PT85184B

PT85184B - Processo para a preparacao de derivados de piridinoetanolamina e de composicoes farmaceuticas que so contem

Info

Publication number: PT85184B
Application number: PT85184A
Authority: PT
Inventors: Leo Alig; Marcel Muller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-26
Publication date: 1990-03-30
Also published as: NO170973B; AU7455787A; NZ220793A; GR3003227T3; PT85184A; HU198457B; US4988714A; NO872701L; ZW10587A1; MC1831A1; NO170973C; DK166207B; FI872589A; EP0254856A2; NO872701D0; IL82945A; AU594788B2; EP0254856B1; US4800206A; DK329587A

Description

PROCESSO PARA Α PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ΡIRIDINOETANOLAMINA E

DE COMPOSIÇ0ES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

A presente invenção diz respeito a novos derj_ vados de piridinoetanolamina, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que incluem estes compostos.

Os derivados de piridinoetanolamina de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula geral

^R3 na qual n representa um número inteiro 1 ou 2;

X representa um átomo de hidrógenio ou um grupo alquilo inferior, alcóxi (inferior) - alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral

Z

I

na qual R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo ala canoílo inferior, benzoílo ou - (CH₂)₁_₆-0H e Z representa um grupo de fórmula geral ‘Ό (zp

(Z₂) (Z₃)

Zp Z^ ou Zg em que R^ representa um átomo de hidrogénio,cl£ ro ou bromo ou um grupo CF₃; Rc e Re representam, cada um,um átomo de hidrogénio,cloro,flúor ou bromo ou um grupo CF₃;

Rd representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -NH₂ e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo - CH₃C0NH,-NH₂

C0CH₂ ou um grupo de fórmula geral RgCH₂CH₂0CH₂CH₂0 na qual Rg representa um grupo fenilo tendo, eventualmente, como substituinte um átomo de cloro, flúor ou bromo;

Y representa um grupo de fórmula geral

em que R_Q representa um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral - C0R₄ ou -C(Rg)= CHC0R₄ na qual R₄ representa um grupo hidroxi ou alcóxi inferior ou um grupo de fórmula geral - N (R, ,R θ) na qual Ry e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH₃ e R representa um grupo R_q definido antes ou um grupo de fórmula geral

- 0R& na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um

J

alcanoilo inferior, - (^CH2^1-6^-0H’ geral - (^ch ₂^1-6° (CH^-g -Rg ou Rg representa um átomo de hidrogénio grupo representado por R_g ou um grude fórmula geral R_g ou -COR^ em que R_g representa um gr£ fenilo tendo, eventualmente, como substituinte um átomo grupo alquilo inferior, ou um grupo de fórmula

-(CH₂)₁_₆ -C0R₄ em que um grupo - OH ou um ou po po de cloro, flúor ou bromo e R^ tem o significado definido an-

I R,| representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo in- ferior, benzoílo ou -(θΗ₂)₁_θ -OH;

R₂ representa um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo CF₃; e

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo - CHg, bem como os seus sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico.

termo inferior em referência a um grupo alquilo, alcoxi e alcanoilo indica grupos de cadeia linear ou ramiH cada com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4, como, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo,isopropilo, butilo n. e isobutilo; metóxi, etoxi, propoxi,isopropoxi, butoxi e isobutoxi; ou acetilo, propionilo ou butirilo.

Estes compostos de fórmula geral I formam,mediante reacçao com ácidos, sais a que a presente invenção também diz respeito. Exemplos destes sais são os que resultam da reacçao com ácidos minerais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico como, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúri, co, ou o ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos como, por exemplo,

o ácido oxálico,o ácido metanossulfónico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido cítrico, o ácido maleico, o ácido succínico, o ácido málico, o ácido fumárico, o ácido fenilacético ou o ácido sa. licílico.

Os compostos de acordo com a presente inven_ ção contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico pelo que podem existir sob a forma de enantiómeros opticamente activos, diasI tereómeros ou racematos.

Prefere-se os compostos de fórmula geral I na qual Y comporta um grupo representado pelo símbolo como, por exemplo, um grupo alcóxi inferior ou um grupo de fórmula geral -N(R₇,R_o)j porque estes são os compostos em que n representa o número inteiro 1, R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de cloro em posição 6 num grupo 2-piridilo e Y representa um grupo fenilo tendo como substituinte em posição p um grupo repre sentado pelo símbolo R. Além disso, existem os compostos preferidos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo Xa; Ra representa um átomo de hidrogénio; Z representa um grupo 6-cloro-2-piridilo e Y representa um grupo fenilo tendo como substituinte em posição para um grupo 2-etoxietoxi, 2-fenetoxi-etoxi ou metoxicarbonilmetoxi. Preferidos são também os compostos de fórmula geral I na qual X representa Xa; Ra representa um átomo de hidrogénio; Z representa um grupo fenoximetilo tendo como substituinte em posição p um grupo carbamoí1-metilo, acetamida ou 2-fenetoxietoxi e Y representa um grupo p-(2-etoxi-etoxi )-fenilo.

j

Entre os compostos citados antes prefere-se especialmente aqueles em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo com a configuração R. Exemplos destes compostos são :

P-L(R)-2-£L(R)-2-(6-cloro-2-piridil )-2-hidroxietil 3 - aminoj

- propiIJ-benzoato de metilo, p- £(R)-2-lC(R)-2-(6-cloro-2-piridi1)-2-hidroxieti 1J C. (S)-m-cloro- β -hidroxifeneti 1J -aminoj -propilj - benzoato de metilo, «X-Cll (R)-p-(2-etoxietoxi)-x-metilfenetilJ - iminoj-dimetilenoj bis £ (RS)-6-cloro-2-piridinometanolJ , (RS)-6-cloro-tX- LLC(R)-P -(2-etoxietoxi )-sx.-meti Ifeneti 1J-aminoj- metilj -2-piridinometanol, ©cX -LLLp-(2-etoxietoxi )-fenetil J -iminoj -dimetilenoj bis £(RS)-6-cloro- 2-piridinometanol , , (R)-6-bromo-<*-££L (RS)-2 - (6-bromo-2-piridi 1)-hidroxieti 1J C(R)-p-(2-etoxietoxi )-tx-metilfeneti 1J-aminoj -metilj -2-pirimidinometanol, (R)-6-cloro-oó- £XL(S )-2-( 6-cloro-2-p ir idi 1 )-2-hidroxieti 1J £(R)-pt-meti 1 - p-(2-fenetoxietoxi )-feneti 1] -aminoj-meti1J- 2-piridinometanol ,

2-Γρ- £(RS)-3-LL(RS)-2-(6-cloro-2-piridil )-2-.hidroxieti 1J £ P (2-etoxietoxi)-feneti1J -aminoj -2-hidroxipropoxiJ -feni13 -acetamida, ¹ - C(RS)-3-LL(RS)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxieti1J L(R)-p-(2-etoxietoxi )-o(-metilfeneti 1J -aminoj -2-hidroxipropoxi J -acetani1 ida e

6-cloro-tX? £XC(R)-p-(2-etoxietoxi )-t£-meti lfeneti 1J L (RS)-2-hidroxi-3-£p-l 2-(fenetoxi)-etoxij -fenoxij -propilj-aminoj -metilj -2-piridinometanol.

Pode preparar-se os compostos de acordo com a presente inven ção por (a) alquilação de uma amina de fórmula geral >n^Y (II) na qual um dos símbolos X₁ e Xg outro representa um representa um átomo átomo ou um grupo X de hidrogénio e o definido antes ou um grupo de fórmula geral

X3 na qual

R3 n e Y têm

R^ e R₂ têm os significados definidos antes; e os significados definidos antes;

com um agente que permite a inserção do grupo representado por X3>c_i tado antes, ou de um átomo ou grupo X definido antes; e (b) eventual modificação, sob 0 ponto de vista funcional, de um substituinte reactivo presente em um dos grupos representados

pelo símbolo Y, definido antes, do produto da reacção; esterificação eventual do grupo hidroxi presentes em posição β relativamente ao áto mo de azoto da amina e conversão eventual de um composto de fórmula geral I em um seu sal.

