30ml)에 가하여 100℃로 교반하였다. 약 2.5시간 후에 실온으로 되돌려 물, 디에틸에테르를 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(5.09g, 81%)을 얻었다.
110-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-브르모페녹시)에틸]피페라진
질소분위기하에서, 2-(2-브로모페녹시)에탄올(350mg)과, 트리에틸아민(0.68ml)을 아세토니트릴(16ml)에 용해하여 메탄술포닐클로리드(221mg)를 가하였다. 1시간 교반후, 요드화나트륨(725mg)과 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(460mg)/아세토니트릴(8ml)용액을 가하여 가열환류하에서 3시간 교반하였다. 냉각후, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(470mg, 60%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(61mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(50mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 111 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[4-(이미다졸-1-일)페녹시]에틸}피페라진의 합성
실시예 99와 같이하여 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-클로로에틸)피페라진(0.11g)과 4-(이미다졸-1-일)페놀(0.25g)에서 오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(0.05g, 34%).
유리체;
이 유리체(0.05g)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(0.052g)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 472 (MH+)
실시예 112 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-피리미디딜옥시)에틸]피페라진의 합성
실시예 99와 같이하여 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-클로로에틸)피페라진(0.10g)과 2-히드록시피리미딘(0.19g)에서 오일상의 표제화합물의 유리체를 얻었다(0.03g, 26%).
유리체;
이 유리체(0.03g)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(0.03g)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 408(MH+)
실시예 113 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[2-(3-피리딜)페녹시]에틸}피페라진의 합성
113-1) 2-[2-(3-피리딜)페녹시]에탄올
전 실시예와 같이하여 2-(2-브로모페녹시)에탄올(500mg)에서 담황색 결정의 표제화합물(111mg, 22%)을 얻었다.
113-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[2-(3-피리딜)페녹시]에틸}피페라진
질소분위기하에서 빙욕중에서 2-[2-(3-피리딜)페녹시]에탄올(80mg)과, 트리에틸아민(0.13ml)을 아세토니트릴(6ml)에 용해하여 메탄술포닐클로리드(40mg)를 가하였다. 3시간 교반후, 요드화나트륨(142mg)과, 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-피페라진(90mg)/아세토니트릴(3ml)용액을 가하여 환류조건으로 5시간 교반하였다. 냉각후, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(메탄올/아세트산에틸계)로 정제하여 담황색 오일상의 표제화합물(46mg, 26%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(46mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(30mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 114 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
114-1) 3-메틸-2-(2-티에닐)부타니트릴
2-티에닐아세토니트릴 15g(0.12mol)을 테트라히드로푸란(125ml)에 용해하여 빙냉하, 나트륨아미드 4.75g(0.12mol)/테트라히드로푸란(250ml) 현탁액중에 적하하였다. 5분간 교반후, 2-브로모프로판 11.4ml(0.12mol)/테트라히드로푸란(125ml)용액을 적하하였다. 반응액에 포화염화암모늄 용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 황색오일상의 표제화합물 5.56g(33.6mmol, 28.0%)을 얻었다.
114-2) 4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥산산에틸
3-메틸-2-(2-티에닐)부탄니트릴 5.56g(33.6mmol)과 에틸아크릴레이트 4.00ml(37.0mmol)를 테트라히드로푸란(100ml)에 용해하였다. 실온하에서 여기에 칼륨-t-부톡시드 566mg(5.04mmol)을 조금씩 가하였다. 이동안 발열이 이어졌다. 1시간 교반후, 포화식염수(100ml), 포화염화암모늄수(150ml)을 차례대로 가하여 에테르(11)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(500ml), 물(500ml)로 차례대로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 황색오일상의 표제화합물 5.57g(21.0mmol, 62.5%)을 얻었다.
