NL8304340A

NL8304340A - Carboxamidoderivaten van 5h-1,3,4-thiadiazolo 3,2-apyrimidenen en werkwijze ter bereiding daarvan.

Info

Publication number: NL8304340A
Application number: NL8304340A
Authority: NL
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-16
Publication date: 1984-07-16
Also published as: FI834698A; IL70522A0; SU1297731A3; SE8307133L; GR79479B; FR2538392A1; AU558600B2; CH657136A5; CA1211440A; SE454698B; IT8324207A0; DK593983D0; US4522944A; DK593983A; DE3346223A1; FI834698A0; IL70522A; AU2252583A; SE8307133D0; IT1194521B

Description

* N.0. 32.174 |

Carboxamidoderivaten van 5H-l,3,4—thiadiazolo[3,2-a]py'rimidinen en I

werkwijze ter bereiding daarvan. I

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe carboxamido- I

derivaten van 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidinen, op een werkwijze I

ter bereiding daarvan en op farmaceutische samenstellingen, die deze I

derivaten bevatten. I

5 De uitvinding verschaft verbindingen met de algemene formule 1, I

waarin I

*1

a) een waterstof- of halogeenatoom of een C^-Cg alkylgroep, I

niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met C^-Cg alkoxy, I

10 b) een (CH2)n~NR4.R5 groep» waarin n 0, 1, 2 of 3 en elk I

van de groepen R4 en R5 onafhankelijk waterstof of C^-Cg alkyl I

voorstellen, of R4 en R5 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij I

zijn gebonden een niet gesubstitueerde N-pyrrolidinylring of een pipe- I

r\

ridino-, morfolino-, N-piperazinyl- of -Nv /S(0)m ring, waarin m 0, 1 I

15 of 2 is, de piperidino- en morfolinoringen niet gesubstitueerd zijn of I

gesubstitueerd zijn met een of twee C^-Cg alkylgroepen en de I

N-piperazinylring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een I

substituent gekozen uit C^-Cg alkyl, fenyl en pyridyl, I

c) trihalogeenmethyl of een Rg-S(0)p- groep, waarin p 0, 1 of I

20 2 is en Rg C^-Cg alkyl of benzyl is, waarin de fenylring niet ge- I

substitueerd is of gesubstitueerd is met een substituent gekozen uit I

halogeen, C^-Cg alkyl en C^-Cg alkoxy of I

d) een niet gesubstitueerde pyridyl-, pyridyl-N-oxide- of thienyl- I

ring of een fenylring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een, 25 twee of drie substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, hydroxy, formyloxy, C2“Cg alka-

noyloxy, nitro, amino, formylamino, C2“Cg alkanoylamino en I

di-(C^-Cg) alkylamino voorstelt,

R2 een waterstofatoom of een C^-Cg alkylgroep voorstelt, I

30 R3

a*) een fenylring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een I

of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit C^-Cg alkyl, I

C^-Cg alkoxy en halogeen, br) een onverzadigde heteromonocyclische of heterobicyclische 35 ring, die een of meer heteroatomen bevat gekozen uit stikstof en zwavel, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, Cj-Cg alkyl en C^-Cg 8304340 ! ‘' ' ' . 2 alkoxy voorstelt, en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan.

De onderhavige uitvinding omvat eveneens de metabolieten en de metabolische voorprodukten van de verbindingen met de formule 1 en alle mogelijke isomeren van de verbindingen met de formule 1, bijvoorbeeld 5 optische isomeren en mengsels daarvan.

De alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, alkylsulflnyl-, alkylsulfonyl-, alkanoyloxy- en alkanoylaminogroepen kunnen groepen met vertakte of rechte keten zijn.

Een halogeenatoom is bijvoorbeeld chloor, broom of fluor, bij 10 voorkeur is het chloor of fluor.

Een trihalogeenmethylgroep is bij voorkeur trifluormethyl.

Een Cj-Cg alkylgroep is bij voorkeur een C1-C4 alkylgroep, in het bijzonder methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl en tert.butyl.

Een C^-Cg alkoxygroep is bij voorkeur een C^-C^ alkoxy-15 groep, in het bijzonder methoxy, ethoxy, propoxy en isopropoxy.

Een C^-Cg alkylthiogroep is bijvoorbeeld methylthio, ethyl-thio, propylthio, butylthio, bij voorkeur is deze groep methylthio, ethylthio en propylthio·

Een C^-Cg alkylsulfinyl is bijvoorbeeld methylsulfinyl, ethyl-20 sulfinyl en propylsulfinyl.

Een C]_-Cg alkylsulfonyl is bijvoorbeeld methylsulfonyl, ethyl-sulfonyl en propylsulfonyl. .

Een C2"Cg alkanoyloxygroep is bijvoorbeeld acetoxy, propionyl-oxy, butyryloxy en valeryloxy, bij voorkeur is deze groep acetoxy.

25 Een C2“Cg alkanoylaminogroep is bijvoorbeeld acetylamino, pro- pionylamino, butyrylamino, bij voorkeur is deze groep acetylamino.

Wanneer Rj, een niet gesubstiutueerde C^-Cg alkylgroep voorstelt, is deze bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl of tert.butyl; bij voorkeur is deze groep methyl, ethyl of isopropyl.

30 Wanneer Rj_ een gesubstitueerde C^-Cg alkylgroep, zoals gede finieerd onder a) is, is deze bij voorkeur C^-C^ alkyl gesubstitueerd met 0^-04 alkoxy, meer bij voorkeur met methoxy of ethoxy.

Wanneer R^ een -(CH2)nNR4R5 groep is, waarin n zoals boven gedefinieerd is en R4 en R5, gelijk of verschillend, C^-Cg 35 alkyl zijn, zijn R4 en R5 bij voorkeur <^-04 alkyl, meer bij voorkeur ethyl, propyl en isopropyl.

Wanneer R4 en R5 tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een piperidino- of morfolinoring vormen, is deze ring, indien gesubstitueerd, bij voorkeur gesubstitueerd met een of twee 40 0^-04 alkylgroepen, die gelijk of verschillend zijn; meer bij voor- 8304340

» * I

3

keur is de ring gesubstitueerd met een substituent gekozen uit methyl, I

ethyl, propyl en isopropyl. I

Wanneer R4 en Rg tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij I

zijn gebonden, een N-piperazinylring vormen, is deze ring, indien ge- I

5 substitueerd, bij voorkeur gesubstitueerd met een substituent gekozen I

uit fenyl, pyridyl en C1-C4 alkyl, bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl. I

Wanneer 1¾ een σ1“^6 alkylgroep voorstelt, is deze bijvoor- I

beeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl of tert.butyl, bij voor-10 keur is deze methyl, ethyl of isopropyl. I

Wanneer % en/of R3 een fenylring is, zoals boven gedefinieerd I

onder d) resp. a')» is deze ring bij voorkeur gesubstitueerd met een of I

twee substituenten gekozen uit chloor, fluor, methyl en methoxy. I

Wanneer Rg een benzylgroep is, gesubstitueerd zoals boven gede- I

15 flnieerd, is deze bij voorkeur gesubstitueerd met een substituent geko- I

zen uit chloor, methyl en methoxy.

Wanneer R3 een onverzadigde heteromonocyclische of heterocycli- I

sche ring is, zoals boven gedefinieerd onder b') is deze bijvoorbeeld I

een ring gekozen uit pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl en ben- I

20 zothiazolyl; bij voorkeur is deze een thiazolyl- of pyridylring, waarin I

de thiazolyl- en pyridylringen niet gesubstitueerd zijn of gesubsti- I

tueerd zijn met een of twee substituenten gekozen uit methyl, chloor, I

broom en methoxy of is een pyrazolylring gesubstitueerd met een I

C1-C4 alkylgroep. I

25 Verbindingen van de uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn de I

verbindingen met de formule 1, waarin

Rl

a") waterstof, 0^-03 alkyl, (4-C3 alkylthio, benzylthio, I

methoxymethyl, ethoxymethyl of di-(Cj-C4 alkyl)amino of 30 b") een niet gesubstitueerde N-pyrrolidinylring, een morfolino- of I

piperidinoring, beide niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met I

C1-C2 alkyl of een N-piperazinylring, gesubstitueerd met een substituent gekozen uit 03-03 alkyl, fenyl en pyridyl, I

c") een niet gesubstitueerde pyridyl- of pyridyl-N-oxidering, of I

35 een fenylring niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee I

substituenten gekozen uit chloor, fluor en methyl of

d”) een -0(0), ring is, waarin m 0, 1 of 2 is, voorstelt, I

R2 waterstof of C3-C2 alkyl voorstelt,

R3 een niet gesubstitueerde benzothiazolylring, 1-(03-04 alkyl)- I

40 pyrazolyl of een thiazolyl- of pyridylring, beide niet gesubstitueerd 8304340 i '·

N

4 of gesubstitueerd met een of twee substituenten gekozen uit methyl en chloor voorstelt en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan.

Verbindingen van de uitvinding, die meer de voorkeur verdienen, zijn de verbindingen met de formule 1, waarin 5 a'”) waterstof of methyl, b,,?) een niet gesubstitueerde N-pyrrolidinylring, een piperidino- of morfolinoring, beide niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met

Cl“C2 alkyl of een N-piperazinylring, gesubstitueerd met een sub- 10 stituent gekozen uit C1-C3 alkyl, fenyl en pyridyl, c*”) een niet gesubstitueerde pyridyl- of pyridyl-N-oxidering, of / \ d,,f) een -N yS(0)m ring is, waarin m 0, 1 of 2 is, voorstelt, R2 waterstof of methyl voorstelt, R3 een niet gesubstitueerde benzothiazolylring, 1-(C^-C2 alkyl)-15 pyrazolyl of een thiazolyl- of pyridylring, beide niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee methylgroepen voorstelt en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan.

Voorbeelden van farmaceutisch verdraagbare zouten zijn die met anorganische zuren, bijvoorbeeld salpeterzuur, zoutzuur, waterstofbromide 20 en zwavelzuren en met organische zuren, bijvoorbeeld citroenzuur, wijnsteenzuur, maleïnezuur, appelzuur, fumaarzuur, metaalsulfonzuur en ethaansulfonzuur.

Voorbeelden van verbindingen van de uitvinding, die bijzonder de voorkeur verdienen, zijn: 25 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(4-pyridyl)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-30 (2-benzothiazolyl)-carboxamide, 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamide, 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 35 2-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-40 (2-benzothiazolyl)-carboxamide, 8304340 * i, 5 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 5 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(2-methylmorf olino) -5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(4-methylpiperazine-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-10 pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamide, 2-( 2-methylmorf olino) -5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 15 2-thiomorfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-methyl-2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-methyl-2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-20 (2-thiazolyl)-carboxamide, 7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-2-thiazolyl)-carboxamide, 25 2-(3-pyridyl-N-oxide)-5-ΟΧΟ-5Η-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-carboxamide, 2“(4-pyridyl-N-oxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 2-thiomorfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-30 (2-thiazolyl)-carboxamide, 7-methyl-2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine -6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-methyl-2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine- 6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 35 2-(thiomorfolino-1,1-dioxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(thiomorfolino-1,1-dioxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan.

40 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen bereid worden 8304340 6 volgens een werkwijze, die reactie van een verbinding met de formule 2, waarin R| en 1¾ zoals boven gedefinieerd zijn en R7 carboxy of een reactief derivaat van een carboxylgroep is, met een verbinding met de formule 3, waarin R]_ zoals boven gedefinieerd is, en desgewenst 5 omzetting van een verbinding met de formule 1 tot een andere verbinding met de formule 1 en/of desgewenst omzetting van een verbinding met de formule 1 tot een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan en/of desgewenst het verkrijgen van een vrije verbinding met de formule 1 uit een zout daarvan en/of desgewenst scheiding van een mengsel van isomeren 10 tot de afzonderlijke isomeren, omvat.

Wanneer R7 een reactief derivaat van een carboxylgroep is, is deze bij voorkeur een carbonzuurester, bijvoorbeeld een groep met de formule -COR^j waarin R*7 bijvoorbeeld C^-C^ alkoxy of tri-(C^-Cg)-alkylsilyloxy is.

15 De reactie tussen een verbinding met de formule 2 waarin R7 een -C0Rt7 groep is, waarin R*7 ci~C\2 alkoxy of tri(C^-Cg)-alkylsilyloxy is en een verbinding met de formule 3 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door verhitting met polyfosforzuur, methaansulfonzuur of 2-tolueensulfonzuur bij een temperatuur, die varieert tussen onge-20 veer 50°C en ongeveer 200°C, bij afwezigheid van een oplosmiddel of bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel zoals dimethylformami-de, dimethylaceetamide, .tolueen of xyleen, of ook door verhitting van 50°C tot ongeveer 150°C zonder enig zuur middel en bij aanwezigheid van alleen een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen of xyleen, in-25 dien vereist.

Een verbinding met de formule 1 kan, zoals boven vermeld, worden omgezet tot een andere verbinding met de formule 1 volgens bekende werkwijzen; bijvoorbeeld kunnen vrije hydroxylgroepen veretherd worden door reactie met een geschikt alkylhalogenide bij aanwezigheid van een 30 base zoals NaH, Na2C03» K2^°3» NaNH2> natriummethanolaat of natriumethanolaat in een oplosmiddel gekozen uit de groep bestaande uit bijvoorbeeld methanol, ethanol, dioxaan, aceton, dimethylformamide, hexamethylfosfortriamide, tetrahydrofuran, water en mengsels daarvan bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert tussen ongeveer 0°C en 35 ongeveer 150°C.

Voorts kan bijvoorbeeld een nitrogroep als substituent in de fe-nylgroep R^ worden omgezet tot een aminogroep door behandeling bijvoorbeeld met tin(II)chloride in geconcentreerd zoutzuur, onder toepassing, indien noodzakelijk, van een organisch co-oplosmiddel zoals 40 azijnzuur, dioxaan, tetrahydrofuran bij een temperatuur, die varieert 8304340

« I

7

tussen kamertemperatuur en ongeveer 100°C. I

Bijvoorbeeld kan een amino- of een hydroxylgroep worden omgezet I

tot een formylamino-, formyloxy-, C2"Cg alkanoylamino- of C2"Cg I

alkanoyloxygroep, bijvoorbeeld resp. door reactie met mierezuur of met I

5 het overeenkomstige alkanoylanhydride zonder enig oplosmiddel of in een I

organisch oplosmiddel als dioxaan, dimethylformamide, tetrahydrofuran, I

gewoonlijk bij aanwezigheid van een base zoals pyridine of triethylami- I

ne bij een temperatuur, die varieert tussen 0°C en ongeveer 100“C. I

Als ander voorbeeld kan een thiomorfolinegroep worden omgezet tot I

10 een thiomorfolino-l-oxidegroep of tot een thiomorfolino-1,1-dioxide- I

groep door reactie met geschikte oxidatiemiddelen, bijvoorbeeld met een I

stoechiometrische hoeveelheid perazijnzuur, waarbij dus de 1-oxidederi- I

vaten verkregen worden, of met m-chloorperbenzoëzuur in CH2CI2» I

waarbij dus de 1,1-dioxidederivaten verkregen worden en het in beide I

15 gevallen uitvoeren van de reactie bij een temperatuur, die varieert I

tussen ongeveer 0“C en ongeveer 30°C. I

Eveneens kunnen de eventuele zoutvorming van een verbinding met de 1

formule 1, alsmede de omzetting van een zout tot een vrije verbinding I

en de scheiding van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke iso- I

20 meren volgens gebruikelijke werkwijzen worden uitgevoerd. I

Bijvoorbeeld kan de scheiding van een mengsel van optische isome- I

ren tot de afzonderlijke isomeren worden uitgevoerd door zoutvorming I

met een optisch actief zuur en daarop volgende fractionele kristallisa- I

tie. I

25 De verbindingen met de formule 2 kunnen volgens bekende werkwijzen

verkregen worden; bijvoorbeeld kunnen de verbindingen met de formule 2, I

waarin R7 een -C0R?7 groep voorstelt, waarin R*7 C^-0^2 al" I

koxy of tri(C]_-Cg)alkylsilyloxy is, bereid worden door ringsluiting van een verbinding met de formule 4, waarin R^ en R2 zoals boven 30 gedefinieerd zijn en Rg en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, 0^-0^2 alkoxy of tri(C^-Cg)alkylsilyloxy voorstellen.

