Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Triazolylbenzophenone der Formel:
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in welcher R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und X ein Halogenatom bedeutet und die Ringe A und/oder B unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten. nämlich Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sind.
Der durch Rl wiedergegebene niedere Alkylrest kann beispielsweise ein Methyl-. Äthyl-. Propyl- oder Isopropylrest sein. Substituenten der Ringe A und/oder B sind Nitrogruppen. Trifluormethylreste, Halogenatome, wie z. B. Chlor-, Fluor-. Brom- oder Jodatom. Alkylreste, wie z. B. niedere Alkylreste. wies. B. Methyl-. Äthyl-. Propyl-, Butylreste usw., sowie Alkoxyreste. wie z. B. niedere Alkoxyreste, wie z. B.
Methoxy-. Äthoxy-. Propoxy-. Butoxyreste usw. Das durch X wiedergegebene Halogenatom kann beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
Die Verbindungen der Formel I sind neu und werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt. dass man ein entsprechendes Chinazolin der Formel:
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mit einem funktionellen Derivat einer Monohalogenessigsäure der Formel XCH2-COOH umsetzt und die entstandene (Monohalogenacetyl)-Verbindung mit einer schwachen Säure behandelt.
Als funktionelle Derivate der Monohalogenessigsäure kann man beispielsweise Säurehalogenide sowie Säureanhydride nennen. Als Säurehalogenide der Monohalogenessigsäure wird man beispielsweise Monobromacetylbromid oder Monochloracetylchlorid verwenden, während als Säureanhydrid einer Monohalogenessigsäure insbesondere Monochloressigsäureanhydrid und Monobromessigsäureanhydrid in Frage kommen.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel II und einem funktionellen Derivat einer Monohalogenessigsäure erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels unter Eiskühlung oder bei einer niedrigeren Temperatur als dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Man kann ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, soweit es die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Es eignen sich beispielsweise Lösungsmittel wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol. Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Monochloressigsäure und so weiter. Eine Mischung der vorgenannten Lösungsmittel mit Wasser lässt sich erforderlichenfalls gleichfalls verwenden. Verwendet man ein neutrales Lösungsmittel, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wies. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat.
Pyridin, Triäthylamin, Imidazol, 2-Methylimidazol usw., durchgeführt.
Verwendet man Imidazole, wie z. B. Imidazol oder 2-Methylimidazol, so wird angenommen, dass zuerst ein Halogenacetylimidazol erzeugt wird, worauf das so erhaltene Halogenacetylimidazol sich mit der Verbindung der Formel II umsetzt. Daher kann die Umsetzung durch Zugabe eines reaktionsfähigen Derivates einer Monohalogenessigsäure zur Mischung einer Verbindung der Formel II und eines Imidazols oder aber durch vorheriges Behandeln eines reaktionsfähigen Derivates einer Monohalogensäure mit einem Imidazol unter Bildung eines Halogenacetylimidazols und durch anschliessende Zugabe einer Verbindung der Formel II zum Halogenacetylimidazol bewirkt werden.
Die oben erwähnte Umsetzung liefert eine (Monohalogenacetyl)-Verbindung IV, und zwar Mono-. Di- und Tri(monohaloacetyl)-Verbindungen. Diese Verbindungen werden erhalten durch Umsetzung von 1 Mol einer Verbindung der Formel II mit 1, 2 oder 3 Mol eines reaktionsfähigen Derivates einer Monohalogenessigsäure. Wenngleich die chemische Struktur der dabei gebildeten Verbindungen IV nicht vollständig klargestellt ist, so kann man bei der nachträglichen Reaktion beliebige Mono-, Di- und Tri(monohaloacetyl) Verbindungen mit gleichem Erfolg zur Erzielung des gleichen Produktes verwenden.
Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Mono-, Di- oder Tri-(monohaloacetyl)-Verbindungen oder einer Mischung von 2 oder 3 solcher Verbindungen darf angenommen werden, dass die Mono-(monohaloacetyl) Verbindungen unter relativ milden Bedingungen und die Dioder Tri(monohaloacetyl)-Verbindungen je nach den Reaktionsbedingungen erhalten werden. Das so erhaltene Reaktionsgemisch oder die so erhaltene (Monohaloacetyl)-Verbindung IV, welche man vom Reaktionsgemisch abtrennt.
wird der anschliessenden Reaktion unterworfen.
Die erhaltenen Verbindungen IV lassen sich leicht durch Behandeln des Reaktionsgemisches durch Abtrennmethoden und Isoliermethoden, d. h. in an sich üblicher Weise, isolieren.
Wird beispielsweise die Verbindung aus der Reaktionslösung in Form von Kristallen ausgefällt, so erfolgt die Isolierung durch Filtrieren. Andernfalls wird die Verbindung dadurch isoliert, dass man das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch entfernt, Wasser dem Rückstand zugibt, das Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt.
Wird die Verbindung IV in Form einer Mischung von 2 oder 3 Mono-, Di- und Tri-(monohaloacetyl)-Verbindungen erhalten, so kann man eine solche Mischung für das erfindungsgemässe Verfahren als solche verwenden. Man kann aber eine solche Mischung auch in die einzelnen Verbindungen in an sich bekannter Weise aufteilen, so z. B. durch Kolonnenchromatographie und durch fraktionierte Umkristallisierung, sofern dies erforderlich ist.
Die so erhaltene Verbindung IV wird mit einer schwachen Säure behandelt, wodurch die Verbindung der Formel I erhalten wird.
Als schwache Säuren kommen beispielsweise Carbonsäuren in Frage. Hierfür kann man aliphatische Carbonsäuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure oder Buttersäure usw., ferner aromatische Carbonsäuren, wie z. B. Benzoesäure oder Salicylsäure usw., oder aromatisch-aliphatische Carbonsäuren, wie z. B. Phenylessigsäure, verwenden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels. wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol usw., oder in der Carbonsäure selbst erfolgen. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 10 bis ungefähr 1500 C, doch kann man die Umsetzung auch bei anderen Reaktionstemperaturen je nach der Art des Ausgangsmaterials durchführen.
Arbeitet man in der vorgenannten Weise, so erhält man die Verbindungen der Formel I ohne irgendwelche Schwierigkeiten. Die Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen als freie Base in an sich üblicher Weise, beispielsweise durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und durch Extrahieren des Produktes mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Äthylacetat oder Äther, gewonnen.
Sie lassen sich gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführen, indem man sie mit einer geeigneten Säure, z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Fumarsäure usw., behandelt. Die Verbindungen der Formel I, bei welchen X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, lassen sich in entsprechende Jodderivate (X=Jod) überführen, indem man sie mit einem Alkalimetalljodid. wie z. B.
Kaliumjodid oder Natriumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Aceton, behandelt.
Die erhaltenen Triazolylbenzophenone der Formel I besitzen spezifische pharmakologische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und eignen sich als Muskelrelaxantien, als krampfiösende Mittel, als Tranquilizer und als schlaffördernde Mittel. Interessanterweise haben sich die Verbindungen der Formel II, sowie deren (Monohaloacetyl)-Verbindungen IV, als Antitrichomoniasismittel wirksam erwiesen.
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worin RX, R2 und die Ringe A und B die obigen Bedeutungen haben, erhält.
Verwendet man als eines der Ausgangsmaterialien einen Orthoester der Formel IV, so erhält man eine Verbindung der Formel VII. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines sauren Katalysators. Der Orthoester der Formel VI wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel V, verwendet. Als saurer Katalysator kann man eine beliebige anorganische Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure usw., oder eine beliebige organische Säure, wie z. B. eine Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure usw., oder eine Sulfonsäure, wie z. B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., verwenden. Die zu verwendende Menge an saurem Katalysator liegt im allgemeinen bei ungefähr 1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel V.
Als Lösungsmittel kann man ein inertes Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol usw., verwenden. Der Orthoester selbst kann gleichfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Ausgangsprodukte (II) lassen sich beispielsweise nach den folgenden Methoden herstellen: (1) ein Aminobenzophenonderivat der Formel:
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worin die Ringe A und B die genannten Substituenten tragen können, wird zuerst mit einem Orthoester der Formel:
R1C(OR2)3 (VI) worin R1 die obige Bedeutung hat und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, z. B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest, bedeutet, oder aber mit einem Acylierungsmittel, welches eine R1CO-Gruppe aufweist, worin R1 die obige Bedeutung hat, wie z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, einem Säurehalogenid, wie z. B.
Säurechlorid oder Säurebromid, oder einem Säureanhydrid davon umgesetzt, wobei man eine Verbindung einer der beiden folgenden Formeln erhält:
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Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 50 bis ungefähr 1600 C. Man kann aber auch bei einer niedrigeren oder höheren Temperatur als den vorgenannten Temperaturen arbeiten.
Die Verbindung der Formel VII kann für die nächstfolgende Arbeitsstufe verwendet werden. Man kann diese Verbindung der Formel VII leicht aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z. B. durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, isolieren.
Verwendet man als Ausgangsmaterial ein Acylierungsmittel, so erhält man eine Verbindung der Formel VII'. Diese Umsetzung erfolgt in an sich für die Acylierung üblicher Weise. Als Acylierungsmittel, welches eine R1CO-Gruppe enthält, worin R1 die obige Bedeutung hat, kann man ein übliches Acylierungsmittel, das sich von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R1COOH, worin R1 die obige Bedeutung hat, ableitet, verwenden. So kann man beispielsweise ein Säurehalogenid, wie z. B. ein Säurechlorid oder ein Säurebromid, oder ein Säureanhydrid verwenden. Die Carbonsäure selbst, z. B. Ameisensäure oder Essigsäure, kann gleichfalls als Acylierungsmittel wirken.
Die bei dieser Arbeitsstufe anfallenden Benzophenonderivate der Formel VII oder der Formel VII' werden mit Hydrazin umgesetzt, wobei man ein Chinazolinderivat der Formel II erhält.
Die Umsetzung erfolgt in der Weise, dass man eine Verbindung der Formel VII oder VII' mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol. Isopropanol usw., verwenden. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur (z. B. bei 10 bis 30 C) durchgeführt werden. doch kann man auch das Reaktionssystem auf den Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels erhitzen, um die Umsetzung zu beschleunigen. Im allgemeinen verwendet man Hydrazin in Form seines Hydrates und in einer Menge von ungefähr 1 bis 5 Mol. bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel VII oder VII'. Durch Zugabe eines sauren Katalysators kann man in gewissen Fällen eine Beschleunigung der Umsetzung bewirken. Als Säure kann man anorganische Säuren, wie z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.. organische Carbonsäuren, wie z. B.
Essigsäure. Propionsäure usw., oder organische Sulfonsäuren, wie z. B. Benzolsulfonsäure. p-Toluolsulfonsäure usw., verwenden. Die Säuremenge liegt im allgemeinen bei ungefähr 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VII oder VII'. Die Säure kann nötigenfalls in Form eines sauren Salzes von Hydrazin zugegeben werden.
Da die Verbindungen der Formel II im allgemeinen in Alkoholen spärlich löslich sind. fallen sie bei Verwendung von Alkoholen als Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch aus.
In solchen Fällen lassen sich die Verbindungen der Formel III leicht durch Filtrieren sammeln. Man kann auch das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernen, um die Verbindungen der Formel II zu gewinnen.
2. Aminobenzophenonderivate der Formel V werden zuerst mit einem sogenannten Vilsmeier-Reagens umgesetzt, welches ein Addukt einer Amidverbindung der Formel:
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worin Rl die obige Bedeutung hat und R3 und R4, welche gleich oder verschiedene Bedeutungen haben können, niedere Alkylreste. wie z. B. Methyl-. Äthyl-, Propyl- und Isopropylreste. bedeuten. mit einem Halogenid, wie z. B. Phosgen, Thionylchlorid. Thionylbromid. Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid. Phosphoroxybromid, Tetrachlorpyrophosphorsäure. oder mit einem Halocarbonat, wie z. B. Chlorkohlensäureäthylester oder Bromkohlensäureäthylester, darstellt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem Vilsmeier-Reagens wird beispielsweise so durchgeführt, dass man eine Verbindung der Formel V mit einem Vilsmeier-Reagens erhalten aus einer Verbindung der Formel VIII und einem Halogenid, vermischt oder eines der Ausgangsmaterialien für die Herstellung des Vilsmeier Reagens mit einer Mischung von Verbindungen der Formel V und einem anderen Ausgangsmaterial für die Herstellung von Vilsmeier-Reagens in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels vermischt.
Als Lösungsmittel kann man beispielsweise die Amidverbindung selbst verwenden. Inerte Lösungsmittel, wie z. B.
Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol usw., kommen gleichfalls in Frage.
Vilsmeier-Reagens wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel V verwendet.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 0 C bis ungefähr dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, doch wird man gewöhnlich bei Zimmertemperatur, z. B. bei 10 bis 30 C, arbeiten. Die Reaktionsbedingungen schwanken aber je nach der Art der Ausgangsmaterialien.
Arbeitet man nach der obigen Methode, so gelangt man zu Verbindungen der Formel:
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worin R1, R3, R4 und die Ringe A und B die obigen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel IX lassen sich in an sich bekannter Weise gegebenenfalls isolieren. So kann man das Reaktionsgemisch beispielsweise in Eiswasser giessen und mit einem Alkalicarbonat, wie z. B. Natriumcarbonat, oder einem Alkalibicarbonat, wie z. B. Natriumbicarbonat, neutralisieren und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Äthylacetat, Äther oder Benzol, extrahieren und hierauf das Lösungsmittel entfernen. Die so isolierten Verbindungen der Formel IX lassen sich durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel nötigenfalls reinigen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IX werden mit Hydrazin umgesetzt, wobei man Chinazolinderivate der Formel II erhält.
Die Reaktionsbedingungen dieser Stufe sind die gleichen wie jene für die Umsetzung der Verbindungen der Formeln VII und VII' mit Hydrazin, wie dies bei der Methode (1) beschrieben worden ist.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
Die Teile bedeuten jeweils Gewichtsteile, sofern nichts anderes ausgesagt wird. Das Verhältnis zwischen Teilen und Volumteilen entspricht jenem von Gramm zu cm3.
Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen
1. Eine Lösung von 34,7 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 100 Volumteilen Ameisensäure wird während 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf man die Ameisensäure unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 300 Volumteilen Äthylacetat gelöst. Dann wird die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel hierauf entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan behandelt, wobei man 5-Chlor-2formamidobenzophenon in Form von blassgelben Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 92,5 bis 93" C in einer Ausbeute von 98%.
Elementaranalyse: berechnet für C14H,0ClNO2 C = 64,74 H = 3,88 N = 5,39 gefunden C=64,84 H=3,55 N=5,16
2. Eine Lösung von 11,5 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 11,5 Teilen Orthoameisensäureäthylester und 6 Volumteilen Essigsäure in 100 Volumteilen Benzol wird während 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit 70%igem wässrigem Methanol behandelt, wobei man 5-Chlor-2-(1 -äthoxyäthylidenamino)-benzophenon in Kristallform erhält. Das Produkt wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 62 bis 63" C in einer Ausbeute von 93% erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C1,Ht6NO2 C = 67,66 H = 5,34 N = 4,64 gefunden C = 67,65 H=5,42N=4,29
3. Eine Mischung von 24,2 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 165 Volumteilen Orthoameisensäureäthylester und 18 Volumteilen Essigsäure wird während 21/2 Stunden unter Rühren auf 130 bis 140 C erhitzt. Hierauf werden der Orthoameisensäureäthylester und Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. wobei man 2-Äthoxymethylenamino-5-nitrobenzophenon in Form eines Öls erhält.
4. Zu einer Lösung von 2,4 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon in 40 Volumteilen Benzol gibt man 4,5 Teile Orthoessigsäureäthylester und 1,8 Volumteile Essigsäure hinzu. Das Gemisch wird hierauf während 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Benzol und überschüssiger Orthoessigsäure äthylester werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man rohes 2-(1-Äthoxyäthyliden)amino-5-nitrobenzophenon als Öl erhält.
Arbeitet man in ähnlicher Weise, wie in den obigen Absätzen 1 bis 4 beschrieben worden ist, so kann man die folgenden Verbindungen erhalten:
2-Formamidobenzophenon; öliges Produkt.
2',5 -Dichlor-2-formamidobenzophenon: blassgelbe Prismen, Smp. 106 bis 107 C.
2' ,5 -Dichlor-2 -(1 -äthoxyäthyliden) -aminobenzophenon; farblose Prismen, Smp. 64,5 bis 65" C.
2-Formamido-5 -trifluormethylbenzophenon; farblose Platten, Smp. 78 bis 790 C.
5-Chlor-2-formamido-4'-methoxybenzophenon; farblose Prismen. Smp. 121 bis 122"C.
5-Chlor-2'-fluor-2-formamidobenzophenon; farblose Nadeln, Smp. 1200C.
5-Methyl-2-( 1 -methoxyäthyliden)-aminobenzophenon; öliges Produkt.
5. Zu einer Mischung von 2,3 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 20 Volumteilen Chloroform und 4 Volumteilen Dimethylformamid gibt man tropfenweise 3,7 Volumteile Thionylchlorid unter Rühren hinzu. Dann wird das Gemisch während weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und mit Eiswasser versetzt. Nach dem Neutralisieren des ganzen Gemisches mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung wird die Chloroformschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird hierauf mit Chloroform extrahiert.
Beide Chloroformschichten werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan behandelt, wobei man 5-Chlor-2-dimethylaminomethylenaminobenzophenon in Kristallform erhält.
Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 86 bis 87" C in einer Ausbeute von 95 %.
Elementaranalyse: berechnet für C16H15ClN2O C = 67,01 H = 5,07 N = 9,77 gefunden C=67,15 H=5,34 N= 10,01
6. Zu einer Mischung von 11,5 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 100 Volumteilen Chloroform und 23,5 Volumteilen Dimethylacetamid gibt man 11,5 Volumteile Phosphor axychlorid hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt und mit Eiswasser versetzt. Nach dem Neutralisieren des gesamten Gemisches mit Kaliumcarbonat wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit wässri gem Methanol behandelt, wobei man 5-Chlor-2-(1-dimethyl aminoäthyliden)-aminobenzophenon in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gelangt man zu blassgelben Platten vom Schmelzpunkt 86 bis 87" C in einer Ausbeute von 98%.
Elementaranalyse: berechnet für Cl7Hl7CIN2O C = 67,88 H = 5,70 N = 9,31 gefunden C=67,76 H=5,38 N=9,31
Arbeitet man in ähnlicher Weise, wie in den obigen Absätzen 5 und 6 beschrieben worden ist, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 2 -Dimethylaminomethylenamino-5 -nitrobenzophenon; gelbe Nadeln, Smp. 171 bis 172" C.
2-( 1 -Dimethylaminoäthyliden)-amino-5-nitrobenzophenon; gelbe Nadeln, Smp. 97 bis 980 C.
2-Dimethylaminomethylenaminobenzophenon; öliges Produkt.
2 -Dimethylaminomethylenamino-5 -methylbenzophenon; öliges Produkt.
2',5-Dichlor-2-dimethylaminomethylenaminobenzo- phenon; blassgelbe Nadeln, Smp. 130 bis 131" C.
2-Dimethylaminomethylenamino-5 -methoxybenzophenon; öliges Produkt.
7. Zu einer Lösung von 2,7 Teilen 5-Chlor-2-formamidobenzophenon in 40 Volumteilen Äthanol gibt man 2,5 Volumteile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu und erhitzt das Gemisch während 20 Minuten unter Rückfluss. Nach dem Kühlen werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol und Äther nacheinander gewaschen und getrocknet, wobei man 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4hydroxy-4-phenylchinazolin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 189 bis 192" C in einer Ausbeute von 95% er hält.
Elementaranalyse: berechnet für Cl4Hz2CIN3O C= 61,43 H = 4,42 N = 15,35 gefunden C=61,34 H=4,22 N= 15,22
8. Zu einer Lösung von 3 Teilen 5-Chlor-2-(1-äthoxy äthylidenamino)-benzophenon in 30 Volumteilen Äthanol gibt man 15 Volumteile 100%ges Hydrazinhydrat und 0,6 Volumteile Essigsäure hinzu. Nach dem Rühren während 6 Stunden werden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt wobei man 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl- 4-phenylchinazolin erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 205 bis 208" C in einer Ausbeute von 92%.
Elementaranalyse: berechnet für C15H14ClN3O C=62,61 H=4,90 N= 14,60 gefunden C = 62,77 H = 4,76 N = 14,21
9. Äthoxymethylenamino-5 -nitrobenzophenon, hergestellt aus 24,2 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 165 Volumteilen Orthoameisensäureäthylester und 18 Volumteilen Essigsäure gemäss Angaben in Absatz 3, wird in 200 Volumteilen Äthanol gelöst und dann mit 25 Volumteilen 100%igem Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wird während ungefähr 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der ausgefällte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3 -Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenyl - chinazolin in Kristallform erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol gelangt man zu gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 184 bis 185 C.
Elementaranalyse: berechnet für C,4H,2N403 C= 59,15 H = 4,26 N = 19,71 gefunden C=58,93 H=4.07 N= 19,77
10. Zu einer Lösung von 0.25 Teilen 5-Chlor-2-dimethylaminomethylenaminobenzophenon. welches nach den Angaben sub 5 erhalten wird. in 4 Volumteilen Äthanol gibt man ().2 Volumteile Hydrazinhydrat (100C.) und 0,06 Volumteile Eisessig unter Rühren hinzu. worauf man das Gemisch während ungefähr 3(1 Minuten bei Zimmertemperatur stehen lässt.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3 -Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl- chinazolin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 185 bis 192 ' C in einer Ausbeute von 95 ' > Xc erhält.
Diese Verbindung ist identisch mit jener. welche gemäss Absatz 7 erhalten wird.
11. Zu einer Mischung von 5.94 Teilen Dimethylamino methylenamino-5 -nitrobenzophenon. 60 Volumteilen Äthanol und 4 Volumteilen Hydrazinhydrat (100P) gibt man 1,2 Volumteile Eisessig hinzu und rührt das Gemisch ungefähr
10 Minuten lang unter Erhitzen. worauf man es während 2 Stunden stehen lässt. Der ausgefällte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt. wobei man 3-Amino-3.4-dihydro-4 hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin in Kristallform erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt
184 bis 18.5:C.
Diese Verbindung ist identisch mit jener gemäss Absatz 9.
12. Zu einer Lösung von 0,3 Teilen 2-(1 -Dimethylamino- äthyliden) -amino-5 -nitrobenzophenon in 4 Volumteilen Äthanol gibt man 0.5 Volumteilen Hydrazinhydrat (100e und ().2 Volumteile Essigsäure hinzu. worauf man das Gemisch während 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt. wobei man 3 -Amino-3.4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl - 6-nitro-4-phenylchinazolin in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol gelangt man zu gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 199 bis 200 C.
Elementaranalyse: berechnet für C1sH,4N403 C = 60.89 H = 4,73 N = 18,78 gefunden C=60.41 H=4,56N=18,85
Es lassen sich aus einem oder zwei der entsprechenden Acylamino- und Alkylidenaminobenzophenonderivate durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat unter ähnlichen Bedingungen wie jenen. welche in den Absätzen 7 bis 12 beschrieben worden sind. die folgenden Ausgangsverbindungen für die vorliegende Erfindung herstellen:
3 -Amino-3.4-dihydro-4-hydroxy4-phenylchinazolin; blassgelbe Platten, Smp. 165 bis 168 C.
3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxychinazolin; farblose Prismen. Smp. 198 C (unter Schäumen).
3 -Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methylchinazolin; farblose Prismen, Smp. 222 bis 223 C (unter Schäumen).
3 -Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-chinazolin; farblose Prismen, Smp. 175 bis 177 C.
3 -Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-(2-fluorphenyl)-4-hy- droxychinazolin; farblose Prismen, Smp. 190 bis 191" C.
3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-4-phenyl- chinazolin; farblose Prismen, Smp. 180 bis 181" C (Zersetzung).
3 -Amino-3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl- chinazolin; farblose Platten, Smp. 192 bis 1960 C.
3 -Amino-3,4 -dihydro -4 -hydroxy-4-phenyl -6 -trifluormethylchinazolin; farblose Platten. Smp. 175 bis 176 C (Zersetzung).
3 -Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-4-phenylchinazolin; blassgelbe Platten, Smp. 178 bis 1820 C.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,36 Teilen 3-Amino-6-chlor-3.4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in 20 Volumteilen Pyridin gibt man portionsweise 2,05 Teile Monochloressigsäureanhydrid unter Eiskühlung und Rühren hinzu. Nach 15 Minuten wird das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 40 Volumteile Eiswasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)derivat entspricht.
Dieses kristalline Produkt wird aus Chloroform umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 159 bis 1600 C in einer Ausbeute von 85" C erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C,8H24CI3N302 C = 50,66 H = 3.14 N = 9,85 gefunden C = 50.34 H = 3,31 N = 9,80
Beispiel 2
Ein Gemisch von 68,4 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4-di- hydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin, 75 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat, 60 Volumteilen Wasser und 600 Volumteilen Chloroform wird mit einer Gefriermischung gekühlt.
Dann versetzt man tropfenweise unterhalb von 10 C innerhalb von 30 Minuten mit 60 Volumteilen Chloracetylchlorid.
Nach dem Rühren während weiteren 20 Minuten wird der erhaltene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet. wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl ) -derivat entspricht. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 157 bis 158 C erhält.
Ausbeute 93%. Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 1 identisch.
Beispiel 3
Zu einer Mischung von 2,9 Teilen 3-Amino-6-chlor-3.4dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin. 6.6 Teilen 2-Methylimidazol und 50 Volumteilen wasserfreiem Benzol gibt man tropfenweise 3,2 Volumteile Chloracetylchlorid unter Rühren und Eiskühlung hinzu. Hierauf wird das Gemisch bei Zimmertemperatur während einer weiteren Stunde so lange gerührt, bis die Kristalle gelöst sind. worauf man mit 60 Volumteilen Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird in ausreichender Weise gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser, Benzol und mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Mono-(chloracetyl)-derivat entspricht.
Die erhaltenen Kristalle werden aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 142 bis 1450 C in einer Ausbeute von 81 % erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C17H15Cl2N3O2 C=56,06 H=4,15 N= 11,54 gefunden C = 56.00 H = 4,28 N = 11,48
Beispiel 4
Ein Gemisch von 1,4 Teilen 3 -Amino-6-chlor-3,4-dihydro4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin, 9,5 Teilen Monochloressigsäure und 5.1 Teilen Monochloressigsäureanhydrid wird während 1 1/2 Stunden bei 80" C zum Schmelzen gebracht. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in eine wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und hierauf mit Chloroform gewaschen und getrocknet. wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)derivat entspricht. Die so erhaltenen Kristalle schmelzen bei 133 bis 135 C. Die Ausbeute beträgt 85" C.
Elementaranalyse: berechnet für Cl7HzsCl3N3O3 2H2O
C=47,86 H=4,23 N=8,81 gefunden C=47,76 H=3.66 N=8,47
Beispiel 5
Einem Gemisch von 14,2 Teilen 3-Amino-3,4-dihydro- 4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin und 125 Volumteilen Chloroform gibt man eine Lösung von 15 Teilen Natriumcarbonat in 125 Volumteilen Wasser hinzu, worauf man das Gemisch mit einer Gefriermischung kühlt. Dann versetzt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 12,5 Volumteilen Chloracetylchlorid. Nach dem Rühren während 30 Minuten werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit Wasser und dann mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht.
Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Aceton und Benzol umkri stallisiert, wobei man gelblich-braune Prismen vom Schmelzpunkt 136 bis 137 C erhält.
Elementaranalyse: berechnet für C,3H14Cl2N4O5 C=49,44 H=3q23 N= 12,81 gefunden C=49,45 H=3.23 N=12,83
Beispiel 6
Ein Gemisch von 3 Teilen 3-Amino-3,4-dihydro-4-hy droxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin und 100 Volumteilen Chloroform wird mit einer Lösung von 9 Teilen Natriumcarbonat in 40 Volumteilen Wasser versetzt. Hierauf versetzt man tropfenweise unter Eiskühlung und unter Rühren innerhalb von 40 Minuten mit 7,5 Volumteilen Chloracetylchlorid. Dann wird das Gemisch während weiteren 20 Minuten gerührt, und die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und hierauf mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Mono-(chloracetyl)-derivat entspricht.
Durch Umkristallisieren der so erhaltenen Kristalle aus Aceton gelangt man zu gelben Prismen vom Schmelzpunkt 146 bis 1470 C.
Elementaranalyse: berechnet für Cl7HlsclN4o4 2/3(CH3)2CO
C=55,19 H=4,63 N=13,55 gefunden C = 54,96 H = 4,70 N = 13,09
Beispiel 7
Einem Gemisch von 6 Teilen 3-Amino-3,4-dihydro4- hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin und 200 Volumteilen Chloroform gibt man eine Lösung von 12 Teilen Natriumcarbonat in 50 Volumteilen Wasser hinzu. Hierauf versetzt man tropfenweise unter Eiskühlung und unter Rühren innert 15 Minuten mit 10 Volumteilen Chloracetylchlorid.
Nach dem Rühren des Gemisches während weiteren 30 Minuten werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit Wasser und hierauf mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 152 bis 153 C er hält.
Elementaranalyse: berechnet für C19H15Cl2N4O5 H2O
C=48,63 H=3,87H=11,94 gefunden C = 48,48 H=3,88 N = 11,72
Die organische Schicht der Mutterlauge, aus welcher das Di-(chloracetyl)-derivat entfernt worden ist, wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man ein Tri (chloracetyl)-derivat als Öl erhält.
Beispiel 8
Zu einer Mischung von 6,5 Teilen 3-Amino-6-chlor-4-(2chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxychinazolin und 63 Volumteilen Chloroform gibt man eine Lösung von 4,64 Teilen Natriumcarbonat in 63 Volumteilen Wasser hinzu, worauf man mit 6,75 Volumteilen Chloracetylchlorid unter Rühren und unter Kühlen bei einer Temperatur von unterhalb 10"C versetzt.
Nach dem Rühren während weiteren 60 Minuten werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert, wobei man farblose, pulvrige Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 158 C (unter Schäumen) erhält.
Elementaranalyse: berechnet für ClsHl3Cl4N303 C = 46,87 H = 2,84 N = 9,11 gefunden C=46,65 H=2,83 N=8,85
Die folgenden Beispiele 9 bis 13 werden unter ähnlichen Bedingungen, wie dies in den Beispielen 1-8 beschrieben worden ist, durchgeführt.
Beispiel 9
Durch Umsetzung von 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy- 4-ph enylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung, welche dem Di-(chloracetyl) -derivat des Ausgangsmaterials entspricht.
Diese Substanz fällt in Form von farblosen Prismen nach dem Umkristallisieren aus Methanol vom Schmelzpunkt 134 bis 135"C an.
Elementaranalyse: berechnet für C18H15Cl2N3O2 C = 55,11 H = 3.85 N = 10,71 gefunden C= 55,13 H= 3,67 N= 10,67
Beispiel 10
Durch Umsetzung von 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4 hvdroxy-4-(4-methoxyphenyl)-chinazolin mit Chloracetyl chlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine
Verbindung. welche dem Di-(chloracetyl)-derivat des Aus gangsmaterials entspricht. Diese Substanz wird nach dem Um kristallisieren aus Aceton in Form von farblosen Prismen vom
Schmelzpunkt 156 bis 157"C erhalten.
Elementaranalyse: berechnet für C19H16Cl3N3O4 C = 49.96 H = 3,53 N = 9,20 gefunden C = 50.02 H = 3,4X N = 9,34
Beispiel 11
Durch Umsetzung von 3-Amino-6-chlor-3.4-dihydro-4- (2-fiuorphenyl -4-hydroxychinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat gelangt man zu einer Ver bindung. welche dem Di-(chloracetyl)-derivat des Ausgangs materials entspricht. Diese Substanz wird nach dem Umkri stallisieren aus Aceton in Form von farblosen Prismen vom
Schmelzpunkt 155 bis 15(rD C erhalten.
Elementaranalyse: berechnet für C,8H 13C13FN303 C = 48.61 H = 2,95 N = 9,45 gefunden C = 48.65 H = 2,94 N = 9,41
Beispiel 12
Durch Umsetzung von 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy- 4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbin dung. welche dem Di-( chloracetyl )-derivat des Ausgangsma terials entspricht. Diese Substanz wird nach dem Umkristalli sieren aus Äthylacetat in Form von farblosen Kristallen vom
Schmelzpunkt 130 bis 131 ' C (Zersetzung) erhalten.
Elementaranalvse: berechnet für ClgH,4CI2F31\303 C = 49.58 H = 3.07 N = 9, 13 gefunden C = 49.83 H = 3,09 N = 9,39
Beispiel 13
Durch Umsetzung von 3-Amino-3,4-dihydro-2, 6-dimethyl-
4-hydroxy-4 -phenylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Di methylft > rmamid erhält man eine Verbindung. welche dem Mono-(chlonicetyl)-derivat des Ausgangsmaterials entspricht.
Diese Verbindung wird als Hemihydrat in Form von farblo sen Kristallen vom Schmelzpunkt YO bis 930 C erhalten.
Elementaranalyse: berechnet für Cl8H,8CIN302 I/2H2O
C=61.27 H=5,43 N= 11,91 gefunden C=6l,19 H=5,02 N = 1 1,95 Beispiei 14
Ein Gemisch von 12.8 Teilen des gemäss Beispiel 1 oder 2 erhaltenen Di-(chloracetyl)-derivats (aus 3-Amino-6-chlor 3.4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin) und 250 Volum teilen Essigsäure wird während 1 Stunde unter Rückfluss er hitzt. Nach dem Abdestillieren der Essigsäure unter vermin dertem Druck versetzt man den Rückstand mit einer gesättig ten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und extrahiert hierauf das Gemisch mittels Äthylacetat.
Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation entfernt.
Der Rückstand wird in einer Mischung von Äthanol und Äther gelöst und die Lösung mit einer gesättigten äthanoli schen Chlorwasserstofflösung versetzt. Die anfallenden Kri stalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther und hier auf mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man das 5 -Chlor-2-(3-chlormethyl-s-triazol -4-yl)- benzophenon-hydrochlorid erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 176 bis 178" C.
Ausbeute: 80%.
Elementaranalyse: berechnet für C,6HCI2N3O HCI C=52,13 H=3,28 N= 11.40 gefunden C =52.77 H = 7.94 N = 11.17
Behandelt man das Hydrochlorid mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, so erhält man die freie Base. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 144 bis 145 C.
Elementaranalyse: berechnet für C,6H, ICl2N3O C = 57,85 H = 3,34 N = 12,65 gefunden C=57.83 H=3.16 N= 12,63
Beispiel 15
Eine Mischung von 0,43 Teilen des nach den Angaben gemäss Beispiel 1 oder 2 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro4 -hydroxy-4 -phenylchinazolin erhältlichen Di-(chloracetyl) Derivates und 6 Volumteilen Propionsäure wird während 50 Minuten auf 140 C erhitzt, worauf man die Säure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 2 Volumteilen Äther gelöst und mit gesättigtem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt.
Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 5 -Chlor-2-(3 -chlormethyl-s- triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 173" C (unter Zersetzung) erhält.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 14 identisch.
Beispiel 16
Ein Gemisch von 0.43 Teilen des nach den Angaben in Beispiel 1 oder 2 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hy- droxy-4-phenylchinazolin erhaltenen Di-(chloracetyl)-derivates und 1,2 Teilen Benzoesäure wird während 15 Minuten bei 1500 C zum Schmelzen gebracht, worauf man eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat hinzugibt. Die Äthylacetatschicht wird dann abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung mit gesättigtem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt.
Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 5-Chlor-2-(3 chlormethyl-s-triazol -4-yl)-benzophenon-hydrochlorid erhält, welches bei 171 bis 173" C (unter Zersetzung) schmilzt.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 14 und 15 identisch.
Beispiel 17
Eine Lösung von 33 Teilen des nach den Angaben von Beispiel 3 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2- methyl-4-phenylchinazolin erhältlichen Mono-(chloracetyl)derivates in 500 Volumteilen Ameisensäure wird während 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die anfallenden Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 5 Chlor-2 -(3 -chlormethyl-5 -methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 141 bis 142" C. Ausbeute: 86%.
Elementaranalyse: berechnet für C,7H13Cl2N3O C=58,97 H = 3,78 N = 12,14 gefunden C=59,17 H=3,78 N= 12,23
Beispiel 18
Eine Lösung von 0,5 Teilen des gemäss Beispiel 4 erhältlichen Di-(chloracetyl)-derivates (aus 3 -Amino-6-chlor-3,4 dihydro-4-hydroxy-2 -methyl-4-phenylchinazolin) in 10
Volumteilen Ameisensäure wird während 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man behandelt dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 17, wobei man 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-5-me thyl-s-triazol4-yl)-benzophenon in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 141 bis 142" C.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 17 identisch.
Beispiel 19
Eine Lösung von 0,35 Teilen 5-Chlor-2-(3-chlormethyl5-methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon in 5 Volumteilen Aceton wird mit 0,15 Teilen Natriumjodid versetzt. Das Gemisch wird hierauf während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird mit einer Mischung von Aceton und Äther behandelt, wobei man 5-Chlor-2-(3-jodmethyl-5-me thyl-s-triazol4-yl)-benzophenon in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 178 bis 179" C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse: berechnet für C17Hl3CIN3O C = 46,65 H = 2,99 N = 9,60 gefunden C = 46,89 H = 2,80 N = 9,46
Beispiel 20
Ein Gemisch von 12 Teilen des gemäss Beispiel 5 erhältlichen Di-(chloracetyl)-derivates (aus 3 -Amino-3.4-dihydro- 4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin), 200 Volumteilen trokkenem Benzol und 8,4 Teilen Monochloressigsäure wird bei Zimmertemperatur während 20 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, worauf man die anfallenden Kristalle durch Filtrieren sammelt, mit Wasser und hierauf mit Benzol wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man 2 (3 -Chlormethyl -s-tri azol -4-yl)-5 -nitrobenzoph enon in Form von Kristallen, die man aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 143 bis 144" C.
Elementaranalyse: berechnet für C16H11ClN4O3 1/2H2O
C = 54,63 H = 3,44 N = 15,92 gefunden C = 54,88 H=3,32 N = 15,55
Beispiel 21
Ein Gemisch von 1,5 Teilen des gemäss Beispiel 7 erhältlichen Di-(chloracetyl)-derivats (aus 3-Amino-3,4-dihydro4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin) und 15 Volumteilen Essigsäure wird während 45 Minuten auf 80 bis
90" C erhitzt. Nach dem Entfernen der Essigsäure unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die erhaltenen
Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man
2-(3 -Chlormethyl -5 -methyl -s-triazol -4 -yl) -5 -nitrobenzo - phenon in Kristallform erhält. Durch Umkristallisieren aus
Aceton gelangt man zu blassgelben Prismen vom Schmelz punkt 210 bis 211"C.
Elementaranalyse: berechnet für C17H13ClN4O3 C = 57,27 H = 3,67 N = 15,71 gefunden C= 57,48 H = 3,66 N = 15,86
Beispiel 22
Eine Lösung von 2 Teilen des nach Beispiel 6 erhaltenen Mono-(chloracetyl)-derivates (aus 3-Amino-3,4-dihydro4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin) in 20 Volumteilen Essigsäure wird während 40 Minuten auf 80 bis 90" C erwärmt. Dann wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2 -(3 -Chlormethyl-5 -methyl-s-triazol4-yl)-5 -nitrobenzophenon in Form von Kristallen erhält, die man aus Aceton umkristallisiert. Dabei erhält man blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 209 bis 210" C.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 21 identisch.
Beispiel 23
Eine Lösung von 7 Teilen des nach den Angaben von Beispiel 7 (aus 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl- 6-nitro-4-phenylchinazolin) erhaltenen Tri-(chloracetyl)derivates in 100 Volumteilen Essigsäure wird während 1 Stunde auf 80 bis 90" C erhitzt. Dann wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 oder 22 gearbeitet, wobei man in Form von Kristallen das 2-(3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5- nitrobenzophenon erhält. Durch Umkristallisieren dieses Produktes aus einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat gelangt man zu blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 209 bis 210" C.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 21 oder 22 identisch.
Beispiel 24
Zu einer Lösung von 2,3 Teilen des nach den Angaben von Beispiel 8 (aus 3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3,4dihydro-4-hydroxychinazolin) erhaltenen Di-(chloracetyl)derivates in 50 Volumteilen getrocknetem Benzol gibt man 0,7 Teile Monochloressigsäure hinzu und erhitzt dann das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert.
Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther behandelt, wobei man 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-2',5-dichlor- benzophenon in Form von Kristallen erhält, die man aus einer Mischung von Chloroform und n-Hexan umkristallisiert. Dabei erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 139 bis 140"C.
Elementaranalyse: berechnet für C16H10Cl3N3O C = 52,41 H = 2,74 N = 11,46 gefunden C=52,26 H=2,38 N= 11,06
Die nachstehenden Beispiele 25 bis 29 lassen sich in ähnlicher Weise durchführen wie die Beispiele 14 bis 24.
Beispiel 25
Behandelt man die nach den Angaben von Beispiel 9 (aus 3 -Amino-3 ,4-dihydro -4-hydroxy-4-phenylchinazolin) erhältliche Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol, so erhält man 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)benzophenon (nach Umkristallisieren aus Methanol) in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 141,5 bis 142,5" C.
Elementaranalyse: berechnet für Cs6Hl2CIN3O C = 64,54 H = 4,06 N = 14,11 gefunden C=64,57 H=4,00 N= 13,80
Beispiel 26
Durch Behandeln der nach den Angaben von Beispiel 10 (aus 3-Amino-6-chlor-3.4-dihydro-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-chinazolin) erhaltenen Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol gelangt man nach dem Umkristallisieren aus Äthanol zum 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-s triazol-4-yl)-4' -methoxybenzophenon vom Schmelzpunkt 126 bis l27C.
Elementaranalvse: berechnet für C,,HI3Cl2N302 C = 56.37 H = 3,62 N = 11,60 gefunden C=56.58 H=3.41 N= 11,36
Beispiel 27
Behandelt man die nach den Angaben von Beispiel 11 (aus 3-Amino-6-chlor-3.4-dihydro-4-(2-fluorphenyl)-4-hydroxychinazolin) erhältliche Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol. so gelangt man nach dem Umkristallisieren aus Äther zum 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-s- triazol-4-yl)-2' -fluorbenzophenon in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 118 bis 119 C.
Elementaranalvse: berechnet für C16HloCi2FO C = 54,87 H = 2.X8 N = 12,00 gefunden C=55.2l H=3.07 N= 12,06
Beispiel 28
Die Behandlung der nach den Angaben von Beispiel 12 (aus 3-Amino-3.4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluor- methylchinazolin) erhältlichen Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol führt zu 2-(3-Chlormethyl-s triazol-4-yl)-5 -trifiuormethylbenzophenon. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 127 bis 128 C.
Elementaranalyse: berechnet für C17H11ClF3N3O C = 55,82 H = 3.03 N = 11,49 gefunden C=55,93 H = 3.07 N = 11,62
Beispiel 29
Behandelt man die nach den Angaben von Beispiel 13 (aus 3 -Amino-3.4-dihydro-2,6-dimethyl -4-hydroxy-4- phenylchinazolin) erhältliche Mono-(chloracetyl)-verbindung mit Eisessig. so erhält das 2-(Chlormethyl-5-methyl-s triazol4-yl)-5-methylbenzophenon. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 167 bis 168 C.
Elementaranalyse: berechnet für Cl8Hl6ClN3O C = 66,34 H = 4,95 N = 12,90 gefunden C=66,04 H=4,72 N= 12,54
The invention relates to a process for the preparation of new triazolylbenzophenones of the formula:
EMI1.1
in which R 'denotes hydrogen or a lower alkyl radical and X denotes a halogen atom and the rings A and / or B are unsubstituted or by one or more identical or different substituents. namely nitro, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy groups or halogen atoms are substituted.
The lower alkyl radical represented by Rl can, for example, be methyl. Ethyl-. Be propyl or isopropyl radical. Substituents of rings A and / or B are nitro groups. Trifluoromethyl radicals, halogen atoms, such as. B. chlorine, fluorine. Bromine or iodine atom. Alkyl radicals, such as. B. lower alkyl radicals. pointed. B. methyl-. Ethyl-. Propyl, butyl radicals, etc., as well as alkoxy radicals. such as B. lower alkoxy such. B.
Methoxy-. Ethoxy. Propoxy-. Butoxy radicals, etc. The halogen atom represented by X can be, for example, chlorine, bromine or iodine.
The compounds of the formula I are new and are thus prepared according to the invention. that you have a corresponding quinazoline of the formula:
EMI1.2
with a functional derivative of a monohaloacetic acid of the formula XCH2-COOH and treated the resulting (monohaloacetyl) compound with a weak acid.
As functional derivatives of monohaloacetic acid, acid halides and acid anhydrides can be mentioned, for example. The acid halides of monohaloacetic acid used are, for example, monobromoacetyl bromide or monochloroacetyl chloride, while monochloroacetic anhydride and monobromoacetic anhydride are particularly suitable as the acid anhydride of a monohaloacetic acid.
The reaction between the compounds of the formula II and a functional derivative of a monohaloacetic acid is generally carried out in the presence of a suitable solvent with ice cooling or at a temperature lower than the boiling point of the solvent. Any solvent can be used as long as it does not interfere with the reaction. There are, for example, solvents such. B. chloroform, dichloromethane, ether, benzene. Dimethylformamide, pyridine, acetic acid, monochloroacetic acid and so on. A mixture of the aforementioned solvents with water can also be used if necessary. If a neutral solvent is used, the reaction is preferably carried out in the presence of a suitable acid-binding agent. B. sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, potassium carbonate.
Pyridine, triethylamine, imidazole, 2-methylimidazole, etc. performed.
If you use imidazoles, such as. B. imidazole or 2-methylimidazole, it is assumed that a haloacetylimidazole is produced first, whereupon the haloacetylimidazole thus obtained reacts with the compound of formula II. The reaction can therefore be effected by adding a reactive derivative of a monohaloacetic acid to the mixture of a compound of the formula II and an imidazole or else by previously treating a reactive derivative of a monohaloacetic acid with an imidazole to form a haloacetylimidazole and then by adding a compound of the formula II to the haloacetylimidazole will.
The above-mentioned reaction gives a (monohaloacetyl) compound IV, namely mono-. Di and tri (monohaloacetyl) compounds. These compounds are obtained by reacting 1 mole of a compound of the formula II with 1, 2 or 3 moles of a reactive derivative of a monohaloacetic acid. Although the chemical structure of the compounds IV formed is not completely clear, any mono-, di- and tri (monohaloacetyl) compounds can be used with the same success to achieve the same product in the subsequent reaction.
With regard to the reaction conditions for the preparation of mono-, di- or tri- (monohaloacetyl) compounds or a mixture of 2 or 3 such compounds, it can be assumed that the mono- (monohaloacetyl) compounds under relatively mild conditions and the di- or tri ( monohaloacetyl) compounds depending on the reaction conditions. The reaction mixture thus obtained or the (monohaloacetyl) compound IV thus obtained, which is separated off from the reaction mixture.
is subjected to the subsequent reaction.
The obtained compounds IV can be easily prepared by treating the reaction mixture by separation methods and isolation methods; H. isolate in a conventional manner.
If, for example, the compound is precipitated from the reaction solution in the form of crystals, it is isolated by filtration. Otherwise, the compound is isolated by removing the solvent from the reaction mixture, adding water to the residue, extracting the product with a suitable solvent and then removing the solvent by distillation.
If the compound IV is obtained in the form of a mixture of 2 or 3 mono-, di- and tri- (monohaloacetyl) compounds, such a mixture can be used as such for the process according to the invention. But you can also divide such a mixture into the individual compounds in a known manner, for. B. by column chromatography and by fractional recrystallization, if necessary.
The compound IV thus obtained is treated with a weak acid, whereby the compound of the formula I is obtained.
Carboxylic acids, for example, are possible as weak acids. For this you can use aliphatic carboxylic acids, such as. B. formic acid, acetic acid, monochloroacetic acid, dichloroacetic acid, propionic acid or butyric acid, etc., also aromatic carboxylic acids, such as. B. benzoic acid or salicylic acid, etc., or aromatic-aliphatic carboxylic acids, such as. B. phenylacetic acid, use. The reaction can be carried out in the presence of a suitable inert solvent. such as B. chloroform, dichloromethane, benzene, toluene, etc., or in the carboxylic acid itself. The reaction is generally carried out at a temperature in the range from about 10 to about 1500 ° C., but the reaction can also be carried out at other reaction temperatures depending on the nature of the starting material.
If one works in the aforementioned manner, the compounds of the formula I are obtained without any difficulties. The compounds of formula I are generally used as the free base in a conventional manner, for example by removing the solvent by distillation, by neutralizing the reaction mixture with an aqueous sodium bicarbonate solution and by extracting the product with a suitable solvent, such as. B. chloroform, ethyl acetate or ether obtained.
If desired, they can be converted into an acid addition salt by treating them with a suitable acid, e.g. B.
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, citric acid, malic acid, fumaric acid, etc. The compounds of the formula I in which X represents a chlorine or bromine atom can be converted into corresponding iodine derivatives (X = iodine) by treating them with an alkali metal iodide. such as B.
Potassium iodide or sodium iodide in a suitable solvent such as e.g. B. methanol, ethanol or acetone treated.
The triazolylbenzophenones of the formula I obtained have specific pharmacological effects on the central nervous system and are suitable as muscle relaxants, as antispasmodic agents, as tranquilizers and as sleep-promoting agents. Interestingly, the compounds of the formula II and their (monohaloacetyl) compounds IV have proven effective as antitrichomoniasis agents.
EMI2.1
in which RX, R2 and the rings A and B have the above meanings.
If an orthoester of the formula IV is used as one of the starting materials, a compound of the formula VII is obtained. The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent and an acidic catalyst. The orthoester of the formula VI is generally used in an amount of about 1 to 10 moles based on 1 mole of the compound of the formula V. The acidic catalyst can be any inorganic acid such as. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., or any organic acid such as. B. a carboxylic acid, such as acetic acid, propionic acid, etc., or a sulfonic acid, such as. B. benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., use. The amount of acid catalyst to be used is generally about 1 to 5 mol, based on 1 mol of the compound of the formula V.
The solvent can be an inert solvent, such as. B. benzene, toluene, etc., use. The orthoester itself can also be used as a solvent.
The starting products (II) can be produced, for example, by the following methods: (1) an aminobenzophenone derivative of the formula:
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in which the rings A and B can carry the substituents mentioned, is first treated with an orthoester of the formula:
R1C (OR2) 3 (VI) where R1 has the above meaning and R2 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, e.g. B. a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical, or with an acylating agent which has an R1CO group, where R1 has the above meaning, such as. B. acetic acid, formic acid, propionic acid or a reactive derivative thereof, an acid halide, such as. B.
Acid chloride or acid bromide, or an acid anhydride thereof reacted, whereby a compound of one of the following two formulas is obtained:
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The reaction is generally carried out at a temperature in the range from about 50 to about 1600 C. However, it is also possible to work at a lower or higher temperature than the aforementioned temperatures.
The compound of the formula VII can be used for the next working step. This compound of formula VII can easily be removed from the reaction mixture in a manner known per se, for. B. by removing the solvent by distillation, isolate.
If an acylating agent is used as the starting material, a compound of the formula VII 'is obtained. This reaction takes place in a manner customary per se for the acylation. The acylating agent which contains an R1CO group, in which R1 has the above meaning, can be a customary acylating agent which is derived from a carboxylic acid of the general formula R1COOH, in which R1 has the above meaning. For example, an acid halide, such as. B. use an acid chloride or an acid bromide, or an acid anhydride. The carboxylic acid itself, e.g. B. formic acid or acetic acid can also act as acylating agents.
The benzophenone derivatives of the formula VII or of the formula VII 'obtained in this working stage are reacted with hydrazine, a quinazoline derivative of the formula II being obtained.
The reaction is carried out in such a way that a compound of the formula VII or VII 'is reacted with hydrazine in a suitable solvent. As a solvent, for example, alcohols such. B. methanol, ethanol, n-propanol. Use isopropanol, etc. The reaction can be carried out at room temperature (for example at 10 to 30 C). however, the reaction system can also be heated to the boiling point of the solvent to be used in order to accelerate the reaction. In general, hydrazine is used in the form of its hydrate and in an amount of approximately 1 to 5 mol. Based on 1 mol of a compound of the formula VII or VII '. In certain cases, the addition of an acidic catalyst can accelerate the reaction. The acid can be inorganic acids, such as. B.
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc .. organic carboxylic acids, such as. B.
Acetic acid. Propionic acid, etc., or organic sulfonic acids such as. B. benzenesulfonic acid. Use p-toluenesulfonic acid, etc. The amount of acid is generally about 1 to 3 moles per mole of the compound of formula VII or VII '. The acid can be added in the form of an acidic salt of hydrazine, if necessary.
Since the compounds of the formula II are generally sparingly soluble in alcohols. if alcohols are used as solvents, they precipitate out of the reaction mixture.
In such cases the compounds of formula III can easily be collected by filtration. The solvent can also be removed from the reaction mixture in order to obtain the compounds of the formula II.
2. Aminobenzophenone derivatives of the formula V are first reacted with a so-called Vilsmeier reagent, which is an adduct of an amide compound of the formula:
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wherein Rl has the above meaning and R3 and R4, which can have the same or different meanings, lower alkyl radicals. such as B. methyl-. Ethyl, propyl and isopropyl radicals. mean. with a halide, such as. B. phosgene, thionyl chloride. Thionyl bromide. Phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide. Phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride. Phosphorus oxybromide, tetrachloropyrophosphoric acid. or with a halocarbonate, such as. B. ethyl chlorocarbonate or ethyl bromocarbonate represents.
The reaction of a compound of the formula V with a Vilsmeier reagent is carried out, for example, by mixing a compound of the formula V with a Vilsmeier reagent obtained from a compound of the formula VIII and a halide, or one of the starting materials for the preparation of the Vilsmeier Reagent mixed with a mixture of compounds of formula V and another starting material for the preparation of Vilsmeier reagent in the presence of a suitable solvent.
The amide compound itself can be used as a solvent, for example. Inert solvents, such as. B.
Chloroform, dichloromethane, ether, benzene, etc., are also possible.
Vilsmeier reagent is generally used in an amount of from about 1 to about 5 moles per mole of the formula V compound.
The reaction is generally carried out at a temperature in the range from about 0 C to about the boiling point of the solvent used, but it will usually be carried out at room temperature, e.g. B. at 10 to 30 C, work. However, the reaction conditions vary depending on the kinds of the starting materials.
If one works according to the above method, one arrives at compounds of the formula:
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wherein R1, R3, R4 and the rings A and B have the above meanings.
The compounds of the formula IX can optionally be isolated in a manner known per se. For example, the reaction mixture can be poured into ice water and treated with an alkali carbonate, such as. B. sodium carbonate, or an alkali bicarbonate, such as. B. sodium bicarbonate, and neutralize with a suitable solvent, such as. B. chloroform, ethyl acetate, ether or benzene, extract and then remove the solvent. The compounds of the formula IX isolated in this way can, if necessary, be purified by recrystallization from a suitable solvent.
The compounds of the formula IX thus obtained are reacted with hydrazine, quinazoline derivatives of the formula II being obtained.
The reaction conditions at this stage are the same as those for reacting the compounds of the formulas VII and VII 'with hydrazine as described in the method (1).
The invention is illustrated by the following examples.
The parts each mean parts by weight, unless otherwise stated. The ratio between parts and parts by volume corresponds to that of grams to cm3.
Examples of the preparation of the starting compounds
1. A solution of 34.7 parts of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 100 parts by volume of formic acid is refluxed for 11/2 hours, after which the formic acid is removed under reduced pressure. The residue is dissolved in 300 parts by volume of ethyl acetate. The solution is then washed with a saturated aqueous sodium carbonate solution and with water, dried over sodium sulfate and the solvent is then removed. The residue is treated with n-hexane, 5-chloro-2formamidobenzophenone being obtained in the form of pale yellow crystals. Recrystallization from ethanol gives pale yellow prisms with a melting point of 92.5 to 93 "C in a yield of 98%.
Elemental analysis: calculated for C14H, OClNO2 C = 64.74 H = 3.88 N = 5.39 found C = 64.84 H = 3.55 N = 5.16
2. A solution of 11.5 parts of 2-amino-5-chlorobenzophenone, 11.5 parts of ethyl orthoformate and 6 parts by volume of acetic acid in 100 parts by volume of benzene is refluxed for 20 minutes. After cooling, the reaction mixture is washed with an aqueous sodium carbonate solution and with water and dried over sodium sulfate, whereupon the solvent is removed. The residue is treated with 70% aqueous methanol, 5-chloro-2- (1-ethoxyethylideneamino) benzophenone being obtained in crystal form. The product is recrystallized from aqueous methanol, giving colorless needles with a melting point of 62 to 63 ° C. in a yield of 93%.
Elemental analysis: calculated for C1, Ht6NO2 C = 67.66 H = 5.34 N = 4.64 found C = 67.65 H = 5.42 N = 4.29
3. A mixture of 24.2 parts of 2-amino-5-nitrobenzophenone, 165 parts by volume of ethyl orthoformate and 18 parts by volume of acetic acid is heated to 130 to 140 ° C. for 21/2 hours with stirring. The ethyl orthoformate and acetic acid are then distilled off under reduced pressure. 2-ethoxymethyleneamino-5-nitrobenzophenone is obtained in the form of an oil.
4. 4.5 parts of ethyl orthoacetate and 1.8 parts by volume of acetic acid are added to a solution of 2.4 parts of 2-amino-5-nitrobenzophenone in 40 parts by volume of benzene. The mixture is then refluxed for 11/2 hours, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and with water and dried over sodium sulfate. Benzene and excess ethyl orthoacetate are removed by distillation under reduced pressure, crude 2- (1-ethoxyethylidene) amino-5-nitrobenzophenone being obtained as an oil.
If one works in a manner similar to that described in paragraphs 1 to 4 above, the following compounds can be obtained:
2-formamidobenzophenone; oily product.
2 ', 5-dichloro-2-formamidobenzophenone: pale yellow prisms, m.p. 106 to 107 C.
2 ', 5-dichloro-2 - (1-ethoxyethylidene) aminobenzophenone; colorless prisms, m.p. 64.5 to 65 "C.
2-formamido-5-trifluoromethylbenzophenone; colorless plates, m.p. 78 to 790 C.
5-chloro-2-formamido-4'-methoxybenzophenone; colorless prisms. M.p. 121 to 122 "C.
5-chloro-2'-fluoro-2-formamidobenzophenone; colorless needles, m.p. 1200C.
5-methyl-2- (1-methoxyethylidene) aminobenzophenone; oily product.
5. 3.7 parts by volume of thionyl chloride are added dropwise to a mixture of 2.3 parts of 2-amino-5-chlorobenzophenone, 20 parts by volume of chloroform and 4 parts by volume of dimethylformamide, with stirring. The mixture is then stirred for a further 30 minutes at room temperature and ice water is added. After neutralizing the whole mixture with an aqueous saturated sodium bicarbonate solution, the chloroform layer is separated. The aqueous layer is then extracted with chloroform.
Both chloroform layers are combined and washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is then removed by distillation. The residue is treated with n-hexane, 5-chloro-2-dimethylaminomethyleneaminobenzophenone being obtained in crystal form.
Recrystallization from isopropyl ether gives pale yellow needles with a melting point of 86 to 87 ° C. in a yield of 95%.
Elemental analysis: calculated for C16H15ClN2O C = 67.01 H = 5.07 N = 9.77 found C = 67.15 H = 5.34 N = 10.01
6. 11.5 parts by volume of phosphorus chloride are added to a mixture of 11.5 parts of 2-amino-5-chlorobenzophenone, 100 parts by volume of chloroform and 23.5 parts by volume of dimethylacetamide. The mixture is stirred for 30 minutes and ice water is added. After neutralizing the whole mixture with potassium carbonate, the chloroform layer is separated, washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent is removed by distillation. The residue is treated with aqueous methanol, 5-chloro-2- (1-dimethyl aminoethylidene) aminobenzophenone being obtained in the form of crystals.
Recrystallization from isopropyl ether gives pale yellow plates with a melting point of 86 to 87 ° C. in a yield of 98%.
Elemental analysis: calculated for Cl7Hl7CIN2O C = 67.88 H = 5.70 N = 9.31 found C = 67.76 H = 5.38 N = 9.31
If you work in a similar manner to that described in paragraphs 5 and 6 above, the following compounds are obtained: 2-dimethylaminomethyleneamino-5-nitrobenzophenone; yellow needles, m.p. 171 to 172 "C.
2- (1-dimethylaminoethylidene) -amino-5-nitrobenzophenone; yellow needles, m.p. 97 to 980 C.
2-dimethylaminomethylene aminobenzophenone; oily product.
2-dimethylaminomethyleneamino-5-methylbenzophenone; oily product.
2 ', 5-dichloro-2-dimethylaminomethylene aminobenzophenone; pale yellow needles, m.p. 130 to 131 "C.
2-dimethylaminomethyleneamino-5-methoxybenzophenone; oily product.
7. 2.5 parts by volume of 100% hydrazine hydrate are added to a solution of 2.7 parts of 5-chloro-2-formamidobenzophenone in 40 parts by volume of ethanol, and the mixture is refluxed for 20 minutes. After cooling, the crystals obtained are collected by filtration, washed successively with ethanol and ether and dried, giving 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4hydroxy-4-phenylquinazoline in the form of crystals with a melting point of 189 to 192 "C in a yield of 95% he holds.
Elemental analysis: calculated for Cl4Hz2CIN3O C = 61.43 H = 4.42 N = 15.35 found C = 61.34 H = 4.22 N = 15.22
8. To a solution of 3 parts of 5-chloro-2- (1-ethoxy äthylidenamino) benzophenone in 30 parts by volume of ethanol are added 15 parts by volume of 100% total hydrazine hydrate and 0.6 parts by volume of acetic acid. After stirring for 6 hours, the crystals are collected by filtration to give 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline. Recrystallization from a mixture of chloroform and methanol gives colorless prisms with a melting point of 205 to 208 ° C. in a yield of 92%.
Elemental analysis: calculated for C15H14ClN3O C = 62.61 H = 4.90 N = 14.60 found C = 62.77 H = 4.76 N = 14.21
9. Ethoxymethyleneamino-5-nitrobenzophenone, prepared from 24.2 parts of 2-amino-5-nitrobenzophenone, 165 parts by volume of ethyl orthoformate and 18 parts by volume of acetic acid as described in paragraph 3, is dissolved in 200 parts by volume of ethanol and then with 25 parts by volume of 100% hydrazine hydrate offset. The mixture is allowed to stand for about 3 hours at room temperature. The deposited precipitate is collected by filtration, whereby 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenyl-quinazoline is obtained in crystal form. Recrystallization from a mixture of chloroform and methanol leads to yellow needles with a melting point of 184 to 185 C.
Elemental analysis: calculated for C, 4H, 2N403 C = 59.15 H = 4.26 N = 19.71 found C = 58.93 H = 4.07 N = 19.77
10. To a solution of 0.25 part of 5-chloro-2-dimethylaminomethyleneaminobenzophenone. which is obtained according to the indications sub 5. in 4 parts by volume of ethanol add () .2 parts by volume of hydrazine hydrate (100C.) and 0.06 parts by volume of glacial acetic acid while stirring. after which the mixture is left to stand for about 3 (1 minutes at room temperature.
The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and dried, 3 -amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-quinazoline in the form of colorless needles with a melting point of 185 to 192 ' C is obtained in a yield of 95 '> Xc.
This connection is identical to that. which is received in accordance with paragraph 7.
11. To a mixture of 5.94 parts of dimethylamino methylenamino-5-nitrobenzophenone. 60 parts by volume of ethanol and 4 parts by volume of hydrazine hydrate (100P) are added to 1.2 parts by volume of glacial acetic acid and the mixture is approximately stirred
For 10 minutes with heating. whereupon it is left to stand for 2 hours. The deposited precipitate is collected by filtration. 3-Amino-3,4-dihydro-4 hydroxy-6-nitro-4-phenylquinazoline is obtained in crystal form.
Recrystallization from a mixture of chloroform and methanol gives yellow needles with a melting point
184 to 18.5: C.
This connection is identical to that according to paragraph 9.
12. To a solution of 0.3 part of 2- (1-dimethylamino-ethylidene) -amino-5-nitrobenzophenone in 4 parts by volume of ethanol is added 0.5 parts by volume of hydrazine hydrate (100e and () .2 parts by volume of acetic acid, whereupon the mixture is added during Left to stand for 20 hours at room temperature, the precipitate obtained is collected by filtration, giving 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline in the form of crystals.
Recrystallization from a mixture of chloroform and methanol leads to yellow needles with a melting point of 199 to 200 C.
Elemental analysis: calculated for C1sH, 4N403 C = 60.89 H = 4.73 N = 18.78 found C = 60.41 H = 4.56N = 18.85
It can be made from one or two of the corresponding acylamino and alkylideneaminobenzophenone derivatives by reaction with hydrazine hydrate under conditions similar to those. which have been described in paragraphs 7 to 12. prepare the following starting compounds for the present invention:
3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy4-phenylquinazoline; pale yellow plates, m.p. 165 to 168 C.
3-amino-6-chloro-4- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4-hydroxyquinazoline; colorless prisms. M.p. 198 C (with foaming).
3-amino-6-chloro-4- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methylquinazoline; colorless prisms, m.p. 222 to 223 C (with foaming).
3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) quinazoline; colorless prisms, m.p. 175 to 177 C.
3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4- (2-fluorophenyl) -4-hydroxyquinazoline; colorless prisms, m.p. 190 to 191 "C.
3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-4-phenyl-quinazoline; colorless prisms, m.p. 180 to 181 "C (decomposition).
3-amino-3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl-quinazoline; colorless plates, m.p. 192 to 1960 C.
3-amino-3,4-dihydro -4 -hydroxy-4-phenyl-6 -trifluoromethylquinazoline; colorless plates. M.p. 175 to 176 C (decomposition).
3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-4-phenylquinazoline; pale yellow plates, m.p. 178 to 1820 C.
example 1
To a solution of 1.36 parts of 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline in 20 parts by volume of pyridine, 2.05 parts of monochloroacetic anhydride are added in portions while cooling with ice and stirring. After 15 minutes the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and then poured into 40 parts by volume of ice water. The reaction product is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water and dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, the crystals obtained are collected by filtration. washed with ether and dried to give a compound which corresponds to a di (chloroacetyl) derivative.
This crystalline product is recrystallized from chloroform, giving colorless needles with a melting point of 159 to 1600 ° C. in a yield of 85 ° C.
Elemental analysis: calculated for C.8H24Cl3N302 C = 50.66 H = 3.14 N = 9.85 found C = 50.34 H = 3.31 N = 9.80
Example 2
A mixture of 68.4 parts of 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline, 75 parts of anhydrous sodium carbonate, 60 parts by volume of water and 600 parts by volume of chloroform is cooled with a freezing mixture.
60 parts by volume of chloroacetyl chloride are then added dropwise below 10 ° C. within 30 minutes.
After stirring for an additional 20 minutes, the resulting precipitate is collected by filtration. washed with water and chloroform and dried. whereby a compound is obtained which corresponds to a di (chloroacetyl) derivative. The crystals obtained are recrystallized from a mixture of chloroform and methanol, whereby colorless needles with a melting point of 157 to 158 ° C. are obtained.
Yield 93%. This product is identical to that according to Example 1.
Example 3
To a mixture of 2.9 parts of 3-amino-6-chloro-3,4dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline. 6.6 parts of 2-methylimidazole and 50 parts by volume of anhydrous benzene are added dropwise 3.2 parts by volume of chloroacetyl chloride with stirring and ice-cooling. The mixture is then stirred at room temperature for a further hour until the crystals have dissolved. whereupon 60 parts by volume of ice water are added. The mixture is sufficiently stirred and left to stand at room temperature overnight. The resulting crystals are collected by filtration, washed successively with water, benzene and acetone and dried to obtain a compound which corresponds to a mono- (chloroacetyl) derivative.
The crystals obtained are recrystallized from aqueous dimethylformamide, yellow prisms with a melting point of 142 to 1450 ° C. being obtained in a yield of 81%.
Elemental analysis: calculated for C17H15Cl2N3O2 C = 56.06 H = 4.15 N = 11.54 found C = 56.00 H = 4.28 N = 11.48
Example 4
A mixture of 1.4 parts of 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline, 9.5 parts of monochloroacetic acid and 5.1 parts of monochloroacetic anhydride is heated at 80 "for 1 1/2 hours. C. After cooling, the reaction mixture is poured into an aqueous potassium carbonate solution and the obtained crystals are collected by filtration, washed with water and then with chloroform and dried to obtain a compound which corresponds to a di (chloroacetyl) derivative The crystals obtained in this way melt at 133 to 135 C. The yield is 85 "C.
Elemental analysis: calculated for Cl7HzsCl3N3O3 2H2O
C = 47.86 H = 4.23 N = 8.81 found C = 47.76 H = 3.66 N = 8.47
Example 5
A solution of 15 parts of sodium carbonate in 125 parts by volume of water is added to a mixture of 14.2 parts of 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylquinazoline and 125 parts by volume of chloroform, whereupon the mixture is added cool with a freezer mix. Then 12.5 parts by volume of chloroacetyl chloride are added dropwise over the course of 20 minutes. After stirring for 30 minutes, the obtained crystals are collected by filtration, washed first with water and then with chloroform, and dried to obtain a compound which corresponds to a di (chloroacetyl) derivative.
The crystals thus obtained are umkri crystallized from a mixture of acetone and benzene, yellowish-brown prisms with a melting point of 136 to 137 ° C. being obtained.
Elemental analysis: calculated for C, 3H14Cl2N4O5 C = 49.44 H = 3q23 N = 12.81 found C = 49.45 H = 3.23 N = 12.83
Example 6
A mixture of 3 parts of 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline and 100 parts by volume of chloroform is mixed with a solution of 9 parts of sodium carbonate in 40 parts by volume of water. 7.5 parts by volume of chloroacetyl chloride are then added dropwise with ice cooling and with stirring over the course of 40 minutes. Then, the mixture is stirred for further 20 minutes, and the resulting crystals are collected by filtration, washed with water and then with chloroform and dried to obtain a compound which corresponds to a mono- (chloroacetyl) derivative.
By recrystallizing the crystals obtained in this way from acetone, yellow prisms with a melting point of 146 to 1470 C.
Elemental analysis: calculated for Cl7HlsclN4o4 2/3 (CH3) 2CO
C = 55.19 H = 4.63 N = 13.55 found C = 54.96 H = 4.70 N = 13.09
Example 7
A solution of 12 parts of sodium carbonate in 50 parts by volume of water is added to a mixture of 6 parts of 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline and 200 parts by volume of chloroform. 10 parts by volume of chloroacetyl chloride are then added dropwise, while cooling with ice and with stirring, over a period of 15 minutes.
After stirring the mixture for a further 30 minutes, the crystals obtained are collected by filtration, washed first with water and then with chloroform and dried to obtain a compound which corresponds to a di (chloroacetyl) derivative. The crystals thus obtained are recrystallized from acetone, colorless needles with a melting point of 152 to 153 ° C. being kept.
Elemental analysis: calculated for C19H15Cl2N4O5 H2O
C = 48.63 H = 3.87 H = 11.94 found C = 48.48 H = 3.88 N = 11.72
The organic layer of the mother liquor from which the di (chloroacetyl) derivative has been removed is separated, washed with water and dried over sodium sulfate.
The solvent is distilled off, a tri (chloroacetyl) derivative being obtained as an oil.
Example 8
A solution of 4.64 parts of sodium carbonate in 63 parts by volume of water is added to a mixture of 6.5 parts of 3-amino-6-chloro-4- (2chlorphenyl) -3,4-dihydro-4-hydroxyquinazoline and 63 parts by volume of chloroform , whereupon 6.75 parts by volume of chloroacetyl chloride are added with stirring and with cooling at a temperature of below 10 ° C.
After stirring for an additional 60 minutes, the crystals obtained are collected by filtration, washed with water and dried. whereby a compound is obtained which corresponds to a di (chloroacetyl) derivative. The crystals thus obtained are recrystallized from acetone, colorless, powdery crystals having a melting point of 157 to 158 ° C. (with foaming) being obtained.
Elemental analysis: calculated for ClsHl3Cl4N303 C = 46.87 H = 2.84 N = 9.11 found C = 46.65 H = 2.83 N = 8.85
The following Examples 9 to 13 are carried out under conditions similar to those described in Examples 1-8.
Example 9
By reacting 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-ph enylquinazoline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium carbonate, a compound is obtained which corresponds to the di (chloroacetyl) derivative of the starting material.
This substance is obtained in the form of colorless prisms after recrystallization from methanol with a melting point of 134 to 135 ° C.
Elemental analysis: calculated for C18H15Cl2N3O2 C = 55.11 H = 3.85 N = 10.71 found C = 55.13 H = 3.67 N = 10.67
Example 10
By reacting 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4 hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) quinazoline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium carbonate, a
Connection. which corresponds to the di (chloroacetyl) derivative of the starting material. This substance is dated to crystallize from acetone in the form of colorless prisms
Melting point 156 to 157 "C obtained.
Elemental analysis: calculated for C19H16Cl3N3O4 C = 49.96 H = 3.53 N = 9.20 found C = 50.02 H = 3.4X N = 9.34
Example 11
By reacting 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4- (2-fluorophenyl -4-hydroxyquinazoline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium carbonate, a compound is obtained which is the di (chloroacetyl) derivative of the starting material This substance is crystallized from acetone in the form of colorless prisms from the
Melting point 155 to 15 (rD C obtained.
Elemental analysis: calculated for C, 8H 13C13FN303 C = 48.61 H = 2.95 N = 9.45 found C = 48.65 H = 2.94 N = 9.41
Example 12
By reacting 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluoromethylquinazoline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium carbonate, a compound is obtained. which corresponds to the di- (chloroacetyl) derivative of the starting material. This substance is after recrystallization from ethyl acetate in the form of colorless crystals
Melting point 130 to 131 ° C (decomposition).
Elemental analysis: calculated for ClgH, 4CI2F31 \ 303 C = 49.58 H = 3.07 N = 9, 13 found C = 49.83 H = 3.09 N = 9.39
Example 13
By reacting 3-amino-3,4-dihydro-2, 6-dimethyl-
4-hydroxy-4-phenylquinazoline with chloroacetyl chloride in dimethyl amide gives a compound. which corresponds to the mono- (chlonicetyl) derivative of the starting material.
This compound is obtained as a hemihydrate in the form of colorless crystals with a melting point of YO to 930 C.
Elemental analysis: calculated for Cl8H, 8CIN302 I / 2H2O
C = 61.27 H = 5.43 N = 11.91 found C = 61.19 H = 5.02 N = 1 1.95 example 14
A mixture of 12.8 parts of the di- (chloroacetyl) derivative obtained according to Example 1 or 2 (from 3-amino-6-chloro 3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline) and 250 parts by volume of acetic acid is added for 1 hour Reflux it heats up. After the acetic acid has been distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution is added to the residue, and the mixture is then extracted using ethyl acetate.
The ethyl acetate layer is washed with water and dried over sodium sulfate and the solvent is removed by distillation.
The residue is dissolved in a mixture of ethanol and ether and the solution is treated with a saturated ethanolic hydrogen chloride solution. The crystals obtained are collected by filtration, washed with ether and here with a small amount of acetone and dried, giving 5-chloro-2- (3-chloromethyl-s-triazol -4-yl) benzophenone hydrochloride . Recrystallization from a mixture of ethanol and ether gives colorless crystals with a melting point of 176 to 178 "C.
Yield: 80%.
Elemental analysis: calculated for C.6HCl2N3O HCI C = 52.13 H = 3.28 N = 11.40 found C = 52.77 H = 7.94 N = 11.17
If the hydrochloride is treated with an aqueous sodium bicarbonate solution, the free base is obtained. Recrystallization from ethanol gives colorless prisms with a melting point of 144 to 145 C.
Elemental analysis: calculated for C, 6H, ICl2N3O C = 57.85 H = 3.34 N = 12.65 found C = 57.83 H = 3.16 N = 12.63
Example 15
A mixture of 0.43 parts of the di (chloroacetyl) derivative obtainable from 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline and 6 parts by volume of propionic acid is obtained during 50 Heated to 140 ° C. for minutes, whereupon the acid is removed by distillation under reduced pressure. The residue is dissolved in 2 parts by volume of ether and treated with saturated ethanolic hydrogen chloride.
The crystals obtained are collected by filtration and washed with ethyl acetate, giving 5-chloro-2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) benzophenone hydrochloride with a melting point of 171 to 173 "C (with decomposition).
This product is identical to that according to Example 14.
Example 16
A mixture of 0.43 parts of the di (chloroacetyl) derivative and 1,2 obtained from 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline according to the information in Example 1 or 2 Parts of benzoic acid are melted at 1500 C for 15 minutes, after which a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and ethyl acetate are added. The ethyl acetate layer is then separated and concentrated. The residue is dissolved in ether and the solution is treated with saturated ethanolic hydrogen chloride.
The resulting crystals are collected by filtration and washed with ethyl acetate, whereby 5-chloro-2- (3-chloromethyl-s-triazol -4-yl) -benzophenone hydrochloride is obtained, which melts at 171-173 "C (with decomposition) .
This product is identical to that according to Examples 14 and 15.
Example 17
A solution of 33 parts of the mono- (chloroacetyl) derivative obtainable from 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline in 500 parts by volume of formic acid is obtained as described in Example 3 heated under reflux for 21/2 hours. The formic acid is then distilled off under reduced pressure. The residue is neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off and the crystals obtained are collected by filtration, washed with ether and dried, giving 5 chloro-2- (3-chloromethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl) -benzophenone.
Recrystallization from a mixture of acetone and ether gives colorless prisms with a melting point of 141 to 142 "C. Yield: 86%.
Elemental analysis: calculated for C, 7H13Cl2N3O C = 58.97 H = 3.78 N = 12.14 found C = 59.17 H = 3.78 N = 12.23
Example 18
A solution of 0.5 part of the di- (chloroacetyl) derivative obtainable according to Example 4 (from 3-amino-6-chloro-3,4 dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline) in 10
Parts by volume of formic acid is refluxed for 21/2 hours. The treatment is then carried out in a manner similar to that in Example 17, 5-chloro-2- (3-chloromethyl-5-methyl-s-triazol4-yl) -benzophenone being obtained in the form of crystals. Recrystallization from ether gives colorless prisms with a melting point of 141 to 142 "C.
This product is identical to that according to Example 17.
Example 19
A solution of 0.35 part of 5-chloro-2- (3-chloromethyl5-methyl-s-triazol-4-yl) benzophenone in 5 parts by volume of acetone is mixed with 0.15 part of sodium iodide. The mixture is then stirred for 2 hours at room temperature. The precipitate obtained is isolated by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
The residue is treated with a mixture of acetone and ether, 5-chloro-2- (3-iodomethyl-5-methyl-s-triazol4-yl) benzophenone being obtained in the form of crystals. Recrystallization from methanol leads to pale yellow prisms with a melting point of 178 to 179 "C (with decomposition).
Elemental analysis: calculated for C17H13CIN3O C = 46.65 H = 2.99 N = 9.60 found C = 46.89 H = 2.80 N = 9.46
Example 20
A mixture of 12 parts of the di (chloroacetyl) derivative obtainable in Example 5 (from 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylquinazoline), 200 parts by volume of dry benzene and 8.4 parts of monochloroacetic acid is stirred at room temperature for 20 hours. The mixture is then neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, whereupon the resulting crystals are collected by filtration, washed with water and then with benzene and dried. In this way, 2 (3-chloromethyl-s-tri azol -4-yl) -5 -nitrobenzoph enone is obtained in the form of crystals, which are recrystallized from ethyl acetate. This gives colorless needles with a melting point of 143 to 144 "C.
Elemental analysis: calculated for C16H11ClN4O3 1 / 2H2O
C = 54.63 H = 3.44 N = 15.92 found C = 54.88 H = 3.32 N = 15.55
Example 21
A mixture of 1.5 parts of the di- (chloroacetyl) derivative obtainable according to Example 7 (from 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline) and 15 parts by volume of acetic acid becomes during 45 minutes to 80 bis
90 "C. After removing the acetic acid under reduced pressure, the residue is treated with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The obtained
Crystals are collected by filtration, whereby one
2- (3 -Chlormethyl -5 -methyl-s-triazol -4 -yl) -5 -nitrobenzo - phenone is obtained in crystal form. By recrystallization
Acetone leads to pale yellow prisms with a melting point of 210 to 211 "C.
Elemental analysis: calculated for C17H13ClN4O3 C = 57.27 H = 3.67 N = 15.71 found C = 57.48 H = 3.66 N = 15.86
Example 22
A solution of 2 parts of the mono- (chloroacetyl) derivative obtained according to Example 6 (from 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline) in 20 parts by volume of acetic acid becomes during 40 Minutes to 80 to 90 ° C. The acetic acid is then distilled off under reduced pressure and the residue is treated with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The crystals obtained are collected by filtration, 2 - (3 -chloromethyl-5 -methyl-s- triazol4-yl) -5-nitrobenzophenone is obtained in the form of crystals, which are recrystallized from acetone. This gives pale yellow prisms with a melting point of 209 to 210 "C.
This product is identical to that according to Example 21.
Example 23
A solution of 7 parts of the tri- (chloroacetyl) derivative obtained as described in Example 7 (from 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline) in 100 parts by volume Acetic acid is heated to 80 to 90 "C for 1 hour. The procedure is then similar to that in Example 21 or 22, the 2- (3-chloromethyl-5-methyl-s-triazole-4- in the form of crystals yl) -5- nitrobenzophenone. Recrystallization of this product from a mixture of chloroform and ethyl acetate gives pale yellow prisms with a melting point of 209 to 210 "C.
This product is identical to that according to Example 21 or 22.
Example 24
To a solution of 2.3 parts of the di- (chloroacetyl) derivative obtained as described in Example 8 (from 3-amino-6-chloro-4- (2-chlorophenyl) -3,4dihydro-4-hydroxyquinazoline) in 50 0.7 parts of monochloroacetic acid are added to parts by volume of dried benzene and the mixture is then refluxed for 2 hours. After cooling, the mixture is neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution.
The benzene layer is separated, washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue is treated with ether, giving 2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -2 ', 5-dichlorobenzophenone in the form of crystals, which are obtained from a mixture of Recrystallized chloroform and n-hexane. Colorless prisms with a melting point of 139 to 140 "C are obtained.
Elemental analysis: calculated for C16H10Cl3N3O C = 52.41 H = 2.74 N = 11.46 found C = 52.26 H = 2.38 N = 11.06
Examples 25 to 29 below can be carried out in a manner similar to Examples 14 to 24.
Example 25
If the di- (chloroacetyl) compound obtainable according to the information in Example 9 (from 3-amino-3, 4-dihydro -4-hydroxy-4-phenylquinazoline) is obtained with chloroacetic acid in benzene, 2- (3- Chloromethyl-s-triazol-4-yl) benzophenone (after recrystallization from methanol) in the form of colorless prisms with a melting point of 141.5 to 142.5 "C.
Elemental analysis: calculated for Cs6Hl2CIN3O C = 64.54 H = 4.06 N = 14.11 found C = 64.57 H = 4.00 N = 13.80
Example 26
By treating the di- (chloroacetyl) compound obtained as described in Example 10 (from 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) quinazoline) with chloroacetic acid in benzene after recrystallization from ethanol to give 5-chloro-2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -4'-methoxybenzophenone with a melting point of 126 to 127C.
Elemental analysis: calculated for C ,, HI3Cl2N302 C = 56.37 H = 3.62 N = 11.60 found C = 56.58 H = 3.41 N = 11.36
Example 27
The di- (chloroacetyl) compound obtainable according to the instructions in Example 11 (from 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4- (2-fluorophenyl) -4-hydroxyquinazoline) is treated with chloroacetic acid in benzene. after recrystallization from ether, 5-chloro-2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -2'-fluorobenzophenone is obtained in the form of colorless prisms with a melting point of 118 to 119 C.
Elemental analysis: calculated for C16HloCi2FO C = 54.87 H = 2.X8 N = 12.00 found C = 55.2l H = 3.07 N = 12.06
Example 28
Treatment of the di- (chloroacetyl) compound obtainable as described in Example 12 (from 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluoromethylquinazoline) with chloroacetic acid in benzene leads to 2- ( 3-chloromethyl-s triazol-4-yl) -5-trifluoromethylbenzophenone. After recrystallization from ethanol, colorless prisms with a melting point of 127 to 128 C.
Elemental analysis: calculated for C17H11ClF3N3O C = 55.82 H = 3.03 N = 11.49 found C = 55.93 H = 3.07 N = 11.62
Example 29
If the mono- (chloroacetyl) compound obtainable according to the information in Example 13 (from 3-amino-3,4-dihydro-2,6-dimethyl -4-hydroxy-4-phenylquinazoline) is treated with glacial acetic acid. this gives 2- (chloromethyl-5-methyl-s-triazol4-yl) -5-methylbenzophenone. After recrystallization from benzene, colorless needles with a melting point of 167 to 168 C.
Elemental analysis: calculated for Cl8Hl6ClN3O C = 66.34 H = 4.95 N = 12.90 found C = 66.04 H = 4.72 N = 12.54