114-3) 4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥사놀
상기 에스테르 5.50g(20.7mmol)을 테트라히드로푸란(100ml)에 용해하여 -30∼-40℃로 냉각하였다. 여기에 1M 수소화리튬 알루미늄/테트라히드로푸란 용액(150ml)을 적하후, 1시간 걸려 0℃까지 승온하였다. 반응액을 재차 냉각하여 물(0.60ml) 5N 수산화나트륨수용액(0.60ml), 물(1.80ml)을 차례대로 가한후, 셀라이트 여과하여 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 황색오일상의 표제화합물 3.99g(17.9mmol, 86.3%)을 얻었다.
114-4) [4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실옥시]-t-부틸디메틸실란
(식중, TBS는 t-부틸디메틸실릴기를 뜻한다.)
4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥사놀 2.00g(8.95mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50ml)에 용해하였다. 실온하에서, 여기에 이미다졸 1.83g(26.9mmol), t-부틸디메틸클로로실란 1.55g(10.3mmol)을 차례대로 가하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물 2.83g(8.95mmol, 100%)를 얻었다.
114-5) [4-시아노-5-메틸-4-(2-브로모-5-티에닐)헥실옥시]-t-부틸디메틸실란
[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실옥시]-t-부틸디메틸실란 2.72g(8.95mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(7ml)에 용해하였다. 실온하에서, 여기에 N-브로모숙시이미드 1.75g(9.83mmol)을 가하여 80℃로 가열하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물 2.56g(6.15mmol, 68.7%)를 얻었다.
114-6) [4-시아노-5-메틸-4-(2-포르밀-5-티에닐)헥실옥시]-t-부틸디메틸실란
[4-시아노-5-메틸-4-(2-브로모-5-티에닐)헥실옥시]-t-부틸디메틸실란 1.42g(3.41mmol)/테트라히드로푸란(20ml)용액을 -70℃로 냉각하였다. 여기에 1.53M-부틸리튬/헥산용액(1.52ml)을 적하하여 10분간 교반하였다. N,N-메틸포름아미드(1.52ml)를 가하여 실온까지 승온하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액, 포화식염수를 가하여 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 황색시럽상의 표제화합물 515mg(1.41mmol, 41.3%)를 얻었다.
114-7) [4-시아노-5-메틸-4-(2-포르밀-5-티에닐)헥실옥시]-t-부틸디메틸실란
[4-시아노-5-메틸-4-(2-포르밀-5-티에닐)헥실옥시]-t-부틸디메틸실란 510mg(1.39mmol)을 에탄올(5ml)에 용해하여 여기에 히드록실아민·염산염145mg(2.09mmol)/아세트산나트륨 228mg(2.78mmol)/물(1.25ml)용액을 가하여 80℃로 가열하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여 에테로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후 감압농축하여 옥심체를 얻었다. 이 옥심체를 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해하여 0℃로 냉각하여 카르보디이미다졸을 가하였다. 그후 60℃로 가열하여 20분후에 트리에틸아민을 가하였다. 냉각하에서, 반응액에 포화식염수를 가하여 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 황색오일상의 표제화합물 452mg(1.25mmol, 89.9%)를 얻었다.
114-8) 4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥사놀
[4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실옥시]-t-부틸디메틸실란 452mg(1.25mmol)을 테트라히드로푸란 10ml에 용해하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 1M-테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로푸란 용액(1.38ml)을 적하하여 그후 실온까지 승온하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액, 포화식염수를 가하여 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후,감압농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로 정제하여 황색오일상의 표제화합물 273mg(1.10mmol, 87.9%)를 얻었다.
114-9) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥사놀 273mg(1.10mmol)을 아세토니트릴(5.00ml)에 용해하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 트리에틸아민(0.16ml), 메탄술포닐클로라이드 0.10ml(1.21mmol)을 가하여 실온까지 승온하였다. 1시간후, 에테르, 포화식염수를 가하여 분배하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후 감압농축하였다. 잔사의 1/2양(약 0.55mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5.00ml)에 용해하여 요드화나트륨 500mg(3.34mmol), 탄산칼륨 76.0mg(0.55mmol), 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진 202mg(0.90mmol)을 가하여 60℃로 가열하였다. 반응액에 포화식염수를 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 Chromatorex NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산계)로정제하여 황색시럽상의 표제화합물 215mg(0.47mmol, 86.0%)을 얻었다.
