DE1812205C3 - Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyI-7-chlor-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen und H2-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-S-phenyl-S-chlorindol-Zwischenprodukte - Google Patents

Description

CH,

C = N

(I)

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, dadurch gennzeichnet, daß man jn ein 1 - (2 - Diäthylaminoäthyl) - 2 - aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol der allgemeinen Formel II N(C₂H₅),
CH₂
CH,

CI-

CH,-NH,

(H)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromsäure oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit der 2- bis 3fachen stöchiometrischen Menge Chromtrioxid in Essigsäure bei Raumtemperatur durchführt

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit Ozon in Ameisensäure oder Essigsäure bei Raumtemperatur durchführt.

4. 1 - (2 - Diäthylaminoäthyl) - 2 - aminomethyl-3-phenyI-5-chlorindoIe der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.

Die Herstellung der im Anspruch 1 aufgeführten Benzodiazepine erfolgt bekanntlich durch Alkylierung eines in 1-Stellung nicht substituierten 1,3-Dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-ons mit /i-Diäthylaminoäthylchlorid in N.N-Dimethylformamid und in Gegenwart von Natriummethylat; vgl. L. H. S t e r η b a c h u. Mitarbeiter, J. Med.Chem.. Bd. 8 (1965), S. 815-821. Zur Herstellung der in 1-Stellung nicht substituierten Benzodiazepine sind verschiedene Verfahren bekannt. So erhält man sie z. B. durch Umsetzung eines 2-Aminobenzophenon-Derivats mit Glycinäthylester-hydrochlorid in siedendem Pyridin: vgl. DE-PS 1145 626 und L. H. Sternbach und Mitarbeiter, J. Org. Chem.. Bd. 27 (1962). S. 3788 3796. Die in der 1-Stellung nicht substituierten Benzodiazepine lassen sich ferner durch Umsetzung von Halogenacetamidobenzophenonen mit Ammoniak und Erhitzen des allenfalls entstandenen 2-(Aminoacelamido)-benzophenons herstellen; vgl. L. H. Sternbach und Mitarbeiter, J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788-3796. und DE-PS 1136709.

Die vorstehend beschriebenen Verfahren haben verschiedene Nachteile. Infolge sterischer Einflüsse ist die Ausbeute bei der Ringschlußreaktion sehr Unterschiedlich. Die Verfahren sind für technische Zwecke aufwendig. Unter bestimmten Bedingungen bilden sich bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamidobenzo-phenone die entsprechenden 3-Amino-4-phenyl-2(l H)-chinolone oder Umlagerungsprodukte. Die Reinigung der Endprodukte ist mit großen

4". Schwierigkeiten verbunden, da sie immer durch in I -Stellung unsubstituierte Benzodiazepine verunreinigt sind. Wegen ihres sehr ähnlichenLösungsverhaltens ist die Reinigung der !-substituierten Benzodiazepine durch Umkristalhsation nur schwer möglich.

)i> Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß die Benzodiazepine in besserer Gesamtausbeute und hoher Reinheit anfallen.

Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxidationsempfindlichen Sub-

Vj stituenten in eine Benzodiazepinverbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatur weder beschrieben noch angeregt worden.

Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Chromsäure oder

mi Ozon an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivatc trugen jedoch immer Silbstitüenten, die relativ oxidations^ beständig sind, wie Methyl· oder Phenylgruppen; Vgl. A. Weissberge r, The Chemistry of Helcr-

M cyclic Compounds, Bd. 8 (1954), S. 23, Bull. Soc. Chim. France 1950 M, S. 555—561, und J. Org. Chem,, Bd.27 (1962), S. 3784.
Aufgrund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse

der Oxidation von Indolverbindungen sollte man erwarten, daß 2-Arninomethy]'3-phenylindole der allgemeinen Formel II durch Oxidation in die entsprechenden Diearbonylverbindungen, d. h, 2-Glycolaminobenzophenone der allgemeinen Formel III

N(C₂H₅),
CH,

I "

CH₂
O

Il

N-C-CH₂-NH₂

(III)

C = O

umgewandelt werden. Hierbei wird unterteilt, daß die Glycylaminogruppe oxidationsstabii ist. Es ist aber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxidationsmitteln auf Amine ir, den meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird; vgl. Methoden der Organischen Chemie (H ο üben - We y 1), Bd. Χ\Π ί'<958). S. 181 182. Von Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one liefern; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 3796 und S. 4675 4677, US-PS 32 02 699 und BE-PS 5 98 014. Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophcnon in das Salz einer Säure überführt; vgl. J. Org. ("hem., Bd. 27 (1962), S. 4676. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus. Die Stufe des 2-Glycylaminobcnzophenons wird nicht durchlaufen.

Die l-(2-DiäthyIaminoäthyI)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chIorindoIe der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel II, die im Verfahren der Erfindung eingesetzt werden, lassen sich in an sich bekannter Weise entweder durch Reduktion der entsprechenden Indol-2-carbonitrilc der allgemeinen Formel IV

oder der IndoI-2-carboxamide der allgemeinen Formel V

N(C₂H₅),

CH₂
CH,

CONH₂

in der R die vorstehende Bedeutung hat, herstelien. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V sind ebenfalls neue Verbindungen.

Die Indol-2-carbonitrilc der allgemeinen Formel IV können in an sich bekannter Weise und in hoher Ausbeute entweder durch Dehydratisierung der Indol-2-carboxamide der allgemeinen Formel V oder durch

2) Kondensation von in 1-Stellung nicht substituierten Indol-2-carbonitrilen der allsemeinen Formel VI

H CN

(VI)

in der R die vorstehende Bedeutung hat. mit einem reaktionsfähigen Ester von ff-DiäihylaminoäthanoI der Formel VII

""' HO-CH₂-CH₂-N(C₂Hs)₂ (VII)

hergestellt werden.

Die lndol-2-carboxamidc der allgemeinen Formel V können durch Umsetzung der in 1-Stellung unsub-•n stituierten IndoI-2-carboxamide der allgemeinen Formel VIII

H CONH₂

ir R

(IV)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit dem reaktionsfähigen Fister von ^-Diälhylaminoäthanol der Formel VII hergestellt werden. Auch die Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel VI sind neue Verbindungen, die aus den Indol-2-carboxamidcn der allgemeinen Formel VIII durch Wasscrabspallung erhalten werden.

Die eingesetzten lndol-2-carboxamidc der allgemeinen Formel VIII werden durch Umsetzung der entsprechenden Indol^-carbonsäuren oder ihrer reaktionsfähigen Derivate mit Ammoniak erhalten.

Die Indol-2-carbansäuren können ζ. B. aus einem Benzoldiazoniumsalz und einem Λ-Benzy|-/^-ketαcarbonsäureester hergestellt werden; vgl. Chemical Abstracts, Bd. 33 (1939), Spalte 587' bis 588'. Die Herstellungskosten für die verfahrensgemäß eingesetzten 2-Aminomethylindole sind niedriger als für die 2-Halogenacetamidobenzophenone, die im allgemeinen durch Friedel-Crafts-Synthese von Anilinen mit Benzoylchlord in Gegenwart von Zinkchlorid und Umsetzung mit einem Halogenacetylhalogenid hergestellt werden.

Das Verfahren der Erfindung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Arbeiten bei höheren oder niedrigeren Temperaturen ergibt jedoch bisweilen bessere Ergebnisse. Geeignete Lösungsmittel für die erfindungsgemäße Umsetzung sind z. B. Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Bei der Durchführung der Oxidation mit Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der- bis 3fachen stöchiornctrischen Menge verwendet und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt.

Das 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II bzw. sein Salz wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxidationsmittel unter Rühren versetzt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb 24 Stunden beendet.

Bei Verwendung von Ozon als Oxidationsmittel wird die Umsetzung vorzugsweise bei Paumtemperatur durchgeführt. Das 2-Aminomethylindol bzw. sein Salz wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert, und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.

Aus dem Reaktionsgemisch, das gegebenenfalls neutralisiert wird, kann das entstandene Benzodiazepin entweder extrahiert werden, oder das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, und aus dem Rückstand wird das Produkt isoliert. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Äthanol oder Isopropanol, weiter gereinigt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 8,5 g l-(2-Diäthylaminoäthyl)-2 -aminomethyl - 3 -(o - fluorphcnyl)- 5 -chlorindol - dihydrochlorid in 80 ml Eisessig wird tropfenweise unter Kühlung und Rühren mit einer Lösung von 9 g Chromtrioxid in V ml Wasser versetzt. Danach wird das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in ein Gemisch von 200 ml 28prozentiger Ammoniaklösung, 160 ml Wasser und 150 ml Methylenchlorid bei 10 bis 20 C unter Kühlung und Rühren eingegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Methylcnehlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt und mit 150 ml lOprozentiger Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat gelöst, mit 6 g Kieselgel behandelt Und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, die Mutterlauge wird eingedampft. Es werden insgesamt

6,1 g l-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-f!uorphenyl}-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-^-ondihydrochlorid vom F. 214 bis 214,5°C (Zersetzung) erhalten. Ausbeute 70% der Theorie.

Das verfahrensgemäß eingesetzte l-(2-Diäthylaminoäthyl) - 2 - aminomethyl - 3 - (o - fluorphenyl)-5-chlorindol-dihydrochlorid wird folgendermaßen hergestellt:

Stufe A

Eine Lösung von 150 ml Acetessigsäureäthylester in 400 ml wasserfreiem Benzol wird in kleinen Anteilen mit 33 g Calciumoxid versetzt. Das Gemisch wird mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle des Calciumsalzes des Acetessigsäureäthylesters abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. F. 220 bis 221⁰C.

Ein Gemisch aus 87 g o-Fluorbenzylbromid (ber-

2u gestellt aus o-Fluortoluol in S^-rozentiger Ausbeute), 137 g des Calciumsäizes des Acte^sigsäureäthylesiers und 300 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden auf 75⁰C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert

■?> und der Rückstand mit 150 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis nicht umgesetztes Salz zersetzt ist. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdesiilliert und der Rück-

3" stand mit 200 ml Wasser versetzt. Das sich abscheidende gelbe ölige Produkt wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es

3> werden 99,4 g (90,8% der Theorie) o-Fluorbenzylacetessigsäureäthylester vom Kp. 164 bis 167' C/ 23 Torr erhalten.

,,Paraffin. [ η ^ J _nQ< ] 5^ 149_6cm-

Stufe B

Eine eiskalte Lösung von 99,4 g o-Fluorbenzylacetessigsäureäthylester in 420 ml Äthanol wird tropfenweise und unter Kühlung mit 150 ml 50prozentiger Kalilauge und anschließend mit 80 ml Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb 5" C mit einer Diazoniumsalzlösung versetzt, die aus 53.3 g p-Chloranilin, 180 ml konzentrierter Salzsäure, 28,8 g Natriumnitrit und 275 ml Wasser erhalten wurde. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unterhalb 5 C noch einige Zeit gerührt. Das sich abscheidende ölige Produkt "erfestigt sich allmählich, die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 128.4 f (81.7% der Theorie \-(o-Fluorben/yI)-Λ-(ρ-chlörphenylazo)-acetessigsäureäthylester, F. 55 bis 60 C. Nach Umkristallisation ausÄthanol schmilzt die reine Verbindung bei 79 bis 80 C.

tr^f": 1750. 1715. 1600. 1580, 1495 cm '.

Stufe C

Eine Lösung von 100 ml konzentrierter Schwefelsäure in 900 ml Isopropanol wird mit 526,5 g a - (ο - Flüoi'beiizyl) - & - (ρ - chlörphenylazo) - acütessigsäureäthylester versetzt und anschließend 4 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, die ausge-

schiederien Krislalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 336 g (75,7% der Theorie) S-fo-Flüorphenyli-S-chlorindol^-carbonsäureäthylester, F. 180 bis 186°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 5 188 bis 189° C.

■R'·™?"⁵" : 3300, 1690, 1550, 1492cm"¹.

Stufe D

Eine Lösung von 19 g Kaliumhydroxid in 350 ml Methanol wird mit 45,9 g 3-(o-FIuorphenyI)-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylesler versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdcstilliert und der Rückstand in 400 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird Γπίί Aktivkohle entfärbt iiiiu ΓΠίί konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es werden 40,1 g (95,8% der Theorie) 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure vom F. 250 bis 252" C (Zersetzung) erhalten. Nach Umkristallisalion aus Benzol schmilzt die reine Verbindung bei 254 bis 255 C (Zersetzung).

1490 cm

3440, 2700 2300 (breit). 1680, 1555.

Stufe E

Ein Gemisch aus 14,5 g 3-(o-FIuorphenyI)-5-chiorindol-2-carbonsäure und 24 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt, und in das Gemisch wird unter Eiskühlung und Rühren Ammoniakgas eingeleitet. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 14 g (97% der Theorie) 3-(o-Fluorphenyl)-5-chIorindol-2-carboxamid vom F. 213 bis 216 C. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Benzol schmilzt die reine Verbindung bei 227 bis 228' C.

kristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel schmilzt die reine Verbindung bei 126 bis 128°C.

iR>'««^ffin : 1668 cm"¹.

Stufe G

Eine Lösung von 4,42 g Lithiumaluminiümhydrid in 230 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren mit 15 g I ^(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid versetzt. Danach wird das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen mit 40 ml Wasser tropfenweise unter Rühren und Kühlung versetzt. Die Ätherlösung wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 13,4 g (92,7% der Theorie) l-(2-Diäthylaminoäthyl) - 2 - aminomethyl - 3 - (o - fluorphenyl)-5-chlorindol als öl erhalten.

Das KJi wifd in. nihäilüi gelöst üfiu ίίίίί 5ίί*ΐ6Γ Lösung

Von Chlorwasserstoff in Äthanol unter Rühren versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wird das Hydrochlorid vom F. 243 bis 244" C (Zersetzung) erhalten. Ausbeute 95% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 250 bis 253"C.

Beispiel 2

: 3460. 3300. 3200, 1659, 1592. 1490 cm"

Stufe F

Eine Lösung von 15 g 3-(o-FluorphenyI)-5-chIorindol-2-carboxamid in 150 ml Dimethylformamid und 150 ml Toluol wird mit 2,49 g einer 61,4prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Paraffinöl versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur und anschließend eine Stunde bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 8,55 g ^-N₁N-Diäthylaminoäthylchlorid eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 400 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit der organischen Lösung vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Zusatz von Isopropanol.

Es werden 15,7 g (78% der Theorie) l-(2-DiäthylaminoäthyI)-3-(o-fiuorphenyI)-5-chlorindol-2-carboxamid. vom F. 120,5 bis 123,5° C erhalten. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 15,4 g vom F. 123 bis 124,5" C erhalten. Nach nochmaliger Um-In eine Lösung von 250 g I-(2-Diä!hylaminoäthyl)-2 -aminomethyl - 3 -<o - fluorphenyi) - 5 - chlorindoldihydrochlorid in 2,5 kg Ameisensäure wird bei 11 bis 14 C ein Strom von ozonhaltigem Sauerstoff eingeleitet, der 0,86 Mol Ozon pro m³ enthält. Ozon wird im Überschuß verwendet, und die Titration in einer nachgeschalteten Jodfalle zeigt, daß etwa 0,8 Mol Äquivalente umgesetzt worden sind. Anschließend wird das Lösungsmittel bei einer Badtemperatur von 50^C abdestilliert, der ölige Rückstand in ein Liter eines Gemisches von Eis und Wasser gelöst, mit 28prozentiger wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und dreimal mit jeweils 1 Liter Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in

200 ml warmem Isopropanol gelöst und unter Kühlung mit 227 g einer 26,5prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Nach 16- bis 18stündigem Stehen im Kühlschrank werden die Kristalle abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 186,5 g (72% de Theorie) 1 -(2-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin-i-on-di-

.- .hydrochlorid vom F. 209 bis 210°C (Zersetzung). F nach Umkristallisation aus Isopropanol 217° C (Zer-Setzung). Das Produkt ist im Dünnschichtchromatoeramm an Kieselgel (Lösungsmittel cyclohexan/Ace-

Fon/Äthanol/28% NEI₄OH = 60:30:2:2) einheitlich Das Dihydrochlorid wird in 1 Liter Wasser gelöst

Die Lösung wird mit 28prozentiger wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und dreimal mit jeweils 500 ml Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet Und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert in Petroläther und wird aus Petroläther umkristallisiert.

es Die freie Base kristallisiert in farblosen, kleinen Säulen vom F. 82 bis 83°C.

Die Ausgangsverbindung wird folgendermaßen hergestellt:

Stufe A

Eine Suspension von 5,8 kg 3-(o-FluorphenyO-5-chlorindoI-2-carbonsäure in in 20 kg wasserfreiem Toluol wird mit 3,57 kg Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt, anschließend gekühlt und mil 9 kg wasserfreiem Toluol versetzt. In die erhaltene Suspension des Säurechlorids werden 1,7 kg gasförmiges Ammoniak eingeleitet. Das Gemisch wird 2 Stunde^ bei Raum- >o temperatur gerührt. Die erhaltene Amidsuspension wird bei 20 bis 35 C unter Rühren mit 9,2 kg Phosphoroxychlorid versetzt, eine Stunde bei 85 bis 100 C und weitere 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch bei 20 bis 30 C mit 17,5 I '⁵ Wasser versetzt und auf 0 C abgekühlt. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4,24 kg (78.2% der Theorie) 3-(o-F!uornhenyl)-5-chlorindoI-2-carbonitril vom F. 185 bis 186 C. Aus dem Filtrat wird die Toluolschicht abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Toluol extrahiert.

Die Toluollösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und stark eingedampft. Der Rückstand wird gekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Es werden weitere0,96 kg(17,7%derTheorie)3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindoI-2-carbonilril vom F. 183 bis 184 C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 5,20 kg (95,9% der Theorie). Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt die Verbindung bei 187 bis 188 C.

Stufe B

Ein Gemisch von 338 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonitril in 1,75 kg Toluol und 58 g einer 63prozentigen Natriumhydriddispersion in Paraffinöl wird eine Stunde bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde bei 50 bis 60 "C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 255g/J-N,N-Diäthylaminoäthylchlorid eingetragen, und das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 1250 ml Wasser versetzt. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mit der organischen Lösung vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der orangegelbe ölige Rückstand wird aus 1250 g Hexan umkristallisiert. Ausbeute 437 g (95% der Theorie) I-(2-DiäthylaminoäthyI)-3-(o-fluorphenyI)-5-chlorindoI-2-carbonitriI vom F. 57 bis 58" C.

_IR „paraffin 2220, 1580, 1540 und 1492 cm '.

Stufe C

Eine Lösung von 4,4 g l-(2-DiäthylaminoäthyI)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonitril in 30 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 4, i g (92,2% der Theorie) l-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-Süorpheriyl)-5H;h!orindol als gelbes öl erhalten. Durch Behandlung der Base mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Äthanol erhält man das Dihydrochlorid in quantitativer Ausbeute, das nach

35

40

45

50 Umkristallisation aus Äthanol bei 235 bis 236"C schmilzt.

Beispiel 3

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Essigsäure anstelle von Ameisensäure, erhält man die gleiche Verbindung als Dihydfochiofid vom F. 216 bis 218°C (Zersetzung); Ausbeute 62% der Theorie.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von I -(2-Diäthylaminoäthyl)-2-aminotnelhyi-3-phenyl-5-chlorindoI-dihydrochlorid erhält man das 1-(2-Diäthylaminoäthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodia;sepin-2-on vom F. 79 bis 8TC in einer Ausbeute von 77% der Theorie.

Das verfahrensgemäß eingesetzte 1 - (2 - Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyI-3-phenyl-5-chlorindoldihydrochlorid wird folgendermaßen hergestellt:

Stufe A

Ein Gemisch aus 131 g p-Chloranilin, 255 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml Wasser wird bis zur Lösung erhitzt und dann auf unterhalb 0° C abgekühlt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit 222 g einer 32,3prozentigen wäßrigen Lösung von Natriumnitrit bei einer Temperatur unterhalb 10⁰C unter Rühren versetzt. Anschließend werden 115 g Natriumacetat eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird in Anteilen zu einem gekühlten Gemisch aus 220 g a-Benzylacetessigsäureäthylester in 1000 ml Methanol und 200 g wasserfreiem Kaliumacetat unterhalb 10ⁿC unter Rühren gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unterhalb 10' C gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 343 g (95,7% der Theorie) α - Benzyl - a - (ρ - chlorphenylazo) - acetessigsäureäthylester erhalten. F. nach Umkristallisation aus Äthanol 61 bis 62,5° C.

Stufe B

Eine Suspension von 180 g <x-BenzyI-a-(p-chIorphenylazo)-acetessigsäureäthylester in 500 ml Isopropanol wird tropfenweise mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 2¹I₂ Stunden unter Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Die Fällung w^:rd abfiltriert, mit Isopropanol und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 114 g (75,7% der Theorie) 3-Phenyl-5-chIorindol-2-caΓbonsäureäthyI-"ester. F. nach Umkristallisation aus Äthanol 178 bis 180⁰C.

Stufe C

Ein Gemisch aus 82 g S-bonsäureäthylester und 1,2 Liter 2,7prozentige Kaliumhydroxidlösung in Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol abdestiliiert und der Rückstand in 300 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfilfriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 72 g (96,7% der Theorie) 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure vom F. 227 bis 228°C erhalten. F. nach Umkristallisation aus Benzol 231° C.

Stufe D

Eine Suspension von 3,55 kg der erhaltenen Verbindung in 22,5 kg Toluol wird mit 2,32 kg Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 88 bis 92°C gerührt, sodann abgekühlt und mit 22,5 kg Toluol versetzt. In· das Gemisch werden bei einer Temperatur unter 3G°C 1,1 kg gasförmiges Ammoniak eingeleitet, Und das Gemisch wird I Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird Stickstoff 20 Minuten durch das Gemisch geleitet. Hierauf wird das Gemisch mit 3,99 kg Phosphoroxychlorid versetzt und 1 Stunde bei 108 bis 111 C gerührt. Sodann wird das Reaklionsgcmisch auf unter 10 C abgekühlt und bei einer Temperatur unter 20' C tropfenweise mit 26 kg Wasser versetzt. Die gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und,getrocknet. Ausbeule 2,86 kg 3-Phcnyl-5-chlorindol-2-"carbonkril vom F. 216 bis 217,5 C. Die Toluollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird abfiltriert und getrocknet. Es werden weitere 0,27 kg des Produkts vom F. 216 bis 217"C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 95% der Theorie.

Stufe E

Das 3-PhenyI-5-chIorindol-2-carbonilril wird mit /f-N.N-Diälhylaminoäthylchlorid alkyliert und das erhaltene Produkt mit Lilhiumaluminiumhydrid re- jo duziert. Durch Behandlung des entstandenen 2-Aminomethyündolderivals mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird das !-(2-Diälhylaminoäthyl) - 2 - aminomethyl - 3 - phenyl - 5 - chlorindol - dihydrochlorid vom F. 243 bis 244 C (Zersetzung) in jo einer Gesamtausbeute von 74% der Theorie hergestellt.

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 2 wird l-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomelhyI-3-(o-ch!orphenyl)-5-chlorindol-di- hydrochlorid mit ozonhaltigem Sauerstoff in Essigsäure oxidiert. Man erhält das l-(2-Diäthylaminoäthyl)-5 - (o - chlorphenyl) - 7 - chlor - 1,3 - dihydro - 2 H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 68 bis 70'C; Ausbeute 48% der Theorie.

Die Ausgangsverbindung wird folgendermaßen hergestellt:

Stufe A

Ein Gemisch aus 97,5 g Acetessigsäureäthylester, 17,3 g Natriummetall und 370 ml wasserfreiem Äthanol wird tropfenweise und unter Rückflußkochen mit 133 g o-Chlorbenzylchlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 10 Stünden unter Rückfluß gekocht und '-' " gerührt, danach abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und schließlich unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 138 g a-(o-Chlorbenzyl)-acetessigsäureäthylester vom Kp. 130 bis 14-0⁰C/ 0,35 Torr erhalten.

Stufe B

Ein Gemisch aus 25,6 g p-Chloranilin, 64 ml konzentrierter Salzsäure und 90 ml Wasser wird bis zur Lösung erhitzt und dann auf 0⁰C abgekühlt. In das Gemisch wird unterhalb 5° C und unter P.ühren eine Lösung von 13,9 g Natriumnitrit in 29,6 ml Wffiisereingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch mit 23,4 g Natriumacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch >vird tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb 0ⁿC zu einer gekühlten Mischung aus 50,9 g ^(O'Chlgrbcnzyn-acetessigsäureälhylestcr, 200 ml Methanol und 39,2 g wasserfreiem Kaliurri-

j acelat gegeben.

Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unterhalb 5"C gerührt und anschließend mit Äther extrahiert. DicÄthcrlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und Unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 240 ml Äthanol gelöst. In die Lösung wird 20 Minuten Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Gemisch wird anschließend 2 Stunden auf 50 bis 60' C erwärmt und gerührt und anschließend auf 0' C abgekühlt. Nach I5stündigem Stehen bei OC werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit kaltem Äthanol und Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute 40 g 3-{o-ChlorphenyI)-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylcster vom F. 195 bis 196 C. Nach Umkrislallisation

2" aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 196 bis 196.5 C.

IR

Paraffin
¹ max

3290, 1680 cm

Stufe C

Eine Lösung von 13,2 g Kaliumhydroxid in 300 ml Äthanol wird mit 33,4 g 3-(o-ChIorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester versetzt und 2 Stunden unter Rücknuß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 350 ml Wasser aufgenommen. Die Lösung wird auf 0"C abgekühlt und mit 19 ml konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0"C gerührt, danach werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute 27,6 g (90,3% der Theorie) 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure vom F. 212 bis 213,5"C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Bezon und Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 215,5 bis 216 C (Zersetzung).

IR₁^V-'"'" : 3415, 2550, 1676 cm-¹.

Sture D

Ein Gemisch aus 27,6 g 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure und 32,2 g Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt und in das Gemisch 15 Mi-"nuten unter Kühlung und Rühren Ämmomakgas eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 27,7 g 3-(o-Ch!orphenyI)-5-chlorindol-2-carboxamid erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 21 g vom F.2I0 bis 212°C erhalten.

3460, 3290 (Schulter), 3200, 1650,

1590 cm"

Stufe E

Ein Gemisch aus 15,3 g 3-(oChlorphenyl)-5-chlorindoI-2-carboxamid und 76,8 g Phosphoroxychlorid

wird 20 Minuten bei 90"C gerührt. Nach dem Abkühler;· wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasscr eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfillricrl, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 13,7 g (95,8% der Theorie) S-io-ChlorphenyO-S-chlorindoI-l-carbonitril vom F. 166,5 bis 167,5' C erhallen.

IRi-i;!™"¹" : 3315, 2230 cm"¹.

Friedel-Crafts-SynthesR nach folgendem Reaktionsschema verläuft:

NH,

+ C₆H₅COCl (B)

IO

Stufe F

Ein Gemisch aus 2,8 g Natriumhydrid, 20 ml Dimcthylformamid und 20 ml Toluol wird mit 13,7 g 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonitril versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und das Gemisch wird 30 f/iinuten bei 50 bis 60' C gerührt. Danach wird d,"s Gemisch mit 13,6 g /f-N.N-Diälhylaminoälhylchlorid versetzt und 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 300 ml Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 21,3 g l-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonitril als öl erhallen. Das ölige Produkt wird in 30 ml wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung tropfenweise zu einer Suspension von 7,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther unterhalb 5 C gegeben. Anschließend wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch tropfenweise und unter Eiskühlung mit 40 ml Wasser versetzt. Danach wird das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur und anschließend eine Stunde bei 30° C gerührt. Die Ätherlösung wird dekantiert und der Rückstand mit Äther ausgewaschen. Die Ätherlösungen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 20,4 g l-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindoI als öl. Das öl wird in 20 ml Äthanol gelöst und mit 30 ml einer Lösung von 14 g Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Es werden 21,1 g des Dihydrochlorids von l-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyI-3-(o-chlorpheny!)-5-chlorindol erhalten. Nach Umkrislallisation aus wäßrigem Äthanol werden 19,1 g der Verbindung von F. 235 bis 235,5 C (Zersetzung) erhalten.

Nachstehend soll das erfindungsgemäße Verfahren (Verfahren A) am Beispiel der Herstellung von 1-(2-Diäthylaminoäthy 1) - 5 - (o - fluorphenyl) - 7 - chlor -1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit dem aus J. Med. Chem., Bd. 8 (1965), Seiten 815—821, bekannten Verfahren (Verfahren B) verglichen werden.
■ 1. In J. Org. Chem, Bd. 27 (1962), Seiten 3781 bis 3796 wird u. a. die Umsetzung von p-Chloranilin mit o-Fluorbenzoylchlorid nach Fried el— Crafts beschrieben.

Gemäß Tabelle I auf Seite 3782 wird das 2-Fluor-2' - amino - 5' - chlorbenzophenon (Verbindung 3 a) nach der Methode A in 77prozentiger Ausbeute hergestellt. Aus dem experimentellen Teil dieser Veröffentlichung auf Seite 3785, linke Spalte, letzter Absatz, geht hervor, daß gemäß Methode A ein Gemisch aus 1,125 MoI Benzoylchlorid und 0,5 Mol p-substituiertes Anilin mit 0,64 Mol Zinkchlorid umgesetzt werden. Die gleiche Methode ist in J. Org. Chem., Bd. 26 (1961), S. 4488 bis 4497 beschrieben. Aus Seite 4488, linke Spalte, ist ersichtlich, daß die /v\

/VA /

R₁ ^N/ C

C-QH₆ (B) N-QH₄R₁ (A)

(III)

Aus dem Reaktionsschema ist ersichtlich, daß die Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte p-substituierte Anilin, höchstens 50 Prozent betragen kann; vgl. auch die Anmerkung (b) in Tabelle I auf Seite 4491. Bei dieser Sachlage muß die mit 77 Prozent angegebene Ausbeute für die Verbindung IHa in Tabelle I auf Seite 3782 in 38,5 Prozent, bezogen auf p-^hloranilin, abgeändert werden.

Da pro Mol p-Chloranilin 2,25 Mol o-Fluorbenzoylchlorid eingesetzt wurden, beträgt die Ausbeute an entsprechendem 2-Aminobenzophenon 17,1%, bezogen auf o-Fluorbenzoylchlorid. Die Ausbeute muß auf diese Verbindung bezogen werden, da o-FIuo* benzoylchlorid wesentlich teurer ist als p-Chloranilin. 2. Die Herstellung von o-Fluorbenzoylchlorid erfolgt nach Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 33 (1914), S. 324 aus o-FluortoluoI nach folgendem Reaktionss'chema: ~

45

50 CH₃

KMnQ,

36%

COCl

SO₂Cl

keine Ausbeute genannt

15 16

Der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte ^-(o-FluorbenzylJ-acetessigsäureäthylester wird aus o-Fluortoluol in einem zweistufigen Verfahren folgendermaßen hergestellt:

CH₃COCH-COOCh₅
CH,Br I

CH₃ I ' CH,

' F If I "F

^Br' /\/ CH₃COCH,COOC,H₅

Il —'-* ι Y '-—>

\/ 8s% V ⁹⁰'^8% "V

Dera-lo-FluorbenzylJ-acetessigsäureäthylesterkann anilin, beträgt 92,2 Prozent. Da jedoch auch der

mit dem Diazoniumsalz von p-Chloranilin nach fol- a - (ο - Fluorbenzyl) - acetessigsäureäthylester in einer

gendsra Reaktionsschema zum _\-(o-Fluorbenzyl)- Menge von 1 Mol je Mol p-Chloranilin eingesetzt

.-(.-(p-chlorphenylazoj-acetessigsäureäthylester gekup- wird, beträgt auch in diesem Fall die Ausbeute

pelt werden. Die Ausbeute, bezogen auf p-Chlor- π 92,2% d. Th.

Ch₃COCH-COOC₂H₅ CH,

NH,

\/ 92,2%

COCH₃

N=N-C-COOQH₅ CH₂

CI

Verfahren A

CHj

CH₁COCH-COOCjH₅ CH,

CHjBr /-,Λ

S8% X \ 90.8% \

COCH₃

N=N C-COOc₂H, rr\ a

ι kl/

S 1.7% /^x '

Cl

CH₂

O'

75.7%

H COOC₂H₅

rf)

97%

Cl

H COOH

H CONH₂

95%

CH₂NH₂

c„,

CN/ 92.2% N

/ \ G₂H₅ C₂H₅

72.(1%

809 S42/52

17

18

-F

C = N

/O. CI C = N

®~ YY \

72,0% \/\ /

N-C

I \

CH, CH,

I "

/ \
C₂H₅ C₂H₅

Die Gesamtausbeute beträgt somit:
1) (T)x(2)x(3)x(4)x(5)x(6)x(7)x(8)x(9) = 0,88 χ 0,91 χ 0,82 χ 0,76 χ 0,96 χ 0,97 χ 0,78 χ 0,93 χ 0,72 χ 100 = ca. 25%

= 0,88 χ 0,91 χ 0,82 χ 0,76 χ 0,96 χ 0,96 χ 0,95 χ 0,92 χ 0,72 χ 100 = ca. 29%. Die Stufen 3 bis 5 können als Eintopfverfahren durchgeführt werden. Verfahren B /v.

CH,

COOH

36%

J. Org. Chem., COCI Bd. 27(1962) S. 3781

17,1%

J. Org. Chem., Bd. 27(1962)

S. 3789

97%

Cl

H Il

N-CCH₃Br

C=O

DAS 11 36 Beispiel 22b

79,6%

QH₅

CH₂-CH₂ -N

\
O C₂H,

j. Med. Chem., Bd. 8, (1965), S,

43%

N-C

NH₇

Die Gesamiatisbeute beträgt somit: (T) χ (5) χ (T) χ (T) χ (I) χ (TT) = 0,36 χ 0,17 χ 0,97 χ 0,80 χ 0.43 χ Ι(Κ) = CiI. 2,1%.

Die Gesamtausbeute der Stuten 1 bis 5 beträgt 4,75%.

3. Die Ergebnisse können wie folgt zusammengefaßt werden:

Verfahren

Zahl der Gesamt-Sturen ausbeute, %

Erfindungsgemäße Verfahren 9 Bekanntes Verfahren 6

ca. 29 ca. 2,1

Die Überlegenheit eines neuen Syntheseweges hängt nicht nur von der Zahl der Stufen ab. Zu berücksichtigen sind die Aufwendigkeit der Reaktionen, die Ausbeuten und die Qualität des Endproduktes. Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert zwar mehr Stufen als das bekannte Verfahren, jedoch fallen in sämtlichen Stufen die Verbindungen in hoher Reinheit und Ausbeute an. Die Einführung der Ammoalkylgruppe erfolgt praktisch quantitativ auf einer sehr frühen Reaktiunsstufe. Deshalb ist das Endprodukt nicht durch 1-unsubstituiertes Benzodiazepin verunreinigt, was die Reinigung des Endproduktes erheblich erleichtert; das Endprodukt kann durch Umkristallisation gereinigt werden.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von l-(2-Diäthylaminoäthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I

N(C₂H₅),
CH,

I '

CH₂
O

Il

N-C