CZ177898A3 - 4-substituované piperidinové analogy a jejich použití jako selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptorů - Google Patents

4-substituované piperidinové analogy a jejich použití jako selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptorů Download PDF

Info

Publication number
CZ177898A3
CZ177898A3 CZ981778A CZ177898A CZ177898A3 CZ 177898 A3 CZ177898 A3 CZ 177898A3 CZ 981778 A CZ981778 A CZ 981778A CZ 177898 A CZ177898 A CZ 177898A CZ 177898 A3 CZ177898 A3 CZ 177898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzyl
butynyl
piperidine
hydroxy
phenyl
Prior art date
Application number
CZ981778A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher F. Bigge
Sui Xiong Cai
Eckard Weber
Richard Woodward
Nancy C. Lan
John F. W. Keana
Zhang-Lin Zhou
Jonathan Wright
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Cocensys, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company, Cocensys, Inc. filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ177898A3 publication Critical patent/CZ177898A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)

Description

4-substituované piperidinové analogy a jejich použití jako selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptorů.
Oblast techniky
Vynález se týká 4-substituovaných piperidinových analogů, včetně hydroxypiperidinu a tetrahydropyrimidonových analogů, stejně jako nových meziproduktů 4-substituovaných analogů. Analogy jsou selektivně aktivní jako antagonisté N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorových podjednotek. Vynález také týká využití 4-substituovaných piperidinových analogů jako neuroprotektivních činidel pro léčbu takových stavů, například mozkových příhod, mozkové ischemie, traumatu centrálního nervového systému, hypoglykémie, stavů úzkosti, křečí, ztráty sluchu způsobené aminoglykosidovými antibiotiky, bolestí hlavy při migréně, chronických bolestí, zeleného očního zákalu, CMV retinitidy, psychózy, močové inkontinence, opoidové tolerance nebo ústupu, nebo neurodegenerativní choroby, jako například lathyrismus, Alzheimerova choroba, Parkinsonova a Huntoingtonova choroba.
Dosavadní stav techniky
Nadměrná excitace neurotransmiterů může způsobit degeneraci a odumření neuronů. Předpokládá se, že tato degenerace je částečně ovlivněna excitotoxickými reakcemi excitačních aminokyselin (EAA) - glutamátu a aspartátu na N-methyl-D-aspartátovém (NMDA) receptorů. Předpokládá se, že tato excitotoxická reakce je odpovědná za ztrátu neuronů u mozkově cévních onemocnění, například u mozkové ischemie nebo mozkového infarktu, které jsou následkem různých stavů, například cévní embolie nebo krvácivá mozková příhoda, mozkový vazospasmus, hypoglykémie, srdeční zástava, epilepsie, perinatální zadušení, nedostatek kyslíku v tkáni způsobený útlumem, plicním chirurgickým zásahem a mozkovým traumatem, stejně jako lathyrismus, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntoingtonova choroba.
Jsou známy různé třídy substituovaných piperidinových analogů. Například, U.S. patent číslo 5,273,977 obecně popisuje tetrahydropyridinové a hydroxypiperidinové deriváty charakterizované vzorcem:
kde n je celé číslo 2, 3 nebo 4; Z je
nebo
• ·
Ť
Ar1 a Ar2 jsou nezávisle substituované nebo nesubstituované arylové, heteroaromatické kruhy nebo heteroaromatické bicyklické kruhy. Tyto tetrahydropyridiny a hydroxypiperidiny jsou považovány za využitelné jako látky pro centrální nervový systém, zejména jako dopaminergní, antipsychotická a antihypertensní činidla, a pro léčbu chorob centrálního nervového systému, například Parkinsonovy choroby, Huntoingtonovy choroby a deprese. 4-substitované piperidiny, včetně 4-hydroxypiperidinů a tetrahydropyridinů podle vynálezu, nejsou uvedeny v příkladech. Navíc, není uvedena nebo doporučena léčba chorob selektivními NMDA receptorovými antagonisty a výhody této léčby.
GB 1055548 uvádí 1-aryl-3-aminopropiny s obecným vzorcem:
A / r-c=c-ch2 -N\
A' kde R představuje nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný methylem, halogenem, nitro, amino, (nižší alkanoyl) amino skupinou nebo nižším alkoxylem; a A je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a A’ je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzyl, chlorbenzyl, nebo dimethoxybenzyl; nebo A a A', spolu s přilehlým dusíkovým atomem jednoho z následujících heterocyklických kruhů: pyrrolidinového, morfolinového, thiomorfol i nového, 4-fenylpiperidinového, 4-fenyl-4-hydroxypiperidinového, N’methylpiperazinového, N’-benzylpiperazinového, N’-fenylpiperazinového, N’-chlorfenylpiperazinového, N’-tolylpiperazinového, Ν’-methoxyfenylpiperaminového, Ν’- (p-hydroxyethyl)piperazinového, Ν’-(βacetoxyethyl)piperazinového, N’-(p-propionyloxyethyl)-piperazinového, N’-karbethoxypiperazinového, hexamethyleniminového a heptamethylen-iminového; za předpokladu, že pokud je R fenyl, pA /
-N \ A' methoxyfenyl, o- nebo p-nitrofenyl, nebo o-aminofenyl, nepředstavuje dimethylamin nebo diethylamin; a jejich kyselé adiční soli, zejména těch kyselin, které obsahují fyziologicky neškodné anionty. U těchto sloučenin se předpokládá protivředová aktivita. Nejsou zde uvedeny, ani zmíněny 4-substituované piperidinové analogy podle vynálezu nebo jejich využití jako selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptoru.
DE 3703435 uvádí sloučeniny s piperidinovým kruhem substituovaným aminothiazolovou skupinou. U těchto sloučenin se uvádí využitelnost pro léčbu Parkinsonovy choroby, schizofrenie a chorob oběhového systému s částečným účinkem na dopaminergní systém. Nejsou zde uvedeny ani zmíněny kompozice podle vynálezu, natož pak jejich využití jako selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptoru.
PCT mezinárodní patentová publikace číslo WO 92/02502 obecně popisuje N-hydrokarbyl 4substituované piperidiny popsané vzorcem:
• · • ·
R kde
R je Ci -C8 alkyl(fenyl)p, C2 - C8 alkenyl(fenyl)p,
C2 - Ce alkynyl(fenyl)p, C3 - Ce cykloalkyl;
p je 0 až 2; n je 0 až 6;
A je vazba, kyslík, síra nebo NR1;
R1 je vodík, Ci -Ce alkyl nebo fenyl C1 -C4 alkyl;
m je 0 až 3; a
Ar je aryl nebo heteroaryl, oba mohou být volitelně substituovány; a jejich soli.
Jsou zde uvedeny příklady 4-aryloxyalkylových piperidinů. U substituovaných piperidinů se předpokládá, že jako blokátory vápníkového kanálu jsou využitelné při léčbě nedostatku kyslíku v tkáni, ischemie, včetně mozkové příhody, migrény, epilepsie, traumatického poranění hlavy, demence spojené s AIDS, neurodegenerativnich chorob a lékové závislosti. Nejsou zde uvedeny ani zmíněny 4substituované piperidinové analogy podle vynálezu nebo jejich využití jako selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptoru při léčbě odpovídajících chorob tomu odpovídajících.
PCT mezinárodní patentová publikace číslo WO 93/15052 obecně popisuje sloučeniny, které se považují za antagonisty vápníkového kanálu obecně charakterizované vzorcem:
(CH2)nA(CH2)mAr
R a jejich soli, kde W je -CH2, a vazba, O nebo S; k je O, nebo pokud W představuje -CH2 k může být také 2, v tomto případě představují přerušované čáry jednoduché vazby; R je C1 -Ce alkyl(fenyl)p, C2 - C8 alkenyl(fenyl)p, C2 - Ce alkynyl(fenyl)p, C3 - Ca cykloalkyl nebo C-ι -Ce alkyl C3 - Ce cykloalkyl, nebo R může být také vodík, pokud k je 2; p je 0 až 2 n je 0 až 6;
m je 0 až 6; a
A je vazba, -CH=CH-, -C =C, kyslík, síra nebo NR1; R1 ja vodík, C1 - Ce alkyl nebo fenyl C1 - C4 alkyl; a
Ar je aryl nebo heteroaryl, z nichž každý může být volitelně substituován; za předpokladu, že; pokud W je ve vazbě bočního řetězce v a poloze k dusíkovému atomu kruhu; pokud W je CH2, k je nula, boční řetězec je na 3- nebo 4-pozici piperidinového kruhu a A je vazba, kyslík, síra nebo NR1 , pak Ar je aryl • · • ····*· ·· ’ · - - - 4 · *···· · · · i ·· ·· ·· ·· substituovaný fenoxy skupinou nebo tricyklickou heteroarylovou skupinou, jak je definováno níže; a pokud W je CH2 a k je 2, boční řetězec -(CH2)n A (CH2)mAr není v a poloze k dusíkovému atomu. Toto se týká především 2 a 3 substituovaných piperidinů. Navíc skupiny 3 a 4 substituovaných piperidinů, kdy se uvádí, že A je -CH=CH- nebo -C =C. Tento popis neuvádí, ani přesněji nezmiňuje 4-substituované piperidinové analogy podle vynálezu. Navíc, není uveden žádný návrh využití 4-substituovaných piperidinových analogů jako selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptorú.
EP 0235463 popisuje N-substituované-arylalkyl a arylaikylen aminoheterocykly jako cévní vazodilatátory, antihypertenziva, antiarytmika, antialergika, antihistaminika a antisekreční látky. 4substituované N-alken a alkin piperidinové analogy podle vynálezu, stejně jako jejich NMDA antagonní aktivita, není uvedena, ani zmíněna.
U.S. patent číslo 5,1698,855 obecně popisuje disubstituované piperidinové etherové deriváty s použitím jako antipsychotické látky selektivní pro sigma receptory. Podobně, PCT mezinárodní publikace číslo WO 92/18127 a PCT mezinárodní publikace číslo WO 91/06297obecně popisuje Nftalimidalkylpiperidiny, které jsou využitelné jako antipsychotické látky, které jsou selektivní pro sigma receptory. Avšak, 4-substituované piperidinové analogy podle vynálezu nejsou v popisu uvedeny a není uvedena žádná zmínka o NMDA receptorové aktivitě.
Mnoho odkazů popisuje další piperidinové deriváty substituované v poloze 4 a 3 pro využití při různých léčbách. Tyto odkazy zahrnují, například, U.S. patent číslo 3,255,196 (3 a 4-substituované piperidiny, které jsou aktivními antitusivy a působí analgesně, antiemeicky a anesteticky při lokálním použití); U.S. patent číslo 5,202,346 (4-substituované piperidiny, které jsou atiarytmickými činidly III. třídy); PCT mezinárodní publikace číslo WO 88/02365 (3 a 4-substituované piperidiny, které jsou využitelné při léčbě mentálních poruch spolu s mozkověcévními chorobami); BE 8/60701 (4-substituované piperidiny pro užití jako vazodilatátory a β-adrenergní inhibitory); FR 2681319 (4-substituované piperidiny pro užití jako neuroprotektivní a protikřečové látky) a DE 2939292 (4-substituované pipetridiny pro užití jako antialergenní a protizánětlivé látky). Žádný z těchto odkazů neuvádí nebo nezmiňuje 4-substituované piperidinové analogy podle vynálezu, nebo jejich využití jako selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptorů.
U excitačních aminokyselinových receptorových antagonistů, kteří blokují NMDA receptory, se předpokládá jejich využitelnost při léčbě chorob. NMDA receptory jsou prvotně zahrnuty do fenoménu excitotoxicity, který může být rozhodujícím činitelem, zapříčiňujícím některá neurologická onemocnění. Onemocnění, u nichž je známo, že jsou způsobena blokádou NMDA receptorú, zahrnují akutní mozkovou ischemii (například mozkovou příhodu nebo mozkové trauma), svalový spasmus, křečové poruchy, neuropatickou bolest a stav úzkosti, a mohou být významným faktorem způsobujícím chronická neurodegenerativní onemocnění, například Parkinsonovu chorobu [T. Klockgether, L. Turski, Ann. Neurol. 34, 585-593 (1993)], neurologické změny spojené s virem lidské imunodeficience (HIV), amyotropní laterální sklerózu (ALS), Alzheimerovu chorobu [P.T. Francis, N.R. Sims, A.W. Procter, D. M. Bowen, J. Neurochem. 60 (5), 1589-1604 (1993)] a Huntingtonovu chorobu. [Viz. S. Lipton, TINS 16 (12), 527-532 (1993); S.A. Lipton, P.A. Rosenberg, New Eng. J. Med. 330 (9), 613-622 (1994); a C.F.Bigge, Biochem. Pharmacol. 45, 1547-1561 (1993) a zde citované odkazy]. Antagonisté NMDA receptorú se také mohou využít při prevenci tolerance k opiátové analgézi nebo jako pomoc při kontrole ústupu symptomů lékové závislosti (Eur. Pat. Appl. 488.959A).
Expresním klonováním první podjednotky NMDA receptoru, NMDARi (NRi) v Nakanišově laboratoři v roce 1991, byl proveden počátečnbí průzkum molekulární struktury NMDA receptoru [Nátuře 354. 31-37 (1991)]. Existuje několik strukturálně příbuzných podjednotek (NMDAR2A až NMDAR2D), které se pojí k NR1 v heteromemím uspořádání za vzniku funkčního iontového kanálového komplexu receptoru. [Annu. Rev. Neurosci. 17. 31-108 (1994)]. Molekulární heterogenita NMDA receptorů předpokládá budoucí možná činidla se selektivní farmakologií vůči podjednotkám.
Mnohé vlastnosti nativních NMDA receptorů jsou zřejmé u rekombinanantních homomemích NR1 receptorů. Tyto vlastnosti se liší u podjednotek NR2. Rekombinantni NMDA receptory exprimované u oocytů Xenopus se studovaly pomocí napěťové svorky podle údajů o vývoji a místní expresi mRNAs kódující NMDA receptorové podjednotky. Elektrofyzioiogická měření se využila pro charakteristiku působení sloučenin na NMDA receptorech exprimovaných u oocytů Xenopus. Sloučeniny se testovaly na třech kombinacích podjednotek klonovaných krysích NMDA receptorů, odpovídajících čtyřem domnělým podjednotkám NMDA receptorů [Moriyoshi a kolektiv, Nátuře 1991, 354, 31-37; Monyer a kolektiv, Science 1992, 256, 1217-1221; Kutsuwada a kolektiv, nátuře 1992, 358, 36-41; Sugihara a kolektiv, Biochem Biophys. Res. Commun. 1992,185, 826-832].
Cílem vynálezu je vytvořit nové 4-substituované piperidinové analogy, které mají funkci selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptorů.
Dalším cílem vynálezu je vytvořit farmaceutickou kompozici obsahující účinné množství 4substituovaných piperidinových analogů pro léčbu mozkově cévních chorob reagujících na selektivní blokádu podjednotek NMDA receptorů.
Dalším cílem podle vynálezu je poskytnout způsob léčby chorob reagujících na selektivní antagonisty podjednotek NMDA receptorů u zvířat po podání farmaceuticky účinného množství 4substituovaných piperidinových analogů.
Dalším cílem podle vynálezu je poskytnout nové způsoby přípravy 4-substituovaných piperidinových analogů.
Dalším cílem podle vynálezu je cesta k novým meziproduktům 4-substituovaných piperidinových analogů podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových 4- substituovaných piperidinových analogů představovaných vzorcem
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
Ar1 a A? jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, alkylaryl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, • · · · • · · · · * « · • · · ·
NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me>2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanidinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou;
z je jednoduchá nebo dvojná vazba;
X je -(CHR2)m-, O, S nebo NR3, kde každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy, nižší alkoxy nebo nižší alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, m je 0, 1 nebo 2, a R3 je vodík, nebo nižší alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, za předpokladu, že pokud je z dvojná vazba, pak X není O, S nebo NR3;
R1 je vodík nebo hydroxy skupina;
n je 0,1 nebo 2;
Q je -CH=CH- nebo -C = C-; a
R4 je vodík nebo hydroxy skupina, pokud z je jednoduchá vazba, za předpokladu, že (i) pokud n je O, pak z je dvojná vazba a R4 není přítomno, (ii) pokud n je 1 nebo 2 a Q je -C s C- a z je dvojná vazba nebo R4 je hydroxy skupina, pak Ar1 je aryl skupina substituovaná halogenem a (iii) pokud R4 je hydroxy skupina, pak R2 není hydroxy nebo nižší alkoxy skupina.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako optické izomery a vynalezené sloučeniny zahrnují racemické směsi těchto optických izomerů, stejně jako samostatné enantiomery.
Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí zahrnují anorganické a organické adiční solí kyselin, například hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, síran, citronan, mléčnan, vinanu, malát, fumarát, mandlátu, šťavelanu a octanu.
Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod; výhodnou skupinou je fluor, chlor a brom.
Alkyl představuje jednoduchý nebo rozvětvený řetězec, s jedním až šesti uhlíkovými atomy nebo cyklický alkyl, z nichž tři až sedm uhlíkových atomů zahrnuje, ale není omezen na methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Aryl představuje monocyklický nebo bicyklický karbocyklický aromatický kruhový systém, který může být substituovaný nebo nesubstituovaný, například, ale není omezen na fenyl, naftyl a podobně.
Heteroaryl představuje monocyklický nebo bicyklický karbocyklický aromatický kruhový systém, substituovaný jedním nebo více heteroatomy, které mohou být shodné nebo různé, a zahrnují, například, thienyl, benzo[b]thienyl, nafto[2,3[b]thienyl, thianthrenyl, furyl, pyranyl, izobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxanthiinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyt, purinyl, 4H-chinolizinyl, izochinolyl, chinolyl, ftalzinyl, naftyridinyl, chinozalinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 5aH-karbozolyl, karbozoly, β-karbolinyl, fenantridinyl, akrindinyl, perimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, izothiazolyl, fenothiazinyl, izoxazolyl, furazanyl, fenoxazinyl, chinoxalinyl, 2,3-dioxochinoxalinyl, benzimidazolyl, 2-oxobenzimidazolyl, 2-oxindolyl a 2thiobenzimidazolylové skupiny.
Aralkyl představuje jakoukoli z alkylových skupin zde definovaných, substituovanou jakoukoli arylovou skupinou zde definovanou.
Halogenovaný alkyl představuje jakoukoli alkylovou skupinu zde definovanou, substituovanou jednou nebo více halogenovými skupinami, jak je zde definováno.
Alkylquanidin představuje quanidin substituovaný jenou nebo více alkylovými skupinami zde definovanými.
Nižší alkylamin představuje jakoukoli alkyl skupinu zde definovanou, substituovanou amino skupinou.
• ·
Nižší alkoxy představuje alkoxy skupinu obsahující alkyl skupinu, zde definovanou.
