FI59097C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimido(4,5-b)kinolin-4(3h)-oni-2-karboxylsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimido(4,5-b)kinolin-4(3h)-oni-2-karboxylsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI59097C FI59097C FI751628A FI751628A FI59097C FI 59097 C FI59097 C FI 59097C FI 751628 A FI751628 A FI 751628A FI 751628 A FI751628 A FI 751628A FI 59097 C FI59097 C FI 59097C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- quinolin
- pyrimido
- compounds
- preparation
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- -1 cationic salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- PUBYDOJONNWFJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(N)=NC2=C1 PUBYDOJONNWFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 3
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXZOXGRLLFZVGF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C(N)C(C(=O)N)=CC2=C1 GXZOXGRLLFZVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAZKQXRGMFBMCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6,7-dimethoxyquinoline-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(N)N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 AAZKQXRGMFBMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC=CC=C1C=O FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKORZNPFZXORNH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(C(=O)O)=NC2=C1 KKORZNPFZXORNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCQHHOPQKUCGAL-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4-oxo-1h-pyrimido[4,5-b]quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(C(=O)NC(C(=O)O)=N3)C3=NC2=C1 HCQHHOPQKUCGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKZYHVPSVYPYJR-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-8-methoxy-4-oxo-1h-pyrimido[4,5-b]quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)NC(=O)C2=C1N=C1C=C(OC)C(O)=CC1=C2 CKZYHVPSVYPYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- DYLTXFKQRPDOIM-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1NC(C=2C(=NC3=CC=C(C=C3C2)O)N1)=O Chemical compound C(C)C=1NC(C=2C(=NC3=CC=C(C=C3C2)O)N1)=O DYLTXFKQRPDOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZUTUMXCZCEJNY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC=1CC(C=O)(C(=CC1)[N+](=O)[O-])OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1CC(C=O)(C(=CC1)[N+](=O)[O-])OC XZUTUMXCZCEJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001239379 Calophysus macropterus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOKKXQKOUMPPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyloxy-8-methoxy-4-oxo-1h-pyrimido[4,5-b]quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC2=NC3=NC(C(=O)OCC)=NC(O)=C3C=C21 IPOKKXQKOUMPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPUYKOOWTKFVIR-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-4-oxo-1h-pyrimido[4,5-b]quinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(C(=O)NC(C(=O)OCC)=N3)C3=NC2=C1 DPUYKOOWTKFVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLGPISBVXLTLFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-8-methoxy-4-oxo-1h-pyrimido[4,5-b]quinoline-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(O)C=C2C=C(C(=O)NC(C(=O)OCC)=N3)C3=NC2=C1 RLGPISBVXLTLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QECQDIAWRNBGLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methoxy-4-oxo-8-phenylmethoxy-1h-pyrimido[4,5-b]quinoline-2-carboxylate Chemical compound COC=1C=C2C=C3C(=O)NC(C(=O)OCC)=NC3=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 QECQDIAWRNBGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSMGXWFHBSCQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanoformate Chemical compound CCOC(=O)C#N MSMGXWFHBSCQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N oc2h5 Chemical compound C=C=[O+] UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVTYKZWDWVIFD-UHFFFAOYSA-N zinc;hydrochloride Chemical compound Cl.[Zn] ZJVTYKZWDWVIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
ΓΒΐ ««KUULUTUSjULKAISU CQ097 4CT» lBJ (11) UTLÄGCNINOSSKRIFT 3 yUy ( ^JjPvR C (45) Patentti myönnetty 10 06 1031 £rC2? Patent meddelat v y / (51) Kv.ik.3/In*.a.3 c 07 D 471/04· SUOMI —FINLAND (21) P*tui«lh«k*mu· — PK«MaMeknln( 731626 (22) H»k*ml«ptlvt — Anabknlngidag 03.06.75 (23) AlkupUvi—GIM(h*tada| 03.06.75 (41) Tullut JulklMkil — Bllvlt offmtllf 06.01.76
Pstmtti- ja rakistari halittu* /441 Nlhtlvlkslpuion |* kuuL|ullud«un pvm. —
Petän*· och ragistantyralaan An*ek*n utiud och uti.*krift*n pubhond 27.02.8l (32)(33)(31) Pyydetty «cuoikuit—S«|ird prieritu 05.07.71+ USA (US) ^8591*5 (71) Pfizer Inc., 235 East l+2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Thomas Henry Althuis, Groton, Conn., Leonard Joseph Czuba, New London,
Conn., Saul Bernard Kadin, New London, Conn., Hans-Jurgen Ernst Hess,
Old Lyme, Conn., USA(US) (71+) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimido/I+,5-b7kinolin-l+(3H)--oni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara pyrimido/l+,5-b7kinolin-l+(3H)-on--2-karboxy1syraderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimido-/i+,5-b7kinolin-l+(3H)-oni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
r1+-^-C0R° jossa R° on hydroksi tai 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkoksi, ja R3 ja ovat toisistaan riippumatta (a) vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai bentsyylioksi, tai (b) hydroksi tai 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi, sillä edellytyksellä, että ainakin toinen näistä radikaaleista valitaan ryhmästä (b), ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien kationisuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on todettu olevan antialler-geettista vaikutusta. Ne estävät allergisia reaktioita ja ovat erityisen käyttö— 2 59097 kelpoisia allergisen keuhkoputkiastman estämisessä.
Vastaavan tyyppisiä yhdisteitä on kuvattu FI-kuulutusjulkaisussa 55 658. Kuvatut yhdisteet eivät kuitenkaan estä allergisia reaktioita yhtä hyvin kuin keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet, joilla on voimakas antialler-ginen teho imettäväisissä, ihminen mukaanluettuna, intal-tyyppisen mekanismin avulla. Toisin kuin intal monet näistä yhdisteistä tehoavat annettaessa vatsaontelon sisäisesti ja suun kautta samoin kuin hengitysteitse suoneen.
Sanonnalla "farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisuoloja" tarkoitetaan al-kalimetallisuoloja, esim. natrium ja kalium, maa-alkalisuoloja, esim. kalsium ja magnesium, alumiinisuoloja, ammoniumsuoloja ja orgaanisten emästen, esim. amiinien kuten trietyyliamiinin, tri-n-butyyliamiinin, piperidiinin, trietanoliamiinin, di-etyyliaminoetyyliamiini, Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiinin ja pyrrolidiinin kanssa muodostuvia suoloja.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista yhdisteistä ovat mielen- .... . . ..3.I .
kuntoisia ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ja R ovat vety, hydroksi tai 3.1 .
alkoksi, edellyttäen, että kun R tai R on hydroksi, toinen on alkoksi.
Seuraavat kaavan I yhdisteet ovat erityisen mielenkiintoisia: r£ R^_ OH 0CH3 0CH3 oh
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R° on alkoksi, ovat myös arvokkaita välituotteita valmistettaessa yhdisteitä, joissa ryhmän C0R° tilalla on karboksi tai karbamyyli.
3.4 . ...
Yhdisteet, joissa R tai R on bentsyylioksi ovat välituotteita yhdisteille, joissa C0R° on hydroksi, alkanoyylioksi.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antiallergiset ominaisuudet on määritetty passiivisella ihon herkistyskokeellu (PJH) (Ovary, J.Immun.,81,1958)» PIH-kokeessa normaalieläimiin ruiskutetaan ihonalaisesti aktiivisesti herkistettyjen eläinten veriheran vasta-aineita. Sitten eläinten suoneen ruiskutetaan antigeeniä, johon on sekoitettu väriä, esim. Evansin sinistä. Antigeeni-vasta-ainereaktion aiheuttama lisääntynyt kapillaaripermeabiliteetti saa värin vuotamaan vasta-aineen ruiskutuskohdasta. Sitten koe-eläimet tapetaan ja reaktion voimakkuus määritetään mittaamalla eläinten nahan sisäpinnan sinivärin halkaisija ja voimakkuus.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
R3 C0NH2 r1,~^A.„„2 ” 59097 •2.1; ... jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dialkyylioksa- laatin kanssa, ja R :n tai R :n ollessa bentsyylioksi, saatu bentsyylieetten debentsyloidaan haluttaessa hydroksiryhmän saamiseksi, ja haluttaessa hydrolysoidaan yhdiste, jossa R° on 1-¾ hiiliatomia sisältävä alkoksi , vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R° on hydroksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmin, joissa käytetään muuttumattomana pysyvää karbo.syklista rengasta ja kinoliini- ja pyrimidiinisysteemit muodostetaan erilaisia menetelmiä. Näiden menetelmien yleisperustana on ?-aminokino-liini-3-karboksamidin tai 3~karboksihapon tai sen esterin muodostaminen muuttumattomana pysyvää karbosyklistä rengasta ja kinoliinisysteemin tämän jälkeinen käyttö pyrimidiinirenkaan perusmuodostajäna. Näiden menetelmien yleissuuntaviivat on tiivistetty alla oleviin vaiheisiin, joissa R' on hydroksi, alkoksi tai amino: H CN . . .
j (reaktiot A) .COR'
—ii C=0 J -> R_ —S
3 C=0 3 j \CN
Ri-k^-N°2 + ^
Ψ IV
0 R3—W_Z R3--C0R' (reaktiot B) /
H CN
<Y“ . K
'λΛ·,
Kaavan I mukaisen lopputuotteen saannon ja laadun kannalta suositeltava menetelmä ilmenee reaktioista A. Vaihtoehtoisia menetelmiä, esim.reaktioista B voidaan myös käyttää alla kuvatulla tavalla.
59097
Sekä reaktioissa A että B karboksyylinen aldehydi tai ketoni kondensoidaari aktiivisella metyleeninukleofiilillä. Tarvittava karbosyklinen aldehydi tai ketoni ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa alan tuntemin menetelmin. "Aktiivisella metyleeninukleofiilillä" tarkoitetaan yhdistettä, jossa on suhteellisen hapan metyleeniryhmä, so. metyleeniryhmä, joka on sidottu yhteen ja mieluiten kahteen elektroneja poistavaan ryhmään. Esimerkkejä ovat -CN, -C0C1, -C(NH)NH^, COR', -C(NH)-0-alkyyli tai CO-alkyyli.
Kondensointi suoritetaan reagoimattoman liuottimen läsnäollessa, so. liuottimen, jota reaktio ei muuta, joskin se saattaa osallistua reaktioon katalyyttinä tai muodostaa suolan reagoivan aineen tai tuotteen kanssa.
Sopivia liuottimia ovat alkanolit, esim. metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli ja n-heksaani, klooratut liuottimet, esim. metyleenikloridi, etyleeni-kloridi, kloroformi ja hiilitetrakloridi, pyridiini, aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja heksaani sekä Ν,Ν'-dimetyyliformamidi. Muita liuottimia löytyy yksinkertaisten kokeiden avulla. Suositeltava liuotin on metanoli erityisesti käytettäessä katalyyttinä piperidiiniä, koska tuotteiden tyydyttävän saannon, erottamisen helppouden ja puhtauden vuoksi. Joskus piperidiinin ja pyri-diinin seos on käyttökelpoinen liuotin.
Usein käytetään katalyyttiä kondensoinnin parantamiseksi silloinkin, kun nukleofiileissä on kaksi aktivoivaa ryhmää kuten syanoetikkahappojohdannaisissa. Sopivia katalyyttejä ovat ammoniakki, primaariset, sekundaariset ja tertiaariset amiinit, esim. n-butyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, piperi-diini, pyrrolidiini, alkalimetallialkoksidit ja -fluoridit, stannofluoridi ja emäksiset amiinityyppiä olevat ioninvaihtohartsit esim. Amberlite IR—U5 (heikosti emäksinen, polyamiiniryhmiä sisältävä polystyreeni ja De-Acidite G (dietyyliamino-ryhmiä sisältävä polystyreeni).
Katalyytin käyttömäärä ei ole kriittinen, vaan voi vaihdella laajasti, so. noin 0,1 - noin 100 paino-# reagoivan karboksyylisen aldehydin painosta laskettuna. Katalyytin suositeltava määrä on noin 10 - noin 30 % reagoivan karboksyylisen aldehydin painosta.
Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0° - noin 50°C ja yleensä noin ympä-ristölämpötilassa noin neljäsosa tunnista viiteen tuntiin. Yleensä tuotteet erottuvat reaktioseoksesta kiinteinä ja eristetään suodattamalla. Kiinteytymättömät tuotteet eristetään haihduttamalla liuotin tai kaatamalla suureen tilavuuteen tuotetta liuottamattomaan nesteeseen.
Käytettäessä reagoivana aineena o-nitrobentsaldehydiä tai R^-(2-nitrofenyy.li )-ketonia (reaktiot A) saadaan ^-syano-^-(2-nitrofenyyli)-akryyliamidijohdannainen, esim, amidi, jossa aktiivisessa, reagoivassa metyleenissä R' on NH2, joka on pelkistettävä ja syklisoitava halutun 2-aminokinoliini-3~karboksyylihappojohdannaisen saamiseksi. Nitroryhmän pelkistäminen aminoryhmäksi tapahtuu erilaisten reagenssien avulla. Lyhyesti sanottuna voidaan käyttää jokaista reagenssia, joka selektiivisesti 5 59097 tai pääasiallisesti pelkistää nitroryhmän aminoryhmäksi. Esimerkkejä tällaisista reagensseistä ovat metalli-happoyhdistelmät, esim. rauta-etikkahappo, rauta-kloori vetyhappo, tina- eli stannokloridi-kloorivetyhappo, sinkki-kloorivetyhappo ja sinkkipöly-emäs sekä hydraavat katalyytit, esim. platina, palladium ja Raney-nikkeli.
Pelkistetty tuote näyttää syklisoituvan välittömästi tai melkein välittömästi, jolloin saadaan 2-aminokinoliini-3-karboksyylihappojohdannainen.
Käytettäessä reagoivana aineena o-aminobentsaldehydia (reaktiot B) syano-etikkahapon kanssa muodostuva kondensoimistuote syklisoituu hyvin nopeasti 2-amino-kinoliini-3-karboksyylihappojohdannaiseksi kuten yllä reaktioiden A reaktiotuote.
2-asemastaan karboksyylihappoesteriryhmällä substituoitu kondensoitunut pyrimidiinirengas muodostetaan antamalla 2-aminokinoliini-3_karboksiamidin (kaava V jossa R' = NH2) reagoida dialkyylioksalaatin kanssa (W-Z on (COR0^)· Myös muita reagensejä kuten (puolialkyylioksaalihappoesterin monohappohalogenidi (kloridi tai bromidi), alkyylisyanoformiaatti, monoimino-oksaalihappodialkyyliesteri (karbalkoksi-formimidaatti), oksamidihappoalkyyliesteri) voidaan käyttää.
Menetelmissä A ja B käytetty reagenssi W-Z (oksaalihappojohdannainen) voi tällöin esimerkiksi olla kaavan W-C0R° mukainen, jossa W on -C0C1, -CN, -C0R°, -CO-alkyyli, -C(NH)NH2 tai -C(NH)0-alkyyli.
2-aminokinoliini-3-karboksyylihappojohdannaisen ja reagenssin W-Z välinen reaktio suoritetaan reagoimattomassa liuottimessa, mieluiten liuottimessa, joka mahdollistaa sivutuotteiden alkoholin ja veden poistamisen tislaamalla. Esimerkkejä tämän syklisoinnin liuottimista ovat aromaattiset hiilivedyt, esim. ksyleeni, tolueeni ja bentseeni, valitun dialkyylioksalaattireagenssin ylimäärä, tetraliini ja dekaliini.
Sopivat liuottimet saadaan helposti selville kokeilemalla. Kun reagenssinä - W-Z on dialkyylioksalaatti, suositeltava liuotin on dialkyylioksalaatin ylimäärä, koska se pystyy liuottamaan reagensseja ja mahdollistaa sivutuotteiden alkoholin ja veden helpon poistamisen. Joskin reaktiolämpötila ei ole kriittinen, reaktio ^ suoritetaan yleensä kohotetussa lämpötilassa alkoholin ja veden poistamiseksi.
Käytettäessä liuottimena dialkyylioksalaattia sopiva lämpötila on noin 150° - noin 185°C. Reaktiokykyisempien oksaalihappojohdannaisten (W-Z), esim. etyylioksalyyli-kloridin kanssa voidaan käyttää alhaisempia lämpötiloja. Joskus lopullinen konden-soimis- eli kuumennusvaihe on tarpeen halutun pyrimido/U,5-bJkinolin-M3H)-oni-2-karboksyylihappojohdannaisen maksimisyklisoinnin ja -saannon saavuttamiseksi.
Pienen emäsmäärän, esim. natriumhydridin tai alkalimetallialkoks:i d:i en lisääminen saattaa joskus edistää sykli sointia.
Kun reagenssin W-Z käyttö johtaa paremminkin 2-syanojohdannaisen kuin 2-C0R°-johdannaisen muodostamiseen, syanoryhmä muutetaan vastaavaksi 2-karboksamidiksi happamalla hydrolyysilla. Kun W-Z on puolialkyylioksaalihappoesterin monohappohalogenidi, käytetään happoakseptoria, so. orgaanista tai epäorgaanista emästä, esim.
6 59097 trietyyliamiinia, pyridiinia, natriummetoksidia tai natriumhydroksidia sivutuotteena muodostuneen hapon neutraloimiseksi.
- . 3 1+
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tai R on bentsyylioksi ovat vastaavien hydroksiyhdisteiden ja niiden asyylijohdannaisten välituotteita. Mukavimrain debentsylointi suoritetaan käsittelemällä bentsyylieetteriä trifluorietikkahapolla. Debentsyloidut tuotteet saadaan trifluoriasetaattisuoloinaan. Hydroksiyblisteet ovat välituotteita valmistettaessa vastaavia alkanoyylioksi- ja bentsoyylioksi-johdannaisia asyloimalla sopivalla happoanhydridillä, esim. etikka-anhydridillä. Reaktion nopeuttamiseksi käytetään yleensä katalyyttistä määrää p-tolueenisulfoni-happoa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kationisuolat ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ennaltaehkäisevästi ja lääkitsevästi imettäväisten allergisia oireita ja reaktioita ja niitä voidaan antaa sinänsä tai lääkeaineseoksina esim. teofylliinin sympatomimeettisten amiinien kanssa suun kautta, suoliston ulkopuolitse tai hengittämällä. Niitä voidaan antaa sellaisinaan, mutta yleensä anto tapahtuu farmaseuttisen kantajan kera, joka valitaan antotavan ja farmaseuttisen väkiokäytännön mukaan.
Tyypillisiä antotapoja ja butyleenikoostumuksia on yksityiskohtaisesti kuvattu FI-kuulutusjulkaisussa 55 658.
On välttämätöntä, että koostumuksen aktiivinen aineosa mahdollistaa sopivan annoksen. Niinpä voidaan antaa useita annosyksikkömuotoja lähes samanaikaisesti. Joskin joissakin tapauksissa voidaan käyttää vähemmän kuin 0,005 paino-# aktiivista aineosaa sisältäviä koostumuksia, on suositeltavaa käyttää koostumuksia, joissa on enemmän kuin 0,005 # aktiivista aineosaa, jotta kantajan osuus ei kasvaisi liian suureksi. Aktiivisuus kasvaa aktiivisen aineosan konsentraation kasvaessa. Koostumus voi sisältää 10, 50, 75, 95 paino-# tai enemmän aktiivista aineosaa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden passiivisessa ihon herkis-tyskokeessa saavutetaan näiden yhdisteiden aktiivisuuden ja niillä hoidetun allergisen astman erinomainen korrelaatio. Aineiden suhtautuminen passiivisen ihon her-kistyskokeeseen määritettiin käyttäen koiraspuolisia Charles River Wistar-rottia, paino 170-210 g. Reagoiva vastaseerumi valmistettiin Mota, Immunology, 7, 68l (I96I) mukaan käyttäen muna-albumiinia ja B. pertussista. Kananmuna-albumiinin hyperimmuuni antiseerumi valmistettiin Orange et ai., J. Exptl. Med., 127, 7^7 (1968) mukaan. Kaksi vuorokautta ennen vasta-aineen antoa reagoiva antiseerumi ruiskutetaan normaalin rotan karvattomaksi tehtyyn takaosaan, viisi tuntia ennen antoa ruiskutetaan samalla tavoin hyperimmuuni antiseerumi ja viisi tuntia myöhen-min ruiskutetaan ihoon 60 mg histamiinidihydrokloridia antihistamiini- ja määrittämättömän tyyppisen eston mittaamiseksi. Sitten annetaan käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteitä tai ruokasuolaliuosta suoneen ja välittömästi tämän jälkeen 2,5 mg Evanin siniväriä ja 5 mg muna-albumiinia ruokasuolaliuoksessa. Suun kautta annetaan Evanin siniväriä ja muna-albumiinia viisi minuuttia lääkeannon jälkeen. Kolmekymmentä minuuttia myöhemmin eläimet tapetaan kloroformilla ja takaosan nahka 1 59097 poistetaan tarkastelua varten. Jokaisen ruiskeen väri-intensiteetti määritetään käyttäen halkaisija-asteikkoa 0,1, 0,5, 1, 2, 3 tai k mm. Kahdeksan eläimen ruiskutuskohtien halkaisijat lasketaan yhteen ja verrataan ruokasuolaliuoksella käsiteltyihin vertailuryhmiin. Ero ilmaistaan ko. yhdisteen prosentuaalisena estona.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä on kokeiltu yllä olevan menetelmän avulla ja aktiivisuustulokset on ilmoitettu prosentuaalisena suojavaikutuksena.
| T N~H j R N^c0ro
Taulukko I
Pyrimido^A , 5-hAu.nolin-M 3H) -oni-2-karboksyylihappojohdannaisten (kaava I) antiallerginen vaikutus ab ) 3f \
Suoneen ' Suun kautta ' R R mg/kg % mg/kg % oc2h5 ch3coo OCH 3 100 10 10 ,003 53 oc2H5 OH OCH 0,03 97 30 6 0,01 98 0,003 9b 0,0003 38 oh OH OCH 3 100 3 0,01 86 ,003 90 0-(n-C^H ) OH OCH 3 100 10 6?2 ,003 52 0—(n—C^Hg) CH3C00 0CH3 3 100 10 36 0C2H5 OH H 0,3 92 10 13 0,03 21 3 1 OH OH H 3 100 0,03 91 ,003 b 0C2Hr OCH OH 0,003 0 ^ 0,3 100 _ _3j0_100_ -*yiäviitat ilmaisevat kahden tai useamman määrityksen keskiarvon.
On ilmeistä, että ihmiselle annettaessa keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdis- 8 59097 teiden tehokas päiväannos on noin 10 - noin 1500 mg, edullisesti noin 10 - noin 600 mg yhtenä tai useampana annoksena eli noin 0,2 - noin 12 mg/kg kehonpainoa, mikä lievittää keuhkoputkisupistumaa. Nämä määrät ovat esimerkkejä ja yksittäistapauksissa ne voivat olla suurempia tai pienempiä.
Annettaessa suoneen tai hengittämällä tehokas päiväannos on noin 0,5 - noin 1+00 mg, mieluiten noin 0,25 - 200 mg eli noin 0,005 - 1+ mg/kg kehonpainoa yhtenä tai useampana annoksena.
Esimerkki 1
Etyyli-7-bent syylioksi-e-metoksipyrimido^A, 5~b^kinolin-l+(3H) -oni-2-karboksylaatt i A) o£-syano^3-(2-nitro-l+-metoksi-5-bentsyylioksifenyyli)-akryyliamidi Lisättiin 2,1 g (0,0237 moolia) piperidiiniä ja 22,0 g (0,263 moolia) 2-syanoasetamidia suspensioon, jossa oli 0,237 moolia 3-bentsyylioksi-i+-metoksi-6-nitrobentsaldehydiä 500 ml:ssa metanolia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyt-täen kaksi tuntia, jäähdytettiin sitten jäähauteessa ja suodatettiin. Kirkkaankeltaista suodoskakkua pestiin 300 ml:11a kylmää isopropanolia ja kuivattiin ilmassa. Saanto 1+5 paino-#, sp. 157_158°C.
Käyttäen yllä olevaa valmistusmenetelmää ja sopivaa alkoksisubstituoitua nitrobentsaldehydiä valmistettiin alla olevat yhdisteet: 0 ____ . C0NHo R3—
R1*·-CN
no2 O ) ' R Sp.°C Saanto % 0C2H5 0C7Ht 167-167,5 (haj.) 73 och3 oc7ht 182-3 52 OC7H7 H 125-6 1+7 B) 6-bent syylioksi-7-metok si-2-aminokinoli ini-3-karboksamidi Lisättiin 65»2 g (1,22 moolia) rautajauhetta puolen tunnin aikana suspensioon, jossa oli 0,271 moolia menetelmän A) tuotetta 750 ml:ssa 50 % etikkahappo-Ν,Ν-dimetyyliformamidia 75°C:ssa. Rautajauheen lisäyksen päätyttyä seosta kuumennettiin 90°C:ssa neljä tuntia ja suodatettiin kuumana. Suodoskakkua pestiin I50 ml:11a kuumaa etikkahappoa. Tummanpunaista suodosta lisättiin vähitellen 1500 ml:aan 1-n kloorivetyhappoa, vaaleanpunainen sakka eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen ylimäärästä (10 #) natriumhydroksidiliuosta. Kiintoaine 9 59097 suodatettiin, pestiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin ot-sikkoyhdiste keltaisina kiteinä. Saanto 80 %, sp. 261+-266°C.
Toistamalla yllä oleva menetelmä B) ja käyttämällä menetelmän A) sopivaa C( - syan o -fc- (2 -n i t r o f eny yl i) -akr yyl iam id ia valmistettiin seuraavat yhdisteet:
CONH
r4 - R3_R^_Sp. °C_Saanto % 0C2H5 OC^ 279-60 (haj.) 73 0CH3 0C7H? 282-3 (haj.) 95 " OC H 238-9 91* C) Etyyli^-bentsyylioksi-e-metoksipyrimidoyi* ,5-b7kinolin-l*( 3H) -oni -2- karboksylaatti
Pyörökolviin, jossa oli sekoitin, pystyjäähdytin ja Dean-Stark-laite ja joka sisälsi 50 ml dietyylioksalaattia ja 80 ml ksyleeniä, lisättiin palautus-jäähdyttäen 0,012 moolia menetelmän B) tuotetta. Ksyleeni, vesi ja etanoli poistettiin tislaamalla ja otettiin talteen neljän tunnin aikana. Kun ksyleeni oli poistunut täysin reaktioseos kuumennettiin l85°C:een, jäähdytettiin noin 100°C:een ja kaadettiin hitaasti 300 ml:aan kloroformia. KLoroformiliuosta jäähdytettiin ja muodostunut ruskea sakka poistettiin suodattamalla. Suodos tehtiin värittömäksi puuhiilellä, konsentroitiin ja jäähdytettiin, jolloin saatiin kiteinen massa.
Kiteet liuotettiin kuumaan kloroformiin, liuokseen lisättiin puuhiiltä ja konsentroitiin, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä, saanto 25 %, sp. 27^-275°C.
Kuumennettiin kolme vuorokautta palautusjäähdyttäen seosta, jossa oli 0,5 g (2 mmoolia) 6,7-dimetoksi-2-aminokinoliini-3-karboksamidia, 0,1+3 g (1*1* mmoolia) etyylisyanoformiaattia ja 30 ml bentseeniä. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja kiintoainesta uutettiin kloroformilla. Konsentroimalla kloroformiuutetta saatiin tuote, joka kiteytettiin uudelleen kloroformista.
Käyttäen yllä olevaa menetelmää C) ja yllä olevan kohdan B) sopivaa alkoksi-substituoitua 2-aminokinoliini-3-karboksamidia ja sopivaa oksaalihappoesteriä valmistettiin alla olevat yhdisteet: 0
R3-N-H
r1+-Uv /L <£-1
COR
ίο 5 9097
a I
R°_R_R_Sp. °C_Saanto % OCgH 0C2H5 0CtH 21+1-2 (haj.) 1+1 OC2H5 0CH3 0CtHt 25^-5 (haj.) 8 0-n-C1+H9 OC^H OCH3 261-2 (haj.) 13 OC2H5 0Ct^ H 256-7 (haj.) 32 D ) 7-tent syylioksi -8-metoksipyrimidoyi+, 5-b7kinolin-l+ (3H )-oni-2-karboksyyli-happo
Sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa 7,1+ mmoolia etyyli-7-bentsyyli-oksi-8-metoksipyrimido^i+, 5-b7kinolin-l+( 3H)-oni-2-karboksylaattia 37,5 ml :ssa 5 #:ista natriumhydroksidivesiliuosta. Esteri liukeni 10 minuutissa ja vähitellen muodostui lievästi värillinen sakka. Reaktioseos hapotettiin lisäämällä hitaasti 13 ml 10 kiista kloorivetyhappovesiliuosta. Lievästi värillinen sakka liukeni ja muodostui keltainen sakka. Happoseosta sekoitettiin 1+5 minuuttia ja suodatettiin. Suodoskakkua pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa.
Muut kohdassa C esitetyt tuotteet hydrolysoitiin menetelmän D) mukaan vastaavien happojen saamiseksi.
Esimerkki 2
Et yyli -7 -hydroksi-8-metoksi pyrimidoJk,5-b/kinolin-k (3H) -oni-2-karboksylaat-titrifluoriasetaatti
Liuosta, jossa on 250 mg (0,6l8 mmoolia) etyyli-7-bentsyylioksi-8-metoksi-pyrimido/i+,5-b/kinolin-lt-(3H)-oni-2-karboksylaattia 5 ml:ssa trifluorietikkahap-poa kuumennettiin palautusjääbdyttäen 2,5 tuntia. Vaihetoehtoisesti seosta sekoitettiin kolme vuorokautta huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadettiin 25 ml:aan eetteriä ja muodostunut kirkkaankeltainen trifluoriasetaattisuola eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin, saanto 191+ mg, 72 %, sp. 279°C.
Analyysi:
Laskettu C^H-^N^CF^OOH. 1/2 H20: C 1+6,58, H 3,1+2, N 9,58 %
Saatu: C 1+6,8l, H 3,!+l, N 9,21 %.
Toistamalla yllä kuvattu menetelmä käyttäen 862 mg (0,199 mmoolia) vastaavaa n-butyyliesteriä etyyliesterin asemesta, ja 8 ml tri fluorietikkahappoa ja kuumentaen palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia saatiin n-butyyli-7-hydroksi-8-metoksi-pyrimido^i+,5~b/kinolin~l+( 3H)-oni-2-karboksylaattitrifluoriasetaatti , 0,67 g, 7l+ %·, sp. 2l+0°C (hajoaa).
u.
f 11 59097
Analyysi:
Laskettu C Ηχ O^CT^COOH: C 49,89, H 3,96, N 9,18, F 12,46 %
Saatu: C 49,93, H 3,97, N 8,79, F 11,17 %
Samalla tavoin debentsyloidaan etyyli-7 -bent syylioksipyrimido-/4 ,j-b]-k( 311) -oni-2-karboksylaatti, jolloin saatiin etyyli~7-hydroksipyrimido/4,5-b/kinolin-4(3H)-oni-2-karboksylaattihemitrifluoriasetaatti, saanto 74 %, sp. 274-275°C (hajoaa).
Analyysi:
Laskettu C^O^H .1/2 CFgCOOH: C 57,43, H 3,66, N 13,39 %
Saatu: C 57,75, H 4,05, N 13,65 %
Esimerkki 3 7 -hydroksi -8-metoksipyrimido/4,5 -b/kinol in-4 (3H) -oni -2 -karboksyyl i t-iappo Lietettiin 200 mg (0,456 ramoolia) etyyli-7-hydroksi-8-metoksipyrimido-/4,5-b/kinolin-4(3H)-oni-2-karboksylaattia 5 ml:aan 0,1-n natriumhydroksidiliuos-ta ja lisättiin tiputtaen 15 $:ista natriumhydroksidiliuosta sekoittaen, kunnes liukeneminen on täydellinen.
Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja tehtiin sitten voimakkaasti happamaksi trifluorietikkahapolla. Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja isopropyylialkoholilla ja kuivattiin ilmassa. Saanto 114 mg, sp. 28l°C (hajoaa).
Analyysi:
Laskettu 2 H20: C 48,29, H 4,02, N 13,00 %
Saatu: C 47,3, H 3,32, N 12,73 %
Samalla tavoin muutettiin 210 mg etyyli-7-hydroksipyrimido/4,5-b/kinolin-4(3H)-oni-2-karboksylaattihemitrifluoriasetaattia 7-hydroksipyrimido/4,5-b/kinolin-4(3H)-oni-2-karboksyylihapoksi, saanto 191 mg, 91 %, sp. 34o°C (hajoaa).
Esimerkki 4
Etyyli-7 -metoksi~ö-hydroksipyrimido/4,5-b/kinolin-4(3H)-oni-2-karboksylaatti. Liuosta, jossa oli 198 mg (0,488 mmoolia) etyyli-7~metoksi-8-bentsyylioksi-pyrimido/4,5-b/kinolin-4(3H)-oni-2-karboksylaattia 4 ml:ssa trifluorietikkahappoa sekoitettiin huoneenlämpötilassa kahdeksan vuorokautta. Lisättiin 15 ml eetteriä ja keltainen sakka eristettiin suodattamalla. Sakka liuotettiin kloroformiin ja liuos suodatettiin piimään läpi pienen liukenemattoman aineksen poistamiseksi.
Väri poistettiin suodoksesta puuhiilellä ja konsentroitiin vakuumissa pieneen tilavuuteen. Muodostunut kiintoaines suodatettiin ja kuivattiin, saanto 9 mg, sp. 265-266°C (hajoaa).
Esimerkki 5
Etyyli-7-asetoksi -8-metoksipyrimido/4,5-b/kinol in-4 ( 3H) -oni-2-karboksylaat-ti-p-tolueenisulfonaatti .
Seosta, jossa oli 4 ml asetanhydridiä, 250 mg (0,572 mmoolia) etyyli-7~ 12 59097 hydroksi-8-metoksipyrimido^i,5-b/kinolin-l·(3H) -oni-2-karboksylaattitrifluori-asetaattihemihydraattia ja 100 mg (0,572 mmoolia) p-tolueenisulfonihappomono-hydraattia kuumennettiin vuorokausi 100°C:ssa. Sitten asetanhydridi poistettiin reaktioseoksesta vakuumissa. Kiinteä jäännös liuotettiin kuumaan kloroformiin ja väri poistettiin liuoksesta aktivoidulla puuhiilellä. Lisättiin 1+ tilavuusosaa bentseeniä värittömään liuokseen, jota sitten jäähdytettiin jäissä. Kiteet eristettiin suodattamalla ja kuivattiin ilmassa. Saanto 17H mg, 58 %, sp. 215~217°C.
Analyysi:
Laskettu C^H^Og^C^S: C 5^3, H k ,37, N 7,98 %
Saatu: C 53,7k, H k,2Ö, N 7,24 %.
Toistettiin yllä kuvattu menetelmä käyttäen 200 mg (0,U37 mmoolia) vastaavaa n-butyyliesteritrifluoriasetaattisuolaa etyyliesteritrifluoriasetaattisuolan asemesta. Tuote eristettiin konsentroimalla kloroformiliuos 1/3 tilavuuteen ja suodattamalla kiintoaines, joka saostuu helpommin kuin saostamalla bentseenillä. Saanto 30 mg, 18 %, sp. 260-26l°C (haj.).
β *
Claims (1)
- 3. I4 oksalaatin kanssa, ja R :n tai R :n ollessa bentsyylioksi, saatu bentsyylieetteri debentsyloidaan haluttaessa hydroksiryhmän saamiseksi, ja haluttaessa hydrolysoidaan yhdiste, jossa R° on 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkoksi, vastaavaksi yhdis-^ teeksi, jossa R° on hydroksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48594574 | 1974-07-05 | ||
| US05/485,945 US3974161A (en) | 1974-02-20 | 1974-07-05 | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751628A7 FI751628A7 (fi) | 1976-01-06 |
| FI59097B FI59097B (fi) | 1981-02-27 |
| FI59097C true FI59097C (fi) | 1981-06-10 |
Family
ID=23930024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751628A FI59097C (fi) | 1974-07-05 | 1975-06-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimido(4,5-b)kinolin-4(3h)-oni-2-karboxylsyraderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS518280A (fi) |
| AR (1) | AR214389A1 (fi) |
| AT (1) | AT351546B (fi) |
| BE (1) | BE829987R (fi) |
| BG (1) | BG25226A3 (fi) |
| CA (1) | CA1053674A (fi) |
| CH (1) | CH619951A5 (fi) |
| DD (1) | DD118093A6 (fi) |
| DE (1) | DE2525050A1 (fi) |
| DK (1) | DK250275A (fi) |
| ES (1) | ES437966A2 (fi) |
| FI (1) | FI59097C (fi) |
| GB (1) | GB1501438A (fi) |
| IE (1) | IE42746B1 (fi) |
| LU (1) | LU72672A1 (fi) |
| NO (1) | NO751594L (fi) |
| RO (1) | RO69550A (fi) |
| SE (1) | SE420610B (fi) |
| YU (1) | YU145675A (fi) |
| ZA (1) | ZA752908B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5510896U (fi) * | 1979-08-03 | 1980-01-24 | ||
| JPS5510894U (fi) * | 1979-08-03 | 1980-01-24 | ||
| JPS5510891U (fi) * | 1979-08-03 | 1980-01-24 | ||
| JPS5510892U (fi) * | 1979-08-03 | 1980-01-24 | ||
| JPS59210071A (ja) * | 1982-12-30 | 1984-11-28 | バイオメジヤ−・インコ−ポレ−テツド | 抗ウイルス作用を有する化合物 |
| EP1556379A4 (en) * | 2002-10-16 | 2007-06-13 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICAL COMPOUNDS |
| WO2025143096A1 (ja) * | 2023-12-29 | 2025-07-03 | キッセイ薬品工業株式会社 | 含窒素縮環化合物 |
-
1975
- 1975-04-30 CA CA225,936A patent/CA1053674A/en not_active Expired
- 1975-05-01 IE IE980/75A patent/IE42746B1/en unknown
- 1975-05-02 GB GB18583/75A patent/GB1501438A/en not_active Expired
- 1975-05-05 NO NO751594A patent/NO751594L/no unknown
- 1975-05-06 ZA ZA00752908A patent/ZA752908B/xx unknown
- 1975-05-27 ES ES437966A patent/ES437966A2/es not_active Expired
- 1975-06-03 FI FI751628A patent/FI59097C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-03 DE DE19752525050 patent/DE2525050A1/de not_active Ceased
- 1975-06-04 RO RO7582428A patent/RO69550A/ro unknown
- 1975-06-04 DK DK250275A patent/DK250275A/da unknown
- 1975-06-04 BG BG030186A patent/BG25226A3/xx unknown
- 1975-06-05 YU YU01456/75A patent/YU145675A/xx unknown
- 1975-06-06 JP JP50068456A patent/JPS518280A/ja active Pending
- 1975-06-06 AT AT432675A patent/AT351546B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-06 BE BE1006719A patent/BE829987R/xx active
- 1975-06-06 LU LU72672A patent/LU72672A1/xx unknown
- 1975-06-06 DD DD186490A patent/DD118093A6/xx unknown
- 1975-06-06 AR AR259117A patent/AR214389A1/es active
- 1975-06-06 CH CH730075A patent/CH619951A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1975-06-21 SE SE7504599A patent/SE420610B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES437966A2 (es) | 1977-02-16 |
| IE42746L (en) | 1976-01-05 |
| AT351546B (de) | 1979-07-25 |
| ATA432675A (de) | 1979-01-15 |
| AU8095575A (en) | 1976-11-11 |
| CA1053674A (en) | 1979-05-01 |
| BE829987R (fr) | 1975-12-08 |
| GB1501438A (en) | 1978-02-15 |
| SE420610B (sv) | 1981-10-19 |
| IE42746B1 (en) | 1980-10-08 |
| ZA752908B (en) | 1976-04-28 |
| BG25226A3 (bg) | 1978-08-10 |
| DK250275A (da) | 1976-01-06 |
| DD118093A6 (fi) | 1976-02-12 |
| NO751594L (fi) | 1976-01-06 |
| DE2525050A1 (de) | 1976-01-22 |
| CH619951A5 (en) | 1980-10-31 |
| YU145675A (en) | 1982-08-31 |
| FI59097B (fi) | 1981-02-27 |
| SE7504599L (sv) | 1976-01-07 |
| LU72672A1 (fi) | 1976-03-17 |
| AR214389A1 (es) | 1979-06-15 |
| FI751628A7 (fi) | 1976-01-06 |
| JPS518280A (fi) | 1976-01-23 |
| RO69550A (ro) | 1981-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3447292B2 (ja) | イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用 | |
| EP0310950B1 (en) | Quinoline intermediates for the synthesis of 1H-imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amimes | |
| US4689338A (en) | 1H-Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and antiviral use | |
| RU2126007C1 (ru) | Производные индолокарбазолимида, смесь их изомеров и их соли, фармацевтическая композиция с активностью, ингибирующей протеинкиназу c или киназу легкой миозиновой цепи или подавляющей иммунные реакции | |
| JPH0327380A (ja) | １ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン類 | |
| KR20070062609A (ko) | 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트로서의 피롤로인돌, 피리도인돌 및아제피노인돌 | |
| NO791150L (no) | Substituerte 5,6-dimetylpyrrolo/2,3-d/pyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
| US6737424B2 (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
| JPH09301958A (ja) | 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤 | |
| KR100523422B1 (ko) | 테트라히드로피리도 화합물 | |
| CZ105596A3 (en) | ALKOXYALKYL CARBAMATES OF IMIDAZO(1,2-a)PYRIDINES | |
| CH633796A5 (fr) | Dipyridoindoles therapeutiquement actifs. | |
| FI59097C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimido(4,5-b)kinolin-4(3h)-oni-2-karboxylsyraderivat | |
| AU685881B2 (en) | 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists | |
| US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| FI86426B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oh-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| JPH04128288A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| PL100184B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny | |
| US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
| US4044134A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| US3974161A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| JPH06211841A (ja) | β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤 | |
| CS242858B2 (en) | Method of octahydro-1h-pyrrolo(2,3-g)-isoquinolines production | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |