DE1906254A1

DE1906254A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen

Info

Publication number: DE1906254A1
Application number: DE19691906254
Authority: DE
Inventors: Toshiyuki Hirohashi; Shigeho Inaba; Kikuo Ishizumi; Takahiro Izumi; Tsuyoshi Kobayashi; Isamu Maruyama; Kazuo Mori; Tadashi Okamoto; Hisao Yamamoto; Michihiro Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-02-13
Filing date: 1969-02-07
Publication date: 1969-09-18
Also published as: DE1906254B2

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen Priorität: 13. Februar 1968, Japan, Nr. 8 951/68 2. April 1968, Japan, Nr. 21 887/68 4. April 1968, Japan, Nr. 22 530/68 10. Mai 1968, Japan, Nr. 31 466/68 17. Mai 1968, Japan, Nr. 33 260/68 27. Mai 1968, Japan, Nr. 36 249/68 13. Juni 1968, Japan, Nr. 41 106/68 Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I in der X und Y ein Wasseratoff- oder Halogenaton oder eine Tri.
fluormethylgrupe bedeuten, und ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Citronensäure oder Weinsäure.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I sind Tranquillizer, Hypnotika, Muskelrelaxation und Spasmolytika. Sie sind auch wertvolle Zwiechenprodukte zur Uerstellung anderer Benzodiazepine mit ähnlichen pharmakologischen Eigenschaften.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der algemeinen Formel I bekannt. So können diese Verbindungen z. B. durch Cyclisation eines 2-Glycylamidobenzophenone und Heduktion des erhaltenen 2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one hergestellt werden; vgl. L,H, Sternbach, E. Beeder und G..
Archer, J. Org. Chem. 28, Seite 2456.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihrer Salze herzustellen, das glatt und in hoher Ausbeute verläuft und sich leicht technisch durchführen lässt. Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man entweder (a) ein N¹-Benzoylphenyl-N²-formyläthylendiamin der allgemeinen Formel II oder (b) ein 2-(Dioxopiperazino)-benzophenon der allgemeinen Formel IV in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base erhitzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in eine Salz überführt.
Die 2-(Dioxopiperazino)-benzophenone der allgemeinen Formel IV sind neue Verbindungen, die durch Behandlung der Piperazinoindole der allgemeinen Formel V- in der X un Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel hergestellt werden.
Die neuen Piperazinoindole der allgemeinen Formel V können ihrer seite durch Reduktion einers 1-Cyanmethyl-3-phenylindol-2-carbon säureesters dor allgemeinen Formel VI in der Y und Y die vorstehende Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, hergestellt werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VI können ihrerseits durch Kondensation eines Indole der allgemeinen Formel VII in der X, Y und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester des Cyanmethylalkohols hergestellt werden.
Die vorstehend beschreibenen verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können durch das folgende Re.
aktionsschema A wiedergegeben werden: Sämtliche vorgenannten Verfahren verlaufen glatt und ergeben die entsprechenden Verbindungen in hoher Ausbeute.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder IV mit einer Base wird ;in einem geeigneten Lösungsmittel, wie WasZ ser, einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder Pyridyn durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd, Alkalymetalcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallhydroxyde, wie Bariumhydroxyd und Oa'lciumhydroiyd, sowie Ammoniumhydroxyd. Vorzugswei.
se werden die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde verwendet.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
bei Wahl entsprechender Bedingungen, z. B. der geeigneten Reaktionstemperatur und Reaktionszeit, erhält man bei der Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formle IV als Zwischenprodukt N¹-Benzoylphenyl-N²-carboxycarbonyläthylendiamine der allgemeinen Formel III in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben. Aus diesen Verbindungen können ebenfalls die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I hergestellt wqrden.
Nach dam. vorstehend beschriebenen Verfahren können z.B0 folgende Benzodiazepine hergestellt werden: 5-Phenyl-, 5-Phenyl-7-chlor-, 5-Phenyl-8 (oder 6)-chlor-, 5-Phenyl-7-brom-, 5-(o-Chlorphenyl)-, 5-(o-chlorphynl)-7-chlor-, 5-(o-Fluorphenyl)-, 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-, 5-(p-Chlorphenyl)-7-chlor, 5-(p-Bromphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin und deren Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Citronsäure und Hersteinsäure.
Die Herstelung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III verläuft nuch folgenden Reaktionsschema D Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Erhitzen der N¹-Benzoylphenyl-N²-carboxycarbonyläthylendiamine der allgemeinen Formel III auf erhöhte Temperaturen hergestellt werden.
Diese Decarboxylierung wird normalerweise bei Temperaturen von 150 bis 2500C durchgeführt. Die Reaktion verläuft in Abwesenheit eines Lösungsmittels, sie können jedoch auch inn Gegenwar eines Lösungsmittels, wie Glycerin, Naphtalin, Chinolin oder Tetrahydronaphtalin, durchgeführt werden.
Nach dem vorstehend beschreibenen Verfahren können z. B. folgende Verbindungen hergestellt werden: N¹-(2'-Benzoylphenyl)-, N¹-(2'-Benzoyl-4'-chlorphenyl)-, N¹-(2'-Benzoyl-5'-chlorphenyl)-, N¹-(2'-Benzoyl-4'-bromphenyl)-N¹-[2'-(o-Chlorbenzoyl)-phenyl]-, N¹-[2'-(o-Chlorbenzoyl)-4'-chlorphenyl]-, N¹-[2'-(o-Fluorbenzoyl)-4'-chlorphenyl]-, N¹-[2-(p-Chlorbenzoyl)-4'-chlorphenyl]- und N¹-[2'-(p-Brombenzoyl)-4'-chlorphenyl]-N²-formyläthylendiamin.
Die 2-(Dioxopiperazino)-benzophenone der allgemeinen Formel IV können durch Behandlung eines Piperazinoindols der allgemeinen Formel V mit einem Oxydationsmittel erhalten werden. Beispiele für geeigenete Oxydationsmittel sind Ozon, Wasserstoffperroxyd, Persäuren, wie Perameinsensäure, Peressigsäure und Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumpermanganat0 Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eine sLösungsmittels, wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure, und im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Sie ist innerhalb etwa 24 Stunden beendet Nach de vorstehend beschriebenen Verfahren können z. B. folgende 2-(Dioxopiperazino)-benzophenone hergestellt werden: 2-(2",3"-Dioxopiperazino)-benzophenon, -5-chlor-benzophenon, -5-brombenzophenon, -6 (oder 4)-chlorbenzophenon, -2'-chlorbenzophenon, -2',5-dichlorbenzophenon, -4'-5-dichlorbenzophenon, -2'-fluor-3-chlorbenzophenon und -4'-brom-5-chlor benzophenon.
Die Piperazinoindole der allgemeinen Formel V können, durch Reduktion von 1-Cyanmethyllindol-2-carbonsäureestern der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Die Reuktion wird wird vorzugsweise katalytisch durchgeführt. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Platinoxyd, Palladium, Raney-Nickel, Nickelborid und Raney-Kobalt. Die Hydrierung wird bei Normaldruck oder, Überdruck, vorzugsweise bei Normaldruck, und gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Hydrierung kann jedoch auch bei erhöhten Tempew raturen durchgeführt werden.
Nach dem vorstehend beschreibenen Verfahren können z.B. folgende Piperazinoindole hergestellt werden: 7-Chlor-9-phenyl-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(p-chlorphenyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Brom-9-phenyl-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(o-fuorphenyl)-10-oxopiperazino-1,2-a9-indol und 6-Chlor-9-phenyl-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol.
Doe 1-Cyanmethylindol-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel VI können durch Kondensation eines Indole der allgemeine Formel VII mit einem reaktionsfähigen Ester des Cyanmethylalkohols in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels hergestellt werden.
Zur Kondensation kann jedoch auch das basische Metallsalz des Indols verwendet werden, Reaktionsfähige Ester des Cyanmethyl alkohols sind die Halogenide, wie die Chloride, Bromide und Jodide, und die Sulfonsäureester, wie der Methylsulfonsäureester, p-Toluolsulfonsäureester und ß-Naphtalinsulfonsäureester.
Beispiele für geeigenete basiche Kondensationsmittel sind Alkali-und £rdalkaliinetalle, Alkali und Erdalkalimetallhydride, Alkali-und Erdalkalimetallhydroxyde, -amide und -alkoholate, sowie Alka lialkyle und -aryle. Vorzugsweise werden Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid verwendet.
Die Kondensation wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan oder flüssigem Ammoniak, durchgeführt.
Nach dem vorstehend beschreibenen Verfahren können z. B. folgende 1-Cyanmethylindol-2-carbonsäureseter hergestellt werden: 1-Cyanmethyl-2-methoxycarbonyl-3-phenylindol, -2-methoxycarbonyl-3-phenyl-5-chlorindol, -2-äthoxycarbonyl-3-phenylindol, -2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-chlorindol, -2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-bromindol, -2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-6 (oder 4)-chlorindol, -2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-7-chlorindol, -2-äthoxycarbonyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol, -2-äthoxycarbonyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-und -2-äthoxycarbonyl-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol.
Die Beispiele erläutern die Erfindung Beispiel 1 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-chlorindol Ein Gemisch aus 1,1 g 50 %-igem Natriumhydrid und 10 ml Dimethyl formamid wird mit einer Lösung von 6 g 2-ÄthoxycarbonYl-3-phenyl-5-chlorindol in 30 ml Dimethylformamid bei 30 bis 35°C versetzt.
nach 15-minütigem Rühren bei 30°C wird bei 30 bis 35°C eine Lösung von 1,7 g Chloracetoniril in 10 ml Dimethylformamid eingetropft. Das Gemisch wird anschliessend eine Stunde bei 25 bis 300C gerührt, hierauf mit Waser versetzt und mit steher extrahiert. Die Atherlösung wird mit Wasser gewaschen, huber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 7 g eines Fersofes, der mit 100 ml Hexan vesetzt wird. Das Gemisch wird filtriert Es werden 5,5 g 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-chlorindol erhalten. Nach Umkristallisation asu einer Mischung von Benzol und Hexan werden gelbliche Nadeln vom F. 126,5 bis, 12700 erhalten.
Gemäss Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt: 1-Cyanmethyl-2-methoxycarbonyl-3-phenylindol, -2-äthoxycarbonyl-3-phenylindol, -2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-chlorindol, -2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-bromindol, -2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-6 (oder 4)-chlorindol, -2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-7-chlorindol, -2-äthoxycarbonyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol, -2-äthoxycarbonyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol und -2-äthoxycarbonyl-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol.
Beispiel 2 7-Chlor-9-phenyl-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol Eine Lösung von 10 g 1-Cyanmethyl-2-carbäthoxy-3-phenyl-5-chlorindol in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Katalysator versetzt, der durch 1-stündige Behandlung einer 50-%igen Raney Nickellegierung mit tatronlause bei 100°C erhalten wurde Danach wird das Gemisch bei Normaldruck und 18°C mit Wasserstoff hydriert, Nach 12 Stunden sind 2 Mol Wasserstoff aufgenommen, und die Hydrierung Ist beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in heissem Äthanol aufgenommen. Die Lösung wird 15 Stunden im Kühlungschrank stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden ab.'iltriert und aus einer Mischung von Äthanol und wenig Benzol umkristalliert. Ausbeute 3.,6 g hellgelbe-Na deln des Produktes vom F. 244,5 bis 245°C.
Gemäss Beispiel 2 werden folgende Verbindunben hergestellt: 7-Chlor-9-(p-chlorphenyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Brom-9-phenyl-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(o-fluorphenyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol und 6-Chlor-9-phenyl-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol.
Beispiel 3 2-(2", 3"-Dioxipiperazino)-5-chlorbenzophenon Ein Gemisch aus 1,6 g 7-Chlor-9-phenyl-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol und 35 ml Essigsäure wird mit einer Lösung von 1,6 g Chromsäureanhydrid in 2 ml Wasser bei 100C versetzt. Nach 16-stündigem Rühren bei 20°C wird das Gemisch in 500 ml Wasser eingegossen.
Der pH-Wert wird mit wässriger Ammoniaklösung auf 7 bis 8 einge stellt und das Rektionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die Ohlorcformiösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampfte Es hinterbleiben 1,5 g hellgelbe Kristalle. Nach Umkristallisation aus wässringem Äthanol fällt das Produkt in Form farbloser Kristalle vom PO 198°C an.
Gemäss Beispiel 3 werden folgende Verbindungen hergestellt: 2-(2", 3"- Dioxopiperazino)-benzophenon, -5-brombenzophenon, -6 (oder 4)-chlo,rbenzophenon -2'-chlorbenzophenon, -2'-, 5-Dichlorbenzophenon, -4',5-Dichlorbenzophenon, -2'-fluor-5-chlorbenzophenon und -4'-brom-5-chlorbenzophenon.
Beispiel 4 5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin (a) Eine Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird mit 3,3 g 2-(2",3"-Dioxopiperazino)-5-chlorbenzo phenon versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss ge kocht, danach mit 50 ml Wasser versetzt und weitere 1? Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird der grösste Teil des Äthanols abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und auf 800C erhitzt. Die Kristalle werden abfiltriert.
Ausbeute 2 g 5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Kristalle bei 173 0C.
(b) Eine Lösung von 1 g Natriumhydroxyd in 30 ml Äthanol und 10 ml Wasser wird mit 3 g N¹-(2'-Benzoyl-4'-chlorphenyl)-N²-carboxycarbonyl-äthylendiamin versetzt, und das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückflusse erhitzt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt Die Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 2,2 g 5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4 benzodiazepin0 (c) Eine Lösung von 0,5 g Natriumhydroxyd in 30 ml Äthanol und 5 ml Wasser wird mit 2 g N¹-(2'-Benzoyl~4'-chlorphenyl)-N²-formyläthylendiamin versetzt und 16 Stunden unter Rückfluss erhitzte Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert 7 der Rückstand mit 100 m Wasser versetzt, und die Kristalle wer den abfiltriert und mit Wasser gewaschene Ausbeute lX6 g 5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.
Beispiel 5 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin (a) Gemäss Beispiel 4 (a) wird 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin vom F.144 bis 146°C aus 2-(2",3"-Dioxopiperazino)-benzophenon hergestellt. Das Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert (b) Gemäss Beispiel 4 (b) wird 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin aus N¹-(2'-Benzoylphenyl)-N²-carboxycarbonyläthylendiamin hergestellt.
Beispiel 6 5-Phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin () Gemass Beispiel 4 (a) wird 5-Phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-0 1,4-benzodiazepin vom F. 173 bis 175 C aus 2-(2",3"-Dioxopiperazino)-5-brombenzophenon hergestellt.
(b) Gemäss Beispiel 4 (b) wird 5-Phenyl-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin aus N¹-(2'-Benzoyl-4'-bromphenyl)-N²-carboxy carbonyl-äthylendiamin hergestellt.
Beispiel 7 5-(0-Chlorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin (a) Gemäss Beispiel 4 (a) wird 5-(0-Chlorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin vom 20 175 bis 17700 aus Dioxopiperazino)-2',5-dichlorbenzophenon hergestellt.
(b) Gemäss Beispiel 4 (b) wird 5-(0-Chlorphenyl )-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin aus N¹-2-(2',5-Dichlorbenzoylphenyl)-N²-carboxycarbonyl-äthylendiamin hergestellt.
(c) Gemäss Beispiel 4 (c) wird 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin aus N¹-2-(2',5-Dichlorbenzoylphenyl)-N²-formyläthylendiamin hergestellt.
Beispiel 8 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1.4-benzodiazepin (a) Gemäss Beispiel 4 (a) wird 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin vom F.161 bis 163°C aus 2-( Dioxopiperazino)-5-chlor-2'-fluorbenzophenon hergestellt.
(b) Gemäß Beispiel 4 (c) wird 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin aus N¹-2-(2'-Fluor-5-chlorbenzoylphenyl)-N²-formyläthylendiamin hergestellt.
Beispiel 9 5-Phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin und seine Hydrochloride (a) Gemäss Beispiel,4 (a) wird S-Phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin vom F.110 bis 111°C aus 2-( Dioxipiperazino)-5-trifluormethylbenzophenon hergestellt.
(b) Gemäss Beispiel 4 (b) wird das genannte Benzodiazepin aus N¹-(2'-Benzoyl-4'-trifluormethilphenyl)-N²-carboxycarbonyläthyllendiamin hergestellt.
(c) Gemäss Beispiel 4 (c) wird das genannte Bensodiazepin aus N¹-(2'-Benzoyl-4'-trifluormethylphenyl)-N²-formyläthylendiamin hergestellt.
(d) Eine Lösung von 5-Phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H 1,4-benzodiazepin in Methanol wird bei 10°C mit einer Methanollösung von Chlorwasserstoff versetzt und eine Stunde bei Raümtemperatur gerührt. Dansch wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol gewaschen. Man erhalt das entsprechende Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äther in gelben Kristallen vom F. 283 bis 285°C kristallisiert.
Beispiel 10 2 -j, N¹-(2'-Benzoyl-4'-chlorphenyl)-N²-carboxycarbonyläthylendiamin Eine Lösung von 500 mg Natriumhydroxyd in 90 ml Äthanol, und 2 al Wasser wird mit 1,3 g 2-(2',3'-Dioxopiperazino)-5-chlorbenzophenon versetzt und 50 Minuten unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt, die Lösung filtriert und das Filtrat mit kozentrierter Salzsäure auf PH 1 eingestellt.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelsen die gelben Kristalle bei 19100 (Zersetzung).
Gemäss Beispiel 10 werden folgende Verbindungen hergestellt: N¹-(2'-Benzoylphenyl)-, N¹-(2'-Benzoyl-5'-chlorphenyl)-, N¹-(2'-Benzoyl-4'-bromphenyl)-, N¹-[2'-(o-Chlorbenzoyl)-phenyl]-, N¹-[2'-(o-Chlorbenzoyl)-4'-chlorphenil]-, N¹-[2'-(o-Fluorbenzoyl) -4'-chlorphenyl]-, und N¹-[2'-p-Chlorbenzoyl)-4'-chlorphenyl]-N²-carboxycarbonyl-äthylendiamin.
Beispiel 11 N¹-(2'-Benzoyl-4'-chlorphenyl)-N²-formyläthylendiamin Ein Gemisch aus 1 g N¹-(2'-Benzoyl-4' chlorphenyl)-N²-carboxycarbonyläthylendiamin und 20 ml Tetrahydronaphthalin wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 200 ml Benzol versetzt und die Lösung wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Anschliessend wird die Benzollösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Hexan versetzt und 15 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Benzol umkristalliinerte las Produkt schmilzt bei 139 bis 140°C Gemäss Beispiel 11 werden folgende Verbindungen hergestellt: N¹-(2'-Benzoyl-phenyl)-, N¹-(2'-Benzoyl-5'-chlorphenyl)-, N¹-(2'-Benzoyl-4'-bromphenyl)-, N¹-(2'-(o-Chlorbenzoyl)-phenyl]-, N¹-[2'-(o-Chlorbenzoyl)-4'-chlorphenyl]-, N¹-[2'-(o-Fluorbenzoyl)-4'-Chlorphenyl]-, N¹-[2'-(p-Chlorbenzoyl)-4'-chlorphenyl]-und N¹-[2'-(p-Brombenzoyl)-4'-chlorphenyl]-N¹-formyläthylendiamin.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I in der X und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten und ihren Salzen, d a d u r c h g e k e n n % e i o h n e t dass man entweder (a) ein N¹-Benzoylphenyl-N¹-formyläthylendiamin der allgemeinen Poroi 11 oder (b) ein 2-(Dioxopiperazino)-bezophenon der allgemeinen Formel IV in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base erhitzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r o h g e k e h n -s e i c b a e t, dass man als Base ein Alkalihydroxyd, Alkali-; carbonat, Erdalkalihydroxyd oder Ammoniumhydroxyd verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, (a), d a d u r o h g e -k e n n z e i c h n e t, dass die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Erhitzen eines N¹-Benzoylphenyl-N²-carboxycarbonyl-äthylendiamine der allgemeinen Formel III in der X und Y die in Anspruch 1 1 angegebene Bedeutung haben, hergestellt worden ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 (b), d a d u r c h g e -k e n n s e i o h n e t, dass die Verbindung des allgemainen Formel IV durch Behandlung eines Piperazinoindols der allgemeinen Formel V in der X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel hergestellt worden ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, d a d u r O h g e k e n n -z e i c h n e t , dass als Oxydationsmittel Ozon, Wasserstoffperoxyd, eine Persäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat verwendet worden ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1 (b), d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, dass die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Reduktion eines 1-Cyanmethylindol-2-carbomsäureesters der allgemeinen Formel IV in der X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist , und Behandlung das erhaltenen Piperasinoindols der allgemeinen Formel V mit einem Oxydationsmittel erhalten worden ist.

7. Vorfahren nach Anspruch 6, d .a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, dass die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd, Palladium, Raney-Nickel, Nickelborid oder Raney-Kobalt durchgeführt worden ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1 (b),. d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daes die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Kondensation eines Indol-2-carbonsäureesters der allgemeinen Formel VII in der X und Y ein Wasserstoff- oder-Halogenaton, oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten und R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist,,mit einem reaktionsfähigen Ester von Cyanmethylalkohol, Reduktion des erhaltenen 1-Cyanmethylindol-2-carbonsäureesters der allgemeinen Formel VI in der X, Y und R die vorstehende Bedeutung haben, und Oxydation des erhaltenen Piperazinoindols der allgemeinen Formel V erhalten worden ist.