NO312028B1 - 4-substituerte piperidinanaloger - Google Patents

4-substituerte piperidinanaloger Download PDF

Info

Publication number
NO312028B1
NO312028B1 NO19982869A NO982869A NO312028B1 NO 312028 B1 NO312028 B1 NO 312028B1 NO 19982869 A NO19982869 A NO 19982869A NO 982869 A NO982869 A NO 982869A NO 312028 B1 NO312028 B1 NO 312028B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
butynyl
benzyl
phenyl
piperidine
group
Prior art date
Application number
NO19982869A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982869D0 (no
NO982869L (no
Inventor
Christopher F Bigge
Sui Xiong Cai
Eckard Weber
Richard Woodward
Nancy C Lan
John F W Keana
Zhang-Lin Zhou
Jonathan L Wright
Original Assignee
Cocensys Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cocensys Inc filed Critical Cocensys Inc
Publication of NO982869D0 publication Critical patent/NO982869D0/no
Publication of NO982869L publication Critical patent/NO982869L/no
Publication of NO312028B1 publication Critical patent/NO312028B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår 4-substituerte piperidinanaloger, innbefattende hydroksypiperidin og tetrahydro-pyridinanaloger, såvel som nye mellomprodukter av de 4-substituerte analoger. Analogene er selektivt aktive som antagonister av N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorsubtyper. ' Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat som nevrobeskyttende middel for behandling av tilstander som slag, cerebral ischemi, sentralnervesystemtraume, hypoglycemi, angst, konvulsjoner, aminoglykosidantibiotikafremkalt hørselstap, migrenehodepine, kronisk smerte, glaukom, CMV-retinitt, psykoser, urininkontinens, opioidtoleranse eller avvenning, eller nevrodegenerative sykdommer slik som latyrisme, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom.
Beslektet kjent teknikk
Overdreven eksitasjon av nevrotransmittere kan forårsake degenerering og død av nevroner. Det er antatt at denne degenerering delvis formidles av de eksitotoksiske virkninger av de eksitatoriske aminosyrer (EAA) glutamat og aspartat ved N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptor. Denne eksitotoksiske virkning betraktes som å være ansvarlig for tap av nevroner i cerebrovaskulære sykdommer slik som cerebral ischemi eller cerebralt infarkt, resulterende fra et vidt område av tilstander, slik som tromboembolisk eller hemorrhag-isk slag, cerebrale vasospasmer, hypoglycemi, hjertestans, status epilepticus, perinatal asfyksi, angst slik som fra drukning, pulmonar kirurgi og cerebrale traumer, såvel som latyrisme, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom.
Forskjellige klasser av substituerte piperidinanaloger er kjent. Eksempelvis beskriver U.S. patentskrift 5.2 73.977 generisk tetrahydropyridin og hydroksypiperidin-derivater vist ved formelen: hvori n er et helt tall på 2, 3 eller 4; Z er
Ar<1> og Ar2 er hver uavhengig substituert eller usubstituert aryl, en heteroaromatisk ring, eller en heteroarornatisk bisyk-lisk ring. Tetrahydropyridinene og hydroksypyridinene ifølge denne referanse er angitt å være anvendbare som senralnerve-systemmidler, i særdeleshet som dopaminerge, antipsykotiske og antihypertensive midler, og for behandling av sentralnerve-systemsykdommer slik som Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom og depresjon. De bestemte 4-substituerte piperidiner, innbefattende 4-hydroksypiperidinene og tetrahydropyridinene ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke eksemplifisert. I tillegg finnes det ingen beskrivelse eller antydning om behandling av sykdommer med selektive NMDA-reseptor subtypeantagonister, og fordelene med slik behandling.
GB 1055548 beskriver l-aryl-3-aminopropyner med den generiske formel:
hvor R betegner usubstituert fenyl eller fenyl substituert med metyl, halogen, nitro, amino, (lavere alkanoyl)amino eller lavere alkoksyl; og A er enten alkyl med 1 til 4 karbonatomer og A<1> er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, benzyl, klorbenzyl eller dimetoksybenzyl; eller A og A', sammen med det tilstø-tende nitrogenatom, danner en av følgende hydrosykliske rin-
ger:
pyrrolidin, morfolin, tiomorfolin, 4-fenylpiperidin, 4-fenyl-4-hydroksypiperidin, N'-metylpiperasin, N'-bensylpiperasin, N'-fenylpiperasin, N'-klorfenylpiperasin, N'-tolylpiperasin, N'-metoksyfenylpiperamin, N'-(p-hydroksysetyl)-piperasin, N'-(p-acetoksyetyl)piperasin, N'-(p-propionyloksyetyl)-piperasin, N'-karbetoksypiperasin, heksametylenimino og heptametylen-imino; forutsatt at når R er fenyl, p-metoksyfenyl, o- eller p-nitrofenyl, eller o-aminofenyl, betegner
ikke dimetylamino eller dietylamino; og deres syreaddisjonssalter, spesielt de inneholdende fysiologisk uskadelige an-ioner. Forbindelsene ifølge denne referanse er angitt å ha antisåraktivitet. Denne referanse hverken beskriver eller foreslår de 4-substituerte piperidinanaloger ifølge oppfinnelsen, eller deres anvendelse som selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister.
DE 3703435 beskriver forbindelser med en piperi-dinring substituert med en aminotiazolgruppe. Forbindelsene er angitt å være anvendbare for behandling av Parkinsons sykdom, schizofreni og sirkulasjonssykdommer med en særlig effekt på det dopaminerge system. Denne referanse hverken beskriver eller foreslår preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, heller ikke deres anvendelse som selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister.
PCT internasjonal publikasjon nr. WO 92/02502 beskriver generisk N-hydrokarbyl-4-substituerte piperidiner beskrevet ved formelen:
hvori
R er Cli8alkyl( fenyl )p, C2.8alkenyl( fenyl )p,
p er 0 til 2;
n er 0 til 6;
A er en binding, oksygen, svovel eller NR<1>;
R<1> er hydrogen, C^alkyl eller fenylC^alkyl;
m er 0 til 3; og
Ar er aryl eller heteroaryl, hvor hver av disse kan eventuelt være substituert; og salter derav.
Denne referanse eksemplifiserer 4-aryloksyalkyl-piperidiner. De substituerte piperidiner er angitt å være kalsiumkanalblokkere som er forventet å være anvendbare ved behandling av anoksi, ischemi innbefattende slag, migrene, epilepsi, traumatisk hodeskade, AIDS-relatert demens, nevrodegenerative sykdommer og legemiddelavhengighet. Referanser hverken beskriver eller foreslår de bestemte 4-substituerte piperidinanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse eller deres anvendelse som selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister for behandling av sykdommer som er mottagelige derfor.
PCT internasjonal publikasjon nr. WO 93/15052 beskriver generiske forbindelser som er angitt å være kalsium-kanalantagonister, bredt representert ved formelen:
og salter derav, hvori W er -CH2-, en binding, 0 eller S; k er 0, eller når W betegner -CH2- kan k også være 2, i hvilket tilfelle de stiplede linjer betegner enkeltbindinger;
R er C^galkylf fenyl )p, C2.8alkenyl( fenyl )p,
C2_8alkynyl( fenyl )p, C3.8sykloalkyl eller
Ci.galkylCa.gSykloalkyl, eller R kan også betegne hydrogen
når k er 2; p er 0 til 2
n er 0 til 6;
m er 0 til 6; og
A er en binding, -CH=CH-, -C=C-, oksygen, svovel eller NR<1>; R<1> er hydrogen, C1.8alkyl eller fenylC1.4alkyl; og
Ar er aryl eller heteroaryl, hvor hver av disse eventuelt kan være substituert; forutsatt at: når W er en binding, er sidekjeden a til ringnitrogenatom; når W er CH2, k er null, sidekjeden er ved 3- eller 4-stillingen av piperidinringen og A er en binding, oksygen, svovel eller NR<1> er Ar aryl substituert med fenoksy eller substituert fenoksy eller er en trisyklisk heteroarylgruppe som definert senere; og når W er CH2 og k er 2 er sidekjeden -(CH2)nA(CH2)BAr ikke a til nitrogenatomet. Denne referanse eksemplifiserer i første rekke 2 og 3 substituerte piperidiner. I tillegg krever den bestemte gruppe av 3- og 4-substituerte piperidiner beskrevet av referansen at A skal være -CH=CH- eller -CsC. Denne referanse hverken beskriver eller foreslår de 4-substituerte piperidinanaloger ifølge oppfinnelsen. Enn videre finnes det ikke noe forslag om anvendelse av 4-substituerte piperidinanaloger som selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister.
EP 0235463 beskriver N-substituert-arylalkyl og arylalkylen aminoheterosykliske forbindelser som koronar vasodilaterende midler, antihypertensive midler, antiarytmiske midler, antiallergimidler, antihistaminmidler og antisekretor-iske midler. 4-substituerte N-alken og alkympiperidinanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse, såvel som deres NMDA-antagon-istiske er hverken beskrevet eller foreslått.
U.S. patentskrift nr. 5.169.855 beskriver generisk disubstituerte piperidineterderivater for anvendelse som antipsykotiske midler som er selektive for sigmaresep-torer. På lignende måte beskriver PCT internasjonal publikasjon nr.WO 92/18127 og PCT internasjonal publikasjon nr. WO 91/06297 generisk N-ftalimidoalkylpiperidiner som er anvendbare som antipsykotiske midler og som er selektive for sigma-reseptorer. De 4-substituerte piperidinanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke beskrevet av disse referanser, og det finnes ingen angivelse om NMDA-reseptoraktivitet.
Utallige referanser har beskrevet ytterligere piperidinderivater substituert ved 4- og 3-stillingen for anvendelse i et utall av behandlinger. Slike referanser innbefatter f.eks. U.S. patentskrift nr.3.255.196 (3- og 4-substituerte piperidiner som er aktive antitusside midler og utviser analgetiske, antiemetiske og lokalanestetiske egenskaper); U.S. patentskrift nr.5.202.346 (4-substituerte piperidiner som er antiarytmiske midler av klasse III); PCT internasjonal publikasjon nr.WO 88/02365 (3- og 4-substituerte piperidiner som kan være anvendbare for behandling av mentale sykdommer som ledsager cerebrovaskulær sykdom); BE 860701 (4-substituerte piperidiner for anvendelse for vasodilatorer og p-adrenerge inhibitorer); FR 2681319 (4-substituerte piperidiner for anvendelse for nevrobeskyttere og antikonvulsive midler); og DE 2939292 (4-substituerte piperidiner for anvendelse som antiallergeniske og antiinflammatoriske midler). Ingen av disse referanser beskriver eller foreslår de 4-substituerte piperidinanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse eller deres anvendelse som selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister.
Eksitatoriske aminosyrereseptorantagonister som blokkerer NMDA-reseptorer er erkjent for deres anvendelighet ved behandling av sykdommer. NMDA-reseptorer er intimt involvert i fenomenet ved eksitotoksisitet, som kan være en kritisk determinant for utfallet av flere nevrologiske sykdommer. Sykdommer som er kjent for å være mottagelige for blokkade av NMDA-reseptoren innbefatter akutt cerebral ischemi (slag eller cerebralt traume, for eksempel), muskulære spasmer, konvulsive sykdommer, nevropatisk smerte og angst, og kan være en signi-fikant hovedfaktor i kroniske nenvrodegenerative sykdommer slik som Parkinsons sykdom (T. Klockgether, L. Turski, Ann. Neurol. 34, 585-593 (1993)), human immunosvekkelsesvirus (HIV)-relatert nevronal skade, amyotropisk lateral sklerose (ALS), Alzheimers sykdom (P.T. Francis, N.R. Sims, A.W. Procter, D.M. Bowen, J. Neurochem. 60 (5), 1589-1604 (1993)) og Huntingtons sykdom. (Se S. Lipton, P.A. Rosenberg, New Eng. J. Med. 330 (9), 613-622 (1994); og CF. Bigge, Biochem. Pharmacol. 45, 1547-1561 (1993) og referanser angitt deri.) NMDA-reseptorantantagonister kan også anvendes for å forhindre toleranse overfor opiatanalgesiske midler eller for å med-hjelpe til kontroll av awenningssymptomer fra vanedannende legemidler (Eur. Pat. Appl. 488,959A).
Ekspresjonskloning av den første NMDA-reseptor-subenhet, NMDAR1 (NR1) i Nakanishis laboratorium i 1991 ga et første innsyn i den molekylære struktur av NMDA-reseptoren (Nature 354, 31-37 (1991)). Det finnes flere andre strukturelt beslektede subenheter (NMDAR2A til og med NMDAR2D) som ledsager NR1 i heteromere sammensetninger for å danne det funksjo-nelle ionekanalkompleks av reseptoren (Annu. Rev. Neurosci. 17, 31-108 (1994)). Den molekylære heterogenitet av NMDA-reseptorene innebærer et fremtidig potensiale for midler med subtypeselektiv farmakologi.
Mange av de egenskaper hos de naturlige NMDA-reseptorer sees i rekombinante homomere NR1-reseptorer. Disse egenskaper forandres av NR2-subenhetene. Rekombinante NMDA-reseptorer uttrykt i Xenopus oocytter er blitt studert ved spennings-klemmenedskrivning, slik som utviklingsmessig og regional ekspresjon.av de mRNA som koder NMDA-reseptorenheter. Elektrofysiologiske utprøvninger ble anvendt for å karakterisere virkningene av forbindelser ved NMDA-reseptorer uttrykt i Xenopus oocytter. Forbindelsene ble undersøkt ved tre suben-hetkombinasjoner av klonede rotte-MNDA-reseptorer, svarende til fire mulige NMDA-reseptorsubtyper (Moriyoshi et al, Nature 1991, 354, 31-37; Monyer et al, Science 1992, 256, 1217-1221; Kutsuwada et al, Nature 1992, 358, 36-41; Sugihara et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992, 185, 826-832).
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye 4-substituerte piperidinanaloger som virker som subtype-selektive NMDA-reseptorantagonister.
Et videre mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat inneholdende en effektiv mengde av de 4-substituerte piperidinanaloger for å behandle cerebrovaskulære sykdommer som er mottagelige for selektiv blokkade av NMDA-reseptorsubtypene.
Et ytterligere mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe nye metoder for fremstilling av 4-substituerte piperidinanaloger .
Et ytterligere mål med oppfinnelsen er rettet mot nye mellomprodukter for de 4-substituerte piperidinanaloger ifølge oppfinnelsen.
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår nye 4-substituerte piperidinanaloger som er kjennetegnet ved formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
Ar<1> og Ar2 er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, Ci-Cs-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert Ci-Cs-alkylgruppe, -NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en Ci-C6-alkylguanidingruppe, en Ci-C6-alkylaminogruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en amino-Ci-C6-alkylgruppe, di-Ci-C6-alkylaminogruppe, en Ci-Cs-alkylaminokar-bonylgruppe, en d-C3-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2;
z er en enkelt- eller dobbeltbinding;
X er -(CHR<2>)m-, 0, S eller NR<3>, hvori R2 er hydrogen, og m er 0, 1 eller 2, og R<3> er hydrogen, forutsatt at når z er en dobbeltbinding, er X ikke O, S eller NR<3>;
R<1> er hydrogen eller hydroksy;
n er 0, 1 eller 2;
Q er - C=C- ; og
R<4> er hydrogen eller hydroksy når z er en enkeltbin-ding, forutsatt at (i) når n er 0, er z en dobbeltbinding og R4 er ikke til stede, (ii) når n er 1 eller 2 og Q er -C=C- og Z er en dobbeltbinding eller R<4> er hydroksy, er Ar<1> fenyl substituert med halogen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere som optiske isomerer, og de nye forbindelser innbefatter både de racemiske blandinger av slike optiske isomerer såvel som de individuelle enantiomerer.
Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter innbefatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter slik som hydroklorid, hydrobromid, fosfat, sulfat, sitrat, laktat, tartrat, maleat, fumarat, mandelat, oksalat og acetat.
Halogen er fluor, klor, brom eller jod, og fluor, klor og brom er foretrukne grupper.
Halogenert alkyl betyr enhver av alkylgruppene definert her, substituert med en eller flere halogengrupper som definert her.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk
preparat inneholdende forbindelsen definert med formel I i en mengde som er effektiv til å behandle cerebrovaskulære sykdommer som er mottagelige for selektiv blokkade av NMDA-reseptorsubtyper, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Eksempler på sykdommer som er mottagelige for slik behandling innbefatter cerebral ischemi forårsaket av cerebralt traume, slag, hypoglycemi, hjerteatakk og kirurgi; angst, psykose og schizofreni; glaukom; CMV-retinitt; urininkontinens; opioidtoleranse eller avvenning; og kroniske, nevrodegenerative sykdommer slik som Huntingtons sykdom, ALS, Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom. Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan også anvendes som et analgetisk middel for behandling av epilepsi eller migrenehodepine.
Oppfinnelsen angår også en metode for fremstilling av forbindelsen av formel I, omfattende trinnene: (a) omsetning, i nærvær av en base, av en forbindelse av formel VII
hvori Ar<1>, X, R<1>, R<4> og z er som tidligere beskrevet, med en forbindelse av formel IX
Ir-CHjHCH^-Cr-tf IX
hvori n og Q er som tidligere beskrevet, og L er en forlatende gruppe, under anvendelse av en forbindelse av formel X
hvori Ar<1>, X, R<1>, R<4>, z, n og Q er som tidligere beskrevet; og (b) omsetningen av forbindelsen av formel X med Ar<2>Y, hvori Ar<2 >er som tidligere definert og Y er en transmetalleringsgruppe slik som for eksempel Br, I, B(OH)2 eller HgCl, i nærvær av en palladiumkatalysator for å gi forbindelsen av formel I. Den forlatende gruppe L er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av para-toluensulfonat, halogen, triflat og lignende.
Para-toluensulfonat er mest foretrukket. Transmetal-leringsgruppen er en gruppe som er i stand til å transmetal-lere med palladium.
Basen anvendt i trinn (a) i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte er generelt til stede i minst en mengde ekvivalent med tosylatet av formel IX for å sikre at her har man sjekket tosinsyre som kan brukes, men mest alminnelig er p-toluensulfonsyre som utviklet under reaksjonen dekomponeres. Slike baser innbefatter for eksempel trietylamin, kaliumkarbonat eller lignende. Reaksjonen i trinn (a) føres i et polart aprotisk oppløsningsmiddel slik som for eksempel tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril eller lignende. Reaksjonen kan generelt utføres ved en temperatur mellom omgivende temperatur og 100°C, selv om temperaturen ikke typisk er kritisk.
Reaksjonen i trinn (b) utføres typisk i nærvær av en palladiumkatalysator slik som PdCl2(PPh3) 2, det vil si bis(trifenyl-fosfin)palladium(II)klorid og en base slik som for eksempel trietylamin. Reaksjonen i dette trinn utføres generelt ved en temperatur på fra ca. 60 til ca. 100°C i et polart løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, metanol, acetonitril, t-butylamin eller lignende. Det resulterende produkt kan renses på kjent måte innen faget.
En ytterligere metode ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsen av formel (I) omfatter trinnene:
(a) omsetning i nærvær av en palladiumkatalysator, av en forbindelse av formel XI hvori P er en generell beskyttende gruppe, og n og Q er som tidligere definert, med Ar<2>Y, hvori Ar2 er som tidligere definert og Y er en transmetalleringsgruppe, slik som for eksempel Br, I, B(OH)2 eller HgCl, for å gi en forbindelse representert ved formel XII hvori P, n, Q og Ar2 er som tidligere beskrevet; (b) avbeskyttelse av forbindelsen av formelen XII for å gi en forbindelse representert ved formelen XIII hvori n, Q og Ar<2> er som tidligere beskrevet; (c) omsetning av forbindelsen av formel XIII med en aktiverende forbindelse slik som tosylater, f.eks. tosylklorid, mesylater, triflater, dietylazadikarboksylater eller lignende, i nærvær av en base for å gi forbindelsen represenert ved formelen XIV hvori A er en aktiverende gruppe slik som for eksempel en para-toluensulfonatgruppe, og n, Q og Ar<2> er som tidligere beskrevet; og (d) omsetning i nærvær av en base, av forbindelsen av formel XIV av forbindelsen av formel VII
hvori Ar<1>, X, R<1>, R<4> og z er som tidligere beskrevet, under anvendelse av forbindelsen av formel I.
Den generelle beskyttende gruppe P i denne metode ifølge oppfinnelsen er for eksempel valgt fra gruppen bestående av t-butyldimetylsilyl, metoksymetyl, tetrahydropyranyl, trimetylsilyl og lignende, hvor silylbeskyttende grupper er foretrukket. Palladiumkatalysatoren anvendt i trinn (a) i denne metode kan for eksempel være PdCl2pph3)2- Generelt utføres dette trinn av reaksjonen i nærvær av en base slik som trietylamin, ved et temperaturområde på 60-100°C i et polart løs-ningsmiddel slik som tetrahydrofuran, metanol, acetonitril, t-butylamin eller lignende.
Trinn (d) i denne metode utføres også i nærvær av en base slik som trietylamin eller kaliumkarbonat for å sikre at paratoluensulfonsyren som utvikles under aksjonen dekomponeres. Dette reaksjonstrinn (d) utføres i et aprotisk polart løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril eller lignende ved en temperatur typisk mellom omgivende temperatur og ca. 10 0°C. Det resulterende produkt kan renses på kjent måte innen faget.
Oppfinnelsen er enn videre rettet mot nye mellomprodukter som kan fremstilles under fremstilling av de 4-substituerte pyridinanaloger ifølge oppfinnelsen. Disse nye mellomprodukter utviser også en NMDA-subtypeselektiv aktivitet.
De nye mellomproduktforbindelsene er kjennetegnet ved formel (X)
eller et salt derav, hvori
Ar<1> er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, Ci-C6-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert Ci-C6-alkylgruppe, -NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en Ci-Cs-alkylguanidingruppe, en Ci-C6-alkylaminogruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en amino-Ci-Ce-alkylgruppe, di-Ci-C6-alkylaminogruppe, en Ci-C6-alkylaminokarbonyl-gruppe, en Ci-C3-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2;
z er en enkelt- eller dobbeltbinding;
X er -(CHR<2>)m, 0, S eller NR<3>, hvori R2 er hydrogen, og m er 0, 1 eller 2, R<3> er hydrogen, forutsatt at når z er en dobbeltbinding, er X ikke O, S eller NR<2>;
Q er -C=C-;
R<1> er hydrogen eller hydroksy; og
R<4> er hydrogen eller hydroksy når z er en enkeltbind-ing, forutsatt at (i) når X er -(CHR<2>)m, m er 0 og Q er - C=C-, er z ikke en dobbeltbinding, og (ii) når R<4> er hydroksy er R<2 >ikke hydroksy eller lavere alkoksy.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
De nye 4-substituerte piperidinanaloger ifølge oppfinnelsen er representert ved den tidligere definerte formel (I) . Ar<2> er fortrinnsvis en pyridinylgruppe eller en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med halogen, amino eller en lavere alkylaminogruppe. Fortrinnsvis er Ar<1 >fenyl, fortrinnsvis fenyl substituert med en halogengruppe og helst 4-klorfenyl.
Foretrukne utførelsesformer av de nye 4-substituerte piperidinanaloger ifølge oppfinnelsen er representert ved formel (II-VII). I særdeleshet er en første utførelsesform representert ved formel (II) som følger:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
Ar<1> og Ar<2> er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, Ci-C6-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert Ci-Cs-alkylgruppe,
-NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en Ci-C6-alkylguanidingruppe, en Ci-C6-alkylaminogruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en amino-Ci-Ce-alkylgruppe, di-Ci-C6-alkylaminogruppe, en Ci-C6-alkylaminokar-bonylgruppe, en Ci-C3-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2; og
Q er - C=C-, forutsatt at når Q er -C=C-, er Ar<1> fenyl substituert med halogen.
En annen utførelsesform av de nye 4-substituerte piperidiner ifølge oppfinnelsen er representert ved formel (IV-VI) som følger:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
Ar<1> og Ar<2> er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, Ci-Ce-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert Ci-C6-alkylgruppe,
-NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en Ci-C6-alkylguanidingruppe, en Ci-C6-alkylaminogruppe, en Ci-Cs-alkoksygruppe, en amino-Ci-Cs-alkylgruppe, di-Ci-Ce-alkylaminogruppe, en Ci-Ce-alkylaminokar-bonylgruppe, en Ci-C3-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2; og
Q er -C=C-, forutsatt at når Q er -C=C-, er A<1> aryl substituert med halogen.
Tre ytterligere utførelsesformer av de nye 4-substituerte piperidiner ifølge oppfinnelsen er representert ved formel (IV-VI) som følger:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
Ar<1> og Ar<2> er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, Ci-C6-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert Ci-Ce-alkylgruppe,
-NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2/ en Ci-C6-alkylguanidingruppe, en Ci-C6-alkylaminogruppe, en Ci-C6-alkoksygruppe, en amino-Cx-C6-alkylgruppe, di-Ci-C6-alkylaminogruppe, en Ci-C6-alkylaminokar-bonylgruppe, en Cx-C3-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2; X er 0 eller S; og
Q er - C=C-.
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er representert ved formel (VII) -.
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
Ar<1> og Ar<2> er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, Ci-C6-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert Ci-C6-alkylgruppe,
-NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en Ci-Ce-alkylguanidingruppe, en Ci-C6-alkylaminogruppe, en Ci-Cs-alkoksygruppe, en amino-Cx-Cs-alkylgruppe, di-Ci-Ce-alkylaminogruppe, en Ci-Cs-alkylaminokar-bonylgruppe, en Ci-C3-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2; og
Q er - C=C- ; og
R<3> er hydrogen eller en lavere alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer.
Eksempler på foretrukne forbindelser av formel I innbefatter: 1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-hydroksy-4-(4-klorfenyl)piperidin; 1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butynyl]-4-hydroksy-4-(4-klorfenyl)piperidin; 1-[4-(4 - fluorfenyl)-3-butynyl]-4-hydroksy-4-(4-klorfenyl)-piperidin; 1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-4-hydroksy-4-(4-klorfenyl)-piperidin; 1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin; 1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butynyl]-4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin; 1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butynyl]-4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin; 1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin; 4-benzyl-l-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]piperidin; 4-benzyl-1-(4 -fenyl-3-butynyl)piperidin; 4-(4-klor)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]piperidin; 4-(4-klor)benzyl-1-[4-(4-hydroksyfenyl-3-butynyl]piperidin; 4-(4-klor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butynyl]-piperidin; 1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butynyl]-4-(3-trifluormetylbenzyl)-piperidin; 4-(4-klorbenzyl)-1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-piperidin; 4-benzyl-l-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-3-hydroksypiperidin; 4-benzyl-1-(4-fenyl-3-butynyl)-3-hydroksypiperidin; 4-(4-klor)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-3-hydroksypiperidin; 4-(4-klor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butynyl]-3-hydroksypiperidin; 1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butynyl]-4-(3-trifluormetylbenzyl)-3-hydroksy-piperidin; 4-(4-klorbenzyl)-3-hydroksy-1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-piperidin; 1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-fenoksypiperidin; 1-(4-fenyl-3-butynyl)-4-fenoksypiperidin; 1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-(4-klor)fenoksypiperidin; 1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl-4-butynyl]-4-(4-klor)fenoksypi-peridin; 1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butynyl]-4-(3-trifluormetyl)fenoksy-piperidin; 1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-4-(4-klor)fenoksypiperidin; 1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-(fenyl)aminopiperidin; 1-(4-fenyl-3-butynyl)-4-(fenyl)aminopiperidin; 1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-(4-klorfenyl)aminopiperidin; 1-[4 -(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butynyl]-4 -(4-klorfenyl)amino-piperidin; 1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butynyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)amino-piperidin; 1-(4-(4-amino-3-fluorfenyl)-3-butynyl)-4-(4-klorbenzyl)piperidin ; 1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-4-(4-klorfenyl)aminopiperidin; 4 -fenyl-1-(4 -fenyl-3-butynyl)piperidin; 4-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3-hydroksy-1-(4-fenyl-3-butynyl)-piperidin; 1-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksypiperidin; N-n-butyl-N<1->(3-(4-(4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy)piperidinyl)-butynyl)fenylguanidin; 4-benzyl-l-(4-(3-metylfenyl)-3-butynyl)piperidin; 1-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-4-benzyl-4-hydroksypiperidin; 1-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-4-(4-klorbenzyl)piperidin; N-4-(1-(4-(3-aminofenyl)butyn-3-yl)piperidinyl)-2-oksobenz-imidazol; 1-(4-(2-aminofenyl)-3-butynyl)-4-fenylpiperidin; 4 -{4 -[4 -(4-klorfenoksy)-piperidin-1-yl]-but-l-ynyl}-fenylamin;
N-{4-[4-(4-fenoksy-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]fenyl}-acetamid;
4-{4-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-but-l-ynyl}-fenylamin;
4-benzyl-l-[4-(4-nitro-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin;
4-benzyl-l-[4-(4-metoksy-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin;
4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenol;
4-benzyl-l-[4-(4-fluor-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin;
4-benzyl-l-[4-(4-klor-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin;
4-benzyl-l-[4-(3-klor-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin;
4-benzyl-l-[4-(2,3-diklor-fenyl)-but-3-ynyl]-
piperidin;
4-benzyl-l-[4-(3,4-diklor-fenyl)-but-3-ynyl]-
piperidin;
4-benzyl-l-(4-p-tolyl-but-3-ynyl)-piperidin;
4-benzyl-l-[4-(2,3-dimetyl-fenyl)-but-3-ynyl]-
piperidin;
4-benzyl-l-[4-(3,4-dimetyl-fenyl)-but-3-ynyl]-
piperidin;
3-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]- fenylamin;
3- [4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-benzylamin;
N-{4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]- fenyl}-acetamid;
{4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenyl}-metyl-amin;
{4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]- fenyl}dimetyl-amin;
N-{4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]- fenyl}-metan-sulfonamid;
4- [4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-benzamid;
N-(metylsulfonyl)-N-[4-[4-[4-(fenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-butynyl]fenyl]-metansulfonamid;
4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-benzensulfonamid;
4- [-4- (4-benzyl-piperidin-l-yl) -but-l-ynyl] -N-butyl-benzamid;
1-(4-benzo[1,3]dioksol-5-yl-but-3-ynyl)-4-benzylpiperidin;
4- [3-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-prop-l-ynyl]-fenylamin;
N-{4-[3-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-prop-l-ynyl]-fenyl}-metan-sulfonamid;
N-{4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenyl}-acetamid;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-lH-indol;
4- {4-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-but-l-ynyl}-fenol;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-lH-indazol;
4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-2-nitro-fenylamin;
4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-benzen-1,2-diamin;
N-{4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenyl}-metansulfonamid;
4-[3-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-prop-l-ynyl]-benzamid;
4- [3-(4-fenyl-piperidin-l-yl)-prop-l-ynyl]-benzensulfonamid;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-lH-indol-2,3-dion;
4-benzyl-4-hydroksy-1-4-(3-metylfenyl)-3-butynyl)piperidin;
4-benzyl-4-hydroksy-1-(4 -fenyl-3-butynyl)piperidin;
4-benzyl-4-hydroksy-1-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)piperidin; og
4-(4-metylbenzyl)-4-hydroksy-1-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-piperidin, og
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles under anvendelse av metoder vel kjent innen faget, slik som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5.273.977, hvis beskrivelse er inkorportert her ved referanse, eller ved de nye metoder ifølge oppfinnelsen. Eksempelvise reaksjonsskjemaer I og II illustrerer fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har alkyn funksjonalitet. Utgangsmaterialene anvendt i reaksjonsskjemaer I og II er lett tilgjengelige eller kan fremstilles ved kjente metoder.
