DE1920207B2 - Verfahren zur herstellung von 1,3- dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1,3- dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onderivatenInfo
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Description
CH,
Ii)
C=N
R2
in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, einen
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 2
Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, einen Cycloalkylalkylrest oder eine unsubstituierte oder
halogensubstituierte Phenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminomethylindol
der allgemeinen Formel II
'5 rest oder eine unsubstituierte oder halogensubstituierte
Phenylgruppe bedeutet.
In den 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I
können die Halogenatome Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome sein. Die Alkylreste können geradkettig
oder verzweigt sein und z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppen
darstellen. Zu den niederen Alkoxyresten gehören Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-
und tert-Butoxygruppen. Die Cycloalkylalkylreste sind z. B. die Cyclopropylmethyl- oder Cyclopeniylmethylgruppe.
Die Aralkylreste sind z. B. die Benzyl- und Phenäthylgruppe.
Die 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle Tranquillizer, Muskelrelaxanzien, Spasmolytika
und Hypnotika. Unter diesen Verbindungen sind N-substituierte l,4-Benzodiazepin-2-on-Verbindungen
der allgemeinen Formel I-a
N | it — C |
|
R,- | ||
CH,
/VV-CH,-
NH,
R,
in der Ri, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium in einem
Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung mit der 2- bis 3fachen stöchiometrischen Menge an Chromtrioxid
in Essigsäure bei Raumtemperatur durchführt.
45
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
der allgemeinen Formel
R3 O
N-C
CH1
(D
55
C = N
R,
60
in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 2
Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Benzylgruppe, einen Cycloalkylalkyl-R2
in der Ri und R2 die genannte Bedeutung haben und R6
ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, bisher nicht beschrieben worden. Ebenfalls neu ist das
1 -Cyclopropylmethyl-S-benzyl^-chlor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Diese Verbindungen haben die gleiche Indikation.
1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Halogenatom, R2 einen niederen Alkylrest oder
einen Aralalkylirest und R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, sind aus der
französischen Patentschrift 13 91752 bekannt. Sie werden beispielsweise dadurch hergestellt, daß man ein
halogensubstituiertes o-Jodanilin in das entsprechende Nitril überführt, das erhaltene o-Aminobenzonitril mit
einer Organomagnesiumverbindung umsetzt, die erhaltene magnesiumhaltige Verbindung mit verdünnter
Salzsäure zersetzt, das erhaltene o-Aminoarylketon mit einem Halogenacetylhalogenid umsetzt, die erhaltene
Halogenacetamidoarylketonverbindung mit Ammoniak behandelt und gegebenenfalls die erhaltene unsubstituierte
Benzodiazepinverbindung N-alkyliert Dieses
Verfahren ist aufwendig und die Gesamtausbeute sehr niedrig.
Aufgabe der Erfindung war es, ein neues Verfahren zur Herstellung der 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen
Formel I zu schaffen, das glatt und wirtschaftlich durchführbar ist und leicht zu reinigende Endprodukte
in hoher Gesamtausbeute liefert. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man ein 2-Aminomethylindol
der allgemeinen Formel II
VCH1-NH,
in der Ri, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben,
!9
207^)
^er dessen Salz in saurem Medium in einem
Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Ozon in minde- ^stens stöchiometrischer Menge behandelt
$ Ein derartiges Verfahren zur Überführung einer WSJfidolverbindung mit oxydationsempfindlichen Substituenten in eine Benzodiazepinverbindung durch eine Hingerweiteningsreaktion ist bisher in der Literatur '■■'weder beschrieben noch angeregt worden. Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Oxydationsmitteln an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedoch immer Substituenten, -. die relativ oxydationsbeständig sind, wie Methyl- oder - Phenylgruppen; vgl. A. Weissberger, The Chemi-A strv of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (1954), S. 23, und ßui[ soc. Chim. France 1950 M, S. 555 bis 561.
