CH619951A5 - Process for the preparation of condensed pyrimidines - Google Patents
Process for the preparation of condensed pyrimidines Download PDFInfo
- Publication number
- CH619951A5 CH619951A5 CH730075A CH730075A CH619951A5 CH 619951 A5 CH619951 A5 CH 619951A5 CH 730075 A CH730075 A CH 730075A CH 730075 A CH730075 A CH 730075A CH 619951 A5 CH619951 A5 CH 619951A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- compounds
- quinoline
- hydroxy
- benzyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
L'invention concerne la préparation de noyaux hétérocycli-ques condensés dans lesquels un système de noyau quinoline est condensé à un acide pyrimidine-4(3H)-one-2-carboxylique ou à un de ses esters, et leur utilisation comme agents antiallergiques. Elle concerne plus particulièrement la préparation des acides pyrimido[4,5-b]-quinoléine-4(3H)-one-2-carboxyli-ques de leurs esters et sels pharmaceutiquement acceptables qui sont utiles comme inhibiteurs de réactions allergiques et, en particulier, de l'asthme bronchique allergique.
Des composés similaires ont déjà été proposés selon un droit antérieur qui expose l'état de la technique.
On a trouvé, à présent, qu'en plus du type de composé déjà proposé les pyrimidines condensées ci-après répondant aux formules:
et leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables exercent aussi des effets anti-allergiques puissants chez les mammifères, y compris l'homme, par un mécanisme du type intal. Contrairement à Tintai, nombre de ces composés sont efficaces par voies intrapéritonéale et orale, ainsi que par inhalation et par voie intraveineuse.
Dans les formules ci-dessus:
R° est choisi parmi les groupements hydroxy et alcoxy en Ci à Gt;
R3 et R4 sont choisis parmi (a) l'hydrogène, les groupements, alcoxy en Ci à C4 et benzyloxy, (b) hydroxy et alcanoyloxy en Ci à Ci de préférence acétoxy; pourvu qu'au moins un des groupements R3 et R4 et Rs soient choisis dans le groupe (b).
«0 L'expression «sels cationiques pharmaceutiquement acceptables» désigne des sels tels que les sels de métaux alcalins, comme le sodium et le potassium; des sels de métaux alcalino-terreux comme le calcium et le magnésium; des sels d'aluminium; des sels d'ammonium; et des sels avec des bases organi-
6s ques, par exemple des aminés comme la triéthylamine, la tri-n-butylamine, la pipéridine, la triéthanolamine, la diéthylamino-éthylamine, la N-N -dibenzyl-éthylènediamine et la Pyrrolidine.
3
619 951
Les composés ci-après présentent un intérêt particulier dans l'invention:
Formule I: R3 et R4 sont l'hydrogène, un groupement hydroxy, ou alcoxy; pourvu que lorsque R3 ou R4 sont un groupement hydroxy, l'autre soit un groupement alcoxy.
Les composés de formule I suivants présentent un intérêt tout spécial:
R3
R4
OH
OCH3
OCH3
OH
Les composés de Formule I, dans lesquelles R° est alcoxy sont aussi des intermédiaires précieux pour la préparation de composés dans lesquels R° est un groupement hydroxy.
Les composés dans lesquels l'un quelconque des groupements R3 et R4 est un groupement benzyloxy servent d'intermédiaires pour la préparation de composés dans lesquels le groupe R3 ou R4 est un groupement hydroxy.
Le pouvoir anti-allergique des composés de l'invention est évalué par l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (ACP)
(Ovary, J. Immun. 81, 355, 1958). Dans l'essai ACP, des animaux normaux reçoivent une injection intradermique (i.d.) d'anticorps contenus dans du sérum obtenu à partir d'animaux sensibilisés de façon active. Les animaux sont ensuite soumis par voie intraveineuse à l'antigène mélangé à un colorant comme le Bleu Evans. L'augmentation de la perméabilité capillaire provoquée par la réaction antigène-anticorps a pour résultat que le colorant s'échappe du site de l'injection d'anticorps. On asphyxie ensuite les animaux d'essai et on détermine l'intensité de la réaction en mesurant le diamètre et l'intensité de la coloration bleue qui apparaît sur la face interne de la peau des animaux.
Les composés de formule I sont préparés par réaction d'un composé de formule dans laquelle R3 et R4 répondent à la définition ci-dessus, avec un Oxalate de dialkyle; et lorsque l'un quelconque des groupes R3 et R4 est un groupement benzyloxy, on débenzyle l'éther benzylique, si on le désire.
