JPH05194505A - チオフェン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、アルカノイル、アルカノイルアミノなどを、ｎは
０，１，２を、Ａはアルキレンを、Ｔは４位に置換基を
有するピペリジノまたはピリミジニル置換ピぺラジニ
ル、またはトリフルオロメチル、メチルなどが置換した
フェニルで置換されているピぺラジニルなどを示す。）
により表されるチオフェン化合物またはその製薬上許容
される塩。 【効果】 ドーパミン（Ｄ₂ ）受容体、セロトニン（５
−ＨＴ₂ ）受容体に高い親和性を示し、錐体外路系副作
用の少ない抗精神病薬として有用である。また、抗不安
薬としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規かつ医薬として有
用なチオフェン化合物またはその製薬上許容される塩に
関する。

【０００２】

【従来の技術、発明が解決しようとする課題】現在に至
るまで、不安神経症、精神分裂病、躁病などの治療のた
めに多くの向精神病薬が開発されてきているが、これら
薬物の大多数は連続投与などにより種々の副作用（過度
の鎮静、耽溺性、ジスキネジア、パーキンソン氏病な
ど）を生じ、十分に満足のいくものではなかった。とこ
ろで、テトラヘドロン（Tetrahedron) ４４（１８）、
５９２１−５９２８（１９８８）に５−アセチル−３−
シアノ−２−（２−ジエチルアミノエチル）チオ−４−
フェニルチオフェン、５−ベンゾイル−４−クロロ−３
−シアノ−２−（（２−ジメチルアミノエチル）チオ）
チオフェンの合成法が示されている。ヨーロピアン・ジ
ャーナル・オブ・ケミストリー・キミカ・セラピューテ
ィカ(Eur. J.Med. Chem. Chim. Ther.) １２（６）、５
５７−５６３（１９７７）に抗ウイルス作用を有する２
−（（２−ピペリジノエチル）チオ）チオフェン、２−
（（２−モルホリノエチル）チオ）チオフェンなどが示
されている。特開昭５２−１３３９８９号公報により降
圧作用を有する１−〔２−（２−チエニルチオ）エチ
ル〕−４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピオニルアミノ）
ピぺリジンなどの化合物が示されている。特開昭５６−
８１５８２号公報によりヒスタミンＨ₂ 拮抗作用を有す
る化合物の合成中間体としてＮ−〔３−〔〔５−（ジメ
チルアミノ）メチル−４−メチル−２−チエニル〕チ
オ〕プロピル〕−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジ
オンが示されている。また、ケミカル・アブストラクツ
１１２（９）：７７１３７ｐにＮ−〔２−（２−チエ
ニルチオ）エチル〕−２−オキソ−５−ヒドロキシピロ
リジンが示されている。しかしながら、これらの化合物
について、中枢神経系に対する作用は何ら報告されてい
ない。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、副作用の
少ない向精神病薬の開発を目的として鋭意研究を重ねた
結果、すぐれた作用を有する新規なチオフェン化合物を
見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発
明は １．一般式

【０００４】

【化５】

【０００５】〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なっ
て、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキ
ル、モノまたはジ置換アミノ、ホルミル、式 −ＣＯＯ
Ｒ³ （Ｒ³ は水素、アルキルまたは生体内で加水分解さ
れうるエステル残基を示す。）、アルコキシ、ヒドロキ
シアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノ
イル、アロイル、アリールアルカノイル、アルカノイル
オキシアルキル、アロイルオキシアルキル、ホルミルア
ミノ、アルカノイルアミノ、アリールアルカノイルアミ
ノ、アロイルアミノ、ホルミルアミノアルキル、アルカ
ノイルアミノアルキル、ハロアルカノイルアミノアルキ
ル、アリールアルカノイルアミノアルキル、アロイルア
ミノアルキル、アリールアルキル、カルバモイル、モノ
またはジ置換カルバモイル、カルバモイルアルキル、モ
ノまたはジ置換カルバモイルアルキル、アミノアルキ
ル、モノまたはジ置換アミノアルキル、アルキルスルホ
ニルアミノアルキル、ヒドロキシイミノアルキルまたは
アルコキシイミノアルキルを示す。ｎは０、１または２
を示す。Ａはアルキレンを示す。Ｔは−ＮＨＲ⁴ （Ｒ⁴
は水素添加されていてもよいヘテロアリールアルキルを
示す。）または式

【０００６】

【化６】

【０００７】（式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は
水素、水酸基、アルキル、アルコキシまたはカルバモイ
ルを示し、ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) ( Ｒ⁶ は水素、水酸
基、カルバモイル、モノまたはジ置換カルバモイルまた
はアルキルを、Ｒ⁷ は水酸基、アルキル、シアノアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキ
ル、アルコキシカルボニル、ジアリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール
カルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルカノイル、アロイル、アロイルアミノ、アミ
ノ、モノまたはジ置換アミノ、または環状アミノを示す
か、またはＲ⁶ 、Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成し
てもよい。）またはＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、カルバ
モイル、モノまたはジ置換カルバモイル、シアノアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキ
ル、アルコキシカルボニル、ジアリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール
カルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アルカノイル、アロイルまたはシンナミルを示
す。）を示す。式（２）の環Ａｍは環中にアミド結合を
有し、さらに酸素原子、硫黄原子、カルボニルおよび／
またはＮ−Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水素、アルキルまたはアリール
を示す。）を有していてもよい５〜７員環を示し、環Ａ
ｍはさらに５〜７員の飽和または不飽和環と縮合するこ
ともできる。）により表される基を示す。上記定義中、
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含む基に
あっては、その環上に１〜５個の置換基を有していても
よい。〕により表されるチオフェン化合物またはその製
薬上許容される塩、

【０００８】２．Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって、水
素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、モ
ノまたはジ置換アミノ、ホルミル、式 −ＣＯＯＲ
³ （Ｒ³ は水素、アルキルまたは生体内で加水分解され
うるエステル残基を示す。）、アルコキシ、ヒドロキシ
アルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、ア
リールアルカノイル、アルカノイルアミノ、アリールア
ルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミ
ノアルキル、ハロアルカノイルアミノアルキル、アリー
ルアルカノイルアミノアルキル、アロイルアミノアルキ
ル、アリールアルキル、カルバモイル、モノまたはジ置
換カルバモイル、カルバモイルアルキル、モノまたはジ
置換カルバモイルアルキル、アミノアルキル、モノまた
はジ置換アミノアルキル、アルキルスルホニルアミノア
ルキル、ヒドロキシイミノアルキルまたはアルコキシイ
ミノアルキルを示す；ｎは０，１または２を示す；Ａは
アルキレンを示す；Ｔは−ＮＨＲ⁴ （Ｒ⁴ は水素添加さ
れていてもよいヘテロアリールアルキルを示す。）また
は式

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は
水素または水酸基を示し、ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) ( Ｒ⁶
は水素、水酸基またはカルバモイルを、Ｒ⁷ はアリー
ル、アリールアルキル、ジアリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカル
ボニル、アルカノイル、アロイル、アロイルアミノ、ア
ミノ、モノまたはジ置換アミノ、または環状アミノを示
すか、またはＲ⁶ 、Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成
してもよい。）またはＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、カル
バモイル、モノまたはジ置換カルバモイル、アリール、
アリールアルキル、ジアリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニ
ル、アルカノイルまたはアロイルを示す。）を示す。式
（２）の環Ａｍは環中にアミド結合を有し、さらに酸素
原子、硫黄原子、カルボニルおよび／またはＮ−Ｒ
⁹ （Ｒ⁹ は水素、アルキルまたはアリールを示す。）を
有していてもよい５〜７員環を示し、環Ａｍはさらに５
〜７員の飽和または不飽和環と縮合することもでき
る。）により表される基を示す；上記定義中、アリー
ル、ヘテロアリールを含む基にあっては、その環上に１
〜５個の置換基を有していてもよい；である前記１記載
のチオフェン化合物またはその製薬上許容される塩、

【００１１】３．Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって、水
素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ホルミル、ヒドロキ
シアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、
アルカノイルアミノ、アルカノイルアミノアルキル、ハ
ロアルカノイルアミノアルキル、アリールアルカノイル
アミノアルキル、アロイルアミノアルキル、カルバモイ
ルアルキル、モノまたはジ置換カルバモイルアルキル、
アミノアルキル、モノまたはジ置換アミノアルキル、ア
ルキルスルホニルアミノアルキルまたはヒドロキシイミ
ノアルキルを示す；ｎは０，１または２を示す；Ａはア
ルキレンを示す；Ｔは式