Vynález se také týká farmaceutické kompozice, obsahující sloučeninu představovanou vzorcem I v účinném množství pro léčbu mozkově cévních onemocnění, reagujících na blokádu podjednotek NMDA receptorů a farmaceuticky přijatelný nosič. Příklady onemocnění pro aplikaci této léčby zahrnují mozkovou ischemii, způsobenou mozkovým traumatem, mozkovou příhodu, hypoglykemii, infarkt a pooperační stavy; stav úzkosti, psychózy a schizofrenii; zelený oční zákal; CMV retinitidu; močovou inkontinenci; opoidovou toleranci nebo ústup; chronické neurodegenerativní choroby, jako například Huntingtonovu chorobu, ALS, Parkinsonismus a Alzheimerovu chorobu. Farmaceutická kompozice podle vynálezu může působit jako analgetikum nebo být uzpůsobena pro léčbu epilepsie nebo migrénových bolesti hlavy.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce (I) zahrnujícím tyto kroky:
(a) reakci sloučeniny vzorce Vil v přítomnosti báze,
kde Ar1, X, R1, R4 a z jsou popsány výše, se sloučeninou vzorce IX,
L—CHj—(CH2) n—Q—H kde n a Q jsou popsány výše a L je odstupující skupina, za vzniku sloučeniny vzorce X,
kde Ar1, X, R1, R4 a z, n a Q jsou popsányvýše; a (b) reakci sloučeniny vzorce X s A^Y, kde Ar2 je definováno výše a Y je transmetalová skupina, jako například Br, I, B(OH)2 nebo HgCI, v přítomnosti paladia jako katalyzátoru, za vzniku sloučeniny vzorce I. Odstupující skupina L je s výhodou vybrána ze skupiny sestávající z para-toluensulfonátu, halogenu, triflátu a podobně. Nejvýhodnější je para-toluensulfonát. Transmetalová skupina je skupina schopná transmetalace paladiem.
Báze použitá ve výše popsaném kroku (a) je obecně přítomna nejméně v ekvivalentním množství k p-toluensulfonátu vzorce IX pro zajištění potlačení vznikající kyseliny p-toluensulfonové během reakce. Takovéto báze zahrnují například triethylamin, uhličitan draselný a podobně. Reakce kroku (a) probíhá v polárním aprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, acetonitrilu a podobně. Reakce může obecně probíhat v rozmezí okolní teploty a 100°C, ačkoli teplota většinou není rozhodujícím faktorem.
• ·
...... · · ·
.... · ·· · · ·· *·
Reakční krok (b) probíhá běžně v přítomnosti paladia jako katalyzátoru, jako například PdCÍ2(PPh3)2, to ie bis(trifenyl-fosfin)chlorid paladnatý a báze, například triethylamin. Reakce tohoto kroku obecně probíhá při teplotě kolem 60°C až 100°C v polárním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, methanolu, acetonitrilu, t-butylaminu a podobně. Výsledný produkt se může přečistit obecně známými metodami používanými odborníky v této oblasti.
Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu zahrnuje ještě jeden krok: (a) reakci sloučeniny vzorce XI v přítomnosti paladia jako katalyzátoru,
P - O - CH2- (CH2)n- QH kde p je obecně chránící skupina a n a Q jsou popsány výše, se skupinou a/y, kde Ar2 je definováno výše a Y je transmetalová skupina, jako například Br, I, B(OH)2 nebo HgCI, za vzniku sloučeniny představované vzorcem XII,
P-O-CHj-íCHzjn-Q-Ar2 XII kde P, n, Q a Ar2 jsou popsány výše;
(b) odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce XII za vzniku sloučeniny vzorce XIII,
O-CHz-ÍCHzjn-Q-Ar2 XIII kde n, Q a Ar2 jsou popsány výše;
(c) reakci sloučeniny vzorce XIII s aktivační sloučeninou jako jsou p-toluensulfonáty, jako například p-toluensulfonylchlorid, methansulfonát trifláty, diethylazadikarboxyláty a podobně, v přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny přadstavované vzorcem XIV,
A- CHz-íCHzJn-Q-Ar2 XIV kde A je aktivační skupina, jako například paraAoluensulfátová skupina a n, O a Ar2 jsou popsány výše; a (d) reakci sloučeniny vzorce XIV ze sloučeninou vzorce VII v přítomnosti báze,
kde Ar1, X, R1, R4 a z jsou popsány výše, za vzniku sloučeniny vzorce I.
Obecná chránící skupina P způsobu podle vynálezu je například vybrána ze skupiny sestávající z t-butyldimethylsilylu, methoxymethylu, tetrahydropyranylu, trimethylsilylu a podobně, výhodné jsou silylové chránící skupiny. Paladiovým katalyzátorem použitým v kroku (a) tohoto způsobu může být například PdCI2(PPh3)2. Tento krok reakce obecně probíhá v přítomnosti báze, například triethylaminu, při ·
teplotě v rozmězí 60°C-100°C v polárním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, methanolu, acetonitrilu, t-butylaminu a podobně.
Krok (d) způsobu může také proběhnout v přítomnosti báze, například v triethylaminu nebo uhličitanu draselném, aby se potlačil vznik kyseliny p-toluensulfonové během reakce. Reakce kroku (d) probíhá v polárním aprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, acetonitrilu a podobně, obecně v rozmezí okolní teploty a 100°C. Výsledný produkt se může přečistit obecně známými metodami používanými odborníky v této oblasti.
Vynález dále uvádí nové meziprodukty, které mohou vznikat během přípravy 4-substituovaných piperidinových analogů podle vynálezu. Tyto nové meziprodukty také vykazují selektivní aktivitu vůči podjednotkám NMDA.
Nové sloučeniny meziproduktů jsou představovány vzorcem (X):
nebo jejich solemi, kde
Ar1 je arylová nebo heteroarylová skupina, která může být nezávisle substituovaná vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylamino skupinou, nebo nižší alkoxy skupinou;
z je jednoduchá nebo dvojná vazba;
X je -(CHR2)m-, O, S nebo NR3, kde každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy, nižší alkoxy nebo nižší alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, m je 0,1 nebo 2, a R3 je vodík, nebo nižší alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, za předpokladu, že pokud je z dvojná vazba, pak X není O, S nebo NR3;
Q je -CH=CH- nebo -C sC-;
R1 je vodík nebo hydroxy skupina; a
R4 je vodík nebo hydroxy skupina, pokud z je jednoduchá vazba, za předpokladu, že (i) pokud X je -(CHR2)m-, m je O a Q je -C =C-, pak z není dvojná vazba a (ii) pokud R4 je hydroxy skupina, pak R2 není hydroxy nebo nižší alkoxy skupina.
Vynález se dále týká způsobu léčby chorob reagujících na selektivní blokádu N-methyl-Daspartát receptorových podjednotek u zvířat tímto trpících, což zahrnuje podání jednotkového množství alespoň jedné sloučeniny charakterizované vzorcem (I):
nebo její faramaceuticky přijatelné soli, kde
Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, alkylaryl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, • ·
NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanidinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou;
z je jednoduchá nebo dvojná vazba;
X je -(CHR2)m-, O, S nebo NR3, kde každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy, nižší alkoxy nebo nižší alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, m je 0,1 nebo 2, a R3 je vodík nebo nižší alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, za předpokladu, že pokud je z dvojná vazba, pak X není O, S nebo NR3;
R1 je vodík nebo hydroxy skupina;
n je 0,1 nebo 2;
Q je -CH=CH- nebo -C =C-; a
R4 je vodík nebo hydroxy skupina, pak z je jednoduchá vazba, za předpokladu, že R4 je hydroxy skupina, pak R2 není hydroxy nebo nebo nižší alkoxy skupina. Vynález se dále týká způsobu léčby chorob reagujících na selektivní blokádu N-methyl-D-aspartát receptorových podjednotek u zvířat tímto trpících, což zahrnuje podání dávkové jednotky alespoň jednoho meziproduktu sloučeniny charakterizované vzorcem (X):
Nové 4-substituované piperidinové analogy podle vynálezu jsou charakterizovány výše definovaným vzorcem (I). Obecně, Q je výhodné -C sC-; Navíc, Ar2 je s výhodou pyridinylová nebo fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem, amino skupinou nebo nižší alkyl amino skupinou. Ar1 je s výhodou fenyl, výhodněji fenyl substituovaný halogen skupinou a najlépe 4-chlorfenyl.
Výhodná provedení nových 4-substituovaných pyperidinových analogů podle vynálezu představuje vzorec (ll-VII). Přesněji, první krok charakterizuje následující vzorec (II):
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkylem, -SO2NH2, alkylquanidinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a
Q je -CH=CH- nebo -C = C-, za předpokladu, že pokud Q je -C = C-, pak Ar1 je aryl substituovaný halogenem. S výhodou , pokud Q je -C =C-, pak Ar2 je substituována amino skupinou.
Jiné provední nových 4-substituovaných pyperidinových analogů podle vynálezu představuje následující vzorec (III):
• · • ·
(III) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
Ar1 a Ai2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, alkylaryl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, NHAc, -NHSChMe, -N(SO2Me)2, -CONHalkylem, -SO2NH2, alkylquanidinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a
Q je -CH=CH- nebo -C =0-, za předpokladu, že pokud Q je -C =0-, pak Ar1 je aryl substituovaný halogenem. Výhodně, pokud Q je -C = C-, pak Ar2 je substituován amino nebo alkoxy skupinou.
Další tři provedení nových 4-substituovaných pyperidinových analogů podle vynálezu charakterizují následující vzorce (IV-VI):
(IV) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
A r
(V) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, nebo
(VI) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, alkylaryl, amino, halogenovanou alkyl skupinou, • · • · • · • · • · • · · ·
NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkylem, -SO2NH2, alkylquanidinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a Q je -CH=CH- nebo -C =C- U vzorce (VI) je X- O nebo S.
Další provedení podle vynálezu představuje vzorec (VII):
(VII) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylová nebo heteroarylová skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, alkylaryl, amino, halogenovanou alkyl skupinou, NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkylem, -SO2NH2, alkylquanidinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a
Q je -CH=CH- nebo -C =C-; a
R3 je vodík nebo nižší alkyxy skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Výhodné příkladové sloučeniny vzorce I zahrnují bez omezení:
** 1 -[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin;
**1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin; **1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin; **1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin; **1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydrpyridin; **1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydrpyridin;
*1 -[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydrpyridin;
*1 -[5-(3-aminofenyl)-4-pentyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyriďin;
*4-benzyl-1-[4-(3-aminoenyl)-3-butinyl]piperidin;
4-benzyl-1-(4-aminofenyl)-3-butinyl]piperidin;
“4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]piperidin;
**4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(4-hydroxyfenyl)-3-butinyl]piperidin; *4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl-3-butinyl]piperidin; *1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethylbenzyl)-piperidin; *4-(4-chlorbenzyl-1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentyl]-piperidin;
*4-benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-3-hydroxypiperidin; 4-benzyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)-3-hydroxypiperidin;
**4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]3-hydroxypiperidin; **4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-3-hydroxypiperidin; *1-{4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-treifluormethylbenzyl)-3-hydroxy-piperidin;
*4-(4-chlor)benzyl-3-hydroxy-1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentyl]-piperidin;
** 1 -[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-fenoxy-piperidin;
1-(4-fenyl-3-butinyl)-4-fenoxypiperidin;
• · ··· ····· • · · · ···· i O ·····«····· · · · · ·· ···· · ·· ·· **1 -[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin;
**1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-4-biJtinyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin;
*1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethyl)fenoxypiperidin;
** 1 -[5-(3-aminofenyl)-4-pentyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin;
** 1 -[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(fenyl)aminopiperidin;
1-(4-fenyl-3-butinyl)-4-(fenyl)aminopiperidin;
** 1 -[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)aminopiperidin;
**1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)aminopiperidin;
*1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)aminopiperidin;
4-fenyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
4-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3-hydroxy-1-(4-fenyl-3-utynyl)piperidin;
**1 -[4-(4-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin;
N-n-butyl-N’-(3-(4-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy)piperidyn)butinyl)fenylquanidin;
** 4-benzyl-1 -(4-(3-methylfenyl)-23-butinyl)piperidin;
** 1 -(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl]-4-benzylpiperidin;
** 1 -(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorbenzyl)piperidin;
** 1 -(4-(4-amino-3-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(4*chlorbenzyl)piperidin;
N-4-(1-(4-(3-aminofenyl)butin-3-yl)piperidinyl)-2-oxobenzimidazol;
** 1 -(4-(2-aminofenyl)-3-butinyl]-4-fenylpiperidin;
a * 1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl)-4-(4-chlorfenyl)aminopiperidin;
4-{4-[4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-1 -yl]-but-1 -inyljfenylamin;
N-(4-[4-(4-fenoxy-piperidin-1 -yl]-but-1 -inyl]-fenyl}-acetamid;
4-{4-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1 -yl]-but-1 -inyl}-fenylamin;
4-benzyl-1 -[4-(4-nitro-fenyl) -but-1 -i ny IJ-pi peridi n;
4-benzyl-1 -[4-(4-methoxy-fenyl) -but-3-inyl}-piperidin;
4-[4-(4-benzyl-piperidin-yl)-but-1-inyl]-fenol;
4-benzyl-1-[4-(4-fluor-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin;
4-benzyl-1-[4-(4-chlor-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin;
4-benzyl-1-[4-(3-fluor-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin;
4-benzyl-1-[4-(2,3-dichlor-fenyl)-but-3-inyl}piperidin;
4-benzyl-1-[4-(3,4-dichlor-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin;
4-benzyl-1-(4-p-tolyl)-but-3-inyl}-piperidin;
4-benzyl-1-[4-(2,3-dimethyl-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin;
4-benzyl-1-[4-(3,4-dimethyl-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin;
3-[4-(4-benzyl-piperidin-yl)-but-1-inyl]-fenylamin;
3i[4-(4-benzyl-piperidin-yl)-but-1-inyl]-benzylamin;
N-{4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl]-but-1 -inyl]-fenyl}-acetamid;
{4-[4-(4-benzyl-piperidin-yl)-but-1-inyl]-fenyl}-methyl-amin;
{4-[4-(4-benzyl-piperidin-yl)-but-1-inyl]-fenyl}-dimethyl-amin;
N-(4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl]-but-1 -inylj-fenylj-methansulfonamid;
• · • ·
4-[4-(4-benzyl-piperidin-yl)-but-1-inyl]-benzamid;
N-(methylsulfonyl)-N-[4-[4-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-butinyl]fenyljmethansulfonamid;
4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inylj-benzensulfonamid;
4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inyl]-N-butyl-benzamid;
-(4-benz[1,3]dioxol-5-yl-but-3-inyl )-4-benzyl-piperidi n;
4-benzyl-1 -[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-but-3-inyl]-piperidin;
4- [3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inylj-fenylamin;
N-{4-[3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl]-prop-1 -inyl]-fenyl}-methansulfonamid;
N-{4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-1-yl]-but-1-inyl]-fenyl}-acetnamid;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inyl]-1 H-indol;
4- {4-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-yl]-but-1-inyl}-fenol;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-1 H-indazol;
4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-2-nitrofenylamin;
4- [4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-benzen-1,2-diamin;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-1,3-dihydrobonzimidazol-2-on;
N-{-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-1-yl]-but-1-inyl]-fenyl}-methansulfonamid;
4-[3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inyl]-benzamid;
4- [3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inylj-benzensulfamid;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-1 H-indol-2.3-dion;
4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-(3-methylfenyl)-3-butinyl)piperidin;
4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
4-benzyl-4-hydroxy-1 -(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)piperidin; a
4-(4-methylbenzyl)-4-hydroxy-1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)piperidin.
Z výše uvedených příkladových sloučenin jsou výhodnější sloučeniny označeny * a nejlepší jsou označeny **.
Vynález také přináší způsob léčby chorob reagujících na blokádu selektivních NMDA receptorových podjednoteků u zvířat tímto trpících. Zvláště výhodná provedení 4-substituovaných piperidinových analogů pro použití způsobu podle vynálezu jsou charakterizovány výše definovaným vzorcem (IV-VII), stejně jako vzorcem (ll-lll), kde Q může být vybráno z CH=CH- a -C = C- bez omezení.
Příkladové výhodné sloučeniny, které se mohou použít ve způsobu podle vynálezu zahrnují bez omezení:
**1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin;
1-((4-fenyl)-3-butinyl)-4-hydroxy-4-fenylpiperidin;
*1 -[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4- fenylpiperidin;
*1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]~4-hydroxy-4- (4-chlorfenyl)piperidin;
*1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin;
*1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin;
**1 -[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-etrahtydropyridin;
-((4-fenyl)-3-butinyl)-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
*1 -[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4- fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
• · • · • · *1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
*1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
* 1 -[5-(3-aminofenyl)-4-pentyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
*4-benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]piperidin;
4-benzyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
**4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]piperidin;
**4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(4-hydroxyfenyl-3-butinyl]piperidin; **4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]piperidin; *1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethylbenzyl)-piperidin;
*4-(4-chlor)benzyl-1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]piperidin;
*4-benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-3-hydroxypiperidin; 4-benzyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)-3-hydroxypiperidin;
**4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-3-hydroxypiperidin; **4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-3-hydroxypiperidin; *1-[4-(4-fIuorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethylbenzyl)-3-hydroxy-piperidin;
*4-(4-chlor)benzyi-3-hydroxy-1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-piperidin;
*1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-fenoxy-piperidin;
1-(4-fenyl-3-butinyl)-4-fenoxypiperidin;
**1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin; **1-[4-(5-(2-aminopyridinyl)-4-butinyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin;
*1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethyl)fenoxypiperidin;5*1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin;
*1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(fenyl)aminopiperidin;
1-(4-fenyl-3-butinyl)-4-(fenyl)aminopiperidin; *1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)aminopiperidin; **1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chiorfenyl)aminopiperidin;
*1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethyl)aminopiperidin; 4-fenyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
4-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3-hydroxy-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin; *1-[4-(4-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin;
N-n-butyl-N’-(3-(4-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy)piperidinyl)butinyl)fenylquanidin; **4-benzyl-1-(4-(3-methylfenyl)-3-butinyl)piperidin;
**1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl]-4-benzylpiperidin;
**4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-fenyl)-3-butinyl)piperidin;
*4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-(3-methylfenyl)-3-butinyl)piperidin;
**1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl]-4-benzyl-4-hydroxypiperidin;
**1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorbenzyl)piperidin; **1-(4-(4-amino-3-fluorfenyl)-3-butinyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperidin;
N-4-(1-(4-(3-aminofenyl)butin-3-yl)piperidinyl)-21-oxobenzimidazol; **1-(4-(2-aminofenyl)-3-butinyl]-4-fenylpiperidin;
*1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-4-fenylpiperidin;
• · • · • ·
4-{-[4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-1 -yl]-but-1 -inylj-fenylamin; N-(4-[4-(4-fenoxy)-piperidin-1 -yl]-but-1 -inyl]-fenyl}-acetamid; 4-{4-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-but-1-inyl}-fenylarnin 4-benzyl-1-[4-(4-nitro-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(4-methoxy-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-fenol; 4-benzyl-1-[4-(4-fluor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(4-chlor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(3-chlor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(2,3-dichlor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(3,4-dichlor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-(4-p-tolyl-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(2,3-dimethyl-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(3,4-dimethyl-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 3-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-3-inyl]-piperidin;
3- [4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-3-inyl]-benzylamin;
N-{4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inylj-fenylj-acetamid; {4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inyl]-fenyl}-methyl-amin; {4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-fenyl}-dimethyl-amin; N-{4-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-fenyl}-methansulfonamid;
4- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-benzamid;
N-(methylsulfonyl)-N-[4-[4-[4-(fenylmethyl)-1 -piperidin]-1 -piperidiny l]-1 -buti ny IJfeny I]methansulfonamid;
4-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-benzensulfonamid; 4-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-N-butyl-benzamid;
-(4-benz[1,3]dioxol-5-yl-but-3-inyl)-4-benzyl-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-but-3-inyl]-piperidin;
4- [3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inylj-fenylamin;
N-{4-[3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inyl]-fenyl}-methansulfonamid; N-[4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-fenyl}-acetamid;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-1 H-indol;
4- {4-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1 -yl]-but-1 -inyl}-fenol;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -i ny I]-1 H-indazol;
4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inyl]-2-nitro-fenylamin;
4- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inyl]-benzen-1,2-diamin;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on; N-{4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-fenyl}-methansulfonamid; 4-[3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inylj-benzamid;
4- {3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inyl]-benzensulfonamid;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1H-inol-2,3-dion; 4-benzyl-4-hydroxy-1-4-(3-methylfenyl)-3-butinyl)piperidin;
• · • ·
4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
4-benzyl-4-hydroxy-1 -4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)piperidin; a
4-(4-methylbenzyl)-4-hydroxy-1-4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)piperidin;
Z výše uvedených příkladových sloučenin pro použití způsobu podle vynálezu jsou výhodnější sloučeniny označeny * a nejlepší jsou označeny **.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit metodami obecně známými odborníkům v této oblasti, jako jsou například uvedeny v U.S.patentu číslo 5,273,977, tyto jsou také zahrnuty v uvedených referencích nebo v nových způsobech podle vynálezu. Příkladová reakční schémata I a II zobrazují přípravu sloučenin podle vynálezu s alkynovou funkční skupinou. Výchozí látky použité v reakčních schématech I a II jsou běžně dostupné, nebo se mohou připravit obecně známými metodami.
Schéma I.
Af2Βγ IAr*]
PdCI2(PPH3)2
NEtj, 60 - 100’C
Schéma II.
Báze : (NEtj^COj.elC) Rozpouštědlo: THF, DMF, CHjCH, atd. teplota:pokojovátepl.. 1OO°C
THF (MeOH, CHjCN, m)
Ar*Br (Ar2l)
I ________>
PdCI2(PPh3)2
NEtj, 60 · 100° C
,1. Odstranění chránící skupiny
THF (MeOH, CH3CN, etc.)
2. TsCI, NEt3
—' Ar1zX : (NEts, K2COS, etc) : THF, DMF, CHSCH, etc.
Teplota:pokojovátepl. . Q
• ·
Uvedené způsoby se mohou také použít pro přípravu nových meziproduktů podle vynálezu. Nové výhodné meziprodukty zahrnují:
1-(3-butinyl)-4-hydroxy-4-fenylpiperidin;
1-(3-butinyl)-4-hydroxy-4-((4-chlor)fenyl)piperidin;
1-(3-butinyl)-4-hydroxy-4-((3-trifluormethyl)fenyl)piperidin;
4-hydroxy-4-fenyl-1-(2-propinyl)piperidin;
4-hydroxy-1-(4-pentyl)-4-fenylpiperidin;
-(3-butinyl)-4-(4-chlor)fenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
-(3-butinyl)-4-(4-trifluormethyl)fenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
4-(4-chlor)fenyl-1 -(2-propinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
4-(4-chlor)fenyl-1 -(4-propinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
4-benzyl-1 -(3-butinyl)piperidin;
4-(4-chlor)benzyl-1-(3-butinyl)piperidin;
4-(3-trifluormethyl)benzyl benzyl-1 -(3-butinyl)piperidin;
4-(4-chlor)benzyl-1-(2-propinyl)piperidin;
4-(4-chlor)benzyl-1-(4-pentynyl)piperidin;
4-benzyl-1-(3-butinyl)-3-hydroxy-piperidin;
4-(4-chlor)benzyl-1-(3-butinyl)-3-hydroxy-piperidin;
4-(3-trifluormethyl)benzyl-1-(3-butinyl)-3-hydroxy-piperidin;
4-(4-chlor)benzyl-3-hydroxy-1-(2-propinyl)piperidin;
4-(4-chlor)benzyl-3- hydroxy-1 -(4-pentynyl)piperidin;
-(3-butinyl)-4-fenoxypiperidin;
-(3-butinyl)-4-(4-chlor)fenoxypiperidin;
1-(3-butinyl)-4-(3-trifluormethyl)fenoxypiperidin;
4-(4-chlor)fenoxy-1-(2-propinyl)piperidin;
1-(4-pentynyl)4-(4-chlor)fenoxypiperidin
1-(3-butinyl)-4-(fenyl)aminopiperidin;
1-(3-butinyl)-4-((4-chlor)fenyl)aminopiperidin;
1-(3-butinyl)-4-((3-trifluormethyl)fenyl)aminopiperidin;
4-((4-chlor)fenyl)amino-1-(2-propinyl)piperidin;
1-(but-3-inyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperidin;
4-benzyl-1 -(but-3-in-1 -yl)-4-hydroxypiperidin;
4-(4-methylbenzyl)-4-hydroxy-1 -(but-3-in-1 -yl)piperidin; a 1-(4-pentyl)4-((4-chlor)fenyl)aminpiperidin.
Sloučeniny podle vynálezu lze využít při léčbě nebo jako prevenci ztráty neuronů, neurodegenerativních chorob a chronické bolesti. Lze je také využít jako protikřečové látky a pro vyvolání anestezie, stejně jako pro léčbu epilepsie a psychóz. Léčebné a vedlejší účinky selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptoru a agonistů mohou být značně lišit od mnoha neselektivních inhibitorů podjednotek receptorů. U podjednotkově selektivních analogů podle vynálezu se předpokládá, že vykazují málo nebo žádné nežádoucích vedlejší účinky, způsobené nespecifickou vazbou s jinými receptory, přesněji, PCP a • · • · glutamátovými vazebnými místy spojenými s NMDA receptorem. Navíc, selektivita k různým podjednotkám NMDA receptorů snižuje vedlejší účinky, například sedativní účinky, které jsou společné všem neselektivním antagonistům podjednotek NMDA receptorů.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při léčbě nebo prevenci nepříznivých následků hyperaktivity excitačních aminokyselin, to znamená těch, které jsou zahrnuty v NMDA receptorovém systému, zabraňující otevření ligandem uzavřených kationtových kanálů a následný nadměrný odtok Ca++ do neuronů, což se objevuje během ischemie.
Neurodegenerativní choroby, které se mohou léčit sloučeninami podle vynálezu, zahrnují ty, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující Alzheimerovu chorobu, amyotrofní laterální sklerózu, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a Downův syndrom.
Sloučeniny podle vynálezu mají částečné využití při léčbě nebo prevenci ztráty neuronů, spojené s mozkovými příhodami, které způsobují demenci. Poté, co je u pacienta diagnostikována mozková příhoda, mohou se podat sloučeniny podle vynálezu, aby se potlačila okamžitá ischemie a zabránilo se dalšímu poškození neuronů, ke kterému by mohlo dojít po opakovaných mozkových příhodách.
Navíc, sloučeniny podle vynálezu jsou schopné překonat krevně/mozkovou bariéru, čímž jsou využitelné pro léčbu nebo prevenci stavů zahrnujících centrální nervový systém.
Sloučeniny podle vynálezu mají dále využití při léčbě nebo prevenci nežádoucích neurologických pooperačních následků. Například, operace srdečního bypassu vyžaduje použití srdečních a plicních přístrojů, které přivádějí vzduchové bublinky do oběhového systému, které se mohou usadit v mozku. Přítomnost těchto vzduchových bublinek ubírá neuronové tkáni kyslík, což způsobuje nedostatek kyslíku v tkáni a ischemii. Před nebo pooperační podání sloučenin podle vynálezu působí léčebně nebo jako prevence možné ischemie. Ve výhodném provedení se sloučeniny podle vynálezu podají pacientům před operací kardiopulmonámího bypassu nebo endarterektomií krční tepny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou nalézt také použití při léčbě nebo prevenci chronické bolesti. Tato chronická bolest může být následkem operace, traumatu, blesti hlavy, arthritidy, bolesti v konečném stádiu rakoviny nebo u degenerativních chorob. Sloučeniny podle vynálezu mohou najít také použití při léčbě nebo prevenci zdánlivé bolesti po nezbytné amputaci. Kromě útlumu bolesti se u sloučenin podle vynálezu předpokládá také vyvolání anestezie, celkové nebo lokální anestezie, například během operace.
U selektivních NMDA receptorových antagonistů, agonistů a modulátorů se může testovat in vivo protikřečová aktivita po intraperitoneální nebo intravenózní injekci za použití mnoha protikřečových testů u myši (audiogenní model záchvatu u DBA-2 myši, pentylentetrazolem vyvolané záchvaty u myši, test maximálního záchvatu vyvolaného elektrošokem (MES) nebo NMDA-indukovaná smrt). Sloučeniny se mohou testovat také v lékových rozlišovacích testech pro zkoušku rozlišení PCT od fyziologického roztoku. Předpokládá se, že většina sloučenin podle vynálezu se nebude zevšeobecňovat jako PCT v jakékoli dávce. Předpokládá se také, že většina sloučenin podle vynálezu nevyvolá excitované chování v testech lokomoční aktivity u hlodavců. Předpokládá se, že tyto výsledky potvrdí domněnku, že selektivní antagonisté a agonisté podjednotek NMDA receptorů podle vynálezu nevykazují podobné vedlejší účinky v chování jako PCP (PCP-like), které jsou společné blokátorům NMDA kanálů, například MK-801 a PCP, nebo kompetetivním NMDA antagonistům, například CGS 19755.
·· · * ·· ·· ·· ·· • ·· · · ··· • · · · · ® · · ·· ·· ·· ·· · ·· • · · · · ·· ·· ·· ·· ·*
U selektivních antagonistů a agonistů podjednotek NMDA receptorů se také předpokládá , že vykazují zvýšenou aktivitu in vivo po intraperitoneální nebo intravenózní injekci za předpokladu, že tyto sloučeniny mohou pronikat přes krevně/mozkovou bariéru.
Zvýšené hladiny glutamátu jsou spojeny se zeleným zákalem. Navíc, bylo zjištěno, že léčba zeleného zákalu, přesněji ochrana sítnicových gangliových buněk, se může dosáhnout, pokud se pacientovi podá sloučenina, schopná snižovat glutamátem vyvolanou vnější toxicitu, v koncentraci účinné pro snížení excitotoxicity. Viz WO94/13275. U sloučenin podle vynálezu, u kterých se předpokládá průnik přes krevně/mozkovou bariéru, se také předpokládá jejich využitelnost při léčbě zeleného očního zákalu. Výhodně, vynález je zaměřen na léčbu pacientů s primárním zelným očním zákalem s otevřeným úhlem, chronickým zelným očním zákalem se zavřeným úhlem, pseudo doexfoliatace nebo jinými typy zelných očních zákalů nebo oční hypertenze. S výhodou, sloučenina se podává dlouhodobě (například alespoň šest měsíců a s výhodou alespoň jeden rok), s ohledem na změny v tlaku uvnitř oka pacienta během doby podávání. Sloučeniny podle vynálezu se mohou využít také při léčbě CMV retinitidy, zejména v kombinaci s antivirovými látkami. CMV postihuje vrstvu gangliových buněk, což se může projevit vyšší hladinou glutamátu. Antagonisté NMDA receptorví tak mohou blokovat retinitidu blokováním toxických účinků vysokých hladin glutamátu.
Aminoglykosidová antibiotika byla úspěšně použita při léčbě závažných gram-negativních bakteriálních infekcí. Prodloužená léčba těmito antibiotiky má však za následek porušení senzorických buněk vnitřního ucha a následně trvalou ztrátu sluchu. V nedávné studii Basile a kol. (Nátuře Mediáne, 2: 1338-1344, 1996) bylo zjištěno, že aminoglykosidy zvyšují glutamátovou excitotoxicitu podobnou vyvolané polyaminy (polyamin like) prostřednictvím jejich interakce s NMDA receptorem. Sloučeniny podle vynálezu s NMDA receptorovou antagonní aktivitou jsou tak využitelné v prevenci ztráty sluchu způsobené aminoglykosidovými antibiotiky prostřednictvím antagonní interakce s receptorem.
Sloučeniny podle vynálezu jsou využitelné při léčbě bolestí hlavy, zejména bolestí hlavy při migréně. Během migrénového záchvatu se smyslová porucha s výjimečnými změnami v průtoku krve mozkem projeví v rozvoji charakteristických migrénových aur. Tento výjimečný jev se opakoval v pokusech na zvířatech s rozšířenou ochablostí mozkové kůry (CSD), Leaó, A.A.P.J., Neurophysiol. 7:3599390 (1944), u CSD se předpokládá důležitý vliv na patofyziologii migrény s aurou (Tepley a kol., Biomagnetism, eds. S. Williamson, L. Kaufamann, strana 327-330, Plenům Press, New York (1990)). CSD souvisí s rozšířením (2 až 6 mm/s) přechodných změn v elektrické aktivitě, která je spojena s poruchou iontové homeostázy v mozku, s odlivem excitačních aminokyselin z neuronů a zvýšeným energetickým metabolismem (Lauritzen, M., Acta Neurol. Scand. 76 (Suppl. 113):4-40 (1987)). Bylo dokázáno, že infiltrace CSD u různých zvířat, včetně člověka , zahrnuje uvolnění glutamátu a může být spouštěčem pro NMDA (Curtis a kol., Nátuře 191:1010-1011 (1961); a Lauritzen a kol., Brain. Res. 475:317-327 (1988)). Selektivní antagonisté vůči podjednotkám NMDA jsou terapeuticky použitelní u bolestí hlavy při migréně, protože se u nich předpokládají nízké vedlejší účinky, schopnost prostupovat krevně mozkovou bariéru a jejich celková biologická prospěšnost.
Aktivita močového měchýře se kontroluje parasympatickými pregangliovými neurony v sakrálním páteřním kmeni (DeGroat a kol. J., auton. Nerv. Sys. 3:135-160 (1981)). U člověka se zjistilo, že největší hustota NMDA receptorů v páteřním kmeni je v sakrální části, včetně těch oblastí, které údajně obsahují parasympatické preganglionní neurony měchýře (Shaw a kol. , Brain Research 539:164-168 • · • * (1991)). Protože jsou NMDA recetory přirozeně excitovatelné, farmakologická blokáda těchto receptorů snižuje aktivitu močového měchýře. Bylo zjištěno, že nekompetitivní antagonista NMDA receptoru MK801 zvyšuje frekvenci močení u krys (Věra a Nadelhaft, Neuroscience Letters 134:135-138 (1991)). Navíc, kompetetivní NMDA receptoroví antagonisté také způsobují na dávce závislou inhibici měchýřové a močové svěračové aktivity (U.S. Patent 5, 192, 751). Očekává se proto, že selektivní antagonisté podjednotek NMDA receptoru budou účinní při léčbě močové inkontinence prostřednictvím jejich vlivu na aktivitu receptorového kanálu.
Nekompetetivní NMDA receptorový antagonista MK801 prokázal účinek u různých zvířecích modelů stavů úzkosti, které jsou velmi podobné lidským stavům úzkosti (Clineschmidt, B.V. a kol., Drug Dev. Res. 2:147-163 (1982)). Navíc, NMDA receptorové místo pro glycinového antagonistu se prokázalo být účinné v startle testu 45 u krys (Anthony, E.W., Eur. J. Pharmacol. 250:317-324 (1993)), stejně jako u v některých dalších zvířecích modelech stavů úzkosti (Winslow, J. a kol., Eur. J. Pharmacol. 190:11-22 (1990); Dunn, R. a akol., Eur. J. Pharmacol. 214:207-214 (1992); a Kehne, J. H. a kol, Eur. J. Pharmacol. 193:282-292 (1981)).
U antagonistů glycinového místa, (+) HA-966 a 5,7-dichlorkinurenové kyseliny bylo zjištěno, že selektivně antagonizuje d-amfetaminem indukovanou stimulaci, pokud se injekčně aplikuje do krysího jaderného zárodku, ale ne do striata (Hutson, P.H. a kol., Br.J. Pharmacol. 103:2037-2044 (1991)). Zajímavé je, že u (+) HA-966 bylo také zjištěno, že blokuje PCP a MK801-vyvolané excitované chování. (Bristow, L.J. a kol. Br.J.Pharmacol. 108:1156-1163 (1993)). Tato zjištění dokazují možné použití NMDA receptorových kanálových modulátorů, ale ne kanálových blokátorů, jako atypických neuroleptik.
Bylo zjištěno, že krysí model Parkinsonovy choroby -MPP+ nebo methamfetaminem indukovaná porucha dopaminergních neuronů může být inhibována antagonisty NMDA receptorů (Rojas a kol., Drug Dev. Res.29:222-226 (1993); a Sonsalla a kol., Science 243;398-400 (1989). Navíc, antagonisté NMDA receptorů prokázali inhibici haloperidolam vyvolané katalepsie (Schmidt, W.J. a kol., Amino Acids 1:225237 (1991)), zvýšení aktivity u hlodavců s vyčerpanými monoaminy (Carlsson a kol., Trends Neurosci. 13:272-276 (1990)) a zvýšení rotace ve směru osy y po jednostranné značné černé lézi u krys 46 (Snell, L.D. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2335:50-57 (1985)). Toto jsou také experimentální zvířecí modely Parkinsonovy choroby. Antiparkinsonova činidla amantadin a memantin vykazují ve zvířecích studiích antiparkinson-like aktivitu v plazmě zvířat, vedoucí k NMDA receptorovému antagonismu (Danysz, W. a kol., J. Neural Trans. 7:155-166 (1994)). Je tak možné, že tato antiparkinsonova činidla působí terapeuticky díky antagonismu na NMDA receptoru. Míra aktivity NMDA receptoru tak může být důležitá při regulaci extrapyramidální funkce spojené s projevem parkinsonovských symptomů.
Obecně známé je použití opiátů, například morfinu, které se v medicíně vyoužívají pro zmírnění bolesti. (Pojem “opiát”, jak se zde užívá, znamená jakoukoli formu nebo derivát opia, zejména alkaloidy, v kterých jsou přirozeně zastoupeny, kterých je přibližně dvacet, napňíklad morfin, noskapin, kodein, papaverin a thebain, a jejich deriváty). Při dlouhodobějším užívání si však bohužel organismus vytvoří toleranci k opiátu a po delší době tak pacient musí užívat vyšší dávky. Tolerance se vytváří po akutním i chronickém podání (Kometski a kol., Science 162:1011-1012 (1968); Way a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 167:1-8 (1969); Huidobro a kol., J Pharmacol. Exp. Ther. 198:318-329 (1976); Lutfy a kol., J. Pharmacol. Exp Ther. 256:575-580 (1991)). Toto může být samo o sobě na úkor pacientova zdraví. Navíc může nastat okamžik, kdy je tolerance v podstatě maximální a léčivo již na utišení bolestí nepůsobí.
• · • ·
ΛΛ * Λ ·· · * 22 :
Podávání vysokých dávek morfinu může také vést k respiračnímu poklesu vedoucímu k zástavě dýchání u pacienta. Snaha vytvořit alternativní léčiva s analgesním účinkem bez vytvoření tolerance, nebo jako doplňkovou terapii pro zablokování tolerance bez ovlivnění analgetických účinků je aktivní oblastí výzkumu.
Nedávné studie naznačují regulační úlohu NMDA receptoru při morfinové toleranci. (Trujillo a kol., Science 251:85-87 (1991); Marek a kol., Brain Res. 547:77-81 (1991); Tiseo a kol., J. Pharmacol. Exp Ther. 264:1090-1096 (1993); Lutfy a kol., Brain Res. 616:83-88 (1993); Herman a kol., Neuropsychopharmacology 12:269-294 (1995)). Dále bylo uveřejněno, že antagonisté NMDA receptorů jsou využitelní při inhibici opoidové tolerance a některých symptomů po opoidovém ústupu. Vynález je tak také zaměřen na podávání zde popsaných sloučenin pro inhibici opoidové tolerance a potlačení symptomů po opoidovém ústupu blokováním koagonního místa pro glycin spojeného s NMDA receptorem.
Vynález tak vede ke sloučeninám s vysokou afinitou k určité NMDA receptorové podjednotce (subtypu) a s nízkou afinitou k jiným místům, například dopaminovému a jinému katecholaminovému receptoru. Sloučeniny podle vynálezu s vysokou vazebnou afinitou k určité NMDA receptorové podjednotce vykazují v NMDA podjednotkovém vazebném měření IC» přibližně 100 μΜ nebo nižší (viz tabulka 1). Sloučeniny podle vynálezu s výhodou vykazují IC50 pro selektivní podjednotku přibližně 10μΜ nebo nižší. Výhodněji, sloučeniny podle vynálezu vykazují IC50 pro selektivní podjednotku přibližně 1,0μΜ nebo nižší, nejlépe přibližně 0,1 μΜ nebo nižší.
Kompozice v rozsahu vynálezu zahrnuje složení, kde jsou sloučeniny podle vynálezu obsaženy v množství efektivním k dosažení požadovaného účinku. Vzhledem k tomu, že dávky jsou individuální, stanovení optimálních rozmezí účinných množství každé složky určí odborník v této oblasti. Sloučenina se může obecně podat savcům, včetně člověka, orálně v dávce 0,0025 až 50mg/kg, nebo v ekvivalentní množství její farmaceuticky přijatelné soli, denně podle hmotnosti léčeného savce pro stav úzkosti, jako například generálizovanou chrobou z úzkosti, fóbii, chorobou posedlost spojenou s křečemi, chorobnou paniku a posttraumatické stresové choroby nebo schizofrenii nebo jiné psychózy. Výhodně se orálně podá přibližně 0,01 až 10 mg/kg při léčbě nebo prevenci těchto onemocnění. Při intramuskulámí injekci dávka obecně činí přibližně jednu polovinu orální dávky. Například, při léčbě nebo prevenci úzkostného stavu je vhodná intramuskulámí dávka přibližně 0,0025 až 15 mg/kg a nejlépe od přibližně 0,01 do 10 mg/kg.
Ve způsobu léčby nebo prevence ztráty neuronů u ischemie, mozkového traumatu nebo traumatu páteřního kmene, hypoxie, hypoglykémie a pooperačních stavů, léčbě nebo prevemci zeleného očního zákalu nebo močové inkontinence, stejně jako při léčbě Alzheimerovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, Huntimgtonovy choroby, Parkinsonovy choroby a Downova syndromu, nebo pň způsobu léčby chorob s patofyziologií zahrnujících hyperaktivitu excitačních aminokyselin nebo neurotoxicitu spojenou s NMDA receptorovým iontovým kanálem, farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat sloučeninu podle vynálezu v jednotkové hladině dávky od přibližně 0,01 až do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti, nebo ekvivalentní množství její farmaceuticky přijatelné soli 1x až 4x denně. V případě léčby chronické bolesti, bolesti hlavy pn migréně, pro vyvolání anestezie, k léčbě nebo prevenci opiátové tolerance nebo při léčbě opiátového ústupu, se mohou sloučeniny podle vynálezu podat v jednotkové dávce od přibližně 0,01 do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo v ekvivalentní množství její farmaceuticky přijatelné soli 1x až 4x denně. Je zřejmé, že přesná léčba závisí na předchozím stavu zvířete nebo léčeného člověka. Přesnou dávku léčiva může stanovit jen odborník v této oblasti bez zbytečného experimentováni.
Jednotka orální dávky může obsahovat od přibližně 0,01 až do přibližně 50 mg sloučeniny, výhodně od přibližně 0,1 do 10 mg sloučeniny. Jednotková dávka se může podat jednou nebo vícekrát denně v jedné nebo více tabletách, z nichž každá obsahuje od přibližně 0,01 do přibližně 10, běžně 25 až 50 mg sloučeniny nebo její solvát.
Kromě podávání sloučeniny ve formě surové chemikálie, se sloučeniny podle vynálezu mohou podat jako součást farmaceutického přípravku obsahujícího vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče obsahující rozpouštědla a přídavné látky, které usnadňují zpracování sloučenin do forem, které se mohou použít farmaceuticky. S výhodnou, především formy, které se mohou podat orálně, a které se mohou použít ve výhodném způsobu podání, jako jsou tablety, dražé a kapsle a také formy, které se mohou použít rektálně, jako například čípky, stejně jako vhodné roztoky pro injekční aplikaci nebo orální, obsahují od přibližně 0,01 do 99 procent, výhodně od přibližně 0,25 do 75 procent aktivní sloučeniny(sloučenin), spolu s nosičem.
V rozsahu vynálezu jsou také zahrnuty netoxické farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu. Přídavky solí kyselin se vyrobí smícháním roztoku určitého podjednotkového selektivního NMDA receptorového antagonisty nebo agonisty podle vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné netoxické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny fumarové, kyseliny maleinové, kyseliny sukcinové, kyseliny octové, kyseliny citrónové, kyseliny vinné, kyseliny uhličité, kyseliny fosforečné, kyseliny oxalové a podobně.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se mohou podat jakémukoli zvířeti, které může prokázat přínosné účinky sloučenin podle vynálezu. Většinu těchto zvířat tvoří savci, například člověk, ačkoli vynález není tímto omezen.
Famaceutické kompozice podle vynálezu se mohou podat jakýmkoli způsobem pro dosažení jejich účinku. Například, podání může být parenterální, subkutanní, intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, transdermální nebo orální cestou. Alternativně nebo běžně se může použít orální cesta. Podaná dávka závisí na věku, zdravotním stavu, hmotnosti pacienta, druhu případné další léčby, frekvenci léčby a druhu požadovaného účinku. Farmaceutické formy podle vynálezu se vyrobí známým způsobem, například běžným mixováním, granulací, tvorbou dražé, rozpouštěním nebo lyofilizačním procesem. Farmaceutické formy pro orální použití se tak mohou vyrobit kombinací aktivních složek s pevnými nosiči, volitelně rozemletím výsledné směsi a tvorbou granulí z této směsi a pokud je to žádané nebo nezbytné, po přidání vhodných přídavných látek se získají tablety nebo dražé.
Vhodnými nosiči jsou, přesněji, plnidla, například sacharidy, z nichž například laktóza nebo sacharóza, manitol nebo sorbitol, celulózové formy a/nebo fosforečnan vápeníku, například fosforečnan vápenatý, stejně jako vazebná činidla, například škrobová pasta, používá se například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, rajčatový škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, kárboxymethylcelulóza sodíku a/nebo polyvinylpyrrolidon. Pokud je třeba, mohou se použít rozkladná činidla, jako například výše uvedené škroby a také karboxymethyl škrob, polyvinylpyrrolidon s příčnou vazbou, agar, nebo alginová kyselina nebo její sůl, například alginát sodný. Přídavné látky zahrnují bez omezení látky ovlivňující tekutost a lubrikanty, například křemík, mastek, kyselinu stearovou nebo její sůl, například stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol. U dražé se • · použije vhodná potahová látka, která je případně odolná k žaludeční tekutině. Pro tento účel se například mohou použít roztoky koncentrovaného sacharidu, které mohou volitelně obsahovat arabskopu gumu, mastek, poplyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo dioxid titaničitý, lakovací roztoky a vhodná organická rozpouštědla, nebo směsi rozpouštědel. Pro tvorbu vhodné pokrývači vrstvy odolné k žaludeční tekutině se použijí roztoky vhodných forem celulózy, například ftalát acetyl-celulózy nebo ftalát hydroxypropylmethyl-celulózy. Mohou se přidat barvící látky nebo pigmenty do tablet nebo potahových vrstev dražé, například pro rozlišení nebo pro možnost kombinací dávek aktivní sloučeniny.
Jiné farmaceutické formy, které se mohou použít orálně, zahrnují pružné kapsle vyrobené z želatiny, stejně jako měkké, uzavřené kapsle, vyrobené z želatiny a změkčovače, například z glycerolu a sorbitolu. Pružné kapsle mohou obsahovat aktivní sloučeniny ve formě granulí, které se mohou smíchat s plnidly, například s laktózou, vazebnými látkami, například se škrobem, a/nebo lubrikanty, například s mastkem nebo stearátem horečnatým a volitelně se stabilizátory. U měkkých kapslí se aktivní sloučeniny s výhodou rozpustí nebo rozsuspendují ve vhodných tekutinách, například v mastných olejích, nebo tekutém parafinu. Navíc se mohou přidat stabilizátory.
Vhodné farmaceutické formy, které se mohou použít rektálně, zahrnují například čípky, které se skládají z kombinace jedné nebo více aktivních sloučenin na bázi čípku. Vhodnými bázemi pro čípek jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy nebo parafinové hydrogenuhličitany. Je také navíc možné použít želatinové rektální kapsle, které se skládají z kombinace aktivních sloučenin s nosnou látkou. Použitelné nosné látky zahrnují například tekuté triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové hydrogenuhličitany.
Vhodné formy pro parenterální použití zahrnují vodné roztoky aktivních sloučenin ve vodě rozpustné formě, například ve vodě rozpustné soli a alkalické roztoky. Mohou se navíc použít suspenze aktivních sloučenin jako příslušné olejové suspenze v injekční formě. Vhodná lipofilní rozpouštědla nebo nosiče zahrnují mastné oleje, například sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy nebo polyethylenglykol-400 (sloučeniny jsou rozpustné v PEG-400). Vodné injekční suspenze mohou obsahovat látky, které zvyšují viskozitu suspenze, zahrnující například karboxymethylcelulózu sodíku, sorbitol, a/nebo dextran. Suspenze může také volitelně obsahovat stabilizátory.
Charakterizace vazebných míst podjednotek NMDA in vitro je obtížná pro nedostatek selektivních ligandu léčiva. Sloučeniny podle vynálezu se tak mohou použít k charakterizaci NMDA podjednotek a jejich distribuce. Zvláště výhodní selektivní antagonisté a agonisté podjednotek NMDA receptorů podle vynálezu, používaní pro tento účel, jsou izotopicky značené deriváty, to znamená, kde je například jeden nebo více atomů nahrazeno 3H, 11C, 14C, 1SN nebo 18F.
Elektrofyziologická měření na podjednotkách NMDA receptoru.
Příprava RNA.
cDNA klony, kódující NR1A, NR2A, NR2B, NR2C a NR2D krysích receptorových podjednotek byly připraveny Dr. P. H. Seeburgem (viz Moriyoshi a kol.. Nátuře (Lond.) 354:31-37 (1991): Kutsuwada a kol., Nátuře (Lond.) 358:36-41 (1992) Monyer a kol.. Science (Washington, D.C.) 256:1217-1221 (1992); lkeda a kol., FEBS Lett. 313:34-38 (1992): Ishii a kol., J, Biol. Chem. 268:2836-2843 (1993) o podrobnostech o těchto klonů nebo jejich myších homolozích). Klony se transformovaly do příslušné • · 25 .:.. : *..*'··* ·· ·· hostitelské bakterie a plazmidové formy se připravily běžnými přečisťovacími DNA technikami. Vzorek každého klonu se zlinearizoval štěpením restrikčním enzymem a cRNA se syntetizovala pomocí T3
RNA polymerázy. cRNA se zředila na 400 ng/μΙ a uchovala v 1 μΙ alikvotech při -80°C do okamžiku injekční aplikace.
Oocytovv expresní systém u rodu Xenopus.
U dospělých samic rodu Xenopus laevis se provedla anestezie (20-40 minut) za použití 0,15% ethylesteru 3-aminobenzoové kyseliny (MS-222) a chirurgicky se odstranily 2 až 4 vaječníkové váčky. Z vaječníku se vypreparovaly oocyty ve IV-VI stádiu zrání (Dumont, J.N., J. Morphol. 136:153-180 (1972)), obalené vaječníkovou tkání. Do folikulem obalených oocytů se mikroinjekčně aplikovaly směsi 1:1 cRNA : NR1A + NR2A, 2B, 2C nebo 2D; čímž se aplikovalo přibližně 2,5 nebo 20 ng RNA kódující každou receptorovou podjednotku. NR1A kódující cRNA se injekčně aplikovala samostatně v množství přibližně 20 ng. Oocyty se uchovaly v Barthové médiu obsahujícím (v mM): NaCl, 88; KCI, 1; CaCI2, 0,41; Ca(NO3)2, 0,33 ;MgSO4, 0,82 NaHCO3, 2,4; HEPES 5, pH 7,4, s 0,1 mg/ml síranu gentamicinu. Zatímco oocyty byly dosud obaleny obklopujícími vaječníkovými tkáněmi, do Barthova média se přidalo 0,1% hovězího séra. Oocyty se zbavily folikulu za 1 až 2 dny pomocí injekční aplikace reagovaly s kolagenázou (0,5 mg/ml Sigma typ I po dobu 0,5-1 hodiny) (Miledi a Woodward, J. Phvsiol. (Lond.) 416:601-621 (1989)) a následně byly uchovány v médiu bez séra.
Elektrická měření se provedla za použití běžné dvou elektrodové voltové svorky (Dagan TEV200) během 3 až 21 dnů po injekční aplikaci. (Woowar a kol.. Mol. Pharmacol. 41: 89-103 (1992)). Ooocyty byly umístěny v 0,1 ml měřící komůrce kontinuálně promývané (5-15 ml min1) Ringersovým roztokem obsahujícím (v mM): NaCl, 115; KCI, 2; CaCI2, 1,8; HEPES, 5; pH 7,4. Léčiva se aplikovaly pomocí promývání v lázni. Použitím oocytů, exprimujících různé kombinace pojenotek NMDA receptoru, byly stávající NMDA aktivovány současnou aplikací glutamátu (100μΜ) a glycinu (1-100 μΜ). Inhibiční účinek nových antagonistů se měřil podle odpovědi vyvolané konstantními koncentracemi glutamátu a glycinu, měřením snížení inukce postupně se zvýšujícími koncentacemi antagonisty. Koncentračněinhibiční křivky se vytvořily pomocí rovnice 1.
I/I kontrola = 1/(1+ ([ antagonista]( 1 o plC5O)n) rovnice 1 kde I kontrola je vyvolaná pouze samotným agonistou, pICso3 -log IC50, IC50 je koncentrace antagonisty, který způsobí poloviční maximální inhibici a n je konstanta sklonu (e Lean a kol., Am. J. Phvsiol. 235: E97-102 (1978)). Analýza neúplných křivek byla nespolehlivá a honoty IC50 se vypočetly jenoduchou regresí lineární části křivek. (Půvoní zdroj: Microcal Software).
Maximální záchvat, inukovaný elektrošokem.
Záchvat se vyvolal použitím proudu (50 mA, 60 pulzú/sec, 0,8 sec šířka pulzu, v průběhu 1 sekundy, d. c.) pomocí fyziologickým roztokem pokrytých rohovkových elektrod za použití Ugo Basile ECT zařízení (Model 7801). Myši se uchopily za povrchovou vrstvu kůže na zadní části těla, elektrody se lehce přidržely proti oběma rohovkám, zapnul se proud a u myší se sledovala po dobu 30 sekund odpověď jako stupeň napětí zadních končetin. Záchvatové napětí bylo definováno jako napnutí zadních končetin v rozsahu větším než 90 stupňů od roviny těla. Výsledky se zaznamenaly pomocí stupnice.
• · • ·
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady předkládají některá výhodná provedení podle vynálezu, bez toho aniž by vynález jakkoliv neomezovaly.
Příklad 1
-(3-butinyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperidin
Suspenze NaHCO3 (4 g) a 4-[(4-chlorfenyl)methyl]piperidinu (18 mmol) v dimethylformamidu (DMF) (25 ml) se míchala v N2 atmosféře při 0°C a reagovala s po kapkách přidávaným 3butinyltosylátem (20 mmol) jako roztokem v DMF (50 ml). Reakční směs se zahřívala pň 80°C a míchala dalších 18 hodin. Po zchlazení se reakční směs intenzivně míchala s přídavkem vody (200 ml) a pak extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se vysušila nad síranem hořečnatým, přefiltrovala a odpařila. Zbytek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (100:1 CH2Cl2 : MeOH) a získal se 1-(3butinyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperidin.
Příklad 2
1-(3-butinyl)-4-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]piperidin
Směs 4-[(4-trifluormethylfenyl)methyl]piperidinu (30 mmol), K2CO3 (4,5 g) a 3butinylparatoluensulfátu (39 mmol) v acetronitrilu (150 ml) se zahřívala 8 vhodin při refluxu. Po zchlazení se acetonitril odstranil na rotační odparce a zbytek se rozdělil mezi dichlormethan a vodu. Spojený organický roztok se vysušil nad síranem sodným, přefiltroval a odpařil. Produkt se přečistil chromatografií na silikagelové koloně.
Činidla se mohou také stejným způsobem smíchat s tím rozdílem, že aceton se použije jako rozpouštělo a směs se zahřívá při refluxu 16 hodin. Po zchlazení se reakční směs přefiltruje a filtrát se opaří. Zbytek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně.
Příklad 3
4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-buťmyl]-piperidin
Směs 1-{3-butinyl)-4-[(4-chlorfenyl)methyl]piperidinu (3,8 mmol), která se připravila podle příkladu 1, a m-bromanilinu (3,8 mmol) v n-butylaminu (20 ml) v dusíkové atmosféře reagovala s tetrakis(trifenylfosfin)paladiem (0,17 g) a pak se zahřívala při refluxu 18 hodin. Po ostranění rozpouštědla za vakua se zbytek rozpustil v CH2CI2 a promyl nasyceným NaHCO3. Spojený organický roztok se vysušil nad síranem hořečnatým, přefiltroval a odpařil. Výše popsaný produkt se přečistil chromatografií na silikagelové koloně.
Suspenze NaHCO3 (1 g) a 4-[(4-chlorfenyl)methyl]piperidinu (4 mmol) v MF (25 ml) se může případně míchat v atmosféře N2 při 0°C a nechat po kapkách reagovat s 1-[(4-methylfenyl) sulfonyljoxy4-(3-amino)fenyl-3-butinem (4 mmol), který se připravil podle příkladu 5, jako roztok v DMF (20 ml). Reakční směs se zahřívala při 80°C 12 hodin. Po zchlazení se reakční směs intenzivně míchala s přídavkem vody (200 ml), a pak se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se vysušila nad síranem hořečnatým, přefiltrovala a odpařila. Zbytek se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (100:1 CH2CI2: MeOH) a získal se výše popsaný produkt.
Příklad 4
4-(4-trifluormethyl)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-piperiin
Směs 1-(3-butiny!)-4-[(4-chlorfenyl)methyl]piperidinu (4 mmol), který se připravil podle příklad 2, m-jodanilinu (4 mmol) a triethylaminu (5 ml) v acetonitrilu (50 ml) v dusíkové atmosféře reagovala s chloridem bis(trifenylfosfin)paladnatým (0,5 g). Po 16 hodinovém refluxu se rozpouštědlo odstranilo va rotační odparce a výše popsaný proukt se přečistil chromatografií na silikagelové koloně (100:1 CH2CI2: MeOH).
• ·
• · • · · * · · ♦ · · • ·· • · · · · •·
4» · · ··
Příklad 5
1-(t-butyldimethylsiloxy)-4-(3-amino-fenyl)-3-butin
Směs 1-(t-butyldimethylsiloxy)-3-butinu (10 mmol) a m-bromanilinu (10 mmol) v n-butylaminu (50 ml) v dusíkové atmosféře zreagovala s tetrakis(trifenylfosfin)paladiem (0,17 g), a pak se zahřívala při refluxu 18 hodin. Po ostranění rozpouštědla za vakua se zbytek rozpustil v CH2CI2 a promyl nasyceným NaHCQj. Smíchaný organický roztok se vysušil nad síranem hořečnatým, přefiltroval a odpařil a získal se výše popsaný silylovou skupinou chráněný produkt.