실시예 115 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
1-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진을 사용하여 전 실시예와 같이하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 116 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
1-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페라진(323mg)과 4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥사놀(200mg)에서 실시예 114와 같이하여 표제화합물(수율 86.9%, 336mg)을 얻었다.
실시예 117 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3-(3-티에닐)페녹시]에틸}피페라진의 합성
질소분위기하에서, 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-브로모페녹시)에틸]피페라진(100mg), 티오펜-3-보란산(53mg), 테트키스트리페닐포스핀팔라듐 착체(24mg)를 톨루엔(4.0ml)에 용해하여 10% 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 질소치환후, 가열환류하에서, 4시간 교반하였다. 반응액을 냉각후, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(21mg, 21%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(21mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(17mg)을 얻었다.
염산염;
실시예 118 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[2-(6-메틸-2-피리딜)비닐페녹시]에틸}피페라진의 합성
질소분위기하에서, 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-프로모페녹시)에틸]피페라진(100mg), 6-비닐-2-메틸피리딘(49mg), 아세트산팔라듐(4.6mg), 트리스(2-메틸페닐)포스핀(12.5mg)을 N,N-디메틸포름아미드(4.0ml)에 용해하여 트리에틸아민(1ml)을 가하여 가열환류하에서, 10시간 교반하였다. 반응액을 냉각후, 셀라이트 여과후 물, 디에틸에테르를 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(115mg, 100%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(115mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(110mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 523(MH+)
실시예 119 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]피페라진의 합성
질소분위기하에서, 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-브로모페녹시)에틸]피페라진(100mg), 시안화아연(24mg), 테트키스트리페닐포스핀팔라듐 착체(24mg)를 N,N-디메틸포름아미드(4.0ml)에 용해하여 가열환류하에서, 9시간 가열교반하였다. 반응액을 냉각후, 셀라이트 여과하여 물, 디에틸에테르를 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(63mg, 71%)를 얻었다.
유리체;
이 유리체(63mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(58mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 431(MH+)
실시예 120 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-페닐페녹시)에틸]피페라진의 합성
120-1) 2-(3-페닐페녹시)에탄올
질소분위기하에서, 3-페닐페놀(2.65g), 2-브로모에탄올(2.92g), 탄산칼륨(6.51g)을 N,N-디메틸포름아미드(16ml)에 용해하여 100℃로 교반하였다. 5시간 후 실온으로 되돌려 물, 디에틸에테르를 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색결정의 표제화합물(1.78g,53%)을 얻었다.
120-2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-페닐페녹시)에틸]피페라진
질소분위기하에서, 빙욕중에 2-[3-페닐페녹시]에탄올(68mg), 트리에틸아민(0.13ml)을 아세토니트릴(6ml)에 용해하여 메탄술포닐클로리드(40mg)를 가하였다. 3시간 교반후, 요드화나트륨(142mg)과, 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]피페라진(90mg)/아세토니트릴(3ml)용액을 가하여 가열환류하에서, 15시간 교반하였다. 반응액을 냉각후, 물, 아세트산에틸을 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(127mg, 84%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(127mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(115mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 482(MH+)
실시예 121 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3-(2-시아노비닐)페녹시]에틸}피페라진의 합성
1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-브로모페녹시)에틸]피페라진(200mg), 아크릴로니트릴(0.08ml), 아세트산팔라듐(9.3mg), 트리스(2-메틸페닐)포스핀(25mg)을 N,N-디메틸포름아미드(8.0ml)에 용해하고, 트리에틸아민(2.0ml)을 가하여 봉관 용기중, 100℃로 12시간 가열하였다. 반응액을 냉각후, 셀라이트 여과하여 물, 디에틸에테르를 가하여 분배하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압농축하였다. 잔사를 NH 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/아세트산에틸계)로 정제하여 무색오일상의 표제화합물(65mg, 35%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(32mg)를 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(30mg)을 얻었다.