$ Ein derartiges Verfahren zur Überführung einer WSJfidolverbindung mit oxydationsempfindlichen Substituenten in eine Benzodiazepinverbindung durch eine Hingerweiteningsreaktion ist bisher in der Literatur '■■'weder beschrieben noch angeregt worden. Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Oxydationsmitteln an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedoch immer Substituenten, -. die relativ oxydationsbeständig sind, wie Methyl- oder - Phenylgruppen; vgl. A. Weissberger, The Chemi-A strv of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (1954), S. 23, und ßui[ soc. Chim. France 1950 M, S. 555 bis 561.
Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxidation von Indolverbindungen sollte man
erwarten, daß 2-Aminoalkyl-3-phenylindole durch Oxidation in die entsprechenden 2-Glycylaminobenzophenone
der allgemeinen Formel III
umgewandelt werden. Es ist aber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxidationsmitteln auf Amine in den
meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird; vgl. Methoden der
Organischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. XI/2
(1958), S. 181 und 182. Von Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7,
d.h. in neutralem oder alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden
5-Phenyl-1,3-dilydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on-Verbindungen
liefern; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796, US-PS 32 02 699 und belgische Patentschrift
5 98 014. Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in
das Salz einer Säure überführt; vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 4676. Das erfindungsgemäße Verfahren
verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus.
Im allgemeinen wird das erfindungsgemäße Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch ergeben
manchmal höhere oder niedrigere Arbeitstemperaturen bessere Ergebnisse. Beispiele für Lösungsmittel sind
Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure.
Bei Verwendung von Chromtrioxid in Essigsäure als Oxidationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2-bis
3fache stöchiometrische Menge an Chromtrioxid und führt die Umsetzung bei Raumtemperatur durch.
Das 2-Aminomethylindolderivat der allgemeinen Formel
II oder dessen Salz wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und das Oxidationsmittel unter Rühren
zur Lösung oder Suspension zugefügt. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von 24 Stunden beendet.
Auch bei Verwendung von Ozon wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt Das
2-Aminomethy!:ndolderivat der allgemeinen Formel II oder dessen Salz wird in einem Lösungsmittel, wie
Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert und ozonhaltiger Sauerstoff in
die Lösung oder Suspension unter Rühren einperlen gelassen. Das entstandene rohe l,4-Benzodiazepin-2-onderivat
kann aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion abgetrennt werden, wobei das Reaktionsgemisch
gegebenenfalls vorher neutralisiert wird. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft und das
erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol
oder Isopropanol, in üblicher Weise gereinigt
Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II sind
neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Reduktion von Indol-2-carbonitrilen, herstellen
lassen. Die Indol-2-carbonitrile werden aus den
entsprechenden Indol-2-carboxamiden durch Wasserabspaltung
erhalten. Die Indol-2-carboxamide werden durch Umsetzung der entsprechenden Indol-2-carbonsäuren
mit Ammoniak hergestellt. Die Indol-2-carbonsäuren können ihrerseits entweder durch Umsetzung
eines Benzoldiazoniumsalzes mit einem Benzylacetessigsäureester (vgl. Chem. Abstr, Bd. 33 [1939], Spalte
5871 bis 5881) oder durch Umsetzung eines Phenylhydrazins mit einem Brenztraubensäureester und Behandlung
des erhaltenen Phenylhydrazons mit einer Säure und anschließendem Verseifen des erhaltenen Indolcarbonsäure-(2)-esters
hergestellt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 1 g l-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlotindol-hydrochlorid
in 15 ml Eisessig wird bei 15 bis 20° C tropfenweise mit einer Lösung von 0,98 g
Chromtrioxid in 1 ml Wasser versetzt Das Gemisch wird 3 Stunden bei 25 bis JO0C gerührt Die Lösung des
entstandenen rohen Benzodiazepinsalzes wird mit 30%iger Natronlauge neutralisiert, mit 100 ml Wasser
verdünnt und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet,
und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid chromatographisch
gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch gleicher Volumteile Äthylacetat und Benzol verwendet Es
werden 0,56 g (60,3% d. Th.) l-Phenyl-S-methyl^-chlorl,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als öl erhalten, das mit einem Überschuß Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt wird. Nach dem Umkristallisieren
aus Methanol/Aceton werden farblose Nadeln vom F. 202 bis 204° C (Zersetzung) erhalten.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch aus 31 g p-Chloranilin, 60 ml konzentrierter
Salzsäure und 60 ml Wasser wird bis zur Bildung einer Lösung erhitzt und anschließend auf O0C
abgekühlt. Das Gemisch wird tropfenweise mit einer Lösung von 18,2 g Natriumnitrit in 45 ml Wasser bei 3
bis 50C unter Rühren versetzt Das erhaltene Gemisch wird zu einem kalten Gemisch aus 31,6 g a-Äthylacetes·
sigsäureäthylester, 82 g Natriumacetat und 70%igem wäßrigem Äthanol unter Rühren und Kühlen gegeben.
