Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von Triazolobenzodiazepinderivaten der Formel:
EMI1.1
worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können, nämlich durch Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxyreste und Halogenatome, substituiert sind.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel list bereits in der belgischen Patentschrift Nummer 741 317 beschrieben worden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein neues Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, wobei man sich als Ausgangsmaterialien neuer Verbindungen der folgenden Formel:
EMI1.2
in welcher Rl und die Ringe A und B obige Bedeutung haben, bedient.
Der Rest R1, welcher ein niederer Alkylrest sein kann, kann beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest sein. Beide Ringe A und B können unsubstituiert oder aber substituiert sein durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Halogenatome, wie z. B. Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatome, Alkylreste, wie z. B. niedere Alkylreste, wie z. B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylreste usw., sowie Alkoxyreste, wie z. B. niedere Alkoxyreste, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxyreste usw.
Das Symbol X, welches ein Halogenatom ist, kann beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein entsprechendes Chinazolin der Formel:
EMI1.3
mit einem funktionellen Derivat einer Monohalogenessigsäure der Formel XCH2-COOH umsetzt, die entstandene (Monohalogenacetyl)-verbindung mit einer schwachen Säure behandelt und das gebildete Triazolylbenzophenon der Formel:
EMI1.4
in welcher R1 und die Ringe A und B obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt. mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin umsetzt.
Im folgenden soll das Verfahren ausführlich beschrieben werden.
Die Verbindungen der Formel II sind neu und werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel III mit einem funktionellen Derivat einer Monohalogenessigsäure umsetzt und hierauf das so erhaltene haloacetylierte Produkt mit einer schwachen Säure zur Umsetzung bringt.
Als funktionelle Derivate einer Monohalogenessigsäure kann man beispielsweise Säurehalogenide einer Monohalogenessigsäure der Formel XCH2-COOH, worin X die obige Bedeutung hat, sowie Säureanhydride von Monohalogenessigsäuren nennen. Als Säurehalogenide von Monohalogenessigsäuren wird man beispielsweise Monobromacetylbromid oder Monochloracetylchlorid verwenden, während als Säureanhydrid einer Monohalogenessigsäure insbesondere Monochloressigsäureanhydrid und Monobromessigsäureanhydrid in Frage kommen.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel III und dem funktionellen Derivat einer Monohalogenessigsäure erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels unter Eiskühlung oder bei einer niedrigeren Temperatur als dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
Man kann ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, soweit es die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Es eignen sich beispielsweise Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Äther. Benzol, Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Monochloressigsäure. Eine Mischung der vorgenannten Lösungsmittel mit Wasser lässt sich erforderlichenfalls gleichfalls verwenden. Verwendet man ein neutrales Lösungsmittel, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie z. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin, Imidazol, 2-Methylimidazol usw., durchgeführt. Verwendet man Imidazole, wie z. B.
Imidazol oder 2-Methylimidazol, so wird angenommen, dass zuerst ein Halogenacetylimidazol erzeugt wird, worauf das so erhaltene Halogenacetylimidazol sich mit der Verbindung der Formel III umsetzt. Daher kann die Umsetzung durch Zugabe eines funktionellen Derivats einer Monohalogenessigsäure zur Mischung einer Verbindung der Formel III und eines Imidazols oder aber durch vorheriges Behandeln eines funktionellen Derivats einer Monohalogensäure mit einem Imidazol unter Bildung eines Halogenacetylimidazols und durch anschliessende Zugabe einer Verbindung der Formel III zum Halogenacetylimidazol bewirkt werden.
Die oben erwähnte Umsetzung liefert eine (Monohaloacetyl)-Verbindung der Formel IV, wobei Mono-, Di- und Tri-(monohaloacetyl)-Verbindungen darunter zu verstehen sind. Diese Verbindungen werden erhalten durch Umsetzung von 1 Mol einer Verbindung der Formel III mit 1, 2 oder 3 Mol eines funktionellen Derivats einer Monohalogenessigsäure. Wenngleich die chemische Struktur der Verbindungen der Formel IV nicht vollständig klargestellt ist, so kann man bei der nachträglichen Reaktion beliebige Mono-, Di- und Tri-(monohaloacetyl)-Verbindungen mit gleichem Erfolg zur Erzielung des gleichen Produktes verwenden.
Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Mono-, Di- oder Tri-(monohaloacetyl)-Verbindun- gen oder einer Mischung von 2 oder 3 solcher Verbindungen darf angenommen werden, dass die Mono-(monohaloacetyl) Verbindungen unter relativ milden Bedingungen und die Dioder Tri-(monohaloacetyl)-Verbindungen je nach den Reaktionsbedingungen erhalten werden. Das so erhaltene Reaktionsgemisch oder die so erhaltene (Monohaloacetyl)-Verbindung der Formel IV, welche man vom Reaktionsgemisch abtrennt, wird der anschliessenden Reaktion unterworfen.
Die Verbindungen der Formel IV lassen sich leicht durch Behandeln des Reaktionsgemisches durch Abtrennmethoden und Isoliermethoden, d. h. in an sich üblicher Weise, isolieren.
Wird beispielsweise die Verbindung der Formel IV aus der Reaktionslösung in Form von Kristallen ausgefällt, so erfolgt die Isolierung durch Filtrieren. Andernfalls wird die Verbindung der Formel IV dadurch isoliert, dass man das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch entfernt, Wasser dem Rückstand zugibt, das Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt.
Wird die Verbindung der Formel IV in Form einer Mischung von 2 oder 3 Mono-, Di- und Tri-(monohaloacetyl) Verbindungen erhalten, so kann man eine solche Mischung für das Verfahren als solche verwenden. Man kann aber eine solche Mischung auch in die einzelnen Verbindungen in an sich bekannter Weise aufteilen, so z. B. durch Kolonnenchromatographie und durch fraktionierte Umkristallisierung, sofern dies erforderlich ist.
Die so erhaltene Verbindung der Formel IV wird mit einer schwachen Säure behandelt, wodurch eine Verbindung der Formel II erhalten wird.
Als schwache Säuren kommen beispielsweise Carbonsäuren in Frage. Hierfür kann man aliphatische Carbonsäuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure oder Buttersäure usw., ferner aromatische Carbonsäuren, wie z. B. Benzoesäure oder Salicylsäure usw., oder aromatischaliphatische Carbonsäuren, wie z. B. Phenylessigsäure, verwenden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol usw., oder in der Carbonsäure selbst erfolgen. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 10 C bis ungefähr 1500 C, doch kann man die Umsetzung auch bei anderen Reaktionstemperaturen je nach der Art des Ausgangsmaterials durchführen.
Arbeitet man in der vorgenannten Weise, so erhält man die Verbindungen der Formel II ohne irgendwelche Schwierigkeiten. Die Verbindungen der Formel II werden im allgemeinen als freie Base in an sich üblicher Weise, beispielsweise durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und durch Extrahieren des Produktes mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Äthylacetat oder Äther, gewonnen. Sie lassen sich in ein gewünschtes Säureadditionssalz überführen, indem man sie mit einer geeigneten Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Fumarsäure usw., behandelt.
Die Verbindungen der Formel II, bei welchen X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, lassen sich in Verbindungen der Formel II überführen, in welchen X ein Jodatom darstellt, indem man sie mit einem Alkalimetalljodid, wie z. B. Kaliumjodid oder Natriumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.
Methanol, Äthanol oder Aceton, behandelt.
In der letzten Verfahrensstufe wird das Triazolylbenzophenon II mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin umgesetzt.
Verwendet man Ammoniak, so erfolgt die Umsetzung gewöhnlich dadurch, dass man flüssiges Ammoniak, wässriges Ammoniak oder eine andere ammoniakalische Lösung mit einer Verbindung der Formel II in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -30" C bis ca. +200 C und vorzugsweise im Bereiche von ungefähr 0 bis 1500 C behandelt. Typische Beispiele von Lösungsmitteln sind Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol usw., Haloalkane, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Dimethylformamid, Phenole, wie z. B. Phenol, Kresole, Mischungen davon und Mischungen solcher Lösungsmittel mit Wasser. Flüssiges Ammoniak selbst kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Vorzugsweise wird man die Umsetzung in einem geschlossenen Behälter durchführen, damit kein Ammoniak entweicht. Das Ammoniak wird im allgemeinen in überschüssiger Menge, bezogen auf die verwendete Verbindung der Formel II, verwendet.
Verwendet man Hexamethylentetramin, so erfolgt die Umsetzung im allgemeinen dadurch, dass man Hexamethylentetramin mit einer Verbindung der Formel II in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 0 C bis ungefähr 200 C und vorzugsweise von ungefähr 10 C bis ungefähr Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Typische Beispiele von Lösungsmitteln sind Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und n-Butanol, ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und o-, m- und p-Xylol, sowie Haloalkane, wie z. B. Chloroform und Dichlormethan.
Die zu verwendende Menge an Hexamethylentetramin liegt im allgemeinen bei ungefähr 1 bis ungefähr 10 Mol und vorzugsweise bei ungefähr 1 bis ungefähr 4 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II.
In jenem Fall, in welchem eine Verbindung der Formel II, in welcher X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, direkt mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin zur Umsetzung gebracht wird. trägt die gleichzeitige Anwesenheit eines Alkalimetalljodids, wie z. B. Natriumjodid oder Kaliumjodid, häufig zu einer erwünschten Beschleunigung der Umsetzung bei.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich beispielsweise durch Einengen des Reaktionsgemisches, durch Zugabe von Wasser zum Rückstand und durch anschliessendes Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Äthylacetat usw., abtrennen. Die Verbindungen der Formel I lassen sich in ihre Säureadditionssalze, wie z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Malonate, Succinate, Tartrate, Malate, Palmitate usw., in an sich bekannter Weise überführen.
Bei der oben erwähnten Reaktion erhält man als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel:
EMI3.1
worin Rt und die Ringe A und B die obigen Bedeutungen haben und Y NH2 oder N4(CH2)6 X- bedeutet, wobei X in der letzteren Formel die oben erwähnte Bedeutung hat. Erfolgt die Umsetzung bei relativ niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von weniger als ungefähr 30 C, so tritt häufig eine Isolierung dieser Verbindung ein.
Da anderseits dieses Zwischenprodukt sich leicht durch Erhitzen in eine Verbindung der Formel I überführen lässt, so werden die Verbindungen der Formel I im allgemeinen ohne Isolierung des Zwischenproduktes hergestellt. Findet aber eine Isolierung des Zwischenproduktes statt, so lässt es sich leicht in eine Verbindung der Formel I überführen.
Die erhaltenen Triazolobenzodiazepine der Formel I besitzen spezifische pharmakologische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und eignen sich als Muskelrelaxantien, als krampfiösende Mittel, als Tranquilizer und als schlaffördernde Mittel.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich beispielsweise nach den folgenden Methoden herstellen:
1. Ein Aminobenzophenon der Formel:
EMI3.2
worin die Ringe A und B die obigen Bedeutungen haben, wird zuerst mit einem Orthoester der Formel: RtC(OR2)3 (VI) worin R1 die obige Bedeutung hat und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, z. B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest. bedeutet, oder absr mit einem Acylierungsmittel, welches eine RlCO-Gruppc aufweist, worin R1 die obige Bedeutung hat. wie z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, einem Säurehalogenid, wie z. B.
Säurechlorid oder Säurebromid, oder einem Säureanhydrid davon, umgesetzt, wobei man eine Verbindung einer der beiden folgen- den Formeln erhält:
EMI3.3
worin R1, R2 und die Ringe A und B die obigen Bedeutungen haben.
Verwendet man als eines der Ausgangsmaterialien einen Orthoester der Formel VI, so erhält man eine Verbindung der Formel VII. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines sauren Katalysators.
Der Orthoester der Formel VI wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel V, verwendet. Als saurer Katalysator kann man eine beliebige anorganische Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure usw., oder eine beliebige organische Säure, wie z. B. eine Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure.
Propionsäure usw., oder eine Sulfonsäure, wie z. B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., verwenden. Die zu verwendende Menge an saurem Katalysator liegt im allgemeinen bei ungefähr 1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel V.
Als Lösungsmittel kann man ein inertes Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol usw.. verwenden. Der Orthoester selbst kann gleichfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 50 C bis ungefähr 1600 C. Man kann aber auch bei einer niedrigeren oder höheren Temperatur als den vorgenannten Temperaturen arbeiten.
Die Verbindung der Formel VII kann für die nächstfolgende Arbeitsstufe verwendet werden. Man kann diese Verbindung der Formel VII leicht aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z. B. durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, isolieren.
Verwendet man als Ausgangsmaterial ein Acylierungsmittel, so erhält man eine Verbindung der Formel VII'. Diese Umsetzung erfolgt in an sich für die Acylierung üblicher Weise. Als Acylierungsmittel, welches eine R1CO-Gruppe enthält, worin R1 die obige Bedeutung hat, kann man in übliches Acylierungsmittel, das sich von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel RCOOH, worin R1 die obige Bedeutung hat, ableitet, versenden. So kann man beispielsweise ein Säurehalogenid, wie z. B. ein Säurechlorid oder ein Säurebromid, oder ein Säureanhydrid verwenden. Die Carboil- säure selbst, z. B. Ameisensäure oder Essigsäure, kann gleichfalls als Acylierungsmittel wirken.