Metodene angitt her kan også anvendes for å fremstille nye mellomprodukter ifølge oppfinnelsen. De foretrukne nye mellomprodukter innbefatter: 1-(3-butynyl)-4-hydroksy-4-fenylpiperidin; 1- ( 3-butynyl)-4-hydroksy-4-((4-kloro)fenyl)piperidin; 1-(3-butynyl)-4-hydroksy-4-((3-trifluorometyl)fenyl)piperidin; 4-hydroksy-4-fenyl-l-(2-propynyl)piperidin; 4-hydroksy-1-(4-pentynyl)-4-fenylpiperidin; 1-(3-butynyl)-4-(4-kloro)fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin; l-(3-butynyl)-4-(4-trifluorometyl)fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin;
4-(4-kloro)fenyl-1-(2-propynyl)-l,2,5, 6-tetrahydropyridin;
4-(4-kloro)fenyl-1-(4-pentynyl)-l,2,5, 6-tetrahydropyridin;
4-benzyl-l-(3-butynyl)piperidin;
4- (4-kloro)benzyl-l-(3-butynyl)piperidin;
4-(3-triflyorometyl)benzyl-l-(3-butynyl)piperidin;
4-(4-kloro)benzyl-1-(2-propyny1)piperidin;
4-(4-kloro)benzyl-l-(4-pentynyl)piperidin;
4-benzyl-l-(3-butynyl)-3-hydroksy-piperidin;
4-(4-kloro)benzyl-1-(3-butynyl)-3-hydroksy-piperidin;
4- (3-trifluorometyl)benzyl-1-(3-butynyl)-3-hydroksy-piperidin;
4-(4-kloro)benzyl-3-hydroksy-l-(2-propynyl)piperidin;
4-(4-kloro)benzyl-3-hydroksy-l-(4-pentynyl)piperidin;
1-(3-butynyl)-4-fenoksypiperidin;
1- (3-butynyl)-4-(4-kloro)fenoksypiperidin;
1- (3-butynyl) -4-(3-trifluorometyl)fenoksypiperidin;
4- (4-kloro)fenoksy-1-(2-propynyl)piperidin;
1-(4-pentynyl) 4-(4-kloro)fenoksypiperidin;
1- (3-butynyl)-4-(fenyl)aminopiperidin;
1-(3-butynyl) -4-((4-kloro)fenyl)aminopiperidin;
1- (3-butynyl)-4-((3-trifluorometyl)fenyl)aminopiperidin;
4-( (4-kloro)fenyl)amino-l-(2-propynyl)piperidin;
1*(but-3-ynyl) -4-(4-klorobenzyl)piperidin;
4-benzyl-1-(but-3-yn-1-yl)-4-hydroksypiperidin;
4-( 4-metylbenzyl)-4-hydroksy-l-(but-3-yn-l-yl)piperidin; og 1- (4-pentynyl) 4-((4-kloro)fenyl)aminopiperidin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare ved behandling eller forhindring av nevronalt tap, nevrodegenerative sykdommer og kronisk smerte. De er også anvendbare som antikonvulsive midler og for fremkallelse av anestesi, såvel som for behandling av epilepsi og psykose. De terapeutiske og bivirkningsprofiler av subtype-selektive NMDA-reseptorantagonister og agonister skal være markert forskjellige fra de mer ikke-subtype-selektive NMDA-reseptorinhibi-torer. De subtypeselektive analoger ifølge foreliggende oppfinnelse er forventet å utvise få eller ingen uønskede bivirk-ninger forårsaket av ikke-spesifikk binding med andre reseptorer, i særdeleshet PCP og glutamatbindingsseter assosiert med NMDA-reseptoren. I tillegg vil selektivitet for forskjellige NMDA-reseptorsubtyper redusere bieffekter slik som sedatering, som er vanlig for ikke-subtype-selektive NMDA-reseptorantagonister. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive til å behandle eller forhindre de ugunstige konsekvenser av hyperaktivitet av eksitatoriske aminosyrer, for eksempel de som er involvert i NMDA-reseptorsystemet, ved forhindring av de ligand-styrte kationkanaler fra å åpne seg og tillate overdreven innstrømning av Ca<++> inn i nevronet, som finner sted under ischemi.
Nevrodegenerative sykdommer som kan behandles med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter de som er valgt fra gruppen bestående av Alzheimers sykdom, myotropisk lateral sklerose, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom og Downs syndrom.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse finner særlig anvendelse ved behandling eller forhindring av nevronalt tap assosiert med multiple slag som gir opphav til demens. Etter at en pasient er blitt diagnostisert som å lide av et slag, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres for å forhindre det umiddelbare ischemi og forhindre ytterligere nevronal skade som kan oppstå fra til-bakevendende slag. Enn videre er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i stand til krysse blod/hjernebarrieren, hvilke gjør dem særlig anvendbare for behandling eller forhindring av tilstander innbefattende nervesystemet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen finner særlig anvendelse ved behandling eller forhindring av de ugunstige nevrologiske konsekvenser av kirurgi. Eksempelvis krever coronar bypass-kirurgi anvendelse av hjerte-lungemaskiner som er tilbøyelige til å innføre luftbobler i sirkulasjonssystemet som kan sette seg fast i hjernen. Nærvær av slike luftbobler berøver nevronalt vev for oksygen, resulterende i anoksi og ischemi. Pre- eller postkirurgisk administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil behandle eller forhindre det resulterende ischemi. I en foretrukket utførelses-form administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen til pasienter som gjennomgår cardiopulmonar bypasskirurgi eller carotid endearterektomikirurgi.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse finner også anvendelighet ved behandling eller forhindring av kronisk smerte. Slik kronisk smerte kan være resultatet av kirurgi, traume, hodepine, artritt, smerte fra avsluttende kreft- eller degenerative sykdommer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse finner også særlig anvendelse ved behandling av fantomsmerte som resulterer fra amputasjon av en ekstremitet. I tillegg til behandling av smerte, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også forventet å være anvendbare ved fremkallelse av anestesi, enten generell eller lokal bedøv-else, f.eks. ved kirurgi.
De selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister, agonister og modulatorer kan testes for ln vlvo antikonvulsiv aktivietet etter intraperitoneal eller intravenøs injeksjon under anvendelse av et antall antikonvulsive tester i mus (audiogen anfallsmodell i DBA-2-mus, pentylentetrasol-fremkalte anfall i mus, maksimal eléktrosjokk-anfallstest (MES) eller NMDA-fremkalt død). Forbindelsene kan også testes i legemid-deldiskrimineringstester i rotter trenet til å skille PCP fra saltvann. Det er forventet at mesteparten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke vil generalisere overfor PCP ved noen dose. I tillegg er det også forventet at ingen av forbindelsene vil fremkalle en adferdseksitasjon i lokomotor-iske aktivitetstester i gnagere. Det forventes at slike resul-tater vil antyde at de selektive NMDA-reseptorsubtype-antagonister og agonister ifølge foreliggende oppfinnelse ikke viser den PCP-lignende adferdsbivirkning som er vanlig for NMDA-kanalblokkere slik som MK-801 og PCP, eller konkurrerende NMDA-antagonister slik som CGS 19755.
De subtype-selektive NMDA-reseptorantagonister og agonister er også forventet å utvise kraftig aktivitet ln vlvo etter intraperitoneal eller intravenøs injeksjon, hvilket antyder at disse forbindelser kan penetrere
blod/hj ernebarrieren.
Forhøyede nivåer av glutamat har vært assosiert med glaukom. I tillegg er det blitt beskrevet at glaukombe-handling, i særdeleshet beskyttelse av retinale ganglioncel-ler, kan oppnås ved administrering til en pasient av en forbindelse som er i stand til å redusere glutamat-fremkalt eksitotoksisitet i en konsentrasjon som er effektiv til å redusere eksito-toksisiteten. Se WO 94/13275. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som er forventet å krysse blod-retinabarrieren, er således også forventet å være anvendbare ved behandling av glaukom. Fortrinnsvis er oppfinnelsen rettet mot behandling av pasienter som har primær åpen-vinklet glaukom, kronisk lukket-vinklet glaukom, pseudoeksfoliering, eller andre typer av glaukom eller okular hypertensjon. Fortrinnsvis administreres forbindelsen over en forlenget periode (f.eks. på inntil seks måneder og fortrinnsvis minst et år), uten hensyn til forandringene i pasientens intraokulare trykk over administreringsperioden. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendbare ved behandling av CMV-retinitt, i særdeleshet i kombinasjon med antivirale midler. CMV angriper ganglioncellelaget som kan resultere i høyere nivåer av glutamat. NMDA-reseptorantagonister kan således blokkere retinitt ved blokkering av den toksiske effekt av høye nivåer av glutamat.
Aminoglucosid-antiobiotika har med hell vært anvendt ved behandling av alvorlige gram-negative bakteriein-feksjoner. Forlenget behandling med disse antibiotika vil imidlertid resultere i destruksjon av sensoriske hørselceller i det indre øre, og følgelig fremkalle permanent hørselskade. En nylig studie av Basile et al. (Nature Medicine, 2:1338-1344, 1996) indikerte at aminoglykosider fremkaller en poly-amin-lignende forøkning av glutamat-eksitotoksisitet via deres interaksjon med NMDA-reseptoren. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med NMDA-reseptorantagonisk aktivitet vil således være anvendbare til forhindring av aminoglukosidanti-biotika-fremkalt hørselstap ved antagonisering av deres interaksjon med reseptoren.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare ved behandling av hodepine, i særdeleshet migrenehodepine. Under migreneangrep vil en sensorisk forstyrrelse med unike forandringer av hjerneblodstrømmen resultere i utvikling av karakteristiske migrene-auras fra dette unike fenomen. Dette unike fenomen er blitt gjentatt i dyreforsøk med cortical-spredende depresjon (CSD) av Lea6, A.A.P.J., Neuropysiol. 7:359-390 (1944) er CSD betraktet som et viktig fenomen ved patofysiologien av migrene med aura (Tepley et al.,i: Biomagnetism, red. S. Williamson, L. Kaufman, s.327-330, Plenum Press, New York (1990)). CSD er assosiert med propagering (2-6mm/s) av forbigående forandringer i elektrisk aktivitet som angår svikten i ionehomeostase i hjernen, ut-strømning av eksitatoriske aminosyrer fra nevronene og forøket energimetabolisme (Lauritzen, M., Acta Neurol. Scand. 76 (Suppl. 113):4-40 (1987)). Det er blitt vist at initiering av CSD i et utall av dyr, innbefattende mennesker, innbefattet frigivelse av glutamat og kunne utløses av NMDA (Curtis et al., Nature 191:1010-1011 (1961); og Lauritzen et al., Brain Res. 475:317-327 (1988)). Subtypeselektive NMDA-antagonister vil være terapeutisk anvendbare for migrene og hodepine på grunn av deres forventede lave bieffekter, deres evne til å krysse blod-hjernebarrieren og deres systemiske biotilgjenge-lighet.
Blæreaktivitet reguleres av parasympatetiske preganglioniske nevroner i den sakrale spinalmarg (DeGroat et al., J. Auron. Nerv. Sys. 3:135-160 (1981)). I mennesker er det blitt vist at den høyeste densitet av NMDA-reseptorer i spinalmargen er lokalisert ved sakralnivået, innbefattende de områder som muligens inneholder blæreparasympatetiske preganglioniske nevroner (Shaw et al., Brain Research 539:164-168
(1991)). Da NMDA-reseptorer er eksitatoriske i natur, vil farmakologisk blokkade av disse reseptorer undertrykke blæreaktivitet. Det er blitt vist at den ikke-konkurrerende NMDA-reseptorantagonist MK801 øket frekvensen av sykelig vannlating i rotter (Vera and Nadelhaft, Neuroscience Letters 134:135-138
(1991)). I tillegg er konkurrerende NMDA-reseptorantagonister også blitt vist å fremkalle en dose-avhengig inhibering av
blære og av uretral ringmuskelaktivitet (US patentskrift 5.192.751). Det er således antatt at subtype-selektive NMDA-reseptorantagonister vil være effektive ved behandling av urininkontinens formidlet ved deres modulering på reseptor-kanalaktiviteten.
Den ikke-konkurrerende NMDA-reseptorantagonist NK801 er blitt vist å være effektiv i et utall av dyremodeller for angst som er sterkt forutsigbare for human angst (Cline-schmidt, B.V. et al., Drug Dev. Res. 2:147-163 (1982)). I tillegg er NMDA-reseptorglycinseteantagonister blitt vist å være effektive i den potensierte skremmetest i rotter (Antho-ny, E.W., Eur. J. Pharmacol. 250:317-324 (1993)), såvel som ved andre dyreanxiolytiske modeller (Winslow, J. et al, Eur. J. Pharmacol. 190:11-22 (1990); Dunn, R. et al., Eur. J. Pharmacol. 214:207-214 (1992); og Kehne, J.H. et al., Eur. J. Pharmacol. 193:282-292 (1981)).
Glycinseteantagonistene, (+) HA.966 og 5,7-diklorokynurensyre er blitt funnet å selektivt antagonisere d-amfetaminfremkalt stimulering når de injiseres i rottekjerne-accumbens, men ikke i striatum (Hutson, P.H. et al., Br. J. Pharmacol. 103:2037-2044 (1991)). Ganske interessant ble (+) HA-966 også funnet å blokkere PCP og MK801-fremkalt adferds-vekkelse (Bristow, L.J. et al., Br. J. Pharmacol. 108:1156-1163 (1993)). Disse observasjoner antyder en potensiell anvendelse av NMDA-reseptorkanalmodulatorer, men ikke kanalblok-kerere, som atypiske nevroleptiske midler.
Det er blitt vist at i en dyremodell for Parkinsons sykdom kan MPP<*> eller metamfetamin-fremkalt skade på dopaminerge nevroner inhiberes av NMDA-reseptorantagonister (Rojas et al., Drug Dev. Res.29:222-226 (1993)). I tillegg er NMDA-reseptorantagonister blitt vist å inhibere haloperidol-fremkalt katalepsi (Schmidt, W.J. et al., Amino Acids 1:225-237 (1991)), øke aktiviteten i gnagere berøvet for monoaminer (Carlsson et al., Trends Neurosci. 13:272-276 (1990)) og øke ipsilateral rotasjon etter unilateral substantia nigro-lesjon i rotter (Snell, L.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 235:50-57 (1985)). Det finnes også eksperimentelle dyremodeller for Parkinsons sykdom. I dyrestudier utviste anti-Parkinson-midlet amantadin og memantin anti-Parkinson-lignende aktivitet i dyr ved plasmanivåer hørende til NMDA-reseptorantagonisme (Danysz, W. et al., J. Neural Trans. 7:155-166 (1994)). Det er således mulig at disse anti-Parkinson-lignende midler virker terapeutisk via antagonisme av en NMDA-reseptor. Balanse av NMDA-reseptoraktivitet kan derfor være viktig for regulering av ekstrapyramidal funksjon relatert til tilsynekomst av Parkinson-1ignende symptomer.
Det er vel kjent å anvende opiater, f.eks. morfin, innen det medisinske område for å lindre smerter. (Som anvendt her er uttrykket "opiater" beregnet på å bety ethvert preparat eller derivat av opium, spesielt de alkaloider som naturlig er inneholdt deri, blant hvilke det er ca. 20, f.eks. morfin, noskapin, kodein, papaverin og tebain, og deres derivater). Ved kontinuerlig bruk bygger uheldigvis kroppen opp en toleranse overfor opiatet, og for fortsatt lindring må således pasienten underkastes progressivt større doser. Toleranse utviklet etter både akutt og kronisk morfinadministrering (Kornetsky et al., Science 162:1011-1012 (1968); Way et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 167:1-8 (1969); Huidobro et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 198:318-329 (1976); Lutfy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 256:575-580 (1991)). Dette i seg selv kan være skadelig for pasientens helse. Enn videre kan det oppstå et tidspunkt hvor toleransen er hovedsakelig fullsten-dig og de smertedrepende egenskaper hos legemidlet ikke lenger er effektive. I tillegg kan administrering av høyere doser av morfin føre til respiratorisk depresjon som forårsaker at pasienten stopper å puste. Søkning etter alternative legemidler for å fremkalle analgesia uten utvikling av toleranse, eller som en ledsagende behandling for å blokkere toleranse uten interferens med analgesia, er et aktivt forskningsområde.
Nylige studier har antydet en modulerende rolle for NMDA-reseptoren i morfintoleranse (Trujillo et al., Science 251:85-87 (1991); Marek et al., Brain Res. 547:77-81
(1991); Tiseo et al., Brain Res. 616:83-88 (1993); Herman et al., Neuropsychopharmacology 12:269-294 (1995)). Det er enn videre rapportert at NMDA-reseptorantagonister er anvendbare for inhibering av opioid toleranse og enkelte av symptomene ved opioidawenning. Foreliggende oppfinnelse er således også rettet mot administrering av de her beskrevne forbindelser for å inhibere opiattoleranse og for å behandle eller lindre symptomene ved opiatawenning ved blokkering av glycin-ko-agonistsetet assosiert med NMDa-reseptoren.
Foreliggende oppfinnelse er således rettet mot forbindelser som har høy affinitet overfor en bestemt NMDA-reseptorsubenhet (subtype) og lav affinitet overfor andre seter slik som dopamin og andre katekolaminreseptorer. Ifølge foreliggende oppfinnelse utviser de forbindelser som har høy binding til en bestemt NMDA-subenhet en IC50 på ca. 100 um eller mindre i en NMDA-subenhetbindingsutprøvning (se tabell 1). Fortrinnsvis utviser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en selektiv subenhet IC50 på 10 pm eller mindre. Mer fordelaktig utviser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en selektiv subenhet IC50 på ca. 1,0 um eller mindre, helst ca. 0,1 um eller mindre.
