JP2002519322A

JP2002519322A - ４−ベンジルピペリジンアルキルスルホキシド複素環化合物およびそれらのサブタイプ−選択的ｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしての使用

Info

Publication number: JP2002519322A
Application number: JP2000556782A
Authority: JP
Inventors: ジョナサン・エル・ライト; スーザン・ロス・ケステン; ラヴィンドラ・ビー・ユーパサーニ; ナンシー・シー・ラン
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1998-06-26
Filing date: 1999-06-25
Publication date: 2002-07-02
Also published as: TR200003888T2; EA200100058A1; SK19512000A3; OA11570A; PE20000728A1; HUP0102471A2; EP1089735A1; DE69925730D1; IL138949A0; BG105082A; IS5667A; AU4830399A; ZA200005848B; EP1089735B1; BR9911575A; ID28005A; EE200000778A; WO2000000197A1; US6284774B1; ATE297207T1

Abstract

(57)【要約】新規な４−ベンジルピペリジンアルキルスルホキシド複素環および、それらのサブタイプ選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしての使用、特に、最も好ましくはＬ−ドーパと組み合わせた、パーキンソン病を治療するためのそれらの使用、が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

発明の分野本発明は、４−ベンジルピペリジンアルキルスルホキシド複素環化合物に関す
る。本発明の化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体サ
ブタイプのアンタゴニストとして選択的に活性である。本発明はまた、発作（st
roke）、大脳虚血、中枢神経系疾患、外傷、黄斑およびその他の網膜変性疾患、
低血糖症、不安、精神病、喘息、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、尿失禁、耳鳴、アミノ
グリコシド系抗生物質性聴力損失、痙攣、偏頭痛、慢性の痛み、うつ病、オピオ
イド寛容性または禁断症状、または、ラチリスム、アルツハイマー病、パーキン
ソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、のような状態を治療するた
めの神経保護剤としての４−ベンジルピペリジンアルキルスルホキシド複素環化
合物の使用をも目的とする。特に好ましい本発明の組成物の使用は、パーキンソ
ン病の治療においてである。

【０００２】サブタイプ−選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして有用である４−ベン
ジルピペリジン類似体は、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／２３２１６に記載さ
れている。しかしながら、スルホキシド官能基を有するピペリジン類似体は、記
載されていない。

【０００３】式：

【化５】［式中、Ｒ¹は、Ｈ、Ｈａｌまたはニトロであり、Ｒ²は、ピペリジン環の２−、３−または４−位のベンジル基であって、この
ベンジル基は、未置換であるかまたは、芳香族部分上でＨａｌによって置換され
ているが、但しもしＸが−ＣＯ−であり、ＹおよびＺが−ＣＨ₂であり、そして
Ｒ¹がＨであるならば、Ｒ²≠４−ベンジル、すなわちＲ²は、ピペリジン環の４
−位にはなく、Ｒ³は、Ｈ、またはＡであり、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−または−ＳＯ₂−であり、Ｙは、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−であるかまたは代替的にもしＸ
が−ＣＯ−であり、そしてＺが−ＮＨ−または−ＮＡ−であるならば−ＣＯ−で
あり、Ｚは、−ＣＨ₂−、−Ｃ(Ａ)₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−
、−ＮＨ−、−ＮＡ−、−Ｏ−、−Ｓ−または１つの結合であり、ここでＸ−Ｙ
またはＹ−Ｚは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｎ
Ｈ−ＮＨ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｏ−、ではなく、Ａは、１−６個のＣ原子を有するアルキルであり、Ｂは、Ｏまたは、ＨおよびＯＨの両者、すなわち、Ｂが結合している炭素原子
と一緒になって

【化６】であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてｎは、０、１または２である］を有するベンジルピペリジン誘導体およびそれらの塩も、米国特許第５,６９８,
５５３号に開示されている。

【０００４】これらの化合物は、脳血管疾患、癲癇、精神分裂病、アルツハイマー病、パー
キンソン病、またはハンチントン病、大脳虚血または梗塞の治療のために有用で
あると述べられている。しかしながら、サブタイプ選択性は、指示されておらず
、そしてここでも、スルホキシド官能基を有するピペリジン類似体は、示唆また
は記載されていない。

【０００５】ＮＭＤＡ受容体を遮断する興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストは、疾患の治
療における有用性について認められている。ＮＭＤＡ受容体は、興奮毒性の現象
に密接に関係していて、この現象は、いくつかの神経学的疾患の結果の臨界的決
定因子でありうる。ＮＭＤＡ受容体の遮断が原因であることが知られた疾患とし
ては、急性大脳虚血（例えば卒中または大脳外傷）、筋痙攣、痙攣性疾患、神経
障害性の痛みおよび不安があり、そしてパーキンソン病［T. Klockgether, L. T
urski, Ann. Neurol. 34, 585-593(1993)］、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
関連ニューロン損傷、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病［P.T.
Francis, N.R. Sims, A.W. Procter, D.M. Bowen, J. Neurochem. 60(5), 1589
-1604(1993)］およびハンチントン病のような慢性神経変性疾患における有意の
原因因子でありうる。［S. Lipton, TINS 16(12), 527-532(1993)；S.A. Lipton
, P.A. Rosenberg, New Eng. J. Med. 330(9), 613-622(1994)；およびC.F. Big
ge, Biochem. Pharmacol. 45, 1547-1561(1993)およびこれらの中で列挙された
文献を参照されたい］。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストはまた、アヘン剤無痛覚
に対する寛容性を予防しまたは耽溺薬からの禁断症状を制御することを助けるた
めに使用することもできる（ヨーロッパ特許出願４８８,９５９Ａ）。

【０００６】１９９１年のナカニシ（Nakanishi）の研究室における第１ＮＭＤＡ受容体サ
ブユニット、ＮＭＤＡＲ１（ＮＲ１）の発現クローニングは、ＮＭＤＡ受容体の
分子構造の最初の図（view）を提供した［Nature 354, 31-37(1991)］。ＮＲ１
をヘテロメリックな集合体に連結してこの受容体の機能性イオンチャンネル複合
体を形成する、いくつかのその他の構造的に関連したサブユニット（ＮＭＤＡＲ
２ＡないしＮＭＤＡＲ２Ｄ）がある［Annu. Rev. Neurosci. 17, 31-108(1994)
］。ＮＭＤＡ受容体の分子不均一性は、サブタイプ選択的薬理学を有する薬剤に
ついての将来の潜在能力を暗示する。

【０００７】本来のＮＭＤＡ受容体の特性の多くは、アフリカツメガエル（Xenopus）卵母
細胞において発現させた組換え同化学構造ＮＲ１受容体において見られる。これ
らの特性は、ＮＲ２サブユニットによって変えられる。アフリカツメガエル（Xe
nopus）卵母細胞において発現させたＮＭＤＡ受容体サブユニットをコードする
ｍＲＮＡｓの発生および部位発現を有するものとしての組換えＮＭＤＡ受容体は
、電圧固定法記録によって研究された。アフリカツメガエル（Xenopus）卵母細
胞中に発現させたＮＭＤＡ受容体での化合物の作用を特性決定するために、電気
生理学的検定を使用した。化合物は、３つの推定のＮＭＤＡ受容体サブタイプに
相当する、クローン化したラットのＮＭＤＡ受容体の４つのサブユニット組み合
わせで検定した［Moriyosi、外、Nature 1991、354、31-37；Monyer外、Science
1992、256、1217-1221；Kutsuwada外、Nature 1992、358、31-41；Sugihara外
、Biochem. Biophys Res. Commun. 1992、185、826-832］。

【０００８】増強されたサブタイプ選択性を有する新規な４−ベンジルピペリジン類は、特
にパーキンソン病の治療のために、非常に望ましいであろう。

【０００９】

【発明の要約】

本発明は、式（Ｉ）：

【化７】［式中、ＲおよびＲ′は、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、カルボキシアルデヒド、アルデヒドアミン、低級アルコキシカルボニル
メチル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノカルボニルメチル、ヒドラジノカルボ
ニルメチル、アセトアミド、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン化アルキ
ル基、低級アルキルアミノ基、または低級アルコキシ基より成る群から選択され
；Ｒ″およびＲ′′′は、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ア
ミノ、ハロゲン化アルキル基、低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基よ
り成る群から選択され；Ｘは、水素またはヒドロキシであり；Ｚは、−ＣＨ₂−または

【化８】であり；ｎは、２ないし４であり；そしてＹは、Ｏ、ＮＨまたはＳである］によって表される新規な４−ベンジルピペリジンアルキルスルホキシド複素環化
合物またはその立体異性体または薬学的に受容できる塩に関する。

【００１０】本発明の化合物には、エナンチオマーのような立体異性体ならびにそのラセミ
混合物が包含される。特に好ましい本発明のエナンチオマーは、(＋)−６−｛２
−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタンスルフィニル
｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンである。

【００１１】薬学的に受容できる付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩
、蓚酸塩、および酢酸塩のような無機および有機酸付加塩がある。

【００１２】ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；フッ素、塩素、およ
び臭素が好ましい基である。

【００１３】アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、およびシクロヘキシルを包含するがこれらに限定はされない、１個から
６個までの炭素原子の直鎖または分枝鎖または３個から７個までの炭素原子の環
状アルキルを意味する。

【００１４】アリールは、置換されているかまたは未置換であることができる単環式または
二環式炭素環式芳香環系、例えばフェニル、ナフチルなど（但しこれらに限定は
されない）、を意味する。アラルキルは、本明細書中で定義したとおりのアリール基のいずれかによって
置換された、本明細書中で定義したアルキル基のいずれかを意味する。ハロゲン化アルキルは、１個以上の本明細書中で定義したとおりのハロゲンに
よって置換された、本明細書中で定義したアルキル基のいずれかを意味する。

【００１５】低級アルキルアミノは、アミノ基によって置換された、本明細書中で定義した
アルキル基のいずれかを意味する。低級アルコキシは、本明細書で定義したとおりのアルキル基を含むアルコキシ
基を意味する。

【００１６】本発明はまた、ＮＭＤＡ受容体サブタイプの選択的遮断に応答する慢性神経変
性疾患または脳血管疾患を治療するために有効な量の本発明の化合物および薬学
的に受容できるキャリヤーを含有する医薬組成物にも関する。このような治療に
応答する典型的な疾患としては、大脳外傷、発作、低血糖症、心臓発作、および
手術に起因する大脳虚血；不安−精神病、精神分裂病；緑内障；ＣＭＶ網膜炎；
抗生物質性聴力損失；喘息；尿失禁；オピオイド寛容性または禁断症状；および
、ハンチントン病、ＡＬＳ、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような慢
性神経変性疾患；がある。本発明の医薬組成物はまた、鎮痛剤として、または、
痙攣、例えば癲癇、または偏頭痛の治療のために、使用することもできる。本発
明の医薬組成物は、例えば耳鳴、アミノグリコシド系抗生物質性聴力損失および
音響性聴力損失、を包含する耳科学的疾患を治療するために使用することができ
る。例えば緑内障、ＣＭＶ網膜炎、加齢による黄斑変性（ＡＭＤ）およびその他
の網膜変性疾患、のような眼病もまた、本発明の医薬組成物を用いて治療するこ
とができる。

【００１７】特に好ましい本発明の組成物としては、ドーパミンアゴニストまたは前駆物質
、例えばＬ−ドーパ、および薬学的に受容できるキャリヤーと組み合わせた本発
明の化合物がある。４−ベンジルピペリジンアルキルスルホキシド複素環および
Ｌ−ドーパは、パーキンソン病を治療するのに有効な量で存在する。本発明の組
成物はまた、例えばパーゴライド、ブロモクリプチン、プラミペキソール（pram
ipexole)［ミラパス（mirapas)］、デプレリル（depreryl）、アポモルフィンな
どのような、パーキンソン病を治療するために使用されるその他の薬剤を包含す
ることもできる。

【００１８】本発明はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的
遮断に応答する疾患に罹患している動物においてその疾患を治療する方法であっ
て、少なくとも１つの本発明の化合物を単位投与形で投与することより成る方法
、に関する。特に好ましい態様としては、４−ベンジルピペリジンアルキルスル
ホキシド複素環およびＬ−ドーパの両者を用いてパーキンソン病を治療する方法
がある。

【００１９】

【発明の詳述】

本発明の新規な４−ベンジルピペリジンアルキルスルホキシド複素環は、式（
Ｉ）によって表される。好ましくは、Ｚは、−ＣＨ₂−であり、Ｒ″は、水素で
あり、そしてＲ′′′は、水素である。より好ましくは、Ｘは、水素であり、そ
してＲは、水素、フッ素、塩素、臭素およびアルキルより成る群から選択される
。さらに好ましくは、ｎは２であり、そしてＹはＯである。本発明の化合物は、
ＮＭＤＡサブタイプ選択的であり、特にＮＲ１Ａ／２Ｂ選択的である。

【００２０】本発明の典型的な化合物としては、６｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）
−ピペリジン−１−イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール
−２−オン；６−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−
イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−｛
２−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタンスルフ
ィニル｝３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−［２−（４−ベンジル−ピ
ペリジン−１−イル）−エタンスルフィニル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２
−オン；６−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イル］
−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−｛２−［
４−（３,４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタンスルフィ
ニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−｛２−［４−（２−フルオ
ロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾ
オキサゾール−２−オン；６−［２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ン−１−イル）−エタンスルフィニル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
；６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６
−［２−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−エタンスルフィニル］−３
Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−｛２−［４−（２,３−ジフルオロベ
ンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキ
サゾール−２−オン；６−｛２−［４−（２,４−ジフルオロベンジル）−ピペ
リジン−１−イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−
オン；６−｛２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−ピペリジン−１
−イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−
｛２−［４−（２,６−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタ
ンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−｛２−［４−（
２,４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタンスルフィニル｝
−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；Ｎ−（４−｛１−［２−（２−オキソ
−２,３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−スルフィニル）エチル］ピペリジ
ン−４−イルメチル｝フェニル）アセトアミド；６−［２−（４−ベンジルピペ
リジン−１−イル）エタンスルフィニル］−５−クロロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾ
ール−２−オン；５−クロロ−６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペ
リジン−１−イル］エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オ
ン；(＋)−６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］
エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；(−)−６−｛２
−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタンスルフィニル
｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンおよびその薬学的に受容できる塩があ
る。

【００２１】本発明の化合物は、ニューロン損失、神経変性疾患および慢性の痛みを治療ま
たは予防する際に有用である。これらはまた、抗痙攣剤として、ならびに癲癇お
よび精神病を治療するためにも有用である。サブタイプ−選択的ＮＭＤＡ受容体
サブタイプアンタゴニストの治療および副作用プロフィールは、比較的非−サブ
タイプ選択的なＮＭＤＡ受容体阻害剤とは著しく異なっているであろう。本発明
のサブタイプ−選択的類似体は、他の部位、特にＮＭＤＡ受容体と関連するＰＣ
Ｐおよびグルタミン酸（glutamate）結合部位、との非特異結合によって引き起
こされる都合の悪い副作用をほとんどまたは全く示さないことが期待される。さ
らに、異なるＮＭＤＡ受容体サブタイプに対する選択性は、非−サブタイプ−選
択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストに一般的である鎮静のような副作用を減少さ
せるであろう。本発明の化合物は、虚血中に起こる、リガンド依存性陽イオンチ
ャンネルを開かせないでニューロン内へのＣａ⁺⁺の過剰な流入を許すことによる
、興奮性アミノ酸、例えばＮＭＤＡ受容体系に関係するもの、の活性過剰の不利
な結果、を治療または予防する際に有効である。

【００２２】本発明の化合物を用いて治療することができる神経変性疾患には、アルツハイ
マー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病およびダウン症
候群より成る群から選択されるものがある。Ｌ−ドーパとの組み合わせ療法にお
けるパーキンソン病の治療が特に好ましい。

【００２３】本発明の化合物は、痴呆を起こす多発性発作に関連するニューロン損失の治療
または予防に特に有用である。患者が発作に罹患していると診断された後に、本
発明の化合物は、当面の虚血を改善し、そして再発する発作から起こるであろう
それ以上のニューロン損傷を予防するために投与することができる。

【００２４】本発明の化合物は、手術の不利な神経学的結果を治療または予防する際に特に
有用である。例えば、冠状動脈バイパス手術は、脳内にとどまるであろう循環系
内に気泡を導入するのに役立つ人工心肺の使用を必要とする。このような気泡の
存在は、ニューロン組織から酸素を奪い、その結果無酸素症および虚血が起こる
。本発明の化合物の手術前−または後−投与は、結果として起こる虚血を治療ま
たは予防するであろう。好ましい態様においては、本発明の化合物は、心肺バイ
パス手術または頚動脈血管内膜切除手術を受けている患者に投与される。

【００２５】本発明の化合物はまた、慢性の痛みを治療または予防する際にも有用である。
このような慢性の痛みは、手術、外傷、頭痛、関節炎、末期癌からの痛みまたは
変性疾患の結果であることができる。本発明の化合物はまた、四肢の切断の結果
起こる幻想肢痛の治療においても特に有用である。痛みの治療に加えて、本発明
の化合物はまた、例えば手術中に、全身または局所麻酔のいずれかの麻酔を誘発
する際に有用であることも期待される。

【００２６】選択的ＮＭＤＡ受容体サブタイプアンタゴニスト、およびモジュレーターは、
マウスにおける多数の鎮痙試験［ＤＢＡ−２マウスにおける聴覚原性発作モデル
、マウスにおけるペンチレンテトラゾールに誘発される発作、最大電気ショック
発作試験（ＭＥＳ）またはＮＭＤＡに誘発される死］を使用して、腹腔内または
静脈内注射後の生体内鎮痙活性について試験することができる。本化合物はまた
、食塩水からＰＣＰを識別するように訓練されたラットにおいて薬剤識別試験で
試験することもできる。本発明の化合物のほとんどは、いずれの用量でもＰＣＰ
まで一般法則化（generalize）しないであろうことが期待される。このような結
果は、本発明の選択的ＮＭＤＡ受容体サブタイプアンタゴニストが、ＭＫ−８０
１およびＰＣＰのようなＮＭＤＡチャンネル遮断薬またはＣＧＳ１９７５５の
ような競合的ＮＭＤＡアンタゴニストに一般的であるＰＣＰ−様の行動の副作用
を示さないこと、を示唆するであろうことが予想される。

【００２７】選択的ＮＭＤＡ受容体サブタイプアンタゴニストはまた、これらの化合物が血
液脳関門を貫通することができることを示唆する、腹腔内または静脈内注射後の
有力な生体内活性を示すことも期待される。

【００２８】高水準のグルタミン酸（glutamate）は、緑内障と関連がある。さらに、緑内
障の管理、特に網膜の神経節細胞の保護、は、興奮毒性を低下させるのに有効な
濃度で、グルタミン酸（glutamate）に誘発された興奮毒性を低下させることが
できる化合物を患者に投与することによって達成することができることが開示さ
れた。ＷＯ９４／１３２７５を参照されたい。こうして、血液網膜関門を横断
することが期待される本発明の化合物は、また、緑内障の治療においても有用で
あることが期待される。好ましくは、本発明は、原発開放隅角緑内障、慢性閉塞
隅角緑内障、偽剥脱、またはその他の型の緑内障または眼高血圧を有する患者の
治療を目的とする。好ましくは、本化合物は、投与期間にわたる患者の眼内圧の
変化にかかわらず、長期間（例えば少なくとも６ヶ月そして好ましくは少なくと
も１年）にわたって投与される。本発明の化合物はまた、特に抗ウイルス剤と組
み合わせて、ＣＭＶ網膜炎を治療する際にも有用である。ＣＭＶは、神経節細胞
層を罹患させ、結果的に高水準のグルタミン酸（glutamate）を生じ得る。こう
して、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、高水準のグルタミン酸（glutamate）
の毒性効果を遮断することによって網膜炎をブロックすることができた。本発明
の化合物はまた、ＡＭＤおよびその他の網膜変性疾患のようなその他の眼病を治
療する際にも有用であることができる。

【００２９】アミノグリコシド系抗生物質は、重篤なグラム−陰性菌感染の治療において好
首尾に使用されてきた。しかしながら、これらの抗生物質を用いる長期治療は、
内耳の感覚聴覚細胞の破壊を起こし、結果的に聴力の永久損失を誘発するであろ
う。Basile外の最近の研究（Nature Medicine、2：1338-1344、1996）は、アミ
ノグリコシド類が、それらのＮＭＤＡ受容体との相互作用によってポリアミン−
様のグルタミン酸（glutamate）興奮毒性の増強を生じることを示した。こうし
て、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト活性を有する本発明の化合物は、それらの受
容体との相互作用に拮抗することによって、アミノグリコシド系抗生物質性聴力
損失を予防するのに有用であろう。本発明の化合物はまた、耳鳴および音響性聴
力損失のようなその他の耳科学的疾患を治療する際にも有用であることができる
。

【００３０】本発明の化合物は、頭痛、特に偏頭痛、を治療する際に有用である。偏頭痛発
作中は、脳血流の独特の変化をともなう感覚障害が、特有の偏頭痛前兆を発生さ
せるであろう。この独特の現象は、Leao, A.A.P.J., Neurophysiol. 7：359-390
(1944)の皮質−拡延性抑制（ＣＳＤ）をともなう動物実験において再現されたの
で、ＣＳＤは、前兆をもつ偏頭痛の病態生理学における重要な現象であると考え
られる［Tepley外、Biomagnetism、S. Williamson、L. Kaufmann編、第327-330
ページ、Plenum Press、ニューヨーク（1990）中］。ＣＳＤは、脳におけるイオ
ン恒常性の欠損、ニューロンからの興奮性アミノ酸の流出および増大したエネル
ギー代謝に関連する電気的活性の過渡的（transient）変化の伝播（２〜６mm／
秒）と関係する［Lauritzen，M., Acta Neurol．Scand．76（Suppl．113)：4-40
(1987)］。ヒトを含む種々の動物におけるＣＳＤの開始は、グルタミン酸（glut
amate）の放出を包含し、ＮＭＤＡによって引き金を引かれることができること
が証明された［Curtis外、Nature 191：1010-1011(1961)；およびLauritzen外、
Brain Res．475：317-327(1988)］。サブタイプ−選択的ＮＭＤＡアンタゴニス
トは、それらの期待される低い副作用、それらの血液脳関門を横断する能力およ
びそれらの全身的生物学的利用能のために、偏頭痛に対して治療上有用であろう
。

【００３１】膀胱活性は、仙骨脊髄中の副交感神経の節前ニューロンによって制御される［
DeGroat外、J. Auton. Nerv. Sys. 3：135-160(1981)］。ヒトにおいては、脊髄
中の最も高いＮＭＤＡ受容体の密度は、膀胱副交感神経の節前ニューロンを推定
的に含む領域を包含する仙骨レベルに局在化させられていることが示された［Sh
aw外、Brain Research 539：164-168(1991)］。ＮＭＤＡ受容体は、本来興奮性
であるので、これらの受容体の薬理学的遮断は、膀胱活性を抑制するであろう。
非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストＭＫ８０１は、ラットにおいて排尿の頻
度を増加させることが示された［VeraおよびNadelhaft、Neuroscience Letters
134：135-138(1991)］。さらに、競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、膀胱
および尿道括約筋の活性の用量−依存阻害を生じることも示された（米国特許第
５,１９２,７５１号）。この結果、サブタイプ−選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴ
ニストは、受容体チャンネル活性に関するそれらの調節が介在する尿失禁の治療
において有効であろうことが予想される。

【００３２】非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストＭＫ８０１は、ヒトの不安の高度の予
言となる種々の不安の動物モデルにおいて、有効であることが示された［Clines
chmidt, B.V.外、Drug Dev. Res. 2：147-163(1982)］。さらに、ＮＭＤＡ受容
体グリシン部位アンタゴニストは、ラットの強化された跳ね起き試験［Anthony,
E.W., Eur. J. Pharmacol. 250：317-324(1993)］ならびにいくつかのその他の
動物の抗不安薬モデル［Winslow, J.外、Eur. J. Pharmacol. 190：11-22(1990)
；Dunn, R.外、Eur. J. Pharmacol. 214：207-214(1992)；およびKehne, J.H.外
、Eur. J. Pharmacol. 193：283-292(1981)］において有効であることが示され
る。グリシン部位アンタゴニスト、(＋)ＨＡ−９６６および５,７−ジクロロキ
ヌレン酸は、ラットの、線条中にではなく側坐核（nucleus accumbens）内に注
射したとき、ｄ−アンフェタミンに誘発された刺激に選択的に拮抗することが見
出された［Hutson, P.H.外、Br. J. Pharmacol. 103：2037-2044(1991)］。興味
あることには、(＋)ＨＡ−９６６はまた、ＰＣＰおよびＭＫ８０１に誘発される
行動の喚起をブロックすることも見出された［Bristow, L.J.外、Br. J. Pharma
col. 108：1156-1163(1993)］。これらの発見は、異型の神経弛緩剤としてのＮ
ＭＤＡ受容体チャンネルモジュレーター（チャンネル遮断薬ではない）の潜在的
な使用を示唆する。

【００３３】パーキンソン病の動物モデルにおいて−ＭＰＰ⁺またはメタンフェタミンに誘
発されるドーパミン作動性ニューロンへの損傷−は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニ
ストによって阻害することができることが示された［Rojas外、Drug Dev. Res.
29：222-226(1993)；およびSonsalla外、Science 243；398-400(1989)］。さら
に、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ハロペリドールに誘発されるカタレプシ
ーを阻止し［Schmidt, W.J.外、Amino Acids 1：225-237(1991)］、モノアミン
の枯渇した齧歯動物における活性を増大させ［Carlsson外、Trends Neurosci. 1
3：272-276(1990)］、そしてラットにおける片側の黒質病変後に同側の回転を増
大させる［Snell, L.D.外、J. Pharmacol. Exp. Ther. 235：50-57(1985)］こと
が示された。これらもまた、パーキンソン病の実験動物モデルである。動物研究
においては、抗パーキンソン病薬のアマンタジンおよびメマンチン（memantine
）は、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用に導く血漿水準で、動物において抗パーキンソン
病薬様の活性を示した［Danysz, W.外、J. Neural Trans. 7：155-166(1994)］
。こうして、これらの抗パーキンソン病薬は、ＮＭＤＡ受容体の拮抗作用により
治療的に作用することが可能である。そのため、ＮＭＤＡ受容体活性のバランス
は、パーキンソン病の症状の出現に関連する錐体外路の機能の調節のために重要
であるかもしれない。

【００３４】痛みを緩和するために医学の分野でアヘン剤、例えばモルヒネ、を使用するこ
とは、周知である。（本明細書中で使用するとき、用語”アヘン剤”は、アヘン
のいずれかの製剤または誘導体、特にその中に天然に含まれるアルカロイド類、
を意味することを意図しており、このアルカロイドには、約２０種、例えばモル
ヒネ、ノスカピン、コデイン、パパベリン、およびテバイン、およびこれらの誘
導体類、がある。）不幸なことに、継続使用すると、身体がアヘン剤に対する寛
容性を作り上げて、その結果、継続軽減のためには、患者は、漸進的により大き
な用量を使用しなくてはならない。寛容性は、急性および慢性のモルヒネ投与の
両者の後に発現する［Kornetsky外、Science 162：1011-1012(1968)；Way外、J.
Pharmacol. Exp Ther. 167：1-8(1969)；Huidobro外、J. Pharmacol. Exp Ther
. 198：318-329(1976)；Lutfy外、J. Pharmacol. Exp Ther. 256：575-580(1991
)］。これは、本質的に、患者の健康にとって不利益であることができる。その
うえ、寛容性が実質上完成し、その薬剤の鎮痛特性がもはや有効でないときが来
ることができる。これに加えて、高用量のモルヒネの投与は、呼吸の低下を起こ
し、その患者に呼吸停止を引き起こすであろう。寛容性の発現無しに無痛覚を生
じるためのまたは無痛覚と抵触すること無く寛容性をブロックするための補助治
療としての代替薬剤を探すことは、研究の活性領域である。

【００３５】最近の研究は、モルヒネ寛容性におけるＮＭＤＡ受容体についての調節的役割
を示唆した。［Trujillo外、Science 251：85-87(1991)；Marek外、Brain Res.5
47：77-81(1991)；Tiseo外、J. Pharmacol. Exp Ther. 264：1090-1096(1993)；
Lutfy外、Brain Res．616：83-88(1993)；Herman外、Neuropsychopharmacology
12：269-294(1995)］。さらに、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、オピオイド
寛容性およびオピオイド禁断症状のいくつかを阻止するために有用であることが
報告された。その結果、本発明はまた、ＮＭＤＡ受容体と関連するグリシンコ−
アゴニスト（co-agonist）部位を遮断することによって、アヘン剤寛容性を阻止
し、そしてアヘン剤禁断症状を治療または改善するための本明細書中に記載した
化合物の投与をも目的とする。

【００３６】末梢ＮＭＤＡ受容体活性化は、気管支喘息において示される気道の炎症および
過反応性の重要なメカニズムであり得ることが示唆された。上記のS.J., Trends
in Pharmacol．Sci., 20：132-34(1999)。このことによって、急性喘息発作が
グルタミン酸（glutamate）を含有する食物および、おそらくはケタミンのＮＭ
ＤＡ受容体遮断活性による、ケタミンの気道の平滑筋を弛緩させる能力、によっ
て引き金を引かれるであろうという観察を説明することができることが報告され
ている。こうして、本発明の化合物はまた、喘息の治療においても有用であるこ
とができる。

【００３７】こうして、本発明は、特定のＮＭＤＡ受容体サブタイプに対する高い親和性お
よびドーパミンおよびその他のカテコールアミン受容体のようなその他の部位に
対する低い親和性を有する化合物を目的とする。本発明に従えば、特定のＮＭＤ
Ａサブユニットへの高い結合を有するそれらの化合物は、ＮＭＤＡサブユニット
結合検定において約１００μＭ以下のＩＣ₅₀を示す。好ましくは、本発明の化合
物は、１０μＭ以下の選択的サブユニットＩＣ₅₀を示す。最も好ましくは、本発
明の化合物は、約１.０μＭ以下の選択的サブユニットＩＣ₅₀を示す。

【００３８】本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物がその意図する目的を達成する
ために有効である量で含まれているすべての組成物が包含される。個々の要求は
変わるけれども、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の熟練の範囲
内である。典型的には本化合物は、不安障害、例えば一般化された不安障害、恐
怖障害、強迫障害、パニック障害および心的外傷後ストレス障害、に対しては１
日に０.００２５ないし５０mg／kg治療されている哺乳類の体重、の用量で、ま
たは当量のその薬学的に受容できる塩として、経口的に哺乳類、例えばヒト、に
投与することができる。好ましくは、このような障害を治療または予防するため
に、または精神分裂病またはその他の精神病に対して、約０.０１ないし約１０m
g／kgを経口投与する。筋肉内注射用には、用量は一般に、経口用量の約半分で
ある。例えば不安の治療または予防のためには、適当な筋肉内用量は、約０.０
０２５ないし約１５mg／kg、そして最も好ましくは約０.０１ないし約１０mg／k
gであろう。

【００３９】虚血、脳および脊髄外傷、低酸素症、低血糖症、および手術におけるニューロ
ン損失の治療または予防法において、緑内障または尿失禁を治療または予防する
ために、ならびにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パ
ーキンソン病およびダウン症候群の治療のために、またはその病気の病態生理学
が興奮性アミノ酸の活性過剰またはＮＭＤＡ受容体−イオンチャンネル関連神経
毒性を包含する病気を治療する方法において、は、本発明の医薬組成物は、急性
静脈内注射、静脈内注入として、または１日に１−４回の養生のいずれかで約０
.０１ないし約５０mg／kg体重の単位用量水準の本発明の化合物、または当量の
その薬学的に受容できる塩、を包含することができる。慢性の痛みまたは偏頭痛
を治療するため、喘息を治療または予防するため、麻酔を誘発するため、癲癇の
結果起こるもののような痙攣を治療または予防するため、うつ病を治療するため
、アヘン剤寛容性を治療または予防するためまたはアヘン剤禁断症状を治療する
ため、に使用するときは、本発明の化合物は、１日に１−４回の養生で、約０.
０１ないし約５０mg／kg体重の単位用量水準で、または当量のその薬学的に受容
できる塩として、投与することができる。もちろん、厳密な治療水準は、治療さ
れる動物、例えばヒト、の症例歴に依存するであろう。正確な治療水準は、過度
の実験を行うことなく、当業者によって決定されることができる。

【００４０】単位経口用量は、約０.０１ないし約５０mg、好ましくは約０.１ないし約１０
mgの本化合物より成ることができる。単位用量は、各々約０.１ないし約１０、
好都合には約０.２５ないし５０mgの本化合物またはその溶媒和物を含有する１
錠以上の錠剤として一日に１回以上投与することができる。

【００４１】本化合物を未加工の化学薬品として投与することに加えて、本発明の化合物は
、本化合物の薬剤として使用することができる製剤への加工を容易にする賦形剤
および助剤より成る適当な薬学的に受容できるキャリヤー、を含有する医薬製剤
の一部として投与することができる。好ましくは、本製剤、特に、経口投与する
ことができそして錠剤、糖剤およびカプセル剤のような好ましい投与型のために
使用することができる製剤、そしてまた坐剤のような直腸に投与することができ
る製剤、ならびに注射によるかまたは経口的に投与するために適する溶液は、約
０.０１ないし９９パーセント、好ましくは約０.２５ないし７５パーセント、の
活性化合物（類）、ならびに賦形剤を含有する。

【００４２】本発明の化合物の無毒の薬学的に受容できる塩もまた、本発明の範囲内に包含
される。酸付加塩は、本発明の特定の選択的ＮＭＤＡ受容体サブタイプアンタゴ
ニストの溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒
石酸、炭酸、リン酸、蓚酸などのような薬学的に受容できる無毒の酸の溶液と混
合することによって形成される。

【００４３】本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験することができる
いずれの動物にも投与することができる。本発明は、そのように限定することを
意図してはいないけれども、そのような動物の中で最も重要なものは、哺乳類、
例えばヒト、である。

【００４４】本発明の医薬組成物は、それらの意図した目的を達成するいずれかの手段によ
って投与することができる。例えば、投与は、非経口的、皮下、静脈内、筋肉内
、腹腔内、経皮、または頬腔（buccal）経路によることができる。別法として、
または同時に、投与は、経口的経路によることができる。投与される用量は、レ
シピエントの年令、健康、および体重、もしあるならば同時治療の種類、治療の
頻度、および所望の効果の性質に依存するであろう。

【００４５】本発明の医薬製剤は、それ自体公知である方法で、例えば、通常の混合、顆粒
化、糖剤製造、溶解、または凍結乾燥法によって、製造する。すなわち、経口使
用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、場合により得られる
混合物を摩砕し、そしてもし所望または必要ならば適当な助剤を加えた後、顆粒
の混合物を加工して、錠剤または糖剤コア（cores）を得ることによって、得る
ことができる。

【００４６】適当な賦形剤は、特に、糖類、例えばラクトースまたはスクロース、マンニト
ールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例
えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、のような充填剤、ならび
に、例えばとうもろこし澱粉、小麦澱粉、米澱粉、じゃがいも澱粉を使用する澱
粉糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニ
ルピロリドンのような結合剤、である。所望ならば、上述の澱粉およびまた、カ
ルボキシメチル−澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸ま
たはアルギン酸ナトリウムのようなその塩、のような崩解剤を加えることができ
る。助剤としては、流れ調節剤および潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン
酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのようなその
塩、および／またはポリエチレングリコール、があるが、これらに限定はされな
い。糖剤コアは、所望ならば胃液に耐える適当な剤皮を用いて提供される。この
目的のためには、濃糖類溶液を使用することができ、この溶液は、場合によりア
ラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／ま
たは二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有
することができる。胃液に耐える剤皮を製造するためには、アセチル−セルロー
スフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートのような
適当なセルロース製剤の溶液を使用する。染料または顔料を、例えば識別のため
または活性化合物用量の組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖剤剤皮に
加えることができる。

【００４７】経口的に使用することができるその他の医薬製剤には、ゼラチンでできた押込
嵌めカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのよ
うな可塑剤でできたソフト密封カプセル剤がある。押込嵌めカプセル剤は、活性
化合物を、ラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤、および／または滑
石またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤および場合により安定剤、と
混合していてもよい顆粒の形で含有することができる。ソフトカプセル剤におい
ては、活性化合物を好ましくは、脂肪油または流動パラフィンのような適当な液
体中に溶解または懸濁させる。さらに、安定剤を加えることができる。

【００４８】直腸に使用することができる可能な医薬製剤には、例えば坐剤があり、この坐
剤は、１種以上の本活性化合物と坐剤用基剤との組み合わせ物より成る。適当な
坐剤用基剤は、例えば天然または合成トリグリセリド、またはパラフィン族炭化
水素である。さらに、本活性化合物と基剤との組み合わせ物より成るゼラチン直
腸用カプセル剤を使用することも可能である。可能な基剤物質には、例えば液体
トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン族炭化水素がある
。

【００４９】非経口投与のための適当な製剤としては、水溶性の形の活性化合物、例えば水
溶性塩、の水溶液およびアルカリ性溶液がある。さらに、適当な油性注射懸濁液
としての活性化合物の懸濁液を投与することができる。適当な親油性溶媒または
賦形剤としては、脂肪油、例えばごま油、または合成脂肪酸エステル、例えばオ
レイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（
本化合物は、ＰＥＧ−４００に可溶である）がある。水性注射用懸濁液は、この
懸濁液の粘度を増大させる物質を含有することができ、この物質としては、例え
ばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキ
ストランがある。場合により、懸濁液はまた、安定剤を含有してもよい。

【００５０】試験管内のＮＭＤＡサブユニット結合部位の特性決定は、選択的薬剤リガンド
がないため困難であった。従って、本発明の化合物は、ＮＭＤＡサブユニットお
よびそれらの分布を特性決定するために使用することができる。この目的のため
に使用することができる特に好ましい本発明のサブタイプ−選択的ＮＭＤＡ受容
体アンタゴニストは、同位体で放射能標識した誘導体、例えば１個以上の原子が
３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、または１８Ｆで置き換えられている誘導体、で
ある。

【００５１】次に示す実施例は、本発明の特定の好ましい態様の具体的説明として意図され
ており、本発明の限定を暗示しない。

【００５２】

【実施例】

実施例１６−［２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタ
ンスルフィニル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン工程Ａ：４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリジンエタンチオールの製
造４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（５.９ｇ、３０.５ミリモル）およ
びエチル２−メルカプトエチルカーボネート（４.８ｇ、３２ミリモル）の混合
物を、窒素雰囲気下、トルエン（２５０ml）中で１８時間加熱して還流させた。
トルエンを真空で除去して、得られた油を精製することなく次の工程で使用した
。

【００５３】工程Ｂ：５−［２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］
エタンスルファニル］−２−ニトロアニソールの製造アセトニトリル（２５０ml）中の４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペリ
ジンエタンチオール（７.７ｇ、３０.４ミリモル）、５−ブロモ−２−ニトロア
ニソール（７ｇ、３０.４ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（４.８ｇ、３５ミリモル）
の混合物を、窒素下で１８時間加熱して還流させた。混合物を冷却した後、塩を
濾過によって除去し、濾液を濃縮して、油とした。化合物をクロマトグラフィー
によって精製して、６ｇの油を得た。

【００５４】工程Ｃ：５−［２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］
エタンスルファニル］−２−ニトロフェノールの製造５−［２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタンス
ルファニル］−２−ニトロアニソール（６ｇ）を、４８％臭化水素酸（１００ml
）中で２.５時間加熱して還流させ、ＨＢｒを蒸留して除き、残留物を２ＮＮａ ₂ ＣＯ₃とクロロホルム（各々２００ml）との間に分配させた。有機層を乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、固体とした。エチルエーテル中で摩砕して、４.３ｇ
の５−［２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタンス
ルファニル］−２−ニトロフェノール、融点１３０−１３３℃を得た。

【００５５】工程Ｄ：６−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エタンスルファニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの製造５−［２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタンス
ルファニル］−２−ニトロフェノール（０.６２ｇ、１.５９ミリモル）をテトラ
ヒドロフランとメタノールとの５０：５０混合物（１００ml）に溶解させた。ラ
ネーニッケル（０.５ｇ）を加えた後、この反応混合物を２時間水素化した（５
０psi）。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸留して除いて、アミノフェノー
ルを得て、これを直接使用した。このアミノフェノール（１.５９ミリモル）を
テトラヒドロフラン（１００ml）中の１,１′−カルボニルジイミダゾール（０.
５ｇ、３ミリモル）で処理し、周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、ク
ロロホルム中の５％１Ｎメタノール性アンモニアで溶離するシリカゲル上のク
ロマトグラフィーによって残留物を精製して、粗生成物を得た。エチルエーテル
中で摩砕して、０.４２ｇの６−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピ
ペリジン−１−イル］−エタンスルファニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２
−オン、融点１７７−１７９℃を得た。

【００５６】工程Ｅ：６−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの製造氷酢酸（１２０ml）中の６−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペ
リジン−１−イル］−エタンスルファニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−
オン（１.８０ｇ、４.５５ミリモル）の溶液を３０％過酸化水素（１ml、９ミリ
モル）で処理して、周囲温度で１８時間攪拌した。過酸化物が残留していないこ
とを確実にした後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をアンモニア水で中和し
た。得られた固体を濾過によって集め、乾燥させ、クロロホルム中の２０％２
Ｎメタノール性アンモニアで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。
均一な分画を合わせて、濃縮して個体として、エチルエーテル中で摩砕して、１
.２５ｇの６−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、融点２０
２−２０４℃を得た。

【００５７】実施例２６−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタン
スルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−（４−クロロベンジル）ピペリジンを出発物質として使用したことを除き
、実施例１と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点２１３−２１
４℃）

【００５８】実施例３６−｛２−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタン
スルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−（４−メチルベンジル）ピペリジンを出発物質として使用したことを除き
、実施例１と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点１７７−１７
９℃）

【００５９】実施例４６−［２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エタンスルフィニル］−
３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−ベンジルピペリジンを出発物質として使用したことを除き、実施例１と類
似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点１７６−１７８℃）

【００６０】実施例５６−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタン
スルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−（４−メトキシベンジル）−ピペリジンを出発物質として使用したことを
除き、実施例１と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点１６９ −１７０℃）

【００６１】実施例６６−｛２−［４−（３,４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エ
タンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジンを出発物質として使用したこ
とを除き、実施例１と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点１８
９−１９１℃）

【００６２】実施例７６−｛２−［４−（２−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタン
スルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−（２−フルオロベンジル）−ピペリジンを出発物質として使用したことを
除き、実施例１と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点１７９−
１８１℃）

【００６３】実施例８６−［２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−エタンス
ルフィニル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジンを出発物質として使用したことを
除き、実施例１と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点１３８−
１４０℃）

【００６４】実施例９６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジンを出発物質とし
て使用したことを除き、実施例１と類似の方法を使用して標題化合物を製造した
。（融点１５３−１５５℃）

【００６５】実施例１０６−［２−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−エタンスルフィニル］−
３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−ベンゾイル−ピペリジンを出発物質として使用したことを除き、実施例１
と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点６８−７２℃）

【００６６】実施例１１６−｛２−［４−（２，３−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−
エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−（２,３−ジフルオロベンジル）−ピペリジンを出発物質として使用した
ことを除き、実施例１と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点１
８８−１９０℃）

【００６７】実施例１２６−｛２−［４−（２,４−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−
エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−（２，４−ジフルオロベンジル）−ピペリジンを出発物質として使用した
ことを除き、実施例１と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点１
６６−１６８℃）

【００６８】実施例１３６−｛２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−ピペリジン−１−イル
］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−ピペリジンを出発物質として使用
したことを除き、実施例１と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融
点１６５−１６６℃）

【００６９】実施例１４６−｛２−［４−（２,６−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−
エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−（２,６−ジフルオロベンジル）−ピペリジンを出発物質として使用した
ことを除き、実施例１と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点１
８７−１８９℃）

【００７０】実施例１５６−｛２−［４−（２,４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エ
タンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−（２,４−ジクロロベンジル）−ピペリジンを出発物質として使用したこ
とを除き、実施例１と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点１４
６−１４８℃）

【００７１】実施例１６Ｎ−（４−｛１−［２−（２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾオキサゾール−
６−スルフィニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル｝フェニル）アセトア
ミドＮ−（｛ピペリジン−４−イルメチル｝−フェニル）−アセトアミドを出発物
質として使用したことを除き、実施例１と類似の方法を使用することによって標
題化合物を製造した。（融点１０４−１０５℃）

【００７２】実施例１７６−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エタンスルフィニル］−５−
クロロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン工程Ａ：５−クロロ−６−クロロスルホニル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２
−オンの製造５−クロロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１０.０ｇ、５９ミリモ
ル）を、−２０℃で攪拌しながら、数部に分けてクロロスルホン酸（３０ml）に
加えた。混合物を、室温で２.５時間、そして７０℃で１.５時間攪拌した。冷却
した反応混合物をゆっくり氷冷水（３００ml）中に注いで、１時間攪拌した。沈
殿を集めて、水で洗浄した。乾燥させた沈殿をクロロホルム（５００ml）中で、
室温で３時間攪拌し、濾過して取り、乾燥させて、１２.３ｇの淡いピンク色の
固体を得た。

【００７３】工程Ｂ：５−クロロ−６−スルファニル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オ
ンの製造亜鉛末（１４.４ｇ、０.２２モル）を、水（４２ml）および濃塩酸（１.７ml
）中の塩化第二水銀（２.８６ｇ、１０.６ミリモル）の溶液に加えた。混合物を
１５分間攪拌して、上澄み液を注ぎ出した。残留物を水（２×１５ml）、エタノ
ール（２×１５ml）およびジエチルエーテル（２×１５ml）で洗浄した。５−ク
ロロ−６−クロロスルホニル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１２.３
ｇ、４６ミリモル）およびエタノール（７０ml）を残留物に加えて、混合物を氷
浴中に置いた。濃塩酸（３６ml）を添加ロートによって１５分かけて加え、得ら
れた混合物を還流温度で１８時間攪拌した。冷却した反応混合物を氷冷水（３０
０ml）中に注いで、２０分間攪拌した。沈殿を集めて、９.５ｇの白色粉末を得
た。

【００７４】工程Ｃ：５−クロロ−｛６−クロロエタンスルファニル｝−３Ｈ−ベンゾオキ
サゾール−２−オンの製造１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデス−７−エン（７.２ml、４８ミリ
モル）を、０℃で攪拌しながら、アセトニトリル（８０ml）中の５−クロロ−６
−スルファニル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（９.５ｇ、４７ミリモ
ル）および１−ブロモ−２−クロロエタン（１７.３ml、０.２１モル）に加えた
。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷冷水（２００ml）中に注
いで、沈殿を集めた。この沈殿を酢酸エチル（３５０ml）に溶解させ、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、６.０ｇのオフホワイトの固体
が残った。

【００７５】工程Ｄ：５−クロロ−｛６−クロロエタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキ
サゾール−２−オンの製造過ヨウ素酸ナトリウム（２.４９ｇ、１１.７ミリモル）を、０℃で攪拌しなが
ら、メタノール（３００ml）および水（８０ml）中の５−クロロ−｛６−クロロ
エタンスルファニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（３.０８ｇ、１
１.７ミリモル）に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌してから、０℃
でさらに過ヨウ素酸ナトリウム（２.４９ｇ、１１.７ミリモル）を加え、混合物
を室温で３日間攪拌した。水（５００ml）を加えて、混合物をクロロホルム（３
×３００ml）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させて、３.１ｇの褐色固体を得た。

【００７６】工程Ｅ：６−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エタンスルフィニ
ル］−５−クロロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの製造アセトニトリル（５ml）中の４−ベンジルピペリジン（０.２ml、１.２ミリモ
ル）を、５−クロロ−｛６−クロロエタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサ
ゾール−２−オン（３００mg、１.１ミリモル）、２ＮＮａＯＨ（０.５ml）お
よび水（０.５ml）で処理した。混合物をアルゴン下、６０℃で３０分間攪拌し
た。さらに２ＮＮａＯＨ（０.５ml）を加えて、混合物を６０℃でさらに２時間
攪拌した。混合物を室温まで冷却し、pHを６に調整した。沈殿を濾過して取り、
乾燥させて、０.２６ｇの粉末を得た。この粉末を熱ＥｔＯＡｃ（３０ml）およ
びメタノール（２０ml）から再結晶させて、０.１４ｇの６−［２−（４−ベン
ジルピペリジン−１−イル）エタンスルフィニル］−５−クロロ−３Ｈ−ベンゾ
オキサゾール−２−オン、白色粉末、を得た。（融点１９０−１９２℃）

【００７７】実施例１８５−クロロ−６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル
］エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンを出発物質として使用したことを除
き、実施例１７と類似の方法を使用して標題化合物を製造した。（融点１９９−
２００℃）

【００７８】実施例１９ (＋)−６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタ
ンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを出発物質として使用したことを除き、
実施例１７、工程Ａ−Ｄと類似の方法を使用して６−クロロエタンスルフィニル
−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを製造した。

【００７９】６−クロロエタンスルフィニル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンのエナ
ンチオマーを、２ml／分のエタノールで溶離する２０×２５０mmのカイロバイオ
チック（chirobiotic）−Ｔカラム上の液体クロマトグラフィーによって分離し
た。より迅速に溶出するエナンチオマーを実施例１７、工程Ｅと類似の方法を使
用して４−（４−フルオロ−ベンジル）ピペリジンと結合させて、標題化合物を
得た。（融点１５０−１５５℃） [α]₂₀ ^D＝＋１２４°(Ｃ＝０.００２、ＭｅＯＨ中の１％ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）

【００８０】実施例２０ (−)−６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタ
ンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンより遅く溶出するエナンチオマーを得たことを除き、実施例１９と類似の方法
を使用して標題化合物を製造した。（融点１５０−１５５℃） [α]₂₀ ^D＝−１４６°(Ｃ＝０.００２、ＭｅＯＨ中の１％ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）上で製造した本発明の化合物をＮＭＤＡ受容体サブユニットでの電気生理学的
検定によって試験して、サブタイプ−選択的ＮＭＤＡアンタゴニストであること
がわかった。

【００８１】ＮＭＤＡ受容体サブユニットでの電気生理学的検定ＲＮＡの調製：ＮＲ１Ａ、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、およびＮＲ２ＣラットＮＭＤ
Ａ受容体サブタイプをコード化しているｃＤＮＡクローンを使用した。［これら
のクローンまたはそれらのマウス相同染色体の詳細については、Moriyoshi外、N
ature（ロンドン）354：31-37(1991)；Kutsuwada外、Nature（ロンドン）358：3
6-41(1992) Monyer外、Science（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）256：1217-1221(1992)；
Ikeda外、FEBS Lett. 313：34-38(1992)；Ishii外、J. Biol. Chem. 268：2836-
2843(1993)；を参照されたい］。これらのクローンは、適当な宿主細菌内に形質
転換させ、そしてプラスミド調製物は、通常のＤＮＡ精製技術を用いて作製した
。各クローンの試料は、制限酵素消化によって線状化され、ｃＲＮＡは、Ｔ３
ＲＮＡポリメラ−ゼを用いて合成された。このｃＲＮＡを４００ng／μlまで希
釈して、注射まで１μlづつのアリコートにして−８０℃で貯蔵した。

【００８２】アフリカツメガエル卵母細胞発現系：成熟したメスのアフリカツメガエル・ラ
エビス（Xenopus laevis）に０.１５％３−アミノ安息香酸エチルエステル（Ｍ
Ｓ−２２２）を使用して麻酔をかけ（２０−４０分）、２−４個の卵巣葉を外科
的に除去した。発達段階IV−VIの卵母細胞［Dumont, J.N., J. Morphol. 136：1
53-180(1972)］を、包んでいる卵巣組織によってまだ取り囲まれたまま、卵巣か
ら切り離した。卵胞に包まれた卵母細胞にＮＲ１Ａ：ＮＲ２Ａ、２Ｂまたは２Ｃ
の１：１混合物を微量注射し；各受容体サブユニットをコード化しているＲＮＡ
１−１０ngを注射した。ＮＲ１Ａをコード化しているＲＮＡを、単独で〜２０n
g注射した。卵母細胞は、０.１１mg／mlのゲンタマイシン硫酸塩とともに（mMで
）：ＮａＣｌ、８８；ＫＣｌ、１；ＣａＣｌ₂、０.４１；Ｃａ(ＮＯ₃)₂、０.３
３；ＭｇＳＯ₄、０.８２；ＮａＨＣＯ₃、２.４；ＨＥＰＥＳ５、pH ７.４；を
含有するバース（Barth's）培地中で貯蔵した。卵母細胞は、包んでいる卵巣組
織によってまだ取り囲まれているけれども、バース（Barth's）培地には、０.１
％ウシ血清で栄養補足した。卵母細胞は、注射の１−２日後に、コラゲナーゼで
処理すること［０.５mg／ml シグマ（Sigma）タイプ（Type）Ｉ、０.５−１時間
］によって卵胞を取り除き［MilediおよびWoodward、J. Physiol.（ロンドン）4
16：601-621(1989)］、その後血清を含まない培地中で貯蔵した。

【００８３】注射後３−２１日間にわたって通常の２電極電圧固定法［ダガン（Dagan）Ｔ
ＥＶ−２００］を使用して電気的記録を作製した。［Woodward外、Mol. Pharmac
ol. 41：89-103(1992)］。卵母細胞は、（mMで）：ＮａＣｌ、１１５；ＫＣＬ、
２；ＢａＣｌ₂、１.８；ＨＥＰＥＳ、５；pH ７.４；を含有するカエルリンガー
液で継続的に灌流させた（５−１５ml分−１）０.１ml記録室内に置いた。薬剤
は、浴の灌流によって適用した。ＮＭＤＡ受容体の異なるサブユニット組み合わ
せを発現している卵母細胞を使用すると、ＮＭＤＡ電流は、グルタミン酸（glut
amate)(１００μＭ）およびグリシン（１−１００μＭ）の同時適用によって活
性化された。新規なアンタゴニストの阻害能力は、アンタゴニストの濃度を漸増
させることによって誘発される電流の減少を測定することによって、固定された
グルタミン酸（glutamate）およびグリシン濃度によって誘発される応答につい
て検定した。濃度−阻害曲線は、方程式１にあてはまった。Ｉ／Ｉ(対照)＝１／（１＋(［アンタゴニスト］／１０^-pIC50)ⁿ) 方程式１（ここで、Ｉ(対照)は、アゴニスト単独によって引き起こされる電流であり、ｐ
ＩＣ₅₀＝−ｌｏｇＩＣ₅₀であり、ＩＣ₅₀は、最大阻害の半分を生じるアンタゴ
ニストの濃度であり、そしてｎは、勾配係数（slope factor）である。［De Lea
n外、Am. J. Physiol. 235：E97-102(1978)］。不完全な曲線については、手直
し（fitting）による分析は、信用できず、ＩＣ₅₀値は、曲線の直線部分上の単
純回帰によって計算した［オリジン（Origin）：Microcal Software］。電気生理学的検定結果を表１に示す。

【００８４】６−ＯＨＤＡラット検定６−ヒドロキシドーパミンで病変させたラットを使用した［Ungerstedt, U.；
Arbuthnott, G.W., Quantitative recording of rotational behavior in rats
after 6-hydroxy-dopamine lesions of the nigrostraiatal dopamine system。
Brain Res. 1971, 24(3), 485-93を参照されたい］。成体のオスのスプラーグ−
ドーリー（Sprague-Dawley）ラットに抱水クロラ−ルで麻酔をかけ、そして８μ
gの６−ヒドロキシドーパミンＨＢｒ（６−ＯＨＤＡ）を右内側前脳束内に注入
することによって黒質線条体ドーパミン系の片側の病変を完成した。ラットは、
手術の３０分前に、ノルアドレナリン作動性ニューロンを保護するためのデシプ
ラミンＨＣｌ２５mg／kgの腹腔内（ＩＰ）投与、および６−ＯＨＤＡの効果を
強化するためのパルギリン２５mg／kgの腹腔内（ＩＰ）投与、によって予備処理
した。手術の最低３週間後に、アポモルフィンＨＣｌ５０μg／kgの皮下（ＳＣ
）投与によって誘発される回転行動を評価した。アポモルフィンに対して１００
回より多いコントラバーシブ（contraversive）回転（turns）／時間を証明する
ラットのみをこの実験のために使用した。回転行動は、自動ロトメーター（roto
meter）システム［ロトラート・ローテーショナル・アクティヴィティー・シス
テム（Rotorat Rotational Activity System)、エム・イー・ディー・アソシエ
ーツ（MED Associates）、ジョージア、バーモント州］を使用して測定した。抗
パーキンソン病活性は、その化合物が６時間にわたってＬ−ドーパメチルエステ
ル、１０mg／kg皮下（ＳＣ）によって誘発されるコントラバーシブ回転を強化す
る能力として評価した。実験は、各ラットが無作為化した順序で、賦形剤プラス
Ｌ−ドーパ、または試験化合物プラスＬ−ドーパのいずれかを与えられる交錯模
範を使用して実施した。ラットを、７日の間隔で試験した。化合物を経口的に試
験した実験では、ラットは、１６時間食物を奪われた。処理グループ間の統計的
分析は、対にしたｔ−検定を使用して実施した。結果は、Ｌ−ドーパのみを与え
られたラットと比較して全コントラバーシブ回転の統計的に有意の増大を生じる
ために必要とされる化合物の最小有効量（ＭＥＤ）として、表１に報告する。

【００８５】

【表１】

【００８６】本発明のその他の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明は、
前記の特許請求の範囲で述べたとおりのものを除き、限定されるべきではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 27/02 27/02 27/06 27/06 27/16 27/16 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者スーザン・ロス・ケステンアメリカ合衆国ミシガン州48105．アンアーバー．ブルーエトロード3320 (72)発明者ラヴィンドラ・ビー・ユーパサーニアメリカ合衆国カリフォルニア州92610．フットヒルランチ．モンテシロ63 (72)発明者ナンシー・シー・ランアメリカ合衆国カリフォルニア州91030．サウスパサデナ．ハーモサストリート 522 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC52 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC70 GA07 GA09 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA10 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA18 ZA21 ZA29 ZA33 ZA59 ZA81 ZC35 ZC39 ZC41 ZC51 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、ＲおよびＲ′は、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、カルボキシアルデヒド、アルデヒドアミン、低級アルコキシカルボニル
メチル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノカルボニルメチル、ヒドラジノカルボ
ニルメチル、アセトアミド、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン化アルキ
ル基、低級アルキルアミノ基、または低級アルコキシ基より成る群から選択され
；Ｒ″およびＲ′′′は、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ア
ミノ、ハロゲン化アルキル基、低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基よ
り成る群から選択され；Ｘは、水素またはヒドロキシであり；Ｚは、−ＣＨ₂−または【化２】であり；ｎは、２ないし４であり；そしてＹは、Ｏ、ＮＨまたはＳである］によって表される化合物またはその立体異性体類または薬学的に受容できる塩。
【請求項２】Ｚが−ＣＨ₂−であり、Ｒ″が水素であり、そしてＲ′′′
が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ′が水素であり、そしてＸが水素である、請求項２に記載
の化合物。
【請求項４】Ｒが水素、フッ素、塩素、臭素およびアルキルより成る群か
ら選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】ｎが２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】ＹがＯである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】化合物が６−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペ
リジン−１−イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−
オン；６−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］
−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−｛２−［
４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタンスルフィニル
｝３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−［２−（４−ベンジル−ピペリジ
ン−１−イル）−エタンスルフィニル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
；６−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタ
ンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−｛２−［４−（
３,４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタンスルフィニル｝
−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−｛２−［４−（２−フルオロベン
ジル）−ピペリジン−１−イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサ
ゾール−２−オン；６−［２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１
−イル）−エタンスルフィニル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−
｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−［２
−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−エタンスルフィニル］−３Ｈ−ベ
ンゾオキサゾール−２−オン；６−｛２−［４−（２,３−ジフルオロベンジル
）−ピペリジン−１−イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾー
ル−２−オン；６−｛２−［４−（２,４−ジフルオロベンジル）−ピペリジン
−１−イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−ピペリジン−１−イル
］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−｛２−
［４−（２,６−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタンスル
フィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−｛２−［４−（２,４
−ジクロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−エタンスルフィニル｝−３Ｈ
−ベンゾオキサゾール−２−オン；Ｎ−（４−｛１−［２−（２−オキソ−２,
３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−スルフィニル）エチル］ピペリジン−４
−イルメチル｝フェニル）アセトアミド；６−［２−（４−ベンジルピペリジン
−１−イル）−エタンスルフィニル］−５−クロロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール
−２−オン；５−クロロ−６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジ
ン−１−イル］エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
(＋)−６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタ
ンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；(−)−６−｛２−［
４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタンスルフィニル｝−
３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンおよびその薬学的に受容できる塩より成る
群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】化合物が６−［２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピ
ペリジン−１−イル］−エタンスルフィニル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２
−オンまたはその薬学的に受容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】他のエナンチオマーに関して少なくとも５０％エナンチオマ
ー過剰で存在する、６−［２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン
−１−イル］−エタンスルフィニル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの
エナンチオマーまたはその薬学的に受容できる塩。
【請求項１０】エナンチオマーが(＋)−６−｛２−［４−（４−フルオロ
ベンジル）ピペリジン−１−イル］エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサ
ゾール−２−オンである、請求項９に記載のエナンチオマー。
【請求項１１】薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈剤および治療上
有効な量の、少なくとも１つの請求項１ないし１０に記載の化合物より成る医薬
組成物。
【請求項１２】発作、大脳虚血、中枢神経系疾患、外傷、低血糖症、神経
変性疾患、不安、偏頭痛、痙攣、耳鳴、アミノグリコシド系抗生物質性聴力損失
、黄斑または網膜変性、精神病、緑内障、うつ病、喘息、ＣＭＶ網膜炎、オピオ
イド寛容性または禁断症状、慢性の痛み、または尿失禁より成る群から選択され
る、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的遮断に応答する
疾患を治療するために有用である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項１２に記載
の医薬組成物。
【請求項１４】さらに、パーキンソン病を治療するために有効な量のドー
パミンアゴニストまたはその前駆物質を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】ドーパミンアゴニストがＬ−ドーパである、請求項１４に
記載の医薬組成物。
【請求項１６】 (＋)−６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリ
ジン−１−イル］エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
またはその薬学的に受容できる塩、実質上遊離の(−)−６−｛２−［４−（４−
フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベン
ゾオキサゾール−２−オン、および薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈剤
より成る医薬組成物。
【請求項１７】さらにＬ−ドーパを含む、請求項１６に記載の医薬組成物
。
【請求項１８】Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択
的遮断が原因である疾患に罹患している動物においてその疾患を治療する方法で
あって、式【化３】［式中、ＲおよびＲ′は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、
シアノ、カルボキシアルデヒド、アルデヒドアミン、低級アルコキシカルボニル
メチル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノカルボニルメチル、ヒドラジノカルボ
ニルメチル、アセトアミド、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン化アルキ
ル基、低級アルキルアミノ基、または低級アルコキシ基より成る群から選択され
；Ｒ″およびＲ′′′は、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ア
ミノ、ハロゲン化アルキル基、低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基よ
り成る群から選択され；Ｘは、水素またはヒドロキシであり；Ｚは、−ＣＨ₂−または【化４】であり；ｎは、２ないし４であり；そしてＹは、Ｏ、ＮＨまたはＳである］によって表される少なくとも１つの化合物またはその立体異性体または薬学的に
受容できる塩を単位投与形で投与することより成る方法。
【請求項１９】Ｚが−ＣＨ₂−であり、Ｒ″が水素であり、そしてＲ′′
′が水素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】疾患が発作、大脳虚血、中枢神経系疾患、外傷、低血糖症
、神経変性疾患、不安、偏頭痛、痙攣、耳鳴、アミノグリコシド系抗生物質性聴
力損失、精神病、黄斑または網膜変性、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、喘息、オピオイ
ド寛容性または禁断症状、慢性の痛み、うつ病または尿失禁より成る群から選択
される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】疾患がパーキンソン病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】疾患が慢性の痛みである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】疾患がうつ病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】疾患が痙攣である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】パーキンソン病に罹患している動物にさらに、ドーパミン
アゴニストを単位投与形で投与することより成る、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】ドーパミンアゴニストがＬ−ドーパである、請求項２５に
記載の方法。
【請求項２７】Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択
的遮断が原因である疾患に罹患している動物においてその疾患を治療する方法で
あって、(＋)−６−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イ
ル］エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンまたはその薬
学的に受容できる塩、実質上遊離の(−)−６−｛２−［４−（４−フルオロベン
ジル）ピペリジン−１−イル］エタンスルフィニル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾー
ル−２−オンを単位投与形で投与することより成る方法。
【請求項２８】前記の動物にさらに、単位投与形でＬ−ドーパを投与する
ことより成る、請求項２７に記載の方法。