<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolylbenzophenonderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rl für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, die Ringe A und/oder B gegebenenfalls durch einen oder mehrere untereinander gleiche oder verschiedene Substituenten wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl-oder Alkoxygruppen substituiert sind und X für Halogen steht und von deren Säureadditionssalzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R und die Ringe A und B obige Bedeutung haben, mit dem reaktiven Derivat einer Monohalogenessigsäure umsetzt und die erhaltene Mono-, Di-oder Tri- (Monohalogenacetyl)-Verbindung (IV) mit einer schwachen Säure behandelt und man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen (II) in welchen X Chlor oder Brom bedeutet, in Verbindungen überführt, in welchen X Jod bedeutet und/oder die erhaltene Verbindung (II) in ihr Säureadditionssalz überführt.
Als Beispiel für die niederen Alkylgruppen, die durch das Symbol R gekennzeichnet sind, seien genannt : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl. Die Ringe A und B können jeweils durch einen oder mehrere untereinander gleiche oder verschiedene Substituenten wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen wie Chlor, Fluor, Brom und Jod, Alkyl, wie niederes Alkyl z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl usw. oder Alkoxy, wie niederes Alkoxy, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy substituiert sein. Das durch X gekennzeichnete Halogen bedeutet z. B. Chlor, Brom oder Jod.
Als reaktive Derivate der erfindungsgemäss einzusetzenden Monohalogenessigsäure seien z. B. genannt :
Halogenide der Monohalogenessigsäure der allgemeinen Formel XCH2COOH, worin X die oben genannte Bedeutung hat und das Anhydrid der Monohalogenessigsäure. Als Halogenide der Monohalogenessigsäure seien beispielsweise angeführt : Monobromacetylchlorid und Monochloracetylchlorid und als Anhydrid der Monohalogenessigsäuren beispielsweise Monochloressigsäureanhydrid und Monobromessigsäureanhydrid.
Die Reaktion der Verbindung (III) mit dem reaktiven Derivat der Monohalogenessigsäure wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels unter Eiskühlung oder bei einer Temperatur unter dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Dafür eignet sich jedes Lösungsmittel, wenn es nur nicht dieReaktion behindert, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol, Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Monochloressigsäure usw. Auch eine Mischung der oben genannten Lösungsmittel mit Wasser kann, wenn dies gewünscht wird, verwendet werden. Wenn ein neutrales Lösungsmittel verwendet wird, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säurebindemittels wie z. B.
Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin, Imidazol, 2-Methylimidazol od. dgl. erfolgen. Wenn Imidazole wie Imidazol oder 2-Methylimidazol verwendet werden, ist anzunehmen, dass zuerst ein Halogenacetylimidazol entsteht, und dass dieses so entstandene Acetylimidazol mit der Verbindung (1lI) reagiert.
Daher kann die Reaktion durch Zugabe eines reaktiven Derivates einer Monohalogenessigsäure zu einer Mischung der
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
<Desc/Clms Page number 3>
worin die Ringe A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, wird zuerst mit dem Orthoester der allgemeinen Formel RIC (OR2) (VI)
3 worin R die oben genannte Bedeutung hat und R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl steht oder mit einem Acylierungsmittel, welches eine RCO-Gruppe besitzt, worin R die oben genannte Bedeutung hat, wie z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure oder deren reaktiven Derivaten einem Säurehalogenid, wie z.
B. einem Säurechlorid oder-bromid oder einem Säureanhydrid, umgesetzt,
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
Rre beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (VII) oder (VII'). Die Säure kann, falls dies nötig ist, in Form eines Säuresalzes des Hydrazins zugegeben werden.
Da die Verbindung (III) im allgemeinen nur schwer in Alkoholen löslich ist, ist es möglich, sie aus der Reaktionsmischung als Niederschlag zu erhalten, wenn Alkohole als Lösungsmittel verwendet werden. In die- sem Fall können dann die Verbindungen der Formel (III) leicht durch Filtration gewonnen werden. Daneben kann allerdings auch eine Trennung durch Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung erfolgen.
2. Die Aminobenzophenonderivate der allgemeinen Formel (V) werden zuerst mit dem sogenannten "Vilsmeier Reagens" welches ein Addukt der Amidverbindung der allgemeinen Formel
EMI4.1
worin R 1 die oben genannte Bedeutung hat und R3 und R4 4 entweder untereinander gleich oder verschieden sind und eine niedere Alkylgruppe wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl darstellen, mit einem Halogenid wie z. B. Phosgen, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Tetrachlorpyrophosphorsäure, Halogencarbonate, wie Äthylchlorcarbonat, Äthylbromcarbonat ist, umgesetzt.
Die Umsetzung der Verbindung (V) mit dem"Vilsmeier Reagens"wird beispielsweise durch Mischen der Verbindung (V) mit "Vilsmeier Reagens" - welches aus der Verbindung (VIII) und dem Halogenid hergestellt wurde, oder durch Mischen einer der Ausgangsmaterialien für die Herstellung des"Vilsmeier Reagens"mit der Mischung der Verbindung (V) und dem ändern Ausgangsmaterial für die Herstellung des"Vilsmeier Reagens"in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt.
Als Lösungsmittel lassen sich z. B. die Amidverbindungen selbst und inerte Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol usw. einsetzen.
Das"Vilsmeier Reagens"wird im allgemeinen in Mengen von etwa 1 bis etwa 5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (V) eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen innerhalb eines Bereiches von etwa OOC bis etwa dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels und normalerweise beiRaumtemperatur (etwa 10 bis 30 C) durchgeführt. Jedoch können die Reaktionsbedingungen je nach Ausgangsmaterial schwanken.
Nach dem erwähnten Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.2
EMI4.3
Die Verbindung (IX) wird nach an sich bekannten Verfahren, wenn dies erwünscht ist, abgetrennt. Zum Beispiel kann die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen werden und mit Alkalicarbonat wieNatriumcarbonat oder Alkalibicarbonaten wie Natriumbicarbonat neutralisiert werden und danach mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, Äthylacetat, Äther oder Benzol extrahiert werden, wonach die Entfernung des Lösungsmittels erfolgt. Die Verbindungen der Formel (IX), die auf diese Weise isoliert werden, können dann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wenn dies erwünscht ist, gereinigt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen (IX) werden mit Hydrazin umgesetzt, wobei die Chinazolinderivate (III) erhalten werden.
Die Reaktionsbedingungen dieses Schrittes sind denen der Reaktion der Verbindung (VII) bzw. (VII') mit Hydrazin wie sie im Verfahren 1 beschrieben sind. ähnlich.
Für die weitere detaillierte Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele, worin der Ausdruck "Teile" - soweit dies nicht anders vermerkt ist-"Gew.-Teile"bedeutet und die Beziehung zwischen "Teilen" und "Vol. -Teilen" jener von Gramm zu Millilitern entspricht.
<Desc/Clms Page number 5>
Bezugsbeispiel l : Eine Lösung aus 34, 7 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 100 Vol.-Teilen Amei- sensäure wird 1 1/2 h am Rückfluss gekocht, worauf die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 300 Vol. -Teilen Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrock-
EMI5.1
net ;beute : 98%.