Preparater innen rammen for oppfinnelsen innbefatter alle preparater hvori forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er inneholdt i en mengde som er effektiv til å oppnå deres beregnede formål. Selv om individuelle behov varierer, hører bestemmelse av optimale områder for effektive mengder av hver komponent til en fagmanns kunnskap. Typisk kan forbindelsene administreres til pattedyr, f.eks. til mennesker, oralt i en dose på 0,0025 til 50 mg/kg, eller en ekvivalent mengde av det farmasøytisk akseptable salt derav, pr. dag av kroppsvekten av det pattedyr som skal behandles for angstsykdommer, f.eks. generaliserte angstsykdommer, fobiske sykdommer, kompulsive sykdommer som skyldes tvangsforestillinger, panisk sykdom og posttraumatiske stressykdommer, for schizofreni eller andre psykoser. Fortrinnsvis administreres ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg oralt for å behandle eller forhindre slike sykdommer. For intramuskulær injeksjon er dosen generelt ca. halvparten av den orale dose. For behandling eller forhindring av angst vil f.eks. en egnet intramuskulær dose være ca. 0,0025 til ca. 15 mg/kg, og mest fordelaktig fra ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg.
I metoden for behandling eller forhindring av nevronalt tap i ischemi, hjerne- og spinalmargtraume, hypoksi, hypoglycemi og kirurgi, for å behandle eller forhindre glaukom eller urininkontinens, såvel som behandling av Alzheimers sykdom, amiotropisk lateral sklerose, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom og Downs syndrom, eller i en metode for behandling av en sykdom hvori patofysiologien av sykdommen innbefatter hyperaktivitet av de eksitatoriske aminosyrer, eller NMDA-reseptor-ionekanalrelatert nevrotoksisitet, kan de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatte forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til et enhetsdose-ringsnivåpå ca. 0,01 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt, eller en ekvivalent mengde av det farmasøytisk akseptable salt derav, på et regime på en-fire ganger pr. dag. Når de anvendes for behandling av kronisk smerte, migrenehodepine, for å fremkalle anestesi, for å behandle eller forhindre opiattoleranse eller for å behandle opiatawenning, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres til et enhetsdoseringsnivå på fra ca. 0,01 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt, eller en ekvivalent mengde av det farmasøytisk akseptable salt derav, på et regime på en-fire ganger pr. dag. Selvsagt skal det forstås at det eksakte behandlingsnivå vil avhenge av historiebakgrunnen for dyret, f.eks. det menneske som behandles. Det eksakte behandlingsnivå kan bestemmes av fagmannen uten unødig eksperimentering.
Den orale enhetsdose kan omfatte fra ca. 0,01 til ca. 50 mg, fortrinnvis ca. 0,1 til ca. 10 mg av forbindelsen. Enhetsdosen kan administreres en eller flere ganger daglig som en eller flere tabletter, hver inneholdende fra ca. 0,1 til ca. 10, hensiktsmessig ca. 0,25 til 50 mg av forbindelsen eller dens solvater.
I tillegg til administrering av forbindelsen som et råkjemikalium, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres som en del av et farmasøytisk preparat inneholdende egnede farmasøytisk akseptable bærere, omfattende eksipienser og hjelpestoffer som letter bearbeidelsen av forbindelsene til preparater som kan anvendes farmasøytisk. Fortrinnsvis inneholder preparatene, i særdeleshet de preparater som kan administreres oralt og som kan anvendes for den foretrukne admini-streringstype, slik som tabletter, drageer og kapsler, og også preparater som kan administreres rektalt, slik som stikkpiller, såvel som egnede løsninger for administrering ved injeksjon eller oralt, fra ca. 0,01 til 99 %, fortrinnsvis fra ca. 0,25 til 75 % av aktiv forbindelse, sammen med eksipiensen.
Også innbefattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse er de ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Syreaddisjonssalter dannes ved blanding av en løsning av den bestemte subtype-selektive NMDA-reseptorantagonist eller agonist ifølge foreliggende oppfinnelse med en løsning av en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk syre slik som saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, sitronsyre, vin-syre, karbonsyre, fosforsyre, oksalsyre og lignende.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan administreres til ethvert dyr som kan oppleve de gunstige effekter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Innbefattet blant slike dyr er i første rekke pattedyr, f.eks. mennesker, selv om oppfinnelsen ikke er beregnet å være begrenset til disse.
De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres på enhver måte som oppnår det beregnede formål. Eksempelvis kan administreringen skje ved parenterale, subkutane, intravenøse, intramuskulære, intra-peritoneale, transdermale eller bukkale ruter. Alternativt, eller ledsagende, kan administreringen skje ved orale ruter. Den administrerte dose vil være avhengig av alder, helse og vekt av mottageren, typen av ledsagende behandling hvis slik foretas, hyppighet av behandling og arten av den ønskede effekt.
De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell blanding, granulering, dragéfremstil-ling, oppløsning eller lyofiliseringsprosesser. Således kan farmasøytiske preparater for oral bruk erholdes ved kombine-ring av de aktive forbindelser med faste eksipienser, eventu-ell maling av den resulterende blanding, og bearbeidelse av blandingen av granulene, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, om ønsket eller nødvendig, for å oppnå tabletter eller dragékjerner.
Egnede eksipienser er i særdeleshet fyllstoffer slik som sakkarider, f.eks. laktose eller sukrose, mannitol
eller sorbitol, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, såvel som bindemidler slik som stivelsepasta under anvendelse av f.eks. maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellu-lose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon. Om ønsket, kan oppbrytende midler tilsettes slik som de
ovenfor nevnte stivelser, og også karboksymetylstivelse,
tverrendet polyvinylpyrrolidon, agar, eller alginsyre eller et salt derav, slik som natriumalginat. Hjelpestoffer innbefatter uten begrensning strømnings-regulerende midler og smøremidler, f.eks. silika, talkum, stearinsyre eller salter derav slik som magnesiumstearat eller kalsiumstearat, og/eller polyety-lenglycol. Dragékjerner tilveiebringes med egnede belegg, som om ønsket er resistente overfor magesaft. For dette formål kan konsentrerte sakkaridløsninger anvendes, som eventuelt kan inneholde gummi arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, poly-etylenglykol og/eller titandioksin, lakkløsninger og egnede
organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger. For å fremstille belegg som er resistente overfor magesaft, anvendes løsninger av egnede cellulosepreparater slik som acetyl-celluloseftalat eller hydroksypropylmetyl-celluloseftalat. Farge-stoffer eller pigmenter kan tilsettes til tablettene eller dragébeleggene, f.eks. for identifisering eller for å karakterisere kombinasjoner av aktive forbindelsesdoser.
Andre farmasøytiske preparater som kan anvendes oralt innbefatter "push-fit" kapsler fremstilt av gelatin, såvel som myke, forseglede kapsler fremstilt av gelatin og en mykner slik som glycerol eller sorbitol. "Push-fit" kapslene kan inneholde de aktive forbindelser i form av granuler som kan blandes med fyllstoffer slik som laktose, bindemidler slik som stivelser, og/eller smøremidler slik som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabiliseringsmidler. I myke kapsler oppløses eller suspenderes de aktive forbindelser fortrinnsvis i egnede væsker slik som fettoljer eller flytende parafin. I tillegg kan stabiliseringsmidler tilsettes.
Mulige farmasøytiske preparater som kan anvendes rektalt innbefatter f.eks. stikkpiller, som består av en kombinasjon av en eller flere av de aktive forbindelser med en stikkpillebase. Egnede stikkpillebaser er f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider eller parafinhydrokarboner. I tillegg er det også mulig å anvende rektale gelatinkapsler som består av en kombinasjon av de aktive forbindelser med en base. Mulige basematerialer innbefatter f.eks. væskeformige triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner. Egnede formuleringer for parenteral administrering innbefatter vanlige løsninger av de aktive forebindelser i vannløselig form, f.eks. vannløselige salter og alkaliske løsninger. I tillegg kan suspensjoner av de aktive forbindelser som egnede oljeinjeksjonssuspensjoner administreres. Egnede lipofile løsningsmidler eller bærere innbefatter fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider eller polyetylenglykol-400 (forbindelsene er løselige i PEG-400). Vandige injeksjons-suspensjoner kan inneholde substanser som øker viskositeten av suspensjonen, og innbefatte f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol, og/eller dekstran. Eventuelt kan suspensjonen også inneholde stabiliseringsmidler.
Karakteriseringen av NMDA-subenhetsbindings-setene in vitro har vært vanskelig på grunn av mangel på selektive legemiddelligander. Således kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for å karakterisere NMDA-subenhetene og deres fordeling. Særlig foretrukne selektive NMDA-reseptorsubtypeantagonister og agonister ifølge foreliggende oppfinnelse som kan anvendes for dette formål er isoto-pisk radiomerkede derivater, f.eks. hvor en eller flere av atomene er erstattet med 3H, UC, <14>C, <15>N eller 18F.
ELEKTROFYSIOLOGISKE BESTEMMELSER VED NMDA-RESEPTORSUBENHETER
Fremstilling av RNA
cDNA-kloner som koder NRaA, NR2A, NR2B, NR2C og NR2D rotte-NMDA-reseptorsubtyper ble tilveiebrakt av dr. P.H. Seeburg (se Moriyoshi et al., Nature (London) 354:31-37
(1991); Kutsuwada et al, Nature (London) 358:36-41 (1992); Monyer et al., Science (Washington D.C. ) 256:1217-1221 (1992); Ikeda et al., FEBS Lett. 313:34-38 (1992); Ishii et al., J. Biol. Chem. 268:2836-2843 (1993) for detaljer ved disse kloner og deres musehomologer). Klonene ble transformert i egnede vertsbakterier og plasmidpreparater ble fremstilt med konven-sjonelle DNA-renseteknikker. En prøve av hver klon ble linear-isert ved restriksjonsenzymoppsluning og cRNA ble syntetisert med T3 RNA-polymerase. cRNA ble fortynnet til 400 ng/ul og lagret i 1 pl alikoter ved -80°C inntil injeksjon.
Xenopus oocutt ekspresjonssystem
Modne hun-Xenopus laevis ble bedøvet (20-40 minutter) under anvendelse av 0.15% 3-aminobenzoesyreetylester (MS-222) og 2-4 ovarielapper ble kirurgisk fjernet. Oocytter ved utviklings-trinn IV-VI(Dumont, J.N., J. Morphol. 136:153-180 (1972)) ble dissekert fra ovarien fremdeles omgitt av omhyllende ovarievev. Follikkel-omsluttede oocytter ble mikroinjisert med 1:1 blandinger av cRNA:NR1A, 2B, 2C eller 2D, idet tilnærmet 2,5 eller 20 ng RNA som koder hver reseptorenhet ble injisert. NR1A som koder cRNA ble injisert alene til tilnærmet 20 ng. Oocytter ble lagret i Barths medium inneholdende (i nm): NaCl, 88; KC1, 1; CaCl2, 0,41; Ca(N03)2, 0,33; MgS04, 0,82 NaHC03, 2,4; HEPES 5, pH 7,4, med 0.1 mg/ml gentamycinsulfat. Mens oocyttene fremdeles var omgitt av omhyllende ovarievev, ble Barths medium supplert med 0,1% kvegserum. Oocyttene ble follikulert 1-2 dager etter injeksjonene ved behandling med kollagenase (0,5 mg/ml Sigma type I for 0,5-1 time) (Miledi og Woodward, J. Physiol. (London) 416:601-621 (1989)) og ble deretter lagret i serumfritt medium.
Elektriske nedtegnelser ble foretatt under anvendelse av en konvensjonell to-elektrode spenningsklemme (Dagan TEV-200) over perioder varierende mellom 3-21 dager etter injeksjonen (Woodward et al., Mol. Pharmacol. 41:89-103
(1992)). Oocyttene ble anbrakt i et 0,1 ml målekammer kontinuerlig perfusert (5-15 ml min<*1>) med "frog Ringer's" løsning inneholdende (i mM): NaCl, 115; KC1, 2; CaCl2, 1,8; HEPES, 5; pH 7,4. Legemidlene ble påført ved badperfusjon. Under anvendelse av oocytter som uttrykker forskjellig subenhetskombina-sjoner av NMDA-reseptoren, ble NMDA-strømmer aktivert ved ko-påføring av glutamat (100 uM) og glycin (1-100 uM). Inhiberende styrke av de nye antagonister ble bedømt på responser fremkalt av faste konsentrasjoner av glutamat og glycin, ved måling av reduksjoner i strøm fremkalt av progressivt økende konsentrasjoner av antagonist. Konsentrasjons-inhiberende kurver ble tilpasset ligning 1. hvori IkontroU er strømmen fremkalt av agonister alene, pIC50<= >-log IC50, IC50 er den konsentrasjon av antagonist som fremkaller halvparten av maksimal inhibering, og n er helningsfakto-ren. (De Lean et al., Am. J. Physiol. 235:E97-102 (1978)). For ufullstendige kurver var analyse ved tilpasning upålitelig, og IC50-verdiene ble beregnet ved enkel regresjon over lineære deler av kurvene (opprinnelse: Microcal Software).
Maksimal elektros- jokk- fremkalte anfall
Anfall ble fremkalt ved påføring av strøm (50 mA, 60 pulser/sek, 0,8 sek/pulsbredde, 1 sek varighet, d.c. ) gjennom saltvannsbelagte hornhinneelektroder under anvendelse av en Ugo Basile ECT-anordning (modell 7801). Musene ble holdt ved å gripe den løse hud på deres ryggoverflate, elektrodene ble holdt lett mot de to hornhinner, hvorpå strøm ble påført og musene ble observert i en periode på opptil 30 sekunder for tilsynekomst av en tonisk bakfotutstrekningsrespons. Et tonisk anfall ble definert som en bakfotutstrekning på over 90 grader fra kroppsplanet. Resultatene ble behandlet på en kvantal
måte.
De etterfølgende eksempler er beregnet som en illustrasjon av visse foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen.
Eksempel 1
l-(3-butynyl)-4-(4-klorobenzyl)piperidin
En suspensjon av 4 g (NaHC03 og 4-[4-klorofenyl)metyl]piperidin (18 mmol) i 25 ml dimetylformamid (DMF) ble omrørt under en N2-atmosfære ved 0°C og ble dråpevis behandlet med 20 mmol 3-butynylosylat som løsning i 50 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C og ble omrørt i ytterligere 18 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen omrørt kraftig ved tilsetning av 200 ml vann og ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (100:1 CH2Cl2:MeOH) under dannelse av 1-(3-butynyl)-4-(4-klorofenyl)piperidin.
Eksempel 2
l-(3-butynyl)-4-[(4-trifluorometylfenyl)metyl]piperidin
En blanding av 30 mmol 4-[(4-trifluorometyl-fenyl)metyl]piperidin (4,5) og 30 mmol 3-butynyltosylat i 150 ml acetonitril ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 8 timer. Etter avkjøling ble acetonitril fjernet på en rotasjonsfordam-per og residuet ble fordelt mellom diklormetan og vann. Den
kombinerte organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, ble filtert og fordampet. Produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi.
Alternativt ble reagensene blandet på identisk måte, bortsett fra at aceton ble anvendt som løsningsmiddel, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtert og filtratet ble fordampet. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi.
Eksempel 3
4-(4-kloro)benxyl-l-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-piperidin
En blanding av 3-8 mmol 1-(3-butynyl)-4-[(4-klorofenyl)metyl]-piperidin som var fremstilt ifølge eksempel 1, og 3,8 mmol m-bromanilin i 20 ml n-butylamin under en nitrogenatmosfære ble behandlet med 0,17 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) og ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 18 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble residuet oppløst i CH2C12 og ble vasket med mettet NaHC03. Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og fordampet. Det ovenfor beskrevne produkt ble renset ved silikagelkromatografi.
Alternativt ble en suspensjon av 1 g NaHC03 og 4 mmol 4-[(4-klorofenyl)metyl]piperidin i 25 ml DMF omrørt under en N2-atmosføre ved 0°C og ble dråpevis behandlet med 4 mmol 4-[(4-klorofenyl)metyl]piperidin som var fremstilt i henhold til eksempel 5, som en løsning i 20 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 12 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen kraftig omrørt med tilsetning av 200 ml vann og ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og fordampet. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (100:1 CH2Cl2:MeOH) under dannelse av det ovenfor beskrevne produkt.
Eksempel 4
4-(4-trifluorometyl)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)
-3-butynyl]-piperidin
En blanding av 4 mmol 1-(3-butynyl)-4-[(4-(trifluorometyl)-fenyl)metyl]piperidin som var fremstilt i henhold til eksempel 2, 4 mmol m-jodanilin og 5 ml trietylamin i 50 ml acetonitril under en nitrogenatmosfære ble behandlet med 0,5 g bis(tri-fenylfosfin)palladium (II). Etter tilbakeløpskokning i 16 timer ble løsningsmidlet fjernet ved rotasjonsfordampning, og det ovenfor beskrevne produkt ble renset ved silikagelkromatografi (100:1 CH2C12: MeOH).
Eksempel 5
1-(t-butyldimetylsiloksy)-4-(3-amino-fenyl)-3-butyn
En blanding av 10 mmol l-(t-butyldimetylsilyloksy)-3-butyn og 10 mmol m-bromanilin i 50 ml n-butylamin under en nitrogenatmosfære ble behandlet med 0,17 g tetrakis(trifenylfosfin)-palladium og ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 18 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble residuet oppløst i CH2C12 og ble vasket med mettet NaHC03. Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og fordampet under dannelse av det ovenfor beskrevne silylbeskyttede addukt.
Eksempel 6
l-tosyl-4-(3-aminofenyl)-3-butyn
En løsning av 3 mmol l-(t-butyldimetylsilyloksy)4-(3-aminofenyl-3-butyn, som var fremstilt i henhold til eksempel 5, i 100 ml CH2C12 ble avkjølt på et isbad og deretter behandlet med 3,1 mmol tetrabutylammoniumfluorid. Etter omrøring i 30 minutter ble 100 ml vann tilsatt, det organiske laget ble fordelt og tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og fordampet. Residuet ble oppløst i 50 ml THF med 2 ml trietylamin og ble deretter behandlet med 3 mmol tosylklorid. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer ble 100 ml mettet vandig NaCl tilsatt, og den organiske fase ble fordelt. Det vandige lag ble til-bakeekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og fordampet. Den ovenfor beskrevne tosylerte produkt ble renset ved kolonnekromatografi og kan anvendes på lignende måte som det som er beskrevet i eksempel 2 for å fremstille 4-substituerte piperidinanaloger ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 7
1-[4-(5-(2-amino)pyridynyl)-3-butynyl]-4-hydroksy-4-(4-klorfenyl)piperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som det som er beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 8
1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-hydroksy-4-(4-klorofenyl)piperidin
A) 1-(3-butynyl)-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksypiperidin.
En blanding av l-mesylbut-3-yn (1,48 g, 10,0 mmol), 4-(4-klorfenyl)-4-hydroksypiperidin (2,54 g, 12,0 mmol) og K2C03 (4,14 g, 30,0 mmol) i CH3CN (25 ml) ble kokt med tilbakeløpskjøling i 12 timer. Blandingen ble filtrert og ble vasket med 3 x 30 ml EtAOc. Filtratet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som et fargeløst fast materiale (2,30 g, 87%): Smp 98-100°C; <*>H NMR CDC13) 1,55 (s, 1 H), 1,74 (m, 2 H), 1,99 (m, 1 H), 2,10 (m, 2 H), 2,42 (m, 4 H), 2,65 (m, 2 H), 2,79 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 2 H). B) 1- (4-(3-aminofenyl)-3-butynyl)-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksypiperidin.
En løsning av 1-(3-butynyl)-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksypiperidin (263 mg, 1,00 mmol), 3-jodanilin (208 mg, 0,950 mmol) og 46 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) i 5 ml n-butylamin ble kokt med tilbakeløpskjøling i 15 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum under anvendelse av et residuum som ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som et offhvitt, fast materiale (231 mg, 69%): mp 139-140°C; <X>H NMR (CDC13) 1,71 (m, 3 H), 2,12 (m, 2 H), 2,56 (m, 4 H), 2,73 (m, 2 H), 2,84 (m, 2 H), 3,60 (bs, 2 H), 6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, Jx = J2 = 7,5 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 9,7 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 9,7 Hz, 2 H).
Eksempel 9
1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 10
1-[4-(5-(2-amino)pyridyny1)-3-butynyl]-4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 11
1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 12
1-[4-(4-metylaminofenyl)-3-butynyl]-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 13
1-[4-(4-aminofenyl)-3-butynyl]-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 14
1-[4-(5-aminofenyl)-3-butynyl]-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 15
1-[4-(5-metylaminofenyl)-3-butynyl]-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 16
1-[4-(4-metoksyaminofenyl)-3-butytnyl]-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 17
4-(4-kloro)benzyl-l-[4-(5-( 2-amino)pyridyny1)-3-butynyl]-piperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 18
4-benzyl-l-(4-fenyl-3-butynyl)piperidin
En blanding av l-mesyl-4-fenylbut-3-yn (200 mg, 0,87 mmol, 4-benzylpiperidin (175 mg, 1,00 mmol) og K2C03 (368 mg, 2,67 mmol) i 10 ml CH3CN ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Blandingen ble filtrert og vasket med 3 x 15 ml EtOAc. Filtratet ble fordampet i vakuum og renset ved flashkromato-graf i under dannelse av produktet som en olje (100 mg, 38%): <X>H NMR (CDC13) 1,45 (m, 2 H), 1,52 (m, 1 H), 1,65 (m, 2H), 2,05 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,54 (m, 2 H), 2,68 (m, 4 H), 2,97 (d, J = 11 Hz, 2 H), 7,13-7,36 (m, 10 H).
Eksempel 19
4-(4-kloro)benzyl-1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-3-hydroxypiperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 20
4-(4-kloro)benzyl-l-[4-(5-(2-amino)-pyridynyl)-3-butynyl]-3-hydroksypiperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 21
1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-(4-kloro)fenoksypiperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 22
l-[4-(5-(2-amino)pyridynyl)-3-butynyl]-4-(4-kloro)fenoksypiperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 23
1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-(4-klorofenyl)aminopiperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 og 4.
Eksempel 24
l-[4-(5-(2-amino)pyridynyl)-3-butynyl]-4-(4-klorofenyl)aminopiperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 25
4-fenyl-1-(4-fenyl-3-butynyl)piperidin
A) l-mesylbut-3-yn.
Metansulfonylklorid (45,8 g, 400 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3-butyn-l-ol (14,0 g, 200 mmol) i 120 ml tørr CH2C12 inneholdende 148 ml pyridin. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble helt over på 50 g is. Det organiske lag ble fraskilt og vannfasen ble ekstrahert med 3 x 30 ml CH2C12. Det kombinerte organiske ekstrakt ble fordampet for å fjerne mesteparten av pyridinet. 100 ml CH2C12 ble tilsatt til residuet. Den resulterende løsning ble vasket med 100 ml 0,5 N HCl-løsning, 50 ml kald mettet NaHC03-løsning og 30 ml saltvann, og ble deretter tørket over Na2S04. Fordampning av CH2C12 ga produktet (22 g, 75%):<X>H NMR (CDC13) 2,06 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 2,66 (dt, Jx = 2,7 Hz, J2 = 6,6 Hz, 2 H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2 H).
B) l-mesyl-4-fenylbut-3-yn.
En blanding av l-mesylbut-3-yn (758 mg, 5,10 mmol), jodbenzen (1,25 g, 6,00 mmol), 40 mg kopper (I) j odid, 70 mg PdCl2(PPh3)2 i 12 ml Et3N ble omrørt under N2 i 20 timer. Blandingen ble filtrert og vasket med 3 x 15 ml Et3N. Filtatet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som en blekgul olje (560 mg, 50%): <X>H NMR (CDC13) 2,91 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 7,30 (m, 3 H), 7,38 (m, 2H).
C) 4-fenyl-1-(4-fenyl-3-butynyl)piperidin.
En blanding av l-mesyl-4-fenylbut-3-yn (200 mg, 0,870 mmol), 4-f enylpiperidin (120 mg, 0,744 mmol) og K2C03 ( 308 mg, 2,23 mmol) i 10 ml CH3CN ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Blandingen ble filtrert og ble vasket med 3 x 15 ml EtOAc. Filtratet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet (104 mg, 41%): mp 65-66°C; <X>H NMR (CDC13) 1,81 (m, 4 H), 2,26 (m, 2 H), 2,65 (m, 1 H), 2,69 (m, 2 H), 2,76 (m, 2 H), 3,13 (d, J = 11 Hz, 2 H), 7,13-7,36 (m, 10 H).
Eksempel 26
4-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3-hydroksy-l-(4-fenyl-3-butynyl)piperidin
En blanding av l-mesyl-4-fenylbut-3-yn (352 mg, 1,57 mmol), 4-(3-trifluormetyl)fenyl)piperidin-3-ol hydroklorid (530 mg, 1,88 mmol) og K2C03 (542 mg, 3,93 mmol) i 20 ml CH3CN ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Blandingen ble filtrert og ble vasket med 3 x 20 ml EtOAc (3 x 20 ml). Filtratet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under anvendelse av produktet som et offhvitt fast materiale (120 mg, 21%): mp 77-79°C; <l>H NMR (CDC13) 1,71 (m, 2 H), 2,15 (m, 3 H), 2,40 (bs, 1 H), 2,62 (m, 4 H), 2,72 (m, 1 H), 2,83 (m, 2 H), 7,27-7,81 (m, 9 H).
Eksempel 27
1-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-4-(4-klorofenyl)-4-hydroksypiperidin
En løsning av 1-(3-butynyl)-4-(4-klorofenyl)-4-hydroksypiperidin (263 mg, 1,00 mmol), 4-jodanilin (208 mg, 0,950 mmol) og 50 g tetrak±s(trifenylfosfin)palladium i 10 ml butylamin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum under dannelse av et residuum som ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som et offhvitt fast materiale (70 mg, 21%): mp 134-136°C; <X>H NMR (CDC13) 1,59 (m, 2 H), 1,90 (m, 2H), 2,47 (m, 6 H), 2,67 (m, 2 H), 3,59 (s, 1 H), 3,87 (bs, 2 H), 6,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
Eksempel 28
N-n-butyl-N'-(3-(4-(4-klorofenyl)-4-hydroksy)piperidinyl)butynyl)fenylguanidin
A) 3-jodfenylcyanamid.
Til en løsning av 3-jodanilin (3,50 g, 16,0 mmol) i 50 ml eter ble tilsatt cyanogenbromid (1,79 g, 16,9 mmol) ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket i vakuum under dannelse av produktet som et fast materiale
(3,32 g, 85%): mp 86-88°C (EtOH/H20); <X>H NMR (DMS0-d6) 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 7,5 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1 H), 7,23 (S, 1 H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1 H). B) N-n-butyl-N'-(3-(4-(4-(4-klorfenuyl)-4-hydroksy)piperidin-yl)butynyl)fenylguanidin.
En blanding av 1-(3-butynyl)-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksypiperidin (132 mg, 0,500 mmol), 3-jorfenylcyanamid (146 mg, 0,600 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,020 mmol) i 5 ml n-butylamin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Fordampning av løsningsmidlet ga et residuum som ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som et fast materiale (90 mg, 40%): mp 98-100°C; <*>H MNR (CDC13) 0,93 (m, 5 H), 1,34 (m, 4 H), 1,48 (m, 3 H), 1,71 (m, 3 H), 2,12 (m, 2 H), 2,56 (m, 3 H), 2,76 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 3,75 (bs, 1 H), 6,75-7,46 (m, 8 H). Analyse kalkulert for C26H33C1N40: C, 68,93; H, 7,34; N, 12,37. Funnet: C, 69,30; H, 7,57; N, 12,00.
Eksempel 29
4-benzyl-4-(4-(3-metylfenyl)-3-butynyl)piperidin
A) l-mesyl-4-(3-metylfenyl)but-3-yn.
En blanding av l-mesylbut-3-yn (758 mg, 5,10 mmol), 3-jod-toluen (1,31 g, 6,00 mmol), 40 mg kopper(I)jodid, 70 mg PdCl2(PPh3)2 i 12 ml Et3N ble omrørt ved romtemperatur under N2 1 20 timer. Blandingen ble filtrert og ble vasket med 3 x 15 ml Et3N. Filtratet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som en blekgul olje (565 mg, 47%): <X>H NMR (CDC13) 2,31 (s, 3 H), 2,88 (t, J = 6,9 Hz), 3,07 (s, 3 H), 4,38 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,20 (m, 4
H).
B) 4-benzyl-l-(4-(3-metylfenyl)-3-butynyl)piperidin.
En blanding av l-mesyl-4-(3-metylfenyl)but-3-yn (214 mg, 0,900 mmol) 4-benzylpiperidin (189 mg, 1,08 mmol) og K2C03 (370 mg, 2.67 mmol) i 10 ml CH3CN ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Blandingen ble filtrert og ble vasket med 3 x 15 ml EtOAc. Filtratet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som en olje (90 mg, 31%): <X>H NMR (CDC13) 1,40 (m, 2 H), 1,51 (m, 1 H), 1,65 (m, 2 H), 2,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3 H), 2,54 (m, 2 H), 2.68 (m, 4 H), 2,97 (d, J =11,4 Hz, 2 H), 7,13-7,28 (m, 9 H).
Eksempel 30
1-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-4-benzylpiperidin
A) l-(3-butynyl)-4-benzylpiperidin.
En blanding av l-mesylbut-3-yn (3,03 g, 20,0 mmol), 4-benzyl-piperidin (4,21 g, 24,0 mmol) og K2C03 (8,28 g, 60,0 mmol) i 50 ml CH3CN ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Blandingen ble filtrert og ble vasket med 3 x 30 ml EtOAc. Filtratet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som en blekgul olje (4,30 g, 95%): <X>H NMR (CDC13) 1,32 (m, 2 H), 1,51 (m, 1 H), 2,86 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 7,12-7,27 (m, 5 H).
B) 1-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-4-benzylpiperidin.
En blanding av l-(but-3-yn-l-yl)-4-benzylpiperidin (227 mg, 1,00 mmol), 4-jodanilin (263 mg, 1,20 mmol), 15 mg kopper(I)jodid, 28 mg PdCl2(PPh3)2 i 10 ml Et3N ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 20 timer. Blandingen ble filtrert og ble vasket med 3 x 15 ml Et3N. Filtratet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som en blekgul olje (50 mg, 16%): <X>H NMR (CDC13) 1,29 (m, 2 H), 1,51 (m, 1 H), 1,66 (m, 2 H), 1,99 (m, 2 H), 2,58 (m, 6 H), 2,91 (m, 2 H), 3,73 (m, 2 H), 6,55 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,13-7,28 (m, 7 H).
Eksempel 31
4-benzyl-4-hydroksy-l-(4-fenyl-3-butynyl)piperidin
En blanding av l-mesyl-4-fenylbut-3-yn (300 mg, 1,34 mmol), 4-benzyl-4-hydroksypiperidin (307 mg, 1,61 mmol) og K2C03 (555 mg, 4,02 mmol) i 15 ml CH3CN ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Blandingen ble filtrert og ble vasket med 3 x 20 ml EtOAc. Filtratet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som et offhvitt fast materiale (130 mg, 30%): mp 80.82°C; <X>H NMR (CDC13) 1,50 (m, 3 H), 1,74 (m, 2 H), 2,41 (m, 2 H), 2,58 (m, 3 H), 2,75 (m, 5 H), 7,11-7,38 (m, 10 H).
Eksempel 32
4-benzyl-4-hydroksy-l- (4- (3-metylf enyl) -3-butynyl )piperidin
En blanding av l-mesyl-4-(3-metylfenyl)but-3-yn (344 mg, 1,45 mmol), 4-benzyl-4-hydroksy-piperidin (332 mg, 1,73 mmol) og K2C03 (598 mg, 4,34 mmol) i 15 ml CH3CN ble kokt under tilbake-løpskjøling i 12 timer. Blandingen ble filtrert og ble vasket med 3 x 20 ml EtOAc. Filtratet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som en brun olje (100 mg, 20%): <X>H NMR (CDC13) 1,37 (s, 1 H), 1,55 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,41 (m, 2 H), 2,60 (m, 3 H), 2,75 (m, 5 H), 7,11-7,31 (m, 9 H).
Eksempel 33
1- (4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-4-benzyl-4-hydroksypiperidin
A) 4-bensyl-l-(3-butynyl)-4-hydroksypiperidin.
En blanding av l-mesylbut-3-yn (1,63 g, 11,0 mmol), 4-benzyl-4-hydroksypiperidin (1,91 g, 10,0 mmol) og K2C03 (4,14 g, 30,0 mmol) i 50 ml CH3CN ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Blandingen ble filtrert og vasket med 3 x 30 ml EtOAc. Filtratet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som et fargeløst fast materiale (2,1 g, 86%): mp 51-53°C; <X>H NMR (CDC13) 1,50 (m, 2 H), 1,65 (m, 3 H), 1,97 (s, 1 H), 2,35 (m, 4 H), 2,62 (m, 4 H), 2,75 (s, 1 H), 7,21-7,31 (m, 5 H). B) l-( 4-(4-aminofenyl)but-3-yn-l-yl)-4-benzyl-4-hydroksypiperidin.
En blanding av 4-benzyl-l-(but-3-yn-l-yl)-4-hydroksypiperidin (243 mg, 1,00 mmol), 4-jodanilin (219 mg, 1,00 mmol), 40 mg kopper(I)jodid, PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,04 mmol) i 10 ml Et3N ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 20 timer. Blandingen ble filtrert og ble vasket med 3 x 15 ml Et3N. Filtratet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som en brun olje (100 mg, 30%): <X>H NMR (CDC13 1,49 (m, 3 H), 1,72 (m, 2 H), 2,38 (m, 2 H), 2,55-2,66 (m, 6 H), 2,74 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,15-7,30 (m, 7 H).
Eksempel 34
1-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-4-(4-klorobenzyl)piperidin
A) 4-(4-klorobenzyl)-l-(3-butynyl)piperidin.
En blanding av l-mesylbut-3-yn (2,22 g, 15,0 mmol), 4-(4-klorobenzyl)piperidinhydroklorid (2,95 g, 12,0 mmol), K2C03 (4,97 g, 36,0 mmol) i 50 ml CH3CN ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 12 timer. Det uorganiske salt ble fjernet gjennom en kort kolonne av silikagel og ble vasket med 3 x 30 ml EtOAc. Fordampning av løsningsmidlene ga et residuum som ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som en blekgul olje (2,67 g, 85%): <X>H NMR (CDC13) 1,31 (m, 2 H), 1,50 (m, 1 H), 1,59 (m, 2 H), 1,96 (m, 3 H), 2,38 (m, 2 H), 2,48 (m, 2 H), 2,55 (m, 2 H), 2,88 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 7,04 (d,
J = 8,1 Hz, 2 H), 7,26 (d, J - 8,1 Hz, 2 H).
B) 1-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-4-(4-klorobenzyl)piperidin. Til en løsning av 4-(4-klorobenzyl)-l-(but-3-yn-l-yl)piperidin (318 mg, 1,21 mmol) og 4-jodanilin (265 mg, 2,19 mmol) i 10 ml butylamin ble tilsatt 70 mg Pd(PPh3)4. Den resulterende løsning ble kokt under tilakeløpskjøling i 24 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble renset ved flashkroma-tograf i under dannelse av tittelproduktet som en brun olje (50 mg, 12%): <X>H MNR (CDC13) 1,24 (m, 2 H), 1,44 (m, 1 H), 1,58 (m, 2 H), 1,96 (m, 3 H), 2,15(m, 2H), 2,55 (m, 4 H), 2,89 (m, 2 H), 3,75 (bs, 2 H), 6,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,05 (m, 2 H), 7,20 (m, 4 H). Eksempel 35 1-(4-(4-amino-3-flurofenyl)-3-butynyl)-4- (4-klorobenzyl)piperidin
Til en løsning av 4-(4-klorobenzyl)-l-(but-3-yn-l-yl)piperidin (400 mg, 1,53 mmol) og 2-fluoro-4-jodanilin (436 mg, 1,84 mmol) i 10 ml butylamin ble tilsatt 70 mg Pd(PPh3)4. Den resulterende løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble renset ved flashkromatografi under dannelse av tittelproduktet som en bruk olje (100 mg, 18%): <X>H NMR (CDC13) 1,25 (m, 2 H), 1,46 (m, 1 H), 1,58 (m, 2 H), l,97(m, 2 H), 2,56 (m, 6 H), 2,88 (m, 2 H), 3,83 (bs, 2 H), 6,62(m, 1 H), 6,80-7,24 (m, 6 H).
Eksempel 36
4-benzyl-l-(butynyl)-4-hydroksypiperidin
En blanding av l-mesylbut-3-yn (1,63 g, 11,0 mmol), 4-benzyl-4-hydroksypiperidin (1,91 g, 10,0 mmol) og K2C03 (4,14 g, 30 mmol) i 50 ml CH3CN ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Blandingen ble filtrert og ble vasket med 3 x 30 ml EtOAc. Filtratet ble fordampet i vakuum og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av produktet som et fargeløst fast materiale (2,1 g, 86%): mp 51-53 °C; <X>H NMR (CDC13 1,50 (m, 2 H), 1,65 (m, 3 H), 1,97 (s, 1 H), 2,35 (m, 4 H), 2,62 (m, 4 H), 2,75 (s, 1 H), 7,21-731 (m, 5 H).
Eksempel 37
4-{4-[4-(4--kloro-fenoksy)-piperidin-l-yl]-but-l-ynyl)-fenylamin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 38
N-{4-[4-(4-fenoksy-piperidin-1-yl)-but-l-ynyl]-fenyl}-acetamid
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 39
4-£4-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-but-1-ynyl}-fenylamin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte
som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 40
4-benzyl-l-[4-(4-nitro-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3 eller 4.
Eksempel 41
4-benzyl-l-[4-(4-metoksy-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin
En blanding av 4-benzyl-l-(but-3-yn-l-yl)piperidin (455 mg, 2 mmol), 4-jodanisol (702 mg, 3 mmol) og tetrakis(trifenylfos-fin)palladium (0) (116 mg, 0,1 mmol) ble omrørt i 5 ml pyrrolidin og ble deoksygenert ved bobling av nitrogen gjennom løs-ningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 20 timer. Pyrrolodinet ble fordampet og residuet ble renset ved væskekromatografi ved middels trykk på silikagel og eluering med 25% til 75% etylacetat i heksan, under dannelse av produktet som en fargeløs olje (286 mg, 43%). Oljen ble omrørt i 10 ml etanol og 108 mg oksalsyredihydrat i 2 ml etanol ble tilsatt. Blandingen fikk stå i fryser over natten. Saltet krystalliserte, ble oppsamlet, vasket med kald etanol og tørket ved 50°C under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et offhvitt fast materiale (290 mg): mp 158-161°C.
Eksempel 42
4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenol
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 43
4-benzyl-l-[4-(4-fluoro-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 44
4-benzyl-l-[4-(4-kloro-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 45
4-benzyl-l-[4-(3-kloro-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 46
4-benzyl-l-[4-(2,3-diklor-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 47
4-benzyl-l-[4-(3,4-dikloro-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 48
4-benzyl-l-(4-p-tolyl-but-3-ynyl)-piperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 49
4-benzyl-l-[4-(2,3-dimetyl-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte
som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 50
4-benzyl-l-[4-(3,4-dimetyl-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 51
3-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenylamin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 52
3-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-benzylamin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 53
N-{4-[4-(4-bensyl-piperidln-l-yl)-but-l-ynyl]-fenyl)}-acetamid
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 54
{4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenyl}-metyl-amin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 55
{4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl] -fenyl}-dimetyl-amin
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 56
N-{4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenyl}-metansulfonamid
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 57
4-[4-(4-benzyl)-piperidin-1-yl)-but-l-ynyl]-benzamid
Det ovenfor beskrevne produkt er fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 58
N-(metylsulfonyl)-[4-[4-[4-(4-fenylmetyl)-l-piperidinyl]-1-butynyl]fenyl]-metansulfonamid
Det ovenfor beskrevne produkt er fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 59
4-[4(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynylk]-benzensulfonamid
Det ovenfor beskrevne produkt er fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 60
4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-N-butylbenzamid
Det ovenfor beskrevne produkt er fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 61
1-(4-benzo[1,3]diokso-5-yl-but-3-ynyl)-4-benzylpiperidin
Det ovenfor beskrevne produkt er fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 62
4-benzyl-1-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-yl)
-but-3-ynyl]-piperidin
Det ovenfor beskrevne produkt er fremstilt på lignende måte som i eksempel 41.
Eksempel 63
4-[3-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-prop-l-ynyl]-fenylamin
Det ovenfor beskrevne produkt er fremstilt på lignende måte som i eksempel 41.
Eksempel 64
N-{4-[3-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-prop-l-ynyl] -fenyl}-metansulfonamid
Det ovenfor beskrevne produkt er fremstilt på lignende måte som i eksempel 41.
Eksempel 65
N-{4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-l-yl)
-but-l-ynyl]-fenyl}-acetamid
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 41.
Ekesmpel 66
5-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-lH-indol
A) l-benzensulfonyl-5-bromindol.
En blanding av 5-bromindol (5 g, 25,5 mmol) og tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (866 mg, 2,55 mmol) i 50ml 50% NaOH og 200 ml toluen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Benzensulfonylklorid (3,57 ml, 28 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i en time. Blandingen ble fortynnet med 500 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 100 ml EtOAc. Ekstrakte-ne ble vasket med 250 ml saltvann, ble tørket over MgS04, ble filtrert og fordampet til en gul olje. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi ved middels trykk på silikagel og eluert med 10% EtOAc/heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (7,81 g). B) 1-benzensulfonyl-5-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl ]-1H-indol.
En blanding av 1-benzensulfonyl-5-bromindol (1,34 g, 4 mmol), 4-benzyl-l-(3-butynyl)-piperidin (908 mg, 4 mmol) og 600 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) ble omrørt i 50 ml pyrrolodin ved 50°C under N2. Mesteparten av pyrrolodinet ble fordampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved middels trykk, og eluering med 50% økende til 100% EtOAc/heksan, under dannelse av tittelforbindelsen som en blek gul olje (1,55 g).
C) 5-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-lH-indol.
En blanding av l-benzensulfonyl-5-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl ) -but-l-ynyl] -lH-indol (1,49 g, 3,1 mmol) ble omrørt i 200 ml EtOH og 1 ml 50% NaOH ved romtemperatur i 3 dager. Mesteparten av EtOH ble fordampet og residuet ble fortynnet med 200 ml vann. Bunnfallet ble filtrert fra og ble vasket med rikelig vann. Bunnfallet ble omkrystallisert fra varm EtOH under dannelse av tittelforbindelsen som et offhvitt fast materiale (854 mg): smp 165-166°C.
Eksempel 67
4-{4-[4-metyl-benzyl)-piperidin-1-yl]-but-1-ynyl}-fenol
A) 4- (4-metylbenzyl-l-(l-butyn-3-yl)piperidin.
En blanding av 4-metylbenzylpiperidinhydroklorid (1,129 g, 5,0 mmol), l-butyn-3-ylmetansulfonat (0,888 g, 5,0 mmol) og kaliumkarbonat (2,48 g, 12,5 mmol) i 30 ml acetonitril ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 12 timer. Det uorganiske salt ble fjernet gjennom en kort kolonne av silikagel og ble vasket med 3 x 30 ml etylacetat. Fordampning av løsningsmid-lene ga et residuun som ble renset ved flashkromatografi (50% EtOAc i heksan), under dannelse av 0,96 g (80%) av tittelforbindelsen som en blek gul olje. <*>H NMR (CDC13) 1,26 (m, 3 H), I, 50 (m, 1 H), 1,61 (m, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,36 (m, 2 H), 2,47-2,59 (m, 4 H), 2,86 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 7,07 (dd, Jl = 7,8 Hz, 32 = 10,5 Hz, 4 H). B) 4-{4-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-but-1-ynyl}-fenol. Til en løsning av 4-(4-metylbenzyl)-l-(l-butyn-3-yl)-piperidin (400 mg, 1,66 mmol) og 4-jodfenol (347 mg, 1,57 mmol) i 10 ml butylamin ble tilsatt 80 mg Pd(PPh3)4. Den resulterende løsning ble omrørt ved 55°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble renset ved flashkromatografi (20% EtOAc i heksan) under dannelse av 150 mg (27%) av tittelproduktet som en brun olje. <*>H NMR (CDC13) 1,34 (m, 2 H), 1,50 (m, 1 H), 1,65 (d, J = 11, 7Hz, 2 H), 2,08 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3 H), 2,47 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,02 (d, J = II, 1 Hz, 2 H), 3,49 (brs, 1 H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2 H). Eksempel 68 5-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-lH-indasol
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 69
4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-2-nitrofenylamin
En blanding av 4-benzyl-l-(3-butynyl)piperidin (2,27 g, 10 mmol), 4-brom-2-nitroanilin (2,17 g, 10 mmol) og 600 mg tetra-kis(trifenylfosfin)pallaldium (0) ble omrørt i 50 ml pyrrolidin ved 50°C under N2 over natten. Mesteparten av pyrrolidinen ble fordampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved middels trykk og eluering med 40% økende til 60% EtOAC/heksan, under dannelse av en rød olje (3,14 g). En del av denne olje (340 mg) ble oppløst 8 ml EtOH og 126 mg oksalsyredihydrat i 2 1 EtOH ble tilsatt. Etter henstand ved -20°C over natten, utfeltes tittelprodukt-monooksalatsaltet som et orange fast materiale (200 mg): smp 150-153°C. Eksempel 70 4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-benzen-1,2-diamin 4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-2-nitrofenylamin (urent produkt, eksempel 69) (2,56 g, 7,0 mmol) ble omrørt i 52 ml EtOH og 8 ml vann med 5 dråper konsentrert HC1 og 3,75 g jernspon ved 75°C i 2 timer. Blandingen ble filtrert og fordampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved middels trykk på silikagel og eluering med 200:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH under dannelse av tittelforbindelsen som et beige, fast materiale (1,82 g): smp 141-142°C. Eksempel 71 5-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]- 1,3-dihydrobenzoimidasol-2-on
En blanding av 4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-benzen-1,2-diamin (eksempel 70) (333 mg, 1 mmol) og karbonyl-diimidasol (243 mg, 1,5 mmol) i 5 ml THF ble omrørt ved romtemperatur i en time. Et bunnfall ble dannet, blandingen ble fortynnet med 10 ml eter, ble filtrert, og det faste materia-let ble vasket med eter under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (233 mg): smp 221-223°C.
Eksempel 72
N-{4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-l-yl) -
but-1-ynyl]-fenyl}-metansulfonamid
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som i eksempel 41.
Eksempel 73
4-[3-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-prop-l-ynyl]-benzamid
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 74
4-[3-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-prop-l-ynyl]-benzensulfonamid
Det ovenfor beskrevne produkt ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 41.
Eksempel 75
5-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-lH-indol-2,3-dion
En blanding av 4-benzyl-l-(3-butynyl)piperidin (904 mg, 4 mmol), 4 ml Et3N, Cul (76 mg, 0,4 mmol) og Pd(PPh3)2Cl2 (41 mg, 0,1 mmol) i 10 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 30 minutter. 5-jodisatin (546 mg, 2 mmol) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt over natten. Blandingen ble fordampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved middels trykk på silikagel og eluering med 50% EtOAc/heksan (+ 1% Et3N) under dannelse av et orange fast materiale (238 mg). Det faste materiale ble omkrystallisert fra varm 90:10 isopropanol:vann under dannelse av tittelforbindelse som orange krystaller (152 mg): smp 140-141°C.
Eksempel 76
4-(4-metylbenzyl)-4-hydroksy-l-(but-3-yn-l-yl)piperidin
En blanding av 4-metyl-4-hydroksybenzylpiperidinhydroklorid (1,3 g, 5,4 mmol), l-butyn-4-ylmetansulfonat (0,96 g, 5,4 mmol), kaliumkarbonat (2,5 g, 18 mmol) i 50 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Det uorganiske salt ble fjernet gjennom en kort kolonne av silikagel og ble vasket med 3 x 30 ml etylacetat. Fordampning av løsningsmidlet ga et residuum som ble renset ved flashkromatografi (50% EtOAc i heksan), under dannelse av 0,90g (65%) av tittelforbindelsen som en blek gul olje. <X>H NMR (CDC13) 1,258 (m, 2 H), 1,883 (m,
2 H), 1,962 (m, 3 H), (m, 3 H), 2,040 (m, 2 H), 2,342 (s, 3 H), 2,399 (m, 2 H), 2,611 (m, 3 H), 2,708 (m, 2 H), 7,060-7,135 (m, 4 H). Eksempel 77 4-(l-(4-aminofenyl)-l-bytyn-4-yl)-4-hydroksy- 4-(4-metylbenzyl)piperidin
Til en løsning av 4-hydroksy-4-(4-metylbenzyl)-l-(but-3-yn-1-yl)piperidin (450 mg, 1,75 mmol) og 4-jodanilin (383 mg, 1,75 mmol) i 15 ml pyrrolidin ble tilsatt 75 mg Pd(PPh3)4. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble renset ved flashkromatografi (20% EtOAc i heksan), under dannelse av 325 mg (54%) av tittelforbindelsen som en brun olje. <1>H NMR (CDC13) 1,647 (m, 3 H), 1,880 (m, 2 H), 2,046 (m, 2 H), 2,326 (s, 3 H), 2,592 (m, 2 H), s.712 (m, 4 H), 2,454 (m, 4 H), 3,729 (s, 2 H), 6,578 (m, 2 H), 7,107-7,190 (m, 6 H).
Styrken av antagonisme for forbindelsene ifølge eksempel 1, 7, 8, 11-16, 18, 25-35 og 37-77 beskrevet ovenfor i de uttrykte klonede NMDA-subtyper og deres anti-konvulsive aktivitet overfor maksimal elektrosjokk er vist nedenfor i tabell 3.
Dataene er de midlere IC50-verdier (pm) for inhibering av NMDA-aktiverte membranstrømresponser. Dataene viser at 4-substituerte piperidinanaloger ifølge oppfinnelsen utviser selektivitet for 2B subtypereseptorer sammenlignet med 2A, 2C og 2D subtypereseptorer.
I tillegg utviste forbindelsene 8, 18, 28, 30, 39, 42, 53, 54 og 67 også kraftig aktivitet overfor maksimal elektrosjokk (MES) som vist i tabell 3.

Claims (20)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori Ar<1> og Ar<2> er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, C^-Cg-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert C^-Cg-alkylgruppe, -NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en C^-C^-alkylguanidingruppe, en C^-C6-alkylaminogruppe, en Cx-Cg-alkoksygruppe, en amino-C^-Cg-alkylgruppe, di-C^-Cg-alkylaminogruppe, en ("^-Cg-alkylaminokar-bonylgruppe, en C1-C3-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2; z er en enkelt- eller dobbeltbinding; X er -(CHR2),,-, 0, S eller NR<3>, hvori R2 er hydrogen, og m er 0, 1 eller 2, og R<3> er hydrogen, forutsatt at når z er en dobbeltbinding, er X ikke 0, S eller NR<3>; R<1> er hydrogen eller hydroksy; n er 0, 1 eller 2; Q er -C=C-; og R<4> er hydrogen eller hydroksy når z er en enkeltbin-ding, forutsatt at (i) når n er 0, er z en dobbeltbinding og R<4 >er ikke til stede, (ii) når n er 1 eller 2 og Q er -C=C- og Z er en dobbeltbinding eller R<4> er hydroksy, er Ar<1> fenyl substituert med halogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar<2> er en pyridinyl-eller fenylgruppe, hvor hver av disse er usubstituert eller substituert med halogen, amino eller C^-Cg-alkylamino.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Ar<1> er substituert eller usubstituert fenyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at Ar<2> er valgt fra gruppen bestående av 2-aminopyridinyl-, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl og 4-aminofenyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Ar<1> er en halofenyl-gruppe.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av:
1- [ 4-(3-aminof enyl)-3-butynyl ] -4-hydroksy-4-( 4-klorf enyl )piperidin;
1- [4- ( 5-(2-amino )pyridinyl)-3-butynyl] -4-hydroksy-4- ( 4-klorfenyl)piperidin; l-[4-(4-fluorf enyl)-3-butynyl]-4-hydroksy-4-(4-k1orfenyl)-piperidin; 1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-4-hydroksy-4-(4-klorfenyl) - piperidin;
1- [ 4- (3-aminof enyl) -3-butynyl] -4- (4-klorf enyl) -1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin ; 1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butynyl]-4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin; 1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butynyl]-4-(4-klorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin; 1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-4-(4-klorfenyl)-l,2,5,6- tetrahydropyridin; 4-benzyl-l-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]piperidin; 4-benzyl-l-(4-fenyl-3-butynyl)piperidin; 4-(4-klor)benzyl-l-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]piperidin; 4-(4-klor)benzyl-l-[4-(4-hydroksyfenyl-3-butynyl]piperidin; 4-(4-klor)benzyl-l-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butynyl]-piperidin; 1-[4- (4-fluorfenyl)-3-butynyl]-4-(3-trifluormetylbenzyl)-piperidin; 4-(4-klorbenzyl)-l-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-piperidin; 4-benzyl-l-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-3-hydroksypiperidin; 4-benzyl-l-(4-fenyl-3-butynyl)-3-hydroksypiperidin; 4-(4-klor)benzyl-l-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-3-hydroksypiperidin; 4-(4-klor)benzyl-1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butynyl]-3-hydroksypiperidin; 1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butynyl]-4-(3-trifluormetylbenzyl)-3-hydroksy-piperidin; 4-(4-klorbenzyl)-3-hydroksy-l-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-piperidin; 1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-fenoksypiperidin; l-(4-fenyl-3-butynyl)-4-fenoksypiperidin; 1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-(4-klor)fenoksypiperidin; 1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl-4-butynyl]-4-(4-klor)fenoksypi-peridin; 1-[4-(4-fluorfenyl)-3-butynyl]-4-(3-trifluormetyl)fenoksy-piperidin; 1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-4-(4-klor)fenoksypiperidin; 1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-(fenyl)aminopiperidin; l-( 4-fenyl-3-butynyl)-4-(fenyl)aminopiperidin; 1-[4-(3-aminofenyl)-3-butynyl]-4-(4-klorfenyl)aminopiperidin; 1-[4-(5-(2-amino)pyridinyl)-3-butynyl]-4-(4-klorfenyl)amino-piperidin;
1- [4- (4-fluorfenyl)-3-butynyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)amino-piperidin; 1-(4-(4-amino-3-fluorfenyl)-3-butynyl)-4-(4-klorbenzyl)piperidin; 1-[5-(3-aminofenyl)-4-pentynyl]-4-(4-klorfenyl)aminopiperidin; 4-fenyl-l-(4-fenyl-3-butynyl)piperidin; 4-(3-(trifluormetyl)fenyl)-3-hydroksy-l-(4-fenyl-3-butynyl)-piperidin;
1- (4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-4-(4-klorfenyl)-4-hydroksypiperidin; N-n-butyl-N'-(3-(4-(4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy)piperidinyl)-butynyl)fenylguanidin; 4-benzyl-l-(4-(3-metylfenyl)-3-butynyl)piperidin;
1- (4- (4-aminofenyl)-3-butynyl)-4-benzyl-4-hydroksypiperidin; 1-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-4-(4-klorbenzyl)piperidin; N-4-(1-(4-(3-aminofenyl)butyn-3-yl)piperidinyl)-2-oksobenz-imidazol; l-(4-(2-aminofenyl)-3-butynyl)-4-fenylpiperidin; 4-{4-[4-(4-klorfenoksy)-piperidin-l-yl]-but-l-ynyl}-fenylamin; N-{4-[4-(4-fenoksy-piperidin-1-yl)-but-l-ynyl]fenyl}-acetamid; 4-{4-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-but-l-ynyl}-fenylamin; 4-benzyl-l-[4-(4-nitro-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin; 4-benzyl-l-[4-(4-metoksy-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin; 4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenol; 4-benzyl-l-[4-(4-fluor-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin; 4-benzyl-l-[4-(4-klor-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin; 4-benzyl-l-[4-(3-klor-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin; 4-benzyl-l-[4-(2,3-diklor-fenyl)-but-3-ynyl]- piperidin; 4-benzyl-l-[4-(3,4-diklor-fenyl)-but-3-ynyl]- piperidin; 4-benzyl-l-(4-p-tolyl-but-3-ynyl)-piperidin; 4-benzyl-l-[4-(2,3-dimetyl-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin; 4-benzyl-l-[4-(3,4-dimetyl-fenyl)-but-3-ynyl]-piperidin; 3-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenylamin;
3- [4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-benzylamin; N-{4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenyl}-acetamid; {4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenyl}-metyl-amin; {4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenyl}dimetyl-amin;
N-{4-[4-( 4-benzyl -piper idin-1 -yl) -but-1 -ynyl ] - fenyl} -met an-sulfonamid;
4- [4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-benzamid; N-(metylsulfonyl)-N-[4-[4-[4-(fenylmetyl)-l-piperidinyl]-1-butynyl]fenyl]-metansulfonamid; 4-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-ynyl]-benzensulfonamid; 4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-N-butyl-benzamid; l-(4-benzo[l,3]dioksol-5-yl-but-3-ynyl)-4-benzylpiperidin;
4- [3-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-prop-1-ynyl]-fenylamin; N-{4-[3-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-prop-l-ynyl]-fenyl}-metan-sulfonamid; N-{4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-fenyl}-acetamid;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-lH-indol;
4- {4-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidin-l-yl]-but-l-ynyl}-fenol;
5- [4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-lH-indazol; 4-[4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-2-nitro-fenylamin; 4-[4-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-but-1-ynyl]-benzen-1,2-diamin; N-{4-[4-(4-fenylsulfanyl-piperidin-1-yl)-but-l-ynyl]-fenyl}-metansulfonamid; 4-[3-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-prop-l-ynyl]-benzamid; 4- [3-(4-fenyl-piperidin-1-yl)-prop-1-ynyl]-benzensulfonamid; 5- [4-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-but-l-ynyl]-lH-indol-2,3-dion; 4-benzyl-4-hydroksy-l-4-(3-metylfenyl)-3-butynyl)piperidin; 4-benzyl-4-hydroksy-l-(4-fenyl-3-butynyl)piperidin; 4-benzyl-4-hydroksy-l-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)piperidin; og 4-(4-metylbenzyl)-4-hydroksy-l-(4-(4-aminofenyl)-3-butynyl)-piperidin, og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Farmasøytisk preparat anvendbart for behandling av sykdommer som er mottagelige for selektiv blokade av N-metyl-D-aspartat reseptor subtyper, slik som slag, cerebral ischemi, sentralnervesystemtraume, hypoglycemi, nevrodegenerative sykdommer, angst, migrenehodepine, konvulsjoner, aminoglykosid-antibiotika-fremkalt hørselstap, kronisk smerte, psykose, glaukom, CMV-retinitt, opioidtoleranse eller avvenning eller urininkontinens, karakterisert ved at det omfatter en farma-søytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel og en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge krav 1.
8. Forbindelse, karakterisert ved formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:Ar<1> og Ar2 er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, C1-C6-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert C^-Cg-alkylgruppe, -NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en Cx-Cg-alkylguanidingruppe, en Cx-C6-alkylaminogruppe, en C^-Cg-alkoksygruppe, en amino-C^-Cg-alkylgruppe, di-C1-C6-alkylaminogruppe, en Cx-Cg-alkylaminokar-bonylgruppe, en C1-C3-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2; og Q er -C=C-, forutsatt at når Q er -C=C-, er Ar<1> fenyl substituert med halogen.
9. Forbindelse, karakterisert ved formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:Ar<1> og Ar2 er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, C^-Cg-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert C1-C6-alkylgruppe, -NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en C^-Cg-alkylguanidingruppe, en C^-Cg-alkylaminogruppe, en C^-Cg-alkoksygruppe, en amino-C^-Cg-alkylgruppe, di-Cx-Cg-alkylaminogruppe, en C^-Cg-alkylaminokar-bonylgruppe, en C1-C3-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2; og Q er -C=C-, forutsatt at når Q er -C=C-, er A<1> aryl substituert med halogen.
10. Forbindelse, karakterisert ved formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:Ar<1> og Ar<2> er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, Cx-Cg-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert C^-Cg-alkylgruppe, -NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en C^-Cg-alkylguanidingruppe, en Cz-C6-alkylaminogruppe, en C^-Cg-alkoksygruppe, en amino-C^-Cg-alkylgruppe, di-Cx-Cg-alkylaminogruppe, en Cx-Cg-alkylaminokar-bonylgruppe, en C^-Ca-alkylendioksygruppe, -C0NH2 eller -S02NH2; og Q er -C=C-.
11. Forbindelse, karakterisert ved formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:Ar<1> og Ar<2> er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, C^-Cg-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert ("^-Cg-alkylgruppe, -NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en Cx-Cg-alkylguanidingruppe, en C-^-C6-alkylaminogruppe, en Cx-Cg-alkoksygruppe, en amino-Cx-Cg-alkylgruppe, di-C^-Cg-alkylaminogruppe, en Cx-Cg-alkylaminokar-bonylgruppe, en C^-Ca-alkylendioksygruppe, -C0NH2 eller -S02NH2; og Q er -C=C-.
12. Forbindelse, karakterisert ved formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:Ar<1> og Ar2 er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, C^-Cg-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert C^-Cg-alkylgruppe, -NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en Ci-Cg-alkylguanidingruppe, en C\-C6-alkylaminogruppe, en C^-Cg-alkoksygruppe, en amino-Ci-Cg-alkylgruppe, di-C^-Cg-alkylaminogruppe, en Cj-Cg-alkylaminokar-bonylgruppe, en C^-Ca-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2; X er 0 eller S; og Q er -C=C-.
13. Forbindelse, karakterisert ved formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:Ar<1> og Ar2 er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, C1-C6-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert C^-Cg-alkylgruppe, -NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en Cx-Cg-alkylguanidingruppe, en Cj-C6-alkylaminogruppe, en C^-Cg-alkoksygruppe, en amino-Cx-Cg-alkylgruppe, di-C^-Cg-alkylaminogruppe, en Cj^-Cg-alkylaminokar-bonylgruppe, en C1-C3-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2; og Q er -CsC-; og R3 er hydrogen eller en lavere alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen representert ved formelen (I): eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori Ar<1> og Ar2 er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, C^-Cg-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert C^-Cg-alkylgruppe, -NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en Ci-Cg-alkylguanidingruppe, en C6-alkylaminogruppe, en C^-Cg-alkoksygruppe, en amino-C^-Cg-alkylgruppe, di-C^-C^-alkylaminogruppe, en Ci-Cg-alkylaminokar-bonylgruppe, en C^-Ca-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2; z er en enkelt- eller dobbeltbinding; X er -(CHR2)æ-, 0, S eller NR<3>, hvori R<2> er hydrogen, og m er 0, 1 eller 2, og R<3> er hydrogen, forutsatt at når z er en dobbeltbinding, er X ikke 0, S eller NR<3>; R<1> er hydrogen eller hydroksy; n er 0, 1 eller 2; Q er -C=C-; og R4 er hydrogen eller hydroksy når z er en enkeltbind-ing, forutsatt at når R<4> er hydroksy, er R<2> ikke hydroksy eller lavere alkoksy, karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) omsetning i nærvær av en base, av en forbindelse av formel VII hvori Ar<1>, X, R<1>, R<4> og z ex. som tidligere beskrevet, med en forbindelse av formel IX L-CH2-(CH2)n-Q-H IX hvori n og Q er som tidligere beskrevet, og L er en forlatende gruppe, for å gi en forbindelse av formel X hvori Ar<1>, X, R<1>, R<4>, z, n og Q er som tidligere beskrevet; og (b) omsetning av forbindelsen av formel X med Ar<2>Y, hvori Ar<2> er som tidligere definert og Y er en transmetalleringsgruppe, i nærvær av en palladiumkatalysator for å gi forbindelsen av formel I.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at angitte transmetalleringsgruppe er valgt fra gruppen bestående av Br, I, B(OH)2 og HgCl.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen representert ved formel I: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori Ar<1> og Ar2 er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, Cj-C6-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert C^-Cg-alkylgruppe, -NHAc, -NHS02Me, -N(S02Me)2, en Cx-Cg-alkylguanidingruppe, en Cx-C6-alkylaminogruppe, en Cj-Cg-alkoksygruppe, en amino-Cj-Cg-alkylgruppe, di-Ci-Cg-alkylaminogruppe, en C^-Cg-alkylaminokar-bonylgruppe, en C^-Ca-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2; z er en enkelt- eller dobbeltbinding; X er -(CHR<2>)n-, 0, S eller NR<3>, hvor R2 er hydrogen, og m er 0, 1 eller 2, og R3 er hydrogen, forutsatt at når z er en dobbeltbinding, er X ikke 0, S eller NR<3>; R<1> er hydrogen eller hydroksy; n er 0, 1 eller 2; Q er -C=C-; og R<4> er hydrogen eller hydroksy når z er en enkeltbind-ing, forutsatt at når R4 er hydroksy, er R<2> hydroksy eller lavere alkoksy, karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) omsetning i nærvær av en palladiumkatalysator, av en forbindelse av formel XI hvori P er en generell beskyttende gruppe, og n og Q er som tidligere beskrevet, med Ar<3>Y, hvori Ar2 er som tidligere definert og Y er en transmetalleringsgruppe, for å gi en forbindelse representert ved formel XII hvori P, n, Q og Ar2 er som tidligere beskrevet; (b) avbeskyttelsen av forbindelsen av formel XII for å gi en forbindelse representert ved formel XIII hvori n, Q og Ar<2> er som tidligere beskrevet; (c) omsetning av forbindelsen av formel XIII med en aktiverende forbindelse, i nærvær av base, for å gi forbindelsen representert ved formel XIV hvori A er en aktiverende gruppe, og n, Q og Ar<2> er som tidligere beskrevet; og (d) omsetning i nærvær av en base, av forbindelsen av formel XIV med forbindelsen av formel VII hvori Ar<1>, X, R<1>, R<*> og z er som tidligere beskrevet, for å gi forbindelsen av formel I.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at angitte transmetaller-ingsgrupper er valgt fra gruppen bestående av Br, I, B(OH)2 og HgCl.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at angitte aktiverende forbindelse er valgt fra gruppen bestående av tosylater, triflater, mesylater og dietylazadikarboksylat.
19. Forbindelse, karakterisert ved formel (X) eller et salt derav, hvori Ar<1> er uavhengig fenyl, pyridyl, indolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, hvor hver av disse kan være uavhengig substituert med hydrogen, hydroksy, Ci-Cg-alkyl, halogen, nitro, okso, amino, en halogenert Cx-Cs-alkylgruppe, -NHAc, -NHSOjMe, -N(S02Me)2, en Ci-C^-alkylguanidingruppe, en C^-Cg-alkylaminogruppe, en Ci-Cg-alkoksygruppe, en amino-Cj-Cg-alkylgruppe, di-Cx-C^-alkylaminogruppe, en Ci-Cg-alkylaminokarbonyl-gruppe, en C1-C3-alkylendioksygruppe, -CONH2 eller -S02NH2; z er en enkelt- eller dobbeltbinding; X er -(CHR<2>)B, 0, S eller NR<3>, hvori R2 er hydrogen, og m er 0, 1 eller 2, R<3> er hydrogen, forutsatt at når z er en dobbeltbinding, er X ikke 0, S eller NR<2>; Q er -C=C-; R<1> er hydrogen eller hydroksy; og R<4> er hydrogen eller hydroksy når z er en enkeltbind-ing, forutsatt at (i) når X er -(CHR2),,, m er 0 og Q er - C=C-, er z ikke en dobbeltbinding, og (ii) når R<4> er hydroksy er R<2 >ikke hydroksy eller lavere alkoksy.
20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at den er valgt fra grup pen bestående av 1-(3-butynyl)-4-hydroksy-4-fenylpiperidin; l-(3-butynyl)-4-hydroksy-4-((4-klor)fenyl)piperidin; l-( 3-butynyl)-4-hydroksy-4-((3-trifluormetyl)fenyl)piperidin; 4-hydroksy-4-fenyl-1-(2-propynyl)piperidin; 4-hydroksy-l-(4-pentynyl)-4-fenylpiperidin; l-(3-butynyl)-4-(4-klor)fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin; l-(3-butynyl)-4-(4-trifluormetyl)fenyl-1,2, 5, 6-tetrahydropyridin; 4-(4-klor)fenyl—l-(2-propynyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin; 4-(4-klor)fenyl-1-(4-pentynyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin; 4-benzyl-l-(3-butynyl)piperidin;
4- (4-klor)benzyl-l-(3-butynyl)piperidin; 4-(3-trifluormetyl)benzyl-1-(3-butynyl)piperidin;
4- (4-klor)benzyl-l-(2-propynyl)piperidin; 4-(4-klor)benzyl-1-(4-pentynyl)piperidin; 4-benzyl-l-(3-butynyl )-3-hydroksy-piperidin; 4-(4-klor)benzyl-l-(3-butynyl)-3-hydroksypiperidin; 4- (3-trifluormetyl)benzyl-1-(3-butynyl)-3-hydroksy-piperidin; 4- (4-klor)benzyl-3-hydroksy-1-(2-propynyl)piperidin; 4-(4-klor)benzyl-3-hydroksy-1-(4-pentynyl)piperidin; 1-(3-butynyl)-4-fenoksypiperidin; 1- (3-butynyl)-4-(4-klor)fenoksypiperidin; 1- (3-butynyl)-4-(3-trifluormetyl)fenoksypiperidin; 4- (4-klor)fenoksy-1-(2-propynyl)piperidin; l-(4-pentynyl)4-(4-klor)fenoksypiperidin; l-( 3-butynyl)-4-(fenyl)aminopiperidin; 1-(3-butynyl)-4-((4-klor)fenyl)aminopiperidin; l-( 3-butynyl)-4-((3-trifluormetyl)fenyl)aminopiperidin; 4-( (4-klor)fenyl)amino-l-(2-propynyl)piperidin; l-(4-pentynyl)4-((4-klor)fenyl)aminopiperidin; 1-(but-3-ynyl)-4-(4-klorbenzyl)piperidin; 4-benzyl-l-(but-3-yn-l-yl)-4-hydroksypiperidin; 4-4(4-metyl-benzyl )-4-hydroksy-l-(but-3-yn-l-yl )piperidin; og et salt derav.
NO19982869A 1995-12-22 1998-06-19 4-substituerte piperidinanaloger NO312028B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US919295P 1995-12-22 1995-12-22
PCT/US1996/020766 WO1997023214A1 (en) 1995-12-22 1996-12-20 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982869D0 NO982869D0 (no) 1998-06-19
NO982869L NO982869L (no) 1998-08-24
NO312028B1 true NO312028B1 (no) 2002-03-04

Family

ID=21736135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19982869A NO312028B1 (no) 1995-12-22 1998-06-19 4-substituerte piperidinanaloger

Country Status (22)

Country Link
US (4) US6130234A (no)
EP (1) EP0869791B1 (no)
JP (1) JP2000502352A (no)
AT (1) ATE239473T1 (no)
AU (1) AU719430B2 (no)
BG (1) BG63424B1 (no)
BR (1) BR9612153A (no)
CA (1) CA2240038A1 (no)
CZ (1) CZ177898A3 (no)
DE (1) DE69628035T2 (no)
DK (1) DK0869791T3 (no)
EA (1) EA001133B1 (no)
ES (1) ES2196196T3 (no)
IL (1) IL125060A (no)
MX (1) MX9805032A (no)
NO (1) NO312028B1 (no)
NZ (1) NZ325735A (no)
PL (1) PL327413A1 (no)
PT (1) PT869791E (no)
SK (1) SK82398A3 (no)
WO (1) WO1997023214A1 (no)
ZA (1) ZA9610741B (no)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
AU4424697A (en) * 1996-09-11 1998-04-02 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
GB9704948D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
BR9814867A (pt) 1997-10-24 2000-10-03 Warner Lambert Co Método para tratar discinesias relacionadas a doenças ou induzidas por drogas
US6960577B2 (en) * 1998-05-22 2005-11-01 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
US7214711B2 (en) * 1998-12-23 2007-05-08 Neurotherapeutics Pharma Llc Method of treating migraine headache without aura
US20060025387A1 (en) * 1998-12-23 2006-02-02 Cytoscan Sciences Llc Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems
US6316474B1 (en) * 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
WO2002014867A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Agilix Corporation Ultra-sensitive detection systems
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
IL145584A0 (en) 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
US6642256B2 (en) 2000-12-21 2003-11-04 Warner-Lambert Company Llc Piperidine derivatives as subtype selective N-Methyl-D-Aspartate antagonists
SI1409477T1 (sl) 2001-07-24 2009-02-28 Richter Gedeon Nyrt Derivati piperidina kot antagonisti nmda-receptorjev
EP1420644B1 (de) * 2001-08-23 2006-05-31 Bayer CropScience S.A. Substituierte propargylamine
WO2003035641A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone
WO2003056298A2 (en) * 2001-11-06 2003-07-10 Agilix Corporation Sensitive coded detection systems
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
WO2005037286A1 (en) * 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
JP2008529035A (ja) * 2005-02-03 2008-07-31 パーキンエルマー エルエーエス，インク． 多次元シグナルを用いる超高感度検出システム
ES2389500T3 (es) 2005-03-31 2012-10-26 Asahi Glass Company, Limited Agente protector para una célula neuronal retiniana que contiene un derivado de prostaglandina F2 alfa como ingrediente activo
CA2604956A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-26 Ube Industries, Ltd. Protective agent for retinal neuronal cell comprising indazole derivative as active ingredient
WO2007000240A1 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives as inhibitors of rho-kinase
AU2006274245B2 (en) 2005-07-26 2011-11-24 Sanofi-Aventis Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as Rho-kinase inhibitors
BRPI0614063A2 (pt) 2005-07-26 2011-03-09 Sanofi Aventis derivados de cicloexilamina isoquinolona
WO2007047447A2 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Diuretic-like compound analogs useful for regulation of central nervous system disorders
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2007338408B2 (en) 2006-12-27 2012-07-26 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
NZ577981A (en) 2006-12-27 2011-12-22 Sanofi Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
JP5318779B2 (ja) 2006-12-27 2013-10-16 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体
EP2125745B1 (en) 2006-12-27 2017-02-22 Sanofi Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
CA2673920C (en) 2006-12-27 2015-03-24 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
BRPI0720909A2 (pt) 2006-12-27 2016-11-01 Sanofi Aventis derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8524737B2 (en) 2008-06-24 2013-09-03 Sanofi Bi- and polycyclic substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
KR101607090B1 (ko) 2008-06-24 2016-03-29 사노피 6-치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논
ES2541827T3 (es) 2008-06-24 2015-07-27 Sanofi Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas como inhibidores de Rho-cinasa
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2705024B1 (en) * 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
CN103974698A (zh) 2011-11-22 2014-08-06 加利福尼亚大学董事会 用于治疗缺血性损伤的半胱胺和/或胱胺
US20160327543A1 (en) * 2014-01-02 2016-11-10 John P. Jasper Method for continuously monitoring chemical or biological processes
WO2017041095A1 (en) * 2015-09-03 2017-03-09 Allegheny-Singer Research Institute Hydrophilic fentanyl derivatives
SI25272A (sl) * 2016-09-23 2018-03-30 Univerza V Ljubljani Disubstituirani azetidini, pirolidini, piperidini in azepani kot zaviralci monoamin oksidaze B za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
CN114409680B (zh) 2018-01-19 2023-11-21 上海怡立舍生物技术有限公司 Ppar激动剂及其应用
WO2022251280A1 (en) * 2021-05-25 2022-12-01 Vividion Therapeutics, Inc. Compounds selective for jak1 and methods of use

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA696999A (en) 1964-11-03 Ayerst, Mckenna And Harrison Therapeutic compounds and their preparation
US3255196A (en) 1966-06-07 Phenoxyalkyl piperidine derivatives
GB1052302A (no) * 1963-04-22
GB1055548A (en) 1965-08-23 1967-01-18 Acraf New substituted 1-aryl-3-aminopropynes and process for their preparation
US3632767A (en) 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3686187A (en) * 1970-05-25 1972-08-22 Abbott Lab 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
AR206937A1 (es) * 1974-09-06 1976-08-31 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 1-sustituido-4-alquil-4-fenil-piperidina
DE2651574A1 (de) 1976-11-12 1978-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh Ein neues aminopropanol-derivat und verfahren zu dessen herstellung
US4312876A (en) * 1979-02-23 1982-01-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
GB2056435A (en) * 1979-06-26 1981-03-18 Ciba Geigy Ag Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3421641A1 (de) * 1984-06-09 1985-12-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
JPS61115068A (ja) 1984-11-08 1986-06-02 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ４−ベンジルピペリジニルプロポキシアニリン誘導体
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
JPH0615529B2 (ja) 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
EP0228893A3 (en) 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
DK623586A (da) 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
DE3703435A1 (de) 1987-02-05 1988-08-18 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2620704B1 (fr) 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
DE3852551T2 (de) 1987-12-11 1995-05-18 Mitsui Petrochemical Ind Amine und deren verwendung.
ZA891901B (en) 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
FR2640266B2 (fr) 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4902695A (en) 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5011834A (en) 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
EP0398578B1 (en) 1989-05-17 1997-03-12 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
EP0497843A4 (en) 1989-10-27 1992-09-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
US5149817A (en) 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
US5116846A (en) 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US5169855A (en) 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
EP0554247B1 (en) 1990-05-10 2000-04-26 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
JPH04217945A (ja) 1990-07-18 1992-08-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd 置換アルキルベンゼン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤
MX9100513A (es) 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
FR2668149B1 (fr) 1990-10-18 1994-09-23 Synthelabo Le 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1h-quinolein-6-yl)-2-[4-(2-phenyl-ethyl)piperidin-1-yl]ethanol, sa preparation et son application en therapeutique.
US5270312A (en) * 1990-11-05 1993-12-14 Warner-Lambert Company Substituted piperazines as central nervous system agents
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
EP0488959A3 (en) 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
JPH04312572A (ja) 1991-04-12 1992-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン化合物
US5231099A (en) 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
JPH06509069A (ja) 1991-06-27 1994-10-13 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンドおよびその用途
EP0524846A1 (fr) 1991-06-27 1993-01-27 Synthelabo Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique
PL169884B1 (pl) 1991-07-17 1996-09-30 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-(4-hydroksypiperydyno)-1-alkanolowych PL PL PL
FR2681319B1 (fr) 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
HU211019B (en) 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
AU3364493A (en) 1992-01-28 1993-09-01 Smithkline Beecham Plc Compounds as calcium channel antagonists
US5202346A (en) 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
ES2060547B1 (es) 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
WO1994010166A1 (en) 1992-10-30 1994-05-11 Pfizer Inc. Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1h)-quinolone compounds
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
WO1994018172A1 (en) 1993-02-01 1994-08-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
TW281670B (no) 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
CN1525171A (zh) * 1993-10-01 2004-09-01 ŦԼ�и��ױ��Ǵ�ѧ���� 用标示物编码的多元组合化学库
DE4335718A1 (de) 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
DE4410822A1 (de) 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5549974A (en) * 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CZ177898A3 (cs) 1998-12-16
SK82398A3 (en) 1999-03-12
JP2000502352A (ja) 2000-02-29
CA2240038A1 (en) 1997-07-03
NO982869D0 (no) 1998-06-19
PT869791E (pt) 2003-08-29
US20030105133A1 (en) 2003-06-05
AU719430B2 (en) 2000-05-11
DK0869791T3 (da) 2003-06-10
IL125060A (en) 2003-07-31
BG102561A (en) 1999-04-30
NO982869L (no) 1998-08-24
ATE239473T1 (de) 2003-05-15
DE69628035T2 (de) 2004-02-12
NZ325735A (en) 2000-02-28
EA199800591A1 (ru) 1999-02-25
US6130234A (en) 2000-10-10
BG63424B1 (bg) 2002-01-31
MX9805032A (es) 1998-11-30
EP0869791A1 (en) 1998-10-14
IL125060A0 (en) 1999-01-26
WO1997023214A1 (en) 1997-07-03
DE69628035D1 (de) 2003-06-12
US6448270B1 (en) 2002-09-10
EP0869791A4 (en) 1999-04-28
BR9612153A (pt) 1999-12-28
ZA9610741B (en) 1997-06-24
US20030100018A1 (en) 2003-05-29
EP0869791B1 (en) 2003-05-07
PL327413A1 (en) 1998-12-07
EA001133B1 (ru) 2000-10-30
ES2196196T3 (es) 2003-12-16
AU1431097A (en) 1997-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312028B1 (no) 4-substituerte piperidinanaloger
EP0869792B1 (en) 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US6534522B2 (en) Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof
EP1089735B1 (en) 4-benzyl piperidine alkylsulfoxide heterocycles and their use as subtype-selective nmda receptor antagonists
US6534525B1 (en) 2-substituted piperidine analogs and their use as subtype-selective NMDA receptor antagonists
KR20040103973A (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
EP1256575B1 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor agonists
JP2000500773A (ja) ４位置換ピペリジン類似体及びサブタイプ選択的ｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしてのその使用