Os compostos de fórmula geral QT, Z_oCH0HCH₂T,

Z COCH₀T ou o 2

(III) em que Q representa um átomo ou um grupo X ou X₃ definido antes; Ζθ representa um átomo ou um grupo Z definido antes ou um grupo de fórmula geral

e T representa um átomo de halogéneo, especialmente um átomo de bromo ou de cloro ou um grupo sulfonato como, por exemplo, metano-sulfo nato , são exemplos de agentes de alquilação que podem ser utilizados na fase a) do processo de preparação dos compostos de acordo com a presente invenção.

A fase a) citada antes, que consiste numa alquilação, pode realizar-se facilmente utilizando um processo conhec_i_ do por ser como, por exemplo, o descrito nos pedidos de patentes de

O s invenção europeias N— 101069 A1 e 140243 A1, mediante aquecimento no seio de um dissolvente apropriado. Assim, de preferência, sob atmosfe ra inerte como, por exemplo, atmosfera de árgon e a uma temperatura i

-8f

L /

compreendida entre 60° C e o ponto de ebulição da mistura reaccional, uma amina de fórmula geral II e um epóxido de fórmula geral III po dem reagir,no seio de um dissolvente orgânico inerte como,por exempio, sulfóxido de dimetilo exemplo, tetra-hidrofurano exemplo, etanol. Quando em (DMSO), acetonitrilo, um éter como, por (THF) ou dioxano ou um álcool como, por vez do epóxido citado antes se utiliza um halogeneto de fórmula geral ΖθΟΗΟΗΟΗ T ou Z COCH^T a reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exem plo um hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio, a uma temperatura não superior a 200°C. Quando se utiliza um halogenato de al quilo inferior de fórmula geral QT a reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente como por exemplo acetonitrilo e na presença de uma base como, por exemplo, carbonato de sódio, a uma temperatura não superior a 60°C. Quando se utiliza um halogeneto de fórmula geral Z_ôC0CH₂T obtém-se um composto intermédio cuja função ceto de fórmula geral Z_qCO se deve reduzir a uma função alcóolica de fórmula geral ΖθΟΗΟΗ. Esta reacção pode realizar-se utilizando um hidreto metálico complexo como,por exemplo, tetrahidreto de boro e sódio no seio de um dissolvente como, por exemplo, um alcanol, tal como o metanol, e a uma temperatura compreendida entre cerca de 20° e 30°C.

Utilizando uma técnica conhecida per se pode, eventualmente, modificar-se sob o ponto de vista funcional um substi tuinte reactivo presente em um grupo representado pelo símbolo Y,definido antes, do produto reaccional de fórmula geral I. Assim, por exemplo, pode fazer-se reagir um fenol de fórmula geral I na qual R representa um grupo hidroxi com um agente capaz de introduzir um grij po representado pelo símbolo R definido antes. Os compostos de fór

i mula geral TR na qual T e R têm os significados definidos antes são exemplos destes agentes. ísta reacçao pode realizar-se utilizando uma técnica conhecida per se, por exemplo, no seio de um dissolvente tal como o dimetilsulfóxido, a acetona, o tetrahidrofurano ou o propanol n., na presença de uma base como, por exemplo, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, t-butilato de potássio, ou trietilamina, eventualmente sob a atmosfera de árgon e a uma temperatura não superior à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

A hidrólise de um grupo carbalcoxi inferior presente num grupo representado pelo símbolo Y, definido antes, pode dar facilmente origem a um grupo carboxi se se realizar uma técnica conhecida per se como a que utiliza, por exemplo, um ácido tal como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico ou uma ba. se tal como um hidróxido metálico alcalino a uma temperatura não superior a cerca de 11O°C e no seio de um dissolvente como, por exemplo, a água ou iim alcanol inferior, tal como o metanol ou o etanol, no caso de uma hidrólise ácida ou uma solução aquosa de um alcanol inferior no caso de uma hidrólise alcalina.

Eventualmente, pode esterificar-se um ou ambos os grupos hidroxi em posição β relativamente ao átomo de azoto da fun. ção amina de um álcool ou de um diol de fórmula geral I realizando uma técnica conhecida per se como a que utiliza um agente capaz dè introduzir um dos grupos representados pelo símbolo R^ ou Ra, por exem pio com um anidrido de ácido alcano inferior - carboxílico, tal como o anidrido acético, ou um halogeneto de benzoilo tal como o cloreto de benzoilo.

As aminas de fórmula geral II e os agentes de alquilação utilizados na fase a) do processo de preparação dos compostos de fórmula geral I, apesar de não serem compostos conhecidos po-

/ dem preparar-se utilizando um método conhecido per se. Assim, pode preparar-se uma epoxietilpiridina de fórmula geral III fazendo reagir o piridinocarbaldeído correspondente com metileto de trimetilsulfó nio no seio de uma solução de amoníaco.

Pode utilizar-se os derivados de piridinoetanolamina de acordo com a presente invenção como substâncias activas incluídas em composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento daobesidade e ou da diabetes mellitus, especialmente de adultos diabáticos obesos. Numa experiência em que se utilizou animais observou-se, após a administração de derivados de piridinoetanolamina de acordo com a presente invenção, um aumento do catabolismo principalmente de gordura. Observou-se ainda que os derivados de piridinoetanolamina de acordo com a presente invenção estimulam a formação de tecido adiposo castanho em ratos e murganhos hiperglicémicos e obesos. Sabe-se que perturbações no tecido adiposo castanho desempenham um papel essencial na origem daobesidade. Em murganhos obesos hiperglicémicos e em ratos diabéticos por acção da estreptozotocina os derivados de piridinoetanolamina de acordo com a presente invenção exibem uma marcada acção anti-diabética visto que têm actividade hipoglicémica e reduzem a glicosuria. Em relação ao trabalho cardíaco e à circulação os derivados de piridinoetanolamina de acordo com a presente invenção exibem unicamente uma ligeira acção. Pode administrar-se a um adulto uma dose compreendida entre 0,5 e 1000 mg, de preferência entre 2 e 200 mg, por dia o que depende da actividade de cada um dos compostos e das exigências individuais dos doentes,pelo que esta dose se pode administrar de uma única vez ou em diversas fracçoes ao longo do dia.

Adicionalmente, numa experiência com animais em que se utilizou derivados de piridinoetanolamina de acordo com a presente invenção pode detectar-se um aumento no teor proteico e uma diminuição na quantidade de gordura do corpo. Consequentemente, os derivados de piridinoetanolamina de acordo com a presente invenção conduzem a um aumento de carne magra no corpo à custa de gordura. Deste modo, todos os derivados de piridinoetanolamina de acordo com a presente invenção citados antes podem utilizar-se em medicina humana no tratamento de situações associadas a um importante desarranjo (breakdown) proteico como,por exemplo, na convalescença depois de uma operação. Neste caso, as doses administradas são as mesmas que se administram no tratamento da obesidade e/ou da diabetes mellitus.

Também se pode utilizar os derivados de piridinoetanolamina de acordo com a presente invenção na manutenção dos animais de engorda como, por exemplo, o gado bovino, suíno, ovino e aves domésticas. Neste caso, as doses administradas e as formas de

I dosagem podem ser as mesmas que se utilizam no caso das vitaminas.Os derivados de piridinoetanolamina de acordo com a presente invenção também se podem utilizar como aditivos alimentares em doses compreendidas entre 0,01 e 100 mg/Kg o que depende do composto, da espécie de animal e da idade do mesmo.