염산염;
ESI-Mass; 457(MH+)
실시예 122 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥사노일]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 97-2)와 같이하여 4-시아노-5-메틸-4-페닐헥산산(5.28g)과 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(5.38g)에서 무색오일상의 표제화합물(8.53g, 85%)을 얻었다.
유리체;
실시예 123 1-[(4-시아노-4-페닐)부틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진의 합성
실시예 1과 같이하여 (4-시아노-4-페닐)부틸알데히드(720mg)와 1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진(689mg)에서 담황색 오일상의 표제화합물(874mg, 67%)을 얻었다.
유리체;
이 유리체(874mg)을 일반적인 방법으로 처리하여 표제화합물의 염산염(890mg)을 얻었다.
염산염;

Claims (16)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 N,N-치환환상 아민유도체(VIII) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    (화학식 VIII)
    식중, A는 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로 아릴기, 치환될 수 있는 아랄킬기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬기를 뜻한다.
    E는 식 -CO-로 표시되는 기 또는 식 -CHOH-로 표시되는 기를 뜻한다.
    G는 산소원자, 유황원자, 식 -NR10-로 표시되는 기(식중 R10은 수소원자, 저급알킬기, 저급시클로알킬기, 저급아실기 또는 저급알킬술포닐기를 뜻한다.), 식 -CO-로 표시되는 기, 식 -COO-로 표시되는 기, 식 -OOC-로 표시되는 기, 식 -CONR11-로 표시되는기(식중 R11은 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -NR12CO-로 표시되는 기(식중 R12는 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -SO-로 표시되는 기, 식 -SO2-로 표시되는 기, 식 -SONR13-으로 표시되는 기(식중 R13은 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -NR14SO-로 표시되는 기(식중 R14는 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -SO2NR15-로 표시되는 기(식중 R15는 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -NR16SO2-로 표시되는 기(식중 R16은 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 > C=N-OR17로 표시되는 기(식중 R17은 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -NHCONH-로 표시되는 기, 식 -NHCSNH-로 표시되는 기, 식 -C(=NH)NH-로 표시되는 기, 식 -NHC(=NH)-로 표시되는 기, 식 -OCOS-로 표시되는 기, 식 -SCOO-로 표시되는 기, 식 -OCOO-로 표시되는 기, 식 -NHCOO-로 표시되는 기, 식 -OCONH-로 표시되는 기, 식 -CO(CH2)sO-로 표시되는 기, 식 -CHOH-로 표시되는 기 또는 식 -CHOH(CH2)sO-로 표시되는 기를 뜻한다(각 식중 s는 0 또는 1∼6의 정수를 뜻한다.).
    J는 치환될 수 있는 아릴기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 뜻한다.
    R1은 수소원자, 할로겐원자, 옥살산기, 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 저급시클로알킬기, 히드록시저급알킬기, 저급알콕시알킬기, 시아노저급알킬기, 할로겐화저급알킬기, 질소원자가 치환될 수 있는 아미노저급알킬기, 식 -NR18R19로 표시되는 기(식중 R18및 R19는 동일 또는 상이하여 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 아랄킬기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페리딜기, 피로리디닐기 또는 피페라지닐기를 뜻한다.
    Alk는 직쇄 또는 분지상 저급알킬렌기를 뜻한다.
    n, v, w, x, y는 각각 독립하여 0 또는 1을, p는 2 또는 3을 뜻한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기의 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 N,N-치환환상아민유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    (화학식 I)
    식중, A는 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로 아릴기, 치환될 수 있는 아랄킬기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴알킬기를 뜻한다.
    E는 식 -CO-로 표시되는 기 또는 식 -CHOH-로 표시되는 기를 뜻한다.