Elementaranalyse
EMI5.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> CINO <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 74 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 39 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 64,84 <SEP> H <SEP> 3,55 <SEP> N <SEP> 5,16.
<tb>
Bezugsbeispiel 2 : Eine Lösung von 11, 5 Teilen 2-Amino-4-chlorbenzophenon, 11, 5 Teilen Äthylorthoacetat und 6 Vol.-Teilen Essigsäure in 100 Vol.-Teilen Benzol wird 20 min lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit einer wässerigen Lösung von Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit 700/oigem wässerigem Methanol behandelt, wobei 5-Chlor-2-(1-äthoxyäthylidenamino)-benzophenon in Form von Kristallen erhalten wird. Nach Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 63 C. Ausbeute : 93%.
Elementaranalyse
EMI5.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N0 <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 66 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP> N4, <SEP> 64 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 42 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 29. <SEP>
<tb>
EMI5.4
EMI5.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> HCINO <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 01 <SEP> H <SEP> 5,07 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 77 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 15 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 01.
<tb>
Bezugsbeispiel 6 : Zu einer Mischung aus 11, 5 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 100 Vol. - Teilen Chloroform und 23, 5Vol. -Teilen Dimethylacetamid werden 11,5 Vol. -Teile Phosphoroxychlorid hinzugefügt.
Die Mischung wird 30 min lang gerührt worauf Eiswasser hinzugefügt wird. Nach Neutralisation der gesamten Mischung mit Kaliumcarbonat wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natrium- sulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit wässerigem Methanol be-
<Desc/Clms Page number 6>
handelt, wobei 5-Chlor-2-(1-dimethylaminoäthyliden)-aminobenzophenon in Form von Kristallen erhalten wird.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man schwach gelbe Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 87 C. Ausbeute : 980/0.
Elementaranalyse
EMI6.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CH <SEP> H17CINzO <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 88 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 31
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 76 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 38 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 31. <SEP>
<tb>
Nach den in den Referenzbeispielen 5 und 6 beschriebenen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden.
2-Dimethylaminomethylenamino-5-nitrobenzophenon; gelbe Nadeln, Fp. 171 bis 1720C
2-(1-Dimethylaminoäthyliden)-amino-5-nitrobenzophenon; gelbe Nadeln, Fp. 97 bis 980C
EMI6.2
getrocknet, wobei man 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 1920C erhält. Ausbeute 950/0.
Elementaranalyse
EMI6.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C14H12ClN3O <SEP> C <SEP> 61,43 <SEP> H <SEP> 4,42 <SEP> N <SEP> 15,35
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 34 <SEP> H4, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 22. <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 8 : Zu einer Lösung aus 3 Teilen 5-Chlor-2-(1-äthoxyäthylidenamino)-benzophenon in 30 Vol. -Teilen Äthanol werden 15 Vol.-Teile lockiges Hydrazinhydrat und 0,6 Vol. -Teile Essigsäure hinzu- gefügt. Nachdem man 6 h lang gerührt hat, werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, die 3-Amino-6-chlor- 3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin darstellen. Nach dem Umkristallisieren aus ChloroformMethanol erhält man farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 208 C. Ausbeute : 920/0.
Elementaranalyse
EMI6.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C15H14ClN3O <SEP> C <SEP> 62,61 <SEP> H <SEP> 4,90 <SEP> N <SEP> 14,60
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 77 <SEP> H4, <SEP> 76 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 21. <SEP>
<tb>
Bezugsbeispiel 9:2-Äthoxymethylenamino-5-nitrobenzophenon hergestellt aus 24, 2 Teilen 2-Amino- 5-nitrobenzophenon, 165 Vol.-Teilen Äthylorthoformiat und 18 V 01. -Teilen Essigsäure entsprechend dem Verfahren nach Bezugsbeispiel 3, wird in 200 Vol. -Teilen Äthanol gelöst, worauf 25 Vol.-Teile lOO iges Hydrazinhydrat hinzugefügt werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur etwa 3 h lang stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und stellt 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin als Kristalle dar. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol erhält man gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 185 C.
Elementaranalyse
EMI6.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C14H12N4O3 <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 15 <SEP> H4, <SEP> 26 <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 71 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 93 <SEP> H4, <SEP> 07 <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 77. <SEP>
<tb>
EMI6.6
<Desc/Clms Page number 7>
Die erhaltene Verbindung ist identisch mit der nach Bezugsbeispiel 9 erhaltenen. Bezugsbeispiel 12 : Zu einer Lösung aus 0, 3 Teilen 2- (1-Dimethylaminoäthyliden) -amino - 5 - nitrobenzo-
EMI7.1
stallen dar. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung Chloroform/Methanol erhält man gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 2000C.
Elementaranalyse
EMI7.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C15H14N4O3 <SEP> C <SEP> 60,89 <SEP> H <SEP> 4,73 <SEP> N <SEP> 18. <SEP> 78
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 41 <SEP> H4, <SEP> 56 <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 85.
<tb>
Die folgenden erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsmaterialien werden ebenso hergestellt aus einem oder zwei der entsprechenden Acylamino- und Alkylidenaminobenzophenonderivate durch Reaktion mit Hydrazinhydrat unter ähnlichen Bedingungen wie in den Bezugsbeispielen 7 bis 12 beschrieben.
3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin ; schwach gelbe Plättchen, Fp. 165 bis 1680C
3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxychinazolin; farblose Prismen ; Fp. 1980C (Schäumen)
3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methylchinazolin; farblose Prismen, Fp. 222 bis 2230C (Schäumen) 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)-chinazolin ; farblose Prismen, Fp. 175 bis
EMI7.3
3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-(2-fluorphenyl)-4-hydroxychinazolin; farblose Prismen, Fp. 190 bis 1910C
3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-4-pheny;chinazolin; farblose Prismen, Fp. 180 bis 1810 C (Zers.)
3-Amino-3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylchinazolin;
farblose Plättchen, Fp. 192 bis 1960C 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin; farblose Plättchen, Fp. 175 bis 176 C (Zers.)
3-Amino 4-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-4-phenylchinazolin; schwach gelbe Plättchen, Fp. 178 bis 1820C.
Beispiele für den Verfahrensweg bis zum Erhalt der als Zwischenprodukt anfallenden Verbindung der allge- meinen Formel (IV) : Beispiel l : Zu einer Lösung von l, 36 Teilen 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl- chinazolin in 20 Vol. -Teilen Pyridin werden portionsweise 2, 05 Teile Monochloracetanhydrid unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Nach 15 min wird die Mischung 10 min lang bei Zimmertemperatur weitergerührt und in 40 Vol.-Teile Eiswasser eingegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthyl-
EMI7.4
Elementaranalyse
EMI7.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CIS <SEP> H24ClaNa02 <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 66 <SEP> H <SEP> 3,14 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 85
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 34 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 31 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 80. <SEP>
<tb>
Beispiel 2. Eine Mischung aus 68,4 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin, 75 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat, 600 Vol. -Teilen Wasser und 600 Vol. -Teilen Chloroform wird mit einer Kältemischung gekühlt. 60 Vol.-Teile Chloracetylchlorid werden während 30 min bei einer Temperatur unterhalb 100C zugetropft. Nach weiterem 20minütigem Rühren werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei ein Di- (chloracetyl)-derivat in Form von Kristallen gewonnen wird. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol erhält man farblose Nadeln, die bei 157 bis 1580C schmelzen. Ausbeute : 930/0.
Das Produkt ist identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen.
Beispiel 3 : Zu einer Mischung aus 2,9 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-
EMI7.6
Teile Chloracetylchlorid unter Rühren und Eiskühlung hinzugetropft. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur weiter 1 h lang gerührt, bis sich die Kristalle auflösen, dann werden 60 Vol. -Teile Eiswasser hinzugefügt. Die Mischung wird ausreichend gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser, Benzol und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend
<Desc/Clms Page number 8>
einem Monochloracetylderivat in Form von Kristallen gewonnen wird. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Dimethylformamid erhält man gelbe Prismen die bei 142 bis 1450C schmelzen. Ausbeute : 81%.
Elementaranalyse
EMI8.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C17H15Cl2N3O2 <SEP> C <SEP> 56,06 <SEP> H <SEP> 4,15 <SEP> N <SEP> 11,54
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 00 <SEP> H4, <SEP> 28 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 48. <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : Eine Mischung aus 1, 4 Teilen 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phe- nylchinazolin, 9, 5 Teilen Monochloressigsäure und 5, 1 Teilen Monochloressigsäureanhydrid wird 1 1/2 h bei 800C geschmolzen. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine wässerige Lösung von Kaliumcarbonat gegossen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Dichloracetylderivat in Form von Kristallen erhalten wird, welches bei 133 bis 1350C schmilzt. Ausbeute : 850/0.
Elementaranalyse
EMI8.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C17H15Cl3N3O3. <SEP> 2H2O <SEP> C <SEP> 47,86 <SEP> H <SEP> 4,23 <SEP> N <SEP> 8,81
<tb> gefunden <SEP> C47, <SEP> 76 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 66 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 47. <SEP>
<tb>
Beispiel 5: Zu einer Mischung aus 14, 2 Teilen 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-nitro-4-phenyl- chinazolin und 125 Vol.-TeilenChloroform wird eine Lösung von 15 Vol.-Teilen Natriumcarbonat in 125 Vol.- Teilen Wasser gegossen. Die Mischung wird mit einer Gefriermischung gekühlt. 12, 5 Vol. -Teile Chloracetyl- chlorid werden während 20 min zugetropft. Nach 30minütigem Rühren werden die Kristalle abfiltriert mit Was-
EMI8.3
vat in Form von Kristallen erhalten wird.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzol erhält man gelblich-braune Prismen, die bei 136 bis 1370C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI8.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C13H14Cl2N4O5 <SEP> C <SEP> 49,44 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 23 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 81 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 45 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 23 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 83. <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : Zu einer Mischung aus 3 Teilen 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phe- nylchinazolin und 100Vol. -Teilen Chloroform wird eine Lösung aus 9 Teilen Natriumcarbonat in 40 Vol.-Tei- len Wasser hinzugefügt. Dann werden 7,5 Vol. -Teile Chloracetylchlorid unter Eiskühlung und Rühren während 40 min zugetropft. Anschliessend wird die Mischung weitere 20 min gerührt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Monochloracetylderivat in Form von Kristallen erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man gelbe Prismen, die bei 146 bis 1470C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI8.5
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C17H15ClN4O4.2/3 <SEP> (CH3)2CO <SEP> C <SEP> 55,19 <SEP> H <SEP> 4,63 <SEP> N <SEP> 135,55
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 96 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 70 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 09. <SEP>
<tb>
Beispiel 7 : ZueinerMischungaus 6Teilen3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phe- nylchinazolin und 200 Vol.-Teilen Chloroform wird eine Lösung von 12 Teilen Natriumcarbonat in 50 Vol. Teilen Wasser hinzugefügt. Dann werden unter Eiskühlen und Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 15 min 10 Vol.-Teile Chloracetylchlorid zugetropft. Nachdem die Mischung weitere 30 min gerührt wurde, werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Dichloracetylderivat in Form von Kristallen erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose Nadeln, die bei 152 bis 1530C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI8.6
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CHClO. <SEP> H2O <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 63 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 87 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 94 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 48 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 72. <SEP>
<tb>
Die organische Schicht der Mutterlauge, aus welcher das Dichloracetylderivat gewonnen wurde, wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein Trichloracetylderivat als öliges Produkt.
Beispiel 8 : Zu einer Mischung aus 6, 5 Teilen 3-Amino-6-chlor-4- (2-chlorphenyl)-3, 4-dihydro-4-hy-
EMI8.7
Teilen Wasser hinzugefügt. Anschliessend werden 6,75 Vol. -Teile Chloracetylchlorid unter Rühren und Kühlen unterhalb 100C zugesetzt. Nachdem eine weitere Stunde gerührt wurde, werden die erhaltenen Kristalle abfil-
<Desc/Clms Page number 9>
filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei eine Verbindung entsprechend einem Dichloracetylderivat in Form von Kristallen erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose pulverige Kristalle, die bei 157 bis 158 C schmelzen (Schäumen).
Elementaranalyse
EMI9.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> 15 <SEP> H13 <SEP> C14NSOg <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 87 <SEP> H2, <SEP> 84 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 11 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 83 <SEP> N <SEP> 8,85.
<tb>
Die folgenden Beispiele 9 bis 13 sind unter ähnlichen Bedingungen wie in den Beispielen 1 bis 8 ausgeführt worden.
Beispiel 9 : Durch Umsetzen von 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Chlorace- tylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung entsprechend dem Dichloracetylderivat des Ausgangsmaterials in Form von farblosen Prismen. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmelzen diese bei 134 bis 1350C.
Elementaranalyse
EMI9.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C18H15Cl2N3O2 <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 11 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 85 <SEP> N <SEP> 10. <SEP> 71
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 55,13 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 67 <SEP> N10, <SEP> 67.
<tb>
Beispiel 10 : Durch Umsetzen von 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl chf nazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung entsprechend dem Dichloracetylderivat des Ausgangsmaterials in Form von farblosen Prismen, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 156 bis 1570C schmilzt.
Elementaranalyse
EMI9.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C19H16Cl3N3O4 <SEP> C <SEP> 49,96 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 53 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 20 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 02 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 34. <SEP>
<tb>
Beispiel 11 : Durch Umsetzen von 3-Amino-6-chlor-3, 4-dihydro-4- (2-fluorphenyl)-4-hydroxychina- zolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung entsprechend dem Dichloracetylderivat des Ausgangsmaterials in Form von farblosen Prismen, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 155 bis 1560C schmilzt.