Příklad 6
1-p-toluensulfonyl-4-(3-aminofenyl)-3-butin
Roztok 1-(t-butyldimethylsilyloxy)4-(3-aminofenyl)-3-butin (3 mmol), který se připravil podle příkladu 5, v CH2CI2 (100 ml) se zchladil v ledové lázni a pak zreagoval s tetrabutylamoniumfluoridem (3,1 mmol). Po 30 minutovém míchání se přidalo 100 ml vody, organická vrstva se rozdělila a vysušila nad síranem hořečnatým, přefiltrovala a odpařila. Zbytek se rozpustil v THF (50 ml) s triethylaminem (2 ml), a pak reagoval s p-toluenmethylchloridem (3 mmol). Po 4 hodinovém míchání při laboratorní teplotě se přidal nasycený vodný NaCl (100 ml) a organická fáze se rozdělila. Vodná vrstva se opět vyextrahovala pomocí methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysušily nad síranem hořečnatým, přefiltrovaly a odpařily. Výše popsaný tosylovaný produkt se přečistil kolonovou chromatografií a takto byl připraven k použití podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 2 pro přípravu 4-substituovaných piperidinovývh analogů podle vynálezu.
• ·
« . . . ··
- . * · · · ·
Příklad 7
1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin
Výše uvedená sloučenina se připravila podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 8
1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin
A) 1-(3-butinyl)-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin. Směs 1-methansulfonbut-3-in (1,48 g, 10,0 mmol), 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (2,54 g, 12,0 mmol) a Κ2ΟΟ3 (4,14 g, 30,0 mmol) v CH3CN (25 ml) se refluxovala 12 hodin. Směs se přefiltrovala a promyla EtOAc (3 χ 30 ml). Filtrát se odpaří ve vakuu a přečistí se mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě bezbarvé pevné látky (2,30 g, 87%): teplota tání 98-100°C; H1 NMR (CDCI3) 1,55 (s, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,65 (m, 2H)„ 2,79 (m, 2H), 7,32 (d, J=7,2 Hz), 7,42 (d, J=7,2 Hz, 2H).
B) 1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin. Roztok 1-(3-butinyl)-4-(4chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin (263 mg, 1,00 mmol), 3-jodnanilinu (208 mg, 0,950 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (46 mg) v n-butylaminu (5 ml) se refluxovala 15 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a vzniklý zbytek se přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky. (231 mg, 69%): teplota tání 139°C -140°C; H1 NMR (CDCI3) 1,71 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,60 (bs, 2H), 6,59 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1 Hz), 6,79 (d, J=7,5 Ηζ,ΊΗ), 7,07 (dd, Ji = J2 = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J=9,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J=9,7 Hz, 2H).
• · • · • ·
Příklad 9
-{4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Výše uvedená sloučenina se připravila podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 10
1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Výše uvedená sloučenina se připravila podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příkald 11
-{4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Výše uvedená sloučenina se připravila podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 12
1-{444-methyláminofenyl)-3-butinyl]-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
NHHe
Výše uvedená sloučenina se připravila podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 13
-[4-(4-methylaminofenyl)-3-butinyl]-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Výše uvedená sloučenina se připravila podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 14
-{4-(5-aminofenyl)-3-butinyl]-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Výše uvedená sloučenina se připravila podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 15
-[4-(5-methylaminofenyl)-3-butinyl]-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Výše uvedená sloučenina se připravila podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 16
-[4-(4-methoxyminfenyl)-3-butinyl]-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Výše uvedená sloučenina se připravila podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 17
4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-piperidin
Výše uvedený prřodukt se připravil podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 18
4-benzyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin
Směs 1-methansulfonyl-4-fenylbut-3-in (200 mg, 0,87 mmol), 4-benzylpiperidinu (175 mg, 1,00 mmol) a K2CO3 (368 mg, 2,67 mmol) v CH3CN (10 ml) se refluxovala 12 hodin. Směs se přrfiltrovala a promyla EtOAc (3x15 ml). Filtrát se odpařil ve vakuu a přečistil se mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě oleje (100 mg, 38%): H1 NMR (CDCI3) 1,45 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 2,05 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,97 (d, J=11 Hz, 2H), 7,13-7,36 (m, 10 H).
• · • ·
Příklad 19
4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyt]-3-hydraxyplperidin
Výše uvedený produkt se připravil podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 20
4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)-pyridinyl)-3-butinyl]-3-hydroxypiperidin
Výše uvedený produkt se připravil podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 21
144-{3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin
Výše uvedený produkt se připravil podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 22
-{4-(5-{2-amino)pyridinyl>-3-butinyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin • · • ·
Výše uvedený produkt se připravil podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 23
-{4-(3-3rninofenyl)-3-butinyl]-4-{4-chlorfenyl)aminopiperidin
Výše uvedený produkt se připravil podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 24
1-{4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)aminopiperidin
Výše uvedený produkt se připravil podobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
• · • ·
Přiklad 25
4-fenyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin
A) 1-methansulfonylbut-3-in. Methansulfonylchlorid (45,8 g, 400 mmol) se přidal do míchaného roztoku 3-butin-1-ol (14,0 g, 200 mmol) v suchém CH2CI2 (120 ml) obsahujícím 148 ml pyridinu. Výsledný roztok se míchal 20 hodin při laboratorní teplotě. Směs se nalila do ledu (50 g). Organická vrstva se oddělila a vodná fáze se extrahovala CH2CI2 (3 χ 30 ml). Spojený organický extrakt se odpařil a tím se odstranila většina pyridinu. Ke zbytku se přidal CH2CI2 (100 ml). Výsledný roztok se promyl 100 ml 0,5 N roztokem HCI, 50 ml chlazeným nasyceným roztokem NaHCO3 a 30 ml solanky, a pak se vysušil nad Na2SO4. Odpařením CH2CI2 se získal produkt (22 g, 75%): H1 NMR (CDCI3) 2,06 (t, 2,7Hz, 1H), 2,66 (dt, J4 =2,7Hz, J2 = 6,6Hz, 2H), 4,30 (t, J=6,6Hz, 2H).
B) 1-methansulfonyl-4-fenylbut-3-in. Směs 1-methansulfonylbut-3-inu (758 mg, 5,10 mmol), jodbenzenu (1,25 g, 6,00 mmol), jodidu měďného (40 mg), PdCI2 (Pph3)2 (70 mg) v 12 ml Et3N, se míchala 20 hodin v atmosféře N2. Směs se přefiltrovala a promyla E^N (3 χ 15 ml). Filtát se odpařil za vakua a přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě světle žlutého oleje (560 mg, 50%): H1 NMR (CDCIa) 2,91 (t, J=6,6Hz, 2H), 4,39 (t, J =6,6Hz, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,38 (m, 2H).
C) 4-fenyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin. Směs 1-methansulfonyl-4-fenylbut-3-inu (200 mg, 0,870 mmol), 4-fenylpiperidinu (120 mg, 0,744 mmol) a K2CO3 (308 mg, 2,23 mmol) v 10 ml CH3CN se refluxovala 12 hodin. Směs se přefiltrovala a promyla EtOAc (3x15 ml). Filtát se odpařil za vakua a přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu (104 mg, 41%): teplota tání 65°C-66°C; H1 NMR (CDCI3)
1,81 (m, 4H), 2,26(m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,13 (d, J=11 Hz, 2H), 7,13-7,36 (m, 10 H).
Příklad 26
4-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3-hydroxy-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin
Směs 1-methansulfonyl-4-fenylbut-3-inu (352 mg, 1,57 mmol), 4-(3 (trifluormethylfenyl)piperidin3-ol hydrochloridu (530 mg, 1,88 mmol) a K2CO3 (542 mg, 3,93 mmol) v 20 ml CH3CN se refluxovala 12 hodin. Směs se přefiltrovala a promyla EtOAc (3 χ 20 ml). Filtát se odpařil za vakua a přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky (120 mg, 21%): teplota tání 77°C79°C; H1 NMR (CDCI3) 1,71 (m, 2H), 2,15 (m, 3H), 2,40 (bs, 1H), 2,62 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 7,27-7,81 (m, 9H).
Příklad 27
1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin
Roztok 1-(3-butinyl)-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (263 mg, 1,00 mmol), 4-jodanilinu (208 mg, 0,950 mmol) a 50 mg tetrakis(trifenylfosfin) paladia v 10 ml butylaminu se refluxoval 20 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a vzniklý zbytek se přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky (70 mg, 21%): teplota tání 134°C-136°C; H1 NMR (CDCI3) 1,59 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,47 (m, 6H), 2,67 (m, 2H), 3,59 (s, 1H), 3,87 (široké s, 2H), 6,46 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Příklad 28
N-n-butyl-N’-(3-(4-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy)piperidinyl)butinyl)fenylquanidin
A) 3-jodfenylkyanamid. K roztoku 3-jodanilinu (3,50 g, 16,0 mmol) v 50 ml etheru se přidal kyanogenbromid (1,79 g, 16,9 mmol) pň 0°C. Výsledná směs se míchá 12 hodin při laboratorní teplotě. Pevná látka se získala filtrací a vysušila za vakua . Získal se produkt ve formě pevné látky (3,32 g, 85%): teplota tání 86°C - 88°C (EtOH/H2O); H1 NMR (DMSO-de) 6,93 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J, =7,5Hz), J2 = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,34 (d, J=7,5 Hz, 1H).
B) N-n-butyl-N’-(3-(4-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy)piperidinyl)butinyl)fenylquanidin. Směs 1-(3butinyl)-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (132 mg, 0,500 mmol), 3-jodfenylkyanamidu (146 mg, 0,600 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,020 mmol) v 5 ml n-butylaminu se refluxovala 12 hodin. Odpařením rozpouštědla zůstal zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografií a získal se produkt ve formě pevné látky (90 mg, 40%): teplota tání 98°C-100°C; H1 NMR (CDCI3) 0,93 (m, 5H), 1,34 (m, 4H), 1,48 (m, 3H),
1,71 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,56 (m, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,84 (m,1H), 3,12 (m, 2H), 3,75 (široké s, 1H),
6,75-7,46 (m, 8H). Analýza vypočtená pro C26H33CIN4O: C, 68,93; H, 7,34; N, 12,37. Skutečné hodnoty:
C, 69,30; H, 7,57; N, 12,00.
Příklad 29
4-benzyl-1-(4-(3-methylfenytl)-3-butinyl)piperidin
A) 1-methansulfonyl-4-(3-methylfenyl)but-3-in. Směs 1-methansulfonylbut-3-inu (758 mg, 5,10 mmol), 3-jodtoluenu (1,31 g, 6,00 mmol), jodidu módného (40 mg), PdCI2(PPh3)2 (70 mg) v 12 ml EfeN, se míchala 20 hodin při laboratorní teplotě a v atmosféře N2. Směs se přefiltrovala a promyla EbN (3 x 15 ml). Filtrát se odpařil za vakua a přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě světle žlutého oleje (565 mg, 47%); H1 NMR (CDCI3) 2,31 (s, 3H), 2,88 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 4,38 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 4,38 (t, J=6,9 Hz, 2H), 7,20 (m, 4H).
B) 4-benzyl-1-(4-(3-methylfenytl)-3-butinyl)piperidin. Směs 1-methansulfonyl-4-(3-methylfenyl) but-3-inu (214 mg, 0,900 mmol), 4-benzylpiperidinu (189 mg, 1,08 mmol) a K2CO3 (370 mg, 2,67 mmol) v 10 ml CH3CN se 12 hodin refluxovala. Směs se přefiltrovala a promyla EtOAc (3 x 15 ml). Filtrát se odpařil za vakua a přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě oleje (90 mg, 31%); H1 NMR (CDCI3) 1,40 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 2,05 (t, J=6,6Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,54 (m,2H), 2,68 (m, 4H), 2,97 (d, J=11,4 Hz, 2H), 7,13-7,28 (m, 9H).
Příklad 30
1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)-4-benzylpiperidin
NH
A) 1-(3-butinyl)-4-benzylpiperidin. Směs 1-methansulfonylbut-3-inu (3,03 g, 20,0 mmol), 4benzylpiperidinu (4,21 g, 24,0 mmol) a K2CO3 (8,28 g, 60,0 mmol) v 50 ml CH3CN se 12 hodin refluxovala. Směs se přefiltrovala a promyla EtOAc (3 χ 30 ml). Filtrát se odpařil za vakua a přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě světle žlutého oleje (4,30 mg, 95%): H1 NMR (CDCI3) 1,32 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,86 (d, J=11,4 Hz, 2H), 7,12-7,27 (m, 5H).
B) 1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)-4-benzylpiperidin. Směs 1-(but-3-in-1-in)-4-benzylpiperidinu (227 mg, 1,00 mmol), 4-jodanilinu (263 mg, 1,20 mmol), jodidu měďného (15 mg), PdCI2(PPh3)2 (28 mg) v 10 ml EfeN se míchala 20 hodin při laboratorní teplotě a v atmosféře N2. Směs se přefiltrovala a promyla Et3N (3x15 ml). Filtrát se odpařil za vakua a přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě světle žlutého oleje (50 mg, 16%): H1 NMR (CDCI3) 1,29 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,58 (m, 6H), 2,91 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 6,55 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,13-7,28 (m, 7H).
Příklad 31
4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin
Směs 1-methansulfonyl-4-fenylbut-3-inu (300 mg, 1,34 mmol), 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (307 mg, 1,61 mmol) a K2CO3 (555 mg, 4,02 mmol) v 15 ml CH3CN se 12 hodin refluxovala. Směs se přefiltrovala a promyla EtOAc (3 x 20 ml). Filtrát se odpařil za vakua a přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě ne zcela bílé pevné látky (130 mg, 30%): teplota tání 80°C-82°C; H1 NMR (CDCI3) 1,50 (m, 3H), 1,74 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 2,75 (m, 5H), 1,74 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 2,75 (m, 5H), 7,11-7,38 (m, 10H).
Příklad 32
4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-(3-methylfenyl)-3-butinyl)piperidin
HO
Směs 1-methansulfonyl-4-(3-methylfenyl)but-3-inu (344 mg, 1,45 mmol), 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (332 mg, 1,73 mmol) a K2CO3 (598 mg, 4,34 mmol) v 15 ml CH3CN se 12 hodin refluxovala. Směs se přefiltrovala a promyla EtOAc (3 χ 20 ml). Filtrát se odpařil za vakua a přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě hnědého oleje (100 mg, 20%): NMR (CDCI3) 1,37 (s, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,75 (m, 5H), 7,11-7,31 (m, 9H).
Příklad 33
1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)-4-benzyl-4-hydroxypiperidin
A) 4-benzyl-1-(3-butinyl-4-hydroxypiperidin. Směs 1-methansulfonyl-3-inu (1,63 g, 11,0 mmol), 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (1,91 g, 10,0 mmol) a K2CO3 (4,14 g, 30,0 mmol) v 50 ml CH3CN se 12 hodin refluxovala. Směs se přefiltrovala a promyla EtOAc (3 χ 30 ml). Filtrát se odpařil za vakua a přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě bezbarvé pevné látky (2,1 g, 86%); teplota tání: 51°C-53°C; H1 NMR (CDCI3) 1,50 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,97 (s, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,75 (s, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H).
B) 1-(4-(4-aminofenyl)but-3-in-1-yl)-4-benzyl-4-hydroxypiperidin. Směs 4-benzyl-1-(but-3-in-1-yl)4-hydroxypiperidinu (243 mg, 1,00 mmol), 4-jodanilinu (219 mg, 1,00 mmol), jodidu měďného (40 mg), PdCI2(PPh3)2 (50 mg, 0,04 mmol) v 10 ml E^N se míchala 20 hodin při laboratorní teplotě a v atmosféře N2. Směs se přefiltrovala a promyla Et3N (3 χ 15 ml). Filtrát se odpařil za vakua a přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě hnědého oleje (100 mg, 30%): H1 NMR (CDCI3) 1,49 (m, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,55-2,66 (m, 6H), 2,74 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H).
Příklad 34
1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperidin
A) 4-(4-chlorbenzyl)-1-(3-butinyl)piperidin. Směs 1-methansulfonyl-3-inu (2,22 g, 15,0 mmol), 4(4-chlorbenzyl)piperidin hydrochloridu (2,95 g, 12,0 mmol), K2COs (4,97 g, 36,0 mmol) v 50 ml CH3CN se 12 hodin refluxovala. Anorganická sůl se odstranila pomocí krátké silikagelové kolony a promyla EtOAc (3 χ 30 ml). Odstraněním rozpouštědel se získal zbytek, který se přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě světle žlutého oleje (2,67 g, 85%): H1 NMR (CDCI3) 1,31 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,48 (m, 2H),2,55 (m, 2H), 2,88 (d, J=11,1 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,1 Hz, 2H).
B) 1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperidin. K roztoku 4-(4-chlorbenzyl)-1-(but-3in-1-yl)piperidinu (318 mg, 1,21 mmol) a 4-jodanilinu (265 mg, 2,19 mmol) v 10 ml butylaminu se přidalo • · • · mg Pd(PPh3)4. Výsledný roztok se 24 hodin refluxoval. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a zbytek se přečistil mžikovou chromatografií za vzniku požadovaného produktu ve formě hnědého oleje (50 mg,
12%): H1 NMR (CDCI3) 1,24 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,55 (m,
4H), 2,89 (m, 2H), 3,75 (široké s, 2H), 6,53 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,20 (m, 4H).
Příklad 35
1-(4-(4-amino-3-fluorfenyl)-3-butinyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperidin
K roztoku 4-(4-chlorbenzyl)-1-(but-3-in-1-yl)piperidinu (400 mg, 1,53 mmol) a 2-fluor-4-jodanilinu (436 mg, 1,84 mmol) v 10 ml butylaminu se přidalo 70 mg Pd(PPh3)4. Výsledný roztok se 24 hodin refluxoval. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a zbytek se přečistil mžikovou chromatografií za vzniku požadovaného produktu ve formě hnědého oleje (100 mg, 18%); H1 NMR (CDCI3) 1,25 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,56 (m, 6H), 2,88 (m, 2H), 3,83 (široké s, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,80-7,24 (m, 6H).
Příklad 36
4-benzyl-1 -(butinyl)-4-hydroxypiperidin
OH
Směs 1-methansulfonylbut-3-inu (1,63 g, 11,0 mmol), 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (1,91 g, 10,0 mmol) a K2CO3 (4,14 g, 30,0 mmol) v 50 ml CH3CN se 12 hodin refluxovala. Směs se přefiltrovala a promyla EtOAc (3 χ 30 ml). Filtrát se odpařil za vakua a přečistil mžikovou chromatografií za vzniku produktu ve formě bezbarvé pevné látky (2,1 g, 86%): teplota tání: 51°C-53°C; H1 NMR (CDCI3) 1,50 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,97 (s, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,75 (s, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,75 (s, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H).
Příklad 37
4-(4-[4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-1 -yl ]-but-1 -inyl}-fenylamin
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 38
N-(4-[4-(4-fenoxy-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-fenyl}-acetamid
NHAC
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 39
4-{4-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1 -y l]-but-1 -inylj-fenylamin
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 40
4-benzyl-1-[4-(4-nitro-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin
·· ·· • · · · • · * • · • · ·
···· ·«·· • · <: » · ·
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladech 3 nebo 4.
Příklad 41
4-benzyl-1-[4-(4-methoxy-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin
OMe
Směs 4-benzyl-1-(but-3-in-1-yl)piperidinu (455 mg, 2 mmol), 4-jodanizolu (702 mg, 3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (116 mg, 0,1 mmol) se míchala v pyrolidinu (5 ml) a kyslík se odstranil probubláváním dusíku roztokem. Směs se míchala 20 hodin při laboratorní teplotě v dusíkové atmosféře. Pyrolidin se odpařil a zbytek se přečistil kapalinovou chromatografií na silikagelu za středního tlaku elucí 25% až 75% ethylacetátem v hexanu a získal se produkt ve formě bezbarvého oleje (286 mg, 43%). Olej se míchal v ethanolu (10 ml) a dihydrátu kyseliny oxalové (108 mg) v 2 ml přidaného ethanolu. Směs se nechala stát přes noc v lednici. Sůl zkrystalizovala; nashromáždila se, promyia schlazeným ethanolem a vysušila za vysokého vakua při 50°C. Získala se výše uvedená sloučenina ve formě ne zcela bílé pevné látky (290 mg): teplota tání 158°C-161°C.
Příklad 42
4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inylj-fenol
OH
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 43
4-benzyl-1-[4-(4-fluor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
• ·
• ·
Příklad 44
4-benzyl-1-[4-(4-chlor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41. Příklad 45
4-benzyl-1-[4-(3-chlor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 46
4-benzyl-1-[4-(2,3-dichlor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin
Cl
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 47
4-benzyl-1-[4-(3,4-dichlor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin
Cl
Cl • ·
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 48
4-benzyl-1-(4-p-tolyl-but-3-inyl]-piperidin
Výše popsaný produkt se pňprraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 49
4-benzyl-1-[4-(2,3-<limethyl-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin
Me
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 50
4-benzyl-1-[4-(3,4-dimethyl-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
• · • · • ·
Příklad 51
3-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-fenylamin
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v přikladu 41.
Příklad 52
3-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inylj-benzylamin
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 53
N-{4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y l)-but-1 -inyl]-fenyl}-acetamid
NHAC
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 54 {4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-fenyl}-methyl-amin
NHMe
7/
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 55 (4-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-fenyl}-dimethyl-amin
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v přikladu 41.
Příklad 56
N-{4-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-fenyl}-methansulfonamid
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v přikladu 41
Příklad 57
4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inylj-benzamid
CONH2
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v přikladu 41.
* ·
Příklad 58
N-(methylsulfonyl)-N-[4-[4-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinylJ-1-butinyl]fenyl]-methansulfonamid
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 59
4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inylj-benzensulfonamid
SO2NH2
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 60
4-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-N-butylbenzamid
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 61
-(4-benz[1,3]dioxol-5-yl-but-3-inyl)-4-benzyl-piperidin
O • · • ·
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 62
4-benzyl-1 -[4-(2,3-dihydro-benz[1 ,4]dioxin-6-yl)-but-3-inyl]piperidin
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 63
4-[3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inylj-fenylamin
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 64
N-{4-[3-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-prop-1-inyl]-fenyl}-methansulfonamid
NHSO2Me
Výše popsaný produkt se připrraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 65
N-(4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inyl]-fenyl}-acetamid
NHAc • ·
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 66
5-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-1 H-indol
A) 1-benzensulfonyl-5-bromindol. Směs 5-bromindolu (5g, 25,5 mmol) a tetra-n- butylamoniumhydrogensíranu (866 mg, 2,55 mmol) v 50% NaOH (50 ml) a toluenu (200 ml) se míchala 5 minut při laboratorní teplotě. Přidal se benzensulfonylchlorid (3,57 ml, 28 mmol) a směs se míchala 1 hodinu. Směs se zředila vodou (500 ml) a extrahovala EtOAc (3 χ 100 ml). Extrakty se promyly solankou (250 ml), vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a odpařily na žlutý olej. Olej se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za středního tlaku 10% směsí EtOAc/hexan a získala se požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (7,81 g).
B) 1-benzensulfonyl-5-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1 H-indol. Směs 1-benzensulfonyl-5bromindol (1,34 g, 4 mmol), 4-benzyl-1-(3-butinyl)-piperidinu (908 mg, 4 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (600 mg) se míchala v pyrrolidinu (50 ml) přes noc v atmosféře N2 při 50°C. Většina pyrrolidinu se odpařila a zbytek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za středního tlaku 10% směsí EtOAc/hexan a získala se požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (1,55 9)·
C) 5-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1H-indol. Směs 1-benzensulfonyl-5-[4-(4-benzylpiperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1H-indolu (1,49 g, 3,1 mmol) se míchala v EtOH (200 ml) a 50% NaOH (1 ml) 3 dny při laboratorní teplotě. Většina ethanolu se odpařila a zbytek se zředil vodou (200 ml). Precipitát se přefiltroval a několikrát promyl vodou. Precipitát rekrystalizoval z horkého EtOH za vzniku požadované sloučeniny ve formě ne zcela bílé pevné látky (854 mg): teplota tání 165°C-166°C.
Příklad 67
4-[4-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1 -y l]-but-1 -i ny l}-fenol
Me • ·
CA «····♦·········
3v e a « · · · ·· ···· · ·· ·· ··
A) 4-(4-methylbenzyl)-1-(1-butin-3-yl)piperidin. Směs 4-methylbenzylpiperidin hydrochloridu (1,129 g, 5,0 mmol), 1-butin-3-ylmethansulfonátu (0,889 g, 5,0 mmol) a uhličitanu draselného (2,48 g,
12.5 mmol) v 30 ml acetonitrilu se 12 hodin refluxovala. Organická sůl se odstranila pomoci krátké kolony se silikagelem a promyta ethylacetátem (3 χ 30 ml). Odpařením rozpouštědel se získal zbytek, který se přečistil mžikovou chromatografií (50% EtOAc v hexanu) a získalo se 0,96 g (80%) požadované sloučeniny ve formě světle žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3) 1,26 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,47-2,59 (m, 4H), 2,86 (d, J=11,4 Hz, 2H), 7,07 (dd, Jí = 7,8 Hz, J2 =
10.5 Hz, 4H).
B) 4-{4-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-but-1-inyl}-fenol. K roztoku 4-(4-methylbenzyl)-1-(1butin-3-yl)piperidinu (400 mg, 1,66 mmol) a 4-indofenolu (347 mg, 1,57 mmol) v 10 ml butylaminu se přidalo 80 mg Pd(PPh3)4. Výsledný roztok se míchal 24 hodin při 55°C. Rozpouštědlo se odpařilo za vakua a zbytek se přečistil mžikovou chromatografií (20% EtOAc v hexanu) a získalo se 150 mg (27%) požadovaného produktu ve formě hnědého oleje. 1H NMR (CDCI3) 1,34 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,65 (d, J=11,7 Hz, 2H), 2,08 (t, J=12,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,47 (d, J=6,9 Hz, 2H), 2,60 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 3,49 (široké s, 1H), 6,68 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,01 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,1 Hz, 2H).
Příklad 68
5-[4-(4-benzyl)-piperidin-1 -y l]-but-1 -inyl]-1 H-indazol
H
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 69
4-[4-(4-benzyl)-piperidin-1 -yl]-but-1 -inyl]-2-nitrofenylamin
Srhés4-benzyl-1-(3-butinyl)piperidinu (2,72 g, 10 mmol), 4-brom-2-nitroanilinu (2,17 g, 10 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (600 mg) se míchala přes noc v pyrolidinu (450 ml) v atmosféře N2 při
50°C. Většina pyrrolidinu se odpařila a zbytek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za středního tlaku 40% až 60% směsí EtOAc/hexan a získal se červený olej (3,14 g). Část tohoto oleje (340 mg) se rozpustila v EtOH (8 ml) a přidanému dihydrátu kyseliny oxalové (126 mg) v 2 ml EtOH. Během • · • · stání při -20°C přes noc precipitoval požadovaný produkt monooxalátové soli ve formě oranžové pevné látky (200 mg): teplota tání 150°C-153°C.
Příklad 70
4-[4-(4-benzyl)-piperidin-1 -yl]-but-1 -inyl]-benzen-1,2-diamin
4-[4-(4-benzyl)-piperidin-1-yl]-but-1-inyl]-2-nitrofenylamin (surový produkt, příklad 69) (2,56 g, 7,0 mmol) se míchal v EtOH (52 ml) a vodě (8 ml) s koncentrovanou HCI (5 kapek) a železnými pilinami (3,75 g) 2 hodiny při 75°C. Směs se přefiltrovala a odpařila. Zbytek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu při středním tlaku za eluce směsí 200:8:1 CH2CI2:EtOH:NH4OH a získala se požadovaná sloučenina ve formě béžové pevné látky (1,82 g): teplota tání 141°C-142°C.
Příklad 71
5-[4-(4-benzyl)-piperidin-1-yl]-but-1-inyl]-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on
H
Směs 4-[4-(4-benzyl)-piperidin-1-yl]-but-1-inyl]-benzen-1,2-diaminu (příklad 70) (333 mg, 1 mmol) a karbonyl diimidazolu (243 mg, 1,5 mmol) v THF (5 ml) se míchala 1 hodinu pň laboratorní teplotě. Vytvořil se precipitát; směs se zředila etherem (10 ml), přefiltrovala a pevná látka se promyla etherem a získala se požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (233 mg): teplota tání 221 °C223°C.
Příklad 72
N-{4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-1-yl]-but-1-inyl]-fenyl}-methansulfonamid
NHSO2Me
• · • ·
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 73
4-[3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl]-prop-1 -inylj-benzamid
CONH2
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 74
4-[3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl]-prop-1 -inylj-benzensulfonamid
SO2NH2
Výše popsaný produkt se připravil podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 41.
Příklad 75
5-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl]-but-1 -inyl]-1 H-indol-2,3-dion
Směs 4-benzyl-1-(3-butinyl)piperidinu (904 mg, 4 mmol), E^N (4 ml), Cul (76 mg, 0,4 mmol) a Pd(PPh3)2 (41 mg, 0,1 mmol) v DMF (10 ml) se míchala 30 minut v atmosféře N2 pň laboratorní teplotě. Přidal se 5-jodizatin (546 mg, 2 mmol) a míchání pokračovalo přes noc. Směs se odpařila a zbytek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu pň středním tlaku za eluce 50% směsí EtOH/hexan (+1% E^N ) a získala se oranžová pevná látka (238 mg). Pevná látka rekrystalizovala z horké směsi 90:10 izopropanol : voda za vzniku požadované sloučeniny ve formě oranžových krystalů (152 mg): teplota tání 140°C-141°C.
Příklad 76
4-(4-methylbenzyl)-4-hydroxy-1 -(but-3-i n-1 -yl)piperidin
Smés 4-methyl-4-hydroxybenzylpiperidin hydrochloridu (1,3 g, 5,4 mmol), 1-butin-4-yl(methansulfonátu) (0,96 g, 6,5 mmol), uhličitanu draselného (2,5 g, 18 mmol) v 50 ml acetonitrilu se 12 hodin refluxovala. Anorganická sůl se odstranila pomocí krátké kolony se silikagelem a promyla ethylacetátem (3 χ 30 ml). Odpařením rozpouštědel se získal zbytek, který se přečistil mžikovou chromatografií (50% EtOAc v hexanu) a získalo se 0,90 g (65%) požadované sloučeniny ve formě světle žlutého oleje. 1H NMR (CDCI3) 1,258 (m, 2H), 1,883 (m, 2H), 1,962 (m, 3H), 2,040 (m, 2H), 2,342 (s, 3H), 2,399 (m, 2H), 2,611 (m, 3H), 2,708 (m, 2H), 7,060-7,135 (m, 4H).
Příklad 77
1-(1-(4-aminofenyl)-1-butin-4-yl)-4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin
K roztoku 4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)-1-(1-but-3-in-1-yl)piperidinu (450 mg, 1,75 mmol) a 4jodanilinu (383 mg, 1,75 mmol) v 15 ml pyrrolidinu se přidalo 75 mg Pd(PPh3)4. Výsledný roztok se míchal 24 hodin při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se vypařilo za vakua a zbytek se přečistil mžikovou chromatografií (20% EtOAc v hexanu) a získalo se 325 mg (54%) požadované sloučeniny ve formě hnědého oleje. 1H NMR (CDCI3) 1,647 (m, 3H), 1,880 (m, 2H), 2,046 (m, 2H), 2,326 (s, 3H), 2,592 (m, 2H), 2,712 (m, 4H), 2,454 (m, 4H), 3,729 (s, 2H), 6,578 (m, 2H), 7,107-7,190 (m, 6H).
Podle obecných výše uvedených podstupů se mohou připravit další vynalezené sloučeniny, uvedené v tabulce 1 a 2.
Ar 2
Tabulka 1
příklad R5 X R4 n Ar2
78 H ch2 H 1 H N i' O
79 F s H 1 XD=°
80 Me 0 H 2 1 H
81 3 Cl s H 2 <x>· H
82 MeO CH; OH 1 x4
• · • ·
83 F CH2 H 3 XO
84 Et 0 H 1 0
85 Cl 0 H 2
86 Me CH, H 1
87 H S H 3 a') H
$B MeO CH, OH 2 H ΑΛΑο
89 F 0 H 1 0
• · • ·
90 F CH2 H 0 χά:
91 Cl CH2 H 1 xq 54
92 i-Pr CH2 OH 2 H °
93 Me S H 3 xx>
94 OH - H 2 ox
95 H CH; OH 1 ó
·· · ·· ·· • · · · · · toto····· 57 ·········
96 Cl 0 H 1 XT
97 F ch2 H 2
TABULKA 2
příklad Ar1 X R4 n
98 CxS ch2 H 1
99 Cú-° s H 1
100 al· X H - H 2
• ·
101 II O s H 2 Cl
102 x4 - OH 1 MeO
103 Xó - H 3 F
104 χψ 0 0 H 1 i Et
105 cd - H 2 Cl
XP ch2 H 1 Me
107 xó ή s H 3 H
• ·
9999 c
···· • · • * ·· ·· • « · · • » · · • · · · · ♦ • · 9 9
9 9
108 χώ: Η - OH 2 MeO
109 Xr? O 0 H 1 F
110 xxk ch2 H 0 F
111 ? ,o X# Nt - H 1 Cl
112 χα Η O CH, OH 2 i-Pr
113 Η 0 χϋ- S H 3 Me
• · • · • ·
114 - H 2 OH
115 o ch2 OH 1 H
116 /V 0 H 1 Cl
117 NH, - H 2 F
118 u - OH 1 Cl
119 ') σ° CH; OH 2 H
Míra antagonismu sloučenin výše popsaných příkladů 1,7,8,11-16,18, 25-35 a 37-77 u exprimovaných klonovaných NMDA podjednotek a jejich protikřečová aktivita proti maximálním elektrošoku je uvedena níže v tabulce 3.
• · • · • ·
Tabulka 3
podjednotky (IC50 (μΜ)) MES (EDSO) mg/kg
sloučenina 1A/2A 1A/2B 1A/2C 1A/2D
Ex. 1 150 1.3 >300
Ex. 7 >100 3 >100 >100
Ex. 8 >100 6 >100 >100 10.0
Ex. 11 >100 8.5 >100 >100
Ex. 12 50 14 >100 >100
Ex. 13 90 22 >100 >100
Ex. 14 40 30 >100 >100
Ex. 15 90 30 >100 >100
Ex. 16 85 45 >100 >100
Ex. 18 >100 3 >100 3.5
Ex. 25 40 14 >100
Ex. 26 21 5
Ex. 2 7 60 4 >100
Ex. 2 8 16 2 30 10.0
Ex. 29 >100 1.8 >100
Ex. 3 0 >100 0.33 >100 1.8
Ex. 31 >100 2 >100
Ex. 32 75 3.4 >100
Ex. 3 3 100 0.9 >100
Ex. 34 >100 0.6 >100
Ex.^35 >100 0.6 >100
Ex. 37 120 3.30 >300
Ex. 3 8 >300 35.0 >300
Ex. 39 70.0 0.35 >300 2.5
Ex. 4 0 120 5.00 >300
Ex. 41 130 3.00 250
Ex. '42 >300 0.14 >300 2.5
Ex. 43 100 2.10 >300
Ex. 44 45.0 5.00 105
Ex. 45 170 2.60 >300
Ex. 46 >300 6.00 >300
Ex. 47 160 120 >300
Ex. 48 45.0 3.20 >300
Ex. 49 >300 37.0 >300
Ex. 50 300 3.00 >300
Ex. 51 >300 1.20 >300
Ex. 52 15.0 0.40 200
Ex. 53 >300 0.45 >300 8.0
Ex. 54 60.0 0.20 >300 6.5
Ex. 55 200 23.0 >300
Ex. 56 150 0.20 150 >5
Ex. 57 150 3.00 300
Ex. 58 >300 40.0 >300
Ex. 59 21.0 0.70 >300 >5
Ex. 60 >300 20.0 >300
Ex. 61 70.0 15.0 >300
Ex. 62 160 18.0 270
Ex. 63 180 12.0 >300
Ex. 64 >300 0.37 >300
Ex. 65 >300 1.40 >300
Ex. 66 170 1.00 180
Ex. 67 70.0 0.70 58.0 6.0
Ex. 68 0.35
Ex. ^69 0.25
Ex. 70 0.18
Ex. 71 0.10
Ex. 72 0.40
Ex. 73 30.0
Ex. 74 80.0
Ex. 75 2.00
Ex. 76 280 1.0 >300
Ex. 77 70 0.4 >300 0.4
• ·
4 5 2.9 3
44 >100 8.5 >100
4=N-4-(1-(4-(3-aminofenyl)butin-3-yl)piperidinyl)-2-oxobenzimidazol φψ -1 -(4-(2-ami nofenyl)-3-butinyl )-4-fenyl piperidin
Údaje jsou uvedeny v hodnotách IC» (μΜ) pro inhibici NMDA aktivovaných membránových aktivních odpovědí. Údaje ukazují, že 4-substituované piperidinové analogy podle vynálezu vykazují selektivitu pro 2B podjednotkové receptory ve srovnání se podjednotkovými receptory 2A, 2C a 2D.
Sloučeniny 8,18, 28, 30, 39,42, 53, 54 a 67 vykazují také silnou aktivitu proti maximálnímu elektrošoku (MES), jak je uvredeno v tabulce 3.
Další změny a modifikace podle vynálezu jsou známé odborníkům v této oblasti. Vynález není omezen uvedenými patentovými nároky.

