NO751594L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører kondenserte, pyridin-4-(3H)-oner og en fremgangsmåte til fremstilling av disse.

Foreliggende søknad er beslektet med-C^-, patentsøknad

nr.. 74.1231

Foreliggende oppfinnelse vedrører kondenserte hetero-cykliske ringsystemer hvor et kinolin-, naftalen- eller pyridin-ringsystem er kondensert med et 2-metyl-, 2r«etyl- eller 2-acetyl-pyrimidin-4(3H)-on eller til et pyrimidin-2-karboksylsyre-4(3H)-on eller et derivat derav og anvendelsen av disse som anti-

allergiske midler. Den vedrører mer spesielt 2-alkylpyrimido-[4/5-b]kinolin-4 (3H)-oner, 2-alkylpyrido[4,5-b]-pyrimidon-4 (3H)-roner hvor alkylgruppen er metyl eller etyl, og.de tilsvarende 2-acetyl-derivater, pyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2rkarboksylsyrer, b©nzo[g]kinazolin-4(3H)Ton-2-karboksylsyrer og,pyrido[2,3-d]T pyrimidin-4(3H)-on-2-karboksylsyrerj estere, amider.og farmasøytisk aksepterbare salter derav som kan anvendes som inhibitorer for allergiske reaksjoner og spesielt allergisk bronkialastraa.

Forbindelser av denne typen er beskrevet i den ovenfor angitte søknad.

Man har nå i tillegg funnet at de følgende kondenserte pyrimidlner av de generelle formler:

bg farmasøytisk aksepterbare kationiske salter derav utviser kraftige virkninger hos pattedyr, inklusive mennesker ved en intal-lignende mekanisme. I motsetning til intal er mange av disse forbindelser virksomme ved intraperitoneal og oral administrering, såvel som ved inhalering og intravenøs administrering.

I formlene ovenfor er

R valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, acetyl, og COR° hvor R° er valgt fra gruppene hydroksy, alkoksy, hydroksy-. alkoksy, amino, hydroksyamino,

Y er valgt fra gruppene som består av (a) hydrogen og

(b) alkyl, karbalkoksyalkyl, karboksyalkyl, - (CH^J^O-CO-CgHg og (CH2)m-0~CO-alkyl?

under forutsetning av at når R° er amino eller hydroksyamino, er Y hydrogen?

mer et helt tall fra 2 og til og med 4?

R^ er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl og fenylj h<y>er av R2, R-j, R4og R5er valgt fra gruppen som består av (a) hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, benzyloksy-metyltio,

metylsulfinyl og (b) hydroksy, tiol, alkanoyloksy, benzoyloksy,

benzyltio<p>g benzylsulfinyl; under forutsetning av at minst en av Rj, R^,<R>^og Rg er valgt fra gruppen (b).

Betegnelsene "alkyl", 'alkanoyloksy5' og "alkoksy" omfatter alkyl~, alkanoyloksy- og alkoksygrupper som inneholder fra 1 og til og med 4 karbonatomer, betegnelsen "hydroksyalkoksy" omfatter hydroksyalkoksygrupper som inneholder fra 2 og til og med 4 karbonatomer; og betegnelsen "karbalkoksy51 omfatter 4 karbonatomer

og betegnelsen "karbalkoksy" omfatter karbalkoksygrupper som inneholder fra 2 til og med 5 karbonatomer. Betegnelsen "halogen"

omfatter klor, brom, fluor og jod.

Med betegnelsen "farmasøytisk aksepterbare kationiske salter"

menes salter slik som alkalimetallsalter, f.eks. natrium og kalium) jordalkalimetaller slik som kalsium og magnesium) aluminiumsalter; ammoniumsalter, og salter med organiske baser, f.eks. aminer slik som trietylamin, tri-n-butylamin, piperidin, trietanolamin, dietylaminoetylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin og pyrrolidin.

De følgende forbindelser er av særlig interesse ifølge foreliggende oppfinnelse: Formel I: R er CH3eller COR° hvor R° er alkoksy eller hydroksy, hver av R^, R2og R5er hydrogen, og R3og R^er hydrogen, hydroksy eller alkoksy under forutsetning av at når en av Rj eller R^ er hydroksy er den annen alkoksy.

Av spesiell interesse er de følgende forbindelser av

formel Is

Forbindelser av formlene I, II og III hvor R er karbalkoksy er også verdifulle mellomprodukter for fremstilling av forbindelser hvor R er karboksy eller karbamyl. Dette er spesielt tilfelle for forbindelser av formel II, siden forbindelser hvor R er karbalkoksy synes å ha marginell interesse som antiallergiske midler.

Forbindelser hvor R2~R5er benzyloksy, benzyltio eller metyltio anvendes som mellomprodukter for forbindelser hvor gruppen R ér hydroksy, alkanoyloksy tiol, metylsulfinyl eller benzylsulfinyl.

Den antiallergiske egenskapen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse evalueres ved passiv kutan anafylaksitést (PCA) (Ovary, J. Immun. 81, 355, 1958). Ved PCA-testen injiseres normale dyr intradermalt (i.d.) med antistoffer som inneholder serum fra aktive sensibiliserte dyr. Dyrene tilføres intravenøst antigen blandet med farvestoff slik som Evans' Blue. Den økede kapillære permeabilitet på grunn av antigen-antistoff-reaksjonen gjør at farven peker ut fra det stedet hvor antistoffene er injisert. Det fremkalles asfyksi hos forsøksdyrene og intensiteten av reaksjonen bestemmes ved å måle diameteren og intensiteten av blåfarven på innersiden av huden.

Forbindelsene kan fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte for fremstilling av kondenserte pyrimidiner av formlene?

og farmasøytisk aksepterbare kationiske salter derav hvor R er valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, acetyl og COR° hvor R° er valgt fra gruppen som består av hydroksy, alkoksy, hydroksyalkoksy, amino og hydroksyaminoj Y er valgt fra gruppen som består av (a) hydrogen og (b) alkyl, karbalkoksyalky1, karboksyalkyl, -(CH2)m-0-CO-CgH5 og . - (CI^) -O-alkanoyl,. under forutsetning av at når R er metyl eller etyl, er Y valgt fra gruppen (b), og når R erCOR° hvor R° er amino eller hydroksyamino, er Y hydrogen,

m er et helt tall fra 2 til 4,

R.^ er valgt fra gruppen som består av hydrogen, alkyl og fenyl,

hver av R2 > R3, R^og R5 er valgt fra gruppene som består av, (a) hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, benzyloksy, metyltio og metylsulfinyl, og (b) hydroksy, tiol, alkanoyloksy, benzyltio, benzyloksy og benzylsulfinyl,

under forutsetning av at minst en av R2, R3»R^og Rg

er valgt fra gruppen (b),karakterisert vedat man omsetter,en forbindelse av formelen:

er valgt fra gruppen som består av

hvor R^, R^ R^, R^og R,, er som angitt ovenfor, med en for-bindelsé A-Z, idet

A) når R' er NH2 pg R er COR° er A-Z

(a) et dialkyloksalat,

(b) et monosyrehalogenid (klorid, bromid) av en halv-alkyi-oksalsyreester,

(c) et alkylcyanoformiat,

(d) en dialkylester av monoiminooksalsyre (et karbalkoksy-formimidat),

(e) en alkylester av oksamidsyre,

(f) 1-cyanoformamid,

(g) cyanogen, og

(h) 1-karbalkoksyformamidin?eller

B) når R' er en estergruppe så er A-Z et 1-karbalkoksy-formamidin1

og når Ri formlene I eller III er alkyl og minst en av

R-^,<R>2,<R>^, R^ og Rg er forskjellig fua hydrogen, så er A-Z

ét alkansyreanhydrid eller trietylortoacetat eller trietylortopropionat}

og når R er acetyl ved oksydasjoh av forbindelsen hvor

R er etyl;

og når A-Z inneholder en cyanogruppe ved hydrolyse av det fremstilte cyanoderivatj

og når R° er alkoksy omsette esteren med hydroksylamin for overføring av R° til hydroksyamino?

og1når Y er forskjellig fra hydrogen ved omsetning av

forbindelsen hvor Y er hydrogen med en passende reaksjonsmiddel,

og når Rj-R^ er benzyloksy eller benzyltio debjpnzylerer benzyleteren eller benzyltioeterenj og når R2~Rg er benzyltio oksyderer om ønsket til benzyl-sulfinylo Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles efter en rekke metoder» Siden strukturene I, II og III har den samme kondenserte pyrimidinring kan det anvendes de samme omsetninger for fremstillingen av disse strukturer. På lignende

måte.kan kondenserte pyridinringer av strukturene I og III oppnås ved samme slags omsetning ved å anvende passende utgangsmaterialer i hvert tilfelle.

Det vil forstås at siden forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beslektet med forbindelsene i den ovenfor angitte søknad er visse tekniske data anveddbare for fremstillingen av de kondenserte forbindelser, skjønt i andre henseender lar forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og egenskapene av disse ikke seg utlede fra data i denne søknaden.'

Forbindelsene av formel I (R = COR°) kan fremstilles efter fremgangsmåter hvor man anvender den intakte kårbocykliske ring

og kinolin- og pyrimidin-systemer bygget opp på forskjellige måter, pisse fremgangsmåter har som felles basis oppbygningen av 2-aminokinpiin-3-kårboksamid, eller 3-karboksysyre eller esteren derav, fra den intakte kårbocykliske ring og derefter anvendelsen av kinolinsystemet som en basis for oppbygning av pyrimidinringen. Disse fremgangsmåter er oppsummert i sekvensen nedenfor hvor

R<*>betyr hydroksy, alkoksy og amino:

Den foretrukne fremgangsmåte på basis av utbytte og kvalitet av sluttproduktet av formel I er. illustrert av vei A. Alternativ-fremgangsmåte, f.eks. vei B, kan også anvendes slik

som omtalt nedenfor.

Veiene A og B omfatter kondensasjon av det kårbocykliske aldehyd eller keton med et aktivt metylen-nukleofil. De nødvendige kårbocykliske aldehyder eller ketoner er kjente materialer eller fremstilles efter kjente fremgangsmåter. Med.betegnelsen

"aktiv metylen"-nukleofil menes en forbindelse som har en relativt sur metylengruppej dvs. en metylengruppe bundet til én, og fortrinnsvis to, elektrontiltrekkende grupper slik som~CN, -C0C1,

-C(NH)NH2, COR' -C(NH)-O-alkyl og CO-alkyl.

Kondensasjonen utføres i nærvær av et reaksjonsinert løsningsmiddels dvs. et løsningsmiddel som ikke forandres ved reaksjonen selv om det deltar i reaksjonen som en katalysator eller ved saltdannelse med reaksjonsmiddel eller produkt.

Egnede løsningsmidler omfatter alkanoler, slik som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og n-heksanols klorerte løsningsmidler slik som metylenklorid, etylenklorid, kloroform og karbontetraklorid, pyridin, aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen, heksan og N,N,-dimetylformamid. Andre løsningsmidler finner man frem til ved enkel eksperimentering. Metanol er et foretrukket løsningsmiddel, særlig ved anvendelse av piperidin som katalysator, siden man oppnår tilfredsstillende utbytter, lett adskillelse og renhet av produktene. Et løsnings-middelsystem av piperidin og pyridin er ofte.et nyttig system.

Det anvendes ofte en katalysator for å lette kondensasjonen selv når nukleofilene har to aktiverende grupper slik som derivatene av cyanoeddiksyre. Egnede katalysatorer er ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer, slik som n-butylamin, dietylamin, trietylamin, pyridin, piperidin, pyrrolidin, alkalimetallalkoksyder og fluorider, stannofluorid og basiske ione-vekslerharpikser av amintypen, f.eks. "Amberlite IR-45" (eli svakt basisk polystyren med polyamingrupper (Rohm aHaas Co) og "De-Acidite G" (polystyrenharpiks med dletylarainogrupper, (Permutit Co0, Ltd., London)).

Mengden av anvendt katalysator er ikke kritisk, men kan variere over et bredt område, dvs. fra ca. 0,1% til ca. 100 vekt% basert på karbocyklisk aldehyd. Foretrukket område av katalysator ligger fra ca. 10% til ca. 30 vekt% av karbocyklisk aldehyd.

Reaksjonen utføres ved en temperatur fra ca. 0°C til ca.

. 50°C og vanligvis ved omtrent omgivelsestemperatur i fra ca.

1/4 til 5 timer. Produktene adskilles vanligvis fra reaksjonsblandingen som faste stoffer og oppnås ved filtrering. De som ikke skilles ut som faste stoffer oppnås ved fordampning av løsningsmidlet eller ved å helle det ned i et stort volum av et ikke-løsningsmiddel for produktet.

Anvendelsen av o-nitrobenzaldehyd eller et R^-(2-nitro-fenyl)-keton som reaksjonsmiddel (vei A) gir et a-cyano-p<->

(2-nitrofenyl)akrylamidderivat, f.eks. et amid hvor R' av den aktive metylenreaktant er NI^, som derefter reduseres og cykliseres

og man får detønskede 2-aminokinolin-3-karboksylsyrederivat. Reduksjonen (av nitrogruppen til en aminogruppe) kan utføres ved hjelp av en rekke reagenser. Det kan anvendes et hvilket som

helst reagens som selektivt og fortrinnsvis reduserer nitrogruppen til en aminogruppe. Eksempler på slike reagenser er metallrsyre-kombinasjoner, slik som jern-eddiksyre, jern-saltsyre, tinn eller stannoklorid-saltsyre, sink-saltsyre, slnkstøv-alkali og katalytisk hydrogenering ved anvendelse av katalysatorer slik som platina, palladium og Raney-nikkel.

Det reduserte produkt synes å cyklisere umiddelbart, eller nesten umiddelbart, og man får 2-aminokinolin-3-karboksylsyrederivatet.

Ved anvendelse av o-aminobenzaldehyd som reaksjonsmiddel (vei B) cykliserer kondensasjonsproduktet med cyanoeddiksyre-derivatet meget hurtig til 2-aminokinolin-3-karboksylsyrederivatet som angitt ovenfor for reaksjonsproduktet ved vei A.

Dannelsen av den kondenserte pyrimidinringen med 2-karboksylsyrederivatet (ester eller amid) kan oppnås ved hjelp av en rekke metoder. Av enkelhets skyjd vil man betrakte disse fremgangsmåter på basis av strukturen av reaktanten W-Z som bidrar med en-karbonfragmentet for å fullstendiggjøre pyrlmidin-ringsystemet på det passende 2-aminokinolin-3-karboksylsyre-derivat;

(1) Omsetning av et 2-aminokinolin-3-karboksamid

(formel V, R'=NH2) medt

(a) et dialkyloksalat,

(b) et monosyrehalogenid (klorid, bromid) av en

halv-alkyl-oksalsyreester,

(c) et alkylcyanoformiat,

(d) en dialkylester av moniminooksalsyre (et karbalkoksy-formimidat),

(e) en alkylester av oksamidinsyre

(f) 1-cyanoformamid

(g) cyanogen, og

(h) 1-karbalkoksyformamidin?eller

(2) Omsetning av et alkyl-2-aminokinolin-3-

karboksylat meds

(a) et l~karbalkoksyformamidin.

Forbindelsen W-Z (et oksalsyrederivat) i det felles

trinn til veiene A og B gir et-karbon-fragmentet som er nødvendig for å fullstendiggjøre den kondenserte pyrimidinringen. Den kan, avhengig av valget av reaksjonsmidler, også gi -NH-gruppen.

Den betyr cyanogen og W-COR° hvor W er -COCT, -CN, -COR°,

-CO-alkyl, -C(WH)NH2 og -C(NH)0-alkyl. Når W-Z er en alkylester av oksamidinsyre, f.eks. HjjC2OOC-CONH2forløper cykliserings-reaksjonen slik at man får amidet (R^CONH,^) av formel I. Det fremgår at et av de to reaksjonsmidler i sluttrinnet for veiene A og B må gi -NH-gruppen. Når reaktanten hvor den kondenserte pyrimidihringen dannes inneholder en karboksamidgruppe (f.ekSo formel V hvor -COR' er -C0NH2)kan reaktanten W-Z være en av forbindelsene som er angitt ovenfor, dvs. cyanogen eller W-C0R°. Når reaktanten hvor den kondenserte pyrimidinringen skal dannes imidlertid ikke inneholder en karboksamidgruppe? dvs. når -COR* er karbokoy eller karbalkoksy, eller halogenformyl, må reaktanten W-Z gi -NH-gruppen.

Den foretrukne fremgangsmåten omfatter anvendelsen av det passende 2-amino-3-karboksamid (formel V hvor R'=NH2) som reaktant som kondenseres med forbindelsen W-Z og man får bare et-karbon-fragmentet for å fulstendiggjøre pyrimidinringen<,

Omsetningen av 2-aminokinolin-3-karboksylsyrederivatet med forbindelsen W-Z utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel og om ønsket, når W er -C0R° eller C(NH)-O-alkyl, et som tillater fjernelsen av biproduktalkohol og vann ved destillasjon. Eksempler på løsningsmidler for denne cyklisering er aromatiske hydrokarboner slik som xylen, toluen, benzen, et overskudd av den valgte dialkyloksalatreaktant, tetralin og dekalin.

Egnede løsningsmidler bestemmes lett ved forsøk. Et foretrukket løsningsmiddel når W-Z er et dialkyloksalat, på grunn av dens evne til å løseliggjøre reaktantene og tillate enkel fjernelse av biproduktalkohol og vann. Skjønt omsétnings-temperaturen ikke er kritisk utføres omsetningen vanligvis ved en forhøyet temperatur for å lette fjernelsen åv alkohol og vann. Temperaturer fra ca. 150°C til ca. 185°C kan anvendes når dialkyloksalat anvendes som løsningsmiddel. Lavere temperaturer kan anvendes sammen med mere reaktive oksalsyrederivater (W-Z) slik som etyloksalylklorid. En siste kondensasjons- eller oppvarmnings-periode er ofte gunstig for å oppnå maksimum cyklisering og utbytte av ønsket pyrimido[4,5-b]kinolln-4(3H)-on-2-karboksylsyrederivat. Tilsetningen av en mindre mengde av en base, slik som natriumhydrid og alkalimetallalkoksyder, er ofte nyttige for å fremme cyklisering, spesielt ved fremstilling av forbindelser av formel II.

Når forbindelsene W-Z fører til fremstillingen av 2-cyano-derivatet heller enn 2-C0R°-derivatet, overføres cyanogruppen til det tilsvarende 2-karboksamid ved syrehydrolyse. Når W-Z er et monosyrehalogenid av en halv-alkyl-oksalsyreester anvendes en syreakseptor, dvs. en organisk eller uorganisk base, slik som trietylamin, pyridin, natriummetoksyd, natriumhydroksyd, for å nøytralisere dannet biproduktsyre.

Når forbindelsen W-Z betyr en alkylester av glykolsyre inneholder de kondenserte pyrimidiner av. formlene I-III hydroksy-metylgruppen i 2-stillingen. Slike forbindelser anvendes som mellomprodukter for de tilsvarende aldehyder. Overføringen oppnås ved oksydasjon ved anvendelse av kromsyreanhydrid i pyridin (Sårett reagens) eller kromsyreanhydrid-pyridin-vann (Cornforth reagens). Det sistnevnte reagens foretrekkes på grunn av lett fremstilling og håndtering i forhold til Sarett-reagensen. Ytterligere oksydasjon av 2-karboksaldehyd, f.eks. kromanhydrid- . svovelsyre ved ca. 30-50°C, gir 2-karboksylsyren.

Alternativt anvendes det passende alkylbenzyloksyacetat, f.eks. etylbenzyloksyacetat, som forbindelse W-Z for fremstilling av forbindelser av formlene I-III hvor substituenten er en 2-. benzyloksymetylgruppe. Benzylgruppene 1 de fremstilte 2rbenzyloksy-metylderivater fjernes ved omsetning med sterke syrer slik som trifluoreddiksyre slik som angitt ovenfor.

5-substituerte forbindelser av formel I fremstilles også fra passende 4-substituerte 2-aminokinolin-3-karboksamid som igjen er fremstilt ved omsetning av malon-nitril med det passende R^-(2-aminofenyl)-keton, f.eks. 2-aminobenzofenon- (R^fenyl) og aminoacetofenon (R^=CH3). Det fremstilte 2-amino-3-cyano-4-substituerte kinolin hydrolyseres til det tilsvarende 4-substituerte 2-aminokinolin-3-karboksamid ved oppvarmning med 95% svovelsyre efterfulgt av vandig opparbeidelse. Fremgangsmåten er beskrevet av Campaigne et al., J. Hetero. Chem. JJ, 111-120 (1971).

En ytterligere metode omfatter kondensasjon av et passende o-nitrobenzaldehyd med et dialkylmalonat og man får. et alkyl-o-karbalkoksy-3-(2-nitrofenyl)akrylat, som derefter reduseres til det tilsvarende alkyl-a-karbalkoksy-&-(2-aminofenyl)akrylat efter fremgangsmåter som er angitt ovenfor. Det reduserte

produkt cykliseres spontant til et alkyl-2-okso-kinolin-3-karboksylat. 2-okso-derivatet oppvarmes direkte med 1-karbalkoksy-formamidin i etanol ved anvendelse av natriumetoksyd, og man får forbindelser av formel I. Eller, 2-okso-derivatet kloreres med et passende kloreringsmiddel slik som fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som et aromatisk hydrokarbon eller et halogenert alifatisk eller aromatisk hydrokarbon (benzen, toluen, xylen, metylenklorid, etylenklorid, kloroform, klorbenzen) ved en temperatur fra ca. 50 til 100°C.

Det fremstilte alkyl-2-klorkinolln-3-karboksylat omsettes med et alkyl-1-guany1formiat, og man får det tilsvarende alkyl-pyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat. Denne cyklisering utføres efter kjente metoder.

Enda en ytterligere fremgangsmåte omfatter oppbygningen av den sentrale pyridlnring. Den omfatter kondensasjon av det passende o-nitrobenzaldehyd med en ester, f.eks. en alkylester av 4,6-diokso(3H,5H)-tetrahydropyrimidin-2-karboksylsyre i nærvær av en base for fremstilling av det tilsvarende 4,6-diokso(3K,5H)-5-(2-nitrobenzyliden)tetrahydropyrimidin-2-karboksylsyreester som,

ved påfølgende reduksjon på ovenfor angitte måte, spontant cykliserer til en forbindelse av formel I. En variasjon av denne fremgangsmåten omfatter kondensasjon av o-nitrobenzaldehyd-malondiamid efterfulgt av omsetning av produktet med et dialkyloksalat for fremstilling av nitrobenzylidenforbindelsen ovenfor.

Forbindelser av formel II (R <= C0R°) fremstilles efter lignende fremgangsmåter til de som er beskrevet ovenfor for forbindelser av formel I, men ved selvfølgelig å anvende istedenfor 2- aminokinolin-3-karboksamid, et 2-aminonaftalen-3-karboksamid0 Reaksjonsbetingelsene for å oppnå oppbygning av pyrimidinringen er vesentlig de samme som de som er beskrevet for forbindelser av formel I.

Forbindelsene av formel III (R C0R°) fremstilles på tilsvarende måte fra det passende 2-aminonikotinamid eller utgangsmaterialer derav/ f.eks. 2-aminonikotinsyre, 2-nitropyridin-3-karboksamider eller 3-karboksylsyrer, 2-nitro- eller 2-aminopyridin-3- karboksaldehyder. Ved fremstillingen av forbindelser av formlene II og III omfatter de foretrukne veier omsetningen av W-Z med det passende 2-amino-3-karboksamid.

Amid og hydroksamsyrederivatene av formlene I, II og III

(R° = Nf^fNHOH) fremstilles efter fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor fra W-CONH2, W-CONHOH eller ved omsetningen av alkylester-utgangsmaterialet av formelene I, II og III med ammoniakk eller hydroksylamin. Den vanlige fremgangsmåten omfatter omsetning av den passende ester med ammoniakk eller med hydroksylamin-. hydrogenklorid, vanligvis i overskudd, i nærvær av en syreakseptor slik som trietylamin. Omsetningen lettes ved oppvarmning under trykk, dvs. omsetningen utføres i en bombe, i et løsningsmiddel slik som etanol i ca. 4-20 timer og produktet oppnås ved hjelp av kjente midler.

2-me*tyl- og 2-etyl-analogene av formlene I og III fremstilles ved cyklisering av det passende 2-aminokinolin-3-karboksamid eller 2-aminonikotinamid med den passende alkansyreanhydrid,

f.eks. eddiksyre- eller propionsyreanhydridy eller med trietylortoacetat eller trietylortopropionat i nærvær av svovelsyre. Behandling av produktet med fortynnet alkali, efterfulgt av sur-gjøring igjen gir 2-metyl- eller etylanalogene. Fremstillingen 2-metylpyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on efter denne fremgangsmåte er angitt av Taylor et al., J. Am. Chem. Soc 78, 5108-15 (1956) som tidligere omtalt. 2-etyl-analogene, som er nye forbindelser, er hovedsakelig verdifulle som mellomprodukter for fremstillingen av de tilsvarende 2-acetyl-derivatene av formlene I og III.

2-acetyl-derivatene av formlene I og III. fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende 2-etyl-deriyatene med selendioksyd og vann i et egnet løsningsmedium, f.eks. dioksan. En vanlig måte er å anvende 2-etyl-derivatet og selendioksyd i et molforhold på 2:1 ved forhøyet temperatur, f.eks. fra ca. 50 til ca. 100°C. Det kan anvendes ytterligere selendioksyd ut over molforholdet 2:1 for å påskynde oksydasjonen.

2-metyl-analogene av formlene I og III er nyttige mellomprodukter for fremstillingen av de tilsvarende 2-karboksaldehyder og 2-karboksylsyrer og ut fra disse, de tilsvarende estere av syrene.

En nyttig fremgangsmåte for fremstillingen av 2-karboksylsyrer består i at man oppvarmer under tilbakeløp de passende 2-metyl-derivatene i et løsningsmiddel slik som etanol med et lite overskudd av benzaldehyd i nærvær av natriumetoksyd eller piperidin, eller en annen base, for fremstillingen av benzylidenadduktet. Mengden av anvendt base er ikke kritisk, men kan variere fra en katalytisk mengde (<1%) og opp til en ekvivalent mengde. Benzylidenadduktet isoleres ved fjernelse av løsningsmidlet og oksyderes derefter til syren med et overskudd av kald kalium-permanganat i vandig aceton, eller ved ozonolyse. Alternativt kan metylgruppen overføres til en tilsvarende 2-brommetylforbindelse ved omsetning med N-bromsuccinimid i kloroform. Succinimidet fjernes ved konsentrering av reaksjonsblandingen og filtrering» Filtratet inndampes til tørrhet og resten oppløses i vandig svovelsyre og behandles med kromtrioksyd, og man får syren.

Overføringen av 2-metyl-gruppene til 2-karboksaldehyd-grupper oppnås ved oksydasjon med selendioksyd og vann på samme måte som beskrevet ovenfor for overføringen av 2-etyl til 2-acetyl-grupper. Alternativt overføres 2-metylgruppen til 2-brommetyl-gruppen efter fremgangsmåten som er angitt ovenfor, og hydrolyseres derefter til den tilsvarende 2-hydroksymetyl-gruppens;

Alkylenglykolestere av formlene I-III (R=COR° hvor R° er hydroksyalkoksy fremstilles passende ved hjelp av en base-katalysert transforestring. Fremgangsmåten omfatter behandling av en forbindelse av formlene I-I^I hvor R° er alkoksy med et alkylenglykol, fortrinnsvis i narver av en katalytisk mengde av en base (dvs. fra ca..5% til ca. 20 vekts basert på anvendt alkylenglykol) , slik som trietylamin eller kalsiumhydroksyd i luft ved en temperatur fra ca. 20 til 50°Co Det kan anvendes høyere temperaturer, men dette synes ikke å gi noen fordeler.

Forbindelser av formel I hvor Y er forskjellig fra hydrogen fremstilles ved alkylering av forbindelser av formel I hvor Y er .hydrogen. Fremgangsmåten omfatter dannelsen av natriumsaltet ved omsetning av den passende forbindelse av formel I med natriumhydrid i et egnet løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid. Ved Omsetning av natriumsaltet med I-Y, Br-Y (eller Cl-Y)' får man det alkylerte derivat. Anvendelsen av Cl-Y som alkyleringsmiddel i nærvær av en liten mengde natrium- eller kaliumjodid (fra ca. 10%-20 vekt% av Cl-Y) tjener til å akselerere reaksjonen.

Forbindelser av formlene I-III hvor R2, R3, R^ eller R&er benzyl eller metylsulflnyl fremstilles lett fra de tilsvarende tioeterforbindelser ved oksydasjon med et passende oksydasjonsmiddel slik som hydrogenperoksyd eller en persyre, slik som m-klor-perbenzoesyre efter kjente metoder.

Metyltioforbindelsene fremstilles igjen lett ved omsetning av den tilsvarende klorforbindelse av formel IV» dvs. et tf-cyano-8-(2-nitro-klorfenyl)-akrylamid med natriummetylmerkaptid. Modifiseringer av denne metode er åpenbare for fagmannen. Metyl-tioetrene av formel IV kan f.eks. fremstilles ved dannelse in situ av metylmerkaptidsaltet. På lignende måte fremstilles benzyloksy-, benzyltio- og alkoksyforbindelsene ved omsetning av den tilsvarende klorforbindeIsen av formel IV med natriumbenzyloksyd, natriumbenzylmerkaptid eller et natriumalkoksyd.

Forbindelser av formlene I-III hvor ^"Rg benzyloksy eller benzyltio tjener som utgangsmaterialer for de tilsvarende hydroksy- og tio-forbindelser og acyiderivater derav* Debenzylering oppnås ved behandling av benzyleteren eller benzyltioeteren med trifluoreddiksyre. De debenzylerte produkter oppnås som trifluor-acetatsalter.Hydroksy- og tiol-forbindelsene er igjen mellomprodukter for fremstilling av de tilsvarende alkanoyloksy-, og benzoyloksyderivater ved acylering ved anvendelse av det passende syreanhydrid, f.eks. eddiksyreanhydrid. Det anvendes vanligvis en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre for å påskynde omsetningen.

Produktene ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk aksepterbare kationiske sålter derav er anvendbare for regulering (profylaktisk og terapeutisk behandling) av allergiske symptomer

og reaksjoner i pattedyr og kan enten administreres som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger av terapeutiske midler, f.eks. sammen med teofyllin eller sympatomimetiske aminer, ved oral, parenteral vei eller ved inhalering. De kan administreres alene, men kan vanligvis administreres sammen med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsvei og standard farmasøytisk praksis.

Typiske metoder for administrering og butylenpreparater

er angitt i detalj i den ovenfor angitte patentsøknad.

Det er nødvendig at den virksomme bestanddelen utgjør en del av preparatet slik at man får en egnet doseform. En rekke doseformer kan administreres samtidig. Skjønt preparater med mindre enn 0,005 vekt% av virksom bestanddel kan anvendes i visse tilfeller, er det foretrukket å anvende preparater som ikke inneholder mindre enn 0,005% virksom bestanddel, ellers blir mengden av bærer uforholdsmessig stor. Virkningen øker med konsentrasjonen av den virksomme bestanddel. Preparatene kan inneholde 10, 50, 75, 95 eller enda høyere vekt% virksom bestanddel.

PCA-reaksjonstesten som anvendes for å evaluere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse viser utmerket korrelasjon mellom virkning av forbindelsene i forsøket og deres anvendelse ved behandling av allergisk astma. Midlenes evne til

å forstyrre PCA-reaksjonene måles på Charles River Wistar hann-rotter, 170-210 g. Reaginisk antisera fremstilles efter Mota, Immunology, T_, 681 (1964) ved anvendelse av hønseeggalbumin og

B. pertussis. Hyperimmunt antisera overfor hønseeggalbumin fremstilles efter Orange, et al., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968). , 48 timer før anvendelsen av antigen injiseres reaginisk antisera intradermalt (i.d.) til den barberte huden på en normal rotteryggj 5 timer før anvendelsen injiseres på lignende måte hyperimmunt antisera; 5 timer senere, på et tredje sted, injiseres (i.d.)

60 meg histamindihydrogenklorid som en kontroll på antihistamin

og ikke spesifikke typer av blokkering) derefter administreres forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller saltvann l.v. og umiddelbart følger 2,5 mg Evan's blått farvestoff og 5 mg eggalbumin i saltløsning. I tilfelle av oral administrering gis Evan's blått farvestoff og eggalbumin 5 minutter efter administrering av legemidlet. 30 minutter senere fremkalles asfyksi hos dyrene ved anvendelse av kloroform og huden på ryggen fjernes og snus for observasjon. Det angis et poeng for diameteren i mm og en skala på 0,1, 0,5, 1, 2, 3 eller 4 som er proporsjonal med farveintensiteten. Poengene for eli gitt injeksjonssted summeres for hver gruppe av 8 dyr og sammenlignes med kontroll-gruppene som har fått saltløsning. Forskjellen angis som blokkering som skyldes den anvendte forbindelse.

Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse testes ved hjelp av den ovenfor nevnte fremgangsmåte

og dé resulterende virkninger er angitt som grad av beskyttelse (%).

Det antas at en effektiv daglig oral dose av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på mennesker på ca. 10-1.500 mg pr. dag, fortrinnsvis ca. 10-600 mg pr. dag i enkle eller oppdelte doser, eller ca. 0,2-12 mg/kg legemsvekt effektivt vil lindre bronkokonstriksjon hos mennesker. Disse verdier er bare eksempler og de kan i individuelle tilfeller selvfølgelig være høyere eller lavere.

Ved intravenøs administrering eller ved inhalering er en effektiv daglig dose fra ca. 0,5-400 mg pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 0,25-200 mg pr. dag, eller ca. 0,005-4 mg/kg legemsvekt i enkle eller oppdelte doser.

Eksempel I

Etyl- 9- benzyloksy- pyrimido[ 4, 5- b] kinolln- 4( 3H)- on- 2- karboksylat

A/ 2°amino- 8- benzyloksy- kinolln- 3- karboksåmid

Cyanoacetamid (19,4 g, 0,23 mol) tilsettes til en løsning av natriumetoksyd (6,65 g, 0,29 mol) i absolutt etanol (460 ml) som holdes ved 50°C. Blandingen omrøres og tilsettes 2-amino-3-benzyloksybenzaldehyd (52,3 g, 0,23 mol) i absolutt etanol (100 ml). Efter 15 minuttérs omrøring ved 50°C avkjøles reaksjonsblandingen i et isbad, filtreres og tørkes, og man får produktet. B) Etyl- 9- benzyloksy- pyrimido[ 4, 5- b] kinolih- 4( 3H)- on- 2- karboksylat En blanding av 2-amino-8-benzyloksykinolin-3-karboksamid (41,7 g, 0,134 mol) og dlbutyloksalat (500 ml) oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer under avdestillering av butanol/vann.

Reaksjonsblandingen avkjøles derefter til værelsestemperatur. Det faste produkt filtreres fra, vaskes med dietyloksalat og luft-tørkes. bet renses ved rekrystallisasjon, under avfarving, fra varm kloroform.

Eksempel II Etyl- 7- benzyloksy- 8- metoksy- pyrimido[ 4, 5- b] kinolin- 4( 3H)- on°2-karboksylåt

A) q- cyano- B-( 2- nitro- 4- metoksy- 5- benzyloksyfenyl)- akrylamid Piperidin (2,1 g, 0,0237 mol) og 2-cyanoacetamid (22,0 g, 0,263 mol) tilsettes til en suspensjon av benzyloksy-4-metoksy-6-nitrobenzaldehyd (0,237 mol) i metanol (500 ml). Blandingen

oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer og avkjøles derefter i isbad og filtreres. Den lysegule filterkaken vaskes med kald isopropanol (300 ml) og lufttørkes derefter. Utbytte «= 45 g, %, sm.p. 157-158°C.

Ved å gå frem som angitt ovenfor, men ved å anvende det passende alkoksysubstituerte nitrobenzaldehyd får man de følgende forbindelsers

B) 6~ benzyloksy- 7- metoksyT2- amlnokinolin- 3- karboksarold

Jernpulver (65,2 g, 1,22 mol) tilsettes i løpet av 1/2 time til en suspensjon av produktet fra fremgangsmåte A (0,271 mol)

i en 50% løsning av eddiksyre-N,N-di-dimetylformamid (750 ml)

ved 75°C. Når tilsetningen av jernpulveret er avsluttet, oppvarmes blandingen til 90°C i 4 timer og filtreres derefter varm. Filterkaken vaskes med varm eddiksyre (150 ml). Det.mørkerøde filtratet tilsettes gradvis til IN saltsyre (1500 ml).og den lyserøde utfelningen oppnås ved filtrering og rekrystalliseres. fra et overskudd (10%) av vandig natriumhydroksyd. Det faste stoff filtreres fra, vaskes med kald isopropanol og tørkes, og man får sluttproduktet som gule krystaller. Utbytte ™ 80%, sm.p. 264-266°C.

Ved gjentagelse av fremgangsmåte B ovenfor, men ved å anvende det passende a-cyano-B-(2-nitrofenyl)kkrylamid fra fremgangsmåte A, får man de følgende forbindelser:

C) Etyl- 7- benzyloksy- 8- metoksy- pyrimido[ 4/ 5- b] kinolin- 4( 3H)- on-2- karboksylat

Til en rundkolbe som er utstyrt med røreverk, tllbakeløps-kjøler og Dean-Stark-apparat og som inneholder en blanding av dietyloksalat (50 ml) og xylen (80 ml) under tilbakeløp tilsettes produktet fra fremgangsmåte B (0,012 mol). Xylen, vann og etanol destillerer «fra og oppsamles i løpet av 4 timer. Når alt yylenet

er fjernet, bringes reaksjonsblandingen til 185°C, avkjøles til ca. 100°C og helles langsomt ned i kloroform (300 ml). Kloroform-løsningen avkjøles og den brune utfelningen som dannes fjernes ved filtrering. Filtratet avfarves med trekull, konsentreres

og avkjøles, og man får en krystallin masse. Krystallene tas opp i varm kloroform, løsningen behandles med trekull, filtreres og konsentreres, og man får lyse gule krystaller 25%, sm.p. 274-275°C.

Videre oppvarmes en blanding av 6,7-dimetoksy-2-amino-kinolin-3-karboksamid (0,5 g, 2 mmol), etylcyanoformiat (0,43 g, 44 mmol) og benzen (30 ml) under tilbakeløp i 3 dager. Derefter avkjøles blandingen, filtreres og det faste stoffet ekstraheres med kloroform. Konsentrering av kloroformekstrakten gir produktet som rekrystalliseres fra kloroform.

Ved åffølge fremgangsmåte. C ovenfor, men ved å anvende

det passende alkoksysubstituerte 2-aminokinolin-3-karboksamid , fra B ovenfor og den egnede ester av oksalsyre får man de følgende forbindelser:

D) 7- benzyloksy- 8- metoksy- pyrimido[ 4, 5- b] kinolin- 4( 3H)-on-2-karboksylsyre

Etyl-7-benzyloksy-8-metoksy-pyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat (7,4 mM) i 5% vandig natriumhydroksyd (37,5 ml) omrøres ved værelsestemperatur i 20 timer. Esteren oppløses i løpet av 10 minutter og derefter får man en gradvis lysfarvet utfeining. Reaksjonsblandingen surgjøres ved langsom tilsetning av 10% vandig saltsyre (13 ml). Den lysfarvede utfeiningen oppløses og det dannes en gul utfeining. Syreblandingen omrøres i 45 minutter og filtreres derefter. Fileerkaken vaskes med vann og tørkes derefter i vakuum.

De gjenværende produkter fra eksempel II-C hydroiyseres som angitt under fremgangsmåte D og man får de tilsvarende syrer.

Eksempel III

Etyl- 7- benzyloksy- 8- etoksy" pyrlmldoE4, 5- b3kinolin«T- 4 ( 3H)- on- 2-karboksylat

a) a-cyano-p-( 2- nitro- 4°benzyloksy- 5- etoksyfenyl)- akrylamid

En blanding av 3-etoksy-4-benzyloksy-6=nitrobenzaldehyd

(0,0592 mol), 2-cyanoacetamid (5,24 g, 0,0622 mol), piperidin (0,37 g, 4,36 mmol) og etanol (92 ml) oppvarmes under tilbakeløp på et dampbad i 2 timer.Blandingen avkjøles derefter i et isbad, hvoretter produktet faller ut og gjenvinnes ved filtrering, vaskes med kald etanol og tørkes.

■ ■■ Det er tilstrekkelig rent for anvendelse i neste trinn.

B) 6- etoksy- 7- benzyloksy- 2- aminokinolin53- karboksamid

Jernpulver (8,52 g, 0,152 mol) tilsettes gradvis i løpet av 40 minutter til en suspensjon av produktet fra fremgangsmåte A (0,034 mol) i eddiksyre (100 ml) ved 85°C. Når tilsetningen av jernpulveret er avsluttet oppvarmes blandingen til 95-100°C i 1,5 time og filtreres derefter varm gjennom diatoméjord. Filtratet avkjøles i et isbad og filtreres og man får et gyldent brunt krystallinsk tfast stoff. Det faste stoffet fordeles mellom etylacetat og vann, de organiske faser adskilles, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres, og man får amidet som lysegule krystaller.

C) Etyl-7-benzylok3y-8-metoksy-pyrimido[ 4, 5- b3kinolin- 4( 3H)- on-2- karboksylat

En blanding av dietyloksalat (57,2 g, 0,332 mol) og produktet fra fremgangsmåte B (0,0261 mol) oppvarmes i 18 timer ved 160°C i en nitrogenatmosfære og får derefter lov til å

avkjøles ved væreisestemperatur. Det tilsettes heksan (300 ml), blandingen omrøres og filtreres, og man får det ønskede produkt. Det vaskes med heksan og tørkes.

Eksempel IV 7- benzyloksy- 8- metoksy- pyrimido[ 4, 5- b] kinolin- 4( 3H)- on- 2- karboksamid Vannfri ammoniakk bobles ned i en blanding av etyl-7-benzyloksy-8-metoksy-pyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat (9,00 mmol) i absolutt etanol (75 ml) i 15 minuttter. Det dannes en klar løsning efter noen få minutter ved utfelning av et bunn-fall. Reaksjonsblandingen overføres til en trykkbombe (Monel)

og oppvarmes ved 95°C i et oljebad natten over. Bomben avkjøles derefter til værelsestemperatur og innholdet fjernes. Bomben vaskes med etanol og den kombinerte reaksjonsblanding pluss vaske-væske filtreres for å gjenvinne produktet. Filterkaken vaskes med etanol og tørkes derefter i luft.

Eksempel V 7- metoksy- 8* »benzyloksy- pyrimido[ 4, 5- b] kinolin- 4( 3H)- on- 2° karboksamid

En blanding av 2-amino-6-metoksy-7-benzyloksykinolin-3-karboksamid (1,15 mmol), etyloksamat (2,71 g, 23,1 mmol), etylenglykol (10 ml) og natriummetoksyd (10 mg) oppvarmes ved 170°C i 1 time. Produktet utfelles ved langsom tilsetning av iskald metanol (50.ml) til den varme reaksjonsblandingen, efterfulgt yéd avkjøling i et isbad. Det filtreres fra, vaskes med kald metanol og tørkes i vakuum.

Eksempel VI 7- metoksy- 8- benzyloksy- pyrimido[ 4, 5- b] kinolin- 4 (- 3H) -on-2-hydroks amsyre Etyl-7-metoksy-8-benzyloksy-pyrimido[ 4,5"b]kinolin-4,(3H) - on-2-karboksylat (6,08 mmol) tilsettes til en løsning av hydroksylamin-hydrogénklorid (69 mg, 100 mmol) og trietylamin (ioo mg, 100 mmol) i absolutt etanol (50 ml). Blandingen oppvarmes ved 95°C natten over i en bombe og avkjøles derefter.

Det uløselige, gule, faste stoffet filtreres fra, vaskes med

varm metanol og tørkes for oppnåelse av produktet.

Eksempel VII

Étyl- 7- hydroksy- 8- metoksy- pyrlmido[ 4, 5- b3kinolin- 4( 3H)-on°2-karboksylat- trifluoracetat

En løsning av etyl-7-benzyloksy-8-metoksy-pyrimido-[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat (250 mg, 0,618 mmol) i trifluoreddiksyre (5 ml) oppvarmes under tilbakeløp i 2,5 timer.

(Alternativt kan blandingen omrøres ved værelsestemperatur i

3 dager). Reaksjonsblandingen helles derefter ned i eter (25 ml) og den resulterende lysegule utfeiningen av trifluoracetatsalt

oppnås ved filtrering, vaskes med eter og tørkes.

Utbytte 194 mg, 72%, sm.p. 279°C.

Analyse»

Beregnet forC15<H1>3N3<0>5CF3COOH1/2H20» C 46,58» H 3,42, N 9,58% Funnetr C 46,81, H 3,41, N 9,21%.

Ved å.gjenta fremgangsmåten ovenfor ved anvendelsen av

den tilsvarende n-butylester (862 mg, 0,199 mmol) i stedet for etylester, 8 ml trifluoreddiksyre og ved oppvarmning under

tilbakeløp i 3,5 timer får man n-butyl-7-hydroksy-8-metoksypyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat-trifluoracetat

(0,67 g, 74%), sm.p. 240°C (spaltn.).

Analyses - , Beregnet for C17<Hi>705N3CF3COOH: C 49,89, H 3,96, . N 9,18, F 12,46%

Funnets C 49,93, H 3,97, N 8,79, F 11,17%

På lignende måte debenzyleres etyl-7-benzyloksypyrimido-[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat og man får et 74% utbytte av etyl-7-hydroksypyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat-hemitrifluoracetat, sm.p. 274-275°C (spaltn.)

Analyse: .

Beregnet for<C>I4>Hll04N31/2 CF3C00H: C 57,43, H 3,66, N 13,39% Funnet: . C 57,75, H 4,05, N 13,65%.

Eksempel VIII

7- hydroksy- 8- metoksypyrimido[ 4, 5- b3kinolln- 4( 3H)- on- 2-

karboksylsyre

Trifluoracetat-hemihydratsaltet av etyl-7-hydroksy-8-metoksypyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat (200 mg,

0,456 mmol) suspenderes i 0,1N natriumhydroksyd (5 ml) og 15% natriumhydroksyd tilsettes dråpevis under omrøring inntil løsningen er avsluttet. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 18 timer og gjøres derefter sterkt sur ved til-

setning av trifluoreddiksyre. Den dannede utfeining adskilles ved filtrering, vaskes med vann og derefter med isopropylalkohol og lufttørkes. Utbytte * 114 mg, sm.p. 281°C (spaltn.).

Analyse:

Beregnet for C13<H>9<0>5N32H20: C 48,29, H 4,02, N 13,00% Funnet: C 47,3, H 3,32, N 12,73%.

På lignende måte overføres etyl-7-hydroksypyrimido[4,5-b]-kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat-hemitrifluoracetat (210 mg) til 7-hydroksypyrimido14,5-b]kinolin-4 (3H) -on-2r-karboksylsyre.

Utbytte = 191 mg, 91%, sm.p. 340°C. (spaltn.).

Eksempel IX

Etyl- 7- metoksy- 8- hydroksytpyrimido[ 4, 5rb3kinolin- ? A ( 3H) - on- 2r, karboksylat

En løsning av etyl-7-metoksy-8-benzyloksypyrimido.[4,5-b]-kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat (198 mg, 0,488 mmol) i trifluoreddiksyre (4 ml) omrøres ved værelsestemperatur i 8 dager. Det, tilsettes eter (15 ml) og den dannede gule utfeiningen adskilles. ved filtrering. Den opptas i kloroform og løsningen filtreres gjennom diatomSjord for å fjerne en liten mengde uløselig materiale. Filtratet avfarves med trekull og konsentreres under redusert trykk til et lite. volum.- Det faste stoffet som dannes filtreres fra og tørkes: 9 mg, 6% utbytte, sm.p. 265-266°C (spaltn.).

Eksempel X

Forbindelsen nedenfor er fremstilt,fra passende utgangsmaterialer ved å anvende de tidligere angitte fremgangsmåter.

Benzyleterne og benzyltioeterne som er angitt ovenføres til de tilsvarende hydroksy- og tiol-forbindelser efter fremgangsmåten i eksempel VII.

De fremstilte hydroksy- og tio-substituerte 2-karboksyl-syreestere hydrolyseres til de tilsvarende 2-karboksylsyre-deri vater efter fremgangsmåten i eksempel VIII.

Eksempel XI

Etyl- 7°acetoksy- 8- metoksy- pyrlmldo[ 4, 5^ b] kinolin°4( 3H)-on-2-karboksylat- p- toluensulfonat

En blanding av eddiksyreanhydrid (4 ml), etyl~7=-hydroksy-8-metoksypyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat-trifluoracetat-hemihydrat (250 mg, 0,572 mmol) og p-toluen-sulfonsyremonohydrat (100 mg, 0,572 mmol).oppvarmes ved 100 C 1

24 timer. Eddiksyreanhydrid strippes derefter fra reaksjonsblanding i vakuum. Den faste resten oppløses i varm kloroform og løsningen avfarves med aktivert trekull. Det tilsettes

benzen (4 volumer) til den avfarvede løsningen som deeefter av-kjøles i is. De utfelte krystaller oppnås ved filtrering og lufttørkes. Utbytte » 174 mg, 58S, sm.p. 215=217°C.

Analyse s

Beregnet for C17<H>15<OgN>3C7H803Ss C 54,43, H 4,37, N 7,98% Funnetx C 53,74, H 4,28, N 7,24%. Fremgangsmåten ovenfor gjentas ved anvendelse av det tilsvarende n-butylester-trifluoracetatsalt (200 mg, 0,437 mmol) i stedet for etylester-trifiuoracetatsaltet. Produktet oppnås ved konsentrering av kloroformløsningen til en tredjedel av volumet og filtrering av det faste stdSffet som feller ut, istedenfor ved utfeining. med benzen. Utbytte 30 mg, 18%, sm.p. 260-261°C (spaltn.). Fremgangsmåten ovenfor gjentas ved anvendelse av det passende syreanhydrid og istedenfor eddiksyre og en passende hydroksy-. eller tiolforbindelse av formel I som utgangsraateriale, og man får de følgende forbindelser.

Eksempel XII

2- hydroksyetyl~ 7- benzyloksy- 8~ metoksyr- pyrimidln[ 4f 5Tb3kinolinr 4-( 3H)- on- 2- karboksylat

Trietylamin (1 ml) tilsettes til en suspensjon av 7-benzyloksy-8-metoksy-pyrimidin[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-. karboksylat (500 mg) i etylenglykol (5 ml). Blandingen omrøres i 6 timer og fortynnes derefter med vann (30 ml). Den resulterende klare, gule løsningen surgjøres med eddiksyre og den dannede utfeiningen filtreres fra. Den rekryfetalliseres mens den

enda er fuktig fra N,N-dimetylformamid (20 ml).

På lignende måte transforestres alkylestrene i eksemplene II, XI, XIII-XV og XIX-XXII til de tilsvarende 2~hydroksyetylestere. Utbytting av etylénglykol med propylen^glykol, butylenglykol eller 1,4-dlhydroksy-butan gir de til~

svarende hydroksyalkoksyestere.

Eksempel XIII Etyl- 7- benzyltlo~ pyrimido[ 4, 5- b3kinolinr- 4 ( 3H) " On- 2- karboksylat

A) a- °cyano" 3°X2°nitro- 5- benzyltiofenyl) akrylamid

En løsning av natriumsaltet av benzylmerkaptan

(2,78 g, 0,0398 mol) i N,N-dimetylformamid (50 ml) fremstilles ved å tilsette benzylmerkaptan til en blanding av natrlumhydrid (1,67 g av 57% NaH) i N,N-dimetylformamid (50 ml)» Reaksjonsblandingen avkjøles ved hjelp av et isbad inntil reaksjonen er avsluttet.

Natriumbenzylmerkaptid-løsningen tilsettes derefter dråpeyis til en blanding av a-ayano-8~(2-nitro-5-klorfenyl)-akrylamid (10 g, 0,0398 mol) i W,N~dlmety1formamid (35 ml) som er avkjølt i et isbad. Blandingen omrøres i 1 time og fjernes derefter fra isbadet og omrøres i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen helles ned 1 vann (600 ml) og den, resulterende blandingen omrøres godt. Det tilsettes eter (30 ml) og ut~feiningen filtreres fra, vaskes med eter og tørkes.

B) 6- benzyltio- 2- amlnokinolin- 3- karboksamid

En blanding av ci-cyano-3- (2=nitro.-5-benzyltiofenyl)~ akrylamid (0,032 mol) i eddiksyre = N,N~dimetylformamid (110 ml av Isl) oppvarmes ved 75°C i et bade Det tilsettes jernpulver (2,0 g) og blandingen omrøres inntil den innvendige temperaturen har steget til 95°C. Det tilsettes ytterligere jernpulver (6,16 g totalt tilsatt jern°0,146 mol) i små porsjoner i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time efter at tilsetningen er avsluttet og filtreres derefter varm. Jernresten vaskes med varm eddiksyre og de kombinerte filtrater og vaske-, løsning helles ned i IN saltsyre (200 ml). Hydrogenkloridsaltet

som faller ut filtreres fra og oppløses i varm, fortynnet vandig natriumhydroksyd. Det gule, faste stoffet som faller ut ved av^

kjøling filtreres fra, vaskes med isopropylalkohol og lufttørkes.

: Det anvendes i trinn C uten ytterligere rensning.

C) Etyl- 7- benzyltio- pyrlmldo[ 4, 5- b3kinolin~ 4 ( 3H) - on- 2°karboksylat

En rundkolbe som er utstyrt med røreverk, kjøler, termometer og en Dean-Stark-felle og som inneholder en blanding av 6-benzyltio-2-aminokinolin-3-karboksamid (4,3 mmol), dietyloksalat (20 ml) og xylen (15 ml) neddykkes i et oljebad som er oppvarmet til 200°C. Xylen, vann og etanol destillerer fra reaksjonsblandingen inntil den innvendige temperaturen av blandingen har nådd 165°C. Blandingen omrøres ved 165°C i 3 timer og helles derefter ned i kloroform (40 ml)„ Efter av-kjøling til værelsestemperatur filtreres blandingene Den brune filterkaken lufttørkes og suspenderes derefter i varm kloroform (100 ml) til hvilken er tilsatt aktivert trekull. Suspensjonen, filtreres varm og filtratet fordampes til halve volumet og av-kjøles i is. Det gule faste stoffet som faller ut filtreres fra og tørkes i luft.

Eksempel XIV Etyl- 7- benzylsulfinyl- pyrimido[ 4, 5- b3kinolin- 4( 3H)- on- 2- karboksylat

En løsning av etyl-7-benzyltio-pyrimido[4,5rb3kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat (1 mmol) i trifluoreddiksyre (2 ml) oppvarmes ved 55°C i et oljebad. Det tilsettes hydrogenperoksyd

(113 mg av 30% ^ 202r 1 irano1^°9løsningen omrøres. i 10 minutter. Efter avkjøling til værelsestemperatur tilsettes absolutt etanol

(6 ml). Den resulterende gule utfeiningen filtreres fra,

vaskes med eter og lufttørkes. Rekrystallisasjon fra absolutt etanol gir produktet.

Tiobenzylforbindelsene fra eksempel X oksyderes til

de tilsvarende sulfinylbenzylforbindeIser. efter denne fremgangsmåten.

Eksempel XV

Ved å gjenta fremgangsmåten i eksemplene XIII A-C og XIV, men ved å anvende det passende klorsubstituerte 2-nitrobenzaldehyd som utgangsmaterialer får man de følgende forbindelser»

Eksempel XVI

2- mety1-7-hydroksy-8-metoksy-pyrImido[ 4, 5- b 3 kinoliri- 4( 3H)- on A) 7- benzyleter av sluttproduktet;

En blanding av 6-benzyloksy~7-metoksy-2-amino-kinolin-3- karboksamid (1,50 g), konsentrert svovelsyre (0,05 ml) og

éddiksyreanhydrid (20 ml) oppvarmes ved 85°C i 15 minutter„ Blandingen avkjøles derefter og tilsettes isbiter til reaksjonsblandingen. Det gule, faste stoffet som faller ut filtreres fra, vaskes med vann og derefter med isopropylalkohol-eter (lsl) og lufttørkes. Utbytte « 1.60 g (99%), sm.p. 202-203°C , (spaltn.).

B) Debenzylerlng av 7- benzyleters

7-benzyleter fra fremstilling A ovenfor behandles med trifluoreddiksyre efter fremgangsmåten i eksempel VTI og man får sluttproduktet i 95% utbytte, sm.p. 135°C (spaltn.).

Eksempel XVII 2- metyl- 7- metoksy- 8°benzyloksy°pyrlmido [ 4., 5- b] kinolin- 4 ( 3H) - on . Konsentrert svovelsyre (1,5 ml) tilsettes til en suspensjon av 2-amino-6-metoksy-7-benzyloksykinolin-3-karboksamid (0,02 mol) og eddiksyreanhydrid (40 ml)„ Suspensjonen oppløses og man får en mørk oransje løsning hvorfra det dannes en tung, gul utfeining. Det tilsettes eddiksyreanhydrid (10 ml) for å lette omrøringen og oppvarmningen fortsetter i ytterligere 75 minutter. Blandingen avkjøles, tilsettes vann (50 ml) og den resulterende løsningen gjøres alkalisk med 5N natriumhydroksyd (225 ml)o Den avkjøles, utfeiningen filtreres og lufttørkes. Det gule, faste stoffet rekrystalliseres fra etanol.

På lignende måte fremstilles de følgendé forbindelser fra egnede utgangsmaterialers

Benzyleterne og benzyltioeterne ovenfor debenzyleres ved behandling med trifluoreddiksyre som angitt i eksempel VII.

Eksempel XVIII

2- etyl- 7- etoksy- 8- benzyloksy- pyrimldln[ 4, 5- b] kinolin- 4( 3H)- on

Til en omrørt blanding av 6-etoksy-7-ben;pyloksy-2-amino-kinolin-3-karboksamld (0,002 mol) i propionsyreanhydrid (10 ml) ved 60°C tilsettes konsentrert svovelsyre (0,5 ml). Reaksjons-. blandingen omrøres i 1 time og avkjøles derefter til værelsestemperatur og tilsettes vann (25 ml). Den vandige blandingen omrøres og gjøres basisk med SN natriumhydroksyd. Den omrøres natten over og surgjøres derefter til pH 5,0 med 103 saltsyre. Den dannede gule utfelningen filtreres fra og rekrystalliseres fra etanol.

De følgende forbindelser fremstilles på lignende måte fra passende utgangsmaterialers

Debenzylering av benzyleterne ovenfor ved omsetning med trifluoreddiksyre efter fremgangsmåten i eksempel VTI gir de tilsvarende hydroksyforbindelser.

Eksempel XIX 2~ åcetyl~ 7- etoksy°8- benzyloksy- pyrimido[ 4, 5~ b] kinolin- 4( 3H) °on Til en løsning av selendioksyd (24,5 mg, 2,2 mmol) i dioksan-vann (11 ml av 10:1) tilsettes 2-etyl-7-etoksy-7-benzyloksy-pyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on (125 mg, 4,4 mmol). Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 48 timer og derefter tilsettes mer selendioksyd (24,5 mg) og oppvarmning under tilbakeløp fortsetter i ytterligere 24 timer. Blandingen avkjøles, selenet

filtreres fra og filtratet konsentreres fciløtørrhet. Resten opptas i etanol/kloroform (1:99) og kromatograferes på en kolonne

av silika ved anvendelse av det samme løsningsmiddel som elueringsmiddel (250 ml), efterfulgt av etanol/kloroform (2s98). Konsentrering av det annet eluat (625 ml) gir et gult, fast stoff.

På lignende måte oksyderes gjenværende 2-etylderivater fra eksempel XVIII £±& de tilsvarende 2-acetyl-derivater.

Eksempel XX

Etyl- 3- metyl- 7- benayloksy- 8- metoksy- pyrimido[ 4, 5- b] kinolin- 4( 3H)-on- 2 - karboksy 1 at

Natriumhydrid (470 mg av 50% i olje, 0,011 mol) tilsettes til en suspensjon av etyl-7-bensyloksy^8-metoksy-pyrimidoC4,5-b]-kinolln-4(3H)-on-2-karboksylat (3,3 g, 0,01 mol) i N,N-dimetyl-formamid (75 ml). Blandingen omøøres og oppvarmes på et dampbad i.10 minutter og derefter ved værelsestemperatur i 1/2 time. Den avkjøles i et isbad og tilsettes dråpevis jodmetan (2>1 g, 0,015 mol) 1 løpet av 30 minutter. Efter at tilsetningen er avsluttet, omrøres blandingen i ytterligere 15 minutter i et isbad og derefter i 1/2 time ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles ned på isvann (200 ml) og det resulterende faste.stoff filtreres fra, lufttørkes og rekrystalliseres fra

etanol, og man får gule krystaller. På lignende måte får man ved anvendelse av den egnede , forbindelse av formel I (YsH) og det egnede alkyljodid, produkter fra de foregående eksempler som er overført til dé tilsvarende 3-metyl-, 3-etyl-, 3-n-propyl-, 3-isopropyl- og 3-n-butyl-derivater.

Forbindelser hvor en av R2, R3, R4 eller Rg er tiol eller hydroksy oppnås ved debenzylering av de tilsvarende benzyltioetere eller benzyletere ved omsetning med trifluoreddiksyre efter fremgangsmåten i eksempel VII.

Eksempel XXI ;- \

Etyl- 3- karbetoksymetyl- 7- etoksy- 8- benzyloksy- pyrimido[ 4, 5- b]-kinolin- 4( 3H)- on- 2- karboksylat

Til en suspensjon av etyl-7-etoksy-8-benzyloksy-pyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-2-karboksylat (1,6 g, 5,0mmol)

i N,N-dimetylformamid (30 ml) tilsettes natriumhydrid (235 mg, 5,5 mmol) av 56% i olje). Suspensjonen oppvarmes på et dampbad i 10 minutter og avkjøles derefter til værelsestemperatur. Det tilsettes etylbromacetat (968 mg, 5,8 mmol) og. reaksjonsblandingen oppvarmes på et dampbad i 1 time. Efter henstand natten over ved værelsestemperatnr fortynnes blandingen med vann (75 ml) og det resulterende gule, faste materiale filtreres fra, (1,4 g).

Det renses ved kromatografi på en kolonne av silikagel ved anvendelse av kloroform som løsningsmiddel og elueringsmiddel. Elueringsmidlet fordampes, og man får et gult fast stoff. Det rekrystalliseres fra varm metanol (50 ml) som inneholder tilstrekkelig kloroform for å oppnå løsning.

Eksempel XXII

Pyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-oner fra eksemplene I-XIX alkyleres hovedsakelig som angitt i fremgangsmåten i eksempel XXI ved anvendelse av det passende alkylbromalkanoat eller alkyleringsmiddel. Produktene rekrystalliseres frå passende løsningsmidler slik som etanol eller benzen: heksan (1:1).

Benzyleterne og benzyltioeterne overføres til de tilsvarende hydroksy- og tiol-forbindelser ved omsetning med trifluorr eddiksyre efter fremgangsmåten i eksempel VII.

Eksempel XXIII

Etyl~ 3- acetoksyetyl- 7°etoksy- 8- benzyloksy- pyrimidin[ 4,5-b]-kinolin- 4( 3H)- on- 2- karboksylat

Fremgangsmåten i eksempel XXI gjentas ved anvendelse av brometylacetat (969 mg, 5,8 mmol) som alkyleringsmidde1. Det faste produktet som adskilles ved fortynning av reaksjons-blandingén méd vann filtreres fra, tørkes og rekrystalliseres fra etanol (20 ml) som inneholder tilstrekkelig acetonitril for å oppnå løsning.

På lignende måte fremstilles de følgende forbindelser fra passende pyrimidin[4,5-b]kinolin-4(3H)-oner fra de foregående eksempler og passende bromalkanoat eller bromalkylbenzoats

Eksempel XXIV

Etyl- 7- benzyloksy- benzo[ g3kinazolin- 4( 3H) - onT2rkarboksylat

A) 5~ benzyloksybenzo- isatonsyreanhydrid

2-amino-5-benzyloksybenzoesyre (0,133 mol) oppløses,

om nødvendig under oppvarmning, i en blanding av vann (50 ml),

konsentrert saltsyre (50 ml) og dioksan (100 ml). Fosgen føres ned i løsningen under god omrøring med en slik hastighet at gass-boblene unnslipper langsomt i en ammoniakk-skrubber som er tilr knyttet reaksjonskolben. Temperaturen holdes under 50°C ved å regulere hastigheten av tilsatt fosgen. Efter at man har ført

fosgen gjennom blandingen i 4 timer, blåses resterende fosgen ut ved å føre luft gjennom blandingen. Blandingen avkjøles og produktet filtreres fra, vaskes med kaldt vann og tørkes.

B) 2- amino- 6- benzyloksynaftalen^ 3- rkarboksamid

Ammoniakk bobles periodevis inn i en suspensjon av produktet fra fremgangsmåte A (2,25 mmol) og etanol (80 ml) i løpet av 2 dager. Det lyse gule, faste stoffet som dannes, filtreres fra, tørkes og krystalliseres derefter fra etanol.

C) Etyl- 7- benzyloksybenzotg3kinazolin- 4( 3H)- on-^- karboksylat

Dietyloksalat (2,35 g, 16,1 mmol),. natriummetoksyd (10 mg) og 2-aminonaftalen-3-karboksamid (1,50 g, 8,05 mmol) blandes sammen og oppvarmes under tilbakeløp i 2 dager. Blandingen av-kjøles derefter i et isbad og den brune utfeiningen oppnås ved filtrering.

D) Esteren hydrolyseres til dinatriumsaltet som følger:

Esteren (3,92 mmol) tilsettes til 15% vandig natriumhydroksyd (20 ml) og blandingen omrøres i 2 dager. Den surgjøres derefter ved værelsestemperatur med 10% saltsyre til pH 2 og fordampes til tørrhet under redusert trykk. Resten behandles med metanol-vann (1:1, 50 ml) og suspensjonen filtreres, og man får 0,70 g gule krystaller. Krystallene tilsettes til en mettet løsning av vandig natriumbikarbonat (35 ml), og vann (20 ml). Blandingen omrøres i 1/2 time og det gule, faste materiale filtreres fra og tørkes. E) Hydrolysen gjentas ved anvendelse av. kaliumbikarbonat eller aramoniumbikarbonat.istedenfor natriumbikarbonat og man får dikaliumsaltet og diammoniumsaltet.

Eksempel XXV

Alkyl- benzo[ g3kinazolin- 4( 3H)- on- 2- karboksylat

røe følgende alkyl-benzo[g]kinazolin-4(3H)-on-2-karboksylater fremstilles fra passende, utgangsmaterialer ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel XXIV.

Tioeterne overføres til de tilsvarende sulfinylderivater ved oksydasjon med hydrogenperoksyd efter fremgangsmåten i eksempel XIV.

Benzyleterne og benzyltioeterne debenzyleres ved omsetning med trifluoreddiksyre som angitt i eksempel VII til de tilsvarende hydroksy- og tiolforbindelser.

Eksempel XXVI

Benzo[ g3kin' azolin- 4 ( 3H) - on- 2- karboksamider

Ved å gå frem som angitt i eksempel V, men ved å anvende det passende 2-aminonaftalen-3-karboksamid i stedet for 2-amino-kinolin-3-karboksamid fremstilles de tilsvarende amider til esterne i eksempel XXIV og XXV.. Forbindelsene har formelen:

Eksempel XXVII

Benzo[ g] kinazolln- 4( 3H)- on- 2- hydroksamsyrer

Esterne i eksemplene XXIV-XXV overføres til de tilsvarende hydroksamsyrer efter fremgangsmåten i eksempel VI.. Forbindelsene har formelen:

Eksempel XXVIII Ved å gjenta fremgangsmåten i eksempel XVII, men ved å anvende det passende 2-aminonikotinamid i stedet for 6,7-dimetoksy-2-aminokinolin-3-karboksamid får man de følgende forbindelsers

Benzyleterne og benzyltioeterne som er angitt ovenfor debenzyleres ved behandling med trifluoreddiksyre og man får de tilsvarende hydroksy- og. tiolforblndelser efter fremgangsmåten i eksempel VII.

Eksempel XXIX

2- etyIpyrido[ 2, 3- d 3- pyrimidln- 4( 3H)- oner

Konsentrert svovelsyre (0,5 ml) tilsettes til en blanding av 2-aminonikotinamid (0,24 g, 0,002 mol) i propionsyreanhydrid (10 ml) ved 60°C og den resulterende blanding omrøres i 1 time.. Den avkjøles derefter til værelsestemperatur og helles ned i vann (25 ml). Den vandige blandingen omrøres, gjøres basisk med 6N natriumhydroksyd og omrøres natten over. Ved surgjøring til pH 5,0 med 10% saltsyre faller det ønskede produkt ut. Det filtreres fra og tørkes.

De følgende forbindelser fremstilles på lignende måte

fra passende utgangsmaterialer:

Fremstilt ved oksydasjon av den tilsvarende tio-forbindelse efter fremgangsmåten i eksempel XIV.

Debenzylering av benzyleterne og benzyltioeterne ved behandling med trifluoreddiksyre efter fremgangsmåten i

eksempel VTI gir de tilsvarende hydroksy- og tiol-forbindelser.

Eksempel XXX

2- acetyl- pyrimldo[ 2,3-d 3- pyrlmldin- 4( 3H)- oner

•Produktene i eksempel XXIX oksyderes med selendioksyd hovedsakelig som angitt i eksempel XIX, og man får forbindelsene av formelen:

Eksempel XXXI

Ved å gjenta fremgangsmåten i eksempel XXV, men ved å anvende passende utgangsmaterialer får man de følgende forbindelser:

Hydrolyse av esteren efter fremgangsmåten i eksempel XV-D gir syre- og dinatriumsaltderivatene. Debenzylering av benzyleterne og benzyltioeterne på samme måte som i eksempel VTI gir de tilsvarende hydroksy- og tiolforbindelser.

Eksempel XXXII-

Hydroksy- og tiolforbindelsene i eksemplene XXVTII-XXXI overføres til acyloksyderivatene efter fremgangsmåten i eksempel XI. På denne måte fremstilles formyloksy-, acetoksy-, butyryloksy- og benzyloksyderivatene.

Eksempel XXXIII

Pyrido[ 2, 3- d 3- pyrimidin- 4( 3H)- on- 2- karboksamider

Fremgangsmåten i eksempel V gjentas, men det anvendes det passende 2-aminonikotinamid i stedet for 2-aminonaftaien-3-karboksamid og man får de tilsvarende amider til esterne i eksempel XXXI.

Eksempel XXXIV

Pyridot 2, 3- d]- pyrimidin- 4( 3H)- on- 2- hydroksamsyrer

Esterne i eksempel XXXI overføres efter fremgangsmåten

i eksempel VI til hydroksamsyrer av formelen:

Eksempel XXXV

Esterne fra de foregående eksempler overføres til de tilsvarende syrer ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel II-D og til dinatrium-, dikalium- og diammoniumsaltene ved anvendelse av fremgangsmåten i eksemplene XXIV-D og XXIV-E.

Syrene overføres til kalsium, magnesium, aluminium, trietylarain^ tri-n-butylamin, piperidin, trietanolamin, dietyl-arainoetylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin og pyrrolidin ved omsetning med en ekvivalent mengde av den passende base (Ca (011)2» Mg(OH)2*A1(0H)3eller amin i vann eller etanol, efterfulgt av filtrering av saltet dersom dette er uløselig eller ved fordampning av løsningsmidlet dersom saltet er løselig i dette.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimido[4,5-b]kinolin-4(3H)-on-derivater med den generelle formel:

   og farmasøytisk godtagbare kationiske salter derav, hvor R° er hydroksy eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer; og hver av R., og R^ er alkoksy med 1 til 3 karbonatomer eller hydroksy; med det forbehold at minst én av R^ eller R^ er hydroksy, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:

   hvor R!j og R^ er R^ og R^ eller en av R^ og R^ er benzyloksy, omsettes med et dialkyloksalat; og når en av R^ og R^ er benzyloksy, debenzyleres benzyleteren for å danne en hydroksygruppe, og eventuelt hydrolyseres estergruppen for å danne en forbindelse hvor R° betyr hydroksyl, og eventuelt omdannes den fremstilte forbindelse til et fysiologisk godtagbart salt derav.