Elementaranalyse
EMI9.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CHClFNgOg <SEP> C48. <SEP> 61 <SEP> H <SEP> 2,95 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 45 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 2,94 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 41. <SEP>
<tb>
Beispiel 12 : Durch Umsetzen von 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluormethylchina - zolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung entsprechend dem Dichloracetylderivat des Ausgangsmaterials in Form von farblosen Kristallen, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 130 bis 1310C unter Zers. schmilzt.
Elementaranalyse
EMI9.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C19H14Cl2F3N3O3 <SEP> C <SEP> 49,58 <SEP> H <SEP> 3,07 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 13
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 83 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 09 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 39. <SEP>
<tb>
Beispiel 13 : Durch Umsetzen von 3-Amino-3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Dimethylformamid erhält man eine Verbindung entsprechend dem Monochlor-
EMI9.6
EMI9.7
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C18H18ClN3O2.#H2O <SEP> C <SEP> 61,27 <SEP> H <SEP> 5,43 <SEP> N <SEP> 11,91
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 19 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 02 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 95.
<tb>
Beispiele für den Verfahrensschritt zum Erhalt der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aus den Zwischenprodukten (IV) :
EMI9.8
2 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin und 250 Vol. -Teilen Essigsäure wird 1 h lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren der Essigsäure unter vermindertem Druck wird zum Rückstand eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumbicarbonat hinzugefügt und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das
<Desc/Clms Page number 10>
Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Äthanol/Äther gelöst und eine gesättigte äthanolische Salzsäure wird zugefügt.
Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther und einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 5-Chlor-2- (3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophe- non-Hydrochlorid erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man farblose Kristalle, die bei 176 bis 1780C schmelzen, Ausbeute zo
Elementaranalyse
EMI10.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> 16 <SEP> HH <SEP> ClzN30. <SEP> HCl <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 13 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 28 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 40 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 27 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 94 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 17. <SEP>
<tb>
Nach dem Behandeln des Hydrochlorids mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung erhält man die freie Base. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Prismen, die bei 144 bis 145 C schmel- zen.
Elementaranalyse
EMI10.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> NgO <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 85 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 34 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 65 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 83 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 16 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 63. <SEP>
<tb>
EMI10.3
EMI10.4
<tb>
<tb> 15 <SEP> :berechnet <SEP> für <SEP> C17H13Cl2N3O <SEP> C <SEP> 58,97 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 78 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 14
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 59,17 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 78 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 23. <SEP>
<tb>
EMI10.5
EMI10.6
<tb>
<tb> 18:berechnet <SEP> für <SEP> C17H13 <SEP> C1N30 <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 99 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 60
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 89 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 80 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 46. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Beispiel 20 : Eine Mischung aus 12 Teilen des Dichloracetylderivates, hergestellt nach Beispiel 5, aus 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin, 22 Vol.-Teilen trockenem Benzol und 8, 4 Tei- len Monochloressigsäure wird bei Zimmertemperatur 20 h lang gerührt. Die Mischung wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2- (3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzophenon in
Form von Kristallen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Nadeln, die bei 143 bis
1440C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI11.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> fir <SEP> C <SEP> H <SEP> CIN4Og-H <SEP> ) <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 63 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 44 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 92 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 54,88 <SEP> H <SEP> 3,32 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 55.
<tb>
Beispiel 21 : Eine Mischung aus 1, 5 Teilen des Dichloracetylderivates, hergestellt nach Beispiel 7, aus 3-Amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin und 15 Vol. -Teilen Essigsäure wird 45 min lang auf 80 bis 900C erhitzt. Nach dem Entfernen der Essigsäure unter vermindertem Druck, wird der Rückstand mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und man erhält 2- (3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl) -5-nitrobenzophenon in Form von Kristallen. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man schwach gelbe Prismen, die bei 210 bis 211 Oc schmelzen.
Elementaranalyse
EMI11.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C17H13ClN4O3 <SEP> C <SEP> 57,27 <SEP> H <SEP> 3,67 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 71
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 57,48 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 66 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 86. <SEP>
<tb>
EMI11.3
EMI11.4
<tb>
<tb> 22 <SEP> :berechnet <SEP> für <SEP> C16H10Cl3N3O <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 41 <SEP> H2, <SEP> 74 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 46
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 26 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 38 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 06.
<tb>
Die folgenden Beispiele 25 bis 29 wurden unter ähnlichen Bedingungen wie die Beispiele 14 bis 24 ausgeführt.
Beispiel 25 : Durch Behandeln des Dichloracetylderivates, hergestellt nach Beispiel 9, aus 3-Amino- 3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Chloressigsäure in Benzol erhält man 2- (3-Chlormethyl-striazol-4-yl)-benzophenon. Farblose Prismen (nach Umkristallisieren aus Methanol), die bei 141,5 bis 142, 5 C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI11.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C16 <SEP> H <SEP> ClN30 <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 54 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 06 <SEP> N <SEP> 14,11
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 64,57 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 00 <SEP> N <SEP> 13,80.
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
aus Äthanol), die bei 126 bis 1270C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI12.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C17H13 <SEP> ClzNgOz <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 37 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 62 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 60
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 58 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 41 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 36.
<tb>
Beispiel 27 : Durch Behandeln des Dichloracetylderivates, hergestellt nach Beispiel 11 aus 3-Amino- 6-chlor-3,4-dihydro-4-(2-fluorphenyl)-4-hydroxychinazolin mit Chloressigsäure in Benzol erhält man 5-Chlor- : 2-(3-chlormethyl-s-triazol-4-yl)-2'-fluorbenzophenon, Farblose Prismen (nach dem Umkristallisieren aus Äther), die bei 118 bis 1190C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI12.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> FO <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 87 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 12,00
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 21 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 07 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 06.
<tb>
Beispiel 28 : Durch Behandeln der Dichloracetylverbindung, hergestellt nach Beispiel 12, aus 3 -Ami- no-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin mit Chloressigsäure in Benzol erhält man 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-5-trifluormethylbenzophenon, Farblose Prismen (nach dem Umkristallisieren aus Äthanol), die bei 127 bis 1280C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI12.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C17H11ClF3N3O <SEP> C <SEP> 55,82 <SEP> H <SEP> 3,03 <SEP> N <SEP> 11,49
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 55,93 <SEP> H <SEP> 3,07 <SEP> N <SEP> 11,62,
<tb>
Beispiel 29 : Durch Behandeln des Monochloracetylderivates hergestellt nach Beispiel 13, aus 3-Ami - no-3, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Eisessig erhält man 2-(3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5-methylbenzophenon, Farblose Nadeln (Umkristallisieren aus Benzol), die bei 167 bis 168 C schmelzen.
Elementaranalyse
EMI12.5
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C18H16ClN3O <SEP> C <SEP> 66,34 <SEP> H <SEP> 4,95 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 90
<tb> gefunden <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 04 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 72 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 54,
<tb>
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of new triazolylbenzophenone derivatives of the general formula
EMI1.1
where Rl is hydrogen or a lower alkyl group, the rings A and / or B are optionally substituted by one or more identical or different substituents such as nitro, trifluoromethyl, halogen, alkyl or alkoxy groups, and X is halogen and their acid addition salts.