Die bei dieser Arbeitsstufe anfallenden Benzophenone der Formel VII oder der Formel VII' werden mit Hydrazin umgesetzt, wobei man ein Chinazolinderivat der Formel III erhält.
Die Umsetzung erfolgt in der Weise, dass man eine Verbindung der Formel VII oder VII' mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, n Propanol, Isopropanol usw., verwenden. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur (z. B. bei 10 bis 30 C) durchgeführt werden, doch kann man auch das Reaktionssystem auf den Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels erhitzen, um die Umsetzung zu beschleunigen. Im allgemeinen verwendet man Hydrazin in Form seines Hydrats und in einer Menge von ungefähr 1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel VII oder VII'. Durch Zugabe eines sauren Katalysators kann man in gewissen Fällen eine Beschleunigung der Umsetzung bewirken. Als Säure kann man anorganische Säuren, wie z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., organische Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure usw., oder organische Sulfonsäuren, wie z. B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., verwenden. Die Säuremenge liegt im allgemeinen bei ungefähr 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VII oder VII'. Die Säure kann nötigenfalls in Form eines sauren Salzes von Hydrazin zugegeben werden.
Da die Verbindungen der Formel III im allgemeinen in Alkoholen spärlich löslich sind, fallen sie bei Verwendung von Alkoholen als Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch aus.
In solchen Fällen lassen sich die Verbindungen der Formel III leicht durch Filtrieren sammeln. Man kann auch das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernen, um die Verbindungen der Formel III zu gewinnen.
2. Aminobenzophenonderivate der Formel V werden zuerst mit einem sogenannten Vilsmeier-Reagens umgesetzt, welches ein Addukt einer Amidverbindung der Formel:
EMI4.1
worin R1 die obige Bedeutung hat und R3 und R4, welche gleich oder verschiedene Bedeutungen haben können, niedere Alkylreste, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylreste, bedeuten, mit einem Halogenid, wie z. B. Phosgen, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Tetrachlorpyrophosphorsäure, oder mit einem Halocarbonat, wie z. B. Chlorkohlensäureäthylester oder Bromkohlensäureäthylester, darstellt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem Vilsmeier-Reagens wird beispielsweise so durchgeführt, dass man eine Verbindung der Formel V mit einem Vilsmeier-Reagens , erhalten aus einer Verbindung der Formel VIII und einem Halogenid, vermischt oder eines der Ausgangsmaterialien für die Herstellung des Vilsmeier Reagens mit einer Mischung von Verbindungen der Formel V und einem anderen Ausgangsmaterial für die Herstellung von Vilsmeier-Reagens in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels vermischt.
Als Lösungsmittel kann man beispielsweise die Amidverbindung selbst verwenden. Inerte Lösungsmittel, wie z. B.
Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol usw., kommen gleichfalls in Frage.
Das Vilsmeier-Reagens wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel V verwendet.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 0 C bis ungefähr dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, doch wird man gewöhnlich bei Zimmertemperatur, z. B. bei 10 bis 30 C, arbeiten. Die Reaktionsbedingungen schwanken aber je nach der Art der Ausgangsmaterialien.
Arbeitet man nach der obigen Methode, so gelangt man zu Verbindungen der Formel:
EMI4.2
worin R9, R3, R4 und die Ringe A und B die obigen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel IX lassen sich in an sich bekannter Weise gegebenenfalls isolieren. So kann man das Reaktionsgemisch beispielsweise in Eiswasser giessen und mit einem Alkalicarbonat, wie z. B. Natriumcarbonat, oder einem Alkalibicarbonat, wie z. B. Natriumbicarbonat, neutralisieren und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Äthylacetat, Äther oder Benzol, extrahieren und hierauf das Lösungsmittel entfernen. Die so isolierten Verbindungen der Formel IX lassen sich durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel nötigenfalls reinigen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IX werden mit Hydrazin umgesetzt, wobei man Chinazoline der Formel III erhält.
Die Reaktionsbedingungen dieser Stufe sind die gleichen wie jene für die Umsetzung der Verbindungen der Formeln VII und VII' mit Hydrazin, wie dies bei der Methode 1 beschrieben worden ist.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
Die Teile bedeuten jeweils Gewichtsteile, sofern nichts anderes ausgesagt wird. Das Verhältnis zwischen Teilen und Volumteilen entspricht jenem von Gramm zu cm3.
Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen
1. Eine Lösung von 34,7 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 100 Volumteilen Ameisensäure wird während 11/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf man die Ameisensäure unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 300 Volumteilen Äthylacetat gelöst. Dann wird die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel hierauf entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan behandelt, wobei man 5-Chlor-2formamidobenzophenon in Form von blassgelben Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 92,5 bis 93" C in einer Ausbeute von 98 %.
Elementaranalyse: berechnet für C14HxoCINO2 C 64,74 H 3,88 N 5,39 gefunden: C 64,84 H 3,55 N 5,16
2. Eine Lösung von 11,5 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 11,5 Teilen Orthoameisensäureäthylester und 6 Volumteilen Essigsäure in 100 Volumteilen Benzol wird während 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand wird mit 70 %igem wässrigem Methanol behandelt, wobei man 5-Chlor-2-(1-äthoxyäthylidenamino)-benzo- phenon in Kristallform erhält. Das Produkt wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 62 bis 63 " C in einer Ausbeute von 93 % erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C17H16NO2 C 67,66 H 5,34 N 4,64 gefunden: C 67,65 H 5,42 N 4,29
3. Eine Mischung von 24,2 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 165 Volumteilen Orthoameisensäureäthylester und 18 Volumteilen Essigsäure wird während 2'/2 Stunden unter Rühren auf 130 bis 140 C erhitzt. Hierauf werden der Orthoameisensäureäthylester und Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2-Äthoxymethylenamino-5nitrobenzophenon in Form eines Öls erhält.
4. Zu einer Lösung von 2,4 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon in 40 Volumteilen Benzol gibt man 4,9 Teile Orthoeissgsäureäthylester und 1,8 Volumteile Essigsäure hinzu.
Das Gemisch wird hierauf während 11/2 Stunden unter Rückfiuss erhitzt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Benzol und überschüssiger Orthoessigsäure äthylester werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man rohes 2-(1-Äthoxyäthyliden) amino-5-nitrobenzophenon als Öl erhält.
Arbeitet man in ähnlicher Weise, wie in den obigen Absätzen 1 bis 4 beschrieben worden ist, so kann man die folgenden Verbindungen erhalten: 2-Formamidobenzophenon; öliges Produkt.
2',5-Dichlor-2-formamidobenzophenon; blassgelbe Prismen,
Smp. 106 bis 107"C.
2',5-Dichlor-2-(1-äthoxyäthyliden)-aminobenzophenon; farblose Prismen, Smp. 64,5 bis 65" C.
2-Formamido-5-trifluormethylbenzophenon; farblose Plat ten, Smp. 78 bis 79" C.
5-Chlor-2-formamido-4'-methoxybenzophenon; farblose
Prismen, Smp. 121 bis 122"C.
5-Chlor-2'-fluor-2-formamidobenzophenon; farblose Na deln, Smp. 1200 C.
5-Methyl-2-(1 -methoxyäthyliden)-aminobenzophenon; öliges
Produkt.
5. Zu einer Mischung von 2,3 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 20 Volumteilen Chloroform und 4 Volumteilen Dimethylformamid gibt man tropfenweise 3,7 Volumteile Thionylchlorid unter Rühren hinzu. Dann wird das Gemisch während weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und mit Eiswasser versetzt. Nach dem Neutralisieren des ganzen Gemisches mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung wird die Chloroformschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird hierauf mit Chloroform extrahiert.
Beide Chloroformschichten werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan behandelt, wobei man 5-Chlor-2-dimethylaminomethylenaminobenzophenon in Kristallform erhält.
Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 86 bis 87" C in einer Ausbeute von 95 %.
Elementaranalyse: berechnet für C16H15C1N20 C 67,01 H 5,07 N 9,77 gefunden: C 67,15 H 5,34 N 10,01
6. Zu einer Mischung von 11,5 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 100 Volumteilen Chloroform und 23,5 Volumteilen Dimethylacetamid gibt man 11,5 Volumteile Phosphoroxychlorid hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt und mit Eiswasser versetzt. Nach dem Neutralisieren des gesamten Gemisches mit Kaliumcarbonat wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit wässri- gem Methanol behandelt, wobei man 5-Chlor-2-(1 -dimethyl- aminoäthyliden)-aminobenzophenon in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gelangt man zu blassgelben Platten vom Schmelzpunkt 86 bis 87" C.
in einer Ausbeute von 98 %.
Elementaranalyse: berechnet für C17II17ClN2O: C 67,88 H 5,70 N 9,31 gefunden: C 67,76 H 5,38 N 9,31
Arbeitet man in ähnlicher Weise, wie in den obigen Absätzen 5 und 6 beschrieben worden ist, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 2-Dimethylaminomethylenamino-5-nitrobenzophenon; gelbe
Nadeln, Smp. 171 bis 172"C.
2-(1 -Dimethylaminoäthyliden)-amino-5-nitrobenzophenon; gelbe Nadeln, Smp. 97 bis 980 C.
2-Dimethylaminomethylenaminobenzophenon; öliges Pro dukt.
2-Dimethylaminomethylenamino-5-methylbenzophenon; öliges Produkt.
2',5-Dichlor-2-dimethylaminomethylenaminobenzophenon; blassgelbe Nadeln, Smp. 130 bis 1310C.
2-Dimethylaminomethylenamino-5-methoxybenzophenon; öliges Produkt.
7. Zu einer Lösung von 2,7 Teilen 5-Chlor-2-formamidobenzophenon in 40 Volumteilen Äthanol gibt man 2,5 Volumteile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu und erhitzt das Gemisch während 20 Minuten unter Rückfluss. Nach dem Kühlen werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol und Äther nacheinander gewaschen und getrocknet, wobei man 3-Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro-4- hydroxy-4-phenylchinazolin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 189 bis 192" C in einer Ausbeute von 95% erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C14H12ClN3O: C 61,43 H 4,42 N 15,35 gefunden: C61,34 H4,22 N15,22
8. Zu einer Lösung von 3 Teilen 5-Chlor-2-(1-äthoxy äthylidenamino)-benzophenon in 30 Volumteilen Äthanol gibt man 15 Volumteile 100 %iges Hydrazinhydrat und 0,6 Volumteile Essigsäure hinzu. Nach dem Rühren während 6 Stunden werden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3-Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl- 4-phenylchinazolin erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 205 bis 208" C in einer Ausbeute von 92%.
Elementaranalyse: berechnet für C15H14ClN3O: C 62,61 H 4,90 N 14,60 gefunden: C 62,77 H 4,76 N 14,21
9. 2-Äthoxymethylenamino-5-nitrobenzophenon, hergestellt aus 24,2 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 165 Volumteilen Orthoameisensäureäthylester und 18 Volumteilen Essigsäure gemäss Angaben in Absatz 3, wird in 200 Volumteilen Äthanol gelöst und dann mit 25 Volumteilen 100%igem Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wird während ungefähr 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der ausgefällte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6nitro-4-phenylchinazolin in Kristallform erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol gelangt man zu gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 184 bis 185 C.
Elementaranalyse: berechnet für C14H12N403: C 59,15 H 4,26 N 19,71 gefunden: C 58,93 H 4,07 N 19,77
10. Zu einer Lösung von 0,25 Teilen 5-Chlor-2-dimethyl aminomethylenaminobenzophenon, welches nach den Anga ben in Absatz 5 erhalten wird, in 4 Volumteilen Äthanol gibt man 0,2 Volumteile Hydrazinhydrat (100%) und 0,06 Volum teile Eisessig unter Rühren hinzu, worauf man das Gemisch während ungefähr 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen lässt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3-Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl- chinazolin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt
185 bis 192" C in einer Ausbeute von 95% erhält.
Diese Verbindung ist identisch mit jener, welche gemäss
Absatz 7 erhalten wird.
11. Zu einer Mischung von 5,94 Teilen Dimethylamino methylenamino-5-nitrobenzophenon, 60 Volumteilen Äthanol und 4 Volumteilen Hydrazinhydrat (100%) gibt man 1,2
Volumteile Eisessig hinzu und rührt das Gemisch ungefähr
10 Minuten lang unter Erhitzen, worauf man es während 2
Stunden stehenlässt. Der ausgefällte Niederschlag wird durch
Filtrieren gesammelt, wobei man 3-Amino-3,4-dihydro-4 hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin in Kristallform erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt
184 bis 185 C.
Diese Verbindung ist identisch mit jener gemäss Absatz 9.
12. Zu einer Lösung von 0,3 Teilen 2-(1-Dimethylamino äthyliden)-amino-5-nitrobenzophenon in 4 Volumteilen Äthanol gibt man 0,5 Volumteile Hydrazinhydrat (100%) und
0,2 Volumteile Essigsäure hinzu, worauf man das Gemisch während 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehenlässt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wo bei man 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-
4-phenylchinazolin in Form von Kristallen erhält. Durch Um kristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und
Methanol gelangt man zu gelben Nadeln vom Schmelzpunkt
199 bis 200 C.
Elementaranalyse: berechnet für C15H14N4O3: C 60,80 H 4,73 N 18,78 gefunden: C 60,41 H4,56 N 18,85
Es lassen sich aus einem oder zwei der entsprechenden
Acylamino- und Alkylidenaminobenzophenonderivate durch
Umsetzung mit Hydrazinhydrat unter ähnlichen Bedingungen wie jenen, welche in den Absätzen 7 bis 12 beschrieben wor den sind, die folgenden Ausgangsverbindungen für die vorlie gende Erfindung herstellen: 3-Amino-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin; blass gelbe Platten, Smp. 165 bis 168 C.
3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3 ,4-dihydro-4-hydroxy chinazolin; farblose Prismen, Smp. 198 C (unter
Schäumen).
3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3 ,4-dihydro-4-hydroxy 2-methylchinazolin; farblose Prismen, Smp. 222 bis 223" C (unter Schäumen).
3-Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-4-(4-methoxy- phenyl)-chinazolin; farblose Prismen, Smp. 175 bis 177 " C.
3 -Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro-4-(2-fluorphenyl)-4-hydroxy chinazolin; farblose Prismen, Smp. 190 bis 191" C.
3-Amino3 ,4-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-4-phenyl chinazolin; farblose Prismen, Smp. 180 bis 181" C (Zer setzung).
3-Amino-3 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl- chinazolin; farblose Platten, Smp. 192 bis 196 C.
3-Amino-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluormethyl- chinazolin; farblose Platten, Smp. 175 bis 176 C (Zer setzung).
3-Amino-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-4-phenyl chinazolin; blassgelbe Platten, Smp. 178 bis 182" C.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,36 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in 20 Volumteilen Pyridin gibt man portionsweise 2,05 Teile Monochloressigsäureanhydrid unter Eiskühlung und Rühren hinzu. Nach 15 Minuten wird das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 40 Volumteilen Eiswasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht.
Dieses kristalline Produkt wird aus Chloroform umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 159 bis 160" C in einer Ausbeute von 85" C erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C18H24Cl3N302: C 50,66 H 3,14 N 9,85 gefunden: C 50,34 H 3,31 N 9,80
Beispiel 2
Ein Gemisch von 68,4 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin, 75 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat, 60 Volumteilen Wasser und 600 Volumteilen Chloroform wird mit einer Gefriermischung gekühlt.
Dann versetzt man tropfenweise unterhalb von 100 C innerhalb von 30 Minuten mit 60 Volumteilen Chloracetylchlorid.
Nach dem Rühren während weiteren 20 Minuten wird der er haltene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer Mi schung von Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 157 bis 158 C er hält. Ausbeute 93 %. Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 1 identisch.
Beispiel 3
Zu einer Mischung von 2,9 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4 dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin, 6,6 Teilen
2-Methylimidazol und 50 Volumteilen wasserfreiem Benzol gibt man tropfenweise 3,2 Volumteile Chloracetylchlorid un ter Rühren und Eiskühlung hinzu. Hierauf wird das Gemisch bei Zimmertemperatur während einer weiteren Stunde so lange gerührt, bis die Kristalle gelöst sind, worauf man mit
60 Volumteilen Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird in aus reichender Weise gerührt und über Nacht bei Zimmertempe ratur stehengelassen. Die anfallenden Kristalle werden durch
Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser, Benzol und mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man eine Ver bindung erhält, welche einem Mono-(chloracetyl)-derivat entspricht.
Die erhaltenen Kristalle werden aus wässrigem Di methylformamid umkristallisiert, wobei man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 142 bis 1450 C in einer Ausbeute von 81 % erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C17H15Cl2N3O2: C 56,06 H 4,15 N 11,54 gefunden: C 56,00 H 4,28 N 11,48
Beispiel 4
Ein Gemisch von 1,4 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4-di hydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin, 9,5 Teilen
Monochloressigsäure und 5,1 Teilen Monochloressigsäure anhydrid wird während 11/2 Stunden bei 80" C zum Schmel zen gebracht. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in eine wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Die erhal tenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Was ser und hierauf mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chlor acetyl)-derivat entspricht. Die so erhaltenen Kristalle schmelzen bei 133 bis 135 C. Die Ausbeute beträgt 85" C.
Elementaranalyse: berechnet für C17H15Cl3N303 . 2H2O:
C47,86 H4,23 N8,81 gefunden: C 47,76 H 3,66 N 8,47
Beispiel 5
Einem Gemisch von 14,2 Teilen 3-Amino-3,4-dihydro
4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin und 125 Volumteilen
Chloroform gibt man eine Lösung von 15 Teilen Natrium carbonat in 125 Volumteilen Wasser hinzu, worauf man das Gemisch mit einer Gefriermischung kühlt. Dann versetzt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 12,5 Volumteilen Chloracetylchlorid. Nach dem Rühren während 30 Minuten werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit Wasser und dann mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht.
Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Aceton und Benzol umkristallisiert, wobei man gelblichbraune Prismen vom Schmelzpunkt 136 bis 137 C erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C13H14Cl2N4O5:
C 49,44 H 3,23 N 12,81 gefunden: C49,45 H3,23 N 12,83
Beispiel 6
Ein Gemisch von 3 Teilen 3-Amino-3,4-dihydro-4hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin und 100 Volumteilen Chloroform wird mit einer Lösung von 9 Teilen Natriumcarbonat in 40 Volumteilen Wasser versetzt. Hierauf versetzt man tropfenweise unter Eiskühlung und unter Rühren innerhalb von 40 Minuten mit 7,5 Volumteilen Chloracetylchlorid. Dann wird das Gemisch während weiteren 20 Minuten gerührt und die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und hierauf mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Mono-(chloracetyl)-derivat entspricht.
Durch Umkristallisieren der so erhaltenen Kristalle aus Aceton gelangt man zu gelben Prismen vom Schmelzpunkt 146 bis 147 C.
Elementaranalyse: berechnet für C17H15ClN404 . 2/3(CH3)2CO:
C 55,19 H 4,63 N 13,55 gefunden: C54,96 H4,70 N 13,09
Beispiel 7
Einem Gemisch von 6 Teilen 3-Amino-3,4-dihydro-4 hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin und 200
Volumteilen Chloroform gibt man eine Lösung von 12 Teilen
Natriumcarbonat in 50 Volumteilen Wasser hinzu. Hierauf versetzt man tropfenweise unter Eiskühlung und unter Rüh- ren innert 15 Minuten mit 10 Volumteilen Chloracetylchlorid,
Nach dem Rühren des Gemisches während weiteren 30 Minu ten werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesam melt, zuerst mit Wasser und hierauf mit Chloroform gewa schen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht.
Die so er haltenen Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 152 bis 153" C er hält.
Elementaranalyse: berechnet für C19H15Cl2N4O5 + H2O:
C48,63 H3,87 N 11,94 gefunden: C 48,48 H 3,88 N 11,72
Die organische Schicht der Mutterlauge, aus welcher das
Di-(chloracetyl)-derivat entfernt worden ist, wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man ein Tri (chloracetyl)-derivat als Öl erhält.
Beispiel 8
Zu einer Mischung von 6,5 Teilen 3-Amino-6-chlor-4 (2-chlorphenyl)3 ,4-dihydro-4-hydroxychinazolin und 63
Volumteilen Chloroform gibt man eine Lösung von 4,64 Tei len Natriumcarbonat in 63 Volumteilen Wasser hinzu, worauf man mit 6,75 Volumteilen Chloracetylchlorid unter Rühren und unter Kühlen bei einer Temperatur von unterhalb 10 C versetzt.
Nach dem Rühren während weiteren 60 Minuten werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Was ser gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert, wobei man farblose, pulvrige Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 158 C (unter Schäumen) erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C15H13C14N303: C 46,87 H 2,84 N 9,11 gefunden: C 46,65 H 2,83 N 8,85
Die folgenden Beispiele 9 bis 13 werden unter ähnlichen Bedingungen, wie dies in den Beispielen 1-8 beschrieben worden ist, durchgeführt.
Beispiel 9
Durch Umsetzung von 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy- 4-phenylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung, welche dem Di-(chloracetyl)-derivat des Ausgangsmaterials entspricht.
Diese Substanz fällt in Form von farblosen Prismen nach dem Umkristallisieren aus Methanol vom Schmelzpunkt 134 bis 1350cyan.
Elementaranalyse: berechnet für C18H15Cl2N3O2: C 55,11 H 3,85 N 10,71 gefunden: C 55,13 H 3,67 N 10,67
Beispiel 10
Durch Umsetzung von 3-Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro-4- hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-chinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung, welche dem Di-(chloracetyl)-derivat des Ausgangsmaterials entspricht. Diese Substanz wird nach dem Umkristallisieren aus Aceton in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 156 bis 1570 C erhalten.
Elementaranalyse: berechnet für C19H16C13N304:
C 49,96 H 3,53 N 9,20 gefunden: C 50,02 H 3,48 N 9,34
Beispiel 11
Durch Umsetzung von 3-Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro-4- (2-fluorphenyl)-4-hydroxychinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat gelangt man zu einer Verbindung, welche dem Di-(chloracetyl)-derivat des Ausgangsmaterials entspricht. Diese Substanz wird nach dem Umkristallisieren aus Aceton in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 155 bis 1560 C erhalten.
Elementaranalyse: berechnet für C18Hl3Cl3FN303:
C48,61 H2,95 N9,45 gefunden: C 48,65 H 2,94 N 9,41
Beispiel 12
Durch Umsetzung von 3-Amino-3 ,4-dihydro-4-hydroxy- 4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung, welche dem Di-(chloracetyl)-derivat des Ausgangsmaterials entspricht. Diese Substanz wird nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 130 bis 131" C (Zersetzung) erhalten.
Elementaranalyse: berechnet für C19H14Cl2F3N3O3:
C49,58 H3,07 N9,13 gefunden: C 49,83 H 3,09 N 9,39
Beispiel 13
Durch Umsetzung von 3 -Amino-3 ,4-dihydro-2,6-di- methyl-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Dimethylformamid erhält man eine Verbindung, welche dem Mono-(chloracetyl)-derivat des Ausgangsmaterials entspricht. Diese Verbindung wird als Hemihydrat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 90 bis 93" C erhalten.
Elementaranalyse: berechnet für C18H18ClN302 . 1/2H2O:
C61,27 H5,43 N11,91 gefunden: C 61,19 H 5,02 N 11,95
Beispiel 14
Ein Gemisch von 12,8 Teilen des gemäss Beispiel 1 oder 2 erhaltenen Di-(chloracetyl)-derivats (aus 3-Amino-6 chlor-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin) und 250 Volumteilen Essigsäure wird während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren der Essigsäure unter vermindertem Druck versetzt man den Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und extrahiert hierauf das Gemisch mittels Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation entfernt.
Der Rückstand wird in einer Mischung von Äthanol und Äther gelöst und die Lösung mit einer gesättigten äthanolischen Chiorwasserstoffiösung versetzt. Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther und hierauf mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man das 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 176 bis 178 C. Ausbeute 80%.
Elementaranalyse: berechnet für C16HllCl2N3O . HCI:
C 52,13 H 3,28 N 11,40 gefunden: C 52,27 H 2,94 N 11,17
Behandelt man das Hydrochlorid mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung, so erhält man die freie Base. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 144 bis 1450 C.
Elementaranalyse: berechnet für C16H11Cl2N30:
C 57,85 H 3,34 N 12,65 gefunden: C 57,83 H 3,16 N 12,63
Beispiel 15
Eine Mischung von 0,43 Teilen des nach den Angaben gemäss Beispiel 1 oder 2 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4- hydroxy-4-phenylchinazolin erhältlichen Di-(chloracetyl)derivats und 6 Volumteilen Propionsäure wird während 50 Minuten auf 140 C erhitzt, worauf man die Säure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 2 Volumteilen Äther gelöst und mit gesättigtem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-striazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 1730 C (unter Zersetzung) erhält.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 14 identisch.
Beispiel 16
Ein Gemisch von 0,43 Teilen des nach den Angaben in Beispiel 1 oder 2 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4- hydroxy-4-phenylchinazolin erhaltenen Di-(chlotacetyl)derivats und 1,2 Teilen Benzoesäure wird während 15 Minuten bei 1500 C zum Schmelzen gebracht, worauf man eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat hinzugibt. Die Äthylacetatschicht wird dann abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung mit gesättigtem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 5-Chlor2-(3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid erhält, welches bei 171 bis 173" C (unter Zersetzung) schmilzt.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispielen 14 und 15 identisch.
Beispiel 17
Eine Lösung von 33 Teilen des nach den Angaben von Beispiel 3 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2methyl-4-phenylchinazolin erhältlichen Mono-(chloracetyl)derivats in 500 Volumteilen Ameisensäure wird während 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die anfallenden Kristalle durch Filtrieren ge sammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 5 Chlor-2-(3-chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-benzo- phenon erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 141 bis 1420 C. Ausbeute 86%.