    G는 산소원자, 유황원자, 식 -NR10-로 표시되는 기(식중 R10은 수소원자, 저급알킬기, 저급아실기 또는 저급알킬술포닐기를 뜻한다.), 식 -CO-로 표시되는 기, 식 -COO-로 표시되는 기, 식 -OOC-로 표시되는 기, 식 -CONR11-로 표시되는기(식중 R11은 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -NR12CO-로 표시되는 기(식중 R12는 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -SO-로 표시되는 기, 식 -SO2-로 표시되는 기, 식 -SONR13-으로 표시되는 기(식중 R13은 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -NR14SO-로 표시되는 기(식중 R14는 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -SO2NR15-로 표시되는 기(식중 R15는 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.). 식 -NR16SO2-로 표시되는 기(식중 R16은 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 > C=N-OR17로 표시되는 기(식중 R17은 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 식 -NHCONH-로 표시되는 기, 식 -NHCSNH-로 표시되는 기, 식 -C(=NH)NH-로 표시되는 기, 식 -NHC(=NH)-로 표시되는 기, 식 -OCOS-로 표시되는 기, 식 -SCOO-로 표시되는 기, 식 -OCOO-로 표시되는 기, 식 -NHCOO-로 표시되는 기, 식 -OCONH-로 표시되는 기, 식 -CO(CH2)sO-로 표시되는 기, 식 -CHOH-로 표시되는 기 또는 식 -CHOH(CH2)sO-로 표시되는 기를 뜻한다(식중 s는 0 또는 1∼6의 정수를 뜻한다.).
    J는 치환될 수 있는 아릴기 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 뜻한다.
    R1은 저급알킬기, 저급시클로알킬기, 식 -NR18R19로 표시되는 기(식중 R18및 R19는 동일 또는 상이하여 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.), 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페라지닐기를 뜻한다.
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9는 동일 또는 상이하여 수소원자 또는 저급알킬기를 뜻한다.
    m, o, q, r은 동일 또는 상이하여 0 또는 1∼6의 정수를, n은 0 또는 1을, p는 2 또는 3을 각각 뜻한다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 N,N-치환환상아민유도체(II) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    (화학식 II)
    (식중, A, E, G, J, R1, m, n, o, p, q, r은 상기와 같은 뜻을 갖는다.)
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 N,N-치환환상아민유도체(III) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    (화학식 III)
    (식중, A, G, J, R1, m, p, q는 상기와 같은 뜻을 갖는다.)
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 N,N-치환 환상아민유도체(IV) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    (화학식 IV)
    (식중, R1, m, p, q는 상기와 같은 뜻을 갖는다. R20, R21는 동일 또는 상이하여 수소원자, 할로겐원자, 옥살산기, 메르캅토기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시메틸기, 니트로기, 치환될 수 있는 아미노기, 시아노기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 저급티오알콕시기, 저급알킬술포닐기, 저급아실기, 할로겐화 저급알킬기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 저급알콕시카르보닐알콕시기 또는 히드록시저급알콕시기를 뜻하고, R20끼리 또는 R21끼리 치환될 수 있는 지환, 치환될 수 있는 헤테로환 또는 알킬렌디옥시기를 형성할 수 있다.
    j, t는 동일 또는 상이하여 0 또는 1∼5의 정수를 뜻한다.)