The process according to the invention is characterized in that a quinazoline derivative of the general formula is used
EMI1.2
where R and the rings A and B have the above meaning, reacts with the reactive derivative of a monohaloacetic acid and treats the mono-, di- or tri- (monohaloacetyl) compound (IV) obtained with a weak acid and, if necessary, the compounds obtained ( II) in which X is chlorine or bromine, converted into compounds in which X is iodine and / or the compound (II) obtained is converted into its acid addition salt.
As an example of the lower alkyl groups, which are identified by the symbol R, there may be mentioned: methyl, ethyl, propyl, isopropyl. The rings A and B can each by one or more mutually identical or different substituents such as nitro, trifluoromethyl, halogen such as chlorine, fluorine, bromine and iodine, alkyl, such as lower alkyl z. B. methyl, ethyl, propyl, butyl, etc. or alkoxy, such as lower alkoxy, such as. B. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy may be substituted. The halogen marked by X means e.g. B. chlorine, bromine or iodine.
Reactive derivatives of the monohaloacetic acid to be used according to the invention are, for. B. named:
Halides of monohaloacetic acid of the general formula XCH2COOH, in which X has the meaning given above, and the anhydride of monohaloacetic acid. Examples of halides of monohaloacetic acid are: monobromoacetyl chloride and monochloroacetyl chloride and, as anhydrides of monohaloacetic acids, for example monochloroacetic anhydride and monobromoacetic anhydride.
The reaction of the compound (III) with the reactive derivative of monohaloacetic acid is generally carried out in the presence of a suitable solvent with ice-cooling or at a temperature below the boiling point of the solvent. Any solvent is suitable for this, as long as it does not hinder the reaction, e.g. B. chloroform, dichloromethane, ether, benzene, dimethylformamide, pyridine, acetic acid, monochloroacetic acid, etc. A mixture of the above solvents with water can also be used, if so desired. If a neutral solvent is used, the reaction can preferably be carried out in the presence of a suitable acid-binding agent such as e.g. B.
Sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, triethylamine, imidazole, 2-methylimidazole or the like. If imidazoles such as imidazole or 2-methylimidazole are used, it can be assumed that a haloacetylimidazole is formed first and that this acetylimidazole thus formed reacts with the compound (1lI).
Therefore, the reaction can be carried out by adding a reactive derivative of a monohaloacetic acid to a mixture of
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
<Desc / Clms Page number 3>
in which rings A and B have the meaning given above, the orthoester of the general formula RIC (OR2) (VI)
3 where R has the meaning given above and R2 is hydrogen or lower alkyl, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or with an acylating agent which has an RCO group, where R has the meaning given above, such as. B. acetic acid, formic acid, propionic acid or their reactive derivatives an acid halide, such as.
B. an acid chloride or bromide or an acid anhydride, implemented,
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
<Desc / Clms Page number 4>
Rre is generally about 1 to 3 moles based on 1 mole of the compound (VII) or (VII '). The acid can, if necessary, be added in the form of an acid salt of the hydrazine.
Since the compound (III) is generally sparingly soluble in alcohols, it is possible to obtain it from the reaction mixture as a precipitate when alcohols are used as solvents. In this case, the compounds of the formula (III) can then easily be obtained by filtration. In addition, however, separation can also take place by removing the solvent from the reaction mixture.
2. The aminobenzophenone derivatives of the general formula (V) are first treated with the so-called "Vilsmeier reagent" which is an adduct of the amide compound of the general formula
EMI4.1
wherein R 1 has the meaning given above and R3 and R4 4 are either identical to one another or different and are a lower alkyl group such as. B. represent methyl, ethyl, propyl or isopropyl, with a halide such. B. phosgene, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, tetrachloropyrophosphoric acid, halogen carbonates, such as ethyl chlorocarbonate, ethyl bromocarbonate is implemented.
The reaction of the compound (V) with the "Vilsmeier reagent" is carried out, for example, by mixing the compound (V) with "Vilsmeier reagent" - which is prepared from the compound (VIII) and the halide, or by mixing one of the starting materials for the preparation of the "Vilsmeier reagent" with the mixture of the compound (V) and the other starting material for the preparation of the "Vilsmeier reagent" is carried out in the presence of a suitable solvent.
The solvent can be, for. B. the amide compounds themselves and inert solvents such as chloroform, dichloromethane, ether, benzene, etc. use.
The "Vilsmeier reagent" is generally used in amounts of about 1 to about 5 moles based on 1 mole of the compound (V).
The reaction is generally carried out at temperatures within a range of from about OOC to about the boiling point of the solvent employed, and usually at room temperature (about 10 to 30 C). However, the reaction conditions can vary depending on the starting material.
According to the aforementioned procedure, the compound of the general formula
EMI4.2
EMI4.3
If desired, the compound (IX) is separated off by processes known per se. For example, the reaction mixture can be poured into ice water and neutralized with alkali carbonate such as sodium carbonate or alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and then extracted with a suitable solvent such as chloroform, ethyl acetate, ether or benzene, followed by removal of the solvent. The compounds of formula (IX) isolated in this way can then be purified by recrystallization from a suitable solvent, if so desired.
The compounds (IX) thus obtained are reacted with hydrazine, the quinazoline derivatives (III) being obtained.
The reaction conditions of this step are those of the reaction of the compound (VII) or (VII ') with hydrazine as described in process 1. similar.
The following reference examples and examples serve to explain the invention in further detail, in which the term "parts" - unless otherwise noted - means "parts by weight" and the relationship between "parts" and "parts by volume" means that from grams to milliliters.
<Desc / Clms Page number 5>
Reference Example 1: A solution of 34.7 parts of 2-amino-5-chlorobenzophenone in 100 parts by volume of formic acid is refluxed for 1 1/2 hours, after which the formic acid is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in 300 parts by volume of ethyl acetate. The solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water and dried over sodium sulfate.
EMI5.1
net; booty: 98%.
Elemental analysis
EMI5.2
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C <SEP> H <SEP> CINO <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 74 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 39 <SEP>
<tb> found <SEP> C <SEP> 64.84 <SEP> H <SEP> 3.55 <SEP> N <SEP> 5.16.
<tb>
Reference Example 2: A solution of 11.5 parts of 2-amino-4-chlorobenzophenone, 11.5 parts of ethyl orthoacetate and 6 parts by volume of acetic acid in 100 parts by volume of benzene is refluxed for 20 minutes. After cooling, the reaction mixture is washed with an aqueous solution of sodium carbonate and water and dried over sodium sulfate, whereupon the solvent is evaporated. The residue is treated with 700% aqueous methanol, 5-chloro-2- (1-ethoxyethylideneamino) benzophenone being obtained in the form of crystals. After recrystallization from aqueous methanol, colorless needles with a melting point of 62 to 63 C. Yield: 93%.
Elemental analysis
EMI5.3
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C <SEP> H <SEP> N0 <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 66 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP> N4 , <SEP> 64 <SEP>
<tb> found <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 42 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 29. <SEP>
<tb>
EMI5.4
EMI5.5
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C <SEP> HCINO <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 01 <SEP> H <SEP> 5.07 <SEP> N <SEP> 9, <SEP > 77 <SEP>
<tb> found <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 15 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 01.
<tb>
Reference Example 6: To a mixture of 11.5 parts of 2-amino-5-chlorobenzophenone, 100 parts by volume of chloroform and 23.5 parts by volume. Parts of dimethylacetamide are added to 11.5 parts by volume of phosphorus oxychloride.
The mixture is stirred for 30 minutes after which ice water is added. After the entire mixture has been neutralized with potassium carbonate, the chloroform layer is separated off, washed with water and dried over sodium sulfate, whereupon the solvent is distilled off. The residue is loaded with aqueous methanol
<Desc / Clms Page number 6>
acts, 5-chloro-2- (1-dimethylaminoethylidene) aminobenzophenone is obtained in the form of crystals.
After recrystallization from isopropyl ether, pale yellow platelets with a melting point of 86 to 87 C. Yield: 980/0.
Elemental analysis
EMI6.1
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> CH <SEP> H17CINzO <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 88 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> N <SEP> 9 , <SEP> 31
<tb> found <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 76 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 38 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 31. <SEP>
<tb>
According to the procedures described in Reference Examples 5 and 6, the following compounds can be prepared.
2-dimethylaminomethyleneamino-5-nitrobenzophenone; yellow needles, m.p. 171 to 1720C
2- (1-dimethylaminoethylidene) -amino-5-nitrobenzophenone; yellow needles, m.p. 97 to 980C
EMI6.2
dried to give 3-amino-6-chloro-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline in the form of crystals with a melting point of 189 to 1920C. Yield 950/0.
Elemental analysis
EMI6.3
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C14H12ClN3O <SEP> C <SEP> 61.43 <SEP> H <SEP> 4.42 <SEP> N <SEP> 15.35
<tb> found <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 34 <SEP> H4, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 22. <SEP>
<tb>
Reference Example 8: 15 parts by volume of curly hydrazine hydrate and 0.6 parts by volume of acetic acid are added to a solution of 3 parts of 5-chloro-2- (1-ethoxyethylideneamino) benzophenone in 30 parts by volume of ethanol. After stirring for 6 hours, the crystals obtained are filtered off, which are 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline. After recrystallization from chloroform-methanol, colorless prisms with a melting point of 205 to 208 C. Yield: 920/0.
Elemental analysis
EMI6.4
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C15H14ClN3O <SEP> C <SEP> 62.61 <SEP> H <SEP> 4.90 <SEP> N <SEP> 14.60
<tb> found <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 77 <SEP> H4, <SEP> 76 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 21. <SEP>
<tb>
Reference example 9: 2-Ethoxymethyleneamino-5-nitrobenzophenone prepared from 24.2 parts of 2-amino-5-nitrobenzophenone, 165 parts by volume of ethyl orthoformate and 18 V 01 parts of acetic acid according to the method according to reference example 3, is added in 200 vol. -Parts of ethanol dissolved, whereupon 25 parts by volume of 100% hydrazine hydrate are added. The mixture is left at room temperature for about 3 hours. The precipitate is filtered off and represents 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylquinazoline as crystals. After recrystallization from chloroform / methanol, yellow needles with a melting point of 184 to 185 ° C. are obtained .
Elemental analysis
EMI6.5
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C14H12N4O3 <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 15 <SEP> H4, <SEP> 26 <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 71 <SEP>
<tb> found <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 93 <SEP> H4, <SEP> 07 <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 77. <SEP>
<tb>
EMI6.6
<Desc / Clms Page number 7>
The compound obtained is identical to that obtained in Reference Example 9. Reference Example 12: To a solution of 0.3 parts of 2- (1-dimethylaminoethylidene) -amino - 5 - nitrobenzo-
EMI7.1
After recrystallization from a mixture of chloroform / methanol, yellow needles with a melting point of 199 to 2000C are obtained.
Elemental analysis
EMI7.2
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C15H14N4O3 <SEP> C <SEP> 60.89 <SEP> H <SEP> 4.73 <SEP> N <SEP> 18. <SEP> 78
<tb> found <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 41 <SEP> H4, <SEP> 56 <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 85.
<tb>
The following starting materials used in the present invention are also prepared from one or two of the corresponding acylamino and alkylidene aminobenzophenone derivatives by reaction with hydrazine hydrate under conditions similar to those described in Reference Examples 7-12.
3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline; pale yellow platelets, m.p. 165 to 1680C
3-amino-6-chloro-4- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4-hydroxyquinazoline; colorless prisms; M.p. 1980C (foaming)
3-amino-6-chloro-4- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methylquinazoline; colorless prisms, m.p. 222 to 2230C (foaming) 3-amino-6-chloro-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) quinazoline; colorless prisms, m.p. 175 bis
EMI7.3
3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4- (2-fluorophenyl) -4-hydroxyquinazoline; colorless prisms, m.p. 190 to 1910C
3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-4-pheny; quinazoline; colorless prisms, m.p. 180 to 1810 C (decomp.)
3-amino-3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylquinazoline;
colorless platelets, m.p. 192 to 1960C 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluoromethylquinazoline; colorless platelets, m.p. 175 to 176 C (decomp.)
3-amino-4-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-4-phenylquinazoline; pale yellow platelets, m.p. 178 to 1820C.
Examples of the process route up to obtaining the compound of the general formula (IV) obtained as an intermediate product: Example 1: To a solution of 1.36 parts of 3-amino-6-chloro-3, 4-dihydro-4-hydroxy- 4-phenylquinazoline in 20 parts by volume of pyridine is added in portions 2.05 parts of monochloroacetic anhydride while stirring and cooling with ice. After 15 minutes, the mixture is stirred for a further 10 minutes at room temperature and poured into 40 parts by volume of ice water. The reaction product is extracted with ethyl acetate.
The ethyl
EMI7.4
Elemental analysis
EMI7.5
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> CIS <SEP> H24ClaNa02 <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 66 <SEP> H <SEP> 3.14 <SEP> N <SEP> 9, <SEP > 85
<tb> found <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 34 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 31 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 80. <SEP>
<tb>
Example 2. A mixture of 68.4 parts of 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline, 75 parts of anhydrous sodium carbonate, 600 parts by volume of water and 600 parts by volume of chloroform is cooled with a cold mixture. 60 parts by volume of chloroacetyl chloride are added dropwise over 30 minutes at a temperature below 100.degree. After stirring for a further 20 minutes, the crystals obtained are filtered off, washed with water and chloroform and dried, a di (chloroacetyl) derivative being obtained in the form of crystals. After recrystallization from chloroform / methanol, colorless needles are obtained which melt at 157 to 1580C. Yield: 930/0.
The product is identical to that obtained in Example 1.
Example 3: To a mixture of 2.9 parts of 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-
EMI7.6
Parts of chloroacetyl chloride were added dropwise with stirring and ice cooling. The mixture is stirred at room temperature for a further 1 hour until the crystals dissolve, then 60 parts by volume of ice water are added. The mixture is sufficiently stirred and left to stand at room temperature overnight. The crystals are filtered off, washed with water, benzene and acetone and dried, one compound correspondingly
<Desc / Clms Page number 8>
a monochloroacetyl derivative in the form of crystals. After recrystallization from aqueous dimethylformamide, yellow prisms are obtained which melt at 142 to 1450C. Yield: 81%.
Elemental analysis
EMI8.1
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C17H15Cl2N3O2 <SEP> C <SEP> 56.06 <SEP> H <SEP> 4.15 <SEP> N <SEP> 11.54
<tb> found <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 00 <SEP> H4, <SEP> 28 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 48. <SEP>
<tb>
Example 4: A mixture of 1.4 parts of 3-amino-6-chloro-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline, 9.5 parts of monochloroacetic acid and 5.1 parts of monochloroacetic anhydride is used Melted for 1 1/2 h at 800C. After cooling, the reaction mixture is poured into an aqueous solution of potassium carbonate. The crystals are filtered off, washed with water and chloroform and dried, whereby a compound corresponding to a dichloroacetyl derivative is obtained in the form of crystals, which melts at 133 to 1350C. Yield: 850/0.
Elemental analysis
EMI8.2
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C17H15Cl3N3O3. <SEP> 2H2O <SEP> C <SEP> 47.86 <SEP> H <SEP> 4.23 <SEP> N <SEP> 8.81
<tb> found <SEP> C47, <SEP> 76 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 66 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 47. <SEP>
<tb>
Example 5: A solution of 15 parts by volume of sodium carbonate is added to a mixture of 14.2 parts of 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-nitro-4-phenyl-quinazoline and 125 parts by volume of chloroform Poured into 125 parts by volume of water. The mixture is cooled with a freeze mix. 12.5 parts by volume of chloroacetyl chloride are added dropwise over the course of 20 minutes. After stirring for 30 minutes, the crystals are filtered off with water
EMI8.3
vat is obtained in the form of crystals.
After recrystallization from acetone-benzene, yellowish-brown prisms are obtained that melt at 136 to 1370C.
Elemental analysis
EMI8.4
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C13H14Cl2N4O5 <SEP> C <SEP> 49.44 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 23 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 81 <SEP >
<tb> found <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 45 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 23 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 83. <SEP>
<tb>
Example 6: To a mixture of 3 parts of 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline and 100 vol. Parts of chloroform, a solution of 9 parts of sodium carbonate in 40 parts by volume of water is added. 7.5 parts by volume of chloroacetyl chloride are then added dropwise over 40 minutes while cooling with ice and stirring. The mixture is then stirred for a further 20 minutes. The obtained crystals are filtered off, washed with water and chloroform and dried, whereby a compound corresponding to a monochloroacetyl derivative is obtained in the form of crystals. After recrystallization from acetone, yellow prisms are obtained which melt at 146 to 1470C.
Elemental analysis
EMI8.5
<tb>
<tb> Calculates <SEP> for <SEP> C17H15ClN4O4.2 / 3 <SEP> (CH3) 2CO <SEP> C <SEP> 55.19 <SEP> H <SEP> 4.63 <SEP> N <SEP> 135.55
<tb> found <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 96 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 70 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 09. <SEP>
<tb>
Example 7: To a mixture of 6 parts of 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline and 200 parts by volume of chloroform is a solution of 12 parts of sodium carbonate in 50 parts by volume Water added. Then 10 parts by volume of chloroacetyl chloride are added dropwise with ice cooling and stirring over a period of 15 minutes. After the mixture was further stirred for 30 minutes, the obtained crystals are filtered off, washed with water and chloroform and dried to give a compound corresponding to a dichloroacetyl derivative in the form of crystals. After recrystallization from acetone, colorless needles are obtained which melt at 152 to 1530C.
Elemental analysis
EMI8.6
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> CHClO. <SEP> H2O <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 63 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 87 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 94 <SEP>
<tb> found <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 48 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 72. <SEP>
<tb>
The organic layer of the mother liquor from which the dichloroacetyl derivative was obtained is separated, washed with water and dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, a trichloroacetyl derivative is obtained as an oily product.
Example 8: To a mixture of 6.5 parts of 3-amino-6-chloro-4- (2-chlorophenyl) -3, 4-dihydro-4-hy-
EMI8.7
Share water added. Then 6.75 parts by volume of chloroacetyl chloride are added with stirring and cooling below 100 ° C. After stirring for a further hour, the crystals obtained are filtered off
<Desc / Clms Page number 9>
filtered, washed with water and dried to give a compound corresponding to a dichloroacetyl derivative in the form of crystals. After recrystallization from acetone, colorless powdery crystals are obtained which melt at 157 to 158 ° C. (foaming).
Elemental analysis
EMI9.1
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C <SEP> 15 <SEP> H13 <SEP> C14NSOg <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 87 <SEP> H2, <SEP> 84 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 11 <SEP>
<tb> found <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 83 <SEP> N <SEP> 8.85.
<tb>
The following Examples 9-13 were carried out under similar conditions as in Examples 1-8.
Example 9: By reacting 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium carbonate, a compound corresponding to the dichloroacetyl derivative of the starting material is obtained in the form of colorless prisms. After recrystallization from methanol, these melt at 134 to 1350C.
Elemental analysis
EMI9.2
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C18H15Cl2N3O2 <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 11 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 85 <SEP> N <SEP> 10. <SEP> 71
<tb> found <SEP> C <SEP> 55.13 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 67 <SEP> N10, <SEP> 67.
<tb>
Example 10: By reacting 3-amino-6-chloro-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl chf nazoline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium carbonate, a compound corresponding to the dichloroacetyl derivative of the starting material is obtained in the form of colorless prisms that melt at 156 to 1570C after recrystallization from acetone.
Elemental analysis
EMI9.3
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C19H16Cl3N3O4 <SEP> C <SEP> 49.96 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 53 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 20 <SEP >
<tb> found <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 02 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 34. <SEP>
<tb>
Example 11: By reacting 3-amino-6-chloro-3, 4-dihydro-4- (2-fluorophenyl) -4-hydroxyquinazoline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium carbonate, a compound corresponding to the dichloroacetyl derivative of the starting material is obtained in the form of colorless prisms, which melts after recrystallization from acetone at 155 to 1560C.
Elemental analysis
EMI9.4
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> CHClFNgOg <SEP> C48. <SEP> 61 <SEP> H <SEP> 2.95 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 45 <SEP>
<tb> found <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 2.94 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 41. <SEP>
<tb>
Example 12: By reacting 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluoromethylquina - zoline with chloroacetyl chloride in the presence of sodium carbonate, a compound corresponding to the dichloroacetyl derivative of the starting material is obtained in the form of colorless crystals, after recrystallization from ethyl acetate at 130 to 1310C with decomposition. melts.