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は
水素または水酸基を示し、ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) ( Ｒ⁶
は水素、水酸基またはカルバモイルを、Ｒ⁷ はアリー
ル、アリールアルキル、ジアリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカル
ボニル、アロイルまたは環状アミノを示すか、またはＲ
⁶、Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成してもよい。）
またはＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、カルバモイル、モノ
またはジ置換カルバモイル、アリール、アリールアルキ
ル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールを示
す。）を示す。式（２）の環Ａｍは環中にアミド結合を
有し、さらにカルボニルおよび／またはＮ−Ｒ⁹（Ｒ⁹
は水素またはアルキルを示す。）を有していてもよい５
〜７員環を示し、環Ａｍはさらに５〜７員の飽和または
不飽和環と縮合することもできる。）により表される基
を示す；上記定義中、アリール、ヘテロアリールを含む
基にあっては、その環上に１〜５個の置換基を有してい
てもよい；である前記１記載のチオフェン化合物または
その製薬上許容される塩、

【００１４】４．好ましい化合物として、３−（４−
（３−（（５−アセチル−２−チエニル）チオ）プロピ
ル）−１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール、３−（１−（３−（（５−アセチル−２−チエニ
ル）チオ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール、３−（１−
（３−（（５−アセチルアミノ−２−チエニル）チオ）
プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾールおよび３−（１−（３−
（（５−アセチルアミノメチル−２−チエニル）チオ）
プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−
１，２−ベンズイソキサゾールから選ばれる前記１記載
のチオフェン化合物またはその製薬上許容される塩、

【００１５】５．前記１記載の化合物と医薬用添加剤と
からなる医薬用組成物、および

【００１６】６．前記１記載の化合物を有効成分として
含有してなる抗精神病薬、に関する。

【００１７】上記一般式（Ｉ）に関し、Ｒ¹ ，Ｒ² にお
けるハロゲンとは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を示す。

【００１８】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ ，Ｒ
⁸ ，Ｒ⁹ におけるアルキルとは炭素数１〜８個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキルであって、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチルなどを示し、とりわけ炭素数１〜４個
のものが好ましい。

【００１９】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁷ におけるモノまたはジ置
換アミノとはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルア
ミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルア
ミノ、イソプロピルアミノなどの炭素数１〜４個のアル
キルでモノまたはジ置換されたアミノを示す。

【００２０】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁵ におけるアルコキシとは
炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであ
って、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シ、オクチルオキシなどを示し、とりわけ炭素数１〜４
個のものが好ましい。

【００２１】Ｒ¹ ，Ｒ² におけるヒドロキシアルキルと
はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒド
ロキシプロピル、１−ヒドロキシブチルなどの炭素数１
〜４個のものを示し、ハロアルキルとはクロロメチル、
ブロモメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、
２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，２
−トリフルオロエチルなどの炭素数１〜４個のものを示
し、ハロアルコキシとはクロロメトキシ、ブロモメトキ
シ、フルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロエトキシ、
２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，
２−トリフルオロエトキシなどの炭素数１〜４個のもの
を示す。

【００２２】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ におけるアルカノ
イルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイ
ルなどの炭素数２〜５個のアルカノイルを示し、アロイ
ルとはベンゾイル、ナフトイルなどを示す。

【００２３】Ｒ¹ ，Ｒ² におけるアリールアルカノイル
のアルカノイル部は炭素数２〜５個のアルカノイルであ
って、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェ
ニルブチリルなどを示し、アルカノイルオキシアルキル
のアルカノイル部は炭素数１〜５個のアルカノイルで、
アルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであって、１−
ホルミルオキシプロピル、アセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、１−または２−アセトキシエチル、
１−または２−プロピオニルオキシエチル、１−または
３−アセトキシプロピル、１−または３−プロピオニル
オキシプロピルなどを示し、アロイルオキシアルキルの
アルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであって、ベン
ゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベンゾ
イルオキシプロピル、ベンゾイルオキシブチルなどを示
し、アルカノイルアミノのアルカノイル部は炭素数２〜
５個のアルカノイルであって、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノなどを示し、アリールア
ルカノイルアミノのアルカノイル部は炭素数２〜５個の
アルカノイルであって、フェニルアセチルアミノ、フェ
ニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリルアミノなど
を示す。

【００２４】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁷ におけるアロイルアミノ
とはベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなどを示す。

【００２５】Ｒ¹ ，Ｒ² におけるホルミルアミノアルキ
ルのアルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであって、
ホルミルアミノメチル、ホルミルアミノエチルなどを示
し、アルカノイルアミノアルキルのアルカノイル部は炭
素数２〜５個のアルカノイルを、アルキル部は炭素数１
〜４個のアルキルであって、アセチルアミノメチル、ア
セチルアミノエチル、プロピオニルアミノメチルなどを
示し、ハロアルカノイルアミノアルキルのアルカノイル
部は炭素数２〜５個のアルカノイルを、アルキル部は炭
素数１〜４個のアルキルであって、トリフルオロアセチ
ルアミノメチル、トリフルオロアセチルアミノエチルな
どを示し、アリールアルカノイルアミノアルキルのアル
カノイル部は炭素数２〜５個のアルカノイルを、アルキ
ル部は炭素数１〜４個のアルキルであって、フェニルア
セチルアミノメチルなどを示し、アロイルアミノアルキ
ルのアルキル部は１〜４個のアルキルであって、ベンゾ
イルアミノメチルなどを示す。

【００２６】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ におけるアリール
アルキルのアルキル部は炭素数１〜６個のアルキルであ
って、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、
ジフェニルメチルなどを示す。

【００２７】Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁸ におけるモノまた
はジ置換カルバモイルとは、たとえばメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメ
チルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピル
カルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、フェニル
カルバモイル、ベンジルカルバモイルなどの炭素数１〜
４個のアルキル、シクロヘキシル、フェニルまたはベン
ジルでモノまたはジ置換されたカルバモイルを示す。

【００２８】Ｒ¹ ，Ｒ² におけるカルバモイルアルキル
のアルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであって、カ
ルバモイルメチル、２−カルバモイルエチルなどを示
し、モノまたはジ置換カルバモイルアルキルにおけるモ
ノまたはジ置換カルバモイルとは炭素数１〜４個のアル
キルまたはベンジルでモノまたはジ置換されたカルバモ
イルであり、アルキル部は炭素数１〜４個のアルキルで
あって、メチルカルバモイルメチルなどを示し、アミノ
アルキルのアルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであ
り、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピルなど
を示し、モノまたはジ置換アミノアルキルにおけるモノ
またはジ置換アミノとは炭素数１〜４個のアルキルでモ
ノまたはジ置換されたアミノであり、アルキル部は炭素
数１〜４個のアルキルであり、メチルアミノメチル、ジ
メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルア
ミノエチル、エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチ
ル、プロピルアミノメチル、メチルアミノプロピル、ジ
メチルアミノプロピルなどを示し、アルキルスルホニル
アミノアルキルのアルキル部はそれぞれ炭素数１〜４個
のアルキルであり、メタンスルホニルアミノメチル、メ
タンスルホニルアミノエチルなどを示し、ヒドロキシイ
ミノアルキルのアルキル部は炭素数１〜４個のアルキル
であり、１−ヒドロキシイミノエチル、１−ヒドロキシ
イミノプロピル、１−ヒドロキシイミノブチルなどを示
し、アルコキシイミノアルキルにおけるアルコキシ部お
よびアルキル部はそれぞれ炭素数１〜４個であり、１−
メトキシイミノエチル、１−エトキシイミノエチル、１
−メトキシイミノプロピル、１−イソプロポキシイミノ
エチルなどを示す。

【００２９】Ｒ³ における生体内で加水分解されうるエ
ステル残基とは生体内で容易に分解して遊離のカルボン
酸またはその塩としうるものであって、アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、
１−ピバロイルオキシエチルなどのアルカノイルオキシ
アルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシ
カルボニルオキシアルキルエステル、フタリジル、ジメ
トキシフタリジルなどのエステル、カルバモイルメチ
ル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイルメチルなどのカルバモイルアルキル
エステル、メトキシメチル、メトキシエチルなどのアル
コキシアルキルエステルまたは５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−２−オン−４−イルメチルエステルをあげ
ることができる。

【００３０】Ａにおけるアルキレンとは炭素数１〜１０
個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであって、たとえ
ばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレ
ン、デカメチレン、プロピレン、１，１−ジメチルエチ
レン、２，２−ジメチルトリメチレンなどを示し、とり
わけ炭素数１〜６個のものが好ましい。

【００３１】Ｒ⁴ における水素添加されていてもよいヘ
テロアリールアルキルのアルキル部は炭素数１〜４個の
アルキルであり、ピリジルメチル、フリルメチル、チエ
ニルメチル、（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）
メチルなどを示す。