As composições farmacêuticas contêm o ingrediente activo associado com um veículo inorgânico ou orgânico compatível sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, a água,a gelatina, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, o talco,óleos vegetais, polialqui1enoglicóis, a vaselina e ou-12/ tros semelhantes. De preferência, administram-se as composições farmacêuticas por via oral como, por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, granulados, soluções, xaropes, suspensões, elixires e outras semelhantes. Contudo,também se podem adminis. trar por viaparentérica, por exemplo sob a forma de soluções, suspen. sões ou emulsões estéreis. Estas composições farmacêuticas podem esterilizar-se e/ou incluir ingredientes, estabi1izantes , emulsionantes, sais reguladores da pressão osmótica e compostos tampão.

Os resultados dos seguintes ensaios põem em evidência a actividade dos novos compostos de fórmula geral I:

1) Acção sobre o consumo do oxigénio

Colocaram-se em gaiolas metabólicas ratos albinos machos pesando entre 160 e 180 g e que se mantiveram em jejum durante 24 horas, ventilaram-se as gaiolas com um valor constante de 6 litros de ar ambiente/minuto que se equilibrou a um ponto de orvalho de 11°C. Em cada caso recolheram-se amostras do ar consumido durante períodos de 14 minutos depois de reequilibrado e analisado o seu teor em oxigénio e anidrido carbónico. Decorrido um período de adaptação de 4 horas administrou-se por via oral aos animais, dividi_ dos em grupos de 6, quer o placebo (goma arábica a 5%) quer a substância em ensaio (em uma suspensão de goma arábica a 5%).Em seguida realizaram-se as determinações durante 12 horas. No Quadro I pode observar-se a % do consumo médio de oxigénio após a administração do medicamento, durante as 3 primeiras horas e no decurso da duração to tal do ensaio (12 horas) do consumo de oxigénio durante o período de

adaptação; tomaram-se em consideração as correcções correspondentes em relação às variações observadas no grupo a que se administrou o placebo.

Quadro I

Composto preparado no Exemplo N^s	Dose em mg/Kg	Consumo de oxigénio % do valor do pré-período
1³ à 3^â hora	1^â à 12^â hora
I 2Fb	0,3	152	121
4B	0,1	165	124
4C	0,3	180	133
4Fa	0,1	139	109
4G	0,3	123	105
41a	1	183	137
4Jb	1	185	140
4Jc	0,3	143	117
4Ka	0,1	158	118
4Kb	0,3	156	116
5a	0,1	139	113
5b	1	172	127
7	1	156	115
8A	1	176	132
8B	0,1	135	107
9	1	185	143
1í	1	174	134

-14c

EXEMPLO 1

Aqueceu-se à temperatura de 100°C, durante 24 horas e sob atmosfera de árgon uma solução de 1,51 g de p-[(R)-2-aminopropi1 ] -fenol e 1,33g de 2-(epoxietil)-piridina (obtida por reacção de piridina-2-carbaldeído com metileto de trimetilsulfónio em solução de amoníaco. Bandas no I.V. a 3056, 3012,1593, 1474,1438, 1148,995, 878,781 cm ¹) em 40 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). Evaporou-se depois a mistura reaccional até à secura sob alto vazio e à temperatura de 70°C. Cromatografou-se o resíduo resultante sobre gel de sílica utilizando como eluente a mistura clorofórmio/propanol n./ /solução aquosa saturada de amoníaco (1000:100:5). Obteve-se:

a) 0,8 g de «x ,cX- |JX(R)-p-hidroxi-pC-metilfenetilJ -iminoj -dime n q O _ tilenol -bis £(RS)-2-piridinometanolJ . =-21° (c=0,3 em metanol) e

b) 1,4 g de (RS) -Pt- D* (R)-p-hidroxi-pC-metilfeneti13 -amino3 -met i TJ- 2-piridinometanol. M²8= -29° (c=0,5 em metanol).

EXEMPLO 2

Processo análogo ao do Exemplo 1

2A) A partir de 1,70g de 2-cloro-6-epoxietilpiridina (preparada a partir de 6-cloro-2-piridinocarbaldeído por metilenação com metile neto de dimetilsulfónio em solução de amoníaco.Bandas no IV a 1587, 1563,1448,1416,1158,1135,888,798 cm¹) e 1,51 g de p-C(R)-2-amino-propilj -fenol obtiveram-se:

i

a) 0,94 g de α,α - £CC(R)-p-hidroxi-<X-metilfeneti 11 -iminoj dimetilenoj -bisC(RS)-6-cloro-2-piridinometanol J , [X] D =-²¹° (c = 0,5 em metanol) e

b) 2,3 g de (RS)-«-IZ^E(R)-p-hidroxi-«-metilfenetill -aminoj-

20° o

-meti 1J -6-cloro-2-piridinometanol, C*3d -24° (c = 0,5 em metanol),

2B) a partir de 1,60g de 2-epoxietilpiridina e 1,50 g.de tiramina obtiveram-se :

a) 0,84g de ot,cí - ECfp -hidroxi-fenetill -iminoj -dimetilenoD -bisE(RS)-2-piridinometanolJ ,bandas no I.V. a 1612,1596, 1571,1515, 1242,1106,1075,826 e 770 cm¹, e

b) 1,34g de (RS)-Λ- ECC p-hidroxifeneti 13 -amino J -meti 1J -2-pj_ ridinometanol, bandas no I.V. a 1612,1594,1571,1515,1250, 828, 769 cm ¹.

I

2C) A partir de 1,71 g de 2-cloro-6-epoxietilpiridina e 1,51 g de tiramina obtiveram-se:

a) 1,1 g de -CCCp -hidroxifeneti1J -iminoj -dimetilenoj -bis C(RS)-6- cloro-2-piridinometanolJ , bandas no I.V. a 3276,1613, 1585,1561,1515,1232, 829, 798 cm“¹, e

b) 1,9 g de (RS)-6-cloro-$t£íXp-hidroxifeneti 1J -aminoj -meti 1J -2-piridinometanol, bandas a 1612, 1585,1561,1515,1252,1158,1138

1108,1047, 828, 798 cm¹.

2D) A partir de 3,0 g de p-£ (R)-2-aminopropi1J -fenol e 6,0g de 2-bromo-6-epoxietilpiridina (preparada mediante reacção de 2-bromopiridina-6-carbaldeído com trimetilsulfónio metilado em solução de amoníaco. Bandas no I.V. a 1585, 1556,1444,1412,1159,1119, 882, 796 cm¹), obtiveram-se:

a) 7,39 g deeX-,οί' - £CC(R)-p-hidroxi-«C-metilfenetilJ -imino! -dimetileno! -bis C(RS)-6-bromo-2-pirodinometanolJ , £<£] = -13° (c = 0,7 em metanol), e

b) 2,0 g de (RS)-oL-£CC(R)-p-hidroxi-cx-meti lfeneti 1! -aminoj p 0 θ

-metilD -6-bromo-2-piridinometanol, £°O = -19° (c= 1,0 em metanol).

2E) A partir de 3,6g de 2-cloro-6-epoxietilpiridina e 3,3g de p-£(R)-3-aminobutil! -fenol obtiveram-se :

a) 2,50 g de oL,oc' -£££(R)-3-(p-hidroxifeni 1)-1-metilpropi 1J -

20θ -imino! -dimetileno! -bis £ (RS)-6-cloro-2-piridinometanolJ ,(X) _D= +62° (c = 0,7 em metanol), e

b) 3,5g de (RS)-6-cloro-ct-££C (R)-3-(p-hidroxifenil )-1-metil- p q o propil! -amino! -metil! -2-piridinometanol, £^J^ = +4° (c = 0,6 em metanol).

2F) A partir de 2-cloro-6-epoxietilpiridina e p-£(R)-2-aminopr£ pi 13 -benzoato de metilo obtiveram-se:

a) o p-Q (R)-2-[/Ε (S)-2-(6-c 1 oro-2-piridi 1)-2-hidroxieti 13 -aminoj -propi 1J -benzoato de metilo. P.F. 140°-142° (após recrista_

0 θ o lização em cloreto de metileno-hexano), Coó] θ =+38° (c= 0,4 em metanol),

b) o p-£ (R)-2-£C (R)-2-(6-c 1 oro-2-piridi 1)-2-hidroxieti 13 -am_i_ no3 -propi1J benzoato de metilo. P.F. 67° - 68°C (após a recristali-

0 θ o zação em éter),QZJ θ = -73° (c= 0,7 em metanol), e

c) o p-£ (R)-2-£bis £(RS)-2-(6-cloro-2-piridi1)-2-hidroxieti13 - ç

-amino3-propi 13-benzoato de meti lo,£od3 ρθ = -33° (c= 0,3 em metanol) ,

2G) a partir de 2-cloro-6-epoxietilpiridina e p-£ (R)-2-aminopr£ Pi 13 -β -metilcinamato de metilo, obtiveram-se:

a) o oxalato do p-E(R)-2- cr (r)-2 -(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxieti13 -aminoj-propi1}-β-meti 1 cinamato de metilo, P.F.127°-129°C,

D*3 ρθ =-39° (c=0,9 em metanol),

b) o p- £ (R)-2- £C (S)-2-(6-c 1 oro-2-ρiridi 1 )-2-hidroxieti1J -amj_ no3 -propi 13 -(3 -metilcinamato de metilo, P.F. 101°-102° 0,£(Χ3 =

- -41° (c= 0,4 em metanol), e

c) o p-£(R)-2-£bis £(RS)-2-(6-cloro-2-piridi1)-2-hidroxieti 13

20° o

-amino3-propi 13 -{3 -meti lcinamato de metilo,£c^3 q = “26° (c=0,3 em metanol),

2Η) a partir de 1g de (R)-1-metil-3-(4-aminocarbonilfenil)-propilamina e 695 mg de 2-(epoxieti1)-piridina obtiveram-se:

a) 200 mg de oC,c£ - (R)-3-(p-carbomoilfenil) - 1-metilpropi 1] -imi-

tanol, e

b) 829 mg de ρ-E (R)-3-EE(RS)-β-hidroxi-2-piridileti1J-ami- o° q no] -butilj -benzamida, [?*·] _D = ⁺¹⁰° (c = 1,0 em metanol) :

21) a partir de 1,0g de (R)-1-metil-3-(4-amino-carbonilfenil)-propilamina e 695 mg de 4-(epoxieti1)piridina obtiveram-se 480 mg de p-E(R)-3-EC(RS)-P -hidroxi-4-piridileti 1] -amino] -but.il J -ben-

0 θ o zamida, EoG d ^{= + 5 (c =} 1,0 em metanol).

EXEMPLO 3

Aqueceu-se a refluxo durante 24 horas sob atmosfera de árgon uma solução de 500 mg de (RS)-£££(R)-p-hidroxi-ot-metilfeneti 1 J-amino] -metil] -2-piridinometanol (Exemplo 1b), 280 mg de metanossulfona. to de 2-etoxietilo e 185 mg de hidróxido de potássio em 20 ml de propanol n.. No prosseguimento da reacção verteu-se a mistura reaccional sobre água e gelo e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura no vazio. Cromatografou-se o resíduo resultante sobre sílica utilizando como eluente a mistura clorofórmio/propanol n./solução aquosa saturada de amoníaco ( 1000:20:2). Obteve-se 340 mg de (RS)-at-ECC(r)-_p -(2-etoxietoxi) - -meti 1 feneti 1J -amino)] -meti 1 j -2-piridi2 0 θ o nometanol, D =-20° (c= 0,3 em metanol), .

-19/

EXEMPLO 4

Técnica semelhante à do Exemplo 3

4A) a partir de 600 mg deod,cú fCC(R) -p-hidroxi-ít-metilfenetilj -imino3 -dimeti lenoj-bis £(RS)-2-piridinometanolJ (Exemplo 1a) e 282 mg de metanossulfonato de 2-etoxietilo obtiveram-se 325 mg de aL , -£££(R)-p-(2-etoxietoxi )-<X-metilfenetil J -imino3 -dimetilenoj 2 0 O o

-bis £ (RS)-2-piridinometanolJ _D = -23° (c=0,5 em metanol),

4B) a partir de 810 mg de c£,ol' -£?r£(R)-p-hidroxi- -metilfene ti 1J -imi no3 -dimetileno □ -bis ΖΓ(RS)-6-cloro-2-piridinometanol J (Exemplo 2Aa) e 336 mg de metanossulfonato de 2-etoxietilo obtiveram-se 450 mg de oí.'- ££Z(R)-p-(2-etoxietoxi) - Χ,-meti lfeneti 11 - iminoJ-di2 0 θ o meti lenoJ-bis C(RS)-6-cloro-2-piridinometanol3 ,[jx. J θ = -23° (c=0,5 em metanol),

4C) a partir de 1,0 g de (RS)-<í>ú-27£^(R)-p-hidroxi-<?í-metilfenetilD -amino3-metilj -6-cloro-2-piridinometanol (Exemplo 2Ab) e 610 mg de metanossulfonato de 2-etoxietilo obtiveram-se 900 mg de (RS)-6-cloro-0Ó (R)-p-(2-etoxietoxi)- «k-meti lfeneti 1J -aminoj-metilj 2 0 θ

-2-piridinometanol ,£^3 _d=-19°(c= 1,0 em metanol),

4D) a partir de 1,23 g de (RSj-aó-fff p-hidroxifeneti 1J-aminoZJ -metiQ -2-piridinometanol (Exemplo 2Bb) e 0,95 g de metanossulfonato de 2-etoxietilo obtiveram-se:

a) 0,64 g de (RS)-oó-ECCp-(2-etoxietoxi )-feneti 1J -aminoj -meti 1J -2-piridinometanol, bandas no I.V. a 3296, 1611, 1591,1571,1511

/ ’

b) 280 mg de (RS)-^-CC(2-etoxietil)-rp-(2-etoxietoxi)-fenetiO-amino3 — meti 1 J7~-2 —oiridinometanol,bandas no I.V. a 3414, 1610, 1590, 1571, 1511, 1246,1120, 1065, 823, 770 cm¹,

4E) a partir de 780 mg de «f, cx.tJXp-hidroxifeneti 13-iminoJ-dimetilenoj - bis C(RS)-2-piridinometanol ] (Exemplo 2Ba) e 368 mg de metanossulfonato de 2-etoxietilo obtiveram-se 540 mg dez* '-C£Cp-(2-etoxietoxi)-fenetilJ -iminoj-dimet i lenoj -bis C(RS)-2-piridinometanolj , bandas no I.V. a 3364, 3233, 1610,1591,1571,1511,1245, 1123, 1067, 323, 771 cm“¹.

4F) a partir de 830 mg de (RS)-6-cloro-Af- Cttp-hidroxifenetilj-amingl-meti 13 -2-piridinometanol (Exemplo 2Cb) e 584 mg de metanos, sulfonato de 2-etoxietilo obtiveram-se:

a) 500 mg de (RS)-6-cloro-Λ'-ΠΤρ-(2-etoxietoxi)-feneti 1 □-amino3-metilj -2-piridinometanol. Bandas no I.V. a 2927, 2870, 1610, | 1583, 1561, 1511, 1348, 1247, 1121, 800 cm¹, e

b) 252 mg de (RS)-6-cloro-/^-C (2-etoxietil )-CCp-(2-etoxietoxi )-fenetilj -aminoj -metilj -2-piridinometanol,bandas no IV. a 3410, 2868, 1611,1584,1561,1511,1246,1124,1065, 824, 799 cm^-1,

4G) a partir de 1,0 g de A£-x'-rCTp-hidroxifeneti 1 □-imino □-dimetilenoT?-bis C(RS)-6-cloro-2-piridinometanolJ(Exemplo 2Ca) e 433 mg de metanossulfonato de 2-etoxietilo obtiveram-se 520 mg deo2.-E£Cp- (2-etoxietoxi) -fenet i 1 □ -imino 3 -d i meti lenoZJ - bis C(RS)-5-cloro-2-piridinometano^ ,bandas no I.V. a 3385,1610,1584,1561,1511, 1245,1157, ί '<

1133,825, 700 cm¹,

4Η) a partir de 1,80g de (RS) -o(- - [CL (R)-p-hidroxi-oC-meti lf enetil 3 -amino3-meti 13-6-bromo-2-piridinometanol (Exemplo 2Db) e 1,14g de metanossulfonato de 2-etoxietilo obtiveram-se 1,1g de (RS)-6-bromo-ύί. - QCC(R)-p-(2-etoxietoxi)-Λ-meti lfeneti O-amino-meti 13 -2-piridino metanol. P.F. 71°C (após cristalização em acetona-hexano).=-5° (c=0,5 em metanol),

41) a partir de 6,7 g de A-^'-rrc(R)-p-hidroxi-<í>ú-fenetil3-imino3 -dimetileno3 -bis C(RS)-6-bromo-2-piridinometanol3 (Exemplo 2Da)e 2,35g de metanossulfonato de 2-etoxietilo, obtiveram-se:

a) 2,0g de (R)-6-bromo-oé-CC‘C(RS)-2-(6-bromo-2-piridil )-2-hidro xieti13 -C (R)-p-(2-etoxietoxi)-Λ-metilfeneti13 -amino3 -metilj -2- * 20° .o piridinometanol, [ot3 _D = -61° (c= 1,0 em metanol), proporção diastereómera RSR:RRR= 2:1, e

b) 1,0 g deoM - £EE(R)-p-(2-etoxietoxi)-Λ-meti lfeneti 13 -imino3 -dimetileno3 -bis C(S)-6-bromo-2-piridinometanol3D°= ⁺⁵⁸° (c= 1,0 em metanol),

4J) a partir de 2,3 g de οί,Λ' -ECC(R)-p-hidroxi-Λ-meti lfeneti 13-imino3 -dimetileno3 -bis C(RS)-6-cloro-2-piridinometanol Exemplo 2Aa) e 1,47gde metanossulfonato de 2-fenetoxieti1 obtiveram-se:

a) 360 mg de οί,α'-ECC (R)-p-(2-fenetoxietoxi)-oC-meti lfeneti 1J2 0 θ o imino3 -dimetilenol -bis C(R)-6-cloro-2-piridinometanolJ,£oc3 _D =-94 (c= 1,0 em metanol),

-^αΊ

b) 590 mg de (R)-6-c 1 oro-CCC(S)-2-(6-c 1 oro-2-ρiridi 1)-2-hidroxieti 1J -C (R)-4-meti 1-p-(2-fenetoxietoxi )-feneti lj-aminoj-meti 1J -2-piridinometanol=-48° (c= 1,0 em metanol), e

c) 520 mg deô4,oí -CC£(R)-p-f2-(fenetoxi )-etoxi2 -at-meti lf eneti13 -iminoT -dimetilenoj-bis C(S)-6-cloro-2--piridinometanol ] , η nO M D = + 31° (c = 1,0 em metanol),

4K) a partir de 3,0 g de o^,#'-£C£(R)-p-hidroxi-rt-metil-fenetil]-iminòj-dimeti 1 eno!-bis C(RS)-6-cloro-2-piridinometanolJ (Exemplo 2Aa), obtiveram-se:

a) 869 mg de uma mistura de ^od'-£rc(R)-p-(2-etoxoetoxi)-<£-metn fenetilj -imino! -dimetilenoj -bis £(R)-6-cloro-2-piridinometanolJ e (R)-c£-C£f(S)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxietilJ -C(R)-p-(2-etoxietoxi)-pd-metilfenetiO -aminoj -metilj -2-piridinometanol na proporção de 1:2 , _D =-62° (c=0,3 em metanol), e

b) 280 mg de<^ ,oc' -EC£(R)-p-(2-etoxietoxi)-<X-metilfeneti 1J-imi-

0 θ o noJ-dimetilenoJ-bisC(S)-6-cloro-2-piridinometanolJ,[afJp =+43° (c=0,4 em metanol),

4L) a partir de 1,60 g de (RS)-6-cloro-c*-tXC(R)-3-(p-hidroxifeni1)-1-metilpropi1J -amino! -meti 1]-2-piridinometanol (Exemplo 2Eb) obtiveram-se 0,970 g de (RS)-6-cloro-oC-LEt(R)-3-(2-etoxietoxi)-fe?n° nil3-1-metilpropil!-aminól-metil3-2-piridinometanol, P.F. 66°,[/<3 _D - = = +6° (c= 0,8 em metanol),

EXEMPLO 5

Agitou-se à temperatura ambiente,durante horas e sob atmosfera de árgon, uma solução de 2,15 g dec/.,oí~ -ΓΓC( R)-p-hidroxi -oc -meti lf eneti 1J -iminoj-dimeti lenoj-bis £(RS)-6-cloro-2-piridinometanol3 (Exemplo 2Aa) em 95 ml de acetona depois de se adicionar 314 mg de hidróxido de potássio em pó, 860 mg de bromoacetato de metilo e vestígios de iodeto de potássio. A reacção prosseguiu, vertendo-se a mistura reaccional sobre água e gelo e extraindo-se com acetato de etilo. Neutralizou-se o extracto orgânico lavando-o com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se no vazio. Cromatografou-se o resíduo resultante sobre 300 g de sílica utilizando como agente de eluição a mistura clorofórmio/hexano/propanol n./ solução saturada de amoníaco (1000:1000:5:0,5).Obteve-se primeiramente:

a) 600 mg de[p-£(R)-2-Cbis£(RS)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidro- xieti Q-aminol -propi 13-fenoxiJ-acetato de meti lo θθ = -70° (c=1,0 em metanol).

b) As fracções restantes forneceram 310 mg de Cp-£(R)-2-Cbis C(S)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxietilJ-aminoJ-propilJ.fenoxiJ-ace o 0 θ π tato de metiloLoíJ _D = +17° (c = 1,0 em metanol).

EXEMPLO 6

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo 5, e a partir do oí .aZ-LLCÍR)-3-(p-hidroxifeni1)-1-meti1-

propi13 - im i no3-d imet i 1 eno Z3 -bis C(RS)-6-cloro-2-piridinometanolJ (Exemplo 2Ea) obtiveram-se:

a) ofp-C(R)-3-ff)is C(RS)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxieti 1J-amino^-butilj-fenoxilj-acetato de metilo Cc<3 = -24° (c=0,5 em metanol), e

b) o[p-C(R)-3-[bisC(R)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxieti13-

0 θ

-aminoD-butiU-fenoxiJ-acetato de metiloCoQ θ = 112° (c = 0,2 em metanol).

EXEMPLO 7

Aqueceu-se durante 18 horas à temperatura de 100° C e com agitação uma mistura de 800 mg de (RS)-6-cloro--CLCp- (2-etoxietoxi)-feneti13-amino3-metiΠ-2-piridinometanol (Exemplo 4Fa), 40 ml de dimetilsulfóxido e 912 mg de 2-Cp-(2,3-epoxipropoxi )-feni1J-acetamida. Evaporou-se a mistura reaccional até à secij ra no vazio e cromatografou-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição a mistura clorofórmio/propanol n./solução aquosa saturada de amoníaco ( 100:20:2). Obteve-se 690 mg de 2-Γρ-Γ (RS) - 3-CC (RS) - 2 - (6 - c 1 oro - 2 - p i r i d i 1) - 2-h i d r ox i et i 13 - Cp-(2-etoxietoxi)-feneti13-aminoJ-2-hidroxipropoxiJ-feni1J-acetamida. Bandas no I.V. a 3347, 3203,1668, 1611, 1584,1561,1511,1246,1124,822, 800 cm”\

EXEMPLO 8

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo 7 e

A) utilizando a 4' -(2,3-epoxipropoxi)-acetani1 ida obteve-se a partir de 1,0 g de (RS)-6-cloro-^-£CE(R)-p-(2-etoxietoxi)-A>metH feneti13-aminoD - metilJ-2-piridinometanol (Exemplo 4C) 530 mg de | 4* - £(RS)-3-CE (RS)-2-(6-cloro-2-piridil )-2-hidroxieti1J- C(R)-p-(2-etoxietoxi -metiIfeneti 1J -amino]-2-hidroxipropoxi J - acetani 1 ida, p aO _D =-39° (c= 0,4 em metanol),

B) utilizando o 1,2-epoxi-3-fp-[2-(fenetoxi)-etoxiJ -fenoxij -propano obteve-se a partir de 1,0 g de (RS)-6-cloro-<X-EÍC(R)-p-(2-etoxietoxi )-<X -meti lfenetilj-aminol-meti O- piridinometanol (Exemplo 4C) 260 mg de 6-cloro-<*-£CC(R)-p-(2-etoxietoxi)-«í-metilfeneti0 - E(RS)-2-hidroxi-3- Cp-[2 -(fenetoxi)-etoxij-fenoxiJ-propilj-amino] -

0 θ o

-meti 1-2-piridinometanol & = -41^υ (c = 0,3 em metanol),

I

C) a partir de 500 mg de p-£(R)-2-EE(R)-2-(6-cloro-2-piridi 1)-2-hidroxietií]-amino]-propi 1]-benzoato de metilo (Exemplo 2Fb) e 442 mg de óxido de (S)-3-cloroestireno obtiveram-se 280 mg de p-£(R)-2-EE(R)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxieti Q-E(S)-m-cloro-p-hidro-

20° o xifenetilj-amino]-propi 1]-benzoato de metilo,_D = -59° (c=0,5 em metanol).

EXEMPLO 9

A uma solução de 1,89 g de (RS)-6-cloro-<^J/-CCC(R)-p-(2-etoxietoxi)-a-meti lfeneti 13-amino3-meti 13-2-p i r i d/ nometanol (Exemplo 4C) em 100 ml de clorofórmio,aquecida à temperatura de 50°C, adicionou-se, pouco a pouco, durante 30 minutos, 1,56 g de brometo de 4-amino-3,5-diclorofenacilo. Aqueceu-se depois a mistuI ra reaccional :.a refluxo durante mais 20 horas e concentrou-se até à secura no vazio. Dissolveu-se o resíduo resultante em 75 ml de metanol, tratou-se com 25 ml de água e arrefeceu-se a solução resultante até à temperatura de 5°C. A uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C adicionou-se, gota a gota, uma solução de 400 mg de boro hiddreto de sódio em 5 ml de água e agitou-se a mistura reaccional duraiq te 90 minutos. A reacção prosseguiu vertendo-se a mistura reaccional em água e gelo e extraiu-se, 3 vezes, com cloreto de metileno. Lavou-se os extractos orgânicos com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se no vazio.Obtiveram-se 2,9 g de um produto bruto que se I cromatografou sobre 200g de gel de sílica fornecendo, mediante eluição com hexano-acetona (4:1 ), 850 mg de (RS)-<a4-£EE(RS)-4-amino-3,5-dicloro- P -hidroxifeneti1J-Γ (R)-p-(2-etoxietoxi )-^-meti lfeneti 132 0 θ

-amino3-meti 13-6-cloro-2-piridinometanol ,Co23 _D = “39° (c=0,5 em metanol ).

EXEMPLO 10

Aqueceu-se, durante 7 horas, à temperatura de 50° c, com agitação, uma mistura de 900 mg de (RS)-6-cloro-aó-KCp-

-(2-etoxietoxi)-feneti13-aminoJ-metilJ-2-piridinometanol (Exemplo 4Fa), 25 ml de acetonitrilo, 0,41 ml de iodeto de etilo e 262 mg de carbonato de sódio. Adicionou-se 0,21 ml de iodeto de metilo e aque, ceu-se a mistura reaccional à temperatura de 50°C durante 44 horas. A reacção prosseguiu filtrando-se a mistura reaccional e evaporando o filtrado até à secura no vazio. Cromatografou-se o resíduo resultante sobre 50g de gel de sílica. A eluição com c1orofórmio-propanol n. - solução aquosa saturada de amoníaco (1000:10:1) forneceu 700 mg de (RS)-6-cloro-o< -Cfetil-C p-(2-etoxietoxi )-feneti 1 J-aminoJ-metilj -2-piridinometanol. Bandas no I.V. a 3246,1611,1584,1562, 1511,1246,1127, 822,800 cm¹.

EXEMPLO 11

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo 10, mas utilizando iodeto de metilo em vez de iodeto de etilo, e partindo de 870mg de (RS)-6-cloro-oó-£CC(R)-p-(2-etoxietoxi)- ot-metilfenetilj-aminoj-meti13-2-piridinometanol (Exemplo 4C) obtiveram-se 580 mg de (RS)-6-cloro-0ó-CtC(R)-p-(2-etoxietoxi)-aó2 0θ -meti lfeneti lj-meti 1 J-aminol-meti lJ-2-ρiridinometanol J _D =-8,5 (c = 0,4 em metanol).

EXEMPLO 12

Agitou-se durante 90 minutos à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon uma mistura de 1,39 g de oá ,oc‘-£CC(R)-p-hidroxi-oí-meti1fenetilj-iminoj-dimetilenoj-bis £(RS)-6-28 /

-cloro-2-piridinometanolJ (Exemplo 2Aa), 600 mg de 6-bromo-1-hexanol, 370 mg de butóxido terc. de potássio e 15 ml de dimetilsulfóxido. A reacçãoprosseguiu evaporando-se a mistura reaccional no vazio e cro matografando-se sobre sílica. Obtiveram-se:

a) 440 mg deoL-C(X(R)-p-(6-hidroxihexi loxi )-<X--metilfeneti□- f\ η O

-iminQ|-dimetilenol-bisL(RS)-6-cloro-2-piridinometanol],[X! θ = -18° (c = 0,3 em metanol), e

I

b) 370 mg de (RS)-6-cloro-od-CCC(RS)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-

- (6-hidroxihexiloxi)-eti1] -C(R)-p-(6-hidroxihexiloxi)-<x.-metilfe20° o neti lj-aminol-meti 13-2-piridino metanol ,£#! θ =-21° (c=0,5 em meta_ nol).

EXEMPLO 13

Conservou-se à temperatura ambiente durante 2 horas uma solução de 0,50 g dec<,£*- -Ec^c(R)-p-hidroxi-££-metilfenetill -iminoj-dimetileno!-bis L(RS)-6-cloro-2-piridinometanolO (Exemplo 2Aa) em 5ml de piridina e 5 ml de anidrido acético. Evaporou-se depois a mistura reaccional no vazio e cromatografou-se o resíduo resultante sobre gel de sílica. Obtiveram-se 480 mg de-p-aceto xi- L(R)-2-1Zb is-C(RS)-2-(6-cIoro-2-piridil)-2-acetoxieti D-aminoJ-pro

0 θ o pi O-benzeno ,[>í J p = -34° (c=0,6 em metanol).