Nach der Zugabe wird das erhaltene Gemisch 4 Stunden bei 0 bis 5° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit
Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt
19 20
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit
20%iger äthanolischer Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird der
gebildete Niederschlag abnitriert und getrocknet Es werden 15,7 g S-Methyi-S-chlor-indol^-carbonsäureäthylester
erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Benzol farblose Nadeln vom F. 162 bis lb3°C bildet
Eine Lösung von 1 g S-Methyl-S-chlorindol^-carbonsäureäthylester
in 15 ml Brombenzol wird mit Ig wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,1 g Kupfer(I)-bromid
versetzt Das Gemisch wird 3·/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach gekühlt und filtriert und der
erhaltene Rückstand mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wird in 10%iger äthanolischer
Kaliumhydroxidlösung gelöst und bei Raumtemperatur 16 bis 18 Stunden stehen gelassea Das Gemisch wird
mit Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert Der
gebildete Niederschlag wird abfiltriert Es werden 0,8 g 1 -Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carbonsäure erhalten.
Die Verbindung bildet nach dem Umkristallisieren aus Äther/Benzol farblose, kubische Kristalle vom F. 241 bis
242° C.
Ein Gemisch aus 1 g l-PhenylO-methyl-S-chlorindol-2-carbonsäure
und 14 g Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Das überschüssige Thionylchlorid
wird unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wird mit 20 ml wasserfreiem Benzol
behandelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wird in 70 ml wasserfreiem
Äther gelöst und auf etwa 00C gekühlt In die
gekühlte Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung über 30 Minuten Ammoniakgas einperlen gelassen. Das
Gemisch wird 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt
Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Es
werden 0,9 g l-Phenyl-S-methyl-S-chlorindol^-carboxamid
als weiße Substanz erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aceton werden farblose Nadeln
vom F. 245 bis 247° C erhalten.
Eine Suspension von 1 g l-PhenyW-methyl-S-chlorindol-2-carboxamid
in 50 ml wasserfreiem Äther wird mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch
wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt Danach wird das Gemisch tropfenweise mit wasserhaltigem Äther
versetzt Die Ätherlösung wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der ölige
Rückstand (0,9 g) wird mit Salzsäure behandelt Es wird l-Phenyl^-aminomethyl-S-methyl-S-chlorindol-hydrochlorid
erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol werden 0,6 g farblose Nadeln vom F.
227 bis 2290C erhalten.
In eine Lösung von 2,0 g l-Methyl-2-aminomethy<-3-benzyl-5-chlorindol
in 30 ml Eisessig wird 2 Stunden bei 15 bis 20" C ozonhaltiger Sauerstoff einperlen gelasen.
