DE1806106C3

DE1806106C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-5-pheny 1-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten

Info

Publication number: DE1806106C3
Application number: DE1806106A
Authority: DE
Inventors: T Hirohashi; S Inaba; K Ishizumi; T Kobayashi; I Maruyama; K Mori; T Okamoto; M Yamamoto; H Yamatoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1967-11-02
Filing date: 1968-10-30
Publication date: 1974-02-28
Also published as: DE1806106A1; BE723266A; NL142594B; DE1806106B2; US3658809A; GB1250221A; NL6815601A; CH545297A; FR1591664A

Description

CH₂-NH₂

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7 - Nitro - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro 2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I

NH-C

O₁N

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet.

Die Nitrobenzodiazepine der vorstehenden allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, SpaSntolytika und Hypnotika.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Nitrobenzodiazepine bekannt. So erhält man sie durch Umsetzung von 2-Aminobenzophenonen mit überschüssigem Glycinäthylesterhydro-

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel

in der X die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit der zwei- bis dreifachen stöchiometrischen Menge Chmmtrioxid durchführt.

cbiorid uad anschließende Nitrierung (vgL deutsche Patentschrift 1 145 626, Beispiels, und Joura. Med. Chem., Bd. 6 [1963], S. 261 bis 265) in Gesamtausbeuten von 39 bis 43% der Theorie. Die Nitrobenzodiazepine können auch unmittelbar durch Umsetzung von 2-Bromacetamido-5-nitrobenzophenonen mit Ammoniak und Cyclisation der intermediär entstandenen Aminoacetamido - 5 - nitrobenzophenone hergestellt werden (vgl deutsche Patentschrift 1 136 709, Beispiele 3, 4 und 21, und Joum. Med. Chem-, Bd. 6 [1963], S. 261 bis 265). Die Ausbeuten betragen 22 bis 45%, bezogen auf eingesetztes 2-Bromacetamido-5-nitrobenzophenon. Die 2-Bromacetamido-5-nitrobenzophenone werden ihrerseits aus den entsprechenden 2-Aminonitrobenzophenonen mit Bromacetylbromid nach der in Journ. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3788 bis 3796, beschriebenen Methode hergestellt. Die vorstehend beschriebenen Verfahren haben verschiedene Nachteile. Infolge sterischer Einflüsse ist die Ausbeute bei der Ringschlußreaktion sehr unterschiedlich. Unter bestimmten Bedingungen bilden sich bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamidobenzophenone die entsprechenden 3-Amino-4-phenyl-2(1 H)-chinolone (vgl Journ. Org. Chem., Bd. 27 [ 1962],

S. 3793, linke Spalte, erster Absatz). Bei der Nitrierung

der Benzodiazepine fallen als Nebenprodukt die 7,9-Dinitrobenzodiazepine an, die schwierig von der Mononitroverbindung abzutrennen sind.

Aufgabe der Erfindung war es, ein neues Verfahren zur Herstellung der Nitrobenzodiazepine der vorstehenden allgemeinen Formel 1 zur Verfugung zu stellen, das einfacher und wirtschaftlicher verläuft als die bekannten Verfahren. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel Il

/Y VCH,-

O₂N-

NH,

(ID

in der X die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Oxon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.

Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxydationsempfindlichen Substituenten in eine Benzodiazepinverbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatur weder beschrieben noch angeregt worden.

Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Chromsaure oder Ozon an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedoch immer Substituenten, die relativ oxydationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen; vgl. A. Weissberger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 (1954), S. 23, Bull. Sog. Chim. France 1950 M, S. 555 bis 561, und Journ. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 3784.

Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxydation von Indolverbindungen sollte man erwarten, daß die 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II durch Oxydation in die entspreGhen-

J 806 106

Dicarbonylverbindangen, d.h. 2-Glycylanunofcenzophenone der allgemeinen Formel ΠΙ

Q₂N

NH-C-CH₂-NH₂

C=O

umgewandelt werden. Hierbei wird unterstellt, daß die Glycylaminogruppe oxydationsstabil ist Es ist •ber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxydationsmitteln auf Amine in den meisten Fidlen die AminGgruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird; vgl Methoden der Organischen Chemie (Houben —Weyl), Bd.XI/2 (1958), S. 181 und 182. Von 2-Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie als freie Basen bzw. bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder alkalischem Medium, unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5- Phenyl-1,3-dihydro-2 H- i ,4-benzodiazepin-2-on-Verbindungen liefern; vgl. Journ. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 4675 bis 4677 und S. 3788 bis 3796, USA.-Patentschrift 3 202 699 und belgische Patentschrift 598 014. Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt; vgl. Joum. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 4676.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach einem anderen imbekannten Reaktionsmechanismus, da die Benzodiazepinbildungin saurem Medium innerhalb wesentlich kürzerer Zeiten (etwa 15 bis 20 Stunden) praktisch beendet ist.

Im Verfahren der Erfindung wird also nicht die Stufe des 2-Glycylaminobenzophenons durchlaufen, da man in saurem Medium aus diesen Verbindungen innerhalb tragbarer Reaktionszeiten nur sehr geringe Mengen an Benzodiazepin erhalten würde.

Die im Verfahren der Eriindung eingesetzten 2-Amitiomethy!indole der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Reduktion der entsprechenden Indol-2-carbonitrile, herstellen lassen. Die Indol-2-carbonitrile lassen sich z. B. durch Amidierung der freien Indol-2-carbonsäuren und anschließende Dehydratisierung der Säureamide herstellen. Die Indol-2-carbonsäuren können z. B. aus einem Benzoldiazoniumsalz und einem a-Benzyl-^-ketocarbonsäureester und anschließendem Verseifen des erhaltenen 3-Phenylindolcarbonsäure-(2)-esters hergestellt werden; vgl. Chemical Abstracts, Bd. 33 (1939), Spalte 587' und 588'.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise Chromtrioxid in der zwei- bis dreifachen stöchiometrischen Menge verwendet. Die Reaktion verläuft im allgemeinen leicht bei Raumtemperatur. Bisweilen ist es jedoch günstiger, bei höheren oder niedrigeren Temperaturen zu arbeiten. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz, Z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat oder Acetat, wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxy* dationsmittel unter Rühren versetzt Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 1 g 2-Anünomethyl-5-nitro-3*phenylindol-acetat (F. 174 bis 175° Q, 10 aü Essigsäure und einer Lösung von 1 g Chromsäureanhydrid in 1 ml Wasser wird 15 Stuaden !bei Raumtemperatur gerührt Danach wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser versetzt und mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden

ίο abfiltriert und in Methylenchlorid gelost, das eine Äthanollösung von Chlorwasserstoff enthält Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand in 10 ml Pyridin gelöst und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wird unter vermindertem

is Druck abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Es wird 7-Nitro-5-phenyl-13-dihydro-2H-l,4-benaodiazepm-2-on vom F. 220 bis 222° C erhalten. Nach Umkristallisation steigt der Schmelzpunkt auf 224 bis 225°C Ausbeute 60% der Theorie.

Das verfahrensgemäß eingesetzte 2-Aminomethyl-5-nitro-3-phenylindol wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Lösung von 20 g 5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonitril in 800 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 5,8 g pulverisiertem NatriumbGrhydrid versetzt, und da* Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 30 g Bortrifluorid-ätherat in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 400 ml 15%iger Salzsäure angesäuert, um überschüssiges Hydrid zu zersetzen. Danach wird das Gemisch mit 200 ml wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit der organischen Lösung vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 47 g rohe» 2-Aminomethyl-5-nitro-3-phenylindo! erhalten.

20,1 g des erhaltenen Rohproduktes werden in 20 ml Essigsäure gelöst und mit Äiher versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 6,2 g 2-AminomethyI-5-nitro-3-phenylindol-acetat vom F. 174 bis 175° C erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 182 bis 184° C. Durch Umsetzen der freien Base mit konzentrierter Salzsäure wird das Hydrochlorid erhalten, das oberhalb 30O⁰C schmilzt.
Gemäß Beispiel 1 werden die folgenden Verbindüngen in Ausbeuten von 60 bis 70% der Theorie hergestellt:

5-(o-Chlorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-

2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 238 bis 240 C, 5-(o-Fluorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-

2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 210 bis 211 C

und
5'(p-Chlorphenyl)-7-nitrö-1,3-dihydro-

2H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 253 bis 254°C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 20 g Chromtrioxid in 20 ml Wasser wird tropfenweise und unter Rühren zu einer

Lösung von 20 g 2-Anunomethyl-3-phenyl-5-nitroindol-hydrochlorid in 200 ml Essigsäure gegeben, und das Gemisch wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Sodann wird die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes filtriert und das FUtrat mit wäßriger s Ammoniaklösung alkalisch gemacht Die ausgeschiedene freie Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 16,2 g 5-Phenyl-7-nitrol,3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 224 bis 225° C schmilzt,

Beispiel 3

Eine Lösung von 3,04 g 2-Aminomcthyl-3-phenyl-5-nitroindol in 30 g Essigsäure wird bei einer Temperatur unterhalb * 5°C unter Rühren tropfenweise mit 2 ml einer wäßrigen Lösung versetzt, die 2,2 g Chromtrioxid enthält Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes mit 14,5 ml 28%iger wäßriger Ammoniaklösung und 76 ml Wasser versetzt und mit 90 ml Dichloräthan extrahiert Der Extrakt wird zur Abtrennung unlöslicher Stoffe durch Diatomeenerde filtriert, das Filtrat über Calciumchlorid getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus 60 ml Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,6 g S-Phenyl-T-nitro-l^-dihydro^H-l^benzodiazepin-2-on vom F. 222 bis 224⁰C. Aus der Mutterlauge werden weitere 0,3 g des Produktes erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 67,5% der Theorie.