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
    (1) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (2) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]
    피페라진
    (3) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
    호모피페라진
    (4) 1-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
    호모피페라진
    (5) 1-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-4-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]
    피페라진
    (6) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(4-페녹시부틸)피페라진
    (7) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-(2-페녹시에틸)피페라진
    (8) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피페라진
    (9) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-메틸페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (10) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-클로로페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (11) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-메톡시페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (12) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-카르보메톡시페닐)헥실]-4-[2-(4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (13) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-히드록시메틸페닐)헥실]-4-[2-(4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (14) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-히드록시이미노메틸페닐)헥실]-4-[2-(4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (15) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-시아노페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (16) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-니트로페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (17) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-아미노페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (18) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-아세트아미도페닐)헥실]-4-[2-(4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (19) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-디메틸아미노페닐)헥실]-4-[2-(4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (20) 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (21) 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(3-피리딜)헥실]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (22) 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(2-플루오로페닐)헥실]}-4-[2-(4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (23) 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(3-플루오로페닐)헥실]}-4-[2-(4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (24) 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(4-플루오로페닐)헥실]}-4-[2-(4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (25) 1-[(3-시아노-4-메틸-3-페닐)펜틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (26) 1-[(4-시아노-4-페닐)펜틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (27) 1-[(4-시아노-4-페닐)헵틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (28) 1-[(4-시아노-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (29) 1-[(4-시아노-4-페닐)옥틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (30) 1-[(4-시아노-6-메틸-4-페닐)헵틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (31) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (32) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (33) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-(4-플루오로페녹시)펜틸]
    피페라진
    (34) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헵틸]-4-[3-(4-플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (35) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3,4-디플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (36) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-클로로페녹시)에틸]
    피페라진
    (37) 1-{[4-시아노-5-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)헥실]}-4-[2-(4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (38) 1-[(4-시아노-4-시클로헥실-4-페닐)부틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (39) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]
    피페라진
    (40) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2,3-디메톡시페녹시)에틸]
    피페라진
    (41) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3,4-디메톡시페녹시)에틸]
    피페라진
    (42) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-아미노페녹시)에틸]
    피페라진
    (43) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-디메틸아미노페녹시)에틸]
    피페라진
    (44) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-아세트아미도페녹시)에틸]
    피페라진
    (45) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-메틸티오페녹시)에틸]
    피페라진
    (46) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-시아노페녹시)에틸]
    피페라진
    (47) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-시아노페녹시)에틸]
    피페라진
    (48) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(벤질옥시)에틸]피페라진
    (49) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]
    피페라진
    (50) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐술포닐)에틸]
    피페라진
    (51) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페닐아미노)에틸]
    피페라진
    (52) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)-N-
    메틸아미노]에틸}피페라진
    (53) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)-N-
    아세틸아미노]에틸}피페라진
    (54) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)-N-
    메탄술포닐아미노]에틸}피페라진
    (55) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(벤질아미노)에틸]피페라진
    (56) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-아세틸-N-벤질아미노)에틸]
    피페라진
    (57) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-메탄술포닐-N-벤질아미노)
    에틸]피페라진
    (58) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-벤질-N-이소프로필아미노)
    에틸]피페라진
    (59) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]
    피페라진
    (60) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[3-히드록시-3-(4-플루오로페닐)
    프로필]피페라진
    (61) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)아세틸]
    피페라진
    (62) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-히드록시-3-
    (4-플루오로페녹시)프로필]피페라진
    (63) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-
    플루오로페닐아미노카르보닐)에틸]피페라진
    (64) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤조일아미노)
    에틸]피페라진
    (65) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[N-(4-플루오로페닐)
    카르바모일메틸]피페라진
    (66) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)
    에틸]피페라진
    (67) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]
    에틸}피페라진