Analoge bereidingswerkwijzen kunnen voor de andere esters met de formule 2 worden uitgevoerd·

De ringsluiting van een verbinding met de formule 4 kan bijvoor-35 beeld worden uitgevoerd door behandeling met een zuur condensatiemid- I

del, zoals polyfosforzuur, alleen of bij aanwezigheid van fosforoxy- I

chloride, of door behandeling met zwavelzuur, zoutzuur, azijnzuur, methaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur, bij een temperatuur, die bij I

voorkeur varieert tussen ongeveer 50“C en 150“C; de reactie kan in een j 40 organisch oplosmiddel worden uitgevoerd, zoals dimethylformamide, dime- 1 8304340 8 ' thylaceetamide, dimethylsulfoxide, mierezuur, diglyme, tolueen, xyleen, ethyleenglycolmonomethylether of dichloorethaan, maar wordt bij voorkeur uitgevoerd bij afwezigheid van een oplosmiddel.

Ook kan de ringsluiting van de verbinding met de formule 4 worden 5 uitgevoerd door de verbinding bij een temperatuur, die varieert tussen ongeveer 150°C en ongeveer 300°C, bij voorkeur tussen 200°C en 300°C, in een inert hoogkokend organisch oplosmiddel, zoals difenylether of diglyme, of bij afwezigheid van een oplosmiddel, te verhitten.

De verbindingen met de formule 4 kunnen bijvoorbeeld bereid worden 10 door reactie van een verbinding met de formule 5, waarin zoals boven gedefinieerd is, met een verbinding met de formule 6, waarin R2,

Rg en Rg zoals boven gedefinieerd zijn, R^q een reactieve groep is bij voorkeur gekozen uit hydroxy, amino, C^-Cg alkoxy of tri-(C^-Cg)alkylsilyloxy.

15 De reactie tussen een verbinding met de formule 5 en een verbin ding met de formule 6 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door verwarming in oplosmiddelen zoals dioxaan, tolueen, xyleen, (4-C4 alkyl-alcohol, dimethylformamide, dimethylaceetamide, diglyme, difenylether of bij afwezigheid van een oplosmiddel bij een temperatuur, die va-20 rieert van ongeveer 50°G tot ongeveer 200°C.

Bij voorkeur wordt, wanneer R^q hydroxy is, de reactie tussen een verbinding met de formule 5 en een verbinding met de formule 6 uitgevoerd bij aanwezigheid van een zuur condensatiemiddel zoals polyfos-forzuur, methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur of azijnzuur onder toe-25 passing van dezelfde experimentele omstandigheden, zoals boven beschreven voor de ringsluiting van een verbinding met de formule 4.

De reactie van een verbinding met de formule 5 met een verbinding met de formule 6 kan worden uitgevoerd tot een verbinding met de formule 2 verkregen is zonder noodzaak het tijdens de reactie gevormde tus-30 senprodukt met de formule 4 te isoleren.

De verbindingen met de formules 3, 5 en 6 zijn bekende verbindingen of kunnen volgens gebruikelijke methoden bereid worden: in sommige gevallen zijn het in de handel verkrijgbare produkten.

Wanneer de hierboven beschreven reacties verbindingen betreft, 35 waarin vrije amino- of hydroxylgroepen aanwezig zijn, kunnen de amino-en hydroxylgroepen indien noodzakelijk op een gebruikelijke wijze beschermd worden, voordat de reactie plaats heeft. De aminogroep beschermende groepen kunnen bijvoorbeeld de beschermende groepen zijn, die gewoonlijk in de chemie van de peptiden worden toegepast. Voorbeelden van 40 de aminogroep beschermende groepen zijn formyl, een eventueel met halo- 8304340 9 geen gesubstitueerd C2~Cg alifatisch acyl, bij voorkeur chloorace-tyl, dichlooracetyl of trifluoracetyl, tert.butoxycarbonyl, p-nitroben-zyloxycarbonyl of trityl. De hydroxyXgroepen kunnen bijvoorbeeld beschermd zijn met een formyl-, acetyl-, chlooracetyl-, dichlooracetyl-, 5 trifluoracetyl-, tetrahydropyranyl-, trityl- of silylgroep, bij voorkeur trimethylsilyl of dimethyl-tert.butylsilyl.

De de amino- en hydroxylgroepen beschermende groepen worden vervolgens aan het einde van de reactie verwijderd, gewoonlijk op bekende wijze. Wanneer bijvoorbeeld de de amlnogroep beschermende groep de mo-10 nochlooracetylgroep is, kan deze verwijderd worden door behandeling met thioureum, de formyl- en de trifluoracetylgroepen kunnen verwijderd worden door behandeling met zoutzuur in water bevattende methanol en de tritylgroep door behandeling met mierezuur of trifluorazijnzuur.

De de hydroxylgroep beschermende groepen kunnen bijvoorbeeld ver-15 wijderd worden onder voorzichtige reactieomstandigheden, bijvoorbeeld hydrolyse met zuur.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding bezitten een antl-ontstekingsactiviteit, zoals bijvoorbeeld getoond door het feit, dat zij na orale toediening actief zijn bij het remmen van: 20 A) de oedeemvorming in de achterpoot van ratten als reactie op een subplantaire injectie van carrageetiine volgens de methode van C.A.Winter c.s. (J. Pharmac. Exp. Therap. 141, 1963, 369) en P.Lence (Arch. Int. Pharmacodyn., 136, 1962, 237) en B) de omgekeerde passieve arthusreactie (RPAR) in de rattepoot, 25 opgewekt door de wisselwerking van antigeen en antilichaam, resulterende in de vorming van een precipiterend immuuncomplex, gevolgd door fixatie van complement en accumulatie van polymorfonucleaire leucocyten bij een brandpunt (D.K.Gemmell, J.Cottney en A.J.Lewis, Agents and Actions 9/1 biz. 107, 1979).

30 De volgende tabellen A en B laten bijvoorbeeld de benaderde ED^Q-waarden van de anti-ontstekingsactiviteit bij de bovenvermelde proeven zien, bij de rat na orale toediening voor een verbinding van de onderhavige uitvinding: 8304340 10

TABEL A

Verbinding Anti-ontstekingsactiviteit met 5 carrageenine opgewekt oedeem FCE 22914 ED50 - 45,86 mg/kg 10

TABEL B

Verbinding Anti-ontstekingsactiviteit met carrageenine opgewekt oedeem 15 _ FCE 22914 ED50 “ 85,2 mg/kg 20 De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn eveneens begif tigd met analgetische activiteit.

De analgetische activiteit werd bijvoorbeeld bepaald door middel van de fenylchinonproef bij muizen volgens Siegmund: [Siegmund c.s., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 95, (1957) 729]. Bij deze proef geeft de 25 verbinding FCE 22914 bijvoorbeeld een 30% remming bij 50 mg/kg na orale toediening.

Het is bekend, dat bepaalde thiadiazolo-pyrimidinederivaten begiftigd zijn met een anti-allergische en anti-astmatische activiteit, bijvoorbeeld die beschreven in de Japanse octrooiaanvrage J57-142989, maar 30 dergelijke verbindingen zijn verstoken van anti-ontstekingsactiviteit en/of analgetische activiteit. Daarentegen zijn de nieuwe thiadiazolo-pyrimldinederivaten van de onderhavige uitvinding, die zoals boven vermeld een therapeutisch bruikbare anti-ontstekingsactiviteit en analgetische activiteit bezitten, verrassenderwijze verstoken van enige anti-35 allergische en anti-astma-activiteit.

Met het oog op hun hoge therapeutische index kunnen de verbindingen van de uitvinding veilig in de geneeskunde gebruikt worden. Bijvoorbeeld is de benaderde acute toxiciteit (LD50) van de verbindingen 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-40 (2-pyridyl)-carboxamide en 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine- 8304340 11

6-N-(2-pyridyl)-carboxamide bij de muis, bepaald door eenvoudige toe- I

diening van toenemende doses en gemeten op de 7de dag van de behande- I

ling, hoger dan 800 mg/kg per os. Analoge toxiciteitsgegevens zijn voor j andere verbindingen van de uitvinding gevonden. 1

5 De verbindingen van de uitvinding kunnen in verschillende dose- I

ringsvormen worden toegediend, bijvoorbeeld oraal in de vorm van ta- I

bletten, capsules, met suiker of met een film beklede tabletten, vloei- I

bare oplossingen of suspensies, rectaal in de vorm van suppositoria, I

parenteraal bijvoorbeeld intramusculair of door intraveneuze injectie I

10 of infuus. I

De dosering hangt van de leeftijd, het gewicht, de toestand van de |

patiënt en de toedieningsweg af; bijvoorbeeld varieert de dosering, die I

voor orale toediening aan volwassen mensen voor de behandeling van pijn I

en ontstekingsprocessen geschikt is, van ongeveer 10 tot ongeveer 200 I

15 mg per dosis, van 1 tot vijf maal per dag. De uitvinding omvat farma- I

maceutische samenstellingen, die een verbinding van de uitvinding teza- I

men met een farmaceutisch verdraagbaar versnijdingsmiddel (dat een dra- I

ger of verdunningsmiddel kan zijn) bevat. I

De farmaceutische samenstellingen, die de verbindingen van de uit- I

20 vinding bevatten, worden gewoonlijk bereid volgens gebruikelijke metho- I

den en worden in een farmaceutisch geschikte vorm toegediend. I

Bijvoorbeeld kunnen de vaste orale vormen tezamen met de werkzame I

verbinding verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld lactose, dextrose, saccha- I

rose, cellulose, maïszetmeel of aardappelzetmeel, glijmiddelen, bij- I

25 voorbeeld siliciumdioxide, talk, stearinezuur, magnesium- of calcium- I

stearaat en/of polyethyleenglycolen, bindmiddelen, bijvoorbeeld zet- I

meelprodukten, Arabische gommen, gelatine, methylcellulose, carboxyme-thylcellulose of polyvinylpyrrolidon, middelen voor het doen uiteenvallen bijvoorbeeld een zetmeel, alginezuur, alginaten of natriumzetmeel-30 glycolaat, bruismengsels, kleurstoffen, zoetstoffen, bevochtigingsmid-delen, zoals lecithine, polysorbaten, laurylsulfaten en in het algemeen niet toxische en farmacologisch inactieve stoffen, die in farmaceutische formuleringen worden gebruikt, bevatten. Deze farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze bereid worden, bijvoorbeeld door middel 35 van mengen, granuleren, tabletteren en bekledingswerkwijzen met suiker of een film.

De vloeibare dispersie voor orale toediening kan - bijvoorbeeld siropen, emulsies en suspensies zijn. De siropen kunnen als drager bijvoorbeeld saccharose of saccharose met glycerol en/of mannitol en/of 40 sorbitol bevatten; in het bijzonder een aan diabetespatiënten toe te 8304340 i Λ 12 dienen siroop kan als dragers slechts produkten bevatten, die niet tot glucose metaboliseerbaar zijn, of in een zeer kleine hoeveelheid tot glucose metaboliseerbaar zijn, bijvoorbeeld sorbitol. De suspensies en de oplossingen kunnen als drager bijvoorbeeld een natuurlijke gom, 5 agar, natriumalginaat, pectine, methylcellulose, carboxymethylcellulose of polyvinylalcohol bevatten. De suspensies of oplossingen voor intra-musculaire injecties kunnen tezamen met de werkzame verbinding een farmaceutisch verdraagbare drager bevatten, bijvoorbeeld steriel water, olijfolie, ethyloleaat, glycolen, bijvoorbeeld propyleenglycol, en des-10 gewenst een geschikte hoeveelheid lidecaïnehydrochloride.

De oplossingen voor intraveneuze injecties of infusen kunnen als dragers bijvoorbeeld steriel water bevatten of zij kunnen bij voorkeur in de vorm zijn van steriele, water bevattende, isotone zoutoplossingen.

15 De suppositoria kunnen tezamen met de werkzame verbinding een far maceutisch verdraagbare drager bevatten, bijvoorbeeld cacaoboter, poly-ethyleenglycol, een polyethyleensorbitanvetzuurester als oppervlakte-actief middel of lecithine.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe, maar beperken 20 deze niet.

Voorbeeld I

5 g 2-Amino-l,3,4-thiadiazool werden met 26,5 g diethylethoxyme-thyleenmalonaat in 20 ml ethanol gedurende 24 uren bij de temperatuur, waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft omgezet. Na het 25 koelen werd het neerslag afgefiltreerd en met hexaan gezuiverd onder vorming van 10 g diethyl N-(l,3,4-thiadiazool-2-yl)-aminomethyleenmalo-naat, smeltpunt 107-111°C, die met 57,6 g (30 g 99%’s H3PO4 en 26,8 g P2O5) polyfosforzuur en 25 g POCI3 gedurende 30 min. onder roeren bij 120°C werden omgezet.

30 Na koelen werd het reactiemengsel met ijswater verdund en vervol gens werd de oplossing met 35%’s NaOH geneutraliseerd: het neerslag werd afgefiltreerd en met water gewassen onder vorming van 5,75 g 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-carbonzuur ethylester, smeltpunt 228-230°C, die met 4,9 g 2-aminopyridine in 57,5 g (31 g 35 99%'s H3PO4 en 26,5 g P2O5) polyfosforzuur onder roeren gedu rende 12 uren bij 120°C werden omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater en neutraliseren met 35%’s NaOH, werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen: kristallisatie uit chloroform-methanol gaf 3,3 g 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxami-40 de, smeltpunt 240-245°C ontl., NMR (DMS0 d 6) & dpm : 7,15 (m) (1H, 8304340 4. .

13

C-5 pyridylproton), 7,84 (dt) (IS, C-4 pyridylproton), 8,15-8,40 (m) I

(2H, C-3 en C-6 pyridylprotonen), 8,92 (s) (lHm C-7 proton), 9,57 (s) 1

(1H, C-2 proton). I

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin- I

5 ding bereid: I

2-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 231-233°C, I

2-ethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- 1

(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 247-248°C, I

10 2-benzylthio-5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-6-N- I

(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 209-211°C, I

2-aethylthio-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 239-240°C, I

2-ethylthio-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

15 (2-pyridyl)-carboxamide, I

2-methylsulfinyl-5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [ 3,2-a] py rimidine-6 -N- I

(2-pyridyl)-carboxamide, I

2-methylsulfonyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo(3,2-a]pyrimidine-6-N- I

(2-pyridyl)-carboxamide, j

20 2-trifluormetyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

(2-pyridyl)-carboxamide, I

2-methoxymethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 218-220°C, I

2-ethoxymethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

25 (2-pyridyl)-carboxamide en I

2-chloor-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N- I

(2-pyridyl)-carboxamide. I

Voorbeeld II

3 g 2-fenyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6- I

30 carbonzuur ethylester, smeltpunt 172-174°C werden met 1,9 g 2-aminopy- I

ridine in 50 g (26 g 99%’s H3PO4 en 24 g P2O5) polyfosforzuur I

onder roeren gedurende 6 uren bij 110°C omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater en neutraliseren met 35%*s NaOH, werd het neerslag afge- ]

filtreerd en met water gewassen: kristallisatie uit chloroform-methanol I

35 gaf 2,6 g 2-fenyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 273-275°C, NMR (CDCI3-CF3COOD)

£ dpm : 7,45-8,10 (m) (7H, C-3 en C-5 pyridylprotonen en fenylproto- I

nen), 8,40 (m) (2H, C-4 en C-6 pyridylprotonen), 9,10 (s) (1H, C-7 proton).

40 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin- 8304340 14 dingen bereid: 2-(4-fluorfenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 214-217°C, 2-( 4-chloorfenyl)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-5 (2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 294-297°C, 2-(3-chloorfenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(2-chloorfenyl)-5-ΟΧΟ-5Η-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 10 2-(3,4-dichloorfenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-carboxamide, 2-(4-methylfenyl)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 301-303°C, 2-(4-methoxyfenyl)-5-ΟΧΟ-5Η-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-15 (2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 274-278°C, 2-(3-methoxyfenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(4-nitrofenyl)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 302-305°C, 20 2-( 3-nitrof enyl) -5-ΟΧΟ-5Η-1,3,4-thiadiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-carboxamide, 2-(2-nitrofenyl).-5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [3,2-a] pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(2-thienyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-25 (2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 270-272°C, 2-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide en 2-(3-N,N-dimethylaminofenyl)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a] pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide.

30 Voorbeeld III

10 g 2-amino-5-(3-pyridyl)-l,3,4-thiadiazool werden met 18 g di-ethylethoxymethyleenmalonaat. gedurende 9 uren onder roeren bij 120°C omgezet. Na koelen werd het reactiemengsel uit CH2Cl2“diisopropyl-ether gekristalliseerd onder vorming van 15,8 g N-[5-(3-pyridyl)-1,3,4-35 thiadiazool-2-yl]-aminomethyleenmalonaat, smeltpunt 144-145°C, die met 6,6 g (3,5 g 99%’s H3PO4 en 3,2 g P2O5) polyfosforzuur en 27,8 g POCI3 gedurende 40 min. onder roeren bij 120°C werden omgezet.

Na koelen werd het reactiemengsel met ijswater verdund en vervolgens werd de oplossing met 35%'s NaOH geneutraliseerd. Het neerslag 40 werd afgefiltreerd en met water gewassen: kristallisatie uit 8304340 15

C%Cl2“i-soProPaa°l gaf 6,6 g 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia- I

zolo[3,2-a]pyrimidine-6-carbonzuur ethylester, smeltpunt 200-202°C, die I

met 10,02 g 2-aminopyridine in 330 g (176 g 99Z*s H3PO4 en 154 g I

P2O5) polyfosforzuur onder roeren gedurende 12 uren bij 120eC wer- I

5 den omgezet* Na koelen, verdunnen met ijswater en neutraliseren met I

35Z's NaOH, werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen: I

kristallisatie uit CH2Cl2“methanol gaf 5,3 g 2-(3-pyridyl)-5-oxo- I

5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, I

smeltpunt 274-277°C, NMR (CDCI3+CF3C00D) l dpm : 7,75 (m) (2H, C-5 10 pyridyl- en C-5 pyridyl-amideprotonen), 8,45 (m) (3H, C-4 pyridyl- en I

C-4 pyridyl-amideprotonen), 9,29 (s) (1H, C-7 proton), 9,67 (bs) (1H, I

C-2 pyridylproton). I

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin- I

dingen bereid: I

15 2-morfolino—5—oxo—5H-1,3,4—thiadiazolo(3,2-a]pyrimidine—6-N— I

(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 274-275°C, I

NMR (CDCI3+CF3COOD) <$ dpm : 3,4-4,0 (m) (8H, morfolinylprotonen), I

7,6 (m) (2H, C-4 en C-5 pyridylprotonen), 8,3-8,6 (m) (2H, C-3 en C-6 I

pyridylprotonen), 8,9 (s) (1H, C-7 proton). I

20 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidihe-6-N- I

(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 279-280°C, I

2-( 2-pyridyl)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo [3,2-a] pyrimidine-6HtT- I

(2-pyridyl)-carboxamide, I

2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

25 (6-methyl-2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 305-307°C, I

2-( 3-pyridyl) -5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-6-N- I

(5-methyl-2-pyridyl)-carboxamide, I

2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamide, I

30 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-carboxamide, 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- |

(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-carboxamide, I

2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyr imidine-6-N- I

35 (4,6-dimethyl-2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 310-313°C, I

2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

(5-chloor-2-pyridyl)-carboxamide,

2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

(2-pyridyl)-carboxamide, 40 2-(3-pyridyl)-5-ΟΧΟ-5Η-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- 8304340 16 (3-pyridyl)-carboxamide, 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(5-chloor-2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 306-310°C, 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-5 (6-methyl-2-pyridyl)-carboxamide, 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(5-methyl-2-pyridyl)-carboxamide, 2-N, N-diethylamino-5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 10 2-N, N-dipr opylamino-5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-carboxamide, 2-N,N-diisopropylamino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(pyrrolidine-1-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-15 (2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 302-304°C, 2-piperidino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 242-244°C, 2-(2-methylpiperidino)-5-ΟΧΟ-5Η-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 20 2-(3-methylpiperidino)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a] - pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(4-methylpiperidino)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(2,6-dimethylpiperidino)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-2 5 pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(3,5-dimethylpiperidino)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(2-ethylpiperidino)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 30 2-(4-methylpiperazine-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- pyrimldine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 220-221°C, 2-(4-fenylpiperazine-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-[4-(2-pyridyl)-piperazine-1-yl]-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -35 pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-N,N-dibutylamino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-N,N-diisobutylamino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 40 2-(4-ethylpiperazine-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo(3,2-a]- 8304340 17 pyrimidine-6-N—(2—pyridyl)—carboxamide * 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(3-pyridyl)-carboxamide, 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-5 (5-chloor-2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 260-270°C ontl.,

2-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N

(5-chloor-2-pyridyl)-carboxamide, I

5-oxo-5H-l ,3,4-thiadiazolo [ 3,2-a] -pyrimidine-6-N- I

(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 258-268°C ontl., I

10 5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N- I

(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-carboxamide, I

2-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N- I

(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamide, I

2-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrlmidine-6-N- I

15 (4,6-dimethyl-2-pyridyl)-carboxamide en I

2-morfolinomethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N- I

(2-pyridyl)-carboxamide. |

Voorbeeld IV

6,25 g 2-Amino-5-morfolino-l,3,4-thiadiazool werden met 9 g di- I

20 ethylethoxymethyleenmalonaat gedurende 4 uren onder roeren bij 120°C I

omgezet. Na koelen werd het' onzuivere diethyl N-(5-morfolino-l,3,4- I

thiadiazool-2-yl)-aminomethyleenmalonaat met 5 g (2,6 g 99%’s H3PO4 I

en 2,4 g P2O5) polyfosforzuur en 20,5 g POCI3 gedurende 30 min. I

onder roeren bij 120°C behandeld. I

25 Na koelen werd het reactiemengsel met ijswater verdund en vervol- I

gens werd de oplossing met 35% ’s NaOH geneutraliseerd. Het neerslag I

werd afgefiltreerd en met water gewassen: kristallisatie uit I

CH2Cl2~diisopropanol gaf 8 g 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazo- I

lo[3,2-a]pyrimidine-6-carbonzuur ethylester, smeltpunt 217-2L9°C, die 30 met 5,2 g 2-aminothiazool in 120 g (64 g 99%’s H3PO4 en 56 g

P2O5) polyfosforzuur onder roeren gedurende 30 uren bij 110°C werden omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater en neutraliseren met I

35%’s NaOH, werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen: kristallisatie uit (ÏÏ^C^-methanol gaf 5 g 2-morfolino-5-oxo-5H- I

35 1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thlazolyl)-carboxamide,

smeltpunt 274-276°C, NMR (CDCI3+CP3COOD) ^ dpm : 3,58 (m) (4H, C-3 en C-5 morfolinylprotonen), 3,85 (m) (4H, C-2 en C-6 morfolinylproto-nen), 6,69 (d) (1H, C-5 thiazolylproton), 7,75 (d) (1H, C-4 thiazolyl-proton), 8,94 (s) (1H, C-7 proton). I

40 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin- €304340 dingen bereid: 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(4-raethyl-2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 230-240 C, ontl.

5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-5 ( 4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamide, 5-oxo-SH-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(1-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamide, 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(5-chloor-2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 255-275°C ontl., 10 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 230-240°G ontl., 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(1-benzothiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 162-164°C, 2-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-15 (2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 246-249°C, 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 322-326°C, 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 310-316°C, 20 2-( 2-pyridyl) -5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide, 2-ethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 239-241°C, 2-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-25 (l-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamide, 2-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamide, 2-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(4-methyl-2-thia2olyl)-carboxamide, 30 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamide, 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimldine-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidlne-6-N-35 (l-raethyl-3-pyrazolyl)-carboxamide, 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 276-279°C, 2-(4-pyridyl)-5-ΟΧΟ-5Η-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 330-332°C, 40 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- 8304340 * ♦ 19 (5-chloor-2-thiazolyl)-carboxamide, 2-( 4-pyridyl)—5-oxo-5H—1, 3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamide, 2-morfolino-5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-5 (4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 259-26leC, 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 380-385°C ontij 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 325-328°C, 10 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(5-chloor-2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 279-281°C, 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(l-methyl-2-pyrazolyl)-carboxamide, smeltpunt 277-279°C, 2-(pyrrolidine-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine 15 -6-N-(-2-thiazolyl)-carboxamide, 2-piperidino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 249-250°C, 2-(4-methylpiperazine-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 264-266°C, 20 2-(4-fenylpiperazine-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 2-morfolinomethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazoly!)-carboxamide, 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-25 (l-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamide en

2-[4-(2-pyridyl)-piperazine-1-yl]-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide-Voorbeeld V

5 g 2-Amino-5-morfolino-1,3,4-thiadiazool werden met 6,2 g di-30 ethyl (l-ethoxyethylideen)-malonaat in 40 ml diglyme gedurende 20 uren bij 150°C omgezet. Na koelen werd het reactiemengsel met ijswater verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd; na verdamping onder verminderde druk tot droog werd het residu over een Si02 kolom gezuiverd onder toepassing van chloroform-methanol 98:2 als elueermiddel. Kristallisa-35 tie uit diisopropylether gaf 2,6 g 7-methyl-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-carbonzuur ethylester, smeltpunt 196-198°C, die met 2,25 g 2-aminopyridine in 130 g polyfosforzuur gedurende 4 uren onder roeren bij 120°C werden omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater en neutralisatie met 35%1s NaOH, werd het neerslag af-40 gefiltreerd en met water gewassen onder vorming van 1,9 g 7-methyl-mor- 8304340 20 folino-5-oxo-5ïï-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 196-198°C.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 5 7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2,7-dimethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-ethyl-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-10 (2-pyridyl)-carboxamide, 7-methyl-2-methylthio-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine- 6- N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-benzylthio-7-methyl-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 15 2-methoxymethyl-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-ethoxymethyl-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7- ethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine- 20 6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-methyl-2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smelpunt 253-255°C, 7-ethy1-2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 25 7-methy1-2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] - pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 255-256°C, 2-N,N-diethylamino-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-N, N-dipropylamino-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-30 pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-N,N-diisopropylamino-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-methy1-2-(pyrrolidine-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 35 7-methyl-2-(3-pyridyl-N-oxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-methyl-2-morfolino-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimldine-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamide, 7-methy1-2-piperidino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -40 pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 8304340 21 7-methyl-2-(2-methylpiperidino)-5-öxo-5H-l,3,4-thiadIazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-( 2-pyridyl) -carboxamide, 7-methyl-2-(3-methylpiperidino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-aJ-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 5 7-methyl-2-(4-methylpiperidino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(2,6-dimethylpiperidino)-7-methyl-2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-methyl-2-(4-methylpiperzine-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-10 pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-methyl-2-morfolinomethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-methyl-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 322-326°C, 15 7-ethyl-2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-ethyl-2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 7-methyl-2-(4-methylpiperazine-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-20 [3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 7-methyl-2-[4-(2-pyridyl)-piperazine-l-yl]-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(thiomorfolino-1,l-dioxide)-7-methyl-5-oxo-5H- 1.3.4- thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 25 2-(thiomorfolino-1,1-dioxide)-7-methyl-5-oxo-5H- 1.3.4- thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 7-methyl-2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 275-277°C, 7-methyl-2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-30 pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 251-254°C, 7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 2,7-dimethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 35 7-methyl-2-(2-methylmorfolino)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-oyridyl)-carboxamide en 7-methyl-2-(4-pyridyl-N-oxide)-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide.

Voorbeeld VI

40 10 g 2-Amino-5-(2-methylmorfolino)-l,3,4-thiadiazool werden met 8304340 _!_; I.

22 11,3 g diethylethoxymethyleenmalonaat gedurende 30 min. bij 120°C omgezet: na koelen werd het reactiemengsel uit diisopropylether gekristalliseerd onder vorming van 16,4 g N-[5-(2-methylmorfolino)-1,3,4-thia-diazool-2-yl]-aminomethyleenmalonaat, smeltpunt 89-91°G, die met 6,9 g 5 polyfosforzuur en 27,15 g g POCI3 gedurende 30 min. onder roeren bij 120°C werden omgezet.

Na koelen werd het reactiemengsel met ijswater verdund en vervolgens werd de oplossing met 35%’s NaOH geneutraliseerd: het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie 10 uit CH2Cl2“diisopropanolether gaf 12,5 g 2-(2-methylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carbonzuur ethylester, smeltpunt 189-191°C, die met 11,2 g 2-aminopyridine in 625 g (320 g 99%’s H3PO4 en 305 g P2O5) polyfosforzuur onder roeren gedurende 8 uren bij 120°C werden omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater 15 en neutraliseren met 35%*s NaOH, werd de verkregen oplossing met ethyl-acetaat geëxtraheerd.

De organische fase werd met water gewassen en vervolgens onder verminderde druk tot droog ingedampt: kristallisatie uit C^C^-me-thanol gaf 7,6 g 2-(2-methylmmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-20 [3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 263-265°C, NMR

(CDCI3+CF3COOD) ά dpm : 1,33 (d) (3H, CH3), 3,00-4,4 (m) (7H, morfolineprotonen), (7,6 (m) (2H, C-3 en C-5 pyridylprotonen), 8,4 (m) (2H, C-2 ën C-6 pyridylprotonen), 9,0 (s) (1H, C-7 proton).

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-25 dingen bereid: 2-(2-methylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -pyrimidine-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamide, « 2-(2-methylmorfolino)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(5-methyl-2-pyridyl)-carboxamide, 30 2-(2-methylmorfolino)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a] - pyrimidine-6-N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-earboxamlde, 2-( 2-methylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(l-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamide, 2-(2-methylmorfolino)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-3 5 pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(2-methylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -pyrimidine-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamide, 2-(2-methylmorfolino)-5-ΟΧΟ-5Η-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-methyl-2-thiazolyl)-carboxamide, 40 2-(2-methylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- 8304340 23 pyrimidine-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(trans-2,6-dimethylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(cis-2,6-dimethylmorfolino)-5-oxo-SH-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -5 pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 272-273°C, NMR (CDCI3+CF3COOD) 6 dpm : 1,26 (d) (6H, twee -CH3), 2,95 (m) (2H, C-3 en C-5 morfolinyl-axiaalprotonen), 3,70 (m) (4H, C-3 en C-5 morfolinyleqtiatoriaalprotonen; 7,46 (dd) (1H, C-5 pyridylproton), 9,0-8,4 (m) (2H, C-3 en C-4 pyridylprotonen), 8,60 (bd) 10 (1H, C-6 pyridylproton), 8,82 (s) (1H, C-7 proton), 12,45 (bs) (1H, -C0NH-) dpm.

2-(cis-2,6-dimethylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a] -pyrimid ine-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamide, 2-(cis-2,6-dimethylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-15 pyrimidine-6-N-(5-methyl-2-pyridyl)-carboxamide, 2-(cis-2,6-dimethylmorfolino)-5-oxo-SH-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(l-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamide, 2-(cis-2,6-dimethylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-carboxamide, 20 2-(cis-2,6-dimethylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- pyr imidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(cis-2,6-dimethylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamide, 2-(cis-2,6-dimethylmorfolino)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-25 pyrimidine-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(cis-2,6-dimethylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamide, 2-thiomorfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 306-308®C, 30 2-thiomorfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(thiomorfolino-1-oxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 325-330®C (ontl.), 2-(thiomorfolino-l-oxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-35 pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 365-370°C (ontl.) 2-(thiomorfolino-1,1-dioxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 338-340°C (ontl.), 2-(thiomorfolino-1,1-dioxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(benzothiazolyl)-carboxamide, 40 2-(thiomorfolino-1,1-dioxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- 8304340 f 24 i Ψ pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(3-pyridyl-N-oxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 318-320°C, 2-(3-pyridyl-N-oxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo [ 3,2-a]-5 pyr imidine-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamide, 2-(3-pyridyl-N-oxide)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(4-pyridyl-N-oxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 10 2-( 4-pyridyl-N-oxide) -5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [ 3,2-a] - pyrimidine-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamide en 2-(4-pyridyl-N-oxide) -5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [ 3,2-a] -pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide.

Voorbeeld VII

.. C

15 1,5 g 2-Thiomorfolino-5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [3,2-a]-pyrimi- dine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, werd met perazijnzuur verkregen uit 0,5 g 36%*s %02 en 70 ml azijnzuur, gedurende 1 uur bij kamertemperatuur omgezet. Het reactiemengsel werd met ijswater verdund, met ΝβΗΟΟβ geneutraliseerd en met chloroform geëxtraheerd: de organische 20 oplossing werd met water gewassen en vervolgens onder verminderde druk tot droog ingedampt. Kristallisatie uit CH2Cl2“methanol gaf 0,8 g 2-(thiomorfolino-l-oxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine- 6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 325-330°C (ontl.), NMR (CDCI3+CF3COOD) £ dpm : 3,30 (m) (4H, C-2 en C-6 thiomorfoli-25 nylprotonen), 4,00-4,70 (m) (4H, C-3 en C-5 thiomorfolinylprotonen), 7,70 (m) (2H, C-3 en C-5 pyridylprotonen), 8,44 (m) (2H, C-4 en C-6 pyridylprotonen), 9,11 (s) (lHj C-7 proton).

Door op analoge wijze te werk te gaan werd de volgende verbinding bereid: 30 2-(thiomorfolino-l-oxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide.

Voorbeeld VIII

1,3 g 2-Thiomorfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimi-dine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide werd met 1,6 g m-chloor per benzoë zuur 35 in 50 ml dichloormethaan gedurende 3 uren bij kamertemperatuur omgezet. De organische oplossing werd met een 5%'s NaHC03 oplossing en vervolgens met water gewassen: na verdamping onder verminderde druk tot droog, gaf kristallisatie uit CH2Cl2-methanol 0,7 g 2-thiomorfoli-no-1,1-dioxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-( 2-40 thiazolyl)-carboxamide, smeltpunt 365-370eC (ontl.).

8304340

• ƒ I

25

Door op analoge wijze te werk te gaan werd de volgende verbinding I

bereid: I

2-thiomorfolino-1,1-dioxide)-5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimi- I

dine-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamide. I

5 Voorbeeld IX I

4 g 2-(4-Nitrofenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine- I

6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, bereid volgens voorbeeld II, werden met I

22,5 g SnCl2»2H20 in 16 ml 37%'s HC1 en 56 ml azijnzuur gedurende 8 I

uren onder roeren bij 60°C omgezet. Na koelen werd het neerslag gefil- I

10 treerd en met azijnzuur gewassen en vervolgens onder roeren in 2N NaOH I

gesuspendeerd: het produkt werd gefiltreerd, met water tot neutraal ge- I

wassen en daarna uit dioxaan-ethanol gekristalliseerd onder vorming van I

1,7 g 2-(aminofenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- I

(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 290-293eC, NMR (DMSO d6) 5 dpm : I

15 6,28 (bs) (2H, -NH2), 6,70 (bd) (2H, C-3 en C-5 fenylprotonen), 7,16 I

(m) (1H, C-5 pyridylprotonen), 7,68 (bd) (2H, C-2 en C-6 fenylprotonen), I

7,84 (m) (1H, C-4 pyridylproton), 8,20-8,40 (m) (2H, C-3 en C-6 pyri- I

dylprotonen), 8,84 (s) (1H, C-7 proton), 11,40 (bs) (1H, -C0NH-). I

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin- J

20 dingen bereid: I

2-(3-aminofenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- I

pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, I

2-(2-aminofenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- I

pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide en I

25 2-(4-aminofenyl)-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- I

pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide. I

Voorbeeld X I

1,5 g 2-(4-Aminofenyl)-5-ΟΧΟ-5Η-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimi- 1

dine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, bereid volgens voorbeeld IX, opgelost I

30 in 20 ml dirnethylformamide, werd met 4 ml azijnzuuranhydride bij aanwe- I

zigheid van 2 ml pyridine bij kamertemperatuur gedurende 20 uren omgezet. Het reactiemengsel werd met ijswater verdund en het neerslag werd 1 afgefiltreerd en met water gewassen: kristallisatie uit dimethylforma-mide-methanol gaf 1,2 g 2-(4-N-acetylaminofenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thia-35 diazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 2-(3-N-acetylaminofenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 40 2-(2-n-acetylaminofenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- 8304340 26 pyrimidine-6-Ν-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(4-N-formylaminofenyl)-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide en 2-(4-N-acetylaminofenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-5 pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide.

Voorbeeld XI

2 g 5-0xo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, gesuspendeerd in 500 ml warme dioxaan werden onder roeren met een geringe overmaat gasvormig HC1, opgelost in dioxaan, gedurende 10 1 uur behandeld: na koelen werd het neerslag afgefiltreerd en met dio xaan gewassen onder vorming van 2,1 g 5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [ 3,2-af3-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide hydrochloride, smeltpunt > 300eC ontl.

Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-15 dingen bereid: 2-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrlmidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide hydrochloride, 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide hydrochloride, 20 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide hydrochloride, 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide hydrochloride en 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-25 pyrimidine-6-N-(2-thoazolyl)-carboxamide hydrochloride.

Voorbeeld XII

2,25 g 5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-carbonzuur· ethylester, bereid volgens voorbeeld I, werden met 1,95 g 4-chloorani-line in 250 ml xyleen gedurende 18 uren bij de temperatuur, waarbij 30 verhitten onder terugvloeikoeling plaats heeft, omgezet, waarbij een langzame destillatie van het oplosmiddel werd uitgevoerd. Na koelen werd het neerslag afgefiltreerd en met diisopropylether gewassen: kristallisatie uit ethanol gaf 1,55 g 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(4-chloorfenyl)-carboxamide.

35 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin dingen bereid: 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(4-methoxyfenyl)-carboxamide, 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-40 pyrimldine-6-N-(4-fluorfenyl)-carboxamide, 8304340 ♦ \ 27 2-(3-pyridyl)—5-oxo—5H—1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(4-chloorfeny1)-carboxamide, 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(4-methoxyfenyl)-carboxamide, 5 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- pyrimidine-6-N-(4-chloorfenyl)-carboxamide en 2-morfolino-5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(4-methoxyfenyl)-carboxamide.

Voorbeeld XIII

10 Tabletten, elk met een gewicht van 150 mg, die 50 mg van de werk zame stof bevatte, werden als volgt vervaardigd:

Samenstelling (voor 10.000 tabletten) 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazool[3,2-a]- 15 pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide 500 g lactose 710 g maïszetmeel 237,5 g talkpoeder 37,5 g magnesiumstearaat 15 g 20 2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazool[3,2-a]pyridimine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, lactose en de helft van het maïszetmeel werden gemengd; het mengsel werd door een zeef met openiagen van 0,5 mm gedrukt. IS g Maïszetmeel werd in ISO ml warm water gesuspendeerd. De 25 verkregen pasta werd gebruikt om het poeder te granuleren. De granules werden gedroogd, verbrijzeld op een zeef met zeefopeningen van 1,4 mm, vervolgens werd de resterende hoeveelheid zetmeel, talk en magnesium-stearaat toegevoegd, zorgvuldig gemengd en tot tabletten verwerkt onder toepassing van stempels met een diameter van S mm.

30 Door op analoge wijze te werk te gaan, werden tabletten vervaar digd met dezelfde samenstelling, maar die als werkzame stof een van de volgende verbindingen bevatten: 5-ΟΧΟ-5Η-1,3,4-thiadiazool[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 35 2-morfolino-5-oxo-5S-l,3,4-thiadiazool[3,2-a]pyridimine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide en 7-methyl-2-morf olino-5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-6N-( 2-pyridyl)-carboxamide.

Voorbeeld XIV

40 Tabletten, elk met een gewicht van 150 mg, die 50 mg van de werk- 8304340 I * · * * I * 28 zame stof bevatte, werden als volgt vervaardigd:

Samenstelling (voor 10.000 tabletten) 2-(2-methylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazool[3,2-a]-5 pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide 500 g lactose 710 g maiszetmeel 237,5 g talkpoeder 37,5 g magnesiumstearaat 15 g 10 2-(2-Methylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazool[3,2-a]pyridi-mine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, lactose en de helft van het maiszetmeel werden gemengd; het mengsel werd vervolgens door een zeef met ope-ningen van 0,5 mm gedrukt. 18 g Maiszetmeel werd in 180 ml warm water 15 gesuspendeerd. De verkregen pasta werd gebruikt om het poeder te granuleren. De granules werden gedroogd, op een zeef met zeefopeningen van 1,4 mm verbrijzeld, vervolgens werd de resterende hoeveelheid zetmeel, talk en magnesiumstearaat toegevoegd, zorgvuldig gemengd en tot tabletten verwerkt onder toepassing van stempels met een diameter van 8 mm.

20 Door op analoge wijze te werk te gaan, werden tabletten vervaar digd met dezelfde samenstelling, maar die als werkzame stof een van de volgende verbindingen bevatten: 2-(thiomorfolino-1,l-dioxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazool[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide en 25 7-methyl-2-(-3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazool[3,2-a]-pyrimidine-6N-(2- pyridyl)-carboxamide.

8304340 ........- --: -

Claims

1. Verbinding met de algemene formule 1, waarin *1 5 a) een waterstof- of halogeenatoom of een C^-Cg alkylgroep, I niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met C^~Cg alkoxy, I b) een (CH2)n”NR4R5 groep, waarin n 0, 1, 2 of 3 is en elk I van de symbolen R4 en R5 onafhankelijk waterstof of C^-Cg alkyl I is, of R4 en R5 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn ge- I 10 bonden een niet gesubstitueerde N-pyrrolidinylring of een piperidino-, I morfolino-, N-piperazinyl- of ring vormen, waarin m 0, 1 I of 2 is, de piperidino- en morfolinoringen niet gesubstitueerd zijn of I gesubstitueerd zijn met een of twee C^-Cg alkylgroepen en de N-pi- I perazinylring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een sub-15 stituent gekozen uit C^-Cg alkyl, fenyl en pyridyl, c) trihalogeenmethyl of een Rg-S(0)p- groep, waarin p 0, 1 of I 2 is en Rg C^-Cg alkyl of benzyl is, waarin de fenylring niet ge- I substitueerd is of gesubstitueerd is met een substituent gekozen uit I halogeen, C^-Cg alkyl en C^-Cg alkoxy of 20 d) een niet gesubstitueerde pyridyl-, pyridyl-N-oxide- of thienyl- I ring of een fenylring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een, I twee of drie substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, I Ci-Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, hydroxy, formyloxy, C2~Cg alka- I noyloxy, nitro, amino, formylamino, C2“C8 alkanoy:lamino en I 25 di-(C^-Cg) alkylamino, voorstelt, I R2 een waterstofatoom of een C^-Cg alkylgroep voorstelt, I R3 a’) een fenylring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een I of twee substituenten onafhankelijk gekozen uit C^-Cg alkyl,

30 C^-Cg alkoxy en halogeen, I b’) een onverzadigde heteromonocyclische of heterobicyclische ring, die een of meer heteroatomen gekozen uit stikstof en zwavel be- I vat, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee substituen- 1 ten onafhankelijk gekozen uit halogeen, Cj"Cg alkyl en C^-Cg 35 alkoxy, voorstelt, en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan.

2. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin Rl a") waterstof, 0^-03 alkyl, (4-03 alkylthio, benzylthio, methoxymethyl, ethoxymethyl of di-(C^~C4 alkyl)amino, 40 b") een niet gesubstitueerde N-pyrrolidinylring, een morfolino- of 8304340 • ' Γ piperidinoring, belde niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met Ci-C2 alkyl of een N-piperazinylring, gesubstitueerd met een substituent gekozen uit C1-C3 alkyl, fenyl en pyridyl, c”) een niet gesubstitueerde pyridyl- of pyridyl-N-oxidering, of 5 een fenylring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee substituenten gekozen uit chloor, fluor en methyl of /—\ d") een -N /S(0)m ring is, waarin m 0, 1 of 2 is, voorstelt, B-2 waterstof of C^-C2 alkyl voorstelt, R3 een niet gesubstitueerde benzothiazolylring, l-(0^-04 alkyl)-10 pyrazolyl- of een thiazolyl- of pyridylring, beide niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee substituenten gekozen uit methyl en chloor, voorstelt en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan.

3. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin »1 15 a'1*) waterstof of methyl, h"’) een niet gesubstitueerde N-pyrrolidinylring, een piperidino-of een morfolinoring, beide niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met C1-C2 alkyl of een N-piperazinylring, gesubstitueerd met een substituent gekozen uit 0^-03 alkyl, fenyl en pyridyl, 20 c,M) een niet gesubstitueerde pyridyl- of pyridyl-N-oxidering, of /""Λ d’ ") een -N^ 7S(0)m ring is, waarin m 0, 1 of 2 is, voorstelt, R.2 waterstof of methyl voorstelt, R3”een niet gesubstitueerde benzothiazolylring, 1-(0^-02 alkyl)-pyrrazolyl- of een thiazolyl- of pyrridylring, beide niet gesubsti-25 tueerd of gesubstitueerd met een of twee methylgroepen voorstelt, en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan.

4. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit:

5. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de formule 1 en de farmaceutisch verdraagbare zouten ervan volgens conclusie 1, met het 5 kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2, waarin en R2 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn en R7 een carboxylgroep of een reactief derivaat van een carboxylgroep is, omzet met een verbinding met de formule 3, waarin R3 zoals in conclusie 1 gedefinieerd is, en desgewenst een verbinding met de formule 1 tot een andere verbinding 10 met de formule 1 omzet en/of desgewenst een verbinding met de formule 1 tot een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan omzet en/of desgewenst een vrije verbinding met de formule 1 uit een zout daarvan verkrijgt en/of desgewenst een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren scheidt.

5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamide, 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-5 (2-pyridyl)-carboxamide, 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyr imidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 10 2-(2-methylmorfolino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-carboxamide, 2-(4-methylpiperazine-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 2-(4-pyridyl)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-15 (4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(2-methylmorfolino)-5-ΟΧΟ-5Η-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 2-thiomorfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 20 7-methyl-2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-methyl-2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-25 (2-pyridyl)-carboxamide, 7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(3-pyridyl-N-oxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 30 2-(4-pyridyl-N-oxide)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide, 2-thiomorfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 7-methyl-2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine 35 -6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 7-methy1-2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-

5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 30 5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamide, 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-35 (2-benzothiazolyl)-carboxamide, 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 2-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 40 2-morfolino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- 8304340 it (2-pyridyl)—carboxamide,

6. Farmaceutische samenstelling, die een geschikte drager en/of geschikt verdunningsmiddel en als werkzaam principe een of meer verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1 of een of meer farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan bevat.

6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 2-(thiomorfolino-1,1-dioxide)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]-pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 40 2-(thiomorfolino-1,1-dioxide)-5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- 8304340 \ ft . ? · pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan.

7. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutische samenstelling, 20 met het kenmerk, dat men een of meer verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1 en/of een of meer farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan, in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. 83 0 4 3 4 0.