DE2525050A1 - Kondensierte pyridin-4-(3h)-one und deren herstellung - Google Patents

Description

Jie jirfinaung betrifft; Kondensierte Pyridin-4-(3H)one und deren iierstellung. Diese Anmeldung ist eine Zuaatzanmeldung zu der Patentanmeldung P 24 lö

jjie jirfinaung bezieht sicn auf kondensierte heterocyclische iiingsysteme, in denen ein Jhinolin-, ein Naphthalin- oder Pyridinringsyatem mit einem 2-Methyl-, 2-Äthyl- oder 2-A.cetylpyrimidin-4(5H)-on oder mit einem Pyrimidin-2-oarbonsaure-4(3H)-on oder einem Derivat davon kondensiert ist, sowie deren Verwendung als antiallergische Mittel. Insbesondere betrifft die Erfindung 2-Alkylpyrimido/4, 5~b7cninolin-4(3H)-one, 2-Alkylpyrido_J/4» 5-b/ pyrimidon-4(3H)-one, bei denen Alkyl Methyl oder Äthyl bedeutet, und die entsprechenden 2-Aoetylderivate, Pyrimido/4,5-b7chinolin-4(3ü)-on-2-carbonsäuren, Benzo/g__7cninazolin-4(3H)-on-2-carbonsäuren und Pyrido-/2,3-d7_Pyrimidin-4(3H)-on-2-earbonsäuren ^s°-

& 0 S 8 8 Λ /-1 1 8 Λ

•vie ^ster, Amide und pharmazeutisch geeignete Salze davon, die als Innibitoren aliergiscner rteaktionen und insbesondere von allergischem Bronchialasthma nützlich sind.

„nniicne Verbindungen dieses x'yps werden ausführlicher in der nauptanmeidung beschrieben, in der der ötand der iecnnik erläutert wird.

jis ist nun gefunden worden, daß auüer dem in der Hauptanmeldung angegebenen und beanspruchten Verbindungstyp die folgenden kondensiertenPyriiaidine mit den i'ormeln

II

III

sowie die pharmazeutisch geeigneten icationischen üalze davon ebenfalls starke »»irkungen bei Allergien bei Säugetieren einscnlieülich des Menschen aufgrund eines intal-ähnlichen Mechanismus aufweisen. Außer dem intal-ähnlicnen Mechanismus sind viele dieser Verbindungen bei intraperitonealer und oraler Verabreichung und auch oei Inhalation und intravenöser Verabfolgung wir&sam.

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ORIGINAL INSPECTED

-3- 2b2505Q

In den obigen Formeln ist

R aus der Gruppe gewählt, die aus methyl, Äthyl, Acetyl und COR° besxeht, worin K aus der Gruppe gewählt ist, die aus Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Amino, Hydroxyamino besteht, y aus der Gruppe gewählt, die (a) aus wasserstoff und (b) aus Alkyl, Garbalkoxyalkyl, Carboxyalkyl, -(CH₂^-0-CO-C₆H₅ und -(CH₂)_m-0-C0-Alkyl besteht, unter der Voraussetzung, daß, wenn R⁰ Amino oder Hydroxyamino ist, I Wasserstoff ist, m eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4, R₁ aus der Gruppe gewählt, die aus Wasserstoff, Alkyl und Phenyl besteht, und sind R₂» R.,, A. und Rc jeweils aus den Gruppen gewählt, die (a) aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Benzyloxy, Methylthio, Methylsulfinyl und (b) aus Hydroxy, Thiol, Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Benzylthio und Benzylsulfinyl bestehen, unter der Voraussetzung, daß wenigstens eine der Gruppen Rp, H,, R. und Ec aus der Gruppe (b) gewählt ist.

Die Ausdrücke "Alkyl", "Alkanoyloxy" und "Alkoxy", wie sie hier benutzt werden, erfassen Alkyl-, Alkanoyloxy- und Alkoxygruppen mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, der Ausdruck "Hydroxyalkoxy" erfaßt Hydroxyalkoxygruppen mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen und der Ausdruck "Garbalkoxy" erfaßt Garbalkoxygruppen mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen. Der Auedruck "Halogen" erfaßt Chlor, Brom, Fluor und Jod.

Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch geeignete kationische Salze" sind Salze zu verstehen, wie z.B. die Alkalisalze, z.B. Natriua- und Kaliumsalze, Brdalkalisalze, wie z.B. Calcium- und Magnesiumsalze, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organi-

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scnen Basen, wie z.B. Aminen, z.B. Triäthylamin, Tri-n-butylamin, Piperidin, xriäxnanolainin, Mäthylaminoäthylamin, Ιμ,Ν¹-Mbenzyläthylendiamin und Pyrrolidin.

Die folgenden Verbindungen sind fdr die Erfindung von besonderem Interesse:

Formel I: R ist GH, oder GOR⁰, worin E⁰ Alicoxy oder Hydroxy ist, R₁, R pund R₁- sind jeweils wasserstoff und R, und R_A sind «lasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy, unter der Voraussetzung, daß, wenn eine der Gruppen R-, oder R. Hydroxy ist, die andere Gruppe Alkoxy ist.

Ein spezielles Interesse besxeht an den folgenden Verbindungen der Formel Ii

R Rn R<-

mti⁰ /
„ IHH OH OCH, H

R° = OH, > ⁵

Alkoxy _J ^{H H 0GH}3 ^{0H H}

Verbindungen der formein I, II und III, in denen R Carbalkoxy ist, sind auch wertvolle Zwischenprodukte fü± die Herstellung von Verbindungen, in denen R Carboxy oder Carbamyl ist. Dies gilt speziell für die Verbindungen der Formel II, da diejenigen Verbindungen, bei denen R Carbalkoxy ist, als Antiallergika von geringerem Interesse zu sein scheinen.

Verbindungen, in denen eine der Gruppen Rg bis R cBenzyloxy, Benzylthio oder Methylxhio ist, dienen als Zwischenprodukte für Verbindungen, in denen die R-Gruppe Hydroxy, Alkanoyloxy, Thiol, Methylsulfinyl oder Benzylsulfinyl ist.

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vie antiallergische tiigenscnaft der /erbindangen nach der Erlindung wird durch den PCA-iL'est (passive kutane Anaphylaxe), üvary in J.Lmnun. öl, 555, 195Ö) bewertet. Im POk-Test erhalten normale Tiere eine intradermale (i.d.) Injektion von Antikörpern im berum, das von aictiv sensibilisierten i'ieren erhalten worden ist. üodann verabfolgt man den Tieren intravenös das Antigen, vermischt mit einem farbstoff, wie z.B. üvansblau. Die erhöhte Äapillardurchlässigkeit infolge der Antigen-^aitikörper-Reaktion bewirkt, äaü der farbstoff die 3teile der Antikörperinjektion verläßt. Die liere werden sodann erstickt, und es wird die Stärke der Reaktion ermittelt, indem man den Itorchiaesser und die liefe der Blaufärbung auf der Innenfläche der Haut der x'iere mißt.

Jie Verbindungen nach der Erfindung können nach einem Verfahren zur Herstellung kondensierter Pyrimidine der I'ormein

R-,

. .11

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...Ill

und der pharmazeutisch geeignexen kationiscnen Salze davon hergesteilt werden, worin R aus der Gruppe gewählt ist, die aus methyl, Äthyl,Acetyl und GOR° besteht, worin R⁰ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Amino und Hydroxyamine besteht,

Ϊ aus der G-ruppe gewählt ist, die aus (a) ,Vasserstoff und (b) Alkyl, üarbalkoxyalkyl, Garboxyalkyl, -(GH₂^-U-GO-C₆H₅ und -(CH₂) -O-Alkanoyl bestent, unter der Voraussetzung, daii, wenn ti ldetfiyl oder Äthyl ist, Y aus der G-ruppe (b) gewänlt ist, und wenn ß COR° ist, worin R° Amino odeaf nydroxyauiino ist, Y Wasserstoff iet,

m eine ganze ^aüi von 2 bis 4 ist,

R-, aus der Gruppe gewählt ist, die aus wasser stoff, Alkyl und Phenyl besteht,

jede der Gruppen Rp, H-,, R, und R₅ aus den Gruppen gewählt ist, die (a) aus wasserstoff, Alicyl, Alkoxy, Halogen, Benzyloxy, i^ethylthio und üiiethylsulfinyl und (b) aus Hydroxy, Ihiol, Alkanoyloxy, Benzylthio, Benzyioxy und Benzylsulfinyl besteht, unter der Voraussetzung, daß mindestens eine der Gruppen R₂» R-*» R^ und R₁- aus der Gruppe (b) gewählt ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der .Formel

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COR^J

NH,

in der

aus der Gruppe gewählt ist, die aus

besteht, worin H₁, R₂, R*» R. und R,- die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Reaktionsmittel A-Z umsetzt, wobei

A) wenn B* NH₂ ist und R GOR° ist, dann A-Z

(a) ein Oxalsäuredialkylester,

(b) ein jLonosäurehalogenid (Chlorid, Brornid) eines Oxalsäurealkylhalbesters,

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£ 252505Π

(c) ein Alkylcyanoformiat,

(d) ein Malkylester von Monoiininooxalsäure (ein Carbalkoxyforiuiiuidat),

(e) ein Alkylesxer von Oxamidsäure,

(f) l-Cyanoformamid,

(g) Oyan oder

(h) 1-Uarbalkoxyformamidin
ist, oder

B) wenn R¹ ein lästerteil ist, dann A-Z ein 1-Carbalkoxyformamiain ist,

und wenn κ in den Formeln I oder III Alkyl ist und mindestens eine der Gruppen R^, A^, R^, R. und R₅ kein »/asserstoff ist, dann A-Z ein Alkansäureanhydrid oder i'riäthylorthoacetat oder 'i'riäthylorthopropionat ist,

und daß man, wenn R Acetyl ist, die Verbindung, in der & Äthyl ist, oxidiert und, wenn A-Z eine Oyanogruppe enthält, das so hergestellte Gyanoderivat hydrolysiert, und, wenn R Alkoxy ist, den üteter mit hydroxylamin unter Umwandlung von R in Hydroxylamino umsetzt,

und wenn Ϊ nicht Wasserstoff ist, die Verbindung, in der I iVasserstoff ist, mit einem geeigneten Reaictionsmittel umsetzt, und wenn irgendeine der Gruppen Rp bis R,- Benzyloxy oder Benzylthio ist, gegebenenfalls den Benzyläther oder Benzylthioäther debenzyli ert,

und wenn irgendeine der Gruppen R₂ bis R,- Benzylthio ist, gegebenenfalls diese Gruppe zu Benzylsulfinyl oxidiert.

iie Verbindungen der Erfindung können nach zahlreichen Verfahrensweisen hergestellt werden. Pa die Strukturen I, II und III

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_ Q —

jeweils den Kondensierten Pyrimidinring entnalten, läiat sich aie gieicne Reaktion anwenden, um diesen i'eil jeder Struktur zu vervollständigen, .entsprechend lassen sich die kondensierten Pyridinringe der strukturen I und III durch eine .Reaktion der gleichen Art erreicnen, sofern man natürlich in jedem i'all den geeigneten Vorläufer einsetzt.

.<eil die /erbindungen nach der Erfindung den Verbindungen der xiauptanmeldung ähnlich sind, sind in der Hauptanmeldung enthaltene tecnnische Daten für die Durchführung der iSrfindung zur liersteilung der Kondensierten Verbindungen geeignet, soweit es sich um cnemische Begriffe handelt, obwohl andererseits die speziellen /erbindungen nach der Erfindung und deren üiigenschaften aus den in der xiauptanmeldung enthaltenen Werten nicht unbedingt nerleitbar 3ind.

/erbindungen der formel I (R = COR°) lassen sich nach Verfahren nerstellen, oei denen man den intakten carbocyclischen Ring und auf vielfältige /«eise aufgebaute ühinolin- und pyrimiainsysteme oenuxzt. Diesen Verfahren ist der Aufbau des 2-Aminochinolin-jJ-carboxaiüids oder dessen ^-Carbonsäure oder Ester aus dem intakten carbocyclischen Ring und die nachfolgende Verwendung des Ohinolinsystems als Basis zum Aufbau des Pyrimidinrings gemeinsam. i>aö allgemeine Reaktionsscnema dieser Verfahren ist in aer unten angegebenen Reaktionsfolge zusammengefaßt, in der R¹ Hydroxy, Alkoxy und Amino ist:

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^K3-R₄-

C=O NO₂

- 10 -	2525	N	050
CN I	} R2 *l	f\ N°2
CH9 I		COR1
C=O I	R3 — R	^CN
R1	4

R_c

W-Z

¹ORO

CN

I CH₂

C=O

R¹

Das aufgrund der Ausbeute und der Qualität des Endprodukts der formel I vorzugsweise benutzte Verfanren entspricht dem /veg A. weitere Verfahren» wie z.B. den »veg B, kann man eoeni'alls anwenden, wie unten erläutert wird.

Auf jedem der rfege A und B wird der carbocyclische Aldehyd oder das carbocycliache üeton mit einem aktiven Methylen-Nueleophilen kondensiert. Die erforderlichen carbocyclischen Aldehyd- oder Ke- tonreaktionsteilnehmer sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Per Ausdruck "aktives

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_ n . 2b25050

x^etnylen-iJucleophiles" bezeichnet eine verbindung mit einer ver nältnismäüig sauren Methylengruppe, d.h. einer Methylengruppe, die an eine una vorzugsweise zwei eleictronenabziehende Gruppen geDunden ist, wie z.B. -CSi, -COCl, -ü(HH)üHp, üü£^f, -C(NH)-O-una CG-Alkyl.

Jie condensation wird in Gegenwart eines reactionsinerten Lösungsmittels durchgeführt, d.h. eines Lösungsmittels, das sich durch die üealction nicht ändert, obwohl es als Katalysator oder an der Salzbildung mit einem .Reaktionsteilnehmer oder -produkt teilnehmen kann.

Geeignete Lösungsmittel sind Altfanole, wie z.B.Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol undn-Hexanol, chlorierte Lösungsmittel, Λίβ z.B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Pyridin, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Ν,Η-Diiaethylformamid. Andere Lösungsmittel Können durch einfache Versuche ermittelt werden. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel idetnanol eingesetzt, insDesondere wenn man piperidin als Katalysator verwendet, da es zu zufriedenstellender Ausbeute, einer leichten Isolierung und reinen Produkten führt, jiin Lösungsmittelsystem aus Piperidin und Pyridin ist häufig eDenfalls nützlich.

na wird häufig ein Katalysator angewendet, um die Kondensation zu erleichtern, auch wenn die Nucleophilen zwei aktivierende Gruppen enthalten, wie z.B. die !Derivate der Oyanessigsäure. Geeignete Katalysatoren sind Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie z.B. n-Butylamin, Diäthylamin, Triäthylamin,

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pyridin, Piperidin, Pyrrolidin, Alkalialkoxide und -fluoride, Zinn-II-fluorid und basische Ionenaustauscherharze des Amintyps, wie z.B. Amberlite IR-45 (ein schwach basisches Polystyrol mit Polyamingruppen, erhältlich von der Firma Rohm <x Haas Go.) und i^e-Acidite G (Polystyrolnarz mit Liäthylaminogruppen, erhältlich von Permut it Go., Ltd., jjondon).

jjie angewendete Katalysatormenge ist nicht kritisch und kann innernalb eines weixen Bereichs variieren, z.B. von etwa ü,l bis etwa 100 Gew.--/o, bezogen auf den carbocyclischen Aldehydreaktionsteilnehmer. Vorzugsweise werden etwa 10 bis etwa 30 Gew.-"* von dem carbocyclischen Aldehyd eingesetzt.

Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50 U und im allgemeinen bei Umgebungstemperatur durchgeführt und aauert von etwa 15 Minuten bis 5 Stunden. Die Produkte scheiden sich im allgemeinen als Feststoffe aus den Reaktionsgemischen ab und werden durch Filtrieren gewonnen. Diejenigen Produkte, die sich nicht als Feststoffe abscheiden, lassen sich durch Verdampfen des Lösungsmittels oder durch Eingießen in ein großes Volumen Nichtlösungsmittel für das Produkt isolieren.

Die Verwendung eines o-Nitrobenzaldehyds oder eines R-,-(2-NitropnenyDketons als .Reaktionsmittel (.Veg A) führt zu einem X -Cyanoß-(2-nitrophenyl)acrylamidderivat, d.h. zu einem Amid, wenn R¹ von dem aktiven Methylenreaktionsteilnehmer NH₂ ist, das hinterher reduziert und cyclisiert werden muß, um das gewünschte 2-Aminochinolin-3-carbonsäurederivat zu erhalten. Die Reduktion (der Nitro- zur Aminogruppe) geschieht mit einer Reihe von Reaktionsxuitteln. Es läßt sich, kurz gesagt, jedes Reaktionsmittel ver-

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wenaen, das seleKtiv oder vorzugsweise üie iiitro- zur Aminogruppe reauziert. x'ypisch. i'dr aolcne txeaKtionsmittel sind .aetail-

üiiiDixxationen, ..ie iisen-iissigsäure, jÄsen-oalzsäure, - oder otannocnlorid-oalzsaure, Zinn:- jalzsaure, ZinJcstaub-

luiQ die lcatalytische Hydrierung jait n.atalysatoren, wie Platin, Palladium und itaney-Mcicel.

van reduzierte Produkt scheint augenblicklich oder fast augen-DlicKlicn den üing zum 2-AίIlinochinolin-3-carbonsäurederivat zu schliefen.

man o-Aminobenzaldehyd als iteaKtionsmittel (.»'eg B), acnließt das ^anessigsäurederivat sehr schnell den -iiing zum 2-Aminocninolin-^-carbonsäurederivat, wie oben für das Reaktions produict des .ieges α angegeben ist.

bildung des Kondensierten Pyrimidinrings mit seinem 2-üarbonsäureaerivat Caster- oder Amid-)-oubstituenten läßt sich auf mehrfache Art und weise erreichen. Zur bequemeren üarstellung werden diese /erfahren auf der Grundlage üer Struktur des jieaktionsteilnehmers .ϊ-Ζ erläutert, der aas xeiistück mit einem Koh lenstoffatom beiträgt, um das Pyrimidinringsystem bei einem geeigneten 2-Aminochinolin-3-carbonsäurederrvat zu vervollständigen.

(i) xieaKtion eines 2-Aminochinolin-^-carboxamids (iOrmel V, ti¹ = iih^) mit

(aj einem oxaisäuredialKylester,
(b) einem Monosäurehalogenid (Chlorid, Bromid) eines üxalsäurealicylhal b e s t er s,

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(c) einem Alkylcyanoformiat,

Cd) einem liialkyleater von Monoiminooxalsäure (einem Oarbalkoxy-

formimidat),

Ce) einem Alkyleater der üxaiaidsäure,

Cf) 1-Uyanoformainid,

Cg) Oyan und

Cn) 1-Garbalkoxyforiaaiaidin, oder

C2) xteaKtion eines 2-Aminochinolin-3-carbonaäurealkylesters mit Ca) 1-Garbalkoxyformamidin.

Der iteaKtionsteilnenmer u-Z Cein Üxalsäurederivat) der den ivegen α und B gemeinsamen Verfahrensatufe liefert das Teilatück mit einem Kohlenatoffatom, das benötigt wird, um den kondenaierten Pyrimidinring zu vervoilatändigen. Je nach Viahl der xieaktionsteilnehmer kann er auch die -NH-G-ruppe liefern, sir atellt Oyan und W-GOH⁰ aar, worin iir -GOCl, -GN, -GOR⁰, -GO-Alkyl, -C(NH)NH₂ und -G(NH)O-Alkyl ist. Venn rf-Z ein Alkylester der uxamidaäure ist, wie z.B. HcCpOOC-CONEL·, ergibt die Cycliaierungsreaktion daa Amid CjA = GONHp) der Formel I.

Offensicntlich muü einer der beiden Jieaktionateilnehnier in der letzten Verfahrens stufe der .vege A und B den -NH-Reat liefern, iiathält der iieaKtionsteilnehmer, bei dem der kondensierte Pyrimidinring ausgebildet werden soll, eine Carboxamidgruppe Cz.B. Jformel V, #orin —Cüirt* -GONH₂ iat), kann der Reaktionateilnehmer iV-Z eine der oben angegebenen Substanzen sein, d.h. Cyan oder .V-GOH⁰. tinthält jedoch der Heaktionsteilnehmer, bei dem der kondensierte Pyrimidinring ausgebildet werden soll, keine Garboxamidgruppe, d.h. ist -GOR' Carboxy, Garbalkoxy oder Halogen-

8Λ

" ^lb ' 7525050

formyl, muß der ReaKtionsteilnehoier ,V-Z die -NH-G-ruppe liefern.

üach dem vorzugsweise benutzten Verfanren verwendet aian als Rea&tionsteilnehmer aas geeignete 2-Amino-3-carboxaiaid (Formel V, worin R' MiL, ist), das man mit dem Reaktionsteilnehmer ,*-Z kondensiert, um nur dasjenige 'ieilstück mit einem Kohlenstoffatom zu bilden, das den Pyrimidinring schlieft.

vle Rea&tion des 2-Aminochinolin-^-carbonsäurederivats mit dem Reaktionsteilnehmer »V-Z wird in einem reakt ions inert en Lösungsmittel durchgeführt und geeigneterweise, wenn w -COH oder C(NH)-O-Alkyl ist, in einem solchen, das ein jjjntfernen des als Nebenprodukt anfallenden Alkohols und Wassers durch Destillation erlaubt. Typische Lösungsmittel für diese Cyclisierung sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Xylol, 'i'oluol, Benzol, ein Überschuß des gewählten Oxalsäuredialkylesterreaktionsteilnehmers, Tetralin und Lecalin.

Geeignete Lösungsmittel werden leicht durch Versuche ermittelt. Ist «-Ζ ein Oxalsäuredialkylester, ist ein vorzugsweise angewendetes !lösungsmittel ein Überschuß des Oxalsäuredialkylesters wegen seiner Fähigkeit, die Reaktionsteilnehmer zu lösen und ein einfaches läntfernen des als Nebenprodukt anfallenden Alkohis und Messers zu erlauoen. obgleich die Heaktionstemperatur nicht Kritisch ist, wird die Reaktion im allgemeinen bei einer erhöhten '■Temperatur durchgeführt, um ein Entfernen des Alkohols und des Wassers zu erleichtern. Bei Verwendung eines Oxalsäuredialkylesters ala Lösungsmittel sind Temperaturen von etwa 150 bis etwa 1Ö5°C geeignet. Bei den reaktionsstärkeren Oxalsäurederivaten

18Λ

" ¹⁶ ~ 2b2505n

(.»'-Z), wie Äthyloxalylchlorid, lassen sich niedrigere i'emperaturen anwenden, üine abschließende Gyclisierungs- oder Erwärlaungsperiode ist zuweilen für die maximale Cyclisierung und eine inacixaaie Ausbeute von dem gewünscnten Pyrimido/4,5-b7chinolin-4(5H)-on-2-carbonsäurederivat günstig. Häufig ist auch die Zugabe einer kleinen Menge einer Base, wie z.B. Natriumhydrid und Alkalialkoxid, zur Förderung der Cyclisierung geeignet, insbesondere bei Herstellung von Verbindungen der J'ormel II.

rfenn der xieaktions teilnehmer <y-Z zur Bildung des 2-Cyanoderivats anstelle des 2-üOtt -Derivats führt, wird die Cyanogruppe

in aas entsprechende 2-Carboxamid durch Säurehydrolyse urag^andelt. »*enn rt-Z ein Monosäurehalogenid eines Oxalsäurealkylhalbesters ist, wird ein Säureakzeptor, z.B. eine organische oder anorganische Base, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, i^atriummethoxid, Natriumhydroxid, zur neutralisation der als Nebenprodukt anfallenden Saure verwendet.

der üeaktionsteilnehmer ,V-Z ein Alkylester von G-lykolsäure ist, enthalten die kondensierten Pyrimidine der Formeln I bis III die Hydroxymethylgruppe an der 2-Stellung. oolche Verbindungen dienen als Vorläufer für entsprechende Aldehyde. Die Umwandlung wird durch Oxidation unter Verwendung von Chromsäure in Pyridin (Sarett-lieagens) oder Chromsäureanhydrid-Pyridin-Äasser (Cornforth-ßeagens) bewirkt. Das letztere Heagens wird bevorzugt, und zwar wegen der Einfachheit seiner Herstellung und Handhabung im Vergleich zum Sarett-Reagens. Die weitere Oxidation des 2-Carboxaldehyds durch z.B. Chromsäureanhydrid-Dchwefelsäure bei etwa 5υ bis 5O⁰C führt zu der 2-üarbonsäure.

B0988 4/1 18Λ

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andererseits wird der geeignete benzyloxyessigsäurealkylester, z.jj. üenzyloxyessigsäureäthylester, als KeaKtionsmittel .<-Z benutzt, um Verbindungen der Formeln I bis III zu bilden, in denen der ouhstituent eine 2-Benzyloxymethylgruppe ist. Die Jsenzylgruppen der so hergestellten 2-Benzyloxymethylderivate werden durch Umsetzung mit starten oäuren, wie z.ß. i'rifluoressigsäure, in der unten beschriebenen λeise entfernt.

Die 5-substituierten Verbindungen der formel I werden auch aus dem geeignexen 4-subsxituierten 2-Aminochinolin-5-carboxamid hergestellt, dieses wiederum wird durch Umsetzung von Malonsäurenitril mit dem entsprechenden H..-(2-Aminophenyl)keton, z.B. 2-Aminobenzophenon (fi^Phenyl) und Aminoacetophenon (H₁= CH-*) hergestellt. Das so erzeugte 2-Amino-3-cyan-4-substituierte-chinolin wird zu dem entsprechenden 4-substituierten 2-Aminochinolin-^-carboxamid durch Erwärmen mit Schwefelsäure, gefolgt von wäßriger Aufarbeitung, xiyarolysxert. ^as Verfahren ist von Oaapaigne u.a. in J.Hetero. Ohem. 8, 111-120 (1971) beschrieben.

üiin weiteres Verfahren enthält die .kondensation eines geeigneten o-i^itrobenzaldehyde mit einem hialonsäuredialkylester zu einem •t-üarbalicoxy-ü-(2-nitrophenyl)acrylsäurealkylester, den man dann nach dem ooen beschriebenen /erfahren zu dem entsprechenden *— Garbalicoxy-li-(2-aminopnenyl)acrylsäurealkylester reduziert. üas reduzierte Produkt cyclisiert sich spontan zu einem 2-0xochinolin-^-carbonsäurealkylester. Das 2-0xoderivat wird direkt mit 1-üarbalkoxyformamidiri in Äthanol unter Verwendung von Watriumäthoxid erwärmt, um Verbindungen der Formel I zu erhalten. Oder es wird das 2-uxoderivat mit einem geeignexen Chlorierungs-

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mittel, wie z.B. i'nosphortrichlorid, Pnoaphorpentacnlorid oder fhosphoroxichlorid in einem reactions inerten jjösungsmitxel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten alipnatischen oder aromatischen kohlenwasserstoff (Benzol, l'oluol, Xylol, ,vlethylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Jhlorbenzol), bei einer Temperatur von etwa 50 bis 100⁰G cnloriert·

x>er so hergestellte 2-Chlorchinolin-3~carbonsäurealkylester wird mit einem l-G-uanylameisensaurealkylester zu dem entsprechenden Pyrimido-/4» 5-b7chinolin-4(5H)-on-2-carbonsäurealkylester umgesetzt. .Diese Cyclisierung wird nach bekannten Methoden durchgefünrt.

Wach einem weiteren Verfahren wird ein mittlerer Pyridinring aufgebaut, indem ein geeigneter o-Nitrobenzaldehyd mit einem ji'ster, z.ß. einem Allylester von 4,6-DioxoOH, 5H)-tetrahydropyrimidin-2-carbonsäure in Gegenwart einer Base unter Bildung des entsprechenden 4,6-JJioxo-(5H, 5H)-5-(2-nitrobenzyliden)tetrahydropyrimidin-2-carbonsäureesters kondensiert wird, der dann nach der iteduktion in der oben beschriebenen Art und vi/eise sich spontan zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert. Nach einer Variation dieses Verfahrens wird das o-Nitrobenzaldehydmalonsäurediimid kondensiert und das Produkt mit einem üxalsäuredialkylester unter Bildung der oben angegebenen Nitrobenzylidenverbinaung umgesetzt.

Verbindungen der Formel II (R = COR⁰) werden nach Verfahren hergestellt, die den oben für Verbindungen der Formel I angegebenen ännlieh sind, wobei jedoch anstelle eines 2-Aminochinolin-3-

5 0 9 8 8 A / 1 1 8 U

" ¹^ " 2 5 7 50 5 0

carboxaiaiaa ein ^-.aminonaphthalin-3-carboxamid verwendet wird. Die üeaktionsoedingungen zvun Aufbau des ±^Jyrimidinrings sind im wesentlichen die gleichen, wie sie oben für Verbindungen der Formel I beschrieoen sind.

liie /erbindungen der Formel III (R = GOR ) werden entsprechend aus geeignetem 2-Aminonicotinamid oder dessen Vorläufern, wie z.B. 2-Aminonicotinsäure, 2-Mtropyridin-3-carboxamiden oder -^-carbonsäuren, 2-fiitro- oder 2-Aπlinopyridin-3-earboxaldehyden, hergestellt. Zur Herstellung von Verbindungen der Formeln II und III enthalten die bevorzugten Verfahrenswege die Umsetzung von w-Z mit dem geeigneten 2-Amino-3-carboxamidreaktionsteilnehmer.

.jie Amid- und Hydroxamsaurederxvate der Formeln I, II und III (R⁰ = HH^, NHOH) werden nach den oben beschriebenen Verfahren

aus rt-UüMHV,» »v-OUNHüH oder durch Umsetzung des Vorlauferalkylesters der Formeln I, II und III mit Ammoniak oder Hydroxylamin hergestellt. Me übliche Verfahrensweise besteht darin, daß der geeignete ü,ster mit Ammoniak oder mit Hydroxylaminhydrochlorid, im allgemeinen im Überschuß, in G-egenwart eines Säureakzeptors, wie z.si. Iriäthylamin, umgesetzt wird. Die Umsetzung wird durch Erwärmen unter .Drucke erleichtert, d.h. die Umsetzung wird in einer Bombe durchgeführt, und zwar in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol für etwa 4 bis etwa 20 Stunden, und das Produkt wird üann auf geeignete Weise isoliert.

jjie 2-iiethyl- und 2-Athylanaloga der Formeln I und III werden durch Cyclisierung des geeigneten 2-Aminochinolin-3-carboxamids oder 2-Aminonicotinamids mit dem geeigneten Alkansäureanhydrid,

5 0 S S 8 U I 1 1 8 U

" ²⁰ " 2 5 2 5 0

wie z.B. Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid, oder mit Triätnylorthoacetat oder Triäthylortiiopropionat in Gegenwart von Schwefelsäure hergestellt. Durch Behandeln des Produkts mit verdünntem Alkali und dann erneutes Ansäuern werden die 2-Methy1- oder -Äthylanaloga erhalten. Die Herstellung von 2-Methylpyrimido/4, 5-b_7chinolin-4(3H)-on nach dieser Verfahrensweise ist von l'aylor u.a., J.Am.Chem.Soc. Jd, 5108-15 (1956) beschrieben, wie oben erwähnt ist. Hie 2-Xthylanaloga, die neue Verbindungen sind, sind in erster Linie als Zwischenprodukte für die entsprechenden 2-Acetylderivate der Formeln I und III wertvoll.

Die 2-Acetylderivate der Formeln I und III werden durch Oxidation der entsprechenden 2-Äthylderivate mit Selendioxid und wasser in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, hergestellt. Bei der üblichen Verfahrensweise werden das 2-Äthylderivat und Selendioxid in einem Molverhäitnis von etwa 2:1 bei erhöhter Temperatur, d.h. von etwa 5ü bis etwa 100⁰C, eingesetzt. Zur Beschleunigung der Oxidation kann über das Molverhältnis 2:1 hinaus weiteres Selendioxid verwendet werden.

Die 2-Methylanaloga der Formeln I und III sind brauchbare Zwiscnenprodukte zur Herstellung von entsprechenden 2-Carboxaldehyden und 2-Oarbonsauren und aus diesen dann von entsprechenden Estern der Säuren.

iiin geeignetes Verfahren zur Herstellung von 2-Carbonsäuren besteht darin, daü die geeigneten 2-Methylderivate in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, mit einem kleinen Überschuß Benzaldehyd in Gegenwart von Natriumäthoxid oder Piperidin oder

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- ²¹ - 257505Π

einer anderen Base unter Bildung des Benzylidenaddukts am Rückfluß erwärmt -veraen. Die angewendete Basemaenge ist nicht kritisch, sondern kann von einer katalytiscnen Menge ( < 1 70) bis zu einer äquivalenten üäenge schwanken. Das Benzylidenaddukt wird aurcn entfernung des ljösungsmittels isoliert una dann durch überschüssiges kaltes Kaliumperiaanganat in wäßrigem Aceton oder Ozonolyse zu der Säure oxidiert. Andererseits kann die Methylgruppe in die entsprechende 2-Brommethylverbindung durch Umsetzung mit Ü-Brombernsteinsäureimid in Chloroform umgewandelt werden. Das als Nebenprodukt anfallende Bernsteinsäureimid wird durch konzentrieren des Reaktionsgemische und Filtrieren entfernt. Das FiItrat wird bis zur 1'rocKne eingedampft, und der iidCKstand wird in wäßriger Schwefelsäure gelöst und mit Chromtrioxid zur .bildung der Säure behandelt.

Die Umwandlung der 2-i*iethylgruppen in 2-Carboxaldehydgruppen wird durch Oxidation mit Selendioxid und .nasser in der oben für die Umwandlung der 2-Äthylgruppe in die 2-Acetylgruppe angegebenen ,«eise erreicht. Andererseits kann die 2-Methylgruppe in die 2-Brommethylgruppe nach der oben erwähnten Verfahrensweise umgewandelt und diese dann zu der entsprechenden 2-Hydroxymethylgruppe hydrolysiert werden.

Die Alkylenglykolester der Formeln I bis III (£ = GOR⁰, worin ji° nydroxyalkoxy ist) lassen sich bequem durch basenkatalysierte Umesterung herstellen. Hierbei wird eine Verbindung der Formeln I bis III, worin fi° Alkoxy ist, mit einem Alkylenglykol, vorzugsweise in Gegenwart einer katalytiscnen i»ienge einer Base (d.h. von etwa 5 bis etwa 20 Gew.-'yo, bezogen auf verwendetes

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/äKylenglykol;, wie z.B. l'riäthylauiin oder Calciumhydroxid, in Luft bei einer Temperatur von etwa 2ü bis etwa 5u°G behandelt. iiönere Temperaturen können ar^e.v r.o : c ,fiden, scheinen aber Keinen Vorteil zu Dringen.

Verbindungen der Formel I, worin Y nicht wasserstoff ist, werden Gurcn Alkylierung von Verbindungen der Formel I, worin Y vasserstoff ist, hergestellt. Bei diesem Verfahren wird das Natrium-QaIz durch umsetzung der geeigneten Verbindung der Formel I mit Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.3. N,N-Dimethylformamid, geoiidet. üie Umsetzung des .NatriumsaIzes mit J-Y, Br-Y (oder υΙ-Υ) führt zu dem alkylierten Derivat, rienxi ül-Y als Alkylierungsmittel benutzt wird, dient die Anwesenheit einer kleinen Menge Natrium- oder Kaliumjodid (etwa 10 bis 20 .-# von ül-Y) zur Beschleunigung der Umsetzung.

Verbindungen der Formeln I bis III, worin irgendeine der Gruppen Hp> S^5» A4 oder H,- Benzyl- oder Methylsulfinyl ist, werden in einfacher ,veise aas den entsprechenden ^rifhioätherverbindungen durch uxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z.B. (i/asserstoffperoxid oder einer Persäure, wie z.B. m-Chlorperbenzoesäure, nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt.

^ie ülethylthioverbindungen können ihrerseits leicht hergestellt werden, indem die entsprechende Chlorverbindung der Formel IV, d.h. ein x -Gyan-ii-(2-nitro-chlorphenyl)acrylamid, mit Katriummethylmercaptid umgesetzt wird. Modifikationen diesee Verfahrens sind für den Fachmann ersichtlich. Z.B. kann der Liethylthioather der Formel IV durch in-situ-Bildung des Methylmercaptidsalzes nergestellt werden. In gleicher weise werden Benzyloxy-, Benzyl-

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_ ₂₃ __ 7525050

thio- und Azoxyverbindungen durch Umsetzung der entsprechenden Chlorverbindung der Formel IV mit Watriumoenzyloxid, Natriumbenzylmercaptid oder einem Natriumalkoxid hergestellt.

Verbindungen der Formeln I bis III, in denen irgendeine der H₂- bis Ä^-Gruppen Benzyloxy oder Benzylthio ist, dienen als Zwischenprodukte fur die entsprechenden Hydroxy- und l'hiolverbindungen und Acylderivate davon, iiine Debenzylierung wird in einfacher sveise durch Behandlung des Benzyläthers oder Benzylthioäthers mit l'rifluoressigsaure erreicht. Die Hydroxy- und 'ihiolverbindungen ihrerseits sind Zwischenprodukte fur die Herstellung von entsprechenden Alkanoyloxy- und Benzoyloxyderivaten durch Acylierung unter Anwendung des geeigneten Säureanhydride, wie z.B. Essigsäureanhydrids. !Sine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wird im allgemeinen zur Beschleunigung der Umsetzung angewendet.

Die Produkte der Erfindung und die pharmazeutisch geeigneten kationischen Salze davon sind für die prophylaktische und therapeutische Behandlung allergischer Symptome und Reaktionen bei Saugetieren brauchbar und können entweder als solche als therapeutische Mittel oder in Form von Gemischen therapeutischer Mittel, wie z.B. mit Theophillin oder sympathomimetisehen Aminen, oral, parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden. Sie icönnen allein angewendet werden, werden aber im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff verabreicht, der nach dem gewählten Applikationsweg und normaler pharmazeutischer Praxis gewählt wird.

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- 24 - 25 7 5 0 5Π

x'ypische Verabreichungsmethoden und Butylenkomposit ionen sind ausführlicher in der Hauptanmeldung beschrieben.

.ds ist erforderlich, daü der aktive Bestandteil einen solchen Anteil der Zusammensetzung ausmacht, dab sich eine geeignete Dosierungsform ergibt. Offensichtlich lassen sich mehrere Dosierungseinheitsformen etwa zur gleichen Zeit verabreichen.Obgleich man in bestimmten fällen Formulierungen mit weniger als 0,005 Gew.-/«? des aktiven Bestandteils anwenden kann, werden vorzugsweise Formulierungen mit nicht weniger als ü,005 '# des aktiven Bestandteils angewendet; anderenfalls wird die Menge des Trägerstoffs zu groß. Di Aktivität nimmt mit der Konzentration des aktiven Bestandteils zu. Die Zubereitung kann 10, 50, 75, 95 oder einen noch höheren Gewichtsprozentsatz des aktiven Bestandteils enthalten.

Der hier zur Bewertung der Verbindungen der Erfindung angewandte PCA-Reaktionstest zeigt eine ausgezeichnete Korrelation zwischen der Aktivität der Verbindungen und ihrer Brauchbarkeit für eine Behandlung allergischen Asthmas. Die Fähigkeit der Mittel, PCA-Reaktionen zu stören, wird an männlichen Charles-River-tfistar» Ratten mit 170 - 210 g Körpergewicht gemessen. Nach Mota, Immunology, 2, 681 (1964) wird ein reaginisches Antiserum mit Hühnereialbumin und B. pertussis zubereitet. Jäin gegen Hühnereialbumin hyperimmunea Antiserum wird nach Orang u.a. in J.Bxptl. Med. 127, 767 (1968) zubereitet. 48 Stunden vor dem Antigenimmunitätstest wird das reaginische Antiserum intradermal (i.d.) in die rasierte Haut des Rückens einer normalen Ratte injiziert. 5 Stunden vor dem Immunitätstest wird entsprechend das hyperimmune

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_ 25 - ? H ^ 5 η 5 η

m injiziert, 5 stunden später werden an einer dritten 60 meg liistaminaihydroehlorid intradermal als Prüfung aui" antihistaxninische αηα unspezifizierte .BlocKierungsformen injiziert, öodann werden die '/erbindungen der Erfindung oder physiologische Kochsalzlösung intravenös una unmittelbar danach 2,5 mg Jivans'Dlau-i'arDstoff und 5 mg tiialbumin in physiologiscner Kochsalzlösung verabreicnt. Im J?all der oralen Verabreichung werden der farbstoff und das üiialbumin 5 Minuten nacn Verabreichung der Droge gegeben. 3ü Minuten später werden die liere mit Chloroform erstickt, wird die üückenhaut entfernt und zur Prüfung umgedreht. Jeder Injelctionssxelle wird eine .vertzahl zugeordnet, die gleich dem Produkt des .Durchmessers der Injektionsstelle in mm und einer siertskala von ü,l, 0,5, 1, 2, 5 oder 4 ist, die proportional der Intensität der färbung durch den farbstoff ist. Die wertzanlen für eine gegebene Injektionsstelle werden für jede Gruppe von 8 x'ieren addiert und mit den mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten Vergleichstieren verglicnen. Die Differenz wird als ßlockierungsprozentsatz aufgrund der angewandten Verbindung ausgedrückt.

Typische Verbindungen der Erfindung wurden nach der oben angegebenen iuethode getestet, und die erhaltenen Aktivitäten werden in Jj'orm des ochutzgrads (-/») angegeben.

N-H

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252505Π

	l'abelle I	H	H	H3 R4	H	I.V.4"	100 53	Oral4"	40
		H	H	CH5COO OCH5	H	mg/kg	97 98 94 38	mg/kg	6
Antiallergische		H	H	OH OCH5	H	3 0,003	100 86 9u	10
		H	H	OH OCH5	H	0,03 0,01 0,003 0,0003	IuO 52	30	672
	H H	H H	OH OCH,	H H	3 0,01 0,003	100 92 21		36 13 4
	H	H	CH5COO OCH5 OH H	H	3 0,003	IuO 91 4	10
ι Aktivität von Pyrimido/4,5-b7cninolin-4(3HC-on-	H	H	OH H	H	3 0,3 0,03	O 100 100	10 10 3
^-carbonsäurederivaten (Formel I)			OCH5 OH		3 0,03 0,003
			0,003 0,3 3,0
&
UOOC OH
JOOO0H,-
COOH
COO-Cn-C4H9)
UUO-Cn-C4H9) UOOC2H5
COOH
COOC2H5

"Hochzahlen zeigen an, daß der betreffende vVert der Mittelwert aus zwei oder mehr Meßwerten ist.

üs wird angenommen, daß eine wirksame tägliche Dosis der Verbindungen der Erfindung beim Menschen etwa 10 bis etwa 1500 mg pro i'ag und vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 600 mg pro Tag in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen oder von etwa 0,2 bis etwa 12 mg/kg Körpergewicht eine Bronchienverengung beim Menschen

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wirksam löst, ^iese tferte sind nur zur Erläuterung angegeben, und es können im Einzelfall natürlich höhere oder niedrigere ijosen vorzuziehen sein.

Bei intravenöser Verabreichung oder Inhalation beträgt die wirksame tägliche Dosis etwa 0,5 bis etwa 400 mg pro Tag und vorzugsweise etwa 0,25 bis 200 mg pro lag oder etwa 0,005 bis 4 mg/kg Körpergewicht in einer üinzeldosis oder in mehreren Dosen.

Beispiel 1

9-Benzyloxyrpyrimido/4> 5-b7chinolin-4( 3H) -on-2-carbonsäureäthylester

A) 2-Amino-B«-benzylox.v-chinolin-3--carboxamid

Üyanacetamid (19»4 g, 0,23 Mol) wird zu einer Lösung von Natriumäthoxid (6,65 g, 0,29 Mol) in bei 50⁰G gehaltenem absolutem Äthanol (460 ml) gegeben. Das Gemisch wird gerünrt, und 2-Amino-3-benzyloxybenzaldehyd (52,3 g» 0,23 Mol) in absolutem Äthanol (100 ml) wird zugegeben. Nach 15minütigem Rühren bei 5O⁰C wird das Reaktionsgemisch in einem üiisbad abgekühlt, filtriert und getrocknet und ergibt das Produkt.

B) 9-Benzyloxy-pyrimido/4» 5-b7chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureathylesxer

jjlin Gemisch von 2-Amino-8-benzyloxychinolin-3-carboxamid (41,7 g, 0,134 Mol) Üxalsäuredibutylester (500 ml) wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt, während das gebildete Butanol-vVasser-Gemisch abdestilliert wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das feste Produkt wird abfiltriert, mit Oxalsäurediäthylester gewaschen und luftgetrocknet. Es wird

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aurcri Umkristallisieren unter entfärben aus heißem Chloroform gereinigt.

.Beispiel 2

7-ßenzyloxy-ö-methoxy-pyrimido/.4> 5-^7chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester

A) -K -Gyano-ß-(2-nitro-4-methoxy-5-benzyloxyphenyl)-acrylamid Piperidin (2,1 g, 0,0237 ώοΐ) und 2-Oyanacetamid (22,0 g, 0,263 iVioi) werden zu einer Aufschlämmung von 3 i3enzyloxy-4-methoxy-6-nitroDenzaldehyd (0,237 ivol) in Methanol (500 ml) gegeben, uas ü-emisch wird am iiücicfluli 2 Jtunden erwärmt und dann in einem .üisbad abgekühlt und filtriert. JJer hellgelbe i'ilterkucnen wird mit Kaltem Isopropanol (300 ml) gewaschen und dann luftgetrocknet. Ausbeute = 45 g; P. 157-15β°ϋ.

Mach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise aber unter Anwendung des geeigneten alicoxysubstituierten NitrobenzaldehydreaKtions teilnehmers wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:

CONH.

R2	R3	R4	R5	167-167	C)	(Zers.]	Ausbeute
ή	UO2H5	OC7H7	H	182-3	,5		) 73
H	OCH5	OC7H7	H	125-6			52
H	OG7H7	H	H		47

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ti) b-denzyloxy-Y-methoxy-^-aminochinolin-j-carboxariiid eisenpulver (d5,2 g, 12k! üiol) wird innerhalb einer halben stunde zu einer Aufscnlämmung des Produkts der Verfahrens stufe A (u,271 r.iol) in einer 5ü^igen jjüsung von tssigsäure-Ν,Ν-dimethylformaaid (750 ml) bei 75 G gegeben, liaoh Beendigung der Zugabe des .cJisenpulvers wird aas U-eiuiscn bei yu C 4 Jtunden erwärmt und dann neiü filtriert. Der filterkuchen wird mit neiber essigsäure (150 ml) gewesenen. Da.·· dunxelrote Zutrat wird nach und nach zu 1-normaler Salzsäure (1,500 ml) gegeben, und der rosa wiederschlag wird durch filtrieren isoliert und aus einem Überschuß (1u 7b) von wäßrigem Natriumhydroxid umiiristallisiert. Die feste Substanz wird abfiltriert, mit Kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet und ergibt das in der Jberscnrift angegeoene Produkt in i'orm gelber Kristalle. Ausbeute: 80 /ο-, Ϊ¹. 264-266°ü.

Durch iiederholen der vorstehenden Verfahrensstufe B aber unter Verwendung des geeigneten•X-Cyano-Ü-(2-nitropnenyl)acrylamide von der Verfahrenestufe A werden die folgenden Verbin-

herÄestellt:

^R2

CONHo

A.

OCH

OG₇H₇

279-80 (Zers.)

282-3 (Zers.)
238-9

Ausbeute 73

95 94

UG₇H₇
ü) 7-Benzyloxy-ö-methoxy-pyrimido/4,5-b7chinolin-4(3H)-on-2-

carbonsäureäthylester
In einen itunabodenkolben, der mit Rührer, xtückflußkondensator

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unü Dean-Stark-Vorricncung ausgestattet ist und ein Gemisch von Uxalsäureaiäthylester (50 ml) una Xylol (ÖO ml) am itiickfluü enthält, wird aas Produkt der Verfahrenestufe B (0,012 jiiol) eingetragen, Xylol, .«asser und Äthanol werden abdestilliert und aufgefangen, una zwar innerhalb von 4 stunden. Nach entfernen des gesamten Xylols wird das Keaictionsgemisch auf Iö5 ü gebracht, auf etwa 1üO°ü abgekühlt und dann langsam in chloroform (300 ml) gegossen. Die ühloroformlösung wird abgekühlt, und der entstandene braune Niederschlag wird durch filtrieren entfernt. Das Filtrat mit Kohle entfärbt, konzentriert und abgekühlt, und es wird eine kristalline blasse erhalten. Die Kristalle werden in heißem ühloroform aufgenommen, die Lösung wird mit Kohle behandelt, filtriert und konzentriert, und es werden hellgelbe Kristalle erhalten. Ausbeute: 25 "j>; Ϊ¹· 274-275°^·

Dann wird ein Gemisch von 6,7-Dimethoxy-2-aminochinolin-3-carboxamid (0,5 g» 2 mMol), Gyanameisensäureäthylester (0,43 g» 44 mMol) und Benzol (30 ml) 3 '!age am Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, filtriert, und die feste Substanz wird mit Chloroform extrahiert. Durch Konzentrieren des Chloroformextrakts wird aas Produkt erhalten, das aus ühloroform umkristallisiert wird.

Mach der vorstehenden Verfahrensstufe C aber unter Verwendung des geeigneten alkoxysubstituierten 2-Aminochinolin-3-carboxamidreaktionsteilnehmers aus der obigen Verfahrensstufe B und des geeigneten Oxalsäureesters werden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:

509884/118U

-H

COR^C

Rr

P. (⁰G) jo Ausbeute

0-11-C₄H₉
OG₂H₅

H H H H

OG₂H₅

OG₇H₇ OC₇H₇

OC₇H₇
OC₇H₇
OCH*

241-2 (Zera.) 254-5 (Zers.) 261-2 (Zers.) 256-7 (Zers.)

41

13

32

D) 7-Benzyloxy-8-methoxy-pyrimido/4_>5-b7'chinolin-4(3H)-on-2-

carbonsaure

7~J3enzyloxy-ß-methoxy-pyrimido_i/4, 5-]27chinolin-4( 3H) -on-2-carbonsäureäthylester (7,4 mMol) in. 55&igem wäiirigem Natriumhydroxid (37»5 ml) wird bei Raumtemperatur 2ü Stunden gerührt. Der Ester lost sich innerhalb von 10 Minuten, und dann erscheint nach und nach ein hell gefärbter Wiederschlag. Das Reacti ons gemisch wird durch langsame Zugabe von 1Obiger wäßriger Salzsäure (13 ml) angesäuert. Der hell gefärbte Niederschlag löst sich auf, und es bildet sich ein gelber Niederschlag. Das saure ü-emisch wird 45 Minuten gerührt und dann filtriert. Der i'ilterkuchen wird mit wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet.

üorigen Produkte von Beispiel 2-C werden nach der Verfahrensstufe 1) hydrolysiert und ergeben die entsprechenden Säuren.

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257505Π

■Beispiel 3
7-!ienzyIoxy-ö-äthoxy-pyriJnido/,4, 5-b7chinolin-4(3H)-on-2-

carbonsaureätnylester

A) ■x.-Uyano-.ü-C2-nitro-4-benz.yloxy-5-äthoxyphenyl)-acrylamid Kin ueiaisch von 2-Athoxy-4-benzyloxy-b-nitrobenzaldehyd Cu,ü5y2 liol), 2-oyanacetamid (5,24 g, 0,0622 ώοΐ), Piperidin Cu,37 g, 4,36 mMol) und Äthanol (92 ml) wird am Äückfluß auf einem dampfbad 2 stunden erwärmt. Das iteaktionsgeiaisch wird dann in einem nlisbad abgekühlt, wobei das Produkt ausfällt, und durch filtrieren isoliert, mit Kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt ist für eine Verwendung in der nacnfolgenden Verfahrensstufe genügend rein.

b) o-Äthoxy^-benzyloxy^-aminochinolin^-carboxamid jixsenpulver (8,52 g, 0,152 Mol) wird nach und nach innerhalb von 40 Minuten zu einer Aufschlämmung des Produkts von der Verfanrenaatufe A (0,034 moI) in Essigsäure (100 ml) bei 85°C gegeben. Nach Beendigung der Zugabe des Kisenpulvers wird das Gemisch auf 95-1üO°ü für 1,5 Stunden erwärmt und dann durch Diatomeenerde heiß filtriert. Das i'iltrat wird in einem Eisbad abgekühlt und dann filtriert und ergibt eine gelbbraune kristalline feste Substanz. Die feste Substanz wird zwischen Äthylacetat und wasser aufgestellt, die organische Phase wird abgenommen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei das in der Überschrift angegebene Amid in Form gelber Kristalle erhalten wird.

^{ü) 7}-^Benzyloxy~⁸"^methoxy"P^yrimido^Ä,5~b7chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester

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ü.in Remisen von üxalsäurediäthylester (57,2 g, u,3y2 ,ιοί) und deni .Produkt der v'eriahrensstuf e ΰ (u,ü2b1 ,.,öl) wird 1ö stunden bei 1bu O unter einer oticicstoffatmospnäre erwärmt und dann auf itaumteinperatur abicünlen gelassen. Hexan (3uu ml) ,vird zugegeben, uas ueiüiscn wird gerührt und filtriert, und es wird das ge*vünscnte Produkt erhalten, dieses wird mit Hexan gewaschen und getrocKnet.

Beispiel 4

7-.üenzyloxy-ö-iüethoxy-pyriiaido/_-4_>5-b7chinolin-4(3H)-on-2-carboxamid

..aaserfreies AmüioniaK: ^ird in ein Gemisch von 7-ßenzyloxy-öiüecnoxy-pyriuiido_i/4,5-^7chinolin-4C3H)-on-2-carbonsäureäthyle3ter Cy,uu auiOJ/ x;i usolutem Äthanol (75 ml) für 15 wiinuten eingeblasen, ^s bildet sich eine klare ojösung, und dann nach wenigen Minuten wird ein Niederschlag erhalten. Das lieaictionsgemisch wird in eine !»rucicbombe (Monel) gebracht und in einem ölbad von 95°^ über Nacht erwärmt. Die Bombe wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Inhalt wird herausgenommen. Die üornbe wird mit Äthanol ausgewaschen, und das mit dem v/aschwasser vereinigte lieaktionsgemisch wird filtriert, um das Produkt zu isolieren. Der Pilterkucnen wird mit Äthanol gewaschen und aann in .uuft getrocknet.

Beispiel 5

7-lαethoxy-β-benzyloxy-pyrimido/.4, 5-b7chinolin-4(3H) -on-2-carboxamid

.Bin üeiflisch von 2-Amino-6-methoxy-7-benzyloxychinolin-3-car-

bO988A/118A

__H_ 252505G

boxaiüid (1,15 ϋώΐυΐ), Athyloxa.ua t (2,71 g, 25,1 mMol), Äthy-(10 ml) und ^atriuuaaethoxid (1ü mg) wird für eine

Stunde oei 17ü°C erwärmt. Das Produkt wird durch langsame Zugaoe von eiskalten nethanol (50 ml) z\x den iieißen Reaktionsgemisca una nachfolgendes Abicühlen in einem üiis'bad ausgefällt. uas J^i¹OdUKt wird abfiltriert, mit Kaltem Methanol gewaschen und im VaKuura getrocknet.

Beispiel 6

» 5-b7chinoiin-4(3H)-on-2-

hydroxa.aaäure

T-üiethoxy-ö-benzyloxy-pyrimido^» 5-^/chinolin-4(3ri)-on-2-carbonsäureatnylester (6,0ü mMol) wird zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (oy mg, 1uO mMol) und Triäthylamin (100 mg, 100 mMol) in absolutem Äthanol (50 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei y5 G über Nacht in einer Bombe erwärmt und dann abgeicühlt. Die unlösliche gelbe feste Substanz wird abfiltriert, mit heiüem Äthanol gewaschen und getrocknet und stellt das Produkt dar.

Beispiel 7

7-Hyaroxy-o-;nethoxy-pyrimidO2i.4> 5-b_7chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureätaylester-i'rif luoracetat

i^ine Lösung von 7-Benzyloxy-Ö-methoxy-pyrimido/.4,5-b_7chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester (250 mg, 0,618 mMol) in Trifluoressigsäure (5 Jal) wird für 2,5 Stunden am Rückfluß erwärmt. (Das Gemisch kann andererseits auch für 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt werden.) Das üeaktionsgemisch wird dann in

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7525050

Atner (^5 ml) gegossen, und der gebildete hellgelbe üJiederscnlag aus dem l'rifluoracetatsalz wird durcn filtrieren isoliert, mit Atner gewaschen und getrocknet. Ausbeute = 194 mg, 72 7»; F. 279°^;J.
Analyse: Berecnnet für U₁₅H₁₅N₅O₅GH₅GOOH 1/2 H₃O:

G, 46,58; H, 3,42; N, 9,58 jo Gefunden: G, 46,d1; H, 3,41; N, 9,21 J₀

ide vorstehende Verfahrensweise wird wiederholt aber unter Verwendung des entsprechenden n-Butylesters (862 mg, 0,199 mMol) anstelle des Äthylesters, von 8 ml irifluoressigsäure und Anwendung einer itiickflußdauer von 3,5 Stunden, und es wird 7-Hydroxy-8-methoxy-pyrimido/.4, 5-b7chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäure-n-butylester-'x'rifluoracetat erhalten (0,67 g, 74 70);

ο
Jj¹. 240 G (unter Zers.J.

Analyse: Berechnet für G₁₇H₁₇O₅N₅GF₅GOOH:

C, 49,89; H, 3,96; N, 9,18; F, 12,46 -jb Gefunden: C, 49,93; H, 3,97; N, 8,79; F, 11,17 ύ In ähnlicher neise wird 7-Benzyloxypyrimido/4,5-b_7chinolin-4-(3H)-on-2-carbonsäureäthylester unter Bildung von 7-Hydroxypyrimido/,4,5-b7chinolin-4(3H)-on-2-carbonsaureäthylester-Hemitrifluoracetat /~F.274-275°G (unter Zera.)_J in 74#iger Ausbeute debenzyliert.
Analyse: Berechnet für C₁^H₁₁O₄N₅ 1/2 GF₅GOOH:

G, 57,43; H, 3,66; N, 13,39 % Gefunden: C, 57,75; H, 4,05; N, 13,65 #.

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Beispiel 8

7-nydroxy-8-methoxypyrimido/4,5-b7chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäure

las i'rifluoracetathemihydratsalz von 7-Hydroxy-ö-methoxypyrimido^i5-^7cninolin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester (200 mg, 0,456 mMol) wird in O,1-normalem Natriumhydroxid (5 ml) aufgeschlämmt, und 15/fciges Natriumhydroxid wird tropfenweise unter jcüinren zugegeben, bis eine vollständige Losung erreicht wird. jjas G-emisch wird bei Räumt emp era tür 18 Stunden gerührt und dann durch Zugabe von Trifluoressigsäure stark sauer gemacht. JJer gebildete niederschlag wird durch Filtrieren isoliert, mit nasser und dann mit Isopropylalkohol gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute =114 mg; F. 281⁰O (unter Zers.). Analyse: Berechnet für C-j^HyOi-N^HgO;

G, 48,29; H, 4,02; N, 13,00 % Gefunden: C, 47,3; H, 3,32; N, 12,73 #.

In gleicher ,»'eise wird 7-Hydroxypyrimido/.4,5-b7chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester-Hemitrifluoracetat (210 mg) in 7-iiydroxypyrimido/4, 5-b/^rchinolin-4(3H)-on-2-carbonsäure umgewandelt. Ausbeute = 191 mg, 91 fr; F. 34O⁰C (unter Zers.).

Beispiel 9

7-iii.ethoxy-8-hydroxy-pyrimido_i/4, 5-b7chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester

Eine Lösung von 7-i«Iethoxy-8-benzyloxypyrimido/.4,5-b7chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester (198 mg, 0,488 mMol) in Trifluoressigeäure (4 ml) wird bei Raumtemperatur für 8 Tage ge-

509884/1184

riinrt. ütner (15 ..al) wird zugegeben, und der geoildete gelbe niederscnlag wird durch filtrieren isoliert. n,r wird in JhIoroforia aufgenommen, und die Judsung wird durch Matomeenerae filtriert, um eine icieine .vienge von unlöslichem Material abzutrennen, jjas Filtrat wird mit Kohle entfärbt und unter vermindertem -jrucK: bis zu einem kleinen Volumen Konzentriert. i<ie gebildete feste substanz wird filtriert und getrocknet; 9 mg,

b?eige Ausbeute, J?'. 2b5-2b6 G (unter Zers.).

Beispiel 10

Die nacnfolgend angegebenen Verbindungen werden aus den geeigneten lieaktionsmitteln nach den in den vorstehenden Beispielen angegeoenen Verfahrensweisen hergestellt:

UG₂H₅

UG₂H₅

OG₇H₇
H

OG₇H₇
UG₇H₇

H
H

00,,Hr₇

H
H
OGH,

OGr₇H,

H
Br

UGH

UG₇H₇
OCH₂

OG₇H₇ UC₇H₇

OG₇H₇

H H

OG₇H₇ OG₇H₇ OCH^

uCH-,

Verfahren von Beispiel

II II II II II II II II II

5 0 3 8 8 L ! 1 1 8 U

	R2	ßr	- 3d -	OG7H7	7 7	H	2575050
R°	ii	Jl	h	H	H	Verfahren nacn Beispiel
ο.2η5	O2Xi5	OC7U7	η	H	H	I
υ~η~"3 7	G2H5	OG7H7	OG7H7	H	SG7H7	III
ϋ-η-^,H7	H	OG2H5	H	H	0C7H7	III
OG2U5	H	i1	OG2H5	H	II
οο2η5	H	Br	OG7H7	H	II
°°2Η5	H	Gl	0G7H7	H	II
^2 5	H	OG7H7	OG7H7	UGH5	II
'S	H	OC7H7	0G7H7	H	IY
	H	OGH5	H	H	IV
w HÖH	OG7H7	OG2H5	OGH5	H	VI
λ HÜ H	H	OG7H7	OCH5	H	VI
.,HOH	H	S-	OC7H7	H	VI
^H2	H	Gl	OG2H5	H	IV
MH2	H	0G7H7	OC7H7	H	IV
iMHOH	H	H	OC7H7	VI
OG2H5	H	0G7H7	H	II
NH2	H	H	H	IV
OG2H5	H	H	U2H5	II
OG2H5	H	H	0G7H7	II
nHOH	SGryHty	H	SGryHty	VI
OC2H5	0B7H7	Ü	II
WH2		H	VI

^ie oben angegeoenen Benzyläther und Benzyl t-hioäther werden in die entsprechenden Hydroxy- und Thiolverbindungen nach dem Verfahren des Beispiels 7 umgewandelt.

Die so hergestellten hydroxy- und thiosubstituierten 2 -Carbon-

509 8 84/1184

BAD ORIGINAL

-insäureester werden zu den entsprecnenden 2-üarbonsäurederivaten nach dem Verfahren des Beispiels 8 hydrolysiert.

.Beispiel 11

7-Acetoxy-ö-.^etnoxy-pyrimidü/4,5-jb/chinolin-4>, 3ri)-on-2-carbonsaureathylester-p-ioluolsulfonat

ώΐη uemisch von iSssigsäureanhydrid (4 ml), 7-Hydroxy-d-^ethoxypyriiüido/.4, 5-^7cninolin-4C3ti -ün-2- carbonsäureaiityx^o car-Trifluoracetathemihydrat (250 mg, 0,572 mMol) und p-i'oluolsulfonsäuremonohydrat (1üü mg, 0,572 aiuol) wird bei 1üO°G far 24 Stunden erwärmt. Das Jissigsäureanhydrid wird von dem rteaictionsgemisch im Vakuum abgetrieben. Der feste Rückstand wird in neißem ohloroforra gelost, und die Lösung ;vird mit Aktivkohle entfärbt. .Benzol (4 Volumen) wird zu der entfärbten Losung gegeben, die dann in Eis abgekühlt wird. Die sich abscheidenden ^ristalle werden durch filtrieren isoliert and luft.;jetrocknet. Ausbeute = 174 mg, 5ö /ο; S¹. 215-217°Ü.
Analyse: Berechnet für C-j-H-jcO^N-jCyH^O^a:

C, 54,43; H, 4,37; N, 7,98 # Gefunden: G, 53,74; H, 4,28; N, 7,24 j6.

Das obige Verfahren wird wiederholt aber unter Verwendung des entsprechenden n-Butylester-I'rifluoracetatsalzes (200 mg, 0,437 mllol) anstelle des Äthylester-irifluoracetatsalzes. Das Produkt wird durch Konzentrieren der Chloroformlösung aus 1/3 Volumen und Abfiltrieren der festen Substanz, die schneller ausgefällt wird als durch Ausfällung mit Benzol, isoliert. Ausbeute = 3o mg, 18 ->>; ϊ. 26υ-261°0 (unter Zers.).

50988A/1184

jjas obige '/erfahren wird unter Verwendung des geeigneten Säureanhydrids anstelle von Essigsäureanhydrid und der geeigneten nydroxy- oder xhiolverbindung der formel I als ^eaktionsmittel unter .bildung der folgenden Verbindungen wiederholt:

	Ό 5	A2	R5	H	H5	GOOC2H5
Rl	Kj ζ- -tier	H		0CH5	H	GOOG2H5
H	H	Ii	C2H5COO	OCH5	H	GOOC2H5
ri	H	H	C5H7GOO	OGH5	H	COOU2H5
Ii	G6H5	ri	HGOO	\j χχ™ \j\J \j	H	GOOC2H5
H	H	H	UGH5	t™\ Tr C^f^\C\	H	COOC0Hc-
ri	ή	H	UGH5	HGOO	H	COO-n-C.Ho
Jl	H	ri	OCH5	OGH5	H	COO-n-Cjqr
H	H	H	HGOO	OCH5	H	GH5
ti		H	CH5COO	H	H	GH5
H	HGOO	OCH5	H	COO-^-C5H7
H	G5H7UOO	HCOO	H	COO-Tn-C5H7
H	H	GH5COO	H	CH5
H	ri	CH5COO	OCH5	COOG2H5
H	H	CH5COO	H	GOOC2H5
H	CH5GOO	HCOO	H	COOCH5
H	HGOO	GH5COO	Br	C2H
GH5COO	OCH5	H	H
OGH5

509884/11

	K2	-	R5	41 -	It5	2575050
	H	G, Hr-GUO b 5	κ 4	H	K
GH5	H	G5H5GuU	UGH5	H	G2H5
n~ü4H9	rL	GH5GUU	OGH5	H	G2H5
GöH!5	G5H7GOO	UGH5	H	H	G2H5
H	GH5GUO	UGH5	H	H	GUOGH5
Jl	H	Br	UGH5	CH5COO	GOUG2H5
H	H	H	H	HGOO	UUOG2H5
H	H	H	H	G5H7GOU	OUO-n-C.Hg
H	G2H5	H	H	H	COO-n-G.Hy
M	H	GH5GUU	GH5GUU	H	GOuG2H5
	H	j?1	UC2H5	H	GH5
G2H5	G2H5	GH5COO	GH5GOO	H	C2H5
η"ϋ4Η9	H	Gl	H	H	C2H5
H	H	is1	GH5GOO	H	CUUGH5
G2H5	G2H5	HGuO	G5H7COO	H	GUOG2H5
H	H	GH5GUU	H	H	GOO-Il-C5H7
ή	H	G5H7GOO	H	H	GOO-Il-G5H7
ή	H	GH5GuO	H	H	GOO-Il-G5H7
H	H	G5H7CUO	H	H	CUUGH5
H	H	GH5GuU	H	H	GUOGH3
ii	H	H	CH5COO	H	GOOGH5
H	H	C6H5CuO	G2H5GOO	H	GOOG2H5
GH5	H	OCH5	UCH5	H	GUOG2H5
H	H	Cl	C6H5COO	H	GOuC2H5
H	G6H5COO	CUOC2H5

509884/1184

" ⁴² " 252505?)

Beispiel 12

7-Benzyloxy-ö-methoxy-pyrimidin/4,5-.b7cninolin--4( 3ri)-on-2-carponsaure-hydroxyathylester

Triethylamin (1 ml) wird zu einer Aufschlämmung von 7-Benzyloxy-8-methoxy-pyrimidfcn/4,5-]^chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureathylester (5üO mg) in ÄthylenglyKol (5 ml) gegeben.Das Gemisch .vird 6 ötunden gerührt and dann mit /asser (30 ml) verdünnt. jJie erhaltene klare gelbe Lösung wird mit Essigsäure angesäuert, und der gebildete Wiederschlag wird abfiltriert. jjir wird aus ^,N-Diinethylformamid (20 ml) umkristallisiert, solange er noch feucht ist.

In gleicher Weise werden die Allylester der Beispiele 2, 11, 15 bis 15 und 19 bis 22 zu den entsprechenden 2-Hydroxyäthylestern umgeestert. Durch Ersatz von Äthylenglykol durch Propylenglyicol, Butylenglylcol oder 1,4-Dihydroxybutan werden die entsprechenden Hydroxyalkylester erhalten.

Beispiel 13

7-BenzylthiopyrimidoZ4,5-b7chinolin-»4-(3H)-on-2-carbonsäure äthylester

A)■\~Üyano-Ü-2(nitro-5-benzylthiophenyl)acrylamid Eine Lösung des Matriumsalzes von Benzylmercaptan (2,78 g, o,O39ö jiol) in ii,M-Dimethylforjaamid (50 ml) wird durch Zugabe von Benzylmercaptan zu einem Gemisch von Natriumhydrid (1,67 g von 57"/öigem NaH) in N,N-Dimethy!formamid (50 ml) hergestellt.

Das Reaktionsgemisch wird mit einem Eisbad abgekühlt, bis die Umsetzung beendet ist.

503884/1184

ORiG

2 ο 2t> O ο j

^atriuiabenzyLnercaptidlösung wird dann tropfenweise zu eineni'\'-Gyano-Ji-(2 nitro-5-chlorphenyl)acryla aid (10 g, O,ü39ö iilol) in Ιί,ϋ-Diiaethylformamid (35 ml), das in einem iiiabad gekühlt wird, gegeben. Das Gremisch wird eine Stunde gerührt und dann aus dem jiisbad entfernt und dann 2 weitere Stunden gerührt. Das Keaktionsgemisch wird in ..asser (600 ml) gegossen, und das erhaltene G-emisch wird gründlich gerührt. Atner (30 ml) wird zugegeben, und der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.

B) b-Benzylthio^-aminochinolin-^-carboxamid üiin ü-emisch von .χ -üyano-ü-(2-nitro-5-benzylthiophenyl)acrylamid (0,032 üoI) in Essigsäure -N,W-Uimethylformamid (110 ml von 1:1) ^vird in einem Bad von 75 0 erwärmt, tiisenpulver (2,0 g) wird zugegeben, und das G-emisch wird gerührt, bis die Innentemperatur auf 95 Ο steigt. Weiteres Eisenpulver (6,16 g insgesamt zugegebenen iiisen = 0,146 idol) wird in kleinen Portionen innernalb von 15 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach Beendigung der Zugabe eine Stunde gerührt und dann heiß filtriert. Der iiisenrückstand wird mit heißer Essigsäure gewaschen, und das mit der ,Vasehlösung vereinigte Filtrat wird in 1-normale Salzsäure (200 ml) gegossen. Das sich abscheidende Hydrochloridsalz wird abfiltriert und in heißem verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid gelöst. Die sich beim Abkühlen abscheidende gelbe feste Substanz wird mit Isopropylalkohol gewaschen und luftgetrocknet.

Das Produkt wird für die Verfahrensatufe G ohne weitere Reinigung verwendet.

ORIGINAL INSPECTED

509884/1.184

,5-^7chinolin-4(3H)-on-2-carbon-

säureäthylester

ύ±η iiundbodenicolben, der mit Rührer, zuinler, Thermometer und Dean-Stant^Vorricntung ausgestattet ist und ein Gemisch von 6-Benzylthio-2~aminochinolin-5-carboxaüiid (4,3 rnlviol), üxalsäurediathylester (20 ml) und Xylol (15 ml) enthält, tfird in ein auf 200°C erwärmtes Ölbad eingetaucht. Xylol, wasser und Äthanol werden aus dem lieaktionsgeinisch abdestilliert, bis die Innentemperatur des Gemische 165 C erreicht. Das Gemisch wird dann bei 165°O 3 Stunden gerührt und anschließend in Chloroform (40 ml) gegossen. i<iach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert. Der braune filterkuchen wird luftgetrocknet und dann in heißem Cnloroform (100 ml) aufgeschlämmt, dem Aktivkohle zugegeben wird. Die Aufschlämmung wird heiß filtriert, und das i'iltrat wird bis zu dem halben Volumen eingedampft und in Eis abgekühlt. Die sich abscheidende gelbe feste Substanz wird abfiltriert und in Luft getrocknet.

Beispiel 14
7-Benzylsulfinyl-pyrimido/4,5-b7chinolin-4(3H)-on-2-carbon-

iiine Lösung von T-Benzylthio-pyrimido^, 5-b7chinolin-4(3H)-on-2-carbonsäureätnylester (1 mMol) in Trifluoressigsäure (2 ml) wird in einem ölbad auf 55 C erwärmt. ,Vasserstoffperoxid (113 mg von 30/oigem H₂O₂* 1 aMöl) wird zugegeben, und die Lösung wird für 10 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird absolutes Äthanol (6 ml) zugegeben. Der entstandene gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther ge-

503884/ 1 1 Bl*

ORlGiNAL iNSPECTED

/.ascneri und luftgetrocioiet. Durch Jjutristallisieren aus absolutem Atnynol wird aas .Produkt erhalten.

vie xhiooenzylverbindungen des Beispiels 1ü werden nach diesem Verianrjn au aen entsprechenden oulfinylbenzylverbinduugen oxiaiert.

Beispiel 15

Die Veriahrensrteise der Beispiele Ii A-Ci und 14 werden v/iedernolt aoer unter Verwendung des geeigneten chlorsuostituierten 2-^itrobenzaldenyds als .ieaktionsmittel. ^ 3 ,.erden die folgenden /erbindungen erhalten:

COOC₂H₅

'5 ^3

SOC7H7
H

C₂H₅
SOC₇H₇

SOC₇H₇ H

Beispiel Ib

H H SOC₇H₇

2-.. ethyl-7-nydroxy-d-uiethoxy-pyrimido/.4»5-b7chinolin-4(3li)-on A) 7-Benzyiätner der in der Uberscnrift angegebenen Verbindung: ϋ,χη ΰ-emisch von b-Benzyloxy-7-metlioxy-2-aminochinolin-3-carDoxamid (1,50 g), konzentrierter schwefelsäure (0,05 ml) und ^ssigsäureanhydrid (20 ml) rtird bei b5°U für 15 üinuten erwärmt. Dieses üemisch wird abgekühlt, und Bisstückchen werden zu dem iieaktionsgemisch gegeben. Die sich abscheidende gelbe

&09884/ 1 184

-4b- 252505Q

teste JuDstanz ,vird abfiltriert, nit .;asser und dann mit isüpropyialitofiol-ACher (1:1) jewasciien und iuftgetrocknet, ausbeute = 1, bvj & (bly ,ο); ü¹. 2O2-2O3°Ü (unter Zers.).

li) uebenzylierung des 7-i3enzyläthers:

ver 7--öenzyläther der obigen Verfahrensstufe A «ird mit i'rifluoressigsäure nach dem Verfahren des .Beispiels VII behandelt und ergibt uie in der Überschrift angegebene Verbindung in y5/oiger Ausbeute; F. 155 0 (unter Zers.).

Beispiel 17

-, 5-b_7chinolin-4(3H)-on

Aunzentrierte Scnvvefelsäure (1,5 ml) wird zu einer Aufschlämmung von 2-Amino-b-methoxy-7-"benzyloxychinolin-3-carboxamid (0,02 iilol) und üssigsäureanhydrid (40 ml) gegeben. Die Aufschläm.aung wandelt sich in eine dunicelorange Lösung um, aus der sicn ein tief gelber niederschlag abscheidet, i^ssigsäureanhydrid (10 ml) -wird zugegeben, um das liünren zu erleichtern, und es wird weitere 75 xiinuten erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt, ,.asser (50 ml) «ird zugegeben, und die erhalcene Lösung wird mit 5-normalein Natriumhydroxid (225 ml) alkalisch gemacht. Sie wird gekühlt, der lUederacnlag wird durch filtrieren isoliert und luftgetrocknet. Die gelbe feste Substanz wird aus Äthanol uaucristaliisiert.
In der gleichen ,ieise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprecnenden iteaKtionateilnehmern gewonnen:

a !>

50 98 84/11., OR₁GINAL₁NSPECTEo

	R2	- 47 - *3	H4	2525050 S
	H	OUH3	OC7H7	H
xi	H	OCH,	OC7H7	H
Xl	H	OG7H7	UGH3	H
Xl	H	b)GijErj	H	H
xi	H	E	OC7H7	UGH3
xi	H	H	OC7Ii7	H
H	OC7H7	OGH3	H	H
H	UG7H7	H	H	H
H	OC7H7	Br	H	Br
xi	H	OGH3	UG7H7	Br
ή	G2H5	H	OC7H7	H
H	G2H5	OC7H7	H	H
H	H	SG7H7	OG2H5	H
xi	H	OG2H5	UG7H7	H
H	H	Br	rfCr^Hiy	H
η	H	Cl	OC7H7	H
H	H	F	OC7H7	H
°6H5	UC7H7	UCH3	OCH3	H
HS	H	OGH3	UG7H7	H
HS	H	OG7H7	OCH3	H
HS	H	OGrjErj	H	H
HS	H	H	OC7H7	OUH3
HS	H	Cl	OC7H7	H
GH3	H	OG7H7	OCH3	H
OH3	H	SC7H7	OC2H5	H
GH3	H		OC7H7	H
U2H5	H	OC7H7	H	H

S09884/1 1 8 Λ

ORIGINAL INSPECTED

	R2	- Aß -	R4	2525050
	H		UCH5	R5
n-C-,Η.,	H	OC7H7	OCH,	H
n~ü4Hy	G2H5	OG7H7	H	H
	UO7H7	SC/ryHry	0OH5	H
n-ü4Hy	OCH3	H

ule oben angegebenen Benzyläther und Benzylthioätner werden durch Behandlung mit 'i'rifluoressigsäure, wie in dem Beispiel 7 beschrieben ist, debenzyliert.

Beispiel 16
2-Äthyl-7-äthoxy-ö-benzyloxy-pyrimidin/.4» 5-b7chinolin-4( 5H)-on

SUu einem Gemisch von o-Äthoxy-T-benzyloxy^-aminochinolin^- carboxamiü (0,002 Mol) in Propionsäureanhydrid (10 ial) bei 6O°G wird unter Rühren konzentrierte ochwefelsäure (0,5 ml) gegeben. Das HeaKtionsgemisch wird 1 Stunde gerü/irt und dann auf Raumtemperatur abgeloihlt und in «vasser (25 ml) eingetragen, jjas wäiirige Gemisch wird gerührt und mit 6-normalem Natriumhydroxid basisch gemacht. Oas Gemisch wird über Nacht gerührt und üann mit lü^iger Salzsäure bis zum pH-wert von 5,0 angesäuert. Der gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.

In gleicher ^eise werden die folgenden Verbindungen aus den geeigneten Reairfcionsteilnehraern hergestellt:

509884/ 1 1 84

H H H d H H H

	R5	R4	R5
H	OCH5	UC7H7	H
H	OC7H7	OCH5	H
H	UC7H7	H	H
H	J?	OC7H7	H
H	Cl	UC7H7	H
C2H5	H	UC7H7	H
OC7H7	OCH5	OCH5	H
H	OC7H7	OGH5	H
H	OC7H7	H	H
OC7H7	Br	H	Br
H	OC7H7	OGH5	H
H	OCH5	OC7H7	H
H	OC7H7	OC2H5	H
H	OGH5	OC7H7	Br
H		OC7H7	H
H	OC7H7	OCH5	H
OG7H7	OGH5	H	H
H	OC2H7	OC2H5	H
H	OC7H7	OC2H5	H
H	OG7H7	H	H
C2H5	OC7H7	H	H
H	OC7H7	OGH5	H
H	OG2H5	OC7H7	H

509884/1184

_5o- 252505Q

Die Debenzylierung der oben angegebenen Benzyläther durch Umsetzung mit 'frifluoressigsäure nach dem Verfahren des Beispiels 7 fuhrt zu den entsgrecnenden Hydroxyverbindungen.

Beispiel 19
2-Acetyl-7-äthoxy-d-benzyloxy-pyrimido/4,5-b7chinolin-4(3H)-on

Zu einer Losung von belendioxid (24»5 mg, 2,2 laMol) in Dioxanivasser (11 ml con 10:1) wird 2-Ä"thyl^-äthoxy-?-benzyloxy-pyrimido/4, 5-b/cninolin-4( 2H)-on (125 mg, 4,4 miVIol) gegeben. Das demiscn wird am liücicfluß 4d Stunden erwärmt, und dann wird weiteres Delendioxid (24,5 mg) zugegeben und das Erwärmen am .Rückfluß für weitere 24 ötunaen fortgesetzt. Das Gemisch wird abgekühlt, aas delen abfiltriert und das Filtrat bis zur l'rockne konzentriert. Der Rückstand wird in Äthanol/Chloroform (1:99) aufgenommen und auf einer Silikasaule unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels als Eluiermittel (25U ml) und aann von Äthanol/ Chloroform (2:9B) chromatographiert. Durch Konzentrieren des zweiten Eluats (625 ml) wird eine gelbe feste Substanz erhalten.

In ännlicner *i/eise werden die übrigen 2-Athylderivate des Beispiels 16 zu den entsprechenden 2-Acetylderivaten oxidiert.

Beispiel 2Ü

'j-Methyl-7-benzyloxy-8-methoxy-pyrimido/4,5-b7chinolin-4('JH)- on-2-carbonsäureätnylester

Natriumhydrid (470 mg von 50%igem in Öl, 0,011 Mol) wird zu einer Aufschlämmung von 7-Benzyloxy-Ö-methoxy-pyrimido/_4, 5-b/-

509884/1184

cninolin-4(5H)-on-2-carbonsäureäthylester (3,5 g, 0,01 Mol) in ü,ii-Diiüethyli'ormamid (75 ml) gegeben, jjas Gemisch wird 10 Minuten auf aein Dampfbad una dann eine halbe Stunde bei Raunitemperatur gerührt. x»as Gemisch wird in einem Jüisbad abgekühlt, und Jodmethan (2,1 g, 0,015 Mol) wird tropfenweise innerhalb von 5υ Minuxen zugegeben. Mach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch weitere 15 Minuten in einem ^isbad und aann eine halbe ütunde bei xiaumtemperatur gerünrt. Das Reaktionsgemisch wird in jiiswasser (200 ml) gegossen, und die erhaltene feste Substanz wird abfiltriert, luftgetrocknet und aus Ätnanol uuiKristallisiert, wobei gelbe Kristalle ernalten werden. In der gleichen i.eise aber unter einsatz der geeignexen Verbindung der Formel I (£ = H) und des entsprecnenden Alkyljodids werden die Produkte der vorhergehenden Beispiele in die entsprechenden 3-iaethyl-, 5-Athyl-, 5-n-Propyl-, 3-Isopropyl- und 3-n-3utylderivate umgewandelt.

Verbindungen, in denen einer der Reste R₂, R^, R^ oder Rr Thiol oder üydroxy ist, werden durch Debenzylierung der entsprechenden Benzylthioäther oder Benzyläther durch Umsetzung mit i'rifluoressigsaure nach dem Verfahren des Beispiels 7 erhalten.

Beispiel 21

5-üarbäthoxymethyl-7-äthoxy-6-benzyloxy-pyrimido_i/.4,5-b7chino lin-4(5H)-on-2-carbonsäureäthylester

2iu einer Auf schläiumung von 7-Athoxy-ö-benzyloxypyrimido/_l4, 5-b/-cninolin-4(3H)-on-2-carbonsäureäthylester (1,6 g, 5,0 mMol) in ϋ,Μ-Jjiiuethylformaniid (5υ ml) wird Natriurahydrid (235 mg,

509884/1184

b>,i? m..»ol von 5ö>uigem in υΐ) gegebe/i. „ie Aufschlämmung wird auf einem ^am^fbaa 1 ^ iainuxen erwärmt und ei arm auf _ua um temperatur abgekühlt. Bromessigsäureätnylester (yoo mg, 5,ü m .öl) .vird augegeben, und aas riea^ctionsgeoiisch w-ird auf einem Oamofbad 1 stunde erwärmt. l\iacn dem oteuen ti Der Nacht bei Kauratemueratur v»ird aas ü-emisen mit ,iasser (75 ml) verdünnt, una die entstandene gelDe feste ouüstanz wird aofiltriert (1,4 g)· üie wird mifcels Chromatographie auf einer SiliKagelsäule unter /erwendung von chloroform als lösungsmittel una uluiermittel gereinigt, vas ^xuiermittel wird verdampft, wobei eine gelbe feste duüstanz erhalten wird. Sie wird aus heilöem Äthanol (5ü ml), das genügend Chloroform zur Erzielung einer Lösung enthält, uioKristallisiert.

Beispiel 22

Pyrimiao/_4,5-b7cninolin-4(iü)-onverbindungen der Beispiele 1-19 werden im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 21 unter Verwendung des geeigneten Broraalkansäurealkylester oder Alkylierungsmittels alkyliert. JJie Produkte werden aus geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Äthanol oder Benzol-Hexan (1:1), umkristallisiert.

S09884/1 184

BAD ORIGINAL

V8 I L/Ϋ88603

H	^DO	H ;	3H2D	H	^HDOD	3H0DOOD0HD
H	εΗ00	^DO	H	H	EHDOD	5H2DOOO2HD
H	LELDO	JS	H	H	5H2D	5H2DOOD2HD
ja	LYiLOO	εΗ00	H	H	5H2O	5H2OOOD2HD
H	H	^DO	H	H	5H2O	5H2DOOD2HD
H	H	εΗ00 L\	E^OO	H	£HD	5H2DOOD2HO
H	^DO	5H2DO	H	H	£HD	5H2DOOD2HD
H	εΗ00	^H^OO	H	H	εΗ0	5H2OOOD2HD
H	LELO0	Ä	H	H	Η0ε(2HD)000	6H1O-U-OOO2HD
H	H	LULDO	H	H	HO^(2HO)OOO	5H2DOOD2(2HO)
H	^DO	£HDO	H	H	Ho2HO2HOOOO	εΗΟΟΟΟΖΗΟ
H	εΗ00	"^H^DO	H	H	HO2HO2HOOOD	εHDOOD2HD
H	^DO	TO	H	H	εΗ0000	5H2DOOD2HD
H	LELDG	J9	H	H	5H2DOOO	5H2OOOO2HO
H	H	^DO	5H2O	H	^D-U-OOD	^•Ηε D-U-OOD2HD
^H^DO	H	II	H	H	6H^D-U-OOO	6H^O-U-OOO2(2HD)
H	εΗΟ0	EH00 L	H^-DO	H	5H2OOOD	εΗΟΟΟθί' (2HD)
H	^DO	^DO	H	H	εΗ0000	5H2DOOD2HD
H	^DO	εΗ00	H	H	5H2OOOD	5Η2ΟΟΟΟε(2HD)
H	H	^H^OO	H	H	5H2DOOD	6H^D-U-OOO2HD
H	εΐοο	^H^-OO	H	H	6H1O-U-OOD	5H2DOOD2(2HD)
H	εΗ00	^DO	II	H	5H2DOOO	εHDOOO2HD
H	^DO	5H2OO	H	H	5H2OOOD	5H2OOOD2HD

	—	ή.	54 -	Κ2	H5	2525050	H
ί	GH5	Xi1	H	OG7H7	R4	A
udpCuOCxi,	J2H5	JbW5	UG7H7	UGH5	OGH	H
(CH2)^uGO2H5		G2H5	C2H5	, -,rt ι_Γ Ό\^·-γ Lirj	H	H
I OxIr1 J L/ OO ™Χ1~~Ο α χίί cL ^L /j. ■		^-!-4Η9	H	OG7H7	H	H
	GuUG2H5	GH,	H	SG7H7	OGH5	H
^HpCuuOH,	GUOG2H5	H	H	H	H	0C7H7
(GH2)4GUOG2H5	GUUGpHr-	H	rf	SC7H7	H	H
GXi2UUuG2H5	, GuUG2H5	H	H	H	G2H5	H
(GH2)2Guu-n-G4H,	GOOC2H5	H	SC7H7	H	SG7H7	SC7H7
GH2GOOGH5	GuUG2H5	H	SOC7H7	H	H	H
J HpG UOGH-,	7 GUOG0Hr- I 2 5	H	ίϊ	SOC7H7	H	h
(Gxi2)5Guu-i-G5H,	COOG2H5	H	H	SOC7H7	C2H5	H
0H0GH0GuUG0Hr-	υυ U2 5	H	H	CH5COO	H	H
.H2GUUCH5	CuUC2H5	H	H	OCH5 ς	OGH5	) H
( GH0 ) « GuUG0Hr- 274 2 5	H		J.HcCOC D 3

Die rSenzyläther und jjenzylthioäther, die vorstehend angegeben sind, werden in die entsprechenden Hydroxy- und ihiοIverbindungen durch Umsetzung mit i'rifluoressigsäure nach dem Verfahren des -deispiels 7 umgewandelt.

Beispiel 2J>
^-Acetoxyäthyl-T-äthoxy-b-benzyloxy-pyrimidin//}-, 5-b7chinolin-

4(^H)-on-2-carbonsäureätn_tyle3ter

JJas Verfanren des Beispiels 21 „vird wiederholt aber unxer Verwendung von iissigsäurebromäthylester (969 mg, 5»ö miiol) als Alicylierungsmittel. -Uas feste Produkt wird durch Verdünnen des xteaKtionsgemischs mit wasser abgeschieden und abfiltriert, getrocknet und aus Atnanol (20 ml), das genügend Acetonitril entnält, um eine Lösung zu erzielen, umkristallisiert. In gleicher »yeise werden die folgenden Verbindungen aus den

BO9884/1184

§AD ORIGINAL

geeigneten Pyrimidine, 5-j^cninolin-4(3ii)-onverbindungen des vornergehenden Beispiels und dem geeignexen AlkansäurebromalKylester oder .rienzoesäurebromalkylester hergestellt:

N-Y

COOC₂H₅ H

(CH₂)₃OCOCH₃ CH₂CH₂OCOC₆H₅ CH₂CH₂OCOC₆H₅ CH₂CH₂OCOC₆H₅ CH₂ai₂0C0CH₃ (GH₂J₄OCOC₃H₇ (CH₂)3OCOC₂H₅ CH₂CH₂CCOC₂H₅ CH₂CH₂OCOCH₃ (CH₂) 3CCOC₆H₅ CH₃

COOC₂H₅

CCOn-C₄H₉

COOC₂H₅

COOC₂H₅

COOC₂H₅

COOC₂H₅

CHo

CH₂CH₂OCOCH₃ CH₂CH₂OCOC₃H₇ CH₂CH₂OCOCH₃ CH₂CH₂OCOCH₃ CH₂CH₂OCOC₆H₅ CH₂CH₂OCOCH₃ (CH₂) 4OCOC₂H₅ CH₂CH₂OCOC₆H₅ CH₂CH₂OCOC₃H₇

CH

C₂H₅ C₂H₅ COCH-

CHoCHoOCOC₆H, CH₀CH₀CCCCH

_>0Οί₀0ν_νΛ«ί1·3

(CH₂) ₄OCOC₂H₅

COOC₂H₅

COOC₂H₅

COOC₂H₅

COOC₂H₅

COOC₂H₅

CCOn-C₄H₉

COOC₂H₅

H H H H H H H H H ^C6^H5

CH

COOCH₂CH₂OH H H
H
H
H
H
H
H

H H H H H H

OC₇H₇ H H H

n-C₄H₉ C₂H₅

H H H H H H H H H H H

OC₂H₅ OC₂H₅ OC₇H₇ OC₇H₇ OCH-j

OC₇H₇ OCHo

OC₇H₇

OCH₃

OC₇H₇

OC₇H₇

OCH

OC₇H₇

OC₇H₇ SC₇H₇ SC₇H₇ H

SOC₇H₇

CH₃COO C₃II₇COO

OC₇H₇

OC₇H₇

OCH₃

OCH₃

OC₇H₇

OC₇H₇

OCH₃

OCH₃

OC₇H₇

OC₇H₇

OCH₃

OCH₃

C₂H₅

SC₇H₇

SOCyHy

OCH₃ OCHo

509884/1184

	R	-	56 -	OCH5	R4	25	250	50
ϊ	COOCH,	R.	I Ad	H	H		R	VJl
CH2UH2OCOC0H5	COOCpH1-	H	HCOO	O2H5COO	O2H		H
V W Xi /■·. J - r V^ W \J \J XT. r	COOC2H5	H	H	CH^COO	OCH	5co	a η
	COOC2H5	H	H	C0H5COO	H	3	H
	COOC2H5	H	H		H		H
CCH2KoCOC2H5	H	H		H

Beispiel 24

7- benzyloxy- benzo/.g_7chinazolin-4 (5H) -on-^-car bonsäureäthylester

A) 5--benzyloxybenzoisat in ("üj-benzyloxybenzo-iaatoic annydride")

2-Amino-5-benzyloxybenzoesäure (0,153 Mol) wird, gegebenenfalls unter ü'rwärmen, in einem Gemisch con wasser (50 ml), konzentrierter Salzsäure (50 ml) und Dioxan (100 ml) gelöst. Phosgen wird in die Lösung unter gutem Rühren mit einer Geschwindigkeit eingeleitet, daß die Blasen des Gases langsam in eine Ammoniakberieselungsanlage, die mit dem Reaktionskolben verbunden ist, entweichen. Die Temperatur wird unter 50⁰C durch Regulierung der Eintragsgeschwindigkeit des Phosgens gehalten. Nach dem Einleiten von Phosgen in das Gemisch für 4 Stunden wird das restliche Phosgen durch Durchleiten von Luft durch das Gemisch herausgeblasen. Das Gemisch wird abgekühlt, und aas Produkt wird abfiltriert, mit kaltem wasser gewaschen und getrocknet.

B) 2-Amino-6-benzyloxynaphthalin--'5-carboxamid

Ammoniak wird mit Unterbrechungen in eine Suspension des Produkts der Verfahrensstufe A (2,25 mMol) und Äthanol (80 ml)

509884/1184 ORIGINAL INSPECTED

7525050

für 2 !'age eingeblasen. Lie gebildete hellgrüne feöte Jubacanz wird aas dem rieatctionsgemisch abfiltriert, getrocKnet und aus Äthanol uiiiKristailisiert.

o) 7-denzyloxybenzo/g_7chinazolin-4(^H)-on-2-carDonsaureathylester

uxalsaurediathylester (2,35 g, 1b, 1 iilvIüI), Natriumraethoxid ».Ιο mg; und 2-Aiüinonaphthalin-i-carboxamid (1,5u g, d,o5 miiol) //erden miteinander vermischt und am Kücfcfluß 2 i'age erwärmt. Das Lremisch wird dann in einem disbad abgekühlt, unü aer braune ftiederscnlag wird durch Filtrieren isoliert.

v) iier iJster tfird zu dem Dinatriumsalz wie i'oxg-c hydrolysiert: Der £ister (5,^2 mniol) wird zu 15/uigem wäßrigem Natriumhydroxid (2υ ml) gegeben, und das Gemisch wird fur 2 lage gerünrt. Es wird dann bei Raumtemperatur mit lo^iger Salzsäure bis zum pfi-i'ert von 2 angesäuert und unter vermindertem i»ruck bis zur irocicne eingedampft, ver dacicstand wvird mit Liethanol-vasser (1:1 , 5ü ml) behandelt, unü die suspension wird filtriert und ergibt υ,7υ g gelber kristalle. Die kristalle werden zu einer gesattigten iiosung von wäßrigem ijatriumbicarbonat (35 ml) und .vasser (20 ml) gegeben. Das Gemisch wird eine haloe otunde gerührt, und die gelbe feste oubstanz wird abfiltriert und getrocKnet.

tu) .riei wiederholung dieser Hydrolyse aber unter Verwendung von jctaliuiübicarbonax oder Ammoniumbicarbonat anstelle des liatriumbicarbonats wird das iyikaliumsalz bzw. das Diammoniumsalz ernalten.

50988Λ/ 1 184

Beispiel

nie folgenden üenzo/.ti_/chinazolin-4(^Jd)-on-2-carbonsäurealk:yles"cer werden aus den geeigneten lieaktionsiiiitteln nach dem Verfanren des Beispiels 24 hergestellt:

R°

OCII3

O-n-C₃H₇
OC₂H₅

OC₂H₅

II

SC₇II₇ H H

OC₇Hn

SC₇H₇ H
H

OC₇II₇ H

R₄

SC₇H₇

!'nioätiier werden in die entsprechenden öulfinylderivate durch oxidation mit »»asserstoffperoxid nach dem Verfahren des Beispiels 14 umgewandelt.

üenzyläther und .denzylthioäther werden durch Uiiisetzung mit irifluoressigsäure, wie in dem Beispiel 7 angegeben ist, zu den entsprechenden Hydroxy- und Thiolverbinaungen debenzyliert«

Beispiel 26
xienzo/g^/chinazolin-4(3ri)-on-2-carboxamide

dein Verfahren des Beispiels 5 aber unter Verwendung des geeigneten 2-Aminonaphthalin-j>-carboxamids anstelle von 2-Aminochinolin-3-carboxamid werden die den Esterprodukten der

509884/ 1 1

Beispiele 24 und 25 entsprechenden Amide hergestellt bindungen haben die ij

^R2

Ver-

ONH-

Beispiel 27

■rienzo/.g__/chinazolin-4(?H)-on-2-hydroxafnsäuren ijie r!sterprodu±cte der Beispiele 24 und 25 werden in die entsprechenden üydroxaiasäuren nach dem /erfahren des Beispiels 6 umgewandelt, ide Verbindungen haben die jj'oriael:

CONHOH

Beispiel 28

Das Beispiel 17 wird wiederholt aber unter Verwendung des geeigneten 2-Aminonicotinaiaids anstelle von 6,7-Dimethoxy-2-aminochinolin-3-carboxamids, und es werden die folgenden Verbindungen erhalten!

50988A/ 118Λ

- 6ü -

252505G

R2	R3	R4
CH3	SC7H7	H
CH3	SC7H7	CH3
CH3	SOC7H7*	H
CH3	SOC7H7*	CH3
CH3	OC7H7	H
OC7H7	H	H

* Hergestellt durch Oxidation der entsprechenden T'hioäther nach dem Verfahren des Beispiels 14·

i»ie vorstehend angegebenen Benzyläther und Benzylthioäther werden durcn Behandlung mit Trifluoressigsäure unter Bildung üer entsprechenden Hydroxy- und 'Ihiolverbinüungen nach dem Ver fanren des Beispiels YII debenzyliert.

Beispiel 23
ido^2_> j-d7-pyrimidin-4(3H)-one

Konzentrierte Schwefelsaure (0,5 ml) wird zu einem Gemisch von 2-Aminonicotinamid (0,24 g, 0,002 Mol) in Propionsäureanhydrid (10 ml) bei 6O⁰G gegeben, und das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerünrt. Es wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in wasser (25 ml) gegossen. Das wäßrige Gemisch wird gerührt, mit b-normalem Natriumhydroxid basisch gemacht und über Nacht gerünrt. Mach dem Ansäuern mit 10^iger Salzsäure bis zu einem pH-rfert von 5,0 fällt das gewünschte Produkt aus. Bs wird abfiltriert und getrocknet. Die folgenden Verbindungen werden in entsprechender »/eise aus den geeigneten Reaktionsmitteln hergestellt:

509884/1184

^R2

CH₃

CH₃ CH-,

SC₇H₇ SC₇H₇ SOC₇H₇*

CH_:

* hergestellt ciurch oxidation aer entsprechenden i'hio-

verbinaung nacn deal Verfanren des Beispiels 14· Debenzylierung der Benzyläther und Benzylthioäther durch Behandlung nit 'frifluoressigsäure nach dem Verfahren des Beispiels 7 führt zu den entsprechenden Hydroxy- und l'hiolverbindungen.

Beispiel jü

2-Aeetyl-pyrimido/.2,^-d7-pyrimidin~4(3H)-one Die Produkte des Beispiels 29 werden mit Selendioxid im wesentlicnen nach dem Verfahren des Beispiels 19 unter Bildung von /erbindungen der folgenden formel oxidiert:

CO-CH-

Beispiel

Das Verfahren des Beispiels 25 wird wiederholt aber unter Verwendung der geeigneten Reaktionsmittel unter Bildung der folgen-

509884/ 118A

den Verbindungen:

- b2 -

OC₂H₅ CH₃ OCH₃

OCH₃

OC₂H₅

OC₂H₅

OCHo

CH₃ CH₃

OC₇H₇ ( CH₃ CH₃

SC₇H₇

SC₇H₇

OC₇H₇

SOC₇H₇*

SOC₇H₇*

R^

CH₃

CH₃

Hergestellt durch Axidation nach dem Verfahren des Beispiels Η.

ule Hydrolyse des Esters nach dem Verfahren des Beispiels 15-D führt zu den Säure- und Dinatriumsalzderivaten. Die Debenzylierung der Benzyläther und Benzylthioäther nach dem Verfahren des Beispiels 7 ergibt die entsprechenden Hydroxy- und Thiolverbindun-

Beispiel 52

Die Hydroxy- und 'x'hiolverbindungen der Beispiele 2ö bis 31 werden in die Acyloxyderivate nach dem Verfahren des Beispiels 11 umgewandelt. Auf diese Weise werden die Pormyloxy-, Acetoxy-, Butyryloxy- und Benzyloxyderivate hergestellt.

Beispiel 33 Pyrido/2,3-d7-pyrimidin-4(5H)-on-2-carboxamide

!Das Verfahren des Beispiels 5 wird wiederholt aber unter Ver-

BO9884/ 1 1 8 Λ

wendung des geeigneten 2-Aminonicotinamids als jieaktionsmittel anstelle von 2-Aminonaphthalin-3-carboxamid. Es werden die den .cistern des Beispiels 31 entsprechenden Amide erhalten.

Beispiel 34

Pyrido/2,3-d7-pyrimidin-4(3H)-on-2-hydroxamsäuren i»ie Jester des Beispiels 31 werden nach dem Beispiel 6 in die Hydroxamsäuren der .formel umgewandelt:

:onhoh Beispiel 35

Die iisterproduicte der vorhergehenden Beispiele werden in die entsprecnenden Säuren nach dem Beispiel 2-1) und in die I)inatrium-, Jjilcalium- und Diammoniumsalze nach dem Verfahren der Beispiele 24-D und 24-B umgewandelt.

Säuren werden in die entsprechenden Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Triäthylamin-, Tri-n-butylamin-, Piperidin-, Triäthanolamin-, Diäthanolamin-, !^,N-Dibenzyläthylendiamin- und Pyrrolidinsalze durch Umsetzung mit einer äquivalenten Menge der geeigneten Base (Ga(OH)₂, Mg(OH)₂, Al(OH)₅) oder des geeigneten Amins in rfasser oder Äthanol und anschließendes Abfiltrieren des oalzes, wenn dieses unlöslich ist, oder durch Verdampfen des Lösungsmittels, wenn das Salz in diesem löslich ist, hergestellt.

Patentansprüche

509884/ 1 1 8Λ

Claims (1)

1. Patentansprüche

   una den pharmazeutisch geeigneten kationischen Salzen davon, worin Ά aus der Ü-ruppe gewählt ist, die aus Methyl, Äthyl,

   Acetyl und GOR⁰ besteht,

   worin H aus der Gruppe gewählt ist, die aus Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Amino und Hydroxyamino besteht, Y aus der Gruppe gewählt ist, die (a) aus Wasserstoff und (b) aus Alkyl, Carbalkoxyalkyl, Carboxyalkyl, -CHg^-O-ÜO-CgHc und

   509884/1184

   -(üH₂)_m-ü-AlK:anoyl Desteht, unter der Voraussetzung, daß, wenn R Methyl oder Athyi ist,
   x aus der Gruppe (b) gewählt ist,
   und wenn R COR ist, „vorin
   R Amino oder Hydroxyamine ist,
   I wasserstoff ist,
   m 2 bis 4 ist,

   Xi₁ aus der Gruppe gewählt ist, die aus ,vasserstoff, Alkyl und Pnenyl besteht, und

   R₂, R^, R. und Rj- jeweils aus der Gruppe gewählt sind, die (a) aus /vasserstoff, Alkyl, Alkoxy, halogen, ßenzyloxy, .,iethylthio, niethylsuifinyl und (b) aus Hydroxy, Thiol, Alkanoyloxy, jSenzylthio, xienzoyloxy und jbenzylsulfinyl besteht, unter der Voraussetzung, daß wenigstens eine der Gruppen d^* R.., R. und R,- aus der Gruppe (b) gewählt ist.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-, oder R. aus der Gruppe (b) gewählt ist.

   3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ί Wasserstoff ist, R COR⁰ ist und R⁰ Alkoxy oder Hydroxy ist.

   4. Verbindung nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß R-. oder R. Hydroxy ist, R COR ist, worin R⁰ Hydroxy oder Alkoxy ist.

   5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß jede der Gruppen R₁, R₂, R,- und 1 Wasserstoff ist, R COR⁰ ist, worin R⁰ Alkoxy ist, und eine der Gruppen R^ und R.

   6 09884/1184

   Ja./droxy ist und die andere Alkoxy ist.

   o. Verbindung nacti Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, aaii it n-üutoxy ist, R-, nydroxy ist und R, Methoxy ist.

   7. /erbindung nach Anspruch 5> dadurch gekennzeicnnet, daii R° Äthoxy ist, R, ivietnoxy ist und R. Hydroxy ist.

   ö. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Gruppen R₂, Rz und R. aus der Gruppe (b) gewählt ist.

   9. Veroindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dab Rp wasserstoff ist und eine der Gruppen R, und R. Hydroxy ist.

   iu. VerDindung nach Anspruch 1, dadurcn gekennzeichnet, daß eine der J-ruppen Rp, Rr und R. aus der Gruppe (b) gewählt ist.

   11. /erbindung nacn Anspruch Mj, dadurcn gekennzeichnet, daii Up wasserstoff ist und eine der Gruppen R.. und R. Hydroxy ist.

   Lk. kondensiertes Pyrimidin, im wesentlichen wie zuvor und in den Beispielen beschrieben.

   13. Pharmazeutisches Mittel für eine Verwendung als Antiallergikum, dadurch gekennzeichnet, daü es aus einer Verbindung, die gewählt ist aus der Gruppe mit den Formeln

   509884/ 1 1

   N_ Y

   ^R ' ^R

   II

   und

   und den pnarmazeutiscn geeigneten kationischen balzen davon,

   wobei

   R aus der G-ruppe gewählt ist, die aus ..iethyl, Äthyl, Acetyl und

   CO_L° besteht, worin

   R aus der G-ruppe gewählt ist, die aus Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Amino und Hydroxy amino besteht, Ϊ aus der Gruppe gewählt ist, die (a) aus /asserstoff und (b) aus Alkyl, Carbalicoxyalkyl, Carboxyalkyl, -(CHVj^-O-OO-CgH,- und

   ü-Alkanoyl besteht unter der Voraussetzung, daiia, wenn

   R⁰ Amino oder Hydroxyainino ist, Y vVasserstoff ist, m 2 bis 4 ist,

   R-, aus der G-ruppe gewählt ist, die aus ./asseratoff, Alkyl und Phenyl besteht, und Rp, Ry R. und R₁- jeweils aus der G-ruppe gewählt sind, die (a) aus vvasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Benzyloxy, üiethylthio, Methylsulfinyl und (b) aus Hydroxy, Thiol, Alkanoyloxy, ßenzylthio, iJenzoyloxy und Benzylsulfinyl besteht,

   - 6ö - 7 5 ? 5 O 5 O

   unter der Voraussetzung, daß wenigstens eine der Gruppen R_?, xi. , ti und tic aus der Gruppe (b) gewählt ist, sowie aus einem pharmazeutiscnen irägerstoff besteht, ,vobei der antiallergische .virKstoff in einer uenge von etwa 0,5 bis etwa y5 ,o des Gewichts des Trägerstoffs vorliegt oder die Verbindung in jj'orm. einer bestimmten pharmazeutischen Dosierungaeinneit vorliegt.

   14. itlittel nach Anspruch 13, dadurch geicennzeicnnet, daß ϊ ,/asserstoff ist und R, oder R. Alkoxy oder Hydroxy ist.

   15. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeicnnet, dab jede der Gruppen R-j, R₂* ^ ^¹¹^- ^5 Wasserstoff ist, eine der Gruppen &, und R. iViethoxy ist und die andere Hydroxy ist und R OuS⁰ ist, worin R° Butoxy ist.

   16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch geKennzeichnet, dart jede der Gruppen R.., R₂, R₅ und Y v/asserstoff ist, R-^Hydroxy ist, R. Methoxy ist und R GOR⁰ ist, worin R⁰ n-Butoxjr ist,

   17. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die Verabreichung durch Inhalation geeigneten J?'orm vorliegt.

   lö. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, datt es in Form einer Lösung oder Suspension des antialiergischen Wirkstoffs in ,Vasser vorliegt.

   iy. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 13, dadurch geKennzeichnet, daß es in i'orm einer Suspension des antialler-

   50988W1184

   fischen aittels in einem verflüssigten !reibmittel vorliegt.

   20. Pharmazeutisches mittel nach Anspruch 13, dadurch geKennzeichnet, daß es den festen antiallergischen Wirkstoff und ein festes Veraiinnungsmittel enthält.

   21. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer 'fablette vorliegt.

   kz.

   bej

   Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß man diesen eine allergische Symptom bekämpfende i-ienge einer Verbindung/^erabreicht, die gewählt ist aus der Gruppe mit den Formeln

   imd—den pharmazeutisch geeigneten kationischen "Salzeül^jlavon, worin R aus der Gruppe gewählt ist, djiß. «us" liiethyl, Äthyl, Acetyl und 00H° besteht,,--''"^

   worin K° aus^dei^Gruppe gewählt ist, die aus Hydroxy, Alkoxy, Hydjpqlyalkoxy, Amino und Hydroxyamino besteht,

   50988Λ/ 1 1 8Λ