Elementaranalyse: berechnet für C17Hl3Cl2N3O:
C58,97 H 3,78 N 12,14 gefunden: C 59,17 H 3,78 N 12,23
Beispiel 18
Eine Lösung von 0,5 Teilen des gemäss Beispiel 4 erhältlichen Di-(chloracetyl)-derivats (aus 3-Amino-6-chlor-3,4dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin) in 10 Volumteilen Ameisensäure wird während 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man behandelt dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 17, wobei man 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-5methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 141 bis 142" C.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 17 identisch.
Beispiel 19
Eine Lösung von 0,35 Teilen 5-Chlor-2-(3-chlormethyls-triazol-4-yl)-benzophenon in 5 Volumteilen Aceton wird mit 0,15 Teilen Natriumjodid versetzt. Das Gemisch wird hierauf während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Mischung von Aceton und Äther behandelt, wobei man 5-Chlor-2-(3-jodmethyl-5-methyl-s-tri- azol-4-yl)-benzophenon in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 178 bis 179 C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse: berechnet für C17H13ClN3O:
C 46,65 H 2,99 N 9,60 gefunden: C 46,89 H 2,80 N 9,46
Beispiel 20
Ein Gemisch von 12 Teilen des gemäss Beispiel 5 erhältlichen Di-(chloracetyl)-derivats (aus 3-Amino-3 ,4-dihydro4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin), 200 Volumteilen trockenem Benzol und 8,4 Teilen Monochloressigsäure wird bei Zimmertemperatur während 20 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbi carbonatlösung neutralisiert, worauf man die anfallenden Kri stalle durch Filtrieren sammelt, mit Wasser und hierauf mit Benzol wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man 2 (3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzophenon in Form von Kristallen, die man aus Äthylacetat umkristallisiert.
Dabei erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 143 bis 144"C Elementaranalyse: berechnet für C16HllC1N403 + 1/2H2O:
C54,63 H 3,44 N 15,92 gefunden: C 54,88 H3,32 N 15,55
Beispiel 21
Ein Gemisch von 1.5 Teilen des gemäss Beispiel 7 erhält lichen Di-(chloracetyl)-derivats (aus 3-Amino-3 ,4-dihydro
4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin) und 15
Volumteilen Essigsäure wird während 45 Minuten auf 80 bis 90" C erhitzt. Nach dem Entfernen der Essigsäure unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2 (3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzophenon in Kristallform erhält.
Durch Umkristallisieren aus Aceton gelangt man zu blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 210 bis211 C.
Elementaranalyse: berechnet für C17Hl3CIN403:
C57,27 H3,67 N15,71 gefunden: C 57,48 H 3,66 N 15,86
Beispiel 22
Eine Lösung von 2 Teilen des nach Beispiel 6 erhaltenen Mono-(chloracetyl)-derivats (aus 3-Amino-3 ,4-dihydro-4- hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin) in 20 Volumteilen Essigsäure wird während 40 Minuten auf 80 bis 90" C erwärmt. Dann wird die Essigsäure unter vermindertem Druck ab destilliert und der Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2 (3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzophenon in Form von Kristallen erhält, die man aus Aceton umkristallisiert. Dabei erhält man blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 209 bis 210 C.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 21 identisch.
Beispiel 23
Eine Lösung von 7 Teilen des nach den Angaben von Beispiel 7 (aus 3-Amino-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6nitro-4-phenylchinazolin) erhaltenen Tri-(chloracetyl)derivats in 100 Volumteilen Essigsäure wird während 1 Stunde auf 80 bis 90" C erhitzt. Dann wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 oder 22 gearbeitet, wobei man in Form von Kristallen das 2-(3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5nitrobenzophenon erhält. Durch Umkristallisieren dieses Produktes aus einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat gelangt man zu blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 209 bis 210 C.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 21 oder 22 identisch.
Beispiel 24
Zu einer Lösung von 2,3 Teilen des nach den Angaben von Beispiel 8 (aus 3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3.4- dihydro-4-hydroxychinazolin) erhaltenen Di-(chloracetyl)derivats in 50 Volumteilen getrocknetem Benzol gibt man 0,7 Teile Monochloressigsäure hinzu und erhitzt dann das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert.
Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther behandelt, wobei man 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)- 2',5-dichlorbenzophenon in Form von Kristallen erhält, die man aus einer Mischung von Chloroform und n-Hexan umkri stallisiert. Dabei erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 139 bis 140 C.
Elementaranalyse: berechnet für C16HloCl3N3O: C 52,41 H 2,74 N 11,46 gefunden: C 52,26 H 2,38 N 11,06
Die nachstehenden Beispiele 25 bis 29 lassen sich in ähnlicher Weise durchführen wie die Beispiele 14 bis 24.
Beispiel 25
Behandelt man die nach den Angaben von Beispiel 9 (aus 3-Amino-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin) erhältliche Di- (chloracetyl) -verbindung mit Chloressigsäure in Benzol, so erhält man 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)benzophenon (nach Umkristallisieren aus Methanol) in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 141,5 bis 142,5" C.
Elementaranalyse: berechnet für C16Hl2CIN3O:
C 64,54 H 4,06 N 14,11 gefunden: C64,57 H4,00 N 13,80
Beispiel 26
Durch Behandeln der nach den Angaben von Beispiel 10 (aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxy- phenyl)-chinazolin) erhaltenen Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol gelangt man nach dem Umkristallisieren aus Äthanol zum 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-striazol-4-yl)-4'-methoxybenzophenon vom Schmelzpunkt 126 bis 127 C.
Elementaranalyse: berechnet für C17Hl3C12N302:
C56,37 H3,62 N 11,60 gefunden: C56,58 H3,41 N11,36
Beispiel 27
Behandelt man die nach den Angaben von Beispiel 11 (aus 3-Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro-4-(2-fluorphenyl)-4- hydroxychinazolin) erhältliche Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol, so gelangt man nach dem Umkristallisieren aus Äther zum 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-striazol-4-yl)-2'-fluorbenzophenon in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 118 bis 119 C.
Elementaranalyse: berechnet für C16HloCl2FO:
C 54,87 H 2,88 N 12,00 gefunden: C 55,21 H 3,07 N 12,06
Beispiel 28
Die Behandlung der nach den Angaben von Beispiel 12 (aus 3 -Amino-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluor- methylchinazolin) erhältlichen Di- (chloracetyl) -verbindung mit Chloressigsäure in Benzol führt zu 2-(3-Chlormethyl-striazol-4-yl)-5-trifluormethylbenzophenon. Nach dem Umkri stallisieren aus Äthanol gelangt man zu farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 127 bis 128 C.
Elementaranalyse: berechnet für C17HllCIF3N3O:
C55,82 H3,03 N11,49 gefunden: C55,93 H3,07 N11,62
Beispiel 29
Behandelt man die nach den Angaben von Beispiel 13 (aus 3-Amino-3 ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4- phenylchinazolin) erhältliche Mono-(chloracetyl)-verbindung mit Eisessig, so erhält man das 2-(Chlormethyl-5-methyl-s triazol-4-yl)-5-methylbenzophenon. Nach dem Umkristalli sieren aus Benzol gelangt man zu farblosen Nadeln vom
Schmelzpunkt 167 bis 168 C.
Elementaranalyse: berechnet für C18H16ClN3O:
C 66,34 H4,95 N 12,90 gefunden: C 66,04 H4,72 N 12,54
Beispiel 30
Ein Gemisch von 1,23 Teilen 5-Chlor-2-(3-chlormethyls-triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid, 15 Volumteilen Dichlormethan und 5 Volumteilen flüssigen Ammoniaks wird während 3 Stunden in einem verschlossenen Behälter auf 50 C erwärmt und dann über Nach bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther behandelt, wobei man 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 223 bis 225" C erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan gelangt man zu farblosen Platten vom Schmelzpunkt 226 bis 227" C.
Ausbeute 80%.
Beispiel 31
Eine Lösung von 1,23 Teilen 5-Chlor-2-(3-chlormethyls-triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid in 60 Volumteilen 15 %igem ammoniakalischem Methanol wird während 40 Stunden bei Zimmertemperatur in einem verschlossenen Behälter stehengelassen. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und das verbleibende Material mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther behandelt, wobei man 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-tnazol-[4,7-a]1,4]- benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 222 bis 224 C erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan gelangt man zu farblosen Platten vom Schmelzpunkt 226 bis 227 C.
Ausbeute 91%.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 30 identisch.
Beispiel 32
Eine Lösung von 1,1 Teilen 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-5methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon in 25 Volumteilen 50%igem ammoniakalischem Methanol wird während 6t/2 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 65 bis 70" C erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei man 8-Chlor- 1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol- [4,3-a][1 ,4]-benzodiazepin in Kristallform erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 225 C. Ausbeute 98 %.
Beispiel 33
Eine Mischung von 0,35 Teilen 2-(3-Chlormethyl-s-tri azol-4-yl)-5-nitrobenzophenon, 5 Volumteilen Phenol und 5 Volumteilen konz. wässrigem Ammoniak wird während 21/2 Stunden in einem verschlossenen Behälter auf 90 bis 95" C erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridschicht wird dann mit einer wässrigen 2n-Natriumhydroxydlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und hierauf über Natriumsulfat ge trocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der
Rückstand mit Benzol behandelt, wobei man 8-Nitro-6 phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 268 bis 269 C erhält.
Die folgenden Beispiele lassen sich in ähnlicher Weise durchführen, wie dies in Beispielen 30 bis 32 beschrieben worden ist.
Beispiel 34
Durch Umsetzung von 5-Chlor-2-(3-jodmethyl-5-methyl s-triazol-4-yl)-benzophenon mit 15 %igem ammoniakalischem
Methanol erhält man 8-Chlor- 1 -methyl-6-phenyl-4H-s- triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 223 bis 224 C. Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 32 identisch.
Beispiel 35
Durch Umsetzung von 2-(3-Chlormethyl-5-methyl-striazol-4-yl)-5-nitrobenzophenon mit konz. wässrigem Ammoniak in Phenol erhält man 1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H s-triazolo-[4,3-aj[1 ,4]-benzodiazepin in Form von gelben Kristallen, welche nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 230 bis 231" C schmelzen.
Beispiel 36
Durch Umsetzung von 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)- 2',5-dichlorbenzophenon mit gesättigter ammoniakalischer Methanollösung erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenylJ-4H- s-triazolo-[4,3-a] [1 ,4]-benzodiazepin, welches, aus Äthanol umkristallisiert, farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 259 C liefert.
Beispiel 37
Wird 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon mit einer gesättigten ammoniakalischen Methanollösung in einem verschlossenen Behälter zur Umsetzung gebracht, so erhält man 6-Phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzodiazepin. Dabei erhält man beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 195 bis 196"C.
Beispiel 38
Durch Umsetzung von 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-striazol-4-yl)-4'-methoxybenzophenon mit gesättigtem ammoniakalischem Methanol in einem verschlossenen Behälter gelangt man zum 8-Chlor-6-(4-methoxyphenyl)-4H-s triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzodiazepin. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Platten vom Schmelzpunkt 217 bis 218 C.
Beispiel 39
Wird 4-Chlor-2-(3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-2'-fluorbenzophenon mit gesättigtem ammoniakalischem Methanol in einem verschlossenen Behälter umgesetzt, so führt dies zum 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]- benzodiazepin. Dieses Produkt wird nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther in Form von farblosen Platten vom Schmelzpunkt 187,5 bis 188,5"C erhalten.
Beispiel 40
Durch Umsetzung von 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)- 5-trifluormethylbenzophenon mit gesättigtem ammoniakalischem Methanol in verschlossenem Behälter erhält man 6 Phenyl-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzo- diazepin in Form von farblosen Kristallen, welche nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 258 bis 260 C schmelzen.
Beispiel 41
Durch Umsetzung von 2-(3-Chlormethyl-5-methyl-striazol-4-yl)-5-methylbenzophenon mit gesättigtem ammoniakalischem Methanol in einem verschlossenen Behälter gelangt man zum 1 ,8-Dimethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a][1,4]-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln, welche nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 211 bis 211,5 C schmelzen.
Beispiel 42
Eine Mischung von 1,66 Teilen 5-Chlor-2-(2-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon, 1,4 Teilen Hexamethylentetramin und 30 Volumteilen Äthanol wird während 10 Stunden unter Rühren unter Rückfluss erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Äthylacetat behandelt, wobei man 8-Chlor-6 phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-aj[1 ,4]-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Werden diese letzteren aus einer Mischung von Äthanol und n-Hexan umkristallisiert, so gelangt man zu farblosen Platten vom Schmelzpunkt 226 bis 227 C.
Ausbeute 88%.
Diese Verbindung ist mit jener gemäss Beispielen 30 und 31 identisch.
Beispiel 43
Eine Mischung von 1,84 Teilen 5-Chlor-2-(2-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid, 2,52 Teilen Hexamethylentetramin und 30 Volumteilen Äthanol wird während 8 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird wie in Beispiel 42 behandelt, wobei man die gleiche Verbindung, nämlich 8-Chlor-6-phenyl-4H-striazolo-[4,3-a] [1 ,4]-benzodiazepin, in kristalliner Form erhält. Die farblosen Platten schmelzen bei 225 bis 226" C.
Nach den Angaben gemäss Beispielen 42 und 43 kann man zu den entsprechenden 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)benzophenonderivaten gelangen: 8-Chlor- 1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4] benzodiazepin. Farblose Nadeln vom Smp. 224 bis 226 C.
8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin.
Smp. 269-271 C.
1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4] benzodiazepin. Smp. 227 bis 229 C.
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]- benzodiazepin. Smp. 259 bis 259,5 C.
6-Phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a][1,4] -benzodiazepin. Smp.
195 bis 1960 C.
8-Chlor-6-(4-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-aj[1 4]- benzodiazepin. Smp. 217 bis 218 C.
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]- benzodiazepin. Smp. 187 bis 1880 C.
6-Phenyl-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]- benzodiazepin. Smp 258 bis 260 C.
1,8-Dimethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzo- diazepin. Smp. 210 bis 211" C.
The invention relates to a new process for the preparation of triazolobenzodiazepine derivatives of the formula:
EMI1.1
where R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical and the rings A and / or B are unsubstituted or substituted by one or more substituents which may be identical or different, namely by nitro, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy and halogen atoms.
A process for the preparation of the compounds of the formula I has already been described in Belgian patent specification number 741,317.
The present invention now relates to a new process for the preparation of the compounds of formula I, using as starting materials new compounds of the following formula:
EMI1.2
in which Rl and the rings A and B have the above meaning, served.
The radical R1, which can be a lower alkyl radical, can be, for example, a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical. Both rings A and B can be unsubstituted or substituted by one or more, identical or different nitro groups, trifluoromethyl radicals, halogen atoms, such as. B. chlorine, fluorine, bromine or iodine atoms, alkyl radicals, such as. B. lower alkyl radicals, such as. B.
Methyl, ethyl, propyl, butyl, etc., and alkoxy such. B. lower alkoxy such. B. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.
The symbol X, which is a halogen atom, can be, for example, a chlorine, bromine or iodine atom.
The process according to the invention consists in that a corresponding quinazoline of the formula:
EMI1.3
with a functional derivative of a monohaloacetic acid of the formula XCH2-COOH, treated the resulting (monohaloacetyl) compound with a weak acid and the triazolylbenzophenone formed of the formula:
EMI1.4
in which R1 and the rings A and B have the above meaning and X represents a halogen atom. with ammonia or hexamethylenetetramine.
The method is described in detail below.
The compounds of the formula II are new and are obtained by reacting a compound of the formula III with a functional derivative of a monohaloacetic acid and then reacting the haloacetylated product thus obtained with a weak acid.
Functional derivatives of a monohaloacetic acid include, for example, acid halides of a monohaloacetic acid of the formula XCH2-COOH, where X has the above meaning, and acid anhydrides of monohaloacetic acids. The acid halides of monohaloacetic acids used are, for example, monobromoacetyl bromide or monochloroacetyl chloride, while monochloroacetic anhydride and monobromoacetic anhydride are particularly suitable as the acid anhydride of a monohaloacetic acid.
The reaction between the compounds of the formula III and the functional derivative of a monohaloacetic acid is generally carried out in the presence of a suitable solvent with ice cooling or at a temperature lower than the boiling point of the solvent.
Any solvent can be used as long as it does not interfere with the reaction. There are, for example, solvents such. B. chloroform, dichloromethane, ether. Benzene, dimethylformamide, pyridine, acetic acid, monochloroacetic acid. A mixture of the aforementioned solvents with water can also be used if necessary. If a neutral solvent is used, the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable acid-binding agent, such as. B. sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, potassium carbonate, pyridine, triethylamine, imidazole, 2-methylimidazole, etc. performed. If you use imidazoles, such as. B.
Imidazole or 2-methylimidazole, it is assumed that a haloacetylimidazole is produced first, whereupon the haloacetylimidazole thus obtained reacts with the compound of formula III. The reaction can therefore be effected by adding a functional derivative of a monohaloacetic acid to the mixture of a compound of the formula III and an imidazole or else by previously treating a functional derivative of a monohaloacetic acid with an imidazole to form a haloacetylimidazole and then by adding a compound of the formula III to the haloacetylimidazole will.
The abovementioned reaction gives a (monohaloacetyl) compound of the formula IV, including mono-, di- and tri- (monohaloacetyl) compounds. These compounds are obtained by reacting 1 mol of a compound of the formula III with 1, 2 or 3 mol of a functional derivative of a monohaloacetic acid. Although the chemical structure of the compounds of the formula IV has not been fully clarified, any desired mono-, di- and tri- (monohaloacetyl) compounds can be used with the same success to achieve the same product in the subsequent reaction.
With regard to the reaction conditions for the preparation of mono-, di- or tri- (monohaloacetyl) compounds or a mixture of 2 or 3 such compounds, it can be assumed that the mono- (monohaloacetyl) compounds under relatively mild conditions and the dioder Tri- (monohaloacetyl) compounds can be obtained depending on the reaction conditions. The reaction mixture thus obtained or the (monohaloacetyl) compound of the formula IV obtained in this way, which is separated off from the reaction mixture, is subjected to the subsequent reaction.
The compounds of formula IV can be easily prepared by treating the reaction mixture by separation methods and isolation methods, i.e. H. isolate in a conventional manner.
If, for example, the compound of the formula IV is precipitated from the reaction solution in the form of crystals, it is isolated by filtration. Otherwise, the compound of the formula IV is isolated by removing the solvent from the reaction mixture, adding water to the residue, extracting the product with a suitable solvent and then removing the solvent by distillation.
If the compound of the formula IV is obtained in the form of a mixture of 2 or 3 mono-, di- and tri- (monohaloacetyl) compounds, such a mixture can be used as such for the process. But you can also divide such a mixture into the individual compounds in a known manner, for. B. by column chromatography and by fractional recrystallization, if necessary.
The compound of formula IV thus obtained is treated with a weak acid, whereby a compound of formula II is obtained.
Carboxylic acids, for example, are possible as weak acids. For this you can use aliphatic carboxylic acids, such as. B. formic acid, acetic acid, monochloroacetic acid, dichloroacetic acid, propionic acid or butyric acid, etc., also aromatic carboxylic acids, such as. B. benzoic acid or salicylic acid, etc., or aromatic aliphatic carboxylic acids, such as. B. phenylacetic acid, use. The reaction can be carried out in the presence of a suitable inert solvent, such as. B. chloroform, dichloromethane, benzene, toluene, etc., or in the carboxylic acid itself. The reaction is generally carried out at a temperature in the range from about 10 ° C. to about 1500 ° C., but the reaction can also be carried out at other reaction temperatures depending on the nature of the starting material.
If one works in the aforementioned manner, the compounds of the formula II are obtained without any difficulties. The compounds of formula II are generally used as the free base in a conventional manner, for example by removing the solvent by distillation, by neutralizing the reaction mixture with an aqueous sodium bicarbonate solution and by extracting the product with a suitable solvent, such as. B. chloroform, ethyl acetate or ether obtained. They can be converted into a desired acid addition salt by treating them with a suitable acid, such as. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, citric acid, malic acid, fumaric acid, etc. treated.
The compounds of the formula II in which X represents a chlorine or bromine atom can be converted into compounds of the formula II in which X represents an iodine atom by treating them with an alkali metal iodide, such as. B. potassium iodide or sodium iodide, in a suitable solvent, such as. B.
Methanol, ethanol or acetone.
In the last stage of the process, the triazolylbenzophenone II is reacted with ammonia or hexamethylenetetramine.
If ammonia is used, the reaction is usually carried out by mixing liquid ammonia, aqueous ammonia or another ammoniacal solution with a compound of the formula II in the presence of a suitable solvent at a temperature in the range from approximately -30 ° C. to approximately +200 C and preferably in the range from about 0 to 1500 C. Typical examples of solvents are alcohols, such as, for example, methanol, ethanol, etc., haloalkanes, such as, for example, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, dimethylformamide, phenols, such as e.g. Phenol, cresols, mixtures thereof, and mixtures of such solvents with water, Liquid ammonia itself can also be used as the solvent.
The reaction will preferably be carried out in a closed container so that no ammonia escapes. The ammonia is generally used in an excess amount, based on the compound of the formula II used.
If hexamethylenetetramine is used, the reaction is generally carried out by reacting hexamethylenetetramine with a compound of the formula II in the presence of a suitable solvent at a temperature in the range from about 0 ° C. to about 200 ° C. and preferably from about 10 ° C. to about the boiling point of the solvent implements. Typical examples of solvents are alcohols, such as. B. methanol, ethanol, propanol, isopropanol and n-butanol, and also aromatic hydrocarbons, such as. B. benzene, toluene and o-, m- and p-xylene, and haloalkanes, such as. B. chloroform and dichloromethane.
The amount of hexamethylenetetramine to be used is generally from about 1 to about 10 moles and preferably from about 1 to about 4 moles per mole of the compound of formula II.
In the case in which a compound of the formula II, in which X represents a chlorine or bromine atom, is reacted directly with ammonia or hexamethylenetetramine. contributes to the simultaneous presence of an alkali metal iodide such. B. sodium iodide or potassium iodide, often to a desired acceleration of the reaction.
The compounds of formula I can be prepared, for example, by concentrating the reaction mixture, adding water to the residue and then extracting with a suitable solvent, such as. B. chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, etc., separate. The compounds of formula I can be converted into their acid addition salts, such as. B. hydrochlorides, sulfates, phosphates, oxalates, malonates, succinates, tartrates, malates, palmitates, etc., in a known manner.
In the above-mentioned reaction, a compound of the formula is obtained as an intermediate product:
EMI3.1
wherein Rt and the rings A and B have the above meanings and Y is NH2 or N4 (CH2) 6 X-, where X in the latter formula has the meaning mentioned above. If the reaction takes place at a relatively low temperature, for example at a temperature of less than approximately 30 ° C., this compound is often isolated.
Since, on the other hand, this intermediate can easily be converted into a compound of the formula I by heating, the compounds of the formula I are generally prepared without isolating the intermediate. However, if the intermediate product is isolated, it can easily be converted into a compound of the formula I.
The triazolobenzodiazepines of the formula I obtained have specific pharmacological effects on the central nervous system and are suitable as muscle relaxants, as antispasmodic agents, as tranquilizers and as sleep-promoting agents.
The compounds of the formula III can be prepared, for example, by the following methods:
1. An aminobenzophenone of the formula:
EMI3.2
wherein the rings A and B have the above meanings, is first treated with an orthoester of the formula: RtC (OR2) 3 (VI) where R1 has the above meaning and R2 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, e.g. B. a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical. means, or absr with an acylating agent which has a RICO group, in which R1 has the above meaning. such as B. acetic acid, formic acid, propionic acid or a reactive derivative thereof, an acid halide, such as. B.
Acid chloride or acid bromide, or an acid anhydride thereof, reacted, whereby a compound of one of the following two formulas is obtained:
EMI3.3
wherein R1, R2 and the rings A and B have the above meanings.
If an orthoester of the formula VI is used as one of the starting materials, a compound of the formula VII is obtained. The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent and an acidic catalyst.
The orthoester of the formula VI is generally used in an amount of about 1 to 10 moles based on 1 mole of the compound of the formula V. The acidic catalyst can be any inorganic acid such as. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., or any organic acid such as. B. a carboxylic acid, such as acetic acid.
Propionic acid, etc., or a sulfonic acid such as. B. benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., use. The amount of acid catalyst to be used is generally about 1 to 5 mol, based on 1 mol of the compound of the formula V.
The solvent can be an inert solvent, such as. B. benzene, toluene, etc .. use. The orthoester itself can also be used as a solvent.
The reaction is generally carried out at a temperature in the range from about 50 ° C. to about 1600 ° C. However, it is also possible to work at a lower or higher temperature than the aforementioned temperatures.
The compound of the formula VII can be used for the next working step. This compound of formula VII can easily be removed from the reaction mixture in a manner known per se, for. B. by removing the solvent by distillation, isolate.
If an acylating agent is used as the starting material, a compound of the formula VII 'is obtained. This reaction takes place in a manner customary per se for the acylation. The acylating agent which contains an R1CO group, in which R1 has the above meaning, can be used as a customary acylating agent which is derived from a carboxylic acid of the general formula RCOOH, in which R1 has the above meaning. For example, an acid halide, such as. B. use an acid chloride or an acid bromide, or an acid anhydride. The carboilic acid itself, e.g. B. formic acid or acetic acid can also act as acylating agents.
The benzophenones of the formula VII or of the formula VII 'obtained in this working stage are reacted with hydrazine, a quinazoline derivative of the formula III being obtained.
The reaction is carried out in such a way that a compound of the formula VII or VII 'is reacted with hydrazine in a suitable solvent. As a solvent, for example, alcohols such. B. methanol, ethanol, n propanol, isopropanol, etc., use. The reaction can be carried out at room temperature (e.g. at 10 to 30 ° C.), but it is also possible to heat the reaction system to the boiling point of the solvent to be used in order to accelerate the reaction. In general, hydrazine is used in the form of its hydrate and in an amount of approximately 1 to 5 mol, based on 1 mol of a compound of the formula VII or VII '. In certain cases, the addition of an acidic catalyst can accelerate the reaction. The acid can be inorganic acids, such as. B.
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., organic carboxylic acids such as. B. acetic acid, propionic acid, etc., or organic sulfonic acids, such as. B. benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., use. The amount of acid is generally about 1 to 3 moles per mole of the compound of formula VII or VII '. The acid can be added in the form of an acidic salt of hydrazine, if necessary.
Since the compounds of the formula III are generally sparingly soluble in alcohols, they precipitate from the reaction mixture when alcohols are used as the solvent.
In such cases the compounds of formula III can easily be collected by filtration. The solvent can also be removed from the reaction mixture in order to obtain the compounds of the formula III.
2. Aminobenzophenone derivatives of the formula V are first reacted with a so-called Vilsmeier reagent, which is an adduct of an amide compound of the formula:
EMI4.1
wherein R1 has the above meaning and R3 and R4, which can have the same or different meanings, lower alkyl radicals, such as. B. methyl, ethyl, propyl and isopropyl radicals, mean with a halide, such as. B. phosgene, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, tetrachloropyrophosphoric acid, or with a halocarbonate, such as. B. ethyl chlorocarbonate or ethyl bromocarbonate represents.
The reaction of a compound of the formula V with a Vilsmeier reagent is carried out, for example, by mixing a compound of the formula V with a Vilsmeier reagent obtained from a compound of the formula VIII and a halide, or one of the starting materials for the preparation of the Vilsmeier reagent mixed with a mixture of compounds of formula V and another starting material for the preparation of Vilsmeier reagent in the presence of a suitable solvent.
The amide compound itself can be used as a solvent, for example. Inert solvents, such as. B.
Chloroform, dichloromethane, ether, benzene, etc., are also possible.
The Vilsmeier reagent is generally used in an amount of from about 1 to about 5 moles per mole of the formula V compound.
The reaction is generally carried out at a temperature in the range from about 0 C to about the boiling point of the solvent used, but it will usually be carried out at room temperature, e.g. B. at 10 to 30 C, work. However, the reaction conditions vary depending on the kinds of the starting materials.
If one works according to the above method, one arrives at compounds of the formula:
EMI4.2
wherein R9, R3, R4 and the rings A and B have the above meanings.
The compounds of the formula IX can optionally be isolated in a manner known per se. For example, the reaction mixture can be poured into ice water and treated with an alkali carbonate, such as. B. sodium carbonate, or an alkali bicarbonate, such as. B. sodium bicarbonate, and neutralize with a suitable solvent, such as. B. chloroform, ethyl acetate, ether or benzene, extract and then remove the solvent. The compounds of the formula IX isolated in this way can, if necessary, be purified by recrystallization from a suitable solvent.
The compounds of the formula IX thus obtained are reacted with hydrazine, quinazolines of the formula III being obtained.
The reaction conditions of this stage are the same as those for the reaction of the compounds of the formulas VII and VII 'with hydrazine, as has been described in method 1.
The invention is illustrated by the following examples.
The parts each mean parts by weight, unless otherwise stated. The ratio between parts and parts by volume corresponds to that of grams to cm3.
Examples of the preparation of the starting compounds
1. A solution of 34.7 parts of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 100 parts by volume of formic acid is refluxed for 11/2 hours, whereupon the formic acid is removed under reduced pressure. The residue is dissolved in 300 parts by volume of ethyl acetate. The solution is then washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and with water, dried over sodium sulfate and the solvent is then removed. The residue is treated with n-hexane, 5-chloro-2formamidobenzophenone being obtained in the form of pale yellow crystals. Recrystallization from ethanol gives pale yellow prisms with a melting point of 92.5 to 93 "C in a yield of 98%.
Elemental analysis: calcd for C14HxoCINO2 C 64.74 H 3.88 N 5.39 found: C 64.84 H 3.55 N 5.16
2. A solution of 11.5 parts of 2-amino-5-chlorobenzophenone, 11.5 parts of ethyl orthoformate and 6 parts by volume of acetic acid in 100 parts by volume of benzene is refluxed for 20 minutes. After cooling, the reaction mixture is washed with an aqueous sodium carbonate solution and with water and dried over sodium sulfate, whereupon the solvent is removed.
The residue is treated with 70% strength aqueous methanol, 5-chloro-2- (1-ethoxyethylideneamino) benzophenone being obtained in crystal form. The product is recrystallized from aqueous methanol, giving colorless needles with a melting point of 62 to 63 ° C. in a yield of 93%.
Elemental analysis: calcd for C17H16NO2 C 67.66 H 5.34 N 4.64 found: C 67.65 H 5.42 N 4.29
3. A mixture of 24.2 parts of 2-amino-5-nitrobenzophenone, 165 parts by volume of ethyl orthoformate and 18 parts by volume of acetic acid is heated to 130 to 140 ° C. for 2½ hours with stirring. The ethyl orthoformate and acetic acid are then distilled off under reduced pressure, 2-ethoxymethyleneamino-5nitrobenzophenone being obtained in the form of an oil.
4. 4.9 parts of ethyl orthoissate and 1.8 parts by volume of acetic acid are added to a solution of 2.4 parts of 2-amino-5-nitrobenzophenone in 40 parts by volume of benzene.
The mixture is then refluxed for 11/2 hours, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and with water and dried over sodium sulfate. Benzene and excess ethyl orthoacetate are removed by distillation under reduced pressure, crude 2- (1-ethoxyethylidene) amino-5-nitrobenzophenone being obtained as an oil.
If one works in a manner similar to that described in paragraphs 1 to 4 above, the following compounds can be obtained: 2-formamidobenzophenone; oily product.
2 ', 5-dichloro-2-formamidobenzophenone; pale yellow prisms,
M.p. 106 to 107 "C.
2 ', 5-dichloro-2- (1-ethoxyethylidene) aminobenzophenone; colorless prisms, m.p. 64.5 to 65 "C.
2-formamido-5-trifluoromethylbenzophenone; colorless plates, m.p. 78 to 79 "C.
5-chloro-2-formamido-4'-methoxybenzophenone; colorless
Prisms, m.p. 121 to 122 "C.
5-chloro-2'-fluoro-2-formamidobenzophenone; colorless needles, m.p. 1200 C.
5-methyl-2- (1-methoxyethylidene) aminobenzophenone; oily
Product.
5. 3.7 parts by volume of thionyl chloride are added dropwise to a mixture of 2.3 parts of 2-amino-5-chlorobenzophenone, 20 parts by volume of chloroform and 4 parts by volume of dimethylformamide, with stirring. The mixture is then stirred for a further 30 minutes at room temperature and ice water is added. After neutralizing the whole mixture with an aqueous saturated sodium bicarbonate solution, the chloroform layer is separated. The aqueous layer is then extracted with chloroform.
Both chloroform layers are combined and washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is then removed by distillation. The residue is treated with n-hexane, 5-chloro-2-dimethylaminomethyleneaminobenzophenone being obtained in crystal form.
Recrystallization from isopropyl ether gives pale yellow needles with a melting point of 86 to 87 ° C. in a yield of 95%.
Elemental analysis: calcd for C16H15C1N20 C 67.01 H 5.07 N 9.77 found: C 67.15 H 5.34 N 10.01
6. 11.5 parts by volume of phosphorus oxychloride are added to a mixture of 11.5 parts of 2-amino-5-chlorobenzophenone, 100 parts by volume of chloroform and 23.5 parts by volume of dimethylacetamide. The mixture is stirred for 30 minutes and ice water is added. After neutralizing the whole mixture with potassium carbonate, the chloroform layer is separated, washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent is removed by distillation. The residue is treated with aqueous methanol, 5-chloro-2- (1-dimethylaminoethylidene) aminobenzophenone being obtained in the form of crystals.
Recrystallization from isopropyl ether gives pale yellow plates with a melting point of 86 to 87 "C.
in a yield of 98%.
Elemental analysis: calcd for C17II17ClN2O: C 67.88 H 5.70 N 9.31 found: C 67.76 H 5.38 N 9.31
If one works in a manner similar to that described in paragraphs 5 and 6 above, the following compounds are obtained: 2-dimethylaminomethyleneamino-5-nitrobenzophenone; yellow
Needles, m.p. 171 to 172 "C.
2- (1-dimethylaminoethylidene) -amino-5-nitrobenzophenone; yellow needles, m.p. 97 to 980 C.
2-dimethylaminomethylene aminobenzophenone; oily product.
2-dimethylaminomethyleneamino-5-methylbenzophenone; oily product.
2 ', 5-dichloro-2-dimethylaminomethylene aminobenzophenone; pale yellow needles, m.p. 130 to 1310C.
2-dimethylaminomethyleneamino-5-methoxybenzophenone; oily product.
7. 2.5 parts by volume of 100% hydrazine hydrate are added to a solution of 2.7 parts of 5-chloro-2-formamidobenzophenone in 40 parts by volume of ethanol, and the mixture is refluxed for 20 minutes. After cooling, the crystals obtained are collected by filtration, washed successively with ethanol and ether and dried, giving 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline in the form of crystals with a melting point of 189 to 192 "C in a yield of 95%.
Elemental analysis: Calculated for C14H12ClN3O: C 61.43 H 4.42 N 15.35 found: C61.34 H4.22 N15.22
8. 15 parts by volume of 100% hydrazine hydrate and 0.6 parts by volume of acetic acid are added to a solution of 3 parts of 5-chloro-2- (1-ethoxy äthylidenamino) benzophenone in 30 parts by volume of ethanol. After stirring for 6 hours, the crystals are collected by filtration to give 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline. Recrystallization from a mixture of chloroform and methanol gives colorless prisms with a melting point of 205 to 208 ° C. in a yield of 92%.
Elemental analysis: Calculated for C15H14ClN3O: C 62.61 H 4.90 N 14.60 found: C 62.77 H 4.76 N 14.21
9. 2-Ethoxymethyleneamino-5-nitrobenzophenone, prepared from 24.2 parts of 2-amino-5-nitrobenzophenone, 165 parts by volume of ethyl orthoformate and 18 parts by volume of acetic acid according to the information in paragraph 3, is dissolved in 200 parts by volume of ethanol and then with 25 parts by volume 100% mixed hydrazine hydrate. The mixture is allowed to stand for about 3 hours at room temperature. The precipitated precipitate is collected by filtration, whereby 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6nitro-4-phenylquinazoline is obtained in crystal form. Recrystallization from a mixture of chloroform and methanol leads to yellow needles with a melting point of 184 to 185 C.
Elemental analysis: Calculated for C14H12N403: C 59.15 H 4.26 N 19.71 found: C 58.93 H 4.07 N 19.77
10. To a solution of 0.25 part of 5-chloro-2-dimethyl aminomethyleneaminobenzophenone, which is obtained according to the indications in paragraph 5, in 4 parts by volume of ethanol, 0.2 parts by volume of hydrazine hydrate (100%) and 0.06 volume are added add glacial acetic acid while stirring and allow the mixture to stand for about 30 minutes at room temperature. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and dried, 3-amino-6-chloro-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-quinazoline in the form of colorless needles with a melting point
185 to 192 "C obtained in a yield of 95%.
This connection is identical to that which according to
Paragraph 7 is obtained.
11. To a mixture of 5.94 parts of dimethylamino methylenamino-5-nitrobenzophenone, 60 parts by volume of ethanol and 4 parts by volume of hydrazine hydrate (100%) are added 1.2
Add parts by volume of glacial acetic acid and stir the mixture approximately
10 minutes with heating, after which it is held for 2
For hours. The precipitated precipitate is through
Filtration collected to give 3-amino-3,4-dihydro-4 hydroxy-6-nitro-4-phenylquinazoline in crystal form.
Recrystallization from a mixture of chloroform and methanol gives yellow needles with a melting point
184 to 185 C.
This connection is identical to that according to paragraph 9.
12. To a solution of 0.3 parts of 2- (1-dimethylamino ethylidene) -amino-5-nitrobenzophenone in 4 parts by volume of ethanol are added 0.5 parts by volume of hydrazine hydrate (100%) and
0.2 parts by volume of acetic acid are added and the mixture is left to stand for 20 hours at room temperature. The resulting precipitate is collected by filtration, where 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-
4-phenylquinazoline is obtained in the form of crystals. By order to crystallize from a mixture of chloroform and
Methanol leads to yellow needles with a melting point
199 to 200 C.
Elemental analysis: Calculated for C15H14N4O3: C 60.80 H 4.73 N 18.78 found: C 60.41 H 4.56 N 18.85
It can be made up of one or two of the appropriate
Acylamino and alkylideneamino benzophenone derivatives
Reaction with hydrazine hydrate under conditions similar to those described in paragraphs 7 to 12 are the wor to produce the following starting compounds for the present invention: 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline; pale yellow plates, m.p. 165 to 168 C.
3-amino-6-chloro-4- (2-chlorophenyl) -3, 4-dihydro-4-hydroxy quinazoline; colorless prisms, m.p. 198 C (under
Foam).
3-amino-6-chloro-4- (2-chlorophenyl) -3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methylquinazoline; colorless prisms, m.p. 222 to 223 "C (with foaming).
3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) quinazoline; colorless prisms, m.p. 175 to 177 "C.
3-amino-6-chloro-3, 4-dihydro-4- (2-fluorophenyl) -4-hydroxy quinazoline; colorless prisms, m.p. 190 to 191 "C.
3-amino3, 4-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-4-phenyl quinazoline; colorless prisms, m.p. 180 to 181 "C (decomposition).
3-amino-3, 4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl-quinazoline; colorless plates, m.p. 192 to 196 C.
3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluoromethyl-quinazoline; colorless plates, m.p. 175 to 176 ° C. (decomposition).
3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-4-phenyl quinazoline; pale yellow plates, m.p. 178 to 182 "C.
example 1
To a solution of 1.36 parts of 3-amino-6-chloro-3,4dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline in 20 parts by volume of pyridine, 2.05 parts of monochloroacetic anhydride are added in portions with ice-cooling and stirring. After 15 minutes the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and then poured into 40 parts by volume of ice water. The reaction product is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water and dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, the crystals obtained are collected by filtration, washed with ether and dried to obtain a compound which corresponds to a di (chloroacetyl) derivative.
This crystalline product is recrystallized from chloroform, giving colorless needles with a melting point of 159 to 160 "C in a yield of 85" C.
Elemental analysis: calcd for C18H24Cl3N302: C 50.66 H 3.14 N 9.85 found: C 50.34 H 3.31 N 9.80
Example 2
A mixture of 68.4 parts of 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline, 75 parts of anhydrous sodium carbonate, 60 parts by volume of water and 600 parts by volume of chloroform is cooled with a freezing mixture.
60 parts by volume of chloroacetyl chloride are then added dropwise below 100 ° C. over the course of 30 minutes.
After stirring for a further 20 minutes, the precipitate he held is collected by filtration, washed with water and chloroform and dried to obtain a compound which corresponds to a di (chloroacetyl) derivative. The crystals obtained are recrystallized from a mixture of chloroform and methanol, whereby colorless needles with a melting point of 157 to 158 C are kept. Yield 93%. This product is identical to that according to Example 1.
Example 3
To a mixture of 2.9 parts of 3-amino-6-chloro-3,4 dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline, 6.6 parts
2-methylimidazole and 50 parts by volume of anhydrous benzene are added dropwise 3.2 parts by volume of chloroacetyl chloride while stirring and cooling with ice. The mixture is then stirred at room temperature for a further hour until the crystals have dissolved, whereupon one with
60 parts by volume of ice water were added. The mixture is sufficiently stirred and allowed to stand overnight at room temperature. The resulting crystals are through
Filtration collected, washed successively with water, benzene and acetone and dried to obtain a compound which corresponds to a mono- (chloroacetyl) derivative.
The crystals obtained are recrystallized from aqueous dimethylformamide, yellow prisms having a melting point of 142 to 1450 ° C. in a yield of 81%.
Elemental analysis: calcd for C17H15Cl2N3O2: C 56.06 H 4.15 N 11.54 found: C 56.00 H 4.28 N 11.48
Example 4
A mixture of 1.4 parts of 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline, 9.5 parts
Monochloroacetic acid and 5.1 parts of monochloroacetic anhydride are brought to melt for 11/2 hours at 80 ° C. After cooling, the reaction mixture is poured into an aqueous potassium carbonate solution. The crystals obtained are collected by filtration, with water and then with Washed in chloroform and dried to obtain a compound which corresponds to a di (chloroacetyl) derivative. The crystals thus obtained melt at 133 to 135 C. The yield is 85 "C.
Elemental analysis: calculated for C17H15Cl3N303. 2H2O:
C47.86 H4.23 N8.81 found: C 47.76 H 3.66 N 8.47
Example 5
A mixture of 14.2 parts of 3-amino-3,4-dihydro
4-hydroxy-6-nitro-4-phenylquinazoline and 125 parts by volume
A solution of 15 parts of sodium carbonate in 125 parts by volume of water is added to chloroform, whereupon the mixture is cooled with a freezing mixture. Then 12.5 parts by volume of chloroacetyl chloride are added dropwise over the course of 20 minutes. After stirring for 30 minutes, the obtained crystals are collected by filtration, washed first with water and then with chloroform, and dried to obtain a compound which corresponds to a di (chloroacetyl) derivative.
The crystals obtained in this way are recrystallized from a mixture of acetone and benzene, yellowish brown prisms with a melting point of 136 ° to 137 ° C. being obtained.
Elemental analysis: calculated for C13H14Cl2N4O5:
C 49.44 H 3.23 N 12.81 Found: C49.45 H 3.23 N 12.83
Example 6
A mixture of 3 parts of 3-amino-3,4-dihydro-4hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline and 100 parts by volume of chloroform is mixed with a solution of 9 parts of sodium carbonate in 40 parts by volume of water. 7.5 parts by volume of chloroacetyl chloride are then added dropwise with ice cooling and with stirring over the course of 40 minutes. Then, the mixture is stirred for another 20 minutes and the obtained crystals are collected by filtration, washed with water and then with chloroform and dried to obtain a compound which corresponds to a mono- (chloroacetyl) derivative.
By recrystallizing the crystals obtained in this way from acetone, yellow prisms with a melting point of 146 to 147 C.
Elemental analysis: calculated for C17H15ClN404. 2/3 (CH3) 2CO:
C 55.19 H 4.63 N 13.55 found: C54.96 H 4.70 N 13.09
Example 7
A mixture of 6 parts of 3-amino-3,4-dihydro-4 hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline and 200
A solution of 12 parts is added to parts by volume of chloroform
Add sodium carbonate in 50 parts by volume of water. 10 parts by volume of chloroacetyl chloride are then added dropwise, while cooling with ice and stirring, within 15 minutes.
After stirring the mixture for a further 30 minutes, the crystals obtained are collected by filtration, washed first with water and then with chloroform and dried to obtain a compound which corresponds to a di (chloroacetyl) derivative.
The crystals obtained in this way are recrystallized from acetone, colorless needles having a melting point of 152 to 153 "C.
Elemental analysis: calculated for C19H15Cl2N4O5 + H2O:
C48.63 H 3.87 N 11.94 found: C 48.48 H 3.88 N 11.72
The organic layer of the mother liquor from which the
Di (chloroacetyl) derivative has been removed, is separated off, washed with water and dried over sodium sulfate.
The solvent is distilled off, a tri (chloroacetyl) derivative being obtained as an oil.
Example 8
To a mixture of 6.5 parts of 3-amino-6-chloro-4 (2-chlorophenyl) 3, 4-dihydro-4-hydroxyquinazoline and 63
Parts by volume of chloroform are added to a solution of 4.64 parts by volume of sodium carbonate in 63 parts by volume of water, whereupon 6.75 parts by volume of chloroacetyl chloride are added with stirring and with cooling at a temperature below 10 ° C.
After stirring for a further 60 minutes, the crystals obtained are collected by filtration, washed with water and dried to obtain a compound which corresponds to a di (chloroacetyl) derivative. The crystals thus obtained are recrystallized from acetone, colorless, powdery crystals having a melting point of 157 to 158 ° C. (with foaming) being obtained.
Elemental analysis: calcd for C15H13C14N303: C 46.87 H 2.84 N 9.11 found: C 46.65 H 2.83 N 8.85
The following Examples 9 to 13 are carried out under conditions similar to those described in Examples 1-8.
Example 9
By reacting 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium carbonate, a compound is obtained which corresponds to the di (chloroacetyl) derivative of the starting material.
This substance falls in the form of colorless prisms after recrystallization from methanol with a melting point of 134 to 1350 cyan.
Elemental analysis: Calculated for C18H15Cl2N3O2: C 55.11 H 3.85 N 10.71 found: C 55.13 H 3.67 N 10.67
Example 10
By reacting 3-amino-6-chloro-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) quinazoline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium carbonate, a compound is obtained which is the di (chloroacetyl) derivative of the starting material. This substance is obtained after recrystallization from acetone in the form of colorless prisms with a melting point of 156 to 1570.degree.
Elemental analysis: calculated for C19H16C13N304:
C 49.96 H 3.53 N 9.20 found: C 50.02 H 3.48 N 9.34
Example 11
By reacting 3-amino-6-chloro-3, 4-dihydro-4- (2-fluorophenyl) -4-hydroxyquinazoline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium carbonate, a compound is obtained which is the di (chloroacetyl) derivative of the The starting material. This substance is obtained after recrystallization from acetone in the form of colorless prisms with a melting point of 155 to 1560.degree.
Elemental analysis: calculated for C18Hl3Cl3FN303:
C48.61 H2.95 N 9.45 found: C 48.65 H 2.94 N 9.41
Example 12
By reacting 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluoromethylquinazoline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium carbonate, a compound is obtained which corresponds to the di (chloroacetyl) derivative of the starting material. This substance is obtained after recrystallization from ethyl acetate in the form of colorless crystals with a melting point of 130 to 131 "C (decomposition).
Elemental analysis: calculated for C19H14Cl2F3N3O3:
C49.58 H3.07 N9.13 Found: C 49.83 H 3.09 N 9.39
Example 13
By reacting 3-amino-3, 4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylquinazoline with chloroacetyl chloride in dimethylformamide, a compound is obtained which corresponds to the mono- (chloroacetyl) derivative of the starting material. This compound is obtained as a hemihydrate in the form of colorless crystals with a melting point of 90 to 93 ° C.
Elemental analysis: calculated for C18H18ClN302. 1 / 2H2O:
C61.27 H5.43 N11.91 found: C 61.19 H 5.02 N 11.95
Example 14
A mixture of 12.8 parts of the di- (chloroacetyl) derivative obtained according to Example 1 or 2 (from 3-amino-6-chloro-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline) and 250 parts by volume of acetic acid is during Heated under reflux for 1 hour. After the acetic acid has been distilled off under reduced pressure, the residue is treated with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the mixture is then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water and dried over sodium sulfate and the solvent is removed by distillation.
The residue is dissolved in a mixture of ethanol and ether and a saturated ethanolic hydrogen chloride solution is added to the solution. The resulting crystals are collected by filtration, washed with ether and then with a small amount of acetone and dried to give 5-chloro-2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) benzophenone hydrochloride.
Recrystallization from a mixture of ethanol and ether gives colorless crystals with a melting point of 176 to 178 C. Yield 80%.
Elemental analysis: calculated for C16HllCl2N3O. HCI:
C 52.13 H 3.28 N 11.40 found: C 52.27 H 2.94 N 11.17
If the hydrochloride is treated with an aqueous sodium carbonate solution, the free base is obtained. Recrystallizing from ethanol gives colorless prisms with a melting point of 144 to 1450 C.
Elemental analysis: calculated for C16H11Cl2N30:
C 57.85 H 3.34 N 12.65 Found: C 57.83 H 3.16 N 12.63
Example 15
A mixture of 0.43 parts of the di- (chloroacetyl) derivative obtainable from 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline and 6 parts by volume of propionic acid is obtained as described in Example 1 or 2 heated to 140 ° C. for 50 minutes, whereupon the acid is removed by distillation under reduced pressure. The residue is dissolved in 2 parts by volume of ether and treated with saturated ethanolic hydrogen chloride. The crystals obtained are collected by filtration and washed with ethyl acetate, whereby 5-chloro-2- (3-chloromethyl-striazol-4-yl) -benzophenone hydrochloride with a melting point of 171 ° to 1730 ° C. (with decomposition) is obtained.
This product is identical to that according to Example 14.
Example 16
A mixture of 0.43 parts of the di- (chloroacetyl) derivative obtained from 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline as described in Example 1 or 2 and 1.2 parts Benzoic acid is melted at 1500 ° C. for 15 minutes, after which a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and ethyl acetate are added. The ethyl acetate layer is then separated and concentrated. The residue is dissolved in ether and the solution is treated with saturated ethanolic hydrogen chloride. The crystals obtained are collected by filtration and washed with ethyl acetate, giving 5-chloro2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) benzophenone hydrochloride which melts at 171-173 "C (with decomposition).
This product is identical to that according to Examples 14 and 15.
Example 17
A solution of 33 parts of the mono- (chloroacetyl) derivative obtainable from 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2methyl-4-phenylquinazoline in 500 parts by volume of formic acid is obtained during 21 / Heated under reflux for 2 hours. The formic acid is then distilled off under reduced pressure. The residue is neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off and the crystals obtained are collected by filtration, washed with ether and dried, 5 chloro-2- (3-chloromethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl) -benzo-phenone being obtained.
Recrystallization from a mixture of acetone and ether gives colorless prisms with a melting point of 141 to 1420 C. Yield 86%.
Elemental analysis: calculated for C17Hl3Cl2N3O:
C58.97 H 3.78 N 12.14 found: C 59.17 H 3.78 N 12.23
Example 18
A solution of 0.5 part of the di (chloroacetyl) derivative obtainable according to Example 4 (from 3-amino-6-chloro-3,4dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline) in 10 parts by volume of formic acid becomes heated under reflux for 21/2 hours. The treatment is then carried out in a manner similar to that in Example 17, 5-chloro-2- (3-chloromethyl-5methyl-s-triazol-4-yl) -benzophenone being obtained in the form of crystals. Recrystallization from ether gives colorless prisms with a melting point of 141 to 142 "C.
This product is identical to that according to Example 17.
Example 19
A solution of 0.35 part of 5-chloro-2- (3-chloromethyls-triazol-4-yl) -benzophenone in 5 parts by volume of acetone is mixed with 0.15 part of sodium iodide. The mixture is then stirred for 2 hours at room temperature.
The precipitate obtained is isolated by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is treated with a mixture of acetone and ether, 5-chloro-2- (3-iodomethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl) -benzophenone being obtained in the form of crystals. Recrystallization from methanol leads to pale yellow prisms with a melting point of 178 to 179 C (with decomposition).
Elemental analysis: calculated for C17H13ClN3O:
C 46.65 H 2.99 N 9.60 found: C 46.89 H 2.80 N 9.46
Example 20
A mixture of 12 parts of the di (chloroacetyl) derivative obtainable in Example 5 (from 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylquinazoline), 200 parts by volume of dry benzene and 8.4 parts of monochloroacetic acid is stirred at room temperature for 20 hours. Then the mixture is neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, whereupon the resulting crystals are collected by filtration, washed with water and then with benzene and dried. In this way, 2 (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -5-nitrobenzophenone is obtained in the form of crystals, which are recrystallized from ethyl acetate.
This gives colorless needles with a melting point of 143 to 144 "C. Elemental analysis: calculated for C16HIIC1N403 + 1 / 2H2O:
C54.63 H 3.44 N 15.92 found: C 54.88 H 3.32 N 15.55
Example 21
A mixture of 1.5 parts of the di- (chloroacetyl) derivative obtained according to Example 7 (from 3-amino-3, 4-dihydro
4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline) and 15
Parts by volume of acetic acid is heated to 80 to 90 ° C. for 45 minutes. After the acetic acid has been removed under reduced pressure, the residue is treated with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The crystals obtained are collected by filtration, whereby 2 (3-chloromethyl-5- methyl-s-triazol-4-yl) -5-nitrobenzophenone is obtained in crystal form.
Recrystallization from acetone leads to pale yellow prisms with a melting point of 210 to 211 C.
Elemental analysis: calculated for C17Hl3CIN403:
C57.27 H3.67 N15.71 found: C 57.48 H 3.66 N 15.86
Example 22
A solution of 2 parts of the mono- (chloroacetyl) derivative obtained according to Example 6 (from 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline) in 20 parts by volume of acetic acid becomes heated to 80 to 90 ° C. for 40 minutes. The acetic acid is then distilled off under reduced pressure and the residue is treated with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The crystals which arise are collected by filtration, 2 (3-chloromethyl-5-methyl- s-triazol-4-yl) -5-nitrobenzophenone is obtained in the form of crystals, which are recrystallized from acetone, giving pale yellow prisms with a melting point of 209 to 210 C.
This product is identical to that according to Example 21.
Example 23
A solution of 7 parts of the tri- (chloroacetyl) derivative obtained as described in Example 7 (from 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6nitro-4-phenylquinazoline) in 100 parts by volume of acetic acid is used heated for 1 hour to 80 to 90 ° C. The procedure is then similar to that in Example 21 or 22, the 2- (3-chloromethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl) being obtained in the form of crystals By recrystallizing this product from a mixture of chloroform and ethyl acetate, pale yellow prisms with a melting point of 209 to 210 ° C. are obtained.
This product is identical to that according to Example 21 or 22.
Example 24
To a solution of 2.3 parts of the di- (chloroacetyl) derivative obtained as described in Example 8 (from 3-amino-6-chloro-4- (2-chlorophenyl) -3.4-dihydro-4-hydroxyquinazoline) in 50 0.7 parts of monochloroacetic acid are added to parts by volume of dried benzene and the mixture is then refluxed for 2 hours. After cooling, the mixture is neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution.
The benzene layer is separated, washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue is treated with ether to give 2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -2 ', 5-dichlorobenzophenone in the form of crystals, which are obtained from a mixture of chloroform and n-hexane umkri crystallized. This results in colorless prisms with a melting point of 139 to 140 C.
Elemental analysis: Calculated for C16HloCl3N3O: C 52.41 H 2.74 N 11.46 found: C 52.26 H 2.38 N 11.06
Examples 25 to 29 below can be carried out in a manner similar to Examples 14 to 24.
Example 25
If the di (chloroacetyl) compound obtainable according to the instructions in Example 9 (from 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline) is obtained with chloroacetic acid in benzene, 2- (3- Chloromethyl-s-triazol-4-yl) benzophenone (after recrystallization from methanol) in the form of colorless prisms with a melting point of 141.5 to 142.5 "C.
Elemental analysis: calculated for C16Hl2CIN3O:
C 64.54 H 4.06 N 14.11 found: C64.57 H4.00 N 13.80
Example 26
By treating the di- (chloroacetyl) compound obtained according to the instructions in Example 10 (from 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) quinazoline) with After recrystallization from ethanol, chloroacetic acid in benzene leads to 5-chloro-2- (3-chloromethyl-striazol-4-yl) -4'-methoxybenzophenone with a melting point of 126 to 127 C.
Elemental analysis: calculated for C17Hl3C12N302:
C56.37 H3.62 N 11.60 found: C56.58 H3.41 N11.36
Example 27
If the di- (chloroacetyl) compound obtainable according to the instructions in Example 11 (from 3-amino-6-chloro-3, 4-dihydro-4- (2-fluorophenyl) -4-hydroxyquinazoline) is obtained with chloroacetic acid in benzene, after recrystallization from ether, 5-chloro-2- (3-chloromethyl-striazol-4-yl) -2'-fluorobenzophenone is obtained in the form of colorless prisms with a melting point of 118 to 119 C.
Elemental analysis: calculated for C16HloCl2FO:
C 54.87 H 2.88 N 12.00 found: C 55.21 H 3.07 N 12.06
Example 28
Treatment of the di (chloroacetyl) compound obtainable as described in Example 12 (from 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluoromethylquinazoline) with chloroacetic acid in benzene leads to 2 - (3-Chloromethyl-striazol-4-yl) -5-trifluoromethylbenzophenone. After recrystallizing from ethanol, colorless prisms with a melting point of 127 to 128 C.
Elemental analysis: calculated for C17HllCIF3N3O:
C55.82 H3.03 N11.49 found: C55.93 H3.07 N11.62
Example 29
If the mono- (chloroacetyl) compound obtainable according to the information in Example 13 (from 3-amino-3, 4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylquinazoline) is obtained with glacial acetic acid 2- (chloromethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl) -5-methylbenzophenone. After recrystallizing from benzene, colorless needles are obtained
Melting point 167 to 168 C.
Elemental analysis: calculated for C18H16ClN3O:
C 66.34 H 4.95 N 12.90 found: C 66.04 H 4.72 N 12.54
Example 30
A mixture of 1.23 parts of 5-chloro-2- (3-chloromethyls-triazol-4-yl) benzophenone hydrochloride, 15 parts by volume of dichloromethane and 5 parts by volume of liquid ammonia is heated to 50 ° C. for 3 hours in a sealed container then left to stand overnight at room temperature. The dichloromethane layer is washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue is treated with ether, whereby 8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine in the form of colorless crystals with a melting point of 223 to 225 "C received.
Recrystallization from a mixture of acetone and n-hexane gives colorless plates with a melting point of 226 to 227 "C.
Yield 80%.
Example 31
A solution of 1.23 parts of 5-chloro-2- (3-chloromethyls-triazol-4-yl) -benzophenone hydrochloride in 60 parts by volume of 15% ammoniacal methanol is left to stand for 40 hours at room temperature in a closed container. The solvent is then removed by distillation and the remaining material extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue is treated with ether, whereby 8-chloro-6-phenyl-4H-s-tnazol- [4,7-a] 1,4] - benzodiazepine in the form of colorless crystals with a melting point of 222 to 224 C. Recrystallization from a mixture of acetone and n-hexane gives colorless plates with a melting point of 226 to 227 C.
Yield 91%.
This product is identical to that according to Example 30.
Example 32
A solution of 1.1 parts of 5-chloro-2- (3-chloromethyl-5methyl-s-triazol-4-yl) -benzophenone in 25 parts by volume of 50% ammoniacal methanol is heated to 65 in a closed vessel over 6 1/2 hours to 70 "C. The solvent is then removed by distillation, 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazole- [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine in crystal form Recrystallization from ethyl acetate gives colorless needles with a melting point of 224 to 225 ° C. Yield 98%.
Example 33
A mixture of 0.35 parts of 2- (3-chloromethyl-s-tri azol-4-yl) -5-nitrobenzophenone, 5 parts by volume of phenol and 5 parts by volume of conc. Aqueous ammonia is heated to 90 to 95 ° C. for 21/2 hours in a closed container. The solvent is then distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in methylene chloride. The methylene chloride layer is then treated with an aqueous 2N sodium hydroxide solution and then with water washed and then dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent the
Treated residue with benzene to give 8-nitro-6 phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine in the form of crystals with a melting point of 268 to 269 ° C.
The following examples can be carried out in a manner similar to that described in Examples 30-32.
Example 34
By reacting 5-chloro-2- (3-iodomethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl) -benzophenone with 15% ammoniacal
Methanol gives 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine in the form of colorless needles with a melting point of 223 to 224 C. This product is identical to that according to Example 32.
Example 35
By reacting 2- (3-chloromethyl-5-methyl-striazol-4-yl) -5-nitrobenzophenone with conc. aqueous ammonia in phenol gives 1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H s-triazolo- [4,3-aj [1,4] -benzodiazepine in the form of yellow crystals, which after recrystallization from acetone at 230 Melting to 231 "C.
Example 36
By reacting 2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -2 ', 5-dichlorobenzophenone with saturated ammoniacal methanol solution, 8-chloro-6- (2-chlorophenylJ-4H-s-triazolo- [4 , 3-a] [1, 4] -benzodiazepine, which, recrystallized from ethanol, gives colorless needles with a melting point of 259 C.
Example 37
If 2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -benzophenone is reacted with a saturated ammoniacal methanol solution in a closed container, 6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a ] [1, 4] benzodiazepine. Recrystallization from a mixture of acetone and n-hexane gives colorless needles with a melting point of 195 to 196 ° C.
Example 38
By reacting 5-chloro-2- (3-chloromethyl-striazol-4-yl) -4'-methoxybenzophenone with saturated ammoniacal methanol in a closed container, 8-chloro-6- (4-methoxyphenyl) -4H- is obtained. s triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine. Recrystallization from ethyl acetate gives colorless plates with a melting point of 217 to 218 C.
Example 39
If 4-chloro-2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -2'-fluorobenzophenone is reacted with saturated ammoniacal methanol in a closed container, this leads to 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] - benzodiazepine. This product is obtained after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether in the form of colorless plates with a melting point of 187.5 to 188.5 ° C.
Example 40
By reacting 2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -5-trifluoromethylbenzophenone with saturated ammoniacal methanol in a sealed container, 6-phenyl-8-trifluoromethyl-4H-s-triazolo- [4,3-a ] [1,4] -benzodiazepine in the form of colorless crystals, which melt after recrystallization from ethyl acetate at 258 to 260 ° C.
Example 41
By reacting 2- (3-chloromethyl-5-methyl-striazol-4-yl) -5-methylbenzophenone with saturated ammoniacal methanol in a sealed container, 1,8-dimethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo is obtained - [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine in the form of colorless needles, which melt after recrystallization from ethyl acetate at 211 to 211.5 C.
Example 42
A mixture of 1.66 parts of 5-chloro-2- (2-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -benzophenone, 1.4 parts of hexamethylenetetramine and 30 parts by volume of ethanol is heated under reflux for 10 hours with stirring and then under concentrated under reduced pressure. Water is added to the residue and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and then the solvent is removed by distillation. The residue is treated with a small amount of ethyl acetate, whereby 8-chloro-6 phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-aj [1,4] -benzodiazepine is obtained in the form of crystals. If the latter is recrystallized from a mixture of ethanol and n-hexane, colorless plates with a melting point of 226 to 227 C. are obtained.
Yield 88%.
This compound is identical to that according to Examples 30 and 31.
Example 43
A mixture of 1.84 parts of 5-chloro-2- (2-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -benzophenone hydrochloride, 2.52 parts of hexamethylenetetramine and 30 parts by volume of ethanol is heated under reflux for 8 hours with stirring . It is then treated as in Example 42, whereby the same compound, namely 8-chloro-6-phenyl-4H-striazolo- [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine, is obtained in crystalline form. The colorless plates melt at 225 to 226 "C.
According to the information given in Examples 42 and 43, the corresponding 2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) benzophenone derivatives can be obtained: 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [ 4,3-a] [1,4] benzodiazepine. Colorless needles from m.p. 224 to 226 C.
8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine.
M.p. 269-271 C.
1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine. M.p. 227 to 229 C.
8-Chloro-6- (2-chlorophenyl) -4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] - benzodiazepine. M.p. 259-259.5 C.
6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine. M.p.
195 to 1960 C.
8-chloro-6- (4-methoxyphenyl) -4H-s-triazolo- [4,3-aj [1 4] - benzodiazepine. M.p. 217 to 218 C.
8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine. M.p. 187 to 1880 C.
6-phenyl-8-trifluoromethyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine. M.p. 258 to 260 C.
1,8-Dimethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] -benzodiazepine. M.p. 210 to 211 "C.