PT93348A - Processo para a preparacao de novas bisfenetanolaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

Processo para a preparação de novas bisfenetanolaminas e de composições farmacêuticas que as contêm A presente invenção diz respeito a novas bisfe netanolaminas, a um processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que contêm esses compostos, assim como a sua aplicação no controlo e prevenção das doenças.

As bisfenotanolaminas citadas anteriormente são 4-/“ 2-C bis-Γ (R)- ji -hidroxi-3-clorofeneti 1 7-amino J-eti 1 J--fenoxietanol (referido em seguida como BAP) e os seus sais comp£ tíveis sob o ponto de vista fisiológico. São exemplos destes sais de BAP com ácidos minerais tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico ou com ácidos orgâ_ nicos tais como o ácido oxâlico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido su£ cínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido fenilacético e o ácido salicílico. Prefere-se o maleató de BAP. 0 éter fenólico de BAP e os seus sais podem preparar-se por eterificação do fenol correspondente, 4-jC 2-/Γ bis--[ (R)- P-hidroxi-3-clorofenetil J-amino J-eti1 J-fenol, com um agente capaz de introduzir o grupo 2-hidroxietilo e, se apropriado converter-se o BAP obtido num sal. "2/ / χ

Exemplos de agentes capazes de introduzir o grupo 2-hidroxietilo são os halogenetos de 2-hidroxietilo tais co^ mo o cloreto ou o brometo e os sulfonatos de 2-hidroxietilo tal como o metano-sulfonato de 2-hidroxietilo. A reacção deste agente com o fenol citado anteriormente como material inicial pode realizar-se de uma forma conhecida, num dissolvente como o sulfõxido de dimetilo, a acetona, o tetra-hidrofurano (THF) ou o ji-propanol, na presença de uma base como o hidróxido de potássio, o carbonato de potássio, o t-butirato de potássio ou a trietilamina, eventual_ mente sob atmosfera de árgon, a uma temperatura até à temperatura de refluxo da mistura reaccional, de preferência à temperatura de cerca de 120°C.

Pode preparar-se o composto inicial fenólico como descrito no Exemplo 1B), mediante reacção de tiramina com óxj. do de (R)-m-cloroestireno no seio de um dissolvente como o dimetij. sulfõxido, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, dioxano ou etanol a uma temperatura compreendida entre 60°C e o ponto de ebulição do dissolvente. 0 BAP e os seus sais podem ser utilizados como ingredientes activos das composições farmacêuticas para o tratamento da obesidade e/ou para a diabetes mellitus, especialmente nos adultos diabéticos obesos. Numa experiência animal um catabolismo acrescido, principalmente das gorduras foi observada após a administração dos referidos compostos. Além disso, verificou-se -3* / que estes compostos estimulam a formação de tecidos adiposo castanho nos ratos e nos murganhos hiperglicémicos obesos. Sabe-se que a falta de tecido adiposo castanho desempenham um papel substancial na origem da obesidade. No murganho hiperg1icémico obeso e nos ratos diabéticos com estreptozotocina, os compostos citados anteriormente têm um efeito antidiabético acentuado, uma vez que possuem actividade hipoglicémica e reduzem a glicosuria.Estes com postos exibem apenas uma ligeira actividade no trabalho cardíaco e na circulação. A dose pode ser uma quantidade compreendida entre 0,5 e 1000 mg, deepreferência entre 2 e 600 mg, por dia para um adulto dependendo das exigências individuais do doente a quem se destina a administração da dose sob a forma de dose única ou de doses repartidas ao longo do dia.

Além disso, numa experiência animal com BAP e os seus sais pode detectar-se o aumento do conteúdo proteico corporal e uma diminuição da gordura. Os compostos referidos portanto conduzem a um aumento da composição em carne magra do organismo à custa de gordura.

Deste modo, podem também utilizar-se na medicj_ na humana para o tratamento de situações associadas com a quebra de proteína elevada, por exemplo na convalescência pós-operatória. Neste caso as doses administradas são idênticas âs do tratamento da obesidade e/ou da diabetes mellitus. -4-. / Ο ΒΑΡ e os seus sais podem também utilizar-se para a manutenção da engorda de animais como o gado bovino, porcino, carneiros e criação. Neste caso as doses administradas e as formas posolôgicas administradas podem ser idênticas às das vitaminas. Os compostos referidos podem ainda utilizar-se como aditivos alimentares em doses compreendidas entre 0,01 e 100 mg/Kg dependendo da substância, aspecto do animal e idade.

As preparações farmacêuticas contêm o componeii te activo conjuntamente com um veículo orgânico ou inorgânico com patível sob o ponto de vista farmacêutico tal como, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido estearato de·.magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicóis, vaselina e outros. As composições farmacêuticas são administradas de preferência por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, granulados, soluções, xaropes, suspensões, elj. xires e outros. A administração pode, contudo, também efectuar-se por via parenteral, por exemplo sob a forma de soluções, suspensões ou emulsões estéreis. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem conter componentes tais como agentes coji servantes, agentes estabi1izantes, agentes molhantes, agentes emulsificantes, sais para modificação da pressão osmôtica e substâncias tampão. A actividade BAP é evidente a partir dos resul tados dos testes seguintes:

Actividade no consumo de oxigénio

Colocaram-se em caixas metabólicas grupos de 6 ratos albinos machos com o peso de 160 a 180 g, após jejum de 24 horas, ventilaram-se as gaiolas com um caudal constante de 6 litros de ar ambiente/minuto equilibrado ao ponto de orvalho a 11°C. Recolheram-se amostras do ar durante períodos de 14 minutos, em cada caso, depois voltou-se a equilibrar e analisou-se o teor de oxigénio e dióxido de carbono. Após um período de adapta_ ção de 4 horas os animais receberam o placebo (goma arábica a 5¾) ou a substância em ensaio, designadamente BAP, (suspensa em goma arábica a 5/0) por via oral ou por via intraperitoneal. Em seguida, realizaram-se as determinações durante um período de 12 horas. No Quadro seguinte apresenta-se o consumo de oxigénio médio após a medicação durante as primeiras 3 horas e no período de duração do teste (12 horas), sob a forma de uma percentagem do consumo de oxigénio do período de adaptação, tendo-se conside_ rado as correcções correspondentes às variações do grupo placebo.

QUADRO

Dosagem Consumo de oxigénio ( jiM/Kg) ( % do valor do pré-período ) 1â à 3â horas 1 a à 12® horas 10 p.os 191 157 3 p.os 179 137 1 p.os 156 122 0,3 p.os 114 105 10 i.p. 186 154 3 i.p 174 134 1 i.p 172 121 0,3 i.p. 134 108

Os exemplos que seguem ilustram esta invenção' com maior pormenor. EXEMPLO 1 A) Adicionaram-se 186 mg de hidróxido de potássio e 650 mg de 2-bromoetanol a uma solução de 520 mg de 4-Γ 2-bis £ (R)- p-hidroxi-3-clorofeneti1 J-amino J-etil J-fenol em 7 ml de ιι-propanol e aqueceu-se a mistura à tempera tura de 120°C durante 2 horas. No decurso da transfor-

mação verteu-se a mistura sobre água arrefecida com gelo e extraíu-se com acetato de etilo. Após lavagem com água, secagem com sulfato de sódio e evaporação do dissolvente os extractos forneceram 600 mg de um óleo impuro. Após cromatografia em 40 g de gel de sílica com clorofórmio/ /n_-propanol/amoníaco aquoso ( 1000:10:1 ) obtiveram-se ο a 290 mg de BAP, Lotl = -66° (c = 1,0 em metanol) : £225 * U080· B) Para a preparação do composto inicial fenólico aqueceram-se 10,0 g de tiramina e 8,8 g de óxido de (R)-m-clo roestireno, à temperatura de 100°C em 300 ml de dimetH sulfóxido durante 24 horas. Adicionaram-se mais 17,5 g de óxido de (R)-m-cloroestireno em seguida e aqueceu-se a mistura à temperatura de 100°c durante mais de 24 horas. Em seguida eliminou-se 0 dissolvente por evaporação sob vazio elevado e cromatografou-se 0 resíduo sobre 1 Kg de gel de sílica com clorofórmio/n-propanol/amoníaco em soluções aquosa saturada (1000:5:0,2). reuniram-se as fracções uniformes. Obtiveram-se 13 g do fenol pretendj_ do, ZW20 = -22° ( c = 0,8 em metanol ).

D r8-

EXEMPLO 2

Comprimidos com a composição seguinte prepara dos de acordo com o método corrente BAP 250 mg Lactose 200 mg Amido de milho 300 mg Pasta de amido de milho 50 mg Estearato· de cálcio 5 mg Fosfato de dicãlcio 45 mg

Claims (4)

-9- I REIVINDICAÇÕES

1, - Processo para a preparação de A-£ 2-£ bis^f (R) - ^ --hidroxi-3-clorofenetil ^-amino ^7-etil ^-fenoxietanol, carac-terizado pelo facto de se eterificar o 4 ~f 2-C bis L <*>-£--hidroxi-3-clorofenetil J >—amino J^-etil -7 -fenol com um agente capaz de introduzir o grupo 2-hidroxietilo e de se converter, eventualmente, o composto resultante em um sal.

2, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a eterificação com um sulfonato ou um halogeneto de 2-hidroxietileno no seio de um dissolvente, na presença de uma base, a uma temperatura que pode igualar a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

3, - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilizar, especialmente, no tratamento da obesidade, da diabetes mellitus e de situações que estão associadas a grandes quebras no consumo de proteínas, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galinica uma quantidade tera-

peuticamente eficaz de 4-£ 2-/* bis/" fenetil ,7-amino J7-etil enoxietanol, preparado pelo proces so de acordo com a reivindicação 1.

4.- Método para o tratamento da obesidade, da diabetes mellitus e de situações associadas a grandes quebras no consumo de proteínas, caracterizado pelo facto de se administrar, diaria mente, 0,5 a 1000 mg, de preferência 2 a 600 mg, a um adulto, de 4-/Γ 2-/[* bis/* (R)-^ -hidroxi-3-clorofenetil _7-amino J--etil J-fenoxietanol, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou dos seus sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico, Lisboa, 6 de Março de 1990