【００３２】Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ ，Ｒ⁹ におけるアリールとはフ
ェニル、ナフチルなどを示す。

【００３３】Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ におけるシアノアルキルのアル
キル部は炭素数１〜４個のアルキルであり、シアノメチ
ル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シア
ノブチルなどを示し、ヒドロキシアルキルのアルキル部
は炭素数１〜４個のアルキルであり、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチルなどを示し、アルコキシカルボニ
ルにおけるアルコキシとは炭素数１〜４個のアルコキシ
であり、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブト
キシカルボニルなどを示し、ジアリールアルキルのアル
キル部とは炭素数１〜４個のアルキルであり、ジフェニ
ルメチル、２，２−ジフェニルエチルなどを示し、ヘテ
ロアリールとはピリジル、チエニル、フリル、ピリミジ
ニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾ
チアゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２−ベンズイソ
チアゾリル、１，２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾチ
オフェン−２−または３−イル、ベンゾフラン−２また
は３−イル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾ
リル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チエ
ノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル、フロ〔３，２−
ｃ〕ピリジン−４−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チ
オピラノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−２−イル、１，２−
ベンズイソチアゾリル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、２−オキ
ソ−１−ベンズイミダゾリル、２−チオキソ−１−ベン
ズイミダゾリル、２，４−ジオキソヘキサヒドロピリミ
ジン−１−イル、ヒダントイン−１−イルなどを示し、
ヘテロアリールアルキルとは水素添加されていてもよ
く、そのアルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであ
り、たとえばピリジルメチル、フリルメチル、チエニル
メチル、ピロリルメチル、オキサゾリルメチル、チアゾ
リルメチル、（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）
メチルなどを示し、ヘテロアリールカルボニルとはニコ
チノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、ピ
ロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリ
ルカルボニルなどを示し、シクロアルキルとはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜８個のシクロアル
キルを示し、シクロアルキルアルキルにおけるシクロア
ルキル部は炭素数３〜８個のシクロアルキルであり、ア
ルキル部は炭素数１〜４個のアルキルであり、シクロプ
ロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメ
チル、シクロヘプチルメチルなどを示す。

【００３４】Ｒ⁷ における環状アミノとはピロリジニ
ル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、
チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、４
−置換ピペラジニル、４−置換ホモピぺラジニル（置換
基としては炭素数１〜４個のアルキル、アリール、ベン
ジル、炭素数２〜５個のアルカノイルまたはベンゾイル
を示す。）などを示す。

【００３５】Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ により形成されるビスアリール
メチレンとはジフェニルメチレン、ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレン、ビス（４−クロロフェニル）メチ
レンなどを示す。

【００３６】式（２）における環中にアミド結合を有す
る５〜７員の環Ａｍとしてはチアゾリジノン、イミダゾ
リジノン、ピラゾリジノン、ピロリジノンなどがあげら
れ、環Ａｍは環中にさらに酸素原子、硫黄原子、カルボ
ニルおよび／またはＮ−Ｒ⁹（Ｒ⁹ は水素、アルキルま
たはアリールを示す。）を有していてもよい。また環Ａ
ｍはさらに５〜７員の飽和または不飽和環と縮合するこ
ともでき、このような例としては２−オキソ−１，２，
３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−４’−ピペリジ
ノ、２−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−スピロ−４’
−ピペリジノなどがあげられる。

【００３７】上記定義中、シクロアルキル、アリール、
ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリールを含む基に
あっては１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基（ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、炭素数１〜４個のハロ
アルキル、水酸基、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数
１〜４個のアルコキシ、炭素数２〜４個のアルケニル、
フェニルなど）を有していてもよい。

【００３８】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ としては
アセチル、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、２
−アセチルアミノエチル、メチル、アミノメチル、ベン
ゾイルアミノ、プロピオニルアミノメチルなど、Ｒ² と
しては水素、ハロゲン、メチルなどが特に好ましい。好
ましいＡとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２
−メチルトリメチレンなどがあげられる。Ｔとしては４
位に２−ピリミジニル、３−トリフルオロフェニル、２
−メトキシフェニル、２，３−ジメチルフェニル、１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イル、メチル、３−ク
ロロフェニル、ビス（４−クロロフェニル）メチル、３
−トリフルオロメチル−６−ピリジル、１，２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル、シクロヘキシルカルバモイ
ル、フェニルカルバモイルなどが置換した１−ピペラジ
ニル、または４位に４−フルオロベンゾイル、６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル、１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イルなどが置換したピ
ペリジノなどが好ましく、とりわけ４−（１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル、４
−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）ピペリジノなどがより好ましい。

【００３９】一般式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される
塩とは塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機
酸との塩、酢酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、フマール酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸などの有機酸との塩、またカルボキシル基を有する化
合物はナトリウム、カリウム、カルシウムなどの金属
塩、メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン
などとのアミン塩、リジン、オルニチン、アルギニンな
どのアミノ酸との塩があげられる。さらに、水和物（１
／２水和物、１水和物、３／２水和物等）やその他の溶
媒和物も包含される。本発明化合物中、不斉炭素原子を
有する場合は、ラセミ体または光学異性体として存在す
る。また、オキシムを有する場合はシン、アンチ異性体
が存在するが、本発明はこれらをすべて包含する。

【００４０】本発明のチオフェン化合物は、以下の方法
により製造することができる。

【００４１】方法１ 一般式（Ｉ）の化合物は一般式

【００４２】

【化９】

【００４３】〔式中、Ｚは水酸基または水酸基から誘導
される反応性の原子または基（ハロゲン、メタンスルホ
ニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシなど）を示
し、他の各記号は前記と同義である。〕により表される
化合物と一般式 Ｈ−Ｔ (III) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させることによって得られる。

【００４４】一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｚが水酸基か
ら誘導される反応性の原子または基である場合、一般式
(III)の化合物との反応は適当な溶媒、たとえばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、アセトンなどの反応を阻害しない溶媒中、
適当な脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチル
アミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）の存在
下、２０〜１５０℃にて３０分間から３０時間反応させ
ることにより進行する。また、一般式(II)の化合物中、
Ｚが水酸基である場合、反応は適当な溶媒、たとえばジ
メチルホルムアミド、ベンゼンなどの反応を阻害しない
溶媒中、アミノホスホニウム試薬（Ｎ，Ｎ−メチルフェ
ニルアミノトリフェニルホスホニウム、ヨーダイドな
ど）の存在下、２０〜１５０℃にて３０分間から５時間
反応させることにより進行する。

【００４５】方法２ 一般式（Ｉ）の化合物のうち、ｎが１あるいは２の化合
物は、ｎが０の化合物を酸化反応に付すことにより製造
することができる。酸化反応は、通常適当な溶媒中、酸
化剤（メタクロロ過安息香酸、過酢酸、亜臭素酸ナトリ
ウム、過酸化水素など）を用いて行うことができる。反
応溶媒としてはクロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、水などがあげられ、反応温度は０℃ないし溶
媒の沸点付近までであり、好ましくは０℃〜３０℃であ
る。

【００４６】方法３ 一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ¹ またはＲ² がＲ¹⁰−
ＣＯＮＨ−（Ｒ¹⁰は水素、アルキル、アラルキル、アリ
ールを意味する。）またはＲ¹⁰−ＮＨＣＯ−（Ｒ¹⁰は前
記と同義である。）である化合物は、たとえば一般式

【００４７】

【化１０】

【００４８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物をオキシム体に誘導したのち、ベッ
クマン転位を行うことによって製造することができる。
オキシム化は、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）の存
在下、水、エタノールなどの溶媒中、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩を用いて行う。反応温度は０℃乃至溶媒の沸点
付近までであり、好ましくは８０℃〜１００℃である。
このようにして得られたオキシム体をポリリン酸あるい
は硫酸中、７０℃〜１２０℃に加熱することによりベッ
クマン転位を行う。

【００４９】方法４ 一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ¹ またはＲ² がアミノ
アルキルである化合物は、方法３のようにして得られる
オキシム体を還元することによって得られる。還元反応
はテトラヒドロフラン、エーテルなどの溶媒中、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの
化学的還元剤を用いて、５０℃〜１００℃で行われる。

【００５０】方法５ 一般式(IV)のき合物は一般式

【００５１】

【化１１】

【００５２】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｒ¹⁰ＣＯＯＨ (VI) （式中、Ｒ¹⁰は前記と同義である。）により表されるカ
ルボン酸またはその反応性誘導体（酸ハライド、酸無水
物、混合酸無水物、活性エステルなど）を反応させるこ
とによって得られる。一般式(VI)の化合物が遊離のカル
ボン酸である場合、反応はポリリン酸などの脱水剤の存
在下、室温から１５０℃で行われる。一般式(VI)の反応
性誘導体として酸ハライド( 塩化物、臭化物、ヨウ化物
など) を用いる場合、反応は適当な溶媒、たとえばベン
ゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロ
ロエタンなどの反応を阻害しない溶媒中、ルイス酸（塩
化アルミニウム、塩化スズ、塩化鉄など）の存在下、−
１０℃から１００℃に５分間から２０時間保つことによ
り行われる。

【００５３】方法６ 一般式(IV)の化合物を適当な溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸など
の反応を阻害しない溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化アルミニウムリチウム、トリエチルシランなどの
化学的還元法あるいは適当な触媒、たとえばパラジウ
ム、ロジウム、白金などの存在下、接触還元法などで、
−１０℃から１５０℃に５分間から２０時間保つことに
より、一般式

【００５４】

【化１２】

【００５５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。

【００５６】方法７ 一般式(VII) の化合物と一般式 Ｒ¹¹ＣＯＯＨ (VIII) （式中、Ｒ¹¹は水素、アルキル、アリール、アラルキル
またはヘテロアリールを示す。）により表されるカルボ
ン酸もしくはその酸無水物とを反応させることによって
一般式

【００５７】

【化１３】

【００５８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。反応は、適当な溶媒
（ベンゼン、トルエンなどの反応を阻害しない溶媒）中
もしくは無溶媒で、室温から１５０℃にて進行する。ま
た、本反応は塩基、たとえばトリエチルアミンなどの共
存下でも進行する。

【００５９】方法８ 一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ¹ またはＲ² がＲ¹²−
ＣＯＮＨ−Ｂ−（Ｒ¹²は水素、アルキル、ハロアルキ
ル、アラルキル、アリールを、Ｂは単結合またはアルキ
レンを意味する。）である化合物は、一般式

【００６０】

【化１４】

【００６１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｒ¹²ＣＯＯＨ (XI) （式中、Ｒ¹²は前記と同義である。）により表されるカ
ルボン酸またはその反応性誘導体（酸ハライド、酸無水
物）を反応させることによって得られる。反応は適当な
溶媒、たとえばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルムなどの反応を阻害しない溶媒中、適当な脱酸剤
（トリエチルアミン、メチルモルホリン、ピリジンな
ど）の存在下、０℃から１００℃にて行われる。

【００６２】方法９ 一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ¹ またはＲ² がＲ¹³−
ＳＯ₂ ＮＨ−Ｂ−（Ｒ¹³はアルキル、アリールを、Ｂは
単結合またはアルキレンを意味する。）である化合物
は、一般式（Ｘ）の化合物と一般式 Ｒ¹³ＳＯ₃ Ｈ (XII) （式中、Ｒ¹³は前記と同義である。）により表されるス
ルホン酸またはその反応性誘導体（酸ハライド）を反応
させることによって得られる。反応は適当な溶媒、たと
えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムな
どの反応を阻害しない溶媒中、適当な脱酸剤（トリエチ
ルアミン、メチルモルホリン、ピリジンなど）の存在
下、０℃から１００℃にて行われる。

【００６３】方法１０ 一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ¹ またはＲ² がアミノ
アルキルである化合物は、一般式

【００６４】

【化１５】

【００６５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物を加水分解することにより得られ
る。

【００６６】方法１の一般式(II)で表される原料化合物
のうち、ｎ＝０の化合物は次に式示される方法により製
造することができる。

【００６７】

【化１６】

【００６８】この反応は非水溶媒中、たとえばエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トル
エンおよびそれらの混合溶媒中、常法に従い、ブチルリ
チウムによりリチエーションを行ったのち、硫黄を反応
させ、さらにＺ₂ −Ａ−Ｚ₁〔式中、Ｚ₁ ，Ｚ₂ は水酸
基または水酸基から誘導される反応性の原子または基
（ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、パラトルエンス
ルホニルオキシなど）であるが、同時に水酸基ではな
い。Ａは前記と同義である。〕により表される化合物と
を反応させることによって得られる。反応は、適当な溶
媒、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの反応を阻害
しない溶媒中、適当な塩基（ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存
在下、−２０℃から１５０℃で３０分間から５時間で進
行する。

【００６９】また、一般式(II)で表される原料化合物の
うち、ｎ＝０の化合物は塩基（水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウムなど）
の存在下、２−メルカプトチオフェン誘導体と、たとえ
ばアルキレンジハライドとを反応させることによっても
得られる。反応溶媒としてはジメチルホルムアミド、ト
ルエン、メタノール、エタノールなどがあげられ、反応
温度は０℃から溶媒の沸点付近までであり、好ましくは
０℃〜８０℃である。

【００７０】一般式(II)で表される原料化合物のうち、
ｎ＝１および２の化合物はｎ＝０の化合物を酸化するこ
とにより製造することができる。この酸化反応で用いら
れる酸化剤としてはメタクロロ過安息香酸、過酢酸、亜
臭素酸ナトリウム、過酸化水素などがあげられ、反応に
用いられる溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、水などがあげられる。反応温度は−７０℃から
溶媒の沸点付近までであり、好ましくは−２０℃〜０℃
である。

【００７１】このようにして製造される一般式（Ｉ）の
チオフェン化合物は、必要により前記した無機酸および
有機酸との酸付加塩とすることができる。また、カルボ
キシル基を有する化合物はナトリウム、カリウム、カル
シウムなどの金属塩、トリエチルアミンなどとのアミン
塩、リジン、オルニチンなどのアミノ酸との塩にするこ
とができる。また、水和物などの溶媒和物としても存在
する。

【００７２】以上のようにして得られる本発明の化合物
に不斉中心が存在する場合、通常、ラセミ体として製造
されるが、これは分別再結晶、クロマトグラフィーなど
の常法により光学異性体に光学分割することができる。
また、光学活性な原料化合物を用いて光学異性体を製造
することもできる。シン・アンチ異性体も常法により分
離される。

【００７３】

【作用および発明の効果】

試験例１：ドーパミン２受容体への親和性 特異的ドーパミン２（Ｄ₂ ）容体結合試験をヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur. J. Pha
rmacol.)４６，３７７（１９７７）に記載の方法に準じ
て行った。９〜１０週令のウィスターラット線条体より
シナプトソーム画分を分離し、１２０ｍＭ塩化ナトリウ
ム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１ｍ
Ｍ塩化マグネシウム、１０μＭパージリン（pargyline)
および０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭトリス−
塩酸緩衝液（ｐＨ７．１）に懸濁して実験に用いた。次
にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物と
トリチウム化したスピぺロン（終濃度０．２ｎＭ）を加
えて、３７℃で２０分間反応させた。反応後、反応液を
ワットマン(Whatman) GF/Bグラスフィルターで吸引濾過
し、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）でフィ
ルターを洗ったのち、フィルターに残った放射能活性を
液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的
結合を１０^-4Ｍ（±）−スルピリド存在下で決定した。
５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）をグラフ的に決定し、阻害定
数（Ｋｉ値）を求めた。結果を表１に示す。

【００７４】試験例２：セロトニン１Ａ受容体への親和
性 特異的セロトニン１Ａ（５−ＨＴ_1A）受容体結合試験を
ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(J. Neuroche
m.) ４４、１６８５（１９８５）に記載の方法に準じて
行った。９〜１０週令のウィスターラット海馬より粗シ
ナプトソーム画分を分離し、１ｍＭ塩化マンガンを含む
５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して
実験に用いた。次にシナプトソーム懸濁液に数種類の濃
度の試験化合物とトリチウム化した８−ヒドロキシ−２
−ジプロピルアミノテトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ：
終濃度０．２ｎＭ）を加え、３７℃で１２分間反応させ
た。反応後、反応液をホワットマン(Whatman) GF/Bグラ
スフィルターで吸引濾過し、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝
液（ｐＨ７．７）でフィルターを洗ったのち、フィルタ
ーに残った放射能活性を液体シンチレーションカウンタ
ーで測定した。非特異的結合を10^-5Ｍセロトニン（５−
ＨＴ）存在下で決定した。５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を
グラフ的に決定し、阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。結果
を表１に示す。

【００７５】試験例３：セロトニン２受容体への親和性 特異的セロトニン２（５−ＨＴ₂ ）受容体結合試験をモ
レキュラー・ファーマコロジー（Mol. Pharmacol.)２
１，３０１（１９８１）に記載の方法に準じて行った。
９〜１０週令のウィスターラット海馬より粗シナプトソ
ーム画分を分離し、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
７．７）に懸濁して実験に用いた。次にシナプトソーム
懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化した
ケタンセリン（終濃度０．２ｎＭ）を加え、３７℃で２
０分間反応させた。反応後、反応液をワットマン(Whatm
an) GF/Bグラスフィルターで吸引濾過し、５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）でフィルターを洗ったの
ち、フィルターに残った放射能活性を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。非特異的結合を１０^-5Ｍミ
アンセリン（Mianserin)存在下で決定した。５０％抑制
濃度（ＩＣ₅₀）をグラフ的に決定し、阻害定数（Ｋｉ
値）を求めた。結果を表１に示す。

【００７６】試験例４：抗アポモルヒネ作用（マウス） ｄｄ系雄性マウスを１群３匹として使用した。試験薬を
経口投与して６０分後に、塩酸アポモルヒネ０．５ｍｇ
／ｋｇを皮下投与し、直後から２０分間の運動量をバリ
メックス（米国コロンバス社製）を用いて測定した。各
群３回の繰り返しを行い、対照群の運動量を５０％低下
させる試験薬用量を、ＥＤ₅₀値としてグラフ的に求め
た。結果を表１に示す。

【００７７】 表 １ ────────────────────────────────── 試験化合物 Binding(nM) 抗アポモルヒネ （実施例番号） ─────────────── ED₅₀(mg/kg p.o.) D₂ 5-HT_1A 5-HT₂ ────────────────────────────────── ２１ 1.3 0.12 0.59 35 ３６ 0.61 0.75 1.3 3.4 ４０ 0.71 0.35 0.45 1.0 ９３ 0.8 26 0.79 2.9 ──────────────────────────────────

【００７８】試験例５：急性毒性 雄性ｄｄＹマウスを一群５匹として用い、実施例４の化
合物１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与したところ、投与後
５日間まで死亡例は認められなかった。また同様にして
３００ｍｇ／ｋｇを経口投与したところ、投与後５日間
死亡例は認められなかった。

【００７９】本発明化合物は自動運動抑制作用、抗アポ
モルヒネ作用、メタンフェタミン拮抗作用、テトラベナ
ジン誘発眼瞼下垂増強作用などの抗精神病薬として必要
な薬理作用を有するほかに、特にセロトニンで誘発した
head-twichに対し、強い抑制作用を示した。また、トリ
チウムラベルしたリガンドを用い、受容体に対する親和
性を測定したところドーパミン（Ｄ₂ ）受容体、セロト
ニン（５−ＨＴ₂ ）受容体に高い親和性を示した。さら
に、錐体外路系副作用を知る上での指標となるラットの
カタレプシー惹起作用を検討したところ非常に弱い作用
を示したことから、本発明化合物は錐体外路系副作用の
少ない抗精神病薬として有用であり、同時に、セロトニ
ン（５−ＨＴ_1A）受容体に対する親和性が高く、抗不安
活性も示すことから、非ベンゾジアゼピン型の抗不安薬
としても有用である。

【００８０】本発明の化合物を医薬として用いる場合、
通常、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴用剤など
の形態で患者に安全に投与されうる。投与量は患者の症
状、体重、年齢などにより変わりうるが、通常成人１人
当たり１〜５００ｍｇの範囲で、かつ１日１回または数
回に分けて投与される。

【００８１】

【実施例】以下、参考例および実施例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００８２】参考例１ ２−（１−エチレンジオキシエチル）チオフェン３０ｇ
とテトラヒドロフラン２５０ｍｌの溶液に、−５０℃で
ｎ−ブチルリチウム１１０ｍｌを滴下したのち、硫黄
５．６ｇを加え、２時間攪拌した。さらに−５０℃で１
−ブロモ−３−クロロプロパン２８ｇを加えたのち、室
温にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル
で抽出したのち、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン３００ｍｌに
溶解したのち、希塩酸１００ｍｌを加え、室温で１５時
間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した
のち、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、２−
アセチル−５−（３−クロロプロピルチオ）チオフェン
１５ｇを得た。

【００８３】参考例２ ２−（１−エチレンジオキシエチル）チオフェンの代わ
りに２−（エチレンジオキシメチル）チオフェンを用い
て参考例１と同様の反応により、２−ホルミル−５−
（３−クロロプロピルチオ）チオフェンを得た。ヒドロ
キシルアミン塩酸塩１１ｇのエタノール溶液１００ｍｌ
を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、２−ホルミル
−５−（３−クロロプロピルチオ）チオフェン１０ｇを
加え、４５℃で３０分間攪拌した後、濃縮した。残渣に
水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を
留去した。残渣１１ｇを酢酸３６ｍｌ、無水酢酸１２ｍ
ｌに溶解し、４０℃で亜鉛末１１ｇを加えた後、３０分
間攪拌した。反応溶液を濾過した後、濾液を濃縮して、
２−アセチルアミノメチル−５−（３−クロロプロピル
チオ）チオフェン６．４ｇを得た。

【００８４】実施例１ ２−アセチル−５−（４−クロロブチルチオ）チオフェ
ン５ｇ、２−ピリミジニルピぺラジン塩酸塩５ｇ、炭酸
カリウム８．３ｇ、ヨウ化カリウム３．３ｇ、ジメチル
ホルムアミド５０ｍｌ、トルエン５０ｍｌの混合液を９
０℃で４時間攪拌する。反応液を水で冷却したのち、水
を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査をシリ
カゲルカラムクロマトにて精製後、エタノール−塩酸を
加え塩酸塩とし、これをエタノールから再結晶すると、
白色結晶の１−（４−（（５−アセチル−２−チエニ
ル）チオ）ブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピぺラ
ジン塩酸塩５．６ｇを得た。融点１８０〜１８１℃

【００８５】実施例２ ２−アセチル−５−（４−クロロブチルチオ）チオフェ
ンの代わりに２−アセチル−５−（２−クロロエチルチ
オ）チオフェン、２−ピリミジニルピぺラジン塩酸塩の
代わりに１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピぺ
ラジンを用いて実施例１と同様に処理して１−（２−
（（５−アセチル−２−チエニル）チオ）エチル）−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピぺラジン塩酸
塩を得た。融点１７５〜１７７℃

【００８６】実施例３ ２−アセチル−５−（４−クロロブチルチオ）チオフェ
ンの代わりに２−アセチル−５−（３−クロロプロピル
チオ）チオフェン、２−ピリミジニルピぺラジン塩酸塩
の代わりに１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ぺラジンを用いて実施例１と同様にして１−（３−
（（５−アセチル−２−チエニル）チオ）プロピル）−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピぺラジン塩
酸塩を得た。融点１６２〜１６４℃

【００８７】実施例４ １−アセチル−５−（４−クロロブチルチオ）チオフェ
ンの代わりに２−アセチル−５−（３−クロロプロピル
チオ）チオフェン、２−ピリミジニルピぺラジン塩酸塩
の代わりに１−（２，３−ジメチルフェニル）ピぺラジ
ンを用いて実施例１と同様にして１−（３−（（５−ア
セチル−２−チエニル）チオ）プロピル）−４−（２，
３−ジメチルフェニル）ピぺラジン塩酸塩を得た。融点
２１５〜２１７℃

【００８８】実施例５ １−（２−（（５−アセチル−２−チエニル）チオ）エ
チル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピぺ
ラジン塩酸塩２．５ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．
７ｇ、重炭酸水素ナトリウム１．２ｇ、エタノール５０
ｍｌの混合液を８時間加熱還流する。反応液を濃縮し、
残査に水を加えクロロホルムで抽出し、水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去する。残査
をイソプロピルアルコールから再結晶すると、白色結晶
の１−（２−（（５−（１−ヒドロキシイミノエチル）
−２−チエニル）チオ）エチル）−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピぺラジン１．８ｇを得た。融点
１４０〜１４７℃

【００８９】実施例６ １−（２−（（５−アセチル−２−チエニル）チオ）エ
チル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピぺ
ラジン塩酸塩の代わりに１−（３−（（５−アセチル−
２−チエニル）チオ）プロピル）−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピぺラジン塩酸塩を用いて実施例
５と同様にして淡褐色油状物の１−（３−（（５−（１
−ヒドロキシイミノエチル）−２−チエニル）チオ）プ
ロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ぺラジンを得た。

【００９０】実施例７ １−（３−（（５−（１−ヒドロキシイミノエチル）−
２−チエニル）チオ）プロピル）−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピぺラジン１．８ｇ、ポリリン酸
２０ｇの混合液を７５℃にて３０分間加熱攪拌する。反
応液に水を加え、炭酸カリウムにてアルカリ性にしたの
ち、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査をシリカゲ
ルカラムクロマトにて精製後、酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテルにて再結晶すると、白色結晶の１−（３−
（（５−アセチルアミノ−２−チエニル）チオ）プロピ
ル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピぺラ
ジン１／３水和物０．３ｇを得た。融点１２７〜１２８
℃

【００９１】実施例８ １−（３−（（５−アセチル−２−チエニル）チオ）プ
ロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ぺラジン１１ｇと酢酸２００ｍｌの溶液へ室温下、メタ
過ヨウ素酸ナトリウム３ｇと水１５ｍｌの溶液を攪拌下
加える。１時間室温で攪拌したのち、反応液を水にあ
け、炭酸カリウムでアルカリ性にしたのち、分離した油
状物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め亜硫酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲル
カラムクロマトにて精製した。得られた油状物にエタノ
ール−塩酸を加え塩酸塩とし、これをエタノールから再
結晶すると、白色結晶の１−（３−（（５−アセチル−
２−チエニル）スルフィニル）プロピル）−４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピぺラジン塩酸塩２．８
ｇを得た。融点１８３〜１８４℃

【００９２】実施例９ ２−アセチル−５−（３−クロロプロピルスルホニル）
チオフェン５．３ｇ、２−ピリミジニルピぺラジン塩酸
塩６．２ｇ、炭酸カリウム６ｇ、ヨウ化カリウム１．３
ｇ、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ、トルエン５０ｍｌ
の混合液を９０℃で４時間攪拌する。反応液を水で冷却
したのち、水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
査をシリカゲルカラムクロマトにて精製後、エタノール
−塩酸を加え塩酸塩とし、これをエタノールから再結晶
すると、白色結晶の１−（３−（（５−アセチル−２−
チエニル）スルホニル）プロピル）−４−（２−ピリミ
ジニル）ピぺラジン塩酸塩１．２ｇを得た。融点２０４
〜２０５℃

【００９３】実施例１０ １−（３−（（５−アセチル−２−チエニル）チオ）プ
ロピル）−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピぺラジ
ン０．９ｇ、水素化ホウ素ナトリウム０．３ｇ、メタノ
ール５０ｍｌの混合液を室温にて１時間攪拌する。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査
をシリカゲルカラムクロマトにて精製した。得られた油
状物をマレイン酸塩とし、イソプロピルアルコールから
再結晶すると、白色結晶の１−（３−（（５−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−チエニル）チオ）プロピル）−
４−（２，３−ジメチルフェニル）ピぺラジンマレイン
酸塩を得た。融点１２６〜１２８℃

【００９４】以下、同様にして製造した化合物を示す。

【００９５】(11) １−（３−（（５−アセチル−２−
チエニル）チオ）プロピル）−４−（２−メトキシフェ
ニル）ピぺラジン塩酸塩、融点１６８〜１７１℃ (12) １−（３−（（５−アセチルアミノ−２−チエニ
ル）チオ）プロピル）−４−（２−メトキシフェニル）
ピぺラジン塩酸塩・１水和物、融点１８６〜１８８℃ (13) １−（３−（（３−アセチル−５−メチル−２−
チエニル）チオ）プロピル）−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピぺラジン塩酸塩、融点１９２〜１９
５℃ (14) １−（３−（（５−メチル−２−チエニル）チ
オ）プロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピぺラジン塩酸塩、融点１５５〜１５７℃ (15) １−（３−（（５−（１−ヒドロキシイミノエチ
ル）−２−チエニル）スルホニル）プロピル）−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピぺラジン、融点
１５２〜１５５℃

【００９６】(16) １−（３−（（５−アセチル−２−
チエニル）チオ）プロピル）−４−（２−ピリミジニ
ル）ピぺラジン・２塩酸塩、融点２１４〜２１６℃ (17) １−（３−（（５−（１−ヒドロキシイミノエチ
ル）−２−チエニル）チオ）プロピル）−４−（２，３
−ジメチルフェニル）ピぺラジン、融点１４７〜１４９
℃ (18) １−（３−（（５−メチル−２−チエニル）スル
ホニル）プロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピぺラジン、融点８２〜８３℃ (19) １−（３−（２−チエニルチオ）プロピル）−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピぺラジン・塩
酸塩、融点１５５〜１５７℃ (20) １−（３−（（５−メチル−２−チエニル）スル
フィニル）プロピル）−４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピぺラジン、融点９２〜９４℃

【００９７】(21) ３−（４−（３−（（５−アセチル
−２−チエニル）チオ）プロピル）−１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンズイソチアゾール・塩酸塩、融点２
０２〜２０３℃ (22) １−（４−（（５−アセチル−２−チエニル）チ
オ）ブチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピぺリジン・塩酸塩、融点１２９〜１３１℃ (23) １−（３−（（５−アセチル−２−チエニル）チ
オ）プロピル）−４−（４−フルオロベンゾイル）ピぺ
リジンマレイン酸塩、融点１２８〜１３０℃ (24) １−（３−（（３−アセチル−５−メチル−２−
チエニル）チオ）プロピル）−４−メチルピぺラジン・
２塩酸塩、融点２４２〜２４６℃ (25) １−（３−（（５−メチル−２−チエニル）チ
オ）プロピル）−４−（２−メトキシフェニル）ピぺラ
ジン・塩酸塩・１水和物、融点１９０〜１９５℃

【００９８】(26) １−（３−（（３−ベンゾイル−５
−メチル−２−チエニル）チオ）プロピル）−４−メチ
ルピぺラジン・２塩酸塩、融点２０８〜２１１℃ (27) １−（３−（（３−ベンゾイル−５−メチル−２
−チエニル）チオ）プロピル）−４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピぺラジン・２塩酸塩、融点１４８
〜１５０℃ (28) １−（３−（（５−メチル−２−チエニル）チ
オ）プロピル）−４−（２−オキソ−１−ベンズイミダ
ゾリニル）ピぺリジン、融点１１１〜１１３℃ (29) １−（３−（（３−ベンゾイル−５−メチル−２
−チエニル）チオ）プロピル）−４−（２−オキソ−１
−ベンズイミダゾリニル）ピぺリジン、融点１８６〜１
９０℃ (30) １−（３−（（３−アセチル−５−メチル−２−
チエニル）チオ）プロピル）−４−（２−メトキシフェ
ニル）ピぺラジン、融点１０４〜１０６℃

【００９９】(31) １−（４−（（５−アセチル−２−
チエニル）チオ）ブチル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピぺラジン・２塩酸塩、融点２１９〜２２０℃ (32) １−（２−（（５−アセチルアミノ−２−チエニ
ル）チオ）エチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピ
ぺラジン、融点１４０〜１４２℃ (33) １−（３−（（５−アセチル−２−チエニル）チ
オ）プロピル）−４−（３−クロロフェニル）ピぺラジ
ン・塩酸塩・３／２水和物、融点１７０〜１７３℃ (34) １−（２−（（５−アセチル−２−チエニル）チ
オ）エチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピぺラジ
ン・２塩酸塩、融点２０１〜２０２℃ (35) ３−（１−（２−（（５−アセチル−２−チエニ
ル）チオ）エチル）ピぺリジン−４−イル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール、融点９８〜１０
１℃

【０１００】(36) ３−（１−（３−（（５−アセチル
−２−チエニル）チオ）プロピル）ピぺリジン−４−イ
ル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール・
塩酸塩、融点１８３〜１８５℃ (37) ３−（１−（４−（（５−アセチル−２−チエニ
ル）チオ）ブチル）ピぺリジン−４−イル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール・シュウ酸塩、融
点１３７〜１４１℃ (38) １−（４−（（５−アセチル−２−チエニル）チ
オ）ブチル）−４−（ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル）−ピぺラジン・シュウ酸塩・融点１３３〜１３７℃ (39) １−（３−（（５−アセチルアミノ−２−チエニ
ル）スルホニル）プロピル）−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピぺラジン、融点１６４〜１６６℃ (40) ３−（１−（３−（（５−アセチルアミノ−２−
チエニル）チオ）プロピル）ピぺリジン−４−イル）−
６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール・シュウ
酸塩、融点１１４〜１１７℃

【０１０１】(41) １−（６−（（５−アセチル−２−
チエニル）チオ）ヘキシル）−４−（２−メトキシフェ
ニル）ピぺラジン・２塩酸塩、融点１８２〜１８４℃
（分解） (42) ３−（１−（３−（（５−アセチルアミノ−２−
チエニル）チオ）プロピル）ピぺリジン−４−イル）−
１，２−ベンズイソチアゾール・塩酸塩・１／２水和
物、融点２２７〜２２９℃（分解） (43) １−（３−（（５−アセチルアミノ−２−チエニ
ル）チオ）プロピル）−４−（２，３−ジメチルフェニ
ル）ピぺラジン、融点１１２〜１１３℃

【０１０２】同様に、以下に示す化合物が得られる。

【０１０３】(44) ３−（４−（６−（（５−アセチル
−２−チエニル）チオ）ヘキシル）−１−ピぺラジニ
ル）−１，２−ベンズイソチアゾール (45) ３−（１−（６−（（５−アセチル−２−チエニ
ル）チオ）ヘキシル）ピぺリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール (46) ３−（１−（３−（（５−ベンゾイル−２−チエ
ニル）チオ）プロピル）ピぺリジン−４−イル）−６−
フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール (47) ３−（４−（３−（（５−ベンゾイル−２−チエ
ニル）チオ）プロピル）−１−ピぺラジニル）−１，２
−ベンズイソチアゾール (48) ５−（（２−（４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）ピぺリジノ）エチル）
チオ）チオフェン−２−カルボン酸

【０１０４】(49) ５−（（３−（４−（６−フルオロ
−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピぺリジ
ノ）プロピル）チオ）チオフェン−２−カルボン酸 (50) ５−（（４−（４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）ピぺリジノ）ブチル）
チオ）チオフェン−２−カルボン酸 (51) ５−（（６−（４−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イル）ピぺリジノ）ヘキシ
ル）チオ）チオフェン−２−カルボン酸 (52) ３−（１−（２−（（５−ホルミル−２−チエニ
ル）チオ）エチル）ピぺリジン−４−イル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール (53) ３−（１−（３−（（５−ホルミル−２−チエニ
ル）チオ）プロピル）ピぺリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール

【０１０５】(54) １−（３−（（５−ホルミル−２−
チエニル）チオ）プロピル）−４−（（４−フェニル−
２−ピロリル）カルボニル）ピぺラジン (55) ３−（１−（４−（（５−ホルミル−２−チエニ
ル）チオ）ブチル）ピぺリジン−４−イル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール (56) １−（４−（（５−ホルミル−２−チエニル）チ
オ）ブチル）−４−（（４−フェニル−２−ピロリル）
カルボニル）ピぺラジン (57) ３−（１−（６−（（５−ホルミル−２−チエニ
ル）チオ）ヘキシル）ピぺリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール (58) １−（６−（（５−ホルミル−２−チエニル）チ
オ）ヘキシル）−４−（（４−フェニル−２−ピロリ
ル）カルボニル）ピぺラジン

【０１０６】(59) ３−（４−（２−（（５−ブロモ−
２−チエニル）チオ）エチル）−１−ピぺラジニル）−
１，２−ベンズイソチアゾール (60) １−（２−（（５−ブロモ−２−チエニル）チ
オ）エチル）−４−（（４−フェニル−２−ピロリル）
カルボニル）ピぺラジン (61) ３−（１−（３−（（５−ブロモ−２−チエニ
ル）チオ）プロピル）ピぺリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール (62) １−（３−（（５−ブロモ−２−チエニル）チ
オ）プロピル）−４−（（４−フェニル−２−ピロリ
ル）カルボニル）ピぺラジン (63) ３−（１−（４−（（５−ブロモ−２−チエニ
ル）チオ）ブチル）ピぺリジン−４−イル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール

【０１０７】(64) １−（４−（（５−ブロモ−２−チ
エニル）チオ）ブチル）−４−（（４−フェニル−２−
ピロリル）カルボニル）ピぺラジン (65) ３−（１−（６−（（５−ブロモ−２−チエニ
ル）チオ）ヘキシル）ピぺリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール (66) １−（６−（（５−ブロモ−２−チエニル）チ
オ）ヘキシル）−４−（（４−フェニル−２−ピロリ
ル）カルボニル）ピぺラジン (67) ３−（１−（２−（（５−ニトロ−２−チエニ
ル）チオ）エチル）ピぺリジン−４−イル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール (68) １−（２−（（５−ニトロ−２−チエニル）チ
オ）エチル）−４−（（４−フェニル−２−ピロリル）
カルボニル）ピぺラジン

【０１０８】(69) ３−（１−（３−（（５−ニトロ−
２−チエニル）チオ）プロピル）ピペリジン−４−イ
ル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール (70) １−（３−（（５−ニトロ−２−チエニル）チ
オ）プロピル）−４−（（４−フェニル−２−ピロリ
ル）カルボニル）ピぺラジン (71) ３−（１−（４−（（５−ニトロ−２−チエニ
ル）チオ）ブチル）ピぺリジン−４−イル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール (72) １−（４−（（５−ニトロ−２−チエニル）チ
オ）ブチル）−４−（（４−フェニル−２−ピロリル）
カルボニル）ピぺラジン (73) ３−（１−（６−（（５−ニトロ−２−チエニ
ル）チオ）ヘキシル）ピぺリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール

【０１０９】(74) １−（６−（（５−ニトロ−２−チ
エニル）チオ）ヘキシル）−４−（（４−フェニル−２
−ピロリル）カルボニル）ピぺラジン (75) １−（２−（（５−アミノ−２−チエニル）チ
オ）エチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピぺラジ
ン (76) ３−（１−（２−（（５−アミノ−２−チエニ
ル）チオ）エチル）ピぺリジン−４−イル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール (77) １−（２−（（５−アミノ−２−チエニル）チ
オ）エチル）−４−（（４−フェニル−２−ピロリル）
カルボニル）ピぺラジン (78) ３−（１−（３−（（５−アミノ−２−チエニ
ル）チオ）プロピル）ピぺリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール

【０１１０】(79) １−（３−（（５−アミノ−２−チ
エニル）チオ）プロピル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピぺラジン (80) １−（３−（（５−アミノ−２−チエニル）チ
オ）プロピル）−４−（（４−フェニル−２−ピロリ
ル）カルボニル）ピぺラジン (81) １−（４−（（５−アミノ−２−チエニル）チ
オ）ブチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピぺラジ
ン (82) ３−（１−（４−（（５−アミノ−２−チエニ
ル）チオ）ブチル）ピぺリジン−４−イル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソキサゾール (83) ３−（１−（６−（（５−アミノ−２−チエニ
ル）チオ）ヘキシル）ピぺリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール

【０１１１】(84) １−（６−（（５−アミノ−２−チ
エニル）チオ）ヘキシル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピぺラジン (85) ３−（１−（２−（（５−アセチルアミノ−２−
チエニル）チオ）エチル）ピぺリジン−４−イル）−６
−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール (86) ３−（１−（２−（（５−メチルカルバモイル−
２−チエニル）チオ）エチル）ピぺリジン−４−イル）
−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール (87) ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（３
−（（５−アセチル−２−チエニル）チオ）プロピル）
ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チ
オピラノ〔４，３−ｂ〕ピリジン・シュウ酸塩・１／２
水和物、融点１０３〜１０６℃ (88) ２−アセチル−５−（４−（２−オキソ−２，
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−３−スピロ−４’−ピペリジノ）ブチル
チオ）チオフェン・２塩酸塩・１／２水和物、融点２４
５〜２５０℃（分解）

【０１１２】(89) ２−アセチル−５−（４−（４−カ
ルバモイル−４−ピペリジノピペリジノ）ブチルチオ）
チオフェン・２塩酸塩・１／２水和物、融点２４０〜２
４３℃（分解） (90) ３−（１−（３−（（５−ホルミル−２−チエニ
ル）チオ）プロピル）ピぺリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール・シュウ酸塩・
１／２水和物、融点１４８〜１５０℃ (91) ３−（１−（３−（（５−シアノ−２−チエニ
ル）チオ）プロピル）ピペリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール・シュウ酸塩・
１／２水和物、融点１４９〜１５１℃ (92) ３−（１−（３−（（５−アセチルアミノメチル
−２−チエニル）スルフィニル）プロピル）ピペリジン
−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール・シュウ酸塩・水和物、融点１２８〜１３０℃ (93) ３−（１−（３−（（５−アセチルアミノメチル
−２−チエニル）チオ）プロピル）ピペリジン−４−イ
ル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール・
フマル酸塩・１／２水和物、融点９８〜１００℃ (94) ３−（１−（３−（５−アセチルアミノメチル−
２−チエニル）チオ−２−メチルプロピル）ピペリジン
−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール・シュウ酸塩・１／２水和物、融点７７〜７９℃

【０１１３】製剤処方例 一般式（Ｉ）の化合物１０ｍｇを含有する錠剤は、以下
の処方により調製される。 一般式（Ｉ）の化合物 １０．０ｍｇ 乳糖 ５８．５ｍｇ トウモロコシデンプン ２５．０ｍｇ 結晶セルロース ２０．０ｍｇ ポリビニルピロリドンＫ−３０ ２．０ｍｇ タルク ４．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ １２０．０ｍｇ

【０１１４】一般式（Ｉ）の化合物をアトマイザーで粉
砕し、平均粒子径が１０μ以下の微粉末にし、これと、
乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを練
合機中で十分に混合し、ポリビニルピロリドン糊液を用
いて練合する。練合物を２００メッシュの篩に通し、５
０℃で乾燥し、さらに２４メッシュの篩に通す。タルク
およびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径８ｍｍ
の杵を用いて重量１２０．０ｍｇの錠剤を得る。この錠
剤は必要により糖衣またはフィルムコート処理すること
ができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 333/42 495/10 9164−4Ｃ (72)発明者 小畑 実 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 森本 保人 大阪府大阪市中央区平野町二丁目６番９号 吉富製薬株式会社内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって、水素、ハロ
   ゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、モノまたは
   ジ置換アミノ、ホルミル、式 −ＣＯＯＲ³ （Ｒ³ は水
   素、アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル
   残基を示す。）、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハ
   ロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、アロイ
   ル、アリールアルカノイル、アルカノイルオキシアルキ
   ル、アロイルオキシアルキル、ホルミルアミノ、アルカ
   ノイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アロイル
   アミノ、ホルミルアミノアルキル、アルカノイルアミノ
   アルキル、ハロアルカノイルアミノアルキル、アリール
   アルカノイルアミノアルキル、アロイルアミノアルキ
   ル、アリールアルキル、カルバモイル、モノまたはジ置
   換カルバモイル、カルバモイルアルキル、モノまたはジ
   置換カルバモイルアルキル、アミノアルキル、モノまた
   はジ置換アミノアルキル、アルキルスルホニルアミノア
   ルキル、ヒドロキシイミノアルキルまたはアルコキシイ
   ミノアルキルを示す。ｎは０、１または２を示す。Ａは
   アルキレンを示す。Ｔは−ＮＨＲ⁴ （Ｒ⁴ は水素添加さ
   れていてもよいヘテロアリールアルキルを示す。）また
   は式 【化２】 （式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は水素、水酸
   基、アルキル、アルコキシまたはカルバモイルを示し、
   ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) ( Ｒ⁶ は水素、水酸基、カルバモ
   イル、モノまたはジ置換カルバモイルまたはアルキル
   を、Ｒ⁷ は水酸基、アルキル、シアノアルキル、ヒドロ
   キシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキ
   シカルボニル、ジアリールアルキル、ヘテロアリール、
   ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイ
   ル、アロイル、アロイルアミノ、アミノ、モノまたはジ
   置換アミノ、または環状アミノを示すか、またはＲ⁶ 、
   Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成してもよい。）また
   はＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、カルバモイル、モノまた
   はジ置換カルバモイル、シアノアルキル、ヒドロキシア
   ルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカル
   ボニル、ジアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
   アリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、シクロ
   アルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ア
   ロイルまたはシンナミルを示す。）を示す。式（２）の
   環Ａｍは環中にアミド結合を有し、さらに酸素原子、硫
   黄原子、カルボニルおよび／またはＮ−Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水
   素、アルキルまたはアリールを示す。）を有していても
   よい５〜７員環を示し、環Ａｍはさらに５〜７員の飽和
   または不飽和環と縮合することもできる。）により表さ
   れる基を示す。上記定義中、シクロアルキル、アリー
   ル、ヘテロアリールを含む基にあっては、その環上に１
   〜５個の置換基を有していてもよい。〕により表される
   チオフェン化合物またはその製薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって、水
   素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、モ
   ノまたはジ置換アミノ、ホルミル、式 −ＣＯＯＲ
   ³ （Ｒ³ は水素、アルキルまたは生体内で加水分解され
   うるエステル残基を示す。）、アルコキシ、ヒドロキシ
   アルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、ア
   リールアルカノイル、アルカノイルアミノ、アリールア
   ルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミ
   ノアルキル、ハロアルカノイルアミノアルキル、アリー
   ルアルカノイルアミノアルキル、アロイルアミノアルキ
   ル、アリールアルキル、カルバモイル、モノまたはジ置
   換カルバモイル、カルバモイルアルキル、モノまたはジ
   置換カルバモイルアルキル、アミノアルキル、モノまた
   はジ置換アミノアルキル、アルキルスルホニルアミノア
   ルキル、ヒドロキシイミノアルキルまたはアルコキシイ
   ミノアルキルを示す；ｎは０，１または２を示す；Ａは
   アルキレンを示す；Ｔは−ＮＨＲ⁴ （Ｒ⁴ は水素添加さ
   れていてもよいヘテロアリールアルキルを示す。）また
   は式 【化３】 （式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は水素または水
   酸基を示し、ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) ( Ｒ⁶ は水素、水酸
   基またはカルバモイルを、Ｒ⁷ はアリール、アリールア
   ルキル、ジアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
   アリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アルカ
   ノイル、アロイル、アロイルアミノ、アミノ、モノまた
   はジ置換アミノ、または環状アミノを示すか、またはＲ
   ⁶ 、Ｒ⁷ はビスアリールメチレンを形成してもよい。）
   またはＮ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ はアルキル、カルバモイル、モノ
   またはジ置換カルバモイル、アリール、アリールアルキ
   ル、ジアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
   ールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイ
   ルまたはアロイルを示す。）を示す。式（２）の環Ａｍ
   は環中にアミド結合を有し、さらに酸素原子、硫黄原
   子、カルボニルおよび／またはＮ−Ｒ⁹ （Ｒ⁹ は水素、
   アルキルまたはアリールを示す。）を有していてもよい
   ５〜７員環を示し、環Ａｍはさらに５〜７員の飽和また
   は不飽和環と縮合することもできる。）により表される
   基を示す；上記定義中、アリール、ヘテロアリールを含
   む基にあっては、その環上に１〜５個の置換基を有して
   いてもよい；である請求項１記載のチオフェン化合物ま
   たはその製薬上許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって、水
   素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ホルミル、ヒドロキ
   シアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、
   アルカノイルアミノ、アルカノイルアミノアルキル、ハ
   ロアルカノイルアミノアルキル、アリールアルカノイル
   アミノアルキル、アロイルアミノアルキル、カルバモイ
   ルアルキル、モノまたはジ置換カルバモイルアルキル、
   アミノアルキル、モノまたはジ置換アミノアルキル、ア
   ルキルスルホニルアミノアルキルまたはヒドロキシイミ
   ノアルキルを示す；ｎは０、１または２を示す；Ａはア
   ルキレンを示す；Ｔは式 【化４】 （式中、ｔは１〜４の整数を示し、Ｒ⁵ は水素または水
   酸基を示し、ＹはＣ（Ｒ⁶)( Ｒ⁷) ( Ｒ⁶ は水素、水酸
   基またはカルバモイルを、Ｒ⁷ はアリール、アリールア
   ルキル、ジアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
   アリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アロイ
   ルまたは環状アミノを示すか、またはＲ⁶、Ｒ⁷ はビス
   アリールメチレンを形成してもよい。）またはＮ−Ｒ⁸
   （Ｒ⁸ はアルキル、カルバモイル、モノまたはジ置換カ
   ルバモイル、アリール、アリールアルキル、ジアリール
   アルキルまたはヘテロアリールを示す。）を示す。式
   （２）の環Ａｍは環中にアミド結合を有し、さらにカル
   ボニルおよび／またはＮ−Ｒ⁹（Ｒ⁹ は水素またはアル
   キルを示す。）を有していてもよい５〜７員環を示し、
   環Ａｍはさらに５〜７員の飽和または不飽和環と縮合す
   ることもできる。）により表される基を示す；上記定義
   中、アリール、ヘテロアリールを含む基にあっては、そ
   の環上に１〜５個の置換基を有していてもよい；である
   請求項１記載のチオフェン化合物またはその製薬上許容
   される塩。
4. 【請求項４】 ３−（４−（３−（（５−アセチル−２
   −チエニル）チオ）プロピル）−１−ピペラジニル）−
   １，２−ベンズイソチアゾール、３−（１−（３−
   （（５−アセチル−２−チエニル）チオ）プロピル）ピ
   ペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズ
   イソキサゾール、３−（１−（３−（（５−アセチルア
   ミノ−２−チエニル）チオ）プロピル）ピペリジン−４
   −イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾー
   ルおよび３−（１−（３−（（５−アセチルアミノメチ
   ル−２−チエニル）チオ）プロピル）ピペリジン−４−
   イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール
   から選ばれる請求項１記載のチオフェン化合物またはそ
   の製薬上許容される塩。
5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物と医薬用添加剤と
   からなる医薬用組成物。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物を有効成分として
   含有してなる抗精神病薬。