NL8202706A - Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. - Google Patents
Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8202706A NL8202706A NL8202706A NL8202706A NL8202706A NL 8202706 A NL8202706 A NL 8202706A NL 8202706 A NL8202706 A NL 8202706A NL 8202706 A NL8202706 A NL 8202706A NL 8202706 A NL8202706 A NL 8202706A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyridyl
- thiazolo
- trans
- pyrimidin
- ethenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 153
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 112
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 53
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 41
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UEZROEGYRDHMRV-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=C2SC=CN12 UEZROEGYRDHMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- FHARGMSSJPHLMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-pyrimidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CN=CC=C1 FHARGMSSJPHLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 3
- 229910021204 NaH2 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJUPSKGXIOLYOQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-(chloromethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound ClCC1=CC(=O)N2C=C(Cl)SC2=N1 YJUPSKGXIOLYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC=1N=C(N)SC=1C XMXLBDNVSIHRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWQWTDAWUSBMGA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)S1 SWQWTDAWUSBMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WANAHALOOUKFKI-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound ClCC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 WANAHALOOUKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- KCLNHRSLECZYEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)OC(C)=O KCLNHRSLECZYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- JPHRCIDVMZYEDH-UHFFFAOYSA-N (5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 JPHRCIDVMZYEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJYNIQFRPRTDS-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl) acetate Chemical compound O=C1C(OC(=O)C)=C(C)N=C2SC=CN21 OJJYNIQFRPRTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRUIPMOFUGYDP-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trimethyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(C)C(=O)N2C(C)=C(C)SC2=N1 BSRUIPMOFUGYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMIIICKIQSVRN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7-(chloromethyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(Cl)=C(CCl)N=C2SC(Cl)=CN21 PJMIIICKIQSVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDHDAMUAPFPBO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC=1SC(=CN=1)C=CC1=CN2C(=NC=CC2=O)S1 VBDHDAMUAPFPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEVARNPKJCJDV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)N=C2SC(Cl)=CN21 LPEVARNPKJCJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)S1 YELBTTSDCRQQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001847 2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WEZAHYDFZNTGKE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=CC(N)=C1 WEZAHYDFZNTGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GTMGFQYVLSQTKP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazol-3-ium-2-amine;chloride Chemical compound Cl.NC1=NC=C(Cl)S1 GTMGFQYVLSQTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBNAHSZMLBRKL-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 DXBNAHSZMLBRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical compound C1C=CN=C2SC=CN12 CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGKSCFEQUKIO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(C)=C(C)N=C2SC=CN21 PTHGKSCFEQUKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIHXLKQYDUVAKL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(Br)=C(C)N=C2SC=CN21 PIHXLKQYDUVAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEKAQCGBIQIQE-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(O)=C(C)N=C2SC=CN21 RSEKAQCGBIQIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZKHLDMPCIILFO-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-2-chloro-6-methoxy-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(OC)=C(CBr)N=C2SC(Cl)=CN21 JZKHLDMPCIILFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWABSWUKDMJGDF-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-3-phenyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1SC2=NC(CCl)=CC(=O)N2C=1C1=CC=CC=C1 HWABSWUKDMJGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCRTHHRGJUMKE-UHFFFAOYSA-N 7-(diethoxymethyl)-2,3,6-trimethyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C(C)=C(C(OCC)OCC)N=C2SC(C)=C(C)N21 LOCRTHHRGJUMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMDSWVYUSVIUCD-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC1=CC(=O)N2C=CSC2=N1 XMDSWVYUSVIUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTRPAYYMSJCXAU-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CN1CN=CC=C1)=O Chemical compound C(C)OC(CN1CN=CC=C1)=O OTRPAYYMSJCXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical group C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLFPBLQRHSWEH-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one hydrochloride Chemical compound Cl.S1C=CN2C1=NC=CC2=O SWLFPBLQRHSWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBWPSLMZEYXQNG-UHFFFAOYSA-M [Cl-].ClC1=CN2C(=NC(=C(C2=O)Cl)C2=C(C=CC=C2)[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C)S1 Chemical compound [Cl-].ClC1=CN2C(=NC(=C(C2=O)Cl)C2=C(C=CC=C2)[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C)S1 YBWPSLMZEYXQNG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N chloromethylbenzene;triphenylphosphane Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCSPTUCKAZGOAQ-HJWRWDBZSA-N ethyl (z)-3-amino-4,4-diethoxy-2-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(OCC)C(\N)=C(/C)C(=O)OCC RCSPTUCKAZGOAQ-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGNVJXZPBVJKJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CSC(N)=N1 HGNVJXZPBVJKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000014987 limb edema Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ANRCMZCBFDZSHY-UHFFFAOYSA-M methyl-[2-(5-oxo-3-phenyl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-diphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C(=CC=CC=1)C=1N=C2SC=C(N2C(=O)C=1)C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 ANRCMZCBFDZSHY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNNVGLORVBYDPE-UHFFFAOYSA-M methyl-[2-(5-oxo-3-pyridin-3-yl-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-diphenylphosphanium chloride Chemical compound [Cl-].N1=CC(=CC=C1)C1=CSC=2N1C(C=C(N=2)C1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C)=O HNNVGLORVBYDPE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZDOOHHFNAQZNM-UHFFFAOYSA-M methyl-diphenyl-(2-pyridin-3-ylphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C(=CC=CC=1)C=1C=NC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 XZDOOHHFNAQZNM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJLHLDBEZKTSOK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylformamide Chemical compound CCN(C)C=O FJLHLDBEZKTSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZIIBBQKKFPGYHZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1=CN=CN=C1.OC(=O)C(F)(F)F ZIIBBQKKFPGYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
, N.O. 31.200 r 'it . .
/ *’ Gesubstitueerde thiazolo [ 3,2-a]pyrimidinen en werkwij zen ter bereiding ervan.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op gesubstitueerde 5 thiazolo[3,2-a]pyrimidinen, op een werkwijze ter bereiding ervan en op farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. De uitvinding verschaft verbindingen met de algemene formule 1, waarin A een binding voltooit, waarbij een dubbele binding verschaft wordt tussen de a- en β-koolstofatomen of 10 A een -Ct^-groep voorstelt, waarbij een cyclopropaanring verschaft wordt met inbegrip van de a- en β-koolstofatomen, elk van de groepen Rj en 1¾ onafhankelijk van elkaar a) een waterstofatoom of een halogeenatoom, b) een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, cyaan of trifluor- 15 methyl, c) thienyl, pyridyl, bisfenyl of naftyl, d) een fenylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten gekozen uit halogeen, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, hydroxy, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, formyloxy, alkanoyloxy met 20 2 tot 8 koolstofatomen, trifluormethyl, nitro, amino, formylamino, al- kanoylamino met 2 tot 8 koolstofatomen, e) een fenylgroep, gesubstitueerd met 1 of 2 alkyleendioxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen, waarin de zuurstofatomen aan twee aangren-zende koolstofatomen van de fenylring gebonden zijn, 25 f) een -CH(R*)-C00R" groep voorstelt, waarin elk van de groepen R' en R” onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, R3 a’) een waterstofatoom of halogeenatoom, 30 bf) een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, c’) hydroxy, formyloxy of alkanoyloxy met 2 tot 8 koolstofatomen, d1) alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen of alkenyloxy met 3 of 4 koolstofatomen voorstelt, R4 35 a") een pyridylgroep, die niet gesubstitueerd of met een alkyl groep met 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd kan zijn, b”) een groep met formule 19, waarin R5 een waterstof of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, c") een groep met formule 20, waarin elk van de groepen Rg, R7 40 en Rg onafhankelijk een waterstofatoom of een halogeenatoom, een hy- 8202 706 * , 2 * droxylgroep, een alkoxygroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een dialkylaminogroep met 1 tot 4 koolstofatomen in de alkylgroep, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, formyloxy of een alkanoyloxy-groep met 2 tot 8 koolstofatomen, een N(>2 groep of een -NRgR^Q 5 groep voorstelt, waarin elk van de groepen R9 en R^q een water- stofatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, formyl of een al-kanoylgroep met 2 tot 8 koolstofatomen voorstelt, d") een thiazolylgroep voorstelt, die niet gesubstitueerd of met een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd kan zijn.
10 Tot de verbindingen van de uitvinding behoren eveneens de farma- ceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule 1, de me-tabolieten en de metabolische voorprodukten van de verbindingen met formule 1, alsmede mogelijke isomeren (bijvoorbeeld cis- of trans-iso-meren en optische isomeren) en de mengsels daarvan. Bij voorkeur is het 15 deel met formule 21, waarin A en R4 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, in de trans-configuratie. De alkyl-, alkoxy-, alkenyloxy-, alkanoyl- en alkanoyloxygroepen kunnen rechte of vertakte groepen zijn. Wanneer Rj en/of R2 een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen zijn, zijn zij bij voorkeur een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen.
20 Wanneer R^ en/of R2 een fenylring zijn, gesubstitueerd zoals hiervoor vermeld, is de fenylring bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten gekozen uit chloor, fluor, methyl, methoxy, hydroxy, alkyleendioxy met 1 of 2 koolstofatomen en amino.
Wanneer een of meer van de groepen Rj_, R2 en R3 een halo-25 geenatoom zijn, zijn zij bij voorkeur chloor of broom.
Wanneer R3 een alkoxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, is de-ze bij voorkeur methoxy of ethoxy.
Wanneer R3 een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, is deze bij voorkeur methyl, ethyl of propyl.
30 Wanneer ۤn of beide groepen Rg en Rjq een alkanoylgroep met 2 tot 8 koolstofatomen is, is deze bij voorkeur acetyl, propionyl, bu-tyryl, valeryl en isovaleryl, waarbij acetyl en propionyl de voorkeur verdienen.
Wanneer R4 gesubstitueerd pyridyl is, is deze bij voorkeur met 35 een methylgroep gesubstitueerd.
Wanneer R4 gesubstitueerd thiazolyl is, is deze bij voorkeur gesubstitueerd met een methylgroep.
Wanneer R5 een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, is deze bij voorkeur een methyl- of ethylgroep.
40 Wanneer een of meer van de groepen R3, Rg, Ry en Rg een 8202706 *- »· i 3 * * alkanoylgroep met 2 tot 8 koolstofatomen voorstelt, is dit bijvoorbeeld acetoxy, propionyloxy en butyryloxy, waarbij acetoxy de voorkeur ver-dient.
Bij voorkeur zijn R' en R" waterstof of een alkylgroep met 1 of 2 5 koolstofatomen.
Wanneer een of meer van de groepen Rg, R7 en Rg een alkoxy-groep met 1 tot 6 koolstofatomen is, is deze bij voorkeur een methoxy-of een ethoxygroep.
Wanneer een van de groepen Rg, R7 en Rg een alkylgroep met 1 10 tot 4 koolstofatomen is, is deze bij voorkeur een methylgroep.
Wanneer een of meer van de groepen Rg, Ry en Rg een halo-geenatoom is, is deze bij voorkeur chloor, fluor of jood.
Verbindingen van de uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn de verbindingen met formule 1, waarin A zoals hiervoor gedefinieerd is, 15 Rj waterstof, alkyl met 1 of 2 koolstofatomen, trifluormethyl, carbo-xymethyl, pyridyl, difenyl, naftyl of fenyl is, waarbij de fenylgroep niet gesubstitueerd is of zoals hiervoor gedefinieerd gesubstitueerd is, R2 waterstof, chloor, broom, alkyl met 1 of 2 koolstofatomen, cyaan of fenyl is, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd zoals hiervoor 20 gedefinieerd, R3 waterstof, chloor, broom, alkyl met 1 tot 3 koolstofatomen of alkoxy met 1 of 2 koolstofatomen is en R4 a"") een py-ridylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een methylgroep, b"“) een fenylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee substituenten gekozen uit alkyl met 1 of 2 koolstofatomen, chloor, 25 jood, hydroxy, alkoxy met 1 tot 3 koolstofatomen, amino, acetylamino-acetoxy en c”M) een thiazolylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met alkyl met 1 of 2 koolstofatomen en de farmaceutisch aan-vaardbare zouten daarvan voorstelt.
Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn hetzij die 30 met anorganische basen, zoals natrium-, kalium-, calcium- en aluminium-hydroxiden, hetzij met organlsche basen, zoals lysine, triethylamine, triethanolamine, benzylamine, methylbenzylamine, di-(2-ethylhexyl)amine, piperidine, N-ethylpiperidine, Ν,Ν-diSthylaminoethylamine, N-ethyl-morfoline, |3-fenetylamine, N-benzyl-g-fenetylamine, N-benzyl-N,N-dime-35 thylamine en de andere aanvaardbare organische aminen, alsmede de zouten met anorganische zuren, bijvoorbeeld zoutzuur, waterstofbromide, zwavelzuur en salpeterzuur en met organische zuren, bijvoorbeeld ci-troenzuur, wijnsteenzuur, maleinezuur, appelzuur, fumaarzuur, metaal-sulfonzuur en ethaansulfonzuur.
40 Voorbeelden van verbindingen die in het bijzonder de voorkeur ver- 8202706 * * «a 4 t dienen zijn: 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on 7-trans-[2-(2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on 5 6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on 2-cyaan-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on 2-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-10 pyrimidine-5-on 2-chloor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 2-chloor-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 15 2-chloor-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 3.6- dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-20 pyrimidine-5-on 2.3.6- trimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-methy1-2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 25 6-ethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-methy1-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-30 pyrimidine-5-on 6-methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-methy1-7-trans-[2-( 6-methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-5-on 35 6-methy1-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-. pyrimidine-5-on 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 40 2,6-dichloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- 8202706 Λ t 5 h t ‘ pyrimidine-5-on 6-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-chloor-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -5 pyrimidine-5-on 6-chloor-2,3-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-trifluor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 10 6-chloor-3-fenyl-7-trans-[2-(2-3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(4-fluorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-15 thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(2-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 20 6-chloor-3-(3-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-25 [3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on 30 6-chloor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-3-azij nzuur 3-(4-aminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-35 [3,2a]pyrimidine-5-on 3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-e thenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 3-(4-fluorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 40 3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- 8202706 w 1
X
6 / pyrimidine-5-on 3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 3-(3-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-5 pyrimidine-5-on 3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 10 3-(3,4-ethyleendioxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on 3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on s 3-(2-naftyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-15 pyrimidine-5-on 3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 20 3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- pyrimidine-5-on 2- methyl-3-fenyl-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thlazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 3- (4-N-acetylaminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-25 [3,2-a]pyrimidine-5-on 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-3-(2-thienyl)-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.
De verbindingen met formule 1 kunnen verkregen worden volgens een 30 werkwijze bestaande uit: a) reactie van een verbinding met formule 2, waarin Rj, R2 en R3 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of een zout ervan, met een alde-hyd met formule 3, waarin R4 zoals hiervoor gedefinieerd is, voor het verkrijgen van een verbinding met formule 1 waarin A een binding is of 35 b) reactie van een verbinding met formule 4, waarin Rj, R.£ en R3 als hiervoor gedefinieerd zijn, Q aryl of alkyl met 1 tot 6 kool-stofatomen en een zuuranion voorstellen, met een aldehyd met formule 3, zoals hiervoor gedefinieerd, voor het verkrijgen van verbindingen met formule 1, waarin A een binding is of 40 c) reactie van een verbinding met formule 5, waarin R2, R£ en 8202706 * *-7 ' R3 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met formule 6, waarin R4, Q en Y^-) zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of 00k met een verbinding met formule 7, waarin R4 zoals hiervoor gedefinieerd is en R]^ een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, 5 voor het in beide gevallen verkrijgen van verbindingen met formule 1, waarin A een binding is of d) cyclopropaanvorming van een verbinding met formule 8, waarin Rj, R2, R3 en R4 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, voor het verkrijgen van een verbinding met formule 1, waarin A een -CH2~groep 10 is, die men desgewenst omzet in een verbinding met formule 1 in een an-dere verbinding met formule 1 en/of desgewenst omzet in een verbinding met formule 1 in een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan en/of desgewenst omzet van een zout in een vrije verbinding en/of desgewenst scheiding van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren.
15 Het zure anion in de verbindingen met formule 4 en 6 is bijvoorbeeld een zuuranion afgeleid van een waterstofhalogenide, bij voorkeur afgeleid van waterstofchloride of waterstofbromide.
WanneerQ in de verbindingen met formules 4 en 6 aryl is, is deze bij voorkeur fenyl en wanneer Q een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofato-20 men is, is deze bij voorkeur ethyl.
De reactie van een verbinding met de formule 2 of een zout ervan met een aldehyd met formule 3 wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwe-zigheid van een basisch condensatiemiddel, zoals natriumethanolaat, na-triummethanolaat, natriumhydride, natriumamide of natriumhydroxide, in 25 een oplosmiddel gekozen bijvoorbeeld uit de groep bestaande uit methanol, ethanol, isopropanol, dioxan, water en mengsels ervan, bij een temperatuur, die bij voorkeur tussen ongeveer 0°C en 120°C.
De reactie tussen een verbinding met formule 4 en een aldehyd met formule 3, alsmede de reactie van een verbinding met formule 5 met een 30 verbinding met formule 6 of met een verbinding met formule 7 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door behandeling met een base, zoals dime-thylsulfinylcarbanion of natriummethanolaat of natriumhydride of kalium tert.butanolaat of met een alkyllithiumderivaat, bij voorkeur met me-thyllithium of butyllithium of fenyllithium, een organisch oplosmiddel, 35 zoals dichloormethaan, dichloorethaan, benzeen, tolueen, tetrahydrofu-ran, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dimethylaceetamide of mengsels ervan bij een temperatuur, die kan varieren van ongeveer 0eC tot ongeveer 100eC.
De cyclopropaanvorming van een verbinding met formule 8 kan bij-40 voorbeeld worden uitgevoerd door reactie met dimethylsulfoxoniummethy- 8202706 * c 8 * lide (bereid bijvoorbeeld volgens de werkwijze beschreven in J.Chem.
Soc., 1967, 2495) onder toepassing van een inert organisch oplosmiddel bijvoorbeeld gekozen uit de groep bestaande uit dimethylformamide, di-methylsulfoxide, dioxan en mengsels ervan bij een temperatuur, die bij 5 voorkeur varieert tussen ongeveer 0°C en ongeveer 50°C. Bij voorkeur worden 1 tot 3 mol, in het bijzonder 1-1,5 mol, van het reagens ge-bruikt per 1 mol van de verbinding met formule 8.
Een verbinding met formule 1 kan, zoals hiervoor vermeld, worden omgezet tot een andere verbinding met formule 1 volgens bekende werk-10 wijzen; bijvoorbeeld kunnen vrije hydroxylgroepen veretherd worden door reactie met een geschikt alkylhalogenide bij aanwezigheid van een base zoals NaOH, KOH, NH2CO3, NaH, NaNH2» natriummethanolaat, K2CO3 of natriumethanolaat, in een oplosmiddel gekozen uit de groep bijvoorbeeld bestaande uit methanol, ethanol, dioxan, aceton, dimethylformami-15 de, hexamethylfosfortriami.de, tetrahydrofuran, water en mengsels ervan bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert tussen ongeveer 0°C en ongeveer 150°C.
Voorts kunnen de veretherde hydroxylgroepen worden omgezet tot vrije hydroxylgroepen, bijvoorbeeld door behandeling met pyridinehydro-20 chloride of met een sterk zuur zoals HC1, HBr of HJ of met een Lewis-zuur zoals AICI3 of BB^.
Een verbinding met formule 1, waarin Rj en/of R2 onafhankelijk een -CH-COOC^-C^, alkylgroep is, waarin R* zoals hiervoor R' 25 gedefinieerd is, kan worden omgezet met een verbinding met formule 1, waarin R^ en/of R2 onafhankelijk een -CH-COOH groep is, R' waarin R’ zoals hiervoor gedefinieerd is, door hydrolyse, bijvoorbeeld hydrolyze met zuur, onder toepassing van bijvoorbeeld HC1, HBr, HJ in 30 water, bij voorkeur in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, zoals azijnzuur of dioxan, door te werk te gaan bij een temperatuur, die varieert van kamertemperatuur tot ongeveer 150°C; dezelfde reactie kan eveneens worden uitgevoerd door bijvoorbeeld behandeling met lithium-bromide in dimethylformamide bij een temperatuur hoger dan 50°G.
35 Een verbinding met formule 1, waarin R^ en/of R2 onafhankelijk een -Ch-COOH groep is, waarin Rf zoals hiervoor gedefinieerd Rf is, kan worden omgezet met een andere verbinding met formule 1, waarin R^ en/of R2 onafhankelijk een groep met formule 40 “Cfl-cooCj-C^ alkyl is volgens gebruikelijke methoden, R* 8202706 λ > 9 * ' bijvoorbeeld door reactie van een alkallmetaalzout van bet zuur met een geschikt alkylhalogenide in een inert oplosmiddel, zoals aceton, dio-xan, dimethylformamide of hexamethylfosfortriamide bij een temperatuur, die varieert van 0°C tot ongeveer 100°C.
5 Ook kan de verestering van een verbinding met formule 1, waarin
Rj[ en/of R2 onafhankelijk een -CH-COOH groep is, waarin R
R’ zoals hiervoor gedefinieerd is, worden uitgevoerd door omzetting van het carbonzuur tot het overeenkomstige halogeencarbonyl-, bij voorkeur 10 chloorcarbonylderivaat door reactie bijvoorbeeld met het gewenste zuur- -halogenide, bijvoorbeeld oxalylchloride, thionylchloride, PCI3, PCI5 of POCI3, hetzij bij afwezigheid van oplosmiddelen hetzij in een inert organisch oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, xyleen, dio-xan, dichloorethaan, dichloormethaan of tetrahydrofuran, bij een tempe-15 ratuur die bij voorkeur varieert van ongeveer 0°C tot 120°C en vervol-gens door reactie van het verkregen halogeencarbonylderivaat met de ge-schikte alcohol met de formule R"-0H, waarin R" een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, in een inert oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxan, dichloorethaan, dichloormethaan of tetrahydrofu- * 20 ran, bij temperaturen die varieren tussen ongeveer 0°C en ongeveer 120°C, bij voorkeur bij aanwezigheid van een base, zoals triethylamine of pyridine.
Een hydroxyl- of een aminogroep als substituenten in een fenylring in een verbinding met formule 1 kan worden omgezet resp. tot een alka-25 noyloxygroep met 2 tot 8 koolstofatomen of een alkanoylaminegroep met 2 tot 8 koolstofatomen onder toepassing van in de organische chemie be-kende werkwijzen.
Een nitrogroep als substituent in een fenylring in een verbinding met formule 1 kan worden omgezet tot een aminogroep door behandeling 30 bijvoorbeeld met tin(II)chloride in geconcentreerd zoutzuur onder toepassing, indien noodzakelijk van een organisch co-oplosmiddel zoals azijnzuur, dioxan, tetrahydrofuran, bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en ongeveer 100°C.
Ook kan de eventuele zoutvorming van een verbinding met formule 1, 35 alsmede de omzetting van een zout tot de vrije verbinding met de schei-ding van een mengsel van isomeren tot afzonderlijke isomeren volgens gebruikelijke werkwijzen worden uitgevoerd.
Bijvoorbeeld kan de scheiding van een mengsel van optische isomeren tot de afzonderlijke isomeren worden uitgevoerd door zoutvorming 40 met een optisch actieve base en daaropvolgende fractionele kristallisa- 8202706 10 * tie.
Derhalve kan de scheiding van een mengsel van geometrische isome-ren bijvoorbeeld worden uitgevoerd door fractionele kristallisatie.
De verbindingen met formule 2, waarin R3 van hydroxy of broom 5 verschilt, kunnen bereid worden, bijvoorbeeld door reactie van een ver-binding met formule 9, waarin R^ en R2 zoals hiervoor gedefinieerd zijn of een zout daarvan of met een verbinding met formule 10, waarin R3 zoals hiervoor gedefinieerd is, evenwel verschilt van hydroxy en broom en R13 bij voorkeur een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen 10 is.
De reactie tussen een verbinding met formule 9 en een verbinding met formule 10 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een zuur condensatiemiddel, zoals polyfosforzuur (polyfosforzuur bete-kent een mengsel van ongeveer gelijke gewichten 99% H3PO4 en 15 P2O5), zwavelzuur, methaansulfonzuur of ρ-tolueensulfonzuur, bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert tussen ongeveer 50°C en 150°C; de reactie kan in een organisch oplosmiddel worden uitgevoerd, zoals dimethylformamide, dimethylaceetamide, azijnzuur, mierezuur, ben-zeen, tolueen, xyleen, ethyleenglycolmonomethylether, dichloorethaan of 20 bij afwezigheid van een oplosmiddel. Ook kunnen de verbindingen met formule 2, waarin R3 alkoxy of alkenyloxy is, bijvoorbeeld bereid worden door reactie van een verbinding met formule 11, waarin Rj en R2 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een geschikt alkylhalogenide met 1 tot 4 koolstofatomen of alkenylhalogenide met 3 of 4 koolstofato-25 men, bij voorkeur chloride, bromide of jodide, in een oplosmiddel zoals aceton, dioxan, dimethylformamide bij aanwezigheid van een basisch mid-del zoals natriumhydride, natriummethanolaat, natrium- of kaliumcarbo-naat, bij een temperatuur, die varieert van omgevingstemperatuur tot ongeveer 120eC.
30 De verbindingen met formule 2, waarin R3 halogeen is, bijvoor beeld broom of boor, kunnen bijvoorbeeld verkregen worden door reactie van een verbinding met formule 2, waarin R3 waterstof is, met een geschikt halogeensuccinimide, bijvoorbeeld N-broomsuccinimide, of met SO2CI2 door te werk te gaan bij een temperatuur, die varieert van 35 20°C tot ongeveer 100°C, in een oplosmiddel zoals benzeen of koolstof- tetrachloride.
De verbindingen met formule 4 kunnen bereid worden door omzetting van een verbinding met formule 12, waarin Y een groep is, die kan worden omgezet tot een anion zoals hiervoor gedefinieerd en 40 R^, R2 en R3 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met P(Q)3, waar- 8202706 11 in Q zoals hiervoor gedefinieerd is, in een oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen of acetonitril bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en de temperatuur waarbij verhitting onder terugvloei-koeling plaats heeft.
5 De verbindingen met formule 5 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door oxidatie van een verbinding met formule 13, waarin R^, R2 en R3 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, bijvoorbeeld met dimethylsulfo-xide bij aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide en fosforzuur of py-rimidinium-trifluoracetaat (Moffat reactie) in een oplosmiddel zoals 10 benzeen, tolueen of dimethylsulfoxide bij een temperatuur, die varieert tussen 0°C en 50°C.
Ook kunnen de verbindingen met formule 5 bereid worden door hydrolyse van een verbinding met formule 14, waarin Rj, R2 en R3 zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R^4 halogeen, in het bijzonder chloor 15 of broom of een alkoxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt; de hydrolyse van een verbinding met formule 9 kan bijvoorbeeld worden uit-gevoerd door behandeling met een waterhoudend anorganisch zuur zoals HC1, HBr, HJ, H2SO4, bij voorkeur bij aanwezigheid van een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, aceton, dioxan, tetrahydrofuran bij een 20 temperatuur die varieert van kamertemperatuur tot ongeveer 120°C. De verbindingen met formule 8 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door om-zetting van een verbinding met formule 2 met een aldehyd met formule 3 onder toepassing van dezelfde experimentele omstandigheden zoals hiervoor gedefinieerd.
25 De verbinding met formule 11 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door hydrolyse van een verbinding met formule 15, waarin Rj en R2 zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R·^ een formylgroep of een al-kanoylgroep met 2 tot 8 koolstofatomen voorstelt: de hydrolyse kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door behandeling met een base zoals NaHC03, 30 KHCO3, Na2C03, K2CO3, NaOH, KOH of met een anorganisch zuur zoals HC1, HBr, HJ, H2SO4, H3PO4 in een waterbevattend milieu of bij aanwezigheid van een organisch co-oplosmiddel, zoals dioxan, aceton, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en de temperatuur 35 waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft.
De verbindingen met formule 12, waarin Y halogeen is en R3 wa-terstof is kunnen bijvoorbeeld bereid worden door omzetting van een verbinding met formule 9 of een zout ervan, met een verbinding met formule 16, waarin Rjj zoals hiervoor gedefinieerd en Y een halogeen-40 atoom, bij voorkeur chloor, voorstelt, onder toepassing van dezelfde 8202706 12 experimented omstandigheden zoals hiervoor gedefinieerd voor de reac-tie tussen een verbinding met formule 9 en een verbinding met formule 10.
De verbindingen met formule 12, waarin R3 van waterstof ver-5 schilt en Y halogeen, bijvoorbeeld chloor of broom is, kunnen bijvoor-beeld bereid worden uit een verbinding met formule 2, waarin R3 van waterstof verschilt, door, reactie met een N-halogeensuccinimide, bij voorkeur N-broomsuccinimide in een oplosmiddel zoals benzeen of CCI4 bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en de tempe-10 ratuur waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft. Ook kunnen de verbindingen met formule 12, waarin R3 chloor of broom is, bereid worden door omzetting van een verbinding met formule 12, waarin R3 waterstof is, met een geschikt halogeneringsmiddel zoals chloor-succinimide of broomsuccinimide, SO2CI2 of pyridiniumbromideperbro-15 mide door te werk te gaan bij een temperatuur, die varieert van 0eC tot 100°C en onder toepassing van bijvoorbeeld CCI4 of dichloormethaan als oplosmiddel in de reactie met SO2CI2» pyridine in de reactie met pyridiniumbromideperbromide en benzeen in de reactie met een halo-geensuccinimide.
20 De verbindingen met de formule 13 kunnen bijvoorbeeld bereid wor den door omzetting van een verbinding met formule 12, waarin Y een goed splitsbare groep is, bijvoorbeeld Cl of Br, met kalium- of natriumace-taat in dimethylformamide bij een temperatuur die varieert tussen omge-vingstemperatuur en 100°C, voor het verkrijgen van het overeenkomstige 25 acetoxyderivaat, dat op zijn beurt gehydrolyseerd wordt tot de overeenkomstige alcohol (formule 13) bijvoorbeeld door behandeling met 37% HC1 in dioxan bij een temperatuur die varieert tussen kamertemperatuur en de temperatuur waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft.
De verbindingen met formule 14 kunnen bijvoorbeeld bereid worden 30 door omzetting van een verbinding met formule 9 met een verbinding met formule 17, waarin R3, R13 en R14 zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R^g amino, alkoxy met 1 tot 6 koolstofatomen, trialkylsi-lyloxy met 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroep voorstelt door ver-warming in een inert oplosmiddel zoals dioxan, tolueen, xyleen, dime-35 thylformamide, dimethylaceetamide of bij aanwezlgheid van een oplosmiddel bij een temperatuur, die varieert van ongeveer 50°C tot ongeveer 170°C, bij voorkeur van ongeveer 120°C tot ongeveer 150°C.
De verbindingen met formule 15 kunnen bereid worden door omzetting van een verbinding met formule 9 of een zout ervan met een verbinding 40 met formule 18, waarin Rjj en R]j zoals hiervoor gedefinieerd 8202706 * * 13 ·. zijn.
De reactie tussen een verbinding met formule 9 en een verbinding met formule 18 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd blj aanwezigheid van een zuur condensatlemlddel, zoals polyfosforzuur (polyfosforzuur bete-5 kent een mengsel van ongeveer gelijke gewichten 99% H3PO4 en PO2O5), zwavelzuur, methaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur, bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert tussen ongeveer 50°C en 150°G; de reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplos-middel zoals dirnethylformamide, dimethylaceetamide, benzeen, tolueen, 10 xyleen, ethyleenglycolmonomethylether of dichloorethaan, maar kan 00k bij afwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd.
De verbindingen met de formules 3, 6, 7, 9, 10, 16 en 17 zijn be-kende verbindingen en kunnen volgens gebruikelijke werkwijzen bereid worden. In sommige gevallen zijn het in de handel verkrijgbare produk-15 ten.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn actief op het gastro-enterale systeem, in het bijzonder zijn zij begiftigd met anti-ulcerogene en anti-maagzuuractiviteit en zijn derhalve'geschikt bij de therapie van bijvoorbeeld het voorkomen en behandelen van zweren van 20 het spijsverteringskanaal, bijvoorbeeld duodenale, gastrische en exofa-geale zweren en bij het remmen van de maagzuurafscheiding. De verbindingen van de uitvinding zijn eveneens geschikt voor het verminderen van de ongewenste gastro-intestinale neveneffecten, veroorzaakt door systemische toediening van anti-ontstekings prostaglandinesynthetase-25 remmers en kunnen daarom voor dit doel gebruikt worden in samenhang daarmee. De anti-ulcerogene activiteit van de verbindingen van de uitvinding wordt bijvoorbeeld aangetoond door het feit, dat zij actief zijn bij de proef over de returning van in bedwang gehouden zweren bij ratten, volgens de methode van Bonfils c.s., (Therapie, J>, (1960), 30 1096; Jap. J.Pharmac. 43, (1945), 5). Zes mannelijke Sprague-Dawley ratten (100-120 g) gevast gedurende 24 uren, werden voor het experiment gebruikt: een vierkant buigzaam draadnet met kleine maaswijdte werd gebruikt voor het immobiliseren en 4 uren na de immobilisatie werden de ratten opgeofferd, werden hun magen verwijderd en werden de kwetsuren 35 geteld onder een seheidingsmicroscoop. De onderzochte verbindingen werden per os (ρ.ο.) 1 uur voor de immobilisatie toegediend. De volgende tabel A laat bijvoorbeeld de benaderde ED^g-waarden zien van de anti-ulcerogene activiteit verkregen bij de hiervoor vermelde proef bij de rat na orale toediening van twee verbindingen van de onderhavige 40 uitvinding: 8202706 14 *
Tabel A
Verbinding Anti-ulcerogenie activiteit p.o.
5 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- -5H-thlazolo[3,2-a]-pyrimidine- ED5Q » 9 mg/kg 5-on 10 2-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)- ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- ED5Q 10 mg/kg pyrimldine-5-on 15 De verbindingen van de uitvinding bezitten eveneens een gastrische antisecretie-activiteit zoals bijvoorbeeld aangetoond door het feit dat zij actief blijken te zijn na intraduodenale toediening bij het remmen van de maagzuursecretie bij ratten volgens de methode van H. Shay c.s., (Gastroenter, 43, (1945), 5). De gastrische antisecretie-activiteit 20 werd gewaardeerd bij ratten volgens de pylorusafbindingstechniek. Zes mannelijke Sprague-Dawley ratten (110-130 g) werden voor elke groep ge-bruikt. 24 uren voor de proef kregen de ratten geen voedsel meer, maar de watertoelevering werd gehandhaafd. Op de dag van de operatie werd de pylorus onder een geringe etheranesthesie afgebonden. Elke verbinding 25 werd intraduodenaal (i.d.) gelnjecteerd op het tijdstip van afbinding.
4 uren na de afbinding werden de ratten opgeofferd, werd de maagzuursecretie verzameld en 10 min. bij 3500 omw./min. gecentrifugeerd en het volume, minus sediment, werd bepaald.
De hoeveelheid vrij zoutzuur in het maagsap werd bepaald door ti-30 tratie tegen 0,01 N natriumhydroxide tot een pH van 7,0 op de automati-sche elektrische pH-meter. Ein van de verbindingen van de onderhavige uitvinding met een gastrische antisecretie-activiteit, die de voorkeur verdient, is bijvoorbeeld de verbinding 6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyri-dyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, die een benaderde 35 ED5Q-waarde van 30 mg/kg heeft bij de hiervoor genoemde proef bij de rat na intraduodenale toediening.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding bezitten eveneens een anti-ontstekingsactiviteit zoals aangetoond door het feit, dat zij actief zijn, na orale toediening, bij het remmen van: 40 A) De oedeemvorming in de achterpoot bij ratten als reactie op een 8202706 * ^ 15 subplantaire injectie van carrageenine, volgens de methode van C·A.Winter c.s., (J. Pharmac. Exp. Therap. 141, (1963), 369) en P.Lence (Arch.
Int. Pharmacodyn., 136, (1962), 237), en B) de omgekeerde passieve Arthus reaction (RPAR) in de rattepoot, 5 teweeggebracht door de wisselwerking van antigeen en antilichaam resul-terende in de vorming van precipitatie van een immuumcomplex, gevolgd door fixatie van aanvulling en opzameling van polymorf nucleaire leuco-cyten bij een brandpunt (D.K.Gemmell, J.Cottney en A.J.Lewis, Agents and Actions 9/1 biz. 107, 1979).
10 De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn eveneens begif- tigd met een analgetische activiteit. De analgetische activiteit werd bijvoorbeeld bepaald door middel van met fenylchinon opgewekte schrijf-proef bij muizen volgens Siegmund [Siegmund c.s., Proc. Soc. Exper.
Biol. Med., 729, 95, (1957)].
15 Derhalve kunnen de verbindingen van de uitvinding gebruikt worden bij de therapie voor de behandeling van pijnen en ontstekingsprocessen, zoals bijvoorbeeld reumatoide arthritis en osteoarthrose. De volgende tabellen B en C laten bijvoorbeeld de benaderde ED25_waarden zien van de anti-ontstekingsactiviteit bij de hiervoor vermelde proeven bij 20 de rat na orale toediening voor enkele verbindingen van de onderhavige uitvinding:
Tabel B
Verbinding Anti-ontstekingsactiviteit 25 met carrageenine opgewekt _ oedeem _______ 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- -5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine- ED25 ™ ® rag/kg 5-on 30 ______ 2-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)- ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]~ ED25 = 16 mg/kg pyrimidine-5-on 35 6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)- ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- ED25 = 15 mg/kg 5-on 8202706 16
Tabel C
Verbinding Anti-ontstekingsactiviteit RPAR reactie 5 _ 6- methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)- ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- ED25 s 22 mg/kg pyrimidine-5-on 10 2-chloor-7-trans-[2-(3-pyrldyl)- ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- ED25 s 25 mg/kg 5-on 15 Met betrekking tot de analgetische activiteit is een van de voor- keursverbindingen van de onderhavige uitvinding bijvoorbeeld 2-chloor- 7- trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazoloI3,2-a]pyrimidine-5-on, die een benaderde ED25~waarde heeft van 25 mg/kg bij de met fenylchinon opgewekte schrijfproef bij de rat na orale toediening.
20 Voorts zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding werkzaam bij het remmen van de TXA2 synthetase in vivo en kunnen daarom bij-voorbeeld therapeutisch gebruikt worden bij het voorkomen en behandelen van slle soorten trombose, periferale vasculopatieen en coronaire arte-rieziekten.
25 De activiteit van de TXA2 synthetase werd bijvoorbeeld gewaar- deerd bij de rat door de verbindingen toe te dienen met een enkele orale dosis van 10 mg/kg en de concentratie te bepalen van TXB2 in het serum van de dieren, die 2 uren na de toediening van het geneesmiddel werden gedood.
30 Als voorkeursvoorbeeld van een verbinding met TXA.2 synthetase- remmingsactiviteit kan de volgende verbinding vermeld worden: 6-methyl- 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on.
Met het oog op hun hoge therapeutische index kunnen verbindingen van de uitvinding veilig in de geneeskunde worden gebruikt. Bijvoor- 35 beeld is de gemiddelde acute toxiciteit (LD50) van de verbindingen 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on en 2-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine- 5-on bij de muis bepaald door enkelvoudige toediening van toenemende doses en meting op de zevende dag van de behandeling, groter dan 800 40 mg/kg per os. Analoge toxiciteitgegevens worden voor andere verbindin- 8202706 * f 17 « gen van de uitvinding gevonden· De verbindingen van de uitvinding kun-nen in verschillende doseringsvormen worden toegediend, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules, met suiker of film beklede tabletten, vloeibare oplossingen of suspensies, rectaal in de vorm van 5 suppositoria, parenteraal, bijvoorbeeld intramusculair, of door intra-veneuse injectie of infuus.
De dosering hangt af van de leeftijd, het gewicht, de toestand van ' de patient en de toedieningsweg; bijvoorbeeld varieert de dosering aan- gepast voor orale toediening bij volwassenen van ongeveer 50 tot onge-10 veer 200 mg per dosis, 1 tot 5 maal per dag.
De uitvinding omvat farmaceutische samenstellingen, die een ver-binding van de uitvinding bevatten tezamen met een farmaceutisch aan-vaardbaar versnijdingsmiddel (dat een drager of verdunningsmiddel kan zijn).
15 De farmaceutische samenstellingen, die de verbindingen van de uit vinding bevatten, worden gewoonlijk bereid volgens gebruikelijke metho-den en worden in een farmaceutisch geschikte vorm toegediend.
Bijvoorbeeld kunnen de vaste orale vormen tezamen met de actieve verbinding verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld lactose, dextrose, saccha-20 rose, cellulose, maiszetmeel of aardappelzetmeel, glijmiddelen, bijvoorbeeld siliciumoxide, talk, stearinezuur, magnesium- of calciumstea-raat en/of polyethyleenglycolen, bindmiddelen, bijvoorbeeld zetmeelpro-dukten, Arabische gommen, gelatine, methylcellulose, carboxymethylcel-lulose of polyvinylpyrrolidon, middelen voor het doen uiteenvallen, 25 bijvoorbeeld een zetmeel, alginezuur, alginaten of natriumzetmeelglyco-laat, bruismengsels, kleurstoffen, zoetstoffen, bevochtigingsmiddelen zoals lecithine, polysorbaten, laurylsulfaten en in het algemeen niet toxische en farmacologisch niet actieve stoffen, gebruikt in farmaceutische formuleringen, bevatten. Deze farmaceutische preparaten kunnen 30 op bekende wijze bereid worden, bijvoorbeeld door middel van meng-, granulerings-, tabletterings-, suikerbekledings- of filmbekledingspro-cessen. De vloeibare dispersies voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld siropen, emulsies en suspensies zijn.
De siropen kunnen als drager bijvoorbeeld saccharose of saccharose 35 met glycerol en/of mannitol en/of sorbitol bevatten. In het bijzonder kan een aan diabetische patienten toe te dienen siroop als dragers al-leen produkten bevatten, die niet metaboliseren tot glucose of in een zeer geringe hoeveelheid metaboliseerbaar zijn tot glucose, bijvoorbeeld sorbitol.
40 De suspensies en de emulsies kunnen als drager bijvoorbeeld een 8202706 18 natuurlijke gom, agar, natriumalginaat, pectine, methylcellulose, car-boxymethylcellulose of polyvinylalcohol bevatten.
' De suspensies of oplossingen voor intramusculalre injecties kunnen tezamen met de werkzame verbinding een farmaceutisch aanvaardbare dra-5 ger, bijvoorbeeld steriel water, olijfolie, ethyloleaat, glycolen bij-voorbeeld propyleenglycol en desgewenste een geschikte hoeveelheid li-docalnehydrochloride bevatten, De oplossingen voor intraveneuse injecties of infuus kunnen als drager bijvoorbeeld steriel water bevatten of zij kunnen bij voorkeur in de vorm zijn van steriele, waterige, isotone 10 zoutoplossingen.
De suppositoria kunnen tezamen met de actieve verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten, bijvoorbeeld cacaoboter, poly-ethyleenglycol, een polyoxyethyleensorbitanvetzuurester oppervlak— actief middel of lecithine.
15 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe, maar beperken deze niet.
Voorbeeld I
2-aminothiazool (3,06 g) werd omgezet met ethyl-2-methylacetoace-taat (6,4 g) in polyfosforzuur (15,3 g: 7,1 g P2O5 en 8,2 g 99% 20 H3PO4) onder roeren bij 100°C gedurende 2 uren. Na koeling, verdun-ning met ijswater en neutralisatie werd het neerslag gefiltreerd, met water gewassen en uit isopropylether gekristalllseerd, waarbij 6,7-di-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 112-113°C (5,04 g) werd verkregen, dat met 3-pyridinecarboxaldehyd (5,99 g) in methanol 25 (130 ml) bij aanwezigheid van natriummethanolaat (4,55 g) bij roeren bij de temperatuur waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft gedurende 12 uren werd omgezet. Na koeling werd het neerslag gefiltreerd en met water tot neutraal gewassen: kristallisatie uit methanol gaf 3,2 g 6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-30 [3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 192-194°C, NMR (CDCI3) δ ppm: 2,36 (s) (3H, CH3), 6,97 (d) (H, C-2 proton), 7,38 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,38 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,91 (d) (1H, α-ethenyl proton), 7,97 (d) (1H, C-3 proton), 8,00 (m) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,62 (dd) (1H, C-6 pyridyl proton), 8,88 (d) 35 (1H, C-2 pyridyl proton); Jjj g = 16 Hz.
a β
Door op analoge wijze te werk te gaan werden onder toepassing van de geschikte aldehyden de volgende verbindingen bereid: 6-methyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 252-253°C; 40 6-methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- 8202706 > έ 19 pyrimidine-5-on, smeltpunt 198-199°C; 6-methyl-7-trans-[2-(1-methyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on; 6-methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-5 pyrimidine-5-on, smeltpunt 189-190°C; 6-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on, smeltpunt 173-175°C; 6-methyl-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 223-224°C; 10 6-methyl-7-trans-[2-(2,6-dichloorfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine-5-on, smeltpunt 202-204°Cj 2-cyaan-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] pyrlmidine-5-on; 6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)ethenyl]-5H~thiazolo[3,2-a]-15 pyrimidine-5-on; 6-methyl-7-trans-[2-(4-methyl£enyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 190-192°G; 6-methyl-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on en 20 6-methyl-2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyrldyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimldine-5-on, smeltpunt 274-277°C.
Voorbeeld II
Door volgens voorbeeld I te werk te gaan werden onder toepassing van geschikte ethyl-2-alkylacetoacetaten de volgende verbindingen be-25 reid: 6-ethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-propy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 30 6-ethyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-propyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-ethyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-35 pyrimidine-5-on en 6-ethyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on.
Voorbeeld III
Door volgens voorbeeld I te werk te gaan werden onder toepassing 40 van ethyl 2-chlooracetoacetaat de volgende verbindingen bereid: 8202706 20 6-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 235-237°C; 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on, smeltpunt 230-232°C; 5 6-chloor-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 271-272°C; en 6- chloor-7-trans-[2-(2,6-dichloorfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on.
Voorbeeld IV
10 5 g 2-aminothiazool werden met 10,8 g ethyl-4-chlooracetoacetaat in 25 g polyfosforzuur onder roeren bij 100°C gedurende 8 uren omgezet.
Na koelen, verdunnen met ijswater en neutraliseren werd het neer-slag gefiltreerd en met water gewassen: het verkregen 7-chloormethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 136-138°C, (8,8 g), werd 15 met 12,8 g trifenylfosfien in 130 ml acetonitril onder roeren gedurende 30 uren bij de temperatuur waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft omgezet. Na koeling werd het neerslag gefiltreerd en met isopropylether gewassen, waarbij 20,6 g 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine- 5-on-7-yl)-methyl-trifenylfosfoniumchloride, smeltpunt 136-138°C, wer-20 den verkregen, die onder roeren werden toegevoegd aan een suspensie van 2,61 g 50% NaH in 300 ml dimethylfulfoxide en 200 ml dichloormethaan en met 7,15 g 3-pyridinecarboxaldehyde bij kamertemperatuur gedurende 6 uren werden omgezet. Na verdamping onder verminderde druk van het di-chloorethaan werd de oplossing met ijswater verdund en werd het neer-25 slag gefiltreerd en met water gewassen: kristallisatie uit isopropanol gaf 6,2 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine- 5-on, smeltpunt 206-207°C, NMR (DMSO d6) 5 ppm: 6,41 (s) (1H, C-6 proton), 7,36 (d) (1H, 0-ethenyl proton), 7,45 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,58 (d) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,58 (d) (1H, C-2 proton), 30 7,82 (d) (1H, α-ethenyl proton), 8,06 (d) (1H, C-3 proton), 8,17 (dt) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,60 (dd) (1H, C-6 pyridyl proton); 8,91 (d) (1H, C-2 pyridyl proton); Jg jj = 16 Hz.
a 0
Door op analoge wijze te werk te gaan werden onder toepassing van geschikte aldehyden de volgende verbindingen bereid: 35 7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldine-5-on, smeltpunt 231-232°C; 7- trans-[2-(4-pyridyl)ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 246-247°C; 7-trans-[2-( 6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-40 pyrimidine-5-on, smeltpunt 213-216°C; 8202706 * $ 21 7-trans-I2-(2-pyrrolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 209-21leC; 7-trans-[2-(1-methyl-2-pyrrolyl)-e thenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 211-212°C; 5 7-trans-[2-(l-ethyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on; 7-trans-(2-fenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 198-200°Cj 7-trans-[2-(3-chloorfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 10 smeltpunt 230-233°C; 7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldine-5-on, smeltpunt 208-209°C; 7-trans-[2-(2,6-dichloorfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 175-177°C; 15 7-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrlmidine-5-on, smeltpunt 185-186°C; 7-trans-[2-(3-hydroxyfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 226-229eC; 7-trans-[2-(4-hydroxy-3-j oodfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-20 pyrimidine-5-on, smeltpunt 250-270°C ontl.; 7-trans-[2-(2-N, N-dimethylaminofenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on, smeltpunt 233-234°C; 7-trans-[2-(2-nitrofenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 280-290°C ontl.; 25 7-trans-{2-[3-N,N-dimethylamino)-propoxyfenyl[-ethenyl} -5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 214-216°C; 7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-30 pyrimidine-5-on en 7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on.
Voorbeeld V
8 g 2-amino-5-chloorthiazool warden met 15,8 g 4-chlooracetoace-35 taat in 40 g polyfosforzuur onder roeren gedurende 1 uur bij 110°C om-gezet. Na koelen, verdunnen met water en neutralisatie met 35% NaOH werd het neerslag gefiltreerd en met water gewassen. Kristallisatie uit isopropylether gaf 7,45 g 2-chloor-7-chloormethyl-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 123-125°C, die met 9,42 g trifenylfosfien in 40 100 ml acetonitril onder roeren gedurende 10 uren bij de temperatuur 8202706 < “ 22 waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft worden omgezet.
Na koeling werd het neerslag gefiltreerd en met acetonitril gewassen, waarbij 10 g 2-chloor-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on-7-yl)-methyl-trifenylfosfoniumchloride, smeltpunt 300-310°C ontl. werden verkregen, 5 die in 40 ml dimethylsulfoxide werden gesuspendeerd en met 2,48 g ka-lium tert.butanolaat opgelost in 40 ml dimethylsulfoxide bij kamertem-peratuur onder roeren gedurende 10-min. werden behandeld. Aan de oplos-sing van het aldus verkregen ylide werden 2,45 g 3-pyridinecarboxalde-hyd opgelost in 20 ml dimethylsulfoxide toegevoegd en het reactiemeng-10 sel werd gedurende 15 uren bij kamertemperatuur geroerd: na verdunning met ijswater en neutralisatie met NaH^PO^ werd het neerslag afgefiltreerd en uit dichloormethaan-isopropanol gekristalliseerd, waarbij 4,3 g 2-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyri-midine-5-on, smeltpunt 189-190eC, 15 NMR (CDCI3) 6 ppm: 6,24 (s) (1H, C-6 proton), 6,91 (d) (1H, 0-ethe- nyl proton), 7,30 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,71 (d) (1H, a-ethe- nyl proton), 7,82 (s) (1H, C-3 proton), 7,87 (ddd) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,55 (dd) (1H, C-6 pyridyl proton), 8,77 (d) (1H, C-2 pyridyl proton); Jo 0 = 16 Hz werden verkregen·. a β 20 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin- dingen bereid: 2-chloor-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on; 2- chloor-7-trans-[2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-25 pyrimidine-5-on; 3- methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 191-193°C; 2,3-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 179-180eC; 30 3-trifluor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 224-226°C; 2- broom-7-trans-[2-(2-3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo--[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 211-213°C; 3- tert.butyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo- 35 [3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-cyaan-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 248-250°C, NMR (DMSO d6) δ ppm: 6,40 (s) (1H, C-6 proton), 7,32 (d) (1H, 0-ethe-nyl proton), 7,44 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,72 (d) (1H, a-ethe-40 nyl proton), 8,11 (ddd) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,52 (m) (1H, C-6 py- 8202706 » ί 23 ridyl proton), 8,84 (dd) (1H, 02 pyridyl proton); 9,00 (s) (1H, 03 proton); Jjj g = 16 Hz. α 3
Voorbeeld VI
7,8 g 7-chloormethyl-3-fenyl-5H-thiazolo[3,2-aJpyrimidine-5-on, 5 smeltpunt 194-195°C, bereld volgens voorbeeld V, werden met 8 g trife-nylfosfien in 250 ml acetonitril onder roeren gedurende 24 uren bij de temperatuur waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft om~ gezet. Na kaeling werd de oplossing onder verminderde druk tot een klein volume geconcentreerd, met isopropylether verdund en werd het 10 neerslag afgefiltreerd, waarbij 11 g [3-fenyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimi-dine-5-on-7-yl]-methyl-trifenylfosfoniumchloride werden verkregen, die in 50 ml dimethylsulfoxide werden gesuspendeerd en met 2,46 g kalium tert.butanolaat opgelost in 50 ml dimethylsulfoxide onder roeren bij kamertemperatuur werden behandeld. De oplossing van het aldus verkregen 15 ylide werd met 2,36 g 3-pyridinecarboxaldehyd bij kamertemperatuur gedurende 60 min. omgezet, vervolgens werd het reactiemengsel met ijswa-ter verdund en met Na^PO^, geneutraliseerd.
Het neerslag werd afgefiltreerd en met water gewassen: kristalli-satie uit gaf 2,8 g 3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)- 20 ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 270-272°C, NMR (CDCI3) 5 ppm: 6,17 (s) (1H, 06 proton), 6,70 (s) (1H, 02 proton), 6,97 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,34 (dd) (1H, 05 pyridyl proton), 6,39 (s) (5H, fenyl protons), 7,77 (d) (1H, o-ethenyl proton), 7,87 (m) (1H, 04 pyridyl proton), 8,54 (m) (1H, 06 pyridyl proton), 25 8,80 (dd) (1H, 02 pyridyl proton); Jg g = 16 Hz.
a 3
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-dingen bereid: 2- fenyl-7-trans-[2-(2-3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo--[3,2-a]pyrimidine-5-on; 30 3-(4-fluorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- pyrimidine-5-on, smeltpunt 24l-243°C; 3- (2-chloorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on; 3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-35 pyrimidine-5-on; 3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 282-283°C; 3-(3-trifluormethylenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a 3 pyrimidine-5-on; 40 3-(2-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl3-5H-thiazolo- 8202706 24 ; [3,2-a]pyrimidine-5-on; 3-(3-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-5 pyrimidine-5-on, smeltpunt 254-255°C; 3-(2-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyr±dyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on; 3-(3-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on; smeltpunt 209-210°C; 10 3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[ 3,2-a]- pyrimidine-5-on, smeltpunt 241-242°C; 3-(2,4-dimethoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-15 [3,2-a]pyrimidine-5-on; 3-(3,4-ethyleendioxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 232-236°C; 3-(3,4-methyleendioxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 20 3-(3,4-dihydroxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo- [3,2-a]pyrimidine-5-on; 3-(4-hydroxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 2-methyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-25 pyrimidine-5-on, smeltpunt 234-237°C; 2- ethyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidlne-5-on; 3- (4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 239-240°C; 30 3-(2-naftyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- pyrimidine-5-on, smeltpunt 308-310°C; 3- (3-hydroxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on; 4- (4-acetoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-35 pyrimidine-5-on; 3-( 2-nitrofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 264-266°C; 3-(4-nitro£enyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethneyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-onj 290-290eC(ontl.); 40 3-(2-aminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo- 8202706 25 [3,2-a]pyrimidine-5-on; 3-(3-aminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridy1) -ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on; 3-(4-aminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-5 pyrimidine-5-on ?82-284°C (ontl.), enj 2,3-difenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 249-250°C.
Voorbeeld VII
5,30 g 7-chloormethyl-3-(3-pyridyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-10 5-on, smeltpunt 280-290°C ontl. bereid volgens voorbeeld VI, werden met 5 g difenylfosfien in 500 ml acetonitril onder roeren gedurende 40 uren bij de temperatuur waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft omgezet. Na koeling werd de oplossing onder verminderde druk op een klein volume geconcentreerd, met isopropylether verdund en werd het 15 neerslag afgefiltreerd, waarbij 8 g [3-(3-pyridyl)-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on-7-yl]methyltrifenylfosfoniumchloride werden verkregen, die in 100 ml dimethylsulfoxide werden gesuspendeerd en met 1,66 g ka-lium tert.butanolaat opgelost in 50 ml dimethylsulfoxide onder roeren bij kamertemperatuur werden behandeld. De oplossing van het aldus ver-20 kregen ylide werd omgezet met 1,74 g 3-pyridinecarboxaldehyd bij kamertemperatuur gedurende 30 min., vervolgens werd het reactiemengsel met ijswater verdund en met Nal^PO^ geneutraliseerd.
Het neerslag werd afgefiltreerd en met water gewassen: kristalli-satie uit CH2Cl2”methanol gaf 2,8 g 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-25 pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine-5-on, smeltpunt 270-272°C, NMR (CF3COOD + CDCI3) 5 ppm: 6,82 (s) (1H, C-6 proton), 7,51 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,76 (s) (1H, C-2 proton), 7,96 (d) (1H, a- ethenyl proton), 8,01-8,36 (m) (2H, C-5 pyridyl proton), 8,70-9,00 (m) 30 (4H, C-4 en C-6 pyridyl protons), 9,11 (bs) (2H, C-2 pyridyl protons);
Jw π e 16 Hz. a β
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-dingen bereid: 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-3-(2-thienyl)-5H-thiazolo[3,2-a]-35 pyrimidine-5-on, smeltpunt 121-125°C; 3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on en 3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on·
40 Voorbeeld VIII
8202706 26 8 g 2-amino-5-chloorthiazool warden omgezet met 15,8 g 4-chloor-acetoacetaat in 40 g polyfosforzuur onder roeren bij 110°C gedurende 1 uur. Na koeling, verdunning met water en neutralisatie met 35% NaOH werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen. Kristallisatie 5 uit isopropylether gaf 7,45 g 2-chloor-7-chloor-5H-thiazolo[3,2-a]py-rimidine-5-on, smeltpunt 123-125°C, die met 9,42 g trifenylfosfien in 100 ml acetonitril warden, omgezet onder roeren bij de temperatuur waar-bij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft gedurende 10 uren. Na koeling werd het neerslag afgefiltreerd en met acetonitril gewassen, 10 waarbij 10 g 2-chloor-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine-5-on-7-yl)-methyl-trifenylfosfoniumchloride, smeltpunt 300-310°C ontl. werden verkregen, die in 40 ml dimethylsulfoxide werden gesuspendeerd en met 2,48 g ka-lium tert.butanolaat opgelost in 40 ml dimethylsulfoxide bij kamertem-peratuur onder roeren gedurende 10 min. werden behandeld. Aan de oplos-15 sing van het aldus verkregen imide werden 3,1 g 5-formy1-2-methylthia-zool opgelost in 20 ml dimethylsulfoxide toegevoegd en het reactiemeng-sel werd 15 min. bij kamertemperatuur geroerd: na verdunning met ijswa-ter en neutralisatie met NaH2P04 werd het neerslag afgefiltreerd en ' uit CH2Cl2-methanol gekristalliseerd, waarbij 3,4 g 2-chloor-7-20 trans-[2-(2-methy 1-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine- 5-on, smeltpunt 224-226°C, NMR (CDC13) 6 ppm: 2,97 (s) (3H, -CH3), 6,61 (s) (1H, C-6 proton), 6,78 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,82 (d) (1H, α-ethenyl proton), 788 (s) (1H, C-3 protons), 8,02 (s) (1H, C-4 thiazolyl proton); 25 Jh h = 16 Hz verkregen werden. a 6
Door op analoge wijze te werk te gaan werden uitgaande van ge-schikte 2-aminothiazolen de volgende verbindingen bereid: 7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 245-248°C; 30 2-cyaan-7-trans-[2-(2-methy1-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on; 2.3- dimethyl-7-trans-[2-(2-methy1-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 2.3- difenyl-7-transl[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo- 35 [3,2-a]pyrimidine-5-on; 7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-3-fenyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-3-trifluormethy1-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on en 40 7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-3-(3-pyridyl)-5H- 8202706 3. s 27 thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on.
Voorbeeld IX
10 g 7-chloormethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, bereid vol-gens voorbeeld IV, werden in 200 ml dimethylformamide opgelost en met 5 10 g watervrij kaliumacetaat onder roeren bij kamertemperatuur geduren- de 20 uren omgezet.
Na verdunning met ijswater werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen: kristallisatie uit methanol gaf 7-acetoxymethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 144-145eC, (7,5 g), dat door 10 behandeling met 50 ml 37% HC1 in 100 ml dioxan onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 1 uur werd gehydrolyseerd.
Het reactiemengsel werd met aceton verdund en het neerslag werd afgefiltreerd en vervolgens met waterige Na2HP0^ gewassen: filtra-tie en wasbehandelingen met water tot neutraal gaf 4,8 g 7-hydrbxyme-15 thyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 189-191°C, die met 12,6 g dicyclohexylcarbodiimide in 80 ml benzeen en 36 ml dimethylsul-foxide werden omgezet bij aanwezigheid van 0,9 ml trifluorazijnzuur en 1,53 ml pyrdine onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 24 uren. Na behandeling met 3,8 g oxaalzuurdihydraat bij kamertemperatuur werd het 20 neerslag van dicyclohexylureum afgefiltreerd en werd de organische op-lossing onder verminderde druk tot droog geconcentreerd: het residu werd gezuiverd over een Si02“kolom onder toepassing van chloroform-ethylacetaat in de verhouding 8:2 als elueermiddel. Kristallisatie uit ethylacetaat gaf 1,3 g 7-formyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 25 smeltpunt 184-186°G, (1,3 g), die met 1,87 g trifenylfosfoniumbenzyl-chloride werden omgezet onder behandeling met 0,274 g 50% NaH in 6 ml dimethylsulfoxide en 4 ml dichloormethaan bij kamertemperatuur gedurende 16 uren. Na verdamping van het oplosmiddel onder verminderde druk werd de oplossing met ijswater verdund en werd het neerslag afgefil-30 treerd en met water gewassen. Kristallisatie uit isopropylether gaf 1,2 g 7-trans-(2-fenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 198-200°C, NMR (DMS0 d3) <$. ppm: 6,40 (s) (1H, C-6 proton), 7,22 (d) (1H, β-ethe- nyl proton), 7,22 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,3-7,8 (m) (5H, fenyl 35 protons), 7,54 (d) (1H, C-2 proton), 7,80 (d) (1H, α-ethenyl proton), 8,04 (d) (1H, 0-3 proton); Jg g = 16 Hz.
u 3
Voorbeeld X
2 g 2~amino-4,5-dimethylthiazool werden met 5,4 g ethyl-3-amino- 4,4-di§thoxy-2~methylcrotonaat in 15 ml dimethylaceetamide onder roeren 40 bij 140°C gedurende 15 uren omgezet. Na koeling werd het reactiemengsel 8202706 i t 28 * met ijswater verdund en met ethylacetaat geextraheerd: de organische fase werd met 0,1N HC1 en water gewassen en daarna met houtskool ont-kleurd.
Na verdamping onder verminderde druk tot droog werd het residu ge-5 zuiverd over een Si02_kolom onder toepassing van hexaan-ethylacetaat 3:2 als elueermiddel, waarbij 0,9 g 7-diSthoxymethyl-2,3,6-trimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 84-85°C verkregen werd, dat in 10 ml dioxan werden opgelost en met 15 ml 5% HC1 onder roeren bij 50°C gedurende 30 min. werd behandeld. Na koeling werd de oplossing 10 met 10% NaOH geneutraliseerd, met ijswater verdund en met ethylacetaat geextraheerd. De organische oplossing werd onder verminderde druk tot droog ingedampt en het residu werd uit hexaan gekristalliseerd, waarbij 0,6 g 7-formyl-2,3,6-trimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 170-173°C verkregen werd, dat bij kamertemperatuur gedurende 15 1 uur werd behandeld met het ylide verkregen door behandeling van 1,05 g (3-pyridyl)-methyltrifenylfosfoniumchloride met 0,3 g kalium tert.bu-tanolaat in 30 ml dimethylsulfoxide.
Het reactiemengsel werd met ijswater, dat Na^PO^ bevatte, verdund, daarna werd met ethylacetaat geextraheerd: de organische op-20 lossing werd onder verminderde druk tot droog ingedampt en het residu werd uit isopropanol-hexaan gekristalliseerd, waarbij 0,25 g 2,3,6-tri-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 193-195°C, ' NMR (CDC13) & ppm: 2,22 (s) (3H, CH3), 2,24 (s) (3H, CH3), 2,70 25 (s) (3H, CH3), 7,22 (d) (1H, g-ethenyl proton), 7,28 (ddd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,74 (d) (1H, α-ethenyl proton), 7,86 (ddd) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,49 (d) (1H, C-6 pyridyl proton), 8,75 (dd) (1H, C-2 pyridyl proton); ·% h “ 16 Hz verkregen werd.
a 0
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-30 dingen bereid: 2-chloor-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a] -pyr imidine-5-on, NMR (CDC13) δ ppm: 2,28 (s) (3H, CH3), 6,94 (d) (1H, 0-ethenyl proton), 7,19 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,80 (s) (1H, C-3 proton), 35 7,75 (d) (1H, α-ethenyl proton), 7,78 (bd) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,56 (m) (1H, C-6 pyridyl proton), 8,77 (d) (1H, C-2 pyridyl proton), 8,75 (dd) (1H, C-2 pyridyl proton); Ju g « 16 Hz; a 3 3,6-dimethy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyri-midine-5-on, smeltpunt 211-214°C; 40 NMR (CDC13) 6 ppm: 2,24 (s) (3H, C-6 methyl), 2,80 (d) (3H, C-3 me- 8202706 29 thyl), 6,30 (q) (1H, C-2 proton), 7,24 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,29 (dd) (1H, C-5 piridyl proton), 7,78 (d) (1H, α-ethenyl proton), 7,85 (ddd) (1H, 04 pyridyl proton), 8,51 (dd) (1H, 06 pyridyl proton), 8,77 (d) (1H, 02 pyridyl proton); 5 Jjj g “ 16 Hz· a 3
• Voorbeeld XI
10 g 2-aminotriazool- warden met 37,5 g ethyl 2-acetoxyacetoacetaat in 375 ml dimethylaceetamide, dat 71,5 g (42,5 g P2O5 en 29 g H3PO4) polyfosforzuur bevatte onder roeren gedurende 24 uren bij .
10 100°C omgezet. Na koeling, verdund met ijswater en neutralisatie met
Na2HP04 werd het neerslag met ethylacetaat geextraheerd. De orga-nische oplossing werd onder verminderde druk tot droog ingedampt en het residu werd gezuiverd over een Si02~kolom onder toepassing van CHCI3 als elueermiddel.
15 Rristallisatie uit isopropylether gaf 8 g 6-acetoxy-7-methyl-5H- thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 118-119°C, dat door behande-ling met 16 g NaHCOj in 80 ml methanol onder roeren bij 60°C gedurende 4 uren werd gehydrolyseerd. Na koeling werd de oplossing onder verminderde druk tot een klein volume ingedampt en werd het residu in 20 ethylacetaat opgelost en vervolgens enkele malen met waterige NaOH geextraheerd. De waterige fase werd met 37% HC1 geneutraliseerd en het neerslag werd met chloroform geextraheerd: de organische oplossing werd onder verminderde druk tot droog ingedampt. Kristallisatie uit ethylacetaat gaf 5,3 g 6-hydroxy-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, 25 smeltpunt 225-227°C, die in 50 ml dimethylformamide werden opgelost en met 8,3 g methyljodide bij aanwezigheid van 8,1 g watervrij K2CO3 onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 16 uren werden omgezet. Het reactiemengsel werd met ijswater verdund en met ethylacetaat geextraheerd, daarna werd de organische oplossing met gasvormig HC1 behandeld. 30 Het neerslag werd afgefiltreerd en met ethylacetaat gewassen: 6-metho-xy-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on hydrochloride, smeltpunt 185-195°C ontl. (4,7 g) werd verkregen, dat met 5,4 g 3-pyridylcarbox-aldehyd in 140 ml methanol bij aanwezigheid van 3,3 g natriummethano-laat onder roeren gedurende 24 uren bij de temperatuur waarbij verhit-35 ting onder terugvloeikoeling plaats heeft werd behandeld. Na concentra-tie onder verminderde druk tot een klein volume en verdunning met isopropylether werd het neerslag afgefiltreerd en met isopropylether en daarna met water gewassen. Kristallisatie uit 50% ethanol gaf 3,2 g 3-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-40 5-on, smeltpunt 186-187°C, 8202706 30 NMR (CDQg) δ ppm: 4,02 (s) (3H, -QCH3), 6,96 (d) (1H, <>2 proton), 7,32 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,50 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,80 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,80 (d) (1H, α-ethenyl proton), 7,89 (d) (1H, C-3 proton), 7,96 (dt) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,53 5 (dd) (1H, C-6 pyridyl proton); 8,81 (bs) (1H, C-2 pyridyl proton);
Jh h = 16 · a 3
Door op analoge wijze te werk te gaan warden onder toepassing van geschikte aryl- of heteroarylaldehyden de volgende verbindingen be-reid: 10 6-methoxy-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-I3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methoxy-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-hydroxy-7-transl[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-15 [3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-ethoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-3-fenyl-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrtmidine-5-on, smeltpunt 163-165°C; 6-methoxy-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 20 6-methoxy-7-trans-[2-(2-fenylethenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methoxy-7-trans-[2-(2,6-dichloorfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; en 6-propoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-25 [3,2-a]pyrimidine-5-on.
Voorbeeld XII
10 g 2-amino-5-chloorthiazoolhydrochloride werden met 22 g ethyl-2-acetoxyacetoacetaat in 400 ml dimethylaceetamide, die 71 g (29 g H3PO4 met 42 g P2O5) polyfosforzuur bevatte onder roeren bij 30 100°C gedurende 6 uren omgezet. Na koeling, verdunning met ijswater en neutralisatie met 37% NaOH werd het neerslag geextraheerd met ethylace-taat en werd de organische oplossing onder verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd gehydrolyseerd door behandeling met 50 ml 35% HC1 in 100 ml dioxan gedurende 2 uren bij de temperatuur waarbij 35 verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft: na koeling werd het reactiemengsel met ijswater verdund en met 37% NaOH geneutraliseerd en werd het neerslag met ethylacetaat geextraheerd. De organische oplossing werd onder verminderde druk tot droog ingedampt en het residu werd uit methanol gekristalliseerd, waarbij 5,85 g 2-chloor-6-hydroxy-7-me-40 thyl-5H~thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 214-217eC verkregen 8202706 31 warden, die In 100 ml dimethylformamlde warden opgelost an met 15,4 g methyljodide bij aanwezigheid van 13 g watervrij K2CO3 onder roeren bij 60°C gedurende 3 uren werden omgezet. Na koeling werd hat reactie-mengsel met ijswater verdund en met Nal^PO^ geneutraliseerd: het 5 neerslag werd afgefiltreerd en de waterige fase werd met ethylacetaat geextraheerd voor de volledige verwijdering van het produkt. In totaal werden 5,1 g 2-chloor-6-methoxy-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 138-141°C verkregen, die met 17 g, in gedeelten toege-voegd, N-broomsuccinimide in 150 ml benzeen gedurende 40 uren bij de 10 temperatuur waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Na koeling werd het reactiemengsel met ethylacetaat verdund en met waterige NaHCOj en daarna met water behandeld: de af-gescheiden organische oplossing werd onder verminderde druk tot droog ingedampt en het residu werd uit ethylacetaat gekristalliseerd, waarbij 15 2,8 g 7-broommethyl-2-chloor-6-methoxy-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 160-162°C werden verkregen, die met 2,6 g trifenylfosfien in 50 ml acetonitril gedurende 3 uren bij een temperatuur bij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft werden omgezet. Na koeling en verdamping onder verminderde druk van het oplosmiddel werd het residu 20 met ethylacetaat gezuiverd, waarbij 3,8 g (2-chloor-6-methoxy-5H-thia-zolo[3,2-a]pyrimidine-5-on-7-yl)-methyl-trifenylfosfoniumbromide werden verkregen, die in 45 ml dimethylsulfoxide werden gesuspendeerd en met 0,75 g kalium tert.butanolaat opgelost in 20 ml dimethylsulfoxide bij kamertemperatuur onder roeren gedurende 10 min. werden behandeld.
25 De oplossing van het aldus verkregen imide werd omgezet met 0,94 g 3-pyridinecarboxaldehyd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd met ijswater verdund, met NaH2P04 geneutraliseerd en het neerslag werd afgefiltreerd: kristallisatie uit ethanol gaf 0,96 g 2-chloor-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]5H-thiazolo[3,2-a]-30 pyrimidine-5-on, smeltpunt 205-207°C, HMR (CDCI3-CF3COOD) δ ppm: 3,99 (s) (3H, OCH3), 7,69 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,93 (d) (1H, α-ethenyl proton), 7,99 (s) (1H, C-3 proton), 8,08 (m) (1H, C-5 pyridyl proton), 8,75 (m) (2H, C-4 en C-6 protons), 9,02 (bs) (1H, C-2 pyridyl proton); 35 JH H = 16 Hz. a β
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-dingen bereid: 6-methoxy-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazoyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 40 2-chloor-6-ethoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 8202706 32 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methoxy-7-trans-[2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on; 6-methoxy-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 2- chloor-6methoxy-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]~ 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 225-227°C; NMR (CDCX3) δ ppm: 2,71 (s) (3H, -CH3), 3,98 (s) (3H, OCH3), 7,02 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,68 (s) (1H, C-4 thiazolyl proton), 10 7,76 (s) (1H, C-3 proton), 7,81 (d) (1H, α-ethenyl proton); JH H 16 Hz.
a β 6-methoxy-3-trifluormethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methoxy-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-15 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methoxy-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-5-on; 6-me thoxy-3-(4-pyridyl)-7-1rans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 20 6-methoxy-3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 3- methyl-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 2,3-dimethyl-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-25 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methoxy-3-(3-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methoxy-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 30 6-methoxy-3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methoxy-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on en 6-methoxy-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-35 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on.
Voorbeeld XIII
Door volgens voorbeeld XII te werk te gaan werden onder toepassing van ethyl-2-methylacetoacetaat de volgende verbindingen bereid: 6-methyl-3-trifluormethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-40 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 8202706 ϊ- ζ 33 * 6-methyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5H-thiazolo[3,2-a J pyrimidine-5-on j 6ymethyl-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 5 6-methyl-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methy1-3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 2-chloor-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-10 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methyl-3-fenyl-7-trans~[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methyl-3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on j 15 6-methyl-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methyl-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on en 6-methyl-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-20 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on.
Voorbeeld XIV
6,07 g 2-chloor-7-chloormethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, bereid volgens voorbeeld V, werden met 3,8 g sulfurylchloride in 150 ml dichloormethaan onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 4 uren om-25 gezet. Het reactiemengsel werd met 5% waterige NaHXX^-oplossing be-handeld, daarna werd de organische fase afgescheiden en onder vermin-derde druk tot droog ingedampt. Rristallisatie uit methanol gaf 5,6 g 2,6-dichloor-7-chloormethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smelt-punt 117-119°C ontl., die met 5,95 g trifenylfosfien in 115 ml acetoni-30 tril gedurende 20 uren bij de temperatuur waarbij verhitting onder te-rugvloeikoeling plaats heeft werden omgezet. De oplossing werd onder verminderde druk tot droog ingedampt en het residu werd met isopropyl-ether gezuiverd, waarbij 10,4 g [2,6-dichloor-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimi-dine-5-on-7-yl]-methyltrifenylfosfoniumchloride werden verkregen, die 35 in 50 ml dimethylsulfoxide werden gesuspendeerd en met 2,41 g kalium tert.butanolaat opgelost in 45 ml dimethylsulfoxide bij kamertemperatuur werden behandeld.
De oplossing van het aldus verkregen ylide werd met 2,36 g 3-pyri-dinecarboxaldehyd bij kamertemperatuur gedurende 20 uren omgezet. Het 40 reactiemengsel werd met ijswater verdund, met NaH2P04 geneutrali- 8202706 34 seerd en het neerslag werd afgefiltreerd: kristallisatie uit methanol gaf 3,45 g 2,6-dichloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 242-243°C; NMR (CDC13) 6 ppm: 7,33 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,51 (d) (1H, 5 β-ethenyl proton), 7,83 (s) (1H, C-3 proton), 7,88 (d) (1H, a-ethenyl proton), 7,91 (dt) (1H, C-4 pyridyl proton), 858 (bd) (1H, C-6 pyridyl proton) 8,80 (bs) (1H, C-2 pyridyl proton);
Jg g *· 16 Hz. a β
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-10 dingen bereid: 6-chloor-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 219-220°C; 6-chloor-2,3-dimethy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 226-228°C; 15 6-chloor-3-fenyl-7-trans-[2-(2-3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 203-204°C; 6-chloor-3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-ori, smeltpunt 278-280°C; 6-chloor-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-20 thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 264-265°C; 6-chloor-3-(4-fluorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 268-269°C; 6-chloor-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 258-259eC; 25 6-chloor-3-(3-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(2-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-30 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-tert.buty1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-trifluormethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 247-249°C; 35 6-chloor-3-(3,4-ethyleendioxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-40 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 8202706 35 6-chloor-2-methyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 229-232°C; 6-chloor-2-cyaan-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 5 6-chloor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-aj pyrimidine-5-on, smeltpunt 274-175°C; 6-chloor-3-( 2-pyridyl) -7-trans- [2-( 3-pyridyl) -ethenyl} -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-10 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(2-naftyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- \ 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 15 6-chloor-3-(2-nitrofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(2-aminofenyyl-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(3-aminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-20 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(4-aminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-7-trans-[2-(2-methy1-5-thiazoyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; smeltpunt 230-233°C; 25 2,6-dichloor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]- 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-methyl-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-2,3-dimethyl-7-trans-[2-(2-methy1-5-thiazoyl)-ethenyl]-30 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-3-fenyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 190-192°C; 6-chloor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-3-trifluormethyl-5H-thiazolo[ 3,2-a]pyrimidine-5-on en 35 6-chloor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-3-(3-pyridyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on.
Voorbeeld XV
14 g 4-carbethoxyethyl-2-aminothiazool warden met 19,3 g ethyl-4-chlooracetoacetaat in 70 g polyfosforzuur onder roeren bij 100°C gedu-40 rende 2,5 uren omgezet. Na koeling, verdunning met ijswater en neutra- 8202706 36 lisatie werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen. De ver-kregen 19 g 3-carbethoxy-7-chloormethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 94-95°C warden met 19,1 g trifenylfosfien in 100 ml ace-tonitril onder roeren gedurende 20 uren bij de temperatuur waarbij ver-5 hitting onder terugvloeikoeling plaats heeft omgezet. Na koeling werd het neerslag afgefiltreerd en met isopropylether gewassen, waarbij 15 g (3-carbethoxymethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on-7-yl]-methyltri-fenylfosfoniumchloride, smeltpunt 295°C ontl. werden verkregen, die onder roeren werden toegevoegd aan een suspensie van 1,31 g 75% NaH in 10 100 ml dichloorethaan en 100 ml dimethylsulfoxide en met 5,76 g 3-pyri- dinecarboxaldehyd bij 25°C gedurende 6 uren werden omgezet. Het reac-tiemengsel werd met ij swater verdund, met Na^PO^ op een pH van 6 geneutraliseerd en met dichloorethaan geSxtraheerd: na verdamping onder verminderde druk tot droog werd het residu uit methanol gekristalli-15 seerd, waarbij 5,35 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazo-lo[3,2-a] pyrimidine-3-azijnzuur ethylester, smeltpunt 185-187°C werden verkregen, die met 60 ml 37% HG1 en 60 ml azijnzuur gedurende 1 uur bij de temperatuur waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft werden verwarmd; na koeling, verdunning met ijswater en neutralisatie 20 met 35% NaOH op een pH van 6, werd het neerslag afgefiltreerd en uit dimethylformamide-water gekristalliseerd, waarbij 3,3 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenylJ-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine-3-azijnzuur, smeltpunt 300°C ontl.
NMR (CF3COOD) δ ppm: 4,61 (bs) (2H, -CH2COOH), 7,07 (s) (1H, C-6 25 proton), 7,66 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,68 (s) (1H, C-2 proton), 8,06 (d) (1H, α-ethenyl proton), 8,40 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton); 9,09 (m) (2H, C-4 en C-6 pyridyl protons), 9,37 (bs) (1H, C-2 pyridyl proton); Jg g = 16 Hz verkregen werden. a 3
Door op analoge wijze te werk te gaan werden onder toepassing van 30 de geschikte aldehyden de volgende verbindingen bereid: 7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azijnzuur; 7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-3-azij nzuur; 35 7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azij nzuur; 7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azij nzuur; 7-trans-[2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-40 pyrimidine-3-azijnzuur; 8202706 4» > 37 7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azi j nzuur; smeltpunt 252-255°C; 7-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azij nzuur; 5 7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-3-azij nzuur; 7-trans-[2-(2,6-dichloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azijnzuur en 7-trans-[2-(2,4-dichloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-10 pyrimidine-3-azijnzuur.
Voorbeeld XVI
Door volgens voorbeeld XX te werk te gaan werden uitgaande van ge-schlkte op de 6-plaats gesubstitueerde 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5— onen de volgende verbindingen bereid: 15 6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azijnzuur; 6-chloor-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azijnzuur; 6-chloor-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-20 pyrimidine-3-azijnzuur; 6- chloor-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyrldyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-3-azijnzuur; 7- trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azijnzuur; 25 6-chloor-7-trans-[2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-3-azlj nzuur; 6-methyl-7-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-3-azijnzuur; 6-methyl-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-th±azolo-30 [3,2-a]pyrimidine-3-azij|nzuur; 6-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azij nzuur; 6-chloor-7-trans-[2-(2,6-dichloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-3-azijnzuur en 35 6-chloor-7-trans-[2-(2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-3-azijnzuur, smeltpunt 320-330°C ontl., MR (CDCI-CF3COOD) 6 ppm: 4,30 (s) (2H, -CH2C00-), 7,11 (s) (1H, C-2 proton), 7,73 (d) (1H, 0-ethenyl proton), 7,98 (d) (1H, a-ethenyl proton), 8,09 (m) (1H, C-5 pyridyl proton), 8,80 (m) (2H, C-4 en C-6 40 pyridyl proton); 9,08 (bs) (1H, C-2 pyridyl proton); 8202706 38 JH η * 16 Hz; α β 6-chloor-7-trans-[2-(2-fenylethenyl)-]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azijnzuur, smeltpunt 301-303eC, en 6-chloor-7-trans-[ 2-(4-methoxyf enyl)-ethenylJ-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-5 pyrimidine-3-azijnzuur.
Voorbeeld XVII
4 g 7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 127-129°C, bereid volgens voorbeeld I werd onder toepassing van ethyl-acetoacetaat, opgelost in 100 ml benzeen, met 4,7 g N-broomsuccinimide 10 onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 1 uur omgezet. Het neerslag werd opgelost door toevoeging van chloroform en de oplossing werd met water gewassen: verdamping onder verminderde druk tot droog en kristal-lisatie van het residu uit methanol gaf 5,1 g 6-broom-7-methyl-5H-thia-zolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 233-234°C, die met 3,4 g 3-pyri-15 dinecarboxaldehyd in 190 ml methanol bij aanwezigheid van 2,2 g na-triummethasnolaat onder roeren gedurende 2 uren bij een temperatuur waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft werden omgezet. Na koeling werd het neerslag afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen: kristallisatie uit C^C^-methanol gaf 5,18 g 6-broom-7-20 trans-[2-(3-pyridylethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on, smeltpunt 208-209°C, NMR (CDC13) δ ppm: 6,99 (d) (1H, C-2 proton), 7,33 (dd) (1H, C-5 py- ridyl), 7,33 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,59 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,95 (d) (1H, α-ethenyl proton), 7,95 (d) (1H, arethenyl pro- 25 ton); 7,96 (d) (1H, C-3 proton), 7,98 (m) (1H, C-4 pyridyl proton), 8,58 (bd) (1H, G-6 pyridyl proton), 8,82 (bs) (1H, C-2 pyridyl proton);
Jg g * 16 Hz. a β
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-dingen bereid: 30 6-broom-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-broom-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on en 6-broom-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-35 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on.
Voorbeeld XVIII
10 g 7-trans-[2-(2-nitrofenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimi-dine-5-on, verkregen volgens voorbeeld XV, werden met 74 g SnCl2«2H20 in 45 ml 37% HC1 en 135 ml azijnzuur onder roeren bij 40 60°C gedurende 24 uren omgezet. Na koeling werd het neerslag afgefil- 8202706 39 <V f treerd, met water tot neutraal gewassen en daama onder roeren in 300 ml van een 2,5% oplossing van NaHC03 gesuspendeerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Na zuivering met war- me chloroform werden 5,5 g 7-trans-[2-(2-aminofenyl)-ethenyl]-5H-thia- 5 zolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 246-248°C verkregen; NMR (CDCI3-DMSO d6-CF3 COOD) 6 ppm: 6,62 (s) (1H, C-6 proton), 7,10 (d) (1H, 0-ethenyl proton), 7,48 (d) (1H, C-2 proton), 7,55 (m) (3H, C-3, C-41en C-5 protons), 7,88 (m) (1H, C-6 fenyl proton), 8,16 (d) (1H, α-ethenyl proton) 8,18 (d) (1H, C-3 proton); 10 JH h = 16 Hz. a 0
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-dingen bereid: 3-(4-aminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 282-284°C (ontl.)> en 15 3-(31aminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on.
Voorbeeld XIX
1,4 g 7-trans-[2-(4-hydroxy-3-joodfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, bereid volgens voorbeeld IV, werden met 2,8 ml 20 azijnzuuranhydride in 5,6 ml pyridine en 30 ml dimethylaceetamide onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 2 uren omgezet. Na verdunning met ijswater werd het neerslag afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen: kristallisatie uit dioxan gaf 1,2 g 7-trans-[2-(4-acetoxy-3-j oodfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 25 272-275°C, NMR (CDCI3-CF3COOD) $ ppm: 2,52 (s) (3H, -OCOCH3), 6,91 (s) (1H, C-6 proton), 7,03 (d) (1H, β-ethenyl proton), 7,22 (d) (1H, C-5 proton), 7,22 (d) (1H, C-5 fenyl proton), 7,66 (d) (1H, α-ethenyl proton) 7,67 (d) (1H, C-2 proton); 7,67 (dd) (1H, C-6 fenyl proton), 8,13 (d) 30 (1H, C-2 fenyl proton), 8,37 (d) (1H, C-3 proton);
Jg g = 16 Hz. a 0
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-dingen bereid: 7-trans-[2-(2-N-acetylaminofeny1)-ethenyl]-35 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 240-242°C; 3-(4-N-acetylaminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 278-280°C (ontl.); 3-(3-N-acetylaminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, en 40 3-(2-N-acetylaminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 8202706 t *- 40 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on.
Voorbeeld XX
10,4 g trimethylsulfoxoniumjodide werden met 2,25 g 50% natriumhy-dride in 50 ml dimethylformamide onder roeren bij kamertemperatuur 5 1 uur omgezet, daarna werd een oplossing van 6 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)- ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on in (50 ml) dimethylformamide toegevoegd.
Het mengsel ward onder roeren bij kamertemperatuur 20 uren omgezet, daarna werd het mengsel met ijswater verdund, met Na^PO^ ge-10 neutraliseerd en met chloroform geextraheerd. Na verdamping onder ver-minderde druk werd het onzuivere residu gezuiverd over een Si02”kolom onder toepassing van ethylacetaat als elueermiddel: kristallisatie uit ethylacetaat gaf 2,35 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazo-lo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 115-117°C, 15 NMR (CDC13) 5 ppm: 1,50 (m) (1H, -CH-CH-), 1,89 (m) en 2,16 (m) (2H, -CH - CH-), CH2 2,68 (m) (1H, -CH -CH-), \ / 20 CH2 6,28 (s) C-6 proton), 7,02 (d) (1H, C-2 proton), 7,1-7,5 (m) (2H, C-4 C-5 pyridyl protons), 8,00 (d) (1H, C-3 proton), 8,5 (m) (2H, C-2 en C-6 pyridyl protons).
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-25 dingen bereid: 6-methyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 151-152°C; 30 6-ethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 2-fenyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-35 [3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 153-155°C; 6- methyl-7-trans-[2-(2-methoxy3-ethoxyfenyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 7- trans-[2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 40 3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo- 8202706 <v c 41 [3,2-aJpyrimidine-5-on; 3.6- dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrtm±dine-5-on; 2-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-5 [3,2-a]pyrimidine-5-on; 7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5-oxo-5H~thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azijnzuur; 7-trans-(2-feny1-cyclopropyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-3-azijnzuur; 10 6-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azijnzuur; · 6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-3-azi jnzuur; 2.3.6- trimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)cyclopropyl]-5-oxo-5H-15 thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-3-azijnzuur, smeltpunt 120°C ontL.; 6-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-3-azijnzuur, smeltpunt 159-161°C; 6-chloor-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)cyclopropyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-3-azijnzuur, smeltpunt 136-I38°G; 20 6-chloor-7-trans-[2-[2-methyl-5-thiazolyl)-cyclopropyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3»2-a]pyrimidine-3-azijnzuur, smeltpunt 174-175°C; 6-methyl-2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyritnidine-3-azij nzuur, smeltpunt 210-213°C; 6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-25 [3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 92-95°C; 2-chloor-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 30 6-methy1-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-3-trifluormethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-3-(2-thienyl)-35 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 40 6-chloor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]- 8202706 42 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5 5H-thiazolo[ 3,2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(4-chloorfenyl)-7-tran$-[2(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo [ 3 , 2-a]pyrimidine-5-on; 6-chloor-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on en 10 6-chloor-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on.
Voorbeeld XXI
1,2 g 7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-'pyrimidi-ne-3-azijnzuur werden met 0,6 ml thionylchloride in 12 ml dioxan gedu-15 rende 2 uren bij de temperatuur waarbij verhitting onder terugvloeikoe-ling plaats heeft omgezet, waarna het mengsel onder verminderde druk tot droog werd ingedampt. Het residu werd omgezet met een overmaat ethanol bij 50eC gedurende 30 min, vervolgens werd de oplossing onder verminderde druk geconcentreerd en werd het residu met ijswater ver-20 dund. Het neerslag werd afgefiltreerd en met water gewassen: kristalli-satie uit CH2Cl2”isopropylether gaf 0,85 g 7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-3-azijnzuur, ethylester, smeltpunt 252-255°C, NMR (CDC13) δ ppm: 1,29 (t) (3H, -CH2CH3), 4,12 (bs) (2H, 25 CH2coo“)» M2 (q) (2H* -CH2CH3), 6,13 (s) (1H, C-6 proton), 6,62 (bs) (1H, C-2 proton), 6,85 (d) (1H, β-ethenyl proton); 7,2-7,7 (m) (5H, fenyl protons), 7,75 (d) (1H, α-ethenyl proton);
Jjj g = 16 Hz. a β
Door op analoge wijze te werk te gaan werd de volgende verbinding 30 bereid: 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azijnzuur, ethylester, smeltpunt 214-217°C.
Voorbeeld XXII
0,8 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-35 pyrimidine-3-azijnzuur werd met 0,65 g ethyljodide en 0,65 g watervrij K2C03 in 7 ml dimethylformamide onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 6 uren omgezet. Na verdunning met ijswater werd het neerslag afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen: kristallisatie uit methanol gaf 0,55 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[-40 3,2-a] pyrimidine-3-azijnzuur, ethylester, smeltpunt 185-187°C, 8202706 * « 43 NMR (CDCI3) <5 ppm: 1,29 (t) (3H, -GH2CH3), 4,14 (s) (2H, CH2-COO-), 4,33 (q) (2H, -CH2CH3), 6,16 (s) (1H, C-6 proton), 6,66 (s) (1H, C-2 proton), 6,90 (d) (1H, 0-ethenyl proton); 7,30 (dd) (1H, C-5 pyridyl proton), 7,75 (d) (1H, C-4 pyridyl proton); 7,89 (ddd) 5 (1H, C-6 pyridyl proton), 8,54 (ddd) (1H, C-2 pyridyl proton), 8,87 (dd) (1H, α-ethenyl proton); JH H = 16 Hz· a 0
Door op analoge wijze te werk te gaan werd de volgende verbinding bereid: 10 6-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azijnzuur, ethylester, smeltpunt 242-243°C.
Voorbeeld XXIII
2,7 g 6-hydroxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on opgelost in 40 ml dimethylformamide werden met 15 2,12 g methyljodide bij aanwezigheid van 2,07 g watervrij K2C03 on- der roeren bij 50°C gedurende 5 uren oragezet. Na koeling werd het reac-tiemengsel met ijswater verdund en ward het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen. Kristallisatie uit 50% ethanol gaf 2,05 g 6-metho-xy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 20 smeltpunt 186-187°C.
Voorbeeld XXIV
i
Door volgens voorbeelden XXI en XXII te werk te gaan, werden de isopropyl- en n-butylesters van de volgende verbindingen bereid: 7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-25 pyrimidine-3-azijnzuur; 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azijnzuur; 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-3-azijnzuur en 30 6-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azij nzuur.
Voorbeeld XXV
2,3 g 6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on werden in ethylacetaat opgelost en met de stoechiome-35 trische hoeveelheid gasvormig HC1 in ether behandeld: het neerslag werd afgefiltreerd en met ethylacetaat gewassen, waarbij 2,1 g 6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl] 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on hydrochloride, smeltpunt 205-210°C verkregen werden.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-40 dingen bereid: 8202706 44 2-chloor-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on hydrochloride; 2-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on hydrochloride en 5 6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on hydrochloride.
Voorbeeld XXVI
7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a ]- pyrimidine-3-azijnzuur werd met de stoechiometrische hoeveelheid NaHC03 in weinig 10 water gedurende 10 min. bij 70°C behandeld: de oplossing werd onder verminderde druk tot droog geconcentreerd en daarna met aceton verdund. Het neerslag werd afgefiltreerd en met aceton gewassen: 7-trans-(2-fe-nylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidine-3-azijnzuur, natrium-zout, smeltpunt >300°C werd verkregen.
15 Door op analoge wijze te werk te gaan warden de volgende verbin- dingen bereids 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azij nzuur, natriumzout; 6-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-20 pyrimidine-3-azijnzuur, natriumzout en 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-3-azijnzuur, natriumzout.
Voorbeeld XXVII
Tabletten, elk met een gewicht van 200 mg, die 100 mg werkzame 25 stof bevatten, worden als volgt vervaardigd:
Samenstelling (voor 10000 tabletten) 2-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on 1000 g 30 lactose 710 g maiszetmeel 237,5 g talkpoeder 37,5 g magnesiumstearaat 15 g 35 2-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyr i- midine-5-on, lactose en de helft van het maiszetmeel worden gemengd; het mengsel wordt vervolgens door een zeef met openingen van 0,5 mm ge-drukt. 18 g maiszetmeel worden in 180 ml warm water gesuspendeerd. De verkregen pasta wordt gebruikt om het poeder te granuleren. De granules 40 worden gedroogd, fijngemaakt op een zeef met openingen van 1,4 mm, 8202706 • -Λ - 45 daarna wordt de overblijvende hoeveelheid zetmeel, talk en magnesium-stearaat toegevoegd, zorgvuldig gemengd en tot tabletten verwerkt onder toepassing van stempels met een diameter van 8 mm· 8202706
Claims (9)
- 46 .
- 1. Verbinding met de algemene formule 1, waarin A een binding voltooit, waarbij een dubbele binding verschaft wordt 5 tussen de a- en β-koolstofatomen of A een -CH2“groep voorstelt, waarbij een cyclopropaanring verschaft wordt met inbegrip van de a- en β-koolstofatomen, elk van de groepen Rj en R2 onafhankelijk a) een waterstofatoom- of een halogeenatoom, 10 b) Cj-C^ alkyl, cyaan of trifluormethyl, c) thienyl, pyridyl, bifenyl of naftyl, d) een fenylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten gekozen uit halogeen, C1-C4 alkyl, hydroxy, Cj-C4 alkoxy, formyloxy, C2“Cg alkanoyloxy, trifluormethyl, ni-15 tro, amino, formylamino, C2-C4 alkanoylamino, e) een fenylgroep, gesubstitueerd met 1 of 2 Cj-C4 alkyleendi-oxygroepen, waarin de zuurstofatomen aan twee aangrenzende koolstofato-men van de fenylring zijn gebonden, f) een -CH-C00R" groep
- 20 R* waarin elk van de symbolen R' en R" onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een C1-C4 alkylgroep voorstelt, R3 a’) een waterstof- of halogeenatoom, 25 b') 0^04 alkyl, c') hydroxy, formyloxy of C2“Cg alkanoyloxy d’) C2-C4 alkoxy of C3-C4 alkenyloxy voorstelt, R4 a") een pyridylgroep, die niet gesubstitueerd of met C1-C4 al-30 kyl gesubstitueerd kan zijn, b”) een groep met formule 19 35 waarin R5 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstof- 40 atomen voorstelt, 8202706 c") een groep met formule 20 5 waarin elk van de symbolen Rg, R7 en Rg onafhankelijk een water-10 stof- of halogeenatoom, een hydroxylgroep, een Cj-Cg alkoxygroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een dialkylamino- groep, een Cj-C^ alkylgroep, formyloxy of een C2“Cg alkanoyl-oxygroep, een nitrogroep of een -NR9R10 g*oep voorstelt, waarin elk van de groepen Rg en Rjq onafhankelijk een waterstofatoom, 15 een C1-C4 alkylgroep, formyl of een C2~Cg alkanoylgroep voorstelt, d") een thiazolylgroep, die niet gesubstitueerd of met Cj-C^ alkyl gesubstitueerd kan zijn, voorstelt en de farmaceutisch aanvaard- . bare zouten ervan.
- 2. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, met het ken- merk, dat A gedefinieerd is als in conclusie 1, Rj waterstof, cl“c2 alkyl, trifluormethyl, carboxymethyl, pyridyl, bifenyl, naf-tyl of fenyl is, waarbij de fenylgroep niet gesubstitueerd of zoals hiervoor gedefinieerd gesubstitueerd is, R2 waterstof, chloor, broom,
- 25 Cj-C2 alkyl, cyaan of fenyl, niet gesubstitueerd of zoals hiervoor gedefinieerd gesubstitueerd is, R3 waterstof, chloor, broom, C1-C3 alkyl of Cj-Cg alkoxy is en R4 a',H) een pyridylgroep, niet gesubstitueerd of met een methylgroep gesubstitueerd, b”") een fenylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee substi-30 tuenten gekozen uit C^-Cg alkyl, chloor, jood, hydroxy, Cj^-Cg alkoxy, amino, acetylamino en acetoxy, c"") een thiazolylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met 0^-02 alkyl voorstelt en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan* 3. 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-35 pyrimidine-5-on 7-trans-[2-(2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on 6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 40 2-cyaan-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- 8202706 4 i v ' pyrimidine-5-on 2-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on 2-chloor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-5 13,2-a 3 pyrimidine-5-on 2-chloor-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a}-pyrimidine-5-on 2-chloor-6-methy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3 >2-a]-pyrimidine-5-on 10 6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 3.6- dimethy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on 2.3.6- trimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-15 pyrimidine-5-on 6-methyl-2-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-ethy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 20 6-methy1-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-5-on 6-methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2~pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-25 pyrimidine-5-on 6-methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 30 6-methy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H~thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 2.6- dichloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 35 6-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-chloor-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thlazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 6-chloor-2,3-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-40 [3,2-a]pyrimidine-5-on 8202706 Jf <- 6-chloor-3-trifluor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-fenyl-7-trans-[2-(2-3-pyridyI)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 5 6-chloor-3-(4-fluorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(4-chloorfenyl) -7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-10 [3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(2-me thoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-e thenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(3-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on 15 6-chloor-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-20 [3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on 6-chloor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on 25 6-chloor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-3-azij nzuur 3-(4-aminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2a]pyrimidine-5-on 3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-30 pyrimidine-5-on 3-(4-fluorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 35 3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- pyrimidine-5-on 3-(3-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-40 pyrimidine-5-on 8202706 * 5° 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 3-(3,4-ethyleendioxyfenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on 5 3-(4-bifenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 3- ( 2-naf tyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 3-( 2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a] -10 pyrimidine-5-on 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 3-(4-pyridyl)-7-trans-I2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazoloI3,2-a]-pyrimidine-5-on 15 2-methyl-3-fenyl-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-5-on 3-(4-N-acetylaminofenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-5-on 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-3-(2-thienyl)-5H-thiazolo[3,2-a]-20 pyrimidine-5-on en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.
- 4. Werkwijze ter bereiding van een pyrimidine-5-on derivaat, met het kenmerk, dat men verbindingen met fonmile 1 volgens conclusie 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, 25 bereidt, doordat men a) een verbinding met formule 2, waarin R|, R£ en R3 gedefi-nieerd zijn zoals in conclusie 1, of een zout daarvan, omzet met een aldehyd met formule 3» waarin R4 gedefinieerd is zoals in conclusie 1, waarbij verbindingen met formule 1 verkregen worden waarin A een 30 binding voorstelt of b) een verbinding met formule 4, waarin Rj_, R2 en R3 gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1, Q aryl of C^-Cg alkyl kan zijn en γ(“) een zuuranion voorstelt, omzet met een aldehyd met formule 3, zoals hiervoor gedefinieerd, waarbij verbindingen met formule 1 ver-35 kregen worden, waarin A een binding is of c) een verbinding met formule 5, waarin Rj, R2 en R3 gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1, omzet met een verbinding met formule 6, waarin R4 gedefinieerd is zoals in conclusie 1, Q en zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of 00k met een verbinding met formule 40 7, waarin R4 gedefinieerd is zoals in conclusie 1 en Rj^ 8202706 ϊ - 51 > Ci-C^ alkyl is, waarbij in beide gevallen verbindingen met formule 1 verkregen worden, waarin A een binding is of d) een verbinding met formule 8, waarin Rj, R£, R3 en R4 gedefinieerd zijn als in conclusie 1, aan een cyclopropaanvormingsbe-5 handeling onderwerpt, waarbij verbindingen met formule 1 verkregen worden, waarin A een -CH2“groep voorstelt, en desgewenst een verbinding met formule 1 tot een andere verbinding met formule 1 omzet en/of desgewenst een verbinding met formule 1 tot een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan omzet en/of desgewenst een zout in een vrije verbinding 10 omzet en/of desgewenst een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren scheidt.
- 5. Farmaceutische samenstelling, die een geschikte drager en/of verdunningsmiddel en als werkzaam principe een verbinding met formule 1 volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan be- 15 vat.
- 6. Verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan volgens conclusie 1, voor toepassing bij een behandelingsmethode van het mense-lijke of dierlijke lichaam door chirurgie of therapie of een diagnose, die bij het menselijke of dierlijke lichaam wordt uitgevoerd.
- 7. Verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan vol gens conclusie 1 of een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 5 voor toepassing bij de toediening aan menselijke patienten voor het behandelen en voorkomen van de vorming van gastro-intestinale zweren, voor de behandeling van pijn en ontstekingsprocessen en het voorkomen 25 of behandelen van alle soorten trombose, periferale vasculopatieen en coronaire arterie ziekten. 8202706
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8121979 | 1981-07-15 | ||
| GB8121979 | 1981-07-15 | ||
| GB8201621 | 1982-01-20 | ||
| GB8201621 | 1982-01-20 | ||
| GB8212430 | 1982-04-29 | ||
| GB8212430 | 1982-04-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8202706A true NL8202706A (nl) | 1983-02-01 |
Family
ID=27261230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8202706A NL8202706A (nl) | 1981-07-15 | 1982-07-06 | Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4444773A (nl) |
| KR (1) | KR880002301B1 (nl) |
| AT (1) | AT384614B (nl) |
| AU (1) | AU551718B2 (nl) |
| CA (1) | CA1208635A (nl) |
| CH (1) | CH653036A5 (nl) |
| DE (1) | DE3226516A1 (nl) |
| DK (1) | DK156222C (nl) |
| ES (2) | ES513808A0 (nl) |
| FI (1) | FI71940C (nl) |
| FR (1) | FR2509734B1 (nl) |
| GB (1) | GB2103608B (nl) |
| GR (1) | GR76208B (nl) |
| HU (1) | HU186951B (nl) |
| IE (1) | IE53426B1 (nl) |
| IL (1) | IL66316A (nl) |
| IT (1) | IT1190914B (nl) |
| LU (1) | LU84262A1 (nl) |
| NL (1) | NL8202706A (nl) |
| NO (1) | NO822441L (nl) |
| NZ (1) | NZ201194A (nl) |
| PT (1) | PT75240B (nl) |
| SE (2) | SE453295B (nl) |
| SU (1) | SU1358786A3 (nl) |
| YU (1) | YU151582A (nl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU551718B2 (en) * | 1981-07-15 | 1986-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines |
| US4537962A (en) * | 1982-02-04 | 1985-08-27 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Substituted 1,3,4-thiadiazolo[3,2-A]pyrimidines and compositions containing them |
| US4546101A (en) * | 1982-09-10 | 1985-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| DE10112197A1 (de) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine |
| MX2010005769A (es) * | 2008-01-11 | 2010-11-12 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Derivados de pirimidina fusionados como moduladores del trpv3. |
| US8119647B2 (en) * | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
| ES2408654T3 (es) * | 2008-07-02 | 2013-06-21 | Avexa Limited | Tiazopirimidinonas y uso de las mismas |
| CN106916168B (zh) * | 2017-03-13 | 2019-08-27 | 牡丹江医学院 | 一种治疗重症胰腺炎的化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594378A (en) * | 1969-10-24 | 1971-07-20 | Ayerst Mckenna & Harrison | Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| GB2084568A (en) * | 1980-08-16 | 1982-04-15 | Beecham Group Ltd | Imidazothiazole derivatives |
| AU551718B2 (en) * | 1981-07-15 | 1986-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines |
-
1982
- 1982-07-06 AU AU85648/82A patent/AU551718B2/en not_active Ceased
- 1982-07-06 NL NL8202706A patent/NL8202706A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-07 NZ NZ201194A patent/NZ201194A/en unknown
- 1982-07-07 LU LU84262A patent/LU84262A1/xx unknown
- 1982-07-08 AT AT0266182A patent/AT384614B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 ES ES513808A patent/ES513808A0/es active Granted
- 1982-07-12 IT IT22353/82A patent/IT1190914B/it active
- 1982-07-12 YU YU01515/82A patent/YU151582A/xx unknown
- 1982-07-12 SE SE8204292A patent/SE453295B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 SE SE8204292D patent/SE8204292L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-07-12 FI FI822468A patent/FI71940C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-13 CH CH4272/82A patent/CH653036A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-13 PT PT75240A patent/PT75240B/pt unknown
- 1982-07-13 SU SU823466583A patent/SU1358786A3/ru active
- 1982-07-14 US US06/398,302 patent/US4444773A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-14 DK DK314682A patent/DK156222C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 NO NO822441A patent/NO822441L/no unknown
- 1982-07-14 CA CA000407223A patent/CA1208635A/en not_active Expired
- 1982-07-14 IE IE1692/82A patent/IE53426B1/en unknown
- 1982-07-14 IL IL66316A patent/IL66316A/xx unknown
- 1982-07-14 GR GR68755A patent/GR76208B/el unknown
- 1982-07-14 HU HU822289A patent/HU186951B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 GB GB08220385A patent/GB2103608B/en not_active Expired
- 1982-07-15 FR FR8212391A patent/FR2509734B1/fr not_active Expired
- 1982-07-15 DE DE19823226516 patent/DE3226516A1/de not_active Ceased
- 1982-07-15 KR KR8203145A patent/KR880002301B1/ko active
-
1983
- 1983-03-16 ES ES520642A patent/ES520642A0/es active Granted
-
1984
- 1984-05-30 US US06/615,346 patent/US4551457A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5679678A (en) | Thienithiazine derivatives | |
| JPS61112075A (ja) | チエニルピラゾロキノリン誘導体 | |
| NO851938L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et ftalazinonderivat. | |
| PL193468B1 (pl) | Tetracykliczne analogi kamptotecyn, ich zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| US4482555A (en) | Substituted 1H-pyrazolo (1,5-a) pyrimidines and process for their preparation | |
| Binder et al. | Analogs and derivatives of tenoxicam. 1. Synthesis and antiinflammatory activities of analogs with different residues on the ring nitrogen and the amide nitrogen | |
| NL8304340A (nl) | Carboxamidoderivaten van 5h-1,3,4-thiadiazolo 3,2-apyrimidenen en werkwijze ter bereiding daarvan. | |
| NL8202706A (nl) | Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. | |
| FI74472C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1,3,4-tiadiazolo/3,2-a/pyrimidiner. | |
| FI74470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| NO751594L (nl) | ||
| JPS5818391A (ja) | 置換チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジンおよびそれらの製法 | |
| GB2157285A (en) | 1H,7H-pyrazolo1,5-a pyrimidine-7-one derivatives and process for their preparation | |
| NO874780L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater. | |
| JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 | |
| KR810001502B1 (ko) | 4-하이드록시-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| KR810001963B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2-티아지노 [5, 6-b] 인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| DK167281B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| NL8301505A (nl) | Gecondenseerde cycloalifatische derivaten van gesubstitueerde pyrido-1,2-a pyrimidinen, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. | |
| GB2132200A (en) | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidines and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| XXA | Miscellaneous |
Free format text: A REQUEST FOR RESTORATION TO THE PRIOR STATE HAS BEEN FILED ON 890522 |
|
| BV | The patent application has lapsed |