Die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes wird mit kalter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit
Chloroform extrahiert Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert Der erhaltene ölige Rückstand
wird an Silicagel Chromatographien. Äthylacetat/Chloroform wird als Elutionsmittel verwendet Es werden
13 g l-Methyl-S-benzyl-Z-chlor-l^-dihydro^H-l^-
benzodiazepin-2-on als öl erhalten. Das ölige Produkt wird in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff
behandelt Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äther
umkristallisiert. Es werden 1,1 g
l-Methyl-5-benzyl-7-chlor-U-dihydro-2H-l,4-ben7.odiazepin-2-on-hydrochlorid
erhalten. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol/Benzol werden biaßgelbe
Prismen vom F. 214 bis 216°C (Zersetzung) erhalten. Ausbeute 47% der Theorie.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 8,41g p-Chloranilin, 16 m!
konzentrierter Salzsäure und 16 ml Wasser wird unter Erhitzen zur Lösung gebracht und anschließend auf O0C
abgekühlt Das Gemisch wird innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g Natriumnitrit
in 6 ml Wasser unter Röhren versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 20 Minuten bei 0°C
gerührt. Hierauf werden 7,38 g Natriumacetat zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird innerhalb 30
Minuten tropfenweise zu einem gekühlten Gemisch aus 15 g «-Phenyläthylacetessigsäureäthylester, 12,8 g wasserfreiem
Kaliumacetat und 64 ml Methanol unter Rühren gegeben, während das Reaktionsgemisch durch
Außenkühlung unter 50C gehalten wird. Das Rühren wird weitere 3 Stunden bei 3° C fortgesetzt. Das
Reaktionsgemisch wird anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird ahdestilliert und der ölige Rückstand (22,5 g) mit 100 ml
Äthanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure auf einem Wasserbad erwärmt. Das Gemisch wird 3'/2
Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltrieru gut mit
Wasser gewaschen und getrocknet Es werden 10,8 g 3-Benzyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester vom F.
192,5 bis 1940C erhalten. Ausbeute 52,2% der Theorie.
Fin Gemisch aus 7,0 g l-Methyl-S-benzyl-S-chlorindol-2-carbonsäure
und 8,35 g Thionylchlorid wird 2'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das überschüssige
Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml wasserfreiem Äther
gelöst und filtriert In das Filtrat wird unter Eiskühlung Ammoniakgas einperlen gelassen. Die Temperatur des
Reaktionsgemisches wird durch Außenkühlung unter 100C gehalten. Der gebildete Niederschlag wird
abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,0 l-Methyl-S-benzyl-S-chloiindol^-carboxamid
vom F. 210 bis 213°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol werden farblose Kristalle
vom F. 215 bis 217° C erhalten.
Eine Suspension von 2.04 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml wasserfreiem Äther wird portionsweise unter
Rühren mit 4,0 l-Methyl-S-benzyl-S-chlorindol^-carboxamid
versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch
tropfenweise mit Wasser unter Rühren und Kühlen versetzt Die Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet,
auf ein Volumen von 100 ml eingeengt und mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung unter Kühlen und
Rühren versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit wenig Äther
gewaschen und getrocknet. Es werden 3,8 g l-Methyl-2-aminomethyl-S-benzyl-S-chlorindol-hydrochlorid
vom F. 249 bis 251 eC (Zersetzung) erhallen. Nach Umkristallisieren
aus Äthanol F. 255° C (Zersetzung).
Eine Lösung von 1,3 g Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser wird zu einer Lösung von 5 g 3-Benzyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester
in 70 ml Aceton gegeben. Das erhaltene Gemisch wird tropfenweise mit 3 g Dimethylsulfat
unter Rühren versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Aceton wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die
Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs- ι ο
mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 5,1 g l-Methyl-S-benzvl-S-chlorindol^-carbonsäureäthylester
als farbloses Öl erhalten. Da;» Produkt zeigt Absorptionsmaxima im !nfrarotspektrum bei 2980,
1710,1608,1530UnUlSOOCm-'.
Der erhaltene l-Methyl-3-benzyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester
wird mit methanolischer Kaliumhydroxidlösung 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird das Gemisch eingeengt und der größte Teil des Methanols abdestilliert. Der Rückstand
wird in 200 ml Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlen
angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet Es werden
4,68 g (98% d. Th.) l-MethylO-benzyl-S-chlorindol^-
carbonsäure vom F. 223 bis 224° C (Zersetzung) erhalten.
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von l-Cyclopropylmethyl^-aminomethyl-S-benzyl-S-chlorindol,
wird das l-Cyclopropylmethyl-S-benzyl^-chlorl,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Methanol bei 195°C (Zersetzung) schmilzt. Ausbeute '5%d. Th.).
Das Ausgangsmaterial wird gemäß Beispiel 2 hergestellt
5,0 g S-Benzyl-S-chlorindol^-carbonsäureäthylester
werden in 50 g Dimethylformamid gelöst und mit 0,79 g einer 63%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl
versetzt Nach 30minütigem Erwärmen auf 500C und
Rühren werden 2,79 g Cyclopropylmethylbromid eingetropft Das Gemisch wird 2 Stunden auf 1100C erhitzt
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Toluol extrahiert Die
Toluollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Es hinterbleiben
4,85 g l-Cyclopropylmethyl-S-benzyl-S-chlorindoI-2-carbonsäureäthylester
als öl. Ausbeute 83% d. Th.; 1R ν ο'χ 1700 cm -' (Estercarbonyl-Gruppe).
l-Cyclopropylmethyl-S-benzyl-S-chlorindol^-carbonsäure,
F. 203° C (Zersetzung); Ausbeute 98% d. Th.
l-Cyclopropylmethyl-S-benzyl-S-chlorindol^-carboxamid,
F. 205 bis 2080C; Ausbeute 97% d. Th.
l-Cyclopropylmethyl^-aminomethyl-S-benzyl-S-chlorindol-hydrochlorid,
F. 245 bis 247°C (Zersetzung); Ausbeute 91 %d. Th.
In eine Lösung von 2,0 g 2-Aminomethyl-3-benzyl-5-chlorindol
in 30 ml Eisessig wird 2 Stunden bei 15 bis 2O0C ozonhaltiger Sauerstoff einperlen gelassen. Die
Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes wird mit kalter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Benzol
extrahiert Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand (1,9 g) wird an
Silicagel unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert Es werden
1,4 g 5-Benzyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus
Isopropyläther/Methylenchlorid werden Kristalle vom F. 155 bis 159° C erhalten.
Das Ausgangsmaterial wird gemäß Beispiel 1 hergestellt
3-Benzyl-5-chlorindol-2-carbonsäure, F. 245 bis 250° C; Ausbeute 95% d. Th.
3-Benzyl-5-chlorindol-2-carboxamid, F. 230 bis 235° C; Ausbeute 90% d.Th.
2-Aminomethyl-3-benzyl-5-chlorindol-hydrochlorid, F. 255° C (Zersetzung); Ausbeute 85% d. Th.
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von l-(o-Fluorphenyl)-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlorindol-hydrochlorid,
wird das l-(o-Fluorphenyi)-5-methyI-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 199 bis 2000C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 55%
d. Th. erhalten.
Das Ausgangsmaterial wird gemäß Beispiel 1 hergestellt
l-(o-Fluorphenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carbonsäure,
F. 220 bis 224° C (Zersetzung); Ausbeute 62% d.Th. !-(o-FluorphenyO-S-methyl-S-chlorindol^-carboxamid,
F. 204 bis 207°C (Zersetzung); Ausbeute 92% d. Th.
l-(o-Fluorphenyl)-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlorindol-hydrochlorid,
F. 210 bis 213° C (Zersetzung); Ausbeute 87% d. Th.
509583/448
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-l,4-benzodia7.epin-2-on-derivaten
der allgemeinen Formel I
R, O
/γ
N = C
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