L'ester obtenu, présentant le groupe -COR0 (R° = alkyle en Ci à Ct) peut être saponifié pour donner l'acide (R° = H) et ses sels.
Il est à noter que les composés préparés selon l'invention sont similaires à ceux du droit antérieur. Les données techniques y figurant sont applicables à la réalisation du point de vue chimique, de la préparation des composés condensés, bien que, par ailleurs, les composés particuliers obtenus selon la présente invention et leurs propriétés ne soient pas nécessairement réalisables à partir des données figurant dans la description du droit antérieur.
On utilise souvent un catalyseur pour faciliter la condensation. Des catalyseurs appropriés sont l'ammoniac, des aminés primaires, secondaires et tertiaires comme la n-butylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la pipéridine, la Pyrrolidine, des alcoolates et des fluorures de métaux alcalins, le fluorure stanneux et des résines échangeuses d'ions basiques du type amine, comme l'Amberlite IR-45 (polystyrène faiblement basique avec des groupes polyamines, fourni par la Rohm & Haas Co.) et la De-Acidite G (résine de polystyrène portant des groupements diéthylamino, fournie par la Permutit Co., Ltd, Londres).
La quantité de catalyseur utilisé n'est pas déterminante, et elle peut varier dans de larges limites, à savoir d'environ 0,1% à environ 100% en poids par rapport à l'aldéhyde carbocylique de départ. La gamme de concentration préférée pour la catalyseur va d'environ 10% à environ 30% en poids de l'aldéhyde carbocyclique de départ.
La réaction peut s'effectuer à une température allant d'environ 0°C à environ 50°C, et généralement aux environs de la température ambiante pendant une durée allant d'environ un quart d'heure à cinq heures. Les produits de la réaction se séparent généralement du mélange réactionnel sous forme de solides, et sont recueillis par filtration. Ceux qui ne se séparent pas sous forme de solides sont recueillis par évaporation du solvant ou en le versant dans un grand volume de non-solvant du produit final.
L'oxalate de dialkyle de l'opération fournit le fragment à un seul carbone nécessaire pour compléter le noyau de pyrimidine condensé.
Le procédé consiste à utiliser le 2-amino-3-carboxamide approprié (Formule II) comme réactif que l'on condense avec l'ester dioxalique qui fournit seulement le fragment à un seul carbone pour compléter le noyau de la pyrimidine.
La réaction du dérivé de l'acide 2-aminoquinoléine-3-car-boxylique avec dialkyle Oxalate s'effectue de préférence dans un solvant inerte vis-à-vis du milieu réactionnel, et, de préférence, un seul solvant permettant l'élimination, par distillation, de l'alcool et de l'eau formés comme sous-produits. Comme solvants représentatifs des solvants utilisables pour cette cycli-sation, on citera des hydrocarbures aromatiques tels que le xylène, le toluène, le benzène; un excès de l'oxalate de dialkyle choisi comme réactif; la tétraline et la décaline.
Il est facile de déterminer, par expérimentation, les solvants qui conviennent. Un solvant préféré est un excès de l'oxalate de dialkyle, compte tenu de sa capacité de solubiliser les réactifs et de permettre une élimination simple de l'alcool et de l'eau formés comme sous-produits. Bien que la température de réaction ne soit pas déterminante, on effectue, généralement, la réaction à température élevée pour faciliter l'élimination de l'alcool et de l'eau. Lorsqu'on utilise comme solvant un Oxalate de dialkyle, on peut opérer à des températures d'environ 150°C à environ 185°C. Il est parfois avantageux de terminer par une période de fusion ou de chauffage pour réaliser la cyclisation maximale et obtenir le dérivé de l'acide pyri-midoi[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylique désiré. L'addition d'une faible quantité d'une base telle que l'hydrure de sodium ou des alcoolates de métaux alcalins est fréquemment utile pour favoriser la cyclisation.
La transformation est effectuée par oxydation au moyen d'anhydride chromique dans la pyridine (réactif de Sarett) ou d'anhydride chromique-pyridine-eau (réactif de Cornforth). Ce dernier réactif est préféré pour sa facilité de préparation et de manipulation par rapport au réactif de Sarett. Une oxydation ultérieure de 2-carboxaldéhyde, par exemple, par l'anhydride chromique-acide sulfurique, à environ 30°-50°C donne l'acide 2-carboxylique.
Les composés de Formule I dans laquelle l'un quelconque des groupes R3 et R4 est un groupement benzyloxy, servent d'intermédiaires pour la préparation des composés hydroxylés correspondants. La débenzylation s'effectue commodément en traitant l'éther benzylique par l'acide trifluoracétique. Les produits débenzylés sont obtenus sous la forme de leurs tri-fluor acétates . Les composés hydroxylés, de leur côté, sont des intermédiaires pour la préparation des dérivés alcanoyloxylés et benzoyloxylés correspondants, par acylation, en utilisant l'anhydride d'acide approprié, par exemple l'anhydride acétique. On utilise en général une quantité catalytique d'acide p-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
SO
55
60
65
619 951
4
toluène-sulfonique pour accélérer la réaction.
Les produits de l'invention et leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables sont utiles pour la suppression (traitement prophylactique et thérapeutique) des symptômes et réactions allergiques chez les mammifères et peuvent être administrés soit comme agents thérapeutiques isolés, soit sous forme de mélange d'agents thérapeutiques, par exemple avec la théophylline ou avec des aminés sympathico-mimétiques, par les voies orale, parentérale ou par inhalation. Ils peuvent être administrés seuls, mais on les administre, en général, avec un support pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie d'administration adoptée et de la pratique pharmaceutique courante.
Des procédés typiques d'administration et des compositions de butylène sont décrits, avec plus de détail, dans la demande de brevet précitée.
Il est nécessaire que l'ingrédient actif forme une proportion de la composition telle que l'on obtienne une forme de dosage appropriée. On peut, évidemment, administrer à peu près en même temps plusieurs doses unitaires. Bien qu'on puisse utiliser, dans certains cas, des compositions contenant moins de 0,005% en poids d'ingrédient actif, on préfère utiliser des compositions ne contenant pas moins de 0,005% d'ingrédient actif, sinon la quantité de support devient excessive. L'activité augmente avec la concentration de l'ingrédient actif. La composition peut contenir 10, 50, 75, 95 % ou même davantage en poids de l'ingrédient actif.
Le mode opératoire de l'essai ACP utilisé pour évaluer les composés de l'invention montre une excellente corrélation entre l'activité des composés dans cet essai et leur utilité pour le traitement de l'asthme allergique. La capacité des agents d'interférer avec les réactions ACP est mesurée chez les rats Charles River Wistar, 170-210 g. Les antisérums réaginiques sont préparés suivant Mota, Immunology, 7, 681 (1964) en utilisant de l'albumine d'œuf de poule et B. pertussis. L'antisérum hyperimmun à l'albumine d'œuf de poule est préparé suivant Orange et al., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968). 48 heures avant l'exposition à l'antigène, on injecte l'antisérum réagi-nique par voie intradermique (i.d.) dans la peau rasée du dos d'un rat normal; cinq heures avant l'exposition, on injecte de même l'antisérum hyperimmun; cinq heures plus tard, en un troisième endroit, on ajoute 60 meg de dichlorhydrate d'hista-mine (i.d.) à titre de contrôle de types de blocage antihistami-nique et non spécifique; on administre alors les composés de l'invention ou du sérum physiologique par voie intraveineuse, puis aussitôt, 2,5 mg du colorant bleu d'Evan et 5 mg d'oval-bumine dans du sérum physiologique. Dans le cas de l'administration orale, le bleu d'Evan et l'ovalbumine sont administrés cinq minutes après le médicament. Trente minutes plus tard, on asphyxie les animaux au moyen de chloroforme, on enlève la peau du dos et on la retourne pour l'examiner. Une note est donnée à chaque site d'injection, égale au produit du diamètre du site en mm et d'un facteur de 0,1, 0,5,1, 2, 3 ou 4 proportionnel à l'intensité de la coloration. On fait la somme des notes pour un site d'injection donné pour chaque groupe de huit animaux et on la compare aux témoins traités par le sérum physiologique. La différence est exprimée en pourcent de blocage du composé utilisé.
On essaye par le mode opératoire ci-dessus des composés représentatifs de l'invention et on exprime les activités obte nues en degré (%) de protection.
N-H
Tableau I
Activité antiallergique de dérivés de l'acide pyrimido[4,5-b] quinoléine-4 (3H)-one-2-carboxylique (Formule I).
Voie intraveineuse* Voie orale*
R
R3
R4
mg/kg
%
mg/kg
%
COOC2H5
CH3COO
OCHs
3
0,003
100 53
10
40
COOC2H5
OH
OCH3
0,03 0,01 0,003 0,0003
97
98 94 38
30
6
COOH
OH
OCH3
3
0,01 0,003
100 86 90
COO-
OH
OCH3
3
100
10
67
(n-C;H9)
0,003
52
COO-
CHsCOO
OCH3
3
100
10
36
(n-C4Hs)
COOC2H5
OH
H
0,3
92
10
13
0,03
21
3
4
COOH
OH
H
3
0,03 0,003
100 91 4
COOC2H5
OCHs
OH
0,003
0,3
3,0
0
100 100
* Les chiffres au-dessus de la ligne indiquent qu'une valeur particulière est la moyenne de deux déterminations ou davantage.
On estime qu'une dose orale journalière efficace des composés de l'invention chez l'homme d'environ 10 à environ 1.500 mg par jour, la gamme préféré étant d'environ 10 à environ 600 mg par jour, en une seule dose ou en doses fractionnaires, ou d'environ 0,2 à environ 12 mg/kg de poids du corps, soulage efficacement la broncho-constriction. Ces valeurs sont données à titre d'exemple et il peut, évidemment, y avoir des cas particuliers justifiant des gammes de doses supérieures ou inférieures.
Lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse ou par inhalation, la dose journalière effective est d'environ 0,5 à environ 400 mg par jour, et de préférence, d'environ 0,25 à 200 mg/jour, ou d'environ 0,005 à 4 mg/kg de poids du corps en une seule dose ou en doses fractionnaires.
Exemple 1
7-benzyloxy-8-méthoxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle
A) a-cyano-p-(2-nitro-4-méthoxy-5-benzyloxyphényl)-acrylamide
On ajoute de la pipéridine (2,1 g, 0,0237 mole) et du 2-cyano-acétamide (22,0 g, 0,263 mole) à une suspension de 3-benzyloxy-4-méthoxy-6-nitrobenzaldéhyde (0,237 mole) dans du méthanol (500 cm3). On chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit dans un bain de glace et on le filtre. On lave avec de l'isopropanol froid (300 cm3) le gâteau de filtration jaune vif, puis on le sèche à l'air. Rendement: 45 g; point de fusion: 157—158°C.
En suivant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant le nitrobenzaldéhyde alcoxy substitué approprié, on prépare les composés ci-dessous:
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
619 951
CONH
CN
R2
R3
R4
Rs p.f.(°C)
Rendement
%
H
OC2H5
OC7H7
H
167-167,5 (déc.)
73
H
OCH3
OC7H7
H
182-3
52
H
OC7H7
H
H
125-6
47
B) 6-benzyloxy-7-méthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide
On ajoute de la poudre de fer (65,2 g, 1,22 moles) sur une période d'une demi-heure à une suspension du produit du mode opératoire A (0,271 mole) dans une solution à 50% d'acide acétique et de N,N-di-diméthylformamide (750 cm3) à 75°C. Lorsque l'addition de la poudre de fer est terminée, on chauffe le mélange à 90°C, pendant 4 heures et on le filtre pendant qu'il est chaud. On lave le gâteau de filtration à l'acide acétique chaud (150 cm3). On ajoute progressivement le filtrat rouge foncé à de l'acide chlorhydrique IN (1.500 cm3), on recueille le précipité rose par filtration et on le fait recristalliser dans un excès (10%) d'hydroxyde de sodium aqueux. On filtre le solide, on le lave à l'isopropanol froid et on le sèche, ce qui donne le produit recherché sous la forme de cristaux jaunes. Rendement = 80%, point de fusion 264—266°C.
En répétant le mode opératoire B ci-dessus, mai en utilisant l'a-cyano-P-(2-nitrophényl)acrylamide approprié, obtenu par !e mode opératoire A, on prépare les composés ci-dessous:
r3
r4
p.f.(°C)
Rendement
%
OC2H5
OC7H7
279-80 (déc.)
73
OCHs
OC7H7
282-3 (déc.)
95
OC7H7
H
238-9
94
C) 7-benzyloxy-8-méthoxy pyrimido 4,5-b quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle
Dans un ballon à fond rond, équippé d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un appareil Dean-Stark, et contenant un mélange d'oxalate de diéthyle (50 cm3) et de xylène (80 cm3) sous reflux, on ajoute le produit du mode opératoire B (0,012 mole). On élimine par distillation le xylène, l'eau et l'éthanol et on les recueille sur une période de quatre heures. Lorsque tout le xylène est éliminé, on porte le mélange réactionnel à 185°C, on le refroidit à environ 100°C, puis on le verse lentement dans du chloroforme (300 cm3). On refroidit la solution chloroformique et on sépare le précipité brun par filtration. On décolore le filtrat avec du charbon, on le concentre, et on le refroidit, ce qui donne une masse cristalline. On reprend les cristaux dans du chloroforme chaud, on traite la solution par du charbon, on la filtre et on la concentre, ce qui donne des cristaux jaune pâle, rendement: 25 %, p.f. 274-275°C.
On chauffe ensuite sous reflux, pendant 3 jours, un mélange de 6,7-diméthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide (0,5 g, 2 millimoles), de cyanoformiate d'éthyle (0,43 g, 44 millimoles) et de benzène (30 cm3). On refroidit ensuite le mélange, on le filtre et on extrait le solide par du chloroforme. Par concentration de l'extrait chloroformique, on obtient le produit cherché que l'on fait recristalliser dans du chloroforme.
En suivant le mode opératoire C ci-dessus, mais en utilisant le 2-aminoquinoléine-3-carboxamide alcoxy-substitué approprié, obtenu par le mode opératoire B ci-dessus et l'ester approprié de l'acide oxalique, on prépare les composés ci-
dessous:
-H
COR
r°
R3
r4
p.f.
(°C)
Rendement
%
OC2H5
OC2H5
OC7H7
241-2
(déc.)
41
OC2H5
OCH3
OC7H7
254-5
(déc.)
8
O-n-C-tHs
OC7H7
OCHs
261-2
(déc.)
13
OC2H5
OC7H7
H
256-7
(déc.)
32
D) Acide 7-ben2yloxy-8-méthoxy pyrimido[4,5-b]quino-léine-4(3H)-one-2-carboxylique
On agite, à la température ambiante, pendant 20 heures, du 7-benzyloxy-8-méthoxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (7,4 mA-) dans de l'hydroxyde de sodium aqueux à 5 % (37,5 cm3). L'ester se dissout en dix minutes, et il apparaît progressivement un précipité de couleur claire. On acidifie le mélange réactionnel par addition lente d'acide chlorhydrique aqueux à 10% (13 cm3). Le précipité de couleur claire se dissout et il se forme un précipité jaune. On agite le mélange d'acide pendant 45 minutes, puis on le filtre. On lave le gâteau de filtration à l'eau, puis on le sèche sous vide.
Les autres produits de l'Exemple I-C sont hydrolysés suivant le mode opératoire D en donnant les acides correspondants.
Exemple 2
7-benzyloxy-8-éthoxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle
A) a-cyano-ß -(2-nitro-4-benzyloxy-5-éthoxyphenyl) -acrylamide
On chauffe, sous reflux, au bain-marie bouillant, pendant 2 heures, un mélange de 3-éthoxy-4-benzyloxy-6-nitrobenzaldé-hyde (0,0592 mole), de 2-cyanoacétamide (5,24 g 0,0622 mole), de pipéridine (0,37 g, 4,36 millimoles) et d'éthanol (92 cm3). On le refroidit dans un bain de glace. Le produit précipite et est recueilli par filtration, lavé à l'éthanol froid et séché.
Il est suffisamment pur pour être utilisé dans l'opération suivante.
B) 6-éthoxy-7-benzyloxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide
On ajoute progressivement de la poudre de fer (8,52 g, 0,152
mole) sur une période de 40 minutes, à une suspension du produit obtenu par le mode opératoire A (0,034 mole) dans l'acide acétique (100 cm3) à 85°C. Lorsque l'addition de la s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619951
6
poudre de fer est complète, on chauffe le mélange à 95-lOO'C, pendant 1,5 heures, puis on le filtre chaud à travers de la terre de diatomées. On refroidit le filtrat dans un bain de glace, puis on le filtre, ce qui fournit un solide cristallin jaune brun. On partage le solide entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on la concentre, ce qui donne l'amide cherché sous forme de cristaux jaunes.
C) 7-benzyloxy-8-methoxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle
On chauffe pendant 18 heures à 160°C un mélange d'Oxalate de diéthyle (57,2 g, 0,392 mole) et de produit du mode opératoire B (0,0261 mole), sous atmosphère d'azote, et on le laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute de l'hexane (300 cm3), on agite le mélange et on le filtre, ce qui donne le produit désiré. On le lave à l'hexane et on le sèche.
Exemple 3
7-hydroxy-8-méthoxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (trifluoracétate) (débenzylation) On chauffe sous reflux pendant 2,5 heures une solution de 7-benzyloxy-8-méthoxy pyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (250 mg, 0,618 millimole) dans de l'acide trifluoroacétique (5 cm3). (On peut aussi agiter le mélange à la température ambiante pendant trois jours). On verse alors le mélange réactionnel dans l'éther (25 cm3) et on recueille, par filtration, le précipité jaune vif de trifluoracétate obtenu, on le lave à l'éther et on le sèche.
Rendement = 194 mg, 72%; p.f. 279°C.
Composition pour C15H13N3CF5COOH 1/2 H2O:
C H N
Calculé: 46,58% 3,42% 9,58%
Trouvé: 46,81% 3,41% 9,21%
En répétant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant l'ester n-butylique correspondant (862 mg, 0,199 millimole) à la place de l'ester éthylique, on obtient avec 8 cm3 d'acide trifluoracétique et une durée de reflux de 3,5 heures, le trifluoracétate du 7-hydroxy-8-méthoxy-pyrimido]4,5-b]quino-léine-4(3H)-one-2-carboxylate de n-butyle (0,67 g, 74%); p.f. 240 °C (déc).
Composition pour C17H17O5N3CF3COOH:
C H N F
Calculé: 49,89% 3,96% 9,18% 12,46%
Trouvé: 49,93% 3,97% 8,79% 11,17%
On débenzyle de la même façon, le 7-benzyloxypyri-mido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle, ce qui donne un rendement de 74% en hémitrifluoracétate de 7-hydroxypyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle; p.f. 274-175°C (déc).
Composition pour C14H11P4N31/2 CF3COOH:
C H N .
Calculé: 57,43% 3,66% 13,39%
Trouvé: 57,75% 4,05% 13,65%
Exemple 4
Acide 7-hydroxy-8-méthoxypyrimido[4,5-b)quinoléine-
4(3H)-one-2-carboxylique On forme une bouillie avec le trifluoracétate hémihydraté du 7-hydroxy-8-méthoxypyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-
one-2-carboxylate d'éthyle (200 mg, 0,456 millimole) dans de l'hydroxyde de sodium 0,1N (5 cm3) et on ajoute goutte à goutte de l'hydroxyde de sodium à 15%, en agitant jusqu'à ce que la dissolution soit complète. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, puis on l'acidifie fortement par addition d'acide trifluoracétique. On sépare le précipité qui se forme par filtration, on le lave à l'eau, puis à l'alcool isopropylique et on le sèche à l'air. Rendement = 114 mg; p.f. 281°C (déc.)
Composition pour C13H9O5N32H2O:
C H N
Calculé: 48,29% 4,02% 13,00%
Trouvé: 47,30% 3,32% 12,73%
On transforme de même l'hémitrifluoracétate du 7-hydroxy-pyrimidino[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (210 mg) en acide 7-hydroxypyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylique. Rendement = 191 mg, 91%; p.f. 340°C (déc.).
Exemple 5
7-méthoxy-8-hydroxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxyIate d'éthyle On agite à la température ambiante pendant 8 jours une solution de 7-méthoxy-8-benzyloxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (198 mg, 0,488 millimole) dans de l'acide trifluoracétique (4 cm3). On ajoute de l'éther (15 cm3) et on sépare, par filtration, le précipité jaune qui se forme. On reprend le précipité dans du chloroforme et on filtre la solution à travers de la terre de diatomées, pour éliminer une petite quantité de matières insolubles présentes. On décolore le filtrat sur du charbon et on le concentre sous pression réduite à un faible volume. On filtre et on sèche le solide qui se forme. Rendement: 9 mg, 6%; p.f. 265-266°C (déc.).
Exemple 6
7-acétoxy-8-méthoxy pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (p-toluènesulfonate) On chauffe à 100°C, pendant 24 heures, un mélange d'anhydride acétique (4 cm3), de trifluoracétate du 7-hydroxy-8-méthoxy-pyrimido[4,5-b]quinoléine-4(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle hémihydraté (250 mg, 0,572 millimole) et d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (100 mg, 0,572 millimole). On extrait ensuite, sous vide, l'anhydride acétique du mélange réactionnel. On dissout le résidu solide dans du chloroforme chaud, et on décolore la solution sur du charbon actif. On ajoute du benzène (4 volumes) à la solution décolorée que l'on refroidit ensuite dans de la glace. On recueille, par filtration, les cristaux qui se séparent, puis on les sèche à l'air. Rendement = 174 mg, 58%; p.f. 215-217°C.
Composition pour C17H15O6N3C7H8O3S:
C H N
Calculé: 54,43% 4,37% 7,98%
Trouvé: 53,74% 4,28% 7,24%
On répète le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant le trifluoracétate de l'ester n-butylique correspondant (200 mg, 0,437 millimole) à la place du trifluoracétate de l'ester éthylique. On recueille le produit par concentration de la solution chloroformique au tiers de son volume et filtration du solide qui précipite plutôt que par précipitation par le benzène. Rendement = 30 mg, 18%; p.f. 260-261°C (déc.).
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
b
Claims (8)
- 619 9512REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule(I)et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle:R° est un groupe alcoxy en Ci à Gt, et R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi (a) l'hydrogène, alcoxy en Ci à Gt et benzyloxy (b) hydroxy et alcanoyloxy en Ci à Ca, au moins un substituant R3 et R4 étant choisi dans le groupe (b),caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule0R4 est un groupement benzyloxy, à une débenzylation pour obtenir le groupement-OH.
- 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un de R3 et R4 est un groupement hydroxy.
- 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'un de R3 et R4 est un groupement hydroxy.
- 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'autre des radicaux R3etR4 est un groupement alcoxy en Ci à Ci.
- 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R° est un groupement butoxy, Rs est un groupement -OH, et R4 est un groupement -OCH3.
- 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce queR° est un groupement éthoxy, R3 est un groupement -OCH3, et R4 est un groupement -OH.avec un Oxalate de dialkyle.
- 2. Procédé de préparation d'un composé de formule I, dans laquelle R° est un radical -OH, caractérisé en ce qu'on prépare un composé par le procédé selon la revendication 1 et qu'on soumet le composé obtenu à une hydrolyse d'ester.
- 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un composé obtenu dans la formule duquel R3 et/ou40
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/485,945 US3974161A (en) | 1974-02-20 | 1974-07-05 | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH619951A5 true CH619951A5 (en) | 1980-10-31 |
Family
ID=23930024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH730075A CH619951A5 (en) | 1974-07-05 | 1975-06-06 | Process for the preparation of condensed pyrimidines |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS518280A (fr) |
| AR (1) | AR214389A1 (fr) |
| AT (1) | AT351546B (fr) |
| BE (1) | BE829987R (fr) |
| BG (1) | BG25226A3 (fr) |
| CA (1) | CA1053674A (fr) |
| CH (1) | CH619951A5 (fr) |
| DD (1) | DD118093A6 (fr) |
| DE (1) | DE2525050A1 (fr) |
| DK (1) | DK250275A (fr) |
| ES (1) | ES437966A2 (fr) |
| FI (1) | FI59097C (fr) |
| GB (1) | GB1501438A (fr) |
| IE (1) | IE42746B1 (fr) |
| LU (1) | LU72672A1 (fr) |
| NO (1) | NO751594L (fr) |
| RO (1) | RO69550A (fr) |
| SE (1) | SE420610B (fr) |
| YU (1) | YU145675A (fr) |
| ZA (1) | ZA752908B (fr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5510892U (fr) * | 1979-08-03 | 1980-01-24 | ||
| JPS5510896U (fr) * | 1979-08-03 | 1980-01-24 | ||
| JPS5510894U (fr) * | 1979-08-03 | 1980-01-24 | ||
| JPS5510891U (fr) * | 1979-08-03 | 1980-01-24 | ||
| JPS59210071A (ja) * | 1982-12-30 | 1984-11-28 | バイオメジヤ−・インコ−ポレ−テツド | 抗ウイルス作用を有する化合物 |
| WO2004034985A2 (fr) * | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham Corporation | Composes chimiques |
-
1975
- 1975-04-30 CA CA225,936A patent/CA1053674A/fr not_active Expired
- 1975-05-01 IE IE980/75A patent/IE42746B1/en unknown
- 1975-05-02 GB GB18583/75A patent/GB1501438A/en not_active Expired
- 1975-05-05 NO NO751594A patent/NO751594L/no unknown
- 1975-05-06 ZA ZA00752908A patent/ZA752908B/xx unknown
- 1975-05-27 ES ES437966A patent/ES437966A2/es not_active Expired
- 1975-06-03 FI FI751628A patent/FI59097C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-03 DE DE19752525050 patent/DE2525050A1/de not_active Ceased
- 1975-06-04 RO RO7582428A patent/RO69550A/fr unknown
- 1975-06-04 BG BG030186A patent/BG25226A3/xx unknown
- 1975-06-04 DK DK250275A patent/DK250275A/da unknown
- 1975-06-05 YU YU01456/75A patent/YU145675A/xx unknown
- 1975-06-06 AT AT432675A patent/AT351546B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-06 LU LU72672A patent/LU72672A1/xx unknown
- 1975-06-06 BE BE1006719A patent/BE829987R/fr active
- 1975-06-06 JP JP50068456A patent/JPS518280A/ja active Pending
- 1975-06-06 AR AR259117A patent/AR214389A1/es active
- 1975-06-06 CH CH730075A patent/CH619951A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1975-06-06 DD DD186490A patent/DD118093A6/xx unknown
- 1975-06-21 SE SE7504599A patent/SE420610B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8095575A (en) | 1976-11-11 |
| DE2525050A1 (de) | 1976-01-22 |
| ATA432675A (de) | 1979-01-15 |
| LU72672A1 (fr) | 1976-03-17 |
| IE42746B1 (en) | 1980-10-08 |
| AR214389A1 (es) | 1979-06-15 |
| AT351546B (de) | 1979-07-25 |
| GB1501438A (en) | 1978-02-15 |
| IE42746L (en) | 1976-01-05 |
| BG25226A3 (en) | 1978-08-10 |
| ZA752908B (en) | 1976-04-28 |
| NO751594L (fr) | 1976-01-06 |
| SE7504599L (sv) | 1976-01-07 |
| DK250275A (da) | 1976-01-06 |
| JPS518280A (fr) | 1976-01-23 |
| SE420610B (sv) | 1981-10-19 |
| RO69550A (fr) | 1981-08-30 |
| ES437966A2 (es) | 1977-02-16 |
| DD118093A6 (fr) | 1976-02-12 |
| YU145675A (en) | 1982-08-31 |
| FI59097C (fi) | 1981-06-10 |
| CA1053674A (fr) | 1979-05-01 |
| FI751628A (fr) | 1976-01-06 |
| BE829987R (fr) | 1975-12-08 |
| FI59097B (fi) | 1981-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0010029B1 (fr) | Ellipticines substituées en position 1 par une chaîne polyaminée, leur synthèse et médicaments les contenant | |
| CH635813A5 (fr) | 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicament les contenant. | |
| CN101711231A (zh) | 具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它们的衍生物、生物活性及其用途 | |
| EP0172096A1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0934319B1 (fr) | DERIVES DE 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLE-4-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| LU79824A1 (fr) | Nouveaux hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-6h-dibenzo-(b,d)pyranes substitues en position 3,leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant | |
| US6159988A (en) | Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use | |
| EP0080941B1 (fr) | Nouvelles pyrimido quinoxalines et leurs sels, leur préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2663935A1 (fr) | Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JPS60248667A (ja) | ベンゾ二環式ラクタム酸およびその製法 | |
| CH633796A5 (fr) | Dipyridoindoles therapeutiquement actifs. | |
| HU184712B (en) | Process for producing dextrorotating trans-2-substituted-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b,hexahydro-h-pyrido-bracket-4,3,b-bracket closedindol derivatives | |
| CH530948A (fr) | Procédé de préparation de benzopyrones | |
| CA1097647A (fr) | Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoleines et de leurs sels | |
| CH619951A5 (en) | Process for the preparation of condensed pyrimidines | |
| CA1121353A (fr) | Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoxalines et de leurs sels | |
| FR2553409A1 (fr) | Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procede de preparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques | |
| EP0366511A1 (fr) | Nouveaux dérivés benzoxazolinoniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1121350A (fr) | Procede de preparation de nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels | |
| JP3037991B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 | |
| FR2521999A1 (fr) | Pyrido (3',4' : 4,5) furo (3,2-g) coumarines ou pyrido (3,4-h) psoralenes, obtention, applications en cosmetologie et a titre de medicaments, et compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant | |
| LU84841A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4-hydrox 3-quinoleine carboxyclique substitues en 2,leur preparation,leur application comme medicaments,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus | |
| CH619950A5 (en) | Process for the preparation of condensed pyrimidines | |
| BE854655A (fr) | 9-hydroxyhexahydrobenzo (c) quinoleines et intermediaires de synthese | |
| US3983156A (en) | Substituted ω-nitroacetophenones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |