JP2000502352A - 4位置換ピペリジン類似体及びサブタイプ選択的nmdaレセプターアンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
4位置換ピペリジン類似体及びサブタイプ選択的nmdaレセプターアンタゴニストとしてのその使用Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 式(I) 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 zは単結合または二重結合であり、 Xは−(CHR2)m−、O、SまたはNR3であり、その際各R2は独立に水素、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、または1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル 基であり、mは0、1または2であり、R3は水素であるか、または1〜6個の 炭素原子を有する低級アルキル基であり、ただしzが二重結合の時X はO、SまたはNR3でなく、 R1は水素またはヒドロキシであり、 nは0、1または2であり、 Qは−CH=CH−または−C≡C−であり、 R4はzが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただし(i)nが0の時zは二重結合であり、かつR4は存在せず、(ii)nか1 または2であり、Qが−C≡C−であり、かつzか二重結合であるかまたはR4 がヒドロキシである時Ar1はハロゲンによって置換されたアリールであり、(i ii)R4がヒドロキシである時R2はヒドロキシまたは低級アルコキシでない〕に よって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩。 2. Qが−C≡C−であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 3. Ar2がピリジニル基またはフェニル基であり、これらの基はいずれも置 換されていないか、またはハロゲン、アミノもしくは低級アルキルアミノによっ て置換されていることを特徴とする請求項2に記載の化合物。 4. Ar1が置換または非置換フェニルであることを特徴と する請求項3に記載の化合物。 5. Ar2が2−アミノピリジニル、2−アミノフェニル、3−アミノフェニ ル及び4−アミノフェニルの中から選択されることを特徴とする請求項4に記載 の化合物。 6. Ar1がハロフェニル基であることを特徴とする請求項5に記載の化合物 。 7. 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−ヒドロキシ− 4−(4−クロロフェニル)ピペリジン、 1−[4−(5−(2−アミノ)ピリジニル)−3−ブチニル]−4−ヒドロキ シ−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン、 1−[4−(4−フルオロフェニル)−3−ブチニル]−4−ヒドロキシ−4− (4−クロロフェニル)ピペリジン、 1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ペンチニル]−4−ヒドロキシ−4− (4−クロロフェニル)ピペリジン、 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−(4−クロロフェニ ル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、 1−[4−(5−(2−アミノ)ピリジニル)−3−ブチニル]−4−(4−ク ロロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、 1−[4−(4−フルオロフェニル)−3−ブチニル]−4−(4−クロロフェ ニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、 1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ペンチニル]−4−(4−クロロフェ ニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、 4−ベンジル−1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]ピペリジン 、 4−ベンジル−1−(4−フェニル−3−ブチニル)ピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニ ル]ピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ブ チニル]ピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−[4−(5−(2−アミノ)ピリジニル)− 3−ブチニル]ピペリジン、 1−[4−(4−フルオロフェニル)−3−ブチニル]−4−(3−トリフルオ ロメチルベンジル)ピペリジン、 4−(4−クロロベンジル)−1−[5−(3−アミノフェニ ル)−4−ペンチニル]ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−3−ヒド ロキシピペリジン、 4−ベンジル−1−(4−フェニル−3−ブチニル)−3−ヒドロキシピペリジ ン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニ ル]−3−ヒドロキシピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−[4−(5−(2−アミノ)ピリジニル)− 3−ブチニル]−3−ヒドロキシピペリジン、 1−[4−(4−フルオロフェニル)−3−ブチニル]−4−(3−トリフルオ ロメチルベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン、 4−(4−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−1−[5−(3−アミノフェニ ル)−4−ペンチニル]ピペリジン、 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−フェノキシピペリジ ン、 1−(4−フェニル−3−ブチニル)−4−フェノキシピペリジン、 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−(4 クロロ)フェノキシピペリジン、 1−[4−(5−(2−アミノ)ピリジニル)−4−ブチニル]−4−(4−ク ロロ)フェノキシピペリジン、 1−[4−(4−フルオロフェニル)−3−ブチニル]−4−(3−トリフルオ ロメチル)フェノキシピペリジン、 1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ペンチニル]−4−(4−クロロ)フ ェノキシピペリジン、 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−(フェニル)アミノ ピペリジン、 1−(4−フェニル−3−ブチニル)−4−(フェニル)アミノピペリジン、 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−(4−クロロフェニ ル)アミノピペリジン、 1−[4−(5−(2−アミノ)ピリジニル)−3−ブチニル]−4−(4−ク ロロフェニル)アミノピペリジン、 1−[4−(4−フルオロフェニル)−3−ブチニル]−4−(3−トリフルオ ロメチルフェニル)アミノピペリジン、 1−(4−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−3−ブチニル)−4−(4 −クロロベンジル)ピペリジン、 1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ペンチニル]−4−(4−クロロフェ ニル)アミノピペリジン、 4−フェニル−1−(4−フェニル−3−ブチニル)ピペリジン、 4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヒドロキシ−1−(4−フ ェニル−3−ブチニル)ピペリジン、 1−(4−(4−アミノフェニル)−3−ブチニル)−4−(4−クロロフェニ ル)−4−ヒドロキシピペリジン、 N−n−ブチル−N′−(3−(4−(4−(4−クロロフェニル)−4−ヒド ロキシ)ピペリジニル)ブチニル)フェニルグアニジン、 4−ベンジル−1−(4−(3−メチルフェニル)−3−ブチニル)ピペリジン 、 1−(4−(4−アミノフェニル)−3−ブチニル)−4−ベンジル−4−ヒド ロキシピペリジン、 1−(4−(4−アミノフェニル)−3−ブチニル)−4−(4−クロロベンジ ル)ピペリジン、 N−4−(1−(4−(3−アミノフェニル)ブチン−3−イル)ピペリジニル )−2−オキソベンゾイミダゾール、 1−(4−(2−アミノフェニル)−3−ブチニル)−4−フェニルピペリジン 、 4−{4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ブト −1−イニル}−フェニルアミン、 N−{4−[4−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニ ル]−フェニル}−アセトアミド、 4−{4−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1ーイル]−ブト− 1−イニル}−フェニルアミン、 4−ベンジル−1−[4−(4−ニトロ−フェニル)−ブト−3−イニル]−ピ ペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブト−3−イニル]− ピペリジン、 4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−フ ェノール、 4−ベンジル−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブト−3−イニル]− ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(4−クロロ−フェニル)−ブト−3−イニル]−ピ ペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(3−クロロ−フェニル)−ブト− 3−イニル]−ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ブト−3−イニル ]−ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブト−3−イニル ]−ピペリジン、 4−ベンジル−1−(4−p−トリルーブト−3−イニル)−ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(2,3−ジメチル−フェニル)−ブト−3−イニル ]−ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(3,4−ジメチル−フェニル)−ブト−3−イニル ]−ピペリジン、 3−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−フ ェニルアミン、 3−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−ベ ンジルアミン、 N−{4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル ]−フェニル}−アセトアミド、 {4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]− フェニル}−メチル−アミン、 {4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]− フェニル}−ジメチル−アミン、 N−{4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル ]−フェニル}−メタンスルホンアミド、 4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−ベ ンズアミド、 N−(メチルスルホニル)−N−[4−[4−[4−(フェニルメチル)−1− ピペリジニル]−1−ブチニル]フェニル]−メタンスルホンアミド、 4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−ベ ンゼンスルホンアミド、 4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−N −ブチル−ベンズアミド、 1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−ブト−3−イニル)−4− ベンジル−ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン− 6−イル)−ブト−3−イニル]−ピペリジン、 4−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−プロプ −1−イニル]−フェニルアミン、 N−{4−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−プロプ−1−イニ ル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、 N−{4−[4−(4−フェニルスルファニル−ピペリジン−1−イル)−ブト −1−イニル]−フェニル}−アセトアミド、 5−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−1 H−インドール、 4−{4−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−ブト− 1−イニル}−フェノール、 5−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−1 H−インダゾール、 4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−2 −ニトロ−フェニルアミン、 4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−ベ ンゼン−1,2−ジアミン、 5−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−1 ,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−2−オン、 N−{4−[4−(4−フェニルスルファニル−ピペリジン− 1−イル)−ブト−1−イニル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、 4−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]− ベンズアミド、 4−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]− ベンゼンスルホンアミド、 5−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−1 H−インドール−2,3−ジオン、 4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−(4−(3−メチルフェニル)−3−ブチ ニル)ピペリジン、 4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−(4−フェニル−3−ブチニル)ピペリジ ン、 4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−(4−(4−アミノフェニル)−3−ブチ ニル)ピペリジン、及び 4−(4−メチルベンジル)−4−ヒドロキシ−1−(4−(4−アミノフェニ ル)−3−ブチニル)ピペリジン の中から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその医薬に許 容可能な塩。 8. 卒中、脳虚血、中枢神経系外傷、低血糖症、神経変性障 害、不安、片頭痛、痙彎、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴力損失、慢性疼痛 、精神病、緑内障、CMV網膜炎、オビオイド耐性もしくは禁断症状、または尿 失禁といった、N−メチル−D−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断 に応答する障害の治療に有用な医薬組成物であって、医薬に許容可能なキャリヤ または稀釈剤と、治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物とを含 有する組成物。 9. 式 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Qは−CH=CH−または−C≡C−であり、 ただしQが−C≡C−である時Ar1はハロゲンによって置換されたアリールで ある〕によって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩。 10. 式 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロケン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Qは−CH=CH−または−C≡C−であり、 ただしQが−C≡C−である時Ar1はハロゲンによって置換されたアリールで ある〕によって表わされる化合物またはその 医薬に許容可能な塩。 11. 式 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Qは−CH=CH−または−C≡C−である〕によって表わされる化合物または その医薬に許容可能な塩。 12. 式 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Qは−CH=CH−または−C≡C−である〕によって表わされる化合物または その医薬に許容可能な塩。 13. 式 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2 Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低級ア ルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 XはOまたはSであり、 Qは−CH=CH−または−C≡C−である〕によって表わされる化合物または その医薬に許容可能な塩。 14. 式〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Qは−CH=CH−または−C≡C−であり、 R3は水素であるか、または1〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシ基であ る〕によって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩。 15. N−メチル−D−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基てあり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 zは単結合または二重結合であり、 Xは−(CHR2)m−、O、SまたはNR3であり、その際各 R2は独立に水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または1〜6個の炭素原子を 有する低級アルキル基であり、mは0、1または2であり、R3は水素であるか 、または1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、ただしzが二重結 合の時XはO、SまたはNR3でなく、 R1は水素またはヒドロキシであり、 nは0、1または2であり、 Qは−CH=CH−または−C≡C−であり、 R4はzが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただしR4がヒドロキシである時R2はヒドロキシまたはアルコキシでない〕によ って表わされる少なくとも1種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投 与形態で投与することを含む方法。 16. N−メチル−D−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Qは−CH=CH−または−C≡C−である〕によって表わされる少なくとも1 種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投与形態で投与することを含む 方法。 17. N−メチル−D−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、 ハロゲン、ニトロ、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、− NHAc、−NHSO2Me、−N(SO2Me)2、−CONHアルキル、−S O2NH2、アルキルグアニジン基、低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ 基によって独立に置換され得、 Qは−CH=CH−または−C≡C−である〕によって表わされる少なくとも1 種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投与形態で投与することを含む 方法。 18. N−メチル−D−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2 Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低級ア ルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Qは−CH=CH−または−C≡C−である〕によって表わされる少なくとも1 種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投与形態で投与することを含む 方法。 19. N−メチル−D−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によ って独立に置換され得、 Qは−CH=CH−または−C≡C−である〕によって表わされる少なくとも1 種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投与形態で投与することを含む 方法。 20. N−メチル−D−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N(S O2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアにジン基、低級 アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Qは−CH=CH−または−C≡C−であり、 XはOまたはSである〕によって表わされる少なくとも1種の化合物またはその 医薬に許容可能な塩を単位投与形態で投与することを含む方法。 21. N−メチル−D−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 Qは−CH=CH−または−C≡C−であり、 R3は水素であるか、または1〜6個の炭素原子を有する低級 アルコキシ基である〕によって表わされる少なくとも1種の化合物またはその医 薬に許容可能な塩を単位投与形態で投与することを含む方法。 22. N−メチル−D−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−ヒドロキシ−4−( 4−クロロフェニル)ピペリジン、 1−((4−フェニル)−3−ブチニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピペ リジン、 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−ヒドロキシ−4−フ ェニルピペリジン、 1−[4−(5−(2−アミノ)ピリジニル)−3−ブチニル]−4−ヒドロキ シ−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン、 1−[4−(4−フルオロフェニル)−3−ブチニル]−4−ヒドロキシ−4− (4−クロロフェニル)ピペリジン、 1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ペンチニル]−4−ヒドロキシ−4− (4−クロロフェニル)ピペリジン、 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−(4 −クロロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、 1−((4−フェニル)−3−ブチニル)−4−フェニル−1,2,5,6−テ トラヒドロピリジン、 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−フェニル−1,2, 5,6−テトラヒドロピリジン、 1−[4−(5−(2−アミノ)ピリジニル)−3−ブチニル]−4−(4−ク ロロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、 1−[4−(4−フルオロフェニル)−3−ブチニル]−4−(4−クロロフェ ニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、 1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ペンチニル]−4−(4−クロロフェ ニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン、 4−ベンジル−1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]ピペリジン 、 4−ベンジル−1−(4−フェニル−3−ブチニル)ピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−[4−(3−アミノフェニ ル)−3−ブチニル]ピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−ブ チニル]ピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−[4−(5−(2−アミノ)ピリジニル)− 3−ブチニル]ピペリジン、 1−[4−(4−フルオロフェニル)−3−ブチニル]−4−(3−トリフルオ ロメチルベンジル)ピペリジン、 4−(4−クロロベンジル)−1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ペンチ ニル]ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−3−ヒド ロキシピペリジン、 4−ベンジル−1−(4−フェニル−3−ブチニル)−3−ヒドロキシピペリジ ン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニ ル]−3−ヒドロキシピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−[4−(5−(2−アミノ)ピリジニル)− 3−ブチニル]−3−ヒドロキシピペリジン、 1−[4−(4−フルオロフェニル)−3−ブチニル]−4−(3−トリフルオ ロメチルベンジル)−3−ヒドロキシピペリ ジン、 4−(4−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−1−[5−(3−アミノフェニ ル)−4−ペンチニル]ピペリジン、 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−フェノキシピペリジ ン、 1−(4−フェニル−3−ブチニル)−4−フェノキシピペリジン、 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−(4−クロロ)フェ ノキシピペリジン、 1−[4−(5−(2−アミノ)ピリジニル)−4−ブチニル]−4−(4−ク ロロ)フェノキシピペリジン、 1−[4−(4−フルオロフェニル)−3−ブチニル]−4−(3−トリフルオ ロメチル)フェノキシピペリジン、 1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ペンチニル]−4−(4−クロロ)フ ェノキシピペリジン、 41−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−(フェニル)アミ ノピペリジン、 1−(4−フェニル−3−ブチニル)−4−(フェニル)アミノピペリジン、 1−[4−(3−アミノフェニル)−3−ブチニル]−4−(4−クロロフェニ ル)アミノピペリジン、 1−[4−(5−(2−アミノ)ピリジニル)−3−ブチニル]−4−(4−ク ロロフェニル)アミノピペリジン、 1−[4−(4−フルオロフェニル)−3−ブチニル]−4−(3−トリフルオ ロメチルフェニル)アミノピペリジン、 1−[5−(3−アミノフェニル)−4−ペンチニル]−4−(4−クロロフェ ニル)アミノピペリジン、 4−フェニル−1−(4−フェニル−3−ブチニル)ピペリジン、 4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヒドロキシ−1−(4−フ ェニル−3−ブチニル)ピペリジン、 1−(4−(4−アミノフェニル)−3−ブチニル)−4−(4−クロロフェニ ル)−4−ヒドロキシピペリジン、 N−n−ブチル−N′−(3−(4−(4−(4−クロロフェニル)−4−ヒド ロキシ)ピペリジニル)ブチニル)フェニルグアニジン、 4−ベンジル−1−(4−(3−メチルフェニル)−3−ブチニル)ピペリジン 、 1−(4−(4−アミノフェニル)−3−ブチニル)−4−ベンジルピペリジン 、 4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−(4−フェニル−3−ブチニル)ピペリジ ン、 4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−(4−(3−メチルフェニル)−3−ブチ ニル)ピペリジン、 1−(4−(4−アミノフェニル)−3−ブチニル)−4−ベンジル−4−ヒド ロキシピペリジン、 1−(4−(4−アミノフェニル)−3−ブチニル)−4−(4−クロロベンジ ル)ピペリジン、 1−(4−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−3−ブチニル)−4−(4 −クロロベンジル)ピペリジン、 N−4−(1−(4−(3−アミノフェニル)ブチン−3−イル)ピペリジニル )−2−オキソベンゾイミダゾール、 1−(4−(2−アミノフェニル)−3−ブチニル)−4−フェニルピペリジン 、 4−{4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ブト −1−イニル}−フェニルアミン、 N−{4−[4−(4−フェノキシ−ピペリジン−1−イル) −ブト−1−イニル]−フェニル}−アセトアミド、 4−{4−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−ブト− 1−イニル}−フェニルアミン、 4−ベンジル−1−[4−(4−ニトロ−フェニル)−ブト−3−イニル]−ピ ペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ブト−3−イニル]− ピペリジン、 4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−フ ェノール、 4−ベンジル−1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ブト−3−イニル]− ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(4−クロロ−フェニル)−ブト−3−イニル]−ピ ペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(3−クロロ−フェニル)−ブト−3−イニル]−ピ ペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ブト−3−イニル ]−ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ブト−3−イニル ]−ピペリジン、 4−ベンジル−1−(4−p−トリル−ブト−3−イニル)−ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(2,3−ジメチル−フェニル)−ブト−3−イニル ]−ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(3,4−ジメチル−フェニル)−ブト−3−イニル ]−ピペリジン、 3−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−フ ェニルアミン、 3−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−ベ ンジルアミン、 N−{4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル ]−フェニル}−アセトアミド、 {4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]− フェニル}−メチル−アミン、 {4−[4−(4−ベンジルーピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]− フェニル}−ジメチル−アミン、 N−{4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル ]−フェニル}−メタンスルホンアミド、 4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト− 1−イニル]−ベンズアミド、 N−(メチルスルホニル)−N−[4−[4−[4−(フエニルメチル)−1− ピペリジニル]−1−ブチニル]フェニル]−メタンスルホンアミド、 4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−ベ ンゼンスルホンアミド、 4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−N −ブチル−ベンズアミド、 1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−ブト−3−イニル)−4− ベンジル−ピペリジン、 4−ベンジル−1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン− 6−イル)−ブト−3−イニル]−ピペリジン、 4−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]− フェニルアミン、 N−{4−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−プロプ−1−イニ ル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、 N−{4−[4−(4−フェニルスルファニル−ピペリジン−1−イル)−ブト −1−イニル]−フェニル}−アセトアミド、 5−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−1 H−インドール、 4−{4−[4−(4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−ブト− 1−イニル}−フェノール、 5−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−1 H−インダゾール、 4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−2 −ニトロ−フェニルアミン、 4−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−ベ ンゼン−1,2−ジアミン、 5−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−1 ,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−2−オン、 N−{4−[4−(4−フェニルスルファニル−ピペリジン−1−イル)−ブト −1−イニル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、 4−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−プロプ−1−イニル]− ベンズアミド、 4−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−プロプ −1−イニル]−ベンゼンスルホンアミド、 5−[4−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−ブト−1−イニル]−1 H−インドール−2,3−ジオン、 4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−(4−(3−メチルフェニル)−3−ブチ ニル)ピペリジン、 4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−(4−フェニル−3−ブチニル)ピペリジ ン、 4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−(4−(4−アミノフェニル)−3−ブチ ニル)ピペリジン、及び 4−(4−メチルベンジル)−4−ヒドロキシ−1−(4−(4−アミノフェニ ル)−3−ブチニル)ピペリジン 並びにこれらの医薬に許容可能な塩の中から選択した少なくとも1種の化合物を 単位投与形態で投与することを含む方法。 23. 式I 〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基 であり、これらの基はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ 、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NH SO2Me、−N(SO2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキ ルグアニジン基、低級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に 置換され得、 zは単結合または二重結合であり、 Xは−(CHR2)m−、O、SまたはNR3であり、その際各R2は独立に水素、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、または1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル 基であり、mは0、1または2であり、R3は水素であるか、または1〜6個の 炭素原子を有する低級アルキル基であり、ただしzが二重結合の時XはO、Sま たはNR3でなく、 R1は水素またはヒドロキシであり、 nは0、1または2であり、 Qは−CH=CH−または−C≡C−であり、 R4はzが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただしR4がヒドロキシである時R2はヒドロキシまたは低級アルコキシでない〕 によって表わされる化合物またはその医薬 に許容可能な塩を製造する方法であって、 (a) 塩基の存在下に式VII 〔式中Ar1、X、R1、R4及びzは先に規定したとおりである〕の化合物を式I X L−CH2−(CH2)n−Q−H IX 〔式中n及びQは先に規定したとおりであり、Lは離脱基である〕の化合物と反 応させて式X 〔式中Ar1、X、R1、R4、z、n及びQは先に規定したとおりである〕の化 合物を得るステップ、及び (b) 式Xの化合物をパラジウム触媒の存在下にAr2Y〔式中Ar2は先に規 定したとおりであり、Yは金属交換基である〕と反応させて式Iの化合物を得る ステップ を含む方法。 24. 金属交換基をBr、I、B(OH)2及びHgClの中から選択するこ とを特徴とする請求項23に記載の方法。 25. 式I〔式中 Ar1及びAr2は独立にアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基 はいずれも水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラル キル、アミノ、ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N( SO2Me)2、−CONHアルキル、−SO2NH2、アルキルグアニジン基、低 級アルキルアミノ基または低級アルコキシ基によって独立に置換され得、 zは単結合または二重結合であり、 Xは−(CHR2)m−、O、SまたはNR3であり、その際各R2は独立に水素、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、または1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル 基であり、mは0、1または2であり、R3は水素であるか、または1〜6個の 炭素原 子を有する低級アルキル基であり、ただしzが二重結合の時XはO、SまたはN R3でなく、 R1は水素またはヒドロキシであり、 nは0、1または2であり、 Qは−CH=CH−または−C≡C−であり、 R4はzが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただしR4がヒドロキシである時R2はヒドロキシまたは低級アルコキシでない〕 によって表わされる化合物またはその医薬に許容可能な塩を製造する方法であっ て、 (a) パラジウム触媒の存在下に式XI P−O−CH2−(CH2)n−QH XI 〔式中Pは通常の保護基であり、n及びQは先に規定したとおりである〕の化合 物をAr2Y〔式中式中Ar2は先に規定したとおりであり、Yは金属交換基であ る〕と反応させ、それによって式XII P−O−CH2−(CH2)n−Q−Ar2 XII 〔式中P、n、Q及びAr2は先に規定したとおりである〕によって表わされる 化合物を得るステップ、 (b) 式XIIの化合物を脱保護し、それによって式XIII HO−CH2−(CH2)n−Q−Ar2 XIII 〔式中n、Q及びAr2は先に規定したとおりである〕によって表わされる化合 物を得るステツプ、 (c) 式XIIIの化合物を塩基の存在下に活性化化合物と反応させ、それによ って式XIV A−CH2−(CH2)n−Q−Ar2 XIV 〔式中Aは活性化基であり、n、Q及びAr2は先に規定したとおりである〕に よって表わされる化合物を得るステップ、及び (d) 塩基の存在下に式XIVの化合物を式VII 〔式中Ar1、X、R1、R4及びzは先に規定したとおりである〕の化合物と反 応させて式Iの化合物を得るステップ を含む方法。 26. 金属交換基をBr、I、B(OH)2及びHgClの中から選択するこ とを特徴とする請求項25に記載の方法。 27. 活性化化合物をトシレート、トリフレート、メシレー ト及びジエチルアザジカルボキシレートの中から選択することを特徴とする請求 項26に記載の方法。 28. 式(X)〔式中 Ar1はアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基はいずれも水素 、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラルキル、アミノ、 ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N(SO2Me)2、 −CONHアルキル、−SO2NH2、低級アルキルアミノ基または低級アルコキ シ基によって独立に置換され得、 zは単結合または二重結合であり、 Xは−(CHR2)m−、O、SまたはNR3であり、その際各R2は独立に水素、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、または1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル 基であり、mは0、1または2であり、R3は水素または低級アルキル基であり 、ただしzが二重結合の時XはO、SまたはNR3でなく、 Qは−CH=CH−または−C≡C−であり、 R1は水素またはヒドロキシであり、 R4はzが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただし(i)Xが−(CHR2)m−であり、mが0であり、かつQが−C≡C− である時zは二重結合でなく、(ii)R4がヒドロキシである時R2はヒドロキシ または低級アルコキシでない〕によって表わされる化合物またはその塩。 29. 1−(3−ブチニル)−4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン、 1−(3−ブチニル)−4−ヒドロキシ−4−((4−クロロ)フェニル)ピペ リジン、 1−(3−ブチニル)−4−ヒドロキシ−4−((3−トリフルオロメチル)フ ェニル)ピペリジン、 4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−(2−プロピニル)ピぺリジン、 4−ヒドロキシ−1−(4−ペンチニル)−4−フェニルピぺリジン、 1−(3−ブチニル)−4−(4−クロロ)フェニル−1,2,5,6−テトラ ヒドロピリジン、 1−(3−ブチニル)−4−(4−トリフルオロメチル)フェニル−1,2,5 ,6−テトラヒドロピリジン、 4−(4−クロロ)フェニル−1−(2−プロピニル)−1,2,5,6−テト ラヒドロピリジン、 4−(4−クロロ)フェニル−1−(4−ペンチニル)−1,2,5,6−テト ラヒドロピリジン、 4−ベンジル−1−(3−ブチニル)ピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−(3−ブチニル)ピペリジン、 4−(3−トリフルオロメチル)ベンジル−1−(3−ブチニル)ピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−(2−プロピニル)ピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−(4−ペンチニル)ピペリジン、 4−ベンジル−1−(3−ブチニル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−1−(3−ブチニル)−3−ヒドロキシ−ピペリ ジン、 4−(3−トリフルオロメチル)ベンジル−1−(3−ブチニル)−3−ヒドロ キシ−ピペリジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−3−ヒドロキシ−1−(2−プロピニル)ピペリ ジン、 4−(4−クロロ)ベンジル−3−ヒドロキシ−1−(4−ペンチニル)ピペリ ジン、 1−(3−ブチニル)−4−フェノキシピペリジン、 1−(3−ブチニル)−4−(4−クロロ)フェノキシピペリジン、 1−(3−ブチニル)−4−(3−トリフルオロメチル)フェノキシピペリジン 、 4−(4−クロロ)フェノキシ−1−(2−プロピニル)ピペリジン、 1−(4−ペンチニル)−4−(4−クロロ)フェノキシピペリジン、 1−(3−ブチニル)−4−(フェニル)アミノピペリジン、 1−(3−ブチニル)−4−((4−クロロ)フェニル)アミノピペリジン、 1−(3−ブチニル)−4−((3−トリフルオロメチル)フ ェニル)アミノピペリジン、 4−((4−クロロ)フェニル)アミノ−1−(2−プロピニル)ピペリジン、 1−(4−ペンチニル)−4−((4−クロロ)フェニル)アミノピペリジン、 1−(ブト−3−イニル)−4−(4−クロロベンジル)ピペリジン、 4−ベンジル−1−(ブト−3−イン−1−イル)−4−ヒドロキシピペリジン 、及び 4−(4−メチルベンジル)−4−ヒドロキシ−1−(ブト−3−イン−1−イ ル)ピペリジン の中から選択されることを特徴とする請求項28に記載の化合物又はその塩。 30. N−メチル−D−アスパルテート受容体サブタイプの選択的遮断に応答 する障害に罹患した動物の前記障害を治療する方法であって、式(X) 〔式中 Ar1はアリール基またはヘテロアリール基であり、これらの基はいずれも水素 、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、アリール、アラルキル、アミノ、 ハロゲン化アルキル基、−NHAc、−NHSO2Me、−N(SO2Me)2、 −CONHアルキル、−SO2NH2、低級アルキルアミノ基または低級アルコキ シ基によって独立に置換され得、 zは単結合または二重結合であり、 Xは−(CHR2)n、−、O、SまたはNR3であり、その際各R2は独立に水素 、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または1〜6個の炭素原子を有する低級アルキ ル基であり、mは0、1または2であり、R3は水素であるか、または1〜6個 の炭素原子を有する低級アルキル基であり、ただしzが二重結合の時XはO、S またはNR3でなく、 Qは−CH=CH−または−C≡C−であり、 R1は水素またはヒドロキシであり、 R4はzが単結合の時水素またはヒドロキシであり、 ただし(i)Xが−(CHR2)m−であり、mが0であり、かつQが−C≡C− である時zは二重結合でなく、(ii)R4が ヒドロキシである時R2はヒドロキシまたは低級アルコキシでない〕によって表 わされる少なくとも1種の化合物またはその医薬に許容可能な塩を単位投与形態 で投与することを含む方法。 31. 障害が卒中、脳虚血、中枢神経系外傷または低血糖症であることを特徴 とする請求項15から22及び30のいずれか1項に記載の方法。 32. 障害が不安、痙攣または慢性疼痛であることを特徴とする請求項15か ら22及び30のいずれか1項に記載の方法。 33. 障害がアミノグリコシド抗生物質誘発性聴力損失であることを特徴とす る請求項15から22及び30のいずれか1項に記載の方法。 34. 障害がパーキンソン病であることを特徴とする請求項15から22及び 30のいずれか1項に記載の方法。 35. 障害が片頭痛であることを特徴とする請求項15から22及び30のい ずれか1項に記載の方法。 36. 障害が緑内障またはCMV網膜炎であることを特徴とする請求項15か ら22及び30のいずれか1項に記載の方法。 37. 障害が精神病であることを特徴とする請求項15から22及び30のい ずれか1項に記載の方法。 38. 障害が尿失禁であることを特徴とする請求項15から22及び30のい ずれか1項に記載の方法。 39. 障害がオピオイド耐性または禁断症状であることを特徴とする請求項1 5から22及び30のいずれか1項に記載の方法。 40. 障害がアミノグリコシド抗生物質誘発性聴力損失であることを特徴とす る請求項15から22及び30のいずれか1項に記載の方法。
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