Elemental analysis
EMI9.5
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C19H14Cl2F3N3O3 <SEP> C <SEP> 49.58 <SEP> H <SEP> 3.07 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 13
<tb> found <SEP> C <SEP> 49, <SEP> 83 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 09 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 39. <SEP>
<tb>
Example 13: By reacting 3-amino-3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylquinazoline with chloroacetyl chloride in dimethylformamide, a compound corresponding to the monochloro is obtained
EMI9.6
EMI9.7
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C18H18ClN3O2. # H2O <SEP> C <SEP> 61.27 <SEP> H <SEP> 5.43 <SEP> N <SEP> 11.91
<tb> found <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 19 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 02 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 95.
<tb>
Examples of the process step for obtaining the compounds of the general formula (II) from the intermediates (IV):
EMI9.8
2 of 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline and 250 parts by volume of acetic acid is refluxed for 1 hour. After the acetic acid has been distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate is added to the residue and the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water and dried over sodium sulfate, whereupon the
<Desc / Clms Page number 10>
Solvent is distilled off. The residue is dissolved in a mixture of ethanol / ether and a saturated ethanolic hydrochloric acid is added.
The crystals obtained are filtered off, washed with ether and a small amount of acetone and dried, 5-chloro-2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -benzophenon hydrochloride being obtained. After recrystallization from ethanol / ether, colorless crystals are obtained which melt at 176 to 1780C, yield zo
Elemental analysis
EMI10.1
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C <SEP> 16 <SEP> HH <SEP> ClzN30. <SEP> HCl <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 13 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 28 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 40 <SEP>
<tb> found <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 27 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 94 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 17. <SEP>
<tb>
After treating the hydrochloride with an aqueous sodium bicarbonate solution, the free base is obtained. After recrystallization from ethanol, colorless prisms that melt at 144 to 145 C are obtained.
Elemental analysis
EMI10.2
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> NgO <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 85 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 34 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 65 <SEP>
<tb> found <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 83 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 16 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 63. <SEP>
<tb>
EMI10.3
EMI10.4
<tb>
<tb> 15 <SEP>: calculated <SEP> for <SEP> C17H13Cl2N3O <SEP> C <SEP> 58.97 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 78 <SEP> N <SEP> 12, < SEP> 14
<tb> found <SEP> C <SEP> 59.17 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 78 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 23. <SEP>
<tb>
EMI10.5
EMI10.6
<tb>
<tb> 18: Calculates <SEP> for <SEP> C17H13 <SEP> C1N30 <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 99 <SEP> N <SEP > 9, <SEP> 60
<tb> found <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 89 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 80 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 46. <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 11>
Example 20: A mixture of 12 parts of the dichloroacetyl derivative, prepared according to Example 5, from 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylquinazoline, 22 parts by volume of dry benzene and 8.4 Partial monochloroacetic acid is stirred at room temperature for 20 hours. The mixture is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The crystals obtained are filtered off, washed with water and benzene and dried. 2- (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -5-nitrobenzophenone is obtained in
Shape of crystals. After recrystallization from ethyl acetate, colorless needles are obtained, those at 143 to
Melting 1440C.
Elemental analysis
EMI11.1
<tb>
<tb> calculates <SEP> fir <SEP> C <SEP> H <SEP> CIN4Og-H <SEP>) <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 63 <SEP> H <SEP> 3, <SEP > 44 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 92 <SEP>
<tb> found <SEP> C <SEP> 54.88 <SEP> H <SEP> 3.32 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 55.
<tb>
Example 21: A mixture of 1.5 parts of the dichloroacetyl derivative, prepared according to Example 7, from 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylquinazoline and 15 parts by volume Acetic acid is heated to 80 to 90 ° C. for 45 minutes. After removing the acetic acid under reduced pressure, the residue is treated with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The crystals obtained are filtered off and 2- (3-chloromethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl) -5-nitrobenzophenone is obtained in the form of crystals. After recrystallization from acetone, pale yellow prisms are obtained which melt at 210 to 211.degree.
Elemental analysis
EMI11.2
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C17H13ClN4O3 <SEP> C <SEP> 57.27 <SEP> H <SEP> 3.67 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 71
<tb> found <SEP> C <SEP> 57.48 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 66 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 86. <SEP>
<tb>
EMI11.3
EMI11.4
<tb>
<tb> 22 <SEP>: calculated <SEP> for <SEP> C16H10Cl3N3O <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 41 <SEP> H2, <SEP> 74 <SEP> N <SEP> 11, <SEP > 46
<tb> found <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 26 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 38 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 06.
<tb>
The following Examples 25-29 were carried out under similar conditions to Examples 14-24.
Example 25: By treating the dichloroacetyl derivative, prepared according to Example 9, from 3-amino-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline with chloroacetic acid in benzene, 2- (3-chloromethyl-striazol-4-yl) is obtained -benzophenone. Colorless prisms (after recrystallization from methanol) which melt at 141.5 to 142.5 C.
Elemental analysis
EMI11.5
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C16 <SEP> H <SEP> ClN30 <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 54 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 06 <SEP> N <SEP> 14.11
<tb> found <SEP> C <SEP> 64.57 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 00 <SEP> N <SEP> 13.80.
<tb>
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
from ethanol), which melt at 126 to 1270C.
Elemental analysis
EMI12.2
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C17H13 <SEP> ClzNgOz <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 37 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 62 <SEP> N <SEP> 11 , <SEP> 60
<tb> found <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 58 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 41 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 36.
<tb>
Example 27: By treating the dichloroacetyl derivative, prepared according to Example 11 from 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4- (2-fluorophenyl) -4-hydroxyquinazoline with chloroacetic acid in benzene, 5-chloro-: 2 is obtained - (3-chloromethyl-s-triazol-4-yl) -2'-fluorobenzophenone, colorless prisms (after recrystallization from ether) that melt at 118 to 1190C.
Elemental analysis
EMI12.3
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> FO <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 87 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 12.00
<tb> found <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 21 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 07 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 06.
<tb>
Example 28: By treating the dichloroacetyl compound, prepared according to Example 12, from 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluoromethylquinazoline with chloroacetic acid in benzene, 2- (3-chloromethyl- s-triazol-4-yl) -5-trifluoromethylbenzophenone, colorless prisms (after recrystallization from ethanol) which melt at 127 to 1280C.
Elemental analysis
EMI12.4
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C17H11ClF3N3O <SEP> C <SEP> 55.82 <SEP> H <SEP> 3.03 <SEP> N <SEP> 11.49
<tb> found <SEP> C <SEP> 55.93 <SEP> H <SEP> 3.07 <SEP> N <SEP> 11.62,
<tb>
Example 29: By treating the monochloroacetyl derivative prepared according to Example 13, from 3-amino-3, 4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenylquinazoline with glacial acetic acid, 2- (3-chloromethyl-5 -methyl-s-triazol-4-yl) -5-methylbenzophenone, colorless needles (recrystallized from benzene), which melt at 167 to 168 C.
Elemental analysis
EMI12.5
<tb>
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C18H16ClN3O <SEP> C <SEP> 66.34 <SEP> H <SEP> 4.95 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 90
<tb> found <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 04 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 72 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 54,
<tb>