Claims (40)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina představovaná vzorcem (I):
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylová skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino, halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2l -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanidinovou skupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší alkoxy skupinou;
    z je jednoduchá nebo dvojná vazba;
    X je -(CHR2)m-, O, S nebo NR3, kde každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy, nižší alkoxy nebo nižší alkylová skupina 1 až 6 uhlíkových atomech, a m je 0,1 nebo 2, a R3 je vodík, nebo nižší alkylová skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech, za předpokladu, že pokud je z dvojná vazba, pak X není O, S nebo NR3;
    R1 je vodík nebo hydroxy skupina;
    n je 0,1 nebo 2;
    Q je -CH=CH- nebo -C = C-; a
    R4 je vodík nebo hydroxy skupina, pokud z je jednoduchá vazba, za předpokladu, že (i) pokud n je 0, pak z je dvojná vazba a R4 není přítomno, (ii) pokud n je 1 nebo 2 a Q je -C = C- a z je dvojná vazba nebo R4 je hydroxy skupina, pak Ar1 je aryl skupina substituovaná halogenem a (iii) pokud R4 je hydroxy skupina, pak R2 není hydroxy nebo nižší alkoxy skupina.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Q je -C =C-.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde Ar2 je pyridinylová nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem, amino skupinou nebo nižší alkyl amino skupinou.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde Ar1 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde Ar2 je vybrán ze skupinuy se stávající z 2-aminopyridinylu, 2- aminofenylu, 3-aminofenylu a 4-aminofenylu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde Ar1 je halogenfenylová skupina.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, uvedená sloučenina vybrána ze skupiny se stávající z:
    1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin;
    • · • · · · · · • · · · · · • · · ···· • » · · · • · · · · ·
    1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-birtinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin; 1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin;
    1-{5-(3-aminofenyl)-4-pentinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin; 1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin; 1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydrpyridin;
    1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydrpyridin;
    1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydrOpyridin;
    4-benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-birtinyl]piperidin;
    4-benzyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
    4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]piperidin;
    4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(4-hydroxyfenyl)-3-butinyl]piperidin;
    4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl-3-butinyl]piperidin;
    1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethylbenzyl)-piperidin; 4-(4-chlorbenzyl-1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentinyl]-piperidin; 4-benzyl-1-{4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-3-hydroxypiperidin; 4-benzyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)-3-hydroxypiperidin;
    4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]3-hydroxypiperidin;
    4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-3-hydroxypiperidin;
    1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-treifluormethylbenzyl)-3-hydroxy-piperidin;
    4-{4-chlor)benzyl-3-hydroxy-1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentinyl]-piperidin;
    1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-fenoxy-piperidin;
    1-(4-fenyl-3-butinyl)-4-fenoxypiperidin;
    1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin;
    1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-4-butinyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin;
    1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethyl)fenoxypiperidin;
    1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin;
    1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(fenyl)aminopiperidin;
    1-(4-fenyl-3-butinyl)-4-(fenyl)aminopiperidin;
    1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)aminopiperidin;
    1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)aminopiperidin;
    1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethylfenyl)aminopiperidin;
    1-(4-(4-amino-3-fluorfenyl)-3-butinyl)-4-(4-chlorbenzyl)pyperidin;
    1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentinyl]-4-(4-chlorfenyl)aminopiperidin;
    4-fenyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
    4-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3-hydroxy-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
    1-[4-(4-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin;
    N-n-butyl-N’-(3-(4-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy)piperidinyl)butinyl)fenylquanidin;
    4-benzyl-1-(4-(3-methylfenyi)-3-butinyl)piperidin; 1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)-4-benzyl'4-hydroxypiperidin; 1-(4-(4-aniinofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorbenzyl)piperidin; N-4-(1-(4-(3-aminofenyl)butin-3-yl)piperidinyl)-2-oxobenzimidazol;
    • ·
    1-(4-(2-aminofenyl)-3-butinyl]-4-fenylpiperidin;
    4-{4-{4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-1-yl]-but-1-inyl}-f6nylamin;
    N-(4-[4-(4-fenoxy-piperidin-1 -yl]-but-1 -inyl]-fenyl)-acetamid;
    4-{4-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-but-1-inyl}-fenylamin;
    4-benzyl-1 -[4-(4-nitro-fenyl) -but-1 -inylj-piperidin;
    4-benzyl-1 -[4-(4-methoxy-fenyl) -but-3-i ny l}-pi peridi n; 4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inylj-fenol;
    4-benzyl-1-[4-(4-fluor-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(4-chlor-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin;
    4-benzyl-1-[4-(3-fluor-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin;
    4-benzyl-1-[4-(2,3-dichlor-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin;
    4-benzyl-1-[4-(3,4-dichlor-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin;
    4-benzyl-1-(4-p-tolyl-but-3-inyl}-piperidin;
    4-benzyl-1-[4-(2,3-dimethyl-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin;
    4-benzyl-1-[4-(3,4-dimethyl-fenyl)-but-3-inyl}-piperidin;
    3-[4-(4-benzyl-piperidin-yl)-but-1-inyl]-fenylamin;
    3- [4-(4-benzyl-piperidin-yl)-but-1-inyl]-benzylamin;
    N-{4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl]-but-1 -inylj-fenylj-acetamid; {4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-fenyl}-methyl-amin; {4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-fenyl}-dimethyl-amin; N-{4-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl]-but-1-inyl]-fenyl}-methansulfonamid;
    4- [4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-benzamid;
    N-(methylsulfonyl)-N-[4-[4-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-butinyl]fenyljmethansulfonamid;
    4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inylj-benzensulfonamid;
    4-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-N-butyl-benzamid;
    1 -(4-benz[1,3]dioxol-5-yl-but-3-inyl)-4-benzyl-piperidin;
    4-benzyl-1 -(4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-but-3-inyl]-piperidin;
    4- [3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inylj-fenylamin; N-{4-[3-(4-benzyl-piperidin-1-yl]-prop-1-inyl]-fenyl}-methansulfonamid; N-{4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-1 -yl]-but-1 -inyl]-fenyl}-acetamid;
    5- [4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1H-indol;
    4- {4-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1 -yl]-but-1 -inylj-fenol;
    5- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -iny l]-1 H-indazol;
    4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inyl]-2-nitrofenylamin;
    4- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-benzen-1,2-diamin;
    5- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -iny IJ-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on; N-{4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-1-yl]-but-1-inyl]-fenyl}-methansulfonamid; 4-[3-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-prop-1 -inylj-benzamid;
    4- [3-(4-benzyl-piperidin-1 -yi)-prop-1 -inylj-benzensulfonamid;
    5- [4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1H-indol-2,3-dion;
    • · • ·
    4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-(3-methylfenyl)-3-butinyl)piperidin;
    4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
    4-benzyl-4-hydroxy-1 -(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)piperidin; a
    4-(4-methylbenzyl)-4-hydroxy-1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)piperidin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Farmaceutická kompozice použitelná při léčbě poruch reagujících na selektivní blokádu podjednotek N-methyl-D-aspartátových receptoru, například mozkové příhody, mozkové ischemie, traumatu centrálního nervového systému, hypoglykémii, neurodegenerativních chorob, stavu úzkosti, migrénové bolesti hlavy, křečí, ztráty sluchu způsobené aminoglykosidovými antibiotiky, chronické bolesti, psychózy, zeleného očního zákalu, CMV retinitidy, opoidové tolerance nebo ústupu nebo močové inkontinence, uvedené kompozice obsahují farmaceuticky přijatelný nosič nebo rozpouštědlo a terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1.
  9. 9. Sloučenina představovaná vzorcem:
    (II) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a
    Q je -CH=CH- nebo -C =C-; za předpokladu, že pokud Q je -C s C-, pak Ar1 je aryl substituovaný halogenem.
  10. 10. Sloučenina představovaná vzorcem:
    (III) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a • · • · • ·
    Q je -CH=CH- nebo -C =0-, za předpokladu, že pokud Q je -C = C-, pak Ar1 je aryl substituovaný halogenem.
  11. 11. Sloučenina představovaná vzorcem:
    (IV) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a
    Q je -CH=CH- nebo -C =C-.
  12. 12. Sloučenina představovaná vzorcem:
    (V) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou;
    Q je -CH=CH- nebo -C =C-
  13. 13. Sloučenina představovaná vzorcem:
    n-ch2-ch2-Q-ax2 (VI) r nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
    • * • ·
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle aryiové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2. -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a X je O nebo S; a
    Q je -CH=CH- nebo -C sC-.
  14. 14. Sloučenina představovaná vzorcem:
    (VII) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle aryiové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a
    Q je -CH=CH- nebo -C a C-; a
    R3 je vodík nebo nižší alkoxy skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech.
  15. 15. Způsob léčby poruch reagujících na selektivní blokádu podjednotek N-methyl-D-aspartátových receptorů u zvířat, které jimi trpí, což zahrnuje podání formy dávkové jednotky alespoň jedné sloučeniny představované vzorcem: (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle aryiové nebo heteroarylové skupiny, která mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou;
    z je jednoduchá nebo dvojná vazba
    X je -(CHR2)m-, O, S nebo NR3, kde každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy, nižší alkoxy nebo nižší alkylová skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech, m je 0,1 nebo 2, a R3 je vodík, nebo nižší alkylová • ·
    70 .. :· ··:; :
    .z., z ·· ·· ** ·· skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech, za předpokladu, že pokud je z dvojná vazba, pak X není O, S nebo NR3;
    R1 je vodík nebo hydroxy skupina;
    n je 0,1 nebo 2;
    Q je -CH=CH- nebo -C = C-; a
    R4 je vodík nebo hydroxy skupina, pokud z je jednoduchá vazba, za předpokladu, že pokud R4 je hydroxyskupina, pak R2 není hydroxy nebo alkoxy skupina.
  16. 16. Způsob léčby poruch reagujících na selektivní blokádu podjednotek N-methyl-D-aspartátových receptorů u zvířat, které jimi trpí, což zahrnuje podání formy dávkové jednotky alespoň jedné sloučeniny představované vzorcem:
    (H) nebo její farmaceuticky přrijatelné soli, kde:
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)21 -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou;
    Q je -CH=CH- nebo -C =C-.
  17. 17. Způsob léčby poruch reagujících na selektivní blokádu podjednotek N-methyl-D-aspartátových receptorů u zvířat, které jimi trpí, což zahrnuje podání formy dávkové jednotky alespoň jedné sloučeniny představované vzorcem:
    (III) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupina; a • · · · • · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · · · · • ·
    Q je -CH=CH- nebo -C =C-.
  18. 18. Způsob léčby poruch reagujících na selektivní blokádu podjednotek N-methyl-D-aspartátových receptoru u zvířat, které jimi trpí, což zahrnuje podání formy dávkové jednotky alespoň jedné sloučeniny představované vzorcem:
    (IV) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a
    Q je -CH=CH- nebo -C sC-.
  19. 19. Způsob léčby poruch reagujících na selektivní blokádu podjednotek N-methyl-D-aspartátových receptorů u zvířat, které jimi trpí, což zahrnuje podání formy dávkové jednotky alespoň jedné sloučeniny představované vzorcem:
    Ar (V) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, která mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a
    Q je -CH=CH- nebo -C =C-.
  20. 20. Způsob léčby poruch reagujících na selektivní blokádu podjednotek N-methyl-D-aspartátových receptorů u zvířat, které jimi trpí, což zahrnuje podání formy dávkové jednotky alespoň jedné sloučeniny představované vzorcem:
    • · • · • · · • · • · • · · ·
    Ar i
    (VI) nebo její farmaceuticky přrijatelné soli, kde:
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylová nebo heteroarylová skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a
    Q je -CH=CH- nebo -C ξ C-;
    Xje O nebo S.
  21. 21. Způsob léčby poruch reagujících na selektivní blokádu podjednotek N-methyl-D-aspartátových receptorů u zvířat, které jimi trpí, což zahrnuje podání formy dávkové jednotky alespoň jedné sloučeniny představované vzorcem: (VII) nebo její farmaceuticky přrijatelné soli, kde:
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupinay které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou; a
    Q je -CH=CH- nebo -C =C-;
    R3 je vodík nebo nižší alkoxy skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech.
  22. 22. Způsob léčby poruch reagujících na selektivní blokádu podjednotek N-methyl-D-aspartátových receptorů u zvířat, které jimi trpí, což zahrnuje podání formy dávkové jednotky alespoň jedné sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z:
    1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-hydraxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin;
    1-((4-fenyl)-3-butinyl)-4-hydroxy-4-fenylpiperidin;
    1 -[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4- fenylpiperidin;
    144-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4- (4-chlorfenyl)piperidin;
    1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin;
    1-{5-(3-aminofenyl)-4-pentyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperiďm;
    • ·
    144-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahtydropyridin;
    1 -((4-fenyl)-3-butinyl)-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
    1-[4-(3-aniinofenyl)-3-butinyl]-4- fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
    1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
    1 -[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
    1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentyl]-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin; 4-benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]piperidin;
    4-benzyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
    4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]piperidin;
    4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(4-hydroxyfenyl-3-butinyl]piperidin;
    4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]piperidin;
    1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethylbenzyl)-piperidin;
    4-(4-chlorbenzyl)-1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentinyl]piperidin;
    4-benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-birtinyl]-3-hydroxypiperidin;
    4-benzyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)-3-hydroxypiperidin;
    4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-3-hydroxypiperidin;
    4-(4-chlor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-3-hydroxypiperidin;
    1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethylbenzyl)-3-hydroxy-piperidin;
    4-(4-chlor)benzyl-3-hydroxy-1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentinyl]-piperidin;
    1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-fenoxy-piperidin;
    1-(4-fenyl-3-butinyl)-4-fenoxypiperidin;
    1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin;
    1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-4-butinyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin;
    1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethyl)fenoxypiperidin·,
    1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentinyl]-4-(4-chlor)fenoxypiperidin;
    1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(fenyl)aminopiperidin;
    1-(4-fenyl-3-butinyl)-4-(fenyl)aminopiperidin;
    1-[4-(3-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)aminopiperidin;
    1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)aminopiperidin;
    1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butinyl]-4-(3-trifluormethyl)aminopiperidin·, 1-[5-(3-aminofenyl)-3-pentinyl]-4-(4-chlorfenyl)aminopiperidin 4-fenyl-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
    4-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3-hydroxy-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
    1-[4-(4-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin;
    N-n-butyl-N’-(3-(4-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy)piperidinyl)butinyl)fenylquanidin;
    4-benzyl-1-(4-(3-methylfenyl)-3-butinyl)piperidin;
    1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl]-4-benzylpiperidin;
    4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-fenyl)-3-butinyl)piperidin; 4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-(3-methylfenyl)-3-butinyl)piperidin; 1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinylH-benzyl-4-hydroxypiperidin; 1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl]-4-(4-chlorbenzyl)piperidin;
    • · • ·
    Φ ·
    1-(4-(4-amino-3-fluorfenyl)-3-butinyl)-4-(4-chlorbenzyl)pipericlin; N-4-(1-(4-(3-aminofenyl)butin-3-yl)piperidinyl)-2-oxobenzimidazol; 1-(4-(2-aminofenyl)-3-butinyl]-4-fenylpiperidin;
    4-{4-[4-(4-chlor-fenoxy)-piperidin-1 -yl]-but-1 -inyl}-fenylamin; N-{4-[4-(4-fenoxy)-piperidin-1 -y l]-but-1 -inyl]-fenyl}-acetamid; 4-{4-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1 -yl]-but-1 -inylj-fenylamin; 4-benzyl-1-[4-(4-nitro-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(4-methoxy-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-fenol;
    4-benzyl-1-[4-(4-fluor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(4-chlor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(3-chlor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(2,3-dichlor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(3,4-dichlor-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-(4-p-tolyl-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(2,3-dimethyl-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 4-benzyl-1-[4-(3,4-dimethyl-fenyl)-but-3-inyl]-piperidin; 3-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-3-inyl]-piperidin;
    3- [4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-3-inyl]-benzylamin;
    N-(4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inylj-fenylj-acetamid; {4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inylj-fenylj-methyl-amin; (4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-fenyl}-dimethyl-amin; N-{4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inylj-fenylj-methansulfonamid;
    4- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-benzamid;
    N-(methylsulfonyl)-N-[4-[4-[4-(fenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-butinyl]fenyl]methansulfonamid;
    4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y I )-but-1 -inylj-benzensulfonamid; 4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-N-butyl-benzamid;
    1 -(4-benz[1,3]dioxol-5-yl-but-3-inyl)-4-benzyl-piperidin;
    4-benzyl-1 -[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-but-3-inyl]-piperidin;
    4- [3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inylj-fenylamin;
    N-{4-{3-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-prop-1-inyl]-fenyl}-methansulfonamid; N-{4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inylj-fenylj-acetamid;
    5- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -iny l]-1 H-indol;
    4- {4-[4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-1 -yl]-but-1 -inylj-fenol;
    5- [4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1H-indazol; 4-[4-(4-benzyl-piperidin-1 -y l)-but-1 -inyl]-2-nitro-fenylamin;
    4- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inyl]-benzen-1,2-diamin;
    5- [4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-inyl]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on; N-(4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -inylj-fenylj-methansulfonamid; 4-[3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inylj-benzamid;
    • ·
    4- {3-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-prop-1 -inylj-benzensulfonamid;
    5- [4-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-but-1 -iny lj-1 H-inol-2,3-dion; 4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-(3-methylfenyl)-3-butinyl)piperidin·, 4-benzyl-4-hydroxy-1-(4-fenyl-3-butinyl)piperidin;
    4-benzyl-4-hydroxy-1 -(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)piperidin; a 4-(4-methylbenzyl)-4-hydroxy-1-(4-(4-aminofenyl)-3-butinyl)piperidinu a její farmaceuticky přijatelné soli.
  23. 23. Způsob přípravy sloučeniny představované vzorcem I:
    (I) nebo její farmaceuticky přrijatelné soli, kde:
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroaryiové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino, halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou;
    z je jednoduchá nebo dvojná vazba;
    X je -(CHR2)m-, O, S nebo NR3, kde každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy, nižší alkoxy nebo nižší alkylová skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech, m je 0,1 nebo 2, a R3 je vodík, nebo nižší alkylová skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech, za předpokladu, že pokud je z dvojná vazba, pak X není O, S nebo NR3;
    R1 je vodík nebo hydroxy skupina;
    n je 0,1 nebo 2;
    Q je -CH=CH- nebo -C = C-; a
    R4 je vodík nebo hydroxy skupina, pokud z je jednoduchá vazba, za předpokladu, že pokud R4 je hydroxyskupina, pak R2 není hydroxy nebo alkoxy skupina, uvedený způsob zahrnuje kroky:
    (a) reakci sloučeniny vzorce VII v přítomnosti báze,
    VII kde Ar1, X, R1, R4 a z jsou popsány výše, se sloučeninou vzorce IX,
    L - CH2 - (CH2 )n-Q-H
    IX kde n a Q jsou popsány výše a L je odstupující skupina za následného vzniku sloučeniny vzorce X, • · (χ) kde Ar1, X, R1, R4 , z , n a Q jsou popsány výše; a (b) reakci sloučeniny vzorce X s A/Y, kde Ar2 je definováno výše a Y je transmetalová skupina, v přítomnosti paladia jako katalyzátoru vznikne sloučenina vzorce I.
  24. 24. Způsob podle nároku 23, kde uvedená transmetalová skupina je vybrána ze skupiny sestávající z Br, I, B(OH)2 a HgCI.
  25. 25. Způsob přípravy sloučeniny představované vzorcem I:
    (l) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde
    Ar1 a Ar2 jsou nezávisle arylové nebo heteroarylové skupiny, které mohou být nezávisle substituovány vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, -N(SO2Me)2l -CONHalkyl, -SO2NH2, alkylquanodinovou skupinou, nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou;
    z je jednoduchá nebo dvojná vazba;
    » X je -(CHR2)m-, O, S nebo NR3, kde každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy, nižší alkoxy nebo nižší alkylová skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech, m je 0,1 nebo 2, a R3 je vodík, nebo nižší alkylová * skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech, za předpokladu, že pokud je z dvojná vazba, pak X není O, S nebo NR3;
    R1 je vodík nebo hydroxy skupina;
    n je 0,1 nebo 2;
    Q je -CH=CH- nebo -C =C-; a
    R4 je vodík nebo hydroxy skupina, pokud z je jednoduchá vazba, za předpokladu, že pokud R4 je hydroxy skupina, pak R2 není hydroxy nebo nižší alkoxy skupina a uvedený způsob zahrnuje tyto kroky:
    (a) reakci sloučeniny vzorce XI v přítomnosti paladia jako katalyzátoru
    P-O-CHHCHz) n-QH (XI) kde P je běžná chránící skupina, a n a Q jsou popsány výše, s Ar2 Y, kde Ar2 je výše definováno a Y je transmetalová skupina za vzniku sloučeniny představované vzorcem XII
    P-O-CH2-(CH2) η-Q-Ar2 (Xll) kde P, n, Q a Ar2 jsou popsány výše;
    (b) odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce XII za vzniku sloučeniny představované vzorcem XIII,
    HO-CH2-(CH2) n-Q-Ar2 (XIII ] kde n, Q, Ar2 jsou popsány výše; a
    c) reakci sloučeniny vzorce XIII s aktivační sloučeninou v přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny chrakterizované vzorcem XIV,
    A-CH2-(CH2) n-Q-Ar2 (XIV) kde A je aktivační skupina a n, Q a Ar2 jsou popsány výše; a (d) reakci sloučeniny vzorce XIV se sloučeninou vzorce VII v přítomnosti báze, (VII) kde Ar1, X, R1, R4 a z jsou popsány výše, za vzniku sloučeniny vzorce I.