    (68) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-(4-플루오로페닐)-N-
    메틸술파모일]에틸}피페라진
    (69) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-메틸-4-
    플루오로벤젠술포닐아미노)에틸]피페라진
    (70) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[(4-플루오로페닐티오)
    카르보닐옥시]에틸}피페라진
    (71) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-피리딜옥시)에틸]피페라진
    (72) 1-(3-시클로헥실-3-시아노-3-페닐)프로피오닐-4-[2-(4-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (73) 1-(2-히드록시-4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실-4-[2-(4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (74) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-벤질페녹시)에틸]피페라진
    (75) 1-[(4-시아노-5-히드록시-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (76) 1-[5-(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥세닐]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (77) 1-[4-시아노-5-메틸-4-(4-히드록시페닐)헥실]-4-[2-(4-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (78) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-히드록시-4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (79) 1-[(4-시아노-4-플루오로-4-페닐)부틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (80) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-에톡시카르보닐메톡시-4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (81) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-히드록시에톡시-4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (82) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-메톡시-4-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (83) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-이소프로필아닐리노)에틸]
    피페라진
    (84) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(N-시클로헥실아닐리노)에틸]
    피페라진
    (85) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-메틸(4-
    이소프로필아닐리노)에틸]피페라진
    (86) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-메틸(3-
    이소프로필아닐리노)에틸]피페라진
    (87) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[N-메틸(2-
    이소프로필아닐리노)에틸]피페라진
    (88) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]
    에틸]피페라진
    (89) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(6-퀴놀릴옥시)에틸]피페라진
    (90) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(5-이소퀴놀릴옥시)에틸]
    피페라진
    (91) 1-[{2-(5-시아노-6-메틸-5-페닐)헵틸}]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (92) 1-{[4-(7-시아노-8-메틸-7-페닐)노닐]}-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (93) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-피리딜옥시)에틸]피페라진
    (94) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-피리딜옥시)에틸]피페라진
    (95) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(5-퀴놀릴옥시)에틸]피페라진
    (96) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시)
    에틸]피페라진
    (97) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(1-나프틸옥시)에틸]피페라진
    (98) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-에틸-2-(4-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (99) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-퀴나졸리닐옥시)에틸]
    피페라진
    (100) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[4-(3-피리딜)페녹시]에틸}
    피페라진
    (101) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3-(3-피리딜)페녹시]에틸}
    피페라진
    (102) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(4-브로모페녹시)에틸]
    피페라진
    (103) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-브로모페녹시)에틸]
    피페라진
    (104) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-브로모페녹시)에틸]
    피페라진
    (105) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[4-이미다졸-일-일)페녹시]
    에틸}피페라진
    (106) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(2-피리미디닐옥시)에틸]
    피페라진
    (107) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[2-(3-피리딜)페녹시]에틸}
    피페라진
    (108) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(4-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (109) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(2-시아노-5-티에닐)헥실]-4-[2-(3-
    플루오로페녹시)에틸]피페라진
    (110) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-(2-티에닐)헥실]-4-[2-(3-플루오로페녹시)
    에틸]피페라진
    (111) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3-(3-티에닐)페녹시]에틸}
    피페라진
    (112) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[2-(6-메틸-2-피리딜)
    비닐페녹시]에틸}피페라진
    (113) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-시아노페녹시)에틸]
    피페라진
    (114) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-[2-(3-페닐페녹시)에틸]
    피페라진
    (115) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥실]-4-{2-[3-(2-시아노비닐)페녹시]
    에틸}피페라진
    (116) 1-[(4-시아노-5-메틸-4-페닐)헥사노일]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]
    피페라진
    (117) 1-[(4-시아노-4-페닐)부틸]-4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페라진
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항 기재의 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 칼슘길항제.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항 기재의 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 신경선택적 칼슘길항제.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항 기재의 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 P/Q타입 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 예방·치료·개선제.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항 기재의 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 N 타입 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 예방·치료·개선제.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항 기재의 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 신경세포사 억제제 또는 뇌신경세포보호제.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항 기재의 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 신경질환예방·치료·개선제.
  13. 제 12 항에 있어서, 신경질환이 뇌혈관장해급성기, 뇌졸중, 뇌경색, 두부외상, 뇌신경세포사, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측색경화증, 헌팅턴병, 뇌순환대사장해, 뇌기능장해, 통증, 경련, 정신분열병, 편두통, 간질, 조울병, 신경변성질환, 뇌허혈, AIDS 치매복합증, 부종, 불안장해 또는 당뇨병성신병증에서 선택되는 것을 특징으로 하는 신경질환예방·치료·개선제.
  14. 약리학상 유효한 양의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항 기재의 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 칼슘길항제 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항 기재의 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 약리학상 유효한 양을 환자에 투여함으로써 칼슘길항작용이 유효한 질환을 치료하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항 기재의 N,N-치환 환상아민유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 칼슘길항제 제조에 사용하는 것.
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