DE2114230A1

DE2114230A1 - Psychotropes Praeparat und Verfahren zur Herstellung seines Wirkstoffes

Info

Publication number: DE2114230A1
Application number: DE19712114230
Authority: DE
Inventors: Altuchowa Ljudmil Benediktowna; Maschkowskij Mich Dawydowitsch; Schwedow Wasilij Iwanowitsch; Andrejewa Natalija Iwanowna; Grinew Alexej Nikolajewitsch
Original assignee: VNII IM S ORDSHONIKIDSE
Current assignee: VNII IM S ORDSHONIKIDSE
Priority date: 1971-03-24
Filing date: 1971-03-24
Publication date: 1972-10-05
Also published as: DE2114230C2

Description

B e s c h r e i b u n g PSYCHOTROPES PRÄPARAT UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG SEINES WIRKSTOFFES Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues psychotropes Präparat und auf das Verfahren zur Herstellung seines Wirkstoffes.
Erfindungsgemäß enthält das neue psychotrope Präparat als Wirkstoff 1,10-Trimethylen-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino-[1,2-a]-indolhydrochlorid.
Das neue psychotrope Präparat, welches von uns Pyrazidol genannt wurde, übt eine pharmakologische Wirkung aus, die für psychotrope Präparate kennzeichnend ist. Es potenziert zentrale Effekte (Stereotypie, Hyperthermie, Gruppentoxizität u.a.) von Phenamin und 5-Hydroxytryptophan und periphere Effekte thypertensive Wirkung, Kontraktion der Nickhaut u.a.) von Adrenalin, Noradrenalin und berotonin, und vermindert die hemmende Wirkung von Reserpin auf das Zentralnervensystem. Dem Wirkungscharakter nach kann das Präparat den Präparaten von antidepressiver Wirkung zugerechnet werden. Gleichzeitig damit übt das Präparat eine sedative Wirkung aus, vermindert die Körpertemperatur, potenziert die Wirkung von Narkotika, Analgetika und Lokalanästhetika. Diesen Merkmalen nach ist das erfindungsgemäße Präparat den Neuroleptika ähnlich.
Zum Unterschied von den bekannten Antidepress (Imizinum, Ami triptylinium) übt das erfindungsgemäße Präparat weder eine cholinolytische noch eine adrenolytische Wirkung aus. Im Gegensatz zu Imizinum besitzt das Präparat keine antikataleptische Wirksamkeit. Das erfindungsgemäße Präparat ist wenig toxisch. LDo des Präparats für mäuse bei der oralen Einführung beträgt 510 mg/kg.
Das Präparat wurde in der Klinik an Kranken mit endogener Depression in der Involutionsperiode, mit präseniler Depression, periodischer Schizophrenie untersucht. Der Grund für die Verordnung des Präparats war das Vorhandensein oder das Vorwiegen von depressiver und noch öfter von nervös-depressiver Symptomatik im klinischen Krankheitsbild. Fast bei allen Kranken wurden somatischo begleitende e Krankheiten wie Zentral- oder Koronaratherosklerose, $Hypertonische Krankheit, Lungenemphysem u.a.
beobachtet. Bei einigen Kranken wurde der Vergleich der Wirksamkeit des Präparats durch dessen konsequent es Ersetzen durch Amitriptylinium (und umgekehrt) in adäquater Dosierung untersucht.
Das Präparat wurde oral 2-3 Mal pro Tag verabreicht.
Gewähnlich schwankte die therapeutische Durchschnittsdosis im Bereich von 125 bis 25Q mg. Die Initialdosis betrug 25-50 mg, sie wurde täglich um 25-50 mg gesteigert.
Die Therapiedauer betrug 20-95 Tage. Die Therapieanalyse erlaubt die Schlußfolgerung zu ziehen daß das Präparat, welches in einer Dosis von 250 mg verabreicht wird, sogar bei älteren Patienten, bei denen die Krankheit durch somatische begleitende Krankheiten erschwert ist, keine Nebenwirkung auslöst, welche bei der Therapie mit anderen trizklischen Antidepressanten beobachtet wird; das Präparat besitzt eine ausgeprägte antidepressive und antinervöse Wirkung.
Beim Vergleich des erfindungsgemäßen Präparats mit anderen Antidepressanten wurde festgestellt, daß es dem Wirkungscharakter nach den Antidepressanten mit sedativem effekt wie Amitriptylinum, Surmontil am nächsten steht.
Das erfindungsgemäße Präparat kann in reiner Form, d .h. in Form von Wirkstoffpulver angewendet werden.
Erfindungsgemäß kann das psychotrope Präparat den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Tablettenfülimittel enthalten.
Als Füllinittel für Tabletten werden vorzugsweise Laktose, Zuckerpuder oder Stärke verwendet. Der Gehalt an Wirkstoff in Tabletten beträgt 0,025-0,05 g. Das Präparat übt keine Nebenwirkungen aus.
Es wird nicht empfohlen, das Präparat gleichzeitig mit Monoaminooxydasehemmern oder uninittelbar nach dem Absetzen der Medikation mit den letzteren anzuwenden. Andere Kontraindikati onen sind nicht nachgewiesen.
Als Erfindung wird auch das Verfahren zur Herstellung von 1,10-Trimethylen-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino [1,2-a]indol, dem Wirkstoff des psychotropen Präparats angesehen.
Es ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,10-Trimethylen-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino-[1,2-a]-indol bekannt, welches darin besteht, daß die N-Metallderivate von 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylkarbazol, zum Beispiel N-Natriumderivat von 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylkarbazol mit α-Bromazetalen aliphatischer Aldehyde, z.B. mit Dibutylazetal des bromessigsäurealdehyds mit darauffolgend er Behandlung der Reaktionsmasse mit Ammoniumsalzen organischer Säuren (Ammoniunazetat u.a.) unter Kochen in Essigsäure bearbeitet werden. Das sich infolge der Reaktion bildende 1,10-Trimethylen-8-methylpyrazino [ [1,2-a]-indol wird der Reduktion mit Natrium in absolutem Alkohol unter Kochen unterworfen.
Die sich dabei bildende Base von 1,10-'2rimethylen-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino-[1,2-a] indol wird im organischen Lösungsmittel (Äther, Benzol u.a.) gelöst und die erhaltene Lösung mit ätherischer oder alkoholischer Chlorv;asserstofflösung behandelt.
(Siehe Urheberschein der UdSSR Nr.192819 und Wr.194827).
Der Nachteil des genannten Verfahrens besteht in der Kompliziertheit der Technologie, die durch die Notwendigkeit der Verwendung von Natrium in großen Mengen hervorgerufen ist, was die Ausnutzung des genannten Verfahrens im Industiemaßstab erschwert.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Beseitigung des genannten Nachteils.
In Ubereinstimmung mit dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch die Veränderung der technologischen VorgänOe die Herstellungstechnologie zu vereinfachen, die Verwendung des genannten Verfahrens im Industriemaßstab zu ermöglichen.
Die Aufgabe wurde dadruch gelöst, daß man im Verfahren zur Herstellung von 1,10-Trimethylen-8-methyl-1,2, 3,4-tetrahydropyrazino-[1,2-a]-indol das 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydrol-6-ethylkarbazol erfindungsgemäß mit einem atkalischen Agens umsetzt, das sich bildende 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylkarbazolderivat mit Chlorazetonitril im organischen Lösungsmittel alkyliert, das erhaltene l-Keto-1,2,5,4-tetrahydro-6-methyl-9-zyanmethylkarbazol der reduzierenden Zyklisierung unter TWasserstoffeinwirkung in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren in organischen Lösungsmitteln unter einem Druck von 50 bis 70 atin und einer Tenperatur von 30 bis 600C mit darauffolgender Isolierung des Endproduktes unterwirft.
Als alkalisches Agens verwendet man vorzugsweise Natriumalkoholat, Natriumhydrid.
Die Alkylierung ist vorzugsweise in Dimethylformamid oder Dioxan durchzuführen. Als Hydrierungskatalysator ist es zweckmäßig Raney-Nickel oder Adams-Katalysator zu verwenden. Es ist notwendig, die Reduktionszyklisierung im Medium von niederen aliphatischen Alkoholen durchzuführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird folgenderweise verwirklicht. Der heiBen 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylkarbazollösung im Wasserfreien organischen Lösungsmittel (Dioxan, Dimethylformamid, Benzol u.a.) wird eine Suspension von Natriumhydrid in oben genannten Lösungsmitteln oder eine alkoholische Natriumalkoholatlösung zugegeben; als Natriumalkoholat können Natriummethylat, Natriumäthylat u.a. verwendet werden. Der Alkohol wird unter Vakuum bei einer Temperatur von 65 bis 700C abgetrieben und zu der auf Zimmertemperatur abgekühlten Reaktionsmasse wird unter Ruhren die Chlorazetonitrillösung im genannten organischen Lösungsmittel hinzugegossen. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt und auf Eis ausgegossen. Das ausgeschiedene Öl kristallisiert allmählich aus. Es wird 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-9-zyanmethylkarbazol erhalten. Die Ausbeute beträgt 70-81 Gew.%; Schmp. 139 bis 14000 (aus dem Gemisch von Methanol und Dichloräthan).Das genannte produkt stellt ein weißes kristallines Pulver dar, das in Methanol, Äthanol, Benzol, Äther gut löslich ist.
Das erhaltene 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-9-zyanmethylkarbazol wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst; es ist zweckmäßig als organisches Losungsmittel niedere aliphatische Alkohole zu verwenden.
Nachher gibt man der Lösung einen Hydrierungskatalysator, z.B. die Raney-iZickel-Suspension1zu und führt die Hydrierung bei einem Druck von 50 bis 70 atm und einer Temperatur von 30 bis 600C so lange durch, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Prozeß dauert von 5 bis 20 Stunden. Man filtriert die Reaktionsmasse, dampft den Alkohol ein und löst das zurückgebliebene dicke tEl in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Azeton, Äther.
Dann fällt man das End produkt mit -der ätherischen oder alkoholischen Chlorwasserstofflösung.
Die Ausbeute an 1,10-Trimethylen-8-methyl-1,2,3#4-tetrahydropyrazino-[1,2-a]-indolhydrochlorid beträgt 70-88 Gew.%; Schmp. 260-261 oC (unter Zersetzung; in der verlöteten Kapillare). Das En-dprodukt stellt eine weiße kristalline Substanz, die in heißem Wasser, Alkoholen, Essigsäure löslich, in Äther, Benzol, Azeton unlöslich ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, die Herstellungstechnologie zu vereinfachen, indem die unbequeme und fenergefährliche Stufe der Reduktion von 1,10-'Primethylen-8-methylpyrazino t1,2-aS indol mit Natrium im Alkohol ausgeschlossen wirds Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglichtes, das Arzneipräparat in Industriemaßstab herzustellen.
Zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele der Verwirklichung des Verfahrens zur Herstellung von 1,10-Trimethylen-8-methyl-1,2,3, 4-tetrahydropyrazino [1,2-aJ indol angeführt.
Beispiel 1.
Zur heißen Lösung von 39,8 g (0,2 Mol) 1-Keto-1,2, 3,4-tetrahydro-6-methylkarbazol in 100 ml absolutem Dioxan wird das aus 4,6 g (0,2 g-atom) Natrium bereitete Natriumäthylat zugegeben. Der Äthylalkohol wird unter Vakuum auf dem Wasserbad bei einer Temperatur von 35-40°C abdestilliert, die Reaktionsmasse wird aui Zimmertemperatur abgekühlt und unter kräftigem Rühren tropfenweise die Lösung von 18,8 g (0,25 Mol) Ohlorazetonitril in 100 ml wasserfreiem Dioxan zugegossen. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt und auf Eis ausgegossen.
Das ausgeschiedene öl kristallisiert nach einer Stunde aus.
Man erhält 35,5 g (70 Gew.%) 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-9-zyanmethylkarbazol; Schmp. 139-140°C (aus dem Gmisch von Methanol und Dichloräthan). C15H14N2O. Gefunden: C 75,50%; 75,39%; H 5,62%; 5,69%; N 11,98%; 11,88%.
Berechnet, %: C 75,67%; H 5,92%; N 12,18%.
In einen Autoklaven bringt man 35,5 g (0,15 Mol) 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-9-zyanmethylkatbazol, 200 ml Methylalkohol und 10 g Kaney - Nickel-Paste ein.
Die Hyurierung wird unter einem Druck von 30 atm und bei einer Temperatur von 50 so lange duichgeführt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört (gegen 20 Stunden). Der Katalysator wird abgetrennt, der Alkohol eingedampft, das zurückgebliebene dicke Öl in Äther gelöst und aus der mit Eis abgekühlten ätherischen Lösung das 1,10-Trimethylen-8-methyl-1, 2,3,4-tetrahydropyrazino [1,2-a].indolhydrochlorid mir der ätherischen Chlorwasserstofflösung ausgefällt. Die Ausbeute an 1,10-Trimethylen-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino [1,2-a] - indolhydrochlorid beträgt 27,5 g (70 Gew.%), Schmp. 260-261°C (unter Zersetzung; in der verlöteten Kapillare ). C15H19N2Cl.
Gefunden: C 68,83%; 68,50%; H 7,38%; 7,10%; N 10,57%; 10,31%.
Berechnet: C 68,56%; H 7,29%; N 10,66%.
Beispiel 2.
Zur heißen Lösung von 39,8 g (0,2 Mol) 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylkarbazol in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird das aus 4,5 g (0,2 g-atom) Natrium bereitete Natriummethylat zugegeben. der Methylalkohol wird unter Vakuum auf dem Wasserbad bei einer Temperatur von 65 bis 70°C abdestilliert und zu der auf Zimmertemperatur abgekühlsten Reaktionsmasse tropfenweise die Lösung von 18,8g (0,25 Mol) Chlorazetonitril in 10 ml Dimethylformamid zugegossene Der Prozeß wird analog dem Beispiel 1 bis zur Erhaltung des 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-9-zyanmethylkarbazols durchgeführt. Die Ausbeute am 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-9-zyanmethylkarbazol beträgt 41,3 g (81,3 Gew.%). Schmp. 139-140°C.
In einen Autoklaven werden 41,3 g (0,17 Mol) 1-Keto-1, 2,3,4-tetrahydro-6-methyl-9-zyanmethylkarbazol, 300 ml Äthylalkohol, 40 g von Raney-Nickel-Paste eingetragen. Die Hydrierung wird bei einem Druck von 70 atm und einer Temperatur von 50°C durchgeführt (die Wasserstoffaufnahme hört nach 5 Stunden auf). Der Katalysator wird abgetrennt, der Alkohol eingedampft, das zurückgebliebene dicke Öl in Azeton gelöst und aus der mit Eis abgekühlten ätherischen Lösung das 1,10-Trimethylen-8-methyl-1,#,3,4-tetrahydropyrazino [1, - indolhydrochlorid mit einer alkoholischen Chlorwasserstofflösung aus gefällt. Die Ausbeute an End -produkt beträgt 33 g (88 Gew.%); Schmp. 260-261 oO (unter Zersetzung; in der verlöteten Kapillare).
Beispiel 3.
Zur Suspension von 7,2 g (0,3 Mol) Natriumhydrid in 30 ml wasserfreien Dimethylformamid wird tropfenweise die auf eine Temperatur von 700C erwärmte Lösung von 39,8 g (0,2 Mol) 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylkarbazol in 150 ml Dimethylformamid zugegossen. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, und nachher werden tropfenweise 18,8 g (0,25 Mol) Chlorazetonitril hinzugefügt. Der ProzeB wird analog dem Beispiel 1 bis zur Erhaltung von 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-9-zyanmethylkarbazol durchgeführt. Die Ausbeute an 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-9-zyanmethylkarbazol beträgt 42.0 g (81,4 Gew.%); Schmp. 139-140°C.
In einen Autoklaven werden 42 g (0,17 Miol) 1-Keto-1,2, 3,4-tetrahydro-6-methyl-9-zyanmethylkarbazol, 300 ml Äthylalkohol und der aus 0,1 g nach Adams dargestellte Platinoxid-Katalysator eingetragen.
Die Hydrierung und die Isolierung des Endproduktes werden unter den dem Beispiel 2 analogen bedingungen durchgeführt.
Die Ausbeute an EndprOdUkt beträgt 32,8 g (87,8 Gew.%), Sctmp. 260-261°C (unter Zersetzung; in der verlöteten Kapillare).

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Psychotropes Mittel, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß es als Wirkstoff 1 1,10-Trimethylen-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]-indolhydrochlorid enthält.

2. Psychotropes mittel nach Anspruch 1, d a d u r c b g e k c n n z e i c h n e t , daß es den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Tablettenfüllmittel enthält.

3. Psychotropes Mittel nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c lt n e t , daß es als pharmazeutisches Tablettenfüllmittel Laktose, Zuckerpuder oder Stärke enthält.

4. Psychotropes Mittel nach Anspruch 2 bis 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es den Wirkstoff in einer Menge von 0,025 bis 0,05 g enthält.

5. Verfahren zur Herstellung von 1,10-Trimethylen-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino [1,2-a].indol-dem Wirkstott' des Arzneipräparats nach Anspruch 1, d a (1 u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylkarbazol mit einem alkalischen Agens umsetzt, das sich bildende 1,@,3,4-@ @rahydro-6-methylkarbazolderivat mit Chlorazetonitril im organischen Losungs .

mittel alkyliert, das erhaltene 1-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl -9-zyanmethylkarbazol der reduzierenden Zyklisierung unter der Wasserstoffeinwirkung in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren in organischen Lösungsmitteln unter einem Druck von 50 bis 70 atm und bei einer Temperatur von 30 bis 60°C mit darauffolgender Isolierung des Zielproduktes unt;erwirft 6. Verfahren nach Anspruch 5, d a du r c h g e -k e n n z e i c ii n e t , daß als alkalisches Agens Natriumalkoholat oder Natriumhydrid verwendet werden.

7. Verfahren nach Anspruch 6, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß der Allylierungsprozeß in Dimethylformamid oder Dioxan durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 5 bis 75 d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß als Hydrierungskatalysator Raney-Nickel oder Adams-Katalysator verwendet werden.

9. Verfahren nach Anspruch 5 bis a, u a d u r c h g e e k e n n z e i c ii n e t , daß die Reduktionszyklislierung im Medium von niederen aliphatischen Alkoholen durchgeführt wird.