Beispiel 4

Eine Lösung von 8,83 g 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol-hydrochlorid in 88 g Essigsäure wird tropfenweise und unter Rühren innerhalb 10 Minuten mit 6 ml einer wäßrigen Lösung versetzt, die 6,03 g Chromtrioxid enthält. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rühren auf 40⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung des rohen Benzodiazepinsalzes mit 40 ml 28%iger Natronlauge versetzt und der pH-Wert auf 5 eingestellt. Sodann werden 330 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit 200 ml Dichloräthan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 2 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleiben 8,5 g rohes 5-Phenyl - 7 - nitro -1,3 - dihydro - 2H -1,4 - btnzodiazepin-2-on. Das Rohprodukt wird in 200 ml heißem Äthanol gelöst, die Lösung nochmals mit 2 g Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 4,5 g in Form von Prismen. Aus der Mutterlauge werden weitere 0,5 g des Produktes erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 5,0 g (61,2% der Theorie).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Suspension von 22,4 g (0,0591 Mol) Natriumborhydrid in 90 g wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 13.16 g (0,05 Mol) 3-Phenyl-5-nitroindol-2-carbonitril versetzt. Sodann wird das Gemisch bei Raumtemperatur tropfenweise mit 9,22 g (0,065 Mol) Bortrifluorid-ätherat versetzt Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf

Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung aus 2,06 g konzentrierter Salzsäure und 6,18 ml Wasser versetzt Anschließend werden 100 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird destilliert, bis 85,5 g des Lösungsmittels abdestilliert sind. Danach wird der Rückstand bei 75 bis 85° C mit 20 g konzentrierter Salzsäure versetzt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde unter Rühren auf eine Temperatur unterhalb 5°C abgekühlt Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 13,5 g (89% der Theorie) 2-Aminomethyl'S-phenyl-S-nitroindol-hydrochlorid vom F. oberhalb 300⁰C.

Das 3-Phenyl-5-nitroindol-2-carbonitril wird folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch aus 13,5 g 3-Pheny!-5-nitroindol-2-carboxamid und 59 g Phosphoroxychlorid wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt Danach wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in zerstoßenes Eis eingegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 11 g3-Phenyl-5-m^:romdol-2-<arbonitrilvom F. 26 Γ C. Nach Umkristallisation aus Methanol werden hellgelbe Nadeln vom F: 263 bis 264° C erhalten.

Das 3-Phenyl-5-nitroindol-2-carboxamid wird folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch aus 168 g S-Phenyl-S-nitroindol^-carbonsäure und 710 g Thionylchlorid wird 1* '₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt, überschüssiges Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 21 wasserfreiem Toluol suspendiert. In die Suspension wird 2 Stunden Ammoniakgas eingeleitet. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet Ausbeute 160,4 g 3-Phenyl-5-nitroindol-2-carboxamid vom F 299 bis 3O2C.

Die 3-Phenyl-5-nitroindol-2-carbonsäure wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Lösung von 22,5 g Phenylbrenztraubensäure in 500 ml Äthanol wird mit 21 g p-Nitrophenylhydrazin versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit 1,51 50%iger Ameisensäure versetzt und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen. Es wird in quantitativer Ausbeute 3 - Phenyl - 5 - nitroindol - 2 - carbonsäure vom F. 297 C (Zersetzung) erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die orangegelben Kristalle bei 299 C (Zersetzung).

Beispiel 5

Durch eine Suspension von 1,0 g 2-Aminometh>l-3-phenyl-5-nitroindol in 25 ml Essigsäure wird 5 Stunden bei Raumtemperatur ozonhaltiger Sauerstoff hindurchgeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und die gebildete Fällung abfiltriert. Ausbeute 0,60 g (57% der Theorie) 5-Phenyl-7-nitro-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ön vom F. 218 bis 221°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die hellgejben Plättchen bei 223,5 bis 225° C.

Claims

t Patentansprüche:

**' 1, Verfahren zair Herstellung von 7-Nitro-5-phe-

nyl -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - 0n- > derivaten der allgemeinen Formel I

O₂N

CH,