EXEMPLO 14

Durante 20 horas aqueceu-se à abulição,em condições de refluxo, 484 mg de 3-l(RS)-2-oxiranilj-piridina e 549mg

de tiramina em 10 ml de acetonitrilo. Evaporou-se a mistura reaccional até à secura no vazio e cromatografou-se o resíduo sobre gel sílica utilizando como agente e eluição o metanol. A descoloração com carvão activado e a cristalização em acetonitrilo forneceu 200mg de (RS) -<X-QC (p-hidroxifeneti 1 )-amino”]-metilJ-2-piridinometanol. P.F. 112° - 114°.

EXEMPLO 15

I -------------------------------Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 14,

A) a partir de 1,3g de p-(2-eto.xietoxi )-feneti lamina (preparada mediante reacção de N-carbobenzoxitiramina, no seio de dimeti1-sulfó xido e na presença de hidróxido de potássio, com metanossulfonato de etoxietilo e hidrogenação catalítica do [ p-(2-etoxietoxi)3-feneti1carbamato de benzilo resultante, no seio de metanol e na presença de paládio sobre carvão e 726 mg de 3-C(RS) -2-oxiranilj-piridina obti| veram-se

a) 670 mg de (RS)-<*-LCCp-(2-etoxietoxi)-fenetilJ-aminoJ-metilJ-3-piridinometanol, £ 224 ⁼ ^^θθ’^261 ^{= 320}°’ ^e

b) 150 mg deo^oZ-CCCp-(2-etoxietoxi)-feneti13-iminoj-dimetileno3-bisC(RS)-3-piridinometanolJ, RMN (em CDClg) 1,23 ppm (t) CHg-CH₃; 2,6-3,1 ppm (m) CHgN, Cl^Ar; 3,59 ppm (q) CH₂-CH₃; 3,77 e 4,10 ppm (t) O-CH^-CH^-O; 4,75 ppm (m) CH-OH; 6,9; 7,1; 7,26; 7,7; 8,5 ppm (m) H arom.

ί

B) a partir de 309 mg de 3-[(RS)-2-oxiranilj-piridina e 570 mg de (R)-p-(2-etoxietoxi)- -metilfenetilamina (preparada mediante reacção da (R)-p-hidroxi-^-meti lfeneti lamina com cloroformato de benzilo no seio de dioxano e água e na presença de carbonato de hidr£ génio e sódio, reacção da (R) -N-carbobenzoxi-p-hidroxi-^Ometilfenetilamina, resultante no seio de dimeti1sulfóxido com éter etil-cloroetílico e hidróxido de potássio e hidrogenação catalítica do p-(2-etoxietoxi)-oé-metilfeneti 1 carbamato de (P.)-benzilo, no seio de me tanol e na presença de paládio sobre carvão obtiveram-se 248 mg de (RS)-oC-££C(R)-p-(2-etoxietoxi )-^-meti 1 feneci O-aminoJ-meti lJ-3-piridinometanol.θθ = -23,2° (0,4% em metanol).

EXEMPLO 16

Aqueceu-se durante 25 horas e à temperatura de 100°C 606 mg de 3-C(RS)-2-oxirani lJ-piridina e 991 mg de (RS)-5 (3-aminobuti1-2-tiofenocarboxamida no seio de 5 ml de dimetilsulfóxido. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se 3 vezes com cloreto de metileno. Lavou-se as soluções de cloreto de metileno com água, secou-se e evaporou-se no vazio. Cromatografou-se o resíduo resultante sobre gel de sílica utilizando como eluente a mistura éter/metanol. Obteve-se 149 mg de 5-E(RS)-3-LC(RS)-2-hidroxi-2-(3-piridi 1 )-eti13-aminoJ-butilJ-2-tiofenocarboxamida.% ₂qi = ^{14 420} >

£

310.

268

EXEMPLO 17

A) Agitou-se durante 15 horas e meia à temperatura de 100° C, 778 mg de 2-cloro-6-r(RS)-epoxietilJ-piridina e 1,34 g de (E)-5-C(RS)-3-ami nobut i Π-β - meti1-2-tiofenoacri1 ato de etilo no seio de 5ml de dimetilsulfóxido. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se 3 vezes com cloreto de metileno. Lavou-se as soluções de cloreto de metileno com água e com uma solução de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se no vazio. Cromatografou-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição éter.Obteve-se 481 mg de (E)-5-[(RS)-3-Lbis IL (RS)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxietilj-aminoj -butilZJ -β- meti 1-2-tiofenoacri1 ato de etilo. £ _{21 1} = 21 650, £^ = 13 230,^= 17540.

B) Eluiu-se depois com uma mistura de éter/metanol (9:1) 1,14 g de (E)-5-C(RS)-3-£C(RS)-2-(6-cloro-2-piridi1)-2-hidroxietilJ-aminoO-butilj-β -meti1-2-tiofenoacrilato de etilo.

* 321= ^{17 740}·

Ê 213 =¹⁶ 500·^ε ₂₆₇=⁹⁷¹°·

EXEMPLO 18

Utilizando uma técnica análoga à descrita no Exemplo 17 e partindo de 1,01 g de 3-[(RS)-2-oxirani lJ-piridina e 2,23 g de (E)-5-C(RS)-3-aminobutilJ -β -meti1-2-tiofenoacrilato de etilo obtiveram-se 1,13 g de (E)-5-I(RS)-3-LC(RS)-2-hidroxi-2-(3-piridi1 )-eti1J -amino3-buti1J-β-meti 1 -2-tiofenoacrilato de etilo £ _2Q2 = 13 510, S ₂₆₁ = 6750, £ _26?= 6630, =

450.

-32EXEMPLO 19

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 17 obtiveram-se:

a) o (E)-5-[(RS)-2-£bisC(RS)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxieti 1J •amino3-propi 13 -β-metil -2-tiofenoacri 1 ato de etilo E θ=22270, έ ₂₆₈= 13820, ξ₃₂₅ = 17800,

b) o etil (E)-5-C(RS)-2-CC(RS)-2- (6-cloro-2-piridil)-2-hidroxieti13-amino3-propi 13- β-meti1-2-tiofenoacrilato de etilo £ ₂₁₂= 16 640,£ ₂₆₇ = 9720,£ ₃₁₉= 17670,

c) o (RS)-4-cloro-oú-Crfp-(2-etoxietoxi)-fenetilj-aminoj-meti13 -

-2-piridinometanol £ _26g = 3880, e

d) -££Cp-(2-etoxietoxi )-fenetilJ-imino3-dimetilenoJ -bis [(RS)-4-cloro-2-piridinometanol], ? ₂θ₂ = 663),Ε₂θ₉ = 6380.

A 4-cloro-2-(2-oxirani1)-piridina,E _on. = 15240, E_oco = 2850, 2U1 Zoo £ ₂68⁼ 460, utilizada como composto inicial foi preparada mediante reacção do 4-cloro-2-piridinoaldeído com sulfato de trimetilsulfónio-metilo no seio de uma mistura de cloreto de metileno e uma solução de hidróxido de sódio a 50%.

EXEMPLO 20

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 14, obteve-se o (RS)-2-cloro-<x-£ΓΓ p-(2-etoxietoxi)-feneti1J- amino]-metilJ-4-piridinometanol. P.F. 76° -78°C; E ₂θ^ = =25940, E ₂₂₄= 13300, E ₂₆₃=3740, 8 _26g=3690.

Preparou-se a 2-cloro-4-(2-oxirani1)-pi| ridina, E ₂₀₁= 15080, E_₂₆₅=2790, utilizada como composto inicial reduzindo o 2-cloroisonicotinato de metilo com hidreto de disobutil-alumínio no seio de tolueno e fazendo reagir o aldeído 2-cloroisonicotínico resultante (P.F. 46°-48°C ; £ ₂θ₄=2810, Ε ₂θθ=9950) com sulfato de trimetilsulfónio-metilo no seio da mistura cloreto de meti leno/hidróxido de sódio a 50%.

EXEMPLO 21

A) Sob atmosfera de árgon e com agitação aqtieceu-se à temperatjj | ra de 50°C durante 3 horas uma solução de 958 mg de p-C(R)- Z-CC(R)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxieti 1J -aminoj-propi1J-β-metilcinamato de metilo, soba forma de oxalato (Exemplo 2Ga), 60ml de uma solução metanólica a 5% de hidróxido de potássio e 10 ml de água. A rea£ ção prosseguiu diluindo-se a mistura reaccional com água.Uti1izando ácido clorídrico 2N ajustou-se o pH a 5 e extraiu-se repetidamente com acetato de etilo. Reuniu-se os extractos, secou-se e evaporou-se no vazio. Obtiveram-se 550 mg de cloridrato do ácido ρ-Γ(R)-2-£C (R)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxieti1]-amino]-propi1J-β-metilcinâmico no estado amorfo .px.3 2θ= -45° (c=0,5 em metanol).

-34B) Utilizando uma técnica semelhante â descrita no Exemplo 21A e partindo de 697 mg de p-C(R)-2-[X(S)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxietilj -aminoj-propilj-benzoato de metilo obtiveram-se 420 mg de cloridrato do ácido p-C(R)-2-IT(S)-2-(6-cloro-2-piridi1)-2-hidroxietiO -aminoj-propi1J-benzóico, _D = +33° (c= 0,5 em metanol).

EXEMPLO 22 ►

Utilizando uma técnica convencional prepararam-se comprimidos com a seguinte composição:

Ingrediente activo de fórmula geral I como, por exemplo, o (RS)-6-cloro-04QCC( R) - p- (2-etoxietoxi)- <X.-meti lf e_ neti1J-aminoj-metilJ-2-piridinometanol................................................... 250mg

Lactose....................... 200mg

Amido de milho........................................ 300mg

Cozimento de amido de milho......................... 50mg

Estearato de cálcio................................... 5mg

Fosfato dicálcica..................................... 45mg

Claims

1.- Processo para a preparação de derivados de piridinoeta nolamina de fórmula geral n representa o número inteiro 1 ou 2;

X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcóxi(inferior)-alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral

Xa na qual Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo inferior, benzoílo ou -(CH^ l^-QB e

Z representa um grupo de fórmula geral cloro em gue Rb representa um átomo de hidrogénio, ou bromo ou um grupo

CFgj Rc e Re representam, cada um, um átomo de hidrogénio, cloro, flúor ou bromo ou um grupo

CF^; Rd representa um átomo de hidrogénio ou um grupo-NH₂ e Rf representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CHgCONH, “NH2COCH2/ ou um grupo de fórmula geral

RgCf^CH^OCH^CH^O em gue Rg representa um grupo fenilo tendo, eventualmente, como substituinte um átomo de cloro, flúor ou bromo;

Y representa um grupo de fórmula geral

R em que Bo representa

Ro grupo de fórmula alguilo inferior ou um geral -COR^ ou

- C(R^)=CHCOR₄ em gue ou alcoxi inferior ou grupo hidroxi representa um um grupo de fórmula geral

-N(Ry,Rg) em gue R? e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo inferior e R_q repre senta um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH^ e R representa um grupo Ro definido antes ou um grupo de fórmula geral -0R em gue R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilo inferior,'alcanoílo inferior,

- (CH^) ₁_θ~ΟΗ, ou um grupo de fórmula geral “1^CH2^1-^” -0 (CH^) ou (CH₂) L-6^_COR4 ^{em que R}6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -OH ou um grupo de fórmula geral Rg ou -COR^ em que Rg representa um grupo fenilo tendo, eventualmente, como substituinte um átomo de cloro, flúor ou bromo e R^ tem o significado definido antes;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo inferior, benzoílo ou -(CH^)^_g-OH;

R₂ representa um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo CF^; e

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH^, e dos seus sais compatíveis sob o ponto de vista farmacêuticOj caracterizado pelo facto (a) de se alquilar uma amina de fórmula geral (Χ_χ, X_?)NC(H,R₃)(CH₂)_nY II na qual n, e Y têm os significados definidos antes, e um dos símbolos e X₂ representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um átomo ou grupo X definido antes ou um grupo de fórmula geral definidos -antes-.

com um agente que permite a inserção do grupo de fórmula geral Xy, citado antes, ou de um ãtomo ou grupo X definido antes; e (b) eventualmente, de se modificar, sob o ponto de vista funcional um substituinte reactivo presente em um dos grupos Y, definido antes, do composto reaccional; de se esterificar eventualmente grupos hidroxi presentes em posição β relàtivamente ao ãtomo de azoto da amina e de se converter eventualmente um composto de fórmula geral I em um seu sal.

2, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo que comporta um radical alcoxi inferior ou de fórmula geral -N(R^,Rg) representado pelo símbolo R^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

I

3, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número 1, R^ representa um ãtomo de hidrogénio, R? representa um átomo de cloro em posição 6 em um grupo 2-piridilo e Y representa um grupo fenilo tendo, eventualmente, como substituinte em posição p, um grupo representado pelo símbolo R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

4, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de .formula geral

ORa

Xa

Ra representa um átomo de hidrogénio; Z representa um grupo 6-cloro-2-piridilo e Y representa um grupo fenilo tendo, eventualmente, como substituinte em posição p um grupo 2-etoxietoxi, 2-fenetoxietoxi ou metoxicaujonilmetoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

X representa um grupo de fórmula geral

ORa

Xa

Ra representa um átomo de hidrogénio; Z representa um grupo fenoxi metilo tendo como substituinte em posição p um grupo carbamoílmetilo, acetamida ou 2-fenetoxietoxi, e Y representa um grupo p-(2-etoxietoxi)-fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2, 3,4 ou 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo na configuração R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7,- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de:

p-/ (R) - 2-//( R) -2- (6-cloro-2-piridil) -2-hidroxietil/-amino/-propil7-benzoato de metilo, p—/ (R)-2-// (R)—2—(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxietil.// (S)-m-cloro-/3-hidroxifenetil ./-amino _7-propil /benzoato de metilo, dL> c/ '~£££ (R)-p-(2-etoxietoxi)-oí-metilfenetil /-imino/-dimetileno/bis/(RS)-6-cloro-2-^lridinometanolJ, (RS)-6-cloro-°t-/// (R)-p-(ϊ-etoxietoxi)- «í-metilfenetil/-amino/-metil /-2-piridinometanol, oC, oC ¹ -£££p- (.2-etoxietoxi) fenetilimino /-di metilenoybis/CRS-6-cloro-2-piridinometanolJ, (R)-6-bromo-aí-/// (RS)-2-(6-bromo-2-piridiJ;-2-hidroxietilJ £ (R)-p-(2-etoxietoxi)-oí-metilfenetil_/-amino/-metil/-2-pirimidinometanol, (R)-ô-cloro-o/-/// (S)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxietilJ £ (R) - oí-metil-p- (2-fenetoxietoxi) -fenetil ./-amino /-metil /-2-piridinometanol,

2-/“p-/ (RS)-3-/ / (RS)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxietil / / p-(2-etoxietoxi)-fenetil ./-amino /-2-hidroxipropoxi/-fenil /-acetamida ,

4'-/ (RS)-3-// (RS)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxi-etilJ /(R)-p-(2-etoxietoxi)-aí-metilfenetil /-amino /-2-hidroxipropoxi/-4J

-acetanilida e * e-cloro-cC-Z/Z (R)-p-(2-etoxietoxi)-oÉ-metilfenetily £ (RS)-2-hidroxi-3·^ p-/~ 2- (fenetoxi)etoxi Jfenoxi /-propil 7-amino J-metil y-2-piridinometanol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento da obesidade e da diabetes mellitus, ou utilizadas também em situações associadas a uma diminuição proteica acentuada on como aditivos alimentares para animais de engorda, caracterizado pelo facto de se misturar, em uma forma galénica, uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico, com um veículo aceitável em farmácia,