  26. 26. Způsob podle nároku 25, kde uvedená transmembránová skupina je vybrána ze skupiny sestávající z Br, I, B(OH)2 a HgCI.
  27. 27. Způsob podle nároku 26, kde uvedená aktivační sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z p-toluenmethylsulfonátu, triflátu, methylensulfátu a diethylazadikarboxylátu.
  28. 28. Sloučenina představovaná vzorcem (X) (X) nebo její sůl, kde
    Ar1 a je arylová nebo heteroarylová skupina, která může být nezávisle substituovaná vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, -NHSO2Me, N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2, nižší alkyl aminoskupinou nebo nižší alkoxy skupinou;
    z je jednoduchá nebo dvojná vazba;
    X je -(CHR2)m-, O, S nebo NR3, kde každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy, nižší alkoxy nebo nižší alkylová skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech, m je 0,1 nebo 2, a R3 je vodík, nebo nižší alkylová skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech, za předpokladu, že pokud je z dvojná vazba, pak X není O, S nebo NR3;
    Q je -CH=CH- nebo -C =C-;
    R1 je vodík nebo hydroxy skupina;
    R4 je vodík nebo hydroxy skupina, pokud z je jednoduchá vazba, za předpokladu, že pokud (i) X je -(CHR2 )m-, m je 0 a Q je -C ξ C-, pak z není dvojná vazba a (ii), pokud R4 je hydroxy skupina, pak R2 není hydroxy nebo nižší alkoxy skupina.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 28, uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny sestávající z
    1-(3-butinyl)-4-hydroxy-4-fenylpiperidinu;
    1-(3-butinyl)-4-hydroxy-4-((4-chlor)fenyl)piperidinu;
    1 -(3-butinyl)-4-hydroxy-4-((3-trifluormethyl)fenyl)piperidinu;
    4-hydroxy-4-fenyl-1-(2-propinyl)piperidinu;
    4-hydroxy-1-(4-pentyl)-4-fenylpiperidinu;
    1 -(3-butinyl)-4-(4-chlor)fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinu;
    1-(3-butinyl)-4-(4-trifluormethyl)fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinu;
    4-(4-chlor)fenyl-1 -(2-propinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinu;
    4-(4-chlor)fenyl-1 -(4-pentinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinu;
    4-benzyl-1-(3-butinyl)piperidinu;
    4-(4-chlor)benzyl-1-(3-butinyl)piperidinu;
    4-(3-trifluormethyl)benzyl-1 -(3-butinyl)piperidinu;
    4-(4-chlor)benzyl-1-(2-propinyl)piperidinu;
    4-(4-chlor)benzyl-1-(4-pentinyl)piperidinu;
    4-benzyl-1-(3-butinyl)-3-hydroxy-piperidinu;
    4-(4-chlor)benzyl-1-(3-butinyl)-3-hydroxy-piperidinu;
    4-(3-trifluormethyl)benzyl-1-(3-butinyl)-3-hydroxy-piperidinu;
    4-(4-chlor)benzyl-3-hydroxy-1-(2-propinyl)piperidinu;
    4-(4-chlor)benzyl-3-hydroxy-1-(4-pentyl)piperidinu·,
    1 -(3-butinyl)-4-fenoxypiperidinu;
    1 -(3-butinyl)-4-(4-chlor)fenoxypiperidinu; 1-(3-butinyl)-4-(3-trifluormethyl)fenoxypiperidinu; 4-(4-chlor)fenoxy-1-(2-propinyl)piperidinu;
    1-(4-pentinyl)4-(4-chlor)fenoxypiperidinu; 1-(3-butinyl)-4-(fenyl)aminopiperidinu;
    1-(3-butinyl)-4-((4-chlor)fenyl)aminopiperidinu; 1-(3-butinyl)-4-((3-trifluormethyl)fenyl)aminopiperidinu;
    4-((4-chlor)fenyl)amino-1-(2-propinyl)piperidinu; 1-(4-pentinyl)4-((4-chlor)fenyl)aminopiperidinu;
    1 -(but-3-inyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperidinu;
    4-benzyl-1 -(but-3-in-1 -yl)-4-hydroxypiperidinu; 4-(4-methylbenzyl)-4-hydroxy-1 -(but-3-in-1 -yl)pi peridinu; a jeho soli.
  30. 30. Způsob léčby poruch reagujících na selektivní blokádu podjednotek N-methyl-D-aspartátových receptorů u zvířat, které jimi trpí, což zahrnuje podání formy dávkové jednotkyalespoň jedné sloučeniny představované vzorcem (X):
    Ar (X) nebo její farmaceuticky přrijatelné soli, kde
    Ar1 a je nezávisle arylová nebo heteroarylová skupina, která může být nezávisle substituovaná vodíkem, hydroxy, alkyl, halogen, nitro, aryl, aralkyl, amino a halogenovanou alkyl skupinou, -NHAc, NHSO2Me, -N(SO2Me)2, -CONHalkyl, -SO2NH2„ nižší alkylamino skupinou nebo nižší alkoxy skupinou;
    z je jednoduchá nebo dvojná vazba;
    X je -(CHR2)m-, O, S nebo NR3, kde každé R2 je nezávisle vodík, hydroxy, nižší alkoxy nebo nižší alkylová skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech, m je 0,1 nebo 2, a R3 je vodík, nebo nižší alkylová skupina o 1 až 6 uhlíkových atomech, za předpokladu, že pokud je z dvojná vazba, pak X není O, S nebo NR2;
    Q je -CH=CH- nebo -C =C-;
    R1 je vodík nebo hydroxy skupina; a
    R4 je vodík nebo hydroxy skupina, pokud z je jednoduchá vazba, za předpokladu, že (i) pokud X je -(CHR2)m-, m je 0 a Q je -C ξ C-, pak z není dvojná vazba a (ii) pokud R4 je hydroxyskupina, pak R2 není hydroxy nebo alkoxy skupina.
    . . . .... ....
    ... · ... · * ··.
    • .···.· ·. · · ··· · · . · .... · · · • ·«. · ·· ·· ·· · *
  31. 31. Způsob podle kteréhokoli z nároků 15 až 22 a 30, kde uvedeným onemocněním je mozková příhoda, mozková ischemie, trauma centrálního nervového systému nebo hypoglykémie.
  32. 32. Způsob podle kteréhokoli z nároků 15 až 22 a 30, kde uvedeným onemocněním je stav úzkosti, křečové stavy nebon chronická bolest.
  33. 33. Způsob podle kteréhokoli z nároků 15 až 22 a 30, kde uvedeným onemocněním je ztráta sluchu způsobená aminoglykosidovými antibiotiky.
  34. 34. Způsob podle kteréhokoli z nároků 15 až 22 a 30, kde uvedeným onemocněním je
    Parkinsonova choroba.
  35. 35. Způsob podle kteréhokoli z nároků 15 až 22 a 30, kde uvedeným onemocněním je migrénová bolest hlavy.
  36. 36. Způsob podle kteréhokoli z nároků 15 až 22 a 30, kde uvedeným onemocněním je zelený oční zákal nebo CMV retinitida.
  37. 37. Způsob podle kteréhokoli z nároků 15 až 22 a 30, kde uvedeným onemocněním je psychóza.
  38. 38. Způsob podle jakéhokoli z nároků 15 až 22 a 30, kde uvedeným onemocněním je močová inkontinence.
  39. 39. Způsob podle jakéhokoli z nároků 15 až 22 a 30, kde uvedeným onemocněním je opoidová tolerance nebo ústup.
  40. 40. Způsob podle jakéhokoli z nároků 15 až 22 a 30, kde uvedeným onemocněním je ztráta sluchu způsobená aminoglykosidovými antibiotiky.
CZ981778A 1995-12-22 1996-12-20 4-substituované piperidinové analogy a jejich použití jako selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptorů CZ177898A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US919295P 1995-12-22 1995-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ177898A3 true CZ177898A3 (cs) 1998-12-16

Family

ID=21736135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981778A CZ177898A3 (cs) 1995-12-22 1996-12-20 4-substituované piperidinové analogy a jejich použití jako selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptorů

Country Status (22)

Country Link
US (4) US6130234A (cs)
EP (1) EP0869791B1 (cs)
JP (1) JP2000502352A (cs)
AT (1) ATE239473T1 (cs)
AU (1) AU719430B2 (cs)
BG (1) BG63424B1 (cs)
BR (1) BR9612153A (cs)
CA (1) CA2240038A1 (cs)
CZ (1) CZ177898A3 (cs)
DE (1) DE69628035T2 (cs)
DK (1) DK0869791T3 (cs)
EA (1) EA001133B1 (cs)
ES (1) ES2196196T3 (cs)
IL (1) IL125060A (cs)
MX (1) MX9805032A (cs)
NO (1) NO312028B1 (cs)
NZ (1) NZ325735A (cs)
PL (1) PL327413A1 (cs)
PT (1) PT869791E (cs)
SK (1) SK82398A3 (cs)
WO (1) WO1997023214A1 (cs)
ZA (1) ZA9610741B (cs)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
WO1998010757A2 (en) * 1996-09-11 1998-03-19 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
GB9704948D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
BR9814867A (pt) 1997-10-24 2000-10-03 Warner Lambert Co Método para tratar discinesias relacionadas a doenças ou induzidas por drogas
US6960577B2 (en) * 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
US7214711B2 (en) * 1998-12-23 2007-05-08 Neurotherapeutics Pharma Llc Method of treating migraine headache without aura
US20060025387A1 (en) * 1998-12-23 2006-02-02 Cytoscan Sciences Llc Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems
US6316474B1 (en) * 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
AU8356201A (en) * 2000-08-11 2002-02-25 Agilix Corp Ultra-sensitive detection systems
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
IL145584A0 (en) * 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
JP2004516295A (ja) 2000-12-21 2004-06-03 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー サブタイプ選択的なｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸拮抗薬としてのピペリジン誘導体
PL216636B1 (pl) 2001-07-24 2014-04-30 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT Pochodne amidów kwasów karboksylowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych amidów kwasów karboksylowych, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie pochodnych amidów kwasów karboksylowych
EP1420644B1 (de) * 2001-08-23 2006-05-31 Bayer CropScience S.A. Substituierte propargylamine
JPWO2003035641A1 (ja) * 2001-10-22 2005-02-10 塩野義製薬株式会社 新規カルバモイルピロリドン誘導体
US20030124595A1 (en) * 2001-11-06 2003-07-03 Lizardi Paul M. Sensitive coded detection systems
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
WO2005037286A1 (en) 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
AU2006210551A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Perkinelmer Las, Inc. Ultra-sensitive detection systems using multidimension signals
US20090234005A1 (en) 2005-03-31 2009-09-17 Naruhiro Ishida Protective agent for retinal neuronal cell containing prostaglandin f2alpha derivative as active ingredient
KR20070119726A (ko) * 2005-04-13 2007-12-20 우베 고산 가부시키가이샤 인다졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 망막신경세포보호제
AU2006264043B2 (en) 2005-06-28 2012-04-26 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives as inhibitors of Rho-kinase
ATE521595T1 (de) 2005-07-26 2011-09-15 Sanofi Sa Cyclohexylaminisochinolonderivate als rho-kinase- inhibitor
PT1910333E (pt) 2005-07-26 2013-08-01 Sanofi Sa Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase
WO2007047447A2 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Diuretic-like compound analogs useful for regulation of central nervous system disorders
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2673922C (en) 2006-12-27 2015-09-29 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
MX2009005825A (es) 2006-12-27 2009-06-16 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos en calidad de inhibidores de rho-quinasa.
KR20090094338A (ko) 2006-12-27 2009-09-04 사노피-아벤티스 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체
DK2132194T3 (da) 2006-12-27 2011-06-27 Sanofi Aventis Substituerede isoquinoliner og deres anvendelse som Rho-kinase inhibitorer
CA2673920C (en) 2006-12-27 2015-03-24 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
NZ577980A (en) 2006-12-27 2012-01-12 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
CN101668525A (zh) 2007-03-01 2010-03-10 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2009156100A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolines and isoquinolinones as rho kinase inhibitors
NZ590067A (en) 2008-06-24 2012-09-28 Sanofi Aventis Bi-and polycyclic substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as rho kinase inhibitors
RU2528229C2 (ru) 2008-06-24 2014-09-10 Санофи-Авентис 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
US8772276B2 (en) * 2011-05-03 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
RU2638807C2 (ru) 2011-11-22 2017-12-15 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Способы и композиции для лечения воспаления и ишемического поражения
US20160327543A1 (en) * 2014-01-02 2016-11-10 John P. Jasper Method for continuously monitoring chemical or biological processes
US11066366B2 (en) 2015-09-03 2021-07-20 Allegheny-Singer Research Institute Hydrophilic fentanyl derivatives
SI25272A (sl) * 2016-09-23 2018-03-30 Univerza V Ljubljani Disubstituirani azetidini, pirolidini, piperidini in azepani kot zaviralci monoamin oksidaze B za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN108250058B (zh) * 2018-01-19 2022-02-11 上海怡立舍生物技术有限公司 Ppar激动剂及其在治疗老年痴呆及其他疾病中的用途
WO2022251280A1 (en) * 2021-05-25 2022-12-01 Vividion Therapeutics, Inc. Compounds selective for jak1 and methods of use

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA696999A (en) 1964-11-03 Ayerst, Mckenna And Harrison Therapeutic compounds and their preparation
US3255196A (en) 1966-06-07 Phenoxyalkyl piperidine derivatives
GB1052302A (cs) * 1963-04-22
GB1055548A (en) 1965-08-23 1967-01-18 Acraf New substituted 1-aryl-3-aminopropynes and process for their preparation
US3632767A (en) 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3686187A (en) * 1970-05-25 1972-08-22 Abbott Lab 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
AR206937A1 (es) * 1974-09-06 1976-08-31 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 1-sustituido-4-alquil-4-fenil-piperidina
DE2651574A1 (de) 1976-11-12 1978-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung
US4312876A (en) * 1979-02-23 1982-01-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
GB2056435A (en) * 1979-06-26 1981-03-18 Ciba Geigy Ag Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3421641A1 (de) * 1984-06-09 1985-12-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
JPS61115068A (ja) 1984-11-08 1986-06-02 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ４−ベンジルピペリジニルプロポキシアニリン誘導体
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
JPH0615529B2 (ja) 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
EP0228893A3 (en) 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
DK623586A (da) 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
DE3703435A1 (de) 1987-02-05 1988-08-18 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2620704B1 (fr) 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
JP2779240B2 (ja) 1987-12-11 1998-07-23 三井化学株式会社 新規アミン類およびその用途
ZA891901B (en) 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
FR2640266B2 (fr) 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4902695A (en) 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5011834A (en) 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
ES2098248T3 (es) 1989-05-17 1997-05-01 Pfizer Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos.
WO1991006297A1 (en) 1989-10-27 1991-05-16 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
US5149817A (en) 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
US5116846A (en) 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US5169855A (en) 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
BR9106432A (pt) 1990-05-10 1993-05-04 Pfizer Indolona neuroprotetora e derivados correlatos
JPH04217945A (ja) 1990-07-18 1992-08-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd 置換アルキルベンゼン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤
MX9100513A (es) 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
FR2668149B1 (fr) 1990-10-18 1994-09-23 Synthelabo Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.
US5270312A (en) * 1990-11-05 1993-12-14 Warner-Lambert Company Substituted piperazines as central nervous system agents
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
EP0488959A3 (en) 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
JPH04312572A (ja) 1991-04-12 1992-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン化合物
US5231099A (en) 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
AU676993B2 (en) 1991-06-27 1997-04-10 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0524846A1 (fr) 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
PL169884B1 (pl) 1991-07-17 1996-09-30 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-(4-hydroksypiperydyno)-1-alkanolowych PL PL PL
FR2681319B1 (fr) 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
HU211019B (en) 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
WO1993015052A1 (en) 1992-01-28 1993-08-05 Smithkline Beecham Plc Compounds as calcium channel antagonists
US5202346A (en) 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
ES2060547B1 (es) 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
NZ255074A (en) 1992-10-30 1996-10-28 Pfizer 6-[2-(4-hydroxy-4-(4-substituted phenyl)piperidino)-1-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2(1h)-quinolones
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
WO1994018172A1 (en) 1993-02-01 1994-08-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
TW281670B (cs) 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
CN1154640C (zh) * 1993-10-01 2004-06-23 纽约市哥伦比亚大学理事 用标示物编码的多元组合化学库
DE4335718A1 (de) 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
DE4410822A1 (de) 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5549974A (en) * 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997023214A1 (en) 1997-07-03
ZA9610741B (en) 1997-06-24
NO982869D0 (no) 1998-06-19
NZ325735A (en) 2000-02-28
EP0869791A1 (en) 1998-10-14
NO312028B1 (no) 2002-03-04
JP2000502352A (ja) 2000-02-29
DK0869791T3 (da) 2003-06-10
EA199800591A1 (ru) 1999-02-25
ATE239473T1 (de) 2003-05-15
BG63424B1 (bg) 2002-01-31
US6130234A (en) 2000-10-10
BR9612153A (pt) 1999-12-28
PT869791E (pt) 2003-08-29
US20030105133A1 (en) 2003-06-05
IL125060A (en) 2003-07-31
ES2196196T3 (es) 2003-12-16
PL327413A1 (en) 1998-12-07
MX9805032A (es) 1998-11-30
AU719430B2 (en) 2000-05-11
EP0869791B1 (en) 2003-05-07
EA001133B1 (ru) 2000-10-30
EP0869791A4 (en) 1999-04-28
BG102561A (en) 1999-04-30
CA2240038A1 (en) 1997-07-03
SK82398A3 (en) 1999-03-12
DE69628035T2 (de) 2004-02-12
NO982869L (no) 1998-08-24
IL125060A0 (en) 1999-01-26
AU1431097A (en) 1997-07-17
US6448270B1 (en) 2002-09-10
DE69628035D1 (de) 2003-06-12
US20030100018A1 (en) 2003-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ177898A3 (cs) 4-substituované piperidinové analogy a jejich použití jako selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptorů
EP0869792B1 (en) 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US6124317A (en) 2-substituted piperidine analogs and their use as subtype-selective NMDA receptor antagonists
US6124316A (en) Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
US6534522B2 (en) Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof
ES2244201T3 (es) Heterociclos de alquilsulfoxido de 4-bencilpiperidina y su uso como antagonistas del receptor de nmda selectivos del subtipo.
US20060122197A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP2008138007A (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしての５−（４−置換−ピペリジニル−１）−３−アリール−ペンタン酸誘導体
CZ299483B6 (cs) Ethansulfonyl-piperidinové deriváty, zpusob jejich prípravy a použití a léciva s jejich obsahem
US6294537B1 (en) Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
SK13912003A3 (sk) 4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
CZ20004725A3 (cs) 4-Benzylpiperidinové alkylsulfoxidové heterocykly a jejich použití jako subtypověselektivních antagonistů NMDA receptorů

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic